Sunteți pe pagina 1din 250

Clujul Medical

Revist de Medicin i Farmacie


Editat de Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

4
Volumul LXXX 2007 ISSN 1222-2119

Redacia revistei Clujul Medical Str. Moilor, nr. 33 Cluj-Napoca

Colegiul de redacie

Redactor ef: Redactori efi adjunci:

N. Olinic A. Cocrl Al. Rotaru H. Popescu H. D. Boloiu

Secretar tiinific:

Membri:
M. Boji, Elvira Cocrl, Gh. Funariu, Paula Grigorescu-Sido, M. Grigorescu, tefania Kory-Calomfirescu, S. Leucua, N. Maier, Adriana Murean, Luminia Pleca Manea

Redactor: Livia Lupea


Tehnoredactare computerizat: Anne-Marie Chindri

Tiparul executat la Tipografia U.M.F. Iuliu HaieganuCluj-Napoca

Manuscrisele i corespondena vor fi expediate pe adresa: Redacia revistei Clujul Medical Str. Moilor, nr. 33 400609 Cluj-Napoca Tel/fax: 0264-596086 E-mail: annemarie_chindris@yahoo.com

Clujul Medical Nr. 4/2007 CUPRINS

Articole de orientare
ADRIANA BUJOR, V. CRISTEA, DIANA DUMITRACU: Moleculele de adeziune i inflamaia alergic ...................................................................................... 755 D. COSMA, DANA VASILESCU, I. NEGREANU, D. VASILESCU: Osteosinteza stabil cu tije elastice centromedulare n fracturile copilului aspecte particulare ......................................................................................................... 766 DOINA TODEA, D. SMPELEAN, ANDREEA HERESCU, LOREDANA ROCA, D. PERJU: Sindromul de apnee n somn de tip obstructiv i ficatul gras nonalcoholic ........................................................................................................... 773 F. CIOVICESCU, C. DUNCEA, D. RDULESCU, DORIANA LUCACIU, N. CONSTANTEA: Cardiopatia bolnavilor hemodializai cronic: evaluare clinic i paraclinic, tratament, prognostic .............................................................................. 779 I. LUPEA, VALERIA MARI, LIVIA LUPEA: Mecanisme lezionale hipoxicischemice cerebrale la nou-nscut i perspective terapeutice noi .................................. 789 LCRMIOARA PERJU-DUMBRAV, ROMANA HOMORODEAN: Neuroborrelioza n diagnosticul diferenial al sclerozei multiple .................................. 793 MANUELA POPESCU, MONICA JUNIE, O. PASCU: Helicobacter pylori caracteristici microbiologice .......................................................................................... 800 OLGA ORAN, L. PETROV, MONICA LENCU: Factorii de risc ai limfoamelor nehodgkiniene primare gastrice i intestinale ........................................... 807 ROMANA HOMORODEAN, LCRMIOARA PERJU-DUMBRAV: Bolile genetice i neurodegenerative ca entiti particulare n diagnosticul diferenial clinic al sclerozei multiple ............................................................................................. 814 VIORICA MILEA, N. MIRON, V. CRISTEA: Relaia dintre pancreatita cronic i cancerul pancreatic rolul inflamaiei n oncogenez ............................................... 820 ELENA DANIELA ERBAN: Conceptul modern de diaree intratabil a sugarului ........................................................................................................................ 826 S. BUZINSCHI: Epigenetics of type 2 diabetes mellitus .............................................. 834 OANA OSTACE, C. PENCIU, V. ZDRENGHEA, P. KOVACS: Diagnosticul medical asistat de inteligena artificial ......................................................................... 842

Cercetare clinic
C. SAMANTASI, C. HODRNU, LUCIANA STNIL: Utilizarea Imunocard-Elisa ca i tehnic rapid de diagnostic serologic al infeciei cu Mycoplasma pneumoniae .............................................................................................846 CRISTINA SKORKA, PAULA GRIGORESCU-SIDO, RODICA MANASIA, C. LAZR, MIRELA CRIAN: Evoluia hepatitei cronice virale B la copil sub tratament cu interferon ...................................................................................................852 I. LASZLO, MONICA POP, L. POP, RODICA UNGUR, I. ONAC: Variaiile stresului oxidativ total i a superoxid dismutazei n cursul fizioterapiei la pacienii cu artroz primar ............................................................................................863 MARIANA MOTOGNA-KALOKAIRINOS: Rolul ecografiei toracice n precizarea naturii unei colecii pleurale .........................................................................871 PATRICIA CRISTODOR, ESMAEILI MANOOCHEHR, LORIANA FEIER, ARGENTINA VIDRACU: Acidul tricloracetic 80% n tratamentul unor afeciuni dermatologice ..................................................................................................875 V. MUREAN: Analiza principalilor indicatori epidemiometrici ai endemiei TBC n judetul Cluj n perioada 2005-2006 ...................................................................880 O. BUDIC, V.BUD Corelaii morfo-funcionale n evoluia bontului pancreatic restant dup duodenopancreatectomia cefalic .............................................887 MIRELA CRIAN , PAULA GRIGORESCU SIDO: Rolul variantelor morfogenetice informative in diagnosticul unor boli genetice si al unor anomalii congenitale .....................................................................................................894 BOGDANA NSUI, DANIELA CUREU, NINA CIUCIUC, CARMEN IONU: Studiu privind relaia dintre statusul ponderal i riscul de apariie a cancerului de sn postmenopauzal .................................................................................904 LUMINIA LEA: Eficacitatea antianginoas a nicorandilului in angina pectoral stabil ............................................................................................................909

Cazuri clinice
CRISTINA HOOLEANU, R.POPP, A.TRIFA, A ANDERCOU: Tromboflebit profund la un pacient dublu heterozigot pentru factorul V Leiden i 1298a>c metilen tetrahidrofolat reductaz ....................................................916 C. D. OLINICI, DOINIA CRIAN, LILIANA RESIGA: Metastaze limfoganglionare osteoblastice ale carcinomului prostatic ............................................921

Medicin dentar
ALINA MONICA PICO, LOREDANA PACALU, ANDREA KURTINECZ: Aspecte clinico-terapeutice ale uzurii dentare........................................926 SORINA SAVA, CODRUA NICOLA, ROXANA CARA, SORANA BACIU, VOICHIA SBDU, ADA DELEAN: Aspecte clinice asupra utilizrii

rinilor compozite n refacerea morfologiei i funciilor arcadelor dentare dup o perioad de 3 ani.......................................................................................................... 931 LIANA MARIA LASCU: Particulariti n realizarea conectorilor principali maxilari i mandibulari, pentru refacerea optim a funciilor aparatului dentomaxilar ........................................................................................................................... 939

Farmacie
IOANA BORZA, C. POLINICENCU: O cercetare a merchandisingului produselor cosmetice. .................................................................................................... 945 ELEONORA MIRCIA, EMESE SIPOS, SILVIA IMRE, VERONICA AVRIGEANU, GYNGYI CSEGEDI, ADRIANA POPOVICI, G. HANCU: Determinarea profilurilor de dizolvare a pentoxifilinei din comprimate retard pe baz de matri hidrofil ................................................................................................ 951 ANTONELA BOGDAN, ELENA CUREA: Validation of an UVspectrophotometric method for assay of three cefalosporins (cefalexin, cefadroxil, cefaclor) in pharmaceutical products ........................................................... 957

Istoria medicinii i farmaciei


H. POPESCU: O privire spre nceputurile Invmntului Superior de Farmacie la Cluj partea a doua ............................................................................................... 964 L. TUKA: Cteva boli cronice, instituiile sociale i sanitare din Romnia n 1936 ............................................................................................................................... 970

Recenzii
C. BRSU: A IV-a Conferin Internaional de Istoria medicinii, 21-23 oct. 2007 Figline Valdarno Florena .................................................................................. 976

Index alfabetic autori .............................................................................................. 978 Index tematic ............................................................................................................. 983 Index of subjects ........................................................................................................ 989

Clujul Medical Nr. 4/2007 CONTENTS

General Articles
ADRIANA BUJOR, V. CRISTEA, DIANA DUMITRACU: Adhesion molecules and allergic inflammation ............................................................................. 755 D. COSMA, DANA VASILESCU, I. NEGREANU, D. VASILESCU: Elastic stable intramedullary nailing for fractures in children specific applications .............. 766 DOINA TODEA, D. SMPELEAN, ANDREEA HERESCU, LOREDANA ROCA, D. PERJU: Obstructive sleep apnea syndrome and nonalcoholic fatty liver disease ................................................................................................................... 773 F. CIOVICESCU, C. DUNCEA, D. RDULESCU, DORIANA LUCACIU, N. CONSTANTEA: Cardiac impairment in patients on maintenance haemodialysis: assessment, management, prognosis ............................................................................. 779 I. LUPEA, VALERIA MARI, LIVIA LUPEA: Lesional mecanisms hypoxicischemic cerebral in the newborn infants and new terapeutic perspective .................... 789 LCRMIOARA PERJU-DUMBRAV, ROMANA HOMORODEAN: Neuroborreliosis in differential diagnosis of multiple sclerosis .................................... 793 MANUELA POPESCU, MONICA JUNIE, O. PASCU: Helicobacter pylori microbiological characteristics ...................................................................................... 800 OLGA ORAN, L. PETROV, MONICA LENCU: Risk factors for gastric and intestinal primary non-Hodgkin lymphomas ................................................................. 807 ROMANA HOMORODEAN, LCRMIOARA PERJU-DUMBRAV: Genetic and neurodegenerative diseases- special entities in the clinical differential diagnosis of multiple sclerosis .................................................................... 814 VIORICA MILEA, N. MIRON, V. CRISTEA: The relationship between chronic pancreatitis and pancreatic cancer .................................................................... 820 ELENA DANIELA ERBAN: Intractable diarrhoea of infancy modern concepts ......................................................................................................................... 826 S. BUZINSCHI: Epigenetics of type 2 diabetes mellitus .............................................. 834 OANA OSTACE, C. PENCIU, V. ZDRENGHEA, P. KOVACS: Medical diagnostic assisted by artificial intelligence .................................................................. 842

Clinical Investigations
C. SAMANTASI, C. HODRNU, LUCIANA STNIL: Using ImunocardELISA as a rapid serological technique to diagnose Mycoplasma pneumoniae infection .........................................................................................................................846 CRISTINA SKORKA, PAULA GRIGORESCU-SIDO, RODICA MANASIA, C. LAZR, MIRELA CRIAN: Outcome of chronic viral b hepatitis in children on interferon treatment ...................................................................................................852 I. LASZLO, MONICA POP, L. POP, RODICA UNGUR, I. ONAC: Variation of oxidative stress and superoxide dismutase in patients with primary osteoarthritis during physiotherapy ................................................................................863 MARIANA MOTOGNA-KALOKAIRINOS: The role of thoracic ultrasonography in determining the nature of pleural effusion ......................................871 PATRICIA CRISTODOR, ESMAEILI MANOOCHEHR, LORIANA FEIER, ARGENTINA VIDRACU: 80% Tricloracetic Acid in dermatolocical treatments .......................................................................................................................875 V. MUREAN: The analysis of main epidemiologic indicators of tuberculosis in Cluj country between 2005-2006 ...................................................................................880 O. BUDIC, V.BUD Functional and Morphological Correlations in Evolution of Pancreatic Remnant after Pancreaticoduodenectomy ................................................887 MIRELA CRIAN , PAULA GRIGORESCU SIDO: Role of informative morphogenetic variants in diagnosis of several genetic diseases and congenital anomalies .......................................................................................................................894 BOGDANA NSUI, DANIELA CUREU, NINA CIUCIUC, CARMEN IONU: Study concerned the relationship between the ponderal status as a risk factor for the postmenopausal breast cancer ..................................................................904 LUMINIA LEA: Anti-anginal effects of Nicorandil in Chronic Stable Angina ............................................................................................................................909

Clinical cases
CRISTINA HOOLEANU, R.POPP, A.TRIFA, A ANDERCOU: Deep venous thrombosis in a double heterozygous patient for factor V leiden and 1298A>C methylene tetrahydrofolate reductase ............................................................................916 C. D. OLINICI, DOINIA CRIAN, LILIANA RESIGA: Osteoblastic lymph node metastasis of the prostate adenocarcinoma ............................................................921

Dental Medicine
ALINA MONICA PICO, LOREDANA PACALU, ANDREA KURTINECZ: Clinical and therapeutically aspects of dental wear................................926

SORINA SAVA, CODRUA NICOLA, ROXANA CARA, SORANA BACIU, VOICHIA SBDU, ADA DELEAN: Three years clinical study regarding resin based composites used for crowns and bridges .................................................... 931 LIANA MARIA LASCU: Peculiarities in planning the maxillary and mandibular major connectors for the optimum functional rehabilitation of the dental maxillary apparatus ............................................................................................. 939

Pharmacy
IOANA BORZA, C. POLINICENCU: A research of merchandising cosmetic products ......................................................................................................................... 945 ELEONORA MIRCIA, EMESE SIPOS, SILVIA IMRE, VERONICA AVRIGEANU, GYNGYI CSEGEDI, ADRIANA POPOVICI, G. HANCU: Determination of dissolution profiles of pentoxifylline from modified release tablets based on hydrophilic matrix ............................................................................... 951 ANTONELA BOGDAN, ELENA CUREA: Validation of an UVspectrophotometric method for assay of three cefalosporins (cefalexin, cefadroxil, cefaclor) in pharmaceutical products ........................................................... 957

Medicine and Pharmacy History


H. POPESCU: A look at the beginnings of higher pharmaceutical education in Cluj second part ....................................................................................................... 964 L. TUKA: Chronical Diseases, Social- and Health- Institutions in Romanian Counties in 1936 ............................................................................................................ 970

Book review
C. BRSU: IVth International Conference of Medicine History, 21-23 oct. 2007 Figline Valdarno Florena ........................................................................................... 976

Authors alphabetical index ................................................................................... 978 Index of subjects (romanian) .................................................................................... 983 Index of subjects (english, french) .......................................................................... 989

Articole de orientare

MOLECULELE ALERGIC

DE

ADEZIUNE

INFLAMAIA

ADRIANA BUJOR*, VICTOR CRISTEA*, DIANA DUMITRACU* *Imunopatologie, Universitatea de Haieganu, Cluj Napoca, Romania Medicin i Farmacie Iuliu

Rezumat
Bolile alergice sunt ntr-o continu cretere a prevalenei n rile dezvoltate economic. Practic n ultimii 20 de ani s-au dublat i se estimeaz c n populaia general 1 din 4 persoane va prezenta n urmtorii ani o form de manifestare a atopiei (astm bronic, rinit alergic, alergia alimentar, dermatit atopic). Conceptul alergiei ca boal inflamatorie este deja binecunoscut i a fost demonstrat n numeroase studii. Rolul moleculelor de adeziune a fost dovedit prin faptul c acestea favorizeaz migrarea celulelor proinflamatorii la locul inflamaiei i intervin n faza tardiv a acesteia. Unul dintre cei mai importani markeri ai reaciei inflamatorii este acumularea de celule n esutul unde s-a produs agresiunea. Cel mai frecvent n faza tardiv a inflamaiei alergice are loc un influx masiv de celule ale sistemului imun datorit activitii unor molecule de adeziune ca ICAM-1, LFA, VCAM-1. Cuvinte cheie: molecule de adeziune, inflamaie, alergie, limfocite T helper 2. Caracterul de boal inflamatorie a alergiei a fost demonstrat n numeroase studii.(1) Fenonenul care iniiaz cascada inflamaiei este reprezentat de activarea LTh2 (limfocit T helper 2) prin prezentarea alergenulei de catre APC (celula prezentatoare de antigen)(2) . n urma interaciunii cu APC, LTh (CD4+) naiv se transform n Th1 sau Th2. Subsetul Th1 conduce la un rspuns imun celular prin activarea macofagului i secreia de IFN (interferon gama). Subsetul h2 activeaz LB i producia de IgE, mecanismul hipersensibilitii de tip I(3) . Mecanismul lezional este declanat de activarea mastocitelor/ bazofilelor, prin intermediul legrii Ag (antigen) de minimum 2 molecule de IgE (imunglobulina E) alturate, cu eliberarea unor mediatori cu multiple aciuni biologice, care sunt n fond responsabili de iniierea fazei acute a inflamaiei alergice. In faza tardiv a inflamatiei alergice are loc activarea i exprimarea pe suprafaa celulelor a unor molecule de adeziune celular (CAM), care duce la acumularea de celule proinflamatorii: eozinofile, polimorfonucleare neutrofile(4) . Unul din cei mai importani markeri ai reaciei inflamatorii este acumularea de celule n esutul respectiv. Cel mai frecvent, n faza tardiv a inflamaiei alergice are loc un influx masiv de celule ale sistemului imun. Printre moleculele care contribuie la apariia acestui rspuns de recrutare selectiv, sunt cele implicate n interaciunile dintre celule dar i dintre celule i alte substraturi. Aceste structuri sunt de fapt CAM, cu rol important n fiecare pas al procesului de recrutare a celulelor la locul inflamaiei. Aceste procese includ : marginaia interaciunea dintre leucocite i endoteliul vascular; diapedeza migrarea transendotelial; chemotaxie, haptotaxie mobilizarea direct ctre esut; migrarea transepitelial care frecvent apare la nivel pulmonar(4,5,6). 755

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

756

Pe suprafaa celulelor umane au fost descoperite i caracterizate din punct de vedere molecular precum i biochimic, peste 50 de CAM. Pentru a se studia efectele CAM, i inplicarea lor n rspunsurile inflamatorii s-au pus n eviden antagoniti ai CAM care acum sunt testai in vivo (4,7). CAM sunt glicoproteine integrale, situate pe suprafaa celulelor, care sunt implicate n interaciuni de tipul celul-celul (adeziune intercelular) sau celul-matrice extracelular, prin legarea lor de ligandul specific (Fig.1). Aceast aderen st la baza multor procese biologice: embriogenez, repararea esuturilor, rspuns imun i inflamator. Adeziunea intercelular poate fi homotipic, dac se realizeaz ntre celule de acelai tip, sau heterotipic ntre celule diferite. De asemenea, moleculele care se leag ntre ele pot fi identice (aderena homofil) sau diferite (aderen heterofil). Astfel de interaciuni duc la transmiterea semnalelor primite din exterior spre interiorul celulei i la declanarea unor evenimente care pot modifica starea de activare, mobilitatea celulei, precum i fenotipul acesteia. Ne propunem n continuare s caracterizm principalele familii de imunoglobuline impreun cu liganzii lor, precum i tipurile de manifestri imune n care acestea sunt implicate(4,8). Adeziune intercelular Molecule de adeziune celular Protein de ataare intercelular

Proteine citoscheletale

Membran celular

Adeziuni celulematrice Fibre de colagen

glicozaminoglicani Proteine multiadezive Protein de miez a proteoglicanului suprafeei celulare Protein de miez a proteoglicanului matricei

Fig. 1. Interaciunile n care sunt implicate MAC dup Rinehart C.A.(9). Funciile imune ale moleculelor de adeziune celulara sunt legate de (3,4,10): a) migrarea, activarea i exprimarea funciei efectorii a LT; b) interaciunea LT cu APC; c) aderena, migrarea i penetrarea celulelor fagocitare prin pereii vaselor sangvine; d) gzduirea (homing) limfocitelor n esuturile limfoide; e) genereaz un semnal costimulator al APC profesioniste ctre LT naive (fr memorie), semnal necesar pentru expansiunea clonal . Au fost descrise pn la data actual cinci familii principale de molecule de adeziune i anume (Fig.2)(3):

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4 1. 2. 3. 4. 5. integrine selectine caderine molecule mucine-like superfamilia de imunoglobuline. Superfamilia imunglobulinic de CAM Sedii de legare a Ca2+ Mucin-like CAM Integrine 31

757

Caderine (Ecaderin)

Carbohidrai

Domenii Ig Tipul III de fibronectine repetitive Selectine (Pselectin) Interaciuni homofilice Fig.2. Cele cinci familii de CAM dup Rinehart C.A.(9).

Fibronectin Domeniu lectinic

Interaciuni heterofilice

1. Integrinele
Din punct de vedere structural, integrinele sunt molecule heterodimerice formate dintr-un lan , care conine situsuri de legare pentru cationi (Ca2+) i unul ; aceste lanuri sunt unite prin legturi necovalente. Se cunosc cel puin 18 subuniti i 8 subuniti care pot forma aproximativ 24 de diferii heterodimeri. n general, ntre lanurile exist o mai mare asemnare dect ntre lanurile . (4,10). Poriunea extracelular a lanurilor este format din trei sau 4 domenii, fiecare la rndul su alctuite din 60 de aminoacizi, asemntoare cu situsurile de legare ale cationilor de Ca. Integrinele se leag de CAM de pe alte celule i/sau de matricea extracelular. Au un rol important n rspunsul imun, n organizarea tisular i migrarea celulelor n cursul dezvoltrii. Exist diverse clasificri ale integrinelor. Cea mai cunoscut este aceea dup natura lanului i cuprinde trei subfamilii imunologic importante (4). 1. Subfamilia 1 integrinelor este reprezentat de moleculele VLA (very late activation antigen), adic antigene de activare foarte trzie, deoarece au fost descoperite pe LT la 2-4 sptmni dup stimularea lor repetat in vitro. De fapt, anumite VLA pot fi exprimate constitutiv de ctre LT n repaus (VLA-4, 5 i 6), iar exprimarea altora poate fi indus rapid n cursul activrii. 1 integrinele sunt heterodimeri formai din lanul 1 (CD29), acelai la toate moleculele i din diferite lanuri (1- 8 sau CD49a-CD49f). Majoritatea acestor molecule sunt exprimate pe suprafaa leucocitelor sau a altor tipuri de celule i mediaz ataarea acestora de moleculele matricei extracelulare: colagen, laminin (LM), fibronectin (FN). VLA-4 interacioneaz, de asemenea, cu VCAM-1 (CD106), molecula de adeziune a endoteliilor vasculare (vascular cell adhesion molecule), exprimat n zonele inflamatorii, fiind totodat principala molecul de domiciliere a LT in organele limfoide secundare, de orientare spre plcile Peyer (3,6).

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

758

2. Subfamilia 2-integrinelor, numite i Leu-CAM (CAM leucocitare), are trei reprezentani: LFA-1, CR3 i CR4, molecule integral heterodimerice, formate din lanul 2 (CD18) i diferite tipuri de lanuri (CD11a, CD11b, CD11c). Cel mai important membru, LFA-1 (Leukocyte-function associated antigen-1) sau CD11a/CD18, are rol esenial n funciile limfocitare dependente de adeziune: n stimularea Th de ctre APC (prin legarea moleculei de ICAM-1 sau ICAM-2), n citotoxicitatea celular, este coreceptor pentru LT i realizeaz adeziunea limfocitelor la celulele endoteliale. Ceilali doi membrii ai acestei subfamilii sunt receptorii de complement CR3 (CD11b/CD18 sau Mac-1) i CR4 (CD11c/CD18). Ei au un rol important n fagocitoz (opsonizare), ataarea de celulele endoteliale, de matricea extracelular i n extravazarea leucocitelor (3). 3. Subfamilia 3-integrinelor sau a citoadezinelor are doi membrii, heterodimeri diferii prin lanurile (CD41 sau CD51), iar lanul 3 (CD61) este comun. CD41/CD61 este un marker trombocitar i un receptor pentru o serie de molecule implicate n coagulare (fibrinogen, factor von Willebrand, trombospodin, fibronectin). n absena lui dispare aderena i agrearea trombocitelor, ceea ce duce la diatez hemoragic . CD51/CD61 exist pe limfoblati, monocite i celule epiteliale, avnd funcia de receptor pentru aceleai molecule (fibrinogen, factor von Willebrand, trombospodin, fibronectin), precum i pentru unele componente ale matricei extracelulare (vitronectin, colagen) (3,2). Printre integrine de un interes special n inflamaia alergic este integrina 41(VLA-4), deoarece ea este exprimat indeosebi pe eozinofile, bazofile, mastocite i limfocite T, dar nu i pe neutrofile. Aceast integrin se leaga de fibronectin, care se gsete n cantiti mai mari n esuturi (nu i n plasm) i crete n faza tardiv a inflamaiei alergice. Cteva studii au artat c aviditatea integrinei VLA-4 pentru ligand este diferit n funcie de tipul de celul i de starea de activitate a celulei. Aceast integrin mai are i capacitatea de a media rostogolirea (rollingul) leucocitelor la fel ca i selectinele(4).

2. Selectinele
Aceste molecule sunt cunoscute i sub denumirea de adresine sau LEC-CAM (lectin-like cell adhesion molecule), datorit faptului c au rol n orientarea limfocitelor spre ariile lor (domiciliu) de la nivelul organelor limfoide secundare (homing receptor) i c se aseamn cu lectinele, deorece se leag selectiv de carbohidrai (3). Structural, selectinele au o poriune extracelular cu un capat N-terminal dependent de cationii de Ca2+. Urmeaz n structur un domeniu asemnator EGF (factorul epidermal de cretere) i altul asemntor proteinelor care regleaz activitatea complementului. Poriunea extracelular este ancorat prin domeniile transmembranare i intracitoplasmatice(4). Pn acum au fost descrise trei tipuri de selectine, ce poart denumiri diferite n funcie de tipul celular la nivelul cruia sunt exprimate predominant. Astfel, se cunosc selectine P (plachete sangvine) sau CD62P, selectine E (endoteliale) i selectine L (leucocitare). Toate trei sunt glicoproteine transmembranare care mediaz adeziunea rapid, cu mic afinitate, a leucocitelor de celulele endoteliale, facilitnd fenomenul de rostogolire pe suprafaa peretelui vascular capilar, pn la stabilirea unor legturi ferme prin integrine (LFA-1, VLA-4) care s permit migrarea lor prin membrana capilarelor n aria de esut inflamat. Aceste CAM sunt implicate n patogeneza a numeroase afeciuni inflamatorii (3,6). 1. E-selectina (CD62E, ELAM-1, LECAM-2) este exprimat pe celulele endoteliale activate de citokine (IL-1, TNF, IFN) din zonele de inflamaie i se leag de glicani (CD15s sau sialil-Lewis) de pe granulocite, monocite i LT cu memorie. Nivelul lor este crescut n astmul bronic, psoriazis, inflamaii cronice, artrita reumatoid; faciliteaz recrutarea i migrarea neutrofilelor i afluxul acestora la nivelul zonei inflamatorii pe o lung perioad de timp.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

759

2. L-selectina (CD62L, LAM-1 sau LECAM-1) intervine n aderena tuturor leucocitelor, inclusiv a LT, LB i celulelor NK, la endoteliul venelor post-capilare (HEV high endothelial venules), prin legarea sa la o serie de proteoglicani (GlyCAM-1, CD34 etc). L-selectina este una din principalele molecule de "domiciliere" (homing), n special pentru LT naive, de dirijare a limfocitelor spre organele limfatice periferice (adresin). Ea deine un rol particular n generarea leziunilor mielinice din bolile demielinizante ale SNC. 3. P-selectina (CD62P) este stocat n granulele secretorii ale trombocitelor, megacariocitelor i celulelor endoteliale (corpii Weibel-Palade). Prin stimularea acestor celule P- selectina este redistribuit la suprafa, unde se leag de aceiai glicani ca i Eselectina (CD15, CD15s sialil-Lewisx), precum i de alte glicoproteine de pe monocite i neutrofile. Funcia biologic a selectinei P este similar cu cea a selectinei E legarea neutrofilelor de celulele endoteliale ale pereilor vaselor (3).

3. Superfamilia de imunoglobuline
n cadrul acestei familii se cunosc peste 25 de molecule cu structur glicoproteic asemanatoare imunglobulinelor, domenii glicoproteice unite prin legturi disulfidice. Moleculele din acest grup intervin n a doua etap a aderrii leucocitelor la endoteliul vascular, dar pot s funcioneze i ca receptori pentru diferii ageni patogeni i contribuie la formarea metastazelor, favoriznd migrarea celulelor tumorale la distan de neoplasmul primar. Cele mai importante molecule de adeziune din aceasta clasa sunt detailate mai jos. 1. ICAM-1 (Intercellular adhesion molecule-1) sau CD54 este o glicoprotein integral de membran, cu cinci domenii Ig-like exprimat pe o mare varietate de celule hematopoietice i nehematopoietice, inclusiv LT i LB, fibroblati, keratinocite, celule endoteliale, n urma stimulrii prin diferite citokine (n special IL-1, TNF). Ligandul moleculei ICAM-1 sunt integrinele LFA-1 (CD11a/CD18), CR3 (CD11b/CD18) i fibrinogenul. Interaciunea dintre aceste molecule are un rol important n adeziunea i migrarea transmembranar a leucocitelor la locul inflamaiei. n plus, s-a constatat c ICAM-1 reprezint receptorul pentru rinovirusuri. Expresia crescut a ICAM-1 este indus de diferii stimuli: IL-1, TNF-, endotoxine bacteriene i INF; INF induce i expresia ICAM-1, fr a influena i alte CAM. Se subliniaz c expresia ICAM-1 poate fi indus i pe eozinofile precum i pe celulele endoteliale de la nivelul interstiiului pulmonar (3,4,8). 2. ICAM-2 (CD102) are doua domenii Ig-like, este exprimat constitutiv, exclusiv pe celulele endoteliale vasculare, trombocite, dar i pe celule mononucleare, bazofile i mastocite. Expresarea acesteia nu e reglat sau indus de citokine i leag tot LFA-1. 3. ICAM-3 (CD50) are cinci domenii Ig-like ca i ICAM-1, se exprim pe leucocite (LT, timocite, LB, monocite, granulocite) i mastocite. Leag tot integrina LFA-1, dar e recunoscut i de unele 2 integrine. ICAM-3 este implicat i n mobilizarea calciului, fosforilarea tirozinei, creterea adeziunii, secreia de chemokine i modularea eliberarii mediatorilor din granulaiile bazofilelor. 4. CD2 (LFA-2) se exprim pe LT, celulele NK i leag LFA-3. CD2 transduce semnalul activator, acionnd sinergic i amplificnd de 4-30 de ori stimularea prin TCR i rspunsul imun. n plus, interaciunea dintre CD2-LFA3 este un proces necesar i obligatoriu n reaciile de citotoxicitate a LT i NK. 5. LFA-3 (CD58) este ligandul lui CD2, larg exprimat pe toate tipurile de celule, hematopoietice (inclusiv eritrocite) i nehematopoietice. Prezena acestei molecule pe APC i limfocite faciliteaz adeziunea dintre aceste celule, important n recunoaterea antigenului i n distrugerea celulei int.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

760

6. VCAM-1 (CD106), iniial identificat ca o citokin indus de epiteliul vascular, este format din apte domenii Ig-like. Ea se exprim pe celulele endoteliale stimulate de citokine (IL-1, TNF-) i endotoxine bacteriene, aflate n centrul germinativ. Este o molecul de domiciliere important, care faciliteaz recircularea i emigrarea prin HEV a limfocitelor naive, datorit legrii de integrina limfocitar VLA-4. Ulterior, s-a descoperit ca ea este exprimat i pe alte celule: macrofage, celule dendritice, celule stromale din maduva osoas, celule din epiteliul respirator. VCAM-1 poate fi indus de novo la cteva ore dupa stimularea cu IL-1, TNF- sau endotoxine bacteriene i atinge nivelul maxim la 24 pn la 48 de ore. Aceast stimulare duce la expresia suplimentar i a altor CAM inclusiv ICAM-1 i E-selectine. In contrast, stimularea celulelor endoteliale cu IL-4 sau IL-13 (caracteristice subsetului limfocitar Th2) duce la inducerea selectiva a expresiei de VCAM-1 (3,4,6,8,10). 7. N-CAM (neural cellular adhesion molecule) sau CD56 este o molecul homofil (se leag de CD56) prezent pe membrana celulelor NK i unele LT i are un rol n citotoxicitatea NK fa de celulele tumorale N-CAM pozitive (de ex. glioame). 8. PE-CAM (platelet/endothelial cell adhesion molecule) format din ase domenii Ig-like, este o molecul de adeziune homofil (leag CD31), exprimat pe trombocite, celule endoteliale i unele LT. Exista mai multe isoforme ale acestei molecule, deoarece domeniile extra- i intracelulare ale aceste molecule sunt codificate de mai muli exoni. PE-CAM se gsete n mod particular n concentraii mari la interfaa celular interendotelial. Studiile cu anticorpi blocani ai PE-CAM au artat c aceasta are un rol critic n migrarea transendoteliala a neutrofilelor, rol nedovedit nc pentru eozinofile (3). 9. SIGLECS (sialic acid binding immunoglobulin-like lectins) sunt un subset al acestei clase de CAM mai recent identificat relevant n bolile alergice, ndeosebi siglec8, care este exprimat n mod exclusiv pe celulele implicate n inflamaia alergic, eozinofile, bazofile i mastocite. Cu toate astea rolul moleculelor siglec i a liganzilor lor nu este bine definit; studii recente au demonstrat c blocarea siglec-8 duce la moartea eozinofilelor prin apoptoz (4).

4. Familia caderinelor
Caderinele sunt eseniale pentru dezvoltarea mai multor esuturi. Sunt molecule homofile dependente de calciu, cu importan n structura tisular, deoarece domeniul lor citoplasmatic ancoreaz citoscheletul de punctul de adeziune. Aceste molecule se exprim precoce n cursul dezvoltrii ontogenetice. Se cunosc pn acum 5 tipuri de cadherine: E, N, P, L i uvomorulina (care apare n dezvoltarea embrionar). Ca i funcii sunt implicate n meninerea integritii tisulare, caderinele au rol n recunoaterea celulelor i transmiterea semnalelor dintre acestea, dar au i rol n cretere i angiogenez. Exista boli autoimune cum ar fi pemfigusul in care se formeaza anticorpi fata de cadherine (3,4,6).

5. Moleculele similare mucinelor


CAM asemntoare mucinelor sunt puternic glicozilate cu oligozaharide scurte la fel ca mucinele din secreiile mucoaselor. Unii membrii ai acestei familii sunt implicai n adeziunea limfocitelor la endoteliul vascular prin intermediul selectinelor CD34, GlyCAM-1 (glycosylation dependent CAM), MAdCAM-1 (mucosal addressincell adhesion molecule-1) i PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1). Ali doi membri, CD43 i CD45 nu leag selectinele ci alte moleculele i nu sunt implicate n migrare. Asocierea lateral a CD45 cu alte molecule de suprafa (mIg, TCR) i confer acestei molecule rolul de coreceptor. CD43 este larg exprimat pe membrana celulelor hematopoietice (stem, LT, monocite/macrofage, granulocite, trombocite). La nivelul LT acioneaz ca un co-stimulator, iar prin legarea sa de ICAM-1 are rol n interaciunile limfocitelor cu celulele endoteliale. Scderea sau absena exprimrii acestei molecule la nivelul LT a fost constatat la bolnavii cu imunodeficiene grave sindrom WiskottAldrich, SIDA, imunodeficiena legat de cromozomul X (3).

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

761

6.Alte molecule de adeziune


CD44 este un grup heterogen de glicoproteine sulfatate transmembranare, exprimate sub diferite izoforme, de ctre o larg varietate de tipuri celulare: LT mature, LB, monocite, granulocite, eritrocite, macrofage, fibroblati, celule epiteliale etc i este un receptor pentru acidul hialuronic, dar leag i colagenul, fibronectina, MAdCAM-1 i proteoglicanii endoteliilor. CD44 are funcie de receptor de domiciliere pentru LT n esuturile limfoide secundare (plci Peyer) i n zonele inflamatorii, fiind implicat n activarea LT i celulelor NK. CD38 este implicat n migrarea limfocitelor i n domicilierea acestora, similar cu CD44. CD15- (Lewisx), exprimat pe granulocite, este un ligand pentru P-selectin. CD15s- (sialil-Lewisx), de pe membrana granulocitelor, leag E-selectin.

7.Molecule de adeziune solubile


Unele molecule de adeziune exist nu numai ca i molecule pe suprafaa celular dar i n form solubil. Nivele ridicate de molecule de adeziune circulante au fost descrise ntr-o varietate de condiii patologice. Moleculele de adeziune solubile pot funciona ca citokine cnd se leag de receptorii lor n form solubil. CAM particip la toate etapele care fac parte din recircularea LT naive i pregtirea lor pentru a deveni LT efectoare antigen-specifice. Aceasta implic migrarea lor spre nodulii limfatici precum i interaciunea cu APC. CAM au de asemenea rol n migrarea LT efectoare antigen-specifice ctre esuturile periferice. Pierderea CAM de pe suprafaa celular este sinonim cu reglarea negativ a inflamaiei (3,6). n cadrul rspunsului imun alergic moleculele de adeziune sunt implicate primordial n faza tardiv a inflamaiei alergice. Iniial are loc sensibilizarea: prezentarea alergenului de ctre APC limfocitului Th naiv, cu transformarea acestuia n subsetul LTh2, datorat secreiei de IL-4. Pentru activarea limfocitului T sunt necesare cele dou semnale: 1. ntalnirea TCR (receptorul pentru antigen al limfocitului T) cu antigenul/alergenul expus de APC prin intermediul MHC de clasa a II-a. 2. cuplarea moleculelor costimulatoare CD28 cu B7 (Fig .3.).

Antigenul genereaz primul semnal MHC clasa II TCR

Fuzionarea costimulatorilor genereaz al doilea semnal

LT activat Fig. 3. Activarea LT- necesit cele dou semnale- dup Schwartz R.H. (11).

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

762

La a doua ntalnire cu alergenul se produce reacia alergic caracterizat de doua faze: precoce i tardiv (Fig. 4). Faza precoce se realizeaz odat cu degranularea mastocitar prin cuplarea de ctre alergen a dou molecule de IgE. Simptomatologia este dat de mediatorii existeni n granulele mastocitelor (preformai i neoformai) (2,5,6). A. Mediatorii preformai Mediatorii preformai solubili sunt coninui n interiorul granulaiilor. Cei mai importani sunt: Histamina, un neurotransmitor cerebral, stocat n granulele mastocitelor, care este principalul mediator responsabil de fenomenele aprute la nivelul pielii i mucoaselor; Serotonina (5-hidroxitriptamina) este un alt neurotransmitor, prezent n granulaiile bazofilelor i absent n cele ale mastocitelor; Factorii chemotactici pentru eozinofile (ECF-A) i neutrofile (NCF-A) care determin atragerea acestor tipuri de celule la locul reaciei alergice i constituie principala cauz a efectelor tardive; Enzimele care sunt implicate n degradarea proteinelor (proteaze) i glucidelor (hidrolaze); produc scindarea componentelor complementului, avnd ca rezultat generarea anafilatoxinelor (C3a, C5a), care pot s induc direct (nu prin IgE-FcRI) degranularea mastocitelor i bazofilelor, amplificnd astfel reacia anafilactic i alergic local; n plus prin aciunea lor asupra kininogenului sunt generate kininele, peptide farmacologic active care au efecte similare cu cele ale histaminei ; Proteoglicanii sunt componeni ai matricei granulelor, eliberai n urma exocitozei. Dintre acetia menionm heparina, care formeaz cu histamina un complex, cu efecte anticoagulante bine cunoscute. Se pare c heparina este de altfel i un moderator al reaciei alergice, deoarece inhib generarea anafilatoxinelor (2,3,12). B.Mediatorii nou formai Sunt sintetizai rapid n urma degranulrii. O parte din ei iau natere din acidul arahidonic, eliberat din fosfolipidele membranale, sub aciunea fosfolipazei A2. Metaboliii biologic activi ai acidului arahidonic au efecte similare cu cele ale histaminei, dar acioneaz mai lent i pe o durat mai lung. Pe baza structurii biochimice sunt clasificai n 3 grupe: prostaglandine, tromboxani i leucotriene. Primele dou grupe sunt generate pe calea ciclooxigenazic, iar ultima pe calea lipooxigenazic . Leucotrienele (LT sau LTR). Cele mai active sunt leucotrienele C4, D4 i E4, care mpreun formeaz SRS-A (Slow Reacting Substance of Anaphylaxis) sau substana anafilactic cu reacie lent, vechea denumire a agentului atunci cnd nu era cunoscut natura lui biochimic. Efectele LTC4, LTD4 i LTE4 sunt aceleai cu cele ale histaminei. Leucotriena B4 (LTB4) posed, pe lng aciune vasoactiv, activitate chemotactic i chimiocinetic,de atragere a neutrofilelor i degranulare a acestora, cu eliberarea coninutului lizozomilor. Prostaglandinele, n special prostaglandina D2 (PGD2), au efecte similare cu cele ale LTB4, precum i de inhibare a agregrii trombocitelor. PAF este un factor important de activare a trombocitelor. Pe lng efectele sale asupra trombocitelor, atragerea i stimularea eliberrii din acestea a tromboxanului i serotoninei, are i activitate similar cu cea a histaminei. Speciile reactive ale oxigenului, generai in urma stimulrii puternice a respiraiei i complexului oxidazic (explozie respiratorie), au efecte toxice i distructive asupra structurilor celulare nvecinate (radicali de oxigen, ap oxigenat, OH, ca i derivaii oxigenai ai azotului: monoxid sau dioxid de azot, NO/NO2). Activitatea acestor mediatori este adesea similar, ei acionnd aditiv sau sinergic pentru producerea unor efecte vasoactive (histamina, PAF, triptaza, kininogenaza), chemotactice (ECF-A, NCF, PGL, LTR - B4, PAF) i spasmogene (histamina, PGD-D2, LTR C4 - D4)(2,3)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

763

Efectele imediate: apar n decurs de cteva minute (10 - 20 min) i sunt generate nu numai de mediatorii preformai (histamina), ci i de cei neoformai rapid (PAF, LTR, PGL, O2) care acioneaz sinergic pentru a produce simptomatologia: contracia muchilor netezi (spasm) vasodilataie (eritem) creterea permeabilitii vasculare (edem) hipotensiune secreie de mucus prurit Efectele tardive, din faza a doua, apar dup 2 - 8 ore i sunt consecina aciunii factorilor chemotactici, chimiocinetici i a eliberrii de mediatori ai inflamaiei. ntr-o prim etap se produce: infiltraia celular cu eozinofile (Eo) i neutrofile (N) i ulterior cu mononucleare (monocite, limfocite T helper CD4 activate); depunere de fibrin la locul inflamaiei Ulterior, dup 1 - 2 zile, se valideaz efectul mediatorilor proinflamatori (citokine, O2, enzime proteolitice, hidrolaze etc), realizndu-se: infiltraia cu mononucleare (macrofage, fibroblati) edem distrugerea esutului i descuamarea celulelor secreie de mucus fibroz subepitelial (2,3).

Fig.4. Fazele inflamaiei alergice dup Mackay i Rosen (7). Conceptul de boal inflamatorie a alergiei a fost demonstrat n numeroase studii. Diferenierea LTh0 n LTh2 dup prezentarea antigenului de ctre APC, n prezena IL-4,este fenomenul care declanaz cascada inflamaiei. LTh2 migreaz la locul inflamaiei prin intermediul CAM. n afectiunile alergice sunt exprimate o serie de CAM, care au fost larg descrise mai sus. Acestea au rolul de a favoriza migrarea celulelor proinflamatoare la locul inflamaiei, n principal a eozinofilelor. Mediatorii i citokinele eliberate din granulatiile eozinofilelor ntrein i amplific inflamaia, genernd un proces cronic inflamator. Acest mecanism fiziopatogenetic a dus la existena conceptului de inflamaie minim persistent, care e prezent la persoanele atopice chiar i atunci cand nu sunt simptome(13,14).

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

764

Terapia bolilor alergice vizeaz att simptomele ct i verigile patogenetice, inclusiv inflamaia alergic. Antihistaminicele H1 sunt indicate n orice form de manifestare a alergiei (6). Sunt considerate de prim intenie ca tratament n bolile alergice mediate de IgE, cum sunt rinita alergic (intermitent i persistent uoar), i unele forme de urticarie cu sau fr angioedem. Uneori se asociaz n terapia altor manifestri alergice cum sunt astmul bronic, rinitele alergice severe, angioedemul alergic. Antihistaminicele H1 sunt medicamente care intr n schemele terapeutice alturi de alte clase farmacologice (glucocorticoizi inhalatori, sistemici, topici, modificatori de leucotriene, imunosupresoare) sau alte terapii imunologice (imunoterapia specific cu alergen). Antihistaminicele H1 de generaia 1 au o structur puternic lipofil i traverseaz bariera hemato-encefalic; pot penetra n sistemul nervos central i s produc efecte secundare cum sunt sedarea, ameeala, scderea ateniei i a capacitii de concentrare. Odat cu apariia noii generaii de antihistaminice, (cele nesedative) s-a facut un pas important n terapia bolilor alergice. Antihistaminicele H1 de generaia 2 sunt considerate nesedative, dei unii din pacieni pot percepe uoare senzaii de sedare. Mecanismul principal de aciune al antihistaminicelor H1 este acela de blocare a interaciunii histaminei cu receptorii histaminergici de tip I i prin acest mecanism se realizeaz principalul efect terapeutic, cel antialergic. Cercetri ulterioare au demonstrat c unele antihistaminice H1, n special cele de generaia II, prezint i un efect antiinflamator(12) . Antihistaminicele H1 prezint efect inhibitor asupra produciei de eicosanoizi, asupra eliberrii de citokine, asupra formrii i eliberrii mediatorilor proinflamatori. Unele antihistaminice au efect antiinflamator (mecanism nc insuficient cunoscut), scad recrutarea celulelor proinflamatoare i diminu expresia CAM (13) . Antihistaminicele de generaia II prezint efect antiinflamator adiional celui antialergic. Acest efect a fost evaluat prin studii in vitro, teste pe modele animale i studii in vivo. Majoritatea efectelor observate n studiile in vitro au fost obinute la concentraii de sute de ori mai mari dect cele terapeutice. Studiile in vivo au evideniat diferene semnificative privind eficacitatea antiinflamatorie cuantificabil a diferitelor antihistaminice H1. Unii reprezentani din a doua generaie prezint efect antiinflamator evident la doze terapeutice care este i relevant clinic:cetirizin, levocetirizin, loratadin, desloratadin, fexofenadin (16). Demonstrarea efectului antiinflamator asociat celui antialergic ofer noi inte terapeutice n afeciunile alergice. Imunoterapia specific cu alergen (SIT) este o metod de terapie care schimb cursul bolii alergice . Mecanismele SIT sunt complexe; modificarea rspunsurilor celulare tip TH2 s-ar realiza fie prin deviaie imun (cresterea TH0/TH1) fie prin anergia celulelor T (scderea TH2/TH0) fie mai probabil printr-o combinatie a ambelor mecanisme (16,17). Imunoterafia specific are i un efect de scadere a nivelului CAM n ser, acionnd astfel asupra inflamaiei alergicice la fel ca i terapia medicamentoas (18,19,20) . n concluzie, moleculele de adeziune celular sunt un marker important al inflamaiei alergice. Acestea ar putea fi utilizate n monitorizarea rspunsului terapeutic la pacienii alergici.

Bibliografie
1. 2. 3. 4. BELLANTI JA.: Literature review: the best new articles in the speciality of allergy, asthma, and immunology, 2004-2005. Allergy Asthma Proc. 2006,27(3), 186-196. DUMITRACU D.: Bolile atopice, Ed. Med. Univ. Iuliu Haieganu, Cluj Napoca, 2002, 1-7. CRISTEA V, CRISAN M.: Imunologie Clinica, Ed. Casa Crii de Stiin, 2002, 57-126 BOCHNER B. S.: Cellular Adhesion in Inflammation In Middletons Allergy Principles & Practice, Sixth Edition. Ed. Mosby, 117-134.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

765

CRISTEA V,CRISAN M.: Imunologie Fundamentala, Ed. Med. Univ. Iuliu Haieganu. Cluj Napoca, 2004, 81-104. DUMITRACU D.: Prezent si viitor in bolile alergice, Ed. Med. Univ. Iuliu Haieganu, Cluj Napoca, 2004, 112-122. MACKAY IR, ROSEN FS.: Allergy and allergic diseases first of two parts, N Engl J Med, 2001,344,30-37. KOWALSKI ML, ALAM R.: Signal transduction mechanisms as new targets for allergists: Allergy 2001,56, 199-203. RINEHART CA.: Advance molecular genetics biology, 566, http://bioweb.wku.edu LUSTER A.D.: Chemokines chemotactic cytokines that mediate inflammation, N Engl J Med, 1998 ,338, 436-445. SCHWARTZ RH.: T cell anergy, Anna.Rev.Immunol., 2003, 21,305-334 MARSHALL GD JR. Therapeutic options in allergic disease: antihistamines as systemic antiallergic agents. J Allergy Clin Immunol, 2000,106, S303-309. CIPRANDI G, RICCA V, TOSCA M, LANDI M, PASSALAQUA G, CANONICA GW.: Continous antihistaminic treatment controls allergic inflammation and reduce respiratory morbidity in children with mite allergy. Allergy, 1999,54,358-365. DUMITRASCU DM, NECULOIU D, CHIALDA L, DEJICA V, DEJICA ID.: Serum soluble ICAM-1 and VCAM in patients with allergic bronchial asthma and Rhinitis. J Allergy Clin Immunol, 2002, 58th AAAAI,109:S118. AGRAWAL DK, BERRO A, KREUTNER W, et al. Anti-inflammatory properties of desloratadine (DCL): effect on eosinophil chemotaxis, adhesion and release of superoxide anions, J Allergy Clin Immunol, 2000,104, S16-17. SADE K., et al. The effect of specific immunotherapy on T-cell receptor repertoire in patients with allergy to house-dust mite, Allergy, 2003, 58,430-434. JUTEL M, AKDIS M, BLASER K, AKDIS CA.: Mechanisms of allergen specific immunotherapy T-cell tolerance and more, Allergy, 2006, 61, 796-807. FERREIRA MB, DOS SANTOS MC, PALMA-CARLOS ML, PALMA-CARLOS AG.: Effect of specific immunotherapy versus loratadine on serum adhesion molecules. Allerg Immunol (Paris), 2001, 33,319-322. SCADDING G.: Predicting and establishing the clinical efficacy of a histamine H1receptor antagonist desloratadine, the model paradigm, Clin Drug Invest., 2005, 25, 153-164. VON ANDRIAN U, MACAY C.: T-Cell function and migration two sides of the same coin, N Engl J Med, 2000, 343,1020-1034.

Adhesion molecules and allergic inflammation


ADRIANA BUJOR*, VICTOR CRISTEA*, DIANA DUMITRACU*

Abstract
Allergic diseases are increasing in prevalence in economic develop countries. In the last 20 years the prevalence was doubled, so it is estimated that in general population 1 from 4 people will have an allergic disease in the next years (asthma, allergic rhinitis, food allergy, atopic dermatitis). The concept that allergy is an inflammatory disease is very well known and it was demonstrate in many studies. The role of adhesion molecules was shown in inflammation by stimulate migration of inflammatory cells to aggression place so those interfere in late faze of allergic inflammation. One of the most important markers of an inflammatory reaction is the accumulation of cells in the damaged tissue. Usually, in the late faze of allergic inflammation take place a massive influx with immune systems cells because of adhesion molecules activity such as ICAM-1, LFA, and VCAM-1. Key words: adhesion molecules, inflammation, allergy, T helper 2 lymphocytes

OSTEOSINTEZA STABIL CU TIJE ELASTICE CENTROMEDULARE N FRACTURILE COPILULUI ASPECTE PARTICULARE


D. COSMA1, DANA VASILESCU1, I. NEGREANU1, D. VASILESCU2 Catedra de Chirurgie i Ortopedie Pediatric Catedra de Radiologie i Imagistic Medical UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca
2 1

Rezumat
Osteosinteza stabil cu tije centromedulare elastice (OSTEC) este o tehnic nou, minim invaziv, potrivit pentru tratamentul fracturilor la copil. Ea aproximeaz procesul fiziologic de consolidare a osului, fr deschiderea focarului de fractur. De asemenea, traumatismul operator este minim datorit caracterului minim invaziv, iar volumul implantelor metalice este redus, oferind n acelai timp o stabilitate excelent, n absena imobilizrii gipsate. Cuvinte cheie: fractur, copil, osteosintez elastic, femur, tibie, humerus, radius

Fracturile de femur
Indicaiile OSTEC n fracturile de femur sunt copii cu vrsta ntre 4 i 14 ani i fracturile de femur n cazul politratumatismelor. (1) Poziionare Pacientul se poziioneaz pe masa ortopedic de traciune, adaptnd mrimea ghetei la mrimea piciorului copilului. Fluoroscopul este necesar pentru obinerea incidenelor AP i LL ale coapsei afectate i se plaseaz n afara acesteia, n aa fel nct s permit vizualizarea femurului de la nivelul oldului pn la genunchi. Obinerea reducerii se verific din ambele incidene, AP i LL, i, de asemenea, se face controlul rotaiei. (2) Alegerea tijelor Diametrul tijelor trebuie s respecte regula general de alegere a tijelor. Ca i o variant alternativ se poate folosi clasificarea urmtoare, care se coreleaz cu vrsta copilului: - 6-8 ani: 3 mm diametru; - 9-11 ani: 3,5 mm diametru; - 12-14 ani: 4 mm diametru. Lungimea tijelor este egal cu distana de la cartilajul de cretere distal pn la cartilajul de cretere al marelui trohanter. (3) Fracturile diafizare 1/3 proximal i medie n cazul fracturilor diafizare n 1/3 proximal i medie, se alege montajul n arc secant, cu tijele introduse retrograd de la nivelul metafizei distale. n cazul fracturilor proximale, tijele sunt ncurbate la nivelul extremitii proximale, n timp ce pentru fracturile mediodiafizare, ncurbarea este la mijlocul tijelor. La sfritul operaiei, n cazul fracturilor transversale, fragmentele sunt impactate pentru a evita distracia rezidual, 766

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

767

care poate fi responsabil pentru inegalitatea de lungime a membrelor inferioare. n cazul fracturilor oblice sau cominutive, extremitatea distal este ndoit i impactat n os pentru a evita telescoparea fragmentelor i migrarea tijelor. Tendina natural a acestor fracuri este de a produce o scurtare de 5-10 mm, imediat postoperator, care va fi compensat prin stimularea creterii n timpul procesului de consolidare a fracturii. (4) Fracturile distale n cazul fracturilor distale, stabilizarea este mai dificil i sunt posibile mai multe tipuri de montaje (5): 1. montaj retrograd n arc secant cu convexitatea ambelor tije la nivelul fracturii. Tijele sunt introduse n canalul medular fr ncurbarea prealabil, iar n momentul cnd distana pn la focarul de fractur este egal cu lungimea tijelor aflate n exteriorul osului, se realizeaz ncurbarea lor; 2. montaj retrograd n arc secant, n care tijele se ncrucieaz la un nivel proximal celui al focarului de fractur; 3. montaj anterograd cu tije n C i S. Punctul de intrare se gsete la nivel subtrohanterian i ambele tije sunt introduse n aa fel nct extremitile distale s fie divergente n cei doi condili femurali; 4. montaj combinat anterograd i retrograd.

Fig. 1: Alegerea punctelor de intrare i modelarea tijelor n tehnica anterograd Fracturile metafizare Fracurile de col femural nu au indicaie pentru OSTEC datorit densitii ridicate a osului trabecular la nivelul metafizei proximale a femurului care face dificil avansarea i plasarea tijelor elastice. (5) Fracturile metafizei distale pot fi stabilizate folosind tijele elastice introduse prin tehnica anterograd. (2, 3, 4) Conduita postoperatorie Pansamentul compresiv este meninut pentru cteva zile, timp n care se ncepe recuperarea prin contracii izometrice ale cvadricepsului. Dup cteva zile este permis mobilizarea activ a membrului inferior, cu sprijin parial folosind crje. Dup renceperea mersului, se externeaz copilul, iar mersul cu ncrcarea total a membrului inferior este permis dup 6 sptmni. Fizioterapia trebuie s se concentreze pe muchiul cvadriceps, extensia i flexia genunchiului. n unele situaii flexia genunchiului poate fi limitat datorit proeminenei extremitii distale a tijelor. Fractura este complet consolidat dup 4 luni i ablaia implantelor poate fi planificat n timpul vacanei. Flexia genunchiului se recupereaz integral n acest moment.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

768

Fig. 2: OSTEC tehnica anterograd n fracturile distale de femur

Fracturile de tibie
Poziionarea i pregtirea pacientului Pacientul se poziioneaz pe masa ortopedic pentru a facilita reducerea. Prezena fluoroscopului este obligatorie pentru controlul intraoperator. Cmpul operator trebuie s includ obligatoriu i genunchiul. (2) Introducerea tijelor Tijele elastice sunt introduse ntotdeauna ntr-o manier anterograd, la nivelul metafizei proximale, anterolateral i anteromedial. (3) Diametrul tijelor variaz ntre 2,5 i 4 mm, n funcie de vrsta pacientului. Utilizarea ciocanului pentru avansarea tijelor este permis, dar utilizat cu precauie. Calitatea reducerii este asigurat de diametrul tijelor i de gradul de ncurbare prealabil.

Fig. 3: Osteosinteza cu tije elastice n fracturile de tibie (tehnica anterograd)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

769

Tijele nu trebuie impactate n osul spongios al metafizei distale pn cnd reducerea nu este perfect, pentru c altfel manevrele de corectare a reducerii pot destabiliza montajul. nainte de impactare se verific rotaia fragmentelor i, n cazul prezenei varusului rezidual, acesta se corecteaz prin ncurbarea excesiv a unei tije. La sfritul operaiei, traciunea este relaxat i fragmentele impactate. n cazul fracturilor cominutive, extremitile proximale ale tijelor care rmn n exteriorul osului sunt ndoite la 900 i impactate n cortical pentru a preveni telescoparea fragmentelor.

Fracturile de humerus
Indicaiile OSTEC n fracturile humerus sunt variabile n funcie de locul fracturii: metafiza proximal sau diafiz. n fracturile colului chirurgical al humerusului, OSTEC este indicat pentru c reduce perioada de imobilizare necesar n cazul tratamentului conservativ. (6) n cazul fracturilor diafizare, utilizarea tijelor elastice este indicat n prezena sau absena leziunilor de nerv radial. Introducerea tijelor Inseria tijelor se face dup metoda retrograd. Punctele de inserie se gsesc pe marginea lateral a zonei supracondiliene, avnd o direcie posterolateral i nclinate proximal. Punctele de intrare se prepar cu ajutorul unui burghiu deoarece corticala n aceast zon este foarte rezistent. Diametrul tijelor variaz ntre 2,5 i 3,5 mm, ncurbate identic. Tijele se introduc prin presiune manual vertical i micri rotatorii. Dac fractura din zona metafizar proximal nu poate fi redus corespunztor, rotarea cu 1800 a tijelor faciliteaz aceast reducere. Dac totui reducerea este imposibil, se plaseaz o bro Kirschner de reper n fragmentul proximal naintea reducerii deschise. n cazul fracturilor diafizare oblice, este important s se evite prsirea canalului medular de ctre tije i migrarea acestora posterior n anul nervului radial. Dup traversarea focarului de fractur cu ambele tije, acestea sunt impactate n osul spongios al metafizei proximale. n cazul n care persist o deformare rezidual, aceasta se corecteaz prin rotirea tijelor cu concavitatea nspre angulaie. La sfritul operaiei, tijele sunt tiate i ascunse subtegumentar, dar fr a produce iritaii locale i a fi uor de reperat la ablaie. (2, 6)

Fig. 4: Osteosinteza cu tije elastice n fracturile de humerus (tehnica retrograd)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

770

Indicaii particulare Prezena unui chist osos esenial n regiunea proximal a humerusului este o indicaie pentru OSTEC. Indiferent dac s-a produs sau nu fractura pe os patologic, tijele elastice cresc rezistena osului i favorizeaz vindecarea chistului. Aceast indicaie este valabil i pentru chistele prezente n femurul proximal, cu deosebirea c, n acest caz, diametrul tijelor trebuie s fie mai mare. Fracturile supracondiliene Tijele elastice reprezint o metod elegant de fixare a fracturilor supracondiliene la copil. Stabilitatea oferit de acestea permite renunarea la imobilizarea gipsat, fr riscul deplasrii secundare. Tijele sunt extraarticulare, riscul de artrit este eliminat, iar mobilizarea precoce este posibil fr necesitatea ablaiei precoce a materialului de osteosintez. Tehnica operatorie Tehnica operatorie necesit o coordonare perfect. Pacientul este poziionat n decubit dorsal, cu membrul superior pe o mas radiotransparent. Se expune faa lateral a humerusului printr-o incizie longitudinal, sub nivelul inseriei muchiului deltoid. La acest nivel se practic dou orificii oblice prin care se vor introduce tijele. Fiecare tij se modeleaz prin ncurbare prealabil, iar vrful acestora trebuie s fie ascuit. Prima tij se introduce prin orificiul distal, prin focarul de fractur, cu vrful orientat distal i posterior. A doua tij se introduce ntr-o manier asemntoare, dar cu vrful orientat distal i anterior. Ulterior se practic reducerea fracturii i, sub control fluoroscopic, prin meninerea cotului n flexie se avanseaz cu tijele civa milimetri n fragmentul distal. Dup ce tijele au ptruns n fragmentul distal 3-4 mm, montajul este suficient de stabil pentru a permite extensia cotului i aprecierea reducerii, n special unghiul Baumann. Pe incidena lateral se apreciaz calitatea reducerii corticalei anterioare. Dac reducerea este corespunztoare, tijele se avanseaz n fragmentul distal pn la limita cartilajului articular. Extremitatea proximal a tijelor este ndoit i tiat, pentru a nu leza tegumentul. Dup 3-4 zile de bandaj compresiv, membrul superior poate fi lsat liber, n earf, pentru 15 zile. Dup aceast perioad, pacientul poate mobiliza cotul cu blndee. Activitatea normal poate fi reluat dup 4-6 sptmni. (2)

Fracturile capului radial


Aceste fracuri sunt relativ rare (5% din totalul fracturilor la nivelul cotului). Fracturile capului radial pot compromite serios funcia cotului prin modificrile mecanice i vasculare de la nivelul capului radial. Indicaia pentru OSTEC o reprezint fracturile capului radial cu angulaie mai mare de 300, care nu rspund la tratamentul ortopedic. (7) Tehnica operatorie Pacientul este poziionat n decubit dorsal cu membrul superior pa masa radiotransparent. Pe marginea lateral a antebraului, la 1 cm proximal de cartilajul de cretere distal al radiusului, se practic o mic incizie de cca. 1 cm . la acest nivel se realizeaz un orificiu de intrare cu ajutorul burghiului, avnd grij s nu se lezeze vasele radiale. Pentru fracturile capului radial se pregtete o tij elastic cu diametrul cuprins ntre 1,5 i 2,5 mm. Vrful se ndoaie la 3-4 mm, n unghi de 30-450, iar apoi tija este ncurbat n poriunea mijlocie. Ulterior tija se avanseaz prin radius pn la nivelul focarului de fractur. Poziionnd cotul n extensie i antebraul n pronaie sau supinaie, se descoper poziia n care angulaia apare ca avnd valoarea maxim. Cnd aceast

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

771

poziie este gsit, se orienteaz vrful tijei spre capul radial i se impacteaz n acesta cu ajutorul ciocanului. n continuare se rotete tija elastic cu 1800, iar aceast micare va determina reducerea fracturii prin mobilizarea consecutiv a capului radial. Condilul lateral acioneaz ca o frn n calea supracoreciei. Dac exist o angulaie de 800sau mai mare, tija va prsi metafiza radial deasupra capului radial, fr a-l angrena. n acest caz este nevoie de o manevr de reducere ortopedic, chiar i parial, care va permite angrenarea tijei elastice n capul radial. Cnd reducerea este complet, tija se las n poziia atins, iar mobilizarea cotului este posibil avnd n vedere poziia extraarticular a tijei. Extremitatea distal a tijei este ndoit i tiat, n aa fel nct s nu produc iritaia tegumentului suprajacent. (2) Dup cteva zile de bandaj compresiv, antebraul este poziionat n earf pentru 10-15 zile. Dup aceast perioad este permis mobilizarea cotului, iar activitatea normal este reluat dup 3 sptmni. Tija se extrage dup 2-3 luni.

Fig. 5: OSTEC n fracturile capului radial

Fracturile antebraului
Tratamentul ortopedic n fracturile antebraului este acceptat, dar limitele permise ale angulaiei care se remodeleaz spontan sunt bine cunoscute. Dac aceste limite sunt depite sau n cazul eecului tratamentului ortopedic, reducerea nchis i OSTEC i gsesc indicaia n fracturile antebraului. (2, 7) Tehnica operatorie Pacientul este poziionat n decubit dorsal cu antebraul afectat pe masa radiotransparent. Diametrul tijelor folosite variaz ntre 2,5 i 3 mm. Tija ulnar este aproape dreapt, n timp ce cea radial are o curbur accentuat pentru a reface curbura pronatorie a radiusului. Fixarea ncepe, de obicei, cu osul care este mai uor de redus. Pentru radius punctul de intrare se gsete n metafiza distal, deasupra cartilajului de cretere distal, ntre tendoanele extensorului lung i scurt al policelui. Se evideniaz corticala osoas printr-o mic incizie i se practic orificiul cu ajutorul epuei. Orificiul se lrgete prin micri circulare. Tija este introdus n canalul medular pn la focarul de fractur. Se practic reducerea fracturii i tija se avanseaz n fragmentul proximal sub control fluoroscopic. Pentru uln se procedeaz asemntor, n manier anterograd, punctul de intrare gsindu-se pe marginea medial a olecranului. (7)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

772

Fig. 6: Reducerea i osteosinteza cu tije elastice n fracturile oaselor antebraului

Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. PAPAKOSTIDIS C., GROTZ M.R., PAPADOKOSTAKIS G., DIMITRIOU R., GIANNOUDIS P.V.: Femoral Biologic Plate Fixation. Clin Orthop Relat Res, 2006, 193202. HUNTER J.B.: The principles of elastic stable intramedullary nailing in children. Injury, 2005, 36, 20-24. SALEM K.H., LINDEMANN I., KEPPLER P.: Flexible intramedullary nailing in pediatric lower limb fractures. J Pediatr Orthop, 2006, 26(4), 505-509. BERGER P., DE GRAAF J.S., LEEMANS R.: The use of elastic intramedullary nailing in the stabilisation of paediatric fractures. Injury, 2005, 36(10), 1217-1220. METAIZEAU J.P.: Stable elastic intramedullary nailing for fractures of the femur in children. J Bone Joint Surg Br, 2004, 86(7), 954-957. KUBIAK E.N., EGOL K.A., SCHER D., WASSERMAN B., FELDMAN D., KOVAL K.J.: Operative treatment of tibial fractures in children: are elastic stable intramedullary nails an improvement over external fixation? J Bone Joint Surg Am, 2005, 87(8), 1761-1768. BADER M., SANZ L., WASEEM M.: Forearm fractures in children: Single bone fixation with elastic stable intramedullary nailing in 20 cases. Injury, 2006, 37(9), 923-924.

Elastic stable intramedullary nailing for fractures in children specific applications


D. COSMA, DANA VASILESCU, I. NEGREANU, D. VASILESCU

Abstract
Elastic stable intramedullary nailing (ESIN) is a new minimal invasive technique, used for treatment of fractures in children. It approximates the physiological healing process of bone, without opening of the fracture site. Also, the operative stress is minimal because of its minimal invasive character, and the volume of implants is small, offering a very good stability without plaster cast immobilization. Keywords: fracture, children, elastic nailing, femur, humerus, tibia, radius

SINDROMUL DE APNEE N SOMN DE TIP OBSTRUCTIV I FICATUL GRAS NONALCOOLIC


DOINA TODEA, DOREL SMPELEAN, ANDREEA HERESCU, LOREDANA ROCA, DAN PERJU4 Catedra de Pneumologie, UMF Cluj Napoca Spitalul Universitar CFR, Medicala IV Cluj Napoca Spitalul Clinic de Pneumoftiziologie Leon Daniello Cluj Napoca 4 Catedra de Medicin Legal, UMF Cluj-Napoca

Rezumat
Sindromul de apnee n somn de tip obstructiv (SASO) reprezint o afeciune respiratorie cu o frecven n continu cretere n rndul populaiei generale, cu repercursiuni asupra ntregului organism. n ultimul timp, n literatura de specialitate s-a ncercat identificarea rolului SASO ca i trigger n mecanismele fiziopatologice ale ficatului gras nonalcoolic (NAFLD). Scopul acestei lucrri este de a evidenia aspectele fiziopatologice comune ale SASO i NAFLD, n vederea stabilirii implicrii sindromului de apnee n evoluia steatozei hepatice ctre steatohepatit nonalcoolic. Cuvinte cheie: sindromul de apnee n somn de tip obstructiv, ficatul gras nonalcoolic, fiziopatogenez. Sindromul de apnee n somn este o afeciune respiratorie caracterizat prin pauze respiratorii repetate, frecvente n timpul somnului, cu o durat mai mare de 10 secunde. Conform Clasificrii Internaionale a Tulburrilor de Somn, elaborat n 2005 de ctre American Academy of Sleep Medicine, apneea de tip obstructiv se caracterizeaz prin episoade repetate de obstrucie a cilor aeriene superioare pe parcursul somnului, cu creterea consecutiv a efortului respirator (prin meninerea activitii musculaturii toraco-abdominale). n ultimii ani s-au realizat numeroase studii epidemiologice care sugereaz strnsa corelaie dintre SASO i obezitate (1), respectiv asocierea, independent de obezitate, a SASO cu hipertensiunea arterial (2) cu creterea riscului cardiovascular (3); cu dislipidemia (4); cu insulinorezistena, alterarea toleranei la glucoz i cu riscul de dezvoltare a diabetului zaharat (5). ntr-un cuvnt, asocierea cu toate componentele sindromului metabolic. Pornind de la ideea c SASO reprezint o afeciune frecvent la pacienii obezi, i cunoscndu-se c marea majoritate a pacienilor obezi asocieaz i afectare hepatic de tipul ficatului gras nonalcoolic, n anul 2000 s-a realizat primul studiu care a urmrit funcia hepatic la pacienii evaluai pentru SASO. Scopul acestui studiu a fost reprezentat de determinarea implicrii sindromului de apnee n NAFLD, mai precis dac SASO reprezint un factor de risc pentru leziunile hepatice, independent de obezitate, i dac da, care sunt mecanismele implicate (6). Ficatul gras nonalcoolic este o afeciune tot mai explorat n ultimul timp. nc de la recunoaterea sa, n 1980 (7), s-a observat asocierea lui cu obezitatea, diabetul zaharat tip 2, dislipidemia i insulinorezistena (8), adic cu mare parte dintre componentele sindromului metabolic. NAFLD cuprinde un spectru larg de afeciuni, 773

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

774

plecnd de la steatoza hepatic simpl, trecnd prin steatohepatita nonalcoolic (NASH) si pn la ciroz i reprezint cea mai frecvent cauz de afectare hepatic cronic n societatea modern (9). n SASO, datorit episoadelor repetate de obstrucie a cilor aeriene din timpul somnului, fluxul de aer este ntrerupt, crete efortul respirator, avnd ca i consecin apariia hipoxemiei intermitente. Acest fenomen duce la activarea sistemului nervos vegetativ simpatic, la inflamaie sistemic, disfuncie endotelial consecutiv, la apariia stress-ului oxidativ, a rezistenei la insulin i nu n ultimul rnd a hiperleptinemiei (3). Patogeneza NAFLD are la baz teoria celor dou lovituri (10), care const n dezvoltarea steatozei hepatice (prima lovitur, first hit), care crete sensibilitatea ficatului la o a doua lovitur (second hit), ceea ce duce la leziuni hepatocitare, inflamaie i n final la fibroz. Cea de-a doua lovitur se realizeaz prin mai multe ci i anume: stress-ul oxidativ indus de ctre peroxidarea lipidic; leziuni mediate de ctre citokinele proinflamatorii i nu n ultimul rnd eliberarea din esuturile adipoase a unei cantitii crescute de acizi grai liberi. Studii anterioare au artat strnsa legtur dintre SASO i sindromul metabolic, cu toate componentele sale. S-a raportat, de asemenea, c 40-100% dintre pacienii cu NASH sunt obezi i c 21-55% au asociat diabet zaharat tip 2 (10). Studii i mai recente au evideniat faptul c insulinorezistena este prezent la aproape toi pacienii cu NAFLD, indiferent de coexistena cu tolerana alterat la glucoz sau obezitatea, sugernd c NAFLD/NASH reprezint o manifestare hepatic a insulinorezistenei, deci a sindromului metabolic (8). S-a incercat astfel introducerea unei noi ipoteze, i anume aceea c SASO ar putea juca un rol important n evoluia NAFLD de la stadiul de simpl ncrcare gras hepatic (steatoz) la acela de inflamaie hepatic (steatohepatit), sindromul de apnee identificndu-se astfel cu cea de-a doua lovitur descris n patogeneza NAFLD. Acumularea de lipide n interiorul hepatocitelor (steatoza hepatic, prima lovitur), n cea mai mare parte sub form de trigliceride, este secundar insulinorezistenei, alterrii metabolismului lipidic i dietei bogate n grsimi (11, 12). Aici un rol important l joac leptina, o citokin secretat de celulele adipoase ca rspuns la acumularea de lipide. Leptina circul prin snge sub form liber sau legat de proteine fixatoare de leptin. Odat cu creterea n greutate, ea acioneaz prin legarea de receptori specifici de la nivelul hipotalamusului, inhibnd sinteza neuropeptidului Y, un puternic stimulator al poftei de mncare. Astfel se stimuleaz sistemul nervos simpatic i crete eliberarea de energie. Leptina acioneaz si la nivelul esuturilor periferice, inhibnd lipidele intracelulare prin reducerea sintezei de acizi grai i trigliceride i prin creterea concomitent a oxidrii lipidice. Aceste efecte asupra metabolismului lipidic pot fi mediate printr-un efect inhibitor al leptinei asupra activitii acetil-coA carboxilazei, o enzim implicat n sinteza acizilor grai. Majoritatea pacienilor obezi au nivele crescute ale leptinei circulante, indicnd faptul c obezitatea este o stare leptinrezistent (13), secundar unor anomalii ale receptorilor pentru leptin de la nivelul hipotalamusului. i cum obezitatea este frecvent asociat cu ficatul gras, putem afirma c leptino-rezistena reprezint o caracteristic a patogenezei NAFLD. Gena leptinei se exprim n regiunile corticale implicate n controlul respiraiei. Concentraia seric crete ca rspuns la hipoxie, independent de masa esutului adipos. Administrarea de leptin la oareci influeneaz arhitectura somnului. oarecii mutani, cu deficit de leptin circulant, dezvolt depresii respiratorii cu creterea PaCO2. Administrarea de leptin la aceste animale determin creterea ventilaiei si imbuntirea funciei pulmonare. Acest lucru sugereaz c i SASO este o afeciune leptin-rezistent (13). De asemenea, s-a observat c oarecii mutani, cu deficit de leptin, care au fost supui unei desaturri a oxihemoglobinei la o frecven de 60 evenimente pe or, mimnd un SASO sever, timp de mai multe luni, au dezvoltat acumulri hepatice crescute de grsimi (12)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

775

Studiile din literatur au observat c pacienii obezi cu SASO au niveluri crescute de leptin comparativ cu grupurile de control cu acelai indice de mas corporal (IMC). De asemenea, sub tratamentul cu CPAP (continuous positive airway pressure) timp de 6 luni s-a observat o reducere a nivelului de leptin i o scdere a adipozitii viscerale. Tratamentul cu CPAP poate duce la reversibilitatea anormalitii receptorilor pentru leptin, restabilind sensibilitatea receptorilor pentru leptin i astfel avnd rol n reversibilitatea mecanismelor fiziopatologice ale obezitii, ficatului gras nonalcoolic i SASO (6). Insulinorezistena (IR) este considerat i ea o prim lovitur n patogeneza NAFLD, ducnd la acumularea n exces a acizilor grai liberi la nivel hepatic. Diverse studii epidemiologice au artat c pacienii cu NAFLD au acelai grad de IR ca i cei cu diabet zaharat tip 2, n ceea ce privete distribuia periferic a glucozei i supresia lipolizei, n ciuda unui flux hepatic crescut de acizi grai liberi i a sintezei de trigliceride (7). NAFLD se ntlnete la 50-70% dintre persoanele cu diabet zaharat tip 2, i la 95% dintre cele obeze. n ceea ce privete relaia dintre IR i steatoza hepatic, lipsa supresiei lipolizei poate crete afluxul de acizi grai n ficat, cu creterea consecutiv a trigliceridelor. Este binecunoscut rolul insulinorezistenei n SASO, prezena hipoxemiei recurente i a descrcrilor simpatice nocturne anormale, secundare acesteia, fiind considerate drept mecanisme mediatoare n relaia cauzal dintre IR i SASO. Totodat, numeroase date din literatur arat c IR este reversibil sub tratamentul cu CPAP la pacienii cu SASO (6). Ipoteza celei de-a doua lovituri sugereaz faptul c unele dintre persoanele cu steatoz hepatic pot dezvolta steatohepatit datorit efectelor directe ale stress-ului oxidativ (9), care poate fi cauzat de ctre disfuncia mitocondrial, activarea citocromului P450 sau acumularea hepatic de fier. Speciile de oxigen reactiv (ROS), mediatori ai peroxidrii lipidice, joac rolul principal n patogeneza NASH, din numeroase motive. n primul rnd ROS i peroxidarea lipidic explic toate caracteristicile histologice ale NASH. Peroxidarea plasmei i a membranelor intracelulare poate cauza n mod direct necroze/apoptoze celulare i megamitocondrie, n timp ce ROS pot produce moarte celular prin exprimarea Fas-ligand-ului n hepatocite. Produii finali de metabolism ai peroxidrii lipidice se pot lega covalent de proteinele hepatice, formnd legturi capabile s iniializeze rspunsuri imune ce pot produce lezri celulare, totodat avnd rol i n formarea corpilor Mallory, respectiv n stimularea chemotactismului neutrofil. Rolul important al peroxidrii lipidice n patogeneza NASH explic de asemenea asocierea dintre severitatea steatozei i riscul de necroinflamaie i fibroz, deoarece se cunoate faptul c, att la animalele studiate, ct i la persoanele cu NASH, gradul de peroxidare lipidic se coreleaz cu severitatea steatozei (10). Date din literatur arat c disfuncia mitocondrial este prezent la pacienii cu NASH. Prezena megamitocondriei, care conine incluziuni cristaline liniare, la majoritatea pacienilor cu NASH, este raportat n diverse studii (8, 10). Semnificaia acestor incluziuni este nc incert, dar se presupune c ele reprezint fie un mod de adaptare, fie o dovad a leziunii mitocondrile secundare sintezei crescute de ROS i/sau TNF-. S-a sugerat c creterea -oxidrii mitocondriale a acizilor grai liberi poate reprezenta o surs important de ROS n NASH. Datorit efectului inhibitor al TNF- asupra fluxului de electroni de-a lungul lanului respirator, orice cauz care determin creterea sintezei hepatice a acestuia la pacienii cu NASH va duce la creterea produciei mitocondriale de ROS. La examinarea pieselor de biopsie prelevate de la pacienii cu NASH s-a observat o cretere a exprimrii hepatice a citocromului P450 i mai exact a componentei CYP2E1. Insulinorezistena, asociat cu o activitate crescut a CZP2E1, se pare c mediaz distrucia hepatocitar n NASH. De asemenea, activarea sistemului citocrom P450 poate reprezenta un mecanism adiional de generare de ROS n NASH (7, 10).

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

776

Fierul liber catalizeaz conversia hidrogen peroxidului la radicali hidroxil foarte reactivi, putnd astfel explica asocierea dintre indicele hepatic crescut al fierului i fibroza din NASH (10). Studiile ulterioare nu au putut confirma ns aceast asociere. O alt cauz probabil de evoluie a NAFLD spre NASH este reprezentat de lezarea hepatocitar mediat de ctre citokine. n steatohepatit, citokinele, n special TNF-, sunt produse de ctre celulele Kupffer, ca rspuns la endotoxinele secretate la nivel intestinal (9). Sensibilitatea crescut la endotoxinele intestinale se datoreaz profilului hepatic al citokinelor (niveluri reduse de IL-10 i crescute de TNF) care sensibilizeaz ficatul la efectele TNF-. O parte din efectele TNF- sunt mediate prin creterea produciei de ROS mitocondrial. Citokinele pot fi produse i de ctre hepatocite, ca raspuns la creterea depozitelor de acizi grai liberi, sau de ctre macrofagele esutului adipos. Citokinele sunt capabile s produc toate caracteristicile clasice ale NASH, incluznd moartea celular/apoptoza (TNF-), chemotaxia neutrofilelor (IL-8), activarea celulelor stelate hepatice (TNF-, TGF-) i apariia corpilor Mallory (TGF-). Studii recente au sugerat c nivelurile sczute de adiponectin, o important citokin (cu rol antisteatozic i antiinflamator) produs de ctre adipocite, pot contribui la steatoza i inflamaia din NAFLD. n aceste condiii, fibroza apare ca un rspuns normal, de vindecare, la inflamaia i lezarea hepatocitar, dei date noi sugereaz c factorii legai de obezitate i insulinorezistena per se pot avea rol direct fibrogenic. Aici sunt incluse insulina i glucoza (prin stimularea eliberrii de CTGF connective tissue growth factor din celulele hepatice stelate) i alte adipokine sintetizate i eliberate de ctre adipocite, inclusiv angiotensinogenul, norepinefrinele i leptina (9). Date din literatur sugereaz c SASO poate juca un rol important n patogeneza NASH, pe de o parte datorit faptului c episoadele de hipoxie urmate de reoxigenare ntlnite n timpul apneilor obstructive pot induce producerea de radicali liberi de oxigen, iar pe de alt parte datorit relaiei dintre IA/H (indice de apnee/hipopnee, numrul total de apnei i hipopnei per ora de somn) i necroza lobular sau fibroza evideniate la biopsia hepatic. Un posibil mecanism ar putea fi activarea CZP2E1, care se pare c se coreleaz semnificativ cu hipoxemia nocturn i cu nivelurile serice ale insulinei la pacienii fr diabet, cu NASH demonstrat prin biopsie (6). Pacienii cu SASO au o capacitate antioxidant redus, evideniat printr-un nivel sczut al statusului antioxidant total, al vitaminelor A i E, precum i prin activitatea crescut a GGT (14). Leziunile hepatice pot fi i un rezultat al aciunii directe a hipoxemiei asupra celulelor hepatice. Pentru a explora modul n care hipoxemia intermitent din SASO poate determina creterea depozitelor lipidice de la nivel hepatic, s-a efectuat biopsia hepatic, urmrindu-se exprimarea genelor lipogenezei, reglate de ctre SREBP-1 (sterol regulatory element-binding protein 1), cu confirmarea rspunsului genelor lipogenezei i cu creterea mARN SREBP-1 (12). SREBP-1 este considerat cel mai important factor de reglare al colesterolului i al homeostaziei lipidelor. SREBP-1c induce sinteza de gene lipogene, fr afectarea genelor colesterolului, n timp ce SREBP-1a crete colesterolul i trigliceridele, iar SREBP-2 crete doar sinteza de colesterol. Dieta inadecvat i insulinorezistena s-au dovedit a perturba hemostazia hepatic a lipidelor, i este aproape sigur c i SASO, prin fenomenele de hipoxemie alternnd cu reoxigenare, influeneaz acest proces (12). Rolul SREBP-1 este foarte important. Dac SREBP-1a sau SREBP-1c sunt considerate eseniale n apariia tulburrilor lipidice secundare hipoxemiei intermitente, mai trebuie ca tehnologii genetice moderne s stabileasc dac acest proces necesit prezena insulinorezistenei sau dac hipoxemia intermitent poate perturba homeostazia hepatic independent de reversibilitatea insulinorezistenei sau de modificrile care apar n activitatea insulinei.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

777

n ceea ce privete efectele terapiei cu CPAP la persoanele cu SASO asociat cu NASH, date din literatur arat c tratamentul cu CPAP mbuntete parial aprarea antioxidant prin creterea nivelului statusului antioxidant total (14) i prin scderea nivelului transaminazelor i al GGT (15). n concluzie, dei studiile efectuate pn n prezent au ncercat s demonstreze c SASO reprezint un factor de risc pentru valorile anormale ale enzimelor hepatice, independent de IMC i c, de asemenea, joac un rol important n patogeneza NAFLD/NASH prin creterea insulinorezistenei i/sau prin efectul direct al hipoxemiei intermitente i al stress-ului oxidativ, alte studii trebuie efectuate pentru a evalua prevalena SASO la pacienii cu afectare hepatic, pentru a stabili importana SASO n patogeneza NAFLD (inclusiv dac sindromul de apnee, prin mecanismele sale patogenetice poate fi considerat o a doua lovitur n evoluia NAFLD ctre NASH) i nu n ultimul rnd dac tratamentul SASO cu CPAP poate mbuntii sau chiar opri progresia leziunilor hepatice spre fibroz i ciroz hepatic.

Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. TATSUMI K, KASAHARA Y, KORUSU K, ET AL: Sleep oxygen desaturation and circulating leptin in obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome. Chest 2005, 127: 716-721. PEPPARD PE, YOUNG T, PALTA M, SKATRUD J: Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med 2000, 342: 1378-1384. MCNICHOLAS WT, BONSIGNORE MR: Sleep apnea as an independent risk factor for cardiovascular disease: current evidence, basic mechanisms and research priorities. Eur Respir J 2007, 29: 156-178. CIFTCI TU, KOKTURK O, BUKAN N, BILGIHAN A: Leptin and Ghrelin Levels in Patients with Obstructive Sleep Apnea Syndrome. Respiration 2005, 72: 395-401. PUNJABI NM, SHAHAR E, REDLINE S, ET AL: Sleep-disordered breathing, glucose intolerance and insulin resistance. Am J Epidemiol 2004, 160: 521-530. TANNE F, GAGNADOUX F, CHAZOUILLERES O, ET AL: Chronic liver injury during obstructive sleep apnea. Hepatology 2005, 41: 1290-1296. BLOOMGARDEN ZT: Non-alcoholic fatty liver disease and malignancy as complications of insulin resistance. Metabolic Syndrome and Related Disorders 2005, 3: 316-327 MARCHESINI G, BUGIANESI E, FORLANI G, ET AL: Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis and the metabolic syndrome. Hepatology 2003, 37: 917-923. DE ALWIS W, DAY CP: Genetics of alcoholic liver disease and nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis 2007, 27: 44-54. DAY CP: Pathogenesis of steatohepatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2002, 16: 663-678. ANGULO P, LINDOR KD: Non-alcoholic fatty liver disease. CMAJ 2005, 172: 899-905. VEASEY S: Obstructive sleep apnea: wreaking havoc with homeostasis. J. Appl. Physiol 2005, 99: 1634-1642. MARIK PE: Leptin, obesity and obstructive sleep apnea. Chest 2000, 118: 569-571. BARCELO A, BARBE F, TIE LA PENA M, VILA M, PEREZ G, PIEROLA J, DURAN J, AGUSTI AGN: Antioxidant status in patients with sleep apnea and impact of continuous positive airway pressure treatment. Eur Respir J 2006, 27: 756-760. CHIN K, NAKAMURA T, TAKAHASHI K, SUMI K, OGAWA Y, MASUZAKI H, MURO S, HATTORI N, MATSUMOTO H, NIIMI A, CHIBA T, NAKAO K, MISHIMA M, OHI M: Effects of obstructive sleep apnea syndrome on serum aminotransferase levels in obese patients. Am J Med 2003, 114: 370-376.

15.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

778

Obstructive sleep apnea syndrome and nonalcoholic fatty liver disease


DOINA TODEA, DOREL SMPELEAN, ANDREEA LOREDANA ROCA HERESCU,

Summary
Obstructive sleep apnea (OSA) is a respiratory disease with a continuously growing frecvency among general population, with consequences that affects the entire body. Lately, many authors have tried to identify the role of OSA as a trigger of the physiopathological mechanisms of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). The purpose of this paper is to point out the common physiopathological aspects of OSA and NAFLD, in order to establish if OSA plays any part in the evolution of hepatic steatosis to nonalcoholic steatohepatitis. Keywords: obstructive sleep apnea syndrome, nonalcoholic fatty liver disease, physiopathology.

CARDIOPATIA BOLNAVILOR CRONIC: EVALUARE CLINIC TRATAMENT, PROGNOSTIC

HEMODIALIZAI I PARACLINIC,

F. CIOVICESCU, C. DUNCEA, D. RDULESCU, DORIANA LUCACIU, N. CONSTANTEA Clinica Medical V, Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

Rezumat
Examenul clinic reprezint primul pas n evaluarea cardiopatiei bolnavului uremic i vizeaz evidenierea simptomelor i semnelor de insuficien cardiac, la care se pot aduga cele de ischemie miocardic. Explorarea bolnavului dializat cu afectare cardiac implic o palet larg de examinri, de la cele clasice (electrocardiografia, examenul radiologic toracic, examinri biochimice etc.) la altele moderne, sensibile, dar cu accesibilitate mai restrns (explorri radioizotopice, angiografia coronarian, rezonana magnetic etc.). Ecocardiografia reprezint metoda cea mai important de evaluare a cardiomiopatiei uremice, cu implicaii terapeutice i prognostice. Msurile terapeutice aplicabile factorilor de risc cardiovascular din uremie trebuie s fie completate de abordarea particular a insuficienei cardiace congestive. Existena hipertrofiei ventriculare stngi i a insuficienei cardiace, cu sau fr ischemie miocardic, reprezint factori de prognostic rezervat pentru bolnavii aflai n program de hemodializ cronic. Cuvinte cheie: cardiomiopatie uremic, hipertrofie ventricular stng, ischemie miocardic, insuficien cardiac congestiv, hemodializ.

Introducere
Suferina cardiac din uremie reprezint o realitate a practicii medicale, avnd semnificaia unui risc cardiovascular foarte crescut. De aceea, diagnosticarea ei a devenit o necesitate pentru bolnavul dializat. Elementele definitorii pentru diagnostic sunt hipertrofia ventricular stng, insuficiena cardiac congestiv i ischemia miocardic. Evaluarea clinic, dar mai ales paraclinic a cardiomiopatiei uremice precizeaz tipul i gradul afectrii cardiace, rezerva funcional miocardic, precum i prognosticul bolii. Pe de alt parte, este posibil o abordare terapeutic optim, particularizat statusului uremic i factorilor etiopatogenetici predominant implicai. Prezena hemodializei reprezint un aspect important, cu implicaii n tehnicile de diagnostic i n mijloacele de tratament.

Evaluare clinic
Insuficiena cardiac: diagnosticul clinic este uor i are semnificaia unui stadiu avansat de evoluie a cardiomiopatiei (CMP) uremice, n special pentru clasele funcionale NYHA III/IV. Dispneea progresiv de efort sau paroxistic, alturi de semnele de staz venoas pulmonar i sistemic, cianoza, galopul ventricular, sunt 779

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

780

evocatoare pentru diversele forme de insuficien ventricular stng (IVS) (de repaus, de efort, astmul cardiac, edemul pulmonar acut) sau pentru insuficiena cardiac congestiv (ICC). Prezint importan momentul instalrii sau exacerbrii acestor manifestri (relaia cu stadiul insuficienei renale cronice i cu hemodializa), precum i evidenierea altor condiii cu importan etio-patogenetic: hipertensiunea arterial (HTA), diabetul zaharat, anemia, fistula arterio-venoas, suflurile cardiace, tulburrile de ritm cardiac, cardiopatia ischemic clinic manifest. Ischemia miocardic: induce adesea al treilea zgomot cardiac, produs de umplerea ventriculului stng (VS) cu complian redus. O alt manifestare a ischemiei const din suflul telesistolic apexian, datorat disfunciei muchilor papilari cu insuficien mitral consecutiv, prin prolaps valvular mitral. Acest suflu trebuie difereniat de cel nespecific protosistolic, localizat parasternal stng (spaiul intercostal II/III), frecvent n insuficiena renal cronic (IRC). Suflul protosistolic apare datorit circulaiei hiperdinamice (anemia, untul arterio-venos), precum i n legtur cu scleroza/calcificarea valvelor aortice [1]. Diagnosticul clinic al cardiopatiei ischemice implic tipic durerea coronarian, ncadrabil n diverse forme de manifestare: angina pectoral de efort stabil, angina pectoral instabil (de repaus, de efort agravat, de novo, nocturn Prinzmetal, precoce postinfarct miocardic), sau infarctul miocardic acut (IMA). Uneori, durerea este atipic sau are localizri neobinuite. Alteori, ischemia miocardic nu se manifest prin durere, ci prin tulburri de ritm sau prin semne de insuficien cardiac. Lipsa oricror simptome nu exclude cardiopatia ischemic [2].

Evaluare paraclinic
Examenul radiologic toracic: n insuficiena cardiac evideniaz edemul interstiial, redistribuia vascularizaiei, semnele de hipertensiune n circulaia pulmonar, cardiomegalia (global sau doar pe seama VS). Atunci cnd profilul radiologic al cordului este normal, n ciuda congestiei venoase pulmonare, se suspicioneaz disfuncia diastolic a VS [1]. Alte semne radiologice de afectare cardiac sunt cordul mare akinetic (sugestiv pentru colecia pericardic) i calcificrile coronariene sau valvulare. Electrocardiografia: modificrile EKG n repaus au o valoare diagnostic limitat la pacienii uremici, deoarece n IRC tulburrile de repolarizare sunt frecvente i nespecifice. De asemenea, tulburrile specifice de repolarizare pot fi modificate de ctre diselectrolitemii, iar o EKG normal nu poate exclude cardiopatia ischemic. Undele T negative semnific ischemia sau sunt secundare hipertrofiei ventriculare stngi (HVS), dar pot s apar i n pericardita uremic. Semnificative pentru diagnostic sunt sechelele de infarct miocardic (undele Q, undele R amputate). Un element important de diagnostic l reprezint HVS, evideniat n mare parte din cazuri. Contribuia cea mai mare a EKG se refer la diagnosticul aritmiilor. La dializai se ntlnete o mare diversitate de tulburri de ritm i conducere, a cror gravitate i rezolvare terapeutic depinde de analiza EKG: extrasistolele ventriculare i supraventriculare, fibrilaia atrial, tahicardiile paroxistice, blocurile de ramur i atrioventriculare, torsada vrfurilor sau chiar fibrilaia ventricular i asistolia. Multe dintre acestea apar pe fondul tulburrilor electrolitice, al intervalului QT prelungit sau al intoxicaiei digitalice, acestea avnd expresie EKG i sanciuni terapeutice aparte [1]. Pentru diagnosticarea aritmiilor i a ischemiei silenioase, este de preferat monitorizarea EKG ambulatorie Holter pe 24h. Avnd n vedere importana terapeutic i prognostic a ischemiei silenioase, metoda are importan n investigarea bolnavilor fr dureri toracice, dar cu alte elemente sugestive de afectare cardiac. Rspunsul la terapia antiaritmic este evaluat optim prin examenul Holter EKG.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

781

Examinri biochimice: vizeaz n special documentarea diselectrolitemiilor la dializai, tiut fiind c hipopotasemia, creterea calciului ionic i hipomagneziemia favorizeaz aritmiile, n special pe cele induse de digital. Profilul acido-bazic are importan n combaterea acidozei din uremie, iar dozarea parathormonului (PTH) este util n situaia calcificrilor extinse [3]. Nivelul seric al albuminei i anumitor microelemente (Zn, Cu, Se, Co, Fe) ofer sugestii etiopatogenetice. Gradul de anemie necesit o atent monitorizare, avnd n vedere rolul n patogeneza CMP din uremie, precum i dovezile privind regresia HVS sub tratament. Factorul de cretere hepatocitar (FCH) este o citokin cu proprieti cardioprotectoare, a crei concentraie seric este crescut semnificativ la bolnavii cu IRC terminal. Nivelul seric crescut al FCH la dializai se asociaz cu prezena HVS concentrice [4]. Dozarea endotelinei-1 poate indica gradul riscului cardiovascular [5]. Testarea de efort: evidenierea EKG a subdenivelrii segmentului ST constituie dovada ischemiei miocardice. n IRC testul de efort este limitat n diagnostic de prevalena mare a modificrilor EKG de repaus. n plus, tolerana la efort a uremicilor este limitat de ctre dispnee i epuizarea fizic rapid, datorit disfunciei musculoscheletale, acidozei, anemiei i disfunciei VS. Absena creterii TA n timpul efortului fizic este considerat un indicator de severitate a bolii coronariene, iar hipotensiunea arterial indic disfuncia miocardic sever. Creterea amplitudinii undelor R la efort ar semnifica dilatarea VS indus de ischemia miocardic ns, la dializai, amplitudinea complexului QRS se coreleaz invers cu volumul ventricular [1]. Atunci cnd testul de efort este neinterpretabil, se poate recurge la angiografia cu technetium-99m, care indic n plus tulburrile de cinetic a pereilor VS n timpul exerciiului, induse de ischemie. Datorit limitelor de efectuare a testului de efort la dializai, se recurge la ecocardiografia de stress cu ageni farmacologici (dobutamin, dipiridamol, adenozin), cu importan n diagnosticul i localizarea ischemiei miocardice, aprecierea rezervei funcionale cardiace i a prognosticului CMP cu dilataie. Scintigrafia de perfuzie miocardic: efectuat cu thallium-201, aceast examinare este indicat acelor pacieni cu test de efort neconcludent, sau care nu pot efectua efortul fizic. Metoda are o valoare redus n diagnosticarea cardiopatiei ischemice la dializai, datorit prezenei blocurilor de ramur, fibrilaiei atriale, disfunciei diastolice, CMP hipertrofice sau dilatative, care pot induce rezultate fals pozitive [1]. Rezonana magnetic: examinare de nalt performan, capabil s evalueze o serie de parametri anatomo-funcionali ai VS: volumul telediastolic, volumul telesistolic, fracia de ejecie, debitul cardiac, masa miocardului, fibroza miocardic. De aceea, constituie un mijloc util de identificare a CMP la pacienii cu IRC tratat prin hemodializ, avnd ns dezavantajul costului ridicat [6]. Angiografia coronarian: este considerat standardul de aur pentru diagnosticul bolii ischemice coronariene. La renali, beneficiile poteniale trebuie puse n balan cu riscurile i complicaiile cunoscute. Indicaia cea mai frecvent este evaluarea obstruciei coronariene, nainte de interveniile chirurgicale coronariene sau noncardiace. Unii autori recomand efectuarea coronarografiei la pacienii asimptomatici propui pentru transplant renal, pentru a-i identifica pe cei cu risc nalt. Indicaia clar pentru angiografia coronarian o reprezint durerea retrosternal atipic, posibil de natur ischemic, la pacienii tineri cu teste de explorare non-invaziv neconcludente. Este necesar ndeprtarea substanei de contrast prin dializ, imediat dup examinarea angiografic [1]. Mappingul cardiac: metod de utilitate restrns, indicat pentru studiul aritmiilor refractare i pentru selecia pacienilor potenial responsivi la terapia de resincronizare cardiac [7].

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

782

Ecocardiografia: ecografia 2D, n modul M i Doppler este o tehnic noninvaziv cu larg aplicabilitate, care furnizeaz informaii importante anatomice i funcionale. Ecocardiografia reprezint cea mai important metod de explorare a VS la bolnavii cu cardiopatie ischemic i CMP uremic. La pacienii dializai, scderea fraciei de ejecie (FE) se asociaz adesea cu ischemia coronarian sever. Deoarece funcia VS este un factor major de prognostic n ce privete cardiopatia ischemic, aceti bolnavi necesit o atent monitorizare a restriciei volemice, ultrafiltrare adecvat i intervale interdialitice mai scurte [1]. Examinarea 2D apreciaz structura i mobilitatea valvelor cardiace, dimensiunea cavitilor cardiace, existena coleciei pericardice i aspectul cineticii parietale, calculul volumetric al FE. Dilatarea atriului stng poate oferi indicii asupra gradului de diminuare a complianei VS [8]. Modificrile distribuiei scalei de gri la examinarea 2D au fost observate la pacienii dializai, ca i la hipertensivi, ns nu par s fie legate de gradul HVS. Aceste modificri miocardice, observate la analiza ecografic videodensitometric, sunt mai pronunate la dializai, fa de hipertensivii cu acelai grad de HVS. PTH poate fi implicat n dezvoltarea acestor modificri de ecostructur miocardic, care probabil reprezint un stadiu precoce al CMP uremice [9]. Modul M este util pentru calculul indicilor de mas i volum ai VS (HVS i /sau dilatarea VS), precum i pentru evidenierea disfunciei sistolice (calculul FE n relaie cu fracia de scurtare). Disfuncia sistolic se definete ecocardiografic prin fracia de scurtare (FS) sub 25% sau FE mai mic de 40%. Prezent la peste 15% din pacieni dup iniierea dializei, disfuncia sistolic are un prognostic rezervat; se coreleaz cu ischemia miocardic, HVS i/sau dilatarea VS [10]. HVS este o modificare ecografic frecvent la dializai. Se definete ca un index de mas VS mai mare sau egal cu 134 g/m la brbai, respectiv 110 g/m la femei [11]. Limitele n ce privete calculul indexului de mas VS se refer la oscilaiile volemice rapide n timpul hemodializei, volumul VS la dializai fiind i el variabil [12]. Se apreciaz c o scdere cu 5 mm a diametrului diastolic intern al VS corespunde unui index de mas al VS mai mic cu 18%, n urma aplicrii formulei de calcul [13]. Msurarea diametrului venei cave inferioare (VCI) constituie o bun modalitate de apreciere a volumului intravascular. Monitorizarea diametrului VCI poate asigura controlul greutii uscate, prin dozarea adecvat a hemodializei. Astfel, ar putea fi ncetinit progresia dilatrii VS i HVS, n special la pacienii cu suprancrcare volemic [14]. Examinarea n modul M a artat, n anumite studii, incidena crescut a hipertrofiei septale asimetrice (HSA), la pacieni care asociau cardiomegalie sau HTA. Prezena HSA s-a asociat cu reducerea semnificativ a indexului cardiac, dup efectuarea dializei, datorat scderii dimensiunii VS i cineticii modificate a septului interventricular (SIV); la bolnavii fr HSA, indexul cardiac a rmas normal [15]. Examenul Doppler color orienteaz rapid asupra existenei turbulenelor intracardiace, pe cnd Doppler-ul continuu i pulsat este esenial pentru cuantificarea stenozelor i insuficienelor valvulare, n evaluarea hipertensiunii pulmonare i pentru afirmarea disfunciei diastolice a VS [16]. Tehnica Doppler tisular este folosit n ultimii ani pentru evaluarea cantitativ a funciei sistolice i diastolice a VS, ca i pentru localizarea ischemiei miocardice. Studii recente au subliniat rolul prognostic al unor parametri, obinui prtin tehnica Doppler tisular, n ce privete insuficiena cardiac, IMA i HTA [17]. Printre indicaii se numr i evaluarea asincroniei VS, ca predictor al responsivitii la terapia de resincronizare cardiac (TRC), folosit la pacienii cu CMP dilatativ i insuficien cardiac [18]. Studiile ecocardiografice au demonstrat c dializa influeneaz n special funcia de pomp cardiac. Dei modificarea velocitilor n timpul dializei sugereaz ameliorarea contractilitii, acest efect este limitat de condiiile de umplere a VS i de durata ejeciei. Determinarea FE i a distanei E SIV sunt indicatori importani ai performanei cardiace [19].

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

783

Tratament
I. Aplicarea principiilor de profilaxie primar, secundar i teriar a bolilor cardiovasculare, stabilite pentru populaia general [2]. La renali, ameliorarea profilului lipoproteinelor serice s-ar obine printr-un regim de dializ cu flux nalt, asociat anticoagulrii cu heparine cu greutate molecular mic (HGMM), n timpul dializei [20]; II. Msuri de tratament specifice pentru factorii de risc caracteristici stadiului uremic al IRC, care intervin n etiopatogeneza CMP uremice 1. Controlul HVS, prin tratamentul complex al HTA i al reteniei hidrosaline din IRC: pornind de la faptul c 90% din HTA n stadiul final al IRC sunt volumdependente, se consider c msura terapeutic esenial este hemodializa (HD) cu ultrafiltrare, avnd ca scop atingerea greutii ideale. Restul cazurilor reprezint HTA renin-dependente; n aceste cazuri cu HTA sever, refractar la terapia medicamentoas i la HD, se poate recurge, ca soluie extrem, la nefrectomia bilateral [21]. Experimental, dializa zilnic ar fi metoda de elecie pentru tratamentul HTA i HVS la uremici, deziderat nerealizabil datorit costurilor foarte mari. HD zilnic ar asigura controlul mai bun al HTA, malnutriiei, anemiei (ndeprtarea toxinelor uremice), suprancrcrii volemice, hiperparatiroidismului secundar, acidozei metabolice i clearance-ului homocisteinei, toi aceti factori fiind implicai n etiopatogeneza CMP uremice [22]. Alturi de HD, tratamentul medicamentos are o importan covritoare n controlul HTA la renali. Diureticele i n special furosemidul sunt larg folosite, fiind utile n stadiul predialitic al IRC. Rolul important al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) se manifest n regresia HVS, prevenirea remodelrii miocardului i a fibrozei interstiiale. n plus, IECA scad hiperreactivitatea simpatic din IRC cu efect asupra HVS, scad HTA sistolic i suprancrcarea de presiune a VS, amelioreaz rigiditatea arterial i unda pulsului, ncetinesc progresia IRC [23]. Blocantele canalelor de calciu au efect renoprotector, scad eficient TA, amelioreaz rigiditatea arterial i unda pulsului, fiind utile i n IC diastolic asociat HVS (amelioreaz compliana VS). eta-blocantele amelioreaz mai puin rigiditatea aortei i nu intervin asupra undei pulsului. n plus, folosirea lor este grevat de o serie de efecte adverse. Totui, devin utile n tratamentul cardiopatiei ischemice sau al tulburrilor de ritm asociate. Simpaticoliticele de tip central sau periferic se adaug celorlalte clase de medicamente, n cazul HTA severe, la fel ca i vasodilatatoarele de tipul minoxidilului. n situaia IC diastolice, se evit vasodilatatoarele ce modific rapid pre- i postsarcina [24]. ncetinirea progresiei HVS are importan n diminuarea expresiei clinice a ischemiei coronariene prin diminuarea consumului de oxigen miocardic, ameliorarea geometriei VS i creterea performanei cardiace. 2. Corecia anemiei cu eritropoietin: favorizeaz regresia HVS, dar mai ales previne dilatarea VS i amelioreaz oxigenarea miocardului, cu impact asupra manifestrilor anginoase, tulburrilor de ritm i performanei cardiace. n timpul tratamentului se indic monitorizarea hematocritului i meninerea lui la valori ntre 3336%, pentru prevenirea efectelor adverse: accidente coronariene prin hipervscozitate sanguin, tromboza fistulei arterio-venoase, reducerea clearance-ului dializorului [25, 26]. Un alt efect advers important este creterea necontrolat i rezistent la tratament a TA, anulnd astfel efectul benefic al corectrii anemiei asupra HVS i asupra aportului de oxigen miocardic [27]. Deficitul de fier se trateaz cu preparate de fier per os, naintea nceperii administrrii eritropoietinei. Tratamentul curativ mai implic aportul proteic adecvat, administrarea de hormoni androgeni i transplantul renal, n cazurile selecionate. Profilaxia anemiei dializailor are n vedere tratamentul eficient al oricror infecii, evitarea medicamentelor nefrotoxice sau cu potenial hemolitic, evitarea accidentelor hemoragice i a nefrectomiei [3].

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

784

3. Tratamentul hiperhomocisteinemiei: este justificat teoretic, n ceea ce privete ATS accelerat din uremie. Suplimentarea cu vitamine B6, B12 i acid folic este puin eficient [28]. 4. Tratamentul hiperparatiroidismului secundar: se efectueaz cu scopul ncetinirii fibrozei interstiiale miocardice i a evoluiei spre dilataia VS. Se urmrete n plus influenarea calcificrilor valvulare (stenoza aortic i suprasarcina presional), vasculare (ischemia coronarian) i intramiocardice (tulburrile de ritm i conducere, disfuncia contractil a VS) [29]. Mijloacele terapeutice utilizate sunt diverse: dietetice (controlul hiperfosfatemiei), administrarea de vitamina D etc. Paratiroidectomia de necesitate este indicat n caz de: hipercalcemie asociat cu semne neurologice, PTH seric crescut, HTA sever, prurit rebel generalizat, calcificri progresive viscerale i vasculare, rezisten la tratament a hiperfosfatemiei [3]. 5. Corecia diametrului fistulei arterio-venoase, n cazurile cu debit fistular crescut, efectuat n timp util (nainte de apariia dilatrii VS) [30]. 6. Combaterea acidozei i a diselectrolitemiilor: au ca scop mbuntirea contractilitii miocardice i scderea riscului de aritmii maligne, respectiv de moarte subit cardiac la dializai. Se efectueaz prin administrarea de bicarbonat de sodiu, folosirea unui dializat cu Ca sczut la cei cu tendin la hipercalcemie, efectuarea HD cu bicarbonat n locul celei cu acetat, dializatul cu concentraie adecvat de potasiu. Evitarea drogurilor cu potenial proaritmogen, n special digitala, constituie o msur de precauie util la dializai [1]. 7. Suplimentarea dietei cu microelemente, n special cu seleniu, ar putea induce regresia HVS i ameliorarea funciei contractile a VS [31]. 8. Ameliorarea statusului nutriional i microinflamator: - creterea eficienei dializei, prin: creterea timpului de dializ, folosirea membranelor biocompatibile, optimizarea soluiei de dializ; - tratamentul afeciunilor gastroenterologice i al infeciilor sistemice; - combaterea inflamaiei prin administrarea de statine i aspirin n doze mici; - nutriia adecvat a dializailor i suplimentarea cu vitamine hidrosolubile (B1, B2, B6). Aceste msuri au rolul de a ncetini progresia ATS i de a mbunti performana miocardic [32]. III. Tratamentul insuficienei cardiace asociat CMP uremice are o serie de particulariti: hemodializa: efectul ei asupra performanei cardiace depinde de statusul cardiac preexistent. Disfuncia sistolic se amelioreaz, pe cnd HD efectuat n condiii de disfuncie diastolic duce la scderea performanei VS, prin reducerea presarcinii i umplerea neadecvat a VS. HD cu ultrafiltrare adecvat i bicarbonat ca sistem tampon amelioreaz funcia VS [33]; combaterea dezechilibrelor hidroelectrolitice i acidobazice intradialitice, generatoare de aritmii; evitarea hipoTA dialitice, prin ultrafiltrare redus sau trecerea temporar pe dializ peritoneal; corecia anemiei prin transfuzii sanguine i eritropoietin; corecia strilor cu debit cardiac crescut: combaterea febrei i infeciilor, reducerea sau nchiderea fistulei arterio-venoase; tratamentul hiperparatiroidismului secundar prin mijloace dietetice, vitamina D, paratiroidectomie; controlul pericarditei lichidiene a dializailor are scopul de a mbunti debitul cardiac i de a reduce incidena hipotensiunii n cursul HD cu ultrafiltrare. Mijlocul terapeutic const din HD zilnic timp de 2-3 sptmni, fr heparin. Cazurile refractare beneficiaz de pericardiocentez [3]; diagnosticarea i tratamentul endocarditei infecioase;

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

785

tratamentul susinut antiischemic, medicamentos sau prin mijloace de revascularizare miocardic [34]; tratamentul cu blocante ale canalelor de calciu n IC diastolic; diureticele de ans sunt utile n stadiul predialitic; tonicardiacele au uz din ce n ce mai restrns, datorit riscului proaritmogen. Se folosesc n aritmile supraventriculare de tipul fibrilaiei atriale sau n IC sistolic refractar la celelalte msuri. Sunt total contraindicate n disfuncia diastolic, deoarece cresc rigiditatea miocardului; IECA sunt o important linie terapeutic, n IC predominant sistolic [35]. terapia de resincronizare cardiac reprezint o modalitate de tratament n anumite cazuri selecionate de insuficien cardiac datorat CMP dilatative, cu asincronie intraventricular demonstrat [7, 36]. Nu are indicaii precizate pentru CMP uremic; ultima alternativ de tratament o reprezint transplantul renal sau transplantul renal i cardiac combinat, pentru boala renal i cardiac n stadiul terminal [33].

Prognostic
Bolnavii dializai cu CMP uremic documentat au un prognostic quo ad vitam nefavorabil, comparativ cu loturile de control. S-a demonstrat c predictorii cei mai importani pentru dezvoltarea ICC i pentru decesul precoce sunt HVS concentric i mai ales dilatarea VS, asociate cu prezena disfunciei sistolice la iniierea dializei, independent de vrst i de prezena diabetului zaharat, cardiopatiei ischemice sau HTA. Peste dou treimi din pacienii cu HVS dializai decedeaz prin insuficien cardiac sau moarte subit, iar mortalitatea la cinci ani depete 50% n cazul celor cu un index de mas ventricular stng de peste 125 g/m [37]. Pe de alt parte, scderea perfuziei coronariene, asociat CMP de suprancrcare volemic sau presional a dializailor, are o contribuie major la creterea mortalitii [38].

Concluzii
1. Modificrile ecocardiografice de tipul HVS i disfunciei VS sunt frecvente la dializai, fiind prezente adesea n momentul nceperii dializei. 2. Tratamentul CMP uremice vizeaz n special controlul HTA i HVS, corecia anemiei, msurile mpotriva hiperparatiroidismului secundar i abordarea complex a insuficienei cardiace. 3. Hemodializa reprezint o modalitate de tratament eficient n ce privete HTA i retenia hidrosalin, ns efectul asupra performanei cardiace este variabil. 4. Ameliorarea prognosticului CMP uremice necesit recunoaterea i sanciunea terapeutic precoce a modificrilor cardiace i a factorilor de risc responsabili, nc din stadiul predialitic.

Bibliografie
1. KRAMER W, WIZEMANN V, MANDELBAUM A: Cardiological problems in uraemic patients, in: CAMERON S, DAVIDSON A, GRUNFELD JP: Oxford Textbook of Clinical Nephrology, vol. II-III, Oxford University Press, New York, 1992, 1270-1272. GHERASIM L: Cardiopatia ischemic. Probleme generale, n: GHERASIM L: Medicina Intern, vol. II, Ed. Medical, Bucureti, 1996, 547-572. CIOCLTEU A: Insuficiena renal cronic, n: CIOCLTEU A: Nefrologie Clinic, Ed. Infomedica, Bucureti, 1999, 327-411.

2. 3.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

786

4.

5. 6.

7. 8. 9.

10. 11.

12. 13. 14. 15.

16. 17. 18.

19. 20.

MALATINO LS, CATALIOTTI A, BENEDETTO FA, STACANELLI B, BELLANUOVA I, BELLUARDO P, BONAIUTO L, TRIPEPI G, MALLAMACI F, CASTELLINO P, ZOCCALI C: Hepatocyte growth factor and left ventricular geometry in end-stage renal disease, Hypertension, 2003 Jan, 41(1), 88-92. WOLF SC, AMEND T, RISLER T, AMANN K, BREHM BR: Influence of endothelin receptor antagonists on myocardial protein kinase C isoforms in uraemic cardiomyopathy, Clin Sci (Lond), 2002 Aug, 103, Suppl 48, 276S-279S. MARK PB, JOHNSTON N, GROENNING BA, FOSTER JE, BLYTH KG, MARTIN TN, STEEDMAN T, DARGIE HJ, JARDINE AG: Redefinition of uremic cardiomyopathy by contrast-enhanced cardiac magnetic resonance imaging, Kidney Int, 2006 May, 69(10), 1839-45. BELA M, ATTILA R, SZABOLCS S, ENDRE Z, VALENTINA K, ASTRID A, GABOR S, LASZLO G: Resynchronization therapy of heart failure, Magy Seb, 2007 Jan, 60(1), 481-7. LOCSEY L, HEGEDUS I: Echocardiographic tests in chronically haemodialysed patients, Int Urol Nephrol, 1988, 20(2), 193-9. DI BELLO V, PANICHI V, PEDRINELLI R, GIORGI D, BIANCHI M, BERTINI A, TACCOLA D, DE PIETRO S, TALINI E, PATERNI M, GIUSTI C: Ultrasonic videodensitometric analysis of myocardium in end-stage renal disease treated with haemodialysis, Nephrol Dial Transplant, 1999 Sep, 14(9), 2184-91. FOLEY RN, PARFREY PS, HARNETT JD, ET AL: Clinical and echocardiographic disease in patients starting end-stage renal disease therapy, Kidney Int, 1995, 47, 186-192. HARNETT JD, MURPHY B, COLLINGWOOD P, PURCHASE L, KENT G, PARFREY PS: The reliability and validity of echocardiographic measurement of left ventricular mass index in hemodialysis patients, Nephron, 1993, 65, 212214. LONDON GM, FABIANI F, MARCHAIS SJ, ET AL: Uraemic cardiomyopathy: an inadequate left ventricular hypertrophy, Kidney Int, 1987, 31, 973-980. PRISANT LM, KLEINMAN DJ, CARR AA: Assessment of echocardiographic left ventricular mass before and after acute volume depletion, Am J Hypertension, 1994, 7, 425-428. CHANG ST, CHEN CC, CHEN CL, CHENG HW, CHUNG CM, YANG TY: Changes of the cardiac architectures and functions for chronic hemodialysis patients with dry weight determined by echocardiography, Blood Purif , 2004, 22(4), 351-9. BERNARDI D, BERNINI L, CINI G, BRANDINELLI GERI A, BONECHI I, URTI DA: Asymmetric hypertrophy of the intraventricular septum in normotensive patients with chronic uremia during hemodialysis therapy. Mmode echocardiographic study, G Ital Cardiol, 1982, 12(12), 847-54. RUFFMANN K, MANDELBAUM A, BOMMER J, SCHMIDLI M, RITZ E: Doppler echocardiographic findings in dialysis patients, Nephrol Dial Transplant, 1990, 5, 426-431. YU CM, SANDERSON JE, MARWICK TH, OH JK: Tissue Doppler imaging a new prognosticator for cardiovascular diseases, J Am Coll Cardiol, 2007 May, 15, 49(19), 1903-14. SANTOS JF, PARREIRA L, MADEIRA J, SEIXO F, MENDES L, LOOPES C, VENANCIO J, LOURENCO J, CAETANO F, INES L, MENDES M: Predictors of response to cardiac resynchronization therapy - importance of left ventricular dyssynchrony, Rev Port Cardiol, 2006 Jun, 25(6), 569-81. GILMARTIN JJ, DUFFY BS, FINNEGAN P, McCREADY N: Non invasive study of left ventricular function in chronic renal failure before and after hemodialysis, Clin Nephrol, 1983 Aug, 20(2), 55-60. KASISKE BL: Hyperlipidemia in patients with chronic renal disease, Am J Kidney Dis, 1998, 12, S142-S156.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

787

21. MORSE SA, DANG A, THAKUR V, ZHANG R, REISIN E: Hypertension in chronic dialysis patients: pathophysiology, monitoring, and treatment, Am J Med Sci, 2003 Apr, 325(4), 194-201. 22. OZKAHYA M, TOZ H, QZERKAN F, DUMAN S, OK E, BASCI A, MEES EJ: Impact of volume control on left ventricular hypertrophy in dialysis patients, J Nephrol, 2002 Nov-Dec, 15(6), 655-60. 23. LIGTENBERG G, BLANKESTIJN PJ, OEY PL, ET AL: Reduction of sympathetic hyperactivity by enalapril in patients with chronic renal failure, New Eng J Med, 1999, 29, 340, 1321-1328. 24. FOURNIER A, OPRISIU R, ESPER NE, MAKDASSI R, WESTEEL PF: Alegerea tratamentului antihipertensiv medicamentos n HTA esenial, Nefrologia, 1997, 2, 6, 213-228. 25. ZEHNDER C, ZUBER M, SULZER M: Influence of long-term amelioration of anemia and blood pressure control on left ventricular hypertrophy in hemodialyzed patients, Nephron, 1992, 61, 21-25. 26. COLLINS AJ: Anaemia management prior to dialysis: cardiovascular and costbenefit observations, Nephrol Dial Transplant, 2003 Jun, 18, Suppl 2, ii2-6. 27. ECKARDT KU: Cardiovascular consequences of renal anaemia and erythropoietin therapy, Nephrol Dial Transplant, 1999 May, 14(5), 1317-23. 28. RIGHETTI M, FERRARIO GM, MILANI S, SERBELLONI P, LA ROSA L, UCCELLINI M, SESSA A: Effects of folic acid treatment on homocysteine levels and vascular disease in hemodialysis patients, Med Sci Monit, 2003 Apr, 9(4), PI1924. 29. BLOCK G, PORT FK: Calcium phosphate metabolism and cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease, Semin Dial, 2003 Mar-Apr, 16(2), 140-7. 30. LONDON GM, FABIANI F: Left ventricular dysfunction in end-stage renal disease: echoeardiographic insights, in: PARFREY PS, HAMETT JD, eds: Cardiac dysfunction in chronic uremia, Kluwer Academic Publishers, Boston, 1992, 117137. 31. SAINT-GEORGES MD, BONNEFONT DJ, BOURELY BA, JAUDON MC, CEREZE P, GARD C, CHAUMEIL C, d'AUZAC CL: Correction of selenium deficiency in patients with renal failure undergoing hemodialysis, Presse Med, 1989 Jun, 17, 18(24), 1195-8. 32. FOLEY RN, PARFREY PS, HARNETT JD, ET AL: Hypoalbuminemia, cardiac morbidity and mortality in end-stage renal disease, J Am Soc Nephrol, 1996, 7, 728736. 33. LEIER C, BOUDOULAS H: Renal disorders and heart disease, in: BRAUNWALD E: Heart Disease, 5th Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, 2000, 1923-1936. 34. KEELEY EC, McCULLOUGH PA: Coronary revascularization in patients with end-stage renal disease: risks, benefits, and optimal strategies, Rev Cardiovasc Med, 2003 Summer, 4(3), 125-30. 35. SHLIPAK MG: Pharmacotherapy for heart failure in patients with renal insufficiency, Ann Intern Med, 2003 Jun 3, 138(11), 917-24. 36. LELAKOWSKI J, CZUNKO A, MAJEWSKI J, BEDNAREK J, MALECKA B, DREHER A, KOLACZ P: Cardiac resynchronization therapy in refractory heart failure, Pol Merkur Lekarski, 2005 Apr, 18(106), 440-5. 37. SILBERBERG JS, BARRE PE, PRICHARD SS, SNIDERMAN SD: Impact of left ventricular hypertrophy on survival in end-stage renal disease, Kidney Int, 1989, 36, 286-290. 38. HARNETT JD, FOLEY RN, KENT GM, BARRE PE, MURRAY D, PARFREY PS: Congestive heart failure in dialysis patients: prevalence, incidenee, prognosis and risk factors, Kidney Int, 1995, 47, 884-890.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

788

Cardiac impairment in patients on maintenance haemodialysis: assessment, management, prognosis


F. CIOVICESCU, C. DUNCEA, D. RDULESCU, DORIANA LUCACIU, N. CONSTANTEA

Summary
Clinical examination is the first step to assess heart disease in uraemic patient, in order to find simptoms of heart failure and those of miocardial ischaemia. There are several ways to assess further dyalized patients with cardiac impairment. Some of them are classic (e.g., electrocardiography, chest X-ray, blood tests), others are modern, sensitive but more difficult to perform (e.g., radionuclide examinations, coronary angiography, magnetic resonance). Cardiac ultrasonography is the most valuable method to assess uraemic cardiomyopathy and it is very important for management and prognosis. Therapeutic means have to control cardiovascular risk factors in end-stage renal disease, but they also must get a particular approach of congestive heart failure. With or without coronary ischaemia, left ventricular hypertrophy and heart failure suggest poor prognostic in patients on maintenance haemodialysis. Keywords: uraemic cardiomyopathy, left ventricular hypertrophy, miocardial ischaemia, congestive heart failure, haemodialysis.

MECANISME LEZIONALE HIPOXIC-ISCHEMICE CEREBRALE LA NOU-NASCUT SI PERSPECTIVE TERAPEUTICE NOI


I. LUPEA, VALERIA MARI, LIVIA LUPEA

Rezumat
Hipoxia-ischemia perinatal determin apariia unor factori neuropatogenetici care mpreun conduc la necroz neuronal. Principalii factori implicai sunt acidoza, epuizarea rezervelor de ATP, oxidul nitric, radicalii liberi ai oxigenului, influxul de calciu n citosol i decuplarea fosforilrii oxidative. Profilaxia leziunilor cerebrale hipoxic-ischemice const n identificarea rapid a nou-nscuilor cu risc i neutralizarea precoce a factorilor neuropatogenetici menionai. Cuvinte cheie: hipoxia, ischemia, leziuni cerebrale, profilaxie. Cele mai multe sechele neurologice din perioada copilriei sunt secundare leziunilor hipoxic-ischemice cerebrale din perioada perinatal. ntre mijloacele obinuite de reanimare i terapie intensiv un rol important s-a acordat combaterii edemului vasogenic cu diuretice glucocorticoizi i fenobarbital cu aciune de scurt durat. S-a constatat ns c edemul n perioada neonatal este anihilat de suturile laxe ale cutiei craniene i de bombarea fontanelei. Cercetrile actuale de neuropatogenez au condus la achiziii terapeutice noi, axate pe neutralizarea factorilor patogenetici. Hipoxemia simpl nu produce leziuni cerebrale n principal datorit circulaiei prefereniale a creierului i cordului i rezervelor mari de glicogen din miocard. Hipoxemia complicat cu acidoz, hipotensiune i depleia compuilor macroergici joac rolul principal n apariia leziunilor cerebrale. Majoritatea autorilor consider c hipotensiunea are preponderen n apariia leziunilor cerebrale (2). Hipotensiunea apare cnd PaO2 scade sub 40 % din valoarea normal. Hipotensiunea arterial medie sub 30 mmHg pe o durat mai mare de 1 or s-a constatat c produce infarcte hemoragice n substana alb la prematurii cu vrsta gestaional sub 31 sptmni. Hipoxia-ischemia determin o cascad de evenimente biochimice precum acidoz, depleia compuilor macroergici, excesul de radicali liberi i oxid nitric, influxul de calciu n celule i peroxidarea membranelor celulare a cror aciune combinat conduce la neuronoliz. Diminuarea oxigenului din mitocondrii sub 01 mmHg conduce la comutarea de la metabolismul oxidativ la metabolismul anaerob cu acumularea intracelular de NADH, FADH, acid lactic i ioni de H+. Dup unii autori acumularea de 1020 mmol lactat/kg de esut cerebral determin leziuni cerebrale ireversibile n regiunile vulnerabile ale creierului (6). Mecanismele prin care acidoza contribuie la apariia necrozei celulare sunt inhibarea funciilor mitocondriale, perturbarea homeostaziei ionilor, acumularea excesiv a calciului n celule i apariia edemului citotoxic. Prin comutarea la glicoliza anaerob scade producia de ATP de 18 ori, iar n continuare glicoliza este autolimitat de acumularea ionilor de hidrogen. Prin catabolizarea AMP se ajunge la scderea global a adeninnucleotidelor, alterarea consecutiv a pompei de ioni, degradarea gradienilor electrochimici, edem citotoxic i neuronoliz (5, 11). Resuscitarea, reperfuzia i reoxigenarea nu reface concentraia celular de ATP deoarece energia produs prin oxidarea echivalentilor de reducere se 789

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

790

pierde ca energie caloric sau nu trece n citosol. Astfel, coexist oxigenarea bun a creierului cu persistena depleiei de ATP (5, 7, 9, 11). Radicalii liberi n exces au proprietatea de a iniia i perpetua producerea de radicali liberi i de a distruge prin peroxidare acizii grai nesaturai din membranele celulare, acidul dezoxiribonucleic i proteine. Producia crescut a radicalilor liberi ai oxigenului este consecina agresiunii hipoxic-ischemice. Ei se produc pe mai multe ci. Concentraia sczut a oxigenului la nivelul citocromoxidazei mpiedic acceptarea de electroni i astfel genereaz radicali liberi. Hipoxia crete turnoverul fosfolipidelor din membranele celulare prin activarea fosfolipazei A2 n prezena ionilor de calciu cu acumularea acizilor grai liberi n celule n special a acidului arahidonic din care se sintetizeaz prostaglandine i leucotrieni care se nsoesc de formarea radicalilor liberi ai oxigenului. Prin degradarea adeninnucleotidelor apare hipoxantina, inozina i adenozina care se acumuleaz n esuturi. Hipoxia activeaz xantin-oxidaza care n condiii de reperfuzie (reoxigenare) prin oxidare convertete hipoxantina n xantin i acid uric cu generare de superoxid. Xantinoxidaza i precursorul xantin-dehidrogenaza se afl n concentraie mare n endoteliile vaselor cerebrale ceea ce face ca n timpul reperfuziei s se produc n exces radicali liberi care altereaz bariera hematoencefalic cu edem vasogenic cerebral consecutiv. Radicalii liberi mai activeaz aderarea trombocitelor i neutrofilelor la endotelii ceea ce conduce la hipoperfuzie sanghin cerebral. Principala surs de radicali liberi dup hipoxie-ischemie i reperfuzie se afl n vasele cerebrale. La prematuri nivelul crescut al Fe liber poate declana o serie de procese oxidoreductoare din care rezult specii de oxigen hiperreactiv. Susceptibilitatea prematurilor la apariia leziunilor cerebrale mai este crescut de potenialul antiperoxidant enzimatic i chimic sczut. Inhibarea pompei de ioni i depolarizarea persistent a membranelor citoplasmatice determin eliberarea n exces a glutamatului din axonii terminali (8). Este dovedit c glutamatul i analogii acestuia au rol major n apariia leziunilor cerebrale dup agresiunea hipoxic-ischemic (4, 10). Antagonitii care blocheaz receptorii pentru glutamat i analogii glutamatului reduc severitatea leziunilor cerebrale. Mecanismul prin care acioneaz aminoacizii excitotoxici asupra neuronului const n alterarea fluxului de ioni prin membrana citoplasmatic, edem citotoxic i liz neuronal consecutiv. n faz mai tardiv se presupune c apare un influx celular de calciu prin canalele mediate de unul dintre receptorii glutaminergici (NMDA). Excesul de Ca2+ liber din citosol activeaz o serie de enzime (lipaze, proteaze, endonucleaze) care atac integritatea structural a celulei. Ca2+ mai contribuie la generarea radicalilor liberi ai oxigenului via formarea prostaglandinelor i xantinei. n plus excesul de Ca2+ produce decuplarea fosforilrii oxidative din mitocondrii cu reducerea formrii de ATP i a transferului de ATP n citosol necesar restabilirii gradientului ionic de la nivelul membranei citoplasmatice. n final, excesul de calciu din neuron contribuie masiv la apariia citolizei. S-au adus dovezi c i radicalii liberi de gaz, precum oxidul nitric, pot contribui la apariia neuronolizei dup insultul hipoxic-ischemic. Producia de NO este legat de activarea glutamatului i a receptorilor membranari n special NMDA care conduc la influxul de Ca2+ n celule. Calciul se leag de calmodulin (biopterina) i activeaz nitric oxid sintaza care convertete oxigenul molecular i arginina n citrulin i NO. NO n exces difuzeaz liber n neuroni, se combin cu superoxidul i formeaz acid peroxinitros care d natere la radicalii hidroxil i dioxid de nitrogen cu aciune intens oxidant i neurotoxic. NO mai inactiveaz glicoliza anaerob, inhib lanul respirator de la nivel mitocondrial i ciclul Krebs. Astfel NO produce necroz neuronal prin inactivarea metabolismului oxidativ i distrugerea membranelor celulare prin radicalii liberi.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

791

Descifrarea mecanismelor neuropatogenetice dup agresiunea hipoxicischemic perinatal pune noi probleme de terapie. Eficacitatea terapiei este legat de identificarea la timp a nou-nscuilor cu risc de leziuni cerebrale i precocitatea instituirii tratamentului. Cazuri cu risc se consider nou-nscuii cu Apgar foarte mic, pH sub 7 i resuscitare prelungit inclusiv cu masaj cardiac. Alopurinolul i oxipurinolul care inhib xantin oxidaza i neutralizeaz radicalii liberi s-a demonstrat c protejeaz obolanii imaturi de leziuni cerebrale dac se administreaz n faza precoce dup resuscitare. Indometacinul previne leziunile cerebrale prin inhibarea fosfolipazei i cicloxigenazei. Compuii din clasa 21-aminosteroizi acioneaz endovascular i previn peroxidarea ferodependent a lipidelor prin neutralizarea radicalilor de peroxil la animalele nou-nscute la termen i prematur. Deferoxamina n complex cu dextranul administrat imediat dup resuscitare reduce leziunile cerebrale la obolanul imatur asfixiat. Efecte similare s-au constatat i dup administrarea de inhibitori ai nitric oxid sintazei. Antagoniti ai recptorilor glutaminergici (NMDA, AMPA), precum MK-801 i NBQX, s-a observat c reduc severitatea leziunilor cerebrale la prematuri dac se administreaz n prima or de la insultul hipoxic-ischemic. Dintre blocanii canalelor de calciu nicardipina administrat nou-nscuilor umani asfixiai previne leziunile cerebrale, dar n proporie mai redus dect antagonitii receptorilor de glutamat. Fenobarbitalul n doz de 40 mg/kg n perfuzie endovenoas la 16 ore de la natere previne leziunile cerebrale n msur considerabil la nou-nscuii cu asfixie sever (1). Hipotermia aplicat extremitii cefalice (10C) n prinele 8 ore dup natere timp de 72 ore poate reduce semnificativ instalarea leziunilor cerebrale la nou-nscuii cu asfixie. Bibliografia 1. HALL et al: High dose phenobarbital therapy in term newborn infants with severe perinatal asphyxia. J Pediatr, 1998, 132:345. 2. LOW-JA et al: The association betwen preterm newborn hypotension and hypoxemia and outcome during the first year. Acta Pediatr, 1993, 82:433. 3. LUPEA I: Encefalopatia hipoxic-ischemic la nou-nscut n Tratat de Neonatologie. Ed Med Univ Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, 2005, 595:602. 4. McDONALD JW et al: Physiological and pathophysiological roles of excitatory amino acids during central nervous system development. Brain Res Rev, 1990, 15:41. 5. PALMER C et al: Carbohydrate and energy metabolism during evolution of hypoxicischemic brain damage in the immature rat. J. Cereb blood flow-metab, 1990, 10:227. 6. PENRICE J et al: Proton magnetic resonance spectroscopy of the brain during acute hypoxia-ischemia and delayed cerebral energy failure in the newborn piglet. Pediatr Res, 1997, 41:795. 7. REHCRONA S et al: Excessive cellular acidosis an important mechanism of neuronal damage in the brain. Acta Physiol Scand, 1980, 110:435. 8. SCHIFF SJ et al: Hyperexcitability following moderate hypoxia in hypoccampal tissue slices. Brain Res, 1985, 337:339. 9. VANNUCCI RC et al: Cerebral glucose and energy utilization during the evolution of hypoxic-ischemic brain damage in the immature rat. J Cereb Biol Flow Metab, 1994, 14:279.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

792

10. VANNUCCI RC et al: Interventions for perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics, 1997, 100: 1004. 11. VANNUCCI RC: Experimental biology of cerebral hypoxia-ischemia: Relation to perinatal brain damage. Pediatr Res, 1990, 27:317.

Lesional mecanisms hypoxic-ischemic cerebral in the newborn infants and new terapeutic perspective
I. LUPEA, VALERIA MARI, LIVIA LUPEA

Summary
Perinatal hypoxia-ischemia determines the development neuropathogenic factors which in combination conduce to neuronal necrosis. The important factors implicated in this type of cerebral lesion are acidosis, hypotension, depletion of ATP reserves, nitric oxide, oxygen free radicals, intracelular calcium overload, peroxidation of phospholipids from cellular membranes and decuplation oxydative phosphorilation. The prophilaxis of hypoxic-ischemic lesions consists in the rapidly identification of the newborn with risk and early neutralisation of the neuropathogenic factors. Key words: hypoxia, ischemia, cerebral lesions, prophilaxis.

NEUROBORRELIOZA N DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL SCLEROZEI MULTIPLE


LCRMIOARA PERJU-DUMBRAV (1,2), ROMANA HOMORODEAN (1) 1) Secia Neurologie I, Spitalul Clinic Judeean de Urgen, Cluj-Napoca 2) Universitatea de Medicin i Farmacie IULIU HAIEGANU ClujNapoca

Rezumat
Scleroza Multipl (SM) reprezint o afeciune cronic autoimun, demielinizant a sistemului nevos central cu un tablou clinic heterogen i nespecific. Diagnosticul diferenial reprezint o etap deosebit de important, multiple alte afeciuni pretndu-se la confuzii cu SM. Dintre acestea, unele infecii specifice ale sistemului nervos, pot reproduce elemente din tabloul clinic tipic al SM, prezentnd de asemenea i modificri imagisitce uneori greu de diferniat. Dificultatea diagnostic sporeste n situaia cronicizrii infeciei. Una dintre aceste afeciuni este boala Lyme, boal infecioas cu rspndire general, produs de spirocheta Borrelia burgdorferi i transmis la om prin ineptura de cpu (Ixodes - vector). Neuroborrelioza se refer la manifestrile neurologice ale bolii Lyme, care sunt foarte variabile i care pot fi confundate cu simptomatologia SM. Tabloul neurologic tipic ntlnit n boala Lyme cuprinde: meningita aseptic sau meningoencefalita fluctuant asociate unor neuropatii craniene (in special afectarea nervului facial) sau periferice. Pot fi prezente ns i crize epileptice, micri coreice, ataxie cerebeloas, demen, sindrom mielitic. Manifestrile encefalomielitice cu caracter fluctuant, cu perioade de pusee i remisiuni sunt cel mai dificil de difereniat de SM. Diagnosticul de neuroborrelioz este confirmat prin testele serologice cu prezena anticorpilor specifici, dar acestea trebuie interpretate cu precauie, existnd posibilitetea unor rezultate fals pozitive. n concluzie, neuroborrelioza, dei uneori greu de difereniat (existnd i posibilitatea asocierii cu SM), reprezint una dintre afeciunile care trebuie avute n vedere n faa unui tablou clinic sugestiv pentru SM. Acest lucru cu att mai mult cu ct beneficiind de un tratament etiologic, neuroborelioza prezint un prognostic pe termen lung net diferit de cel al SM. Cuvinte cheie: neuroborrelioza, boala Lyme, scleroza multipl.

Introducere
Scleroza Multipl (SM) reprezint o afeciune inflamatorie autoimun, demielinizant a sistemului nevos central. Prevalena bolii n pupulaia general este de aproximativ 30:100000 dar aceasta difer ntre diferitele regiuni ale globului. SM afecteaz preponderent adulii tineri debutul clinic al bolii fiind de regul ntre 20-40 ani, exist o preponderen feminin iar forma clinic cea mai frecvent este cea cu recderi i remisiuni. Tabloul clinic al bolii este heterogen i nespecific iar evoluia clinic variabil [1,2]. 793

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

794

Manifestrile neurologice heterogene ale bolii sunt determinate de localizrile diferite i extinderea focarelor de demielinizare. Cu toate acestea, leziunile au o predilecie spre anumite zone ale SNC rezultnd un complex de simptome i semne care mpreun cu modificrile imagistice pot fi adesesa recunocute ca i caracteristice SM [1]. n prezent diagnosticul se bazeaz pe criteriile lui Mc Donald revizuite (2005) i necesit diseminarea n timp i spaiu a leziunilor. La debut sau n prima perioad de evoluie a bolii, diagnosticul poate fi nesigur, o serie de alte boli necesitnd a fi excluse. SM este considerat o afeciune cronic, evolutiv, a crei cauz rmne nc neelucidat, n prezent cunoscndu-se ns faptul c sistemul imun joac un rol important n crearea i evoluia leziunilor caracteristice bolii [1,2]. Date recente din literatur sugereaz implicarea unor infecii bacteriene (Chlamydia pneumoniae, Borrelia burgdorferi) sau virale (Herpes virus tip 6, virusul Epstein-Barr) n etiopatogenia bolii prin depistarea materialului lor genomic n plcile de demielinizare, dar deocamdat nu exist dovezi clare ale participrii lor directe n determinarea leziunilor din SM [3]. Diagnosticul diferenial constituie o etap deosebit de important, multiple alte afeciuni pretndu-se la confuzii cu SM. Dintre acestea, unele infecii specifice ale sistemului nervos, pot reproduce elemente din tabloul clinic tipic al SM, prezentnd de asemenea i modificri imagistice uneori greu de difereniat de SM. Dificultatea diagnostic sporeste odat cu cronicizarea infeciei deoarece unele microorganisme pot avea rol de trigger n declansarea rspunsului autoimun - ca parte a interaciunii dintre agentul patogen i rspunsul gazdei. Neuroborrelioza vs scleroza multipl Una dintre aceste afeciuni este boala Lyme, boala infecioas, produs de o bacterie din genul spirochetelor - Borrelia burgdorferi, transmis la om prin ineptura de cpu (Ixodes - vector) [4]. Boala Lyme reprezint o boal multisistemic, cu rspndire general, existnd unele zone n care infecia este endemic, aceste zone suprapunndu-se n mare parte peste regiunile unde exista i o mare prevalen a SM. Spre deosebire de SM, nu exist o preponderen ntre sexe, iar indivizii sunt afectai indiferent de vrst. Diagnosticul de borrelioz este puin probabil dac pacientul nu a cltorit sau locuit ntr-o zon unde capua Ixodes exist. Evoluia bolii este subacut sau cronic i exist un neurotropism marcat. Sistemul nervos este invadat devreme n stadiul de meningit asimptomatic dar manifestrile neurologice apar de regul mai trziu, i numai ntr-o anumit proporie din cazuri [1]. Ca i n cazul SM, factorii imuni joac un rol important n fazele tardive ale infeciei i n dezvoltarea sindroamelor neurologice. Rolul precis al agentului infectant Borrelia Burgdorferi, al anticorpilor pe care i produce, ct i alte trsturi ale rspunsului imun al gazdei n producerea tabloului clinic al bolii nu sunt pe deplin cunoscute. Dezvoltarea unui model animal de ctre Pachner i colegii sugereaz faptul c ar exista o infectare cronic a SNC [5]. Oski i colab. au descoperit material genomic al Borelliei burgdorferi la nivelul ariilor afectate, sugernd implicarea directa a bacteriei n formarea leziunilor [6]. Unele date recente din literatur sugereaz ns faptul c sindroamele neurologice cronice ale neuroborreliozei ar fi determinate printr-un mecanism imunopatogenetic [2,7]. Dovezi pentru implicarea mecanismelor imunologice deriv din studii demonstrnd creteri ale TNF, IFN, IL6, NO, i a altor citokine proinflamatorii n LCR. Detectarea anticorpilor antiprotein bazic a mielinei (Ac antiBMP) n LCR demostreaz de asemenea c mecanismele autoimune joac un rol important. Anatomopatologic, exist un infiltrat inflamator limfocitar perivascular la nivelul leptomeningelui i leziuni de demielinizare subcorticale i periventriculare asemntoare celor din SM [8].

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

795

Manifestrile clinice ale bolii Lyme pot fi sistematizate n trei stadii evolutive, primele dou stadii (stadiile de infecie localizat i respectiv diseminat) reprezentnd faza de infecie precoce iar ultimul stadiu cel de infecie tardiv. Neuroborrelioza se refera la manifestrile neurologice ale bolii Lyme, care sunt variabile i pot fi confundate cu manifestrile din cadrul SM. n faza iniial, precoce a bolii, tabloul neurologic tipic este cel al unei meningite aseptice sau meningoencefalite fluctuante cu neuropatii craniene sau periferice, durnd luni de zile. n aproximativ 1/2 din cazuri, afectri ale nervilor cranieni apar n sptmnile urmtoare debutului bolii. Exist n special o afectare a nervului VII cu paralizii faciale uni- sau bilaterale, dar pot fi afectai i ali nervi cranieni [1]. Spre deosebire de SM unde nevrita optic constituie prima manifestare a bolii n mai mult de 20% din cazuri, n cadrul neuroborreliozei aceasta a fost rar descris (relaia dintre boala Lyme si NO rmne incert conform datelor din litaratur) [2]. Deseori, tabloul neurologic iniial este nespecific i reprezint manifestrile unei meningite cu cefalee, redoarea cefei, greuri i vrsturi nsoite de fatigabilitate cronic cu caracter fluctuant, pe o perioad de sptmni sau luni [1]. n aproximativ 1/3 dintre cazuri exist i afectri ale sistemului nervos periferic de tip radiculopatic sau neuropatic, n diferite combinaii. Mielita acut transvers si meningoradiculita au fost de asemenea raportate. Meningoradiculita sever i dureroas a cozii de cal asociata unei paralizii faciale pare sa fie caracterisitic bolii i mai frecvent n Europa dect n SUA. Implicarea neurologic n aceast faz precoce a bolii, poate semna celei din cadrul SM [2]. n acest din urma caz, debutul poate fi monosimptomatic (45%) sau polisimptomatic (55%) iar simptomatologia de debut este reprezentat mai frecvent (>15%) de : deficite motorii, tulburri de sensibilitate cu diferite localizri, neuropatie optic, semne de localizare la nivelul truchiului cerebral, ataxie, disfunctii vezicale. n cazul SM, nu exist afectri ale sistemului nervos periferic dar au fot descrise cteva cazuri n literatur cnd acestea s-au asociat SM [9]. ntr-o zon endemic, boala Lyme n faza precoce poate fi recunoscut datorit prezenei manifestrilor cutanate (eritem migrator), manifestrilor generale, semnelor de afectare cardiac (prezente n rare cazuri), afectrii sistemului nervos periferic cu prezena de neuroaptii sau radiculopatii. Muctura de cpu poate de multe ori s nu fie recunoscut [1]. Dificulti n stabilirea diagnosticului apar mai ales n cazul dezvoltrii infeciei cronice cu evoluie progresiv sau cu perioade de recderi, la un lung interval de timp (ani) de la contactul infectant i de la primele manifestri clinice ale infeciei. Este aa numita faz teriar (tardiv) a bolii Lyme. n unele cazuri, cnd manifestrile timpurii i extraneurologice lipsesc sau trec neobservate, diagnosticul devine de asemenea dificil, pacientul fiind pentru prima dat vazut n faza neurologic a bolii [1]. Sindroamele care se consider a reprezenta neuroborrelioza cronic sunt parapareza spastic progresiv, mielita transvers, ataxia cerebeloas, paralizii recurente de nervi cranieni, crize epileptice i demena. Nevrita optic a fost i ea menionat dar nu a fost descrisa n studiile clinice. Toate acestea constituie elemente, care pot fi ntlnite i n SM fie la debut fie n evoluia bolii, n proporie variabil. Manifestrile encefalomielitice cu caracter fluctuant, cu perioade de pusee i remisiuni fac i mai dificil diferenierea fa de SM. La unii pacieni exist ns doar o afectare neurologic de tipul unei encefalopatii cronice uoare asociat cu fatigabilitate extrem. n absena unui istoric caracteristic (eritem migrator), de artrit sau meningit aseptic bine documentat, atribuirea fatigabilitaii bolii Lyme este eronat chiar n prezenta evidenei serologice de expunere anterioar la spirochete (IgG pozitivi). n cazul SM, prezena fatigabilitii este n prezent dovedit, unele studii rapornd o frecven de pna la 92%. Imagistic, leziunile din cadrul neuroborreliozei sunt nespecifice i variabile genernd dificulti n stabilirea diagnosticului i diferenierea fa de SM. Examinrile IRM pot decela leziuni multifocale, diseminate n substana alb, care sunt rezultatul unui proces vasculitic i de demielinizare [2,10].

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

796

Diferenierea fa de SM este dificil, unii autori susinnd ideea c, spre deosebire de SM, leziunile sunt mai mari, nu se aglomereaz periventricular i se ncarc la periferie cu gadolinium [11]. n cazul unei afectri meningiene, se produce o intensificare a semnalului la nivelul leptomeningelui dup injectarea substantei de contrast. Spre deosebire de SM nu exist leziuni oculte, fr rsunet clinic, ale substantei albe, ipotez susinut de unii autori dar infirmat de ctre alii. Referitor la leziunile imagistice intlnite n neuroborrelioz, s-au pus mai multe ntrebri: reprezint leziuni de demielinizare sau de inflamaie perivascular? se datoreaz unui proces primar metabolic sau vascular? Rspunsul poate fi utiliznd imageria structural combinat cu cea funcional (ce compar defectele de flux sangvin i cele metabolice) [12]. SPECT a fost raportat recent ca un mijloc util n evaluarea pacienilor cu boal Lyme, decelnd arii multifocale de scdere a perfuziei att n cortex ct i n substana alb subcortical. Pn n prezent nu exist studii de imagistic asupra metabolismului cerebral din boala Lyme, datele limitate din litaratur referindu-se doar la modificrile de flux sangvin. De asemenea rmne a se demonstra ct de rapid se mbuntesc defectele de perfuzie i metabolice dup tratament sau spontan i dac imbuntirile imagistice functionale se coreleaz cu modificrile clinice. Pentru stabilirea diagnosticului de borrelioz este necesar confirmarea serologic cu prezena anticorpilor specifici [13]. Testele serologice sunt de mare valoare dar trebuie interpretate cu precauie dac nu exist semne clinice care s susin diagnosticul (neptura de cpu, eritem migrator sau artrita). n plus, exist posibilitatea rezultatelor fals-pozitive. Testul cel mai folosit este ELISA care n aproximativ 90% dintre cazuri determin prezena IgM n faza acut. Dup primele cteva sptmni cei mai muli dintre pacieni prezint IgG crescute. Simpla pozitivitate a IgG demonstreaz doar o expunere anterioar la spirochete i nu este relevant n absena altei dovezi ale infeciei. Testul Western blot sau analiza imunoblot se efectuaeaza ulteriror n situaii speciale, cnd rezultatele iniiale sunt nesigure,. Dei aceste teste sunt greu de ndeplinit i nu sunt standardizate, prezena att a IgG ct i a IgM este puternic suportiv pentru o infecie recent iar prezena doar a IgG pentru cazurile n stadii tardive de boal. Determinarea Ac n LCR este dovada cea mai evident a implicrii sistemulzi nervos central (SNC). Analiza lichidului cefalorahidian (LCR) poate evidenia creteri ale IgG chiar cu prezena benzilor oligoclonale [2] fcnd n plus dificil diferenierea fa de SM. n cazurile cu afectare de tip meningitic exist o limfocitoz cu celularitate ntre 50 i 3000/ml, creteri uoare ale proteinorahiei 75-400 mg/dl - dac aceste modificri apar n faza precoce a bolii (stadiul de infecie diseminat). Ulterior poate exista o pleiocitoz cu polimorfonucleare. CDC (Centers for Disease Control and Prevention) recomand dou etape n testarea serologic, n cazul infeciei cu Borrelia burgdorferi: 1. prima etap utilizeaz teste ELISA sau IFA. - aceste teste sunt sensibile; - dac testul ELISA sau IFA este negativ, boala Lyme este foarte improbabil i nici o testare ulterioar nu este recomandat; - daca testul ELISA sau IFA este pozitiv sau nedeterminabil (echivoc), o testare ulteriroar trebuie s fie efectuat pentru a confirma rezultatul (se trece la a doua etap); 2. a doua etap utilizeaz testarea Western blot. - utilizat corespunzator acest test este foarte specific; - dac testul Western blot este negativ, reprezint faptul c primul test (ELISA) a fost fals pozitiv; - dou tipuri de determinri prin Western blot se practic: pentru IgM i pentru IgG; pacienii care sunt pozitivi pentru IgM dar nu i pentru IgG ar trebui s fie retestai repetat cteva sptmni mai trziu; dac

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

797

sunt pozitivi tot numai pentru IgM i au fost simptomatici mai mult de 1 lun, este vorba mai degrab de un rezultat fals pozitiv. CDC nu recomand testarea prin Western blot naintea unei prime testri prin tehnica ELISA sau IFA deoarece crete riscul rezultatelor fals-pozitive. Astfel de rezultate genereaz faptul c pacienii sunt tratai pentru boala Lyme i astfel nu primesc tratament adecvat, corespunztor adevratei etiologii a simptomatologiei. Limitarea testelor serologice este reprezentat de faptul c nu fac distincia ntre o infecie activ de una inactiv, n prezent cutndu-se teste care s determine direct agentul cauzal (spirocheta). Cultivarea Borreliei burgdorferi nu este posibil uor astfel c s-a ncercat determinarea ADN-ului bacterian din snge, lichid sinovial sau LCR [13]. n 80% din cazuri bacteria este determinat la nivelul lichidului sinovial prin tehnici de PCR i n doar aproximativ 30% n LCR. [1,2]. Acest lucru creaz dificulti n diagnosticarea pacienilor prezentnd un sindrom neurologic atipic i serologie pozitiv pntru Borrelia. Unii autori susin faptul c un diagnostic sigur de neuroborelioz trebuie s fie pus doar dac pacientul triete sau a vizitat o zon endemic pentru Borrelia burgdorferi, prezint manifestri neurologice tipice pentru borrelioz (paralizie facial, radiculit senzitivo-motorie, meningit, etc) i prezint serologie pozitiv pentru Borrelia n LCR [14]. Formele cronice de neuroborrelioz, progresive sau cu recderi care constituie o parte a diagnosticului diferenial al SM, sunt puse sub semnul intrebrii, dar aceast opinie nu este mprtit de toi autorii [2]. Deoarece boala Lyme este endemic n aceleai regiuni ale Europei i Americii de Nord care sunt de asemenea zone cu o nalt prevalen a SM, exist i posibilitatea unei serologii pozitive pentru Borrelia la un pacient care altfel prezint SM tipic [2]. Confirmarea diagnosticului de boala Lyme i deferenierea ei de SM este important i din punct de vedere terapeutic. n cazul bolii Lyme, exist o antibioterapie eficient cu Tetraciclin, Doxiclinin n statiul prococe, iar dup apariia manifestrilor neurologice cu Penicilin n doze mari sau Ceftriaxon 10-14 zile. Tetraciclina se administreaz n cazurile cu alergie la antibioticele anterioare. Unele studii consider c majoritatea simptomelor tind s regreseze n timp, independent, nelegat de tipul de tratament administrat [1]. Avnd n vedere multiplele probleme ce le ridic in stabilirea diagnosticului, sau elaborat unele criterii de diagnostic pentru neuroborrelioza: 1. expunere posibil la muctura de cpu ntr-o zon unde boala Lyme apare; 2. una sau mai multe dintre urmtoarele condiii: - eritem migrator sau demonstrarea histopatologic a unui limfocitom indus de Borrelia sau acrodermatit; - dovada imunologic a expunerii la Borrelia burgdorferi; - prezena Borreliei burgdorferi demonstrat prin culturi, histologic sau prin tehnici de PCR; 3. evidenierea uneia sau mai multor afeciuni neurologice, dup excluderea unor alte etiologii poteniale. Teste adiionale pot fi necesare. Analiza LCR pentru celularitate, proteine, producie intratecala de anticorpi specifici este indicat dac infecia sistemului nervos central este suspicionat. n concluzie, neuroborrelioza, dei uneori greu de difereniat, reprezint una dintre afeciunile care trebuie avute n vedere n faa unui tablou clinic sugestiv pentru SM. Aceasta cu att mai mult cu ct beneficiind de tratament etiologic, specific, neuroborelioza prezint un prognostic pe termen lung net diferit de cel al SM.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

798

Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. ROPPER A.H., BROWN R.H. et al: Adams and Victors Principles of neurology, Mc Graw-Hill, New-York, 2005, 592-796. COMPSTON A., CONFAVREUX C.H. et al: Mc Alpines Multiple sclerosis, Churchill Livingstone Elsevier, London, 2006, 389-390, 409-410. BATINAC T., PETRANOVIC D., et al: Lyme borreliosis and multiple sclerosis are associated with primary effusion lymphoma, Med Hypotheses, 2007, 69(1), 117119. GARCIA-MONCO J. C., BENACH J.L.: Lyme neuroborreliosis, Ann Neurol, 1995, 37(6), 691-702. PACHNER A.R., DURAY P., et al: Central nervous system manifestations of Lyme disease, Arch Neurol, 1989, 46, 790-795. OSKI J., KALIMO H., et al: Inflammatory brain changes in Lyme borreliosis: a report of three patients and review of the literature, Brain, 1996, 119, 2143-2154. MURARO P.A., LIBERATI L., et al: Molecular trafficking of antigen-specific T cell clones in neurological immune-mediated disorders, Brain, 2003, 126, 20-31. STEINBACH J.P., MELMS A., et al: Delayed resolution of white matter changes following therapy of B. burgdorferi encephalitis, Neurology, 2005, 64, 758-759. QUAN D., PELAK V., et al: Spinal and cranial hypertrophic neuropathy in multiple scleorosis, Muscle Nerve, 2005, 31, 772-779. ROMI F., KRAKENES J., et al: Neuroborreliosis with vasculitis causing strokelike manifestations, Eur Neurol, 2004, 51, 49-50. PASCU I., BALASA R.: Scleroza multipl, University Press, Trgu-Mures, 1999, 118-119. FALLON B.A.: Functional brain imaging and neuropsychological testing in Lyme disease, Clin Infect Dis, 1997, 64(1), S57-S63. STEERE A.C.: Lyme disease, New England Journal of Medicine, 2001, 345, 115125 COYLE P.K.: Lyme disease, Cur Neurol Neurosci Rep, 2002, 2, 479-487.

Neuroborreliosis in diferential diagnosis of multiple sclerosis


LCRMIOARA PERJU-DUMBRAV (1,2), ROMANA HOMORODEAN (1)

Abstract
Multiple Sclerosis (MS) is a chronic autoimmune demyelinating disease of the central nervous system. Its clinical aspects are heterogeneous and unspecific. The differential diagnosis represents a very important step, as there are many disorders to which MS might be confused. Among these, some specific infections of the nervous system can reproduce the clinical features of MS and also they may have imagistic features difficulty differentiated from SM. The difficulty of diagnosis becomes even greater in face of the development of chronic infections.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

799

One of these disorders is Lyme disease, an infectious disorder with worldwide distribution, transmitted in humans by tick bit. The causative agent is Borrelia Burgdorferi. Neuroborreliosis refers to the neurological manifestations of Lyme disease, which are highly variable and might be confused with MS symptoms. The usual pattern of neurological involvement is one of an aseptic meningitis or a fluctuating meningoencephalitis with cranial (especially the seventh nerve) or peripheral neuritis. Seizures, dementia, choreic movements, cerebellar ataxia or myelitic syndrome can also be present but infrequently. Encephalomyelitis with fluctuant evolution with periods of relapses and remissions are the most difficult to differentiate from SM. The diagnosis of neuroborreliosis is confirmed by the immunological serological tests with the presence of specific antibodies but these tests must be interpreted with caution because of the possibility of false-positive results. In conclusion, neuroborreliosis, which is sometimes difficult to be differentiated from MS (there is also the possibility of association with MS), represents one of the disorders which must be taking into account when confronting to suggestive clinical picture of MS. This is especially important when considering that neuroborreliosis as a disorder having an etiologic treatment, has a long term prognosis significantly different from that of MS. Key words: neuroborreliosis, Lyme disease, multiple sclerosis

HELICOBACTER PYLORI MICROBIOLOGICE

CARACTERISTICI

MANUELA POPESCU1, MONICA JUNIE2, OLIVIU PASCU1


1

Spitalul Clinic de UrgenO. Fodor, Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu, Cluj - Napoca 2 Catedra de Microbiologie, Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj - Napoca

Rezumat
De la descoperirea n 1983 de ctre Warren i Marshall a bacteriei numit ulterior Helicobacter pylori cercettori din lumea ntreag au urmrit s studieze caracteristicile acestui microorganism. Cunoaterea caracteristicilor structurale a facilitat obinerea unor medii de cultur adecvate, pe care ulterior Hp s fie studiat din punct de vedere biochimic. Cunoaterea caracteristicilor biochimice, a caracterelor de patogenitate i a celor antigenice explic modul n care Hp este capabil s genereze leziuni specifice gastritelor si ulcerelor, dar si a modului n care induce modificri maligne la nivelul celulelor gastrice. Cuvinte cheie: Helicobacter pylori, microorganism, bacterie.

Aspecte morfologice
Privind la microscopul optic Helicobacter pylori apare ca o bacterie Gram negativ, spiralat, microaerofil, cu o lungime de 2 - 3 microni i un diametru de 0,5 microni. Detaliile vizualizate prin utilizarea microscopiei electronice relev forma de S sau U pe care o poate lua microrganismul. De asemenea se evideniaz prezena la unul dintre poli a 4 - 6 flageli unipolari, fiecare cu o lungime de 3 - 5 microni, ce prezint terminaii butonate. Forma spiralat i prezena acestor flageli confer mobilitate Helicobacter pylori. n timp prin observarea modificrilor induse asupra microorganismului de terapie, cum ar fi administrarea de inhibitorilor de pomp de protoni, s-a observat capacitatea acestuia de a trece n aa numita form dormant-cocoid. n aceast situaie Helicobacter pylori trece ntr-o form sferic de U sau V, nu mai secret enzime i nu se multiplic. Bacteria astfel transformat devine greu de evideniat histologic, iar testul ureazei este negativ. Celula bacterian privit pe seciune respect structura celulelor prokariote cu nucleu situat central nconjurat de citoplasm bogat n ribozomi.

Diviziunea celular
Multiplicarea se realizeaz prin diviziune transversal, n urma careia o jumtate din celula mam va psta aparatul flagelar iniial, iar cealalt jumtate i va 800

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

801

dezvolta un alt set de flageli la polul opus fa de cei iniiali. (1). Aceti flageli vor atinge dimensiunile, ct i numrul caracteristic pentru Hp n timp.

Condiii de dezvoltare
Bacteria a fost evideniat la suprafaa epiteliului gastric, sub stratul de mucus gastric, n criptele gastrice, ct i n celule epiteliale, parietale i zimogene. (2). Localizarea preferenial sub stratul de mucus gastric are rolul de a o proteja de mediul gastric, acid, altfel ostil supravieuirii i dezvoltrii microorganismului, ct i de a i facilita mobilitatea. La nivelul stomacului Helicobacter pylori este prezent predominant la nivelul antrului, dar a fost identificat i la nivelul corpul si fundusul gastric. Bacteria a fost identificata i la nivelul esofagului, duodenului, diverticulului Meckel, dar numai pe zone ce prezentau modificri caracteristice metaplaziei gastrice. (3). Hp nu se dezvolt pe zone de mucoas esofagian sau duodenal normal i nici pe zone cu metaplazie intestinal de la nivel gastric. Studiind modul n care Hp ader la suprafaa epiteliului gastric se poate explica uor localizarea preferenial a bacteriei pe zone cu mucoas gastric unde s-au evideniat receptori specifici, de natur glicolipidic, abseni pe zonele cu metaplazie intestinal. Densitatea acestor receptori s-a observat ca fiind mai mare la nivel antral i la aduli, fapt care ar explica localizarea preponderent la nivelul antrului, ct i incidena mai mare a infeciei la aduli fa de copii. n cazul pacienilor la care s-a decelat reflux duodeno - gastric procentul de infectai cu Hp este mai mic dect n populaia general. Acest aspect a fost explicat prin studii privind mediile de dezvoltare pentru Hp pe care s-a demonstrat c i la concentraii foarte mici ale srurilor biliare (1%) acestea sunt capabile s inhibe dezvoltarea microorganismului. (4)

Dezvoltarea i cultivarea n condiii de laborator


Pentru a putea realiza studii aprofundate asupra caracteristicilor Hp era nevoie ca acesta s poat fi cultivat pe medii specifice, care s asigure i o perioad suficient de lung de supravieuire pentru realizarea acestor observaii. Pentru prima dat bacteria a fost obtinut dup o incubaie prelungit, de 6 zile a unui fragment de mucoas gastric. (2). Ulterior cunoscnd tot mai multe dintre caracteristicile structurale i biochimice ale bacteriei s-au putut stabili parametrii optimi pentru cultivarea Hp. Acum se tie c bacteria se multiplic, fiind microaerofil ntr-un mediu ce conine 5% oxigen, 5 - 10% bioxid de carbon, 85% azot. Mediul trebuie s ndeplineasc deasemenea condiii de umiditate de aproximativ 98%. S-a observat ca bacteria nu supravieuiete unui mediu cu 21% oxigen sau n condiii de anaerobioz. Radicalii superoxid (OH-, H2O2, O2-) rezultai prin conversia oxigenului se pare c interfernd cu metabolismul bacteriei determin intolerana ei la concentraii mari de oxigen. n studiile ulterioare s-a dovedit c bacteriile au capacitatea de a se proteja de medii ostile cu ajutorul echipamentului lor enzimatic. (5) n cazul Hp aceast aciune de protecie se realizeaz prin activitatea superoxid dismutazei i a catalazei. Ph-ul mediului de cultur este recomandat a fi cuprins ntre 5,5 i 8,5 cu un optim ntre 6,9 - 9. Temperatura care permite dezvoltarea optim este cuprins ntre 30 - 390 C, cu un optim la 370 C. Hp nu se dezvolt la temperaturi sub 270 C sau peste 400 C. Bacteria poate fi stocat prin nghe are la -700 C, fiind viabil peste 2 ani. Dei aparent cercettorii deineau toate elementele pentru creearea unui mediu optim de dezvoltare pentru Hp acesta, trecea n forma cocoid dup plasarea pe aceste medii, dovedind ostilitatea acestora. (6)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

802

Doar perseverena cercettorilor a dus la obinerea mediilor solide, lichide i specifice pentru testarea sensibilitii Hp, utilizate actualmente. Dintre mediile solide se utilizeaz mediul selectiv pentru Helicobacter pylori care conine extract de inim i creier, extract de drojdie de bere, agar 5g/l, 15% snge de oaie, vancomicin 6mg/l, acid nalidixic 20mg/l i amfotericin B 2 mg/l. Constituenii de baz ai oricrui mediu de cultur pentru Hp sunt agarul i sngele de la diverse animale, preferndu-se cel de oaie sau de cal. Pentru rezultate mai bune se recomand utilizarea de snge integral nu hemolizat, care prin coninutul su n catalaz, superoxid dismutaz i peroxidaz are capacitate de detoxifiere. Se mai pot utiliza medii Skirrow, Marshall sau care conin hemoglobin sau hemin. Deoarece n momentul extragerii fragmentului biopsiat acesta se contamineaz cu flor buco-faringian, ct i pentru a mpiedica dezvoltarea de colonii formate din flora saprofit care ar altera aprecierea coloniilor de Hp, la mediile de cultur se adaug diverse antibiotice. Se recomand acele antibiotice fa de care Hp este rezistent: vancomicina 3 g/ml, acid nalidixic 10 g/ml, trimethoprim 5 g/ml, amfotericina 2 g/ml. Pentru a testa sensibilitatea bacteriei fa de diverse antibiotice se utilizeaz medii solide cum ar fi: agar Muller-Hinton, agar Wilkins-Chalgreen, agar Isosensitest. Sunt de preferat mediile selective de cultur pe care rezultatele au fost mai bun, cu o rata a detectrii Hp de 94% fa de cele neselective cu rezultate de 77%. Mediile lichide trebuie s ndeplineasc condiia de microaerofilie. Aceasta se poate realiza printr-un volum mic al mediului dispersat pe o suprafa mare. Principalele medii lichide utilizate sunt: bulion inim - creier cu 10% ser de cal i 0,25% extract de drojdie de bere; bulion nutritiv cu 0,25% extract de drojdie de bere i 5% ser de cal; bulion Muller-Hinton cu 10% ser de viel etc. Se observ c i la mediile lichide se regsesc contitueni stabili - ser de viel sau de cal, drojdie de bere, etc. De asemenea la acestea pot fi adugate antibiotice ca i la cele solide pentru a reduce numrul de colonii de flor saprofit. n mediile cu snge uman s-a observat c bacteria nu se dezvolt. Respectarea conditiilor de transport ale fragmentului biopsiat sunt cele ce determin n final reuita obinerii unei astfel de culturi. Transportate n ser fiziologic i glucoz 20% nu sunt afectate nici viabilitatea, nici multiplicarea bacteriei pn la peste 30 de minute. Exist i medii n care Hp se poate pstra mai multe zile, cum ar fi infuzia de creier i inim n care bacteria supravieuiete pn la 8 - 10 zile.

Culturile de helicobacter pylori


Primele culturi n aceste medii s-au obinut dup 3 - 4 zile de incubaie. Ele sunt gri - cenuii, translucide, de aproximativ 1 mm diametru, cu o mic zon de hemoliz n jur. Dac la acest mediu se adaug clorur de triphenil - tetrazolium se obin culturi galben - aurii, de dimensiuni foarte mici, caracteristice pentru acest microorganism.

Caracteristici biochimice
Fiecare specie i gen bacterian se caracterizeaz printr-un anumit profil enzimatic. n cazul Helicobacter pylori un profil enzimatic bogat intervine n producerea leziunilor de la nivelul mucoasei. Acelai echipament enzimatic intervine i cu rolul de a proteja bacteria de mediul acid gastric. Ureaza principala enzim sintetizat de Hp este prezent la numeroase alte bacterii cum ar fi - Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Haemophillus influenzae etc. Enzima a fost identificat i n regnul vegetal.(7).

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

803

n 1924 Luck i Seth au evideniat enzima n stomacul mamiferelor, iar n 1984 se preciza c n cazul Hp activitatea ureazic este intens. Ureaza este o metalo - enzim ce necesit pentru activare prezena ionilor de Ni. Hp posed un transportor specific n structura sa pentru acest ion, iar informaia genetic necesar sintezei acestuia este codificat de gena nixA. (8). Enzima intervine prin hidroliza ureei la amoniac, ap i dioxid de carbon. Amoniacul rezultat are rol n protejarea bacteriei de mediul gastric acid prin neutralizarea acidului clorhidric, n principal, dar este utilizat de Hp i pentru sinteze proteice. Prin acceptarea de protoni de ctre ionul de amoniu se produce, alturi de alte mecanisme, hipoclorhidria la persoanele infectate. Mutantele ureazo - negative nu au capacitate de a coloniza stomacul, deoarece nu se pot proteja de mediul acid. Ureaza intervine n producerea leziunilor de mucoas printr-un dublu mecanism: direct prin actiunea citotoxic a hidroxidul de amoniu, ct i prin aciunea citopat conjugat a PMN neutrofile, ureei i monocloraminei. Aceast substan cu aciune toxic important rezult n urma unei reacii oxidative cu producere de oxid cloros ce reactioneaz cu amoniacul rezultat prin hidroliza ureei. Pe cale imunologic ureaza favorizeaz generarea leziunilor prin capacitatea de a atrage n teritoriu PMN neutrofile, de a activa monocitele i de a induce eliberarea de citokine cu rol proinflamator. Astfel se explic de ce la persoanele infectate cu Hp se observat un titru crescut al imunglobulinelor A. Astfel ureaza intervine n protejarea bacteriei de mediu, n producerea leziunilor de mucoas i este util n diagnosticul infeciei prin testul ureazei. Fosfolipaza A2 i C poate proveni din trei surse: sintez la nivel bacterian (Hp), din celulele Paneth de metaplazie intestinal sau de la nivel pancreatic, n cazul pacienilor cu reflux duodeno - gastric. (9,10). Enzima acioneaz asupra dublului strat de fosfolipide din membrana celular cu eliberare de acid arahidonic. Acesta pe calea ciclooxigenazei este transformat n prostaglandine i tromboxani, iar pe calea lipooxigenazei trece n leucotriene. (11,12). Aciunea agresiv asupra celulelor epiteliului gastric se realizeaz i prin efectul lizolecitinei, substan rezultat sub aciunea fosfolipazei din lecitina. (13). Lizolecitina este o substan cu puternic efect toxic celular. Fosfolipaza intervine i n favorizarea aderrii bacteriei la suprafaa epiteliului gastric, mutantele fosfolipazo - negative avnd capacitate de aderare la epiteliu mai redus. (14). Alcool - dehidrogenaza, descris pentru prima dat de Roine i colaboratorii si n 1902. (15) este o enzim sub aciunea creia are loc fermentarea zaharurilor cu formare de alcool. Sub aciunea ei incubarea Hp ntr-un mediu cu alcool duce la formare de acetaldehid, substan ce interacioneaz cu glicoproteinele din mucusul i epiteliul gastric genernd leziuni ale mucoasei. Acetaldehida poate fi transformat n acetat sub aciunea xantin - oxidazei, cu producere de radicali liberi de oxigen ce induc lipoperoxidarea lipidelor celulare. Cu ajutorul enzimelor proteolitice Helicobacter pylori degradeaz glicoproteinele din stratul de mucus gastric, cu reducerea vscoziti sale i cu permiterea retrodifuziunii protonilor. Se realizeaz astfel o agresiune asupra epiteliului prin reducerea activitii unui strat protector. Hp are capacitatea de a induce i hemoliza hematiilor prin aciunea enzimelor hemolitice. (16). Catalaza si superoxid - dismutaza sunt enzime cu rol protector pentru bacterie. (14).

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

804

Catalaza este prezent la celulele pro si eucariote deopotriv. Ea are rolul de a proteja bacteria de aciunea agresiv a metaboliiilor toxici de oxigen. n urma reaciei catalizate de aceast enzim rezult radicali liberi de oxigen ce agreseaz mucoasa gastric cu producere de leziuni. Enzima are n cazul Hp o activitate de 3 - 10 ori mai intens fa de alte specii secretante de catalaz, ca expresie a adaptrii microorganismului la mediul ostil prin accentuarea activitii enzimatice. (17). Hp fagocitat la nivelul macrofagelor este protejat prin aciunea catalazei, care i permite supravieuirea n aceste condiii pn la 24 ore.Tulpinile catalazo - negative supravieuiesc doar cteva minute. (18). Catalaza a putut fi identificat cu ajutorul anticorpilor monoclonali n materiile fecale. (19). Superoxid - dismutaza are i ea rol protector prin protejarea Hp de metaboliii oxigenului.(14). A fost dovedit faptul c activitatea ei este mai intens la nivel antral, activitate corelat cu gravitatea leziunilor de gastrit. (20). Tabelul I. actioneaza.
ENZIMA UREAZA

Enzimele caracteristice Helicobacter pylori si modul in care acestea


ACIUNE - protecia bacteriei - generarea de leziuni - subsane toxice - amoniac, monocloramina - imunologic - PMNn, monocite, citokine - test diagnostic - generarea de leziuni - produii acidului arhidonic - Pg, Tx, Lt - lixo-lecitina - favorizeaz aderarea bacteriei - generarea de leziuni - acetaldehida - acetat - radicali liberi de oxigen - generarea de leziuni - piruvat lactat - generarea de leziuni - piruvat - generarea de leziuni - piruvat acetat acetaldehida

FOSFOLIPAZA A i C ALCOOL DEHIDROGENAZA LACTAT DEHIDROGENAZA PIRUVAT DEHIDROGENAZA PIRUVAT DECARBOXILAZA ALDOLAZA PROTEOLITICE HEMOLITICE CATALAZA SUPEROXID DISMUTAZA FOSFATAZELE ATP-AZELE GAMA GLUTAMIL TRANSPEPTIDAZA

- rol metabolic - glucoza acetat, piruvat acetat - generarea de leziuni - degradarea glicoproteinelor din mucus - generarea de leziuni - hemoliza hematiilor - protector bacterian - protector bacterian - rol n multiplicarea i supravieuirea Hp - tip P - rol n meninerea pH-ului - tip V - generarea de leziuni - efect vacuolizant generarea de leziuni - stimularea sintezei COX2.

Helicobacter pylori poate utiliza n activitatea sa metabolic substane organice i anorganice. n urma reaciilor oxidative se produce energie ce se stocheaz sub form de ATP. Fiind o bacterie microaerofil ea este capabil s - i realizeze reaciile metabolice pe doua ci: n anaerobioz - prin fermentare sau utilizind oxigenul n respiraie. (7).

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

805

Dintre sistemele enzimatice cu rol metabolic fac parte: - lactat dehidrogenaza care transforma piruvatul n lactat, alcool dehidrogenaza ce acioneaz asupra alcoolului metabolizndu-l la acetaldehid, piruvat dehidrogenaza ce transform piruvatul n acetat ; piruvat care sub actiunea piruvat decarboxilazei trece n acetaldehid. Aldolaza transform glucoza i piruvatul n acetat. Fosfatazele acid i alcalin sunt enzime cu rol n supravieuirea bacteriei. Sub aciunea lor fosfatul organic se transform n fosfat anorganic, utilizat de Hp n vederea supravieuirii i multiplicrii sale. Deasemenea fosfatazele au rol n transportul gruprilor fosfat. Aceste enzime nu intervin n producerea leziunilor de mucoas. ATP - azele sunt enzime cu rol n generarea ATP - ului. ATP - aza tip P are rol n mentinerea pH-ului celular i n prevenirea unei alcalinizri excesive a citoplasmei prin amoniacul generat. Activitatea acestei ATP - aze este neutralizat de aciunea inhibitorilor de pomp de protoni.(21). n schimb ATP - aza tipV nu este neutralizat de IPP i acioneaz printr-un efect vacuolizant al Hp.(22). Gama - glutamil - transpeptidaza secretat de Hp are ca efect stimularea sintezei de COX2. Administrarea unor inhibitori specifici de GT scade cantitatea de COX2, generatoare de leziuni de mucoas.(23). Tulpinile GT-negative nu au aceast capacitate.

Bibliografie
JONES DM, CURRY A. The ultrastructure of campylobacter pylori. In Rathbone BJ, Heatley RV. Campylobacter pylori and gastroduodenal disease. Edinburgh, Boston, Melbourne: Blackwell Scientific Publication, 1989: 48-59. 2. ANDREICA V. Particularitatile enzimatice si morfologice ale bacteriei Helicobacter pylori. In : Boli extragastrice sociate infectiei cu Helicobacter pylori. Cluj-Napoca: Casa Cartii de Stiinta, 2004: 17. 3. ANDREICA V, ANDREICA M. Infectia cu Helicobacter pylori in bolile stomacului si duodenului.Sibiu: Editura Hippocrate 1994. 4. TOMPKINS DS AND WEST AP. CampylobacterPyloridis and bile acid. J. Clin Pathol, 1987; 40:1387 5. HOCKER M, HOHENBERGER P. Helicobacter pylori virulence factors one part of a big picture. Lancet 2003; 92:1868-9 6. MEGRAUD F, BONNET F, GARNIER M et al. Characterization of Cmpylobacter Pyloridis by culture, enzymatic profile and protin content. J Clin Microbiol, 1985; 22:1007-1010 7. MOBLEY HLT. The role of Helicobacter pylori urease in the pathogenesis of gastritis and peptic ulceration. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10(suppl 1): 57-64. 8. MOBLEY HLT, GARNER RE, BAUERFEIND P. Helicobacter pylori nickel transport gene nix A: synthesis of catalyfically active urease in E coli independent of growth condition. Mol Microbiol 1995; 16:97-109. 9. HUHTINEN HT, GRONROOS JM, HAAPAMAKI MM, NEVALAINEN TJ. Source of group II phospholipase A2 in gastric juice. Scand J Clin Lab Invest 2002; 62: 123-128. 10. NILIUS M, MALFERTHEINER P. Helicobacter pylori enzymes. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10(suppl 1): 65-71. 11. OTTLECZ A, ROMERO JJ, HAZELL SL et al. Phospholipase activity of Helicobacter pylori and its inhibition by bismuth salts. Biochemical and biophysical studies. Dig Dis Sci 1993; 38: 2071-2080. 12. WEITKAMP JH, PEREZ-PEREZ GI, BODE G et al. Identification and characterization of Helicobacter pylori phospholipase C activity. Zbl Bakt 1993; 280: 11-27. 1.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

806

13. DAW MA, O MOORE R, O MORAIN R. Detection of phospholipases and cytotoxic activy of Helicobacter pylori. In: Pajares JM et al (eds). Helicobacter pylori and gastroduodenal pathology. Berlin: Springer Verlag, 1992. 14. DORRELL N, MARTINO MC, Stabler et al. Characterization of Helicobacter pylori Ped A a phosphorilase with arole in colonization of the gastic mucosa. Gastroenterology 1999; 117(5): 1098-1104. 15. ROINE RP, SALMELA KS, HOOK-NIKANEE J et al. Alchool dehydrgenase metiated production by Helicobacter pylori- a possible mechanism behind gastric injury. Life Sci 1992; 51: 1333-1337. 16. WETHERALL BL, MCDONALD PJ, JONESON AM. Partial characterization of a cell free hemolytic factor produced by Helicobacter pylori. Fems Microbiol Immunol 1992; 89: 123-128. 17. SCHWARTZ CEM, KRALL J, NORTON L et al. Catalase and superoxyde dismutase in Escherichia coli. J Biol Chem 1983; 258: 6277-6281. 18. WESTBLOM TU, PHADNIS S, LAGENBERG W et al. Catalase negative mutants of helicobacter pylori. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992; 11: 522-526. 19. BASU M, CZINN SJ, BLANCHARD TG. Absence of catalase reduces long-term survival of Helicobacter pylori in macrophage phagosomes. Helicobacter 2004; 9(3): 211-216. 20. SUZUKI N, WAKASUGI M, NAKAYA S et al. Catalase specific antigen in the feces of human subjects infected with Helicobacter pylori. Clin Diagn Lab Immunol 2002; 9(4): 784-788. 21. FARKAS R, SELMECI L, TULASSY Z, PRONAI L. Superoxide-dismutase activity of the gastric mucosa in patients with Helicobacter pylori infection. Anticancer Res 2003; 23(5b): 4309-4312. 22. MAUCH F, BODE G, MALFERTHEINER P. Identification and characterization of an ATP-ase system of Helicobacter pylori and the effect of proton pumps inhibitors. Am J Gastroenterol 1993; 88: 1801-1802. 23. COVER TL, REDDY LY, BLASER MJ. Effects of ATP-ase inhibitors on the response of HeLa cells to Helicobacter pylori vacuolating toxin. Infect Immun 1993; 61: 1427-1430.

Helicobacter pylori - microbiological characteristics


MANUELA POPESCU, MONICA JUNIE, OLIVIU PASCU

Summary
In 1983 Warrwen and Marshall discovered a bacteria named after many studies Helicobacter pylori. After this, many sciences was concerned about this bacteria and studied Hp to discover its characteristics. Knowing its characteristics it was easy to obtain special mediums. Using this mediums was possible to study Hps biochemical details. Hp has many enzymes involved in gastritis, ulcer and gastric cancer. Key words: Helicobacter pylori, microorganism, bacteria.

FACTORII DE NEHODGKINIENE INTESTINALE

RISC AI PRIMARE

LIMFOAMELOR GASTRICE I

OLGA ORAN 1, LIUBOMIR PETROV 2, MONICA LENCU 1


1 2

Clinica Medical IV, UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca Clinica Hematologie, UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

Rezumat
Limfoamele maligne sunt tumori solide ale sistemului celular al imunitii. Limfoamele primare gastrointestinale fac parte din categoria limfoamelor maligne nonHodgkin (LMNH), care la rndul lor sunt neoplazii ale celulelor B sau T de agresivitate variabil. Studiile efectuate n ultimele 2-3 decenii au constatat existena unor corelaii ntre mai multe condiii patologice (factori de risc) i apariia limfoamelor primare gastrice i mai ales intestinale. Factorii de risc pot fi factori generali, ndeosebi cu rol imunosupresor, sau locali, care determin o stimulare antigenic prelungit. Factorii de risc comuni ai limfoamelor gastrice i intestinale sunt: sexul masculin, mediul rural, condiiile socio-economice precare, susceptibiliatea genetic i vrsta. Factorii de risc specifici limfoamelor primare gastrice sunt hiperplazia limfoid a stomacului cu caracter focal i Helicobacter pylori. Dintre factorii de risc specifici limfoamelor primare intestinale fac parte predispoziia genetic, boala imunoproliferativ a intestinului subire (Immunoproliferative small intestinal disease IPSID), boala celiac, colita ulceroas, boala Crohn, hiperplazia limfatic intestinal. Cunoaterea factorilor de risc ai limfoamelor nehodgkiniene primare gastrice i intestinale furnizeaz informaii cu valoare prognostic i pentru adoptarea deciziei terapeutice. Cuvinte cheie: limfom non-Hodgkin, factori de risc.

Introducere
Ganglionii limfatici sunt sediul principal al limfoamelor maligne. Dar pot fi interesate n dezvoltarea primar a unui limfom malign i organele i esuturile care n condiii normale conin esut limfoid. Mucoasele coninnd n mod normal esut limfoid reprezint sediul preferenial de apariie a unui limfom primar extraganglionar. Cea mai frecvent localizare primar extraganglionar a LMNH se constat la nivelul tubului digestiv, ndeosebi a stomacului ( aprox. 30% din totalitatea cazurilor cu debut extraganglionar)4. Limfoamele primare gastrointestinale reprezint 5-15% din cazurile de LMNH i 30-40% din cele cu debut extraganglionar5. Este cea mai frecvent neoplazie dup adenocarcinomul gastric. Reprezint 2-10% din neoplasmele gastrointestinale. n ultimele dou decenii se relateaz o cretere a incidenei LMNH cu localizare gastric i intestinal cu 5% pe an n ultimii 5 ani, vorbindu-se chiar de o adevrat epidemie1. Fenomenul este consecina utilizrii unor teste diagnostice precise i sensibile (inclusiv a 807

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

808

imunfenotipizrii), nregistrrii corecte a cazurilor nou depistate, dar i a creterii reale a cazurilor de boal.

Clasificarea LMNH
LMNH localizate pe tubul digestiv pot fi secundare formelor ganglionare sau primare. Limfoamele digestive primare se clasific dup celula care st la baza proliferrii, limfocitul B sau T din esutul limfoid asociat mucoaselor (mucose associated lymphatic tissue - MALT). [Tabel I]4. Tabel I. Clasificarea LMNH primare (OMS 2001)4 - Limfom B MALT cu grad redus de malignitate - Limfom B MALT cu grad nalt de malignitate - centroblastic - imunoblastic - cu celule mari anaplazice Fenotip B - Boala imunoproliferativ a intestinului subire (IPSID) (85%) - Limfom centrocitic (polipoz limfomatoas) - Limfom Burkitt i tip Burkitt - Alte forme (similare celor ganglionare) Limfom T periferic Pleomorf, celule mici, medii sau mari Fenotip T Imunoblastic, cu celule anaplazice, inclasabil (5-15%) a) enteropatie b) eozinofilie

Factori de risc
Numeroase studii au identificat civa factori de risc ai LMNH primare digestive. Unii sunt comuni celor dou localizri, sau specifici formelor cu sediu gastric sau intestinal [Tabel II]. Tabel II. Factorii de risc ai limfoamelor primare gastrice i intestinale sexul masculin Factori de risc vrst naintat (50-70 de ani) comuni LMNH mediul rural primare gastrice i condiii socio-economice precare intestinale susceptibilitate genetic ageni infecioi stri de imunodeficien Factori de risc hiperplazia limfoid a stomacului, cu caracter focal specifici LMNH Helicobacter pylori gastrice primare predispoziia genetic boala imunoproliferativ a intestinului subire Factori de risc (IPSID) specifici LMNH boala celiac intestinale primare colita ulceroas boala Crohn hiperplazia limfatic intestinal

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

809

Factori de risc comuni n LMNH gastrice i intestinale Vrsta. Incidena maxim se nregistreaz la grupa de vrst de 50-70 de ani. Acest interval se poate modifica n funcie de localizare i zona geografic. La persoane mai n vrst, de obicei limfoamele sunt mai puin agresive diagnosticul stabilindu-se n stadii mai precoce, spre deosebire de persoanele tinere care de regul dezvolt forme agresive de limfom, aflndu-se ntr-un stadiu mai avansat de evoluie la momentul diagnosticului. Sediul predilect al limfoamelor recto-colonice este cecul i rectul cu debut dup vrsta de 60 de ani1,4. Ageni infecioi. Cei mai importani ageni infecioi incriminai n producerea de limfoame primare nonhodgkiniene sunt: virusul hepatitic C, virusul imunodeficienei umane (HIV), virusul leucemiei/limfomului uman cu celule T de tip 1, virusul EbsteinBarr, virusul herpetic 8. Numeroase studii au descris asocierea dintre infecia cu virusul hepatitic C i LMNH7. O metaanaliz a 48 de studii a artat c prevalena infeciei cu virusul hepatitic C este de 15% la pacienii cu limfoame MALT, fa de 1,5% n populaia general, respectiv 2,9% la pacienii cu alte afeciuni maligne hematologice. Virusul hepatitic C a fost identificat n mucoasa gastric a pacienilor cu limfom MALT. Crioglobulinemia asociat infeciei cu virus hepatitic C poate crete riscul prin stimularea cronic a sistemului imun i astfel predispune la apariia bolilor limfoproliferative6. n unele studii pacienii infectai cu virusul hepatitic C au prezentat t(14;28) cu exprimarea protooncogenei antiapoptoice bcl-2, sugernd faptul c bcl-2 ar putea fi implicat n apariia limfomului. n situaiile cu infecie cu virus hepatitic C asociat cu limfom, proteina E2 din nveliul glicoproteic al virusului hepatitic C stimuleaz limfocitul B cu producerea de anticorpi antiprotein E2 8,9. La scurt timp dup descoperirea virusului imunodeficienei umane n 1981 cercettorii au semnalat o incidena mai mare a neoplaziilor la aceti pacieni fa de populaia general, implicit i a limfoamelor. Cu ct stadiul bolii este mai avansat cu att crete riscul dezvoltrii limfoamelor, astfel nct la 3 ani de evoluie riscul este de 1025%. Cel mai mare risc l au pacienii cu mai puin de 100 celule CD4/mm3 1,10-14. Tabel III. Strile de imunodeficien considerate factori de risc pentru dezvoltarea LMNH primare gastrice i intestinale4 Sindromul Wiskott- Aldrich Stri de Imunodeficiena sever mixt imunodeficien Ataxia - teleangiectazia primar Agamaglobulinemia legat de sex (X-linked) Deficit selectiv de IgA Sindromul Duncan (limfoproliferare legat de cromozomul X) Sindromul imunodeficienei dobndite a adultului Stri de Transplantul de organe sau de mduv imunodeficien Boli de colagen secundar Lupus eritematos sistemic poliartrita reumatoid sindromul Sjgren granulomatoza Wegener Boala Hodgkin Neoplazii cu evoluie prelungit Infecii virale Imunosupresia iatrogenetic (ageni alkilani i alte citostatice, Tacrolimus, Ciclosporina A, radioterapia)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

810

Strile de imunodeficien. Limfoamele primare gastrointestinale nonhodgkiniene sunt descrise frecvent la pacienii care sufer de perturbri ale sistemului imun, att ale imunitii celulare ct i a celei umorale [tabelul III]. De asemenea s-a observat c severitatea limfoamelor este direct proporional cu severitatea imunodeficienei. Factori de risc specifici LMNH primar gastric Factorii de risc specifici limfoamelor primare gastrice sunt hiperplazia limfoid a stomacului, cu caracter focal i Helicobacter pylori. Hiperplazia limfoid a stomacului, cu caracter focal se caracterizeaz prin apariia de foliculi reactivi n mucoasa i submucoasa gastric. Pot aprea de la nceput sau secundar unei gastrite cronice atrofice. Este determinat de diferite specii de Helicobacter, mai frecvent Helicobacter pylori, i mai rar Helicobacter felis, Helicobacter heilmanni. Studii au demonstrat c i infecia cu virusul hepatitic C poate fi implicat n dezvoltarea hiperplaziei limfoide15. De obicei n aceste cazuri se dezvolt limfoame MALT de joas malignitate 4,15.

Mucoas a gas tric Cantonarea Hp Gas trit cronic as ociat cu Hp Apariia de foliculi lim fatici Gas trit cronic persis tent Lim fom MALT cu m alignitate redus

Lim fom MALT cu m alignitate nalt

Fig. 1. Dezvoltarea limfomului MALT primar gastric4 Helicobacter pylori. Figura 1 ilustreaz procesul de dezvoltare a limfomului MALT de tip gastric. Argumentele care susin asocierea patogenetic dintre infecia cu Helicobacter pylori i dezvoltarea unui limfom gastric tip MALT sunt numeroase: a).testul serologic pozitiv pentru Helicobacter pylori este prezent la 85% dintre bolnavii cu limfom gastric i numai la 65% dintre cei cu limfoame non-gastrice, la lotul de control seropozitivitatea a fost dovedit doar la 55% dintre cazuri. n examinrile bioptice Helicobacter pylori a fost detectat la 78% dintre pacieni 4,17; b).un procent crescut de bolnavi cu limfom tip MALT sunt infectai cu tipuri de Helicobacter pylori pozitive pentru Cag A, dovedite la testarea imunobiologic. Anticorpii antiCagA sunt depistai att n ser ct i n culturi din mucoasa gastric. Infecia cu Helicobacter pylori CagA pozitiv este mai frecvent n limfoamele MALT cu malignitate crescut 4,18; c).gastrita cu Helicobacter pylori induce apariia unei chemochine BCA-1, intens exprimat n limfoamele MALT 4,19; d).ntr-un studiu pe 217 pacieni cu limfoame MALT gastrice tratate cu tripl terapie pentru Helicobacter pylori timp de 7 luni s-a obinut o regresie histologic a limfomului gastric n 70% din cazuri. 55% au avut remisiune complet i 15% remisiune parial. Dup 26 de luni de tratament au aprut recderi la 7%. Remisiunea la nivel molecular demonstrat cu ajutorul reaciei de polimerizare n lan s-a obinut doar la jumtate din cazuri4,21. Deci, terapia antibiotic este una supresiv i nu ablativ. Este un argument care pledeaz pentru recurgerea la

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

811

tratamentul chirurgical de la diagnosticarea limfoamelor primare gastrice, chiar i a celor cu grad redus de malignitate, pentru a se ndeprta masa tumoral, urmnd ca ulterior s se aplice chimioterapia sau radioterapia local4. Privitor la implicarea direct a Helicobacter pylori n producerea limfoamelor primare gastrice sunt controverse: a).majoritatea populaiei a avut sau are infecie cu Helicobacter pylori, fr s dezvolte limfom; b) infecia cu Helicobacter pylori nu a fost evideniat ntr-un numr de cazuri, o explicaie pertinent ar fi c Helicobacter pylori nu pare necesar pentru ntreinerea proliferrii limfoamelor MALT gastrice, fie c acesta a fost sau nu prezent la debutul bolii; c)Helicobacter pylori nu pare s joace vreun rol n dezvoltarea limfoamelor B cu celule mari (limfoamele MALT cu component nalt de malignitate)4,22. Cercetri din ultimii ani au evideniat o stns legtur ntre dezvoltarea esutului MALT, respectiv al limfomului primar gastric cu alte specii de Helicobacter. Helicobacter heilmanii este de 300 de ori mai rar dect Helicobacter pylori. Morgner a studiat 5 pacieni cu limfom gastric infectai cu Helicobacter heilmanni; dup 24 de luni de la eradicarea infeciei nu s-a nregistrat recderea limfomului sau reapariia infeciei 23 . Factori de risc specifici LMNH primar intestinal Predispoziia genetic. Dintre factorii de risc specifici limfoamelor primare intestinale se menioneaz predispoziia genetic. Este presupus n boala imunoproliferativ a intestinului subire (IPSID), o proliferare monoclonal plasmocitar cu producere de lanuri grele . Boala este mai frecvent ntlnit n anumite zone geografice, cu o larg rspndire n rndul rudelor apropiate ale bolnavilor care triesc n alte zone geografice. Pacienii prezint o cretere a antigenelor de histocompatibilitate A9, A19, B12, uneori i anomalii ale cromozomului 141,4. IPSID n etapa sa pre-limfomatoas se caracterizeaz prin proliferarea policlonal a limfocitelor i plasmocitelor n mucoasa i submucoasa intestinului subire (jejun i duoden). n asociere cu condiii socio-economice precare, malnutriie, este un factor de risc pentru dezvoltarea limfomului primar intestinal. Cel mai adesea LMNH este cu grad sczut de malignitate i apare la brbai ntre 10-30 de ani 1,4. Boala celiac crete riscul de dezvoltare a limfoamelor intestinale T cu grad crescut de malignitate. Limfomul apare dup 5-10 ani de evoluie a bolii celiace, cu localizare mai frecvent la nivelul jejunului 1,4,24. Bolile inflamatorii ale intestinului sunt factori de risc pentru dezvoltarea limfomului, mai ales dup o evoluie ndelungat. n colit ulceroas, mai ales la cei cu pancolit, limfomul se dezvolt la nivelul colonului, cu inciden maxim ntre 50-60 de ani. n boala Crohn limfomul este ndeosebi la nivel ileo-cecal1,4. Hiperplazia nodular difuz poate fi de asemenea sediul dezvoltrii limfoamelor primare ale intestinului subire sau gros. La copii i aduli tineri se nregistreaz dezvoltarea limfomului secundar hiperplazei nodulare limfocitare de la nivelul ileonului terminal i apendicelui4.

Concluzii
Cunoaterea i identificarea factorilor de risc ai limfoamelor nonhodgkiniene primare gastrice i intestinale este important din mai multe puncte de vedere: ndeprtarea factorilor de risc, atunci cnd este posibil, previne apariia limfomului; monitorizarea lor poate surprinde limfoamele ntr-un stadiu mai precoce cu resurse terapeutice mai bune; tratametul limfoamelor cuprinde i tratamentul adresat condiiilor patologice favorizante mbuntind astfel prognosticul bolii.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

812

Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. GALAFTEON O, SIMU G.: Limfoamele maligne, Veritas, Trgu Mure, 1997, 157-168 GALE RP, WALDMANN TA, ARMIRAGE JO.: Recent progress in B- and T cell lymphomas, Ann. Oncol, 1994,5, 689-696 WEISENBURGER DD.: Epidemiology of non-Hodgkin's lymphoma: Recent findings regarding an emerging epidemic, Ann. Oncol, 1994,5(1), 19-24 GALAFTEON O.: Limfoamele maligne cu debut extraganglionar, Veritas, Trgu Mure, 2001, 32-75 RADASZKIEWICZ T, DRAGOSICS B, BAUER P.: Gastrointestinal malignant lymphomas of the mucosa-associated lymphoid tissue: factors relevant to prognosis, Gastroenterology, 1992,102(5), 1628-1638 CACOUB P, RENOU C, ROSENTHAL E, COHEN P, LOURY I, LOUSTAUDRATTI V et al.: Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection, Medicine (Baltimore), 2000,79(1), 47-56 EL-SERAG HB, HAMPEL H, YEH C, RABENECK L.: Extrahepatic manifestations of hepatitis C among United States male veterans, Hepatology, 2002,36(6), 1439-1445 CHOPRA S.: Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection. [uptodate]; 2006 [updated 2005 november 21; cited 2006 september 12]. Available from: http://www.utdol.com/utd/content/topic.do?topicKey=heptitis/8737&type=A&sele ctedTitle=1~6 POZZATO G, MAZZARO C, CROVATTO M, et al.: Low-grade malignant lymphoma, hepatitis C virus infection, and mixed cryoglobulinemia, Blood, 1994, 84, 3047 JOHNSON CC, WILCOSKY T, KVALE P, ROSEN M, STANSELL J, GLASSROTH J et al.: Cancer incidence among an HIV-infected cohort. Pulmonary Complications of HIV Infection Study Group, Am J Epidemiol, 1997,146(6), 470-475 BIGGAR RJ, RABKIN CS.: The epidemiology of AIDS--related neoplasms, Hematol Oncol Clin North Am, 1996,10(5), 997-1010 KOBLIN BA, HESSOL NA, ZAUBER AG, TAYLOR PE, BUCHBINDER SP, KATZ MH et al.: Increased incidence of cancer among homosexual men, New York City and San Francisco, 1978-1990, Am J Epidemiol, 1996,144(10), 916-923 ARMENIAN HK, HOOVER DR, RUBB S, METZ S, MARTINEZ-MAZA O, CHIMIEL J et al.: Risk factors for non-Hodgkin's lymphomas in acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), Am J Epidemiol, 1996,143(4),374-379 GABUTTI G, VERCELLI M, DE ROSA MG, ORENGO MA, CASELLA C, GARRONE E et al.: AIDS related neoplasms in Genoa, Italy, Eur J Epidemiol, 1995,11(6),609-614 AULL MJ, BUELL JF, PEDDI VR et al.: MALToma: a Helicobacter pyloriassociated malignancy in transplant patients: a report from the Israel Penn International Transplant Tumor Registry with a review of published literature, Transplantation, 2003,75(2), 225-228 RUSKONE-FOURMESTRAUX A.: Helicobacter pylori et lymphome gastrique, Hepato-Gastro, 1996,3(2), 91-95 ECK M, SCHMAUSSER B, GREINER A et al.: Helicobacter pylori in gastric mucosa-associated lymphoid tissue type lymphoma, Recent Results Cancer Res, 2000,156, 9-18 PENGH H, RANALDI R, DISS TC et al.: High frequency of CagA+ Helicobacter pylori infection in high-grade gastric MALT B-cell lymphomas, J pathol, 1998,185(4), 409-412

9. 10.

11. 12. 13. 14. 15.

16. 17. 18.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

813

19. MAYYUCHELII L, BLASER A, KAPPELER A et al.: BCA-1 is highly expressed in Helicobacter pylori induced mucosa-associated lymphoid tissue and gastric lymphoma, J Clin Invest, 1999,104, 49 20. MAES B, BAENS M, MARYEN P et al.: The product of the t(11;18), an AP12MLT fusion, is an almost exclusive finding in marginal zone cell lymphoma of extranodal MALT-type, Ann Oncol, 2000,11(5), 521-526 21. ZUCCA E, ROGGERO E, DELCHIER J-C et al.: Interim evaluation of gastric MALT lymphoma response to antibiotics in to ongoing LY03 randomized cooperative trial of observation vs. chlorambucil after antiHelicobacter terapy, ASCO, 2000 (rezumat) 22. XU WS, HO FCS, CHAN ACL et al.: Pathogenesis of gastric lymphoma: The enigma in Hong Kong, Ann Oncol, 1997,8(2), 41-44 23. MORGNER A, LEHN N, ANDERSEN LP et al.: Helicobacter heilmanniiassociated primary gastric low-grade MALT lymphoma: complete remisson after curing the infection, Gastroenterology, 2000,118(5), 821-828 24. CATASSI C, FABIANI E, CORRAO G et al.: Risk of non-Hodgkin lymphoma in celiac disease, JAMA, 2002,287(11), 1413-1419

Risk factors for gastric and intestinal primary non-Hodgkin lymphomas


OLGA ORAN, LIUBOMIR PETROV, MONICA LENCU

Abstract
Malignant lymphomas are solid tumors of the cellular immunity system. Primary gastrointestinal lymphomas are non-Hodgkin lymphomas with B or T cell proliferation and with variable aggression. The studies done in the last 2 or 3 decades showed correlations between several pathological conditions (risk factors) and the gastric primary lymphomas and especially the intestinal primary lymphomas. These pathological conditions have been identified as general risk factors with immunosuppressive role and local risk factors involved in prolonged antigenic stimulation. The risk factors for both gastric and intestinal lymphomas are: male sex, rural provenience, difficult social and economical conditions, genetic susceptibility and age. The specific risk factors for the gastric primary lymphomas are focal gastric lymphoid hyperplasia and Helicobacter pylori. The specific risk factors for the primary intestinal lymphomas are genetic factors, immunoproliferative small intestine disease (IPSID), celiac disease, ulcerative colitis, Crohn disease, intestinal lymphatic hyperplasia. The understanding of the risk factors of the gastric and intestinal primary nonHodgkin lymphomas is important for the prognosis and for the treatment decision. Key words: non-Hodgkin lymphomas, risk factors.

BOLILE GENETICE I NEURODEGENERATIVE CA ENTITI PARTICULARE N DIAGNOSTICUL DIFERENIAL CLINIC AL SCLEROZEI MULTIPLE
ROMANA HOMORODEAN1, LCRMIOARA PERJU-DUMBRAV2
1 2

Secia Neurologie I, Spitalul Clinic Judeean de Urgen, Cluj-Napoca Universitatea de Medicin i Farmacie IULIU HAIEGANU ClujNapoca

Rezumat
Este cunoscut faptul c simptomatologia sclerozei multiple (SM) este foarte heterogen. Deoarece nici unul dintre elementele clinice nu sunt specifice SM, n diagnosticul diferenial trebuie avut n vedere o gam variat de afeciuni cu tablouri clinice asemntoare SM. Lucrarea de fa i propune o trecere n revist a unor entiti mai rar ntlnite n practica curent - boli genetice i neurodegenerative, dar care pot determina dificulti n diferenierea lor clinic de SM. n cadrul bolilor genetice i neurodegenerative am conturat: leucodistrofiile n mod particular adrenoleucodistrofia, ataxiile primare cu referire aparte la boala Fridriech, bolile lizozomale i dintre acestea neurolipidozele, bolile peroxizomale boala Refsum, tulburri n metabolimsmului cupului (boala Wilson), boala neuronului motor, unele malformaii cerebro-vasculare i vasculopatia cerebroretiniana hereditar. n aceste cazuri, prezena unor biomarkeri specifici, evidenierea mutaiilor genetice, lipsa modificrilor inflamatorii la nivelul lichidului cefelorahidian (LCR), aspectele imagistice, prezena semnelor extraneurologice asociate i evoluia clinic, sunt elemente care ajut la stabilirea diagnosticului. Susinerea diagnosticul de SM se impune a fi bine dovedit deoarece acest diagnostic ar putea explica aproape orice eveniment neurologic ulterior i astfel atenia ar putea fi indeprtat de la luarea n cosiderare a altor afeciuni, chiar a unora mai rar ntlnite n practica clinic curent. Cuvinte cheie: boli neurodegenerative, boli genetice, scleroza multipl.

Introducere
Scleroza multipl (SM) reprezint o afeciune inflamatorie, autoimun, demielinizant a sistemului nervos central, avnd o prevalen medie de aproximativ 30 : 100000, dar aceasta difer ntre diferitele regiuni ale globului. Simptomatologia SM este foarte heterogen. Nici unul dintre elementele clinice nu sunt specifice SM, de aceea diagnosticul diferenial clinic constituie o etap important n diagnosticul bolii, o serie de alte afeciuni foarte variate pretndu-se la confuzii cu SM [1,2]. Dintre principalele categorii de boli, mai rar intlnite n practica clinic curent, dar care pot avea la un moment dat o simptomatologie sugestiv pentru SM menionm cele mai semnificative entitti genetice i neurodegenerative. (tabelul nr. 1 i tabelul nr. 2) 814

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

815

Tabel 1 : Categorii de boli care seamn clinic cu SM [1] Alte boli inflamatorii (infecioase i non-infecioase) Tulburri metabolice i endocrine Boli genetice i neurodegenerative Boli neoplazice Anomalii structurale cranio-cerebrale i vertebrale Boli toxice Tabel 2 : Boligenetice i neurodegenerative care seamn clinic cu SM [1] Boli genetice i neurodegenerative Leucodistrofiile (adrenoleucodistrofia) Ataxiile primare Sindromul malformaiilor cerebrovasculare Vasculopatia cerebroretinian hereditar Bolile enzimatice lizozomale Bolile peroxizomale Boala Wilson Boala neuronului motor LEUCODISTROFIILE [2,3,4,5] (n particular adrenoleucodistrofia) pot ridica uneori probleme de diagnostic diferenial clinic cu scleroza multipl. Acestea reprezint un grup de boli metabolice cu determinism genetic n care se produce afectarea difuz a substanei albe (demielinizri sau deficit de mielinizare). Clinic se manifest prin deficite motorii, spasticitate, hipotonie sau ataxie; cu ct debutul clinic este mai precoce cu att evoluia clinic este mai sever i mai rapid. n special cazurile cu debut tardiv, la vrsta adult ridic probleme de diagnostic diferenial clinic i radiologic cu SM. Adrenoleucodistrofia [5] se caracterizeaz prin demielinizri la nivelul sistemului nervos central i periferic asociate unei insuficiene suprarenaliene. n funcie de defectul genetic exist cteva forme clinice iar dintre acestea, adrenoleucodistrofia X linkat reprezint forma cea mai obinuit i asociaz demielinizri ale hemisferelor cerebrale predominant n regiunile temporo-parieto-occipitale i insuficien suprarenalian (se mai numete boala brozata a lui Schilder). De obicei boala debuteaz n copilrie (ntre 4 i 8 ani), prin tulburri vizuale i are o evoluie rapid-progresiv cu deces n civa ani, diferenierea de SM fiind astfel destul de facil. Exist ns i o form cu debut tardiv i evoluie lent, n care insuficiena suprarenalian poate lipsi i care se manifest la adultul tnar ca adrenomieloneuropatie. n aceste cazuri, absena unor cazuri familiale fac uneori dificil diagnosticul fa de SM. Diferenierea fa de SM este n mod particular dificil n cazul femeilor heterozigote, purttoare ale mutaiei genetice, care pot fi simptomatice sub forma unei paraplegii spasmodice cu debut tardiv sau pot prezenta semne neurologice ce se remit parial i benzi oligoclonale de Ig n lichidul cefalorahidian (LCR). Diagnosticul de adrenoleucodistrofie se confirm prin determinarea concentraiei plasmatice crescute de acizi grai cu lan lung. ATAXIILE PRIMARE [1,2] reprezint un grup heterogen de boli coninnd aproximativ 50 de sindroame diferite care au n comun un determinism genetic (dar exist i forme sporadice), afectarea cortexului cerebelos i afectarea de grade diferite a mduvei spinrii, nervilor periferici i a altor regiuni ale sistemului nervos. Conform clasificrii clinice propuse de Greenfield si Harding, se impart n trei subgrupuri : 1) ataxii spinocerebeloase n care exist asociat afectarea MS; 2) ataxii cerebeloase pure far alte tulburri neurologice asociate; 3) ataxii cerebeloase complicate, asociind afectare retinian, optic, oculomotorie, auditiv, piramidal, extrapiramidal, nervoas periferic.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

816

Boala Friedreich [6] reprezint prototipul ataxiilor spinocerebeloase, are o transmitere AR i de accea istoricul clinic familial poate lipsi. Debuteaz clinic naintea vrstei de 25 ani i se caracterizeaz prin: ataxie proprioceptiv, disartrie, abolirea ROT la nivelul membrelor inferioare, tulburri de sensibilitate profund, sindrom piramidal, tulburri vizuale (datorate unei atrofii optice), tulburri oculomotorii. Asociat pot exista afectri cardiace (cardiomiopatie hipertrofic) care modific prognosticul vital, cifoscolioz, picior scobit. Diagnosticul este confirmat prin evidenierea defectului genetic (mutaie la nivelul genei codante a frataxinei). Ocazional, pot exista confuzii ntre SM i ataxiile ereditare, n particular cele aparinnd grupului de ataxii spinocerebeloase. Argumente clinice n favoarea acestora din urm ar fi: istoricul familial, debutul insidios i evoluia lent a bolii, relativa simetrie a simptomatologiei i existena unor modele clinice stereotipe. Conservarea reflexelor cutanate abdominale i absena tulburrilor sfincteriene, prezena afectrilor extraneurologice (cardiace, cifoscolioza, picior scobit, etc), absena modificrilor inflamatorii n LCR sunt alte trsturi care ndrum diagnosticul spre existena unei heredoataxii. BOLILE ENZIMATICE LIZOZOMALE [1,2] reprezint o familie de boli care rezult din diferite defecte ale functiilor lizozomale ce presupun deficiena unei enzime specifice cu acumularea substratului enzimatic (cel mai adesea n interiorul lizozomilor) ce duce la moartea neuronala. Cele mai multe au o transmitere AR, n prezent cunoscndu-se mai mult de 40 de boli pentru care defectul genetic a fost determinat. Multe dintre aceste boli pot fi clasate n grupul sfingolipidozelor care rezult dintr-o anomalie genetic n metabolismul lipidelor cu depunerea acestora n diferite organe, acumularea lor intracerebral constituind neurolipidozele. Debutul clinic se face de regul n copilrie, evoluia este progresiv iar cele mai multe sunt fatale pn n adolescen (dei exist mai multe variante fenotipice). Diagnosticul trebuie avut n vedere n faa oricrui caz care asociaz disfuncie neurologic progresiv, hepato-splenomegalie i/sau disostoza scheletal. Manifestrile neurologice cuprind : demena progresiv, epilepsie (prin implicarea neuronilor corticali), tulburri vizuale (prin atingerea nervului optic), surditate, spasticitate, ataxie. Unele forme, n care predomin semnele neurologice, pot fi apropiate clinic de formele pediatrice ale SM. Evoluia progresiv (majoritatea formelor pediatrice de SM sunt recurent-remisive), prezena n principal a retardului intelectual (n SM apare de obicei n evolutia bolii prin afectarea corpului calos i atrofia cerebral) i a crizelor epileptice (excepionale n SM), prezena semnelor extraneurologice i a istoricului familial constituie elemente n favoarea diagnosticului de neurolipidoz. Examinrile imagistice contribuie la stabilirea diagnosticului (demonstrnd atrofie cortical +/dilatare ventricular) care este confirmat prin biopsie cerebral. BOLILE PEROXIZOMALE [2,3] constituie un grup de boli genetice caracterizate printr-o tulburare a uneia sau mai multor funcii peroxizomale. Printre anomaliile structurale, se ncadreaz sindromul cerobro-hepato-renal Zellweger, adrenoleucodistrofia neonatal, boala Refsum infantil i condrodisplazia rizomielic punctat. n aceste cazuri se produc disfuncii neurologice severe datorate migrrii anormale a neuronilor n SNC (apar tulburri de migrare neuronal n timpul dezvoltrii cortexului cerebral i cerebelului datorit lipsei de funcie a peroxizomilor). Exist i alte tipuri de anomalii limitate la o deficien enzimatic biochimic elementar, cum se regsete n adrenoleucodistrofia X linkat i n boala Refsum clasic. Boala Refsum se caracterizeaz prin acumularea n organism a acidului fitanic (acid gras ramificat de origine exogen), are o transmitere AR iar debutul clinic are loc de regul la o vrst tnr. Tabloul clinic al bolii este polimorf, caracterizat prin : retinita pigmentar cu hemeralopie i reducerea concentric a cmpului vizual ; polineuropatie senzitivo-motorie predominant distal ; ataxie cerebeloas ; surditate ;

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

817

cardiopatie ; manifestri cutanate de tip ihtiozic. Biochimic are loc creterea concentraiei serice de acid fitanic. Manifestrile clinice neurologice pot fi apropiate de celor din SM, dar asocierea polineuropatiei i a manifestrile extraneurologice (absente in SM) i prezena istoricului familial pledeaz pentru boala Refsum. Diagnosticul este confirmat prin dozarea acidului fitanic n ser i urin (concentraii crescute), iar un regim alimentar srac n acid fitanic stabilizeaz simptologia. BOALA WILSON [2,3,7,8,] este determinat de o tulburare n metabolismul cuprului i are un determinism genetic de tipul AR. Manifestrile neurologice sunt variabile i asociaz un sindrom diskinetic dominat de un tremor localizat preponderent la nivelul membrelor superioare i un sindrom distonic variabil care poate fi de tip parkinsonian asociind rigiditate i distonie n flexie ; mult mai caracteristic ns apare o distonie n timpul mersului mpiedicnd micrile voluntare. Evoluia este rapid progresiv cu agravarea manifestrilor motorii, apariia tulburrilor psihice i deteriorare intelectual pn la stadiul de demen. n lipsa tratamentului, boala duce la deces n civa ani de la debutul clinic de unde i importana diagnosticrii ct mai precoce. Poate avea un tablou clinic iniial asemntor celui din SM, dei n SM semnele extrapiramidale sunt excepionale, n special la debutul bolii. n favoarea diagnosticului de boal Wilson pledeaz existena modificrilor biochimice (cuprul liber din ser crescut, cupremia total sczut, ceruloplasmina seric sczut, cupruria crescut), oftalmologice (inel Kayser-Fleischer), ale biopsiei hepatice (creterea coninutului de Cu >250mg/g greutate uscat), genetice (mutaia genei codante a unei ATP-aze care intervine n transferul cuprului, ncorporarea acestuia n ceruloplamina i excreia lui bibliar i care se gsete pe cromozomul 13), asocierea acestor modificri trannd diagnosticul. BOALA NEURONULUI MOTOR [2,3,9,10] este o afeciune neurodegenerativ asociind o afectare a neuronului motor central i periferic n care se produce o degenerare progresiv a motoneuronului din coarnele anterioare ale mduvei spinrii (mai accentuat la nivel cervical) i de la nivelul bulbului rahidian. Durata medie de supravieuire este de 4-5 ani n 50% din cazuri, n 15% din cazuri fiind egal sau superioar la 10 ani. Tabloul clinic este heterogen, n funcie de localizarea lezional iniial i de importana atingerii motoneuronului periferic sau central. Sindromul de neuron motor periferic asociaz un deficit motor (debutnd de obicei distal la nivelul membrului superior) i atrofie muscular predominant distal, paralizie bulbar progresiv labio-gloso-faringian cu tulburri de fonaie i dificulti de deglutiie. n mod caracteristic sunt prezente fasciculaiile (la nivel lingual sau la nivelul membrelor) iar tulburrile obiective de sensibilitate sunt absente (subiectiv, crampele musculare sunt prezente n mai mult de 50% din cazuri). Sindromul piramidal asociaz hiperreflexie, spasticitate, avnd ca i particulariti absena semnului Babinski n 50% din cazuri, conservarea reflexelor cutanate abdominale, prezena reflexului palmo-mentonier care este cel mai adesea exagerat. Stadiile precoce de boal, manifestate clinic doar printr-o hemiparez sau o monoparez moderat izolat, pot pune probleme de diagnostic diferenial cu SM. Absena modificrilor imagistice i LCR ce apar n SM, evoluia progresiv cu agravare destul de rapid cu completarea tabloului clinic avnd particularitile descrise anterior ndrum diagnosticul .n SM atrofiile musculare apar de obicei dup mai muli ani de evoluie i se contureaz de obicei la nivelul muchilor minii, faciculaiile sunt absente iar tulburrile de sensibilitate sunt frencvente aprnd frecvent nc de la debutul bolii. Unele MALFORMAII CEREBROVASCULARE [2,3,7] cum ar fi angiomul cavernos localizat la nivelul truchiului cerebral sau medular care se prezint cu episoade multiple de sngerare pot simula clinic puseele din formele recurent-remisive ale SM. Examenul IRM ns vizualizeaz sngerarea i evideniaz leziunile vasculare.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

818

Examinri IRM repetate i evoluia ulterioar a bolii ajut la diferenierea diagnosticului. n SM simptomele de afectare a trunchiului cerebral de regula se remit surprinztor ntrun numr mare de cazuri. VASCULOPATIA CEREBRORETINIAN HEREDITAR [11] reprezint o entitate hereditar rar cutransmitere AD. Se caracterizeaz prin anomalii ale vaselor mici retiniene i cerebrale ct i prin apariia unor pseudotumori cerebrale locazitate preponderent fronto-parietal cu afectarea exclusiv a asubstanei albe (cu pstrarea neafectat a substanei cenuii). Dei exist o predispoziie spre structurile vasculare cerebrale i retiniene, i celelalte organe pot fi afectate (rinichi, colon, etc). Tabloul clinic cuprinde tulburri vizuale progresive (de obicei bilaterale) asociate unor deficite neurologice (n funcie de localizarea pseudotumorii). Uneori SM i aceast entitate pot avea tablouri clinice asemntoare, cu att mai mult dac manifestrile oculare i neurologice sunt asociate. Tulburrile vizuale pot aprea destul de brusc nct s ridice suspiciunea unei nevrite optice retrobulbare bilaterale. Istoricul familial pozitiv (cu prezena mai multor cazuri asemntoare n cadrul aceleiai familii), neuroimagistica cu evidenierea leziunii pseudotumorale localizate n substana alb, examenul oftalmoscopic cu evidenierea neovascularizaiei retiniene precum i evoluia progresiv i eventuala atingere a altor organe, sunt elemente care ndrum ns diagnosticul spre aceasta din urm. Diagnosticul poate fi confirmat prin biopsie cerebral si retinian.

Concluzie
Manifestrile neurologice ale SM sunt foarte variate i pun diferite probleme de diagnostic diferenial cu un numr mare de boli. Heterogenitatea simptomelor clinice este determinat de localizarea variat a zonelor de demielinizare i de extinderea lor. Susinerea diagnosticul de SM se impune a fi bine dovedit deoarece acest diagnostic ar putea explica aproape orice eveniment neurologic ulterior i astfel atenia ar putea fi indeprtat de la luarea n cosiderare a altor afeciuni, chiar a unora mai rar ntlnite n practica clinic curent.

Bibliografie
BAJENARU O.: Ghiduri de diagnostic si tratament in neurologie, Editura Medicala Amaltea, Bucuresti, 2005, 116-139. 2. ROPPER A.H., BROWN R.H. et al: Adams and Victors principles of neurology, Mc Graw-Hill, New-York, 2005, 771-958. 3. COTRAN R., KUMAR V., COLLINS T.: Robbins pathologic basic of disease, W.B. Saunders, Philadelphia, 1999, 139-259. 4. BERGER J., GARTNER J.: X-linked adrenoleucodystrophy: Clinical, biochemical and pathogenetic aspects, Biochim Biophys Acta, 2006, 1763(12), 1721-32. 5. DESLOQUES L., JANUEL A .C., et al: X-linked adult onset adrenoleucodystrophy. A case report, J Neuroradiol, 2006, 33(3), 201-205. 6. WILSON R.B.: Iron dysregulation in Friedreich ataxia, Semin Pediatr Neurol, 2006, 13(3), 166-175. 7. HUFSCHMIDT A., LUCKING C.H.: Neurologie integrala. De la simptom la tratament, Editura Polirom, Iasi, 2002, . 8. WISCHOWICZ H.M., CUBALA W.J., et al: Wilsons disease associated with delusional disorder, Psychiatry Clin Neurosci, 2006, 60(6), 758-760. 9. BEHIN A., PRADAT PF.: Neurologie, Doin, Rueil-Malmaison, 2002. 10. PRADAT P. F., BRUNETEAU G.: Differential diagnosis and atypical subsets of ALS, Rev Neurol (Paris), 2006, 162(2), 4S81-4S80. 1.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

819

11. WEIL A., REIFENBERGER G., et al: Cerebroretinal vasculopaty mimicking a brain tumor: a case of a rare hereditary syndrome, Neurology, 1999, 53, 629.

Genetic and neurodegenerative diseases- special entities in the clinical differential diagnosis of multiple sclerosis
ROMANA HOMORODEAN, LCRMIOARA PERJU-DUMBRAV

Abstract
The heterogeneous feature of symptoms in Multiple Sclerosis is well known. Because none of the clinical aspects are specific, for differential diagnosis of MS, we must take into account a lot of diseases having similar clinical pictures. This paper reviews some entity rarely met in current practice genetic and neurodegenerative diseases, which could impose real differentiating problems. Within genetic and neurodegenerative diseases we described: leucodystrophies and particularly adrenoleucodistrophy , primary ataxias addressing especially Fridriech disease, lisosomal diseases with respect to neurolipidosis, peroxisomal diseases Refsum disease, deficiency in copper metabolism (Wilson disease), motor neuron disease, some cerebro- vascular malformations, hereditary cerebroretinian vasculopathy. In these situations, the presence of specific biomarkers, detection of genetic mutations, the lack of inflammatory changes within CSF, associated extraneurological signs and clinical follow-up represent elements which might help in establishing the diagnosis. In summary, the diagnosis of MS must be proven, because such a diagnosis could explain merely any future neurological event, and thus the attention could be diverted from taken into account other diseases, even those rarely met in the current practice. Key words: neurodegenerative diseases, genetic diseases, multiple sclerosis

RELAIA DINTRE PANCREATITA CANCERUL PANCREATIC

CRONIC

MILEA VIORICA1, MIRON NICOLAE2, CRISTEA VICTOR2


1 2

Spitalul Judeean Bistria, Bistria Nsud Catedra de Imunologie clinic, UMF Iuliu Haieganu Cluj Napoca

Rezumat
Rolul inflamaiei n oncogenez a fost cercetat ndelung n ultimii ani, n dorina de a aduce noi lmuriri asupra etiologiei cancerului i de a-i prevedea apariia ct mai precoce cu putin. n cazul neoplasmelor pancreatice este ndeosebi util demersul descoperirii unor markeri de apariie precoce, deoarece aceste neoplasme au supravieuire redus, de sub 1% la 5 ani, n ciuda progreselor terapeutice actuale. Recent s-au publicat numeroase studii care arat legtura clar dintre pancreatita cronic i apariia cancerului pancreatic, n principal prin identificarea unor molecule a cror dozare n laborator sa ajute clinicianul n efectuarea unui screening populaional. Aceste molecule sunt legate de procesul cronic inflamator i constituie legtura dintre activarea celular din cadrul inflamaiei i cea specific oncogenezei. n acest articol ne propunem s prezentm cercetrile recente legate de conexiunea dintre inflamaie i cancer, concentrndu-ne asupra mediatorilor inflamatori, citokinelor i moleculelor de adeziune. Cuvinte cheie: pancreatit cronic, neoplasm pancreatic, inflamaie, oncogenez, citokine, molecule de adeziune

Introducere
Legtura cauzal ntre inflamaia cronic i cancer a fost pentru prima oar descris acum aproape 200 de ani. n acea perioad chirurgul francez Jean Nicholas Marjolin a observat dezvoltarea carcinomului cu celule scuamoase pe rnile deschise care prezentau semne cronice de inflamaie (1). De la acea descriere original, au fost recunoscute o varietate de boli inflamatorii ca fiind predispozante pentru dezvoltarea unei neoplazii, inclusiv cancere ale tubului digestiv. De exemplu, exist un risc crescut de cancer colorectal la pacienii cu colit ulceroas sau boal Chron (2), i riscul crete cu severitatea inflamaiei i durata bolii (3,4). Mai mult, exist astzi medicamente antiinflamatoare care pot s scad riscul apariiei cancerului colorectal (5). n ultimul timp s-au descoperit strategii de chemoprevenie pentru tumorile care apar n esuturile afectate de inflamaie cronic. Cancerul pancreatic este a cincea cauz de deces oncologic n lumea occidental. Anual n SUA apar aproximativ 30.000 de cazuri i numrul de decese este tot att de mare (6). Singura atitudine terapeutic curativ este chirurgia, dar mai puin de 15% din pacieni sunt candidai pentru rezecii complete la momentul diagnosticului (7). Mortalitatea prin aceast neoplazie se datoreaz creterii rapide n dimensiuni i tendinei accentuate de a metastaza sau de a invada organele adiacente. Noile strategii terapeutice care pot opri progresia strilor premaligne ctre cancer sunt cele mai n msur s ofere o speran n abordarea medical a cancerului pancreatic. 820

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

821

O serie de studii publicate recent au evideniat o cretere a incidenei cancerului pancreatic n rndul pacienilor cu pancreatit cronic, comparativ cu populaia general. Rata standardizat a incidenei n diferite studii are valori ntre 3,8 i 18,5 (8), iar creterea riscului relativ poate ajunge pn la de 16 ori fa de persoanele fr pancreatit cronic (9). Pancreatita familial, dei responsabil de mai puin de 1% din totalul cazurilor de pancreatit cronic, crete i ea riscul de cancer pancreatic (10). Istoricul familial de pancreatit cronic poate fi deasemenea un factor de risc pentru apariia cancerului de pancreas. Exist studii care arat c prezena n familie a unui pacient cu pancreatit cronic, crete riscul la descenjdeni de a face un neoplasm cu aceeai localizare de pn la 53 de ori (11). Dovezi moleculare ale relaiei dintre pancreatita cronic i cancerul pancreatic Legtura dintre inflamaie i cancer a fost formulat iniial ca teorie i este din ce n ce mai bine susinut. Iniial s-a afirmat c doar inflamaia prin ea nsi nu ar putea conduce n timp la apariia unei neoplazii, fiind necesar i aciunea altor factori de risc cum ar fi fumatul. Actual, n studii populaionale mari, n care riscul a fost ajustat statistic, eliminndu-se contribuia fumatului i cancerele pancreatice aprute la mai puin de 5 ani de la descoperirea pancreatitei cronice, s-a artat c riscul relativ de a dezvolta o neoplazie pancreatic rmne n continuare crescut8. Mai mult, la nivel molecular s-au descoperit modificri similare n inflamaie i cancer n esuturile pancreatice. De exemplu, gena K-ras, care este mutat n aproape 100% din cazurile de tumori pancreatice, apare cu aceleai mutatii i n 42% din pancreatitele cronice (12). Mediatorii inflamatori din pancreatita cronic au fost i ei evaluai pentru a susine teoria amintit. Ciclooxigenaza 2, care este supraexprimat ntr-o gam larg de neoplazii gastrointestinale, s-a artat c este activ peste limitele normale i n pancreatita cronic (13). Compusul mutagen carbonilic numit malondialdehida este deasemenea crescut n pancreatita cronic. Malondialdehida apare prin peroxidarea lipidelor n cadrul stresului oxidativ specific inflamaiilor cronice (14). O sintez actual legat de apariia neoplaziilor prin inflamaie cronic este prezentat n figura 1.

Fig. 1 Teoria dezvoltarea neoplaziilor pancreatice pe terenul unor inflamaii cronice (dup Garcea i colaboratorii (15))

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

822

Rolul factorului de transcriere NF-B n inflamaie i oncogenez Printre alte molecule studiate pentru a susine rolul inflamaiei n apariia cancerului se numr i NF-B, un factor nuclear de transcripie cu localizare citosolic. NF-B este indus sub aciunea unor semnale proinflamatorii venite de la receptorul pentru antigen al limfocitelor T sau de la receptori pentru citokine, i se deplaseaz intranuclear unde stimuleaz transcripia genelor sintetazelor inductibile ale oxidului nitric iNOS, ciclooxigenazei 2, ciclinei D1 i interleukinei 8 (16). NF-B poate deasemenea s inhibe apoptoza. Astfel, un factor nuclear de transcripie indus prin inflamaie cronic poate contribui la oncogenez prin perturbarea ciclului celular, ca urmare a stimulrii ciclinei D1 i prin inhibarea apoptozei. NF-kB este crescut n unele linii tumorale de laborator, dar i n esuturile pancreatice recoltate de la pacienii cu neoplazii. NF-kB are i potential angiogenetic prin sinteza de factori proangiogeni, de VEGF i IL-8 (17). IL-8 poate stimula direct creterea tumoral, angiogeneza i invazivitatea tumorilor pancreatice (18). Activarea NF-B poate fi responsabil de apariia rezistenei tumorilor pancreatice la efectul proapopotic al unor ageni chimioterapici (19). De aici ncercrile de a bloca aciunea acestui factor de transcripie n terapia oncologic. Acest lucru a fost ncercat deocamdat in vivo, cu susbstane precum sulfasalazina, ce augmenteaz aciunea factorului endogen de blocare a NF-B IB, LDCO1 o protein care blocheaz n amonte activarea NF-B sau polifenoli de tipul resveratrol i quercetin care limiteaz activarea NF-B prin eliminarea radicalilor liberi de oxigen (20,21). Rolul ciclooxigenazei i lipooxigenazei Ciclooxigenaza 2 este izoforma inductibil a ciclooxigenazelor, cu rol dovedit n apariia neoplaziilor nc din 1994 (22). Prin Western blott, RT-PCR i tehnici de hibridizare n situ (FISH) s-a dovedit c aceast enzim apare crescut n tumorile pancreatice. Ea duce la formarea de prostaglandine, prostacicline i tromboxani, prin care scade indexul apoptotic, crete invazia perineural i crete expresia Ki-67 la nivel tisular. Ki-67 este un marker al activitii celulare, fiind prezent doar n esuturile n diviziune, cu celule aflate n faza G1 , G2 i S, dar nu i n celulele n faza dormant G0. Prostaglandinele , n special PGE-2, poate inhiba in vivo funcia celulelor NK (23). COX-2 inhib apoptoza, crete producia de VEGF i induce angiogeneza n linii celulare tumorale care provin din pancreas. COX-2 se asociaz cu tumorigeneza mai ales la pacienii cu tumori endocrine de pancreas. De aceea, aspirina dar i alte antiinflamatorii nesteroidiene au fost utilizate n laborator pentru a limita proliferarea celular n linii tumorale de pancreas (24). nrudit cu ciclooxigenaza este i enzima numit lipooxigenaz (LOX) care conduce la formarea de leucotriene. Prezena n cantitate mare a acestei enzime la nivel pancreatic a fost dovedit prin Western blott i RT-PCR. Are implicaii similare cu ale COX n oncogenez. Sudii in vivo pe linii tumorale pancreatice au artat c utilizarea de antiinflamatoare care blocheaz LOX pot limita proliferarea celulelor neoplazice i metastazarea (25) Rolul oxidului nitric Oxidul nitric (NO) este un important mediator al inflamaiei i al carcinogenezei. Este produs prin aciunea NO-sintetazelor (NOS), enzime care converg L-arginina la L-citrulin, cu formarea de NO. Exist izoforme constitutive ale NOS la nivel endotelial i neuronal, dar i o forma inductibil, exprimat de o serie de tumori i macrofage activate. Rolul exact al NO n carcinogenez este neclar. El activeaza producia de prostaglandine prin activarea COX, stimuleaz sinteza de IL-8. n cantiti mici este anti-apoptotic, n timp ce nivele tisulare mari de NO duc la blocarea celulelor n G1 i oprirea ciclului celular.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

823

Rolul interleukinelor i al moleculelor de adeziune Interleukinele care apar prin stimularea inflamatorie cronic, de tipul TNF-, IL-1, IL-6 i IL-8 au fost deasemenea incriminate n oncogenez. TNF- are n mod clasic un rol de inducere a apoptozei n celulele tumorale. Aciunea sa este de fapt dual, pentru c stimuleaza i factorul nuclear de transcriptie NF-kB, cu rol antiapoptotic. IL1 i IL-1 induc sinteza de TNF- printr-o bucl de feed-back pozitiv. Aceste citokine sunt responsabile i de simptomele neoplaziei, precum febra, scderea ponderal, astenia. Interleukina-8 face parte din superfamilia de citokine de tip CXC, avnd aciune chemotactic asupra neutrofilelor, creterea expresiei unor molecule de adeziune celular necesare migrrii, precum i creterea eliberrii de enzime de ctre macrofage n cursul inflamaiei. Pe lng aceste roluri clasice proinflamatorii, IL-8 are i aciune de factor de cretere autocrin, dovedit pentru o serie de neoplazii precum cele colorectale, ale snului sau ovariene (26). n linii tumorale de pancreas, IL-8 mrete potenialul de matastazare i invazivitate. Are o aciune augmentat de IL-1, alt citokin proinflamatorie prezent n pancreatita cronic. Hipoxia i acidoza, fenomene des ntlnite n tumori, faciliteaz aciunea IL-8 (27). n ceea ce privete interleukina-6, aceasta a fost determinat la 13 pacieni cu carcinom pancreatic avansat i nivelele sale serice s-au corelat pozitiv cu proteinele de faz acut (28). Sub aciunea interleukinelor are loc expresia att la nivel tumoral, ct i al endoteliului vascular, de molecule de adeziune care favorizeaza angiogeneza i metastazarea. Printre acestea se numar ICAM-1, VCAM-1, CD-44 i liganzii lor LFA-1 i VLA-4. ntr-un studiu in vitro pe linii tumorale de pancreas s-a artat c, dup stimularea acestor celule cu TNF- sau IL-1, cresc semnificativ n lichidul de cultur nivelele ICAM-1 i CD44 (29). Consecutiv s-a nregistrat creterea aderenei celulelor tumorale la celule mezoteliale adugate n mediu, dovedind i implicarea moleculelor de adeziune stimulate prin inflamaie n oncogenez.

Concluzii
1. n literatura recent s-au acumulat suficiente dovezi n sprijinul ideii c inflamaia poate fi un teren propice pentru apariia cancerului, chiar dac nu ne referim strict la pancreas. 2. Studiile dovedesc c o serie de molecule care sunt supraexprimate n cadrul proceselor inflamatorii cronice au efect oncogen, prin amorsarea unor mecanisme moleculare care conduc la activare celular, care va culmina prin apariia fenotipului malign. 3. Aceste studii epidemiologice i moleculare prezint implicaii clinice. Pacienii cu boli inflamatorii cronice necesit urmrire periodic prin metode serologice i imagistice pentru a surprinde eventuala apariie a unui proces neoplazic. 4. Sunt necesare studii suplimentare care s precizeze care sunt cei mai adecvai markeri biologici care ar putea indica iminena apariiei unui cancer pe fond inflamator. Va fi deasemenea util precizarea frecvenei cu care trebuie fcute urmririle periodice i combinaia de metode imagistice i de laborator care trebuie aplicate unui pacient cu o boala inflamatorie cronic, n cazul nostru pancreatita, la fiecare prezentare la medic.

Bibliografie
1. 2. 3. MARJOLIN JN. Ulcere. Dictionnaire de Medecine. Vol 21. Pratique, 1828. ADELSTEIN P, BALDWIN JA, FEDRICH J. Cancers of the large bowel: associated disorders n individuals. Cancer 1979;43:25532557. KONIG H, HERMANEK P, ROSCH W. Clinical conference: Unusual course of chronic colitis. Acta Hepatogastroenterol (Stuttg) 1976;23:227231.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

824

17. 18. 19. 20. 21. 22.

EKBOM A, HELMICK C, ZACK M. Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population-based study. N Engl J Med 1990;323:12281233. EADEN J. Review article: the data supporting a role for aminosalicylates n the chemoprevention of colorectal cancer n patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;18(Suppl 2):1521. JEMAL A, MURRAY T, SAMUELS A. Cancer statistics, 2003. C Cancer J Clin 2003;53:526. LILLEMOE KD, YEO CJ, CAMERON JL. Pancreatic cancer: state-of-the-art care. C Cancer J Clin 2000;50:241268. TALAMINI G, FALCONI M, BASSI C, SARTORI N, SALVIA R, CALDIRION E, et al: Incidence of cancer n the course of chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol 1999; 94:12531260. LOWENFELS AB, MAISONNNEUVE P, CAVALLINI G, AMMANN R, LANKISCH PG, ANDERSON JR, et al: Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. N Engl J Med 1993; 328:14331437. GHADRIAN P, LIU G, GALLINGER S, SCHMOCKER B, PARADIS A, LAL G et al: Risk of pancreatic cancer among individuals with a family history of cancer of the pancreas. Int J Cancer 2002; 97: 807810. WHITCOMB DC, APPLEBAUM S, MARTIN SP: Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic carcinoma. Ann NY Acad Sci 1999; 880:14331437. QUENEAU PE, ADESSI GL, THIBAULT P: Early detection of pancreatic cancer in patients with chronic pancreatitis; diagnostic utility of a K-ras point mutation in the pancreatic juice. Am J Gastroenterol 2001; 96:700704. SCHLOSSER W, SCHLOSSER S, RAMADANI M, GANSUAGE F, GANSUAGE S, BEE HG: Cyclooxygenase-2 is overexpressed in chronic pancreatitis. Pancreas 2002;25:2630. BASSO D, PANNOZZO MP, PLEBANI M, MEGGIATO T, ZANINOTTO M, PICCOLI et al: Lipid peroxidation and renal tubular damage in chronic pancreatic diseases: is there any relationship. J Med 1994; 25: 91104. GARCEA G, DENNISON AR, STEWARD WP, BERRY DP. Role of inflammation n pancreatic carcinogenesis and the implications for future therapy. Pancreatology 2005;5:514-529. SHI Q, LE X, ABBRUZZESE JL, WANG B, MUJAIDA N, MATSUSHIMA K et al: Cooperation between transcription factor AP-1 and NF-kappaB in the induction of interleukin-8 in human pancreatic adenocarcinoma cells by hypoxia. J Interferon Cytokine Res 1999;19: 13631371. SHI Q, LE X, WANG B, XIONG Q, ABBRUZZESE JL, XIE K: Regulation of interleukin-8 expression by cellular pH in human pancreatic adenocarcinoma cells. J Interferon Cytokine Res 2000; 20: 10231028. CRISTEA V. Mediatori moleculari ai rspunsului imun. n: Cristea V (sub red.), Imunologie fundamental, Casa Crii de tiin, Cluj Napoca, 2002, 179-207. FAHY BN, SCHLIEMANN MG, VIRUDACHALAM S, BOLD JG: Inhibition of AKT abrogates chemotherapy-induced NF-KB survival mechanisms: implications for therapy in pancreatic cancer. J Am Coll Surg 2004;198: 591599. MOURIA M, GUKOVSKAYA AS, JUNG Y, BUECHLER P, HINES OJ, REBER HA et al: Food-derived polyphenols inhibit pancreatic cancer growth through mitochondrial cytochrome C release and apoptosis. Int J Cancer 2002; 98:761769. MUERKOSTER S, ARLT A, WITT M, GEHRZ A, HAYE S, MARCH C et al: Usage of the NF-KappaB inhibitor sulphasalazine as a sensitizing agent in combined chemotherapy of pancreatic cancer. Int J Cancer 2003; 104: 469476. EBERHART CE, COFFEY RJ, RADHIKA J, GIARDIELLO FM, FERRENBACH S, DUBOIS RN: Upregulation of cyclooxygenase 2 gene expression in human colorectal adenomas and adenocarcinomas. Gastroenterology 1994;107:1183 1188.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

825

23. COSTIN N. Imunologia tumorilor. n: Cristea V (sub red.): Imunologie clinic, Casa Crii de tiin, Cluj Napoca, 2002. 24. KOKAWA A, KONDO M, GOTODA T, ONO H, SAITO D, NAKADAIRA S et al: Increased expression of cyclooxygenase-2 in human pancreatic neoplasms and potential for chemoprevention by cyclooxygenase inhibitors. Cancer 2001; 91:333338. 25. TONG WG, DING XZ, WITT M, ADRIAN TE: Lipoxygenase inhibitors attenuate growth of human pancreatic cancer xenografts and induce apoptosis through the mitochondrial pathway. Mol Cancer Ther 2002; 1: 929935. 26. YONEDA J, KUNIYASE H, CRISPENS MA, PRICE JE, BUCANA CD, FIDLER IJ: Expression of angiogenesis- related genes and progression of human ovarian carcinomas in nude mice. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 447454. 27. MATSUO Y, SAWAI H, FUNAHASHI H, TAKAHASHI H, SAKAMTO M, YAMA M et al: Enhanced angiogenesis due to infl ammatory cytokine from pancreatic cancer cell lines and relation to metastatic potential. Pancreas 2003; 28:344352. 28. BARBER MD, FEARON KC, ROSS JA: Relationship of serum levels of interleukin-6, soluble interleukin-6 receptor and tumour necrosis factor receptors to the acute-phase response in advanced pancreatic cancer. Clin Sci 1999;96: 8387. 29. VAN GREVENSTEIN WM, HOFLAND LJ, JEEKEL J, VAN EIJCK CH. The expression of adhesion molecules and the influence of inflammatory cytokines on the adhesion of human pancreatic carcinoma cells to mesothelial monolayers. Pancreas. 2006;32:396-402.

The relationship between chronic pancreatitis and pancreatic cancer


MILEA VIORICA, MIRON NICOLAE, CRISTEA VICTOR

Summary
The role of inflammation in oncogenesis has been thoroughly researched in the past years, with the purpose of bringing new insights regarding cancer etiology and of a precocious foreseeing of its onset. Concerning pancreatic cancers, it is most useful the attempt of discovering new markers for early onset, because the patients presenting this type of neoplasia have a reduced 5 year overall survival, less than 1%, despite current therapeutic advances. Recent observational studies have indicated a clear correlation between the presence of chronic pancreatitis and the development of pancreatic cancers. There are also attempts of discovering new molecules which can help the clinician in the screening of pancreatic cancer. These molecules are linked to the chronic inflammatory process and additionally constitute the bridge between cellular activation specific to inflammation and also to oncogenesis. The aim of this article is to present recent researches regarding the connection between inflammation and cancer, focusing on the role of cytokines and adhesion molecules. Keywords: chronic pancreatitis, pancreatic cancer, inflammation, oncogenesis, cytokines, adhesion molecules

CONCEPTUL MODERN DE DIAREE INTRATABIL A SUGARULUI


ELENA DANIELA ERBAN Clinica Pediatrie II, UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

Rezumat
Conceptul de diaree intractabil (DI) a sugarului a evoluat foarte mult de la prima descriere a lui Avery (1968), mai ales datorit dezvoltrii tehnicilor moderne de investigaie (microscopie electronic, imunohistochimie, hibridizare in situ, citometrie n flux, tehnici enzimatice, metode de analiz genetic). Astfel, actual DI reunete cteva enteropatii foarte rare, aprute la sugar (frecvent nou-nscut), manifestate prin diaree apoas abundent sever (mai rar mucosanguinolent), cu durat de peste 2 sptmni i rezistent la tratamentul obinuit, necesitnd nutriie parenteral total prelungit/definitiv sau transplant intestinal. Prezentm entitile cuprinse n acest concept: clasice (atrofia microvilozitar Davidson, displazia epitelial, DI cu dismorfism caracteristic, enteropatia autoimun) i mai recent descrise (sindromul IPEX, unele citopatii mitocondriale, deficitele de glicozilare a proteinelor). Cuvinte cheie: diaree intractabil a sugarului, atrofie microvilozitar, displazie epitelial, enteropatie autoimun

Istoricul conceptului
Iniial, n 1968, Avery definea diareea intractabil (DI) prin persistena peste 2 sptmni a diareii, la un sugar < 3 luni, avnd 3 coproculturi negative, cu evoluie sever i malnutriie secundar1. Unele dintre aceste cazuri aveau etiologie identificat (infecie, patologie metabolic), altele nu. Evident c, de atunci, termenul i-a modificat semnificaia, dat fiind utilizarea unor tehnici absolut moderne de investigaie, care permit stabilirea de diagnostice precise (imunohistochimie, hibridizare in situ, citometrie n flux, microscopie electronic, tehnici enzimatice, metode exacte de analiz genetic). Actual, DI reunete cteva enteropatii foarte rare, aprute la sugar (frecvent nou-nscut), manifestate prin diaree apoas abundent (mai rar muco-sanguinolent), cu durat de peste 2 sptmni i rezistent la tratamentul obinuit, necesitnd nutriie parenteral (NP) total prelungit/definitiv sau transplant intestinal (TI)2. Sunt excluse, aadar, cazurile de diaree grav prelungit n cadrul unor: deficite imune congenitale (mai ales combinate severe, care evolueaz favorabil dup transplant medular); anomalii congenitale de absorbie (sodiu, clor, glucoz-galactoz, acizi biliari); deficite enzimatice (enterokinaz); deficiene de micronutrieni (acrodermatitis enteropatica); tumori secretante; infecii enterale plurirezistente; forme grave de intoleran digestiv la proteinele laptelui de vac.

826

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

827

Demersul diagnostic
I. Date clinice 1. Anamnestice: posibilitatea unei cosanguiniti, a unui deces de cauz asemntoare n fratrie, a unei patologii autoimune n familie, a unui avort spontan; posibilitatea constatrii la natere a unui retard de cretere intrauterin; vrsta debutului diareii - frecvent post-natal imediat, dar, n general, nainte de 6 luni (uneori, debutul este aparent declanat de o enterit banal sau de nrcare); caracteristicile diareii: rezistent la repaus digestiv, la tratamentele obinuite (probiotice, antibiotice, antidiareice, regimuri severe de excludere proteic) i la nutriie enteral n debit constant2,3. 2. Obiective: aspect variabil al scaunelor, ns mai frecvent apoase (pierderi de 50-100-150 ml/kg/zi), mai rar muco-sanguinolente, cu semne de enteropatie exsudativ (edeme hipoproteinemice); semne de malnutriie (anemie, hipotrofie ponderal statural); semne asociate: patologii autoimune (diabet, anemie, trombocitopenie, nefropatie, artrit) sugestive pentru o enteropatie autoimun; modificri dismorfice2,3. II. Date biologice 1. Rezultate care exclud infecii enterale, deficite enzimatice, insuficiene pancreatice, intolerana digestiv la proteinele laptelui de vac, boala celiac, limfangiectazia intestinal etc. 2. Aspecte histopatologice ale mucoasei intestinale ( ale altor segmente ale tubului digestiv) prelevate endoscopic sau cu capsula Watson. Se efectueaz coloraii cu hematoxilin-eozin i PAS (periodic acid Schiff) asupra fragmentului fixat n formol 10%; imunohistochimie; imunofluorescen asupra fragmentului congelat; microscopie electronic2,3. a. n microscopia optic, parametrii histologici importani de urmrit sunt: prezena atrofiei vilozitare i gradul acesteia; aspectul criptelor (hiper- sau hipoplazice), al epiteliului de suprafa (integru sau cu eroziuni sau ulceraii), al tipurilor de celule de la nivelul epiteliului de suprafa (epiteliale, limfocite, neutrofile, eozinofile, mastocite), al tipurilor de celule din lamina propria i distribuia acestora (superficial sau pericriptic), caracterul focal sau difuz al leziunilor3. b. Studiul imunohistochimic este efectuat pentru determinarea populaiilor celulare i a matricii extracelulare4 i include: fenotiparea celulelor infiltrante din lamina propria i din epiteliu (limfocite T CD3, cu subpopulaii CD4 i CD8, macrofage CD68), cercetarea semnelor de activare limfocitar (expresia receptorului pentru interleukina 2 CD25) i a exprimrii antigenelor HLA clasa a II-a pe celulele epiteliale ale criptelor i ale epiteliului de suprafa4. n funcie de datele obinute, se pot efectua i alte determinri. c. Studiul n microscopie electronic permite aprecieri de finee asupra structurii celulare i tisulare.

Entiti
A. Atrofia microvilozitar (boala incluziilor microvilozitare Davidson, AMV) Istoric: A fost descris iniial de Davidson, n 1978. Epidemiologie: Boal foarte rar, nu se cunosc date de prevalen, ntruct exist doar cteva sute de pacieni descrii. Este mai frecvent la cosanguini (n special n Turcia au fost descrise asemenea cazuri i la cei de origine Navajo5), sugernd o transmitere autosomal recesiv5. Etiopatogenie: Este nc neelucidat5. S-ar datora unor anomalii ale uneia sau mai multor proteine responsabile de organizarea citoscheletului enterocitar i/sau constituirea marginii n perie enterocitare2,3. Alte mecanisme propuse recent sunt: defectul selectiv n exocitoza glicoproteinelor6 i deficitul de autofagocitoz7.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

828

Microscopie n microscopie optic i coloraie H-E, se remarc dezorganizarea marginii n perie, cu grade variabile de atrofie vilozitar, fr hiperplazie criptal, dnd aspectul unei mucoase subiri8. La microscopul electronic, se constat: atrofie parial sau total a microvililor enterocitelor mature (microvilii sunt foarte scuri i rari, citoscheletul lor este inserat prea profund n citoplasma enterocitar); corpi de incluzie caracteristici n enterocitele mature9, alctuii din margine n perie complet, cu membran microvilozitar, microfilamente, reea terminal i strat filamentos de acoperire; numeroase vezicule mari secretorii la polul apical al enterocitele imature (criptale), care altfel sunt normale5. n coloraie PAS, la microscopul optic, se observ acumularea anormal de granule PAS pozitive la nivelul polului apical al enterocitelor imature10, cu o band de atrofie indicnd atrofia microvililor i o linie larg intracelular de-a lungul polului apical PAS pozitiv, corespunznd vacuolelor autofagocitice (corpi veziculari) i corpilor de incluzii microvilozitare vizibili la microscopul electronic n enterocitele mature5. n imunohistochimie, linia intracelular apare CD-10 (peptidaz neutr asociat membranei) pozitiv10. Tot marcajul imunohistochimic cu anticorpi anti-antigen carcinoembrionar arat reactivitate intracitoplasmatic de suprafa la nivelul enterocitelor epiteliului de suprafa11. n forma cu debut precoce, aceast linie apare la nceput n celulele din partea superioar a criptelor, n cea cu debut tardiv apare n celulele din partea inferioar a vilozitii5. Modificrile prezentate sunt eseniale la nivel enterocitar, dar corpi de incluzie pot fi constatai i la nivelul colonocitelor, al celulelor superficiale gastrice, al tubilor renali i al colecistului. Clinic: Se descriu dou forme, n funcie de momentul debutului. a) n forma tipic (cu debut precoce), debutul apare din primele zile postnatal5. Se manifest prin diaree izolat, apoas (confundat frecvent cu urina), uneori cu cantiti mari de mucus, extrem de abundent, care pune n joc prognosticul vital2,5. Astfel, n 24 ore, copiii pot pierde pn la 30% din greutate, cu acidoz metabolic i deshidratare sever. Cantitatea de fecale ajunge la 150-300 ml/kg/zi, cu concentraii ale sodiului superioare la 100 mEq/l, dar fr eliminare excesiv de clor (mecanism secretor). Repausul digestiv poate diminua doar uor eliminrile digestive. Pacienii pot avea prurit marcat, datorit creterii anormale a nivelului de acizi biliari n snge. Obiectiv, nu se constat modificri specifice5. b) n forma atipic (mai puin grav), debutul apare mai tardiv - dup primele 23 luni, fie dup nrcare, fie, aparent, dup o enterocolit banal2,5. Leziunile histologice sunt puin diferite linia PAS pozitiv sau CD-10 pozitiv apare n celulele din partea inferioar a vilozitii. Evoluia este mai bun, cu timpul episoadele de deshidratare devenind mai rare, permind reducerea numrului de NP la 1-2 infuzii/sptmn5. Paraclinic: Biochimic: acidoz metabolic sever i hiponatremie; dup instituirea NP totale (NPT) posibil alterare a testelor de funcie hepatic5 Coprologic: absena semnelor inflamatorii, clearence normal al -1 antitripsinei, concentraii de sodiu ntre 100 i 130 mEq/l5 Absena modificrilor radiologice, doar distensie a anselor ileale i colice, care sunt pline cu lichid5 Endoscopia superioar i inferioar: fr modificri, exceptnd uneori zone mici de eritem, nespecifice5 Biopsia obinut prin endoscopie: modificri tipice la nivelul ntregului intestin subire i, n mai mic msur, la nivel colonic gastric. Diagnostic pozitiv: Se stabilete pe baza analizei histologice, n special cu coloraie PAS i la microscopul electronic. Diagnostic diferenial: Include alte cauze de diarei prelungite, precum i celelalte entiti din cadrul DI5.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

829

Evoluie: n forma tipic, evoluia este sever, cu episoade repetate de deshidratare, pn la oc i deces, n lipsa aportului parenteral. Insuficiena intestinal secundar este sever i definitiv5. Complicaii: ischemii secundare deshidratrilor severe, cu suferin neurologic (uneori cu retard mental) i insuficien funcional renal (n timp nefrocalcinoz); dezechilibre metabolice consecutive pierderilor; retard staturo-ponderal; complicaii datorate NPT - legate de cateter (mecanice, infecioase cu sepsis) i hepatice5. Tratament curativ: Nu este cunoscut pn n prezent. Pacienii sunt total dependeni de NPT. Aportul oral este imposibil i boala nu se amelioreaz n timp. Muli copii decedeaz n primii 3 ani datorit complicaiilor septice i a hepatopatiei. TI este o alternativ care se practic2, uneori fiind necesar transplant de ficat i intestin (datorit complicaiilor hepatice legate de insuficiena intestinal i NP)5. B. Displazia epitelial primar (tufting enteropathy) Epidemiologie: Boala este extrem de rar i nu se cunosc date despre frecven. Uneori, se descrie existena cosanguinitii; este posibil transmiterea autosomal recesiv2, boala avnd prevalen mai mare n Malta12. Etiopatogenie: Mecanismul molecular nu este cunoscut iar etiopatogenia este incomplet elucidat. Se presupune ns un defect genetic primar. Studiile moleculare arat existena unor interaciuni anormale ntre citoplasm i membrana bazal, datorit prezenei desmozomilor la microscopul electronic. Sunt raportate cazuri rare avnd defecte ale matricii extracelulare, lamininei sau heparan-sulfatului de la nivelul membranei bazale a epiteliului intestinal (mai ales criptal)2,3. Sunt incriminate i alte mecanisme: posibil deficit al genei pentru factorul de transcripie Elf3 (early flowering 3), posibile interaciuni alterate ntre celule epiteliale i mezenchimale, datorit unei distribuii anormale a integrinelor 21 sau 64, o cretere a expresiei desmogleinei (protein constitutiv a desmozomilor)12. n microscopie optic i coloraie H-E, se constat: atrofie vilozitar total sau parial, cripte cu aspect hiperplazic, uneori cu dilataie pseudo-chistic sau ramificare anormal2; patognomonic este prezena apical a unor smocuri sau ciucuri, constituite din enterocite strns adunate, rotunjind polul apical al membranei, dnd aparen de lacrim12. n coloraie PAS, la microscopul optic, se observ doar coloraia linear subire a membranei apicale, fr modificri intracelulare. La microscopul electronic, microvilii pot fi uor scurtai, dar nu exist modificrile caracteristice AMV. Clinic: Debutul apare n primele luni de via. Se manifest prin diaree secretorie i osmotic, cu retard staturo-ponderal consecutiv. Sunt prezente defecte de absorbie a glucidelor, sugernd o scdere a transportului glucozei, prin mecanism cuplat cu sodiul12. Obiectiv, pot fi prezente unele trsturi dismorfice. Paraclinic: Biopsia mucoasei intestinale evideniaz modificrile tipice prezentate anterior. Diagnostic pozitiv: Se stabilete pe baza analizei histologice, n microscopul optic. Diagnostic diferenial: Include alte cauze de diarei prelungite, precum i celelalte entiti din cadrul DI5. Tratament curativ: Nu este cunoscut pn n prezent. Pacienii sunt total dependeni de NPT13 ca i cei cu AMV (cu aceleai complicaii posibile). TI este o alternativ care se practic, uneori fiind necesar transplant de ficat i intestin (datorit complicaiilor hepatice legate de insuficiena intestinal i NP)13. C. Diareea intractabil cu modificri dismorfice Nu se cunosc date de epidemiologie. Etiopatogenia este necunoscut. La obolan, se descrie ns un deficit n factorul de cretere epitelial sau n factorul de cretere fibroblastic, care asociaz anomalii ale fanerelor.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

830

Clinic: Exist hipotrofie fetal, dismorfism facial (hipertelorism, frunte bombat, pomei proemineni, micrognatism, implantare joas a prului, care este fin, lnos i decolorat). Paraclinic: Microscopic - atrofie vilozitar de diverse grade, cu cripte normale sau hipoplazice; imunologic - deficit imun funcional (absena rspunsului n anticorpi). Prognosticul este sever2,14. D. Enteropatia autoimun Istoric: Termenul de enteropatie autoimun (EAI) a fost propus n 1985 de Unsworth i Walker-Smith, pentru DI asociat cu prezena anticorpilor antienterocitari i/sau alte manifestri autoimune, n absena unui deficit imun primar. Epidemiologie: ntruct este o boal rar, nu se cunosc date de prevalen. Exist cu certitudine o predispoziie genetic, susinut de prezena mai multor cazuri n fratrie sau la veriori, dup unele opinii transmiterea bolii fiind legat de cromozomul X (80% dintre cazuri sunt biei)3. Etiopatogenie: Nu este nc total elucidat. Unii autori postuleaz existena unei hiperactivri a LT, cu agresiune autoimun. Poate exista o clon de LT autoreactive15. Anticorpii antienterocitari exist n snge i la nivel intestinal, aici distribuindu-se n manier linear, de-a lungul apexului enterocitar sau al marginii n perie15, cu extensie de-a lungul membranei bazo-laterale enterocitare. Sunt considerai specifici pentru EAI2. n general, sunt de tip Ig G, dar exist i cazuri cu Ig A sau Ig M5. Se pare c autoantigenul ar fi o protein de 75 kd, codat de o gen situat pe cromozomul 19q13, avnd omologie cu gena supresoare tumoral MCC (mutated in colon cancer), motiv pentru care a fost numit MCC216. Anticorpii serici reacioneaz mpotriva enterocitelor umane normale, nivelul lor este posibil corelat cu amploarea diareii i diminu dup terapie imunosupresoare. n general, dispar chiar nainte ca mucoasa s revin la normal15. Cu toate acestea, rolul lor n constituirea leziunilor intestinale este controversat: uneori, sunt depui n mucoasa intestinal, n absena vreunei leziuni, alteori sunt constatate leziuni severe, fr s se evidenieze aceti anticorpi3. Leziunile epiteliale pot apare prin mecanism citotoxic direct, prin producie de citokine de ctre LT sau macrofage2,3. Anticorpi anti-celule caliciforme exist n unele forme de colit autoimun. Sunt mai puin specifici, fiind descrii i n boala inflamatorie intestinal cronic (pn la 30% dintre cazuri)17. Microscopie: n microscopie optic i coloraie H-E, se constat atrofie vilozitar total, cripte cu aspect hiperplazic i infiltrat abundent cu limfocite, plasmocite i macrofage, n lamina propria15. Microscopia optic efectuat asupra preparatelor de imunohistochimie evideniaz natura infiltratului din lamina propria: LT (CD4+) activate i macrofage (CD68+) activate, ambele tipuri de celule exprimnd receptorul pentru IL-2 (CD 25)2,3, att n intestinul subire, ct i n colon12. LT sunt pozitive pentru receptorul TCR . Celulele epiteliale pot exprima antigenele HLA de clasa a II-a. n imunofluorescen, pot fi evideniai anticorpii antienterocitari cu dispoziia anterior prezentat. Clinic: Anamnestic, poate exista istoric familial de deces infantil (mai frecvent biat), prin diaree. Debutul apare, n general, dup vrsta de 6 luni, aparent declanat de o gastroenterit banal sau de introducerea unei formule de lapte praf, dup nrcare2. Se manifest prin diaree abundent (50-100 ml/kg/zi)2,3, n general secretorie (cu concentraii crescute de sodiu > 100 mEq/l, potasiu ntre 10 i 30 mEq/l, clor ntre 40 i 120 mEq/l) i care nu rspunde la repaus digestiv15. Aspectul poate deveni i mucosanguinolent, n cadrul unei enteropatii exsudative (cu anemie i edeme hipoproteinemice)3. Se pot asocia alte manifestri autoimune, care pot preceda debutul diareii sau aprea ulterior: diabet zaharat insulino-dependent (cea mai frecvent asociere)15 anemie hemolitic, neutropenie sau trombocitopenie15

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

831

glomerulonefrit sindrom nefrotic sau tubulopatie, avnd ca substrat histologic fie glomerulonefrit membranoas cu depozite granulare de Ig G, fie nefrit tubulointerstiial cu depozite lineare de Ig G, de-a lungul membranei bazale tubulare, ambele putnd apare la acelai pacient15,18 dei anticorpi anti-tireoglobulin i anti-microsomali sunt depistai frecvent, rar exist semne de hipotiroidism hepatit acut sau cronic15 manifestri rare: infiltrate interstiiale limfoidale pulmonare15, eczem cu autoanticorpi pemfigoizi19, alopecie. Paraclinic: Microscopic intestinal: modificrile tipice prezentate; imunologic: autoanticorpii anterior precizai, la care se pot aduga i alte tipuri: anti-muchi neted, anti-reticul endoplasmic, anti-mitocondriali, anti-celule parietale, anti-ADN i antinucleari17,20. Diagnostic pozitiv: Se stabilete pe baza analizei histologice, n microscopie optic i n imunofluorescen. Diagnostic diferenial: Include alte cauze de diarei prelungite, precum i celelalte entiti din cadrul DI5. n special, necesit difereniere de unele deficite imune primare. Prognostic: Este variabil. Unii rspund bine doar la diet (rar), alii la imunosupresoare uoare, alii sunt rezisteni la cele mai puternice imunosupresoare. Decesul apare la aproximativ o treime din cazuri. Sunt citai pacieni care au dezvoltat sindrom IPEX21. Tratament: Corticoizii singuri sunt rar eficieni15. Asocierea de Azatioprin sau Ciclofosfamid este mai bun. Pot fi benefice: Ciclosporina15,22,23, Tacrolimus24, Infliximab25, Micofenolat mofetil26, Metotrexat15, dar sunt i cazuri refractare. Poate fi util transplantul medular, la cei ce nu rspund la imunosupresie. Cel intestinal este contraindicat27. Pacienii necesit NPT, dar uneori se poate introduce i nutriie enteral27. E. Alte DI E1. Sindromul IPEX Etiologie: Se datoreaz unei mutaii a genei FOXP3, care codeaz un factor de transcripie implicat n proliferarea LT CD428,29. Astfel, apare un defect n homeostazia LT reglatoare, cu hiperactivare a LT i agresiune autoimun30. Se transmite X-linkat. Clinic: Se caracterizeaz prin anomalii imune, poliendocrinopatie (diabet zaharat insulino-dependent, patologie tiroidian, ichtioz eczematoid sau anemie hemolitic), enteropatie. Microscopic: Are trsturi comune cu EAI, inclusiv atrofia vilozitar i infiltratul corional cu LT activate31. Tratament: Transplantul medular poate fi util27. E2. Citopatii mitocondriale (unele forme)32 E3. Deficit de glicozilare a proteinelor33-35.

Bibliografie
1. 2. 3. 4. AVERY G.B., VILLAVICENCIO O., LILLY J.R., RANDOLPH J.G.: Intractable diarrhea in early infancy, Pediatrics, 1968, 41, 712-22. GOULET O., CUENOD B., BROUSSE N., RICOUR C.: Diarrhes graves rebelles du nourrisson, Ann Pd, 1996, 43(3), 211-7. GOULET O.: Diarrhes graves prolonges et diarrhes graves rebelles. in: NAVARRO J., SCHMITZ J.: Gastroentrologie pdiatrique, Flammarion Mdecine Sciences, Paris, 2000, 325-37. CERF-BENSUSSAN N., SCHNEEBERGER E.E., BHAN A.K.: Immunohistologic and immunoelectron microscopy characterization of the mucosal lymphocytes of

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

832

5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25.

human small intestine by the use of monoclonal antibodies, J Immunol, 1983, 130, 2615-22. RUEMMELE F.M., SCHMITZ J., GOULET O.: Microvillous inclusion disease (microvillous atrophy), Orphanet J Rare Dis, 2006, 1, 22. PHILLIPS A.D., BROWN A., HICKS S., et al.: Acetylated sialic acid residues and blood group antigens localize within the epithelium in microvillous atrophy indicating internal accumulation of the glycocalyx, Gut, 2004, 53, 1764-71. REINSHAGEN K., NAIM H.Y., ZIMMER K.P.: Autophagocytosis of the apical membrane in microvillous inclusion disease, Gut, 2002, 51, 514-21. GROISMAN D.M., SABO E., MEIR A., POLAK-CHARCON S.: Enterocyte apoptosis and proliferation are increased in microvillous inclusion disease (familial microvillous atrophy), Hum Pathol, 2000, 31, 1404-10. BELL SW, KERNER JA, SIBLEY RK: Microvillous inclusion disease. The importance of electron microscopy for diagnosis, Am J Surg Pathol, 1991, 15, 1157-64. YOUSSEF N., RUEMMELE F., GOULET O., PATEY N.: CD10 expression in a case of microvillous inclusion disease, Ann Pathol, 2004, 24, 624-7. GROISMAN G.M., BEN-IZHAK O., SCHWERSENZ A., BERANT M., FYFE B.: The value of polyclonal carcinoembryonic antigen immunostaining in the diagnosis of microvillous inclusion disease, Hum Pathol, 1993, 24, 1232-7. MURCH S.: Toward a molecular understanding of complex childhood enteropathies, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2002, 34(Suppl 1), S4-10. LACAILLE F., CUENOD B., COLOMB V., et al. Combined liver and small bowel transplantation in a child with intestinal dysplasia, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1998, 27, 230-3. GIRAULT D., GOULET O., LEDEIST F., et al. Intractable infant diarrhea syndrome associated with phenotypic abnormalities and immunodeficiency, J Pediatr, 1994, 125, 36-42. RUSSO P.A., BROCHU P., SEIDMAN E.G., ROY C.C.: Autoimmune enteropathy, Pediatric and Developmental Pathology, 1999, 2, 65-71. ISHIKAWA S., KOBAYASHI I., HAMADA J.I., et al. Interaction of MCC2, a novel homologue of MCC tumor suppressor, with PDZ-domain protein AIE-75, Gene, 2001, 267, 101-10. HILL S.M., MILLA P.J., BOTTAZZO G.F., MIRAKIAN R.: Autoimmune enteropathy and colitis: is there a generalised autoimmune gut disorder? Gut, 1991, 32, 36-42. HABIB R., BEZIAU A., GOULET O., BLANCHE S., NIAUDET P.: Atteinte rnale des entropathies auto-immunes, Ann Pdiatr, 1993, 40, 103-7. LACHAUX A., BOUVIER R., COZZANI E., et al.: Familial autoimmune enteropathy with circulating anti-bullous pemphigoid antibodies and chronic autoimmune hepatitis, J Pediatr, 1994, 125, 858-62. MITTON SG, MIRAKION R., LARCHER V.F., DILLON M.J., WALKER-SMITH J.A.: Enteropathy and renal involvement in an infant with evidence of widespread autoimmune disturbance, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1989, 8, 397-400. GAMBARARA M., BRACCI F., DIAMANTI A., et al. Long-term parenteral nutrition in pediatric autoimmune enteropathies, Transplant Proc 2005; 37(5): 2270-1. SEIDMAN E.G., LACAILLE F., RUSSO P., et al. Successful treatment of autoimmune endocrinopathy with cyclosporine, J Pediatr, 1990, 117, 929-32. COULTHARD M., SEARLE J., PATRICK M., et al. Cyclosporin-responsive enteropathy and protracted diarrhea, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1990,10, 257-61. BOUSVAROS A., LEICHTNER A.M., BOOK L., et al. Treatment of pediatric autoimmune enteropathy with tacrolimus (FK506), Gastroenterology, 1996, 111, 237-43. VANDERHOOF J.A., YOUNG R.J.: Autoimmune enteropathy in a child: response to infliximab therapy, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2002, 34, 312-6.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

833

26. QUIROS-TEJEIRA R., AMENT M.E., VARGAS J.H.: Induction of remission in a child with autoimmune enteropathy using mycophenolate mofetil, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2003, 36, 482-5. 27. BAUD O., GOULET O., CANIONI D., et al.: Treatment of the immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked sindrome (IPEX) by allogenic bone marrow transplantation, N Engl J Med, 2001, 344, 1758-62. 28. HORI S., NOMURA T., SAKAGUCHI S.: Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3, Science, 2003, 299, 1057-61. 29. PATEL D.D.: Escape from tolerance in the human X-linked autoimmunity-allergic dysregulation syndrome and the Scurfy mouse, J Clin Invest, 2001, 107, 155-7. 30. WILDIN R.S., RAMSDELL F., PEAKER J., et al.: X-linked neonatal diabetes, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy, Nature Genet, 2001, 27, 18-20. 31. SHERMAN P.M., MITCHELL D.J., CUTZ E.: Neonatal enteropathies: defining the causes of protracted diarrhea of infancy, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2004, 38, 1626. 32. BONNEMAINS C., BERTHELOT J., MOUSSON DE CAMARET B., CHOMIENNE F., DUVEAU E., GINIS J.L.: Cytopathie mitochondriale : une cause inhabituelle d'atrophie villositaire totale chez le nourrisson, Arch Pd, 2004, 11(2), 118-21. 33. DE LONLAY P., CUER M., VUILLAUMIER-BARROT S., et al. Hyperinsulinemic hypoglycemia as a presenting sign in phosphomannose isomerase deficiency: A new manifestation of carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome treatable with mannose, J Pediatr, 1999, 135(3), 379-83. 34. JAEKEN J,, MATTHIJS G,, SAUDUBRAY J,M,, et al. Phosphomannose isomerase deficiency: a carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome with hepaticintestinal presentation, Am J Hum Genet, 1998, 62(6), 1535-9. 35. OREN A., HOUWEN R.H.: Phosphomannoseisomerase deficiency as the cause of protein-losing enteropathy and congenital liver fibrosis, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1999, 29(2), 231-2.

Intractable diarrhoea of infancy modern concepts


ELENA DANIELA ERBAN

Abstract
The concept of intractable diarrhoea of infancy (ID) has been evolving considerably since its first description, by Avery (1968), especially due to the modern techniques of investigation (electronic microscopy, immunohistochemistry, in situ hybridisation, flow cytometry, enzymatic methods, and genetic analysis). Nowadays, ID includes some very rare enteropathies, with early onset in infants (often in newborns) and presenting with large amounts of severe watery diarrhea (rarely a bloody one), persisting more than 2 weeks and having no curative therapy, necessiting long term/definitive parenteral nutrition or small bowel transplantation. We review these enteropathies: classically included (microvillous atrophy, tufting enteropathy, autoimmune enteropathy) and recently included (IPEX syndrome, mitochondrial cytopathies - some types, disorders of protein glycosylation). Key words: intractable diarrhea of infancy, microvillous atrophy, tufting enteropathy, autoimmune enteropathy

EPIGENETICS OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS


SORIN BUZINSCHI Catedra specialitati medicale Facultatea de Medicina Brasov, Spitalul Clinic de Copii Brasov

Abstract
The molecular bases of the dysmetabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus are defined through certain epigenetic changes. These originate in DNA methylation disorders. This survey presents the mechanisms of the epigenetic code, the spectrum of epigenetic changes in human pathology and the influence of the fluctuation of DNA methylation on the occurrence of dysmetabolic pathology. The study brings forward a relation between the epidemiologic observations, the experimental research and the molecular biology data, in trying to comprehend the process of emergence and transmission of the complex of diseases which define the dysmetabolic syndrome. Keywords: Epigenetics, DNA methylation, type 2 diabetes mellitus, dysmetabolic syndrome

Dysmetabolic syndrome, recently defined as a pathological area comprises for an adult, hypertension, insulin resistance, obesity, lowering values of HDL, higher values of LDL and TG. Association between these risk factors for ischemic heart disease, diabetes type II and atherosclerosis defines the evolution of many patients towards severe complications and death. The high incidence of this syndrome during youth and adolescence has incitate many discussions between scientists. Several epidemiological studies have established correlations between small birth weight and during first year of life and the incidence of diabetes type II, hypertension and early appearance of dysmetabolic syndrome (1)(2). The present review discusses only the epigenetic mechanism that is at the origin of the disease and also the way in which it acts during life and generation. Pretranscriptional regulation of genetic expression The principal concept of molecular biology is linked to the transmission of hereditary information through genetic mechanism. Still during cell multiplication various informations are transmitted from mother to cell daughters, which are not accompanied by changes in the DNA sequence. So the nutritional deficiencies of the mother or any other diseases that affect the fetus in any of its developmental stages may have persistent effects over health and may be transmitted to the future generation. It was presumed that cell modification determined by chromatine remodelling and genetic cell regulation, are the bases of epigenetic programming of the dysmetabolic syndrome (3). Epigenetics refers to those changes that can be transmitted from one generation to the other without affecting the DNA molecule. It is well known the fact that all nucleated human cells have an identical DNA except the constitutional genes that are expressed in all cells the others have a specific cell and/ or tissue expression (4). In the nucleus the DNA molecule are covered by 834

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

835

proteins called histones forming the nucleosomes. These are organized as chromatin. Changes that affect chromatins structure determine gene expression: the condensed form for inactive state and the open one for the active one. These dynamic states are epigenetic controlled by DNA methylation and histone changes. Through this some functional genes will be selected and also environment place an important role vitamins, minerals, hormones, various nutrients. Though it is formed a genetic structure called the epigenetic code from which the specific phenotype will appear. Thru DNA methylation by the methyl group and attaching to a gene changes will appear in mood or expression. Frequently this process has the role to unable some genes that become unfunctional (inactivation of one X chromosome belonging to female cells). To most genes one methyl group is attached usually in 5 position of cytosine at the promoter region. The histone code actions through histone methylation diminishing transcription or through acetylation/ deacetylation of the histones themselves that determines relaxation or compactation of chromatin. DNA methylation accompanied by deacetylation of histone that heights the condensation degree of chromatin represents the principal mechanism of transcription repression and can be considered the standard position(4). There are data that suggest that genomic regions in which chromatin is less condensed and through this much more accessible to replication are firstly replicated. The epigenetic configuration determines the accessibility of chromatin to transcriptional factors, facilitates their recognition by the genes that must be expressed and finally determines which one will be active and the silent ones. The housekeeping genes are active in all cells and they tend to replicate quiet early in all cells. By contrast the other is active in few cell types they tend to replicate soon in the ones in which genes are active and late in all the others(6). On the other hand all sequences that are actively transmitted must be unmethylated. The active regions of chromatin contain unmethylated DNA and high levels of acetylated histones in opposite to the inactive regions that contain methylated DNA and unacetylated histones(5). The unmethylated DNA areas localized at cytosine level in the housekeeping genes and the specific tissue area are a target for proteins that link at this level and initiate the transcriptional process. The reversible changes of some genes, active/ silent function of their methylation degree makes some accessible to biochemical stimulus, hormones, diet or drug components. Fig.1

Fig.1. Representation of cromatine organisation and gene expression: nocleosome formation from DNA molecules enveloped on histone octamers, histone changes, DNA methylation, gene switched on and off forms. Adapted from Rodemhiser and Mann, 2006 (5 )

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

836

Epigenetic changes in human pathology DNA methylation state may vary during ontogenetic development in physiological limits, during postnatal evolution it can be modified through diet, innate genetic polymorphism, drugs, nicotine and toxins. DNA methylation changes during early embrionary development at mammals. The methyl group source is represented by food and the passage to DNA is insured through folate and metionine metabolism(29). Hypomethylation due to folate deficiency during early intrauterine life determines sever neural tube deficits and developmental anomalies. During next developmental stages DNA methylation changes have been correlated with oncogenes activity, chromosomal instability, transpozome activation and progression towards atherosclerotic lesions(5)(7)(8). Some genetic polymorphism like the one for methyltetrahidrofolate can negatively influence the answer to environmental toxins or food thru DNA methylation or can favor malignancy- colorectal and breast cancer. Both hypo and hyper DNA methylation can be start point of some malignancies by favoring some gene expressions linked to the oncogenes or by suppression of gene inhibiting factors for some tumors. Changes of methylation of the DNA are considered common molecular defects in many cancers(9). After birth the methylation state is stable during life time. Hypermethylation by itself is an aging state of the cell. Studies on colonic mucosa have shown an ununiform methylation degree in each cell: areas of high parcelar methylation inside the crypts alternating with unmethylated crypts define an epigenetic mosaicism which accentuates with aging(8). Molecular clone diversity at intestinal crypt level (cells with increased turnover) can be a factor predisposing to neoplastic transformation favored by age and environmental carcinogens. The high degree of the methylation of the colonic mucosa in ulcerous colitis, adenomas and intestinal neoplasms can be correlated with the inhibition of the tumoral suppressive cells that support malignancy. The factors which depend on the lifestyle, nutrition and environment add at molecular level elements that favor hypermethylation and malignant transformation. A series of studies determined a correlation between the age and the degree of methylation in epithelial tissues like the liver, the stomach, the bladder and the prostate (10). At this moment it is difficult to explain whether the exposure to carcinogens affects the methylation directly or the chronic inflammation produces the increase of the cellular turnover accompanied by the accentuation of the methylation process. It is possible that the pro-inflammatory state pertains to the epigenetic variations of the general population (8). The implication of the epigenetic modifications in different chapters of pathology, like the autoimmune diseases, psychiatric and neurodegenerative diseases is in the process of investigation. Epigenetic mechanisms in type 2 diabetes mellitus and in dysmetabolic syndrome It is known that the zones of maximum epigenetic lability affect especially the embryo-fetal periods of development and the old age. Aging and environmental factors exercise influence on the global methylation which in its turn affects some groups of genes (11). Type 2 diabetes mellitus includes 85% obese and overweight subjects. The characteristic of the disease is the muscular, adipose and hepatic tissues insulin resistance. Abdominal adiposity and other clinical and biological alterations that pertain to the dysmetabolic syndrome are very frequent. A high percentage (25-50%) of the overweight or obese teenagers and children develop metabolic syndrome and obesity (12)(13). The major risk factor for the occurrence of diabetes is almost unanimously accepted as being dependent on the genetic predisposition. It is known that the polymorphism of the genes involved in the secretion of insulin or in the response to this (PPAR gamma) favors the occurrence of the disease. Nevertheless, large population studies have shown that few of these polymorphisms had affected the incidence of type 2 diabetes mellitus (14)(15). On the other hand, recent studies have revealed that the

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

837

development of the obesity and type 2 diabetes mellitus is connected with the expression of some very different genes. The stimulation of the genes involved in the response to insulin was completely discontinued on the subjects with type 2 diabetes mellitus compared with the control subjects (16), but their expression could be rectified on animal subjects by using oral antidiabetic medication. The arguments for the epigenetic origin of the dysmetabolic syndrome and of the type 2 diabetes mellitus are based on: epidemiologic and experimental studies studies on the transitory neonatal diabetes studies on the chronic diseases occurring in monozygotic twins I. Epidemiologic and experimental studies have shown that type 2 diabetes mellitus and the dysmetabolic syndrome occur more frequently in subjects presenting intrauterine malnutrition and in the first part of the childhood or in those with diabetic mothers, macrosoms and insulinemic at birth. The pioneering works of Barker and his team (1) have shown on great population cohorts (16000 subjects) that the decease rate through ischemic cardiopathy at the newborns under 2500 g is 3 times bigger in the adulthood/ old age in comparison to the newborns over 3400 g. At these subjects we also find HTA, disorders of the lipid metabolism and impaired glucose tolerance. Phipps et al. (17) determined the influence of low birth weight on the prevalence of the glucose intolerance and type 2 diabetes mellitus at the age of 50. Thus the glycemic dysfunction decreases from approximately 40% to 15% with the increase of the body weight at birth. Numerous other epidemiologic studies have added statistical data on large population groups that confirmed these correlations. Fig 2.

Fig.2 Association of birth weight with risk of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes mellitus in adulthood Adapted form Phipps, 1993

Fig. 3 Metabolic responses of the rat brood subject to excess carbohydrates in intrauterine life or after birth. Adapted from Patel et al, 2005

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

838

The fetal exposure to maternal diabetes produced in the offspring impaired glucose tolerance, fetal hyperinsulinism, obvious metabolic changes in adulthood and transmitted to the next generation (18). The experimental manipulation of nutrition at the gestating rat females through diets rich in carbohydrates or at the brood through glucoses in excess revealed immediate and delayed metabolic changes that had in common the occurrence of hyperinsulinemia and obesity. Fig. 3 II. The transitory neonatal diabetes gives hyperglycemia in the first week of life with an improvement in 3 months and the tendency to develop diabetes in adulthood. It is considered an exemplification of the link between the lack of DNA methylation, the effect of doubling the dosage of the gene (no. of copies of a gene in the nucleus/cytoplasm) on the chromosome 6q24 and diabetes (11)(19). III. The study of chronic diseases in monozygotic twins. Starting from the assumption that monozygotic twins are genetically identical, the rate of concordance regarding the genetic conditioning should be 100% in the case of type 2 diabetes mellitus. In reality, this varies between 50 and 92%, suggesting that only the transmission through the DNA sequences cannot explain the susceptibility for the disease. Genetic studies have determined that monozygotic twins are identical in their epigenetic structure in childhood, whereas those of age present numerous differences due to environment factors, which can affect the genes expression (20). This finding pertains to the concept of gradual accumulation of epigenetic changes, which would explain the increased incidence of maladies like neoplasms, atherosclerosis, type 2 diabetes mellitus etc. If type 2 diabetes mellitus occurs in twins, the greatest occurrence is found in those with lower birth weight (20). The study pattern of twins results in the assertion that a common genotype can generate different phenotypes and that the epigenetic modulation as a response to environment factors can induce the transcriptional inhibition of certain genes which ensure the development, differentiation and functioning of certain cells and organs. It has been established that the intrauterine nutritional disorders through maternal protein restriction or the uterine-placental insufficiency cause methylation changes of the DNA and expression changes of the hepatic, renal and cardiac genes (21)(22)(23)(24). The epigenetic studies offered the key of the emergence and transmission of type 2 diabetes mellitus, and also of other disorders within the metabolic syndrome. As shown before, the DNA methylation is a major element of the transcriptional activity and it is involved in regulating the expression of a large variety of genes; this way a stable cellular memory is achieved, which can be transmitted trans-parentally (11). These data complement the epidemiologic and experimental studies that clearly revealed the fetal nutritional origin of the insulin resistance through epigenetic molecular mechanisms. The connection between the epigenetic changes and the effector factors of the dysmetabolic syndrome At least for type 2 diabetes mellitus it was observed the existence of some methylation errors of the DNA, which by the insulin resistance (owed to the hypomethylation of the DNA) induces a chain of metabolic and somatic changes. The DNA hypomethylation has been associated with low levels of the main donor of methyl groups, S-adenosyl methionine. The diminished erythrocyte concentration of S-adenosyl methionine in diabetics correlated with the diseases progression. The authors have suggested that hyperhomocysteinemia, constantly found in advanced diabetes, could be part of some generalized metabolic disorders (25). The influx of methyl groups is determined by the diet and influenced by the body weight and the environment factors (11). The assertion that the methylation errors accumulate with age and are influenced by it is contradicted by the installation of type 2 diabetes mellitus in childhood and by the emergence of cardiovascular complications at around 20, as shown in recent

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

839

communications (26). Much more unclear are the relations between the DNA methylation and the family of nuclear receptors PPAR, on which depends the process of lipid metabolism. Trans-generational transmission of epigenetic changes Unlike the bi-allelic expression in the majority of genes, genomic imprinting expresses only one of the genes, having as source one of the parents. Through this mechanism active genes are recruited, which can respond to changes in nutritional environment or in individual ecology, for maintaining the characteristics transgenerationally. That is why imprinted genes have been considered carriers of characters defining the dysmetabolic syndrome, obesity and type 2 diabetes mellitus (3). Their functions start from the regulation of the trans-placentary transfer of nutriments and carry out through (3) (28): alteration of the placental growth establishing the capacity of trans-placenta nutrition by managing the system of active transportation of amino acids regulating the interactions between different types of cells at the fetalmaternal interface of the placenta modifying the nutritional necessary of the fetus, controlling its growth The role of the imprinting genes also extends during post-natal growth. Examples of detail reveal their contribution to numerous phenotypic effects, such as: level of glycemia, insulin and glucagon, regulation of energetic homeostasis, postnatal adaptation to nutrition. The detailed analysis of the epigenetic pattern in expressing the functions of some organs or the entire organism is very complex. Clarification of these aspects will allow the exact assessment of the influence exerted by the expansion or dwindling of genes expression in generations pathology.

Conclusions
1. Fetal and childhood nutritional disorders increase the risk of the emergence of chronic diseases in adulthood and old age 2. Metabolic disorders or nutritional deficiencies of the parents can be transmitted to the progeny epigenetically 3. The substratum of the continuance of metabolic changes is related to changes of DNA methylation 4. The molecular bases of type 2 diabetes mellitus, for the most part component of the dysmetabolic syndrome, are of epigenetic nature 5. The game of inhibition/ expression of some genes through DNA methylation/ demethylation are the prevailing basis for explaining diseases such as dysmetabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, atherosclerosis and cancer.

Bibliography
1. BARKER DJP Fetal origins of coronary heart disease BMJ, 1995, 311, 171-174 2. LEON DA, LITHEL HO, VAGERO D, KOUPILOVA I, MOHSEN R, BERGLUND L Reduced fetal growth rate and increased risk of death from ischemic heart disease: cohort study of 15.000 Swedish men and women born 1915-1929 BMJ, 1998, 317, 7153, 241-245 3. GALLOU-KABANI C, JUNIEN C Nutritional Epigenomics of Metabolic Syndrome Diabetes, 2005, 54, 7, 1899-1906 4. COVIC M, STEFANESCU D, SANDOVICI I Genetica medicala, Edit Polirom Iasi, 2004

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

840

5. RODENHISER D, MANN M Epgenetics and human disease: translating basic biology into clinical applications CMAJ, 2006, Ian 31, 173 (3)e 6. ALBERTS B, JOHNSON A, LEWIS J, RAJJ M, ROBERTS K, WALTER P Molecular Biology of the Cell Edit Garland Science, 2002 7. DONG C, YOON W, GOLDSCHMIDT-CLERMONT PJ DNA Methylation and Atherosclerosis J Nutr, 2002, 132, 2406S-2409S 8. ISSA JP Epigenetic Variation and Human Disease J Nutr, 2002, 132, 2388S-2392S 9. BAYLIN SB, HERMAN JG, GRAFF JR, VERTINO PM, ISSA JP Alteration in DNA methylation- a fundamental aspect of neoplasia Adv Cancer Res, 1998, 72, 141-196 10. TOYOTA M, AHUJA N, SUZUKI H, ITOH F, OHE-TOYOTA M, IMAI K, BAYLIN SB, ISSA JP Aberrant methylation in gastric cancer associated with the CpG island methylator phenotype, Cancer Res, 1999, 59, 5438-5442 11. MAIER S, OLEK A Diabetes: A Candidate Disease for Efficient DNA Methylation Profiling J Nutr, 2002, 132, 2440S-2443S 12. CARA JF The Epidemic of Type 2 Diebetes Mellitus in Children AAP Annual Meeting, 2002, Oct 19-23 Boston, USA 13. GILLMAN MW, RIFAS-SHIMAN S, BERKEY CS, FIELD AE, COLDIZ GA Maternal Gestational Diabetes, Birth Weight, and Adolescent Obesity Pediatrics, 2003, 111, 2, e221-e226 14. BUZZETTI R, PETRONE A, RIBAUDO MC, ALEMANNO I The common PPAR gamma2 Pro 12Ala variant is associated with greater insulin sensivity Eur J Human Gen, 2004, 12, 12, 1050-1054 15. ALTSHULER D, HIRSCHHORN JN, KLANNEMARK M The common PPAR gamma Pro 12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes Nat Genet, 2000, 26, 76-80 16. DUCLUZEAU PH, PERRETI N, LAVILLE M, ANDRELLI G, VEGA N Regulation by insulin of gene expression in human skeletal muscle and adipose tissue. Evidence for specific defects in type 2 diabetes Diabetes, 2001, 50, 1134-1142 17. PHIPPS K, BARKER DJ, HALES CN, FALL CH, OSMOND C, CLARK PM Fetal growth and impaired glucose tolerance in men and women Diabetologia, 1993, 36, 3, 225-228 18. FETITA LS, SOBNGWI E, SERRADAS P, CALVO F, GAUTIER JF Consequences of Fetal Exposure to Maternal Diabetes in Offspring J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91, 10, 3718-3724 19. TEMPLE IK, SHIELD JPH Transient neonatal diabetes, a disorder of imprinting J Med Genetics, 2002, 39, 872-875 20. POULSEN P, MANEL E, ALLAN V, MARIO F The Epigenetic Basis of Twin Discordance in Age-Related Diseases Ped Res, 2007, 61, 5, Part 2, 38R-42R 21. LILLYCROP KA, PHILLIPS ES, JACKSON AA, HANSON MA, BURDGE GC Dietary Protein Restriction of Pregnant Rats Induces and Folic Acid Supplementation Prevents Epigenetic Modification of Hepatic Gene Expression in the Offsprings J Nutr, 2005, 135, 1382-1386 22. LILLYCROP KA, PHILLIPS ES, JACKSON AA, HANSON MA, BURDGE GC Dietary protein restriction in the pregnant rat induces alterd epigenetic regulation of the glucocorticoid repector and PPAR alfa in the heart of the offspring which is prevented by folic acid 2007 /Medline/ 23. FU Q, MCKNIGHT RA, YU X, CALLAWAY CW, LANE RH Growth retardation alters the epigenetic characteristics of hepatic dual specificity phosphatase 5 FASEB J, 2006, 20, 12, 2127-2129 24. BURDGE GC, SLATER-JEFFERIES J, TORRENS C, PHILLIPS ES, HANSON MA, LILLYCROP KA Dietary protein restriction of pregnant rats in the Fo generation induces altered methylation of hepatic gene promoters in the adult male offspring in thr F1 and F2 genarations Brit J Nutr, 2007, 97, 435-439

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

841

25. POIRIER LA, BROWN AT, FINK LM, WISE CK, RANDOLPH CJ, DELONGCHAMP RR, FONSECA VA Blood S-adenosylmethionine concentrations and lymphocyte methylentetrahidrofolate reductase activity in diabetes mellitus and diabetic nephropathy Metabolism, 2001, 50,9, 1014-1018 26. JELLINGER PS Glucose control and Incretin Replacement: New Perspectives and Their Clinical Impact 2007 /Medline/ 27. ANGIOLINI E, FOWDEN A, COAN P, SANDOVICI I, SMITH P, DEAN W, BURTON G, TYCKO B, REIK W, SIBLEY C, CONSTANCIA M Regulation of placental efficiency for nutrient transport by imprinted genes Placenta, 2006, Apr, 27 Suppl A, S98-102 28. PATEL MS, SRINIVASAN M, LAYCHOCK AG Nutrient-Induced Maternal Hyperinsulinemia and Metabolic Programming in the Progeny in Hornstra G, Uauy R, Xang X (Eds) The Impact of Maternal Nutrition on the Offspring Nestle Nutrition, 2005, 55, 137-151 29. ROSENQUIST TH, VANWAES JG, SHAW GM, FINNELL R Nutrient Effects upon Embryogenesis: Folate, Vitamin A and Iodine in Hornstra G, Uauy R, Yang X (Eds) The Impact of Maternal Nutrition on the Offspring in Nestle Nutrition, 2005, 55, 29-47

Epigenetica diabetului zaharat de tip 2


SORIN BUZINSCHI

Rezumat
Bazele moleculare ale sindromului dismetabolic si ale diabetului zaharat de tip 2 pot fi definite prin unele modificari epigenetice. Acestea isi au originea in tulburarile de metilare ale ADN. Sunt prezentate mecanismele codului epigenetic, spectrul modificarilor epigenetice in patologia umana si influenta fluctuatiilor metilarii ADN asupra aparitiei patologiei dismetabolice. Studiul stabileste o legatura intre observatiile epidemiologice, cercetarile experimentale si datele de biologie moleculara, incercand sa inteleaga procesul de producere si de transmitere al complexului de boli care definesc sindromul dismetabolic. Cuvinte cheie: epigenetica, metilarea ADN, diabet zaharat de tip 2, sindrom dismetabolic

DIAGNOSTICUL MEDICAL ASISTAT DE INTELIGENTA ARTIFICIALA


1 1

OANA OSTACE, 2C PENCIU, 3V ZDRENGHEA, 4P KOVACS

Spit.Jud.Cluj-Napoca; Spit.Clinic de Aduli, Cluj-Napoca; 3 UMFIuliu Haieganu Cluj Napoca; 4 S.C.SOFT EXPRESS s.r.l.
2

Rezumat
Articolul doreste sa faca o introducere a aplicatiilor bazate pe Inteligenta Artificiala in lumea medicala. Aceste aplicatii se disting prin modul lor original de a rezolva problemele. Sunt descrise cateva perspective prin care specialistii in domeniu abordeaza construriea acestui tip de aplicatii. Cuvinte cheie: Inteligenta Artificiala, cunostinte clinice, aplicatii medicale Inc de la apariia computerelor, oamenii i-au dorit s creeze un creier artificial care s se comporte ct mai similar cu cel natural. In mod paradoxal, creearea unor astfel de sisteme computerizate bazate pe inteligenza artificial s-a dovedit a fi surprinztor de controversat. Principala disput n ceea ce privete aceste entiti inteligente este tocmai modulul dup care se vrea ca acestea s functioneze. Astfel, s-au creat dou curente: unul care susine c inteligena artificial trebuie s simuleze omul, cu toate calitaile i defectele lui, i un alt current care pretinde c inteligena artificial trebuie s funcioneze dup un model raional perfect, ideal. Potenialul acestor tehnologii de a dezvolta stiina i practica medical a fost vzut de la inceputurile acestui domeniu att de oamenii de tiin ct i de lumea medical. Congruent cu dezvoltarea exponential a computerelor, tehnologiile bazate pe inteligena artificial se doresc s ajung adevrai medici la pachet care s asiste tot mai mult practica medical. Artificial Intelligence in Medicine (Inteligena Artificial n Medicin) este numele unei noi aripi de cercetare iniiat de o mic comunitate de specialiti n computere i profesioniti din domeniul medical. Aceti oameni de stiin au avut doar o vag idee despre cum noul lor domeniu va stabilii noi frontiere n cmpul medical. Inteligena artificial n medicin la vremea respectiv era susinut n principal de comunitatea tiinific din Statele Unite ale Americii. Cercetrile au avut ca loc de origine diferite campusuri universitare printre care: MIT-Tufts, Pittsburgh, Stanford i Rutgers (e.g. Szolovits, 1982; Clancey and Shortliffe, 1984; Miller, 1988). Acest domeniu a atras o mulime dintre cei mai buni specialiti n computere iar realizrile lor n prima decad au fost remarcabile. n 1984, Clancey si Shortliffe, unii dintre ntemeietorii acestui domeniu, susineau: Inteligena artificial aplicat n domeniul medical are ca principal scop realizarea de programe bazate pe aceast tehnologie, capabile s diagnosticheze i s fac recomandri terapeutice. Spre deosebire de aplicaiile medicale bazate pe alte metode de programare, precum metodele exclusiv statistice si probabilistice, programele 842

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

843

medicale de inteligen artificial au la baz modele simbolice de entitai patologice luate in relaie cu factorii specifici fiecrui pacient i manifestrile clinice.. Multe s-au schimbat de atunci i n zilele noastre importana diagosticului ca suport acordat de computer n practica medical se bucur de o atenie limitat. Dificultatea introducerii acestor sisteme s-a datorat fie modului redus n care se integrau n practica clinic sau n rezolvarea unor probleme care nu constituiau o prioritate, fie datorit faptului c ar fi necesitat modificri n conduita de lucru a clinicianului. Ceea ce s-a contientizat este c aceste programe implementate la locul potrivit ofer beneficii semnificative. Astfel, una dintre sarcinile specialitilor n inteligen artificial este de a gsi locul cel mai potrivit n implementarea acestor aplicaii n diagnosticul clinic. Datorit amplorii pe care au luat-o aceste aplicaii n cadrul instituiilor sanitare, s-a convenit s fie numite Sisteme de Decizie Clinic (Clinical Decision Support Systems), referite mai departe ca CDSS. Astfel, sistemele inteligente din zilele noastre, ajut la prescrierea medicamentelor precum i n laboratoare, unitai de nvamant, supraveghere clinic, sau n zone cu o densitate mare de date precum seciile de terapie intensiv. Inteligea Artificial n sprijinul crerii i folosirii cunotiinelor clinice De-a lungul timpului, domeniul Inteligenei Artificiale a fost abordat din mai multe perspective adecvate obiectivelor pe care realizatorii le urmreau. Susintorii aa numitului concept Inteligen Artificial Solid ii propun crearea unor sisteme al cror comportament s fie similar cu al oamenilor. Succesul acestui curent ar consta n realizarea unor mini electronice care s aparin unor entitai fizice autonome, precum roboii, sau care probabil s locuiasc n lumi virtuale precum spaiul informaional realizat de Internet. O alt abordare a Inteligenei Artificiale Solide este de a studia procesele cognitive umane ce apar in situaii complexe sau dificile. Spre exemplu, un pilot de vantoare este asistat de un sistem inteligent in vederea pilotrii unui avion care este prea complex pentru a putea fi pilotat doar de om. Aceste Sisteme de Inteligen Artificial Slabe nu sunt prevzute s fie independente dar reprezint o protez cognitiv care ajut omul n diverse situaii. CDSS intenioneaz s asiste lucrtorii din domeniul sanitar n aciuni ce se bazeaz pe manipularea de date i cunotine. Un astfel de sistem poate funciona ca un sistem de foi de observaie electronic. Astfel, de exemplu ar putea avertiza clinicianul cnd apar contraindicaii la un tratament, sau cnd detecteaz un model de date clinice care sugereaz modificri semnificative n starea pacientului. Pe lng rolul lor n diagnosticul clinic, aplicaiile de Inteligen Artificial se dovedesc a fi utile i n cercetarea medical. Sistemele de Inteligen Artificial au capacitatea de a nva, ducnd astfel la descoperirea unor noi fenomene i nglobarea acestora n tiina medical. Spre exemplu, un computer poate fi folosit s analizeze cantiti mari de date cutnd tipare complexe cu ajutorul crora s poat prevede asociaii neateptate. Astfel, pe baza unui model de date preexistente, un Sistem de Inteligen Artificial poate fi folosit in obinerea unui nou set de observaii care ar putea confirma sau infirma teoriile deja existente. Raionamentul artificial aplicat cunotinelor medicale Sistemul bazat pe cunostine este cel mai des intlinit sistem CDSS folosit in practica clinic. Acestea poart numele de sisteme expert, coninnd date clinice, de obicei foarte specifice. Sistemele expert sunt capabile s opereze cu aceste date n vederea obinerii unor concluzii. Dei exist multe variante, datele dintr-un sistem expert sunt reprezentate sub forma unui set de regului. Exist multe aspecte clinice n care sistemele expert pot fi implementate.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

844

Sisteme de atenionare i de reaminitire (alerts and reminders) n situaii de zi cu zi, un sistem expert ataat unui aparat de monitorizare a pacientului, precum un EKG sau unui pulsoximetru, poate avertiza dac apar schimbri n starea pacientului. n circumstane mai puin acute, ar putea scana rezultatele de laborator, medicaia, i apoi s avertizeze fie prin afiarea pe un ecran, fie printr-un sistem de mesagerie precum e-mailul. Un sistem de reamintire (reminder system) poate fi folosit s anune clinicianul n legtur cu sarcinile importante care trebuie indeplinite. De asemenea, un astfel de sistem ar putea genera o list de imunizri pentru pacieni (Randolph et al., 1999). Asistarea diagnosticului (Diagnostic assistance) Cnd este vorba de un caz grav, sau poate de lipsa de experien a clinicianului, un sistem expert poate ajuta la punerea diagnosticului cu ajutorul bazei lui de date. Diagnosticul asistat este adesea necesar n asociere cu date mai complexe precum un EKG, caz n care majoritatea clinicienilor pun uor un diagnostic, scpndu-le din vedere cazurile particulare ntlnite n anumite patologii. Criterii si planificare a tratamentului Sistemele capabile de a ntocmi criterii de tratament pot cuta inconsistene, erori sau omisiuni n planurile de tratament. Pe de alta parte, sistemele de planificare dein mai multe cunotine cu privire la structura i protocoalele de tratament i pot fi folosite n formularea tratamentului pe baza datelor pacientului. Sisteme de suport a prescrierii tratamentelor (prescribing decision support systems) Una din cele mai comune sarcini clinice este prescrierea medicaiei, iar sistemele de suport a prescrierii pot fi folosite pentru a verifica interaciunea dintre diferite medicamente, dozarea, sau posibilele reacii adverse. Aceste sisteme au avantajul de a ndeplini sarcini uor verificabile, ajut la creterea calitii serviciului medical, sau pot oferi avantaje precum generarea automat a reetei sau chiar trimiterea ei electronic la farmacie. Obinerea de informaii (information retrieval) Descoperirea de informaii n ajutorul diagnosticului clinic este deocamdat dificil pe Web. Astfel aceste sisteme ajut la formularea unor ntrebri clinice precise i orientate, care se comport ca nite filtre de informaie, astfel reducndu-se numrul documentelor gsite ca rspuns a cutrii pe Web cu un motor de cutare obinuit. De asemenea, pot fi realizai ageni software care pot fi trimii s caute informaii la intrebrile clinice pe Internet. Agentul poate deine informaii cu privire la preferinele i necesitile utilizatorului i poate de asemenea s dein cunotine clinice care s-l ajute n evaluarea importanei i utilitii informaiilor gsite. Recunoaterea de imagini i interpretarea lor (image recognition and interpretation) Multe imagini clinice pot fi n zilele noastre interpretate automat, de la radiografii, pan la imagini mult mai complexe precum angiograme sau computertomografii. Aceste aplicaii sunt de mare folos n screening, datorit potenialului lor de a marca i atrage atenia cu privire la modificrile ntlnite n aceste imagini. Exist numeroase motive pentru care multe aplicaii de acest gen nu sunt folosite nc. Unele necesit existena unui sistem electronic de stocare a pacienilor care s le furnizeze datele, iar majoritatea instituiilor nu dein un astfel de sistem de gestiune. Alte aplicaii au o interfa mai puin prietenoas, acest lucru fcundu-le dificil de folosit de ctre utilizatorii neexperimentai. Lumea medical a fost refractar la introducerea acestor tehnologii datorit faptului c folosirea lor ar necesita un efort n plus din partea unor persoane deja suprasolicitate. Este probabil chiar periculos, s se pun pe seama unor persoane refractare folosirea acestor sisteme, sau pe seama tehnofobiei sau a netiinei

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

845

personalului medical. Dac un astfel de sistem este perceput a fi benefic, atunci acesta va fi folosit. Daca nu, indiferent de valoarea lui, cel mai probabil ca va fi respins. Din fericire, n ziua de astzi multe astfel de sisteme au ajuns n folosina clinic. Multe dintre acestea sunt mici, dar cu toate acestea contribuie la mbuntirea serviciului medical. Alte aplicaii , precum cele ce prescriu reete, sunt folosite pe o scar tot mai larg, intrnd n rutin.

Bibliografie
1. HOWARD, R. A. (1989). Microrisks for medical decision analysis. International Journal of Technology Assessment in Health Care, 5:357-370 2. MICHALSKI, R. S., CARBONELL, J. G., AND MITCHELL, T. M., editors (1986). Machine Learning: An Artificial Intelligence Approach, volume 2. Morgan Kaufmann, San Mateo, California 3. SHORTLIFFE, E. H. (1976). Computer-Based Medical Consultations: MYCIN. Elsevier/North-Holland, Amsterdam, London, New York. 4. RUSSELL S, NORVIG P: What Is AI?, in Artificial Intelligence a Modern Approach, Prentice Hall Series in Artificial Intelligence, 2002, part 1, pag.1-4. 5. RUSSEL S, NORVIG P Artificial Intelligence: A Modern Approach, http://aima.cs.berkeley.edu/ 6. COIERA E: Guide to Health Informatics 2nd Edition. http://www.coiera.com/bkpref.htm 7. TODEAN G, COSTEIU M, GIURGIU M: Neuronul artificial, n Retele neuronale, Editura Microinformatica, Cluj-Napoca 1994, pag. 13-16

Medical diagnostic assisted by artificial intelligence


OANA OSTACE, C PENCIU, V ZDRENGHEA, P KOVACS

Summary
This article makes the indroduction of Arfificial Intelligence and its aplcations in the medical domain. The distinct feature of these applications is their original way of computing data. Here are described a few general concepts these applications are based on. Keywords: Artificial Intelligence, clinical knowledge, medical aplications

Cercetare clinic

UTILIZAREA IMUNOCARD-ELISA CA I TEHNIC RAPID DE DIAGNOSTIC SEROLOGIC A INFECIEI CU MYCOPLASMA PNEUMONIAE


C. SAMANTAS1, C. HODRNU2, LUCIANA STNIL2
1 2

Spitalul de Copii Agia Sofia Atena, Grecia Catedra de Microbiologie, UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

Rezumat
Mycoplasma pneumoniae este agentul etiologic al unor infecii respiratorii mai ales la copii, dar i la persoane vrstnice. Pe lng manifestrile respiratorii (pneumonii), pacienii pot prezenta i simptome extrapulmonare, ceea ce impune un diagnostic precoce al infeciilor produse de ctre aceast specie bacterian. n lucrarea de fa, este prezentat o tehnic nou i rapid de diagnostic serologic al pneumoniei cu M. pneumoniae i anume cea a Imunocardului Elisa. Testul Elisa Imunocard Mycoplasma este un test in vitro care permite detectarea IgM fa de M. pneumoniae din serul uman. S-au examinat 170 probe de ser recoltate de la copii cu suspiciune de infecie cu M. pneumoniae prin tehnica Imunocard Elisa ; n paralel probele s-au examinat i prin metoda de rutin a laboratorului n care sau efectuat determinrile ( Spitalul de Copii Agia Sofia din Atena), obinndu-se n 86 de cazuri un diagnostic pozitiv prin ambele tehnici, n 63 de cazuri un diagnostic negativ prin cele dou metode, iar n restul probelor nu au fost obinute rezultate similare ntre cele dou teste utilizate. Cuvinte cheie : Mycoplasma pneumoniae, diagnostic serologic.

Introducere
Mycoplasma pneumoniae este un patogen uman cu larg distribuie pe glob, cauznd 10-30 % din pneumoniile aprute n colectiviti, denumite i atipice, pe baza semnelor clinico-radiologice ( 3,5,8,14,15,16). Termenul de pneumonie atipic este utilizat pentru infeciile tractului respirator inferior, care nu se caracterizeaz prin semne lobare, etiologia acestora fiind att bacterian (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophilus, Coxiella burnetti) ct i viral. M. pneumoniae reprezint un agent obinuit al infeciilor respiratorii a cror manifestri pot varia de la forme uoare pn la pneumonie. Infecia este una endemic, dar pot aprea i epidemii, mai frecvent la intervale de 4-7 ani, mai ales la copii colari, rspndirea fiind favorizat de activitatea desfurat n colectiviti. Acest fapt explic, cel puin parial, de ce colarii, precolarii i prinii lor, prezint un risc mai crescut dect anteprecolarii. S-a remarcat c adulii peste 40 ani reprezint o categorie mai puin afectat, boala fiind rar i peste 50 ani, dar putnd mbrca forme mai severe la aceast grup de vrst ( 3,15 ). Ca simptome boala cauzat de M. pneumoniae este de obicei limitat la sistemul respirator, de la rinofaringe pn la nivelul broniolelor, rezultnd semne de suferin mai degrab bronitice dect pneumonice. Pot apare i forme asimptomatice la 846

Clujul Medical 2006 vol. LXXX - nr. 4

847

aduli. Pe lng formele cu manifestri respiratorii, infecia cu M. pneumoniae poate mbrca i forme extrarespiratorii, cele mai frecvente fiind afeciunile inflamatorii articulare, dar i infecii oculare, cutanate, complicaii neurologice i cardiovasculare, aceste aspecte fiind prezentate ntr-o lucrare anterioar, publicat n revista Clujul Medical ( 6,9,13 ). Avnd n vedere posibilitatea apariiei unor infecii respiratorii severe cu M. pneumoniae i a complicaiilor extrapulmonare ale acestora, diagnosticul infeciilor cu aceast specie bacterian trebuie fcut n stadiile iniiale de boal. Diagnosticul infeciei cu M. pneumoniae se bazeaz n primul rnd pe teste de laborator. Izolarea i identificarea M. pneumoniae din produsele patologice este laborioas, dezvoltarea microorganismului fcndu-se pe medii speciale, necesitnd 5-20 de zile, de aceea de rutin n acest tip de infecie se face diagnostic serologic ( 1,2,7,10,11,12 ). Rspunsul imun n infecia cu M. pneumoniae este bazat n principal pe producerea rapid a anticorpilor fa de antigenele peptidice i glicolipidice. n timpul infeciei primare, nivelul IgM crete n general n prima sptmn, fiind urmat ulterior de IgG. Diagnosticul bazat pe seroconversia sau creterea titrului de IgG, poate s nu fie util din punct de vedere clinic, din cauza dificultilor de a obine a 2-a prob de ser (11) ; aceeai autori, Matas A. i colab. consider c titruri ridicate de IgG i IgA caracterizeaz reinfecia. Tehnicile serologice utilizate sunt diverse : reacia de fixare de complement (RFC), imunoflurescen (IF), aglutinare (microparticule) i ELISA (test imunoenzimatic). Diagnosticul trebuie efectuat prin selectarea celui mai potrivit test n funcie de grupul de populaie i pe criterii funcionale ( 3,5,9,11). RFC rmne o metod frecvent utilizat, specificitatea i sensibilitatea acestui tip de reacie fiind bine cunoscut, dar se impun teste ce permit efectuarea unui diagnostic precoce al infeciei cu M. pneumoniae, cum ar fi ELISA. De asemenea, exist posibilitatea unui diagnostic direct pe baza folosirii tehnicilor ADN, tehnicile PCR efectuate pe probe de sput, sau exudate rinofaringiene, permind astfel identificarea M. pneumoniae i a altor patogeni respiratori, faptul fiind de un real ajutor n diagnosticul de rutin al acestor infecii ( 4,15).

Scopul lucrrii
n ultimul timp, s-au dezvoltat o serie de tehnici comerciale ELISA, ce permit identificarea IgM fa de M. pneumoniae, oferind astfel un diagnostic precoce cu o sensibilitate bun n cazul infeciei cu M. pneumoniae la copii. n lucrarea de fa, prezentm un astfel de test care reprezint o metod de apreciere calitativ a IgM fa de M. pneumoniae i anume Imunocard Mycoplasma Kit, Meridian Bioscence USA. Este vorba de o tehnic imunoenzimatic n membran, pentru a crei execuie este nevoie de aprox. 15 minute. Menionm c aceast lucrare din punct de vedere tehnic a fost efectuat n laboratorul de Microbiologie a Spitalului de Copii Agia Sofia din Atena, Grecia.

Material i metod
S-a lucrat pe 170 de probe de ser recoltate de la copii suspeci de infecie cu M. pneumoniae n faz acut. Toate serurile au fost examinate prin tehnica amintit (Imunocardului Mycoplasma Kit), i n paralel i prin IF indirect (Mycoplasma IgM, Bios Germania), metod utilizat zilnic n laboratorul (Spitalului de Copii Agia Sofia din Atena, Grecia), respectiv, n vederea diagnosticului infeciilor cu M. pneumoniae.

Clujul Medical 2006 vol. LXXX - nr. 4

848

Prin aceeai metod, imunocard, s-au examinat 4 probe de ser pozitive pentru factorul reumatoid i 10 probe de ser recoltate de la persoane sntoase, servind drept martori. Imunocardul Elisa pentru Mycoplasma nu necesit calcule, interpretarea fcndu-se pe baza unei reacii de culoare. Imunocardul prezint dou godeuri de control (martor) i dou godeuri test. Serul de cercetat este pipetat n cele dou godeuri test. Se las proba s ptrund n sistem, migrnd de-a lungul membranei i s traverseze godeurile de reacie. Se adaug apoi conjugatul format din ser anti IgM uman + fosfataz alcalin, n godeurile test. Se ateapt din nou penetrarea n sistem, dup care se trece la adugarea soluiei tampon de splare ( 9,5% guanidin hidrocloric) precum i a substratului pentru enzim, n fiecare dintre godeurile de reacie. Godeurile de control conin IgM umane imobilizate. Godeurile test conin antigenele de M. pneumoniae i sunt godeurile de reacie ale probei de cercetat. Apariia n circa 5 minute a unei culori albastre n godeul test indic reacia pozitiv (prezena Ac anti M. pneumoniae) iar lipsa reaciei de culoare, negativitatea testului (fig. Nr.1)

TEST POZITIV

TEST NEGATIV

TEST INVALID

TEST INVALID

Fig. 1 Interpretarea rezultatelor prin testul rapid Imunocard ELISA Mycoplasma

Rezultate i discuii
Din cele 170 de probe de ser ( pentru care au fost folosite cele dou metode de diagnostic serologic Imunocard ELISA i respectiv imunofluorescena) s-au obinut rezultatele nscrise n tabelul nr.1 Tabel 1 Rezultate comparative obinute prin utilizarea Imunocard ELISA i imunofluorescen Imunofluorescen Nr. total de probe Imunocard Pozitiv 170 86 2 Negativ 63 19 Pozitiv 86 19 Negativ 63 2

Se remarc faptul c 86 de probe au fost pozitive prin ambele tehnici ( Imunocard ELISA i IF) n timp ce un numr de 63 de probe au fost negative. Lipsa de superpozibilitate a rezultatelor a fost constatat la un numr mic de probe de ser. Astfel, 2 probe au fost pozitive numai folosind imunocardul (i negative prin tehnica

Clujul Medical 2006 vol. LXXX - nr. 4

849

imunofluorescenei) n timp ce alte 19 probe s-au pozitivat doar prin utilizarea imunofluorescenei ( fiind negative la imunocard). Toate probele martor au fost negative prin ambele tehnici, iar contraproba (folosind determinri cantitative) a demonstrat c n probele pozitive cu titru nalt de anticorpi ( >1/640) ntre cele dou metode acordul a fost de 100% ( respectiv 37/37 probe). Rezultatele obinute atest avantajul incontestabil al tehnicii imunocardului, comparativ cu alte metode de diagnostic serologic, nu numai datorit rapiditii de execuie, dar i prin prisma unei sensibiliti satisfctoare a acesteia, care este demonstrat de superpozabilitatea rezultatelor cu cele obinute prin tehnica imunofluorescenei. O exprimare procentual arat o superpozabilitate de 88,89% ( rezultate pozitive prin ambele metode i respectiv negative prin ambele metode). Dac avem ns n vedere cele 21 de probe de ser ( 11,11%) n care au fost obinute rezultate diferite, este indicat n atare situaii, ca cele dou metode diagnostice s fie lucrate complementar. Meniunea anterioar pleac i de la observaia faptului c muli autori propun i utilizeaz ( pentru un diagnostic ct mai precoce i corect n infeciile cu M. pneumoniae ) n general 2 teste n paralel. Utilizarea PCR i IF pentru detectarea IgM antiMycoplasma, conduce la obinerea diagnosticului n 1-2 zile (4,15). Exist i autori care susin sensibilitatea mare ( 90 %) a tehnicii RFC, dar este necesar s se fac recoltarea primei probe de ser la debutul simptomatologiei clinice, i este necesar disponibilitatea celei de a doua probe de ser. n plus nu trebuie omis factorul timp, foarte important pentru stabilirea precoce a diagnosticului, i instituirea unui tratament adecvat.

Concluzii
Imunocardul este o metod rapid, simplu i uor de executat, de unde recomandarea acesteia de a fi aplicat n cazul bolnavilor ce se prezint n cabinetele medicale ( ambulatorii) cu suspiciune de pneumonie atipic ( probabil cu M. pneumoniae). n cazul rezultatelor pozitive se recomand instituirea imediat a unei terapii corespunztoare , evitndu-se astfel efectuarea unor teste laborioase i ctignd astfel timp n folosul bolnavului. n cazul rezultatelor negative cu imunocard, acestea ar trebui confirmate ns printr-o alt metod de diagnostic serologic. Stabilirea unui diagnostic precoce al infeciilor cu M. pneumoniae este necesar pentru luarea unor msurilor profilactice ( post expunere) corelate cu instituirea rapid a tratamentului adecvat, cunoscndu-se eficiena chimioterapicelor .

Bibliografie
1. 2. 3. AKHOPKINA I.G.:The detection of antibodies against mycoplasam pneumoniae antigens in sera of patients of an allergology center, Klin.Lab.Diagn., 2006,Jan (1), 37-8. DE BARBEYRAC B., OBENICHA F., RATSINA E., et all: Serologic diagnosis of Chlamydial and Mycoplasma pneumoniae infections, Ann.Biol.Clin.(Paris), 2006, Sep-Oct, 64(5), 409-19. BLASI F., TARSI P:, ALIBERTI S., CONSELINII R., ALLEGRA I.:Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae, Semin.Respir.Crit.Care Med, 2005, Dec, 26 (6), 617-624.

Clujul Medical 2006 vol. LXXX - nr. 4 4.

850

5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

16.

DORIGO-ZETSMA J.W., ZAAT T S.A., WERTHEIM VAN DILLEN P.M.et all: Comparison of PCR, Culture, and Serological Test for Diagnosis of Mycoplasma pneumoniae Respiratory Tract Infection in Children, Journal of Clinical Microbiology,1999, Jan, 14-17. FASOLI M DON, PALDANIUS M, VAINONPAA R.et all : Aetiology of community-acquired pneumonia:serological results of a paediatric survey, Scand.J.InfectDis, 2005,37(11-12), 806-12. FINK CG., SILLIS M., READ SY., BUTTLER L., PIKE M.: Neurological disease associated with Mycoplasma pneumoniae infection.PCR evidence against a direct invasive mechanism, J.Clin.Pathol.Mol.Pathol., 1995,48,M51-M54. GOURIET F., DRANCOURT M., RAOULT D.: Multiplexed serology in atypical bacterial pneumonia, Ann.NY.Acad.Sci, 2006, Oct, 1078, 530-40. WILLY GRAFFELMAN A., KNUITING NEVEN ARIE, DE CESSIE SASKIA et all: Pathogens involved in lower respiratory tract infections in general practice, Brithish Journal of General Practice,2004,January, 54,15-19. HAARJACEK M., OSTOJIC J., DJAKOVIC RODE O.:Juvenile spondyloarthropathies associated with Mycoplasma pneumoniae infection, Clin.Rheumathol, 2006,Jul,25(4),470-475 KARPPELIN M., HAKKAREINEN K., KLEEMOLE M., MIETTINEN A.:Comparison of three serological methods for diagnosing Mycoplasma pneumoniae infection, J.Clin.Pathol,1993,46,1120-1123. MATAS ANDREW L.,MOLINOS ABOS S., FERNANDEZ RIVAS, GONZALEZ S., SOLER V., AUSINA RUIZ V.: Serologic diagnosis of Mycoplasma pneumoniae infections, Enferm Infec Microbiol Clin, 2006,Oct, 24 Suppl 1, 19-23. SCHMIDT IOANAS, BENDER M., ROTH A:, ALLEWLT M., DE ROUX A., LODE H.: Serologic early diagnosis of pneumonia caused by Mycoplasma pneumoniae, Dtsch Med Wochenstr.,2006,Mar, 24, 131(12), 613-7. STNIL LUCIANA, BOBO CECILIA, SAMANTAS C.: Manifestri extrapulmonare n infecii cu Mycoplasma pneumoniae i Legionella pneumophila, Clujul Medical, 2006,4, 511-514. TEIG N., ANDERS A., SCHIMDT C., RIEGER C., GATERMAN S.: Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae in respiratory specimen of children with chronic diseases, Thorax, 2005,60, 962-965. YAMAZAKI T., NARITA M., SASAKI N., KENRI T:, ARAKAWA Y., SASAKI T.: Comparison of PCR for sputum samples obtained by induced cough and serological tests for diagnosis of Mycoplasma pneumoniae infection in children, Clin Vaccine Immunol, 2006,Jun, 13 (6), 708-710. ZAHARIADIS G., GOOLEY TA, RYALL P, HUTCHINSON C et all : Risk of ruling aut severe acute respiratory szndrome by rulling in another diagnosis :variable incidence of atypical bacteria coinfection base don diagnostic assays, Can Respir, 2006, Jan-Feb, 13(1), 17-22.

Clujul Medical 2006 vol. LXXX - nr. 4

851

Using Imunocard-ELISA as a rapid serological technique to diagnose Mycoplasma pneumoniae infection


C. SAMANTAS, C. HODRNU, LUCIANA STNIL

Summary
Mycoplasma pneumoniae is a common respiratory pathogen in children as well as adults. The patients could present also extra respiratory manifestations, so it's necessary to establish an early diagnosis. The aim of this study is to present a new technique which offers an early serologic diagnosis of pneumonia caused by M. pneumoniae the test Imunocard Elisa Mycoplasma. This test is based on detection of IgM against M. pneumoniae in human serum. The Elisa Imunocard test was performed on 170 samples of serum obtained from children who were suspected with M. pneumoniae infection. In the same time, the samples have been exanimate by IF test, which is a routine one in the microbiological laboratory of Children Hospital Agia Sofia in Athens, Greece. The results were positive in 86 of cases by both methods, negative in 63 cases also by both technique, in rest of the cases it wasn't an accord by both tests used in detection of IgM against M. pneumoniae. Key words: Mycoplasma pneumoniae, serologic diagnosis.

EVOLUIA HEPATITEI CRONICE VIRALE B LA COPIL SUB TRATAMENT CU INTERFERON


CRISTINA SKORKA1, PAULA GRIGORESCU-SIDO2, MANASIA2, C. LAZR2, MIRELA CRIAN2
1 2

RODICA

Spitalul Orenesc Dr. Valer Russu Ludu Catedra Pediatrie I - U.M.F Iuliu Haieganu Cluj Napoca

Rezumat
Autorii prezint evoluia sub tratament cu Interferon a unui lot de 50 de copii cu diagnosticul de hepatit cronic viral B . Tratamentul s-a efectuat cu -2b IFNINTRON sau -2a IFN- ROFERON n doz de 3 milioane U/m2/doz, administrat n inj.s.c. n 3 doze/sptmn pe o perioad de 4-6 luni. Selecia pacienilor pentru tratamentul cu interferon s-a efectuat n concordan cu criteriile din literatur: nivel al transaminazelor cel puin dublu fa de normal; leziuni necroinflamatorii i de fibroz care susin diagnosticul de hepatit cronic; AgHBe pozitiv ca marker de replicare viral (n absena disponibilitii determinrii ADN VHB n momentul evalurii iniiale a pacienilor). Rspunsul terapeutic al celor 50 de pacieni a fost caracterizat ca i rspuns biochimic, serologic, combinat (biochimic + serologic) i complet : la terminarea tratamentului, la 6 luni i respectiv 12 luni de la terminarea acestuia. Seroconversia AgHbe negative/ Ac anti HBe pozitiv s-a evideniat ntr-un procent ridicat de cazuri (68%), nregistrndu-se cu precdere n timpul tratamentului (40%) i n primul an de urmrire de la terminarea acestuia (18%). Seroconversia AgHBs negativ / Ac anti HBs pozitiv nu s-a nregistrat la nici un caz n lotul studiat . Rspunsul combinat ( biochimic i serologic) a fost prezent la 36%, 50% i respectiv 56% dintre pacieni n cele trei momente menionate. Nu au existat diferene semnificative ale rspunsului terapeutic n funcie de gradul leziunilor necroinflamatorii. Cuvinte cheie: hepatit cronic viral B, interferon, copil

Introducere
Hepatita cronic viral B rmne i astzi cu toat extinderea programelor de vaccinare, o problem de sntate public la nivel mondial. Introducerea terapiei cu interferon a reprezentat o ans real pentru evoluia acestor pacieni (1, 2) Deoarece observaiile existente n literatur consemneaz un rspuns terapeutic variabil la copiii cu hepatit cronic viral B, obiectivul cercetrii de fa a constat n evaluarea eficienei terapiei cu interferon alfa n suprimarea replicrii virale i n eradicarea infeciei cu virus hepatitic B (VHB).

Material
Au fost inclui n studiu, 50 pacieni dintr-un lot de 90 de pacieni aflai n evidena Clinicii Pediatrie I Cluj cu diagnosticul de Hepatit cronic viral B, care n perioada 1995-2003 au urmat tratament cu Interferon(lot A). 852

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

853

Metoda de lucru a constat n: efectuarea examenului clinic complet; evaluarea funciei hepatice prin teste biochimice uzuale (nivelul plasmatic al aminotransferazelor , bilirubinei, proteinelor totale, , colinesterazei , gama glutamintranspeptidazei, electroforeza proteinelor serice); determinarea prin tehnica ELISA a markerilor serologici ai HBV (AgHBs, AC anti HBs, Ac anti HBc, Ag Hbe, AC anti Hbe); evaluarea unor posibile asocieri etiologice cu virusul hepatitic C (HCV) i virusul hepatitic D (HDV) prin determinarea Ac anti HCV i respectiv Ac anti HDV prin tehnica ELISA; la momentul diagnosticului nu am beneficiat de determinarea AND VHB; examen histopatologic hepatic (efectuat pe fragment hepatic obinut prin puncie biopsie hepatic transparieto-hepatic) cu evaluarea separat a leziunile necroinflamatorii i a fibrozei utiliznd scorul Knodell (3). Pentru leziunile necroinflamatorii s-a calculat indicele de activitate histologic (HAI) pe baza cruia s-au delimitat patru forme de gravitate: hepatita cronic minimal (HAI = 1-3), hepatita cronic uoar ( HAI= 4-8), hepatita cronic moderat (HAI= 9-12) i hepatita cronic sever (13-18). Fibroza a fost cuantificat n 4 stadii: fibroz uoar (scor 1), fibroz moderat (scor 2), fibroz sever (scor 3), ciroz (scor 4). Stabilirea diagnosticul de hepatit cronic viral B s-a realizat pe baza criteriilor clinice, biochimice i histologice uzuale (1,2,3) corelate cu prezena markerilor serologici ai infeciei cu HBV (AgHBs i Ac anti HBc) i persistena acestora pentru cel puin 6 luni. Selecia pacienilor pentru tratamentul cu interferon s-a efectuat n concordan cu criteriile din literatur (1, 4-7): nivel al transaminazelor cel puin dublu fa de normal; leziuni necroinflamatorii i de fibroz care susin diagnosticul de hepatit cronic; AgHBe pozitiv ca marker de replicare viral (n absena disponibilitii determinrii ADN VHB n momentul evalurii pacienilor). Toi pacienii inclui n studiu au prezentat numr normal de leucocite i trombocite, status imun i funcie tiroidian normal, condiii obligatorii pentru iniierea terapiei cu interferon (4, 8, 9) Tratamentul s-a efectuat cu -2b IFN- INTRON sau -2a IFN- ROFERON n doz de 3 milioane U/m2/doz, administrat n inj.s.c. n 3 doze/sptmn pe o perioad de 4-6 luni. Monitorizarea pacienilor sub tratament cu IFN a inclus: examenul clinic i determinarea transaminazelor la fiecare dou luni n timpul tratamentului, trimestrial n primii doi ani de urmrire, semestrial pn la 5 ani i apoi anual peste acest interval de timp; monitorizarea markerilor virali: AgHBe, Ac anti-Hbe, AgHBs, Ac anti-HBs, la sfritul tratamentului i ulterior semestrial. Rspunsul la tratamentul cu interferon a fost apreciat, conform recomandrilor actuale din literatura de specialitate ca : rspuns biochimic, rspuns serologic, rspuns combinat (biochimic + serologic) i rspuns complet, la terminarea tratamentului i rspuns susinut la 6 luni i respectiv 12 luni de la ncheierea acestuia. n absena disponibilitii de a determina AND VHB , n acea perioad, nu am putut evalua rspunsul virusologic. ncadrarea s-a fcut pe baza evoluiei nivelului transaminazelor serice (n principal al transaminazei glutamic-piruvic (TGP) considerat parametrul biochimic cel mai fidel, VN= 40 ui/l), i a prezenei sau absenei seroconversiei n sistemele e (clearance-ul AgHBe i apariia Ac anti Hbe) i s (clearance-ul AgHbs i apariia Ac anti HBs) (tabel I). Monitorizarea efectelor secundare ale tratamentului cu interferon s-a realizat pe baza examenului clinic i a evalurii bioumorale. Analiza statistic s-a realizat utiliznd testul ANOVA, chi 2 i Fisher.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

854

Tabel I. Tipurile de rspuns terapeutic la pacienii cu hepatit cronic viral B(1,7,10) Tipul de Caracteristici Din punct de vedere rspuns cronologic Rspuns Normalizarea nivelului seric al biochimic transaminazelor - iniial (obinut n Rspuns Pierderea AgHBe i apariia Ac anti Hbe timpul tratamentului) serologic - la sfritul Rspuns Reducerea nivelului seric al ADN VHB sub tratamentului (n virusologic 105 copii /ml (ideal nedetectabil prin metode momentul opririi PCR ) tratamentului ) Rspuns Normalizarea nivelului seric al - susinut ( la 6-12 combinat transaminazelor, reducerea nivelului seric al luni dup oprirea biochimic, ADN sub 105 copii /ml , pierderea AgHBe i tratamentului ) serologic i apariia Ac anti HBe virusologic Rspuns Pierderea AgHBs i apariia Ac anti HBs complet

Rezultate
Grupul de studiu pentru tratament cu Interferon (Lot A) a fost reprezentat de 50 de pacieni cu diagnosticul de hepatit cronic viral B Ag Hbe pozitiv. Structura lotului A n funcie de gradul leziunilor necroinflamatorii a fost urmtoarea: sublot A 1 = 15 pacieni cu hepatit cronic minimal sublot A2 = 15 pacieni cu hepatit cronic uoar ; sublot A3 = 20 pacieni cu hepatit cronic moderat ; Cele trei subloturi prezentate sunt comparabile din punct de vedere al vrstei pacienilor la diagnostic i la momentul debutului terapiei, intervalului de la diagnostic la iniierea terapiei, duratei de supraveghere precum i a valorii medii a TGP la iniierea tratamentului. Repartiia pe sexe i caracteristicile celor trei subloturi sunt prezentate n tabelele numrul II i III. Tabel II. Repartiia pe sexe n cadrul lotului total i a celor dou subloturi. Numr (n) Procent (%) lot A sublot sublot sublot lot sublot sublot sublot A2 A3 A A1 A1 A2 A3 Biei 37 11 13 13 74 73,33 86,66 65 (M) Fete 13 4 2 7 26 26,66 13,33 35 (F) Rapor 2,84 2,75 6,5 1,85 t M/F

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4 Tabel nr III. Caracteristicile lotului total i a subloturilor prezentate. X+/-DS CaractelotA sublot A1 ristici Limite (ani) Vrsta X+/-DS 17,44+/16,76+/-3,12 actual 3,37 (ani) Limite (ani) 11-24,75 12,33-24,75

855

sublot A2 18,33+/3,41 12,33 27,58 8,43+/3,48 2 13 10,36+/3,43 5,58 17,83 2,05+/2,08 0,6 7

Sublot A3 17,28+/3,54 11-23,25

Vrsta la X+/-DS 7,02+/5,89+/-2,29 6,82+/diagnostic 3,46 3,94 (ani) Limite (ani) 1-15,66 1,25 -10,66 1-15,66 Vrsta la X+/-DS 9,6+/-3,39 8,82+/-3,18 9,62+/iniierea 3,54 terapiei Limite (ani) 4 -17,83 4 16,5 4-15,83 (ani) Intervalul X+/-DS 2,66+/2,96+/-3,30 2,89+/(ani) de la 2,99 3,37 diagnostic Limite (ani) 0,6-12 0,6 11,5 0,6-12 la iniierea terapiei cu IFN Durata X+/-DS 7,03+/-3,6 7,92+/-3,18 6,82+/6,5+/-3,98 suprave3,54 gherii Limite (ani) 1,6-14,91 3 14,33 2,081,6-14,16 (ani) 14,91 Vrsta la diagnostic: ANOVA (A1, A2, A3) , p= 0,1262 ( > 0,05) ; Vrsta la iniierea terapiei: ANOVA (A1, A2, A3), p= 0,4693 ( > 0,05); Durata supravegherii: ANOVA (A1, A2, A3) , p= 0,4920 ( > 0,05); Intervalul diagnostic- debut IFN: ANOVA (A1, A2, A3) , p= 0,6469 ( > 0,05) Seroconversia n sistemul e s-a obinut pe perioada urmririi la 34 pacieni reprezentnd 68% din lot dup cum urmeaz: n timpul tratamentului (2-4 luni) la 9 pacieni (18%); la sfritul tratamentului la 11 pacieni (22%); n primele 6 luni posttratament la 5 pacieni (10%); n urmtoarele 6 luni posttratament la 4 pacieni (8%); la 2 ani posttratament la 3 pacieni (6%) i la 4 ani de la terminarea tratamentului la 2 pacieni (4%). Grupul celor 34 de pacieni a inclus 25 de biei i 9 fete (Fisher M,F= 0,60, p>0,05). La 2 pacienti (5,88% dintre pacienii responderi) s-a produs negativarea Ag Hbe la sfritul tratamentului dar s-a nregistrat repozitivarea lui la 11 luni i respectiv 21 luni posttratament. Evoluia nivelului seric al TGP pe parcursul tratamentului i postterapeutic este prezentat n figura nr. 1.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

856

p<0,0005 p<0,000

TGP (ui/l)

120 146,14
71,83

1 - la debut tratament 2 - luna 3 de tratament 3 - la sfritul tratamentului 4 - la 6 luni de la terminarea tratamentului 5 - la 1 an de la terminarea tratamentului

80
64.12
55 53,59

(V N)

40

48.78

51.84
49,81

42.4

90,39

0
TGP : ANOVA(1,2,3,4,5) p= 0 (< 0,0005) Fig.. 1 Valorile medii ale transaminazelor n timpul tratamentului i posttratament Modificrile suferite de nivelul TGP n funcie de gradul leziunilor necroinflamatorii sunt prezentate n tabelul nr. IV. Tabel IV . Valorile medii ale TGP n funcie de gradul leziunilor necroinflamatorii.
TGP (ui/l) X +/- DS La iniierea La 3 luni de terapiei (1) tratament (2) Sublot A1 Sublot A2 Sublot A3 lot A 144,8+/-48,16 146,66+/-64,99 146 +/- 92,09 146,14+/-71,83 57,06+/-34,27 66,93+/-60,14 67,3 +/- 64,92 64,12+/-55 Sfritul terapiei (3) 42,8+/-27,7 44,93+/-60,02 57,5 +/- 65,03 48,78+/-53,59 6 luni Posttratament (4) 30,53+/-13,38 28,86+/-17,84 61,45 +/- 73,43 42,4+/-49,81 12 luni Posttratament (5) 45,2+/-43,27 21,73+/-13,13 79,4 +/- 134,21 51,84+/-90,39

TGP (1) : ANOVA (A1,A2,A3) p= 0,9964 ( > 0,05); TGP(2) : ANOVA (A1,A2,A3) p= 0,8438 ( > 0,05); TGP (3): ANOVA (A1,A2,A3) p= 0,6887 ( > 0,05); TGP (4): ANOVA (A1,A2,A3) p= 0,0848 ( > 0,05); TGP (5): ANOVA (A1,A2,A3) p= 0,1660 ( > 0,05); TGP (A1) : ANOVA (1,2,3,4,5) p= 0 ( < 0,0005); TGP (A2) : ANOVA (1,2,3,4,5) p= 0 ( < 0,0005); TGP (A3) : ANOVA (1,2,3,4,5) p= 0,0126 ( < 0,05); TGP(A) : ANOVA(1,2,3,4,5) p= 0 (< 0,0005)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

857

Rspunsul terapeutic global i n funcie de gradul leziunilor necroinflamatorii este prezentat n tabelul urmtor. Tabel V. Rspunsul terapeutic global i n funcie de gradul leziunilor necroinflamatorii
Tipu l de rsp uns Momentul evalurii n % Sfritul tratament ului 6 luni posttratam ent 12 luni posttratam ent Sfritul tratament ului 6 luni posttratam ent 12 luni posttratam ent Sfritul tratament ului 6 luni posttratam ent 12 luni posttratam ent n % n % n % n % n % n % n % n % n % Lot A 30 60,0 38 76,0 0 39 78,0 20 40,0 0 25 50 28 56 18 36 25 50 27 54 sublot A1 8 53,33 13 86,66 11 73,33 6 40,00 8 53,33 9 60,00 4 26,66 8 53,33 8 53,33 sublot A2 10 66,66 12 80,00 14 93,33 9 60,00 9 60,00 11 73,33 9 60,00 9 60,00 11 73,33 sublot A3 12 60,00 13 65,00 14 70,00 5 25,00 8 40,00 8 40,00 5 25,55 8 40,00 8 40,00 Chi2/ Fisher (A1,A2) P Chi2= 0,56 p > 0,05 Fisher p > 0,05 Fisher p > 0,05 Chi2= 1,20 p > 0,05 Chi2= 0,14 p > 0,05 Chi2= 0,60 p > 0,05 Chi2= 3,39 p > 0,05 Chi2= 0,14 p > 0,05 Chi2= 1,29 p > 0,05 Chi2/ Fisher (A1,A3) p Chi2=0,16 p > 0,05 Fisher p > 0,05 Fisher p > 0,05 Fisher p > 0,05 Chi2= 0,61 p > 0,05 Chi2= 1,37 p > 0,05 Fisher p > 0,05 Chi2= 0,61 p > 0,05 Chi2= 0,61 p > 0,05 Chi2/Fish er (A2,A3) p Chi2= 0,16 p > 0,05 Fisher p > 0,05 Fisher p > 0,05 Chi2= 4,38 p < 0,05 Chi2= 1,37 p > 0,05 Chi2= 3,84 p > 0,05 Chi2= 4,38 p < 0,05 Chi2= 1,37 p > 0,05 Chi2= 3,84 p > 0,05

Rsp uns bioc himi c

Rsp uns serol ogic

Rsp uns com binat Sero logic + bioc himi c Rsp uns com plet

n %

0 0

0 0

0 0

0 0

Toi pacienii care au prezentat seroconversie e susinut i 11 pacieni nonresponderi (persistena AgHBe), la momentul studiului prezentau nivel seric normal al transaminazelor serice. Ali 8 pacieni din grupul nonresponderilor au prezentat asociat i hepatocitoliz persistent i au beneficiat de o nou cur de interferon (timp de 4-6 luni, cu doza amintit mai sus) la un interval mediu de 2,04+/-1,19 ani (limite 1 an - 4 ani i 9 luni ); 3 dintre aceti pacieni au prezentat seroconversie e i normalizarea transaminazelor la intervale de 4 luni, 6 luni i respective 9 luni de la terminarea celei de a doua cure de interferon; 1 pacient a prezentat seroconversie e tranzitorie (seroconversie e la 15 luni de la terminarea celei de a doua cure de interferon i reapariia AgHBe dup 1 an de la seroconversie). Nici un pacient din lot nu a prezentat seroconversie s pe durata supravegherii. Tratamentul a fost bine tolerat, nenregistrndu-se nici un efect secundar major al terapiei, cu excepia unui sindrom influenza-like (febr, +/- cefalee, mialgii, dispepsie) prezent la 23 din cei 50 pacieni (reprezentnd 46 % dintre pacieni) la primele 1-3 doze de interferon i care a rspuns rapid favorabil la tratament simptomatic.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

858

Discuii
Repartiia pe sexe n cadrul lotului studiat a evideniat o predominan a sexului masculin (74 %) fa de sexul feminin (26%) cu un raport ntre sexe M/F=2,84 / 1 (tabel II), datele fiind cooncordante cu cele din literatur (11). Se remarc un interval mare: 2,66+/-2,99 ani (0,5-12 ani) ntre momentul stabilirii diagnosticului ( la vrsta de 7,02+/-3,46 ani) i debutul terapiei (tabel III) . Durata de monitorizare a pacienilor a fost suficient de mare (7,03+/-3,6 ani) pentru a permite o analiz pertinent a modalitilor evolutive (tabel III). Analiza individual a nivelului seric al TGP a evideniat valori nalte la debutul terapiei, media aritmetic depind de trei ori valoarea normal. n evoluie s-a evideniat o scdere semnificativ statistic dup 3 luni de tratament, nivelul mediu al TGP fiind foarte aproape de limita superioar a normalului la sfritul celor 6 luni de tratament i, meninndu-se aproximativ la acelai nivel i postterapeutic la 6 luni respectiv 1 an de la terminarea acestuia (figura 1,tabel IV). Analiza statistic n cadrul fiecrui lot a evideniat un model asemntor de evoluie a nivelului TGP fr s existe diferene semnificative statistic n funcie de gradul leziunilor necroinflamatorii ( tabel IV). Toi pacienii care au prezentat seroconversie e susinut i 11 pacieni nonresponderi, la momentul studiului prezentau nivel seric normal al transaminazelor serice. Date din literatur consemneaz seroconversia spontan AgHBe/ Ac anti Hbe ca fiind direct proporional cu durata de evoluie a bolii, rata anual a seroconversiei AgHBe/ Ac anti Hbe fiind de 4-5% la copiii peste 3 ani i mai puin de 2% la copiii pn la 3 ani (11) ; se raporteaz procente ntre 8% i 83,8%, nregistrate dup perioade variabile de timp cu limite de la 1 an - la 20 ani (12-20). Comparativ cu seroconversia spontan , studiile din literatur evideniaz un rspuns terapeutic extrem de variabil la interferon, seroconversia e fiind consemnat cu o frecven ntre 15% i 77,2%: 15% 56% la terminarea tratamentului (14; 17; 21); 31,77% - 46,7% la 1 an de la terminarea tratamentului (14;15;22), 66,66 % la 18 luni de la terminarea tratamentului (16) i respectiv 77,2% pe o durat de urmrire de 6,6+/-3 ani (18). Aceste rezultate pot fi explicate pe baza unor diferene considerabile ntre loturile studiate privind numrul de pacieni, aria geografic, durata infeciei VHB, severitatea leziunilor necroinflamatorii i a markerilor de hepatocitoliz i terapia aplicat (doza/doz, durata tratamentului, monoterapie cu interferon sau asocieri terapeutice) . n studiul de fa seroconversia AgHBe/ Ac anti Hbe s-a nregistrat pe perioada supravegherii (7,03+/-3,6 ani) la un procent de 68% i cu precdere n timpul tratamentului i primul an de la terminarea acestuia (40% la terminarea tratamentului, 18% n primul an posttratament i 10% n urmtorii 3 ani de supraveghere). Incidena nalt a seroconversiei AgHBe/ Ac anti Hbe nregistrat ar putea fi explicat prin nivelul crescut al transaminazelor la debutul terapiei (valoarea medie aritmetic fiind peste 3 ori valoarea normal) i prin faptul c nici unul din pacieni nu a urmat anterior terapie glucocorticoid. Reactivarea s-a produs la 2 pacieni reprezentnd 5,88% din cazurile care au prezentat seroconversie e, la 6 respectiv 21 luni de la terminarea tratamentului procent mai mic dect alte rezultate consemnate n literatur ( 10-15% )( 1;9;18;22). Datele din literatur indic sexul feminin ca i factor predictiv pentru un rspuns bun la terapia cu interferon (21;23). n studiul prezent seroconversia e s-a produs mai frecvent la biei dect la fete dar diferenele nu au fost semnificative statistic ( Fisher M, F= 0,60 ; p > 0,05). Seroconversia n sistemul s nu s-a nregistrat la nici un caz. Acest rezultat este comparabil cu datele raportate pentru seroconversia spontan AgHBs/ Ac anti HBs: prezent la un procent de 0-6% dintre pacieni pe o perioad medie de 13 ani (14;15;17; 19; 20), cu o rat anual foarte sczut (0,56%) (11), dar i cu alte rezultate obinute,

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

859

dup tratament cu interferon, citate n literatura de specialitate : seroconversie n sistemul s prezent la 0-4% dintre pacieni ( cu o medie de 1,1%) la sfritul tratamentului ntr-o metaanaliz realizat de Vajro i colaboratorii (13), la 1,75% dintre pacieni la 17 luni postterapeutic (18) i la 3,75% dintre pacieni la 5 ani postterapeutic (14) . Exist ns i autori care menioneaz pentru seroconversia s procente mai mari: 7,25% - 20% la 1 an posttratament (15; 21; 24), 42,85% la 14 luni posttratament (25), 8,9% la 7 ani posttratament (26). Rspunsul terapeutic al celor 50 pacieni a fost caracterizat ca i rspuns biochimic, serologic, combinat i complet (tabel V). Se observ absena rspunsului complet dar prezena unui rspuns combinat ( biochimic + serologic) la un procent de pacieni care crete n timp: 36% la terminarea tratamentului, 50% la 6 luni respectiv 56% la 1 an de la terminarea tratamentului, datele fiind comparabile cu alte rezultate din literatur, care arat: rspuns combinat biochimic i serologic la terminarea unei cure de 4 - 6 luni de interferon la 14,3% - 78,57% din pacieni (14;15; 25;27); rspuns combinat susinut la 6 luni de la terminarea tratamentului la 26%- 45,5% dintre pacieni (18; 21) ; rspuns combinat susinut la 1 an de la terminarea terapiei la 28,2% - 69% dintre pacieni (14; 21; 22;24; 27- 30). Contrar altor opinii (2; 6; 7; 13) care susin eficiena limitat a tratamentului cu interferon la subiecii fr inflamaie sau cu necroinflamaie uoar, nu am gsit diferene semnificative statistic n ceea ce privete rspunsul terapeutic ntre loturile cu hepatit cronic B cu leziuni histologice minime sau uoare i lotul de pacieni cu leziuni moderate (tabel V) . Aceste rezultate s-ar putea explica prin nivelul crescut al transaminazelor la debutul terapiei, comparabile pentru cele trei loturi, media aritmetic depind de 3x valoarea normal. n concordan cu datele din literatur (1; 6; 14; 31 ), interferonul a fost foarte bine tolerat. Nu s-a nregistrat nici un efect secundar major al terapiei, cu excepia unui sindrom influenza-like prezent la 43,39% dintre pacieni la primele 1-3 doze de interferon i care a cedat rapid la un tratament simptomatic. Rezultatele obinute n studiul nostru arat c eradicarea infeciei cu VHB (obiectivat prin seroconversia n sistemul s) este nesemnificativ, dar suprimarea replicrii virale (relevat de seroconversia n sistemul e) i deci sistarea progresiunii leziunilor hepatice se obine ntr-un procent important de cazuri tratate cu interferon, argumentnd pentru eficiena acestui tratament la copiii cu hepatit cronic viral B.

Concluzii
Seroconversia n sistemul e s-a nregistrat ntr-un procent ridicat de cazuri (68%), cu precdere n timpul tratamentului (40%) i n primul an de urmrire de la terminarea acestuia (18%). Reactivarea s-a produs ntr-un procent mic de cazuri (5,88% ) n primii doi ani de la terminarea tratamentului. Seroconversia n sistemul s nu s-a nregistrat la nici un caz n lotul studiat . Rspunsul terapeutic al celor 50 de pacieni a fost caracterizat ca i rspuns biochimic, serologic, combinat i complet : la terminarea tratamentului, la 6 luni i respectiv 12 luni de la terminarea acestuia. Rspunsul combinat a fost prezent la 36%, 50% i respectiv 56% dintre pacieni n cele trei momente menionate. Nu au existat diferene semnificative ale rspunsul terapeutic n funcie de gradul leziunilor necroinflamatorii. Tratamentul cu interferon a fost bine tolerat, nu s-a nregistrat nici un efect secundar major al terapiei cu excepia unui sindrom influenza-like prezent la 46% dintre pacieni la primele 1-3 doze de interferon.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

860

Bibliografie
1. 2. 3. 4. LOK AS, HEATHCOTE EJ, HOOFNAGLE JH. Management of Hepatitis B: 2000 Summary of a Workshop. Gastroenterology 2001; 120:1828-1853; MARCELLIN P. Lhepatite B: nouveaux traitements et nouveaux concepts. HepatoGastro n special, vol.7, 2000: 4-9 ISHAK K, DESMET VJ, MACSWEEN M, SCHEUER PJ. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J. of Hepatology.1995, 22:696-9; OPROIU AL; IONI A, PASCU O, GRIGORESCU M, CHIRA C. Indicaiile, contraindicaiile i monitorizarea tratamentului antiviral n hepatitele cronice . Consftuirea de Consens Naional, Tg Mure, Romnia, 6-7 iunie 1997. Rom J Gastroenterol 1998;7:14-21.; GRIGORESCU M, PASCU O, STRIN R , GEORGESCU M, VOINEA FL, VOIOSU R, DEAC M, BRATU A, IONI A . Hepatitele cronice virale recomandri terapeutice. Rom J Gastroenterol 1999; 8:295-300; JARA P, BORTOLOTTI F. Interferon alpha treatement of chronic hepatitis B in childhood: a consensus advice based on experience in European children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 29:163-170 LOK A.S.F, MCMAHON B.J. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology,2004, march ; CONJEEVARAM H.S, LOK A.S.F. Management of chronic hepatitis B. J. of Hepatology 2003;38: suppll 590; BRODERICK AM, JONAS MM. Management of hepatitis B in children. Clin Liver Dis 2004;8: 387-401; ESTEBAN R. Management of chronic hepatitis B : an overview . seminars in Liver Disease 2002; 22(suppl 1):1-6; CHANG M-H. Natural history of hepatitis B virus infection in children. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15:E16-E19 BORTOLOTTI F, CADROBBI P, CRIVELLARO C . Long-term outcome of chronic type B hepatitis in patients who acquire hepatitis B virus infection in childhood. Gastroenterology, 1990 Sep;99(3):805-10; VAJRO P, MIGLIARO F, FONTANELLA A, ORSO G. Interferon: a meta-analysis of published studies in pediatric chronic hepatitis B. Acta Gastroenterol Belg. 1998 Apr-Jun;61(2):219-23 BORTOLOTTI F, JARA P, BARBERA C, GREGORIO GV, VEGNENTE A, ZANCAN L, HIERRO L, CRIVELLARO C, VERGANI GM, IORIO R, PACE M, CON P, GATTA A. Long term effect of alpha interferon in children with chronic hepatitis B. Gut 2000 May, 46(5):715-8 MIU N, BURAC L, GHEBAN D , FLORESCU P, VARGA E, JEBELEANU L, RDANU P. Evaluation of interferon and hepatitis B vaccine-therapy in chronic hepatitis B in children. Rom J Gastroenterol 1999; 8:3-7; GRIGORESCU-SIDO P, CRE V, MANASIA R, LAZR C, JEBELEANU L, MOLNAR G.B, BUCERZAN , BADIU R:. Tratamentul cu interferon n hepatita cronic B la copil. Noutatea Pediatric Prahovean 1999; II, 1(3):17-21; GRIGORESCU-SIDO P, MANASIA R, LAZR C, CRE V, FLORESCU P, MOLNAR G.B, JEBELEANU L, BADIU R. .Tratamentul cu interferon n infecia cronic cu virus hepatitic B. Revista Romn de Pediatrie 1997; XLVI, 4:459-63; GRIGORESCU-SIDO P, LAZR C, MANASIA R , MIRETEAN , CRE V, SKORKA C, GRIGORESCU-SIDO A. Results of interferon treatment in children with chronic hepatitis B. Rom J Gastroenterol, Dec. 2002 vol.11 no.4, 285-290. MARX G, MARTIN SR, CHICOINE JF, ALVAREZ F. Long-term follow-up of chronic hepatitis B virus infection in children of different ethnic origins. J Infect Dis.2002; 186(3):295-301 (ISSN:0022-1899;

5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

15. 16. 17. 18. 19.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

861

20. BARTOLOTTI F, JARA P, CRIVELLARO C, HIERRO L, CADROBBI P, FRAUCA E, CAMARENA C, DE LA VEGA A, DIAZ C, DE MOLINER L, NOVENTA F. Outcome of chronic hepatitis B in Caucasian children during a 20year observation period. J Hepatol.1998 Aug;29(2):184-90. 21. SOKAL M.E, CONJEEVARAM H.S, ROBERTS E.A, ALVAREZ F, BERN EM, GOYENS P, ROSENTHAL P, LASCHAUX A, SHELTON M, SARLES J, HOOFNAGLE J. Interferon alfa therapy for chronic hepatitis in children: a multinational randomized controlled trial . Gastroenterology 1998;114:988-995.; 22. VAN ZONNEVELD M, HONKOOP P, HANSEN BE, NIESTERS HG, MURAD SD, DE MAN RA, SCHALM SW, JANSSEN HL. Long term follow-up of alphainterferon treatment of patients with chronic hepatitis B. Hepatology.2004 mar;39(3):804-10. 23. COMANOR L,MINOR J,CONJEEVARAM HS, ROBERTS EA, ALVAREZ F, BERN EM, GOYENS P, ROSENTHAL P, LACHAUX A, SHELTOON M, SARLES J, SOKAL EM. Statistical models for predicting response to interferon alpha and spontaneus seroconversion in children with chronic hepatitis B. J Viral Hepatitis 2000; /:144-52. 24. MORARU E. Tratamentul hepatitei cronice n: Hepatita cronic la copil.Editura Polirom,1999; 402-468; 25. CULLU F, TUMAY GT, KUTLU T, ERKAN T, OZBAY G, BADUR S. Treatment of chronic viral hepatitis B in children with moderate doses of alpha interferon. Gastroenterol Clin Biol 1995 Jan;19(1):53-7 26. VO THI DIEM H, BOURGOIS A, BONTEMS P, GOYENS P, BUTS JP, NACKERS F, TONGLET R, SOKAL EM.Chronic hepatitis B infection: long term comparison of children receiving interferon alpha and untreated controls. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2005;40(2):141-5 27. CASTANEDA C , GARCIA E, GRA B, NODARSE-CUNI H, GARCIA W, ANDRADE M, MARTINEZ G, TRUJILLO M, SOTO G, AMOROTO M, VIADA C, LOPEZ-SAURA P. Interferon alfa 2b treatment decreases histological activity in children with chronic hepatitis B. Acta Gastroenterol Latinoam.2002 May;32(1):3542 28. DIKICI B, OZGENC F, KALAYCI AG, TARGAN S, OZKAN T, SELIMOGLU A, DOGANCI T, KANSU A, TOSUN S, ARSLAN N, KASIRGA E, BOSNAK M, HASPOLAT K, BUYUKGEBIZ B, AYDOGDU S, GIRGIN N, YAGCI RV. Current therapeutic approaches in childhood chronic hepatitis B infection: a multicenter study. J Gastroenterol Hepatol.2004 Feb;19(2):127-33 29. CASTANEDA GUILLOT C, ESCOBAR CAPOTE MD, GARCIA BACALLAO E, BORBOLLA BOUSQUETS E. Long term study of the treatment with recombinant alfa 2b interferon in chronic active hepatitis due to B virus in children and adolescents. GEN. 1994 Oct-Dec;48(4):219-25 30. FUJISAWA T, KOMATSU H, INUI A, SOGO T, MIYAGAWA Y, FUJITSUKA S, SEKINE I, KOSUGI T, INUI M. Long-term outcome of chronic hepatitis B in adolescents or young adults in follow-up from childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2000 Feb,30(2):201-6 31. IORIO R, PENSATI P, BOTTA S, MOSCHELLA S, IMPAGLIAZZO N, VAJRO P, VEGNENTE A. Side effects of alpha-interferon therapy and impact on healthrelated quality of life in children with chronic viral hepatitis. Pediatr Infect Dis J. 1997 Oct; 16(10):984-90

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

862

Outcome of chronic viral b hepatitis in children on interferon treatment


CRISTINA SKORKA, PAULA GRIGORESCU-SIDO, MANASIA, C. LAZR, MIRELA CRIAN RODICA

Abstract
Authors report outcome on interferon therapy in a group of 50 children with chronic viral B hepatitis. Treatment was carried out with 2b IFN INTRON or with 2a IFN ROFERON in a dose of 3 million U/m2/dose, administered by S.C. injections 3 times/week over a period of 4 6 months. Patients enrollment for interferon treatment was in accordance with literature data: aminotransferase levels at least double than normal; diagnosis of chronic hepatitis sustained by necroinflammatory and fibrotic lesions; positive AgHBe as a viral replication marker (at the time of first assessment of the patients VHB DNA measurement was not available). Therapeutic response of the 50 patients was characterized as: biochemical response, serological response, combined (biochemical and serological) response and complete: at the end of treatment, and after 6 months and 12 months, respectively. .Negative AgHBe/positive HBe antibodies seroconversion was achieved in a high percentage of cases (68%), being mostly recorded during treatment (40%) and in the first year of follow up after treatment was ended (18%). Negative AgHBs/positive HBs antibodies seroconversion was not recorded in any of study group members. Combined response (biochemical and serological) was found in 36%, 50% and 56% of the patients in the three moments of assessment mentioned above. No statistically significant differences between therapeutic responses were revealed, accordingly to severity of necroinflammatory lesions. Key words: chronic viral B hepatitis, interferon, child

VARIAIILE STRESULUI OXIDATIV TOTAL I A SUPEROXID DISMUTAZEI N CURSUL FIZIOTERAPIEI LA PACIENII CU ARTROZ PRIMAR
L. IRSAY, MONICA POP, L. POP, RODICA UNGUR, I. ONAC Spitalul Clinic de Recuperare Cluj-Napoca Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

Rezumat
Introducere: artrozele sunt boli cronice care cauzeaz disabiliti majore. De aceea orice cercetare care duce la o mai bun nelegere a patogenezei va fi i un pas spre perfecionarea arsenalului terapeutic. Pe de alt parte exist argumente suficiente pentru rolul nociv al stresului oxidativ n patogeneza artrozelor, dar efectele fizioterapiei sub aspect oxidant/antioxidant au fost prea puin studiate. Material i metod: pe un lot de studiu (n=19) i un lot martor (n=19) am studiat variaiile stressului oxidativ, exprimat prin stresul oxidativ total (SOT) i superoxid dismutaz (SOD), la aplicarea a 10 edine zilnice de fizioterapie (determinarea markerilor s-a efectuat n prima i ultima zi de tratament). Toi pacienii au prezentat artroz primar cu diferite localizri. Nu au fost inclui pacieni cu afeciuni sau cu tratamente care pot crete semnificativ nivelul de stres oxidativ (afeciuni inflamatorii, tratament cu antiinflamatorii). Pacienii din lotul de studiu au primit pe toat durata fizioterapiei 100 mg de vitamina E. Att SOT ct i SOD au fost determinate prin metoda ELISA. Rezultate: pentru variaiile SOT (mol/l) la lotul de studiu am semnalat o scdere de 84,1658,39, iar pentru lotul martor 1,9988,94, variaie nesemnificativ din punct de vedere statistic (p=0,140254). La lotul de studiu SOD (U/gHb) a prezentat o scdere medie de 64,4255,81, iar pentru lotul martor s-a nregistrat, o cretere foarte mic de 0,10553,045, nici n acest caz variaiile nefiind semnificative (p=0,109224). Concluzii: n cursul fizioterapiei la pacienii cu artroz primar nu s-au semnalat variaii semnificative al nivelurilor de SOT i SOD. n cursul tratamentului, doza de 100 mg de vitamina E nu intervine semnificativ n modificarea nivelurilor pentru aceti markeri. Cuvinte cheie: artroz, fizioterapie, stres oxidativ

Introducere
Stresul oxidativ duce la creterea riscului instalrii artrozei, respectiv la agravare n cazul existenei bolii, dar mecanismul precis este nc neclar. (1,2,3,4,5,6) Matrixul cartilajului articular cunoate o schimbare substanial din punct de vedere structural, molecular precum i modificri mecanice odat cu naintarea n vrst. Astfel se produc modificri de fibrilare, alterarea structural i compoziional a proteoglicanilor, scderea rezistenei fibrelor elastice. Deteriorarea funciei condrocitare nsoesc aceste modificri din matricea extracelular. (7) n ultimii ani tot mai muli cercettori susin c mbtrnirea cartilajului i senescena condrocitar joac un rol important n patogeneza i instalarea artrozei. 863

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

864

Studiile arat c senescena condocitar contribuie la degenerarea cartilajului prin scderea abilitii condrocitelor de a menine i repara cartilajul articular. Activitatea mitotic i sintez a condrocitelor scade odat cu naintarea n vrst. De asemenea, condrocitele umane vor rspunde tot mai puin la stimuli anabolici mecanici i la factorii de cretere cum ar fi factorul de cretere insulin-like. Aceste rezultate susin conceptul de senescen condrocitar i sunt procese care pot fi implicate n progresia degenerrii cartilaginoase.8 Stresul mecanic i chimic sunt considerate factori care induc creterea produciei de radicali liberi, iar ca o consecin a acesteia apare distrucia oxidativ tisular. Distrucia oxidativ poate iniia apoptoza, dar poate duce i la stoparea ireversibil a creterii. Mai mult, s-a demosnstrat c radicalii liberi ai oxigenului (O2- i peroxinitritul) pot leza direct secvenele de guanin din ADN, indicnd faptul c stresul oxidativ duce n mod direct la eroziuni ale telomerului indiferent de ciclul celular de diviziune.8 Avnd n vedere c studierea nivelului oxidativ al lichidului sinovial sau al cartilajului la oameni implic intervenii mai agresive, acest fenomen s-a studiat mai mult la animale de laborator, unde s-a demonstrat intervenia stresului oxidativ n iniierea, ntreinerea i progresia boli artrozice.9 n prezent se crede c stresul oxidativ, dar i capacitatea antioxidant sunt factori importani care de fapt controleaz lungimea telomerelor.8 Astfel se consider c stresul oxidativ poate induce instabilitatea telomerilor condrocitelor fr posibilitatea de diviziune celular n cartilajul articular, ducnd la senescen condrocitar. Alte studii arat c stresul oxidativ la nivelul cartilajului, osului subcondral i osului trabecular subiacent, cuantificat prin nivelul nitriilor i nitrozinului, are rol n progresia bolii la toate cele trei nivele studiate, deci nu numai la nivelul cartilajului, cum s-a crezut iniial.10 Exist date exacte despre motivele scderii sintezei colagenului, care a fost strns corelat cu stresul oxidativ.11 n tratamentul artrozelor este important ca unul din obiectivele tratamentului s fie neutralizarea agenilor stresului oxidativ, care se formeaz intraarticular i mai ales la nivelul cartilajului. Fizioterapia reprezint practic o excitoterapie, adic aplicarea de stimul preponderent mecanici sau electrici, i este o modalitate eficient de tratament la pacienii cu artroz. Efectele locale sunt mai uor evideniabile i controlabile, dar cele generale mai puin. Ipoteza prezentei cercetri pornete de la ideea c fizioterapia repezint de fapt un stimul care pe plan biochimic se manifest i prin creterea nivelului oxidativ.

Material i metod
Recrutarea pacienilor a nceput n luna mai 2006 i s-a ncheiat n luna iunie a aceluiai an, incluznd pacieni internai pe secia de Medicin Fizic-Recuperare din Spitalul Clinic de Recuperare Cluj-Napoca. Toi pacienii au avut diagnosticul de artroz primar cu diferite localizri, respectiv membre inferioare (gonartroz, coxartroz), coloan vertebral, conform criteriilor ACR (American College of Reumatholgy Colegiul American de Reumatologie, 1987). Nu au fost inclui n studiu pacienii cu artroze secundare, boli inflamatorii cu orice localizare, diabet zaharat, cu afeciuni severe organice i/sau psihice. De asemenea nu s-a permis schimbarea tratamentului medicamentos pe parcursul studiului. Nu s-a admis administrarea de antiinflamatoare steroidiene sau non-steroidiene pe tot parcursul studiului. S-au realizat dou loturi (studiu i martor) ambele formate din cte 19 pacieni (38 n total), similare din punct de vedere al datelor demografice. Toi pacienii au fost

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

865

internai n perioada menionat pe seciia de Medicin Fizic i Recuperare din Spitalul Clinic de Recuperare, Cluj-Napoca. Tratametul fizicalkinetic a inclus electroterapie (de joas, medie i nalt frecven, ultrasonoterapie, LASER), masaj, kinetoterapie, hidrokinetoterapie. edinele de kinetoterapie i de hidrokinetoterapie au fost compuse din exerciii active de mobilizare i tonizare, toate subliminale. edinele au fost efectuate zilnic, cu o ntrerupere de dou zile (smbt, duminic) la mijlocul curei, n total 10 edine. Pacienilor din lotul de studiu li s-a administrat vitamina E (acetat de di-alfatocopherolum) n doz zilnic de 100 mg (1 capsul gelatinoas). La pacienii din ambele loturi s-au recoltat probe de snge pe EDTA, att la includere, naintea tratamentului, ct i la sfritul celor 10 edine de tratament. Determinarea s-a efectuat prin metoda ELISA. S-a practicat determinarea superoxid dismutazei (SOD) i a stresului oxidativ total (SOT). Pentru deteminarea SOD s-a utilizat kitul Ransod, fabricat de Randox Laboratories Ltd., Ardmore, Marea Britanie, fiind o metod cantitativ de msurare in vitro a SOD din sngele total. Valoarea normal pentru acest kit este 1102-1601 U/gHb. Rolul SOD este acela de a accelera dismutarea radicalilor toxici superoxizi produi prin procese oxidative ntre hidrogen peroxid i oxigen molecular. Aceast metod implic intervenia xantinei i xantin-oxidazei pentru generarea radicalilor de superoxizi care reacioneaz cu cloridul 2-(4-iodofenil)-3-(4-nitrofenol)-5-feniltetrazol pentru a forma formazan (de culoare roie). Apoi, activitatea SOD este msurat prin gradul de inhibare a acestei reacii. Kitul folosit pentru determinarea SOT se numete OxyStat, produs de Biomedica Gruppe, Austria. Nivelul de SOT msurat este n strns legtur cu procesul de oxidare al LDL n faza de propagare. Nivelu mediu normal este sub 372 mol/l. n ceea ce privete determinarea, s-au pstrat indicaiile productorilor n ceea ce privete recoltarea, prepararea kiturilor i a serului, pstrarea i prelucrarea lor. Baza de date a fost gestionat n programul Excel. Prelucrarea i analiza statistic s-a fcut prin programul SPSS. Pentru compararea variaiilor cantitative ntre loturi s-a utilizat T-test-ul pt grupuri independente, cu o valoare de 0,05.

Rezultate
Cele dou loturi (lotul de studiu i lotul martor) sunt comparabile din punct de vedere al caracteristicilor demografice. Astfel, lotul de studiu a cuprins 19 pacieni, cu vrsta medie de 54,63 ani (ntre minim 23 i maxim 70 ani), din care 6 brbai (31,57%) i 13 femei (68,42%), n timp ce lotul martor este compus tot din 19 pacieni, cu vrst medie de 54,68 ani (ntre minim 38 i maxim 74 ani), cu 6 brbai (31,57%) i 13 femei (68,42%). Avnd n vedere c toi pacienii au fost internai, deci sub supraveghere medical strict, nu s-au nregistrat cazuri de abandon. Rezultatele pentru cele dou variabile urmrite (SOD, respectiv SOT) sunt sintetizate n tabelul de mai jos (Tabel 1): Tabel 1. Variaiile SOD i SOT la loturile de studiu i martor.
Parametru SOT (mol/l) Iniial Final Medie p SOD (U/gHb) Iniial Final Medie p Lot de Studiu 549,6211111,2888 465,4579116,0492 -84,163258,39557 0,140254 1263,47475,95864 1199,05375,67064 -64,421155,81299 0,109224 Lot Martor 613,1737102,1505 611,1789147,2224 -1,9947488,94903 1206,26373,17484 1206,36858,12261 0,10526353,04575

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

866

Pentru SOT putem afirma urmtoarele: - la lotul de studiu a sczut de la 549,62 la 465,45; cu 84 de mol/l, deci cu 15,31%, cu p=0,982728. - la lotul martor a sczut de la 613,17 la 611,17; cu 1,99 mol/l, deci cu 0,32%, cu p=0,31179 Dei s-a constatat o scdere mai important la lotul de studiu (84 de mol/l) fa de lotul martor (1,99 mol/l), diferena nu a fost totui semnificativ statistic, p=0,140254. (Grafic I)

700 600 500 400 300 200 100 0

613.17 549.62 465.45

611.17

Iniial Final

Lot studiu

Lot Martor

p=0,14025

Grafic I. Variaiile SOT la lotul de studiu i martor. Pentru SOD am gsit urmtoarele variaii : - la lotul de studiu a sczut de la 1263,47 la 1199,53 ; cu 64,42 U/gHb deci cu 5,09%, cu p=0.246673 - la lotul martor a sczut de la 1206,26 la 1206,36 ; cu 0,1U/gHb deci cu 0,008%, cu p=0.998251 Dei la lotul de studiu valoarea a sczut cu 64,42 U/gHb, iar la lotul martor s-a nregistrat o minim tendin la cretere (0,1 U/gHb), diferena nu a fost totui semnificativ statistic, p=0,109224. (Grafic II)

1280 1260 1240 1220 1200 1180 1160

1263.47

1199.05

1206.26

1206.36

Iniial Final

Lot studiu

Lot Martor

p=0,10922

Grafic II. Variaiile SOD la lotul de studiu i martor.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

867

Nu s-a putut stabili o corelaie semnificativ ntre vrsta pacinilor i variaia SOD i SOT, la nici unul dintre loturi. Pentru variaia SOT la lotul de studiu r = 0,28765, iar la lotul martor r = 0,427142. Pentru variaia SOD la lotul de studiu r = 0,07343, iar la lotul martor r = -0,33796. Nici sexul pacienilor nu s-a dovedit a fi un factor semnificativ n influenarea variaiei acestor parametri. Astfel, la compararea subgrupelor de brbai din cele 2 loturi, pt variaia SOT p= 0,739599, iar pentru variaia SOD p= 0,552613. Pentru subgrupele de femei, valorile calculate pentru variaia SOT p= 0,12633, iar pentru variaia SOD p= 0.144111.

Concluzii, discuii
n literatura de specialitate exist multe studii care arat beneficiile exerciiului fizic mpotriva stresului oxidativ. Aceste efecte pozitive, bineneles, nu se limiteaz doar la capacitatea antioxidant.12,13,14,15,16,17,18 n ceea ce privete balneoterapia, de asemenea, dispunem de studii multiple, bine conduse, care susin efectele antioxidante ale acesteia.19,20,21,22 n schimb datele sunt mai srace n privina unui program mai complex de recuperare prin mijloace fizicale. Aceasta probabil i pentru c fiecare ar, chiar i spital, are protocoale diferite pentru diversele boli. Am ales studiere fenomenelor de stres oxidativ n artroz pentru c reprezint cea mai frecvent afeciune din patologia reumatic i, n ciuda progreselor terapeutice, exist nc multe arii puin studiate sau rezolvate. Nu am putut studia separat fiecare procedur n parte din motive financiare, pe de alt parte att pacientul, ct i tratamentul trebuie privite ntr-un ansamblu complex. Ar fi fost totui interesant studierea separat a fiecrei proceduri de electroterapie, sau masoterapei, n ceea ce privete variaiile provocate. Din rezultatele obinute putem trage o concluzie final: pe loturile noastre de pacieni fizioterapia nu a produs modificri semnificative ale nivelului stresului oxidativ, studiat prin SOT i SOD. De asemenea, vitamina E n doza administrat la pacieni sub tratament fizical-kinetic nu ofer scderea nivelului SOT i SOD. Studiul nostru are mai multe limite: dozele de vitamina E au fost mici (100mg/zi), comparativ cu alte studii unde s-a administrat n doze mai mari (800mg/zi). Nu consider necesar administrarea unei doze mai mari, avnd n vedere c nici la lotul martor nu s-a obinut o cretere semnificativ a valorilor SOT i SOD. Pe de alt parte n studiile viitoare, dac se dorete scderea mai eficient a nivelului stresului oxidativ se va avea n vedere acest aspect. De altfel, vitamina E n reducerea apoptozei sinoviocitelor, nu i-a dovedit eficiena, chiar la doze mari.23,24 Nu am observat modificri semnificative n ceea ce privete subloturile pe criterii de sex i vrst, dar acesta se poate datora i loturilor mici de pacieni. Cum pot afecta rezultatele acestui studiu tratamentul pacienilor cu artroz? Este binecunoscut faptul c stresul oxidativ intervine n patogeneza artrozei, ns nu putem afirma acelai lucru i despre fizioterapie. Deci, fizioterapia poate i trebuie folosit n tratamentul artrozelor primare, fr a avea reineri referitor la agravarea artrozei sau a altor afeciuni pentru care stresul oxidativ reprezint un factor de risc.

Mulumiri Fundaiei Agora, pentru suportul financiar n ceea ce privete procurarea kiturilor.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

868

Bibliografie
1. 2. 3. 4. MANEESH M, JAYALEKSHMI H, SUMA T, CHATTERJEE S, CHAKRABARTI A, SINGH T A. Evidence for Oxidative Stress in Osteoarthritis. Indian Journal of Clinical Biochemistry, 2005; 20 (1): 129-130 CARLO MD JR, LOESER RF. Increased oxidative stress with aging reduces chondrocyte survival: correlation with intracellular glutathione levels. Arthritis Rheum, 2003 Dec; 48(12):3419-30 KHAN F, SIDDIQUI AA. Prevalence of anti-3-nitrotyrosine antibodies in the joint synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis, osteoarthritis and systemic lupus erythematosus. Clin Chim Acta, 2006; 370:100107 DAI SM, SHAN ZZ, NAKAMURA H, MASUKO-HONGO K, KATO T, NISHIOKA K, YUDOH K. Catabolic stress induces features of chondrocyte senescence through overexpression of caveolin 1: possible involvement of caveolin 1-induced down-regulation of articular chondrocytes in the pathogenesis of osteoarthritis. Arthritis Rheum, 2006 Mar;54(3):818-31 DEL CARLO M JR, LOESER RF. Nitric oxide-mediated chondrocyte cell death requires the generation of additional reactive oxygen species. Arthritis Rheum. 2002 Feb;46(2):394-403 CAMPO GM, AVENOSO A, CAMPO S, D'ASCOLA A, FERLAZZO AM, SAMA D, CALATRONI A. Purified human chondroitin-4-sulfate reduced MMP/TIMP imbalance induced by iron plus ascorbate in human fibroblast cultures. Cell Biol Int. 2006 Jan;30(1):21-30 MARTIN JA, BROWN T, HEINER ANNELIESE, BUCKWALTER JA. Posttraumatic osteoarthritis: The role of accelerated chondrocyte senescence. Biorheology. 2004;41: 479491 YUDOH K, NGUYEN T, NAKAMURA H, HONGO-MASUKO K, KATO T, NISHIOKA K.. Potential involvement of oxidative stress in cartilage senescence and development of osteoarthritis: oxidative stress induces chondrocyte telomere instability and downregulation of chondrocyte function. Arthritis Res Ther. 2005;7(2): 380391 KAWAI Y, KUBOTA E, OKABE E. Reactive oxygen species participation in experimentally induced arthritis of the temporomandibular joint in rats. J Dent Res. 2000 Jul;79(7):1489-95 VAN DER HARST M, BULL S, BRAMA PA, BARNEVELD AB, VAN WEEREN PR, VAN DE LEST C. Nitrite and nitrotyrosine concentrations in articular cartilage, subchondral bone, and trabecular bone of normal juvenile, normal adult, and osteoarthritic adult equine metacarpophalangeal joints. J Rheumatol. 2006 Aug;33(8):1662-7 ALTINDAG O, EREL O, AKSOY N, SELEK S, CELIK H, KARAOGLANOGLU M.Increased oxidative stress and its relation with collagen metabolism in knee osteoarthritis.Rheumatol Int. 2007 Feb;27(4):339-44 DEMIRBAG R, YILMAZ R, GUZEL S, CELIK H, KOCYIGIT A, OZCAN E. Effects of treadmill exercise test on oxidative/antioxidative parameters and DNA damage. Anadolu Kardiyol Derg. 2006 Jun;6(2):135-40 MERCKEN EM, HAGEMAN GJ, SCHOLS AM, AKKERMANS MA, BAST A, WOUTERS EF. Rehabilitation decreases exercise-induced oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Oct 15;172(8):994-1001 KOJDA G, HAMBRECHT R. Molecular mechanisms of vascular adaptations to exercise. Physical activity as an effective antioxidant therapy? Cardiovasc Res. 2005 Aug 1;67(2):187-97

5. 6.

7. 8.

9. 10.

11. 12. 13.

14.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

869

15. JESSUP JV, HORNE C, YARANDI H, QUINDRY J. The effects of endurance exercise and vitamin E on oxidative stress in the elderly. Biol Res Nurs. 2003 Jul;5(1):47-55 16. ROBERTS CK, CHEN AK, BARNARD RJ. Effect of a short-term diet and exercise intervention in youth on atherosclerotic risk factors. Atherosclerosis. 2007 Mar;191(1):98-106 17. GREEN DJ, WALSH JH, MAIORANA A, BURKE V, TAYLOR RR, O'DRISCOLL JG. Comparison of resistance and conduit vessel nitric oxidemediated vascular function in vivo: effects of exercise training. J Appl Physiol. 2004 Aug;97(2):749-55. 18. FATOUROS IG, JAMURTAS AZ, VILLIOTOU V, POULIOPOULOU S, FOTINAKIS P, TAXILDARIS K, DELICONSTANTINOS G. Oxidative stress responses in older men during endurance training and detraining. Med Sci Sports Exerc. 2004 Dec;36(12):2065-72. 19. LEIBETSEDER V, STRAUSS-BLASCHE G, HOLZER F, MARKTL W, EKMEKCIOGLU C. Improving homocysteine levels through balneotherapy: effects of sulphur baths. Clin Chim Acta. 2004 May;343(1-2):105-11. 20. MASUDA A, MIYATA M, KIHARA T, MINAGOE S, TEI C. Repeated sauna therapy reduces urinary 8-epi-prostaglandin F(2alpha). Jpn Heart J. 2004 Mar;45(2):297-303. 21. EKMEKCIOGLU C, STRAUSS-BLASCHE G, HOLZER F, MARKTL W. Effect of sulfur baths on antioxidative defense systems, peroxide concentrations and lipid levels in patients with degenerative osteoarthritis. Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd. 2002 Aug;9(4):216-20. 22. OHTSUKA Y, YABUNAKA N, WATANABE I, NORO H, AGISHI Y.Balneotherapy and platelet glutathione metabolism in type II diabetic patients. Int J Biometeorol. 1996 Sep;39(3):156-9. 23. GALLERON S, BORDERIE D, PONTEZIERE C, LEMARECHAL H, JAMBOU M, ROCH-ARVEILLER M, EKINDJIAN OG, CALS MJ. Reactive oxygen species induce apoptosis of synoviocytes in vitro. Alpha-tocopherol provides no protection. Cell Biol Int. 1999;23(9):637-42. 24. AL-ARFAJ AS, ALBALLA SR, MUSTAFA AA, AL-TUWAIJRI AS, ALDALAAN N, AL-HUMAYYD MS. Effect of diclofenac alone or in combination with alpha-tocopherol on the oxidative activity of polymorphonuclear leukocytes in healthy and osteoarthritic individuals. Saudi Med J. 2004 Feb;25(2):198-203.

Variation of oxidative stress and superoxide dismutase in patients with primary osteoarthritis during physiotherapy
L. IRSAY, MONICA POP, L. POP, RODICA UNGUR, I. ONAC

Abstract
Objective: osteoarthritis is a chronic condition which causes severe disabilities. Therefore every study which offers a better understanding of the pathogenesis will be a step to develop new therapeutic methods. On the other hand there are sufficient data suggesting the importance of the oxidative stress in the pathogenesis of osteoarthritis, but the effects of physiotherapy on the level of oxidative/antioxidant status are less studied.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

870

Methods: we studied the variation of the oxidative stress level in a study group (n=19) and a control group (n=19) by measuring the total oxidative capacity and the superoxide dismutase level for both groups during 10 session of physiotherapy (deteminations were made at the 1st day and 10th day). All patients were suffering of primary osteoarthritis. The exclusion criterion was: patients with disorders or under treatments which can increase the oxidative stress level (inflammatory disorders or antiinflammatory treatment). The study group received a daily dose of 100 mg vitamin E, for the whole duration of the study. Both markers were measured by means of the ELISA technique. Results: in the study group the total oxidative capacity (mol/l) was reduced insignificantly with 84.1658.39, while for the control group it was 1.9988.94, (p=0.140254). The superoxide dismutase level (U/gHb) for the study group decreased insignificantly with an average of 64.4255.81. For the control group we measured an insignificant increase of 0.10553.045, and showed a significant variance (p=0.109224). Conclusions: during physiotherapy in patients with primary osteoarthritis there were no significant changes of the total oxidative capacity and superoxide dismutase level. The 100 mg of vitamin E seems to be inefficient in changing the level of the same markers. Key words: osteoarthritis, physiotherapy, oxidative stress

ROLUL ECOGRAFIEI TORACICE N PRECIZAREA NATURII UNEI COLECII PLEURALE


MOTOGNA-KALOKAIRINOS MARIANA Spitalul General de Stat G. Gennimatas, Atena, Grecia

Rezumat
Pe un lot de 106 pacieni cu colecie pleural diagnosticat am efectuat ecografie toracic n vederea stabilirii unei corespondene ntre natura coleciei i aspectul ecografic al acesteia. Imaginile obinute au fost evaluate n funcie de ecogenitatea intern a coleciei, ngroarea pleural i leziunile parenchimale pulmonare asociate. Transudatele sunt anecoene, n timp ce exudatele pot fi anecogene, omogen ecogene sau complexe. Caracterul complex septat al unei colecii parapneumonice indic c pneumonia este complicat, n timp ce ngroarea pleural asociat unei colecii pleurale pledeaz pentru exudat. Evideierea nodulilor pleurali asociai unei colecii pleurale n cazul unui pacient cu boal malign, pledeaz pentru natura malign a coleciei. Am concluzionat c ecografia este util n determinarea naturii unei colecii pleurale. Cuvinte cheie: ecografie toracic, colecie pleural, anecogen, ecogen, transudat, exudat

Ipoteza i scopul lucrrii


Datorit avantajelor oferite: lipsa radiaiilor, costul sczut, flexibilitatea metodei n sensul c este rapid accesibil i valabil la patul bolnavului, ecografia toracic este o metod nou care tinde s devin metod de rutin, nlocuind radiografia toracic folosit n detectarea coleciilor pleurale i uneori lsnd pe locul doi CT n stabilirea naturii coleciei pleurale (1). Studiul de fa vine s stabileasc o corelaie real ntre natura unei colecii pleurale i aspectul ei ecografic, consolidnd rolul ecografiei ca metod real de diagnostic al coleciilor pleurale, dovedit fiind faptul c ecografia este cea mai bun modalitate imagistic de detectare a coleciilor pleurale i a septrilor din interiorul coleciilor.

Material i metode
n perioada 2003-2006 am efectuat ecografii toracice la un lot de 106 bolnavi, 67 brbai i 39 femei, cu vrste cuprinse ntre 27 i 87 ani (media de vrst de 61 ani). Toi pacienii prezentau colecie pleural a crei natur a fost confirmat prin analize biochimice, biologice sau citologice. Lotul a fost mprit n 3 grupe n funcie de diagnosticul de baz: insuficien cardiac (42 bolnavi), boal malign (31 bolnavi dintre care 10 cancer de sn, 12 cancer pulmonar i 9 metastaze ) i boal inflamatorie (33 bolnavi dintre care 16 pneumonii, 7 abcese subdiafragmatice, 9 pancreatite, 2 abcese hepatice). 871

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

872

Examinarea ecografic a fost efectuat n real-time cu transductoare liniare de frecven nalt (5 i 7,5 MHz) n scopul vizualizrii coleciei pleurale i a peretelui toracic, i cu transductor convex de 3,5MHz n scopul evidenierii patologiei pleurale i pulmonare, conferind o abordare mai bun a structurilor din profunzime. Abordul folosit a fost att cel intercostal, ct i cel subdiafragmatic. Imaginile obinute au fost evaluate n funcie de ecogenicitatea intern a coleciei, ngroarea pleural i leziunile parenchimale pulmonare asociate. n funcie de ecogenicitatea intern, coleciile pot fi subclasificate ca anecogenice, complex nonseptat, complex septat i omogen ecogenic. -anecogen - dac tot spaiul ntre pleura parietal i cea visceral este transonic -complex nonseptat - dac exist materiale ecogenice n interiorul coleciei anecogene -complex septat - dac n interiorul coleciei exist straturi de fibrin plutitoare sau septe -omogen ecogenic - dac ntre pleura visceral i cea parietal sunt prezente spaii ecogenice omogene (2) Clasificarea n transudat sau exudat nu este absolut, distincia a fost utilizat n evaluarea n continuare a coleciei i n stabilirea unui posibil diagnostic (3). S-a pus accent pe evidenierea ngrorii pleurale asociat coleciei pleurale, precum i pe evidenierea posibililor noduli pleurali n cazul bolilor maligne.

Rezultate
n lotul examinat din cei 42 pacieni cu insuficien cardiac, 35 (83,33%) au prezentat colecie pleural anecogen (33 dintre acestea -94,28%- fiind transudate i 2 exudate), iar restul de 7 (16,66%) au prezentat colecie ecogen. Din cei 31 pacieni cu boal malign, 25 (80,64%) au prezentat colecie anecogen, iar 6 (19,35%) colecie ecogen. Majoritatea pacienilor din grupa celor cu boli inflamatorii (20) (60,60%) au prezentat colecie anecogen. 5 dintre pacienii cu pneumonie complicat au prezentat colecie cu complex septat, iar restul de 8 pacieni au prezentat n mod egal colecii ecogene i complexe non septate. n funcie de ecostructura coleciei, din cele 106 cazuri investigate, 80 (75,47%) au fost colecii anecogene, iar 26 (24,52%) colecii omogen ecogene, complex nonseptate i complex septate. Acestea din urm aparin n totalitate pneumoniilor complicate. Coleciile anecogene sunt repartizate n toate cele trei grupe: 35 (33,01%) insuficien cardiac, 25 (23,58%) boal malign i 20 (18,86%) infecii. Mai puin de o treime au fost transudate (33 de cazuri aparinnd insuficienei cardiace), restul de 73 colecii (68,86%) au fost exudate, aparinnd n mic msur (9 cazuri) insuficienei cardiace, restul fiind din grupa bolilor maligne i a celor inflamatorii. Au fost evideniate 49 (46,22%) de cazuri de ngroare pleural, majoritatea (47) (95,91%) aparinnd exudatelor. Noduli pleurali au fost evideniai n 11 cazuri (35,48%) de boal malign.

Discuia rezultatelor
Caracteristicile ecografice ale coleciilor pleurale depind de etiologia i tipul fluidului, dar i de cronicitatea coleciei (2, 4). Transudatele au un pattern lipsit de ecouri, fiind aproape invariabil anecogene, dei transudatele parial tratate din cadrul insuficienei cardiace congestive pot fi ocazional ecogene. n schimb, exudatele pot s apar anecogene, complexe sau ecogene. Deci, transudatele sunt anecogene, n timp ce coleciile anecogene pot fi att transudate, ct i exudate (1, 5, 6, 7).

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

873

Coleciile pleurale cu complex septat, complex nonseptat, sau pattern omogen ecogen au fost ntotdeauna exudate. Suprafee reflectogene mobile i septaii sunt frecvent observate n coleciile inflamatorii. Pattern-ul sonografic septat este prezent n coleciile pleurale bacteriene, de exemplu n coleciile pleurale parapneumonice complicate i n majoritatea celor necomplicate, precum i n tbc (8, 9). Colecii omogen ecogene se observ tipic n colecii hemoragice i n empiem. Ecouri interne mici multiple care se mic n ritm ciclic cu respiraia, de obicei indic un empiem sau un hemotorace. Natura ecogen este probabil rezultatul prezenei resturilor tisulare, particulelor bogate n proteine, fibrinei sau prezenei sngelui n lichidul pleural (10). Alte semne ecografice asociate pot uneori s ajute la determinarea naturii coleciei pleurale. De exemplu, colecia cu o pleur adiacent ngroat este de obicei indicatoare pentru exudat. Condensarea pulmonar este o leziune parenchimatoas hipoecogen, de form conic, cu bronhogram, se nsoete de un exudat de origine infecioas (8). n comparaie, coleciile maligne sunt mult mai frecvent anecogene dect ecogene. Totui, un diagnostic ferm de colecie malign poate fi fcut doar dac este asociat ngroare nodular pleural (11). Pattern-ul ecogenic turbulent - the echogenic swirling pattern - caracterizat prin numeroase particule ecogene care plutesc n colecia pleural, care se mic n vrtej ca rspuns al micrilor respiratorii sau ale btilor inimii, este un predictor folositor al unei colecii pleurale posibil maligne, i poate fi un marker bun al coleciei maligne la bolnavii cu neoplazie (12).

Concluzii
Ecografia toracic aduce un aport esenial n stabilirea naturii unei colecii pleurale. Transudatele sunt anecoene, n timp ce exudatele pot fi anecogene, omogen ecogene sau complexe. Caracterul complex septat al unei colecii parapneumonice pledeaz pentru pneumonia complicat. ngroarea pleural asociat unei colecii pleurale pledeaz pentru exudat. Evideierea nodulilor pleurali asociai unei colecii pleurale n cazul unui pacient cu boal malign, pledeaz pentru natura malign a coleciei.

Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. MATHIS G., Thoraxsonography-Part 1: Chest wall and pleura, Schweiz Rundsch Med Prax., 2004, 93(15), 615-21 LIGHT R.W., Pleural Disease, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, 21-35 LICHTENSTEIN D.A., Mise au point chographie pleuro-pulmonaire Lung ultrasound, Ranimation, 2003, 12, 1929 KENNEDY L., SAHN S.A., Noninvasive evaluation of the patient with a pleural effusion, Chest Surg Clin N Am, 1994, 4(3), 451-65 KATAOKA H., TAKADA S., The role of thoracic ultrasonography for evaluation of patients with decompensated chronic heart failure, JACC, 2000, 35, 1638-1646 BECKH S., BOLCSKEI P.L., LESSNAU K.D., Real-Time Chest Ultrasonography A Comprehensive Review for the Pulmonologist, Chest, 2002, 122, 1759-1773 KOH D.M., BURKE S., DAVIES N., PADLEY S.P.G., Transthoracic US of the Chest: Clinical Uses and Applications, Radiographics, 2002, 22:e1 KEARNEY S.E., DAVIES C.W.H., DAVIES R.J.O., GLEESON F.V., Computed Tomography and Ultrasound in Parapneumonic Effusions and Empyema, Clinical Radiology, 2000, 55, 542-547

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4 9.

874

YANG P.C., LUH K.T., CHANG D.B., WU H.D., YU C.J., KUO S.H., Value of sonography in determining the nature of pleural effusion: analysis of 320 cases, AJR, 1992, 159, 29-33 10. REUB J., Sonographic imaging of the pleura: nearly 30 years experience, EJU, 1996, 3, 125-139 11. FOURNIER D., Echographie Thoracique, Mdecine & Hygine 51, 1993, 18251830 12. CHIAN C.F., SU W.L., SOH L.H., ZAN H.C., PERNG W.C., WU C.P., Echogenic swirling pattern as predictor of malignant pleural effusion in patients with malignancies, Chest., 2004, 126(1), 129-34

The role of thoracic ultrasonography in determining the nature of pleural effusion


MOTOGNA-KALOKAIRINOS MARIANA

Abstract
In order to establish a relation between the nature of a pleural effusion and its sonority aspect, we effectuated thoracic sonografy to 106 patients already diagnosed with pleural effusion. The obtained images where evaluated in function of the internal echogenicity of the effusion, the thickness of the pleura and the associated parenchymal lesions of the lung. The results showed that transudates were anechoic (anechogenic) while exudates could be either anechoic, homogeneous echogenic or complex. The pattern complex septated of a parapneumonic effusion indicates that pneumonia is complicated, while the thickness of the pleura associated in a pleural effusion is an indicative of an exudates. The evidence of a pleural nodule in patients with malignancies is an indicative of the malignant nature of the effusion. We conclude that ultrasonography is useful in determining the nature of pleural effusion. Keywords: toracical ultrasonography, pleural effusion, anechoic, echogenic, transudate, exudate

ACIDUL TRICLORACETIC 80% N TRATAMENTUL UNOR AFECIUNI DERMATOLOGICE


PATRICIA CRISTODOR 1, ESMAEILI MANOOCHEHR1, LORIANA FEIER 1, ARGENTINA VIDRACU 2
1 2

Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe, Timioara Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca

Rezumat
Acidul tricloracetic este larg ntrebuinat n peelinguri superficiale i medii, mai puin n alte tratamente dermatologice. Autorii descriu efectele tratamentului cu acid tricloracetic 80% in tratamentul unei game mai largi i mai puin uzuale de afectiuni dermatologice, cum ar fi keratozele senile / actinice, verucile seboreice, cicatricile keloide, vegetatiile veneriene, etc. Cuvinte cheie: acid tricloracetic, tratament, keratoze seboreice/actinice, veruci seboreice, cicatrici keloide, vegetaii veneriene.

Introducere
Utilizat n mod curent pentru peelinguri chimice n concentraii de la 12,5 la 35%, acidul tricloracetic (TCA) n concentraia de 80% constituie o resurs valoroas pentru tratamentul a numeroase afeciuni dermatologice. Lucrarea de fa i-a propus s ncerce extinderea aplicaiilor acidului tricloracetic la unele afeciuni dermatologice caracterizate fie printr-o pigmentare nedorit a tegumentului, fie printr-o supranivelare a acestuia cauzat de afeciuni ne-maligne.

Material i metode
Am aplicat TCA n concentraie de 80% la un lot constnd din 31 de pacieni cu urmtoarele patologii: - 6 cu nevi congenitali papilomatoi (4 femei i 2 brbai, cu vrste ntre 27 i 74 de ani); - 12 cu keratoze senile/actinice la nivelul feei (9 femei, 3 brbai, cu vrste ntre 50 i 82 ani); - 8 cu veruci seboreice (7 femei, 1 brbat, cu vrste ntre 35 i 61 ani); - 2 cazuri de vegetaii veneriene, o femeie de 56 ani i un brbat de 26 ani; - 1 caz de cicatrici keloide (femeie, 20 ani); - 1 caz de lichen ruber plan rebel la tratament (femeie, 35 ani); - 1 caz de botriomicom (brbat, 14 ani). Tratamentele au fost precedate, mai ales n cazul leziunilor pigmentare, de documentarea dermatoscopic fotografic a naturii ne-maligne a leziunilor. Aplicarea s-a efectuat cu un port-tampon nfurat n vat i s-a urmrit obinerea frostingului, respectiv a unei nlbiri a tegumentului sau a mucoasei tratate, care se datoreaz coagulrii proteinelor de suprafa. S-au folosit tampoane moderat mbibate pentru a nu risca scurgerea unei cantiti de TCA n zone nedorite, de asemenea 875

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

876

presiunea de aplicare nu a fost mare. Senzaia de usturime ce a aprut n urma manevrei a fost combtut cu un ventilator, fiind dealtfel efemer (de maximum 10-15 minute). La locul aplicrii cutanate s-au constituit incepnd cu a 2-a zi cruste negricioase pe un fond iniial eritematos, care s-au detaat spontan dup 7-10 zile. n cazul aplicrii pe mucoase zona a pstrat o coloraie albicioas un fond eritematos (nu s-au format cruste) i vindecarea a avut loc mai rapid. Am evaluat pacienii la fiecare 7 zile, moment n care am decis dac este sau nu cazul unei noi aplicaii. Dup tratamente i nc 3 luni dup repigmentarea complet am recomandat fotoprotecie vestimentar sau cu creme antisolare.

Rezultate
1. n cazul nevilor congenitali papilomatoi, rezultatele au fost foarte bune. De la o aplicaie la alta s-a putut observa reducerea sensibil a dimensiunii pn la disparitia lor practic complet (Foto 1).

Foto 1: H.R., femeie, 56 ani: comparaie ntre aspectul iniial i cel final (dup 5 edine). 2. De asemenea, am obinut rezultate excelente n keratozelor senile/actinice (foto 2).

Foto 2: F.M, 68 ani, sex F, keratoz actinic aspect iniial i dup un singur tratament.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

877

3. i n cazul verucilor seboreice, rezultatele estetice au fost deosebit de bune, acestea vindecndu-se practic fr cicatrici (ca dealtfel i celelalte leziuni) dup 2+4 aplicaii de TCA (Foto 3).

Foto 3. ST, 61 ani, sex M, keratoz seboreic n regiunea frontoparietal aspect iniial i dup 3 aplicaii de TCA. 4. n cazul vegetaiilor veneriene, tratamentul cu TCA s-a dovedit eficace, comparativ cu Condiline, dar, desigur, mult mai lent dect electrocauterizarea formaiunilor. (Foto 5).

Foto 4. LV, sex M, 26 ani: vegataii veneriene aspect iniial nainte i dup aplicarea de TCA i aspectul dup 4 sptmni. 5. n cazul cicatricilor keloide postacneice, prima impresie a fost foarte promitoare, producndu-se aplatizarea i decolorarea cicatricii, dar reaplicarea TCA sa soldat cu refacerea cheloidului, motiv pentru care nici nu am mai tentat acest tratament la astfel de pacieni (Foto 5).

Foto 5. AN, 20 ani, sex F, cicatrici keloide post-acneice: aspect iniial, l 4 sptmni i la 10 sptmni (cnd s-a abandonat tratamentul).

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

878

6. n cazul lichenului ruber plan rebel la tratament (inclusiv la corticoterapie), o singur aplicaie a dus la dispariia leziunilor (Foto 6).

Foto 6. SL, 35 ani, sex F, Lichen ruber plan aspect iniial i dup o aplicaie de TCA. 7. n cazul botriomicomului, rezultatele au fost satisfctoare, dar formaiunea a regresat extrem de lent, n decursul a peste 2 luni!...

Discuii
TCA este un agent notoriu pentru efectul su de exfoliere. Aplicat n concentraie mult mai mare dect cea uzual, e de ateptat ca efectul su s fie mai puternic, producndu-se nu numai exfolierea, ci chiar am spune dermabraziunea structurilor intite. Nu este deloc de neglijat faptul c, la o aplicare corect, manevrele nu se soldeaz cu cicatrici. Dei am tratata n ansamblu un numr de cteva zeci de pacieni, totui, pentru fiecare afeciune n parte nu s-au depit n general 10 pacieni, ceea ce face ca observaiile noastre, dei demne de atenie, s trebuiasc primite cu rezerva pe care o impune o abordare statistic modest.

Concluzii
TCA 80%, utilizat cu pricepere i responsabilitate, se dovedete a fi o terapie eficient ntr-o multitudine de afeciuni i trebuie subliniate efectele sale remarcabile asupra nevilor papilomatoi, a keratozelor actinice i a keratozelor seboreice. Probabil c lista celor enumerate de noi ar putea fi nc mbuntit. In multe situaii, acest tratament concureaz cu tratamente clasice, a cror eficien a fost deja dovedit. n aceste situaii, trebuie ca medicul curant s cntreasc judicios alternativele terapeutice i s acioneze dup cum o dicteaz interesul pacientului.

Bibliografie
1. 2. 3. 4. Soliman, M.M., et al; Combined trichloroacetic acid peel and topical ascorbic acid versus trichloroacetic acid peel alone in the treatment of melasma, J Cosm Dermatol 06/12/07, 60-62 Antonella Tosti, Pearl E. Grimes, Maria P. de Padova; Combination Salycilic Acid/TCA Chemical Peeling; Color Atlas of Chemical Peels; Springer, Berlin Heidelberg,; 2005, 104-108 Baumann L.: Cosmetic Dermatology: Principles and Practice, Health & Fitness, McGraw-Hill Professional 2002, 108-109 Beeson WH, Chemical Peeling, a Facial Plastic Surgeons Perspective; Dermatol Surg, 1995, 21: 389-391

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4 5. 6. 7. 8.

879

Marmelzat V.L., A Historical Review of Chemical Rejuvenation of the Face; In: Kotler R: ed. Chemical Rejuvenation of the Face, St. Luis, Mo Mosby 1992, 934938 Baker T.J., Stuzin J.M., Histologic Effects of Photoaging and Facial Resurfacing. St. Luis Mo: Quality Medical Publishing 1998, 12-28. Obagi Z.E,Obagi Skin Health Restoration and Rejuvenation, Springer, Berlin Heidelberg,; 2005, 110-122 Brodi HJ, Chemical Peeling and Resurfacing, 2nd ed, St. Luis, Mo: CV Mosby: 1997, 108-137

80% Tricloracetic Acid in dermatolocical treatments


PATRICIA CRISTODOR, ESMAEILI MANOOCHEHR, LORIANA FEIER, ARGENTINA VIDRACU

Abstract
Tricloracetic acid (TCA) is widely used in superficial and medium depth peelings and less in other dermatological diseases. The authors describe the effect of 80% TCA in the treatment of a wider and less usual range of diseases, such as seborrheic/actinic keratoses, seborrheic warts, keloids, condilomas, etc. Key words: trichloracetic acid, treatment, seborrheic/actinic keratoses, seborrheic warts, keloids, condilomas.

ANALIZA PRINCIPALILOR INDICATORI EPIDEMIOMETRICI AI ENDEMIEI TBC IN JUDETUL CLUJ IN PERIOADA 2005-2006
V. MUREAN Spitalul Clinic de Pneumoftiziologie Leon-Daniello Cluj-Napoca

Rezumat
Incidena global (cazuri noi + recidive) a tuberculozei a sczut n judeul Cluj de la 123.2 %000 n anul 2000 la 68.42 %000 n 2005 i 64.26 %000 n 2006; fa de valorile naionale 134.1%000 n 2001, 142.2%000 n 2002, 123%000 n 2005 i 117.8%000 n 2006. Din cei 1071 de bolnavi cu tuberculoz luai n eviden n judeul Cluj n perioada 2005-2006, 76.65% au fost cazuri noi, 14.93% recidive i 8.42% bolnavi cronici. Repartiia pe sexe i mediu de proveninen a artat o predominan a sexului masculine (67.32%) i a mediului urban (65.54%). Peste 2/3 din cazuri fiind cuprinse n intervalul de vrst 25-55 de ani. Dintre formele radiologice cele mai frecvente sunt cele fibrocazeoase (38.46%), iar cele cavitare reprezint 26.79%. Formele extrapulmonare au reprezentat 4.94%. Proporia de confirmri bacteriologice a fost de 66.66%, chimiorezistena de 8.12%, n 10.27 % s-a constatat prezen bolilor associate, iar rata de success terapeutic a fost de 82.67% Cuvinte cheie: inciden global, confirmare bacteriologic, chimiorezisten, sucess terapeutic.

Introducere
Tuberculoza reprezinta actualmente o problema de sanatate publica fiind declarata de OMS inca din 1993 ca o urgenta mondiala, o treime din populatia globului fiind infectata cu bacilul Koch, in fiecare an inregistrandu-se 8-10 milioane cazuri noi, si aproximativ 3 milioane decese1,2,3,4. Romania se situeaza pe primul loc in Europa in privinta incidentei tuberculozei. Cel mai scazut nivel al incidentei tuberculozei in Romania a fost inregistrat in 1985 (55,8 0/0000)5 dupa care a urmat o crestere constanta in perioada de dupa 1989 ajungand la cel mai ridicat nivel al incidentei tuberculozei in anul 2003 (143 0/0000)6,7 dupa care incidenta a scazut constant, ajungand in 2006 la 117,8 0/0000 de locuitori, fata de o medie europeana (estul si vestul continentului) de 50 0/0000 iar in tarile din vestul si nordul continentului cu o incidenta de 10-15 0/0000 . Dupa o perioada euforica a anilor 80 in care se credea ca tuberculoza va fi eradicata, a aparut SIDA, cel mai potent factor favorizant al tuberculozei cunoscut vreodata, in anul 2005 inregistrandu-se pe plan mondial 219.000 decese datorate asocierii HIV-TBC. SIDA alaturi de chimiorezistenta bacilului Koch si in special multidrog rezistenta (rezistenta cel putin la izoniazida si rifampicina, cele mai puternice 880

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

881

medicamente antituberculoase cunoscute) reprezinta o provocare la adresa comunitatii stiintifice internationale si a factorilor de decizie politica8. In Europa s-au inregistrat in 2005, 445.000 de cazuri noi de tuberculoza si 55.000 de decese datorate tuberculozei, mortalitatea in Romania fiind in anul 2006 de 8,3 decese la 100.000 de locuitori. Costurile financiare ale tratamentului unui pacient cu multidrog rezistenta sunt de 40-50 de ori mai mari decat a unui caz nou de tuberculoza, ajungand la 4-6 mii de euro pe parcursul a 18-24 luni de tratament9,10,11,12, cu o rata de succes terapeutic de aproximativ 20-30 % iar costurile sociale sunt incalculabile. In judetul Cluj incidenta globala a scazut din anul 2000 (123 0/0000 ) la 68,42 0/0000 in 2005 si 64,26 0/0000 in 2006 iar in municipiul Cluj-Napoca si comunele arondate Dispensarului TBC Cluj incidenta este aproape de media europeana, respectiv 55 0/0000, (in urma intensificarii campaniilor de intensificare si aplicarii strategiei DOTS, elaborata de OMS, respectiv de administrare a tratamentului sub directa observare, cu implicarea medicilor de familie), si a cresterii nivelului de trai fiind bine cunoscut determinismul social al bolii.

Obiectivul studiului
Analiza principalilor indicatori epidemiometrici ai endemiei TBC la nivelul judetului Cluj comparativ cu endemia TBC la nivel national si mondial

Material si metoda
In anii 2005-2006 au fost luati in evidenta in judetul Cluj 1071 bolnavi TBC (cazuri noi, recidive si cronic). Lotul a fost evaluat pe baza fiselor medicale de evidenta si monitorizare, inregistrandu-se date privind formele de boala (pulmonare si extrapulmonare), grupe de varsta, repartitia pe medii de provenienta si pe sexe, proportia de confirmari bacteorologice, chimiorezistenta si rata de succes terapeutic. n anii 2005 2006 au fost luai n eviden n judeul Cluj 1071 bolnavi TBC din care cazuri noi 821 (76,65%), recidive 160 (14,93%) si cronici 90 (8,42%)

8,42% 14,93%

N = cazuri noi = 821 R = recidive = 160 C = cronici = 90

76,65%

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

882

Dintre cei 1071 bolnavi TBC 721 (67,32%) au fost de sex masculin si 346 (32,68%) de sex feminin, 702 bolnavi (65,54%) au provenit din mediul urban si 369 (34,46%) din mediul rural
32,68%

34.46 %
67,32%

B = brbai = 721 F = femei = 346

U = urban

65.54 = 702 %

R = rural = 369

Pe categorii de varsta repartiia a fost urmtoarea: 0 - 15 ani 65 (6,06%), 16 35 ani 314 (29,31%), 36 65 ani 561 (52,38%), > 65 ani 131 (11,73%)

52.38% 29.31% 6.06% 11.73%

0 - 15 ani

16 - 35 ani

36 - 65 ani

> 65 ani

Repartizarea pe forme clinice radiologice a fost urmtoarea: Fibrocazeos 412 (38,46%), fibrocazeos cavitar 287 (26.79%), infiltrativ nodular 161 (15,03%), pleurezii 85 (7,93%), extrapulmonar 53(4,94%), forme asociate 23 (2.14%), miliare 15 (1.40%), primoinfectii 31 (2.89%), tuberculoame 3 (0.28%) si silico TBC 1 (0.14%)
fibrocazeos, 38.46% cavitar; 26,79% infiltrativ nodular; 15,03% pleurezie; 7,93% form e asociate; 2,14%

prim oinfectii; 2,89%

silicoTBC; 0,14%

extrapulm onar; 4,94%

m iliara; 1,40%

tuberculom ; 0,28%

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4 Referitor la examenul bacteriologic pentru BK repartitia a fost urmatoarea : M+C+ 465 (43.41%), M+C- 67 (6.25%), M-C+ 182 (16.99%), M-C- 357 (33.34%)
16,99% 6,25% 67 182 33,34% 357 43,41% 465

883

M+C+ M-CM+CM-C+

Proportia de confirmari bacteriologice (M+ si C+) a fost de 714 cazuri (66,66%) iar cazurile (M- si C-) au fost 357 (33,34%)
33,34% 357 66,66% 714

M+C+ M-CDin cei 1071 bolnavi 647 au avut C + si au fost efectuate 636 antibiograme din care s-a constatat sensibilitate la 545 cazuri (91.88%) si chimiorezistenta la 87 cazuri (8.12%). Dintre cei cu chimiorezistenta la 29 de cazuri (2,70%) s-a constatat multidrog rezistenta (rezistenta la HIN si RMP cel putin) si alte forme de chimiorezistenta la 58 cazuri (5.42%). Dintre aceste 58 cazuri la 31 s-a constatat monorezistenta la H (isoniazida), 1 caz la R (rifampicina), 7 cazuri la SM (streptomicina) si 1 caz la KM (kanamicina). Birezistenta s-a constatat in 6 cazuri la HS, 2 cazuri SM+KM, 1 caz H+E (etambutol) si 1 caz H+Z (pirazinamida). Trirezistenta 2 cazuri HES, 1 caz HEK+CPX (ciprofloxacina), 1 caz HESK, 1 caz HES+OFL (ofloxacina).
5,42%; 2,70%

S = sensibilitate = 545 MDR = multidrogrezistente = 29 CR = chimiorezistenta = 58

91,88%

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

884

Din cei 1071 bolnavi luati in evidenta, la 110 bolnavi (10.27%) s-au constatat boli asociate importante ca factori de risc in aparitia TBC si care pot constitui factori de risc de recidiva, cronicizare si intoleranta la tratament Repartitia a fost urmatoarea : Etilism cronic 37 cazuri, diabet zaharat (23), ulcer gastroduodenal (19), boli psihice (7) , HIV pozitiv (6), ciroza hepatica (6), silicoza 5)

37 23

19 7 6 6 5

IV

cr on ic

ah ar at

as tro du od en al

he pa tic

ps i

sm

tz

di ab e

bo li

et i li

Evaluarea rezultatului tratamentului anti TBC a evidentiat : Vindecari (V) 389 cazuri, tratament incheiat (Tc) 451 cazuri, rata de succes terapeutic (V+Tc) 840 cazuri (82,67%), esec (E) 53 cazuri (5.21%), abandon (A) 32 cazuri (3,14%), decese (D) 84 cazuri (8.26%), mutati (M) 6 cazuri, pierduti (P) 7 cazuri, M+P (0,72%)

82,67%

ul ce rg

0,72%
V + Tc - rata de succes (840) M + P (13)

8,26%
D - decedati (84)

ci ro

za

si

3,14%
A - abandon (32)

Discuii
Analiza fiselor medicale de evidenta si monitorizare a relevat faptul ca 76,65% dintre bolnavi au fost cazuri noi, 14,93% recidive si 8,42% cronici, 67,32% au fost de sex masculin si 32,68% de sex feminin, 65,54% au provenit din mediul urban si 34,46% rural. Recidivele au scazut la 14,93 0/0000 in anul 2006 fata de 21,8 0/0000 media nationala.

li c oz a

hi ce

5,21%
E - esec (53)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

885

Peste 2/3 din pacienti fiind in perioada de maxima activitate (25-55 ani). Analizand formele radiologice ponderea o detin cele fibrocazeoase (38,46%), urmate de cavitare (26,79%) iar primoinfectiile la copii reprezinta doar 2,81% (sub media nationala). Confirmarea bacteorologica a fost de 66,66% comparativ cu media nationala de 56,8% in anul 2006, fata de o proportie optima de 70% iar chimiorezistenta a fost de 8,12% din care multidrog rezistenta 2,7% (2,9% in Romania). Rata de succes terapeutic de 82,67% este sub rata optima de 65% dar usor peste valorile nationale de 81-82%.

Concluzii
1. 2. 3. 4. 5. 6. Incidenta globala a tuberculozei in judetul Cluj este in scadere constanta in ultimii 7 ani, de la 123,2 0/0000 in anul 2000 la 64,26 0/0000 in anul 2006, fata de media nationala de 117,8 0/0000 in 2006. Recidivele au scazut de la 14,93 0/0000 fata de media nationala de 21,8 0/0000 dintre factorii de risc de recidiva pe primul plan situandu-se etilismul si tabagismul cronic Proportia de confirmari bactereologice de 66,66% este peste media nationala de 56,8%, dar sub nivelul optim de 70% Peste 2/3 din cazuri au fost inregistrate in perioada de maxima activitate a pacientilor (25-55 ani) Proportia de chimiorezistenti de 8,12% din care 2,7% multidrog rezistenta este sub media national, dar ridica probleme deosebite terapeutice cu costuri mari financiare si sociale Rata de succes terapeutic de 82,67% este apropiata valorii nationale, dar sub rata optima de 85%

Bibliografie
1. Corlan E. Tuberculoza , epidemiologia si etiopatogenia tuberculozei in Medicina Interna (sub redactia L. Gherasim), Editia a II-a, Editura Medicala, Bucuresti, 2001, 350-361 2. Stoicescu I. P., Didilescu C., Plopeanu D. Tuberculoza in primul an al mileniului III in Romania, Pneumoftiziologia, vol. LI, nr. 1, 2002, 9-14 3. Stoicescu I. P., Didilescu C., Husar I., Plopeanu D; Ditiu L. Incidenta tuberculozei in Romania in anul 2002, Pneumologia, vol 52, nr. 1, 2003, 7-14 4. Rieder H. L. Epidemiologic Basic of Tuberculosys Control, IUATLD, First Edition, 1999 5. Azoicai D., Mihaiescu T. Epidemiologia tuberculozei, in Tuberculoza mic tratat de pneumologie, editia a III-a, Ed. Dan, Iasi 2002, 17-48 6. Didilescu C., Marica C Tuberculoza trecut, prezent, viitor, Ed. Universitara Carol Davila, Bucuresti 2004, 20 56 7. Anastasatu C. Epidemiologia tuberculozei in Tratat de Ftiziologie (sub redactia V. Moisescu), Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1977, 17-91 8. Marica C., Didilescu C, Spanu V., Galie N. Tuberculoza cu germeni chimiorezistenti, Ed. Tehnica, Bucuresti 2000, 11-38 9. Ditiu L. Report, Third Balcan Meeting Ohrid. Former Yugoslav Republic of Macedonia, 6-9 septembrie, 2003 10. *** - Surveillance of Tuberculosys in Europe Euro TB report on tuberculosys cases notified in 2000, Institut de Veille Sanitaire, WHO Collaborating Centre for the Surveillance of Tuberculosys in Europ, Royal Netherlands Tuberculosys Association (KNCV)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

886

11. *** - WHO Report 2001, Global Tuberculosys Control, World Health Organisation, Geneva 12. *** - WHO Report 2003, Global Tuberculosys Control Surveillance, planning, financing, World Health Organisation

The analysis of main epidemiologic indicattors of tuberculosis in Cluj country between 2005-2006
V. MURESAN

Abstract
The global incidence of tuberculosis (new cases + relapses) decreased in Cluj county from 123.2 %000 in 2000 to 68.42 %000 in 2005 and 64.26 %000 in 2006, compared with values at national level 134.1%000 in 2001, 142.2%000 in 2002, 123%000 in 2005 and 117.8%000 in 2006. The majority of cases registered in this period were new cases, while relapses and chronic patients represented only a third of all 1071 cases. The repartition according with gender and place of living showed a predominance of males and urban areas. More than 2/3 of cases were placed in 25-55 years of age. The cavitary forms of tuberculosis represent 26.79% of cases. Extrapulmonar cases represented a small proportion (4.94%). The majority of cases were confirmed by specific laboratory diagnosis and a 8.12% of them were chimioresistant. 82.7% of all cases were defined as therapeutic succes. Key words: global incidence, bacteriologic confirmation, resistance to antituberculous drugs, therapeutic success

CORELAII MORFO-FUNCIONALE N EVOLUIA BONTULUI PANCREATIC RESTANT DUP DUODENOPANCREATECTOMIA CEFALIC


O. BUDIC, V.BUD Clinica Chirurgie I Tg.-Mure, Spitalul Clinic Judeean de Urgen Mure

Rezumat
Duodenopancreatectomia cefalic (DPC) este operaia standard cu viz radical la pacienii cu boli maligne i benigne pancreatice sau ale altor organe periampulare. Mortalitatea operatorie a sczut la valori de pn la sub 5%, n centre cu experien n acest tip de operaii, principala cauz de deces fiind determinat de sepsis i complicaii hemoragice induse de fistula pancreatic, respectiv dehiscena anastomozei pancreatoenterice. Pentru a stabili corelaia dintre caracterele morfologice (gradul de fibroz) ale bontului pancreatic restant i modificrile funcionale pancreatice pe termen lung, n funcie de tipul de reconstrucie dup duodenopancreatectomia cefalic anastomoza pancreatojejunal (PJ) comparativ cu anastomoza pancreatogastric (PG) au fost evaluai 36 pacieni cu DPC (PJ, n=24 PG, n=12). Urmtorii parametrii i-am considerat evocatori, fie i numai parial, de modificrile produse la nivelul bontului pancreatic: consistena pancreasului constatat intraoperator, examenul histologic la marginea piesei de rezecie n vederea evalurii gradului de fibroz a pancreasului restant, atitudinea fa de bontul pancreatic restant, nivelul secreiei exocrine, evaluate prin debitul de suc pancreatic drenat i activitatea amilazic, nivelul glicemiei ca i criteriu de apreciere a funciei endocrine. Modificrile morfologice la distan au fost apreciate prin examinri ecografice, computer-tomografice i studiul unor protocoale necroptice. n grupul pacienilor cu anastomoz pancreatogastric s-au constatat scderea semnificativ a refluxului acid gastric, a durerii i a discomfortului abdominal existente preoperator, n contrast cu creterea incidenei steatoreii i intoleranei la anumite alimente. n grupul pacienilor cu anastomoz pancreatojejunal nu s-au nregistrat modificri semnificative ale simptomelor din perioada preoperatorie, cu excepia icterului. Incidena diabetului precum i necesitatea substituiei enzimatice a crescut semnificativ dar egal n cele dou grupe de pacieni. Cuvinte cheie: duodenopancreatectomia cefalic, bont pancreatic, fibroz, complicaii, funcie exocrin i endocrin.

Introducere
Duodenopancreatectomia cefalic se practic nc de la nceputul secolului trecut. Procedeul a devenit comun pentru variate boli beninge si maligne ale pancreasului si regiunii periampulare. n ciuda recentelelor mbuntiri ale tehnicilor chirurgicale i managementului postoperator chirurgia rezecional pancreatic este asociat cu rat crescut a complicaiilor postoperatorii. Dei mortalitatea postoperatorie a sczut n centrele mari la valori sub 5%, morbiditatea continu s rmn crescut, cu rate cuprinse ntre 20-40%. Anastomoza pancreatodigestiv pare s fie crucial n aceste operaii complexe, dehiscena acesteia crescnd morbiditatea si mortalitatea prin apariia consecutiv a pancreatitei acute, hemoragiei din vasele mari adiacente, a peritonitei i a sepsisului. Pentru reducerea ratei fistulei pancreatice post-rezecionale au fost dezvoltate 887

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

888

de-a lungul timpului o multitudine de procedee chirurgicale ce vizeaz managementul pancreasului restant. Unul dintre acestea este reprezentat de utilizarea anastomozei pancreatogastrice n locul celei pancreatojejunale. ntr-un studiu recent [1] am artat c anastomoza pancreatogastric este o alternativ superioar anastomozei pancreatojejunale n ceea ce privete rezultatele postoperatorii imediate. n studiul prezent sunt analizate rezultatele tardive dup rezecii pancreatice pariale, n funcie de tipul anastomozei pancreatoenterice realizate, prin analiza unui subgrup al studiului precedent [1], format din pacieni n via la momentul investigaiei.

Material i metod
ntre ianuarie 1990 i decembrie 2004 au fost realizate n Cl. Chirurgie I. Tg. Mure 108 duodenopancreatectomii cefalice. Au fost exclui din acest studiu, pacienii care au necesitat alte tipuri de rezecii: DPC cu pstrarea pilorului TraversoLongmire (9 cazuri), pancreatectomii totale (15 cazuri), rezecii multiviscerale (gastrectomii totale, colectomii sau tumori retroperitoneale 27 cazuri), sau pancreatectomii cu reconstrucii vasculare (vena mezenteric superioar, vena port, artera hepatic sau trunchiul celiac) 11 cazuri. Din cei 108 pacieni operai cu DPC au putut fi evaluai doar 36 pacieni, dintre care un grup de 24 pacieni cu PJ i 12 pacieni cu PG (Tabel 1).
Tabel 1. Caracteristici demografice Variabil Sex (masculin/feminin) Vrsta medie Intervalul de timp mediu dup operaie Patologie (malign/benign) PG (n=12) 8 (66,7%)/4(33,3%) 59 26 (23-79) 1,5 + 3 ani 7 (58,3%)/5(41,7%) PJ (n=24) 15 (62,5%)/9(37,5%) 58 23 (24-80) 1,5 3 ani 14 (58,3%)/10 (41,7%)

Duodenopancreatectomia a fost practicat pentru boli maligne la 25 pacieni (69,4%) respectiv pentru boli benigne la 11 pacieni (30,6%) (vezi tabelul 2).
Tabel 2. Indicaiile duodenopancreatectomiei Tip rezecie Duodenopancreatectomie cefalic (DPC) 36 cazuri Afeciuni pancreatice Carcinom cap pancreas Ampulom Vaterian Cancer duoden Afeciuni benigne Pancreatit cronic PJ (n=24) 12 (50%) 3 (12,5%) 2 (8,3%) 3 (12,5%) 4 (16,7%) PG (n=12) 5 (41,6%) 1 (8,3%) 2 (16,6%) 2 (16,6%) 2 (16,6%) Total 17 (47,2%) 4 (11,1%) 4 (11,1%) 5 (13,9%) 6 (16,7%)

Urmtorii parametrii i-am considerat evocatori, fie i numai parial pentru modificrile existente la nivelul bontului pancreatic: consistena pancreasului constatat intraoperator, examenul histologic la marginea piesei de rezecie n vederea evalurii gradului de fibroz a pancreasului restant. Au fost evaluate clinic modificrile postoperatorii ale simptomelor caracteristice insuficienei exo i endocrine pancreatice durerea, steatoreea, icterul, manifestrile clinice ale diabetului att n rndul pacienilor cu PJ ct i la pacienii cu PG. Modificrile morfologice postoperatorii tardive au fost apreciate prin examinri ecografice, computertomografice i studiul a 5 protocoale necropsice n laboratorul de anatomie patologic. Studiul ecografic al pancreasului restant s-a practicat cu un aparat Hitachi E615 cu transductor convex, cu frecventa de 3,5 MHz att n modul B static ct i n timp real. Au fost examinai un numr de 26 pacieni la care s-a practicat DPC, din care 18 pacieni cu PJ i 8 pacieni cu PG, pentru diverse patologii (carcinom pancreatic, tumori ampulare, leziuni benigne).

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

889

Examinarea computertomografic (CT) s-a efectuat cu un aparat SIEMENS SOMATOM CRX de ctre un singur examinator. Seciunile tomografice efectuate au avut o grosime de 2 mm cu intervalul dintre seciuni de 2-4 mm, sau 8 mm, oferind posibilitatea aprecierii cu finee a conturului, a structurii pancreasului i a canalului pancreatic principal. Examinarea s-a efectuat de fiecare dat dup administrarea de substan de contrast peroral i intravenoas, gastrografin i respectiv ultravist sau omnipaque. S-a msurat diametrul transversal al pancreasului restant i s-a studiat tomodensimetric structura acestuia la 20 bolnavi dintre care 13 pacieni cu PJ i 7 pacieni cu PG. Timpul scurs de la intervenie la efectuarea examenului CT a fost cuprins ntre 6 luni i 4 ani. Aprecierea postoperatorie a funciei exocrine a fost realizat prin determinarea nivelului amilazelor n sucul pancreatic drenat de la nivelul anastomozei. S-a efectuat un studiu pe 2 loturi de bolnavi. Lotul A, de referin (lot martor) cuprinde 24 bolnavi la care s-a efectuat gastroscopia pentru suspiciunea unei afeciuni eso-gastrice, care s-a infirmat la explorarea endoscopic. De menionat c bolnavii selectai nu au avut afeciuni hepatobiliare sau pancreatice. Vrsta lotului studiat a fost cuprins ntre 18 i 65 de ani, din care au fost 7 femei i 8 brbai. Lotul B include 20 bolnavi la care s-a practicat duodenopancreatectomie cefalic (13 cu PJ i 7 cu PG) pentru: tumori benigne pancreatice 3 bolnavi, pancreatit cronic 4 bolnavi, ampulom Vaterian 2 bolnavi, adenocarcinom pancreatic 10 bolnavi. Bolnavii studiai au avut cel puin 6 luni de la duodenopancreatectomie i maxim 10 ani. S-a efectuat la ambele loturi gastroscopie i s-au recoltat secreiile la lotul A de la nivelul papilei Vater, iar la lotul B, din zona de anastomoz pancreatojejunal, fr utilizarea testelor de stimulare. Urmrirea glicemiei a constituit singurul criteriu de apreciere a funciei endocrine. S-au urmrit valorile acesteia la lotul de 20 pacieni (13 cu PJ i 7 cu PG) care au fost examinai CT i crora li s-a evaluat i funcia exocrin, n vederea comparrii rezultatelor i stabilirii unor corelaii morfo-funcionale ale bontului pancreatic restant, dup duodenopancreatectomia cefalic.

Rezultate
Consistena pancreasului apreciat intraoperator. Rezultate au obinute prin studiul protocoalelor operatorii (Tabel 3).
Tabel 3. Consistena pancreasului factor prognostic n evoluia postoperatorie Consistena pancreasului PJ PG - consisten crescut 19 9 (52,78%) - suprafa neregulat (25%) - pancreas friabil 5 3 - consisten sczut (13,89%) (8,33%)

Examenul histologic al marginilor de rezecie, obinut prin studiul protocoalelor histopatologice, postoperatorii a relevant modificri semnificative la 12 din 24 pacieni cu anastomoz pancreatojejunale (50%) i la 7 din 12 pacieni cu anastomoz pancreatogastric (58,33%) (Tabel 4.)
Tabel 4. Consistena tranei de rezecie pancreatice Examenul histopatologic esut acinar trofic, proliferare de esut conjunctiv, canalicule pancreatice neregulate, fenomene de regenerare acinar izolate Aspect de esut pancreatic normal PJ 12 (50%) 12 PG 7 (58,33%) 5

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

890

Examenul histopatologic al bontului pancreatic recoltat la 5 pacieni decedai la intervale cuprinse ntre 6 luni i 3 ani de la DPC, evideniaz zone reduse de pancreas exocrin, nglobate ntr-un proces de fibroz clasificat n dou tipuri: intralobular i perilobular. Studiul ecografic al pancreasului restant s-a efectuat la un numr de 26 pacieni cu DPC (18 cu PJ, 8 cu PG). Dei interveniile chirurgicale au fost efectuate pentru diverse patologii s-au constatat modificri ecografice asemntoare: structur neomogen cu ecogenitate crescut a bontului pancreatic, conuri de umbr ce semnific calcificri i fibrozri ale esutului pancreatic, reducerea n dimensiuni a parenchimului pancreatic, contur neregulat cu margini imprecis delimitate. Examinarea CT dup administrarea substanei de contrast oral i/sau intravenos a apreciat dimensiunile pancreasului restant la 15 bolnavi dintre care 10 pacieni cu PJ i 5 pacieni cu PG. n toate cazurile studiate s-a constatat o reducere a diametrului transversal fa de cel al pancreasului normal, cuprins ntre 1,4-2 cm. Diametrul mediu n cazurile studiate a fost de 8,8 mm. S-au mai constatat: neregularitatea marginilor pancreasului i modificri structurale n sensul decelrii unor zone cu densitate mai crescut (48-50 U.H.). La 8 bolnavi din lotul studiat s-au constatat calcificri a cror densitate a fost de 110-120 U.H., cu vizualizare de Wirsung. Efectele tardive ale DPC asupra funciilor exo- i endocrine pancreatice. Funcia exocrin. S-a efectuat un studiu pe 2 loturi de bolnavi, lotul A, de referin (lot martor) cuprinznd 24 bolnavi selectai fr afeciuni hepato-biliare sau pancreatice, respective lotul B include 20 bolnavi la care s-a practicat duodenopancreatectomie cefalic urmat de PJ la 13 bolnavi i PG la 7 bolnavi.
Tabel 5. Funcia exocrin. Statistica descriptiv dup determinri ale amilazelor din sucul pancreatic. Statistica descriptiv Martor (n=24) PJ (n=13) PG (n=7) Minim 10,00 6,00 0,00 25% 15,00 7,50 3,00 Mediu 17,50 8,00 6,00 75% 19,00 10,00 8,00 Maxim 24,00 12,00 10,00 Valoare medie 16,83 8,62 5,43 Deviaie standard 3,472 1,758 3,359

Valorile medii ale amilazei pancreatice n lotul pacienilor cu duodenopancreatectomie au fost de 7 UI/l, fiind cuprinse ntre o minim de 0 i o maxim de 12 UI/l. Valoarea medie a amilazei n lotul martor a fost de 16,83 UI/l (Tabel 5). Dei au existat diferene statistic semnificative (p<0.05) fa de lotul martor, pentru ambele loturi cu DPC, nu s-au remarcat diferene semnificative ntre cele dou grupe de pacieni cu anastomoze pancreatodigestive (PJ versus PG), dei pacienii dup PG au avut o funcie exocrin mai redus (Fig. 1).
30 25 20 15 10 5 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Lot DPC cu PJ

Lot martor

Lot DPC cu PG

Fig. 1. Funcia exocrin. Valorile amilazei (UI/l) din sucul pancreatic recoltat prin gastroscopie

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

891

Funcia endocrin. Rezultatele au fost obinute prin studiul foilor de observaie al bolnavilor cu DPC reinternai pentru diverse complicaii. Din 20 bolnavi evaluai, au fost depistai 5 diabetici, care necesitau administrarea a 10-20 UI insulin pentru compensarea acestuia.
250 200 150 100 50 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Lot DPC cu PJ

Lot DPC cu PG

Fig. 2. Funcia endocrin. Valorile glicemiei uor crescute la lotul pacienilor cu PJ.

Compararea celor dou grupe pre i postoperator nu au relevat diferene semnificative dar pacienii din grupul cu anastomoz PJ au avut o uoar tendin de reducere a funiei endocrine (Fig. 2).

Discuii
ntr-un studiu anterior am evideniat prin prisma complicaiilor precoce la o serie de 108 pacieni operai cu DPC ntr-un interval de 15 ani c anastomoza PG (compartiv cu PJ) este o metod mai bun de reconstrucie. [1] Pentru a evalua diferenele morfofuncionale tardive ntre cele dou metode de reconstrucie pancreatoenteric dup DPC au fost evaluai 36 pacieni (24 PJ i 12 PG) la un interval mediu de 2 ani de la operaie. Ecografia i computer-tomografia pot fi utilizate n explorarea bontului pancreatic restant fiind considerate metode imagistice de tip morfo-funcional. [2,3,4] Ecografia nu a oferit informaii suficiente pentru a putea stabili cu acuratee agravarea sau remisiunea pancreatitei cronice. Histogramele bontului restant efectuate la bolnavii operai ne-au artat prezena procesului de pancreatit cronic. Aprecierea diametrului pancreasului restant pe seciuni ecografice transversale ne-a dat valori relative. Din lotul studiat am constatat c la majoritatea bolnavilor, pancreasul era redus n dimensiuni iar esutul pancreatic prezenta zone cu ecogenitate crescut i cu contururi neregulate. Aprecierea structurii pancreasului am efectuat-o cu ajutorul histogramei constatnd la 18 din 26 de bolnavi o amplitudine crescut. [3-5] Modificrile ecografice la nivelul bontului restant s-au caracterizat mai mult printr-o cretere difuz a ecogenitii dect prin semne certe de pancreatit cronic: dilataii i neregulariti ale Wirsung-ului, calculi sau calcificri. De asemenea, s-a determinat prin examenul computer-tomografic reducerea postoperatorie a diametrului pe seciune transversal a bontului pancreatic restant (diametru mediu de 8,8 mm) caracteristic pancreatitei cronice. [5] n studiile noastre nu am putut stabili o relaie ntre diametrul pancreasului restant i prezena diabetului. De fapt n toate cazurile s-a constatat o scdere a diametrului antero-posterior al pancreasului restant i numai la 8 pacieni s-a vizualizat Wirsung-ul. Modificrile eco- i tomografice ar pleda pentru atrofia pancreasului exocrin, modificri constatate experimental de noi dup rezecia pancreasului drept la animalul de experien, ce ar echivala cu o rezecie cefalic la om. n studiul nostru incidena diabetului a crescut semnificativ dar similar n ambele grupe dei exist o tendin spre o rat mai mare a apariiei acesteia la pacienii dup PJ (30,77%), comparativ cu PG (14,29%). O explicaie ar putea fi extinderea mai mare a rezeciei pancreatice n cazul anastomozei pancreatojejunale, din considerente tehnice. [6]

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

892

Rezecia pancreatic cefalic i dealtfel orice tip de rezecie pancreatic poate demasca o steatoree latent clinic, fenomen observat i n studiul propriu. Insuficiena pancreatic dup DPC apare mai frecvent la pacienii cu pancreatit cronic dect la cei operai pentru carcinoma pancreatic.[6,7,8] Determinrile de amilaze din sucul pancreatic excretat la nivelul anastomozei confirm observaia clinic, prin constatarea unor valori reduse ale amilazelor i demonstreaz c insuficiena pancreatic exocrin poate apare postoperator i la pacienii operai pentru carcinom pancreatic cefalic. Din observaiile noastre care arat o amilaz cu valori minime n sucul intestinal recoltat de la nivelul bontului pancreatic constatm c fenomene de insuficien apar i la bolnavii cu cancer pancreatic. Dei unii autori [3] susin c utilizarea ansei intestinale lungi de 50-60 cm ntre anastomoza pancreatojejunal i anastomoza coledocojejunal varianta Parc [4] poate reprezenta un factor important n apariia maldigestiei dup montajul Whipple, n cazuistica noastr nu am constatat acest fenomen. n ceea ce privete insuficiena exocrin dup PG dei teoretic refluxul gastric acid poate inactiva enzimele pancreatice rezultnd insuficien exocrin pancreatic precoce, nu au fost gsite diferene semnificative comparativ cu PJ, totui pacienii dup PG au prezentat mai frecvent steatoree ca i semn al insuficienei pancreatice exocrine. [6-10] Exist puine studii descrise n literatura de specialitate care s analizeze tehnicile de rezecie pancreatic i refacere a tranzitului digestiv, cele mai eficiente din punct de vedere funcional. Preocuparea principal a chirurgilor este prevenirea complicaiilor, i n special a fistulei pancreatice. n duodenopancreatectomia cefalic este necesar efectuarea unei anastomoze pancreato-jejunale sau pancreato-gastrice care s menin permeabilitatea Wirsung-ului ct mai mult, pentru a evita condiiile de apariie a pancreatitei cronice. Este de preferat protezarea anastomozei pancreatodigestive tot ca i procedeu de profilaxie a insuficienei pancreatice. Multitudinea tehnicilor de refacere a tranzitului digestiv, n special a anastomozelor pancreato-jejunale demonstreaz c metoda ideal rmne nc de studiat.

Concluzii
1. 2. 3. 4. n evoluia postoperatorie a pacienilor cu duodenopancreatectomie cefalic indiferent de tipul de anastomoz utilizat n duodenopancreatectomia cefalic, se produce o reorganizare conjunctiv a bontului pancreatic restant. Studiul ecografic i computertomografic al pancreasului restant pun n eviden fr excepie modificri de pancreatit cronic. Examenul computer-tomografic cu substan de contrast permite obinerea unor detalii de finee asupra conturului, structurii i anturajului pancreatic, care demonstreaz existena pancreatitei cornice a bontului restant. Duodenopancreatectomia cefalic demasc adeseori o steatoree latent, insuficiena pancreatic exo- i endocrin subclinic devenind manifest postoperator, fapt demonstrate de reducerea nivelului amilazelor n sucul pancreatic Duodenopancreatectomia cefalic poate constitui un factor decisiv n apariia diabetului, la pacienii cu pancreatit cronic.

5.

Bibliografie
1. 2. BUDIC O., COPOTOIU C., BUD V. Rezecii pancreatice tehnici, rezultate Clujul Medical, 2007, 3: HIRATA K., SATO T., MUKAIYA M Results of 1001 pancreatic resection for invasive ductal adenocarcinoma of the pancreas Amer. J. Clin. Surg., 1997, 17: 60-65.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4


3.

893

KIM S.W., YOUK E.G., PARK Y.H. Comparison of pancreaticogastrostomy and pancreaticojejunostomy after pancreaticoduodenectomy performed by one surgeon. World J.Surg., 1997, 21:640. 4. ARNAUD J.P., TUECH J.J., CERVI C., BERGAMASCHI R. Pancreaticogastrostomy compared with pancreaticojejunostomy after pancreaticoduodenectomy, Br.J.Surg., 2000, 87423. 5. TAKANO S., ITO Y.,WATANABEY., YOKOHAMA T., KUBOTA N., IWAI S. Pancreatico-jejunostomy vs pancreaticogastrostomy in reconstruction following pancreaticoduodenectomy, Br. J. Surg., 2000, 87-423. 6. SCHMIDT U., SIMUNEC D., PISO P., KLEMPNAUER J., SCHLITT H.J. Quality of Life and Functional Long-Term Outcome After Partial Pancreatoduodenectomy: Pancreatogastrostomy Versus Pancreatojejunostomy, Annals of Surgical Oncology, 2005, 12:467-472. 7. UCHIDA E., TAJIRI T., NAKAMURA Y., AIMOTO T., NAITO Z. Relationship Between Grade of Fibrosis in Pancreatic Stump and Postoperative Pancreatic Exocrine Activity After Pancreatico-duodenectomy: With special Reference to Insufficienty of Pancreaticointestinal Anastomosis, Nippon Medical School 2002, 69(6), 549-556. 8. KLOPPEL G., MAILEET B. Pseudocysts in chronic pancreatitis: a morphological analysis of 57 resection specimens and 9 autopsy pancreata, Pancreas, 1991, 6:266-274. 9. FREISS H., MALFERTHEINER P., INSENMANN R., KUHNE H., BEGER H.G., BUCHLER M.W. The risk of pancreatiocointestinal anastomosis can be predicted preoperatively, Pancreas, 1996, 12: 202-208. 10. BIRKMEYER J.D., WARSHAW A.L., FINALZSON S.R.G., GROIVE M.R., TOSTESON N.A. Relationship between hospital volume and late survival after pancreaticoduodenectomy, Surgery, 1999, 126:178-183.

Functional and Morphological Correlations in Evolution of Pancreatic Remnant After Pancreaticoduodenectomy


O. BUDIC, V.BUD

Abstract
Pancreaticoduodenectomy (PD) has become a standard operation for malignat and benign periampullary diseases. Although the operative mortality of pancreaticoduodenectomy has decreased to less than 4% in hospitals with experience in PD, the leakage of pancreaticointestinal anastomosis still carries a substantial risk of lethal outcome. The aim of this study was to evaluate the relationship between grade of fibrosis in pancreatic stump and postoperative pancreatic exocrine and endocrine activity after pancreaticoduodenectomy with pancreaticogastrostomy (PG) vs pancreatojejunostomy (PJ). Data on the postoperative course were registered in 36 patients with PD (PJ, n=24 PG, n=12). The cut-end of the pancreatic remnant was histologicaly studied for its grade of fibrosis, type of pancreato-enteric anastomosis, value of the product of volume of drained pancreatic juice and its amylase activity, postoperatice serum glucose, were evaluated. Remission of abdominal pain, gastric acid reflux in patients with PG after PD but a higher incidence of steatorheea and selective alimentary intolerance. In patients with PJ, there was no further amelioration of preoperative symptoms, except jaundice. The incidence of diabetes mellitus in postoperative period was higher than in preoperative period. Key words: Pancreaticoduodenectomy, pancreatic stump, fibrosis, complications, endocrine functions, exocrine functions.

ROLUL VARIANTELOR MORFOGENETICE INFORMATIVE IN DIAGNOSTICUL UNOR BOLI GENETICE SI AL UNOR ANOMALII CONGENITALE
MIRELA CRIAN , PAULA GRIGORESCU SIDO Clinica Pediatrie I Axente Iancu - Cluj

Rezumat
Intruct anomaliile structurale minore sau variantele morfogenetice informative ( VMI) pot fi sugestive pentru diagnosticul unor sindroame genetice, studiul de fa i-a propus ca obiectiv precizarea bolilor diagnosticate n baza acestui caracter , a procentului de confirmare a diagnosticului i a relaiei dintre numrul VMI /pacient i numarul de pacieni diagnosticai. Materialul a fost reprezentat de un lot de 312 pacieni cu VMI , selectai dintre 982 pacieni adresai Centrului de Patologie Genetic din Clinica Pediatrie I Cluj .Metodele de lucru au inclus: examenul clinic cu msurtori somatometrice; explorri diagnostice specifice (citogenetice , enzimatice , imagistice ) i utilizarea programelor Orphanet , Possum i OMIM. Au fost decelate 49 dintre cele 56 VMI cunoscute , n total 757 VMI ( 2,4 VMI/pacient) ; au predominat pacienii cu 3 VMI ( 56,7%) . VMI au fost sugestive pentru diagnostic la 71,15% dintre pacienii evaluai ( grup A). La acetia au fost diagnosticate , n ordinea descresctoare a frecvenei : boli monogenice (33,78 %) , boli cromozomiale (31,08%), anomalii structurale complexe ( 5,85%), sindroame de contiguitate genic ( 4,95%)i sindroame cu markeri fenotipici caracteristici(3,15%). Procentul de confirmare a diagnosticului a fost de 72,82% .La restul pacienilor( 28,85 % ) din lot ( grup B) VMI nu au fost sugestive pentru diagnostic. La 26,66% dintre acetia ins, s-au asociat anomalii congenitale structurale majore : cardiace ,renale , cerebrale , digestive . Corelaia pozitiv semnificativ statistic ntre numrul de VMI /pacient i numrul de pacieni cu diagnostic confirmat att la grup A ct i la grup B, arat c riscul unor sindroame genetice sau anomalii congenitale majore la un pacient cu VMI crete odat cu numrul acestora Cuvinte cheie: variante morfogenetice informative , anomalii congenitale structurale, sindrom genetic

Introducere
Anomaliile congenitale structurale minore sunt indicatori ai alterrii morfogenezei , contituind fie numai trsturi fenotipice , caracteristice familiilor respective variante normale- , fie indicii somatice asupra altor anomalii structurale minore sau majore (1,2 ) . Acestea sunt denumite de ctre Pinski variante morfogenetice informative (VMI) i sunt definite ca devieri nesemnificative clinic de la forma morfologic uzual , care au origine prenatal i care pot avea valoare informativ important pentru diagnostic , prognostic i scopuri epidemiologice .(3) 894

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

895

Anomaliile structurale minore pot fi izolate sau multiple ; se accept c prezena a trei sau mai mult de trei astfel de anomalii impune evaluarea atent a subiectului respectiv pentru decelarea altor anomalii asociate, neaccesibile numai examenului clinic general.Aceste anomalii pot fi prezente la un singur membru al unei familii sau la mai muli membri ai acesteia , de-a lungul mai multor generaii indicnd caracterul dominant al acestora . (2,3,4,5,6) Plecnd de la aceste premize , studiul de fa i-a propus : precizarea bolilor diagnosticate n baza caracterului sugestiv al VMI , a procentului de confirmare a diagnosticului i a relaiei dintre numrul VMI/pacient i numrul de pacieni diagnosticai

Material i metode
Materialul de studiu a fost reprezentat de ctre 312 de copii care prezentau diverse anomalii structurale congenitale minore ( 146 de biei i 166 de fete) , cu vrste cuprinse ntre 2 luni i 18 ani, selectai dintre 982 de pacieni adresai evaluare Centrului de Patologie Genetic din Clinica Pediatrie I Cluj, Metodele de lucru au cuprins: a) examenul clinic cu consemnarea tuturor anomaliilor minore mentionate a avea caracter informativ (7); msurtori somatometrice utiliznd parametrii standard (Feingold si colab) (8); fotografierea pacienilor; b) examinri radiologice i ultrasonografice, necesare depistrii posibilelor anomalii structurale majore asociate; c) examinri necesare ncadrrii etio-patogenetice : citogenetice ( Testul Barr, cariograma bandat), enzimatice , moleculare i serologice alese n funcie de particularitile clinice ale pacienilor ; d) utilizarea programelor Orphanet (9) , Possum (10) , OMIM.(11) Analiza statistica s-a efectuat prin aprecierea tendinelor variabilelor aleatoare prin analiza regresionala , functie de regresie liniara, apereciind valoarea coeficientului de determinare R 2 .

Rezultate
Lotul studiat a reprezentat 31,77% dintre pacienii adresai pentru evaluare Centrului de Patologie Genetic din Clinica Pediatrie I Cluj. La pacienii luai n studiu au fost constatate 49 de variante morfogenetice informative , prezentate n funcie de regiunea corpului in care sunt localizate i in ordinea drescresctoare a frecvenei in aceste regiuni , n tabelul nr I . La cei 312 copii a fost consemnat un numr total de 757 VMI Tabel I VMI decelate , localizarea lor i numrul VMI/pacient Localizarea VMI Numar % din numarul anomalii totala VMI n I Regiunea cranio-facial 541 71.46
1)

Numarul VMI/pacient 1,73 0,04 0,14 0,40 0,05 0,02 0,02 2,41

II III IV V VI VII

Regiunea cervical 2) Regiunea toracic 3) Membre superioare 4) Membre inferioare 5) Regiunea genital 6) Alte localizri 7) Total

14 44 126 17 8 7 757

1,84 5,81 16,64 2,24 1,05 0,92 100

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4


1)

896

epicantus, fante palpebrale oblice supero-extern ,pavilioane jos inserate, grosiere hipotelorism, fante palpebrale oblice infero- intern, palat ogival ,micrognatism, filtrum lung ,dini cuneiformi, macroglosie, nas aplatizat, sclere albastre, telecantus narine orientate anterior ,exoftalmie ,fontanela anterioar larg ,synophrys,luet bifid,apendici preauriculari, ptoz palpebral ,colobom irian ,blefarofimoz ,pavilioane auriculare hipoplazice, gene intoarse .fisuri transverse ale lobului urechii, fosete preauriculare 2 ) gt scurt, fistul branhial 3) distana intermamelonar mare, nevi pigmentari, foseta sacrat, 4) plic simian ,brahimetacarpie ,clinodactilie ,sindactilie membrul superior polidactilie, arahnodatilie ,hipoplazia falangelor 5) brahimetatarsie sindactilie membru inferior polidactilie 6) hipospadias anterior, hipoplazia labiilor 7 ) pete cafe au lait , sinus pinodal In funcie de numrul VMI , pacienii au fost grupai n 3 subloturi(Tabel II) Tabel II Repartitia pacientilor in subloturi ,n funcie de numarul VMI Sublot Nr VMI Nr .pacienti Sublotul I Sublotul II Sublotul III Total VMI unica 2 VMI 3 VMI 51 84 177 312

% din pacientilor 16,34 26,93 56,73 100

totalul

VMI au constituit un fenotip sugestiv pentru o anumit boal genetic sau pentru o anomalie congenital structural complex la 222 de pacieni ( grup A) si nesugestiv la restul de 90 de pacieni ( grup B) ,repartiia acestora in funcie de criteriul respectiv i de numarul VMI fiind prezentat in tabelul III Tabel III Repartitia pacientilor diagnostic al VMI Subloturi n funcie de prezena/absena caracterului sugestiv pentru Total

I II III Total

Pacieni cu VMI Sugestive pentru o anumit Nesugestive boal genetic / anomalie ( Grup B) structurala majora( Grup A) n % din n sublot 20 39,21 31 61 72,61 23 141 79,66 36 222 71,15 90

% din sublot 60,79 27,38 20,33 28,85

n 51 84 177 312

Bolile diagnosticate n baza caracterului sugestiv pentru diagnosticul unor VMI, au fost grupate n urmtoarele cinci categorii : boli cromozomiale : trisomie 21 , 13 si 18 , sindrom Turner; boli monogenice : acondroplazie , discondroplazie, osteogenez imperfect, displazie cleido - cranian, sindrom Grieg , sindrom Apert, sindrom Crouzon, sindrom Treachers-Collins , sindrom Marfan , sindrom Ellis van Creveld, sindrom Nooonan, sindrom Enlers-Danlos, sindrom

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

897

McCune Albright, Neurofibromatoz tip 1 , sindrom Poland, gangliozidoz GM1, mucopolizaharidoze, sindrom Smith-Lemli-Opitz, sindrom blefarofimozei familiale , sindrom Laron, picnodisostoz ; sindroame de contiguitate genic : sindrom Velo-Cardio- Facial ,sindrom Laurence Bardet-Moon Biedl, sindrom Wiedemann Beckwith, sindrom Angelman i sindrom Williams; sindroame genetice cu markeri fenotipici caracteristici : sindrom Moebius, sindrom Coffin-Syris,sindrom Halermann-Streif, sindrom Melnich Needles, sindrom Cornelia de Lange i sindrom Seckel ; anomalii structurale complexe : holoprozencefalie, secven Pierre- Robin, sindrom Goldenhar- Gorlin , asociere VACTERL i boal amniotic.

Frecvena pacienilor la care s-au diagnosticat boli genetice sau anomalii complexe structurale majore n grupul A este redat n figura 1.
85.51

100 80 60 40 20 0

60

75.4

78.82

Sublot I

sublot II Sublot III R2 = 0,9877

Grup A

Fig.1 Ponderea pacienilor la care s-au diagnosticat boli genetice sau anomalii structurale majore in cele cele trei subloturi ai grupului A Frecvena celor cinci categorii de boli diagnosticate n grupul A (global i pe subloturi) i procentul de confirmare a diagnosticului n aceste boli sunt reprezentate n figurile 2 i respectiv 3

50 40

43.97 36.17 30 26.22 23.8 25

30 20 10 0

8.33 1.69 3.54 3.27

4.91 3.54

I II III Cromozomopatii R2 =0,9878

I II III Boli monogenice R2 =0,2488

II III Sdr. de contiguitate genic R2 =0,2485

I II III I II III Sdr cu markeri Anomalii fenotipici structurale caracteristici complexe R2 =0,8068 R2 =0,1851

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

898

20,4
Anomalii structurale complexe

31,08
Sdr cu markeri fenotipici caracteristici

Boli cromozomiale

5,85 3,15 4,95


Boli monogenice

Sdr de contiguitate genica

33,78
78,82 % Grup A

Fig 2 Ponderea pacientilor celor cinci categorii de boli genetice diagnosticate in grupul A

120 100 100 80 60 40 20 0 70.4 84.26 100 76.47 72.82

Cromozo patii R2 =0,8654

Boli onogenice R2 =0,998

Sdr. de contiguitate genic R2 =1

Sdr cu markeri Anomalii fenotipici structurale caracteristici complexe R2 =1 R2 =0,75

Grup A R2 =0,9877

Fig 3 Procentul de confirmare al diagnosticului n categoriile de boli diagnosticate Dintre cei 90 de pacieni ( grup B) la care VMI decelate nu au fost sugestive pentru diagnosticul unor boli genetice , 24 pacieni ( 26,66%) au asociat anomalii structurale majore ( tabelul IV )

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4 Tabel IV. Pacieni cu VMI nesugestive pentru o anumita boala genetic ( Grup B) Anomalii structurale majore Sublot Prezente n 6 6 12 24 % 19,35 26,08 33,33, 26,66 Absente n 25 17 24 66 % 80,64 73,91 66,66 73,33 Total

899

I B II B IIIB TOTAL

31 23 36 90

Discuii
Anomaliile structurale minore sunt numeroase. Mehes precizeaz 56 astfel de anomalii ( 4 ) , dou treimi dintre acestea interesnd regiunea cranio- facial i membrele .Studiul nostru relev prezena a 49 dintre cele 56 VMI confirmate( numr total 757 , respectiv 2,4 VMI/pacient) , acestea fiind localizate la nivelul regiunii cefalice, urmate in ordinea descresctoare a frecvenei la nivelul extremitilor membrelor superioare , nivelul regiunii toracice, extremitilor membrelor inferioare, regiunii cervicale, genitale i tegumentare (tabel I) Anomaliile structurale minore apar frecvent in populaia general , apreciinduse c o singur anomalie minor poate apare la 15 % dintre nou- nscui , prezena a dou sau mai multe anomalii constatnduse ins la numai 1% , respectiv 0,5 % dintre acetia (5,14,15,16). Repartiia pacienilor evaluai n acest studiu, n funcie de numrul VMI arat o preponderen a pacienilor cu 3 VMI ( 56,7%),discordana fa de datele consemnate n literatur explicndu-se prin caracterul selecionat al lotului, format din pacieni adresai pentru evaluare Centrului de Patologie Genetic. ( tabel II) Este cunoscut c prezena unui ansamblu de anomalii minore poate constitui doar o trstur caracteristic membrilor unei familii sau poate alctui un fenotip particular , fiind marker somatic principal n detectarea unor sindroame genetice. n studiul de fa, 222 pacieni ( grup A) , reprezentnd 71,15% din lot ( preponderent cu 2 sau 3 VMI prezentau un tablou clinic sugestiv pentru o boal cromozomial, monogenic ,sindrom de contiguitate genic , sindom cu markeri fenotipici fenotipici caracteristici sau anomalii structurale complexe. La restul de 90 pacieni ( 28,85%din lot) care prezentau una sau mai multe anomalii structurale minore , fenotipul nu era sugestiv pentru un anumit sindrom genetic ( grup B) ( tabel III). Se remarc faptul c diagnosticul sugerat de VMI la cei 222 pacieni din grupul A a fost confirmat la 175 dintre acetia, reprezentnd 78,82% din grup ( fig 1). Frecvena pacienilor cu diagnostic confirmat crete progresiv n cele 3 subloturi 60%, 75,40% i respectiv 85,8% existnd o oorelaie pozitiv statistic semnificativ ntre numrul de VMI ( criteriu de selecie pentru cele 3 subloturi )i frecvena pacienilor diagnosticai R 2 =0,9877 . Categoriile de boli diagnosticate n grupul A au fost n ordinea descresctoare a frecvenei : boli monogenice , boli cromozomiale, anomalii congenitale structurale complexe ; sindroame de contiguitate genic i sindroame cu markeri fenotipici caracteristici , prezente la 33,7%, 31,08%, 5,85%, 4,95% i respectiv 3,15 % ( fig 2). ntre frecvena pacienilor diagnosticai i numarul VMI ( criteriu de selecie a celor 3 subloturi) exist o corelaie pozitiva statistic semnificativ n bolile cromozomiale si n sindroamele genetice cu markeri fenotipici caracteristici ( R 2 = 0,9879 i respectiv 0,8068 ) fig 2. Observaia noastr se altur datelor din literatura de specialitate care arat c cu ct numrul VMI este mai mare cu att este mai probabil prezena unui sindrom genetic .

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

900

n cadrul bolilor cromozomiale remarcm un pacient nounscut , la care cariograma a confirmat diagsnosticul de trisomie 21 i care prezenta numai 2 VMI ( oblicitatea in sus i n afar a fantelor palpebrale i epicantus) , orientative pentru trisomia 21 , n absena altor semne mai sugestive ( macroglosia , anul palmar unic , malformaii viscerale sau osoase ). Din observaia pacienilor cu boli monogenice , se remarc faptul c sclerele albastre prezente la 9 pacieni s-au asociat la 6 dintre acetia cu fracturi spontane , constituind markerul fenotipic principal n precizarea diagnosticului de osteogenez imperfect. Observatia noastra se alatur altor studii care mentionez acest aspect ( 18) n ceea ce privete diagnosticul sindroamelor de contiguitate genic sau al sindroamelor cu markeri fenotipici caracteristci , acesta s-a bazat pe tabloul clinic caracteristic fiecrei entiti n parte . In prima categorie, ilustrm cu cazul pacientei care prezenta hipertelorism, gene lungi i intoarse , macrostomie , protruzia limbii , la care s-a asociat ulterior sindrom convulsive, episoade de rs nemotivat si retard neuromotor, semne caracteristice sindromului Angelman ( fig 4) (19)

Fig 4 DI, 8 luni Sdr Angelman Sprncenele groase , synophrisul, genele lungi i incurbate, baza nasului deprimat, narinele oritenate anterior, filtrumul lung , buza superioar subire , comisurile bucale coborte asociate cu modificari cutanate i sindrom convulsiv, constatri prezente la o pacient, au constiuit tabloul clinic , descris in literatura de specialitate ca specific sindromului Cornelia de Lange (fig5)(20)

Fig 5. MM , 10 luni , Sdr Cornelia de Lange Anomaliile structurale complexe au corespuns secvenelor , anomaliilor unui cmp comun de dezvoltare si bolii amniotice. In aceast categorie remarcm incidena crescut a formatiunilor dermoide preauriculare ( 9 pacieni), constituin-se la 5 pacieni ca unul din semnele importante in diagsnosticul sindromului Goldenhar- Gorlin

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

901

Procentul de confirmare a diagnosticului a fost foarte bun ( 72,82%) , cu limite cuprinse intre 70,4 100% in cele cinci categorii de boli genetice ( fig 3) n grupul B , format din 90 de pacieni ( 28,85%) la care VMI nu sugerau un diagsnostic de boal, evaluarea radiologic i imagistic a decelat totui prezena asociat a unor anomalii congenitale structurale majore la un numr de 24 de pacieni , reprezentnd 26,66% din grup. Acestea au fost n ordinea descresctoare a frecvenei urmtoarele : anomalii cardiace, renale, anomalii cerebrale, chiste branhiale) cheilopalatoschizis si anomalii digestive la 12;5; 3; 2 ; 1 i respectiv 1 dintre pacieni . Remarcm asocierea frecvent la 6 dintre cei 8 pacieni cu anomalii minore ale pavilioanelor auriculare (fosete preauriculare, hipoplazia lobului auricular) a chistelor branhiale i a anomaliilor renale la 2 i respectiv 4 dintre acetia . Studii referitoare la incidena asocierii anomaliilor minore cu anomalii majore au artat c n prezena unei singure anomalii minore asocierea unei anomalii majore este neglijabil ; n prezena a doua anomalii minore riscul asocierii unei anomalii majore este de 5 ori mai mare i n prezenta a trei anomalii minore riscul asocierii unei anomalii majore este de 90% ( 3,15,16,17) Constatarile noastre se suprapun datelor din literatur, la pacientii grupului B remarcndu-se o cretere semnificativ (fig 6 ) a anomaliilor congenitale majore in functie de numarul de VMI prezente.
Ponderea anom aliilor m ajore in grupul B 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 anom alii m ajore 0.1935 y = 14.3x - 1.7541 R2 = 0.9995 0.2608 0.3333

Fig 6. Ponderea anomaliilor majore in grupul B

numar anomalii minore

Concluzii
VMI au fost prezente la 31,77 % dintre pacienii adresai Centrului de Patologie Genetic din Clinica Pediatrie I Cluj, n numr de 2,41 VMI/ pacient VMI au fost sugestive pentru diagnostcul unei boli genetice (boli cromozomiale; boli monogenice; sindroame de contiguitate genic i sindroame cu markeri fenotipici caracteristici ) sau anomalii structurale complexe la 71,15% din lotul evaluat . Procentul de confirmare a fost bun 72,82% La pacienii la care VMI nu sugerau un astfel de diagnostic ( 28,82 % din lot) s-au asociat n proporie de 26,66 % anomalii congenitale structurale majore : cardiace , renale crerebrale s.a n ambele situaii a existat o corelaie pozitiv statistic semnificativ ntre numrul VMI/pacient i numrul de pacieni cu diagnostic confirmat .

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

902

Biblografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. AASE JM. : Dysmorphologic diagnosis for the pediatric practitioner. Pediatr Clin North Am. 1992;39(1):135-56 GRIGORESCU-SIDO P. :Anomalii congenitale structurale. Dismorfologie . In Grigorescu-Sido P :Tratat elementar de Pediatrie ed Casa Cartii de Stiinta Cluj , 2000, vol 4 :128 -134 PINSKY L : Minor congenital anomalies : organization, recommendations, and prefatory comments on individual submissions by workshop members Prog. Clin .Biol .Res. 1985 ;39-44 MEHES K : Informative morphogenetic variants (minor congenital anomalies) Orvosi Hetilap 1986;127(49) : 3001-3 JONES KL : Minor Anomalies .In Jones KL : Smiths recognizable Patterns of Human Malformations, ed . a 5-a Philadelphia ;1997; 726-746 LEPPIG K A , WERLER MM, CANN CI, COOK CA, HOLMES LB : Predictive value of minor anomalies .I Associations with major malformations J. Pediatrics . 1987 ; 110(4): 531-537 HOLMES LB, KLEINER BC,LEPPIG KA, CANN CI, MUNOZ A, POLK BF : Predictive value of minor anomalies : II Use in cohort studies to identify teratogenes Teratology .1987 ;36(3) : 291-7 rezumat Medline MURRAY FEINGOLD MD, WILLIAM H : Normal Values For Selected Physical Parameters :an aid to Syndrome Delineation Birth Defects 1974 :vol X Nr. 13 ORPHANET -www.orphaned.infobiogen.fr POSSUM - www.possum.net.au OMIM- Online Mendelian Inheritance in Man http:// www.ncbi.nih.gov. COHEN MM , Jr : Craniofacial disorders . In Rimoin D.L, Connor J.M, Pyeritz RE, Korf .BR eds: Principles and Practice of Medical Genetics ,4rd ed Churchill Livingstone ,2002 , vol 1 : 3689 - 3696 PELTZ L : .Informative Morphogenetic and Phenogenetic variants in Children with Cleft lip/ Cleft palate . American Journal of Medical Genetics 1996 ; 63 :305309 HUNTER AG : Medical genetics: 2. The diagnostic approach to the child with dysmorphic signs. Canadian Medical American Journal. 2002 ;167(4):367-72. .MEHES K : Morphogenetic variants in parents of children with recessive malformation . Kinderarztl Prax. 1990 ;58(3) :125-9. LATOS-BIELENSKA A, MATERNA-KIRYLUK A; PRCM Working Group. Polish Registry of Congenital Malformations - aims and organization of the registry monitoring 300 000 births a year. J Appl Genet. 2005;46(4):341-8. A HUDGINS : The Importance of Minor Anomalies in the Evaluation of the Newborn Neoreviews.2003; 4: 99-104. RAUCH F, GLORIEUX FH.: Osteogenesis imperfecta. Lancet 2004; 363(9418):1377-85. M FERNANDEZ VEIGA, M B PEREIRA TORALLES : Neurological manifestation and genetic diagnosis of Angelman, Rett and Fragile-X syndrome Pediatr (Rio J) 2002;78(Supl.1):55-62 CAKSEN H, KURTOGLU S, CESUR Y, OZTURK A.:An analysis of seven infants with Brachmann-de Lange syndrome, of whom two identical twin sisters. Genet Couns. 2001;12(4):373-7. MHES K, PINTRA : Minor morphological aberrations in children with isolated urinary tract malformations .European Journal of Pediatrics 1990, 149, Number 6 / :399-402

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

903

22. MILLER TD, METRY D.:Multiple accessory tragi as a clue to the diagnosis of the oculo-auriculo-vertebral (Goldenhar) syndrome J Am Acad Dermatol. 2004;50(2 Suppl):S11-3. 23. RY. WANG, MD, DAWN L. EARL, RN, R O. RUDER, JM. GRAHAM JR, Syndromic ear anomalies and renal ultrasounds Pediatrics. 2001;108(2): E32 24. KOHELET D, ARBEL E. A prospective search for urinary tract abnormalities in infants with isolated preauricular tags. Pediatrics. 2000;105(5):E61

Role of informative morphogenetic variants in diagnosis of several genetic diseases and congenital anomalies
MIRELA CRIAN , PAULA GRIGORESCU SIDO

Abstract
Because minor structural anomalies or informative morphogenetic variants (IMV) may be suggestive for the diagnosis of several genetic syndromes, the present research aims to identify the diseases diagnosed on the basis of this feature, to establish the proportion of confirmed diagnosis and the correlation between number of IMV/patient and number of diagnosed patients. The study group included 312 patients with IMV, selected from 982 patients assessed at the Center of Genetic Diseases in the Ist Pediatric Clinic Cluj . Study methods consisted in: physical examination with anthropometrical measurements, specific diagnostic assessment (cytogenetic, enzymatic, imagistic) and perusal of Orphanet, Possum and OMIM programs. 49 out of the 56 known IMVs were revealed, with a total of 757 IMVs (2.4 IMV/patient); patients with 3 IMVs were prevalent (56.7%). IMVs were suggestive for diagnosis in 71.15% of assessed patients (group A). In this group of patients the following diseases were diagnosed, in decreasing range of frequency: monogenic diseases (33.78%), chromosomopathies (31.08%), complex structural anomalies (5.85%), genic contiguity syndromes (4.95%) and syndromes with characteristic phenotypic markers (3.15%). Percentage of confirmed diagnosis was as high as 72.82%. In the remainder of the study group members (28.85%), included in group B, IMV were not suggestive for the diagnosis. However, in 26.66% of these patients, major structural anomalies were associated, as follows: cardiac, renal, cerebral and digestive anomalies. Statistically significant positive correlation between number of IMV/patient and number of patients with confirmed diagnosis, both in group A and group B, highlights that the risk of genetic syndromes or major congenital anomalies in an IMV patient increases with their number. Keywords: informative morphogenetic variants, structural congenital anomalies, genetic syndrome

STUDIU PRIVIND RELAIA DINTRE STATUSUL PONDERAL I RISCUL DE APARIIE A CANCERULUI DE SN POSTMENOPAUZAL
BOGDANA NSUI, DANIELA CUREU, NINA CIUCIUC, CARMEN IONU Catedra de Sntatea Mediului, U.M.F. "Iuliu Haieganu", Cluj-Napoca

Rezumat
Datele din literatur sugereaz c obezitatea i supraponderea mresc incidena cancerului de sn din postmenopauz i frecvena recurenelor acestuia. Lucrarea de fa a examinat relaia dintre obezitate i riscul cancerigen mamar printrun studiu epidemiologic caz-martor aplicat unui lot de 223 paciente cu cancer mamar i 207 femei martor. Din studiul nostru iese n eviden relaia de asociere semnificativ statistic dintre cancerul de sn din postmenopauz i obezitate (OR=2,06, p<0,05). Aceast observaie este important deoarece spre deosebire de ali factori de risc recunoscui pentru apariia cancerului mamar (genetici, hormonodependeni : numrul de nateri, vrsta la prima sarcin, vrsta menarhei, vrsta menopauzei, etc) obezitatea constituie un factor de risc ce poate fi modificat, prin adoptarea unui stil de via sntos. Cuvinte cheie : obezitate, suprapondere , cancer mamar, factor de risc.

Introducere
Cancerul de sn reprezint cea mai frecvent localizare a cancerului la femei i totodat prima cauz de mortalitate prin cancer la femei (1). Este recunoscut etiologia multifactorial a cancerului de sn. Pentru o mare parte dintre cazuri factorii hormonodependeni joac un rol central. Pentru un numr mic de cazuri, antecedentele familiale de neoplazii constituie un predictor important al riscului, dar pentru majoritatea neoplasmelor etiologia rmne necunoscut. Anumii determinani ai riscului sunt relaionai dietei i se consider c efectul lor maxim se exprim de timpuriu n cursul vieii (din pubertate) (2). ntre 11-30% dintre neoplasmele mamare sunt atribuite obezitii. Stilul de via sntos cu meninerea greutii corporale, activitatea fizic regulat i evitarea consumului de alcool poate preveni 10-20% dintre cazurile de cancer de sn (3). Studiul de fa face parte dintr-o cercetare mai ampl asupra relaiei dintre cancerul de sn i factorii alimentari asociai, desfurat la Catedra de Sntatea Mediului n colaborare cu Institutul Oncologic "Ion Chiricu" din Cluj-Napoca. (4) Scopul prezentului studiu a fost de a evalua riscul de apariie a cancerului mamar postmenopauzal n relaie cu statusul ponderal a populaiei.

904

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

905

Material i metod
Pentru atingerea scopului propus s-a recurs la un studiu epidemiologic cazmartor. Au fost luate n studiu 223 paciente cu cancer mamar spitalizate n Institutul Oncologic "Ion Chiricu" din Cluj Napoca, cu vrsta medie de 53,02 9,40 ani.. Martorele sunt paciente ce au prezentat alte patologii dect cea studiat sau femei aparent sntoase din zonele geografice de provenien a cazurilor, cu vrsta medie de 55,3 10,01 ani. Investigarea statusului ponderal a constat n msurarea unor parametrii direci: nlimea i greutatea i calcularea unui parametru antropometric derivat : indicele de mas corporal (sau indicele Quetelet). Msurtorile au fost fcute pe subieci dezbrcai, n microclimat optim de confort. nlimea a fost msurat cu antropometrul Martin, iar greutatea cu ajutorul cntarului de persoane a crei sensibilitate (de 100g) i exactitate (de 1 kg) a fost verificat n prealabil. n funcie de valoarea indicelui de mas corporal (IMC) obinut subiecii investigai au fost ncadrai n urmtoarele categorii: - normoponderali cu IMC < 24,9; - supraponderali cu IMC = 25 - 29,9; - obezi cu IMC > 30. Procesarea datelor a constat n: 1 calculul indicelui de mas corporal pentru fiecare subiect separat, dup formula: IMC = G/ I (kg/m); 2 calculul mediei aritmetice i a deviaiei standard pentru toi parametrii studiai; 3 calculul cotei riscului de apariie a cancerului de sn n raport cu parametrii antropometrici investigai, cu ajutorul lui odds ratio. S-au considerat diferene semnificative statistic ntre cele dou loturi atunci cnd valoarea lui p<0,05. Informaiile obinute au fost prelucrate n Microsoft Excel 2000 i Epiinfo versiunea 3.3.2 .

Rezultate
Analiza parametrilor investigai a pus n eviden cteva aspecte mai importante. n ceea ce privete parametrii antropometrici direci msurai (nlimea i greutatea) s-a constatat o diferen semnificativ statistic a mediei aritmetice ntre cele dou loturi. Pacientele cu cancer mamar s-au dovedit a avea att greutatea ct i nlimea medie semnificativ mai mare dect martorele (tabelul nr.1). Tabelul nr.1 nlimea i greutatea medie la loturile studiate Variabila Greutatea (kg) nlimea (m) Cazuri 72,05 13,79 163,37 6,45 Martori 69,31 11,61 161,54 6,09 p-value 0,02 0,01

Cu toate acestea calculul indicelui de mas corporal mediu la loturile studiate, nu a prezentat diferene semnificativ statistice. Media aritmetic a indicelui Quetelet este cuprins ntre 25 i 30 att pentru pacientele cu cancer de sn ct i pentru femeile martor (tabelul nr.2)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4 Tabelul nr. 2 Indicele de mas corporal mediu al celor dou loturi Variabila IMC kg/m IMC postmenopauzal kg/m Cazuri 27,18 5,11 27,26 5,06 Martori 26,43 4,15 26,36 4,02 p-value 0,09 0,06

906

Analiza stratificat a valorii indicelui de mas corporal pune n eviden ns diferene importante ntre cele dou loturi. Astfel n ceea ce privete distribuia subiectelor pe cele trei intervale stabilite, testul chi ptrat arat diferene semnificative statistic (chi= 8,75 i p=0,013). Aa cum reiese i din tabelul nr.3, dac frecvena cazurilor cu normopondere (IMC<24,9) este sensibil egal ntre cele dou loturi, obezitatea (IMC>30) apare cu o frecven net superioar la pacientele cu cancer mamar (27,72%) comparativ cu cele din lotul martor (15,53%) . Tabelul nr. 3 Distribuia pacienilor n funcie de IMC (kg/m) IMC (kg/m) Nr. Cazuri % Nr. Martori % < 24,9 67 36,41 59 36,65 25 - 29,9 66 35,87 77 47,83 > 30 51 27,72 25 15,53

Calcularea cotei riscului (OR) pentru cele trei nivele ale indicelui de mas corporal stabilite (tabelul nr.4) suine rolul obezitii ca posibil factor de risc pentru apariia acestei patologii (OR=2,09 i p=0,009). Pentru normo- i suprapondere studiul nostru nu a pus n eviden o asociere semnificativ statistic cu cancerul de sn (p>0,05). Tabelul nr.4 Odds ratio i obezitatea postmenopauzal IMC kg/m < 24,9 25 - 29,9 > 30 OR 0,99 0,61 2,09 CI 95% 0,62 - 1,57 0,39 - 0,96 1,18 -3,69 p value 0,95 0,06 0,009

Discuii
Obezitatea reprezint o problem de sntate public i totodat o condiie comorbid asociat cancerului (6). Prevalena acesteia este n cretere, asistm de fapt la o epidemie. Obezitatea este consecina balanei energetice pozitive care apare fie datorit reducerii activitaii fizice fie urmarea alimentaiei excesive sau dense caloric. Un studiu anterior efectuat aceluiai lot pune n eviden, similar datelor din literatur, rolul excesului caloric alimentar ca factor de risc pentru apariia cancerului de sn (4). Tot acest studiu relev faptul c aportul alimentar crescut de grsimi, carne roie i preparate i lapte aduce dup sine creterea riscului cancerigen mamar (4). Relaia dintre o mas corporal mare i riscul cancerigen la femei este mai evident n cazul cancerului de endometru, sn (postmenopauz), rinichi sau colorectal (7).

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

907

Exist mecanisme biologic plauzibile care susin relaia dintre cancerul mamar din postmenopauz i obezitate. Femeile obeze prezint nivele crescute de hormoni estrogeni endogeni datorit conversiei androstendionei n estrogen n esutul adipos. Nivelele crescute de hormoni circulani estrogeni stimuleaz creterea i dezvoltarea neoplasmelor mamare hormonodependente (8). O alt ipotez formulat ar fi c obezitatea se asociaz cu nivele crescute de insulin circulant i de insulin like growth factor (IGF) care acioneaz ca i mitogeni (9). Dei rezultatele studiului de fa au aratat c la populaia feminin din zona noastr geografic predomin supraponderea, totui aceasta nu s-a dovedit a fi un factor de risc pentru cancerul mamar. De asemenea, nici normoponderea nu pare s constituie un factor de protecie pentru aceast patologie. n schimb obezitatea crete semnificativ probabilitatea de apariie a cancerului de sn dup menopauz (OR = 2,09; p = 0,009). Dat fiind faptul c etiologia cancerului mamar este multifactorial riscul reprezentat de obezitate trebuie interpretat n contextul existenei celorlali determinani ai neoplasmului. Este posibil ca obezitatea s augmenteze un risc deja existent sau s mreasc frecvena recurenelor (10). Rezultatele obinute prin studiul nostru pune n eviden importana stilului de via sntos, cu combaterea sedentarismului i creterea aportului de legume, fructe i derivate de cereale integrale i respectiv reducerea consumului alimentelor bogate n grsimi, dense caloric (11). Studiile anterioare efectuate pe acelai lot au artat efectul protector realizat de consumul adecvat de legume i fructe (12). Cu toate c obezitatea poate fi considerat n acest fel un factor de risc modificabil, schimbarea stilului de via a unei populaii nu este uor de realizat n practic, fiind nevoie ca educaia pentru sntatea populaiei s nceap ct mai de timpuriu, din copilrie.

Concluzii
1. 2. 3. Parametrii antropometrici direci: nlimea i greutatea s-au dovedit a avea valori semnificativ mai mari n cazul pacientelor cu cancer de sn fa de femeile din lotul martor. Analiza stratificat a valorii indicelui de mas corporal a pus n eviden faptul c obezitatea (nu i normo- sau supraponderea) reprezint factor de risc pentru apariia cancerului mamar postmenopauzal. Studiul de fa susine nc o dat importana stilului de via sntos, cu evitarea ctigului ponderal i meninerea unei activiti fizice constante pentru reducerea riscului cancerigen mamar.

Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. B C.PENCE, D M. DUNN: Nutrition and Women's Cancers, CRC Press,2000. S DE ASSIS, L HILAKIVI-CLARKE: Timing of Dietary Estrogenic Exposures and Breast Cancer Risk. Ann N,Y. Acad. Sci. 2006, 1089: 14-35. ***WORLD CANCER RESEARCH FUND/American Institute of Cancer Research: Food, Nutrition and The Prevention of Cancer: A Global Perspective. 1997 Washington NSUI B: Particulariti ale modelului alimentar n relaie cu cancerogeneza (mamar), teza de doctorat, Universitatea de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu" Cluj-Napoca, iunie 2007. SIZER S.F., WHITNEY E.N. Nutrition concepts and controversies. Ninth edition. Wadsworth Publishing Company 2003. POLEDNAK AP. Trends in incidence rates for obesity-associated cancers in the U.S. Cancer Detection and Prevention 2003; 27(6):415421.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4 7.

908

KRITCHEVSKY D. Diet and cancer: Whats next? Journal of Nutrition 2003; 133 (11 Suppl 1):3827S3829S. 8. LAHMANN PH, LISSNER L, GULLBERG B, OLSSON H, BERGLUND G. A prospective study of adiposity and postmenopausal breast cancer risk: The Malmo Diet and Cancer Study. International Journal of Cancer 2003; 103(2):246252. 9. BIANCHINI F, KAAKS R, VAINIO H: Overweight, obesity and cancer risk. Lancet Oncology, 2002, 3(9): 565-574. 10. PETRELLI JM, CALLE EE, RODRIGUEZ C, THUN MJ. Body mass index, height, and postmenopausal breast cancer mortality in a prospective cohort of U.S. women. Cancer Causes and Control 2002; 13(4):325332. 11. VAINIO H, BIANCHINI F. IARC handbooks of cancer prevention. Volume 6: Weight control and physical activity. Lyon, France: IARC Press, 2002. 12. BOGDANA NSUI, CARMEN IONU, DANIELA CUREU: Legumele i fructele factori de protecie n cancerogeneza mamar, Clujul Medical, Vol. LXXX nr.1, 2007, p.88-93.

Study concerned the relationship between the ponderal status as a risk factor for the postmenopausal breast cancer
BOGDANA NSUI, DANIELA CUREU, NINA CIUCIUC, CARMEN IONU

Abstract
Overweight and obesity increase the incidence of breast cancer and the frequencies of recurrences are suggested by the evidence. Using a case control study it was examined the relationship between the obese women and breast cancer risk. The study was conducted among 223 women with breast cancer and 211 controls. The results show a link between obesity and postmenopausal breast cancer risk (OR = 2.06, p = 0.009). Those results are important because obesity is a risk factor that can be changed, adopting a healthy life style, rather other risk factors are unchangeable (genetic factors, nulliparity, early menarche, age at menopause, age at first birth etc.) Key words: obesity, overweight, breast cancer, risk factor.

EFICACITATEA ANTIANGINOAS A NICORANDILULUI IN ANGINA PECTORAL STABIL


LUMINIA LEA Iuliu Haieganu University of Medicine and Pharmacy Cluj-Napoca

Rezumat
Nicorandilul ( Ikorel ) apartine clasei numite activatori ai canalelor de potasiu care sunt caracterizati prin propietatile arteriolo si venodilatatoare, conferind o nou cale de tratament a anginei pectorale stabile . Scopul studiului a fost de a compara eficacitatea antianginoas a Nicorandilului comparativ cu cea a unui nitrit retard la pacieni cu angin pectoral stabil . Studiul a fost efectuat la 30 pacienti cu angin pectoral stabil de efort, la cabinet cardiologie CDT Cluj Napoca pe o perioad de 3 luni. Efectul antianginos s-a obtinut prin reducerea episoadelor anginoase. Rezultatele acestui studiu constituie o dovad favorabil asupra utilizrii activatorilor canalelor de potasiu , n special a Nicorandilului n tratamentul anginei pectorale de efort. Nicorandilul ofer siguran si eficien ca agent antianginos. Cuvinte cheie: Nicorandil , ischemie miocardica, angina pectorala stabil , ISDN

Introducere
Nicorandilul, ca reprezentant al clasei activatorilor de potasiu este un vasodilatator mixt , cu un puternic efect vasodilatator att pe sectorul arteriolar , scznd rezistena vascular periferic , ct i pe sistemul venos de capacitan. Astfel se realizeaz o scdere att a presarcinii ct i a postsarcinii, avnd ca rezultat o cretere a aportului de oxigen, cu scderea consumului de oxigen miocardic, fr creterea nevoilor miocardice de oxigen.(1,2) Efectul vasodilatator se datoreaz creterii conductanei membranelor pentru potasiu. Asupra coronarelor are aciune puternic vasodilatatoare , att pe cele sntoase ct i pe cele stenozate (pe stenoza fixa ct i pe cea dinamic). Produce un efect dozo-dependent pe fluxul sanguin coronarian cu o semnificativ vasodilataie pe majoritatea coronarelor (8) Scopul studiului a fost de a compara eficacitatea antianginoas a Nicorandilului( Ikorel) cu cea a unui nitrit retard ( Maycor retard ) la pacienti cu angin pectoral stabil.

Metoda
Studiul a inclus 30 de pacieni cu angin pectoral stabil de efort, i s-a efectuat la cabinetul de cardiologie din cadrul CDT Cluj Napoca, pe o perioad de 3 luni. Au fost inclui n studiu pacieni cu angin pectoral stabil de effort, cu afectare coronarian semnificativ i cu test de efort pozitiv. Vrsta medie a pacienilor a fost 50,8 2 ani . La aceti pacieni s-a interupt tratamentul intiial cu o sptmn anterior nceperii studiului, apoi s-au efectuat 2 saptmni de tratament placebo pentru a se verifica stabilitatea anginei. Studiul a cuprins 3 grupe de pacieni: 909

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

910

1 . grupul de control - 10 pacieni tratai placebo 2. grupul ischemic - 10 pacieni tratai cu Nicorandil ( Ikorel 30-40 mg/ zi ) 3. grupul ischemic- 10 pacieni tratai cu ISDN ( Maycor retard 60-120 mg/zi) Parametrii evaluai au fost : frecvena atacurilor anginoase, consumul de NTG/ zi, frecvena cardiac , TA, ischemia EKG- modificrile segmentului ST, unda T, la testul de efort. Au exclui din studiu pacienii cu: o afeciuni hematologice ( anemii severe , neutropenii ) o valvulopatii severe o afeciuni renale cu IRC ( creatinin >2mg %) o afeciuni maligne o colagenoze o afeciuni hepatice cu insuficiena hepatic Repartiia pacienilor n funcie de sex a fost 65% brbai i 35% femei. Repartiia pacienilor in funcie de antecedentele heredo-colaterale, a fost : 70% relateaz existena antecedentelor heredocolaterale cardiovasculare i metabolice, restul de 30% au antecedente far importan. Designul studiului:

Nicorandil 30 - 40 mg/zi 1 sptmn 2 sptmn Isosorbit dinitrat 60 - 120 mg/zi Z21 Z15 Z0 Z-30 Z-90

- Examinare clinic- Examinare clinic- Examinare clinic - Examinare clinic - ECG - ECG - ECG - ECG - test de efort - test de efort - test de efort - test de efort

Rezultate
Dup 3 luni de tratament numarul atacurilor anginoase a fost redus evident mai mult la grupul tratat cu Nicorandil (-60%) fa de cel tratat cu ISDN (-35% ) ( p<0,0001).

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

911

Atacuri anginoase ( % reducere / sptmn)


0 -1 0 -2 0 -3 0 -4 0 -5 0 -6 0 -7 0 -3 5 % p < 0 ,0 0 1 I s o s o r b id d in it r a t N ic o r a n d il

-6 0 %

Consumul de nitroglicerin a fost redus de asemenea ntr-o msur mai mare de Nicorandil (-69 %) fa de Isosorbit dinitrat (-32 %) (p<0,02). Consumul de nitroglicerin ( % reducere/ sptmn)
0 -1 0 -2 0 -3 0 -4 0 -5 0 -6 0 -7 0 -8 0 -3 2 % p < 0 ,0 2 -6 9 % I s o s o r b it d i n i t r a t N ic o ra n d il

n ce privete testul de efort, studiul efectuat a artat o cretere a duratei testului de efort semnificativ mai mare la grupul tratat cu Nicorandil (+ 40 %), fa de grupul tratat cu Isosorbit dinitrat (+30 %) (p<0,001). Test de efort ( % ameliorare)
% 50 40 30 20 10 0 Is o s o r b i t d i n i t r a t N ic o ra n d il
p < 0 ,0 0 1
30 40

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

912

S-a constatat creterea timpului pn la apariia subdenivelrii de 1 mm a segmentului ST la grupul tratat cu Nicorandil (60 %) fa de grupul tratat cu Isosorbit dinitrat (40 %) (p<0,001). Timp pn la apariia subdenivelrii de 1 mm a segmentului ST ( % ameliorare)

% 70 60 50 40 30 20 10 0 Is o s o r b i t d i n i t r a t N ic o ra n d il
40

p < 0 ,0 0 1

60

Rezultatele obinute cu Nicorandil la pacienii cu angin pectoral de efort arat o mbuntire semnificativ a parametrilor testului de efort. Monitorizarea frecvenei cardiace i a tensiunii arteriale la pacienii tratai cu Nicorandil arat o diferen nesemnificativ fa de grupul tratat cu ISDN. Profilul frecvenei cardiace n 24 ore
mm Hg 110 100 90 80 70 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8

Tratament cu Isosorbit dinitrat Tratament cu Nicorandil

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4 Profilul tensiunii arteriale diastolice n 24 ore
mm Hg 1 10 100 90 80 70 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6

913

Nicorandil Isosorbit dinitrat

Profilul tensiunii arteriale sistolice n 24 ore


mm Hg 150 140 130 120 110 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8

Nicorandil Isosorbit dinitrat

Nicorandilul a prezentat o toleran bun att cardio-vascular ct i general. Doza eficace folosit n tratamentul anginei pectorale stabile de efort a fost de 30-40 mg/zi Nicorandil. Efectul advers cel mai des ntlnit a fost cefaleea care se produce datorit proprietilor vaso-dilatatoare ale Nicorandilului. Cefaleea este n general tranzitorie. La pacienii care au avut cefalee doza de start a Nicorandilului a fost 5 mg x 2 / zi pe o perioada de o saptmn. Nu au existat restricii ale dozei pentru pacienii vrstnici, la care s-a constatat o complian foarte bun la tratament.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

914

Nicorandilul nu a indus hipotensiune arterial n ortostatism sau clinostatism. Nu s-au semnalat edeme ale extremitilor i nici tulburri de ritm sau de conducere n timpul tratamentului cu Nicorandil. Poate fi asociat cu alte medicamente fr s constate interaciuni medicamentoase. Este lipsit de efect inotrop negativ, efect proaritmic i nu antreneaz tahicardia reflex. Tratamentul cu Nicorandil nu necesit adaptarea posologiei la pacienii vrstnici .

Discuii
Acest studiu aduce informaii privind caracteristicile clinice i de tratament al pacienilor cu angin pectoral stabil de efort,urmrii n condiii de ambulatoriu pe o perioad de 3 luni.Rezultatele acestui studiu au fost comparate cu cele din studiile experimentale i clinice efectuate de medicii francezi i japonezi,dovedind beneficiile tratamentului cu Nicorandil. (3,4,5,9) . Au fost evaluate avantajele Nicorandilului n tratamentul de durat, comparativ cu tratamentul antiischemic cu nitrai (11) .Tratamentul cu Nicorandil nu prezint risc de hipotensiune arterial,nu dezvolt toleran,nu produce tahicardie,are o stabilitate mare i aciune prelungit. Beneficiile Nicorandilului(Ikorel) includ (7,10): 1. Eficien sigur antiischemic: Nicorandilul este un vasodilatator,periferic,reduce travaliul cardiac i cerinele energetice induce dilataie pe arterele coronare stenozate i nestenozate pareaz spasmul coronarian spontan sau indus. 2. Siguran excelent i tolerabilitate: Nicorandilul nu cauzeaz cardiodepresie i are efecte blnde vasodilatatoare. ca reacie advers,cefaleea este n general tranzitorie. presiunea arterial i frecvena nu sunt alterate semnficativ n timpul tratamentului. 3. Protecia miocardului Nicorandilul protejeaz esutul miocardic prin acivarea canalelor de potasiu

Concluzii
Nicorandilul 10mg ( 3x1 tb/zi) este un tratament de prim alegere datorit eficienei sale antianginoase majore i excelentei sale tolerane , la pacienii cu angin pectoral stabil. Nicorandilul, datorit modului su de aciune dublu, aduce un beneficiu suplimentar mbuntind simptomatologia clinic i capacitatea de efort la pacienii coronarieni, insuficient controlai cu tratamentul convenional. Nicorandilul ofer o citoprotecie miocardic permanent, limitnd severitatea ischemiei i a consecinelor acesteia. Acest studiu constituie o dovad favorabil asupra unei eventuale utilizri de rutin a activatorilor de canale de K+, n special al Nicorandilului, n tratamentul anginei pectorale stabile.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

915

Bibliografia
SAKAI K, SAITO K. Comparison of the potentiating effects of Nicorandil and its denitrated metabolite (SG-86) on the adenosine induced vasodepression in rats. Fundamental Clinical Pharmacology 12 (5): 492-7. 2. SAKAI K, AKIMA M, KAMACHI S, MORIYASI M, KITAJIMA S. Tokyo. Japan Journal of Pharmacy & Pharmacology 50 (6): 661-6, 1998 June 3. SAITO S, TAMURA Y, MORIUCHI M et al. Comparative efficacy and safety of nitroglycerine, verapamil and nicorandil during coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1991; 17 (Suppl A): 377A. 4. SAITO K, SAKAI K. Potetiating effect of Nicorandil on the adenosine A2 receptor-mediated vasodepression in rats: potential role for K-ATP channels. Fundamental & Clinical Pharmacology 12 (2): 143-51, 1998. 5. SHINOHARA H, NISHIKADO A, WAKATSUKI T, SAKABE K, ITO S. The effects of Nicorandil on electrophysiological changes in acute myocardial ischemia and reperfusion. Japanese Heart Journal 39 (3): 363-73, 1998 May. 6. SURYAPRANATA H, MACLEOD D. Nicorandil and cardiovascular performance in patients with coronary artery disease. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 (Suppl 3): S45-S51. 7. CAVERO I, DJELLAS Y, GUILLON JM. Ischemic myocardial cell protection conferred by the opening of ATP-sensitive potassium channels. Cardiovascular Drugs & Therapy 9 Suppl. 2: 245-55, 1995. 8. D ESCANDE, Universite Paris XI, Orsay, France, Potassium channels: their importance as pharmacological targets in cardiovascular area, Abstracts -XIV-th Congress of the European Society of Cardiology, Sept 2, 1992, Barcelona, Spain. 9. J J GUERMONPREZ, Hospital Broussais, Paris. A double blind comparison of the long term efficacy of Nicorandil and Diltiazem in stable angina pectoris. Abstracts XIV-th Congress of the European Society of cardiology, Sept 2, 1992, Barcelona, Spain. 10. P J RICHARDSON, Kings College Hospital, London, United Kingdom. Antianginal efficacy of Nicorandil. 11. BELZ GG, MATTHEWS JH, HEINRICH J, WAGNER G. Controlled comparison of the pharmacodynamic effects of nicorandil (SG-75) and isosorbide dinitrate in man. Eur J Clin Pharmacol 1984; 26: 681-685 1.

Anti-anginal effects of Nicorandil in Chronic Stable Angina


LUMINITA LEA

Summary
Nicorandil belongs to the class of compounds known as potassium channel activators which are characterised by their arteriodilating and veno-dilating properties, and represents a novel type of compound for use in the treatment of angina pectoris.The purpose of this study was to evaluate efficacy of nicorandil in chronic stable angina and compare it with ISDN. The study included 30 patients with chronic stable angina and they were followed up for 3 months at Diagnosis and Treatment center at cardiology department, Cluj-Napoca. Anti-anginal effects were assessed by reduction in anginal episodes . The results of this study proved that Nicorandil is a good choice in the treatment of angina pectoris. Nicorandil is a safe and effective anti-anginal agent. Keywords: Nicorandil, myocardic ischemia, stable pectoris angina, ISDN

Cazuri clinice

TROMBOFLEBIT PROFUND LA UN PACIENT DUBLU HETEROZIGOT PENTRU FACTORUL V LEIDEN I 1298A>C METILEN TETRAHIDROFOLAT REDUCTAZ
CRISTINA HOOLEANU1, R.POPP2, A.TRIFA3, A.ANDERCOU4
P

1 2

UMF. Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, Cl.Medicala II UMF. Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, Catedra Genetic Medical 3 Student, an III, Fac.de medicin, UMF. Iuliu Haieganu 4 UMF. Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, Cl.Chirurgie II

Rezumat
Prezentm cazul unui tnr pacient, cu repetate episoade de tromboflebit profund a membrelor inferioare, heterozigot pentru factorul V Leiden i 1298A>C MTHFR (metilen tetrahidrofolatreductaz). Subliniem importana factorilor genetici pentru tromboza venoas profund i a consecinelor terapeutice, fiind necesar anticoagularea pe termen nedefinit. Cuvinte-cheie: tromboflebit profund, factori de risc, mutaii genice

Introducere
Tromboflebita profund este o afeciune multifactorial, expresie a interaciunii factorilor genetici i dobndii, de mediu. Terenul genetic crete riscul apariiei trombozei n perioadele de risc reprezentate ndeosebi de imobilizare, intervenii chirurgicale, sarcin, utilizare de contraceptive orale. Aproape 50% din cazurile de tromboflebit profund considerat idiopatic apar pe un teren predispus genetic. Evidenierea substratului genetic este necesar cnd tromboza apare la vrst tnr, este repetitiv, cu localizare neobinuit, sau n prezena antecedentelor heredo-colaterale pe aceast linie. Recurenele trombotice pot apare cu o rat de 7-10% ndeosebi n primii 2 ani dup un episod de tromboz, iar 20-50% din cazuri se pot complica cu sindrom posttrombotic, justificndu-se astfel identificarea ct mai complet a factorilor de risc. Prezentm cazul clinic al pacientului S.G., sex masculin, 19 ani, mediu rural, internat n clinica noastr pentru tumefiere, durere i edem la nivelul membrului inferior drept, cu debut n urm cu 2 zile. Antecedentele personale patologice au evideniat un episod documentat de tromboflebit profund a membrului inferior stng n 2005, la o sptmn dup o intervenie chirurgical pentru ulcer duodenal perforat, tratat cu anticoagulant oral 6 luni. Anamnestic nu s-au evideniat alte aspecte patologice deosebite. Obiectiv, la internare, scorul Wells a fost de 3 puncte, asociat unui risc mare de tromboz venoas profund (TVP). La examenul eco-Doppler s-a confirmat TVP ilio-femural dreapt i nu s-au identificat aspecte sugestive de trombembolism pulmonar la radioscopia toracic i ecocardiografie. Nu s-au evideniat modificri patologice la explorrile uzuale de laborator. 916

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

917

n direcia unei trombofilii, s-au determinat anticorpii antifosfolipidici, mutaiile factorului V Leiden, protrombinei, metilen tetrahidrofolatreductazei (MTHFR), nivelul antitrombinei, a proteinei C, S. S-a evideniat genotip heterozigot pentru factorul V Leiden i 1298A>C MTHFR. (fig.1, 2) Fig.1: Factorul V Leiden (G1691A) 1 2 3 4 5 6 7 8

Mutaia G1691A abolete un situs de restricie al enzimei Mnl I. Astfel, dupa digestia ampliconilor de 267 pb cu enzima Mnl I, homozigoii pentru alela normal vor avea 3 fragmente a cte 163, 67 si 37pb, heterozigoii vor avea 4 fragmente a cte 200, 163, 67 si 37 pb, iar homozigoii pentru alela mutant vor avea doar 2 fragmente a cte 200 i 67 pb, respectiv. 1- Marker ADN 50 pb 2,3,5- Homozigot alela normal (163,67,37 pb) 4- Heterozigot (200,163,67,37 pb) 6- Control pozitiv heterozigot (200,163,67,37 pb) 7- Produs de amplificare nedigerat (267 pb) 8- Martor Fig.2 MTHFR A1298C: 1 2 3 4 5 6 7

Mutaia A1298C abolete un situs de restricie al enzimei Mbo II. Astfel, dup digestia ampliconilor de 163 pb cu enzima Mbo II, homozigoii pentru alela normal vor avea 5 fragmente a cte 56, 30, 31, 28 si 18 pb, heterozigoii vor avea 6 fragmente a cte 84,56, 30, 31, 28 si 18 pb, iar homozigoii pentru alela mutant vor avea 4 fragmente a cte 84,31,30 i18 pb, respectiv. n agaroz 3%, doar fragmentele de 84 si 56 pb sunt bine evideniabile, suficient ns pentru a stabili diagnosticul molecular. 1- Marker ADN 50 pb 2- Martor 3,5- Homozigot alela normala (56, 31/30 pb) 4- Heterozigot (84,56,31/30 pb) 6- Control pozitiv heterozigot (84,56,31/30 pb) 7- Produs de amplificare nedigerat (163 pb)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

918

Analizele de genetic molecular efectuate la prini au relevat originea matern a celor 2 alele mutante, mama probandului fiind de asemeni heterozigot pentru mutaia Leiden i MTHFR A1298C. Extracia ADN-ului genomic s-a efectuat din 300 l de sange periferic, integral, recoltat pe EDTA, utilizand kit-ul comercial Wizard Genomic DNA Purification Kit (Promega, SUA). Prezena mutaiilor FV G1691A (Leiden), FII (protrombina) G20210A, MTHFR C677T i MTHFR A1298C s-a studiat prin tehnica PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism), utiliznd protocoale descrise anterior [1],[2],[3],[4],(respectiv) [5]. Toate reaciile PCR s-au desfurat ntrun volum de reacie de 25 l, coninnd (12.5 l) 2XPCR Master Mix (Fermentas, Lituania), (1 l) soluie BSA 2 mg/ml (Bovine Serum Albumine, Fermentas, Lituania), 6-10 pmoli din fiecare primer (Eurogentec, Belgia) i aproximativ 100 ng ADN genomic, ntr-un termocycler Mastercycler Personal (Eppendorf, Germania). Produsii de amplificare au fost supusi digestiei cu enzime specifice de restricie (Fermentas, Lituania), respectiv Mnl I pentru Factorul V Leiden, Hind III pentru Factorul II G20210A , Hinf I pentru MTHFR C677T si Mbo II pentru MTHFR A1298C. Pentru studiul fiecrei mutaii s-au folosit pentru digestie 10 l de produi de amplificare, iar digestia a avut loc la 37C, timp de 8-12 h. Produii de digestie au fost supui electroforezei n gel de agaroz 2% pentru FV G1691A, FII G20210A i MTHFR C677T i 3% in cazul mutaiei MTHFR A1298C (Agarose LE, Analytical Grade, Promega, SUA). Fragmentele ADN au fost colorate cu bromur de etidiu 10 mg/ml (Ethidium Bromide, Promega, SUA), apoi gelurile au fost citite cu un sistem de transiluminare UV, cuplat cu o camer foto de captare a imaginilor (Vilber Lourmat Imaging System). Pacientul a urmat tratament anticoagulant, iniial heparin cu greutate molecular mic suprapus cu terapia oral cu antivitamine K pentru o sptmn, apoi numai terapie oral, indefinit, sub controlul INR (2-3), pe lng indicaia purtrii de ciorapi elastici la mobilizare. Pe parcursul a 10 luni de observaie, pacientul nu a mai prezentat recurene trombotice. Cazul de fa atrage atenia asupra importanei componentei genetice pentru tromboza venoas, ndeosebi cnd apare la tineri i este repetitiv, i a consecinelor terapeutice, necesitnd anticoagulare a la longue.

Discuii
Probabilitatea clinic a TVP este estimat pe baza scorului Wells (tabel I) Tabel I: Cancer activ Paralizie sau imobilizare n gips a unui membru Imobilizare la pat peste 3 zile sau intervenie chirurgical recent Induraie pe traiect venos Edem al unui ntreg membru Asimetrie peste 3 cm.n circumferina gambelor Vene superficiale nevaricoase dilatate Edem cu godeu Episod de TVP n antecedente Dg.alternativ cel puin la fel de probabil +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 - 2 pct.

Probabilitatea clinic de TVP este mare la un scor de cel puin 3, moderat, dac scorul este ntre 1 i 2 puncte, i mic, sub 0 puncte. 6

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

919

Tromboza venos profund (TVP) este o afeciune multifactorial, rezultat al interaciunii factorilor genetici i de mediu. Factorii de mediu, clasici, de risc (imobilizarea prelungit, interveniile chirurgicale, traumatismele, utilizarea contraceptivelor orale etc) reprezint trigger pentru TVP pe un teren predispus genetic. 6,7 n cazul de fa, primul episod trombotic s-a produs n urma interveniei chirurgicale. Demersurile pentru depistarea factorilor de risc pot evidenia n 80-90% din cazuri prezena cel puin a unui factor de risc. Conform ghidurilor europene i British Commitee for Standards in Haematology, explorrile n direcia unei trombofilii se indic dac TVP a aprut la vrst tnr (sub 40-50 de ani), sau este recurent, cu localizare neobinuit (teritoriu mezenteric, portal, cerebral), dac exist antecedente heredo-colaterale pozitive sau anomalii alte testelor de laborator (APTT prelungit), dac s-a produs n cursul sarcinii, tratamentului substitutiv hormonal sau n absena unui factor declanator aparent.6Testele vizeaz depistarea mutaiilor factorului V Leiden, protrombinei, eventuale deficite ale antitrombinei, proteinelor C, S, prezena anticorpilor antifosfolipidici, hiperhomocisteinemiei. Riscul TVP, n prezena mai multor factori, este mai mare dect suma riscurilor corespunztoare pentru fiecare factor. Pacientul nostru, cu elemente sugestive pentru trombofilie (episoade trombotice repetitive, vrsta tnr) a fost gsit ca fiind dublu heterozigot, pentru factorul V Leiden i MTHFR A1298C. Mutaia factorului V descris, asociat scderii rezistenei la proteina C activat, are o prevalen de 3-8% n populaia general i de 20-25% n TVP. Heterozigoii pentru mutaia Leiden au un risc de 3-8 ori mai crescut de a dezvolta TVP. S-au descris 2 polimorfisme frecvente ale genei MTHFR: 677C>T i 1298A>C, care sunt asociate cu termolabilitatea enzimei i scderea activitii sale. Purttorii acestor 2 variante, n special homozigoii 677C>T, pot prezenta hiperhomocisteinemie cnd nivelul de folat este redus. Riscul de TVP este mai mare la homozigoii pentru alela 677T i n cazurile de dublu heterozigot 677T/1298C. n plus, riscul crete la purttorii acestor polimorfisme n asociaie cu factorul V Leiden sau factorul II varianta 20210G>A, prin aciune sinergic. 7,8 Anticoagularea pe termen indefinit este indicat la pacienii cu risc trombotic nalt, care au prezentat cel puin 2 episoade de TVP sau un episod n cazul deficitului de antitrombin sau sdr.antifosfolipidic, un episod trombotic potenial letal (trombembolism pulmonar, TVP cerebral, mezenteric, portal) cu localizare neobinuit sau n prezena mai multor condiii genetice predispozante.8 n cazul de fa, pacientul a prezentat TVP repetitiv pe un teren genetic cu mai multe mutaii cu efect protrombotic. Screening-ul familial permite aplicarea msurilor de profilaxie n perioadele de risc i a tratamentului adecvat n cazul TVP manifeste. Pe linie matern s-a evideniat acelai genotip, dublu heterozigot, dar fr manifestri clinice de TVP. Cazul de fa evideniaz faptul c TVP trebuie privit ca o afeciune multifactorial, terenul genetic protrombotic fiind de mare importan i c o serie de teste genetice trebuie sa fac parte din bateria de explorri diagnostice n astfel de cazuri.

Bibliografie
1. 2. 3. BERTINA RM, KOELMAN BPC, KOSTER T, ROSENDAAL FR, DIRVEN RJ, de RONDE H, van der VELDEN PA, REITSMA PH. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C, Nature, 1994, 369,64-67 SHARMA S, KUMAR SI, PODDAR U, YACHHA SK, AGGARWAL R. Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A mutations are uncommon in portal vein thrombosis in India, Indian Journal of Gastroenterology, 2006, 25, 236-239 POORT SR, ROSENDAAL FR, REITSMA PH, BERTINA RM. A common genetic variation in the 3-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis, Blood, 1996, 88 (10), 3698-3703

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4 4.

920

5.

6. 7. 8.

ZHOU-CUN A, YANG Y, ZHANG SZ, NA LI, ZHANG W. Single nucleotide polymorphism C677T in the methylenete-trahydrofolate reductase gene might be a genetic risk factor for infertility for Chinese men with azoospermia or severe oligozoospermia, Asian Journal of Andrology, 2007, 1, 57-62 FRIEDMAN G, GOLDSCHMID N., FRIEDLANDER Y, BEN-YEHUDA A, SELHUB J, BABAEL S, AND ALL. A common mutation A1298C in human methylenetetrahydrofolate reductase gene: association with plasma total homocysteine and folate concentrations, The Journal of Nutrition, 1999, 12, 16561661 Task Force Report. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. European Heart Journal, 2000, 21, 1301-1336. ROSENDAAL FR. Venous thrombosis: the role of genes, environment and behavior. Hematology, 2005, 1-12. CUSHMAN M. Inherited risk factors for venous thrombosis. Hematology, 2005, 452 - 457.

Deep venous thrombosis in a double heterozygous patient for factor V leiden and 1298A>C methylene tetrahydrofolate reductase
CRISTINA HOOLEANU1, R.POPP2, A.TRIFA3, A.ANDERCOU4

Summary
We report the case of a young patient with repetitive episodes of deep venous thrombosis of the lower limbs, heterozygous for factor V Leiden and 1298A>C MTHFR. We emphasize the importance of genetic factors for deep venous thrombosis and therapeutical consequences, implying the long-term anticoagulation. Keywords: thrombophlebitis, risk factors, genetic mutations

METASTAZE LIMFOGANGLIONARE OSTEOBLASTICE ALE CARCINOMULUI PROSTATIC


C.D. OLINICI1,2, DOINIA CRIAN1, LILIANA RESIGA2 Catedra de Anatomie Patologic, U.M. F. Iuliu Haieganu Cluj-Napoca Departamentul de Patologie, Institutul Oncologic Prof. Dr. I. Chiricu Cluj-Napoca
2 1

Rezumat
Adenocarcinomul prostatic se caracterizeaz prin producerea de metastaze osoase osteoblastice. Autorii prezint cazul rar de metastaz limfoganglionar cu formare de os a unui carcinom prostatic de grad nalt. Cuvinte cheie: carcinom prostatic; metastaze limfoganglionare osteoblastice.

Introducere
Sistemul scheletic este cel mai frecvent sediu al metastazelor carcinomului prostatic. Metastazele, care apar mai nti n scheletul axial, interfereaz att cu hematopoieza, ct i cu arhitectura osoas, fiind o cauz major a morbiditii pacienilor (1). Carcinoamele prostatice formeaz, n mod caracteristic, leziuni osteoblastice, o trstur care a fost atribuit modificrii balanei dintre formarea osoas i degradarea osoas, mediat de interrelaia dintre celulele tumorale i micromediul osos (2). n acest articol prezentm o situaie neobinuit, formarea de os n metastaza limfoganglionar a unui carcinom prostatic.

Prezentarea cazului
Pacientul, n vrst de 69 de ani, s-a prezentat ntr-o alt unitate spitaliceasc cu o tumor prostatic. n materialul obinut prin puncie a fost observat aspectul unui adenocarcinom cu scor Gleason 7 (3+4). Examenul obiectiv a relevat prezena unei adenopatii inghinale stngi. Un limfoganglion de 3/2 cm a fost excizat, fixat n formol 10% i inclus n parafin. Blocul de parafin a fost trimis la Institutul Oncologic din Cluj-Napoca, n vederea evalurii. Au fost executate seciuni cu grosimea de 5 m, care au fost colorate cu hematoxilin-eozin (HE) i imunohistochimic pentru antigenul specific prostatic (PSA- prostate specific antigen). La examenul microscopic s-a observat nlocuirea aproape complet a structurii limfoganglionare normale cu arii extinse de adenocarcinom cu grad nalt de malignitate. Tabloul histologic a fost dominat de formarea de lamele osoase la nivelul stromei tumorale (Fig. 1-3). Coloraia pentru PSA a fost negativ, fenomen care poate fi observat n unele adenocarcinoame de grad nalt. 921

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

922

Fig. 1. Limfoganglion ocupat aproape n ntregime de metastaza formatoare de os. Din structura nodulului limfatic se pstreaz doar capsula (sgeata). Coloraie HE, x 10.

Fig. 2. Trabecule osoase groase, mrginite de osteoblaste. n centrul imaginii se observ o insul tumoral. Coloraie HE, x 50.

Fig. 3. Arie de osificare a stromei nconjurat de celule tumorale maligne cu activitate proliferativ crescut. Sgeata indic o mitoz. Coloraie HE, x50.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

923

Discuii
Dinamica procesului de metastazare a celulelor cancerului prostatic este deosebit de complex (3), comportamentul celulelor fiind modelat de micromediul osos (2,4,5). ntr-o prim etap, celulele tumorale migreaz prin sistemul vascular spre schelet. Factorii prin care osul induce chemotactismul nu sunt bine identificai. Osteonectina (SPARC- secreted protein acidic and rich in cystein), o component a matricii osului, moduleaz interaciunile dintre celulele tumorale i matricea extracelular, promovnd migrarea, activitatea proteazic i invazia (6). EGF (epidermal growth factor), prezent n medulara osului, ar aciona, de asemenea, ca un factor chemotactic. Un rol important n comportamentul metastatic l joac chemokinele, ndeosebi SDF-1 (CDX chemokine stromal-derived factor). n etapa urmtoare, celulele cancerului prostatic se ataeaz n mod preferenial de endoteliul mduvei osoase, pe care l penetreaz, pentru a adera apoi de matricea osului. Procesele, mediate de moleculele de adeziune celular (CAM- cell adhesion molecules), sunt accentuate de factorii de cretere. Celulele cancerului prostatic produc o gam larg de factori care influeneaz formarea osului: BMP (bone morphogenetic proteins), ET-1 (endothelin-1), TGF- (transforming growth factor- ), IGF (insulin-like growth factor), PDGF (plateletderived growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), uPA (urokinase-type plasminogen activator), PSA, FGF (fibroblast growth factor), osteoprotegerin (1,2,7-9). Dei metastazele cancerului prostatic sunt predominant osteoblastice, markerii resorbiei osoase sunt, de asemenea, crescui (10). Nu se tie dac distrucia osoas precede dezvoltarea metastazelor osteoblastice sau dac este o consecin a formrii excesive de os. Cercetrile experimentale sugereaz ns c faza iniial de resorbie osoas este urmat de formarea excesiv de os (1). Un sistem molecular cheie care influeneaz remodelarea osului const din osteoprotegerin, RANK (receptor activator for nuclear factor B) i RANKL (RANK ligand). Interaciunile dintre RANK i RANKL sunt critice pentru recrutarea, activitatea i supravieuirea osteoclastelor. Osteoprotegerina, un membru al superfamiliei TNF (tumor necrosis factor), previne asocierea RANKL cu RANK, acionnd ca un receptor capcan. O cretere a raportului dintre osteoprotegerin i RANKL inhib osteogeneza i duce la creterea masei osoase. n metastazele osoase ale cancerului prostatic expresia osteoprotegerinei este crescut, fiind - cel puin parial - responsabil pentru caracterul osteoblastic al majoritii leziunilor osoase din cancerul prostatic (12-19). Fenotipul osteoformator al metastazelor cancerului prostatic este, astfel, rezultatul perturbrii echilibrului dintre activitatea osteoblastic i cea osteoclastic (11, 12). n cazul studiat de noi - metastaz osteoblastic limfoganglionar - aceast explicaie nu este valabil. Factorii care declaneaz osificarea heterotopic nu sunt nc bine documentai, ns n ultimii ani s-a acordat o atenie special proteinelor morfogenetice osoase. Este, astfel, posibil ca celulele cancerului prostatic s-i exercite efectele osteoblastice i n alte medii dect cel osos.

Concluzii
1. 2. 3. Metastazele carcinoamelor prostatice se localizeaz preferenial n schelet i au caracter osteoblastic. Metastazele limfoganglionare sunt rare, iar cazul studiat de noi a prezentat, n mod excepional, o metastaz osteoblastic Factorii care favorizeaz apariia metastazelor osteoblastice extrascheletice nu sunt bine documentai, dar un rol important l-ar putea juca proteinele morfogenetice osoase.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

924

Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. LOGOTHETIS C.J., LIN S.H.: Osteoblasts in prostate cancer metastasis to bone. Nat. Rev. Cancer, 2005, 5, 21-28 KELLER E.T., ZHANG J., COOPER C.R., et al.: Prostate carcinoma skeletal metastases: cross-talk between tumor and bone. Cancer Metastasis Rev., 2001, 20, 333-349 TANTIVEJKUL K., KALIKIN L.M., PIENTA K.J.: Dynamic process of prostate cancer metastasis to bone. J. Cell. Biochem., 2004, 91, 706-717 NAVONE N.M., RODRIQUEZ-VARGAS M.C., BENEDICT W.F., et al.: A model reflecting common molecular features of androgen-independent prostate cancer. Clin. Cancer Res., 2000, 6, 1190-1197 EDLUND M., SUNG S.Y., CHUNG L.W.: Modulation of prostate cancer growth in bone microenvironments. J. Cell. Biochem., 2004, 91, 686-705 JACOB K., WEBBER M., BENAYAHU D., KLEINMAN H.K.: Osteonectin promotes prostate cancer cell migration and invasion: a possible mechanism for metastasis to bone. Cancer Res., 1999, 59, 4453-4457 YIN J.J., MOHAMMAD K.S., KAKONEN S.M., et al.: A causal role for endothelin-1 in the pathogenesis of osteoblastic bone metastases. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 2003, 100:10954-10959 DAI J, KITAGAWA Y, ZHANG J, et al.: Vascular endothelial growth factor contributes to the prostate cancer-induced osteoblast differentiation mediated by bone morphogenetic protein. Cancer Res., 2004, 64, 994-999 SEHGAL I., FOSTER T.P., FRANCIS J.: Prostate cancer cells show elevated urokinase receptor in a mouse model of metastasis. Cancer Cell Int., 2006, 6, 21 AKIMOTO S., FURUYA Y., AKAKURA K., ITO H.: Comparison of markers of bone formation and resorption in prostate cancer patients to predict bone metastasis. Endocr. J., 1998, 45, 97-104 ROODMAN G.D.: Mechanisms of bone metastasis. N. Engl. J. Med., 2004, 350, 1655-1664 YASUDA H, SHIMA N, NAKAGAWA N, et al.: Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 1998, 95, 3597-3602. LACEY D.L., TIMMS E., TAN H.L., et al.: Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell, 1998, 93, 165-176. STEWART D.A., COOPER C.R., SIKES R.A.: Changes in extracellular matrix (ECM) and ECM-associated proteins in the metastatic progression of prostate cancer. Reprod. Biol. Endocrinol., 2004, 2, 2. BROWN J.M., VESSELLA R.L., KOSTENUIK P.J., DUNSTAN C.R., LANGE P.H., COREY E.: Serum osteoprotegerin levels are increased in patients with advanced prostate cancer. Clin. Cancer Res., 2001, 7, 2977-2983. KELLER E.T., BROWN J.: Prostate cancer bone metastases promote both osteolytic and osteoblastic activity. J. Cell. Biochem., 2004, 91, 718-729. COREY E., BROWN L.G., KIEFER JA., et al.: Osteoprotegerin in prostate cancer bone metastasis. Cancer Res., 2005, 65, 1710-1718. GARNERO P.: Markers of bone turnover in prostate cancer. Cancer Treat. Rev., 2001, 27, 187-192. LEE Y, SCHWARZ E, DAVIES M, et al.: Differences in the cytokine profiles associated with prostate cancer cell induced osteoblastic and osteolytic lesions in bone. J. Orthop. Res., 2003, 21, 62-72.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

925

Osteoblastic lymph adenocarcinoma

node

metastasis

of

the

prostate

C.D. OLINICI, DOINIA CRIAN, LILIANA RESIGA

Abstract
Adenocarcinoma of the prostate is characterized by osteoblastic bone metastases. The authors present a rare case of a bone producing lymph node metastasis in a high-grade prostatic carcinoma. Key words: prostatic carcinoma; osteoblastic lymph node metastases.

Medicin dentar

ASPECTE DENTARE

CLINICO-TERAPEUTICE
PICO, LOREDANA

ALE

UZURII
ANDREA

ALINA MONICA KURTINECZ

PACALU,

Catedra Protetic Dentar, UMF Iuliu Haieganu Cluj Napoca

Rezumat
Depistarea n timp util a factorilor de risc individuali i a condiiilor favorizante pentru exacerbarea fenomenelor de uzur dentar permite instituirea unor msuri terapeutice n scopul evitrii manifestrilor ei agresive. Dup instalarea uzurii dentare patologice terapia de recuperare este, n majoritatea cazurilor, laborioas i costisitoare. Studiul clinic n curs se desfoar la Centrul de zi pentru vrstnici din Cluj-Napoca i i propune s evalueze frecvena uzurii patologice i mecanismele resposabile care acioneaz mai frecvent la pacienii vrstnici. Cuvinte cheie: uzura dentar, vrstnic.

Introducere
Fenomenele de uzur debuteaz imediat dup erupia dentar i progreseaz pe tot parcursul persistenei dinilor pe arcade, ntr-un ritm dependent de numeroi factori individuali: obiceiurile alimentare, periajul dentar, tipul de ocluzie, obiceiurile etnice, prezena refluxului gastro-esofagian, obiceiul de a zdrobi medicamentele ntre dini i de a le menine n cavitatea bucal, etc.. (1) Uzura dentar este un termen generic utilizat pentru a descrie mai multe mecanisme responsabile de alterarea morfologic a dinilor prin pierderea de substan dentar n timpul exercitrii funciilor, n condiii fiziologice sau patologice(2,3): abrazia, atriia, eroziunea i abfracia. Ele sunt induse de cauze endogene sau exogene i au simptomatologie specific. Efectele uzurii sunt maxime la persoanele vrstnice i pot deveni extrem de deranjante; cnd consecinele distructive, uneori dramatice, sunt instalate, reabilitarea ADM este laborioas i costisitoare.

Obiective
Lucrarea i propune s atrag atenia asupra unor factori de risc i a condiiilor favorizante pentru instalarea uzurii patologice. Identificarea precoce a acestora permite aplicarea n timp util a unor metode terapeutice care s evite distrucia cvasitotal a coroanelor dentare i efracia camerei pulpare. 926

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

927

Material i metod
Identificarea tipului de uzur i depistarea condiiilor favorizante i a factorilor determinani s-a realizat prin examinarea clinic a pacienilor i analiza modelelor de studiu; pacienii au completat un chestionar tip pentru uzura dentar, n prezena medicului. Planul de tratament n cazurile diagnosticate cu uzur patologic a urmrit reabilitarea funcional a ADM prin metode terapeutice individualizate, n concordan cu factorii de risc major depistai.

Diferenierea uzurii fiziologice de cea patologic este dificil n faze incipiente i s-a fcut urmrind urmtoarele aspecte: corelaia ntre intensitatea uzurii i vrst. Uzura fiziologic, este uniform, lent i progresiv. Accelerarea ritmului uzurii, fie c este generalizat sau localizat la un grup de dini, poate fi considerat patologic. repartiia uzurii. Uzura fiziologic are o repartiie uniform la ambele arcade i este limitat. Uzura patologic se adreseaza de obicei unui grup de dini prin modificarea planului de ocluzie sau apariia de parafuncii; ea poate avansa pn la coletul dinilor. fenomenele compensatorii: Uzura fiziologic pune n joc fenomene compensatorii dentino-pulpare, parodontale, deplasare mezial. n cazul uzurii patologice, fenomenele compensatorii nu au timp s acioneze; pot apare dureri pulpare, necroza pulpara, micorarea DVO. disarmonia ocluzo-articular. n uzura fiziologic exist o armonie ntre ghidajul ocluzal i cel articular, care se menine ca urmare a ndeprtrii prin uzur, a contactelor premature i a interferenelor. Miscrile mandibulare sunt uniforme, cu traiectorii rectilinii, iar activitatea muscular este simetric i sincron. n cazul uzurii patologice este adesea prezent o dizarmonie ocluzoarticular, interferene, iar micrile mandibulare sunt anarhice, tonusul muscular e modificat asimetric, iar activitatea muscular e asincron.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

928

Observaiile asupra pacienilor examinai la Catedra de Protetic Dentar ClujNapoca au fost completate de un studiu clinic la Centrul de zi pentru vrstnici din Cluj-Napoca asupra a 49 pacieni i au artat prevalena edentaiilor pariale terminale netratate asupra celor intercalate netratate, la pacienii cu uzur patologic. Absena tratamentelor protetice la pacienii edentai parial creeaz condiii pentru instalarea dizarmoniilor ocluzo-articulare i instalarea uzurii patologice ( 4 )( fig 1).

Am observat prevalena edentaiilor terminale 23 (din care 14 protezate i 9 neprotezate) asupra celor intercalate 12 (din care 7 protezate i 5 neprotezate)

25 20 15 10 5 0 Edentatii terminale Edentatii intercalate

Fig.1 Prevalena edentaiilor terminale neprotezate asupra edentaiilor intercalate neprotezate la pacienii luai n studiu
neprotezate protezate

Doar 3 pacieni din cei 49 examinai pn n prezent au trecut pe la cabinetul stomatologic pentru control sau tratamente n ultimele 12 luni.

Am selectat un caz reprezentativ pentru efectele distructive ale uzurii dentare patologice cauzate de ocluzia patologic. Pacientul SV n vrst de 74 de ani s-a prezentat n serviciul nostru alarmat de pierderea progresiv a coroanelor naturale ale dinilor frontali i acuznd tulburri ale funciei masticatorii i estetice. Examinarea lui a constatat o edentaie clasa III Kennedy mandibular neprotezat, ocluzie adnc acoperit frontal, micorarea DVO, prezena unei proteze pariale fixe metalocompozite cu semne de uzur la nivelul grupului frontal maxilar, abrazie gradul 3 i 4 la grupul dinilor frontali mandibulari, cu efracia camerei pulpare i gangren simpl la nivelul lui 42, multiple carii simple i complicate, obturaii necorespunztoare , proteze fixe unitare metalice uzate , alterarea eficienei masticatorii, a fizionomiei i a autontreinerii( fig 2,3).Pacietul se ncadreaz n categoria vrstnicilor independeni, cu stare de sntate general bun, psihic echilibrat i atitudine pozitiv, motivat, care este capabil s suporte o terapie complex i laborioas, cu numeroase deplasri la cabinet. Ocluzia adnc acoperit din regiunea frontal i reducerea stopurilor ocluzale prin edentaia lateral neprotezat au determinat suprasolicitarea dinilor anteriori naturali i instalarea abraziei patologice la grupul dinilor frontali mandibulari(5); pacientul prezint rezorbie osoas orizontal, n concordan cu vrsta cronologic( fig 4).

Fig 2. Ocluzie adnc acoperit frontal-situaia clinic iniial

Fig.3 Abrazie gradul III, IV localizat la grupul frontal mandibular

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

929

Atitudinea terapeutic a avut ca obiective principale refacerea funciilor ADM alterate prin reevaluarea dimensiunii verticale a etajului inferior al feei, restaurarea edentaiei mandibulare i protecia dinilor care prezint abrazie patologic. n acest scop s-au aplicat gutiere acrilice cu ajutorul crora s-a realizat nlarea progresiv a DVO pn la o valoare confortabil. Fig.4: OPT- situaia clinic iniial Pacientul nu a acceptat nlocuirea lucrrilor protetice metalocompozite maxilare acest comportament fiind n concordan cu capacitatea mai redus de adaptare a vrstnicului la proteze noi. Planul de tratament complex a cuprins mai multe etape: tratamentul cariilor simple i complicate, recuperarea protetic a dinilor cu distrucii coronare extinse prin coroane de substituie, realizarea unei PPF metalo-compozite pentru restaurarea edentaiei laterale mandibulare i realizarea mai multor coroane compozite i metalo-compozite pentru restaurarea dinilor frontali mandibulari abrazai.

Fig.5 Aspectul final dup nlarea DVO prin proteze pariale fixe

Fig. 6 Aspectul final al reabilitrii ADM prin PPF

Rezultate i discuii
Studiul uzurii dentare la pacienii vrstnicii evaluai a artat o asociere frecvent a edentaiilor neprotezate cu uzura patologic, ca o consecin direct a suprasolicitrii dinilor restani; ocluzia adnc acoperit frontal asociat cu edentaii neprotezate ncadreaz pacientul n categora cu risc crescut de abrazie patologic. Pacientul nu prezint mobilitate dentar i nici semne de suferin parodontal chiar dac ocluzia frontal se face n imediata vecintate a parodoniului. Rezultatele pariale ale acestui studiu sunt n concordan cu cele ale altor echipe de cercetare ; astfel, n Anglia, utiliznd indicele TWI care nregistreaz numrul i gradul de implicare a suprafeelor dentare, studiile au indicat c 5,7% din suprefee sunt afectate inacceptabil la populaia ntre 15 i 26 de ani i 8,2% la categoria de vrst 56-65 de ani dintr-un lot de 1007 pacienti examinati( 6). Cu toate c fenomenele de uzur dentar acioneaz nc de la vrsta tnr ele nu sunt vizibile n timp real; modificrile coroanelor dentare sunt maxime la vrstnic cnd ncep s deranjeze prin gravitatea pierderilor de substan dur dentar.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

930

n etilogia uzurii dentare patologice trauma ocluzal este una important. Cazul prezentat are faete de abrazie cu traseu oblic ceea ce indic frecvena preponderent a micarilor verticale; mecanismele uzurii implicate la cazul clinic sunt dominate de abrazie i atriie. Gradul de abrazie mare i localizarea sa preponderent la grupul dinilor frontali mandibulari ne ofer informaii asupra zonei traumatizate excesiv.

Concluzii
1. 2. Frecvent n cadrul uzurii patologice identificm mai multe tipuri de uzur dintre care unul este dominant. Tratamentul uzurii patologice instalate este complex, costisitor i dificil pentru pacientul vrstnic. De aceea ar fi mai util depistarea precoce a predispoziiei i instituirea n timp util a unor msuri terapeutice care s evite dispariia complet a coroanelor dentare prin fenomenele de uzur. Este dificil stabilirea cu certitudine a unei o limite ntre uzura fiziologic i cea patologic; totui trebuie evaluati mai muli factori: viteza de uzur i vrsta, repartiia uzurii, fenomene compensatorii, armonia ocluzo- articular.

3.

Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5.
6 D.W. BARLETT, P. SHAH: A Critical Review of Non-carious Cervical (Wear) Lesions and the role of abfraction, erosion, and abrasion, J Dent Res 2006, 85(4): 306-312. J.F. LASSERRE : Recherches sur lusure dentaire et evaluation in vitro des biomateriaux restaurateurs avec le simulateur dusure UVSB2, These pour le Doctorat de lUniversite Bordeaux 2, 2003, 23-33. DINCAU E., Aproche anthropologique de lusure dentaire, Cah Prothese 2004, 125 : 826834, D. DUQUETt: Lusure dentaire pathologique, etude clinique et statistique effectues partir dune population examine au centre de medecine preventive de Nancy Vandoeuvre. These Chirurgie Dentaire, 1990 , nr 14/15 P. LACROIX, M. LAURENT, O. LAPLANCHE, Le surplomb et le recouvrement incisif dans levolution du guide anterior., Inf Dentaire, 2000, 40 : 3473-3478. J. O.GRIPPO, B.M. SIMRING, B.A., S SCHREINER : Attrition, abrasion, corrosion and abfraction revisited. A new perspective on tooth surface lesions, J Am Dent Assoc, 2004, Vol 135, No 8, 1109-1118.

Clinical and therapeutically aspects of dental wear


ALINA MONICA KURTINECZ PICO, LOREDANA PACALU, ANDREA

Abstract
Early detection of individually risk factors and conditions which can amplify dental wear phenomenon allow us to take the right therapeutically decision in order to avoid serious damage of dental structures. After the moment when dental wear is installed the treatment applied is usually more expensive and difficult. The authors have realized a clinical study at The daily center for elderly in Cluj Napoca which proposes himself to evaluate the frequency of dental wear and to determinate the responsible mechanisms for dental wear in old people. Key words: dental wear, elderly.

ASPECTE CLINICE ASUPRA UTILIZRII RINILOR COMPOZITE N REFACEREA MORFOLOGIEI I FUNCIILOR ARCADELOR DENTARE DUP O PERIOAD DE 3 ANI
SAVA SORINA1, NICOLA CODRUA1, CARA ROXANA1, BACIU SORANA2, SBDU VOICHIA 3, DELEAN ADA4 Catedra de Materiale Dentare, UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca Catedra de Tehnologie a Protezelor Dentare, UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca 3 Catedra de Propedeutic Stomatologic, UMF Iuliu Haieganu ClujNapoca 4 Catedra de Terapie Conservativ, UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca
2 1

Rezumat
Materialele compozite constituie la ora actual o alternativ demn de luat n considerare n refacerea morfologiei i funciilor aparatului dento-maxilar prin lucrri protetice fixe unidentare sau plurale. Studiul de fa urmrete evaluarea compotamentului clinic pe parcusrsul a 3 ani pentru trei materiale compozite de restaurare indirect prezente pe pia. Materialele au fost utilizate n confecionarea lucrrilor integral compozite sau a lucrrilor mixte metalo-diacrilice. Evaluarea performanelor clinice a materialelor compozite s-a fcut utiliznd criteriile USPHS modificate conform necesitilor acestui studiu. Rezultatele au demonstrat caliti adecvate pentru toate materialele, neexistnd diferene semnificative ntre acestea. Cuvinte cheie: rini compozite, proteze unidentare, proteze pluridentare fixe, longevitate

Introducere
Rinile compozite au ctigat mult teren, n ultima perioad, n refacerea arcadelor dentare, att n distruciile coronare ct i n edentaiile pariale de diferite forme i ntinderi. Aceste materiale, introduse mai recent n practica stomatologic au de nfruntat un concurent experimentat care este ceramica. Modalitile de utilizare ale celor dou materiale sunt identice n sensul c se pot realiza lucrri protetice cu suport metalic sau fr acest suport[1, 2, 3]. Cele fr suport metalic sunt folosite n realizarea protezelor unitare de tipul: inlay, onlay, coroane de nveli, precum i pentru proteze pariale fixe de ntindere mic. Construciile protetice cu suport metalic sunt utilizate n realizarea protezelor unitare(coroane de nveli) i a protezelor pariale fixe. Pentru a putea trage nite concluzii pertinente asupra supremaiei unuia sau altuia dintre cele dou materiale este nevoie de timp. Lucrarea de fa nu i propune acest lucru, dar rmne ca tentaie pentru viitor. 931

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

932

n ultimii 10 ani, n ara noastr, se observ un real progres al utilizrii rinilor compozite n refacerile protetice datorit: - numrului mare de produse noi aprute n domeniu; - mbuntirii continue a proprietilor mecanice; - esteticii asemntoare cu a ceramicii; - preului de cost ceva mai redus[4].

Material i metod
n lucrarea de fa vom face cteva observaii n legtur cu aspectele clinice ridicate de utilizarea rinilor compozite n reconstrucii protetice fixe. Pe parcursul a 3 ani am utilizat mai multe tipuri de rini compozite destinate uzului protetic fie pentru realizarea de lucrri protetice unitare, fie pentru proteze pariale fixe. Rinile compozite utilizate n acest scop au fost: - Adoro, - Estenia, - belle Glass HP. Adoro un material de generaie nou, al firmei Ivoclar Vivadent, format dintr-o matrice organic pe baz de uretan dimetacrilat i o umplutur de microcomponente anorganice, poate fi utilizat pentru realizarea de lucrri protetice cu sau fr suport metalic, cele fr suport fiind sub form de proteze unitare i proteze pariale fixe de ntindere mic, n spaii edentate de un singur dinte. Estenia, (Kuraray Dental) este un ceromer, format dintr-o matrice oragnic i o microumplutur ceramic. Umplutura reprezint 92% din masa total a materialului procent care nu poate fi atins de materialele compozite convenionale. Acest fapt i confer o rezisten crescut i o longevitate mai mare. Poate fi utilizat cu sau fr suport metalic. BelleGlass HP (Kerr) este o polisticl cu umplutur microhibrid foto-termobaropolimerizabil i are la baz amestecul de UDMA i ali monomeri alifatici, ambele fiind activate sub aciunea luminii i termic. Fotoactivarea produce aproximativ 50% din rata de conversie, ceea ce ajut la stabilizarea fizic a diferitelor straturi n cursul fabricrii restaurrii i faciliteaz obinerea unei morfologii i estetici optime. Termopolimerizarea la 147C sub presiune de azot (5 bari, 75 psi) timp de 10 minute n cazul lucrrilor protetice unitare (inlay sau faete) sau 20 minute pentru orice alt tip de lucrare, face ca rata de polimerizare s fie de aproape 100% [5]. Unul din avantajele importante ale materialului belleGlass HP este banda de consolidare Connect. Aceasta este de fapt o band de polietilen care asigur creterea rezistenei construciei protetice, putnd fi utilizat fie la nivelul coroanelor unitare, fie la nivelul punilor de ntindere redus realizate total din material compozit [6]. De asemenea la ora actual exist i posibilitatea de ranforsare cu fibre Construct care sunt fibre de polietilen tratate cu plasm sau mai recent mpletituri de fibre de polietilen preimpregnte cu rini. n perioada iunie 2004 - iunie 2007 am efectuat lucrri protetice de tipul coroanelor de nveli la un numr de 20 de pacieni din care 12 femei i 8 brbai. La cazurile luate n tratament am aplicat 30 de coroane de nveli aa dup cum reiese din tabelul 1.
Tabel 1. Repartizarea cazurilor cu distrucii coronare n funcie de material i tipul de reconstrucie protetic. Material Numr proteze Proteze unitare Proteze unitare unitare compozite(PUC) metalo-compozite (PUMC) 10 5 5 ESTENIA 10 5 5 ADORO 10 5 5 BELLE GLASS

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

933

La un numr de 30 de pacieni, 18 femei i 12 brbai, am aplicat 45 de construcii protetice de tipul protezelor pariale fixe de ntindere mic (edentaie unidentar) dup cum se poate observa n tabelul 2. Tabel 2. Repartizarea cazurilor cu edentaii reduse n funcie de material i tipul de reconstrucie protetic. Material Numr Proteze pariale fixe Proteze pariale fixe lucrri compozite (PPFC) metalo-compozite (PPFMC) 15 7 8 ESTENIA 15 7 8 ADORO 7 8 BELLE GLASS 15 Pe parcursul celor 3 ani am avut posibilitatea s observm att prile pozitive ct i neajunsurile acestor construcii protetice. Utiliznd cele trei materiale care reprezint categorii diferite de compozite de restaurare indirect am dispensarizat pacienii iniial, la 6 luni, la un an i la trei ani de la aplicarea lucrrilor protetice, verificndu-se de fiecare dat urmtoarele aspecte: - estetica i meninerea culorii n timp; - rezistena la abrazie; - rezistena mecanic (integritatea protezelor). Performanele materialelor luate n studiu au fost apreciate de doi observatori folosind o scal cu trei situaii: alfa-ideal clinic, beta-clinic acceptabil i charlie-clinic inacceptabil. Situaiile n care scala de apreciere a fost diferit a fost rugat un al treilea observator s arbitreze rezultatele.

Rezultate i discuii
Rezultatele obinute de noi pot fi vizualizate n tabelele 3 8, pentru fiecare criteriu luat n considerare. Precizm c am notat n tabele doar cazurile apreciate alfa (ideal clinic). Se poate observa c protezele realizate exclusiv din materiale compozite prezint att iniial, ct i dup 3 ani estetic mai bun fa de de lucrrile pe suport metalic. n plus, lucrrile realizate din polisticla Belle-Glass i-au pstrat cel mai bine culoarea n timp, probabil datorit polimerizrii ntr-un grad mai nalt fa de celelalte materiale. Tabel 3. Modificrile de culoare n timp la protezele unitare Iniial PUC 5 5 5 PUMC 4 5 5 6 luni PUC 4 5 5 PUMC 4 4 5 1 an PUC 4 4 4 PUMC 3 3 4 3 ani PUC 2 3 4 PUMC 2 2 3

Adoro Estenia BelleGlass

Tabel 4. Modificrile de culoare n timp la protezele pariale fixe Iniial PPFC 7 6 7 PPFMC 7 7 8 6 luni PPFC 7 6 7 PPFMC 7 6 8 1 an PPFC 7 6 7 PPFMC 5 5 6 3 ani PPFC 3 4 4 PPFMC 3 3 4

Adoro Estenia BelleGlass

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

934

n ceea ce privete abrazia suprafeelor ocluzale, pentru toate tipurile de lucrri protetice - unidentare sau plurale, cu sau fr suport metalic - am observat aproximativ acelai grad de abrazie pe parcursul celor 3 ani. Explicaia rezid n faptul c toate lucrrile protetice prezentau suprafee de contact interdentar ocluzal din material compozit. O uoar diferen am putut remarca pentru Belle-Glass i Estenia fa de Adoro. Aceste 2 materiale au prezentat un grad ceva mai redus al abraziei n timp, fapt explicat prin coninutul ridicat n umplutur anorganic i n cazul belle-Glass-ului, procedeului triplu de polimerizare care i asigur proprieti mecanice mbuntite. Tabel 5. Rezistena la abrazie n timp la protezele unitare Iniial PUC 5 5 5 PUMC 5 5 5 6 luni PUC 5 5 5 PUMC 4 5 5 1 an PUC 4 5 5 PUMC 4 4 5 3 ani PUC 3 4 5 PUMC 3 4 4

Adoro Estenia BelleGlass

Tabel 6. Rezistena la abrazie n timp la protezele pariale fixe Iniial PPFC 7 7 7 PPFMC 8 8 8 6 luni PPFC 7 7 7 PPFMC 7 8 8 1 an PPFC 7 7 7 PPFMC 6 7 8 3 ani PPFC 5 6 7 PPFMC 4 7 7

Adoro Estenia BelleGlass

Pentru aprecierea criteriului rezistenei mecanice am luat n considerare att fractura lucrrilor protetice fr suport metalic, ct i desprinderea materialului de placare pentru lucrrile metalo-diacrilice. n aceste condiii se poate observa c la lucrrile fr suport metalic, materialul belle-Glass prezint cele mai bune rezultate n timp. n cazul lucrrilor protetice cu suport metalic cele mai multe desprinderi ale faetelor compozite s-au constatat n cazul placrilor cu belle-Glass, probabil datorate greelilor de tehnic: lipsa reteniilor mecanice pe suportul metalic, lipsa condiionrii corespunztoare a acestuia sau grosimea insuficient a stratului de rin. Tabel 7. Integritatea protezelor unitare Iniial PUC 5 5 5 PUMC 5 5 5 6 luni PUC 5 5 5 PUMC 5 5 5 1 an PUC 4 5 5 PUMC 5 5 5 3 ani PUC 3 4 4 PUMC 5 4 4

Adoro Estenia BelleGlass

Tabel 8. Integritatea protezelor pariale fixe Iniial PPFC 7 7 7 PPFMC 8 8 8 6 luni PPFC 7 7 7 PPFMC 8 8 7 1 an PPFC 6 7 7 PPFMC 7 7 6 3 ani PPFC 5 5 6 PPFMC 7 6 4

Adoro Estenia BelleGlass

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4 Vom prezenta n continuare cteva cazuri cosiderate de noi, reprezentative. Cazul 1 Pacient 45 ani cu distrucie coronar la nivelul lui 1.2 (Fig.1)

935

Fig.1. DCR-ul cimentat la nivelul lui 1.2. Se alege ca soluie de tratament protetic aplicarea unui DCR i a unei proteze unitare din Adoro (Fig.2).

Fig.2. Aspect dup cimentarea coroanei de nveli din Adoro Cazul 2 Pacient n vrst de 25 de ani cu distrucii coronare la nivelul lui 1.1.,2.1 (Fig.3). Am ales ca soluie de tratament protetic confecionarea unor proteze unitare fixe total fizionomice din Estenia (Fig.4)

Fig.3. Aspectul cmpului protetic dup prepararea suportului dento parodontal

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

936

Fig.4. Coroanel de nveli aplicate n cavitatea oral Cazul 3 Pacient 49 de ani cu edentaie frontal unidentar prin lipsa lui 3.1 (Fig.5).

Fig.5. Aspectul cmpului protetic dup prepararea suportului dento-parodontal Am ales ca soluie terapeutic aplicarea unei lucrri protetice fixe mixte metalocompozite, utiliznd ca material de placare fizionomic Belle-Glass (Fig.6).

Fig.6. Lucrarea aplicat n cavitatea oral

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

937

Utiliznd cele trei materiale pentru refacerea diverselor situaii protetice am avut posibilitatea s urmrim comportamentul acestora att n situaia utilizrii fr component metalic, dar i n construcii metalo-diacrilice. Din analiza fcut pe cazuistica luat n studiu putem afirma c toate cele trei materiale au oferit satisfacii n ceea ce privete aspectele luate n studiu. Putem afirma c rezultate optime se pot obine numai prin respectarea riguroas a tehnologiei de lucru cu aceste materiale i printr-o pregtire corect din punct de vedere clinic a suportului dento-parodontal. Am constatat unele deteriorri la protezele pariale fixe prin desprinderea materialului de placare de pe substratul metalic la 2 lucrri din metal-Estenia, 4 lucrri metal-belleGlass i 1 lucrare metal-Adoro. Aceste desprinderi s-au produs la nivelul elementelor de agregare, fie pe faa vestibular, fie pe cea ocluzal. Interpretm aceste eecuri ca fiind datorate unei pregtiri a bonturilor necorespunztoare, cu un spaiu insuficient i ca urmare avnd stratul de material de placare prea subire. n cazul unei lucrri din Adoro, dup o perioad de trei luni de la aplicarea n cavitatea oral am depistat o colorare n albastru-verzui. Cauza presupunem a fi reprezentat de utilizarea de ctre pacient, zilnic, a unor medicamente pe baz de albastru de metilen, asociat cu o igien oral necorespnztoare. O alt surs de eroare ar putea fi lustruirea lucrrii necorespunztoare. Lucrarea a fost relustruit n cavitatea oral cu instrumentar adecvat i n urma acestei operaiuni coloraia a disprut.

Concluzii
1. Lucrrile protetice din rini compozite au o rezisten mecanic bun att n cazul celor cu suport metalic ct i n cazul celor fr suport. Evident suportul metalic asigur o viabilitate crescut n timp lucrrilor plurale fixe. 2. Aspectul estetic este net superior celor din rini acrilice, dar nu ntoteauna la nivelul lucrrilor ceramice. 3. Construciile din belle-Glass au proprieti fizico-mecanice i biologice mbuntite datorit conversiei de polimerizare n proporie de 98,5%. 4. La ora actual aceste construcii protetice reprezint o categorie de lucrri care ofer o alternativ la cele din categoria lucrrilor ceramice.

Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. NICOLA C. SAVA S. BORZEA D. NICOAR I. RADU O.: Tehnica realizrii lucrrilor protetice fixe cu belle-Glass HP, Dentis, 2003, 2(1), 22-26. BORZEA D. DELEAN A. SAVA S. NICOLA C. DUDEA D.ALB C. RADU O.: Opinii pro i contra utilizrii rinilor diacrilice tip belle-Glass HP n proteza parial fix, Transilvania Stomatologic, ISSN 1582-439X, 2003, III, 1, 9197. NICOLA C. BORZEA D. POPA S. DELEAN A.: Utilizarea compozitelor foto-, termo-, baropolimerizabile tip belle-Glass HP n restaurrile protetice unidentare, Transilvania Stomatologic, ISSN 1582-439X, 2002, II, 1, 3845. NICOLA C. BORZEA D. SECELEANU R. SAVA S.: Studiu privind evaluarea clinic a restaurrilor cu materiale compozite, Transilvania Stomatologic, ISSN 1582-439X, 2002, II, 1, 5262. DIETSCHI D. PERAKIS N. VINCI D. KREJCI I.:Indirect Resin-Based Restorations: The bellGlass HP System, QSD, 2001, 28-31. DYER S.R. SORENSEN J.A.: Fiber-reinforced composite and ceramometal fixed partial denture fracture comparison [abstract 925], J Dent Res, 2000, 79, 259.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

938

Three years clinical study regarding resin based composites used for crowns and bridges
SAVA SORINA, NICOLA CODRUA, CARA ROXANA, SORANA BACIU, VOICHIA SBDU, DELEAN ADA

Summary
Resin based composites are a good alternative for fixed partial protheses and crowns either with metal framework or without. The aim of this paper is to evaluate the performances of 3 indirect composites available on the market in a three years clinical study. We used the composites to make cronws and bridges in order to restore different types of edentulous areas. USPHS modified criteria were used to asses diferent clinical aspects, as: colour changes, abrasion, mechanical properties (integrity). The results revealed good clincial performances for all the composites used, without any significant diferences. Key words: resin based composites, crowns, bridges, clinical performances

PARTICULARITI N REALIZAREA CONECTORILOR PRINCIPALI MAXILARI I MANDIBULARI, PENTRU REFACEREA OPTIM A FUNCIILOR APARATULUI DENTO-MAXILAR
LIANA MARIA LASCU1
1

Catedra de Protetic Dentar, Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

Rezumat
Refacerea funciilor aparatului dento-maxilar constituie un criteriu obiectiv de apreciere a calitii lucrrii protetice, din partea pacientului (beneficiarului lucrrii), asigurnd o scurtare evident a perioadei de integrare biologic i psihic a piesei protetice. Nu se pot practica abateri majore de la principiile generale de realizare a conectorilor principali (1,2,3), dar alegerea individualizat a tipului de conectori, n funcie de caracteristicile morfo-fiziologice ale elementelor cmpului protetic, este absolut necesar. Reproducerea formelor anatomice ale elementelor cmpului protetic, traversate de conectorul principal, finisarea i lustruirea adecvat, precum i asigurarea profilaxiei esuturilor orale sensibile la presiuni, constituie elemente de baz n definitivarea design-ului conectorilor principali (1,4,5). Cuvinte cheie: conector principal, design, profilaxie.

Introducere
Alegerea celui mai indicat conector principal n cadrul tratamentului edentaiei pariale prin protez scheletat, ne poziioneaz ntr-o situaie adesea dificil, datorit faptului c dorina pacientului de a beneficia de conectorul cu suprafaa cea mai redus, nu coincide cu aportul pe care adesea, acest element structural al protezei scheletate, l are n meninerea construciei protetice, precum i n profilaxia factorilor de suport, dento-parodontal i muco-osos. Practicianul stomatolog este cel care trebuie s ia decizia corect, avnd n vedere c situaia de confort maxim pe care conectorul l ofer pacientului, nu este legat n mod necesar de suprafaa acestuia, mai importante fiind zonele funcionale care se pot modifica, fiind traversate de traiectul su. Dac la mandibul traseul conectorului principal nu beneficiaz n mod normal de situri foarte diferite, la maxilarul superior avem o gam mult mai larg de posibiliti. Rigiditatea conectorului principal trebuie s fie avut n vedere n permanen, astfel nct practicianul s raporteze grosimea conectorului principal maxilar, la suprafaa sa (1,2,5).

939

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

940

Ipotez de lucru
Subliniem de la nceput faptul c design-ul protezei scheletate nu trebuie lsat n seama tehnicianului dentar, avnd n vedere c acesta poate face doar un studiu de model, fr a avea posibilitatea aprecierii evoluiei n timp, a elementelor cmpului protetic. Considerm c planul de tratament optim este cel care rspunde obiectivelor de reabilitare morfo-funcional a aparatului dento-maxilar, respectnd pe ct posibil integritatea factorilor protetici disponibili i asigurnd pstrarea parametrilor funcionali la valori ridicate, pentru o perioad de timp ct mai ndelungat. n acelai timp, soluia terapeutic aleas trebuie s corespund celui mai simplu plan de tratament, care printr-o alegere judicioas a elementelor structurale, s ndeplineasc obiectivele mecanice i funcionale propuse, fr a ncrca n mod nejustificat, design-ul final al protezei.

Material i metod
Pentru alegerea conectorului principal maxilar, o atenie deosebit am acordat-o examenului clinic i complementar al pacientului, n scopul culegerii tuturor datelor menite s ne prefigureze factorii protetici pozitivi de care dispunem. Astfel, repartiia topografic a dinilor restani, prezena torusului maxilar, gradul de atrofie al crestelor edentate, ntinderea breelor edentate, calitatea tuberozitilor maxilare i a fibromucoasei crestelor edentate, au constituit factori de baz n alegerea viitorului conector principal maxilar. Avnd n vedere c majoritatea pacienilor care solicit tratament protetic mobilizabil prezint edentaii terminale, subliniem nc de la nceput, c trebuie evitat utilizarea plcuelor mucozale cu lime redus (chiar dac pacientul le solicit). n alegerea conectorului principal mandibular, nlimea procesului alveolar n zona frontal lingual, constituie principalul element al cmpului protetic, care prefigureaz forma viitorului conector principal, fr a neglija ns valoarea suportului dento-parodontal, ntinderea edentaiilor, calitatea fibromucoasei crestelor edentate, problemele de biodinamic care se impun. Pentru ilustrarea aspectelor celor mai frecvente de design cu care ne confruntm, am ales spre prezentare cteva elemente definitorii ale soluiilor de tratament, aplicate pacienilor notri.

Cazuri clinice
Limea conectorului principal maxilar va fi corelat cu ntinderea edentaiilor prezente, un rol deosebit de important avndu-l ns i valoarea parodontal a dinilor restani. Cnd ntinderea edentaiilor este relativ mare, asociindu-se cu o valoare redus de implantare a dinilor rmai pe arcad, vom prefera alegerea unei plcue dentomucozale totale, cu rol n meninerea viitoarei proteze, asigurnd totodat despovrarea suportului dento-parodontal. Dac ne situm n faa unui palat de adncime medie, cu un torus palatin abia palpabil, vom alege o plcu mucozal cu limea corespunztoare lungimii breelor edentate (Fig. 1). Se observ la cazul ilustrat, cuprinderea dinilor frontali maxilari restani pe arcad, ntr-o protez parial fix, de care se ataeaz i elementele de meninere, sprijin i stabilizare ale protezei scheletate. Cu ct limea conectorului principal este mai mare, cu att grosimea sa va fi mai redus. Limea relativ mare a conectorului principal maxilar din fig. 1 ne-a permis alegerea unei grosimi de 0,5 mm.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

941

Fig. 1. Protez parial maxilar + protez parial fix (sistem de tratament compozit) vedere dinspre ocluzal.

Conectorii principali maxilari cu lime mare i relativ subiri, sunt puin percepui tactil de ctre pacient, mai ales n situaia n care evit traversarea zonelor funcionale ale palatului, cu rol n fonaie (Fig. 2).

Fig. 2. Proteza parial scheletat maxilar vzut dinspre ocluzal (zona rugilor palatine neacoperit de conectorul principal maxilar).

Cnd situaia clinic impune un traseu al conectorului principal maxilar extins i n zona rugilor palatine, este foarte important plasarea limitei marginale anterioare pe versantul distal al unei rugi, astfel nct grosimea conectorului s fie ct mai puin perceput de ctre pacient. Un aspect deosebit de important l reprezint i design-ul ct mai simetric al conectorului, raportat la linia medio-sagital, precum i finisarea i lustruirea maxim a feei sale externe (Fig. 3).

Fig. 3. Proteza parial scheletat maxilar + proteza parial fix, aplicate pe model.

Conectorii principali mandibulari cel mai frecvent utilizai sunt bara lingual i plcua lingual dento-mucozal. Plcua lingual dento-mucozal (Fig. 4) poate fi impus de o nlime insuficient a rebordului alveolar n zona frontal lingual, sau de o valoare redus a suportului parodontal al dinilor restani. Grosimea mai redus a acestui

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

942

tip de conector principal mandibular, precum i o modelare adecvat a suprafeei sale externe, reproducnd anatomia elementelor cmpului protetic pe care la traverseaz (Fig. 4), contribuie mult la asigurarea confortului tactil, funcionalitatea limbii nefiind mult perturbat.

Fig. 4. Plcua dento-mucozal lingual faa extern.

Avnd un traseu oblic la nivelul feei linguale a dinilor frontali, este binevenit asigurarea unui sprijin supracingular al plcuei, (prin crearea unei trepte supracingulare, pe faa lingual a protezei pariale fixe fig. 5), care diminu efectul disortodontic al acesteia asupra dinilor frontali restani.

Fig. 5. Modelarea feelor linguale a frontalilor mandibulari cuprini n proteza parial fix treapta supracingular. Spre deosebire de conectorii principali maxilari, a cror fa mucozal este lustruit doar electrolitic (pentru a favoriza adeziunea), faa mucozal a conectorilor mandibulari (Fig. 6) poate fi lustruit pn la un luciu maxim, pentru a reduce aderarea alimentelor, aceti conectori fiind ntotdeauna distanai de fibromucoas.

Fig. 6. Plcua dento-mucozal lingual vedere dinspre mucozal.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

943

Rezultate i discuii
Alegerea tipului conectorilor principali utilizai n protezarea mobilizabil a edentaiei pariale, se face innd cont att de profilaxia adecvat a esuturilor traversate de traseul acestora, ct i de posibilitile de refacere optim a funciilor aparatului dento-maxilar. Confortul oferit pacientului depinde att de percepia sa mai redus, ct i de contribuia conectorului (este vorba de cei maxilari) la meninerea i sprijinul protezei, suplimentnd factorul de sprijin muco-osos, reprezentat de crestele edentate. Principiile generale de concepie ale conectorilor principali trebuie riguros respectate, de profilaxia adecvat a elementelor cmpului protetic depinznd fiabilitatea ansamblului protetic. Asigurarea profilaxiei parodoniului marginal al dinilor restani prin foliere sau decoletare (Fig. 4), are n vedere pericolul posibilei apariii a unui fenomen de diapnezie a mucoasei, astfel nct situaia clinic prezent este cea care decide conduita noastr n aceast direcie.

Concluzii
Tipul de conector principal utilizat n tratamentele mobilizabile ale edentaiei pariale (ca i design-ul ntregii proteze) este ntotdeauna ales de clinician, singurul n msur s aprecieze traseul acestuia, astfel nct prejudiciul asupra cmpului protetic s fie minim. Rigiditatea conectorului principal trebuie ntotdeauna realizat, chiar dac dorinele iniiale ale pacientului nu converg cu design-ul stabilit de practician. Fiabilitatea adecvat a ntregului ansamblu protetic i lipsa de prejudicii imediate sau tardive, aduse strii prezente a tuturor elementelor cmpului protetic, constituie criteriul obiectiv de apreciere a rezultatelor tratamentului. Conceperea conectorilor principali ai protezelor scheletate are n vedere i problemele de biodinamic caracteristice fiecrui caz clinic, contribuia conectorilor principali la meninerea i stabilitatea protezelor fiind uneori hotrtoare n reuita tratamentului protetic (mai ales cnd dinii restani au o topografie sau o valoare parodontal nefavorabil).

Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. PHOENIX R.D., CAGNA D.R, DeFREEST Ch.F.: Stewarts Clinical Removable Partial Prosthodontics. Third Edition, Quint Publ, Chicago, 2003. Mc GIGNEY G.P., CASTELBERRY D.J.: Mc Crackens Removable Partial Prosthodontics. 9th Ed. St. Loius, Mosby, 1995. KROL A.J.: Removable partial denture design. San Francisco, 1972. FRECHETTE A.R.: The influences of partial denture design on distribution of force to abutment teeth. J Prosthod. Dent., 2001; 85:527-539. LIANA MARIA LASCU: Proteza parial mobilizabil scheletat. Etape clinicotehnice n realizarea protezei pariale mobilizabile scheletate. Reparaii i optimizri. Ed. Medic. Univ. Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, 2006.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

944

Pecularities in planning the maxillary and mandibular major connectors for the optimum functional rehabilitation of the dental maxillary apparatus
LIANA MARIA LASCU

Summary
The functional rehabilitation of the dental maxillary apparatus establishes an objective criterion for the patients appreciation of the prostheses quality (the promoter of the prostheses). This assures a shortening of the biologic and psychic integration time of the prostheses. There can not be accepted major abnormalities from the general principles of the planning of the major connectors (1, 2, 3), but the individualized choice of these, according to the morpho - physiologic prosthetic elements is absolutely necessary. Copying the anatomic forms of the prosthetic elements, which are crossed by the major connector, adequate polishing and burnishing, as also assuring the prophylaxis of the oral tissues which are sensitive to pressure, constitute base elements for the design settling of the major connector (1, 4, and 5). Key words: major connector, design, prophylaxis.

Farmacie

O CERCETARE A MERCHANDISINGULUI PRODUSELOR COSMETICE.


IOANA BORZA, C. POLINICENCU Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca

Rezumat
Merchandisingul este o ramur a marketingului care are ca obiectiv principal creterea vnzrilor prin prezentarea ct mai atractiv a produselor. Materialul de promovare utilizat n cadrul merchandisingului este nsui produsul. Lucrarea analizeaz comportamentul cumprtorului la achiziionarea produselor cosmetice i impactul merchandisingului asupra creterii vnzrilor Cuvinte cheie: merchandising, comportamentul consumatorului

Introducere
Farmaciile comunitare furnizeaz populaiei medicamente, dar i produse igienico-sanitare i cosmetice. Dac pn acum 10-14 ani, pentru vinderea unui produs cosmetic, singura condiie obligatorie era ca acesta s existe pe pia, astzi datorit numrului mare de produse cosmetice indigene i de import, acest lucru a devenit o problem. Concurena ntre producatorii romni i marile companii internaionale este acerb. Trecerea de la forma de vnzare clasic (cu vnztori) la autoservire, tendina accentuat a consumatorilor de a-i achiziiona i produsele cosmetice din supermarketuri, spaiul redus din magazine, concomitent cu oferta tot mai mare de produse, precum i timpul din ce n ce mai redus al consumatorilor, sunt doar civa din factorii care au dus n mod firesc la apariia merchandisingului. Obiectivul acestei lucrri este acela de a demonstra importana major a merchandisingului pe piaa produselor cosmetice. Ca i marketingul, merchandisingul este tiin i art. Este o tiin pentru c se bazeaz pe cunoatere organizat, pe cercetare i pe experimente. Este o art pentru ca nu se poate dezvolta fr creativitate. Merchandisingul este o ramur a marketingului care reprezint totalitatea metodelor pe care productorii i distribuitorii le folosesc pentru prezentarea produsului la punctul de vnzare cu scopul de a determina consumatorul s-l achiziioneze. Altfel spus, merchandisingul reprezint un complex de aciuni menite s pun un produs n cel mai mare pericol de a fi vndut. [1-2] Cunoaterea i de ctre farmaciti a principiilor merchandisingului este util i necesar.

Materiale i metod
Merchandisingul se bazeaz, n principal, pe comportamentul consumatorilor. Pentru a studia acest comportament n domeniul produselor cosmetice s-au ntocmit nite chestionare, cu ntrebri de tip nchis, care au fost nmnate unui numr de 200 de persoane, la ieirea din magazine. ntrebrile au avut ca obiect de studiu doar grupa produselor de ngrijire facial a principalilor competitori pe pia, respectiv mrcile: 945

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

946

LOreal, Garnier, Nivea, Avene, Farmec. Cu ajutorul chestionarelor s-a ncercat s se afle locurile preferate de consumatori pentru achiziionarea produselor cosmetice, comportamentul la cumprare, importana pe care o acord modului n care sunt prezentate produsele i factorii care i determin s cumpere un anumit produs cosmetic.

Rezultate i discuii
Studiul comportamentului de cumprare al consumatorului romn de produse cosmetice, efectuat pe baza celor 200 de chestionare, a demonstrat c: principalele moduri de achiziionare a produselor cosmetice de ngrijire facial sunt (figura nr.1): cataloagele de prezentare ale diferitelor firme (distribuie direct-32%) supermarketuri (expunere liber-26%), magazinele de specialitate (23%) farmacii (10%).
Fig. 1 Principalele moduri de achiz itionare a produselor cosmetice

5% 10%

2%

2% 32%

23% 26%

distributie directa 32% farmacii 10% nu stiu 2%

supermarketuri 26% magazine mici 5%

magazine specializate 23% piata 2%

Se observ o orientare clar a cumprtorilor spre distribuia direct i apoi spre supermarketuri i magazine de specialitate. Acest comportament este uor de neles, deoarece n cazul distribuiei directe cumprtorul este contactat de firma distribuitoare, este lmurit asupra calitilor produsului i convins s-l cumpere (Avon, Oriflame). n cazul supermarketurilor, cumprtorul poate studia n voie produsele i l poate alege pe cel pe care il prefer sub aspectul calitate/pre. n magazinele de specialitate, cumprtorul beneficiaz de sfatul competent al persoanelor din magazin, n alegerea produsului potrivit. n privina comportamentului consumatorilor la achiziionarea produselor cosmetice: 80% din consumatorii produselor cosmetice nu sunt hotri asupra mrcii, iar 60% fac achiziiile din impuls; 50% din consumatorii care nu gsesc un produs la locul de vnzare vor cuta n alt parte, 35% vor cuta alt produs i doar 15% vor reveni; ntr-un punct de vnzare impulsul de cumprare este mai mare la intrare, zonele din spate fiind mai puin vizitate; majoritatea potenilalior clieni tind s mearg spre dreapta, deci cea mai bun poziie pentru plasarea unui produs este pe dreapta; satisfacia clienilor este strns legat de conceptul de calitate total care implic att calitatea produsului ct i a serviciilor.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

947

Factorii care determin creterea vnzrilor de produse cosmetice, n funcie de modul de promovare utilizat, sunt redai n fig. nr. 2:

Fig.nr.2:Cresterea vanzarilor produselor cosmetice in functie de modul de promovare utilizat


0,9 Nu stiu/Nu raspund 0,6 Merchandising-ul produsului Publicitatea Promovarea produsului la detailist Promovarea produsului prin oferte speciale Oferta de materiale publicitare la locul de vanzare 37,4 36,2 56,6 59,1 62,5 63,1 67,9 68,5 72,9 70,7

septembrie 2003

martie 2004

10

20

cresterea vanzarilor%

30

40

50

60

70

80

Se observ c pe primul loc se situeaz promovarea produselor la punctul de vnzare prin oferirea de brouri i materiale promoionale. Pe locul doi se situeaz promovarea produselor prin oferte speciale. Demonstraiile de ngrijire sau machiaj efectuate de detailist, sunt din ce n ce mai apreciate de consumatori. Nu trebuie neglijate publicitatea i merchandisingul produselor. Se cunoate faptul c, dac n cazul principalelor mijloace publicitare (out of store), dialogul cu un potential consumator este de 4-6 secunde, la punctul de vnzare produsul comunic cu consumatorul final un timp mai ndelungat: aproximativ10-20 secunde. Dac, acolo, firma nu este reprezentat n cele mai bune condiii, riscul ca vnzrile sa nu se realizeze este foarte mare. Din acest motiv btlia pentru consumatori se desfaoar la locul de vnzare i aici intervine merchandisingul. Aa cum reiese din rezultatele studiului, pentru a fi cumprat, pe lng aspectele de calitate, design i atractivitate a ambalajului, un produs cosmetic trebuie s fie amplasat adecvat, adic n zone care s ofere maximum de expunere n faa consumatorului (la punctul de vnzare), vizibilitate maxim (n raft) i comoditate n a ajunge la produs. Productorul sau distribuitorul de produse cosmetice trebuie s jongleze cu tehnicile de merchandising n funcie de specificul locului de vnzare. Astfel, n cadrul supermarketurilor i a magazinelor cash&cary, care, de obicei, au un aranjament tip gril, respectiv grupele de produse sunt expuse liniar, pe tipuri de rafturi paralele ntrerupte de zone de trecere perpendiculare, aezarea produselor cosmetice respect principiul verticalitii la grupe i orizontalitii la produs (nu pe furnizori). Aezarea conform acestui principiu va permite consumatorului s gseasc foarte uor produsul cutat, cercetnd raftul cu privirea de sus in jos. n caz contrar, pentru a parcurge un raft pe orizontal consumatorul ar fi nevoit, fie s se deplaseze de-a lungul raftului, fie s se deprteze de raft pentru a-l privi n ansamblu, variante incomode, care presupun un efort suplimentar. n cadrul raftului, produsele cosmetice de ntreinere facial se aeaz, de obicei, n ordinea schemei clasice de tratament, de la stnga la dreapta, respectiv: demachiante, loiuni tonice, creme de intreinere zilnic, mti sau alte produse de ntreinere sptmnal.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

948

n cadrul unei grupe de produse (creme) exist ns reguli stricte de aranjare, n funcie de pre i de imaginea mrcii respective. Acest fapt este ilustrat n tabelul nr.1: Tabel nr. 1: Recomandri privind aezarea n pentru respectarea regulilor de merchandising Grupa: Produse Pre nlimea de ngrijire facial (lei) de expunere Produse de lux 25-35 170-190cm Produse de calitate superioar Produse de uz curent Produse cu rulaje mari Produsul cel mai ieftin 20-25 10-20 5-10 Sub 5 150-170 cm 100-150 cm 50-100 cm 0-50cm raft a produselor de ntreinere facial, Nivelul expunerii Deasupra nivelului ochiului La nivelul ochiului La nivelul minii Sub nivelul minii La nivelul picioarelor Marca LOreal, Nivea Visage Garnier, Aslavital, Gerovital Plant, Gerovital H3 Farmec, Carina, Elmiplant Ada, Doina, Aro, Eva

Dac rafturile sunt perfect ordonate, neatinse, efectul produs nu va duce neaprat la o cretere a vnzrilor, deoarece muli cumprtori vor crede c produsul nu se vinde sau chiar vor avea reineri s strice aranjamentul. Prin urmare cteva goluri strategice n raft pot sugera c marca respectiv se vinde bine. Este de menionat i numrul de rnduri de produs aezate unul lng altul (facing product), care cresc impactul asupra consumatorului prin efectul de mas. [3] n cadrul magazinelor specializate, se ntlnete acelai sistem de aranjare n comercializarea produselor cosmetice. Aici ns sunt prezente i numeroase standuri personalizate ale marilor firme cu rolul de a mri atractivitatea expunerii: LOreal (pentru mrcile LOreal i Garnier), Beiersdorf (pentru marca Nivea), Farmec (pentru mrcile Gerovital, Aslavital i Farmec), Laboratoarele Avene (pentru marca Avene). Mai mult dect att, marile firme nchiriaz un spaiu n cadrul magazinului, n care plaseaz standuri luminoase i un specialist care acord consultaii i care invit cumprtorii s testeze produsele n cadrul testerelor organizate n centrul spaiului. . n cadrul farmaciilor, produsele cosmetice sunt aranjate la cel puin un metru de client, pe grupe de produse. Pentru creterea vnzrilor ar fi util expunerea produselor cosmetice ct mai aproape de consumator, fie n vitrine nchise i bine luminate, fie n n sistem de autoservire, caz n care aezarea se va face vertical pe grupe de produs, n funcie de marc. n cadrul magazinelor mixte, cu spaiu de expunere mult mai redus, aranjarea produselor cosmetice se va face pe orizontal, iar consumatorul va trebui s-i plimbe privirea de la stnga la dreapta. Din acest motiv i preul produselor cosmetice este recomandat a se afia n stnga jos, nu la dreapta, pe centru sau pe partea inferioar a ambalajului. Existena materialelor publicitare la locurile de vnzare (displayuri, brouri, etichete de raft, semnalizatoare de raft, testere,etc.), standurile personalizate, demonstraiile cosmetice atrag atenia i sporesc numrul de achiziii spontane pentru c: ajut potenialii consumatori s localizeze produsele, le difereniaz clar n faa concurenei, mresc recunoaterea mrcii i sporesc efectele campaniei publicitare. Chiar dac puini productori romni au reuit s se adapteze noilor tendine ale pieei sub aspectul materialelor de promovare la locul vnzrii, marile companii internaionale ncep s foloseasc cu succes ultimele inovaii tehnologice n domeniu, respectiv:

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

949

rafturi luminoase sau cu lumin intermitenta (wobblere), care reprezint calea cea mai uoar i mai eficient sub aspectul costurilor, pentru a te face remarcat n raft; holograme, lasere proiectate printr-un sistem oglind care permit afiarea de imagini bidimensionale ale produsului, n micare pe o suprafa plan sau imagini tridimensionale ale produsului n spaiul liber; imagini tridimensionale ale produsului, ancorate de podea sau tavan, care permit utilizarea eficient a spaiului din magazin.[3] Toate acestea trebuie s se armonize perfect cu produsele, cu destinaia lor, cu principiile i cultura consumatorilor, deoarece crearea unui mediu ambiant plcut pentru consumatori este un principiu de baz al merchandisingului. Un alt principiu de baz este asigurarea unui stoc optim din produsul expus n magazin, astfel nct s nu existe rupturi de stocuri, dar nici cantiti, prea mari, care ar putea duce la campanii de promovare prin reducere de pret i implicit ar scdea considerabil profitul. n final, se poate afirma c un merchandising de calitate se definete prin regula PIES: plasarea (P) produsului n calea consumatorului, impactul (I) asupra acestuia asupra cumprtorului, extinderea (E) cotei de raft i stocul (S) optim necesar pentru asigurarea vnzrilor.[1]

Concluzii
Utiliznd ca metod de cercetare chestionarul, s-a investigat modul n care oamenii i achiziioneaz produsele cosmetice de ngrijire facial, comportamentul la cumprare, importan pe care o acord modului n care sunt prezentate produsele i factorii care i determin s cumpere un anumit produs cosmetic. Achiziionarea produselor cosmetice de ngrijire facial se face, n primul rnd, de la firmele care practic distribuia direct (32%), urmate de supermerketuri (26%) i de magazinele de specialitate (23%). n privina comportamentului consumatorilor la achiziionarea produselor cosmetice: 80% din consumatorii produselor cosmetice nu sunt hotri asupra mrcii, iar 60% fac achiziiile din impuls. Promovarea produselor la punctul de vnzare, prin oferirea de brouri i materiale promoionale, prin oferte speciale sau prin demonstraii practice de ngrijire sau machiaj, favorizeaz cumprarea produselor respective. Un rol important, la locul de vnzare l joac merchandisingul. Un merchandising adecvat ofer consumatorului de produse cosmetice urmtoarele avantaje: plasarea produselor n cele mai accesibile locuri de unde pot fi cumprate: magazine specializate, farmacii, supermarketuri, o aranjare adecvat i atractiv, care ofer un ambient plcut i relaxant, maximum de expunere i comoditate n a ajunge la produs. Productorilor i distribuitorilor merchandisingul le ofer: creterea substanial a vnzrilor i promovarea unitar i constant a imaginii produselor din portofoliu.

Bibliografie
1. 2. 3. MAXIM C.:Merchandising pur si simplu, Editura Economic, Bucureti 2003, pg.98-100; MIHAI I.: Cremele de fa, Magazinul Progresiv, martie 2004, pg.32-37; Proximity B: Merchandising: Cum schimba noua tehnologie faa magazinului de astzi, Magazinul Progresiv,vol.5, nr.57, 2004, pg 47-50.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

950

A research of merchandising cosmetical product


IOANA BORZA, C. POLINICENCU

Summary
The merchandising is a segment of marketing, which has as the first objective the sales increase with a more attractive products presentation. The advertising material used in this way is the product itself. The aim of the study is to analyse the consumers of cosmetic products requires and the impact of the merchandising on sales increase. Keywords: merchandising, consumers habits.

DETERMINAREA PROFILURILOR DE DIZOLVARE A PENTOXIFILINEI DIN COMPRIMATE RETARD PE BAZ DE MATRI HIDROFIL
ELEONORA MIRCIA, EMESE SIPOS2, SILVIA IMRE3, VERONICA AVRIGEANU, GYNGYI CSEGEDI4, ADRIANA POPOVICI2 , G. HANCU5 Disciplina de Chimie Organic, Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicin i Farmacie Trgu-Mure 2 Disciplina de Tehnologie Farmaceutic, Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicin i Farmacie Trgu-Mure 3 Disciplina de Analiza Medicamentului, Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicin i Farmacie Trgu-Mure 4 Gedeon Richter Romania SA, Trgu-Mure 5 Disciplina de Chimie Farmaceutic, Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicin i Farmacie Trgu-Mure
1

Rezumat
Scopul acestui studiu a fost de a compara profilurile de dizolvare ale pentoxifilinei din comprimate cu cedare prelungit pe baz de matri hidrofil. Ca formatori de matri hidrofil s-au utilizat hidroxietilceluloza (HEC) i hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) n diferite proporii. ncorporarea pentoxifilinei n matri s-a realizat prin metoda granulrii umede. Studiul de dizolvare s-a efectuat dup metoda din USP 24, utiliznd aparatul cu palete, la o rotaie de 50 rpm i ap distilat la 370,5C ca mediu de dizolvare. Determinarea s-a efectuat prin analiz spectrofotometric n UV la 274 nm. Studiul formulrilor obinute experimental cu 400 mg pentoxifilin/comprimat, s-a efectuat comparativ cu produsul industrial de referin Trental 400 mg. Cuvinte cheie: pentoxifilin, profil de dizolvare, matri hidrofil

Introducere
Pentoxifilina este un derivat xantinic utilizat ca vasodilatator-antiischemic. Pentoxifilina mbuntete fluxul sanguin n microcirculaie, amelioreaz proprietile reologice ale sngelui prin mbuntirea capacitii de deformare a eritrocitelor, micorarea vscozitii sngelui i nhibarea agregrii plachetare [1]. Formele farmaceutice cu aciune prelungit cu pentoxifilin conin n mod frecvent substana activ n concentraie de 400 mg pentoxifilin/comprimat. n prezentul studiu ne-am propus formularea a cinci tipuri diferite de comprimate retard cu pentoxifilin pe baz de matri hidrofil. Ca formatori de matri hidrofil am utilizat hidroxietilceluloz (HEC) i hidroxipropilmetilceluloz (HPMC) n diferite proporii: hidroxietilceluloz (HEC) 17%, 34% (F5, F1) i 951

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

952

hidroxipropilmetilceluloz (HPMC) 31%, 34%, 45% (F4, F2, F3). ncorporarea pentoxifilinei n matri s-a realizat prin metoda granulrii umede, utiliznd ca aglutinant o soluie apoas 5% de PEG 6000. Din matriele obinute experimental cu 400 mg pentoxifilin/comprimat, am determinat profilurile de dizolvare ale pentoxifilinei comparativ cu produsul industrial de referin Trental 400 mg.

Materiale i metod
Materiale S-a folosit pentoxifilin (Terapia), Trental 400mg (Aventis Pharma) ca produs de referin, hidroxipropilmetilceluloz (HPMC) de tip Methocel K4M Premium EP (Colorcon), hidroxietilceluloz (HEC) de tip Natrosol 250M (Aqualon Hercules), PEG 6000 (Polietilenglicol 6000, Macrogol 6000) (Merck), stearat de magneziu vegetal (Faci Spa), siliciu coloidal anhidru (Aerosil 200) (Degussa), talc (S&D Chemicals, Cunningham House, Harrow, GB), lactoz (S&D Chemicals, Cunningham House, Harrow, GB). Toi excipienii utilizai au avut calitate farmaceutic i puritate analitic. Aparatura Tester de dizolvare Hanson Research SR+ Spectrofotometru UV Shimadzu 1650 PC Prepararea comprimatelor Comprimatele retard cu pentoxifilin ncorporat n matrie hidrofile cu compoziia i concentraia diferit a polimerilor hidrofili folosii s-au obinut prin procedeul granulrii umede, urmat de comprimarea granulatelor uscate. n tabelul I sunt redate compoziiile formulrilor studiate. Amestecul omogenizat al pentoxifilinei cu polimerul hidrofil formator de matri (HPMC respectiv HEC) s-a granulat pe cale umed cu o soluie apoas 5% de PEG 6000. Masa obinut s-a trecut prin sita III. Dup uscarea granulatelor, s-a adugat stearat de magneziu, aerosil, talc (lubrifiani) i lactoz (diluant). Amestecul s-a trecut prin sita IV i s-a comprimat. S-a folosit procedeul comprimrii la o main de comprimat cu excentric (Korsch) cu un singur ponson cu diametrul de 13 mm, folosind aceeai presiune de comprimare pentru toate formulrile. Comprimatele obinute au avut suprafaa plan i neted. Tabelul I. Compoziiile comprimatelor retard formulate cu pentoxifilin ncorporat n matrie polimerice hidrofile F2 F3 F4 F5 Ingrediente(mg) F1 Pentoxifilin 400,00 400,00 400,00 400,00 400,00 HPMC 272,00 360,00 248,00 HEC 272,00 136,00 PEG 6000 14,24 11,00 6,40 7,80 7,12 Stearat de 8,00 8,00 8,00 8,00 8,00 magneziu Aerosil 80,00 80,00 80,00 80,00 Talc 24,00 24,00 24,00 24,00 24,00 Lactoz 1,76 5,00 1,60 32,20 144,88 Proporia de 34,00 34,00 45,00 31,00 17,00 polimer n matri (%)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

953

Testul de dizolvare Testul de dizolvare "in vitro" s-a realizat n conformitate cu prevederile USP 24 [2] din produs formulat cu 400 mg pentoxifilin, comparativ cu Trental, 400 mg (produs de referin ). A fost utilizat aparatul nr.2 (cu palete); ca mediu de dizolvare se utilizeaz 1000 ml ap distilat [3], meninut la o temperatur constant de 370,5C. n toate experimentele, viteza de rotaie a fost de 50 rpm. Testele s-au efectuat pe cte 6 comprimate din fiecare formulare studiat [4,5,6]. Pentru dozarea pentoxifilinei eliberat din forma farmaceutic, n fiecare experiment au fost prelevate probe de cte 0,2 ml soluie la intervalele 20, 30, 60 minute n prima or, din 30 n 30 de minute trei ore i apoi din or n or. Testul se efectueaz timp de 8 ore. Volumul de soluie prelevat este nlocuit cu un volum echivalent de ap distilat, pentru a se menine un volum constant al mediului de dizolvare. Probele prelevate (0,2 ml) se dilueaz cu ap distilat la 10 ml. Pentoxifilina a fost determinat prin analiza spectrofotometric n UV la 274 nm, fa de un blanc de ap distilat.

Rezultate i discuii
n tabelul II sunt redate cantitile de substan activ (pentoxifilin) cedat din comprimatele studiate, la diferii timpi de prelevare a probelor. Tabelul II. Cantitatea de pentoxifilin (PTX) dizolvat din formulrile studiate Timp Trental PTX, PTX, PTX, PTX, (minute) 400 mg (%) F1 (%) F3 (%) F4(%) F2 (%) 20 5,16 4,96 5,73 5,92 5,16 30 8,41 8,79 8,60 8,47 10,32 60 11,14 18,13 18,45 20,61 18,14 90 23,51 31,78 39,52 36,54 34,95 120 31,18 49,38 51,17 49,59 50,32 150 39,14 52,86 57,11 54,77 54,83 180 42,86 60,36 68,21 65,24 65,53 240 54,69 75,72 84,96 83,43 76,25 360 62,99 83,95 91,99 87,14 87,05 480 80,08 98,93 98,60 95,10 99,40 PTX, F5(%) 4,96 8,28 15,33 28,72 47,85 51,20 58,45 70,79 81,41 96,26

Figura 1 prezint profilurile de dizolvare ale pentoxifilinei din comprimatele pe baz hidroxietilceluloz (F1, F5) comparativ cu produsul de referin Trental 400 mg, iar Figura 2 prezint profilurile de dizolvare ale pentoxifilinei din comprimatele pe baz hidroxipropilmetilceluloz (F2, F3, F4) comparativ cu produsul de referin Trental 400 mg. Din profilul de dizolvare (Figura 3) reiese c toate comprimatele preparate cedeaz substana activ (pentoxifilina) ntr-un interval mai lung (pn la opt ore).

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

954

100

80

Procente SA dizolvata [%]

60 Trental Pentox F1 Pentox F5 40

20

0 0 100 200 300 400 500

Timp [minute]

Fig. 1. Profilurile de dizolvare ale pentoxifilinei din formulrile cu hidroxi-etilceluloz i din produsul de referin (Trental 400 mg)

100

80

Procente SA dizolvata [%]

60 Trental Pentox F2 Pentox F3 40 Pentox F4

20

0 0 100 200 300 400 500

Timp [minute]

Fig. 2. Profilurile de dizolvare ale pentoxifilinei din formulrile cu hidroxipropilmetilceluloz i din produsul de referin (Trental 400 mg)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

955

100

80

Trental 60 Pentox F1 Pentox F2 Pentox F3 40 Pentox F4 Pentox F5

20

0 0 100 200 300 400 500

T i m p [ m i n ut e ]

Fig. 3. Compararea profilelor de dizolvare ale pentoxifilinei din formulrile propuse i din produsul de referin (Trental 400 mg) n funcie de natura polimerului formator de matri hidrofil utilizat, exist cteva diferene. Cu ct concentraia de HPMC din matri este mai mare, cu att se prelungete i intervalul de timp n care pentoxifilina se dizolv (F2 cu 34% HPMC, F3 cu 45% HPMC i F4 cu 31% HPMC). Cu ct concentraia de HEC din matri este mai mare, cu att pentoxifilina este cedat mai rapid (F1 cu 34% HEC, F5 cu 17% HEC). Dintre cele cinci formule propuse, F3 cu 45% HPMC, respectiv F5 cu 17% HEC au un profil de dizolvare asemntor cu preparatul industrial de referin studiat (Trental 400 mg).

Concluzii
S-au formulat cinci tipuri diferite de comprimate retard cu pentoxifilin pe baz de matri hidrofil, cu dou tipuri de polimeri: hidroxietilceluloz (HEC) i hidroxipropilmetilceluloz (HPMC) utilizai n concentraii diferite. Din analiza profilelor de dizolvare, rezult c toate cele cinci formulri prezint o cedare lent, iar comprimatele cu HPMC 45% i HEC 17% au un profil de dizolvare mai apropiat de cel al Trentalului. Diferenele nregistrate se datoreaz tehnicii de preparare a comprimatelor comparativ cu preparatul de referin.

Bibliografie
1. 2. 3. STROESCU V. : Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editura Medical, Bucureti, 2001, 422-423. XXX USP 24, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., 1997 VREER F. , KRAMAR A.: Study of pentoxifylline release from matrix tablets based on cellulose ethers , Proc. 1st World Meeting of APGI/APV , Budapest, May 1995, Summary book, 1995 , 249-250.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

956

4. 5. 6.

BYNDU U., PANDIAU K., NARAYANAN S.R.: Determination of pentoxifylline in pharmaceutical preparations , Pharmazie, 1993, 48, 621-622. VLASE L. , TEVET A. , LEUCUA S.E .: Compararea profilurilor de dizolvare ale pentoxifilinei din comprimate cu cedare prelungit utiliznd metode modeldependente, Farmacia Buc., 2005, 3, 11-17. YUEN K.H. , WONG J.W. , PEH K.K.et al : Comparative bioavailability study of two controlled release pentoxifylline tablet preparations, Drug.Dev.Ind.Pharm., 2000, 7, 803-807.

Determination of dissolution profiles of pentoxifylline from modified release tablets based on hydrophilic matrix
ELEONORA MIRCIA, EMESE SIPOS, SILVIA IMRE, VERONICA AVRIGEANU, GYNGYI CSEGEDI, ADRIANA POPOVICI , G. HANCU

Summary
The aim of this study was the comparison between dissolution profiles of slow release tablets containing pentoxifylline based on hydrophilic matrix. Hydrophilic matrix agents were used hydroxyethylcellulose (HEC) and hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in different ratio.The pentoxifylline inclusion in the matrix has been caried out by water granulation. The dissolution studies were performed using the method from USP 24, using the paddle method, and water as medium of dissolution at 370,5C, at a rotation speed of 50 rpm.The determination was performed by spectrofotometric assay in UV at 274 nm.The study of experimental formulations with 400 mg pentoxifylline/tablet was performed by comparing it to the industrial reference product, Trental 400 mg. Key words: pentoxifylline, dissolution profile, hydrophilic matrix

VALIDATION OF AN UV-SPECTROPHOTOMETRIC METHOD FOR ASSAY OF THREE CEFALOSPORINS (CEFALEXIN, CEFADROXIL, CEFACLOR) IN PHARMACEUTICAL PRODUCTS
ANTONELA BOGDAN1, ELENA CUREA2
1 2

- Sandoz SRL Targu Mure - University of Medicine and Pharmacy Iuliu Haieganu Cluj Napoca

Abstract
An UV-spectrophotometric method was studied for assay of cefalexin, cefadroxil and cefaclor in dry suspensions, capsules and dispersible tablets. The analysis was performed using Jasco V530 UV-VIS spectrophotometer at 262 nm wavelength. Samples containing 0.003g% active ingredient in water were studied with this method and confirmed statistical validation parameters (stability, precision, accuracy, linearity and reproducibility) within accepted limits. This method has the advantages of precision, sensitivity, reproducibility, cost and time effective for routine control of these drugs in quality control laboratories. Keywords: Cefalosporins, spectrophotometry, UV

Assumptions and scope of the study


Cefalexin, cefadroxil (Ist generation) and cefaclor (IId generation) are oral cefalosporinic antibiotics with broad spectrum, described below as general structure (figure 1, tabel 1) [1] Monographies are described by actual pharmacopoeias [2,3].
CO2H N N H H H S H R1

O O R2 NH2

Fig. 1 General chemical structure of studied cefalosporins Tabel I. Structure of radicals Cefalosporine name CEFALEXIN CEFADROXIL CEFACLOR R1 -CH3 -CH3 -H R2 -H -OH -Cl

957

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

958

Content of active ingredient in pharmaceutical forms (capsules, tablets, dry suspensions) is an important test of quality specification verified during in-process control, for releasing of finished product but in stability studies also. Validation of an quantitative method for rapid assay of active ingredients in pharmaceutical forms is the aim of this study. [4, 5, 6] Composition of studied drugs is a mix of active ingredient with excipients: flavors, suspensibility agents, flowability agents, lubricants, antiadherents, diluents, sweeteners, preservatives.

Materials and method


Materials: -CEFALEXIN: dry suspension 125mg/5 ml, dry suspension 250mg/5 ml, dry suspension 375mg/5 ml, capsules 250mg, capsules 500mg (producer Lek Pharmatech); -CEFADROXIL: dry suspension 125mg/5 ml, dry suspension 250mg/5 ml, dry suspension 500mg/5 ml, capsules 250mg, capsules 500mg, dispersable tablets of 1000mg (producer Lek Pharmatech) ; -CEFACLOR: dry suspension 125mg/5 ml, dry suspension 250mg/5 ml, dry suspension 375mg/5 ml, caspules 250mg, capsules 500mg (producer Lek Pharmatech). Standard substances: -cefalexin monohydrate working standard, calibrated against reference substance (Lek Pharmatech, Tg. Mures, Romania) -cefadroxil monohydrate working standard, calibrated against reference substance (Lek Pharmatech, Tg. Mures, Romania) -cefaclor monohydrate working standard, calibrated against reference substance (Lek Pharmatech, Tg. Mures, Romania) UV spectrophotometric method was choosen due to accesability and rapidity in providing results for assay Instruments: UV-VIS Jasco V530 Spectrophotometer = 2622nm, cuve 1cm, blank liquid: water Samples and standards preparation: - Standard solution: 0,0300g working standard, accurately weighed, are transferred into an 100ml volumetric flask, 80ml water were added, the flask was placed into an ultrasonic bath until complete dissolution and complete to volume with water. 10ml of this solution are accurately transferred into an 100 ml volumetric flask and complete to volume with water. - Sample solution for dry suspensions: 0,60 g dry suspension accurately weighed are transferred into an 100ml volumetric flask, 80ml water were added, the flask was placed into an ultrasonic bath until complete dissolution and complete to volume with water. 10ml of this solution are accurately transferred into an 100 ml volumetric flask and complete to volume with water. - Sample solution for capsules: 0,03 g powder from capsules accurately weighed are transferred into an 100ml volumetric flask, 80ml water were added, the flask was placed into an ultrasonic bath until complete dissolution and complete to volume with water. 10ml of this solution are accurately transferred inro an 100 ml volumetric flask and complete to volume with water. Spectrum of sample solutions and standard solution are read at 2622 nm, using water as blank (figure 2)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

959

2 .3 2

Abs

- 0 .1 2 00

3 00 W a v e le n g th [n m ]

4 00

Fig. 2. Absorption spectrum of cefaclor

Results and discussions


During method validation the following parameters were studied: stability, precision, reproducibility, accuracy, linearity. For evaluation of stability absorbances values must not differ more than 1% of first recorded value during 4 hours from sampling preparation. Figure 3 represents variations (%) against first recorded value. Results: for all analysed products, sample solution was stable enough time for determinations made.
cefalexin capsules 500 mg cefalexin capsules 250mg

Stability analysis
cefadroxil 125mg/5ml cefadroxil 250mg/5ml cefadroxil 500mg/5ml cefaclor 125mg/5ml cefaclor 250mg/5ml cefaclor 375mg/5ml cefadroxil capsules cefadroxil tablets cefaclor capsules

cefalexin 125mg/5ml

cefalexin 250mg/5ml

Variation against first value (%)

1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1

cefalexin 375mg/5ml

Studied drug

Fig. 3. Stability analysis For precision evaluation, relative standard deviation (RSD) of absorbances obtained from 6 samples of the same product must not exceed 1,5%. Relative standard deviation was less than this limit for all samples (Higher values were: 1,41% for cefaclor in dry suspensions of 125mg/5ml). Results are descibed in figure 4 .

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

960

Relative standard deviation in precision analysis


Relative standard deviatio (%) 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0

Fig 4. Precision analysis For linearity demonstration, interval between 50-150% of active ingredient working concentration in drugs was studied for all pharmaceutical forms. Regression lines were obtained and correlation coefficients were calculated. The limit was set higher than 0,995 (figure 5). Results: closest to the limit was those for cefaclor in dry suspension of 125mg/5 ml (0,9953).
Correlation coefficients of regression lines
Corelation coefficients 1 0.999 0.998 0.997 0.996 125mg/5ml cefadroxil 250mg/5ml cefadroxil 500mg/5ml cefadroxil 125mg/5ml cefaclor 250mg/5ml cefaclor 125mg/5ml cefalexin 250mg/5ml cefalexin 375mg/5ml cefalexin 375mg/5ml cefaclor capsules cefalexin capsules cefadroxil capsules cefadroxil 0.995 cefalexin tablets cefaclor capsules

Fig. 5. Analysis of correlation coefficients Accuracy was expressed through recovery percentage of a known amount of analyt in mixture with placebo (50, 100 and 150% analyt of declared amount of active ingredient). Recovery (%) of active ingredient must be between 95%-105% as theoretical values for each concentration level. Results are described in figures 6, 7, 8: closest to the limits recovery was 104,88% for Cefalexin dry suspension of 125mg/5ml for concentration level of 100%.

cefalexin 125mg/5ml cefalexin 250mg/5ml cefalexin 375mg/5ml cefalexin capsule cefalexin capsule 500 cefadroxil 125mg/5ml cefadroxil 250mg/5ml cefadroxil 500mg/5ml cefadroxil capsule cefadroxil comprimate cefaclor 125mg/5ml cefaclor 250mg/5ml cefaclor 375mg/5ml cefaclor capsules Studied drug
Studied drug

Percent obtained compared

Percent obtained compared


Percent obtained com pared w 100%target value ith 105 104 103 102 101 100 99 98 97 96 95

with 100%target value

with 100% target value 101 103 105 95 97 99

101

103

105

95
cefalexin
cefalexin 125mg/5ml cefalexin 250mg/5ml cefalexin 375mg/5ml cefalexin capsules cefalexin capsules cefadroxil 125mg/5ml cefadroxil 250mg/5ml cefadroxil 500mg/5ml cefadroxil capsules cefadroxil tablets cefaclor 125mg/5ml cefaclor 250mg/5ml cefaclor 375mg/5ml cefaclor capsules

97
125mg/5ml cefalexin 250mg/5ml cefalexin 375mg/5ml cefalexin capsules cefalexin capsules cefadroxil

99

cefalexin

125mg/5ml cefalexin

250mg/5ml cefalexin

375mg/5ml cefalexin

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

Fig. 6. Accuracy- 50% active ingredient

Fig. 8.Accuracy- 150% active ingredient


Studied drug

Fig. 7. Accuracy- 100% active ingredient

capsules cefalexin

capsules cefadroxil

Studied drug

125mg/5ml cefadroxil

125mg/5ml cefadroxil 250mg/5ml cefadroxil 500mg/5ml cefadroxil capsules cefadroxil tablets cefaclor 125mg/5ml cefaclor 250mg/5ml cefaclor 375mg/5ml cefaclor capsules

Worst case re sults for re cove ry - 150% active ingre die nt

Worst case re sults for re cove ry - 100% active ingre die nt

Worst case results for recovery - 50% active ingredient

Studied drug

250mg/5ml cefadroxil

500mg/5ml cefadroxil

capsules cefadroxil

tablets cefaclor

125mg/5ml cefaclor

250mg/5ml cefaclor

375mg/5ml cefaclor

capsules

961

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

962

For reproducibility determination 3 samples of each product were analysed according to method by two analysts. Difference between mean value obtained by two analysts must be less than 2%. Highest difference was for Cefaclor dry suspension of 375mg/5 ml 1,39% (figure 9).

Percent variation for mean values obtained by two analysts


Percent variation (%) 2 1.5 1 0.5 0
cefalexin 125mg/5ml cefalexin 250mg/5ml cefalexin 375mg/5ml cefalexin capsules cefalexin capsules cefadroxil 125mg/5ml cefadroxil 250mg/5ml cefadroxil 500mg/5ml cefadroxil capsules cefadroxil tablets cefaclor 125mg/5ml cefaclor 250mg/5ml cefaclor 375mg/5ml cefaclor capsules

Studied drug

Fig 9.Percent variation for mean value

Conclusions
This UV spectrophotometric method at 262 nm (blank liquid: water) was validated for assay of cefalexin, cefadroxil or cefaclor in oral pharmaceutical forms (capsules, tablets, dry suspensions) n presence of excipients. Samples were stabile during determinations (4 ore), RSD was between 0,491.41%, correlation coefficients of regression lines were higher than 0,995, method accuracy is between 95,96-104,88%, percentage variation of mean values obtained by two analysts is between 0,21-1,39%. This method is suitable for in-process control and releasing of finished products also. Is simple, quick, economic but specific, precise and stabile, also. All these characteristics were demonstrated through results in this study.

Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. ONIGA O., BRNDUA TIPERCIUC, Antibiotice antibacteriene, Ed. Medical Universitar "Iuliu Haieganu", Cluj-Napoca, 2003, 69-102 European Pharmacopoeia 5th Edition 2007 (5.8) USP 30-NF25 First supplement ICH Harmonised Tripartite Guideline, Validation of Analitical Procedures: Text and Methodology Q2 (R1), Current Step 4 version, November 2005 EURACHEM Guidance Document No. 1/WELAC Guidance Document No. WGD 2: Accreditation for chemical laboratories: Guidance on the interpretation of the EN 45000 series of standards and ISO/IEC Guide 25, 1993 US EPA, Guidance for method development and method validation for the Resource Conservation and Recovery Act (RCRA) Program, Washington, 1995

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

963

Validarea metodei spectrofotometrice n UV de determinare a unor cefalosporine (cefalexin, cefadroxil, cefaclor) din produse farmaceutice
ANTONELA BOGDAN, ELENA CUREA

Rezumat
S-au confirmat prin studii de laborator caracteristicile de performan ale unei metode spectrofotometrice in UV cu cerinele pentru aplicarea ei la determinarea cantitativ a cefalexinului, cefadroxilului si cefaclorului din pulberi suspendabile, capsule i comprimate dispersabile. Determinrile au fost efectuate cu un spectrofotometru UV-VIS Jasco V530 la lungimea de und de 262 nm. Probele cu un coninut de 0,003g% principiu activ dizolvate n ap supuse determinrii prin aceast metod au prezentat parametri statistici de validare (stabilitate, precizie, reproductibilitate, acuratee i liniaritate) corespunztori limitelor de admisibilitate ale acestora. Metoda propus este precis, sensibil, uor reproductibil, economic i rapid pentru controlul de rutin al acestor produse n laboratoarele de specialitate. Cuvinte cheie: cefalosporine, spectrofotometrie Uv

Istoria medicinii i farmaciei

O PRIVIRE SPRE NCEPUTURILE NVMNTULUI SUPERIOR DE FARMACIE LA CLUJ partea a doua


HONORIUS POPESCU Facultile de Farmacie Cluj i Craiova Academie Internationale dHistoire de la Pharmacie (Haga, Paris)

Rezumat
Prima parte*: La Cluj, din 1919, n noua universitate romneasc, farmacia a continuat s se studieze cu o etap n Facultatea de tiine i alta n Facultatea de Medicin. Pentru prima oar n Romnia, prof.dr. G.P.Pamfil (18831965) a realizat dirijarea unitar a acelui program, n Institutul Farmaceutic, care a existat pn 1934. Reluat n 1946, nvmntul farmaceutic a fost reconsiderat, n 1948, ca facultate a noului Institut Medico-Farmaceutic. Evocarea prezint activitile din primul deceniu de existen a Facultii, 1948-1958, n cele patru cldiri: A din str.Pasteur 4, B din str. V.Babe 41, Institutul Pasteur din str.Pasteur 6 i Farmacognozia din str.V.Babe 8. Sunt amintii profesorii, asistenii, laboranii i eforturile acelor deschiztori de drum. Partea a doua: Noile construcii: amfiteatrul Popper (1958) i cldirea cu amfiteatrul Simiti (1972) au dat o important extindere bazei materiale. n anii 80, paralizia sistemului a provocat scderea extrem a numrului de studeni, pierderea cadrelor tinere i hibridul numit Facultatea de Stomatologie i Farmacie. Posibilitile de evoluie normal a Facultii, n concordan cu epoca, s-au realizat abia dup Revoluie. Cuvinte cheie: Facultatea de Farmacie Cluj, nceputurile ________________________ *Prima parte a acestor evocri a fost publicat n Clujul Medical vol. LXXII, nr.3, 400 403

Devotat nvmntului i organizrii, decanul profesorul dr. Erwin Popper de la Chimia analitic prezent oriunde era nevoie, venea zilnic, la ora 13 la decanat, unde era secretar Petru Deac, un brbat nelept, corect i omenos cum rar se mai afl. Profesorul Popper era, n acelai timp, director al Filialei Cluj a Institutului de Cercetri Chimico-Farmaceutice (ICCF). Civa cercettori ai ICCF lucrau chiar n laboratoarele facultii: Dr. Ramonczian la Chimie analitic, farmacitii Florian Gagiu i Viorica Pop-Voinescu la Chimia organic, farmacista Sanda Muic la Chimie fizic. La Catedra de Chimie analitic, printre cei dinti asisteni universitari au fost farmacitii N. Ariton, Viorel Junie, Lidia Popa i I. Bdescu. Mai apoi pentru puin vreme Alin Bcleeanu i Liviu Popa. n vara anului 1951, Chimia analitic a rmas fr eful de lucrri dr. Willi Spahl, un tnr chimist, rpus de o tumoare cu evoluie galopant. La Chimia fizic, conf.dr. Silvia Ionescu instaurase o mare sobrietate i o atmosfer de nalt inut, chiar cnd n societate ncepuse s domine tovreala. Farmacitii Florica Ionescu (Stoian), C. Ionescu i Antonia Tilinca i erau asisteni. 964

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

965

Farmacia galenic era gata de lucru n zori. Ceilali profesori intrau la ora 8.10, dar conf.dr. Stoian Ionescu-Petre ncepea cursul la 8 fix, fcndu-i pe muli studeni s urce panta strzii Victor Babe n grab, gfind. El ns, n uniforma bine croit, cu gradul nalt de locotenent-colonel n Serviciul Medical, intra n cldirea B la ora 7.30, adus de o ctan care mna trsura lustruit a Comandamentului, purtat de doi cai roibi, voinici i eslai cu grij. Pentru cai, efortul de a trage la deal trsura prea doar o glum. Atenia maxim pe care o acordau propriei inute, le fcea remarcabile pe asistentele confereniarului Stoian Ionescu, d-na Ileana Rou, d-ra Aurelia Saidac, d-na Ligia Micu. Dl. I. Ban ntregea echipa, adugnd discreie, rbdare i competen, n echipa care se ocupa de instruirea practic de Farmacie galenic. Se tie c academismul este definit ca ataamentul la un adevr estetic oficial acceptat ca absolut. Comportamentul conf.dr. Cristian Maiorovici i atmosfera pe care o crease n laboratoarele de Chimie farmaceutic i la cursurile sale, ineau de academism. Vorbirea temperat i gestul msurat, despre care se spunea c au fost nsuite prin ndelungate exerciii n oglind, preau s ating perfeciunea. Prea c proclam: dac eu a izbucni n rs, voi va trebui cel mult s zmbii! Colaboratorii si apropiai i n special asistenii dinti: Valer Ariean, Felicia Danciu, Michaela Cherebeiu-Pitea, Zenaida Cojocaru, Ivan Kuhn, nu au reuit s se desprind niciodat de stilul Maiorovici, mai ales cnd ineau lecii. La stilul su, trebuie alturat o alt caracteristic, probitatea exemplar. La sfritul fiecrei lecii de curs, i ntreba pe studeni dac au vreo nelmurire. ntr-o zi, n 1954, a fost ntrebat ce este heliantina, pe care o citase ca indicator de titrare. mi pare ru a zis acum nu tiu. Voi ncerca s v rspund mine. A doua zi i-a nceput lecia dnd rspunsul ateptat: heliantina este metiloranj. Conf.dr. Elisabeta Elekes a preluat, n 1951, cursul de Merceologie, ntruct Chimia farmaceutic anorganic a trecut la Maiorovici. Asistentul d-nei Elekes, Ladislau Handelsman, s-a transferat la Chimia anorganic general, unde a fost ef de lucrri. n anul 1951, au luat fiin: Chimia organic general sub conducerea conf.dr. Alexandru Silberg i Chimia anorganic general, predat de maiorul farm. I.Grecu. La Organic, erau asisteni: Dumitru Tefas, Florian Gagiu i Ioan Simiti. Frumoas a fost prima edin de lucrri din istoria Chimiei anorganice, la care, un grup de profesori tineri, n halate albe, explicau i ndemnau studenii novici s nclzeasc la rou, n flacra Bunsen, vergelele i evile de sticl, din care s modeleze, prin ntindere, tuburi nchise, baghete, sau mici baloane. Erau asistenii universitari care rmseser fr catedr. Se desfiinase Industria farmaceutic creat de conf.dr. Victor Ciocnelea, n 1948. Dr.farm. Teodor Goina, care nc mai era proprietarul Farmaciei Fortuna din Piaa Unirii nr. 34, nfiinat de el nsui, a fost invitat confereniar la Farmacognozie unde, timp de 12 ani, nainte de 1934, fusese ef de lucrri. Pavel Petcu, Aurora Bichiceanu i Lizica Gamet i erau asisteni. La Fizic farmaceutic, n 1949, eful de lucrri dr. Petru Pogngeanu avea ca asisteni pe farmacitii Eugen Brsan i Maria Tutu. Dr. Avram Radu, la Botanica farmaceutic general, cel mai tnr confereniar din facultate, avea ca asistente pe tinerele i distinsele doamne Margareta Constantinescu i Iulia Petreanu, absolvente de farmacie din 1951 i 1952. La Botanica farmaceutic sistematic, conf.dr. Emilian opa, devotat cu totul tiinei sale, era i directorul Grdinii botanice a Universitii Victor Babe. Era ajutat de asistentul Vasile Codoreanu, care i luase doctoratul cu o tem despre licheni. n 1951, Toxicologia a fost preluat de bunul prof.dr. Virgil Galea, ajutat o vreme de farmacitii Naum Ghelberg i Marilena Scntee cstorit Gagiu. n anul 1952, medicul Ion Simion Pop, de la Farmacologie, a preluat Farmacodinamia, de unde s-a pensionat ca profesor, n 1986.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

966

Din 1952, medicul Traian Boro, de la catedra de Igien a Facultii de Medicin, a nceput s predea Organizarea farmaceutic i Evidena contabil. Biochimia pentru farmaciti a fost predat, din 1952, de eful de lucrri Dan Bedeleanu. ns pentru un an, 1953-1954, abia revenit din detenia politic, unde fusese trimis de invidia unei subalterne, prof.dr. I.Manta a inut cursuri la Facultatea de Farmacie, apoi s-a ntors la Medicin. Cpitanul de vapor Gheorghiu, ieit i el din blestematele temnie comuniste, i-a povestit fratelui su Emil, farmacist la Zlatna i apoi la Deva, c profesorul repeta, n celul, cte dou ore pe zi, cursul su, din memorie, opunndu-se astfel degradrilor la care era supus. Rezultatul? i pstrase diciunea perfect, memoria de excepie, simul ritmului n vorbire, capacitatea de concentrare, de redare, calitile de orator talentat, apreciat de studeni i de public. n anul 1954, conf.dr. Silvia Ionescu de la Chimia fizic, renumit pentru capacitatea, talentul didactic i studiile pe care i le desvrise nainte de al doilea Rzboi Mondial, la Berlin, a fost chemat de marele savant Horia Hulubei, la Bucureti, la reactorul nuclear abia instalat, pentru a contribui la formarea celor dinti promoii de atomiti romni. Din 1955, medicul savant dr. Valeriu Lucian Bologa, ilustrul nostru profesor, i-a reluat cursul de Istoria farmaciei, pe care l iniiase n Romnia, n 1929, la Cluj. Vorba blajin, buntatea i vasta cultur a profesorului, talentul de povestitor, exercitau o unic atracie. Dei de-a lungul acelor ani, Istoria farmaciei a fost singurul curs facultativ, studenii l frecventau cu plcere. Spre sfritul lui 1956, conf.dr. Stoian Ionescu a rmas definitiv la Bucureti, pentru a mplini destinul la care fusese chemat de ministrul adjunct de la Sntate, medicul militar urai. Acolo a creat institutul de cercetri care acum i poart numele i a onorat aproape trei decenii locul din fruntea tiinelor farmaceutice din Romnia. Trecuser 10 ani de la nfiinarea Facultii. nainte de a evoca alte ntmplri, e de aflat c intervenise accidentul vascular cu hemiplegia decanului Popper, chiar cnd i vedea realizat amfiteatrul care azi i poart numele. n timpul ridicrii construciei, urcase i coborse schelele de nenumrate ori. Se dorea zilnic n mijlocul echipelor de zidari, pentru a le transmite ceva din propria nsufleire i pentru a se bucura de avansarea lucrrilor. mpotriva acelei infirmiti, a luptat brbtete, tot restul vieii, reeducndu-i diciunea care altdat l fcuse admirat, utiliznd cel dinti retroproiector adus n Cluj i chiar ameliornd performanele aparatului, spre a-i putea ine leciile de curs. Decanatul a fost ncredinat efului de lucrri Valer Ariean, iar grijile Chimiei analitice, tnrului asistent chimist Liviu Roman. n 1958, cursul de Istoria farmaciei al profesorului V.L.Bologa a fost dat doctorului Samuel Izsak, pentru a fi avansat confereniar. Pn n 1960, cursul de Farmacie galenic de la Cluj a fost predat de efa de lucrri Ileana Rou. Stoian Ionescu o adusese la catedr n 1946, din Farmacia Clinicilor. Acolo avusese rangul de asistent universitar. Toi cei care o tiau o apreciau n cel mai nalt grad pentru cunoaterea temeinic a farmaciei practice, pentru inuta impecabil i pentru prestigiul pe care i-l construise nc nainte de a veni la catedr. n 1960, s-a ntors din exilul bucuretean, conf. dr. Victor Ciocnelea, de aceast dat pentru a conduce Farmacia galenic, rebotezat Tehnic farmaceutic. n 1957, s-a stins pe neateptate prof.dr. Maiorovici de la Chimie farmaceutic. n anul 1961, prof. dr. Al. Silberg a trecut la Facultatea de Chimie, pentru a conduce catedra de Chimie organic a acelei faculti, lsnd n locul su pe tnrul farmacist Ioan Simiti. n 1968, Facultatea mplinea dou decenii de existen. Sun frumos, numai c Lumea era nspimntat. Mainria de rzboi a sovieticilor invada Cehoslovacia, cu tancurile. Primvara de la Praga era mpins brutal napoi, n ngheul comunismului. Democraiile populare aflau c eliberarea nu le este permis.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

967

Mie ns, mi se mplinea un vis. La sugestia celui de al treilea decan, dr. I.Simiti, transmis printr-o scrisoare de colegul meu Laur Munteanu, m-am nscris la un concurs i am devenit asistent la Tehnica farmaceutic. Dar pentru a ncadra faptele n epoc, mult mai interesante sunt urmrile. Aducerea mea n facultate i-a fost imputat profesorului Simiti, dup o vreme, ca o grav abatere, de ctre specialitii n reclamaii adresate partidului. Nu eram eu singurul nedorit. n aceeai reclamaie, din care profesorul primise o copie, erau i colegii Gheorghe Hintz, Sorin Leucua i Radu Pop. Cu vreo cinci ani mai devreme, profesorul m chemase s-mi citeasc o reclamaie mpotriva mea. Eu refuzasem s o ascult. A doua oar m-a chemat s citesc ce scriseser mpotriva sa. Era o mrvie cu multe acuze, pe trei pagini. Am refuzat din nou. Mi-a citit totui partea n care era nvinuit de nclcarea politicii de cadre a partidului. Era foarte jicnit. Tot ce m-am priceput s-i spun, a fost sfatul de a nu o mai arta i altora. Ar fi contribuit la realizarea planului turntorilor. Rspndirea calomniei este cea mai mare dorin a celor ce murdresc viaa altora. Cu timpul, s-a bgat de seam c la Facultatea de Farmacie din Cluj nu s-a ajuns la criz de profesori. Veniser acei civa indezirabili, precum i alii, chemai de cel care a fost decanul cel mai devotat progresului Facultii. Iar cldirea pe care decanul Simiti a gndit-o i a realizat-o, a devenit prima ei ans de extindere. Facultatea avea acum dou amfiteatre, numrul de studeni a crescut, cercetarea tiinific s-a intensificat, s-a organizat o unitate de microproducie de medicamente care, n 1981, a devenit ntiul i singurul productor de tincturi i remedii homeopatice din Romnia. Evenimentele din preajma anului al douzecilea, mi se par i ele interesante. n 1966, profesorul Teodor Goina a mplinit 70 de ani, vrsta pensionrii. n anul anterior i se acordase conducerea de doctorate. Se renunase la aspirantura copiat dup sistemul sovietic. n 1967, sub redacia sa, ieise din tipar cel dinti manual romnesc de farmacognozie, la care colaboraser toi specialitii din ar. Tot atunci a devenit Om de tiin emerit, dar poate mai mult l-a bucurat restituirea casei, cotropit de comuniti aproape 30 de ani. Dup pensionare, catedra a fost condus, trei semestre, de eful de lucrri dr. Pavel Petcu, iar dup concurs, de conf. dr. Viorica Cucu. n 1966, d-na Maria Prvu (n.Tutu) de la Biochimie, a preluat Chimia sanitar, nfiinat atunci pentru a nlocui Igiena predat de conf. dr. Mauriciu Deleanu. i tot n 1966, conf. S. Izsak a abandonat cursul de Istoria farmaciei, ceea ce a avut ca urmare radierea lui din planurile de nvmnt ale urmtorilor 18 ani (!). n anul 1968, s-a nfiinat disciplina de Controlul medicamentului, sub conducerea farmacistei Elena Curea, care fusese ef de lucrri la Chimia anorganic. La finele lui 1969, dup ce i asumase redactarea primului manual romnesc de Tehnic farmaceutic destinat tiparului, profesorul Ciocnelea a fost pensionat, a trecut n regim de consultant i din nou s-a mutat la Bucureti. Activitatea catedrei a rmas n grija celor doi viitori profesori, efii de lucrri I. Ban i Aurelia Rub-Saidac. n 1970, prof. V. Galea a lsat Toxicologia n grija d-nei Lidia Popa, care astfel revenea n nvmnt. Lupta de clas o ndeprtase de la Chimia analitic, prin 1958. Tot n 1970, eful de lucrri Leontin Pop, cu doctorat n biofozic de la Berlin, nfiina Biofizica farmaceutic. Din 1959, conf. P.Pogngeanu fusese retrogradat pe motive politice, iar activitatea catedrei se transferase la Fizica medical. n 1971, efa de lucrri Lidia Proinov, care migrase de la Analitic la Organic, a trecut la nou-nfiinata disciplin de Industria medicamentului. n 1972, dr. Aurelia Rub a ntemeiat cursul de Dermofarmacie-Cosmetologie care, din 1983, a revenit apoi colegului meu, prof. dr. G. Suciu, care era ef de lucrri. De anul 1972, cnd se mplinea un secol de la nfiinarea primei universiti n Cluj, este legat ridicarea noii cldiri B, din str. I.Creang 12. Pe locul construciei fusese o magazie lung a Farmaciei Clinicilor i mai fusese i imperiul unui btrn nuc rotat.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

968

Profesorul Simiti, cruia i se pretinsese s depun la stat garanii bneti, din propriul buzunar, pentru a veghea s nu se depeasc termenul de construcie de 12 luni, fcuse multe i mari eforturi. Toamna, cldirea era gata, dar Simiti a avut primul infarct cardiac, ca o jertf, fr de care edificiul n-ar fi putut fi ridicat. Ca i amfiteatrul A, care ceruse hemiplegia profesorului Popper. Dinuiete la noi mitul Meterului Manole, n care jertfa este condiia reuitei. Cldirea a fost proiectat, ca i Biblioteca Academiei, de arhitecta clujean Firlinger. Din linia simpl i elegant a construciei, se face purttor de personalitate, amfiteatrul Simiti, care izbucnete cu forma lui cubic, spre miaz-zi, spre strad. Are 120 de locuri i cea mai lung tabl neagr. n subsol este i Clubul, oferit de profesor studenilor. Ei singuri i l-au pictat, dup ideile i ndrumrile contemporanilor lor de la Academia de Arte Frumoase Ion Andreescu. Zugravii l aveau n frunte pe profesorul Robert Sndulescu. Erau studenii promoiei renumite pentru c avea 10 biei. ncepea irul anilor 80. Facultatea rezistase trei decenii i chiar fcuse progrese. Se succedau rapid evenimentele care au marcat istoria Europei. n Polonia, comunismul devenea adversarul sindicatelor lui Lech Walesa, trupele sovietice ocupau Afganistanul, la Washington luau puterea republicanii lui Ronald Reagan, Papa Ioan Paul II intra n scena politic, iar economia Rusiei nu mai rezista. n Romnia, schimbrile au fost adnci i neprielnice, dar comunismul se pregtea s reziste. Se ncerca oprirea prbuirii sistemului prin raionalizarea alimentelor de baz dup modelul numit de Alain Besancon comunismul de rzboi. Nici n timpul celui de al doilea Rzboi Mondial, populaia Romniei nu a depins de cartele de alimente. Importurile se sistaser, consumurile de carburani, combustibili i energie electric au fost diminuate cu neruinare. Sector dup sector, sistemul paraliza. La Facultatea de Farmacie din Cluj, n 1981, locurile aprobate pentru studenii anului I au sczut la 30, iar n anii urmtori la 20. Media anual a numrului de absolveni pe 42 de ani este de 67. Pentru perioada 1981-1989, media anual a studenilor intrai este 26. Raportul dintre aceste numere nseamn o reducere a activitii cu 61%. Din aceast cauz, n 1987, la Cluj, s-a ajuns la anormala contopire a nvmntului de farmacie cu cel de stomatologie. A rezultat hibridul care s-a numit Facultatea de Stomatologie i Farmacie. Nu s-au mai angajat cadre didactice noi. Din 1981, nu s-au mai aprobat concursuri pentru promovri de profesori, confereniari, efi de lucrri. Cadrele tinere au fost drastic mpuinate. n 1983, au fost silii s prseasc facultatea, 13 asisteni. n anii urmtori, locurile elibarate prin pensionri nu s-au mai declarat vacante. Nevoia de rsturnare a sistemului politic s-a exprimat n decembrie 1989. Marasmul a ncetat n 1990. A fost ales decan conf.dr. Sorin Leucua. Asistm acum la un schimb de generaii, care se va ncheia curnd. De la Revoluia Anticomunist ncoace, facultatea din Cluj are cadre didactice tinere i frumoase, ca un atribut al vrstei lor i al progresului care se nregistreaz de la o generaie la alta, are studeni tot mai muli, ncearc s satisfac nevoia de farmaciti, are doctoranzi i o poziie foarte bun n lista celor opt faculti de farmacie din ar. Despre evoluia i succesele tiinelor farmaceutice n cercetrile ntreprinse n primii 50 de ani ai Facultii, despre crile de specialitate, manifestrile tiinifice, programele postuniversitare etc, cu alt ocazie.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

969

A look at the beginnings of higher pharmaceutical education in Cluj second part


HONORIUS POPESCU

Abstract.
In Cluj, after the creation of Superior Dacia University in 1919, pharmaceutical education continued to include one stage at the Faculty of Sciences and another at the Faculty of Medicine. The unitary direction of this program was ensured by Prof. Dr. G.P. Pamfil (1883-1965), in the original Pharmaceutical Institute, which existed until 1934. Pharmaceutical education in Cluj was resumed in 1946, and in 1948 it was reorganized as a faculty of the Medico-Pharmaceutical Institute. In what follows, the activities of the first decade of existence of the faculty, between 1948-1958, are presented in the four buildings: A of 4 Pasteur Street, B of 41 V. Babe Street, Pasteur Institute of 6 Pasteur Street, and Pharmacognosy of 8 V. Babe Street. The professors, the professors assistants, the laboratory assistants and the various experiences of these pioneers efforts are mentioned. Keywords: Cluj Pharmacy Faculty, beginnings Note: The first part of these memories was published in Clujul Medical vol.LXXII, no.3, 400-403

CTEVA BOLI CRONICE, INSTITUIILE SOCIALE I SANITARE N ROMNIA N 1936 I TUBERCULOZA DUP APTE DECENII
L. TUKA Elifarm, Cluj-Napoca

Rezumat
n cercetarea de fa se prezint rspndirea a trei boli cronice: sifilisul, tuberculoza i pelagra, n judeele din Romnia, n anul 1936, raportate la numrul instituiilor de asisten social i de ocrotire, precum i la numrul de farmacii i drogherii. Se constat c sifilisul i tuberculoza au fost rspndite, cu unele excepii, n zonele n care numrul instituiilor sociale i al farmaciilor a fost mic. Numrul bolnavilor de pelagr a fost mai mare n zonele n care alimentaia populaiei s-a bazat unilateral pe fina de porumb: Moldova, Oltenia, Muntenia. Aceste boli au fost mai puin rspndite n Ardeal. n privina tuberculozei, datele se compar cu situaia actual din evidenele Organizaiei Mondiale a Sntii. Cuvinte cheie: Boli cronice, 1936, Instutuii sociale i sanitare

Introducere
Anuarul Statistic al Romniei pe anii 1937-38 [1] a publicat rspndirea ctorva boli cronice n perioada interbelic n judee, evaluate dup numrul bolnavilor. Cercetarea de fa analizeaz datele despre sifilis, tuberculoz (tbc) i pelagr (maidism), tiut fiind c primele dou sunt boli infecioase i contagioase, iar a treia se datoreaz unei alimentaii careniale, bazat mai ales pe fin de porumb, srac n vitamina PP i proteine. Se pune ntrebarea, n ce msur au influenat rspndirea unor boli cronice instituiile sanitare i sociale, precum i farmaciile i drogheriile existente n acel timp. n final, se prezint situaia tuberculozei, aa cum rezult din evidenele recente ale Organizaiei Mondiale a Sntii OMS.

Material i metode
Pentru a aprecia n mod uniform rspndirea bolilor, s-a raportat numrul bolnavilor din fiecare jude la 100.000 de locuitori. Cteva studii recente s-au ocupat de rspndirea farmaciilor i drogheriilor n perioada interbelic n Ardeal i n toat Romnia [2, 3, 4, 5, 6, 7]. Numrul farmaciilor i drogheriilor n judeele din Romnia n 1936, raportat la 100.000 de locuitori, a fost prezentat i evaluat n dou studii anterioare [3, 7]. ntruct sursa amintit [1] nu public numrul spitalelor din judee, ci amintete numai cteva din Bucureti (Colea, Colentina, Filantropia etc.), rolul acestora nu poate fi luat n considerare. n schimb, a fost publicat numrul instituiilor sociale i al instituiilor de ocrotire de stat i particulare, printre ele fiind incluse i parohiile, ntruct au avut un rol important n prevenirea sau limitarea acestor boli i n promovarea sntii. Cteva din activitile prestate de aceste instituii au fost: asistena familiei la 970

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

971

domiciliu i prin cantine, asistena colarilor i tineretului prin cantine, asistena lehuzelor, infirmilor aduli, btrnilor, ceretorilor, vagabonzilor, delicvenilor minori, asistena sanitar i medical, ocrotirea copiilor prin cmine de zi, prin dispensare, prin colonii de var, ocrotirea tineretului prin cmine, educaie gospodreasc etc. n scopul facilitrii analizei propuse, cele 9 provincii din Romnia Interbelic au fost reconsiderate dup criterii istorice i geografice n trei grupe: Vechiul Regat, Basarabia cu Bucovina, i Ardealul.

Rezultate
n cele trei tabele de mai jos este redat numai numrul bolnavilor afectai de cele trei maladii i semnalai de serviciile sanitare i spitalele statului. La sfritul tabelului 3 sunt calculate datele medii din Romnia la 100.000 de locuitori referitoare la bolnavi, instituii sociale, farmacii i drogherii. Tabelul 1 Numrul bolnavilor cronici, precum i al unor instituii sociale i sanitare la 100.000 de locuitori n Vechiul Regat, n 1936
Provincia i judeul Numrul bolnavilor cronici la 100.000 locuitori (1936) sifilis tbc pelagra 806 746 1.476 780 527 701 1.159* 877 2.242 1.373 1.244 1.037 1.205* 2.005 645 1.289 1.790 342 477 833 531 1.440 568 575 2.322 2.515 1.546 567 1.293 955 1.393 2.183 4.141 2.941 7.594 2.072 2.793 813 1.392 583 461 1.117 390 598 591 635* 660 997 721 680 589 504* 704 406 492 1.072 529 859 537 439 744 376 521 749 493 572 418 720 578 699 1.143 1.076 673 1.459 761 531 521 648 684 365 1.307 297 1.204 683 561 959 566 322 731 486 233 811 836 775 809 603 561 107 83 185 79 54 999 639 859 620 721 491 1.347 1.539 884 808 2.052 1.625 1.019 832 661 Numrul instituiilor sociale i sanitare la 100.000 locuitori Inst. soc. Farmacii Drogherii (1935) (1936) 1936) 1,8 0,80 4,8 2,7 0,97 6,6 0,4 0,45 2,7 1,5 0,62 4,0 1,7 1,02 3,1 1,5 0,74 6,3 5,1 2,88 8,7 2,5 1,42 5,7 2,1 2,89 10,3 0,6 1,17 6,4 3,2 1,17 5,6 1,2 0,60 3,9 15,8 7,77 16,9 0,6 1,22 7,3 1,5 0,50 4,5 3,4 2,09 8,6 1,0 0,96 4,3 0,8 1,33 4,8 1,2 0,93 5,3 2,6 1,23 6,3 2,8 2,21 5,5 1,08 10,8 3,6 0,88 3,1 1,3 0,96 4,3 2,4 1,32 8,4 4,1 1,40 8,1 2,8 0,58 5,2 4,0 0,42 7,9 3,8 3,06 12,7 3,5 0,43 5,2 1,7 0,81 7,3 4,0 2,35 13,1 8,7 1,38 8,3 6,0 1,89 10,8 3,3 1,20 7,8 6,6 6,9 1,2 1,92 6,4 4,5 0,66 5,3 0,7 4,0 7,7 1,93

1 2 3 4 5. 6 7 8 9 10 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34.

I. Oltenia Dolj Gorj Mehedini Romanai Vlcea II. Muntenia Arge Brila Buzu Dmbovia Ialomia Ilfov Muscel Olt Prahova Rmnicu Sr. Teleorman Vlaca III.Dobrogea Caliacra Constana Durostor Tulcea IV. Moldova Bacu Baia Botoani Covurlui Dorohoi Flciu Iai Neam Putna Roman Tecuci Tutova Vaslui Media

* numrul bolnavilor fr Bucureti

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

972

Tabelul 2 Numrul bolnavilor cronici, precum i al unor instituii sociale i sanitare la 100.000 de locuitori n Basarabia i Bucovina, n 1936
Provincia i judeul Numrul bolnavilor cronici la 100.000 locuitori (1936) sifilis tbc pelagra 626 440 746 255 293 329 860 1.579 963 323 1.609 1.797 960 777 1.965 3.636 848 777 415 757 1.260 556 780 997 1.190 656 460 704 597 848 351 886 652 760 314 548 334 255 185 76 478 502 158 180 56 62 49 28 27 141 256 Numrul instituiilor sociale i sanitare la 100.000 locuitori inst. soc. farmacii drogheri (1935) (1936) i (1936) 6,75 6,0 2,7 4,48 4,7 1,4 1,85 5,1 0,5 4,10 7,7 2,7 7,11 4,7 3,1 4,96 6,2 3,3 14,77 8,0 5,0 6,06 4,0 2,0 7,60 7,0 2,3 5,69 5,7 3,0 2,77 9,6 7,7 3,92 13,7 7,8 4,76 11,1 8,6 1,16 7,5 8,1 1,11 6,1 3,9 1,53 10,7 9,9 3,8 6,8 5,85

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

I. Basarabia Bli Cahul Cetatea Alb Hotin Ismail Lpuna Orhei Soroca Tighina II. Bucovina Cmpulung Cernui Rdui Storojine Suceava Media

Tabelul 3 Numrul bolnavilor cronici, precum i al unor instituii sociale i sanitare la 100.000 de locuitori n Ardeal, n 1936
Provincia i judeul Numrul bolnavilor cronici la 100.000 locuitori (1936) sifilis tbc pelagra 497 189 1.021 190 1.214 151 664 566 611 150 62 465 799 193 106 427 345 530 436 433 615 573 348 832 608 418 521 1.020 378 266 577 228 622 140 592 519 351 292 86 553 303 210 313 434 217 429 460 473 396 631 524 898 406 452 450 612 5 3 2 1 5 3 9 5 3 7 19 3 16 1 3 1 2 3 3 1 9 5 4 381 Numrul instituiilor sociale i sanitare la 100.000 locuitori inst. soc. Farmacii Drogher (1935) (1936) ii (1936) 7,2 8,5 25,6 10,0 6,3 13,5 4,2 8,1 9,8 3,7 1,9 10,4 4,7 6,4 1,9 5,6 6,6 9,3 6,5 8,7 10,6 5,6 7,5 4,7 4,6 5,1 7,2 4,9 9,5 8,9 18,2 9,7 10,3 9,5 8,6 9,8 10,5 7,3 9,3 9,9 6,0 11,5 6,3 12,0 7,1 13,1 8,5 7,0 17,8 11,3 14,5 9,4 9,7 10,9 10,6 8,4 0,98 0,45 3,41 1,42 1,12 0,59 1,63 0,65 0,73 0,27 2,48 0,43 1,92 0,51 0,96 0,83 1,40 1,73 1,64 1,32 2,29 2,24 1,16 2,50

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23.

I. Transilvania Alba Braov Ciuc Cluj Fgra Hunedoara Mure Nsud Odorhei Slaj Sibiu Some Trnava Mare Trnava Mic Trei Scaune Turda II. Banat Cara Severin Timi Toront. III. Criana Maramure Arad Bihor Maramure Satu Mare Media Romnia

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

973

Discuia rezultatelor
Potrivit Anuarului [1], n 1935 n Romnia au fost n 951 de instituii de asisten social, din care 830 particulare, 50 de stat, 63 de comun i 8 de jude. Bugetul acestora era de 292.233.785 lei, din care sectorului particular i revenea 194.388.572 lei (66,5%), iar restul- sectorului de stat, de comun i de jude. Bugetul instituiilor sociale particulare era asigurat din resurse proprii (donaii, cotizaii, chete, serbri etc) i din subvenii de stat. Din totalul bugetului 146.482.107 lei (50,1%) revenea provinciei Muntenia (n care se gsea capitala Bucureti), cu 22,7% din populaia rii. De restul bugetului dispuneau celelalte 8 provincii. Provinciei Transilvania (fr Banat i, Criana i Maramure), cu 17,5% din totalul populaiei, i revenea 12,5% din buget. Cele mai mici bugeta au avut provinciile Oltenia (1,7%) i Dobrogea (1,2%), unde triau 8,4%, respectiv 4,6% din populaia rii. Datele din Tabelul 1 arat c n Vechiul Regat a fost foarte rspndit sifilisul, cei mai muli bolnavi fiind n Moldova (2.322 bolnavi la 100.000 de locuitori), n care cea mai grav situaie a fost n judeul Roman (7.594 bolnavi la 100.000 de locuitori). Muli bolnavi au fost i n judeele Neam (4.141) i Putna (2.941). De altfel, toate cele 4 provincii din Vechiul Regat au fost printre primele 5 n privina rspndirii sifilisului. Pe locul doi era Bucovina. Muntenia a fost pe locul 3 pe ar n privina rspndirii sifilisului, cu toate c numrul instituiilor sociale (5,1 la 100.000 de locuitori), al farmaciilor (8,7 la 100.000) i al drogheriilor (2,88 la 100.000) era peste media pe ar i beneficia de 50,1% din bugetul instituiilor sociale. n cazul tuberculozei, de asemenea era un numr mare de bolnavi, n special n Moldova (749 la 100.000) i Muntenia (635 la 100.000), peste media pe ar (612 la 100.000). i n cazul acestei boli cea mai grav situaie era tot n judeul Roman (1.459 bolnavi la 100.000 de locuitori). Un aspect grav rezult din faptul c, n numrul bolnavilor de sifilis i tuberculoz nu au fost inclui cei din Bucureti, unde triau 642.441 de locuitori, adic 15% din populaia Munteniei. De asemenea, n cazul pelagrei cele patru provincii ale Vechiului Regat s-au aflat pe primele 5 locuri, n privina numrului de bolnavi. Pe locul patru era Basarabia. Cauza acestei boli poate fi explicat prin proasta situaie economic i alimentaia unilateral, carenial i cu excepia Munteniei prin numrul redus al instituiilor sociale i sanitare. Este de remarcat faptul, c n judeul Iai, cu toate c era un numr relativ mare de instituii sociale, farmacii i drogherii, numrul bolnavilor de tuberculoz (1.143 la 100.000) i pelagra (1.539 la 100.000) era destul de mare. Din datele tabelului 2 reiese, c n Basarabia, unde era un numr mic de instituii sociale i farmacii, n schimb erau foarte multe drogherii, numrul bolnavilor de tuberculoz era deosebit de mare (777 la 100.000 de locuitori). Sub acest aspect, provincia s-a aflat pe primul loc. Se observ c numrul mare de drogherii nu a mbuntit situaia sntii n aceast privin. n judeul Cetatea Alb (acum n Ucraina) unde, conform unui studiu anterior [7] convieuiau 5 etnii: romni, ucraineni, bulgari, rui i germani (cte18-20% fiecare), numrul instituiilor sociale i al farmaciilor era sub media pe ar. n cazul tuberculozei, dup numrul bolnavilor (1.260 la 100.000 de locuitori), Cetatea Alb era pe locul doi din cele 71 de judee, imediat dup judeul Roman. Bucovina, n ciuda numrului mare al instituiilor sociale i al farmaciilor, era pe locul al doilea, ca provincie ntre cele 9, la numrul bolnavilor de sifilis (1.609 la 100.000) i pe locul al treilea la numrul bolnavilor de tuberculoz (704 la 100.000). Cei mai muli bolnavi de sifilis erau n judeul Suceava. Situaia se poate explica prin mai slaba situaie economic, social i cultural. Tabelul 3 arat c, n Ardeal, numrul bolnavilor de sifilis (521 la 100.000) i de tuberculoz (450 la 100.000) a fost cel mai mic, iar pelagra aproape c nu exista. n cele mai multe judee se nregistraser numai 0-5 bolnavi la 100.000 de locuitori. n anii

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

974

`30, Ardealul grupa trei provincii: Transilvania, Banatul i Criana cu Maramureul. Dintre acestea ntr-o situaie relativ mai proast se Criana cu Maramureul, n privina rspndirii sifilisului i tuberculozei, dar numrul bolnavilor era mai mic ca n Vechiul Regat, Basarabia i Bucovina. Pe plan naional cea mai bun situaie era n judeul Slaj (care atunci se extindea pn la grania vestic a rii, incluznd localitile Carei i Valea lui Mihai, aa cum s-a menionat ntr-un studiu anterior [4]. Acolo au fost cei mai puini bolnavi: sifilis (62 la 100.000), tuberculoz (86 la 100.000) i pelagr (3 la 100.000). Rspndirea mai mic n Ardeal, a celor trei boli cronice, se poate explica printr-un numr mai mare de instituii sociale i farmacii, precum i printr-un nivel economic, social i cultural mai ridicat. Numrul foarte mic al bolnavilor de palagr se explic prin faptul c fina de porumb nu era prea utilizat n regiune, iar alimentaia era mai variat. Este interesant compararea acestor date cu situaia actual, n care exist date numai despre rspndirea tuberculozei. Forumul Internaional al Regiunii Europa al OMS pentru combaterea tbc, inut n octombrie 2006 la Copenhaga a stabilit, conform site-ului Ministerului Sntii, urmtoarele rate ale bolii la 100.000 de locuitori: n medie 50 n Europa, 13 n primele 15 state membre ale UE, 30 n cele 10 state integrate n 2004 i 94 n rile de la grania rsritean a UE. n Romnia, n 2003, au fost 136 bolnavi tbc la 100.000 de locuitori, ceea ce nseamn c, n anii `30, erau cu 5-10 ori mai muli bolnavi tbc ca n prezent. n anul 2003, n judeul Cluj erau 94 de bolnavi tuberculoz la 100.000 de locuitori, proporie care n 2005 a sczut la 68.

Concluzii
1.- n perioada interbelic, cele trei boli cronice: sifilisul, tuberculoza i pelagra, au fost cel mai mult rspndite n Vechiul Regat, unde cele patru provincii: Moldova, Muntenia Oltenia i Dobrogea erau n fruntea clasamentului ca numr de bolnavi la 100.000 de locuitori. 2.- n provinciile Vechiului Regat, cu excepia Munteniei, erau puine instituii sociale, farmacii i drogherii. n cazul pelagrei, numrul mare de bolnavi s-a datorat alimentaiei bazate pe fina de porumb. La aceasta a contribuit i situaia economic precar. 3.- n Basarabia, tuberculoza a cunoscut cea mai mare rspndire. Explicaia ar putea fi numrul mic al instituiilor sociale i al farmaciilor. Dei n Basarabia au fost cele mai multe drogherii, ele nu par s fi avut vreun rol n reducerea tuberculozei. 4.- n Bucovina, numrul bolnavilor de sifilis i tuberculoz a fost mare, cu toate c aici erau multe instituii sociale i farmacii. Cauza acestei situaii se poate s fi fost starea proast a economiei. 5.- Cei mai puini bolnavi la 100.000 de locuitori, n privina celor trei boli cronice studiate, au fost n Ardeal. Rspndirea pelagrei a fost la un nivel foarte sczut sau n unele judee inexistent, graie unei alimentaii mai echilibrate, n care mlaiul nu a fost preponderent. La aceasta a contribuit i numrul mai mare al instituiilor sociale i al farmaciilor, precum i nivelul economic, social i cultural mai ridicat al regiunii. 6.- Din evidenele OMS pe 2006 asupra rspndirii tuberculozei, rezult c n Europa sunt, n medie, 50 de bolnavi la 100.000 de locuitori. Cte 13 n primele 15 state membre ale UE, cte 30 n cele 10 state integrate n 2004 i cte 94 n rile de la grania de rsrit a UE. n Romnia, n 2003, au fost 136 bolnavi tbc la 100.000 de locuitori. n anii `30, n Romnia erau cu 5-10 ori mai muli bolnavi tbc ca n prezent.

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

975

Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. * * * Anuarul Statistic al Romniei 1937 i 1938, M.O. Imprimeria Naional, Bucureti, 1939, 22-200 PTER H. MRIA: Az erdlyi gygyszerszet magyar vonatkozsai, EME, ClujNapoca, 2002, 26-57 TUKA L.: Farmaciile i drogheriile din Romnia n perioada interbelic, Lumea farmaceutic (Bucureti), 1998, 5(13), 4-6,9 TUKA L.: Az erdlyi gygyszertrak s drogrik terleti s a lakossg szma szerinti megoszlsa 1936-ban, EME Orv. rtest (Tg. Mure), 2004, 77(3), 338342 TUKA L.: Repartizarea teritorial i pe locuitori a farmaciilor din Ardeal n anul 1936, Actualitatea farmaceutic (Cluj-Napoca), 2005, 13(117), 8 TUKA L.: Az erdlyi gygyszertrak megoszlsa a nemzetisgek, valamint at rniolvasni tudk arnynak fggvnyben 1936-ban, EME Orv. rtest (Tg. Mure), 2005, 78(4), 590-592 TUKA L.: A gygyszertrak s drogrik megoszlsa a romniai tartomnyokban a nemzetisgek arnynak fggvnyben 1936-ban, EME Orv. rtest (Tg. Mure), 2006, 79(3), 422-427

Chronical Diseases, Social- and Health- Institutions in Romanian Countys in 1936


L TUKA

Summary
We studied the spreading of three chronical diseases: the syphilis, the tuberculosis and the pellagra in various counties of Romania in 1936, trying to explain this through the number of the existing social assistance and protection establishment, as wel as of the pharmacies and drugstores. The syphilis and the tuberculosis was found mainly, except some cases, where the number of those establishments and pharmacies was reduced. The number of pellagra cases was high where the populations food supply was based only on maize fluor: Moldavia, Oltenia, Wallachia. These chronical diseases was less spread in Transylvania. Keywords: Chronical Diseases, 1936, Social- and Health-Institutions

Recenzii

A IV-A CONFERIN INTERNAIONAL DE ISTORIA MEDICINII, 21-23 OCT. 2007 FIGLINE VALDARNO FLORENA
Cel dinti congres mondial de iatro-istorie a fost organizat n 1920, la Anvers. Preedinte a fost J. Tricot-Royer, ctitor al Societii Internaionale de Istoria Medicinii n anul precedent. Izbucnirea celui de-al doilea rzboi mondial a oprit irul acestor manifestri. Astfel din 1938 pn n 1950 nu a avut loc nici o reuniune de specialitate de anvergur internaional. ncepnd de la acea dat, aceste ntruniri au fost organizate la interval de doi ani, considerndu-se c aceast frecven ofer posibilitatea realizrii unor congrese reprezentative. Deoarece n prezent ritmul evolutiv al medicinii este deosebit de alert, ceea ce are drept consecin schimbri rapide n arsenalul noional medical, medico-istoricii au un material de studiu din ce n ce mai amplu. Este de neles de ce a fost nevoie ca reuniunile internaionale s devin anuale. Cel care a creat congresele mondiale denumite meetinguri internaionale - este Prof. Dr. Jean-Pierre Tricot, Preedinte al Societii Internaionale de Istoria Medicinii (pn n 2004) i nepotul legendarului J. Tricot-Royer. Astfel, n anii pari se desfoar congresele, iar n anii impari sunt programate meetingurile. Pentru 2007 Italia a fost aleas ca ar n care s fie organizat cel de-al IV-lea Meeting Internaional. Societatea italian de Istoria Medicinii, condus de Prof. Dr. Paulo Vanni, n colaborare cu Societatea internaional de specialitate, al crei Preedinte este Prof. Dr. Athanasios Diamandopoulos, au decis ca Figline Valdarno localitate elegant i pitoreasc situat n apropierea Florenei s fie sediul Meetingului. Preeditele Comitetului de organizare a fost Dr. Massimo Pandolfi, care a reuit s asigure un confort sporit i o atmosfer cu farmec istoric pentru participani. Invitaii au avut astfel condiii optime pentru a aprofunda temele reuniunii. Acestea au fost: rolul aerului n fiziologie i metabolism de-a lungul veacurilor, evoluia patologiei respiratorii, date istorice referitoare la utilizarea gazelor n scop terapeutic i implicaiile asupra sntii produse de gazele de lupt, istoricul Crucii Roii i a medicinii militare, aspecte din trecutul medicinii aeronautice, evoluia tehnologiilor medicale i istoria neuropsihiatriei. Un subiect aparte a fost arta de inspiraie medical din Renatere i barocul italian. Un moment special al Meetingului a fost constituit de Simpozionul satelit Istoria i Evoluia Cardiologiei. Prezentrile orale, n numr de 108, au fost susinute n elegantul teatru Giuseppe Garibaldi din centrul localitii. De asemenea a existat o secie de postere. De remarcat nivelul deosebit de valoros al marii majoriti a studiilor prezetate de medico-istorici i interniti. Prof. Dr. Nicolae Marcu preeditele Societii Romne de Istoria Medicinii a conturat elocvent nceputurile psihiatriei moderne n Romnia. ef lucrri Dr. Cristian Brsu a expus contribuia maetrilor colii Medicale Clujene n patologia respiratorie. Programul cultural a cuprins o vizit la Florena i un recital cameral. Acesta a fost susinut de un cvartet din Bari. Au fost interpretate cvartetele cu flaut de W. A. Mozart i prelucrri al unor momente celebre din creaia compozitorilor J. S. Bach, G. Verdi i G. Bizet.

976

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4

977

n final s-a anunat c ce de-al 41-lea Congres International de Istoria Medicinii se va desfura n perioada 7 - 12 septembrie 2008, n Mexico - Puebla. Se poate afirma c cel de-al IV-lea Meetig Internaioal de Istoria Medicinii a fost reuit care a reconfirmat nivel important al manifestrilor organizate de Societatea Internaional de Istoria Medicinii.

ef lucr. Dr. Cristian Brsu

INDEX ALFABETIC AL AUTORILOR (ALPHABETICAL INDEX OF AUTHORS) VOL. LXXX, 2007 A ACHIMA-CDARIU A. (2,399) AL-NAJDAWI M. (3,559), (3,591) ALB Camelia (1,143) ALEXANDRESCU Dana (2,384), (3,643) ALMAN H. A. (1,157) ANDERCOU A. (2,379), (3,578), (4,916) ANDERCOU O. (3,578) ANDREESCU Roxana (2,252) ANDREICA V. (3,688) AVRAM B. (2,326) AVRIGEANU Veronica (1,181), (3,713), (4,951) B BACIU Sorana (1,143), (1,169), (2,473), (4,931) BALAZSI L. (2,379), (3,571) BARBARII Ligia (1,17) BL O. (3,680) BLCESCU O. (3,597) BRCAN A. (2,394) BRSU C. (3,727), (4,976) BERINDAN NEAGOE Ioana (3,597) BRCAN A. (1,11) BLAGA S. N. (3,519) BOBOIA Anamaria (3,706) BOBO Cecilia (2,303), (3,636) BOGDAN Antonela (3,721), (4,957) BOJI M. (2,480), (3,584) BOLBOACA Sorana Daniela (1,79), (1,125) BOLCA Diana (2,450) BORZA Ioana (4,945) BORZEA D. (1,169) BRUDAC Ioana (2,421) BUCERZAN Simona (2,450) BUD V. (3,660), (4,887) BUDIC O. (3,660), (4,887) BUDURU Smaranda (1,152) BUIGA R. (1,133) BUJOR Adriana (4,755) BULBOAC Adriana (1,11) BUTNARU Anca (2,318) BUZA V. (1,60) BUZINSCHI S. (4,834) BUZDUGAN Elena (1,137) C CARA Roxana (4,931) CAZACU M. (2,230) CMPEAN R. (2,371), (3,611), (3,706) CMPEANU R. (1,163) CHIAC Diana (3,565) CIOVICESCU F. (1,137), (2,244), (3,530), (4,779) CIUREA Anca (1,79) CMPEAN Sanda (2,461) COPOTOIU C. (3,660) CORFARIU V. (2,456) COSMA D. (2,223), (4,766) COSMAN Doina (2,336) COSTIN N. (1,22) CRCIUN Alexandra (1,163), (2,379) CRCIUN Ioana (1,47) CRE Victoria (1,17) CRIAN Doinia (4,921) CRIAN Mirela (4,619), (4,852), (4,894) CRISTEA Anca (1,137) CRISTEA V. (3,559), (3,591), (3,597), (4,755), (4,820) CSEGEDI Gyngyi (3,713), (4,951) CSEP Katalin (1,17) CUCUIANU M. (1,133), (1,209), (2,421) CUREA Elena (2,499), (3,721), (4,957) CUREU Daniela (4,904)

978

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4 D DELEAN Ada (2,461), (4,931) DENES Carmencita Lucia (2,450) DEVEZE A. (1,60) DICAN Lucia (2,421) DRAGOTOIU GH. (3,648) DRONCA Eleonora (2,336) DRONCA Maria (2,336) DUMITRACU D. (1,103) DUDEA Diana (1,169), (2,473) DUMITRACU Diana (4,755) DUNCEA C. (1,137), (2,244), (3,530), (4,779) DUNCEA I. (3,648) DUNCEA Ileana (2,326), (3,669) E EANU Monica (3,525), (3,565) F FRCA Anca (2,342) FEIER Loriana (4,875) FENOLL B. (2,310) FILIP Lorena (1,190) FILIP T.I. (2,237) FISCHER T. . (2,371), (3,611) FLOARE C. (2,430), (2,436) FLORESCU Fulga (1,22) FLORESCU P. (2,450) FUNARIU GH. (2,456) G GEORGESCU AL. (2,442) GEORGESCU AL.V. (2,279), (2,364) GHERMAN Claudia (1,29) GHERMAN I. (2,379), (3,571) GHIBU Steliana (1,195) GHIRAN Doina (2,486) GIOSAN Ioana (2,473) GOFI Elena (3,584) GOIA Angela (3,654) GOINA Anca (2,421) GOZARIU L. (2,326), (3,648), (3,669) GREMMO-FEGER Gisle (2,310) GRIBOVSCHI Mihaela (2,353)

979

GRIGORESCU SIDO FR. (1,116), (2,406), (2,414) GRIGORESCU-SIDO Paula (2,450), (3,619), (3,626), (4,852), (4,894) GUEVARA N. (1,60) H HANGANU Daniela (1,190) HAZI G. (3,648) HANCU G. (4,951) HNCU N. (1,94), (2,272), (2,353) HERESCU Andreea (3,552), (4,773) HODRNU C. (2,265), (4,846) HOMORODEAN Romana (4,793), (4,814) HORK Aliz (1,133) HORVATH Tnde (2,499) HOOLEANU Cristina (3,578), (4,916) I IANCU C. (3,680) IONIC Floriana Elvira (3,584) IONU Carmen (1,88), (4,904) IMRE Silvia (1,181), (3,713), (4,951) IUBU Roxana (2,318) J JNTSCHI L. (1,125) JUNIE Monica. (4,800) JURJ Cristina (3,578) K KARAKIKLAS D. (3,547), (3,606) KORY-CALOMFIRESCU tefania (2,371), (3,611) KORY-MERCEA B. (2,406), (2,414) KOVACS P. (3,602), (3,675), (4,842) KURTINECZ Andrea (4,926) L LAFFONT B. (1,60)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4 LASCU Liana Maria (1,157), (3,699), (4,939) LASZLO I. (4,863) LAZR C. (3,626), (4, 852) LEA L. (4,909) LEFVRE M.-J. (2,310) LENCU Monica (4,807) LEUCUA D.C. (2,399) LOTREAN S. (2,492) LUCACIU D. (2,507) LUCACIU Doriana (2,244), (3,530), (4,779) LUCACIU Ondine (1,143) LUPEA I. (4,789) LUPEA Livia (4,789) M MACAVEI Corina (2,480) MACOVEI M. (2,230) MACREA Rodica (1,47) MAGNAN J. (1,60) MAIER C. (2,480) MANASIA Rodica (1,36), (3,626), (4,852) MANOOCHEHR Esmaeili (4,875) MANOLE M. (1,143) MARCU Cornelia Daniela (2,303), (3,636) MARCU C.T. (2,318) MARI Valeria (4,789) MATEI Ileana (2,442) MRGINEAN I. (2,371), (3,611) MICLUIA Ioana (1,47) MIERE Doina (1,190) MILEA Viorica (4,820) MILITARU Mariela (1,17), (2,252), (2,259) MIRCIA Eleonora (1,181), (3,713), (4,951) MIREL Simona (2,492) MIREAN H. (2,486) MIRON N. (3,559), (3,591), (4,820) MIU N. (1,109) MNDRUU Ioana (1,190)

980

MOCAN L. (3,680) MOLDOVAN Marioara (2,461) MORGOVAN C. (1,195) MOROANU Andreea (2,272), (2,353) MOOIU Daniela (1,70) MOTOGNA-KALOKAIRINOS Mariana (3,547), (3,606), (4,871) MUREAN V. (4,880) N NSUI Bogdana (1,88,) (4,904) NEAMU tefania (1,133) NEGREANU I. (2,223), (2,310), (4,766) NICOLA Codrua (4,931) NISTOR Crina (2,389) NISTOR M.C. (2,389) NI Cristina (2,353) O OGNEAN Maria Livia (2,286) OLARIU A. (3,648) OLINIC N. (1,52), (2,342) OLINICI C. D. (4,921) OLTEANU C. D. (1,163) OLTEANU G. (2,379), (3,571) ONAC I. (4,863) ORBAI P. (3,669) OSTACE Oana (3,602), (3,675), (4,842) P PALCU Laura (1,29) PASCA Daniela (3,688) PASCU O. (4,800) PACALU Loredana (3,693), (4,926) PRVU Andrada (2,342) PENCIU C. (3,602), (3,675), (4,842) PERJU D. (4,773) PERJU-DUMBRAV Lcrmioara (4,793), (4,814) PERRUEZ Hlne (2,310) PETRESCU G. (2,208), (2,505) PETROV L. (1,70), (4,807)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4 PICO Alina Monica (3,693), (4,926) POLINICENCU C. (1,195), (3,706), (4,945) POP D. I. (1,11), (1,42) POP G. (2,259) POP I.V. (2,336) POP L. (4,863) POP Monica (4,863) POP S. (2,421) POPA Codrua-Mihaela (3,730) POPA GH. (1,109) POPESCU Antoniea (2,286) POPESCU Codrua (1,47) POPESCU H. (3,730), (3,737), (3,743), (4,964) POPESCU Manuela (4,800) POPOVICI Adriana (3,713), (4,951) POPOVICI B. (3,654) POPP R. (2,259, (4,916) POTEI Raluca (3,688) PREJMEREAN Cristina (2,461) PRIPON S. (1,137) PUIU Maria (1,17) R RCREANU Camelia Georgeta (1,94) RDULESCU D. (1,137), (2,244), (3,530), (4,779) RESIGA Liliana (4,921) ROGOJAN Liliana (1,79), (2,379) ROMAN Alexandra (1,143), (2,473) ROMAN Gabriela (1,94), (1,272), (2,353) ROCA Loredana (3,552), (4,773) ROTARU Doina Iulia (2,466) RUSU Cristina (1,17) RUSU M.L. (3,578) S SAMANTASI C. (4,846) SAVA Sorina (1,143), (1,169), (2,473), (4,931)

981

SKORKA Cristina (3,626), (4,852) SKRYPNYK Cristina (1,17) SLAVCOVICI Adriana (2,318) SBDU Voichia (1,143), (1,169), (2,473), (4,931) SCUI Diana (1,29) SNDULESCU R. (2,492) SMPELEAN D. (4,773) SCAFARU M. (3,597) SILAGHY Nora (2,286) SIPOS Emese (3,713), (4,951) SPNU Ileana (2,303), (3,636) STAMATIAN F. (2,259) STNIL Luciana (4,846) STERGIOPOULOU Eleni (1,103) STOIA Mirela (2,342) SURCEL Didi (3,525) SZABO Ildiko (2,499) ERBAN Elena Daniela (3,538), (4,826) ORIU Olga (1,133) TEFNESCU Eufemia (2,486) T TANU M. (3,688) TMA M. (1,203), (2,492) TNASE Diana (1,195) TCU Oana Cristina (1,157), (3,699) TEREC Doina (3,636) TIUCA Ioana (2,492) TODEA Doina (3,552), (4,773) TODEA-IANCU D. (3,680) TOIU Anca (1,203) TOMA Alexandra (2,492) TOMA Carmen (2,379), (3,571) TOMESCU E. (1,17) TRIFA A. (3,578), (4,916) TRMBIA R. A. (1,52) TUKA L. (4,970) U UNGUR Rodica (4,863)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4 V VASILESCU D. (2,223), (4,766) VASILESCU Dana. (2,223), (4,766) VIDRACU Argentina (2,279), (2,364), (4,875) VLAD. L. (3,680) VLDU Maria (3,737) VLASE L. (1,190) VOD Daniela (1,109) VOIA C. L. (3,669) Z ZAHARIA Alina (1,157) ZAHARIA V. (2,486) ZAHARIE F. (3,680) ZAHARIE T. (1,143) ZDRENGHEA V. (3,602), (3,675), (4,842) ZIMMERMANN Anca (1,116)

982

INDEX TEMATIC (de cuvinte cheie) vol. LXXX, 2007 16PF (2,466) 1936 (4,970) A
ablaia prin radiofrecven (2,230) accident,e vascular,e cerebral,e (1,42), (2,371), (3,611) achiziie de medicamente (1,195) acid tricloracetic (4,875) activare imun-inflamatorie (3,519) activitate anti-alergic (1,132) acufene invalidante (1,69) Aesculus hippocastanum L. (2,504) afeciuni parodontale (2,473) afeciuni psihice (2,466) alergie (4,755) amplificare multiplex MLPA (1,17) amplitudinea medie a excursiilor glucozei (2,353) amprente fonetice (1,169) analiza Pareto (3,706) anastomoza pancreatogastric (3,660) anastomoza pancreatojejunal (3,660) anecogen (4,871) anemie aplastic (1,109) angina pectorala stabil (4,909) anomalii congenitale structurale (4,894) anomalii cromozomiale (2,252) anticorpi (2,379) anticorpi antitiroperoxidaz (3,648) anxietate (2,342), (2,466) aplicatii medicale (4,842) aprovizionarea farmaciei (3,706) aria de sub curb (2,353) arilesteraza (2,336) artera comunicant posterioar (2,406) artera radial (2,442) artera talamic postero-medial (2,414) artera talamo-perforant anterioar (2,406) artere coroidiene (2,414) artroz (4,863) ascit (3,547) asociere,i (1,103), (3,538) ataamente (3,699) ateroscleroz accelerat (2,244) atrofie microvilozitar (4,826) autoimun (2,379) autoimunitate (3,591) auxotrof (2,265) avorturi recurente (2,252)

bacterie (4,800) beta-lactamaze (2,309) bioindicatori (2,486) biopsie percutan (1,79) BLSE (3,636) boala Basedow-Graves (2,326), (2,379) boal celiac (3,538) boal de esut conjunctiv (1,142) boal inflamatorie intestinal cronic (3,538) boala Lyme (4,793) boal nedifereniat de esut conjunctiv (1,142) boal parodontal (1,163) boli cronice (4,970) boli genetice (4,814) boli neurodegenerative (4,814) bont pancreatic (4,887)

C cafea instant (1,194)

cafeina (1,194) calea retrosigmoid (1,69) calitatea vieii (2,342) cancer (1,70), (3,597) cancer de sn (1,88) cancer mamar (1,79), (3,648), (4,904) capacitate antioxidant (2,492) capuccino (1,194) carcinom hepatocelular (2,230) carcinom prostatic (4,921) cardiomiopatie uremic (3,530), (4,779) catalaz (2,486) cataract (2,389)

983

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4


cmp protetic nefavorabil (1,169) Cmpulung (3,737) cedare prelungit (3,713) Cefadroxil (3,721) cefalosporine (4,963) centru de informare asupra medicamentului (2,480) cercetri de laborator (3,730) chemoembolizarea arterial hepatic (2,230) chimiorezisten (4,880) chirurgie (2,456) chist de pung Rathke suprainfectat (2,450) cicatrici keloide (4,875) cicatrici renale (1,36) citokine (4,820) citokine antiinflamatorii (1,163) citokine proinflamatorii (1,163) coafaj direct (2,461) cogniie (1,42) colagen (1,29) colecie pleural (3,547), (3,606), (4,871) complicaii (4,887) comportament (2,237) comportamentul consumatorului (4,945) compui polifenolici (1,203) comunicarea diagnosticului, prognosticului (1,70) conector principal (4,939) confirmare bacteriologic (4,880) conservanti (3,721) consum de alcool (1,51) control glicemic (2,278), (2,353) control post transcripional (3,597) coordonarea motorie (1,22) copil,i (1,36), (1,109), (2,223), (2,450), (3,626), (4,766), (4,852) coping (2,237) Crataegus monogyna (2,492) criochirurgia (2,230) cunostinte clinice (4,842) Curtea-de-Arge (3,737)

984

depresie (2,466) derivai N 4-metoxifenil benzamid (1,132) design (4,939) diabet zaharat tip 1 i tip 2 (2,278) diabet zaharat de tip 2 (4,841) diafragma (1,116) diagnostic (3,626) diagnostic medical (3,675) diagnostic serologic (4,846) diaree intractabil a sugarului (4,826) dislipidemie (1,94) dismorfism cranio-facial (3,619) dispepsii (1,103) displazie epitelial (4,826) dispozitiv antidecubit (2,279) domenii glicemice (2,353) dozare (3,721) drenaj (3,571) duodenopancreatectomia cefalic (4,887)

decompresiune neuro-vascular (1,69)

e-licitaie (1,195) ecogen (4,871) ecografie Doppler (2,326) ecografie toracic (4,871) edentaie total (1,169) edentaii terminale extinse (3,699) efecte psiho-somatice (2,237) embolizarea (2,230) encefalopatia HIV (2,318) endoscopic (3,688) endoscopie de unghi ponto-cerebelos (1,69) enterobacterii (2,309), (3,636) enteropatie autoimun (4,826) epigenetica (4,841) epitelizare (2,364) escare (2,364) evaluare (1,42) evenimente acute aterotrombotice (1,52) evoluia imunologic (2,318) evoluie sever (2,450) examen computertomografic (2,384), (3,643)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4


exudat (4,871)

985

factori de risc (2,244), (2,318), (3,578), (3,611), (4,807), (4,904), (4,916) factori de stimulare ai coloniilor granulocitare (1,109) factori genetici (3,578) factori psihosociali (2,466) Facultatea de Farmacie Cluj (4,964) fagocite (2,430) familia de descriptori moleculari (1,132) femur (4,766) fenomene trombohemoragice (1,136) fibroz (4,887) ficatul gras nonalcoolic (4,773) fiziopatogenez (4,773) fizioterapie (4,863) flavonoide (1,203), (2,492) fractur (2,223), (4,766) fractur sternal (3,654) frezaje (3,699) funcia cognitiv (1,51) funcia de cunoatere (1,22) funcie endocrin (4,887) funcie exocrin (4,887)

hipertensiune arterial (1,52), (1,94) hipertrofie ventricular stng (3,530), (4,779) hipoglicemii sau hiperglicemii nerecunoscute (2,278) hipoxia (4,789) HPLC (3,721) humerus (4,766)

gametogenez (2,252) ghidaj ecografic (1,79) gingivectomie (1,152) gref conjunctiv liber (1,152) grup focus (1,70)

Helicobacter pylori (4,800) hematom (3,571) hemodializ (2,244), (3,530), (4,779) hemoglobina glicat A1c (2,353) hemostaz (3,571) hepatit cronic viral B (3,626), (4,852) hiperhomocisteinemie (3,578) hipersensibilitatea la medicamente (3,584)

IL-1 (1,163) IL-6 (1,163) imobilizat la pat (2,279) inciden global (4,880) inciziile corneene (2,389) infecie,ii urinar,re (1,36), (2,309), (3,636) inflamaie (1,11), (4,755), (4,820) informaie actual gratuit (2,480) ingestia de legume i fructe (1,88) injectarea percutan de etanol (2,230) instutuii sociale i sanitare (4,970) insuficien cardiac (2,342) insuficien cardiac congestiv (3,530), (4,779) insuficien cardiac cronic (3,519) insuficien renal cronic (1,143), (2,244) insulinorezistena (3,552) inteligen artificial (3,602), (3,675), (4,842) interferena ARN (3,597) interferon (4,852) intestin iritabil (1,103) inventar de personalitate al lui Cattell (2,466) inventarul depresiei lui Beck (2,466) invenii (3,730) ischemia (4,789) ischemie miocardic (3,530), (4,779), (4,909) ISDN (4,909)

nceputurile (4,964) ngrijiri paliative (1,70) nvare (3,602)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4 J


interstiiale (2,353) mucoviscidoz (3,538) mutagenez (2,265) mutaii genice (4,916) Mycoplasma pneumoniae (4,846)

986

jejun (3,688)

K L

keratoze seboreice/actinice (4,875) L-arginin (2,394) lambouri cutaneo-adipoase (2,364) lambouri pe perforante (2,442) LC/MS (1,194) leucemie megacarioblastic (1,136) leucomalacie periventricular (2,286) leziuni cerebrale (4,789) leziuni de decubit (2,279), (2,364) lichen plan oral (2,466) limfocite T (3,584) limfocite T helper 2 (4,755) limfom non-Hodgkin (4,807) limfoproliferare (3,591) limfotropism (3,591) linia coletului (1,152) longevitate (4,931) luxaie congenital de old (2,317)

nefropatie de reflux (1,36) neodentinogenez (2,461) neoplasm pancreatic (4,820) nervii frenici (1,116) nervul cochleo-vestibular (1,69) neuroborrelioza (4,793) neurodegenerescen (1,22) neuropeptide (1,11) neurotransmitori (1,22) Nicorandil (4,909) noduli pulmonari solitari (NPS) (2,384), (3,643) nondisjuncie (2,252) nou-nscut (2,286)

managementul farmaciei (3,706) manipulare manual a maselor (3,565) marker fenotipic (3,619) matri hidrofil (3,713), (4,951) medicaie imunosupresoare (2,473) melanom (3,680) memorie (1,51) merchandising (4,945) metaanalize (2,399) metastaze (3,680) metastaze limfoganglionare osteoblastice (4,921) metilarea ADN (4,841) microorganism (4,800) midie albastr (2,486) mielofibroz (1,136) Mineral Trioxid Agreggate (2,461) modificri histopatologice (1,143) molecule de adeziune (4,755), (4,820) monitorizare continu a glucozei

obezitate (4,904) obezitate abdominal (1,94) ochiul uscat (2,389) oligoelemente (2,504) oncogenez (4,820) ortostatism (1,52) osteopenie experimental (3,669) osteosintez elastic (2,223), (4,766) osteosintez sternal (3,654) oxid nitric (2,394), (2,430), (2,436)

pacient vrstnic (3,693) pacing-ul diafragmatic (1,116) pamidronat (3,669) pancreatit cronic (4,820) parametri de flux (2,326) paraoxonaza (2,336) parodoniul marginal (1,143) pentoxifilin (3,713), (4,951) peritonita (2,430), (2,436) personalitate (2,237) Piteti (3,737) predipoziie genetic (1,29)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4


prematur (2,286) presiune nefiziologic (2,279) primele farmacii (3,737) probabilitate de malignitate (2,384) profil de dizolvare (4,951) profil psihologic (2,466) profilaxie (3,564), (4,789), (4,939) prognostic (3,680) proporia dentar (1,152) protez total scheletat (1,157) proteze pluridentare fixe (4,931) proteze totale cu baz stabil (1,157) proteze unidentare (4,931) prototrof (2,265) Pseudomonas spp. (3,636) publicaii (3,730)

987

radius (4,766) raportarea metodelor (2,399) rspuns terapeutic (2,466) rini compozite (4,931) reacie postagresiv toxic (2,394) rearanjamente subtelomerice (1,17) receptori estrogenici (3,648) reconstrucie mn i antebra (2,442) reflux vezico-ureteral (1,36) regresie liniar multipl (1,132) relaii structur-activitate (MDF-SAR) (1,132) remodelare parietal (1,29) retard mental (1,17) reea de ntrire (1,157) reea neuronal (3,602) reversmutaie (2,265) rezecie (3,680) rezecii pancreatice (3,660) rezisten la protenia C activat (2,429) rezumate (2,399) risc cardiovascular (1,94), (2,244) riscul la cancer (1,88) riscuri profesionale (3,525) ruptura splenic (2,456)

S. aureus (3,636) schizofrenie (2,336) scleroza multipl (4,793), (4,814) scor clinic (1,17) scorul NIHSS (2,371), (3,611) scorul pe scala Rankin (2,371), (3,611) sector sanitar (3,525) sensibilitate la antibiotice (2,309), (3,636) siARN (3,597) sindrom dismetabolic (4,841) sindrom,oame genetic,e (3,619), (4,894) sindrom metabolic (1,94), (3,552) sindromul de apnee n somn de tip obstructiv (3,552), (4,773) sistem compozit de tratament protetic (3,699) sistem de dig (2,461) sistemul de monitorizare continu a glucozei (2,278) spectrofotometrie UV (4,963) spectrometrie de mas (1,181) spectroscopie atomic de absorbie n flacr (SAAF) (2,504) spital (1,195) STAI (Spielberger State-Trait-AnxietyInventory) (2,466) statusul PONI (2,336) stimulri pulsatile galvanice (2,364) stres ocupaional (2,237) stres oxidativ (2,486), (4,863) stresori ambientali (2,237) studii de supravieuire (2,399) subieci vrstnici (2,309) substan P (1,11) subtipuri etiopatogenetice (3,611) sucess terapeutic (4,880) superoxid dismutaz (2,486) suprapondere (4,904)

talamus (2,406), (2,414) taninuri (1,203) TCR downregulation (3,584)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4


tehnic minim invaziv (2,223) tehnici de hibridizare (1,17) terapie estrogenic substitutiv (1,22) terapie imunosupresiv (1,109) tereftaldiamide (1,181) test de depistare (2,317) testare bazat pe APTT (2,429) testul Ames (2,265) tetraclorur de carbon (2,394) tiazolil-tiazolo-triazolic (2,486) tibie (4,766) tipuri de hiperlipidemie, (2,371) tiroid (2,326) tiroidectomie (3,571) tiroidectomie total (2,379) tiroidit (2,379) TNF (1,163) tomografie computerizat (3,547), (3,606) transmisie (3,564) transplant renal (2,473) transudat (4,871) tratament (2,230), (4,875) tratament conservator (2,456) tratament intensiv (2,278) tratament protetic compozit (3,693) tromboflebit profund (4,916)

988

tromboz venoas profund (2,429), (3,578) tulburri funcionale digestive (1,103)

ulcer Dieulafoy (3,688) ultrasonografie transfontanelar (2,286) uzura dentar (4,926)

valori de atenuare (3,606) variabilitatea glucozei (2,353) variante morfogenetice informative (4,894) vascularizaie cerebral (2,406), (2,414) vrstnic (4,926) vegetaii veneriene (4,875) vene varicoase(1,29) veruci seboreice (4,875) videocapsul (3,688) Viola tricolor L. (1,203) virusul hepatitei C (3,564), (3,591) voltametrie ciclic (2,492)

Zymosan (2,430)

INDEX OF SUBJECTS (key words) vol. LXXX, 2007


16PF (2,472) 1936 (4,975) beginnings (4,969) behavior (2,243) beta-lactamases (2,303) bioindicators (2,491) blue mussel (2,491) breast cancer (1,93), (3,653), (4,908) bridges (4,938) broad terminal edentulous patients (3,705)

abstracts (2,405) accelerated atherosclerosis (2,251) acouphnes invalidants (1,60) actinic keratoses (4,879) activated protein C resistance (2,421) acute atherotrombotic events (1,59) adhesion molecules (4,765), (4,825) Aesculus hippocastanum L. (2,499) alcohol consumption (1,47) allergy (4,765) Ames test (2,271) anechoic (4,874) anterior thalamo-perforating artery (2,413) antiallergic activity (1,125) antibodies (2,383) antiinflammatory cytokines (1,168) antioxidant capacity (2,498) anxiety (2,352), (2,472) aplastic anemia (1,115) APTT-based assay (2,421) area under the curve (2,363) Artificial Intelligence (3,605), (3,679), (4,845) arylesterase (2,341) ascitis (3,551) assay (3,726) association (3,546) atomic absorption spectroscopy with flame (AASF) (2,499) attachments (3,705) autoimmune (2,383) autoimmune enteropathy (4,833) autoimmunity (3,596) auxotrophic (2,271)

bacteria (4,806) bacteriologic confirmation (4,886) Basedow-Graves (2,383) Beck depression inventory (2,472) bed bounded (2,285)

caffeine (1,190) cancer (1,78), (3,601) cancer risk (1,93) cappuccino (1,190) carbon tetrachloride (2,398) cardiovascular risk (1,102), (2,251) catalase (2,491) cataract (2,393) Cattell personality questionnaire (2,472) Cmpulung (3,742) Cefadoxil (3,726) Cefalosporins (4,957) celiac disease (3,546) central obesity (1,102) cerebral blood supply (2,413), (2,420) cerebral lesions (4,792) child, children (1,41), (1, 115), (2,229), (2,455), (3,635), (4,772), (4,862) choroidal arteries (2,420) chromosomal abnormalities (2,258) chronic heart failure (3,524) chronic pancreatitis (4,825) chronic renal failure (1,151), (2,251) chronic viral B hepatitis (3,635), (4,862) chronical diseases (4,975) clinical knowledge (4,845) clinical performances (4,938) clinical score (1, 21) Cluj Pharmacy Faculty (4,969) cognition (1,46) cognitive function (1,28), (1,47) collagen (1,35) 989

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4


complete denture with stable basis (1,162) complications (4,893) composite prosthetic treatment (3,698) computed tomography (2,388), (3,551), (3,610), (3,647) condilomas (4,879) congestive heart failure (3,537), (4,788) connective tissue disease (1,137) consumers habits (4,950) continuous glucose monitoring system (2,272) continuous monitoring of interstitial glucose (2,363) coping (2,243) cranio - facial dysmorphism (3,625) Crataegus monogyna (2,498) crowns (4,938) cryosurgery (2,236) Curtea-de-Arge (3,742) cutaneo-adipose flaps (2,370) cyclic voltammetry (2,498) cytokines (4,825) dry eye (2,393) dyslipidemia (1,102) dysmetabolic syndrome (4,834) dyspepsia (1,108)

990

e-auction (1,202) early spontaneous abortion (2,258) echogenic (4,874) elastic nailing (2,229), (4,772) elderly (2,303), (3,698), (4,930) embolization (2,236) endocrine functions (4,893) (l)endoscopie de langle ponto-cerebelleux (1,60) endoscopy (3,692) Enterobacteriaceae (2,303), (3,642) environmental stress factors (2,243) epigenetics (4,834) ESBL (3,642) estrogen substitution therapy (1,28) evaluation (1,46) exocrine functions (4,893) experimental osteopenia (3,674) exudate (4,874)

dcompression neuro-vasculaire (1,60) deep venous thrombosis (2,421), (3,583) dental proportion (1,156) dental wear (4,930) dpistage (2,310) depression (2,472) design (4,944) diagnose disclosure (1,78) diagnostic (3,635) diaphragm (1,124) diaphragm pacing (1,124) Dieulafoys lesion (3,692) direct capping (2,465) dissolution profile (4,956) DNA methylation (4,834) Doppler sonography (2,335) drain (3,577) drug acquisition (1,202) drug hypersensitivity (3,590) drug information center (2,485)

femur (4,772) fibrosis (4,893) first pharmacies (3,742) fixed prosthodontics (3,705) flavonoides (1,207), (2,498) flow parameters (2,335) focus group (1,78) fracture (2,229), (4,772) free and up-to-date information (2,485) free connective tissue graft (1,156) functional gastrointestinal disorders (1,108)

gametogenesis (2,258) genetic diseases (4,819) genetic factors (3,583) genetic mutations (4,920) genetic predisposition (1,35)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4


genetic syndrome,s (3,625), (4,903) gingival margin line (1,156) gingivectomy (1,156) global incidence (4,886) glucose control (2,272), (2,363) glucose domains (2,363) glucose variability (2,363) glycated hemoglobin A1c (2,363) granulocyte colony stimulating factor (1, 115) Graves disease (2,335)

991

(4,903) instant coffee (1,190) insulin resistance (3,558) intensive treatment (2,272) interferon (4,862) interleukin-1 (1,168) interleukin-6 (1,168) intractable diarrhea of infancy (4,833) inventions (3,736) irritable bowel syndrome (1,108) ischemia (4,792) ISDN (4,915)

haematoma (3,577) haemodialysis (2,251), (3,537), (4,788) haemostasis (3,577) hand and forearm reconstruction (2,449) head ultrasound scan (2,302) healthcare worker (3,529) heart failure (2,352) Helicobacter pylori (4,806) hepatitis C virus (3,559), (3,596) hepatocellular carcinoma (2,236) hibridization techniques (1, 21) histological aspects (1,151) HIV encephalopathy (2,325) hospital (1,202) HPLC (3,726) humerus (4,772) hydrophilic matrix (3,720), (4,956) hyperhomocysteinemia (3,583) hypertension (1,59), (1,102) hypoxia (4,792)

jejunum (3,692)

keloids (4,879) kidney transplant (2,479)

L-arginine (2,398) laboratory researches (3,736) LC/MS (1,190) left ventricular hypertrophy (3,537), (4,788) leukemia (1,133) luxation congnitale de hanche (2,310) Lyme disease (4,799) lymphoproliferation (3,596) lymphotropism (3,596)

immune-inflammatory activation (3,524) immunological course (2,325) immunosuppressive drugs (2,479) immunosuppressive therapy (1, 115) inauspicious dental fields (1,180) incisions of the cornea (2,393) inflammation (1, 16), (4,765), (4,825) inflammatory bowel disease (3,546) informative morphogenetic variants

major connector (4,944) manual handlings of loads (3,570) mass spectrometry (1,189) mattress (2,285) mean amplitude of glucose excursions (2,363) medical applications (4,845) medical diagnosis (3,679) melanoma (3,687) memory (1,47) mental retardation (1, 21) merchandising (4,950) meta-analyses (2,405)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4


metabolic syndrome (1,102), (3,558) metastasis (3,687) microorganism (4,806) microvillous atrophy (4,833) Mineral Trioxide Aggregate (2,465) minimal invasive (2,229) modified release (3,720) molecular descriptors family on structure-activity relationships (MDF-SAR) (1,125) motility (1,28) mucoviscidosis (3,546) multiple linear regression (MLR) (1,125) multiple sclerosis (4,799), (4,819) multiplex amplification MLPA (1, 21) mutagenesis (2,271) Mycoplasma pneumoniae (4,851) myelofibrosis (1,133) myocardial ischemia (3,537), (4,788), (4,915)

992

oligoelements (2,499) oncogenesis (4,825) oral lichen planus (2,472) orthostatism (1,59) osteoarthritis (4,870) osteoblastic lymph node metastases (4,925) overlap (1,108) overweight (4,908) oxidative stress (2,491), (4,870)

neodentine-genesis (2,465) nerf cochlo-vestibulaire (1,60) neural network (3,605) neuroborreliosis (4,799) neurodegenerative diseases (4,819) neurodegenerescence (1,28) neuropeptides (1, 16) neurotransmitters (1,28) newborn (2,302) Nicorandil (4,915) NIHSS score (2,378), (3,618) nitric oxide (2,398), (2,435), (2,441) non-disjunction (2,258) non-Hodgkin lymphomas (4,813) non-operative treatment (2,460) nonalcoholic fatty liver disease (4,778)

obesity (4,908) obstructive sleep apnea syndrome (3,558), (4,778) occupational stress (2,243)

palliative care (1,78) pamidronate (3,674) pancreatic cancer (4,825) pancreatic resections (3,668) pancreatic stump (4,893) pancreaticoduodenectomy (4,893) pancreaticogastrostomy (3,668) pancreaticojejunostomy (3,668) paraoxonase 1 (2,341) Pareto analysis (3,712) parietal remodeling (1,35) pentoxifylline (3,720), (4,956) percutaneous ethanol injection (2,236) periodontal disease (1,168), (2,479) periodontium (1,151) peritonitis (2,435), (2,441) periventricular leucomalacia (2,302) personality (2,243) phagocytes (2,435) pharmacy management (3,712) pharmacys supply (3,712) phenotypic marker (3,625) phonetic imprints (1,180) phrenic nerves (1,124) physiopathology (4,778) physiotherapy (4,870) pielonephritic lesions (1,41) Piteti (3,742) pleural effusion (3,551), (3,610), (4,874) polyphenolic compounds (1,207) PONI status (2,341) post transcriptional control (3,601) posterior communicating artery (2,413) postero-medial thalamic artery(2,420)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4


premature (2,302) preservatives (3,726) pressure (2,285) pressure sore,s (2,285), (2,370) pressure ulcers (2,370) probability of malignancy (2,388) prognosis (3,687) prognostic communication (1,78) proinflammatory cytokines (1,168) prophylaxis (3,559), (4,792), (4,944) prostatic carcinoma (4,925) prototrophic (2,271) Pseudomonas spp. (3,642) psycho-somatic effects (2,243) psychologic alterations (2,472) psychologic profile (2,472) psychosocial factors (2,472) publications (3,736) pulsatile galvanic stimulations (2,370)

993

Q R

quality of life (2,352) radial artery (2,449) radial artery perforator flaps (2,449) radiofrequency ablation (2,236) radius (4,772) Rankin score (3,618) Rathkes cleft cyst abscess (2,455) receptors (3,653) reinforced netting (1,162) removable partial dentures (3,705) reporting methods (2,405) resection (3,687) resin based composites (4,938) resistance to antituberculous drugs (4,886) reverse mutation (2,271) risk factor,s (2,251), (2,325), (3,583), (3,618), (4,813), (4,908), (4,920) RNA interference (3,601) rubber dam system (2,465)

score on Rankin scale (2,378) seborrheic keratoses (4,879) seborrheic warts (4,879) sensitivity to antibiotics (2,303), (3,642) serologic diagnosis (4,851) severe course (2,455) siRNA (3,601) Social- and Health- Institutions (4,975) solitary pulmonary nodules (2,388), (3,647) spectrophotometry (4,957) spleen rupture (2,460) stable pectoris angina (4,915) STAI (Spielberger State-Trait-AnxietyInventory) (2,472) sternal fractures (3,659) sternal osteosinthesis (3,659) stroke (1,46), (2,378) stroke subtypes (3,618) structural congenital anomalies (4,903) substance P (1, 16) substituted N 4-methoxyphenyl benzamides (1,125) subtelomeric rearrangements (1, 21) superoxid-dismutase (2,491) surgery (2,460) survival analysis studies (2,405)

S. aureus (3,642) schizophrenia (2,341)

T helper 2 lymphocytes (4,765) T lymphocytes (3,590) tannins (1,207) TCR downregulation (3,590) teaching (3,605) terephtaldiamides (1,189) thalamus (2,413), (2,420) therapeutic success (4,886) therapeutical response (2,472) thrombohemorragic phenomena (1,133) thrombophlebitis (4,920) thyazolyl-thiazolo-triazoles (2,491) thyroid (2,335) thyroidectomy (3,577) thyroiditis (2,383)

Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 4


thyroperoxidase antibody (3,653) tibia (4,772) toracical ultrasonography (4,874) total removable prosthodontics (1,162) total thyroidectomy (2,383) totally edentulous patients (1,180) toxic stress response (2,398) transarterial chemoembolization (2,236) transmission (3,559) transudate (4,874) treatment (2,236), (4,879) trichloracetic acid (4,879) tufting enteropathy (4,833) tumoral necrosis factor (1,168) type 1 and type 2 diabetes mellitus (2,272) type 2 diabetes mellitus (4,834) types of hyperlipidemia (2,378)

994

disease (1,137) unrecognized hypoglycemia or hyperglycemia (2,272) uraemic cardiomyopathy (3,537), (4,788) urinary tract infection,s (1,41), (2,303), (3,642) UV (4,957)

varicose veins (1,35) vegetables and fruits intake (1,93) vesico-ureteral reflux (1,41) video-capsule (3,692) Viola tricolor L. (1,207) voie rtrosigmode (1,60)

work hazards healthcare (3,529) wound healing (2,370)

UH value (3,610) undifferentiated connective tissue

zymosan (2,435)