Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Curs 2 - Farmacodinamie
Curs 2 - Farmacodinamie
Medicină
Farmacodinamie generală
Pentru uz intern
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
NOŢIUNI DE
FARMACODINAMIE
GENERALĂ
3
Caracteristicile
Teoria RECEPTORIALĂ interacţiunii ligand-
receptor
• saturabilitate;
• stereospecificitate;
• concurenţă pentru
situsul de legare
(deplasarea ligandului de
către compuşi cu structură
asemănătoare );
STIMULARE • relaţie lineară între
(activarea legarea specifică şi
receptorului) concentraţia tisulară
• Caracteristici:
• compuşi endogeni;
• Consecinţe:
• AU afinitate;
• stimularea receptorului;
• AU activitate
• producerea unui efect biologic;
intrinsecă;
v Agonişti
• Consecinţe:
• Caracteristici: • stimularea receptorului;
• compuşi exogeni;
• producerea unui efect biologic
• AU afinitate;
identic cu al mediatorului;
• AU activitate • caracterizat cantitativ prin CE50 sau
intrinsecă;
pD2 (logaritmul cu semn schimbat al
valorii CE50, exprimate în concentrație
molară); 5
TIPURI DE LIGANZI (II)
• Consecinţe:
Antagonişti • blocarea receptorului (împiedicarea legării mediatorului
w competitivi de situsul său);
• producerea unui efect biologic de sens opus celui al
mediatorului;
• Caracteristici:
• efect reversibil;
• compuşi exogeni; • caracterizat cantititativ prin pA2 (sau pAx) → corespunde
• AU afinitate; logaritmului cu semn schimbat al concentrației molare de
• NU AU activitate antagonist care necesită dublarea (creșterea de x ori)
intrinsecă; concentrației de agonist pentru a obține același efect ca în
absența agonistului.
Antagonişti
x necompetitivi
• Consecinţe:
• blocarea receptorului (împiedicarea legării
• Caracteristici: mediatorului de situsul său);
• compuşi exogeni; • producerea unui efect biologic de sens opus celui
• AU afinitate pentru al mediatorului;
• efect ireversibil;
un alt situs decât
• caracterizat cantititativ prin pD2’ → corespunde
mediatorul blocând
accesul mediatorului logaritmului cu semn schimbat al concentrației
la situsul său; molare de antagonist necompetitiv care scade la
6
jumătate efectul agonistului.
TIPURI DE LIGANZI (III). RELAŢII
DOZĂ-RĂSPUNS BIOLOGIC y Agonişti parţiali
• Caracteristici: • Consecinţe:
• compuşi exogeni; • efecte biologice similare
• AU afinitate pentru situsul de legare; nu cu ale agonistului total, dar
determină trecerea tuturor receptorilor de intensitate mai redusă
acționați în forma activă (echilibru) (NU se atinge efectul maxim
•AU activitate intrinsecă, dar răspunsul posibil);
biologic nu atinge valoarea maximă • în prezenţa unui agonist
specifică agonistului indiferent de doza total se comportă ca
utilizată ; antagonişti competitivi
Agonişti inverși
• Caracteristici:
• Clasificarea liganzilor în funcţie de • compuşi exogeni;
• AU afinitate pentru situsul de legare;
ACTIVITATEA INTRINSECĂ a:
determină trecerea receptorilor acționați din
• a=1 ð agonist total;
forma activă în cea inactivă (R*→ R);
• a=0 ð antagonist competitiv; • AU activitate intrinsecă negativă,
• 0 < a < 1 ð agonist parţial; • producerea unui efect biologic de sens
• a< 0 ð agonist invers. opus celui al mediatorului;
• antagonizat de un antagonist competitiv; 7
Legarea medicamentului de situsul ETAPE FARMACODINAMICE ale
u activ al receptorului interacţiunii medicament-receptor
• Caracteristici:
• medicamentul (agonist) constituie
MESAGER PRIM;
v Amplificarea răspunsului
• Caracteristici:
• stimularea receptorului ð reacţii
enzimatice în cascadă ð generarea unor
MESAGERI SECUNZI (ionul de Ca2+,
sistemul fosfatidil-inozitidic, AMPc, GMPc)
w Efectul farmacodinamic
• Caracteristici:
• răspunsul biologic, poate fi contractil,
secretor, metabolic, de influenţare a
diviziunii celulare 8
TIPURI de RECEPTORI (I)
I. RECEPTORI MEMBRANARI
RECEPTORI (II)
Tipuri de proteine G:
Caracteristici:
11
TIPURI de
RECEPTORI MEMBRANARI cuplaţi cu proteine G. EXEMPLE
RECEPTORI (IV)
Receptori cuplaţi cu proteine Gs (Ö AC ð Ö AMPc)
• toţi receptorii b-adrenergici (b1, b2, b3), indiferent de localizare (pre- şi postsinaptici);
• receptorii H2-histaminergici (celule parietale gastrice);
14
TIPURI de RECEPTORI MEMBRANARI cu EXEMPLE
16
TIPURI de RECEPTORI NEMEMBRANARI
II. (citosolici, nucleari)
RECEPTORI (VI)
• datorită caracterului lipofil marcat, agoniştii (steroizi, hormoni tiroidieni, retinoizi) traversează uşor membrana celulară
şi pătrund în citoplasmă unde se leagă de receptori specifici citosolici (în formă inactivă, receptorii citosolici sunt legați la
nivel citoplasmatic de proteine de șoc termic - HSP; în prezența agonistului, HSP se desprinde și se formează complexul
agonist-receptor citosolic);
• complexul receptor citosolic – agonist traversează membrana nucleară, iar aici se leagă de ADN şi cromatină (de un
situs specific fiecărui agonist) şi determină procese de transcripţie → ARNm, care apoi este supus unui proces de
translaţie la nivel ribozomal cu formare de proteine specifice.
• exemplu: sub acțiunea glucocorticoizilor, la nivel nuclear este favorizată transcrpția (în ARNm) și la nivel ribozomal
translația cu formare de proteine specifice – anexina A1 (lipocortina sau lipomodulina) care inhibă PLA2, cu inhibarea
cascadei acidului arahidonic. 17
TIPURI de
RECEPTORI NEMEMBRANARI
RECEPTORI (VI) II.
(citosolici, nucleari)
EXEMPLE
u Mecanismul ionic:
• stare de echilibru dinamic caracterizată prin
modificări în densitatea receptorilor la nivel celular în
funcţie de concentraţia ionilor la nivelul receptorilor
Consideraţii generale (exemplu receptorii opioizi);
prin MECANISM
prin MECANISM La nivelul FARMACODINAMIC
FARMACOCINETIC ABSORBŢIEI
Modificarea SINERGISM
pH-ului
Influenţarea de ADIŢIE
proceselor de
transport activ
Adsorbţie de POTENŢARE
la suprafaţă
Modificarea
peristaltismului ANTAGONISM
La nivelul Interacţiuni
DISTRIBUŢIEI FIZIC
de deplasare INDUCŢIE
ENZIMATICĂ
La nivelul CHIMIC
METABOLIZĂRII INHIBIŢIE
ENZIMATICĂ
FUNCŢIONAL
Modificarea
pH-ului FARMACOLOGIC
La nivelul Influenţarea
ELIMINĂRII proceselor de COMPETITIV NECOMPETITIV
transport activ
I. SINERGISMUL INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE
MEDICAMENTOS PRIN MECANISM FARMACODINAMIC
Consideraţii generale
22
II.
ANTAGONISMUL INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE
MEDICAMENTOS
PRIN MECANISM FARMACODINAMIC
Consideraţii generale
Relaţii cantitative
• pA2 - concentranţia de antagonist (exprimată prin logaritmul zecimal cu semn schimbat al concentraţiei molare de antagonist) în
prezenţa căruia este necesară dublarea cantităţii de agonist pentru a păstra intensitatea efectului iniţial al agonistului.
• pAx - - concentranţia de antagonist (exprimată prin logaritmul zecimal cu semn schimbat al concentraţiei molare de antagonist) în
prezenţa căruia este necesară mărirea de x ori cantităţii de agonist pentru a păstra intensitatea efectului iniţial al agonistului. 24
ANTAGONISMUL INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE
II. MEDICAMENTOS (III)
PRIN MECANISM FARMACODINAMIC
ANTAGONISMUL
NECOMPETITIV
Relaţii cantitative
• pD2’ - concentranţia de antagonist necompetitiv (exprimată prin logaritmul zecimal cu semn schimbat al concentraţiei molare de
antagonist) în prezenţa căruia efectul agonistului scade la jumătate faţă de efectul iniţial (în absenţa antagonistului).
25
http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/basic_principles_of_pharm
26
MESAGERI SECUNZI
↑ AMPc Modificarea
AMP ciclic
contractibilităţii musculare
27
MESAGERI SECUNZI
AMP ciclic Nod sinusal
↑ PKA → ↑HCN (Hyperpolarization-activated cyclic
nucleotide–gated (HCN) channels )→ depolarizare
↑ PKA → Hiperecreţia glandelor → ↗ frecvenței cardiace
exocrine
↑ AMPc
↑ PKA → Influenţarea
fenomenelor de transcripţie genică
GMP-ul ciclic se obţine ca urmare a ciclizării GTP-ului, sub acţiunea guanilat ciclazei (GC).
Guanilat-ciclaza solubilă poate funcţiona drept structură receptoare pentru anumiţi compuşi
GTP
NOS
↑GC
NO EFECT MIORELAXANT
cGMP
NO
Endoteliu
29
MESAGERI SECUNZI
Sistemul fosfatidil-inozitidic
Procesele fiziologice în care este implicat acest sistem sunt declanşate în urma acțiunii mediatorilor endogeni
sau a substanțelor medicamentoase agoniste asupra unor receptori cuplaţi cu proteina Gq
Eliberarea Activarea
Ca2+ din RE protein-kinazei C
Menținerea răspunsului
Contracție fazică
contractil (contracție tonică)
30
MESAGERI SECUNZI
Ionul de Ca2+
31
EXEMPLE DE RECEPTORI ȘI MECANISME EFECTOARE
αq GDP
PLC
β αq
γ
GTP
VASOCONSTRICȚIE
VASODILATAȚIE 32
EXEMPLE DE RECEPTORI ȘI MECANISME EFECTOARE
ADRENALINA
β ATP ↑AMPc
γ CARDIOSTIMULARE
PKA
ADRENALINA
αS GDP AC BRONHII
β γ αS
BRONHII – Rp β2 cuplați GTP
cu proteine Gs ATP
β AMPC
γ
PKA
calsechestrina
Ca2+-ATPaza
BRONHODILATAȚIE Reticol
endoplasmatic ↓Ca2+
RELAXARE
33
EXEMPLE DE RECEPTORI ȘI MECANISME EFECTOARE
αS GDP
AC
β αS
γ
GTP
β ATP AMPc
γ H+/K+-ATPaza
PKA (pompa de protoni)
H+
K+
Cl-