Cursul 14

Epilepsia

EPILEPSIA este o tulburare neurologic, caracterizat prin apariia unor
crize brute, recurente (repetitive) cu dereglarea activitii musculare, senzoriale,
cu sau fr pierderea cunotintei.
Pentru a nelege mai bine aceast problem i ceea ce se ntampl n
timpul episoadelor epileptice, vom explica anumii termeni folosii n aceste
cazuri:
- CRIZA (ATACUL) se refer la contraciile musculare involuntare ca rezultat
al unei activiti bioelectrice anormale la nivelul creierului, determinat de
existena unor tumori, cheaguri de snge sau cicatrici precum i de dezechilibre
biochimice (nivel sczut de glucoz n snge, medicamente ce stimuleaz
sistemul nervos, etc). Exist,de asemenea, i boli infecioase, cum ar fi tetanosul,
n care criza apare ca urmare a stimulrii contraciei musculare de ctre o toxin.
O criz poate implica toat musculatura scheletic sau poate fi localizat la o
anumit grupa muscular.
- CRIZA DE "GRAND MAL" (marea criz) se refer la contracii musculare
(crampe) severe, ce cuprind ntreaga musculatur scheletic. Muschii scheletici
(denumii muchi striai) sunt n general "ataai" oaselor, permind astfel
micarea voluntar a corpului. Exist i un alt tip de muchi, muchii netezi, care
nu sunt "ataati" de oase i care de obicei nu sunt afectai de criz. Muchiul
cardiac (al inimii) este un muchi striat care difer att de muchii scheletici, ct
i de cei netezi. Marea criz de epilepsie ofer o imagine ocant.
- CRIZA DE "PETIT MAL" (mica criz) este o form mai uoara de criz, n
care pacientul are nc un control voluntar al micrii, o oarecare coordonare,
dar anumite grupe de muchi se contract anarhic, activitatea electric a
creierului fiind afectat moderat.
- STATUSUl EPILEPTIC se refer la o situaie foarte periculoas n care crizele
epileptice de grand mal, se succed rapid, nelsnd omului perioade de odihn
sau de relaxare muscular ntre episoadele epileptice. Statusul epileptic necesit
intervenia medical de urgen.

Descrcarea ritmic i repetat de neuroni situai ntr-o zon localizat a
creierului este caracteristic epilepsiei. Aceast descrcare hipersincron poate fi
observat pe EEG care nregistreaz activitatea electric integrat produs de
potenialele sinaptice ale neuronilor din straturile superficiale ale unui teritoriu
bine definit n cortex.
n focarul epileptic, neuronii unei mici pri din cortex sunt activai
anormal, sincron pe timpul unei perioade scurte (50-100ms), ceea ce d pe
traseul EEG o und mai larg i mai ascuit: vrful. Dac descrcarea neuronal
sincron dureaz mai multe secunde, antreneaz o criz focal; dac se propag
n creier i are o durat de mai multe secunde sau minute, se produce o criz
parial sau generalizat complex.
1
Cursul 14
n jurul focarului epileptogen, neuronii sunt inhibai. Se pare deci c
descrcarea epileptic este limitat la o zon localizat a cortexului printr-un
sistem inhibitor ce nconjoar focarul i printr-o inhibiie uor ntrziat n snul
focarului nsui. n timul trecerii la descrcarea critic, inhibiia post
depolarizrii membranare dispare pentru a fi nlocuit de un potenial de
depolarizare.
Neuronii zonelor din imediata apropiere i cei din zonele aflate la distan,
unii prin structuri sinaptice, sunt cuprini de criz i se activeaz. Circuitele
corticale locale, cile lungi de asociaie (inclusiv corpul calos) i cile
subcorticale sunt toate utilizate pentru diseminarea descrcrilor. O criz focal
poate s se extind local sau se generalizeaz la ntregul creier. Cile talamo-
corticale, foarte ramificate, sunt responsabile de generalizarea rapid a anumitor
forme de epilepsie, inclusiv absenele.
O serie de reacii metabolice se produc n creier n cursul descrcrilor
epileptice i pot contribui la constituirea focarului, la tranziia ctre crize sau
tulburrile postcritice.
n timpul descrcrilor K
+
extracelular crete, n timp ce Ca2+
extracelular diminu. Aceste fenomene au profunde repercursiuni asupra
excitabilitii neuronale i eliberrii de neurotransmitori i asupra
metabolismului neuronal. Neurotransmitorii i neuropeptidele sunt de
asemenea eliberate n cantiti anormale n timpul descrcrilor ce acompaniaz
criza. O parte din aceste substane pot avea o aciune prelungit asupra
neuronilor centrali i pot fi responsabile de un fenomen care se prelungete de la
criz, cum ar fi paralizia Todd. n afar de acest efect ionic, crizele cresc debitul
sanguin la nivelul zonelor creierului ce sunt atinse la nceput, apare o cretere a
consumului de glucoz, se modific metabolismul oxidativ i pH-ul local.

Numeroase mecanisme pot antrena apariia crizelor comiiale att n
creierul normal, ct i n cel afectat. Se pot discuta 3 mecanisme obinuite:
1. diminuarea mecanismelor inhibitorii, n special inhibiia sinaptic dat de
acidul gama aminobutiric (GABA);
2. creterea mecanismelor de excitaie sinaptic, n special cea mediat de
componenta N-metil-D-aspartat (NMDA) a rspunsului glutamat;
3. creterea firing-ului neuronal endogen (n general legat de creterea
curenilor calcici dependeni de voltaj).

Diferitele tipuri de epilepsie uman pot fi determinate de unul dintre
aceste mecanisme sau de o combinaie a lor. De exemplu, n anumite forme de
epilepsie focal cronic, interneuii inhibitori par s fie atini preferenial; n alte
modele i poate n cazul sclerozei hipocampice la om, circuitele excitatoare
recurente aberante se pot forma printre neuronii care supravieuiesc. n absenele
epileptice generalizate primare, neuronii talamici avnd cureni calcici
2
Cursul 14
tranzitorii, dependeni de voltaj, vor fi responsabili de apariia unei activiti
corticale cu vrf-unde difuze i sincrone.

Mecanisme GABA-ergice n epilepsie
Crizele epileptice pot fi privite ca o descrcare electric hipersincron
paroxistic n creier ce apare datorit unei excitaii prea mari sau a unei inhibiii
prea reduse la nivelul zonei n care descrcarea anormal ncepe. Excitarea i
inhibiia neuronilor poate fi mediat de o serie de mediatori sinaptici. Acidul
gama amino butiric (GABA) este principalul neurotransmitor inhibitor din
cortexul cerebral. GABA este localizat n principal la nivelul interneuronilor cu
axon scurt ce fac sinaps cu corpii celulari i cu axonii proximali, i menin
tonusul inhibitor ce se contrabalanseaz cu excitaia neuronal. Cnd aceast
balan este perturbat pot s apar crizele epileptice.
Acidul gama amino butiric se formeaz n axonii terminali prin
transaminarea -cetoglutaratului n acid glutamic, ce este decarboxilat apoi de
ctre decarboxilaza acidului glutamic n GABA. Acesta este eliberat n fanta
sinaptic i acioneaz asupra unuia dintre cei 2 receptori GABA: GABA
A
i
GABA
B
. B
Receptorii GABA
A
sunt canale ionice dependente de ligand ce
hiperpolarizeaz neuronul prin creterea influxului de clor i au un efect
inhibitor rapid. Receptorii GABA
B
sunt proteine G cuplate la receptori ce
hiperpolarizeaz neuronul prin creterea conductanei potasiului. GABA
B
B
B scad
influxul de calciu i au un efect inhibitor redus.

Care este rolul GABA n epilesie i n epileptogenez? Ca s rspundem
la ntrebare trebuie s inem cont de urmtoarele aspecte:
1. existena unor anomalii ale funciei GABA observate pe modelele
genetice de animale cu epilepsie;
2. reducerea inhibiiei mediat prin GABA, a activitii glutamat
decarboxilazei, legarea la receptorii GABA
A
;
3. agonitii GABA suprim crizele epileptice, iar antagonitii GABA
le produc;
4. medicamentele ce produc inhibiia sintezei GABA duc la apariia
crizelor;
5. medicamentele care sporesc GABA sinaptic prin inhibarea
catabolismului su sunt anticonvulsivante;


Fenomenul de baz este depolarizarea proximal a unor neuroni
individuali. Acest lucru se datoreaz activrii canalelor de Ca
2+
(fig. 14-1 A1).
Intrarea ionilor de Ca
2+
deschid mai nti canalele cationice nespecifice i astfel
duc la o depolarizare masiv ce se termin prin deschiderea canalelor de K
+
i de
Cl
-
. O criz epileptic apare atunci cnd un numr suficient de neuroni sunt ntr-
3
Cursul 14
o stare de excitabilitate. Cauzele sau factorii care duc la apariia crizelor sunt de
exemplu defecte genetice (a canalelor de K
+
), malformaii, traumatisem
cerebrale, tumori, abcese. Crizele epileptice pot fi provocate de asemenea de
ctre consumul de alcool, inflamaie, febr, hipoglicemie, hipocalcemie, lipsa
somnului, ischemie sau hipoxie. Hiperventilaia poate duce la hipoxie cerebral,
prin intermediul hipocapniei (o scdere anormal a tensiunii CO
2
n circulaia
sanguin) i vasoconstriciei cerebrale, i poate promova astfel declanarea unei
crize.


Fig. 14-1 Epilepsia
mecanisme n
epilepsie.


























Dendritele celulelor piramidale conin canale de Ca
2+
dependente de voltaj
ce se deschid la depolarizare i astfel cresc depolarizarea. n leziuni ale
neuronilor, sunt expuse din ce n ce mai multe canale. Ele sunt inhibate de ctre
ionii de Mg
2+
, n timp ce hipomagnezemia promoveaz activitatea acestor canale
(fig. 14-1, A2). O concentraie extracelular cescut a K
+
reduce efluxul K
+
prin
4
Cursul 14
canelele de K
+
, are un efect depolarizant i promoveaz n acelai timp i
activarea canalelor de Ca
2+
.
Dendritele celulelor piramidale sunt de asemenea depolarizate de ctre
glutamatul din sinapsele excitatorii (A3). Glutamatul acioneaz ca un canal
cationic ce este impermeabil pentru Ca
2+
(canal AMPA), i ca un canal ce este
permeabil pentru Ca
2+
(canal NMDA). Canalul NMDA este n mod normal
blocat de ctre Mg
2+
.
Potenialul de membran al neuronilor este n mod normal meninut de
ctre canalele de K
+
. O condiie pentru acest lucru este un gradient adecvat de
K
+
de-a lungul membranei celulare. Acest gradient este creat de ctre ATP-aza
Na
+
/K
+
dependent (A4). Lipsa de energie (datorit lipsei de O
2
sau
hipocalcemiei) duce la scderea activitii ATP-azei Na
+
/K
+
dependente, i astfel
celula se depolarizeaz.
n mod normal, depolarizrile sunt reduse de ctre neuronii inhibitori ce
activeaz canalele de K
+
sau Cl
-
via GABA, printre altele (A5).

Hiperexcitabilitatea indus de nmuguririle axonale post-lezionale
Ramon y Cajal a fost primul care a demonstrat nmugurirea axonilor
neuronilor neocorticali lezai i a presupus c aceasta ar putea intensifica
activitatea circuitelor corticale. Hipocampul are o implicaie major n
epileptogenez (fig. 14-2).

















Fig. 14-2 Prezentare schematic a structurii hipocampului; cs-
colaterale Schaffer, sml-stratul molecular lacunar (fr neuroni), cp-calea
perforant, sm-stratul molecular, scg-stratul celulelor granulare, spm-
stratul polimorfic, fm-fibre muchioase, sr-stratul radial, sp-stratul
piramidal, so-stratul oriens.
5
Cursul 14
n diferitele modele ale epilepsiei umane de lob temporal, inducia
epielptogenezei printr-o perioad prelungit de activitate epileptic continu este
nsoit de schimbri semnificative n structura hipocampului. Aceste schimbri
includ o cretere a neurogenezei n zona subgranular din girusul dinat i
inducia nmuguririi fibrelor muchioase n celulele granulare dinate (cgd)
mature. ntruct neurogeneza celulelor granulare dinate i dezvoltarea
neuronilor sunt markeri pentru dezvoltarea hipocampului, s-a sugerat c
moleculale implicate n dezvoltarea normal pot avea rol n schimbri similare,
care au loc n epileptogenez.

Forma de nmugurire axonal
care a fost studiat cel mai intens n
cadrul epileptogenezei este
nmugurirea fibrelor muchioase
(mossy fibres sprouting). Acest tip
de nmugurire presupune
reorganizarea sinaptic a axonilor
fibrelor muchioase care aparin
celulelor granulare din stratul
molecular intern al girusului dinat
din hipocampus (fig. 14-3).


Fig. 14-3 Modele ale
plasticitii structurale a,b,c -
nmugurire indus de leziune;
CM -celule muchioase; CG-celule
granulare; SMI-strat molecular
intern.

















6
Cursul 14

Fenomenul de Kindling
Fenomenul de kindling a fost descris iniial pe baz experimental de
Goddard n anii 60. n prezent fenomenul de kindling este considerat o adevarat
paradigm n ntelegerea evoluiei conectivitii patologice din epilepsie. Acesta
se refer la modalitatea de autontreinere i de agravare a fenomenelor
epileptice. Un focar epileptic, indiferent c este generat experimental sau pe ci
naturale, dac intercepteaz sistemul limbic are tendina de a cobor pragul de
declanare al descrcrilor, agravnd evident tabloul epileptologic.
Amigdala este zona cea mai sensibil din creier pentru acest proces care
poate conduce nu numai la reducerea gradual a pragului stimulrii ci i la
generalizarea unor descrcri chiar i n absena focarului iritativ initial.
Schomer presupune c aceastaa reprezint i explicaia frecvenei epilepsiei
temporo-limbice. n plus s-a dovedit att la om ct i la animal (babuin) o
susceptibilitate genetic diferenial la acest fenomen. Mergnd nc mai n
profunzime literatura de specialitate precizeaz c mecanismul celular al
acestuia este potenarea pe termen lung (LTP). LTP este considerat a fi implicat
i ca mecanism n explicarea condiionrii prin fric (Ledoux 1995). Acesta este
indus prin producerea unei tetanizri printr-o stimulare electric a unei ci cu
frecven ridicat i nregistrarea unei creteri de lung durat a eficienei
sinaptice, ca rezultat al acestei stimulri. Eficacitatea sinaptic se msoar prin
testarea magnitudinii rspunsului postsinaptic la un stimul nainte i dup
administrarea stimulrii tetanizante. LTP a fost studiat experimental ca fenomen
mai ales la nivelul hipocampului dar nu n mod exclusiv. S-a impus ca un model
de nvare deoarece reprezint o form de plasticitate sinaptic dependent de
experien. Cercetrile au ajuns pn la nivelul de rezoluie al neuromediatorilor,
ca glutamina, NMetilDAspartat (NMDA).
Acest aspect biochimic, alturi de altele, este analizat n relevana lui
epileptologic de ctre Halasz & Fogarasi (2005). Autorii prezentnd epilepsia
temporal, descriu o entitate relativ nou i anume sindromul de epilepsie
temporal mesial care aparine exclusiv teritoriului temporo-limbic. Spre
deosebire de echipa lui Schomer accentul este pus pe modificrile formaiunii
hipocampice i a sclerozei hipocampice. Este descris n mare detaliu
reorganizarea sinaptica epileptogen a hipocampului cu amnunte referitoare la
structura celular a acestuia n evoluie ontogenetic, ncepnd chiar cu perioada
postnatal. Aceast remodelare sinaptic exprim de fapt mecanismul de baza al
acestei forme de epilepsie temporal. O alt contribuie semnificativ este
descrierea difereniat pentru epilepsia de lob temporal stng i lob temporal
drept. Fenomenul de kindling poate fi pus n relaie i cu procesul generrii de
focare n oglind i focare fiic (Schomer). n cazul focarelor fiic leziunile
structurale pot produce descrcri ipsilaterale independente. Astfel se explic
apariia deloc rar a unor leziuni structurale focale la nivelul lobilor parietali i
occipitali.
7
Cursul 14
Administrarea unor substane ca lidocaina, procaina i cocaina poate
produce activitate epileptic (chemical kindling) n teritoriul limbic. Aceasta
ne explica similaritatea dintre dependena (addicie) de cocaina i epilepsia de
lob temporal, aspect relevant mai ales n context psihatric si nu att n acest
cadru neurobiologic.
Mult mai relevant este epilepsia reflex, foarte adecvat n legatura cu
conexiunile dintre stimulii auditivi, olfactivi vizuali-cititul de exemplu i
teritoriul temporolimbic epileptogen. Aici vorbim de kindling psihologic.

Epilepsia i neurogeneza
Studiile epileptogenezei pe modele animale adulte au artat c de fapt
crizele epileptice stimuleaz neurogneza att n zona subgranular (SGZ) ct i
n zona subventricular (SVZ). n girusul dentat, epilepsia sporete proliferarea
de progenitori de 5-10 ori dup o perioad de laten (fig. 14-4). Marea
majoritatea a acestor celule noi se difereniaz n neuroni granulari, o parte
dintre ei localizndu-se la nivelul hilului. Aceste celule ectopice menin
caracterele electrofiziologice ale neuronilor din girusul dentat, ns prezint o
descrcare anormal i sincron cu celulele piramidale CA3.
Aceti neuroni nou formai particip de asemenea la reorganizarea
aberant a reelei din hipocampusul epileptic, cu conexiuni recurente de fibre
muchioase aberante i dendrite bazale persistente. n zona subventricular,
proliferarea este crescut semnificativ n modelul cu pilocarpin al
epileptogenezei limbice. Aceti neuroblati au artat o migrare mult mai rapid
ctre bulbul olfactiv.
Fig. 14-4 Girus dentat stnga status epileptic, dreapta animal
control;







8
Cursul 14
Genetica epilepsiei
Epilepsia generalizat cu accese febrile plus (GEFS+) este prima din cele
trei epilepsii umane idiopatice pentru care s-a identificat o gen mutant. Mai
precis este vorba despre o mutaie punctiform prezent n subunitatea 1 a unui
canal de Na+ dependent de voltaj (SCN1B) (fig. 14-5 i 14-6).























Fig. 14-5 Canalul de Na+ cu cele 3 uniti , 1, 2. O punte
disulfuric leag subunitile i 2.

GEFS+ se manifest tipic prin accese febrile aprute naintea vrstei de 3
luni i dup 3 ani; dar de mai multe ori, crizele nu sunt nsoite de febr. Gena
mutant a fost identificat prin analize de linkage pe baza unui model dominant
autozomal dintr-un arbore genealogic mare, care a permis stabilirea unui locus
pe braul lung al cromozomului 19, banda 13.1. Mutaia punctiform identificat
const n substituia guaninei cu citozina n nucleotidul 387, care specific
triptofanul n locul cisteinei. Ca urmare se rupe o punte disulfuric, probabil
esenial pentru conservarea unei plieri de tip imunoglobulinic din domeniul
extracelular al lanului polipeptidic. Dei GEFS+ a fost recunoscut destul de
recent ca o entitate distinct, se pare c aceast maladie este destul de frecvent.





9
Cursul 14











Fig. 14-6 Canalul de Na
+
dependent de voltaj Subunitatea este
alctuit dintr-un singur lan polipeptidic cu 4 domenii care se repet,
fiecare din ele fiind similar cu una din cele 4 subuniti ale canalului de K
+
dependent de voltaj. Canalul de Ca
2+
este similar canalului de Na
+
. Fiecare
subunitate sau domeniu are 6 pasaje transmembranare n helix. Helixul
notat cu 4 conine mai muli aminoacizi ncrcai pozitiv i funcioneaz ca
un senzor de voltaj care mediaz deschiderea canalului ca rspuns la
stimularea potenialului membranar. Canalul de K
+
este format din
asocierea a 4 uniti identice.

Dac presupunem c nu ar fi fost descoperite medicamentele
antiepileptice, care s stimuleze inactivarea canalelor de Na
+
, identificarea
SCN1B ca gen mutant ar fi indicat totui canalele de Na
+
ca o int molecular
pentru astfel de medicamente. Mai mult, medicamentele folosite n mod curent
combat crizele prin urmtoarele mecanisme:
1. inactivarea canalelor de Na
+
(fig. 14-7);
2. limitarea activrii canalelor de Ca
2+
de tip T;
3. intensificarea presupusei activri sinaptice a receptorilor GABA.












Fig. 14-7 Incativarea canalelor de Na+ sub aciunea unor
medicamente antiepileptice.
10