COLOIZI

Catedra de Tehnologie Farmaceutic i Biofarmacie

U.M.F. Iuliu Hatieganu Cluj-Napoca

Generalitati

Sisteme disperse eteroge lichide care contin o

faza dispersata sub forma de unitati discrete
(macromolecule, asociatii de micromolecule,
picaturi sau particule) intr-un mediu de
dispersie
Categorii: coloizi, emulsii, suspensii,
aerosoli
Dispersiile coloidale sunt mai putin intalnite ca
forme farmaceutice distincte

se folosesc in general ca si agenti stabilizanti ai

altor preparate

Generalitati

Gradul de dispersie:
o
o

Solutiile adevarate: 0.1nm 1nm

Sisteme disperse eterogene (bi si polifazice)

Dispersii coloidale (ultramicroeterogene): 1nm 10

nm
Emulsii si suspensii (microeterogene, macrogrosiere):
0.10 m 100 m

Suprafata de separatie intre faza dispersata si

mediul de dispersie:
cantitatea de energie libera interfaciala

gradul de instabilitate al sistemului dispers

Considerente generale la
formularea sistemelor disperse
eterogene

Elaborarea unor preparate in care dispersarea

particulelor in vehicul sa se poata realiza cu un
consum minim de energie
Omogenitatea distributiei fazei dispersate in tot
mediul de dispersie (stabilitatea cinetica)
Marimea initiala a gradului de dispersie

Dispersiile coloidale: marime intermediara intre

solutiile adevarate si dispersiile grosiere

Metode de preparare a sistemelor

disperse eterogene

Prepararea dispersiilor coloidale

Metoda condensarii agregarea de molecule sau
de ioni pana rezulta particule sau agregate de
dimensiuni coloidale

Metoda dispersarii - reducerea marimii particulelor
de dimensiuni mari pana la dimensiuni coloidale prin
pulverizare sau peptizare

Dizolvarea moleculara a unor polimeri care au
dimensiuni in domeniul coloidal

Asocierea de agenti tensioactivi amfifili in micele
(agregate de dimensiuni coloidale)

Metode de preparare a sistemelor

disperse eterogene

Prepararea emulsiilor

Forta mecanica de forfecare disperseaza faza

interna in picaturi mici, invinge fortele intermoleculare ale
lichidului care se emulsioneaza si care se opun
deformarii si ruperii sale in picaturi

Prepararea suspensiilor
Metoda dispersarii forta de forfecare mecanica (sau
prin agenti tensioactivi), necesara invingerii fortelor de
atractie dintre particulele pulberii care se disperseaza.

Metoda condensarii obtinerea de particule de faza
dispersata se poate realiza prin precipitarea dintr-un
solvent organic sau prin modificarea pH-ului solutiei

Considerente termodinamice

In sistemele disperse intre faza dispersata si

mediul de dispersie exista o suprafata foarta mare
de separatie instabilitate termodinamica

marimea suprafetei de separatie depinde de gradul

de dispersie al sistemului

Instabilitatea termodinamica determina diferite

fenomene nedorite:
floculare,

coalescenta,

sedimentare,

cresterea cristalelor,

cimentare

Considerente termodinamice

F = *S
F variatia energiei libere a sistemului
 tensiunea superficiala
 S variatia suprafetei interfaciale a sistemului


Prin formulare se poate interveni pentru

oprirea sau reducerea intensitatii schimbarilor
fizice din sistem
Ideal ca in perioada de valabilitate a
produsului farmaceutic, intensitatea
schimbarilor fizice sa fie reduse, astfel
sistemul putand fi considerat termodinamic
stabil

Factori care influenteaza stabilitatea

sistemelor disperse eterogene lichide

Umectarea

Umectarea unui solid de catre un lichid consta
in raspandirea spontana a lichidului pe
suprafata solidului

Exemplu: comportamentul unei picaturi de
lichid aplicata pe suprafata unui solid.

Factori care influenteaza stabilitatea

sistemelor disperse eterogene lichide

Adsorbtia
este un fenomen fizic care implica forte van der Wals
si posibil legaturi de hidrogen

este un proces reversibil si se poate realiza prin
cresterea temperaturii

in unele cazul poate avea loc si o reactie chimica:
chemosorbtie

Implica existenta: unui adsorbat si a unui

adsorbant
Adsorbtia fizica: forte de adeziune intre adsorbat
si adsorbant

Se poate realiza intr-un strat unimolecular (Langmuir)

sau prin formarea de straturi multiple (Brunauer,
Teller)

Factori care influenteaza stabilitatea

sistemelor disperse eterogene lichide

Fenomenul de adsorbtie este important in:

umectarea solidelor in prepararea suspensiilor

utilizarea unor cantitati corespunzatoare de tensioactiv ca
agent de emulsionare
solubilizarea micelara
adsorbtia polimerilor in procesul de stabilizare a emulsiilor
si suspensiilor


scheletul macromoleculei prezinta grupari cu capacitate adsobtiva



legaturi slabe intre segmente invecinate

impedanta sterica (intrepatrunderi si incolacire ale ramificatiilor

catenelor laterale)


saturarea fenomenului

Factori care influenteaza stabilitatea

sistemelor disperse eterogene lichide

Sarcina electrica
Particula solida/picatura dintr-un lichid nemiscibil
dispersate intr-un lichid sarcina electrica la
suprafata, datorita existentei unui exces de ioni de
acelasi semn la interfata

Provenienta ionilor care confera incarcatura electrica:

particula insasi
 impuritati de ioni din faza lichida
 ioni ai unui tensioactiv ionic adsorbit la interfata


Factori care influenteaza stabilitatea

sistemelor disperse eterogene lichide

Sarcina electrica
zona lichida invecinata suprafetei particulei contine un
strat dublu difuz

Potential zeta: diferenta de potential intre suprafata
exterioara a stratului fix si interiorul fazei lichide ()

=4v / E
: vascozitatea
:constanta dielectrica
E: campul electric aplicat
v: viteza particulei

Factori care influenteaza stabilitatea

sistemelor disperse eterogene lichide

Sarcina electrica

Micsorarea potentialului zeta sau modificarea

semnului
adaugarea de electroliti
 aportul de anioni si cationi creste densitatea de ioni cu
sarcina opusa celor din stratul fix creste gradientul de
potential in stratul fix iar potentialul zeta scade


Importanta
 micsorarea valorii poate determina flocularea
suspensiilor si emulsiilor
 monitorizarea poate asigura controlul procesului
de floculare si defloculare in sensul dorit

Factori care influenteaza stabilitatea

sistemelor disperse eterogene lichide

Interactiuni intre particule si mediul lichid

Sistemele disperse farmaceutice eterogene
lichide sunt instabile datorita fortelor de atractie si
de repulsie intre particule

Cunoasterea acestor forte este importanta in
procesul de dispersare si de instabilitate cinetica
si agregativa

Natura fortelor intre suprafete

Forte de atractie: London (la distante mari intre particule, >10 )

Forte de respingere: forte din interactiunea straturilor dublu difuze
La distante mici: impedimente sterice, forte de respingere intre agentii
adsorbiti pe suprafata particulelor care se opun desprinderii lor de la
interfata.

Factori care influenteaza

stabilitatea sistemelor disperse
eterogene lichide

Interactiuni intre particule si mediul lichid

Importanta: floculare limitata, preparare
rationala a emulsiilor si suspensiilor
 Alegerea corespunzatoare a:
 Electrolitului si a concentratie acestuia
 Natura, concentratia tensioactivului, care
confera sarcina electrica particulelor
dispersate

Prin monitorizarea potentialului zeta, poate fi
condus in sensul dorit procesul flocularii si
deflocularii

Fenomene de instabilitate in sistemele

disperse: sedimentarea, ecremarea,
cimentarea
V = 2r2(d1-d2)g / 9
r = raza picaturilor dispersate
d = densitatea fazelor interna (1) si externa

(2)

g = acceleratia gravitationala
= vascozitatea mediului de dispersie.

Sedimentarea, ecremarea (suspensii, emulsii)




Continut ridicat de faza dispersata

Particule de forma diferita si de dimensiuni diferite

Ultima etapa a sedimentarii (ecremarii la emulsii):

rearanjarea particulelor cu cresterea gradului de
compactizare in stratul de sediment: cimentare

Fenomene de instabilitate in sistemele

disperse: sedimentarea, ecremarea,
cimentarea

La emulsii:
flocularea (fenomen reversibil)

coalescenta (proces ireversibil) unirea completa
a globulelor prealabil floculate

Floculare controlata: suspensii necimentate,

usor de redispersat
Potential zeta corespunzator particulelor
suspendate (cu electroliti, tensioactivi,
polimeri cu proprietati si in concentratii bine
stabilite)

Cresterea cristalelor

Suspensii: particulele fazei disperse

prezinta grade de dispersie diferite
Energia de interfata a particulelor mici
este mai mare decat a particulelor mari
Particulele mai mici sunt mai solubile
decat particulele mai mari
Particulele mari cresc pe seama celor
mici

Cresterea cristalelor

Rezultat:
micsorarea gradului de dispersie

sedimentare mai rapida

creste procentul particulelor cu grad de dispersie
mic

Alte cauze:
polimorfismul

starea de solvatare

pulverizarea particulelor

variatia temperaturii: perioade de suprasaturare a
mediului

Vascozitatea

Vascozitatea dispersiilor farmaceutice prezinta

importanta in formulare
Proprietatile de curgere influenteaza stabilitatea,
aspectul, comportamentul sub influenta unor
factori tehnologici
Cunoasterea reologiei sistemelor disperse este
importanta pentru:
formularea de preparate stabile fizic
 alegerea de procedee tehnologice adecvate
(prelucrare mecanica, aplicare, administrare)
 alegerea unor agenti de vascozitate convenabili


Vascozitatea

Reologia: stiinta curgerii corpurilor sub actiunea unor

forte
Curgerea: deformare permanenta modificare a formei
corpului sub actiunea unei forte exterioare (tensiune)
Vascozitate: rezistenta cu care corpul se opune curgerii
 D = dv/dh (D viteza de deformare, dv diferenta
de viteza, dh distanta de separare)
Lichide Newtoniene: = * D ( forta de forfecare)
Dispersiile eterogene: abateri de la curgerea
Newtoniana

Coloizi
1. Coloizi liofobi: dispersii apoase ale unor substante
organice sau anorganice cu foarte putine grupe
hidrofile sau polare, insolubile in apa, hidrofobe.
Particulele nu au afinitate pentru mediul de dispersie;
stabilitatea depinde, in principal, de sarcina lor
electrica (potentialul zeta), fiind pierduta in prezenta
de cantitati mici de electroliti.

Coloizi
2. Coloizi liofili particulele au o mare afinitate pentru solventul in
care sunt dispersate : apa (coloizi hidrofili) sau ulei (coloizi liofili).
Coloizii hidrofili => macromolecule hidrofile liniare cu grad inalt
de polimerizare, avand dimensiuni de domeniul coloidal (guma
arabica, PVP, MC);
=> particule solide de dimensiuni coloidale, hidrofile : bentonita,
dioxid de siliciu coloidal, celuloza microcristalina, hidroxid de
aluminiu.
Datorita afinitatii mari pentru mediul de dispersie, acesti coloizi
se formeaza spontan, sunt stabili, stabilitatea fiind asigurata de
grosimea stratului de solvatare.

Coloizi
3. Coloizii de asociatie => dispersii micelare ale unor
agenti tensioactivi amfifili sau a unor substante
medicamentoase tensioactive care se asociaza in
micele. Moleculele lor individuale dau solutii
adevarate, dar au proprietatea de a forma agregate
numite micele de dimensiunea unor particule
coloidale, fiind denumite, astfel, coloizi de asociatie.

COLOIZII LIOFOBI
- mai putin intalniti in practica farmaceutica
Se utilizeaza particule de argint metalic,
stabilizate cu ajutorul unor coloizi de protectie
hidrofili (proteine), sub denumirea de saruri
coloidale de argint (colargol, protargol, argirol,
etc.).
Prepararea dispersiilor apoase de coloizi
liofobi : imbibare, agitare usoara, filtrare,
izotonizare cu neelectroliti.

Coloizi liofili
=>compusii macromoleculari hidrofili
Tipuri de polimeri
1. Dup origine: naturali (anionici : acid hialuronic, acid alginic,
pectin, condroitin sulfat; cationici: chitosan, polilisin; neutri :
dextran, agaroz, pullulan); de semisintez, de sintez.
2. Dup modul de obinere : polimeri obinui prin reacie de adiie,
condensare.
3. Dup tipul monomerului : homopolimeri, copolimeri.
4. Dup configuraia spaial a lanurilor polimerice : lineari,
ramificai, tridimensionali.
5. In funcie de afinitatea pentru ap : polimeri hidrofili, hidrofobi.
6. In funie de stabilitatea n mediul biologic : polimeri
biodegradabili, nebiodegradabili.
7. In funcie de structura chimic : derivati de vinil, acril, metacril,
derivai polioxietilenici , polizaharide.

Proprietatile polimerilor
Proprietatile tehnologice ale polimerilor hidrofili sunt determinate
in special, de natura legaturilor intemoleculare : van der Waals,
legaturi de hidrogen.
Dizolvarea =>straturi de hidratare => legaturi de hidrogen cu
gruparile hidroxil, eter, amida, carboxil, etc., ale polimerului.
Separarea => coacervare => aplicatii importante in tehnologia
farmaceutica => prepararea microcapsulelor.
Gelificarea => favorizata de temperaturi scazute, concentratii
mari si GM mari ale polimerilor.
Adaugarea de electroliti la solutiile apoase de compusi
macromoleculari provoaca precipitarea si gelificarea prin
fenomenul de salefiere.

Utilizarea dispersiilor apoase ale

polimerilor hidrofili
=>stabilizarea unor forme farmaceutice
=>dependent de caracteristicile reologice =>agenti tixotropici,
plastici si pseudoplastici.
Adjuvanti tixotropici
Bentonita : silicat natural de aluminiu, in concentratie de 5-10%
Veegum= silicat dublu de aluminiu si magneziu purificat
Celuloza microcristalina coloidala:
=> particule coloidale asociate cu un agent de dispersie (11%
CMCNa) care produc dispersii coloidale tixotropice in mediu
apos (Avicel RC 581 si RC 591);
=>

celuloza microcristalina utilizata ca

comprimarea directa (Avicel PH 101 si 102).

excipient

pentru

Formularea dispersiilor polimerilor

hidrofili
Adjuvanti plastici
Carbopolii
Adjuvanti pseudoplastici
CMCNa
HPC
HPMC

COLOIZII DE ASOCIATIE
=> solutii apoase ale substantelor tensioactive care se

asociaza in agregate (micele) cu diametre de

dimensiuni coloidale (30-100).
structura amfifila (portiune hidrofoba - un lant alchil si
o portiune hidrofila - grupari carboxil, hidroxil),
manifestand afinitate atat pentru lichide polare cat si
nepolare.
se adsorb orientat la interfata, cu partea polara spre
mediul polar apos, iar cu partea nepolara, spre
mediul nepolar, uleios.

COLOIZII DE ASOCIATIE
Se clasifica, dupa structura chimica : anionici, cationici, amfoteri,
neionici
In functie de predominenta gruparilor nepolare sau polare din
molecula, tensioactivul amfifil poate fi preponderent hidrofil
sau preponderent lipofil.
HLB (hydrophil-lipophil balance)
Tensioactivii cei mai hidrofili => au valori mari ale HLB (peste 7)
Tensioactivii cu HLB pana la 7 => lipofili.

COLOIZII DE ASOCIATIE
Anionici:
Sapunuri alcaline
LSNa
Dioctilsulfosuccinat de sodiu

Cationici:
Saruri cuaternare de amoniu

Bromura de cetiltrimetilamoniu

Amfoteri:
Lecitina

COLOIZII DE ASOCIATIE

Neionici:
Esteri de glicerol: monostearat de gliceril
Esteri de glicol (stearat de etilenglicol)
Derivati de polioxietilen:


Esteri de acid gras si polioxietilenglicol
(Mirj)


Esteri de alcooli grasi si polioxietilenglicol
(Brij)


Esteri de sorbitan:
a.
Cu acizi grasi (Span)
b.
Eterificati cu polioxietilen (Tween)

Tensioactivi farmaceutici si valoarea

HLB
Monostearat de glicerol
Polioxietilen lauril eter(Brij 30)
Gelatina
Polioxietilen monostearat Myrj 45
Tragacantha
Polioxietilen sorbitan monooleat
Laurilsulft de sodiu

5.5
9 .5
9.8
11.1
13.2
15 (Tween 80)
40

Dependent de domeniul valorii HLB al unor tensioactivi =>

aplicatii diferite in tehnologia farmaceutica.

Formarea micelelor

Micele: agregate constituite din molecule amfifile asociate prin

legaturi van der Waals, la concentratii mai mari decat
concentratia micelara critica.
Formarea micelelor este insotita de modificari importante ale
proprietatilor solutiei.
Proprietatile tensioactive si asocierea in micele se intalnesc si in
cazul unor substante medicamentoase.

SM care se asociaza in micele

Tranchilizante, antidepresive (fenotiazine, rezerpina)
Anestezice locale (tetracaina, procaina, lidocaina)
Antibiotice, antimicrobiene (fenoli, polimixina B, poliene)
Analgezice (morfina)
Hormoni (progesterona)
Vitamine (vit A)
Colinergice (pilocarpina)
Antihistaminice (difenhidramina)
Coloranti (fluoresceina, indigocarmin, albastru de
metilen, lactat de etacridina, metilrosanilina)