Facultatea de

Medicină

Farmacodinamie generală

Disciplina de Farmacologie, anul de studiu III

Prof. dr. Camil-Eugen VARI

Pentru uz intern
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
 NOŢIUNI DE
FARMACODINAMIE
GENERALĂ

• FARMACODINAMIA – studiază mecanismele de acţiune a medicamentelor asupra

biosistemelor la nivel molecular, celular, organ, organism;
• reflectă relaţia cauză – efect biologic
MECANISME de ACŢIUNE la MECANISME de ACŢIUNE la
nivel CELULAR nivel MOLECULAR
• la nivelul membranei celulare:
• activarea sau inhibarea unei
u Mecanisme nespecifice
enzime membranare;
• modificarea translocaţiei ionice • influenţarea unor fenomene fizice
(la nivelul canalelor ionice (osmoză) sau chimice (reacţii acido-
membranare); bazice, redox)
• modificarea funcţiei unor
mecanisme transportoare specifice
(pompe ionice);
v Mecanisme specifice
• la nivel citoplasmatic (enzime
citosolice a căror acţiune catalitică poate • influenţarea unor procese biologice:
fi influenţată de medicamente) şi la • stimulare sau inhibiţie
nivelul unor organite intracelulare enzimatică;
(ribozomi, lizozomi); • influenţarea mecanismelor de
• la nivelul nucleului celular transport specializat;
• sinteza proteică.
• acţionarea unor receptori specifici.
 Caracteristicile
Teoria RECEPTORIALĂ interacţiunii ligand-
receptor
• saturabilitate;
• stereospecificitate;
• concurenţă pentru
situsul de legare
(deplasarea ligandului de
către compuşi cu structură
asemănătoare );
STIMULARE • relaţie lineară între
(activarea legarea specifică şi
receptorului) concentraţia tisulară

• RECEPTOR – structură • ACTIVITATE INTRINSECĂ –

macromoleculară proteică capacitatea complexului
• AFINITATE – capacitatea
capabilă să recunoască şi să unui ligand (mediator, ligand-receptor de a
lege specific la nivelul unui medicament) de a se lega stimula receptorul ð
situs de legare un ligand modificări conformaţionale
specific de situsul de legare
specific; există în 2 forme: ð efect biologic (contracţie
• inactivă (R); musculară, secreţie,
• activă (R*). diviziune celulară .....)
 TIPURI DE LIGANZI (I)

u Mediatori

• Caracteristici:
• compuşi endogeni;
• Consecinţe:
• AU afinitate;
• stimularea receptorului;
• AU activitate
• producerea unui efect biologic;
intrinsecă;

v Agonişti

• Consecinţe:
• Caracteristici: • stimularea receptorului;
• compuşi exogeni;
• producerea unui efect biologic
• AU afinitate;
identic cu al mediatorului;
• AU activitate • caracterizat cantitativ prin CE50 sau
intrinsecă;
pD2 (logaritmul cu semn schimbat al
valorii CE50, exprimate în concentrație
molară);
 TIPURI DE LIGANZI (II)
• Consecinţe:
Antagonişti • blocarea receptorului (împiedicarea legării mediatorului
w competitivi de situsul său);
• producerea unui efect biologic de sens opus celui al
mediatorului;
• Caracteristici:
• efect reversibil;
• compuşi exogeni; • caracterizat cantititativ prin pA2 (sau pAx) → corespunde
• AU afinitate; logaritmului cu semn schimbat al concentrației molare de
• NU AU activitate antagonist care necesită dublarea (creșterea de x ori)
intrinsecă; concentrației de agonist pentru a obține același efect ca în
absența agonistului.

Antagonişti
x necompetitivi
• Consecinţe:
• Caracteristici:
• compuşi exogeni;
• AU afinitate pentru
un alt situs decât
mediatorul blocând
accesul mediatorului
la situsul său;
• blocarea receptorului (împiedicarea legării
mediatorului de situsul său);
• producerea unui efect biologic de sens opus celui
al mediatorului;
• efect ireversibil;
• caracterizat cantititativ prin pD2’ → corespunde
logaritmului cu semn schimbat al concentrației
molare de antagonist necompetitiv care scade la
jumătate efectul agonistului.

• Clasificarea liganzilor în
ACTIVITATEA INTRINSECĂ a:
• a=1 ð agonist total;
• a=0 ð antagonist competitiv;
• 0 < a < 1 ð agonist parţial;
• a< 0 ð agonist invers.
TIPURI DE LIGANZI (III). RELAŢII
DOZĂ-RĂSPUNS BIOLOGIC y Agonişti parţiali
• Caracteristici: • Consecinţe:
• compuşi exogeni; • efecte biologice similare
• AU afinitate pentru situsul de legare; nu cu ale agonistului total, dar
determină trecerea tuturor receptorilor de intensitate mai redusă
acționați în forma activă (echilibru) (NU se atinge efectul maxim
•AU activitate intrinsecă, dar răspunsul posibil);
biologic nu atinge valoarea maximă • în prezenţa unui agonist
specifică agonistului indiferent de doza total se comportă ca
utilizată ; antagonişti competitivi
Agonişti inverși
• Caracteristici:
funcţie de • compuşi exogeni;
• AU afinitate pentru situsul de legare;
determină trecerea receptorilor acționați din
forma activă în cea inactivă (R*→ R);
• AU activitate intrinsecă negativă,
• producerea unui efect biologic de sens
opus celui al mediatorului;
• antagonizat de un antagonist competitiv;
 Legarea medicamentului de situsul ETAPE FARMACODINAMICE ale
u activ al receptorului interacţiunii medicament-receptor
• Caracteristici:
• medicamentul (agonist) constituie
MESAGER PRIM;

v Amplificarea răspunsului

• Caracteristici:
• stimularea receptorului ð reacţii
enzimatice în cascadă ð generarea unor
MESAGERI SECUNZI (ionul de Ca2+,
sistemul fosfatidil-inozitidic, AMPc, GMPc)

w Efectul farmacodinamic

• Caracteristici:
• răspunsul biologic, poate fi contractil,
secretor, metabolic, de influenţare a
diviziunii celulare
 TIPURI de RECEPTORI (I)

I. RECEPTORI MEMBRANARI

Receptori membranari cuplaţi

u cu proteine G

Receptori membranari cuplaţi

v cu canale ionice
Receptori de tip protein-
w kinază (cu acţiune catalitică)
 TIPURI de u RECEPTORI MEMBRANARI cuplaţi cu proteine G
RECEPTORI (II)
Tipuri de proteine G:
Caracteristici:

• Gs – (s – stimulating) –stimulează activitatea AC

• sunt receptori monomerici transmembranari, traversând (adenilat ciclza):
membrana plasmatică de 7 ori (formând astfel 7 helixuri
transmembranare - receptori în serpentină); • Ö Rp " Ö Gs " Ö AC " Ö AMPc (mesager
• sunt cuplaţi cu nişte proteine reglatoare GTP-dependente secund)
trimerice (proteine G) formate din 3 subunităţi: • Gi – (i – inhibitor) –inhibă activitatea AC (adenilat
• subunitatea abg (în formă activă se leagă de GTP) cu ciclaza):
subtipurile as, ai, aq, at, ao;
• Ö Rp " Ö Gi " Ø AC " Ø AMPc
• subunităţile bg (comune tuturor proteinelor G);
• Gq – stimulează activitatea PLC (fosfolipaza C):
Mecanismele efectoare celulare: • Ö Rp " Ö Gq " Ö PLC " hidroliza PIP2 "
Ö IP3 şi DAG (mesageri secunzi);

LEGAREA agonistului ð STIMULAREA receptorului ð • Gt – transducine (implicate în fotorecepţie);

ACTIVAREA proteinei G ð DISOCIEREA subunitătilor abg • Go – (o - other) – modifică conductanţa unor
ð MIGRAREA subunităţii a la nivel intracelular (legată de canale ionice
GTP) ð ACTIVAREA/INACTIVAREA enzimei care conduce
formarea mesagerului secund
 TIPURI de
RECEPTORI MEMBRANARI cuplaţi cu proteine G
RECEPTORI (III)
 TIPURI de
RECEPTORI MEMBRANARI cuplaţi cu proteine G. EXEMPLE
RECEPTORI (IV)
Receptori cuplaţi cu proteine Gs (Ö AC ð Ö AMPc)

• toţi receptorii b-adrenergici (b1, b2, b3), indiferent de localizare (pre- şi postsinaptici);
• receptorii H2-histaminergici (celule parietale gastrice);

Receptori cuplaţi cu proteine Gi (Ø AC ð Ø AMPc)

• receptorii a2-adrenergici presinaptici;

• receptorii M2-colinergici (cord);
• receptorii opiozi µ (SNC).

Receptori cuplaţi cu proteine Gq (Ö PLC ð

hidroliza PIP2 ð Ö IP3 şi DAG)

• receptorii a1-adrenergici postsinaptici (musculatura netedă vasculară, muşchi radial al

irisului ....)
• receptorii M1 şi M3 -colinergici (musculatură netedă bronşică, vezicală, tub digestiv,
muşchi circular şi ciliar al irisului ...).
 TIPURI de RECEPTORI MEMBRANARI
RECEPTORI (V) v cuplaţi cu canale ionice
Caracteristici:
• în porţiunea extracelulară prezintă situsuri
pentru legarea unui mediator sau agonist;
Mecanismele efectoare celulare:

LEGAREA agonistului ð STIMULAREA

receptorului ð MODIFICAREA STĂRII
FUNCŢIONALE a unui canal ionic asociat
(deschiderea/închiderea canalului)

Tipuri de receptori cuplaţi cu canale ionice:

• cuplaţi cu canalele de Na+:

• Ö Rp " Ö deschiderea canalului de Na+ asociat " DEPOLARIZARE
membranară " PPSE (potenţial possinaptic excitator)
• cuplaţi cu canalele de Cl-:
• Ö Rp " Ö deschiderea canalului de Cl- asociat "
HIPERPOLARIZARE membranară " PPSI (potenţial postsinaptic
inhibitor)
EXEMPLE
• cuplaţi cu canalele de Na+: toţi receptorii N-
colinergici (N1, N2); receptorii 5-HT3;
• cuplaţi cu canalele de Cl-: receptorii GABAA;
 TIPURI de RECEPTORI MEMBRANARI cu EXEMPLE
RECEPTORI (V) v acţiune tirozin-kinazică
(receptorii-enzime)
• receptorul pentru insulină;
Caracteristici:
• receptorul pentru GH;
• sunt receptori monomerici, care au în general • receptorul pentru HER-2
un singur helix transmembranar ;
• prezintă 2 domenii:
• domeniu extracelular de legare a liganzilor
(situs de legare);
• domeniu intracitroplasmatic enzimatic cu
acţiune catalitică (tirozin-kinază).
• receptorul întruneşte atât funcţia receptoare
(domeniul extracelular), cât şi funcţia efectoare
(domeniul intracelular).

Mecanismele efectoare celulare:

LEGAREA agonistului (extracelular) ð dimerizare

ð STIMULAREA receptorului ð activarea
domeniilor tirozin-kinazice citoplasmatice
(acţiune catalitică) – încrucișat (JAK)
https://pdb101.rcsb.org/global-health/diabetes-mellitus/drugs/insulin/insulin-receptor
http://cnx.org/content/col11 RECEPTORI MEMBRANARI cu acţiune tirozin-kinazică
496/1.6/
 TIPURI de RECEPTORI NEMEMBRANARI
II. (citosolici, nucleari)
RECEPTORI (VI)

u RECEPTORI pentru steroizi, hormoni tiroidieni, vitamina A şi D

• agonişti medicamentoşi care au un coeficient de repartiţie lipide/apă suficient de ridicat, încât liposolubilitatea lor să le
permită traversarea membranelor biologice şi pătrunderea în mediul intracelular şi să stimuleze receptori specifici
intracitoplasmatici.;

Mecanismele efectoare celulare:

• datorită caracterului lipofil marcat, agoniştii (steroizi, hormoni tiroidieni, retinoizi) traversează uşor membrana celulară
şi pătrund în citoplasmă unde se leagă de receptori specifici citosolici (în formă inactivă, receptorii citosolici sunt legați la
nivel citoplasmatic de proteine de șoc termic - HSP; în prezența agonistului, HSP se desprinde și se formează complexul
agonist-receptor citosolic);
• complexul receptor citosolic – agonist traversează membrana nucleară, iar aici se leagă de ADN şi cromatină (de un
situs specific fiecărui agonist) şi determină procese de transcripţie → ARNm, care apoi este supus unui proces de
translaţie la nivel ribozomal cu formare de proteine specifice.
• exemplu: sub acțiunea glucocorticoizilor, la nivel nuclear este favorizată transcrpția (în ARNm) și la nivel ribozomal
translația cu formare de proteine specifice – anexina A1 (lipocortina sau lipomodulina) care inhibă PLA2, cu inhibarea
cascadei acidului arahidonic.
 TIPURI de
RECEPTORI NEMEMBRANARI
RECEPTORI (VI) II.
(citosolici, nucleari)

u RECEPTORI pentru steroizi, hormoni tiroidieni, vitamina A şi D

EXEMPLE

• receptorii pentru glucocorticoizi,

mineralcorticoizi;
• receptorii estrogenici ERa, ERb;
• receptorii pentru androgeni;
• receptorii pentru retinoizi RXR, RAR.
http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/introduction_to_eicosanoids
 TURNOVERUL RECEPTORILOR
Consideraţii generale
• SINTEZĂ:
• receptorii - proteine care se sintetizează în celule
(ribozomi);
• la nivel nuclear există gene care comandă în celule
biosinteza aminoacizilor necesari sintezei receptorilor;
• TRANSPORT şi REGLARE A FUNCŢIONĂRII:
• se transportă la nivelul membranei;
• se internalizează în celule (ð nu mai pot fi stimulaţi
de mediator sau agonist!);
• sunt reciclaţi - au un ciclu de viaţă.(se desfac, se
sintetizează din nou).
Mecanisme de reglare
u Mecanismul ionic:
• stare de echilibru dinamic caracterizată prin
modificări în densitatea receptorilor la nivel celular în
funcţie de concentraţia ionilor la nivelul receptorilor
(exemplu receptorii opioizi);
Prin EXCES CRONIC DE AGONIST (ð “down regulation” –
v reglare descendentă - SCĂDEREA numărului de receptori),
respectiv prin EXCES CRONIC DE ANTAGONIST (ð “up
regulation” – reglare ascendentă - CREŞTEREA numărului
de receptori);
Mecanismul umoral:
w • hormonii estrogeni ð Ö nr. de receptori pentru
oxitocină;
• hormonii tiroidieni ð Ö nr. de receptori b1-
adrenergici;
 INTERACŢIUNI
MEDICAMENTOASE

prin MECANISM
prin MECANISM La nivelul FARMACODINAMIC
FARMACOCINETIC ABSORBŢIEI

Modificarea SINERGISM
pH-ului
Influenţarea de ADIŢIE
proceselor de
transport activ
Adsorbţie de POTENŢARE
la suprafaţă

Modificarea
peristaltismului ANTAGONISM

La nivelul Interacţiuni
DISTRIBUŢIEI FIZIC
de deplasare INDUCŢIE
ENZIMATICĂ
La nivelul CHIMIC
METABOLIZĂRII INHIBIŢIE
ENZIMATICĂ
FUNCŢIONAL
Modificarea
pH-ului FARMACOLOGIC
La nivelul Influenţarea
ELIMINĂRII proceselor de COMPETITIV NECOMPETITIV
transport activ
 I. SINERGISMUL INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE
MEDICAMENTOS PRIN MECANISM FARMACODINAMIC

Consideraţii generale

• Sinergismul medicamentos reprezintă

v sinergism supraaditiv
fenomenul de mărire a răspunsului biologic
(creşterea intensităţii efectului farmacodinamic)
E AB > E A + EB
la asocierea a două medicamente.
• Exemple:
• neuroleptanalgezia (fentanil + droperidol);
sinergism aditiv
u • co-trimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprim);
• peniciline cu spectru larg + inhibitori de b-lactamază
E AB @ E A + EB (amoxicilină + acid clavulanic; ampicilină + sulbactam);
• alcool + deprimante centrale
• Exemple:
• asociaţii analgezice (aspirină +
paracetamol);.
 II.
ANTAGONISMUL INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE
MEDICAMENTOS
PRIN MECANISM FARMACODINAMIC
Consideraţii generale

• Antagonismul medicamentos reprezintă fenomenul de w Antagonism funcţional

scădere sau anulare a răspunsului biologic (scăderea intensităţii
• asocierea de medicamente care produc
efectului farmacodinamic) la asocierea a două medicamente.
efecte opuse farmacodinamic, prin mecanisme
diferite.
u Antagonism fizic
• Exemple:
• Exemple: • deprimante centrale + excitante
• adsorbţia la suprafaţă (cărbune activ + centrale;
alcaloizi);.
Antagonism chimic
v
• efectul unei substanţe este împiedicat sau
diminuat printr-o reacţie chimică de x Antagonism farmacologic
neutralizare sau complexare de către o altă
substanţă folosită ca antidot;
• Exemple: • ANTAGONISM COMPETITIV.
• metale grele + EDTA; • ANTAGONISM NECOMPETITIV;
• Cu2+ + D-penicilamină;
• CN- + edetat cobaltic
 II.
ANTAGONISMUL INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE
MEDICAMENTOS (II) PRIN MECANISM FARMACODINAMIC
ANTAGONISMUL
COMPETITIV

• cele două substanţe asociate concură pentru ocuparea

aceluiaşi receptor, una comportându-se ca AGONIST
(caracterizat prin afinitate şi activitate intrinsecă), cea de-a doua
ca ANTAGONIST (caracterizat prin afinitate, lipsit de activitate
intrinsecă);
• caracteristici: pA2 = - log[Antag]
• reciproc complet (cele două substanţe asociate îşi pot
anula reciproc efectele);
• reversibil;
• specific.

Relaţii cantitative

• pA2 - concentranţia de antagonist (exprimată prin logaritmul zecimal cu semn schimbat al concentraţiei molare de antagonist) în
prezenţa căruia este necesară dublarea cantităţii de agonist pentru a păstra intensitatea efectului iniţial al agonistului.
• pAx - - concentranţia de antagonist (exprimată prin logaritmul zecimal cu semn schimbat al concentraţiei molare de antagonist) în
prezenţa căruia este necesară mărirea de x ori cantităţii de agonist pentru a păstra intensitatea efectului iniţial al agonistului.
 ANTAGONISMUL INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE
II. MEDICAMENTOS (III)
PRIN MECANISM FARMACODINAMIC
ANTAGONISMUL
NECOMPETITIV

• substanţa antagonistă se leagă alosteric (în afara situsului

de legare a agonistului), blocând receptorii fără a intra în
competiţie cu agonistul pentru acelaşi situs de legare sau
acţionează prin alt mecanism decât agonistul, printr-o altă
verigă (variantă a antagonismului funcţional)
• caracteristici:
• ireversibil;

Relaţii cantitative

• pD2’ - concentranţia de antagonist necompetitiv (exprimată prin logaritmul zecimal cu semn schimbat al concentraţiei molare de
antagonist) în prezenţa căruia efectul agonistului scade la jumătate faţă de efectul iniţial (în absenţa antagonistului).
http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/basic_principles_of_pharm