Cursul 11

Patofiziologia celulei nervoase

Pentru a îndeplinii multiplele lor funcţii, neuronii trebuie să fie capabili să

primească informaţiile de la celelalte celule şi de asemenea să transmită
informaţia mai departe. Informaţia este captată prin intermediul receptorilor
membranari ce sunt activaţi de către neurotransmiţători. Activitatea canalelor
ionice este influenţată direct sau prin intermediul mecanismelor intracelulare ale
transmisiei. Astfel, acetilcolina (Ach) deschide canalele cationice nespecifice ce
vor permite pasajul ionilor de Na+ şi K+. Ionii de Ca2+ mediază apoi eliberarea
neurotransmiţătorilor de către celula ţintă.
O serie de anomalii pot interfera cu fiecare element al acestei cascade
(fig. 11-1). De exemplu, densitatea receptorilor poate fi redusă prin reglarea
negativă. De asemenea, câteva mecanisme intracelulare de transmisie pot fi
blocate. Un exemplu bun este blocarea proteinelor G de către anumite toxine
(fig. 11-1 – a).

Fig. 11-1 – Tulburări funcţionale generale.

Activitatea canelele ionice poate fi blocată sau modificată de către

medicamente sau Ca2+, Mg2+ şi H+. Mai mult, efectul lor asupra potenţialului de
membrană poate fi modificat de către o schimbare a gradientelor ionice, cum ar
fi o creştere sau o scădere mai ales a concentraţiei K+ extracelular. Aceste
rezulate au loc atunci când ATP-aza Na+/K+ dependentă este inhibată, de
exemplu datorită unui deficit energetic. Transportul axonal precum şi sinteza,
depozitarea, eliberarea şi inactivarea neurotransmiţătorilor (fig. 11-1 – b) pot fi
afectate de către deficite genetice sau medicamente.

1
 Cursul 11

De asemenea afecţiunile pot duce la leziuni ireversibile ale neuronilor. Pe

lângă moartea celulară (necroza), un rol important joacă şi apoptoza (moartea
celulară programată) (fig. 11-1 – c). Distrugerea neuronilor va duce la o afectare
ireversibilă a funcţiilor lor, chiar dacă alţi neuroni pot prelua parţial funcţiile
celulei moarte.
Substanţele toxice trebuie să treacă de bariera hemato-encefalică pentru a
ajunge la neruronii din sistemul nervos central (SNC) (fig. 11-2).

Fig. 11-2 – Bariera hemato-encefalică.

O barieră hemato-encefalică intactă împiedică pasajul majorităţii

substanţelor şi previne trecerea celulelor imunocompetente. Totuşi, anumite
toxine ajung la neuronii din măduva spinării prin intermediul unui transport
axonal retrograd via nervilor periferici, şi astfel ele evită bariera hemato-
encefalică. De asemenea, şi anumiţi viruşi pot ajunge la nivelul SNC în acest
mod.
Dacă un axon este secţionat (fig. 11-3), părţile distale ale axonului vor
muri (degenerarea Waller). Axonii neuronilor centrali nu vor creşte din nou.
Printre cauzele care produc acest fenomen amintim absenţa factorului de
creştere nervos (NGF), ce este în mod normal eliberat de către celula
postsinaptică. Întreruperea transportului axonal retrograd într-un axon intact
duce la moartea neuronului. Rădăcina proximală a axonului periferic poate
creşte din nou (fig. 11-3 – b). În acest scop proteinele se sintetizează în interiorul
celulei şi sunt transportate la locul leziunii prin intermediul transportului axonal.
O explicaţie plauzibilă pentru supravieţuirea celulei afectate este aceea că
macrofagele ce migrează în nervul periferic stimulează prin intermediul

2
 Cursul 11

interleukinei 1 celulele Schwann pentru a produce NGF. Macrofagele nu sunt

totuşi capabile să intre în SNC.

Fig. 11-3 – Secţionarea

axonului şi regenerarea.

Demielinizarea
La vertebrate, majoritatea axonilor au o teacă de mielină (fig. 11-4).
Aceasta este formată de două tipuri de celule gliale: celulele Schwann (care
formează mielina axoniilor la periferie) şi oligodendrocitele care mielinizează
axonii din sistemul nervos central. O diferenţă importantă este că o
oligodendrocită mielinizează mai mulţi neuroni, în timp ce o celulă Schwann
numai unul, deci axonii de la periferie se mielinizează mult mai uşor. Mielina
izolează fibra electric, ceea ce duce la o conductanţă mai bună. În plus, teaca de
mielină este întreruptă la intervale fixe; aceste locuri se numesc noduri Ranvier,
numite şi strangulaţiile lui Ranvier. În fibrele mielinice impulsul se propagă
saltatoriu de la un nod (R1) la altul (R2) (conducere saltatorie), mult mai rapid
decât în fibrele amielinice (conducere continuă, din aproape în aproape).
Segmentul internodal singur nu poate genera un potenţial de acţiune,
depolarizarea segmentului următor fiind dependentă de curentul primit de la
primul nod (R1). Totuşi acest curent este de obicei atât de puternic încât poate
chiar sări peste noduri. În drumul său de-a lungul segmentului internodal,
amplitudinea curentului va diminua. Mai întâi, membrana de la nivelul
segmentului internodal trebuie să îşi schimbe polaritatea – potenţialul electric al

3
 Cursul 11

membranei trebuie descărcat, astfel încât este necesar un curent electric (fig. 11-
4 săgeată verde). Mai mult, curentul poate trece prin intermediul unor canale
ionice în membrana axonului (săgeata portocalie). Totuşi mielinizarea
segmentului internodal duce la creşterea rezistenţei membranare (Rm) şi la
scăderea capacităţii de condensare a membranei (Cm).

Fig. 11-4 – Dezvolatea şi efectele demielinizării.

Rezistenţa membranei axonale a segmentului inernodal este foarte

crescută datorită densităţii scăzute a canalelor ionice. Mai mult, spaţiul
perimembranos este izolat de către un strat de lipide din spaţiul extracelular.
Capacitatea scăzută de condensare a membranei se datorează distanţei mari
dintre interiorul axonului şi spaţiul extracelular liber.
Demielinizarea (fig. 11-4 dreapta) poate fi cauzată de leziuni
degenerative, toxice sau inflamatorii ale nervilor sau de o deficienţă a vitaminei
B6 sau B12. Rm va scădea şi Cm va creşte în segmentul internodal. Astfel, va fi
B

necesar un curent din ce în ce mai mare pentru a schimba polaritatea

segmentului internodal (săgeata verde) şi prin deschiderea canalelor ionice pot
avea loc pierderi mari de curent (săgeata portocalie).
Dacă după pierderile din segmentul internodal curentul generat în R1 nu
este capabil să depolarizeze R2, excitaţia se întrerupe, chiar dacă axonul este
perfect intact. Frecvenţa înaltă a potenţialelor de acţiune şi temperaturile scăzute
favorizează întreruperea conducerii datorită scăderii sensibilităţii în nodul R2

4
 Cursul 11

(1). Leziunile minore ale segmentului internodal pot duce la o încetinire a

conducerii, deoarece nu se mai poate sări peste noduri şi nodul următor trebuie
să fie depolarizat până când excitaţia trece la nodul următor (2). Această
încetinire ce apare nu va fi la fel în toate tipurile de fibre, astfel încât poate avea
loc dispersia temporală a semnalului. În sfârşit, zona lezată poate declanşa un
potenţial de acţiune, în special când axonul a suferit concomitent leziuni
spontane sau este sub presiune mecanică (3); excitaţia poate sări de-a lungul a
două fibre nervoase vecine lezate (4) sau conducerea poate avea loc retrograd
(5).
Defectele genetice ale proteinei tecii de mielină (de exemplu proteina O)
sau a joncţiunilor gap în celulele Schwann (conexina 22) duc la câteva
neuropatii periferice ereditare (sindromul Charcot-Marie-Tooth, sindromul
Dejerine-Sottas, maladia Pelizaeus-Merzabacher).

Cea mai importantă anomalie privind demielinizarea este scleroza

multiplă. Scleroza multiplă (SM) este mai frecventă la femei decât la bărbaţi;
poate exista chiar şi o agregare familială – HLA3 şi HLA7. Este o boală
autoimună declanşată de o infecţie virală.
Procesul patologic
O caracteristică importantă a SM o constituie deteriorarea mediată
imunologic a unităţii oligodendrocit-mielină. Această deteriorare are loc în mai
multe zone şi culminează cu leziunea caracteristică bolii, reprezentată de plăcile
de demielinizare diseminate în substanţa albă (fig. 11-5).

Fig. 11-5 – Principalele

modificări patologice ale
celulelor implicate în SM – (A)
şi (B) ilustreză manşonul
perivascular acut şi placa
astrogliotică de demeilinizare
cronică; (C) şi (D) reprezintă
imaginile oligodendrogliei şi
microgliei.

Unii axoni nu sunt întrerupţi morfologic la nivelul plăcii, dar absenţa tecii
de mielină face imposibilă conducerea saltatorie. Ca urmare, conducerea
axonală se face lent, ceea ce determină deficitul neurologic. În plus, mulţi axoni

5
 Cursul 11

sunt lezaţi sau distruşi, contribuind în mare măsură la deficitul neurologic. Pe

lângă axonii lipsiţi de mielină (denudaţi), cicatricea glială conţine mai ales
astrocite, în timp ce oligodendrocitele – celulele gliale din SNC – care susţin şi
întreţin tecile de mielină sunt absente. Al treilea tip de celule gliale, microgliile,
deşi sunt prezente în număr mic în plăcile cronice, au un rol important în
iniţierea şi propagarea leziunilor inflamatorii acute. Deci, se pare că toate
tipurile principale de celule din SNC sunt implicate în patogenia SM (fig. 11-6).

Fig. 11-6 – Evidenţierea

celulelor din SNC in vitro prin
IF – (A) celulă progenitoare; (B)
oligodendrocit; (C) microglie;
(D) astrocit; (E) neuron marcat
cu β tubulină.

Pentru investigaţiile morfologice ar fi deosebit de utilă diferenţierea între

activitatea inflamatorie şi cea demielinizantă a plăcilor din SM. Demielinizarea
activă este prezentă numai într-o perioadă limitată din dezvoltarea unei leziuni
în SM, pe când inflamaţia este prezentă în toate stadiile de dezvoltare ale plăcii,
chiar în absenţa demielinizării active. Cel mai bun indicator al demielinizării
active este prezenţa:
9 produşilor de degradare ai mielinei în citoplasma macrofagelor (fig.
11-7 A şi B)
9 celulelor care participă la demielinizare (fig. 11-7 C şi D).

6
 Cursul 11

Fig. 11-7 – Indicatori ai demielinizării în SM – (A) şi (B) leziuni

demielinizante active la marginea substanţei albe, cu macrofage care conţin în
citoplasmă produşii de degradare marcaţi (+) pentru proteina oligodendrocitului
mielinei (A) sau pentru proteina bazică a mielinei (B). (C) Macrofagele pot fi
observate la marginea plăcii (săgeţi) sau distribuite difuz în placă (capete de
săgeţi). (D) Activarea microgliilor este vizibilă în substanţa albă.

Tulburarea transmisiei neuromusculare

Transmisia neuromusculară este o secvenţă de evenimente (fig. 11-8) ce

poate fi întreruptă în diferite momente. Potenţialul de acţiune este transmis prin
activarea canalelor de Na+ până la nivelul terminaţiilor nervoase, unde
depolarizează membrana celulară şi deschide astfel canalele de Ca2+ dependente
de voltaj. Ionii de Ca2+ care intră în terminaţia nervoasă mediază fuziunea
veziculelor ce conţin Ach cu membrana presinaptică, şi astfel Ach este eliberată
în fanta sinaptică. Ach se leagă de receptorii de la membrana presinaptică şi
astfel în acest mod se deschid canalele cationice nespecifice. Depolarizarea
membranei presinaptice este transmisă la membrana postsinaptică unde prin
deschiderea canalelor de Na+ dependente de voltaj se iniţiază un potenţial de
acţiune ce se răspândeşte rapid de-a lungul întregii membrane musculare; Ach
este clivată apoi de către acetilcolinesterază.

7
 Cursul 11

Fig. 11-8 - Tulburarea transmisiei neuromusculare

Anomaliile pot afecta orice element al acestui proces. Anestezicele locale,

de exemplu, inhibă canalele de Na+ dependente de voltaj ale neuronului şi astfel
întrerupe transmisia nervoasă. Canalele de Ca2+ pot fi blocate de către anticorpi.
Toxina botulinică inactivează sinaptobrevina, proteina responsabilă pentru
ataşarea veziculelor cu Ach la membrana plasmatică şi pentru eliberarea Ach.
Receptorii Ach pot de asemenea fi blocaţi de către anticorpi ce accelerează şi
mai mult ruperea acestor receptori. Receptorii mai pot fi blocaţi şi de curara ce
inhibă competitiv legarea Ach la receptori.
Succinilcolina duce la stimularea continuă a receptorilor, depolarizarea
continuă a membranei postsinaptice şi astfel la o inactivare a canalelor de Na+
postsinaptice. În acest mod pot bloca transmisia neuromusculară. În cazul unor
concentraţii scăzute, substanţele care inhibă acetilcolinesteraza (fizostigmina)
sporesc transmisia neuromusculară prin creşterea disponibilităţii Ach în fanta
sinaptică. Totuşi în cazul unor doze mari, ei inhibă transmisia neuromusculară
deoarece concentraţiile mari de Ach produc depolarizarea continuă a membranei
presinaptice şi astfel inactivează canalele de Na+ postsinaptice.
Cea mai importantă boală ce afectează placa neuromusculară este
miastenia gravis, o paralizie musculară ce rezultă prin blocarea transmisiei
neuromusculare. Miastenia gravis este o disfuncţie neuromusculară caracterizată
în special prin slăbiciune şi oboseală musculară.
Miastenia gravis (fig. 11-9) se produce datorită unei reacţii imune
anormale, în cadrul căreia prin mecanismele imune naturale de apărare ale
organismului (generarea de anticorpi) sunt atacaţi necorespunzător şi distruşi
progresiv anumiţi receptori musculari, care primesc impulsurile nervoase
(răspuns autoimun mediat de anticorpi).

8
 Cursul 11

Fig. 11-9 – Miastenia gravis

Acestă boală autoimună poate fi cauzată de o infecţie cu viruşi ce au o

structură asemănătoare receptorilor Ach. Miastenia poate apare şi la pacienţii cu
cu o tumoră a timusului. Formarea de astfel de anticorpi este favorizată la cei ce
prezintă subtipurile complexului major de histocompatibilitate DR3 şi DWx2.
La pacienţii cu miastenia gravis, stimularea repetitivă a neuronilor motori a
însumat potenţialul de acţiune a cărui amplitudine va scădea totuşi prin creşterea
progresivă a „fatigabilităţii” transmisiei neuromusculare.
În miastenie au fost depistate şi proteine care au o mare importanţă. Se
consideră că ele nu sunt specifice răspunsului imun, dar favorizează formarea
lui, organizează migraţia celulelor sau intensifică contactele intercelulare în
procesul recunoaşterii antigenului. Moleculele de adeziune celulară
aprovizionează interacţiunea mecanică a celulelor. Cercetarea acestor proteine
în neoplasmul de timus are o mare importanţă, deoare modificarea cantităţii
moleculelor menţionate este legată de metastazare, iar creşterea densităţii
moleculelor adezive induce reacţiile metabolice intracelulare.
Colectina este o porteină ce aparţine grupului de lectine calciu
dependente (lectine colagene). Ea este sintetizată de celulele epiteliale atât în
timusul miastenic hiperplastic sau tumoral schimbat, cât şi în cel al copiilor.
Acesta proteină joacă un rol important în interacţiunele intercelulare în
miastenie. Este cunoscut faptul că micşorarea expresiei de AChR este legată
posibil de dereglările acţiunii modulatoare a peptidului calcitonino-gen-legat.
Acest peptid reglează sinteza AChR postsinaptice, sporeşte acţiunea
acetilcolinei şi influenţează direct asupra proteinelor contractile ale muşchilor
striaţi.

9
 Cursul 11

O altă boală autoimună ce implică transmisia neuromusculară este

sindromul pseudomiastenic Lambert şi Eaton (fig. 11-10).

Fig. 11-10 – Sindromul pseudomiastenic

Tulburările unităţii motorii

O unitate motorie este alcătuită dintr-un motoneuron, un axon asociat şi

fibrele nervoase inervate de către colateralele sale. Funcţionalitatea unităţii
motorii poate fi afectată de către maladii ale motoneuronului, prin întreruperea
sau încetinirea conducerii axonale sau prin lezarea muşchiului.
Motoneuronii α pot fi infectaţi de către polioviruşi care îl distrug
ireversibil.
Scleroza laterală amiotrofică (SLA) denumită şi maladia Charcot,
este o maladie neurologică caracterizată prin degenerarea progresivă a
motoneuronilor, care antrenează paralizia şi moartea. Scleroza laterală
amiotrofică poate fi cauzată în mod primar de o tulburare a transporului axonal
ce duce ulterior la moartea motoneuronilor α.
Acumularea anormală de neurofilamente (NF) în motoneuroni reprezintă
o caracteristică patologică importantă a SLA.
Structura şi funcţia neurofilamentelor
Neurofilamentele sunt un tip special de filamente intermediare, care intră
în alcătuirea citoscheletului din celulele nervoase. Neurofilamentele rezultă prin
copolimerizarea a trei proteine: lanţul uşor al neurofilamentului (NF-L), mediu
(NF-M) şi greu (NF-H) (fig. 11-11) . Neurofilamentele sunt abundente în special
în axonii de talie mare ai motoneuronilor şi în anumiţi neuroni din ganglionii

10
 Cursul 11

spinali de pe rădăcina dorsală. NF sunt implicate şi în controlul dimensiunii

axonilor din nervii periferici.

Fig. 11-11 – Asamblarea celor trei subunităţi în neurofilamente.

În structura NF există şi al patrulea tip de proteină – periferina. În mod

normal, perfirina este foarte slab reprezentată în motoneuroni. Totuşi se ştie că
expresia genei periferinei poate fi indusă printr-o leziune nervoasă şi prin
citokinele inflamatorii de tipul IL-6.
Acumulările anormale de neurofilamente, adesea numite corpi Lewy, mai
sunt întâlnite şi în alte maladii, dintre care menţionăm maladia Parkinson şi
maladia Alzheimer.
Pentru a înţelege modul în care aglomerarea neurofilamentelor poate
provoca degenerescenţa axonală, a fost examinat transportul axonal la şoarecii
care exprimau gena NF-H umană. S-a constatat o reducere importantă a
transportului proteinelor neurofilamentelor, dar şi al altor proteine care intră în
structura citoscheletului, cum ar fi tubulina şi actina. La examenul microscopic,
s-a evidenţiat şi o reducere masivă a mitocondriilor din axoni. Aceste rezultate
demonstrează că acumularea de neurofilamente poate uneori să interacţioneze cu
transportul axonal al unor elemente esenţiale pentru menţinerea axonului şi că
un mecanism analog ar putea contribui la patogenia SLA la om (fig. 11-12).

11
 Cursul 11

Fig. 11-12 – Mecanismul

neurodegenerescenţei indus de
acumularea excesivă a
neurofilamentelor.

Un pas important a fost făcut atunci când oamenii de ştiinţă au descoperit

că mutaţiile în gena care produce enzima SOD1 au fost asociate cu câteva cazuri
de SLA. Această enzimă este un antioxidant puternic ce protejează organismul
de leziunile produse de radicalii liberi. Dacă nu sunt neutralizaţi, radicalii liberi
se pot acumula şi pot produce leziuni ale ADN-ului şi proteinelor celulare.
Studiile au fost focalizate şi asupra rolului glutamatului în degenerarea
motoneuronilor şi au arătat că, în comparaţie cu oamenii normali, pacienţii cu
SLA au nivele crescute ale glutamatului în ser. Studiile în laborator au
demonstrat că neuronii încep să moară când sunt expuşi pe perioade mai lungi la
cantităţi excesive de glutamat. Eşecul astrocitelor de a capta glutamatul din
lichidul extracelular care înconjoară neuronii a fost propus ca o cauză a acestei
degenerări mediate de glutamat.

12