Facultatea de Medicină

ci

Noțiuni de farmacocinetică generală

ci+1

ti ti+1 t

Disciplina de Farmacologie, anul de studiu III

Prof. dr. Camil-Eugen VARI

Pentru uz intern
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
 NOŢIUNI INTRODUCTIVE

Definiţie: Farmacocinetica evaluează modificările

cantitative si calitative, pe care le suferă în timp
substanta medicamentoasă, în funcţie de doză şi calea
de administrare în procesele de absorbţie, distribuţie,
metabolizare (biotransformare) şi eliminare.

• procesele din etapele ADME (absorbţie, distribuţie,

metabolizare, eliminare) presupun trecerea membranelor
biologice
 TRECEREA PRIN MEMBRANE
BIOLOGICE (I)

• factori dependenţi de membrană

• 1972 – Singer &
Nicholson – structură
bifosfolipidicăde 80-100 Å
în “mozaic fluid”;
• matrice pentru enzime,
farmacoreceptori şi alte
proteine funcţionale şi
structurale.
• conţinutul lipidic, starea fiziologică sau patologică a membranei,
• prezenţa porilor,
• existenţa unor, sisteme speciale de transport.
• factori dependenţi de medicamente
• masa moleculară,
• structura chimică
• constanta de ionizare-pKa).
• factori dependenţi de mediul de pe cele două feţe ale membranei
• pH-ul,
• legarea de proteine,
• vascularizaţia,
 TRECEREA PRIN MEMBRANE BIOLOGICE (II) – procese de
TRANSPORT PASIV
u Filtrarea

• intervine în cazul moleculelor cu dimensiuni mici şi hidrosolubile, astfel ele sunt dizolvate în apă şi
trec prin pori (8Å) împreună cu apa (mecanism – diferenţa de presiune hidrostatică sau osmotică);
• moleculele mai mari pot traversa la nivelul capilarelor, care au un diametru mai mare al porilor (60-
80Å) - factor limitant: legarea de proteinele plasmatice

v Difuziunea simplă (pasivă)

•are loc datorită diferentei de concentraţie la nivelul Difuziunea facilitată

celor două feţe ale membranei; w (pasivă)
• în sensul gradientului de concentraţie;
• viteza de difuziune depinde de diferenţa de
concentraţie; • implică un transportor specific,
Depinde de : dar fără consum energetic;
• LIPOSOLUBILITATE;
! • GRAD DE IONIZARE;
• LEGARE DE PROTEINE
TRECEREA PRIN MEMBRANE BIOLOGICE
(III) – procese de TRANSPORT ACTIV
u Transport activ (pompe)
• are loc împotriva gradientului de
concentraţie;
• necesită consum energetic (hidroliza
ATP);
• are specificitate sterică;
• exemple: hexozele şi aminoacizii
(transportori specifici în SNC), pompa
de iod (în tiroidă)
http://163.178.103.176/CasosBerne/1aFCelular/Caso5
-1/HTMLC/CasosB2/Criptas/cotrans3.htm

ALTE PROCESE DE TRANSPORT SPECIALIZAT v Pinocitoza

u Transport prin ioni pereche
• compuşii cuaternari de amoniu;
• formare complexe (ioni pereche) cu
compuşi endogeni (mucina) absorbabile
prin difuziune;
• înglobarea de către celule a unor picături care conţin substaţa
dizolvată;
• picătura este înconjurată de o porţiune de membrană formând o
veziculă, care apoi se detaşează în citoplasmă;
• ex: vitamine liposolubile;
w Endo-, exocitoza
 • Absorbţie
PRINCIPALELE PROCESE FARMACOCINETICE (I) • Distribuţie
• Metabolizare
• Eliminare

u Absorbţia MEDICAMENT

• LIPOSOLUBIL (coeficient de repartiţie

• pătrunderea de la locul de
administrare în mediul intern al
organismului (procesul prin care
substanţa activă ajunge în
circulaţia sanguină);
• depinde de 3 factori esenţiali
care caracterizează medicamentul:
• LIPOSOLUBILITATE;
• GRAD DE IONIZARE;
• LEGARE DE PROTEINE
octanol/apă);
• NEIONIZAT (depinde de pH şi pKa);
ð
• NELEGAT de PROTEINE (condiţionează
mărimea moleculei)
ORGANISM
• Calea de administrare;
•Mărimea suprafeţei de contact cu
medicamentul;
•Circulaţia sangvină locală;
•Funcţia fiziologică a suprafeţei de contact;
•Modificări patologice (inflamaţie, leziuni);
•Timpul de contact cu membranele
absorbante.
 Condiţii existente: ABSORBŢIA DIN STOMAC
• pH acid (1-2);
• enzime proteolitice (pepsina);
• prezenţa alimentelor;
• suprafaţă de absorbţie de cca.
0,15 m2;
ð

• se absorb substanţele
medicamentoase liposolubile şi
cele neionizate (cu caracter acid);
• administrarea de antiacide,
alcalinizarea mediului reduc
absorbţia substanţelor acide;
• unele substanţe sunt degradate în
mediu acid (ex: benzilpenicilina).
 ABSORBŢIA DIN INTESTIN
Condiţii existente:

• pH variabil de-a lungul intestinului (slab acid în

duoden 4,8-7.0 şi slab alcalin în jejun 7.5-8) ;
• suprafaţa mare de absorbţie (100 m2)
• vascularizaţia bogată;
• prezenţa unor sisteme solubilizante, respectiv
mecanisme transportoare specializate;
• enzime proteolitice, săruri biliare;
• prezenţa alimentelor;
ð

• se absorb substanţele medicamentoase

liposolubile şi cele neionizate (atât cu caracter
slab acid, cât şi slab bazic) ;
• nu se absorb în formă nedegradată
substanţele cu structură proteică;
• absorbţia are loc la nivelul sistemului port
hepatic ð efectul primului pasaj hepatic!!
 ABSORBŢIA DIN RECT
• se absorb substanţele medicamentoase
liposolubile şi cele neionizate (atât cu caracter
slab acid, cât şi slab bazic) ;
• forme farmaceutice specifice (supozitoare,
clisme)
• efecte sistemice sau locale;

Avantaje:

• se pot administra medicamente când calea

orală nu este disponibilă ;
• evită parţial primul pasaj hepatic!!;

Dezvantaje:

• absorbţie variabilă (inegală şi incompletă);

 ABSORBŢIA BUCALĂ şi SUBLINGUALĂ

Condiţii existente:

• suprafaţa mică de absorbţie (0,02 m2)

• vascularizaţia foarte bogată;
ð

• se absorb substanţele medicamentoase

foarte liposolubile şi neionizate şi active la
doze mici;
• efect prompt!;
• evită efectul primului pasaj hepatic!!

• se pot administra: nitroglicerină, hormoni

(metiltestosteron), izoprenalină, captopril etc.
 ADMINISTRAREA
MEDICAMENTELOR pe piele şi
mucoase

• efecte locale; forme farmaceutice adecvate (comprimate

vaginale, ovule)
• se administrează antibiotice, antimicotice, AINS,
corticosteroizi, spermicide(efecte locale)

• efecte locale sau sistemice; forme farmaceutice adecvate • uz terapeutic sau diagnostic;
(unguente, loţiuni, TTS) • forme farmaceutice adecvate
• se administrează antibiotice, antimicotice, AINS, corticosteroizi, (colire, unguente oftalmice,
retinoizi de uz topic (efecte locale) dispozitive speciale);
• analgezice (fentanil), hormoni (testosteron), antianginoase
(nitroglicerină) – efecte sistemice;
ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR
prin inhalaţie

• uz local (antiastmatice, mucolitice);

• uz sistemic (anestezice generale inhalatorii)
CĂI ARTIFICIALE DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR

u Căi intravasculare

• calea intravenoasă (i.v.);

• calea intraarterială (i.a).

v Căi extravasculare

• calea intramusculară (i.m.);

• calea subcutanată (s.c);
• calea intradermică
(i.derm.);
• calea intraarticulară;
• calea intrarahidiană;
• calea intraperitoneală;
• calea intrapleurală etc.
 PRINCIPALELE PROCESE • Absorbţie
• Distribuţie
FARMACOCINETICE (II) • Metabolizare
• Eliminare

v Distribuţia

• transportul medicamentelor în •intravasculară: Vd» 3 l sau 0,041 l/kg;

ð •extracelulară: Vd» 12 l sau 0,16-0,18
sânge şi difuziunea în ţesuturi;
l/kg;
•intracelulară (Vd»42 l sau 0,61l/kg);
Q • cantitatea de
Vd = medicament administrată
c0 intravenos (Q)
• există substanţe care au un volum de distribuţie foarte
• concentraţia plasmatică
în mg/l (c0); mare (600-1200 l!) – afinitate superioară pentru
proteinele tisulare faţă de cele plasmatice;

ØRaportul dintre solubilitatea în apă şi lipide

FACTORII CARE
ØpH-ul local
CONDIŢIONEAZĂ
ØProcesele de transport activ
DISTRIBUŢIA:
Ø Permeabilitatea capilară (capilare hepatice, capilare
glomerulare)
 v Distribuţia
k1
M + P MP
LEGAREA DE
k2
PROTEINELE M -moleculele libere de medicament;
PLASMATICE: P -moleculele de proteină (albuminele serice, alfa1-acid
glicoproteina, lipoproteinele);
MP -complex format medicament-proteină;
k1 - constanta de asociere;
k2 - constanta de disociere.

• Procentul de fixare - reprezintă raportul concentratia medicamentului nelegat

dintre fracţia liberă şi cantitatea totală de
medicament din plasmă; fn – fracţia liberă sau
nelegată (singura activă farmacodinamic);
• Forma legată (de proteinele plasmatice) -
este inactivă, deoarece moleculele de
medicament în această formă nu vor putea
trece prin membrane;
fn =
concentratia totalã
Interacţiuni de deplasare;
• la administrarea mai multor medicamente în procesul de legare de
proteinele plasmatice, acestea pot intra în competiţie pentru
acelaşi loc de legare, având loc "interacţiuni de deplasare“ ð
creşterea acţiunii farmacodinamice;
• ex. AINS + anticoagulante orale; AINS + antidiabetice orale
 DISTRIBUŢIA în
teritorii speciale:

Bariera hemato-encefalică
1 (bariera sânge-creier)
• formată din celule endoteliale, puţin • obstrucția spațiului intercelular;
permeabile;
• caracteristica esenţială a substanţelor
•prezența joncțiunilor strânse și de
adeziune ð care trec BHE: LIPOFILIA;
•lipsa fenestrațiilor • sisteme de transport activ pentru hexoze,
•lipsa vacuolelor de pinocitoză aminoacizi;

2 Bariera feto-placentară

• membrană lipidică cu pori largi, care

permite trecerea unor medicamente de
la mamă la făt determinând apariţia unor
nivele tisulare de medicament la făt care
pot avea uneori consecinţe teratogene
 w
• o etapă prin care organismul transformă unii
compuşi de provenienţă exogenă, printr-un lanţ de
Metabolizarea
reacţii biochimice, catalizate enzimatic, în
compuşi inactivi, cu o hidrosolubilitate mai (biotransformarea)
accentuată;
• consecinţă: LOCALIZARE:
• modificarea structurii chimice a moleculei
• ficat;
medicamentoase (liposolubil ð hidrosolubil);
• detoxifiere (compuşi mai uşor de eliminat) • alte organe şi ţesuturi (perete
intestinal, rinichi, sânge)

PROCESE METABOLICE: Reacţiile fazei I

(non-
sintetice)
Medicament Metaboliţi primari
Øreacţiile non-sintetice (reacţiile fazei I) –apar liposolubil cu grupări hidrofile
sau sunt evidenţiate grupări funcţionale care Hidrolize
conferă un grad de polaritate metabolitului Oxidări
primar Reduceri Conjugări Reacţiile fazei II
Øreacţiile de sinteză (reacţiille fazei a II-a) – (sintetice)
metaboliţii primari sunt conjugaţi cu substraturi
endogene (glucuronoconjugare, glicinoconjugare, Metaboliţi finali
glutation-conjugare, sulfoconjugare, metilare), conjugaţi, intens
hidrosolubili
 • structura chimică a medicamentului;
Metabolizarea Factorii care influenţează
• specia;
w (biotransformarea)
metabolizarea :
• starea fiziologică particulară;
• vârsta;
• fluxul sanguin hepatic;
• inducţia şi inhibiţia enzimatică.

TIPURI DE ENZIME CARE metabolizează medicamentele:

ENZIME MICROZOMIALE (OFMM –oxidaze cu

funcţii mixte microzomiale): ENZIME NEMICROZOMIALE:

• localizare: microzomii hepatici (fac parte din • localizare: enzime libere (plasmă, ficat, alte
sistemul enzimatic al citocromului P450); ţesuturi);
• specificitate: lipsa specificităţii de substrat • specificitate: prezintă specificitate de
(metabolizează xenobiotice cu structuri extrem de substrat (sunt enzime ale metabolismului
diferite); intermediar – metabolizează compuşi
• sunt INDUCTIBILE (rata sintezei lor creşte sub endogeni şi substanţe cu structură
acţiunea unor inductori enzimatici); asemănătoare acestora);
• catalizează mai ales reacţii de oxidare (dar şi • NU sunt inductibile;
reducere sau glucuronoconjugare); • catalizează mai ales reacţii de oxidare,
• au mai multe izoforme: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, hidroliză, decarboxilare.
CYP3A4 etc.
 Metabolizarea
w (biotransformarea)
CONSECINŢELE METABOLIZĂRII
MEDICAMENTELOR

• inactivarea substanţei;
• activarea biologică a substanţei - în acest caz se administrează un pro-drug (compus inactiv) care în
organism se transformă într-un produs activ terapeutic
• creşterea efectului terapeutic;
• obţinerea unor metaboliţi activi din punct de vedere farmacodinamic;
• obţinerea metaboliţilor cu alt efect terapeutic;
• obţinerea metaboliţilor toxici ;
• obţinerea de compuşi toxici - când se administrează un compus inactiv care prin metabolizare duce la
compus toxic (ex: parationul)
 INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE ÎN CADRUL PROCESULUI DE
BIOTRANSFORMARE
INDUCŢIA ENZIMATICĂ
• proces metabolic care constă în stimularea sintezei
unor enzime cu rol în metabolizarea medicamentelor
sub acţiunea unei substanţe exogene numită inductor
enzimatic;
• ö viteza de metabolizare a medicamentelor;
• ø concentraţia plasmatică a acestora ð
ineficacitate terapeutică, necesitatea măririi dozei
de medicament pentru a obţine acelaşi efect
terapeutic;
• caracteristici:
• este dependent de specie;
• este dependent de doza administrată a substanţei
inductoare;
• este variabil ca durată (lent reversibil);
• inductori enzimatici: barbituricele (fenobarbital),
rifampicina, carbamazepina
INHIBIŢIA ENZIMATICĂ
• fenomen de sens opus inducţiei sub acţiunea unei
substanţe exogene numită inhibitor enzimatic (prin
inhibitie competitivă sau necompetitivă);
• ø viteza de metabolizare a medicamentelor;
• ö concentraţia plasmatică a acestora ð risc de
toxicitate la doze teraputice ;
• inhibitori enzimatici: azolii antifungici (derivați de
imidazol: ketoconazol; derivați de triazol: fluconazol),
macrolide (eritromicina, claritromicina), antihistaminice
H1 (cimetidina), inhibitori de pompă de protoni
(omeprazolul)
 PRINCIPALELE PROCESE • Absorbţie
• Distribuţie
FARMACOCINETICE • Metabolizare
• Eliminare
Eliminarea
Epurarea - se face de regulă
• excreţia medicamentelor şi a metaboliţilor după o cinetică exponenţială de
acestora se poate face prin: ordinul I
• rinichi;
• bilă; vepurare = k × [S ] ð
• salivă (ioduri, metale grele);
• lapte; c = c0 × e - K e ×t
• piele;
• plămâni (anestezice generale).
• substanţele se elimină fie cu structura
iniţială şi/sau sub forma metaboliţilor ci
rezultaţi prin biotransformare. ci+1

ti ti+1 t
 ELIMINAREA PE CALE
RENALĂ
u Filtrarea glomerulară

• depinde de legarea de proteinele plasmatice;

numai fracţia nelegată filtrează glomerular;
• alţi factori de care depinde eliminarea
medicamentelor prin filtrare glomerulară:
• starea funcţională a rinichilor (reflectată de
RFG – exprimată prin clearence-ul de
creatinină);
• distribuirea în spaţii hidrice.
w Secreţia tubulară

• unele medicamente pot fi eliminate prin secreţie

v Reabsorbţia tubulară tubulară activă;
• procesul prin care medicamentele trec din urina • celulele tubulare conţin sisteme de transport
primară, prin epiteliul tubular, către interstiţiu şi activ separat pentru acizii organici (anioni) şi
sânge (prin difuziune pasivă); pentru bazele organice (cationi);
• depinde de forma liposolubilă a • medicamentele pot intra în competiţie pentru
medicamentului: secreţia tubulară (INTERACŢIUNI!).
• pH-ul urinar;
• pKa-ul substanţei medicamentoase.
 ELIMINAREA
MEDICAMENTELOR PRIN
BILĂ

• excreţia prin bilă foloseşte mecanisme

transportoare active;
• există 3 sisteme de transport activ:
• pentru acizi organici (inclusiv pentru
metaboliţii glucuronoconjugaţi);
• pentru bazele organice;
• pentru steroizi şi glicozide cardiotonice.
• unele medicamente pot suferi un circuit entero-
hepatic;
• importanţă: pentru diverse antibiotice utilizate în
infecţii biliare.
Jean Fouquet–Agnes Sorel (1450)

ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
PRIN LAPTE

• prezintă importanţă deosebită

datorită consecinţelor pe care le poate
avea asupra sugarului;
• transferul sânge/lapte are loc prin
difuziune pasivă, depinde de:
• liposolubilitate;
• legarea de proteine;
• procentul formei neionizate.

În funcţie de valoarea raportului clapte/cplasmă

(notat L/P - coeficient de transfer ), clasificarea
medicamentelor poate fi făcută astfel:
• transfer în lapte redus (L/P £ 1)
• transfer în lapte semnificativ (1 < L/P < 2)
• concentrare în lapte (L/P > 2) – medicamente
bazice, liposolubile, nelegate de proteine
 PRINCIPALII PARAMETRI • Biodisponibilitatea (Bd sau F)
FARMACOCINETICI (I) • Volumul aparent de distribuţie
(Vd)
• Concentraţia plasmatică (Cp)
u Biodisponibilitatea (Bd)
• Timpul de înjumătăţire (T1/2)
• Clearence-ul (cl)
• reprezintă proporţia de medicament administrat care
ajunge în circulaţia sistemică sub formă ASC p.o.
. 100
BD abs =
netransformată, disponibilă pentru acţiune şi viteza cu ASC i.v.
care aceasta este atinsă dintr-o formă farmaceutică
(fracţia absorbită şi neextrasă hepatic); ASC p.o.
F=
• procentul (Bd%) sau fracţia (F) din cantitatea de ASC i.v.
medicament administrat oral care ajunge în sânge
după administrare; ASC test .
BD r = 100
• poate fi absolută (faţă de calea i.v. de referinţă) sau ASC ref
relativă (faţă de un produs de referinţă); Vena portă
hepatică
Lumen
intestinal
FICAT
DISTRIBUŢIE

ELIMINARE
Primul pasaj hepatic
prin fecale
 • Biodisponibilitatea (Bd sau F)
• Volumul aparent de distribuţie (Vd)
Calculul Calculul • Concentraţia plasmatică (Cp)
biodisponibilității biodisponibilității • Timpul de înjumătăţire (T1/2)
absolute relative • Clearence-ul (cl)

Cmax
Produs test
Produs referință
ASC p.o.
. 100

Concentrație
BD abs =
ASC i.v.
ASC test .
BD r = 100
ASC ref

AUC

Tmax Timp
Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations. 23rd ed.
2003
 PRINCIPALII PARAMETRI • Biodisponibilitatea (Bd sau F)
FARMACOCINETICI (II) • Volumul aparent de distribuţie (Vd)
• Concentraţia plasmatică (Cp)
Volumul aparent de • Timpul de înjumătăţire (T1/2)
v distribuţie (Vd) • Clearence-ul (cl)

• este un parametru farmacocinetic prin care se

apreciază distribuţia medicamentelor în
organism); • depinde de:
• constanta de ionizare;
D Doza administra tã i.v.(mg) • pH-ul mediului;
Vd = = • legarea de proteinele
Co Concentrat ia plasmaticã initialã (mg/l)
plasmatice;
• dizolvarea în lipide;
Vd @ 3 l (0,04l/kg) - distribuţia s-a făcut în • fluxul sanguin.
lichidul vascular;
Vd @ 14 l (0,20 l/kg) - distribuţie extracelulară;
Vd @ 42 l (0,6 l/kg) -distribuţie în întreaga apă • arată relaţia între doza
din organism (intracelulară);
!
prescrisă şi concentraţia
plasmatică care ar trebui
obţinută din punct de vedere
clinic.
 PRINCIPALII PARAMETRI • Biodisponibilitatea (Bd sau F)
FARMACOCINETICI (III) • Volumul aparent de distribuţie (Vd)
• Concentraţia plasmatică (Cp)
• Timpul de înjumătăţire (T1/2)
Concentraţia
w • Clearence-ul (cl)
plasmatică(Cp)

Prag de toxicitate
Conc.

Prag de eficacitate

Timp
 PRINCIPALII PARAMETRI • Biodisponibilitatea (Bd sau F)
• Volumul aparent de distribuţie (Vd)
FARMACOCINETICI (IV) • Concentraţia plasmatică (Cp)
• Timpul de înjumătăţire (T1/2)
• Clearence-ul (cl)
Timpul de înjumătăţire
x (T1/2)

• este un parametru farmacocinetic secundar

care caracterizează eliminarea medicamentelor
în organism);
• timpul necesar scăderii la jumătate a
concentraţiei medicamentului în plasmă;
• este definit pentru o cinetică de ordinul I lg c

C0

C0
ln 2 0,693
T1/ 2 = = 2
Ke Ke
timp
T1/2
 TIPURI DE CINETICĂ
CINETICĂ
de
ORDINUL I

ci
ci+1 • viteza de absorbţie, respectiv de epurare (metabolizare
hepatică, eliminare renală) a medicamentului este direct
proportională cu concentraţia acestuia;
• curba concentraţie – timp de tip exponenţial
ti ti+1 t

CINETICĂ
de
ORDINUL 0

• viteza de absorbţie, respectiv de epurare (metabolizare

hepatică, eliminare renală) a medicamentului este constantă în
timp;
• curba concentraţie – timp de tip liniar
 PRINCIPALII PARAMETRI • Biodisponibilitatea (Bd sau F)
• Volumul aparent de distribuţie
FARMACOCINETICI (V) (Vd)
• Concentraţia plasmatică (Cp)
• Timpul de înjumătăţire (T1/2)
• Clearence-ul (cl)
y Clearence-ul (cl)

• Clearance-ul plasmatic al unui medicament

reprezintă volumul de plasmă epurat de • Clearance-ul renal se
medicament în unitatea de timp (ml/min sau exprimă prin relaţiile:
l/h);
Cl p = K e ´ Vd
Cl r = Cl p × Fex
• Clearance-ul sistemic total (Clt) exprimat prin
clearance plasmatic reprezintă suma clearance-
ului hepatic (Clh), clearance-ului renal (Clr) şi Cl cr pat
Cl r pat = ´ Clr nor
clearance-ului altor organe: Clcr nor

Cl t= Cl H + Cl r + Cl al
 Css max
Interval
Css medie
terapeutic
Css min

FARMACOCINETICA
DOZELOR MULTIPLE
D1 D2 Di

• în cazul administrării dozelor repetate contează

intervalul de timp (t) între doze (D);

• în cazul substanţelor cu timp de

Øtimpul necesar realizării platoului; ! înjumătăţire lung trebuie
Øvaloarea concentraţiei plasmatice în platou; administrate două tipuri de doze:
Øfluctuaţiile consecutive fiecărei doze.
Da = css × Vd
Epurarea este practic totală după un
clT × t
! interval de timp care corespunde la 5-7
timpi de înjumătăţire.
Di = css ×
F