Clujul Medical Revista de Medicina Si Farmacie

C
C
l
l
u
u
j
j
u
u
l
l
M
M
e
e
d
d
i
i
c
c
a
a
l
l

R
R
e
e
v
v
i
i
s
s
t
t

d
d
e
e
M
M
e
e
d
d
i
i
c
c
i
i
n
n
i
i
F
F
a
a
r
r
m
m
a
a
c
c
i
i
e
e

Editat de
Universitatea de Medicin i Farmacie
Iuliu Haieganu
Cluj-Napoca

3
3

Volumul LXXX
2007
ISSN 1222-2119

Redacia revistei Clujul Medical
Str. Moilor, nr. 33
Cluj-Napoca

Colegiul de redacie

Redactor ef: N. Olinic

Redactori efi adjunci: A. Cocrl
Al. Rotaru
H. Popescu

Secretar tiinific: H. D. Boloiu

Membri:

M. Boji, Elvira Cocrl, Gh. Funariu, Paula Grigorescu-Sido,
M. Grigorescu, tefania Kory-Calomfirescu, S. Leucua, N. Maier,
Adriana Murean, Luminia Pleca Manea

Redactor: Livia Lupea

Tehnoredactare computerizat: Anne-Marie Chindri

Tiparul executat la
Tipografia
U.M.F. Iuliu HaieganuCluj-Napoca

Manuscrisele i corespondena vor fi expediate pe adresa:
Redacia revistei Clujul Medical
Str. Moilor, nr. 33
400609 Cluj-Napoca
Tel/fax: 0264-596086
E-mail: annemarie_chindris@yahoo.com

Clujul Medical

Nr. 3/2007

CUPRINS

Articole de orientare

S. N. BLAGA: Inflamaia n insuficiena cardiac
cronic de la cercetare la interes clinic ....................................................................... 519

MONICA EANU, DIDI SURCEL: Riscuri profesionale n mediul spitalicesc .......... 525

F. CIOVICESCU, C. DUNCEA, D. RDULESCU, DORIANA LUCACIU, N.
CONSTANTEA: Cardiopatia bolnavilor hemodializai cronic: cadrul nosologic ......... 530

ELENA DANIELA ERBAN: Boala celiac i mucoviscidoza, boala celiac i
boala inflamatorie intestinal cronic asocieri prefereniale sau simple
coincidene? ................................................................................................................... 538

MARIANA MOTOGNA-KALOKAIRINOS, KARAKIKLAS DIMITRIS:
Diferenierea coleciei pleurale mici i a ascitei pe baza semnelor CT ......................... 547

DOINA TODEA, LOREDANA ROCA, ANDREEA HERESCU: Sindromul
de apnee n somn de tip obstructiv i sindromul metabolic ........................................... 552

M. AL-NAJDAWI, N. MIRON, V. CRISTEA: New measures must be
considered to control hepatitis C virus transmission ..................................................... 559

MONICA EANU, DIANA CHIAC: Managementul manipulrii manuale a
maselor n sectorul medical ........................................................................................... 565

G. OLTEANU, L. BALAZSI, I. GHERMAN, CARMEN TOMA: Actualiti n
prevenia i tratamentul hematomului postoperator n chirurgia tiroidian ................... 571

CRISTINA HOOLEANU, M.L.RUSU, CRISTINA JURJ, A. TRIFA, O.
ANDERCOU, A. ANDERCOU: Noi factori de risc n trombozele venoase
profunde ........................................................................................................................ 578

ELIZA GOFI, FLORIANA ELVIRA IONIC, M. BOJI: Cile de
recunoatere ale medicamentului de ctre limfocitele umane T i reaciile de
hipersensibilitate ............................................................................................................ 584

N. MIRON, M. AL-NAJDAWI, V.CRISTEA : Interaciunea virusului hepatitei
C cu sistemul imun ........................................................................................................ 591

IOANA BERINDAN NEAGOE, O. BLCESCU, M. SCAFARU , V.
CRISTEA: Interferena ARN sau controlul post transcripional al expresiei
genelor ........................................................................................................................... 597

V. ZDRENGHEA,

C. PENCIU, OANA OSTACE, P. KOVACS Model general
de realizare a unei aplicaii de diagnostic medical asistat de inteligena
artificial. ....................................................................................................................... 602

Cercetare clinic

MARIANA MOTOGNA-KALOKAIRINOS, D. KARAKIKLAS: Rolul CT i
al valorilor de atenuare n stabilirea etiologiei coleciei pleurale ...................................606

T. . FISCHER, TEFANIA KORY-CALOMFIRESCU, I. MRGINEAN, R.
CMPEAN: Factorii de risc n diferitele subtipuri etiopatogenetice de accident
vascular cerebral i corelaia lor cu severitatea i rsunetul funcional al acestor
afeciuni .........................................................................................................................611

MIRELA CRIAN, PAULA GRIGORESCU-SIDO: Sindroame genetice cu
dismorfism craniofacial n observaia Centrului de Patologie Genetic Cluj ..............619

CRISTINA SKORKA, RODICA MANASIA, C. LAZR, PAULA
GRIGORESCU-SIDO: Evaluarea criteriilor clinice i bio-umorale n
diagnosticul hepatitei cronice virale B la copil .............................................................626

CECILIA BOBO, ILEANA SPNU, CORNELIA DANIELA MARCU,
DOINA TEREC: Sensibilitatea fata de antibiotice la bacterii izolate din infectii
urinare ............................................................................................................................636

DANA ALEXANDRESCU: Aportul tomografiei computerizate n diagnosticul
nodulilor pulmonari solitari ...........................................................................................643

A.OLARIU, G. HAZI, GH. DRAGOTOIU, I. DUNCEA, L. GOZARIU:
Relevana tulburrilor autoimune tiroidiene n cancerul mamar operat i iradiat ..........648

B. POPOVICI, ANGELA GOIA: Tratamentul fracturilor sternale ...............................654

O. BUDIC, C. COPOTOIU, V. BUD: Rezecii pancreatice tehnici,
rezultate ..........................................................................................................................660

Cercetri experimentale i de laborator

C. L. VOIA, P. ORBAI, L. GOZARIU, ILEANA DUNCEA: Influena
osteoprotectoare a pamidronatului asupra evoluiei osteopeniei induse inflamator
........................................................................................................................................669

Cercetri experimentale cu aplicaii practice

C. PENCIU, V. ZDRENGHEA,

P. KOVACS, OANA OSTACE: Aplicaie
software de diagnosticare a tulburrilor de dispoziie, bazat pe algoritmi de
inteligen artificial. .....................................................................................................675

Cazuri clinice

C. IANCU, F. ZAHARIE, L. MOCAN, O. BL, D. TODEA-IANCU, L.
VLAD: Intervenii chirurgicale multiple pentru extirparea metastazelor de
melanom malign ............................................................................................................680

V. ANDREICA, N. CONSTANTEA, RALUCA POTEI, DANIELA PASCA,
M. TANU: Ulcer tip Dieulafoy jejunal - prezentare de caz ......................................688

Medicin dentar

ALINA MONICA PICO, LOREDANA PACALU: Tratamentele protetice
compozite la pacientul vrstnic edentat parial .............................................................. 693

LIANA MARIA LASCU, OANA CRISTINA TCU: Dificulti n refacerea
fizionomiei prin protezarea mobilizabil a edentaiilor terminale extinse ..................... 699

Farmacie

ANAMARIA BOBOIA, R. CMPEAN, C. POLINICENCU: Cercetri privind
aplicarea analizei Pareto la aprovizionarea farmaciilor ................................................. 706

ELEONORA MIRCIA, EMESE SIPOS, SILVIA IMRE, VERONICA
AVRIGEANU, GYNGYI CSEGEDI, ADRIANA POPOVICI: Studiul unor
comprimate retard cu pentoxifilin obinute prin metoda granulrii umede .................. 713

ANTONELA BOGDAN, ELENA CUREA: Dozarea prin metoda HPLC a
cefadroxilului n prezenta conservanilor ...................................................................... 721

Istoria medicinii i farmaciei

C. BRSU: Istoria medicinii i rosturile sale ................................................................ 727

CODRUA-MIHAELA POPA, H. POPESCU: Activitile tiinifice din
Institutul Farmaceutic de la Universitatea din Cluj (1919-1934) .................................. 730

MARIA VLDU, H. POPESCU: Activitile farmaceutice din judeul Arge
n secolul al XIX-lea ...................................................................................................... 737

Recenzii

H. POPESCU: Karin Gotter .......................................................................................... 743

Clujul Medical

Nr. 3/2007

CONTENTS

General Articles

S. N. BLAGA: Inflammatory mediators in chronic heart failure from research
to clinic interes .............................................................................................................. 519

MONICA EANU, DIDI SURCEL: Work hazards healthcare .................................... 525

F. CIOVICESCU, C. DUNCEA, D. RDULESCU, DORIANA LUCACIU, N.
CONSTANTEA: Cardiac impairments pattern in patients on maintenance
haemodialysis ................................................................................................................ 530

ELENA DANIELA ERBAN: Celiac disease and mucoviscidosis, celiac
disease and chronic inflammatory bowel disease preferential associations or
simple coincidences? ..................................................................................................... 538

MARIANA MOTOGNA-KALOKAIRINOS, KARAKIKLAS DIMITRIS:
Differentiation the small pleural effusion from ascitis by using the CT signs ............... 547

DOINA TODEA, LOREDANA ROCA, ANDREEA HERESCU: Obstructive
sleep apnea syndrome and metabolic syndrome ............................................................ 552

M. AL-NAJDAWI, N. MIRON, V. CRISTEA: New measures must be
considered to control hepatitis C virus transmission ..................................................... 559

MONICA EANU, DIANA CHIAC: Management of the manual handlings of
loads .............................................................................................................................. 565

G. OLTEANU, L. BALAZSI, I. GHERMAN, CARMEN TOMA: Current view
on postoperative thyroid haematoma prevention and treatment .................................... 571

CRISTINA HOOLEANU, M.L.RUSU, CRISTINA JURJ, A. TRIFA, O.
ANDERCOU, A. ANDERCOU: New risk factors for deep venous thrombosis............ 578

ELIZA GOFI, FLORIANA ELVIRA IONIC, M. BOJI: Pathway of
drug recognition by human T lymphocytes and hypersensitivity reactions .............. 584

N. MIRON, M. AL-NAJDAWI, V.CRISTEA : The interaction between hepatitis
C virus and the immune system ..................................................................................... 591

IOANA BERINDAN NEAGOE, O. BLCESCU, M. SCAFARU , V.
CRISTEA: RNA interference or postranscriptional control of gene expression ........... 597

V. ZDRENGHEA,

C. PENCIU, OANA OSTACE, P. KOVACS General model
of a medical diagnostic application artificially intelligence assisted. ............................ 602

Clinical Investigations

MARIANA MOTOGNA-KALOKAIRINOS, D. KARAKIKLAS: The role of
Computed Tomography and the attenuation values to characterize a pleural
effusion ..........................................................................................................................606

T. . FISCHER, TEFANIA KORY-CALOMFIRESCU, I. MRGINEAN, R.
CMPEAN: Risk factors and their impact on severity and outcome in stroke
subtypes .........................................................................................................................611

MIRELA CRIAN, PAULA GRIGORESCU-SIDO: Genetic syndromes with
cranio - facial dysmorphic features, recorded at the Center of Genetic Diseases
Cluj ................................................................................................................................619

CRISTINA SKORKA, RODICA MANASIA, C. LAZR, PAULA
GRIGORESCU-SIDO: Assessment of clinical and biochemical diagnostic
criteria of chronic viral hepatitis B in children ..............................................................626

CECILIA BOBO, ILEANA SPNU, CORNELIA DANIELA MARCU,
DOINA TEREC: Aspects concerning the sensitivity to antibiotics of the bacteria
isolated from patients with urinary tract infections ........................................................636

DANA ALEXANDRESCU: Contribution of computed tomography in solitary
pulmonary nodules diagnosis ........................................................................................643

A.OLARIU, G. HAZI, GH. DRAGOTOIU, I. DUNCEA, L. GOZARIU:
Relevance of autoimmune thyroid disorders in breast cancer after surgery and
irradiation .......................................................................................................................648

B. POPOVICI, ANGELA GOIA: Treatment of sternal fractures ..................................654

O. BUDIC, C. COPOTOIU, V. BUD: Pancreatic resections techniques,
results .............................................................................................................................660

Experimental and Laboratory Research

C. L. VOIA, P. ORBAI, L. GOZARIU, ILEANA DUNCEA: The
Osteoprotective Influence of Pamidronate Over the Evolution of Inflammatory-
Induced Osteopenia ........................................................................................................669

Experimental Investigations With Practical Applications


P. KOVACS, OANA OSTACE: Software
application for mood disorders diagnose based on the artificial intelligence
algorithms ......................................................................................................................675

Clinical cases

VLAD: Seriate surgical resection for malign melanoma metastasis ..............................680

V. ANDREICA, N. CONSTANTEA, RALUCA POTEI, DANIELA PASCA,
M. TANU: Dieulafoy Jejune Lesion .........................................................................688
Dental Medicine

ALINA MONICA PICO, LOREDANA PACALU: Composite prosthetic
treatments in elder patients with partial edentia ............................................................ 693

LIANA MARIA LASCU, OANA CRISTINA TCU: Difficulties in esthetic
restoration of broad terminal edentulous patients using removable partial
dentures ......................................................................................................................... 699

Pharmacy

ANAMARIA BOBOIA, R. CMPEAN, C. POLINICENCU: Research on the
applicability of the Pareto analysis to supplying goods to pharmacies .......................... 706

ELEONORA MIRCIA, EMESE SIPOS, SILVIA IMRE, VERONICA
AVRIGEANU, GYNGYI CSEGEDI, ADRIANA POPOVICI: The study of
some modified release tablets with pentoxifylline obtained by wet granulation
method ........................................................................................................................... 713

ANTONELA BOGDAN, ELENA CUREA: High performance liquid
chromatography assay of cefadroxil in presence of preservatives ................................. 721

Medicine and Pharmacy History

C. BRSU: Medicine history and its meaning .............................................................. 727

CODRUA-MIHAELA POPA, H. POPESCU: Scientific activities in the
Pharmaceutical Institute of the Cluj University (1919-1934) ........................................ 730

MARIA VLDU, H. POPESCU: Pharmaceutical activities in Arge county in
the 19th century ............................................................................................................. 737

Book review

H. POPESCU: Karin Gotter .......................................................................................... 743

Articole de orientare

INFLAMAIA N INSUFICIENA CARDIAC CRONIC
DE LA CERCETARE LA INTERES CLINIC

S. N. BLAGA

Clinica Medicala I Medicin Intern i Cardiologie,UMF Iuliu
Haieganu Cluj-Napoca

Rezumat

Activarea mecanismelor imun-inflamatorii joac un rol major n remodelarea
ventricular i progresia insuficienei cardiace cronice. Citokinele proinflamatorii, n
special factorul de necroz tumoral , interleukinele 6 i 1, precum i proteina C
reactiv, factorul nuclear kB i moleculele de adeziune, exacerbeaz anomaliile
hemodinamice i exercit efecte detrimentale la nivelul inimii. In insuficiena cardiac
cronic, cu status inflamator dovedit, activarea imun-inflamatorie reprezint nu numai
un mecanism patogenetic, ci i o int terapeutic.
Cuvinte cheie: insuficien cardiac cronic, activare imun-inflamatorie

Conceptele referitoare la patogeneza insuficienei cardiace cronice (ICC) au
evoluat de la un model simplist, centrat primordial pe insuficiena de pomp, la un model
al interveniei unor anomalii multisistemice care afecteaz nu numai sistemul
cardiovascular, ci i sistemele musculoscheletal, renal, neuroendocrin i imun. ICC
progreseaz datorit activrii neurohormonale i a citokinelor proinflamatorii, secundar
unei injurii (afectri) cardiace iniiale sau a unei mutaii n programul genetic
1,2
.
Intervenia mecanismelor imun-inflamatorii n procesul remodelrii miocardice
proces ce evolueaz cu alterarea contractilitii, hipertrofie ventricular (stng),
apoptoz i/sau fibroz reprezint astzi o certitudine.
Mai multe ipoteze sunt sugerate pentru descrierea originii activrii imune n
ICC. Producerea citokinelor proinflamatorii a fost atribuit mai ales secreiei de ctre
celulele mononucleare, dei miocardul pare a fi o alt surs important. Anumite date
sugereaz ideea conform creia catecolaminele cresc aceast producie de citokine
miocardice. Conceptele care ncearc s explice producia crescut de mediatori
proinflamatori au n vedere rspunsul la injuria miocardic
3
i hipoperfuzia periferic
4
.
Factorul de necroz tumoral (TNF) a fost descris prima dat n 1975. In
1990 Levine i colab au observat c nivelele medii plasmatice ale TNF erau mai mari
la pacienii cu ICC, dect ale subiecilor sntoi
5
. Ei au demonstrat, de asemenea, c
acei pacieni cu concentraii mari de TNF erau mai frecvent suferinzi de caexie
5
.
TNF i exercit efectele via receptorii de TNF (TNFR), care sunt exprimai
de aproape toate celulele nucleate. Doi TNFR au fost deocamdat identificai
6,7
. TNFR-1
este cel mai bine exprimat i pare a fi principalul receptor de semnalizare. Majoritatea
efectelor detrimentale cauzate de TNF par a fi mediate via acest receptor, n timp ce
TNFR-2 pare a avea un rol mai mult protector n inim. Studii anterioare au identificat
ambele tipuri de receptori n miocardul uman. Aceti receptori pot fi desprini de pe
celule sub aciunea unei enzime specifice, rezultnd receptori solubili, al cror rol nu
este elucidat pe deplin, dei anumite evidene sugereaz c ei
519
Clujul Medical 2007 vol. LXXX - nr. 3 520

stabilizeaz molecula de TNF, potennd astfel aciunile sale detrimentale pe termen
lung. Totui, concentraiile mai mari de TNFR, par s inhibe activitatea TNF. Se
presupune c nivelele nalte plasmatice ale TNFR solubil indic n primul rnd un istoric
de valori crescute ale TNF. Reproductibilitatea concentraiilor plasmatice de TNFR
solubili este mai mare dect aceea a TNF nsui. Aceasta ar putea fi raiunea pentru
care TNFR solubili prezic mai bine prognosticul pe termen scurt
8
i lung
9
, dect TNF,
la pacienii cu ICC. Nivelele TNFR, ca i ale TNF, scad dup terapie cu betablocante.
TNF este implicat n dezvoltarea disfunciei i remodelrii ventriculului stng,
a apoptozei crescute a cardiomiocitelor, n apariia anorexiei i caexiei, a reducerii
fluxului sangvin muscular scheletal,elemente ce contribuie la dezvoltarea tabloului ICC.
De asemenea contribuie la apariia disfunciei endoteliale, dezvoltarea
insulinorezistenei, activarea formei inductibile a sintazei oxidului nitric (iNOS), genezei
anemiei din ICC
2,6,7
.
Interleukina 6 (IL-6), citokina proinflamatorie, a fost identificat n
concentraii crescute n circulaia pacienilor cu ICC. IL-6 poate produce hipertrofie
miocitar, disfuncie miocardic i alterare muscular. Pe de alt parte IL-6 pare a bloca
apoptoza miocitelor cardiace. Deoarece IL-6 se tie c este eliberat ca rspuns direct la
TNF, nu a fost surprinztor c s-a observat o corelaie liniar ntre acestea dou. De
aceea s-a sugerat existena unei cascade a citokinelor
10
. Concentraiile crescute de IL-6
s-au gsit a fi asociate cu un prognostic mai rezervat la pacienii cu ICC, ceea ce nu a
fost valabil pentru receptorul solubil al IL-6 (IL-6R). Nu este pe deplin precizat dac IL-
6 este doar marker proinflamator i/sau mediator al inflamaiei. IL-6 determin scderea
sintezei proteinei Z, cu creterea tendinei protrombotice. Exist o corelaie direct ntre
nivelele de IL-6, severitatea ICC, presiunea de umplere i indirect cu debitul cardiac.
Valori ale IL-6 peste 3 pg/mL reprezint un marker independent de morbiditate i
mortalitate n ICC, pe termen lung ( 1 an), fr a avea legtur cu valorile fraciei de
ejecie i ale VO
2
max. In ICC, nivelele IL-6 scad dup terapie cu inhibitori ai enzimei
de conversie, amlodipin, aspirin.
IL-1 este o alt citokin important n instalarea tabloului ICC, care la fel ca i
TNF sunt considerate ca i citokine proinflamatorii tipice. IL-1 a fost demonstrat n
miocardul pacienilor cu cardiomiopatie dilatativ idiopatic i ea deprim
contractilitatea ntr-o manier dependent de doz. Acest efect este sinergic cu cel al
TNF, IL-1 parnd a fi implicat n stimularea iNOS. Alte efecte cuprind implicarea n
apoptoza miocardic, hipertrofie i aritmogenez.
Factorul nuclear kB(NF-kB) este un element cheie n reglarea unei baterii de
gene inflamatorii, cum sunt cele ale citokinelor proinflamatorii, chemokinelor i
moleculelor de adeziune. Familia NF-kB const ntr-un numr de proteine, care
alctuiesc homo- i heterodimeri, pentru a forma factorul activ de transcripie
11
.
Deoarece citokinele proinflamatorii sunt crescute n ICC, este tentant a specula
c activitatea NF-kB este crescut, de asemenea, n respectivele celule. Intr-adevr,
esutul miocardic al pacienilor cu ICC relev activarea NF-kB. Un studiu pe 16 pacieni
cu ICC terminal, a demonstrat c mijloacele de asisten ventricular, utilizate pn la
momentul transplantului, au redus semnificativ numrul nucleilor pozitivi NF-kB din
cardiomiocite
12
. Inimile sntoase nu exprim n mod normal NF-kB la o valoare
detectabil. In lumina acestor date s-a speculat c NF-kB este implicat n ceea ce este
cunoscut ca remodelare revers a inimii n timpul tratamentului cu astfel de dispozitive
de asisten.
IL-10 este una dintre cele mai importante citokine antiinflamatorii. Este
cunoscut c deprim producia de TNF, IL-1 i IL-6. Aceasta a fost confirmat prin
stimularea cu lipopolizaharide a celulelor monucleare sangvine periferice de la bolnavii
cu ICC
13
. In plus, IL-10 limiteaz producia de oxid nitric (NO) derivat din macrofage i
a radicalilor liberi de oxigen. IL-10 amplific eliberarea TNFR solubil, care

contribuie la reducerea activitii TNF. IL-10 exercit, n ICC efecte cardioprotectoare
i imunoreglatoare.
Proteina C reactiv (CRP) este produs n ficat, fiind n acelai timp marker i
mediator al procesului inflamator. Relativ recent, un grup de cercettori au determinat
valorile CRP la 188 pacieni cu cardiomiopatie dilatativ idiopatic
14
. Toi pacienii au
avut fracii de ejecie a ventriculului stng < 40%. Acei pacieni care au murit n timpul
unei perioade de urmrire de 5 ani, au avut concentraii semnificativ mai mari de CRP,
comparativ cu cei care au supravieuit. Creterea nivelelor de CRP are numeroase
consecine detrimentale n ICC. Se reduc nivelele de NO i neoangiogenaza, pe de o
parte, iar pe de alt parte se accentueaz apoptoza celulelor endoteliale, n condiiile
creterii nivelelor de endotelin 1, a receptorilor angiotensinei II tip 1, PAI-1, MCP-1,
NF-kB i a moleculelor de adeziune. Nivele ale CRP-ului 5 mg/l cresc riscul ICC de
trei ori, iar dac se asociaz cu valori crescute de TNF i IL-6, de patru ori
14
.
Moleculele de adeziune sunt receptori exprimai pe suprafaa celular, care
regleaz interaciunile celulare cum ar fi legarea leucocitelor una de alta, de celulele
endoteliale sau de matricea extracelular. Au fost descrise trei familii diferite de
molecule de adeziune i toate trei s-au dovedit a fi implicate n bolile cardiovasculare.
Prima familie este reprezentat de superfamilia imunglobulinelor, care conine un numr
destul de mare de molecule de adeziune, din care un rol important l dein molecula-1 de
adeziune intercelular (ICAM-1), ICAM-2, ICAM-3, molecula-1 de adeziune vascular
(VCAM-1). A doua familie-integrinele - mediaz aderena leucocitelor i a trombocitelor
la endoteliul vascular. Printre acestea, pot fi amintite antigenul-1 asociat funciei
limfocitare (LFA-1) i glicoproteina IIb/IIIa. A treia familie-selectinele-sunt implicate n
adeziunea leucocitelor de endoteliul activat. Aceste interaciuni, sunt mediate mai ales de
selectina leucocitar (L-selectina), selectina plachetar (P-selectina) i cea endotelial
(E-selectina). Deoarece activarea imun este o descoperire important n patogeneza ICC
este tentant a se specula c interaciunea dintre celulele endoteliale, leucocite i posibil
plachete este de o importan deosebit n aceast condiie. O cretere progresiv a
ICAM-1 solubil plasmatic n raport cu severitatea ICC s-a identificat ntr-un grup de 102
pacieni cu ICC
15
. Pe lng aceasta, s-a observat o corelaie negativ semnificativ ntre
fracia de ejecie a ventriculului stng i ICAM-1 solubil, astfel c aceste valori pot
prezice, independent, supravieuirea. Concentraii serice crescute s-au demonstrat, de
asemenea, pentru ali markeri solubili cum sunt VCAM-1, P-selectina i E-selectina
16
.
Interesant, numai concentraiile VCAM-1 au sczut dup transplantul cardiac. Miocardul
insuficient nsui realizeaz o expresie crescut a ICAM-1 i LFA-1
17
. TNF induce
moleculele de adeziune.
Aceste citokine ar putea fi dovada infiltraiei celulare mononucleare n miocard,
care a fost raportat n ICC.
Rolul oxidului nitric (NO) n ICC este complex. Pe de o parte, lipsa NO duce
la distrucie endotelial cu consecinele sale detrimentale incluznd alterarea perfuziei
tisulare, ischemia miocardic i remodelarea vascular. Pe de alt parte, concentraiile
mari de NO, care s-au observat n miocardul insuficient, pot cauza pierderea miocitelor
i inhib contractilitatea miocitar
18
. In timp ce concentraiile sczute (fiziologice) de
NO au efecte benefice, concetraiile nalte (patologice), posibil mediate de ctre iNOS,
par a fi detrimentale. NO indus prin citokine are de asemenea efecte cronotrope negative
i este capabil de activitate trigger a apoptozei. Intr-adevr, expresia nalt a genei iNOS
este asociat cu fracie de ejecie a ventriculului stng sczut, dar nu cu severitatea
clinic a insuficienei cardiace
19,20
. Prognosticul ICC rmne rezervat, dei introducerea
IECA (reducerea inflamaiei i stresului oxidativ), a betablocantelor (reducerea TNF,
IL-6, ameliorarea funciei ventricului stng i VO
2
max) i blocanilor receptorilor
angiotensinei II (reducerea CRP) a mbuntit semnificativ supravieuirea. Abordrile
recente fiziopatologice ale ICC ntrevd inte promitoare pentru terapii viitoare. Totui,
rezultatele preliminare din primul trial al unei game mai largi de contrabalansare a

activitii TNF au fost mai degrab dezamgitoare. Abordri ale altor posibile inte
terapeutive sunt numai la nceput.
Antagonismul TNF cu etanercept i infliximab a fost abordat terapeutic n
ultimii ani. Relativ recent, dou trialuri programate pentru a investiga impactul
terapeutic al antagonismului TNF in vivo au fost oprite pematur. Aceste trialuri au
testat dou abordri diferite de atenuare a efectelor detrimentale ale TNF.
Etanerceptul este o protein realizat prin inginerie genetic de fuzine a
TNFR-2, cu FcIgG1 care l leag de TNF i inactiveaz funcional aceast citokin. Un
studiu pilot, mic, dublu orb, controlat placebo pe 18 pacieni cu IC sever a condus la
rezultate promitoare
21
. In urma acestui studiu a fost proiectat o gam larg de trialuri
clinice pe dou continente. In America de Nord trialul numit RENAISSANCE
(randomized etanercept North American Strategy to Study antagonism of cyokines) i
trialul european RECOVER (research into etanercept: cytokine antagnism in ventricular
dysfunction) au recrutat un numar total de 2048 pacieni cu ICC, muli dintre acetia cu
suferin uoar spre moderat. Analiza combinat a acestor dou trialuri a fost numit
RENEWAL (randomizat etanercept world-wide evaluation). Criteriile de includere n
loturi au constat n: fracie de ejecie a ventriculului stng < 30%, test de mers 6 minute
pe plan drept < 375 m i simptome stabile la tratamentul convenional pentru cel puin
dou luni. End points-urile primare (deces sau spitalizare din cauza ICC) nu au fost
diferite ntre cele dou grupuri
22
. End points-urile secundare (mortalitatea de orice
cauz) nu au diferit, de asemenea, ntre cele dou grupuri. Curbele de supravieuire s-au
suprapus pe de-a ntregul primului an de tratament. Toate trei trialurile au fost oprite din
motive de siguran a comisiei de monitorizare (pentru lipsa efectelor pe deces i
spitalizare pentru ICC) i pentru un trend spre rezultate nefavorabile, la doze mai mari,
timp mai ndelungat sau terapie concurent cu betablocante
23
.
Trialul ATTACH (anti-TNF therapy angainst chronic heart failure) a nrolat
150 pacieni cu ICC pentru a investiga impactul tratamentului cu infliximab (remicade),
un anticorp monoclonal umanizat care leag att TNF solubil ct i cel membranar
24
. In
trialul ATTACH, la 14 sptmni de la iniierea terapiei cu infliximab, CRP i IL-6 au
sczut, iar fracia de ejecie a ventriculului stng a crescut (fr realizarea unei ameliorri
clinice). La 28 sptmni, la 31% din bolnavii ce au primit infliximab s-a observat o
nrutire, cu creterea spitalizrilor pentru ICC, mai ales la doze mari. Concluzia
acestor trialuri ar fi nu ideea unei terapii intite antiinflamatorii, ci a unei terapii de
imunomodulare.
Statinele pot mbunti prognosticul bolii cardiace ischemice, inclusiv al ICC.
Sunt bine cunoscute efectele pleiotrope ale statinelor. Imbuntesc funcia endotelial
prin inducerea transcripiei genei cNOS
25
. Reduc producia vascular de specii reactive
de oxigen. Reduc valorile CRP dup infarctul miocardic i n hipercolesterolemie.
Statinele ar putea descrete producia de TNF, IL-1, IL-6 de ctre macrofage
26
. Studii
prospective sunt necesare pentru a evalua efectele tratamentului cu statine n ICC.
Dozele necesare pentru a se atinge efectele dorite ar putea fi mai sczute dect acelea
necesare pentru tratamentul hipercolesterolemiei
26
.
Inhibitorii de fosfodiesteraz (pimobendanul n experiment) inhib de
asemenea producia de citokine, soldat cu reducerea nivelelor IL-6, IL-1 i TNF. Nu
n ultimul rnd imunglobulina i.v. poate contribui, potenial, la restaurarea balanei
inflamatorii, n ICC.
In ultimii ani s-au efectuat mai multe cercetri n domeniul activrii
mecanismelor imun-inflamatorii n ICC. Citokinele proinflamatorii sunt, alturi de CRP,
implicate n patogeneza, progresia i prognosticul ICC, markerii inflamaiei fiind
predictori de mortalitate mai puternici dect factorii tradiionali, cum ar fi clasele
NYHA, fracia de ejecie i VO2 max.. Nivelele plasmatice ale markerilor inflamaiei n
ICC se coreleaz cu gravitatea acesteia. Inflamaia reprezint nu numai un mecanism

patogenetic n ICC, ci i o int terapeutic, nu direct, ci ntr-un cadru mai larg, de tip
imunoreglator i/sau imunomodulator.

Bibliografie

1. ANKER SD, VON HAEHLING S.: Inflammatory mediators in chronic heart
failure: an overview. Heart 2004; 90:464-470.
2. MANN DL.: Inflammatory mediators and the failing heart: past, present, and the
foreseeable future. Circ Res 2002; 91:988-98.
3. MATSUMORI A, YAMADA T, SUZUKI H, et al.: Increased circulating cytokines
in patients with myocarditis cardiomyopathy. Br.Heart J 1994; 72:561-6.
4. TSUTAMOTO T, HISANAGA T, WADA A et al.: Interleukin-6 spillover in the
peripheral circulation increases with the severity of heart failure and the high plasma
level of interleukin-6 is an important prognostic predictor in patients with
congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1998; 31:391-8.
5. LEVINE B, KALMAN J, MAYER L et al.: Elevated circulating levels of tumor
necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1990; 323:236-41.
6. BOLGER AP, ANKER SD.: Tumor nevrosis factor in chronic heart failure: a
peripheral view an pathogenesis, clinical manifestation and therapeutic implications.
Drugs 2000; 60:1245-57.
7. VAN HAEHLING S, JANKAWSKA EA, ANKER SD.: Tumor necrosis factor-
alpha and the failing heart: pathophysiology and therapeutic implications. Basic Res
Cardiol 2004; 99:18-28.
8. FERRARI R, BACHETTI T, CONFARTINI R et al.: Tumor necrosis factor soluble
receptors in patienbts with various degrees of congestive heart failure. Circulation
1995; 92:1479-86.
9. RAUCHHAUS M, DOEHNIER W, FRANCIS DP, et al.: Plasma cytokine
parameters and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation 2000;
102:3060-7.
10. SETA Y, SHAN K, BAZKURT B et al.: Basic mechanisms in heart failure: the
cytokine hypothesis. J Card Fail 1996; 2:243-9.
11. ANNIKA LINDE, DEREK MOSIER, FRANK BLECHA, TONATIUH
MELGAREJO.: Innate immunity and imflammation New frontiers in comparative
cardiovascular pathology. Cardiovascular Research 2007; 73:26-36.
12. GRABELLUS F, LEVKAU B, SOKOLL A et al.: Reversible activation of nuclear
factor-kappa in human end-stage heart failure after left ventricular mechanical
support. Cardiovasc Res 2002; 53:124-30.
13. BOLGER AP, SHARMA R, VAN HAEHLING S et al.: Effect of interleukin-10 on
the production of tumor necrosis factor-alpha by peripherat blood mononuclear cells
from patients with chronic failure. Am J Cardiol 2002; 90:384-9.
14. KANEKO K, KANDA T, YAMAUCHI Y et al.: C-reactive protein in dilated
cardiomyopathy. Cardiology 1999; 91:215-9.
15. TSUTAMOTO T, HISANAGA T, FUKAI D et al.: Prognostic value of plasma
soluble intracellular adhesion molecule-1 and endothelin-1 concentration in patients
with chronic congestive heart failure. Am J cardiol 1995; 76:803-8.
16. ANDREASSEN AK, NORDAY I, SIMONSEN S et al.: Levels of circulating
adhesion molecules in congestive heart failure and after heart transplantation. Am J
Cardiol 1998; 81:604-8.
17. DEVAUX B, SCHOLZ D, HIRCHE A et al.: Up regulation of cell adhesion
molecules and the presence of low grade inflammation in human chronic heart
failure. Eur Heart J 1997; 18:470-9.
18. DREXLER H, HORNIG B.: Endothelial dysfunction in human disease. J Mal Cell
Cardiol 1993; 31:51-60.

19. SATOH M, NAKAMURA M, TAMURA G et al.: Inductible nitric oxide synthase
and tumor necrosis factor-alpha in myocardium in human dilated cardiomiopathy. J
Am Coll Cardiol 1997; 29:716-24.
20. HEYMES C, VANDERHEYDEN M, BRONZWOER JG et al.: Endomyocardial
nitric oxide synthase and left ventricular preload reserve in dilated cardiomiopathy.
Circulation 1999; 99:3009-16.
21. DESWAL A, BAZKURT B, SETA Y et al.: Safety and efficacy of a soluble P75
tumor necrosis factor receptor (Enbrel etanercept) in patients with advanced heart
failure. Circulation 1999; 99:3224-6.
22. ANKER SD, COATS AJ. How to RECOVER from RENAISSANCE ? The
significance of the results od RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL and
ATTACH. Int J Cardiol 2002; 86:123-30.
23. ANKER SD.: Anti-tumor necrosis factor-a therapy in chronic heart failure-what
went wrong ? In: McMurray JJ, Pfeffer MA, eds. Heart failure updates. London:
Martin Dunitz, 2003:201-13.
24. CHUNG ES, PACKER M, LO KH et al.: Randomized , double-blind, placebo
controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor
necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart results of the anti-
TNF therapy against congestive heart failure (ATTACH) trial. Circulation 2003;
107:3133-40.
25. VON HAEHLING S, ANKER SD, BASSENGE E.: Statins and the role of nitric
oxide in chronic heart failure. Heart Fail Rev 2003; 8:99-106.
26. RARAUCHHAUS M, COATS AJ, ANKER SD.: The endotoxin-lipoprotein
hypothesis. Lancet 2000; 356:930-3.

Inflammatory mediators in chronic heart failure from
research to clinic interest

S. N. BLAGA

Summary

Activation of immune-inflammatory mechanisms plays an major role in the
ventricular remodeling and progression of chronic heart failure. Pro-inflammatory
cytokines, especially that of tumor necrosis factor , interleukin 6 and 1, as well as C
reactive protein, nuclear factor kB and adhesion molecules, exacerbate haemodynamic
abnormalities and exert detrimental effects on the heart. In chronic heart failure with
proven inflammatory status, the immune-inflammatory activation represents not only a
pathogenetic mechanism, but a therapeutic target to.
Keywords: chronic heart failure, immune-inflammatory activation

RISCURI PROFESIONALE N MEDIUL SPITALICESC

MONICA EANU
1
, DIDI SURCEL
2

1
Inspectoratul Teritorial de Munc Cluj
2
Institutul de Sntate Public Cluj

Rezumat

Riscul profesional este o problem de larg interes i unanim recunoscut ca
realitate. De-a lungul timpului ins, riscurile la care s-a expus personalul medico-
sanitar au fost subestimate, neglijate chiar.Toate grupurile profesionale din sectorul
sanitar pot fi expuse la riscuri: personalul medico-sanitar, personalul auxiliar, precum
i o gam larg de specialiti,(chimiti, biologi, fizicieni, psihologi etc.) care lucreaz n
laboratoare, farmaciile de spital, etc.
Principalele categorii de riscuri profesionale in unitile sanitare sunt: agenii
biologici profesionali: micro-organisme, virusuri (HIV ,VHB,VHC), substane chimice
(gaze de anestezie, antibiotice, antineoplazice, dezinfectani), radiaiile ionizante,
suprasolicitarea osteo-musculo-articular, ortostatism prelungit, munca n schimburi,
ritmul de lucru , munca de noapte, violen din partea publicului, riscuri psiho-sociale,
situaii traumatice, organizarea muncii, accidentele de munc, etc.
Un management eficient al riscurilor profesionale din organizaiile care ofer
ingrijiri de sntate populaiei, este benefic nu numai pentru lucrtorii din acest sector,
prevenind apariia accidentelor de munc i a bolilor profesionale, dar i pentru orice
persoan care primete un tratament, permind totodat reducerea costurilor.
Cuvinte cheie: riscuri profesionale, sector sanitar.

Aproximativ 10% din angajaii Uniunii Europene lucreaz n domeniul sntii
i proteciei sociale, un mare numr dintre acetia desfurndu-i activitatea n spitale.
Aceast situaie face ca sectorul sanitar s fie unul dintre cele mai mari sectoare de
munc din Europa, acoperind o gam larg de profesiuni diverse.
Conform statisticilor europene, accidentele de munc i bolile profesionale din
sectorul sanitar sunt cu 34% mai frecvente dect media la nivelul Uniunii Europene, iar
sectorul sanitar deine locul al doilea n ceea ce privete incidena afeciunilor musculo-
scheletice, dup sectorul construciilor
Toate grupurile profesionale din sectorul sanitar pot fi expuse la riscuri:
personalul de ingrijire medico-sanitar care lucreaz in serviciile de urgen, chirurgie,
ATI, ginecologie, anatomie patologic, laborator, stomatologie, medici, asisteni,
tehnicieni, infirmieri, studeni; personalul auxiliar, administrativ, precum i o gam larg
de specialiti: chimiti, biologi, fizicieni, psihologi etc, care lucreaz n laboratoare,
farmaciile spitalelor, etc.
Principalele categorii de riscuri profesionale in unitile sanitare sunt :
Agenii biologici profesionali: micro-organisme, virusuri (HIV i hepatita
B,C)
Substanele chimice: gaze de anestezie, antibiotice, antineoplazice,
dezinfectani, etc
Radiaiile ionizante, radiaii nonionizante
525

Factori ergonomici: suprasolicitarea osteo-musculo-articular, poziii
vicioase n timpul efecturi de activiti ce presupun eforturi fizice de
ridicare i transport al bolnavilor, ortostatism prelungit, etc
Munca n schimburi, ritmul de lucru , munca de noapte
Riscuri psiho-sociale, situaii traumatice, organizarea muncii, relaiile cu
colegii
Violena din partea publicului
Accidentele de munc: cderi, tieturi, nepturi de ac, ocuri electrice,
etc(1)

Ageni biologici

Riscul contaminrii cu ageni biologici se realizeaz fie datorit contactului
direct cu omul bolnav, fie indirect prin contaminare cu diverse produse patologice,
snge, sput, urin, secreii faringiene, lichid de ascit, lichid cefalorahidian, n timpul
efecturii consultaiilor de specialitate, recoltrii produseor biologice, administrrii
tratamentelor orale i parenterale, ngrijirii pacienilor,etc.
n cursul efecturii acestor activiti personalul este expus riscului de
mbolnvire prin contagiune cu agenii etiologici ai bolilor infecto-contagioase (virusuri,
bacterii, micoplasme, chlamidii,etc) care se pot transmite pe cale aerian, cutanat,
parenteral.
S-au constatat un numr mare de cazuri de mbolnviri datorate contagiunii cu
bacilul Koch la personalul din clinicile de pneumoftiziologie i seciile TBC din spitale.
Personalul de ngrijire poate fi afectat de virusul herpetic (stomatologie,
odontologie, ORL, reanimare), epidemiile de scabie, etc.(2)
Orice expunere accidental la snge, la un lichid biologic contaminat cu snge
sau la un fluid care poate s conin ageni patogeni transmisibili prin sngele uman, care
presupune lezarea tegumentelor (taietur, ntepatur), sau proiectarea pe mucoase,
tegumente lezate reprezint un accident prin expunere la snge (AES).Prin snge
ntelegem: snge integral, plasm, ser sau alte componente din sngele uman.
AES sunt frecvente la personalul de ngrijire medico-sanitar, personal expus
unui risc continuu de contaminare cu ageni patogeni transmisibili prin snge.Riscul
infeciei este funcie de mai muli factori: natura agentului patogen, tipul de expunere i
durata expunerii, cantitatea de snge implicate in expunerea accidental, nivelul viremiei
din sngele sursei de infecie n momentul expunerii.Dei exist peste 50 ageni patogeni
transmisibili prin snge, virusuri, bacterii i fungi, riscul de contaminare infecioas este
dominat de hepatita viral B,C i HIV, iar consecinele nepturilor accidentale cu ace
de sering folosite sunt att de ordin fizic ct i emoional

Ageni alergizani si iritani

Riscurile la adresa aparatului respirator, a tegumentelor, i mucoaselor sunt
destul de numeroase i se datoreaz deficienelor de ventilaie a slilor de operaie,
slilor de tratament, sau dup efectuarea operaiilor de dezinfecie, curenie.
Formaldehida, glutaraldehida, oxidul de etilen se utilizeaz pentru sterilizarea la
rece a instrumentarului, ca ageni de mblsmare, etc.Ele au puternice proprieti
iritante cutaneo-mucoase, putnd induce astmul bronic, eczeme alergice de contact,
efecte asupra sistemului nervos, efecte iritative ale ochilor, gtului i plmnilor, tuse,
dureri toracice, cefalee.Utilizarea numeroaselor tipuri de spun si antiseptice st la
originea a numeroase dermatite de contact iritative sau alergice.
Angajaii sectorului sanitar risc s fie afectai de alergii la latex datorit
utilizrii mnuilor de protecie.Reaciile alergice includ senzaia de prurit tegumentar,
afeciuni la nivelul nasului, sinusurilor i ochilor, apariia astmului bronic, i chiar

ocuri anafilactice intraoperatorii. Sensibilizri au fost semnalate la acceleratorii de
vulcanizare a cauciucului i la antioxidani.
Cazuri de sensibilizare au fost constatate la unele antibiotice, neuroleptice i la
instrumente metalice care conin crom, nichel, cobalt.Mnuile de cauciuc nu ofer
protecie fa de sensibilizanii metalici, eficiente fiind doar cele confecionate din
material plastic.(3)

Medicamente antineoplazice

n serviciile de oncologie i nu numai, personalul sanitar manipuleaz
medicamente antineoplazice n locuri de munc special amenajate. Foarte multe
antineoplazice pot interfera cu materialul genetic, putnd induce mutaii n celulele
somatice si germinale.Transformarea malign a celulelor rezult in general in urma unor
mutaii, deci aceste substane sunt potenial cancerigene.Ptrunderea in organism se face
pe cale respiratorie(inhalare aerosoli), fie pe cale cutanat (prepararea injeciilor cu
citostatice).S-a observat o cretere a numrului de aberaii cromozomiale, limfocitare la
asistentele i infirmierele care manipuleaz citostatice.
Unii autori au ncercat o asociere ntre creterea frecvenei avorturilor i
expunereaa profesional la medicamentele antineoplazice in primul trimestru de
sarcin.(4,5)
La prepararea cisplatinei au fost descrise pusee urticariforme i eczeme. Cderi
ale prului i dispnee de tip astmatiform au fost descrise la manipularea ciclofosfamidei,
iar fibrozele pulmonare au fost raportate dup manipularea bleomicinei.(6,7)

Personalul care lucreaz in slile de operaie poate fi expus n mod cronic la
mici cantiti de gaz anestezic. Aceste gaze acioneaz asupra SNC, rinichiului,
ficatului, hepatita toxic la halotan fiind o boal profesional recunoscut. Studii
efectuate asupra unor anesteziti i infirmiere din slile de operaie au artat o prevalent
crescut a cefaleei
Manevrarea manual i poziiile de lucru vicioase sunt prezente n timpul
asistrii pacienilor.Categoriile de personal expuse sunt: infirmieri, femei de serviciu,
brancardieri, asistente medicale.
Durerea de spate, (,,low-back pain) acut sau cronic, sciatalgia, lumbago-ul
sunt frecvente.i se datoreaz in principal unor posturi nefiziologice, efecturii unor
eforturi de ridicare, cu trunchiul in poziie de anteflexie (ridicarea bolnavilor, schimbarea
paturilor, mpingerea crucioarelor, manevrarea mopurilor, etc).
Poziiile obositoare, ortostatismul prelungit se regsesc la personalul din slile
de chirurgie, laboratoarele medicale, cabinetele de stomatologie, etc.(8)
Studiile au artat c problemele psiho-sociale, violena din partea publicului,
intimidrile din partea unor colegi de lucru sunt frecvente n sectorul sanitar.Agresiunile
din partea din partea bolnavilor la adresa infirmierelor si asistentelor sunt relativ
frecvente, dar rareori ajung la violen. Ele apar mai ales in serviciile de urgen i
psihiatrie.
Confruntarea cu durerea sau cu moartea pacienilor, lipsa de autonomie i
monotonia sarcinilor de la anumite locuri de munc, absena lucrului n echip, munca n
colectiviti izolate, absena sprijinului din partea colegilor sunt factori suplimentari de
stres.
Munca de noapte este o surs frecvent de insomnii, tulburri de memorie,
iritabilitate.Poate apare deseori un sentiment de singurtate.Aceste manifestri apar pe
fondul unei stri de oboseal general i/sau in contextul unui abuz de medicamente.
Munca n schimburi, cu grzi de noapte, mai ales in cazul chirurgiei de urgen,
poate cauza o serie de probleme de sntate.n acest sens, msurile de inere sub control
i de prevenire vor include ameliorarea programului de lucru.

Radiaii ionizante sunt utilizate in scop diagnostic i terapeutic pentru
radiografii, scanri, explorri izotopice, radioterapie extern.Expunerea la radiaiile
ionizante se asociaz cu apariia leucemiei, radiodermitelor. Expunerea la doze mari de
radiaii ionizante determin sindromul acut de iradiere, care cuprinde efecte a cror tip i
severitate depind de doz, distribuia corporal i durata expunerii.

Radiaiile nonionizante

Radiaiile electromagnetice de radiofrecven i microundele pot fi
absorbite de esuturile corpului uman i transformate in cldur.Efectul termic depinde
de suprafaa expus, durata expunerii, intensitatea sursei radiante, adncimea penetrrii
i caracteristicile esuturilor expuse.Locurile de munc expuse sunt cele din unitile de
fizioterapie care utilizeaz diatermia ca procedur terapeutic i pot produce manifestari
termice la nivel cutanat, sindromul de,,ochi rou, iar manifestrile clinice non termice
nu se cunosc deocamdat, menionndu-se doar ,,stres-ul posttraumaticcaracterizat prin
labilitate emoional i insomnie persistent
Radiaiile ultraviolete se utilizeaz n cabinetele medicale pentru diagnostic i
tratament (dermatologie), n laboratoare pentru analize i sinteze chimice cu UV, n
spitale, sli de operaie datorit proprietilor germicide.Efectele supraexpunerii la
radiaii UV sunt prezente la nivelul tegumentelor (arsuri cutanate, reaciile
fotosnsibilizante, leziuni precanceroase) i globului ocular (fotokeratoconjunctivit,
cataract, leziuni retiniene i uveale, melanom)
Radiaiile laser utilizate pentru tratamente chirurgicale pot produce arsuri ale
tegumentelor i ochilor de diferite grade de severitate(9)
Se poate concluziona c n mediul spitalicesc datorit gamei largi de condiii de
munc, multitudinii de activiti desfurate, riscurile profesionale sunt numeroase, i de
aceea identificarea i evaluarea riscurilor n cadrul unui management eficient al sntii
i securitii n munc reprezint elementele eseniale de prevenire i reducere a
expunerii angajailor din sectorul sanitar la riscuri profesionale.
n acest sens se impune existena unui sistem de management integrat al
sntii i securitii n munc, implementarea unei politici de prevenire i de evaluare a
riscurilor; instruirea; consultarea angajailor; existena serviciilor de prevenire i
protecie dispunnd de resurse corespunztoare, integrarea securitii i sntii n
munc n alte procese de gestiune, cum sunt achiziia i licitarea contractelor.Evaluarea
riscurilor va ine cont de toate pericolele existente i va fi urmat de adoptarea de
msurile tehnice, organizatorice necesare pentru eliminarea i reducerea riscurilor
existente.
Consultarea angajailor i implicarea activ a reprezentanilor acestora, de
exemplu, prin intermediul comitetelor de sntate i securitate n munc, reprezint
elemente importante ale reuitei managementului sanitar.(10,11)

Bibliografie

1. NIOSH/Health Care Workers Guidlines/ ,1998
2. Hotrrea nr. 1092 din 16 august 2006 privind protecia lucrtorilor mpotriva
riscurilor legate de expunerea la ageni biologici n munc.
3. COCRL A., TEFAS L, PETRAN M., Manual de Medicina Muncii, Editura
Medical Universitar ,,Iului HaieganuCluj Napoca 2000
4. SURCEL D - Medicamentul antineoplazic, factor de risc in expunerea profesional
- Rev. Roman de Medicina Muncii, 2002, Vol.52 , Nr. 1, 1531- 1538
5. SORSA M, PYY L, SALOMAA S, NYLUND L, YAGER JW Biological and
environmental monitoring of occupational exposure to cyclophosphamide in
industry and hospitals. Mut.Res,1988, 204, 465 479

6. SESSINK P., BOER KA, SCHEEFHALS APH, ANZION RBM, BOS RP-
Occupational exposure to antineoplastic agents at several departments in a hospital.
Environmental contamination and excretion of cyclophosphamide and
iphosphamide in urine of exposed workers, International Archives of Occupational
and Environmental, 1992, 64: 105- 112
7. Hotrrea nr. 1093 din 16 august 2006 privind stabilirea cerinelor minime de
securitate i sntate pentru protecia lucrtorilor mpotriva riscurilor legate de
expunerea la ageni cancerigeni sau mutageni la locul de munc.
8. Hotrrea nr. 1051 din 9 august 2006 privind cerinele minime de securitate i
sntate pentru manipularea manual a maselor care prezint riscuri pentru lucrtori,
n special de afeciuni dorsolombare.
9. OARG M., Medicina Muncii, Ed. Med. Universitar ,,Iuliu HaieganuCluj-
Napoca 2006,68-74,114-147
10. DARABON A, PECE S, DSCLESCU A, Managementul Securitaii i
Sntaii in munc, 2001
11. Legea Sntii i Securitii n munc nr.319/2006

Work hazards healthcare

MONICA EANU, DIDI SURCEL

Summary

The professional risk is a problem of wide interest and unanimous admitted as
reality.

In time, the risks, to which medico-sanitary staff has been exposed, have been
almost underestimated, neglected. All the professional groups, from sanitary field, can
be exposed to risks: medico-sanitary staff, auxiliary staff, as well as a large scale of
specialists (chemists, biologists, physicists, phychologists) those who works in
laboratories, pharmacies, etc.
The main categories of professional risks in sanitary unities are: professional
biological agents: micro-organisms, viruses (HIV, VHB, VHC ), chemical substances
( antibiotics, anaesthesia gases, antinoeplastique agents, desinfectants) ionizationed
radiations, the oversolicitation musculo-scheletics, vicious positions, the work in shifts,
the rithm of work, the work by night, the public violence, the psiho-social risks,
traumatical situations, organization of work, accidents. etc.
An efficient management of professional risks from the units that offer
attendance for population is good not only for the workers in this field, averting the
work accidents and professional ills, but also for every person who follow a treatment, in
this way being possible a costs decrease.
Keywords: work hazards healthcare, healthcare worker

CARDIOPATIA BOLNAVILOR HEMODIALIZAI
CRONIC: CADRUL NOSOLOGIC

F. CIOVICESCU, C. DUNCEA, D. RDULESCU, DORIANA LUCACIU,
N. CONSTANTEA
1

Clinica Medical V, Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu
1
Clinica Chirurgie V, Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu

Rezumat

Ateroscleroza este frecvent la bolnavii dializai, ns evaluarea acesteia nu
evideniaz ntotdeauna diferene notabile fa de populaia non-uremic. Totui,
morbiditatea i mortalitatea cardiovascular ating cote impresionante la uremici, fr a
putea fi implicat doar ischemia coronarian. Pe lng cardiopatia ischemic, s-a
demonstrat intervenia mai multor factori etiopatogenetici, afectarea cardiac din
uremie fiind una mult mai complex, relativ specific insuficienei renale cronice.
Cardiopatia dializailor reprezint un model fiziopatologic de suprancrcare
presional i/sau volemic a ventriculului stng, conducnd la insuficien cardiac
congestiv, accentuarea ischemiei miocardice, aritmii i moarte subit cardiac.
Hipertrofia, dilatarea i disfuncia ventriculului stng sunt elementele centrale care
definesc cardiomiopatia uremic, asociat nefropatiilor n stadiul terminal.
Hemodializa intervine n etiopatogeneza acesteia i influeneaz performana cardiac,
n funcie de statusul cardiac preexistent i n legtur cu o serie de factori peridialitici.
Cuvinte cheie: cardiomiopatie uremic, hipertrofie ventricular stng,
ischemie miocardic, insuficien cardiac congestiv, hemodializ.

Introducere

Studiile epidemiologice au artat c incidena deceselor de cauz
cardiovascular este de pn la 10 ori mai mare la pacienii uremici, n special la
dializai, comparativ cu populaia general de aceeai vrst. Mortalitatea
cardiovascular se datoreaz nu numai ischemiei acute coronariene , ci i insuficienei
cardiace i morii subite cardiace [1]. Cardiopatia bolnavilor hemodializai cronic,
cunoscut n literatur sub denumirea de cardiomiopatie uremic, reprezint o entitate
nosologic, considerat actual ca principala cauz de deces la pacienii cu insuficien
renal cronic (IRC) n stadiul hemodializei cronice, alturi de ateroscleroza accelerat
manifestat prin cardiopatie ischemic [2].

Cadrul nosologic al cardiomiopatiei uremice

1. Definiie
Cardiomiopatia uremic este reprezentat, n esen, de hipertrofia ventricular
stng (HVS). n contextul specific uremic (hipertensiunea arterial, malnutriia,
hiperparatiroidismul secundar, produsul CaP crescut, dializa inadecvat etc.) i
530

ischemic coronarian, se manifest prin insuficien cardiac congestiv (ICC), aritmii i
accidente coronariene acute [3].
Asociat HVS, se descrie fibroza interstiial miocardic de diverse grade.
Apariia acesteia se produce prin activarea fibroblatilor de ctre produii finali de
glicozilare acumulai n uremie. Parathormonul (PTH) favorizeaz fibroza interstiial, la
fel ca i angiotensina II, aldosteronul, catecolaminele i ischemia [4].
2. Epidemiologie
HVS este frecvent la bolnavii cu IRC, apare precoce i progreseaz la dializai,
inclusiv la cei normotensivi. HVS fr dilatarea VS se ntlnete mai frecvent la
vrstnici, diabetici, hipertensivi, precum i la coronarieni. Dilatarea VS fr hipertrofie a
fost observat la brbaii de vrst naintat cu nivele crescute ale fosfailor i cu
hipoalbuminemie. Anemia reprezint un factor de risc att pentru dilatarea VS, ct i
pentru HVS excentric, cu evoluie spre ICC. Dilatarea VS ar reprezenta un marker al
suprancrcrii volemice cronice i/sau al malnutriiei, corelate cu uremia sever
prelungit [1, 5].
Pacienii dializai dezvolt ICC de novo n proporie de circa 7% /an,
favorizat de vrst, gradul de anemie, hipoalbuminemie i HTA. Disfuncia diastolic a
VS este frecvent, fiind evideniat la 50-60% din pacienii uremici. Disfuncia sistolic
a VS, diagnosticat ecocardiografic la apx. 15% din pacieni dup iniierea dializei, se
coreleaz cu ischemia miocardic, dilatarea VS i/sau HVS [1, 6].
3. Etiologia: este multifactorial. Dezvoltarea HVS necesit intervenia
factorilor de risc timp ndelungat. O parte dintre acetia acioneaz nc din stadiul
predialitic astfel c, la iniierea dializei, HVS i/sau disfuncia miocardic sunt uneori
deja constituite [7]. n aceast categorie, se acord importan major HTA preexistente,
diabetului zaharat i ischemiei coronariene. De cealalt parte, la dializai, factorii de risc
sunt reprezentai de:
suprasarcina de volum a VS: retenia hidrosalin cronic din IRC,
fistula arterio-venoas, dializa inadecvat, anemia.
suprasarcina de presiune a VS: HTA, stenoza aortic calcific,
ateroscleroza generalizat.
ali factori: hiperparatiroidismul secundar,
malnutriia/hipoalbuminemia, ischemia miocardic, disfuncia
endotelial. Exist dovezi pentru rolul microelementelor n geneza
CMP specifice din uremie, cum sunt deficitul de seleniu i zinc sau
suprancrcarea cu cobalt [8].
a) HTA: reprezint cel mai important factor de risc pentru HVS, dilatarea VS,
cardiopatia ischemic i ICC [9]. Independent de valorile TA, prezint importan
variabilitatea ritmului circadian al TA. Bolnavii uremici dializai au tendina de evoluie
spre profilul non-dipper (absena scderii nocturne a TA). Masa VS se coreleaz
invers cu scderea nocturn a TA [10]. n plus, s-a demonstrat c acest profil induce
progresia spre dilataie a HVS, independent de valorile TA. La bolnavii tratai prin
hemodializ, forma sistolic a HTA este cea mai frecvent i se constituie ca factor de
risc independent pentru HVS. HVS apare ns i la dializaii normotensivi, datorit
complianei aortice sczute [11].
b) Diabetul zaharat: intervenia n geneza CMP uremice se realizeaz ncepnd
din etapa predialitic, prin favorizarea HVS. n aceast etap, diferenierea de CMP
diabetic este dificil. La dializaii diabetici, apariia ICC de novo i progresia
modificrilor ecocardiografice (HVS, dilatarea VS) nu difer semnificativ fa de
nediabetici, n schimb cardiopatia ischemic se manifest mai frecvent [12].
c) Anemia: este un factor de risc pentru insuficiena cardiac de novo i pentru
decesul precoce la dializai. Riscul de mortalitate cardiovascular la dializai crete cu
cel puin 18%, pentru fiecare gram de hemoglobin n minus [13]. Numeroase studii au
demonstrat influena anemiei asupra geometriei cordului: dilatarea VS, dar i HVS
compensatorie. Corecia gradului de anemie cu eritropoietin induce regresia HVS i a

volumului VS, precum i creterea toleranei miocardului la ischemie, ncetinind astfel
progresia CMP uremice [1, 14].
d) Fistula arterio-venoas: se caracterizeaz prin rezisten vascular sczut i
creterea ntoarcerii venoase. Debitul cardiac crete proporional cu diametrul fistulei.
Astfel, debitul prea mare al fistulei favorizeaz dilatarea VS i apariia insuficienei
cardiace [15].
e) Suprancrcarea volemic: intervine n dezvoltarea HVS excentrice. Dializa
cu ultrafiltrare reduce volumul VS. Limitarea dilatrii VS s-ar putea astfel obine prin
edine prelungite de dializ, cu scopul reducerii greutii corporale. Monitorizarea
meninerii sub control a hipervolemiei se poate efectua prin msurarea ecocardiografic
a diametrului venei cave inferioare [16].
f) Hiperparatiroidismul secundar: studii anatomice la animale i om au artat
c HVS se asociaz cu fibroza interstiial miocardic. La uremici, PTH este un factor
permisiv pentru acest proces, favoriznd n plus alterarea metabolismului cardiac i
ischemia miocardic [17]. De asemenea, PTH induce calcifieri vasculare, valvulare i
intramiocardice, cu consecine importante:
- stenoza aortic calcific i accentuarea HTA (prin scderea elasticitii vaselor
mari).
- tulburrile de conducere a impulsului electric, care scad performana cardiac.
g) Malnutriia: s-a dovedit c hipoalbuminemia < 4g% se coreleaz cu
progresia cardiomiopatiei uremice, ischemia coronarian, insuficiena cardiac de
novo i creterea mortalitii cardiovasculare. Hipoalbuminemia asociaz i alte carene
nutritive, cu rol potenial n geneza ATS i CMP uremice: carnitin, adenozintrifosfat,
microelemente (Fe, Zn, Cu, Se) [18].
h) Ischemia miocardic: la uremici, anomaliile de microvascularizaie
miocardic se produc prin scderea densitii capilarelor i ngroarea peretelui
arteriolar. Reducerea numrului de capilare, n condiiile HVS, crete distana difuziunii
oxigenului, mecanism responsabil de ischemia celular miocardic. Aceasta ar explica
incidena nalt a uremicilor cu simptome de cardiopatie ischemic i coronare
angiografic normale. Ischemia miocardic, indiferent dac este produs prin afectarea
coronarelor epicardice sau a microcirculaiei, reprezint un factor important de evoluie
spre ICC [19].
i) Acidoza metabolic din uremie i diselectrolitemiile, frecvent ntlnite la
dializai, favorizeaz disfuncia miocardic, aritmiile sau stopul cardiac [20].
j) Disfuncia endotelial: creterea nivelului endotelinei-1 a fost observat la
pacienii cu IRC, corelat cu severitatea insuficienei renale. Bolnavii cu concentraii
crescute ale endotelinei-1 au o inciden crescut a HVS i risc sporit pentru mortalitate
cardiovascular. Tratamentul cu blocante ale receptorilor de endotelin a condus la
normalizarea izoenzimelor proteinkinazei C miocardice, n cazul modelelor
experimentale, la animale nefrectomizate [21].
k) Deficitul de seleniu: concentraia seleniului (Se) n serul bolnavilor cu
hemodializ cronic este frecvent sczut, ns indicii ecocardiografici de performan a
VS nu difer totdeauna semnificativ, fa de cei cu valori normale ale Se [22]. Pe de alt
parte, s-a demonstrat corelaia pozitiv ntre valoarea seric sczut a Se i fracia de
ejecie a VS, la bolnavii cu CMP dilatativ dovedit [23]. Glutation peroxidaza (GPx)
este o enzim seleniu-dependent, cu rol n protejarea celulelor fa de stress-ul oxidativ,
cataliznd reducerea radicalilor peroxizi, prin folosirea glutationului ca agent reductor.
Celulele tubulare proximale din rinichi sunt sursa principal a GPx plasmatice. Scderea
activitii GPx plasmatice poate fi astfel utilizat pentru evaluarea stress-ului oxidativ la
uremici [24]. Stress-ul oxidativ, cauzat de contactul sngelui cu membrana de dializ,
declaneaz mecanismele de aprare eritrocitare antioxidative. Activitatea GPx
eritrocitare descrete, ns, n timpul dializei, potennd efectele stress-ului oxidativ. De
aceea, suplimentarea cu Se poate fi benefic mecanismelor de aprare antioxidative [25].
Administrarea oral ndelungat a selenitului de sodiu, la sfritul edinelor de dializ, a

condus la reducerea hipertrofiei septale i la ameliorarea fraciei de ejecie a VS
[26].
4. Patogenez
Iniial, datorit suprasarcinii de presiune i/sau de volum, se produce HVS
concentric sau excentric. HTA i stenoza aortic induc HVS concentric, cu
modificarea minim a volumului VS. n paralel, apare remodelarea arterial cu scderea
distensibilitii, amplificarea reflexiei undei pulsatile i accentuarea HVS, independent
de valorile TA [11]. Anemia, retenia hidrosalin i fistula arterio-venoas produc HVS
excentric, cu creterea volumului VS. Suprasarcinile presionale i volemice continu i
n perioada de tratament prin hemodializ cronic, conducnd la distrucie miocitar
(prin ischemie miocardic i scderea rezervei de flux coronarian, prin
hiperparatiroidism i prin hipoalbuminemie/malnutriie), fibroz miocardic i scderea
densitii capilarelor [15]. Fibroza miocardic este n special consecina suprasarcinii de
presiune. Alte cauze poteniale includ ischemia, PTH, catecolaminele, activarea
sistemului renin-angiotensin-aldosteron i vrsta naintat. Fibroza extins altereaz
rspunsul compensator (HVS) la suprasarcina presional, contribuind la dilatarea VS i
la apariia ICC, n special la dializaii cu HPTH secundar [27].
Disfuncia VS este la nceput diastolic, prin scderea complianei VS [28].
Pn la 60% din pacienii uremici prezint anomalii de relaxare i complian a VS,
indiferent de modalitatea de tratament care li se aplic [29]. Ulterior, odat cu dilatarea
VS, apare insuficiena VS sistolic, prin scderea contractilitii. Activitatea
simpatic crescut din uremie contribuie la dezvoltarea HTA i HVS. Disfuncia
sistemului nervos simpatic induce denervarea parcelar a miocardului i modificarea
geometriei cordului n sistol/diastol, favoriznd astfel disfuncia VS i apariia
aritmiilor [30]. Fibroza interstiial miocardic predispune la instabilitate electric i la
moarte subit cardiac [31].
A fost studiat relaia dintre hemodializ, modificarea undei pulsului i HVS.
Distensibilitatea aortic sczut crete velocitatea undei pulsului i reflexia acesteia,
rezultnd mrirea presiunii aortice n telesistol, accentuarea stress-ului parietal i
favorizarea HVS, chiar i la cei cu valori ale TA normale. S-a constatat c indexul de
mas VS i volumul VS sunt mai mari n cazul pacienilor la care edina de hemodializ
nu amelioreaz aspectul undei pulsului [32].
Ischemia miocardic este produs prin ATS coronarian, HVS (reducerea
rezervei de flux coronarian) i afectarea vaselor mici coronariene (produs de HTA,
diabet zaharat, calcificri). CMP uremic i afectarea coronarelor mici sunt uneori
singure responsabile pentru manifestrile de ICC i ischemie coronarian, la cei cu
coronare angiografic normale [1, 19].
Alterarea vasodilataiei endoteliu-independente, mediat de flux, semnific
scderea elasticitii arteriale i contribuie la dezvoltarea HVS la dializai, alturi de ali
factori patogenetici [33].
A fost observat incidena crescut a hipertensiunii pulmonare (HTP) la
dializai. HTP se dezvolt prin modificarea rezistenei vasculare pulmonare i a debitului
cardiac, n patogeneza sa fiind implicate hipervolemia din boala renal terminal,
hemodializa cronic i fistula arterio-venoas [34]. Totodat, HTP este urmarea
disfunciei progresive a VS, conducnd la hipertrofia i dilatarea ventriculului drept
(VD).
5. Morfopatologie
Macroscopic, HVS este regula, alturi de care se ntlnesc diferite grade de
dilatare a VS, n funcie de stadiul afeciunii i de mecanismele patogenetice
predominant implicate. HVS poate fi:
concentric: ngroarea pereilor i creterea masei VS, fr modificri
importante ale diametrului VS.
excentric: predomin dilatarea VS i crete masa VS, fr ngroarea
pereilor.

simetric: pereii se ngroa uniform.
asimetric: predomin hipertrofia septului interventricular (SIV),
comparativ cu peretele posterior al VS (PPVS), raportul SIV/PPVS fiind
peste 1,3 [35].
Alturi de HVS, se pot ntlni diverse grade de HVD i/sau dilatare VD.
Microscopic, aspectul cel mai important l reprezint fibroza interstiial.
Aceasta este mai accentuat dect n cazul HTA sau al diabetului zaharat, fiind
independent de gradul HVS i de prezena hemodializei [36]. S-a demonstrat, pe
modele experimentale la animale, rolul permisiv al PTH n dezvoltarea fibrozei
interstiiale miocardice [17].
6. Fiziopatologie
Prevalena disfunciei miocardice este crescut n momentul iniierii dializei,
fiind evaluat optim prin msurtori ecocardiografice repetate. IRC n stadiul de dializ
reprezint un model fiziopatologic al suprancrcrii volemice i presionale a VS.
Expresia clinic a CMP uremice este rezultatul modificrilor structurale i funcionale
ale VS, n strns interdependen cu alterarea perfuziei coronariene [37]. Disfuncia VS
se manifest cronic prin diferite forme de insuficien sistolic i/sau diastolic i
adeseori acut, prin edem pulmonar hemodinamic. n condiiile HVS cu anomalii de
relaxare, umplerea VS necompliant depinde de presiunea telediastolic atrial. Astfel, se
explic episoadele de hipotensiune arterial intradialitic, precum i edemul pulmonar
acut n condiii de hipervolemie, chiar dac disfuncia sistolic a VS nu este nc
instalat [38]. Un element important de ntreinere i agravare a disfunciei diastolice
este creterea presiunii in pericard. Pericardita uremicilor este de obicei exudativ i se
poate constitui ca urmare a interveniei mai multor mecanisme, la care se adaug dializa
inadecvat [32, 39].
ICC precoce la dializai este favorizat de cardiopatia ischemic, HTA, diabetul
zaharat i vrsta naintat. Factorii care influeneaz aportul i cererea de oxigen
miocardic la dializai, cu apariia cardiopatiei ischemice i a ICC manifeste clinic, sunt
urmtorii [40]:
suprancrcarea de volum i presional: creterea presiunii telediastolice a
VS produce scderea perfuziei coronariene.
HVS: crete cererea de oxigen i scade rezerva de flux coronarian.
tahicardia (intradialitic, prin unt arterio-venos sau datorit anemiei):
scade durata diastolei i perfuzia coronarian.
hipotensiunea din timpul hemodializei: reduce suplimentar oxigenarea
miocardului.
actul hemodializei: se poate asocia cu hipoxemie, dezechilibre electrolitice
i metabolice, creterea nivelului catecolaminelor. Aceste tulburri induc
fie creterea necesarului, fie scderea aportului de oxigen la nivel
miocardic.
Efectul hemodializei asupra performanei cardiace depinde de statusul cardiac
preexistent. La pacienii cu HVS i disfuncie diastolic performana VS scade, prin
scderea presarcinii i umplerea neadecvat a VS. n contrast, la cei cu disfuncie
sistolic, n timpul dializei se produce creterea performanei VS, prin ameliorarea
presarcinii i scderea presiunii de umplere a VS dilatat [16, 40].

Concluzii

1. Cardiomiopatia uremic este o entitate nosologic multifactorial, cu expresie
clinic heterogen, responsabil de majoritatea deceselor de cauz cardiac, la
bolnavii dializai.

2. Denumirea uremic sugereaz contextul specific de apariie i de manifestare
clinic, i nu faptul c toxicitatea uremic este singura responsabil de
modificrile ntlnite.
3. n CMP uremic, HVS joac rolul esenial, alturi de dilatarea VS i disfuncia
sistolic/diastolic. Aceste elemente centrale sunt caracteristice nefropatiilor n
stadiul terminal.
4. Evoluia cardiopatiei uremice depinde de intervenia unor factori potenial
reversibili, cum sunt anemia, HTA i hipervolemia.
5. Ischemia miocardic este un factor important de evoluie spre ICC i de cretere a
mortalitii, n contextul general al afectrii cardiace din uremie.

Bibliografie

1. KUNZ K, DIMITROV Y., MULLER S., CHANTREL F., HANNEDOUCHE T:
Uraemic cardiomyopathy, Nephrol Dial Transplant, 1998, 13, Suppl 4, 39-43.
2. TESAR V.: Cardiovascular complications in patients with chronic renal
insufficiency and chronic kidney failure, Vnitr Lek, 2003 May, 49(5), 383-7.
3. ECKARDT KU: Cardiovascular consequences of renal anaemia and erythropoietin
therapy, Nephrol Dial Transplant, 1999 May, 14(5), 1317-23.
4. PARFREY PS: Cardiac disease in dialysis patients: Diagnosis, burden of disease,
prognosis, risk factors and management, management of the renal patient: Experts
Recommendations and Clinical Algorithms on Cardiovascular Risk Factors,
Nephrol Dial Transplant, 2000, 15, 5, S58-S68.
5. FOLEY RN, PARFREY PS, HARNETT JD, KENT GM, MURRAY DC, BARRE
PK: The prognostic importance of left ventricular geometry in uremic
cardiomyopathy, Am Soc Nephrol, 1995, 5, 2024-2031.
6. HARNETT JD, FOLEY RN, KENT GM, BARRE PE, MURRAY D, PARFREY
PS: Congestive heart failure in dialysis patients: prevalence, incidenee, prognosis
and risk factors, Kidney Int, 1995, 47, 884-890.
7. GREAVES SC, GAMBLE GD, COLLINS JF, WHALLEY GA, SHARPE DN:
Determinants of left ventricular hypertrophy and systolic dysfunction in chronic
renal failure, Am J Kidney Dis, 1994, 24, 768-776.
8. PEHRSSON K, LINS LE: Cobalt in uraemic cardiomyopathy, Lancet, 1978 Jul, 1,
2(8079), 51-2.
9. LOCATELLI F, COVIC A, CHAZOT C, LEUNISSEN K, LUNO J, YAQOOB M:
Accorde Programme: Hypertension and cardiovascular risk assessment in dialysis
patients, Nephrol Dial Transplant, 2004 May, 19(5), 1058-68.
10. VERDECCHIA P, SCHILLACI G, GUERRIERI M: Circadian blood pressure
changes and left ventricular hypertrophy in essential hypertension, Circulation,
1990, 8, 528-536.
11. MORITA S, ASOU T, KUBOYAMA I, TOKUNAGA K, HARASAWA Y,
SUNAGAWA K: Increased characteristic impedance causes left ventricular
hypertrophy in dogs, Circulation, 1989, II, 299.
12. FOLEY RN, CULLETON BF, PARFREY PS: Cardiac disease in end-stage renal
disease, Diabetologia, 1997, 40, 1207-1312.
13. ZEHNDER C, ZUBER M, SULZER M: Influence of long-term amelioration of
anemia and blood pressure control on left ventricular hypertrophy in hemodialyzed
patients, Nephron, 1992, 61, 21-25.
14. O'RIORDAN E, FOLEY RN: Effects of anaemia on cardiovascular status, Nephrol
Dial Transplant, 2000, 15, Suppl 3, 19-22.

15. LONDON GM, FABIANI F: Left ventricular dysfunction in end-stage renal
disease: echoeardiographic insights. In: PARFREY PS, HAMETT JD: Cardiac
dysfunction in chronic uremia, Kluwer Academic Publishers, Boston, 1992, 117-
137.
16. KOOMAN JP, WIJNEN JA, DRAAIJER P, ET AL: Compliance and reactivity of
the peripheral venous system in chronic intermittent hemodialysis, Kidney Int, 1992,
41, 1041-1048.
17. AMANN K, NEUSUSS R, RITZ E, IRZYNIEC T, WIEST G, MALL G: Changes
of vascular architecture independent of blood pressure in experimental uremia, Am J
Hypertension, 1995, 8, 409-417.
18. FOLEY RN, PARFREY PS, HARNETT JD, ET AL: Hypoalbuminemia, cardiac
morbidity and mortality in end-stage renal disease, J Am Soc Nephrol, 1996, 7, 728-
736.
19. AMANN K, WIEST G, ZIMMER G, GRETZ N, RITZ E, MALL G: Reduced
capillary density in the myocardium of uremic rats - a stereological study, Kidney
Int, 1992, 42, 1079.
20. KOVACIC V, ROGULJIC L, KOVACIC V: Metabolic acidosis of chronically
hemodialyzed patients, Am J Nephrol, 2003 May-Jun, 23(3), 158-64.
21. WOLF SC, AMEND T, RISLER T, AMANN K, BREHM BR: Influence of
endothelin receptor antagonists on myocardial protein kinase C isoforms in uraemic
cardiomyopathy, Clin Sci (Lond), 2002 Aug, 103 Suppl 48, 276S-279S.
22. MAHER ER, SAMPSON B, CURTIS JR: Is selenium deficiency the cause of
uraemic cardiomyopathy?, Adv Exp Med Biol, 1987, 223, 145-7.
23. OSTER O, PRELLWITZ W, KASPER W, MEINERTZ T: Congestive
cardiomyopathy and the selenium content of serum, Clin Chim Acta, 1983 Feb, 28,
128(1), 125-32.
24. EL-FAR MA, BAKR MA, FARAHAT SE, ABD EL-FATTAH EA: Glutathione
peroxidase activity in patients with renal disorders, Clin Exp Nephrol, 2005 Jun,
9(2), 127-31.
25. OLSZEWSKA M: The effect of hemodialysis on some parameters of the
antioxidant system in the blood of patients with chronic renal failure, Ann Acad Med
Stetin, 2004, 50(1), 41-52.
26. SAINT-GEORGES MD, BONNEFONT DJ, BOURELY BA, JAUDON MC,
CEREZE P, GARD C, CHAUMEIL C, d'AUZAC CL: Correction of selenium
deficiency in patients with renal failure undergoing hemodialysis, Presse Med,
1989, Jun 17, 18(24), 1195-8.
27. LONDON GM, FABIANI F, MARCHAIS SJ, ET AL: Uraemic cardiomyopathy: an
inadequate left ventricular hypertrophy, Kidney Int, 1987, 31, 973-980.
28. WIZEMANN V, BLANK S, KRAMER W: Diastolic dysfunction of the left
ventricle in dialysis patients, Contrib Nephrol, 1994, 106, 106-109.
29. HIMELMANN RB, LANDZBERG JS, SIMONSON JS, ET AL: Cardiac
consequences of renal transplantation: changes in left ventricular morphology and
function, Am Coll Cardiol, 1988, 12, 915-923.
30. AMANN K, RITZ E: Cardiac disease in chronic uremia, Advances in Renal
Replacement Therapy, 1997, 4, 3, 194-197.
31. LEIER CV, BOUDOULAS H: Cardiorenal Disorders and Diseases, Armonk, N.Z.,
FuturaPublishing Co., 1992.
32. COVIC A, GOLDSMITH DJA, PANAGHIU L, COVIC M, SEDOR J: Analysis of
the effect of hemodialysis on peripheral and central arterial pressure waveforms,
Kidney Int, 2000, 57, 2634-2643.

33. YILDIZ A, OFLAZ H, PUSUROGLU H, MERCANOGLU F, GENCHALLAC H,
AKKAYA V, IKIZLER TA, SEVER MS: Left ventricular hypertrophy and
endothelial dysfunction in chronic hemodialysis patients, Am J Kidney Dis, 2003
Mar, 41(3), 616-23.
34. YIGLA M, NAKHOUL F, SABAG A, TOV N, GOREVICH B, ABASSI Z,
REISNER SA: Pulmonary hypertension in patients with end-stage renal disease,
Chest, 2003 May, 123(5), 1577-82.
35. DYADYK AI, BAGRIY AE, YAROVAYA NF: Left ventricular hypertrophy in
chronic uremia (a review), Nephrol, Dial and Transpl, 2000, 29, 6, 312-318.
36. MALL G, HUTHER W, SCHNEIDER J, LUNDIN P, RITZ E: Diffuse
intermyocardiocytic fibrosis in uraemic patients, Nephrol Dial Transplant, 1990,
5(1), 39-44.
37. LONDON GM: Cardiovascular disease in chronic renal failure: pathophysiologic
aspects, Semin Dial, 2003 Mar-Apr, 16(2), 85-94.
38. GAGLIARDI GM, ROSSI S, MANES MT, GERACE G, MARTIRE V, CARUSO
F, VOCATURO G, De NAPOLI N: Impact of left ventricular patterns and diastolic
dysfunction on hemodialysis patients, G Ital Nefrol, 2004 Jan-Feb, 21(1), 45-50.
39. ALPERT MA, RAVENSCRAFT MD: Pericardial involvement in end-stage renal
disease, Am J Med Sci, 2003 Apr, 325(4), 228-36.
40. LEIER C, BOUDOULAS H: Renal disorders and heart disease. In: BRAUNWALD
E: Heart Disease, 5th Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, 2000, 1923-1936.

Cardiac impairments pattern in patients on maintenance
haemodialysis

F. CIOVICESCU, C. DUNCEA, D. RDULESCU, DORIANA LUCACIU,
N.CONSTANTEA

Summary

Atherosclerosis is common in dyalized patients, but its analysis shows
sometimes such results, as in general population. However, the cardiovascular mortality
and morbidity are much higher in uraemic patients than in non-uraemic ones, but
coronary ischaemia is not the only mechanism involved. Besides, it has been proven the
action of several etiopathogenetic factors. Thus, cardiac impairment in uraemia is a
much more complex one, relatively specific to chronic renal failure. Heart disease in
dyalized patients is a fiziopathological model of left ventricle pression and/or volume
overload that may lead to congestive heart failure, increased miocardial ischaemia,
arrythmias and sudden cardiac death. Left ventricular hypertrophy, dilation and failure
are the main points to describe uraemic cardiomyopathy that occurs in end-stage renal
disease. Haemodialysis plays an etiopathogenetic role and also affects the cardiac
performance, depending on previous heart status and on some peridyalitic factors.
Keywords: uraemic cardiomyopathy, left ventricular hypertrophy, miocardial
ischaemia, congestive heart failure, haemodialysis.

BOALA CELIAC I MUCOVISCIDOZA, BOALA
CELIAC I BOALA INFLAMATORIE INTESTINAL
CRONIC ASOCIERI PREFERENIALE SAU SIMPLE
COINCIDENE?

ELENA DANIELA ERBAN

Clinica Pediatrie II, UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

Rezumat

n decursul timpului, au fost raportate asocieri ale bolii celiace (BC) cu diverse
condiii patologice, unele asocieri avnd frecven mare, altele mai redus, la unele
existnd fundamentare etiopatogenic, la altele semnificaia fiind nc insuficient
precizat. Prezentm argumente n favoarea unei asocieri prefereniale ntre BC i
mucoviscidoz, precum i ntre BC i boala inflamatorie intestinal cronic (BII). ns,
chiar dac asocierea BII-BC este descris, exist capcane de interpretare att pentru
patologi (date de microscopie), ct i pentru clinicieni (date serologice), acestea fiind
analizate n detaliu.
Cuvinte cheie: boal celiac, mucoviscidoz, boal inflamatorie intestinal
cronic, asociere

n decursul timpului, au fost raportate asocieri ale bolii celiace (BC) cu diverse
condiii patologice, unele asocieri avnd frecven mare, altele mai redus, la unele
existnd fundamentare etiopatogenic, la altele semnificaia fiind nc insuficient
precizat.
Astfel, BC este asociat frecvent cu boli autoimune
1-4
, ca diabetul zaharat tip I
i unele boli tiroidiene i aceast asociere este semnificativ statistic
5-7
. Unele boli
autoimune pot preceda apariia BC
7,8
. Uneori, boala autoimun asociat este mult mai
exprimat clinic dect BC, dei sunt destule argumente c BC ar fi condiia iniial care
permite unei asociate autoimuniti s se dezvolte
4,9
.
Exist dou asocieri ale BC mai puin studiate, dar descrise mucoviscidoza i
boala inflamatorie intestinal cronic (BII).

A. BOALA CELIAC I MUCOVISCIDOZA
Pacienii cu mucoviscidoz (fibroz chistic de pancreas) au un risc de 5 ori
mai mare de a dezvolta BC dect populaia general (5:1000). Astfel, testul sudorii i
cutarea celor mai importante mutaii din mucoviscidoz sunt obligatorii la un pacient cu
BC
10
. La fel dup cum, orice copil care prezint simptome prelungite de malabsorbie, n
ciuda suplimentrii pancreatice enzimatice, ar trebui s beneficieze de o biopsie de
mucoas duodenal sau jejunal, pentru evidenierea unei BC
11,12
.
Au fost efectuate i studii de determinare a incidenei BC, ntr-o populaie de
pacieni cu mucoviscidoz, ntr-o regiune din Italia, dar aceste rezultate nu sunt
actualizate
13
. Frecvena acestei asociaii n populaia general ar fi de 1:2000000
14
.
S-au descris numeroase cazuri de asociere a BC cu mucoviscidoza, prea multe
ca s fie vorba despre o simpl coinciden.
Cel mai recent caz tocmai a fost publicat
15
. Pacientul, un german, n
538

vrst de 56 ani, prezenta o form de mucoviscidoz cu mutaiile delta F508/N1303J i
suferea de 2 ani de diaree i meteorism abdominal. Serologia pentru boala celiac
(anticorpii antitransglutaminaz - tTGA) a fost pozitiv iar biopsia de mucoas
intestinal a evideniat modificri tipice BC. Dup 3 luni de diet fr gluten,
simptomele au disprut.
n literatur, se ncearc numeroase ipoteze care s explice coexistena celor 2
boli la acelai pacient. Este posibil ca, datorit insuficienei pancreatice la cei cu
mucoviscidoz, mucoasa intestinal s aib un contact mai important cu proteina
complet de gluten. n plus, malnutriia ar putea contribui la unele modificri adiionale
ale mucoasei intestinale. Ambele mecanisme ar putea induce un rspuns imun nepotrivit
fa de glutenul din alimentaie. Majoritatea pacienilor cu mucoviscidoz i BC, descrii
n diverse articole, au fost diagnosticai cu ambele boli n copilrie, cu un maximum de
laten ntre cele 2 boli - de 26 luni. Pare neobinuit ca o BC manifest s nu fi fost
diagnosticat la acest pacient n timpul copilriei. Tocmai aceast perioad lung dintre
stabilirea primului diagnostic de mucoviscidoz i apariia simptomelor de BC la
pacientul prezentat suport ipoteza anterior expus
15
.
Un alt caz de adult avnd asocierea celor dou boli a fost publicat n 2005, n
Israel
16
. Pacientul, un obez, prezenta anemie mixt (feripriv i prin caren de folai),
hipocolesterolemie, dar i tuse, fecale voluminoase, de mai mui ani. Anemia i
hipocolesterolemia au sugerat o malabsorbie iar BC a fost confirmat serologic
(anticorpi antiendomisium pozitivi EMA Ig A), precum i histologic (biopsie de
mucoas jejunal). S-a instituit regimul fr gluten. ntruct pacientul prezenta i rino-
sinusit cronic i azoospermie, s-a efectuat testul de rutin pentru diagnosticul de
mucoviscidoz (testul sudorii), care a fost pozitiv i apoi teste genetice - care au
evideniat mutaia W1282X, la nivelul reglatorului conductanei transmembranare i o
variant de clivaj la nivelul acidului ribonucleic IVS8-5T-5T (alela 5T). Dup 3 luni de
diet fr gluten, pacientul s-a ngrat 16 kg, dar a primit concomitent i tratament
pentru mucoviscidoz
16
.
Chiar dac mucoviscidoza este mult mai rar ntlnit la aduli, fa de BC, ea
este tot mai frecvent diagnosticat, dar formele sunt mai uoare dect la copii
17
. Criteriile
de diagnostic Rosenstein pentru mucoviscidoz (concentraii crescute de electrolii n
sudoare, n mod persistent, plus caracteristici clinice tipice, care includ manifestri
pulmonare sau digestive sau azoospermie obstructiv sau istoric familial) au fost
ndeplinite la acest pacient
18
.
n Spania, a fost raportat un pacient cu mucoviscidoz, BC i cardiomiopatie
dilatativ
19
.
Majoritatea cazurior sunt ns descrise la copii.
Venuta
20
prezint cazul unui copil italian, n vrst de 14 ani, cu diaree cronic,
infecii respiratorii repetate i oprirea creterii, diagnosticate serologic i bioptic ca BC.
S-a introdus dieta fr gluten, dar cu rspuns nesatisfctor. S-a efectuat testul sudorii,
care a fost pozitiv iar analizele genetice au evideniat prezena a 2 mutaii pentru
mucoviscidoz (dublu heterozigotism): F508 i G542X. Alte 15 asemenea cazuri au mai
fost descrise n literatur. Unii autori implic i cauze genetice ale celor dou asocieri.
Chairavalotti
14
descrie cazul altui copil italian. Acesta prezenta la vrsta de
copil mic o dezvoltare staturo-ponderal deficitar, precum i scaune abundente, muco-
grsoase. Diagnosticul iniial fiind de BC, s-a instituit regimul fr gluten, dar dup 2
luni de regim s-a observat doar o modest cretere n greutate, fr ca modificrile
caracteristice fecalelor s dispar. Testul sudorii a fost pozitiv iar testele genetice au
evideniat prezena mutaiei delta F508.
Lpez Rodrguez
21
prezint cazul unui spaniol avnd BC i muciviscidoz iar
Santer
22
public doi pacieni germani care prezentau concomitent cele 2 boli, la ambii
fiind diagnosticat mai nti mucoviscidoza. Katz
23
raporteaz ali 2 pacieni germani cu
mucoviscidoz, ambii dezvoltnd ulterior BC. S-au efectuat studii de cultur ale
mucoasei duodenale de la cei 2 pacieni, care au fost comparate cu cele ale pacienilor

prezentnd doar BC. Nu s-au decelat diferene ale culturilor mucoasei duodenale la cele
2 grupe de pacieni (BC i mucoviscidoz vs doar BC). n plus, s-au efectuat i studii ale
HLA, pentru a se vedea dac HLA ale acestor 2 pacieni difer de HLA ale pacienilor
avnd doar BC. Unul dintre pacieni a prezentat HLA-A8, cellalt HLA-A12, care pot
apare i la pacienii cu BC fr mucoviscidoz asociat. Aadar, BC care apare la
paienii cu mucoviscidoz nu difer de BC care apare la cei fr mucoviscidoz asociat.
Alte cazuri care prezentau BC i mucoviscidoz au mai fost raportate i de ali
autori: Mrozikiewicz
24
n Polonia; Franklin
25
la Chicago (cele 2 boli au fost asociate n
fratrie frecvena acestei asocieri ntr-o familie fiind estimat la 1/50000); Goodchild
26
(2 cazuri); Sokol
27
(2 cazuri); Hide
28
(la sugar).

B. BOALA CELIAC I BOALA INFLAMATORIE INTESTINAL
CRONIC
BII cuprinde n principal dou condiii patologice individualizate Boala Crohn
(CR) i colita ulcerativ (CU). Ambele au etiopatogenie incomplet descifrat dar, unele
mutaii genetice predispozante, precum i unele mecanisme imune i autoimune sunt
precizate, din interaciunea acestora rezultnd leziunile. Aadar, n acest sens, BII i BC
prezint multe similitudini.
Primul raport de asociere a BC cu BII (n 1967) este reprezentat de un pacient
cu BC care este posibil s fi dezvoltat CR
29
. Prima asociere dintre BII i BC ar fi, dup
alii, publicat de Salem
30
, n 1964, care descrie 2 pacieni cu CU i atrofie vilozitar
total. n 1965, Salem
31
a artat c 20% dintre pacienii cu CU aveau atrofie vilozitar n
biopsiile duodenale. Ulterior, a fost descris un pacient cu CU i BC, asociind deficit
selectiv n IgA
32
, respectiv un pacient cu CR i retard sever de cretere, la care s-a
decelat BC
33
. Kitis
34
descrie n 1980 4 pacieni cu BII i BC (3 cu CU i 1 cu CR),
considernd c prevalena BII printre pacienii cu BC este de 10 ori mai mare. Delco
35

raporteaz n 1989 o prevalen mai mare a CR la cei cu BC.
Ulterior, n literatur au aprut tot mai multe cazuri n care era comunicat
aceast asociere: BC i BII
36-38
, respectiv BC i CU
39-44
, existnd i cazuri cu asociere a
colangitei sclerozante primitive
45-46
.
Investigaiile s-au lrgit i a fost raportat o posibil cretere intrafamilial a
frecvenei CR, la rudele de gradul I ale pacienilor cu BC
47
. Dup aceea, s-a descris o
prevalen crescut a CU la rudele de gradul I ale 161 pacieni cu BC, dar nu i a CR
48
.
n acest studiu, riscul relativ de CU a fost de 5 ori mai mare printre rudele de gradul I
ale pacienilor cu BC, fa de populaia general. i Cottone
49
a evideniat riscul
crescut de apariie de cazuri familiale de BII (dar, cu o predominan net a CU), la cei
cu BC. Studiul a evaluat apariia familial a BII, la rudele de gradul I ale cazurilor cu
BC. O sut unsprezece pacieni cu BC au fost interogai pentru a afla dac printre rudele
de gradul I se gsesc pacieni cu BII. Martorii (corespunznd ca sex i vrst) au fost
reprezentai de 111 ini provenii din populaia general i 111 din seciile de ortopedie.
i acetia au fost interogai asupra prezenei BII la rudele de gradul I. Rezultatele au
artat c, printre 600 rude de gradul I ale pacienilor cu BC, se gsesc 10 cazuri cu BII (7
cu CU i 3 cu CR), n timp ce doar 1 caz cu BII a fost depistat printre cele 1196 rude de
gradul I ale celor 222 de martori
49
.
Motivele acestei asociaii sunt mai dificil de explicat. Faptul c prevalena CU
este mai mare la rudele de gradul I ale celor cu BC este explicabil, ntruct CU se
asociaz mai frecvent cu boli autoimune
50
, dect CR. De asemenea, o frecven crescut
a anticorpilor antigliadin, cu absena anticorpilor antireticulin i a EMA a fost descris
n CU
51
. Totui, asocierile HLA din BII i din BC sunt diferite i nu sugereaz o
patogenie comun
52
. Recent ns a fost descris gena MICA gena legat de lanul
complexului major de compatibilitate I i s-a sugerat o posibil asociere cu BII i BC
53
.
Molecula MICA se exprim doar pe epiteliul gastrointestinal i este recunoscut de
celulele intestinale T, unde se evideniaz un polimorfism al repetrii tripleilor n
regiunea transmembranar. Interaciunea cu receptorul NKG2D poate fi un important

semnal costimulator pentru activarea i proliferarea celulelor Natural Killer, a
macrofagelor activate i a celulelor T i . Alela MICA A4 este ntr-un puternic
dezechilibru de legare cu HLA-DRB1*0301, HLA asociat att cu CU, ct i cu CR
53
.
Un studiu recent
54
a investigat prevalena CR i a CU la pacienii cu BC.
Studiul a cuprins 455 pacieni (toi cu vrsta peste 18 ani, vrsta medie fiind de
44,817,6 ani, 303 fiind femei). BII a fost diagnosticat la 10 pacieni 2,2% (5 cu CU
i 5 cu CR). Raportat la populaia general, exist o prevalen crescut a CU i a CR
(rata prevalenei dup ajustare pentru vrst i sex a fost de 3,56 pentru CU i de 8,49
pentru CR). Totui, n acest studiu, autorii recunosc dou posibiliti de eroare, care s
determine n mod fals aceast prevalen crescut. Prima ar putea rezulta din faptul c
toi pacienii s-au adresat unui centru universitar, astfel nct poate fi vorba despre
pacieni cu BC cu evoluii atipice sau complicate. A doua ar fi reprezentat de faptul c
aceast cohort din New York are muli strmoi de origine evreiasc
55
, grup n care BII
este mai frecvent dect la alte grupuri etnice
56,57
.
Nu doar c exist o asociere a BC cu BII, dar date ale unor cercetri recente -
din Suedia
58
i Danemarca
59
- pe grupuri populaionale mari, arat c atunci cnd apar
mpreun, prognosticul pacientului este mai sever. i n seria lui Yang
54
, 4 pacieni cu
CU au necesitat colectomie, indicnd severitatea CU.

Cnd se ia ns n considerare aceast asociere, trebuie inut cont c exist
cteva capcane care pot determina fals diagnostic pozitiv sau negativ de BC.
1. CAPCANA HISTOLOGIC
Astfel, medicii patologi trebuie s fie ateni la posibilitatea de confuzie ntre BC
i BII. Aceast confuzie nu poate apare n cadrul asocierii BC CU (CU afectnd
colonul), dar poate apare n cazul CR, atunci cnd aceasta afecteaz intestinul subire
superior
54
. Astfel, ntr-un studiu, toate gradele de atrofie vilozitar au fost identificate n
biopsiile intestinului subire la un pacient cu CR
60
. n plus, ntr-un studiu retrospectiv al
modificrilor patologice ale tubului digestiv superior la pacieni cu CR, s-au identificat
atrofia vilozitar la 23% dintre pacieni i limfocitoza intraepitelial la 22%
61
. Dar,
patologii trebuie s fie avertizai c aceste boli pot coexista la acelai pacient.
2. CAPCANELE SEROLOGICE
Studiile serologice ar trebui s ajute la diferenierea BC de CR. Majoritatea
pacienilor cu BC au EMA i tTGA. Pot apare ns dou probleme:
2a. PREZENA ANTICORPILOR ANTI-TRANSGLUTAMINAZ N BII
EMA sunt specifici pentru BC
62
i nu se gsesc n BII
63
. tTGA Ig A au fost ns
raportai att la pacieni cu CR, ct i cu CU i a fost depistat o corelaie semnificativ
ntre tTGA i indicele de activitate a CR
63
. i n alt studiu recent se arat c este posibil
ca prezena tTGA s fie legat de activitatea bolii
64
.
Dup unii, prezena tTGA n BII poate fi un eveniment asociat apoptozei.
Prezena tTGA n CR nu ar fi un fapt specific, ci un fenomen general, n relaie cu
leziunile mucoasei, mai degrab dect cu natura imun (autoimun) a CR. Este posibil ca
acumularea tTG n enterocite, ca i eliberarea acestora n matricea extracelular s fie
consecinele inducerii apoptozei n acele regiuni unde apar distrugeri tipice leziunilor
severe din CR
65
.
2b. PREZENA ANTICORPILOR ASCA N BC
Damoiseaux
66
a studiat n Olanda, n 2002, prevalena pANCA (anticorpi anti-
citoplasma neutrofilului cu fluorescen perinuclear) i ASCA (anticorpi anti-
Saccharomyces cerevisiae) la 37 pacieni cu BC Marsh IIIb/c. Dintre acetia, 8 (21,6%)
au avut pANCA pozitivi iar 16 (43,2%) ASCA pozitivi (Ig G i/sau Ig A). Aceste
rezultate au fost confirmate ulterior i de ali cercettori, n Ungaria, n 2003, evideniind
prezena ASCA n BC, att de tip Ig G, ct i Ig A
67
.
Studii efectuate n 2005 i 2006 n Italia, au determinat prevalena ASCA
(caracteristici CR), precum i a pANCA (caracteristici CU) n BC. O sut cinci pacieni
cu BC i 141 martori (22 cu CU, 24 cu CR, 30 cu colangit sclerozant primar - CSP,

15 cu sindroame postenteritice SP, 50 donatori de snge) au fost testai pentru ASCA
i pANCA. n BC, ASCA Ig A i/sau Ig G au fost mai puin frecveni dect n CR (59%
vs 75%) i semnificativi mai frecveni dect n CU (25%), CSP (30%), SP (26%) i la
donatori (4%). Nu s-a depistat nici o corelaie ntre ASCA i gradul lezrii mucoasei.
pANCA au fost detectai doar la 1 pacient cu BC. Dup iniierea dietei fr gluten,
dispariia ASCA de tip Ig A a fost mai frecvent (93%) dect a celor de tip Ig G (17%).
Au disprut i pANCA. Prevalena mare a ASCA la diagnostic sugereaz a fi efectul
unui rspuns imun nespecific n cursul unei boli cronice intestinale
68,69
.
n Olanda, frecvena ASCA este n general de 67% n CR, de pn la 43% n
BC i de 0-5% la sntoi. n BC, se consider c probabil ASCA apar datorit leziunilor
mucoasei, din moment ce dispar dup iniierea dietei fr gluten. Un studiu recent
efectuat n Olanda
70
a cuprins 111 pacieni (83 copii vrsta medie la diagnostic de 4,6
ani i 28 aduli vrsta medie la diagnostic de 48 ani). La diagnostic, 18% dintre copii
au avut ASCA pozitivi (fie Ig G, fie Ig A), fa de 61% dintre aduli. Dup iniierea cu
succes a dietei fr gluten i normalizarea tTGA, doar 1 copil a rmas cu ASCA pozitivi
(1%) fa de 8 aduli (29%), din care 2 au rmas pozitivi att pentru ASCA Ig G, ct i Ig
A. Aadar, sub diet fr gluten, majoritatea ASCA dispar, n procent mult mai
pronunat la copii (permeabilitatea mucoasei se normalizeaz mai eficient). Frecvena
ASCA este mai mare la aduli, la momentul diagnosticului, probabil pentru c expunerea
la gluten a fost mai ndelungat i, de aceea, leziunile au avut mai mult timp de
evoluie
70
.
Cel mai recent studiu a fost efectuat n Tunisia
71
. Au fost cuprini 238 pacieni,
mprii n 3 grupuri: BC netratat, BC care respect regimul i BC care nu respect
regimul. Frecvena ASCA Ig G i Ig A la pacienii cu BC netratat a fost semnificativ
mai mare dect la martori 27,2% vs 3,7%; la ntreg lotul, a fost mai mare la aduli
dect la copii 35,4% vs 21,1%. La cei care nu au respectat dieta, frecvena ASCA a fost
mai mare la aduli dect la copii 60% vs 26,1%. Pe ntreg lotul, ASCA Ig G au fost
semnificativ mai frecveni dect ASCA Ig A, att la copii (19% vs 6,3%) ct i la aduli
(33,3% vs 12,5%). La copii, n grupul care a inut regimul, ASCA Ig G au fost negativi
iar n grupul netratat frecvena acestora a fost de 20%. i la aduli, frecvena ASCA Ig G
a fost semnificativ mai redus n grupul care a inut regimul, fa de grupul cu BC
netratat (9,5% vs 34%)
71
.
n concluzie, este evident c exist o asociere preferenial a bolii celiace cu
mucoviscidoza, respectiv cu boala inflamatorie intestinal. Dei, deocamdat, bazele
acestor asocieri nu sunt nc descifrate, probabil este vorba despre cauze genetice i/sau
imune. n interpretarea asocierii boal celiac boal Crohn, patologii trebuie s fie
ateni la posibilitatea unui fals diagnostic de boal celiac, n condiiile n care boala
Crohn afecteaz intestinul subire. i clinicienii trebuie s fie avertizai asupra unor
interpretri asociative fals pozitive sau negative (anticorpii tTGA pot fi pozitivi i n
boala inflamatorie intestinal cronic iar anticorpii ASCA pot fi pozitivi i n boala
celiac).

Bibliografie

1. COLLIN P., REUNALA T., PUKKALA E., LAIPPALA P., KEYRILAINEN O.,
PASTERNACK A.: Coeliac disease associated disorders and survival, Gut, 1994,
35, 1215-1218.
2. FLORESCU P.: Progrese recente n boala celiac, Jurnalul Romn de Patologie,
2005, 8(1&2), 54-70.
3. SATEGNA GUIDETTI C., SOLERIO E., SCAGLIONE N., et al.: Duration of
gluten exposure in adult coeliac disease does not correlate with the risk for
autoimmune disorders, Gut, 2001, 49, 502505.
4. VENTURA A., MAGAZZU G., GRECO L.: Duration of exposure to gluten and
risk for autoimmune disorders in patients with celiac disease. SIGEP Study Group

for Autoimmune Disorders in Celiac Disease, Gastroenterology, 1999, 117, 297
303.
5. BAKER J.: Autoimmune endocrine disease, JAMA, 1997, 278, 19317.
6. SATEGNA-GUIDETTI C., BRUNO M., MAZZA E., et al.: Autoimmune thyroid
diseases and celiac disease, Eur J Gastroenterol Hepatol, 1999, 11, 93940.
7. COUNSEL C.E., TAHA A., RUDDELL W.S.J.: Celiac disease and autoimmune
thyroid disease, Gut, 1994, 35, 8446.
8. COOPER B.T., HOLMES G.K., COOKE W.T.: Coeliac disease and immunological
disorders, BMJ, 1978, 1, 537539.
9. GREEN P.H., JABRI B.: Coeliac disease, Lancet, 2003, 362, 383391.
10. MIHAILIDI E., PASPALAKI P., KATAKIS E., EVANGELIOU A.: Celiac disease:
A pediatric perspective, Int Pediatr, 2003, 18(3), 141-148.
11. LITTLEWOOD J.M.: Coeliac disease in childhood, Baillire's Clinical
Gastroenterology, 1995, 9, 295-327.
12. BRANSKI D., TRONCONE R.: Celiac disease: a reappraisal, J Pediatr, 1998, 133,
181-7.
13. VALLETA E.A., MASTELLA G.: Incidence of celiac disease in a cystic fibrosis
population, Acta Paediatr Scand, 1989, 78(5), 784-5.
14. CHIARAVALLOTI G., BARACCHINI A., ROSSOMANDO V., UGHI C.,
CECCARELLI M.: Celiac disease and cystic fibrosis: casual association? Minerva
Pediatr, 1995, 47(1-2), 23-6.
15. LAMPERT S., POUR SCHAHIN S., WIEST G.H., H HAHN E.G., FICKER J.H.: A
56-year-old man with cystic fibrosis and celiac disease, Z Gastroenterol, 2007,
45(7), 612-4.
16. RABINOWITZ I.: Diagnosis of cystic fibrosis and celiac disease in an adult: one
patient, two diseases, and three reminders, Respir Care, 2005, 50(5), 644645.
17. BLAU H., LIVNE M.: Cystic fibrosis in adults: a changing scene, Isr Med Assoc J,
2003, 5(7), 491495.
18. ROSENSTEIN B.J.: Interpreting sweat tests in the diagnosis of CF, J Respir Dis,
1990, 11, 519528.
19. LIMA R.M., ROCHA C., ALVARES S., ROCHA A., SENRA V., ROCHA H.:
Celiac disease, cystic fibrosis and dilated cardiomyopathy, An Pediatr (Barc), 2004,
61(2), 193-4.
20. VENUTA A., BERTOLANI P., CASARINI R., FERRARI F., GUARALDI N.,
GARETTI E.: Coexistence of cystic fibrosis and celiac disease. Description of a
clinical case and review of the literature, Pediatr Med Chir, 1999, 21(5 Suppl), 223
226.
21. LPEZ RODRGUEZ M.J., LOZANO RODRGUEZ J.A., LPEZ CUESTA M.J.,
et al.: Celiac disease and cystic fibrosis: a rare association, An Esp Pediatr, 1996,
44(4), 383-4.
22. SANTER R., HARMS H.K.: Cystic fibrosis and celiac disease. Report of two cases.
Monatsschr Kinderheilkd, 1990, 138(9), 623-6.
23. MROZIKIEWICZ D., SOCHA J.: Mucovisciodosis coexisting with celiac disease,
Pediatr Pol, 1979, 54(9), 1069-71.
24. KATZ A.J., FALCHUK Z.M., SCHWACHMAN H.: The coexistence of cystic
fibrosis and celiac disease. Pediatrics, 1976, 57(5), 715-21.
25. FRANKLIN J.L., ASQUITH P., ROSENBERG I.H.: The occurrence of cystic
fibrosis and celiac sprue within a single sibship, Am J Dig Dis, 1974, 19(2), 149-55.
26. GOODCHILD M.C., NELSON R., ANDERSON C.M.: Cystic fibrosis and coeliac
disease: coexistence in two children, Arch Dis Child, 1973, 48(9), 684-91.
27. SOKOL G., TAYLOR B.: Cystic fibrosis and coeliac disease. Report of two cases,
Arch Dis Child 1973, 48(9), 692-6.
28. HIDE D.W., BURMAN D.: An infant with both cystic fibrosis and coeliac disease,
Arch Dis Child, 1969, 44(236), 533-5.

29. CLINICOPATHOLOGICAL CONFERENCE.: A case of Crohn's disease in a
patient with treated adult coeliac disease, Br Med J, 1967, 4, 222-6.
30. SALEM S.N., TRUELOVE S.C., RICHARDS W.C.D.: Small-intestinal and gastric
changes in ulcerative colitis. A biopsy study, Br Med J, 1964, 1, 394-8.
31. SALEM S.N., TRUELOVE S.C.: Small-intestinal and gastric abnormalities in
ulcerative colitis, Br Med J, 1965, 1(5438), 827-31.
32. FALCHUK K.R., FALCHUK Z.M.: Selective immunoglobulin-A deficiency,
ulcerative colitis and gluten-sensitive enteropathy-a unique association,
Gastroenterology, 1975, 69, 503-6.
33. EULER A.R., AMENT M.E.: Coeliac sprue and Crohn's disease: an association
causing severe growth retardation, Gastroenterology, 1977, 72, 729-31.
34. KITIS G., HOLMES G.K., COOPER B.T., et al.: Association of coeliac disease and
inflammatory bowel disease, Gut, 1980, 21, 636641.
35. DELCO F., EL-SERAG H.B., SONNENBERG A.: Celiac sprue among US military
veterans: associated disorders and clinical manifestations, Dig Dis Sci, 1999, 44,
966972.
36. KUMAR P.J., ODONOGHUE D.P., GIBSON J., et al.: The existence of
inflammatory bowel lesions in gluten-sensitive enteropathy. Postgrad Med J, 1979,
55, 753756.
37. GILLBERG R., DOTEVALL G., AHREN C.: Chronic inflammatory bowel disease
in patients with coeliac disease, Scand J Gastroenterol, 1982, 17, 491496.
38. BULGER K., GRIFFIN M., DERVAN P., et al.: Coeliac disease in association with
inflammatory bowel disease. Postgrad Med J, 1988, 64, 336.
39. MULDER C.J., GIARD R.W., PENA A.S., et al.: Coeliac disease and ulcerative
colitis; a diagnostic pitfall. Neth J Med, 1983, 26, 8083.
40. MAYBERRY J.F., SMART H.L., TOGHILL P.J.: Familial association between
celiac disease and ulcerative colitis: preliminary communication, J R Soc Med,
1986, 79, 204205.
41. BREEN E.G., COGHLAN G., CONNOLLY E.C., et al.: Increased association of
ulcerative colitis and celiac disease, Ir J Med Sci, 1987, 156, 120121.
42. DAY A.S., ABBOT G.D.: Simultaneous presentation of celiac disease and
ulcerative colitis in child, J Paediatr Child Health, 1999, 35, 2046.
43. SOOD A., MIDHA V., SOOD N., et al.: Coexistence of celiac disease and
ulcerative colitis, Indian J Gastroenterol, 2001, 20, 2001.
44. CASELLA G., PEREGO D., BALDINI V., et al.: A rare association between
ulcerative colitis, celiac disease, membranous glomerulonephritis, leg venous
thrombosis, and heterozygosity for factor V Leiden, J Gastroenterol, 2002, 37, 761
762.
45. TISK C.: Concurrent ulcerative colitis, celiac sprue and primary sclerosing
cholangitis, J Clin Gastroenterol, 1994, 18, 2412.
46. HABIOR A., RAWA T., ORLOWSKA J., et al.: Association of primary sclerosing
cholangitis, ulcerative colitis and coeliac disease in female siblings, Eur J
Gastroenterol Hepatol, 2002, 14, 787791.
47. COTTONE M., CAPPELLO M., PULEO A., et al.: Familial association of Crohns
and coeliac diseases, Lancet, 1989, 2, 338.
48. SHAH A., MAYBERRY J.F., WILLIAMS G., et al.: Epidemiological survey of
celiac disease and inflammatory bowel disease in first-degree relatives of celiac
patients, Q J Med, 1990, 74, 2838.
49. COTTONE M., MARRONE C., CASA`A., et al.: Familial occurrence of
inflammatory bowel disease in celiac disease, Inflamm Bowel Dis, 2003, 9(5), 321
323.
50. SNOOK J.A., DE SILVA H.J., JEWELL D.P.: The association of autoimmune
disorders with inflammatory bowel disease, Q J Med, 1989, 72, 83540.
51. KULL K., UIBO O., SALUOERE R., et al.: High frequency of antigliadin

antibodies and absence of antireticulin and anti-endomysium antibodies in patients
with ulcerative colitis, Am J Gastroenterol, 1999, 34, 615.
52. LOMBARDI M.L., PIROZZI G., LUONGO V., et al.: Crohn disease: susceptibility
and disease heterogeneity revealed by HLA genotyping, Hum Immunol, 2001, 62,
7014.
53. LOPEZ-VASQUEZ A., RODRIGO L., FUENTES D., et al.: MHC class I chain
related gene A (MICA) modulates the development of celiac disease in patients with
the high risk heterodimer DQA1 0501/DQB1 0201, Gut, 2002, 50, 33640.
54. YANG A., CHEN Y., SCHERL E., NEUGUT A.I., BHAGAT G., GREEN P.H.R.:
Inflammatory bowel disease in patients with celiac disease, Inflamm Bowel Dis,
2005, 11, 528532.
55. JOHNSON T.C., DIAMOND B., MEMEO L., et al.: Relationship of HLA-DQ8 and
severity of celiac disease: Comparison of New York and Parisian cohorts, Clin
Gastroenterol Hepatol, 2004, 2, 888894.
56. ODES H.S., FRASER D., KRAWIEC J.: Incidence of idiopathic ulcerative colitis in
Jewish population subgroups in the Beer Sheva region of Israel, Am J
Gastroenterol, 1987, 82, 854858.
57. ODES H.S., LOCKER C., NEUMANN L., et al.: Epidemiology of Crohns disease
in southern Israel. Am J Gastroenterol, 1994, 89, 18591862.
58. GREEN P.H., FLEISCHAUER A.T., BHAGAT G., et al.: Risk of malignancy in
patients with celiac disease, Am J Med, 2003, 115, 191195.
59. NIELSEN O.H., JACOBSEN O., PEDERSEN E.R., et al.: Non-tropical sprue.
Malignant diseases and mortality rate, Scand J Gastroenterol, 1985, 20, 1318.
60. SCHUFFLER M.D., CHAFFEE R.G.: Small intestinal biopsy in a patient with
Crohns disease of the duodenum. The spectrum of abnormal findings in the absence
of granulomas, Gastroenterology, 1979, 76, 10091014.
61. WRIGHT C.L., RIDDELL R.H.: Histology of the stomach and duodenum in
Crohns disease, Am J Surg Pathol, 1998, 22, 383390.
62. GREEN P.H., JABRI B.: Coeliac disease, Lancet, 2003, 362, 383391.
63. DI TOLA M., SABBATELLA L., ANANIA M.C., et al.: Anti-tissue
transglutaminase antibodies in inflammatory bowel disease: new evidence, Clin
Chem Lab Med, 2004, 42, 10921097.
64. TURSI A.: Anti-tissue transglutaminase in inflammatory bowel diseases: an activity
disease-related phenomenon? Dig Liver Dis, 2006, 38(9), 711-2.
65. FARRACE M.G., PICARELLI A., DI TOLA M., et al.: Presence of anti-"tissue"
transglutaminase antibodies in inflammatory intestinal diseases: an apoptosis-
associated event? Cell Death Differ, 2001, 8(7), 767-70.
66. DAMOISEAUX J.G., BOUTEN B., LINDERS A.M., et al.: Diagnostic value of
anti-Saccharomyces cerevisiae and antineutrophil cytoplasmic antibodies for
inflammatory bowel disease: high prevalence in patients with celiac disease, J Clin
Immunol, 2002, 22(5), 281-8.
67. BARTA Z., CSIPO I., SZABO G.G., et al.: Seroreactivity against Saccharomyces
cerevisiae in patients with Crohns disease and celiac disease, World J
Gastroenterol, 2003, 9, 23082312.
68. GRANITO A., ZAULI D., MURATORI P., et al.: Anti-Saccharomyces cerevisiae
and perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in coeliac disease before and
after gluten-free diet, Aliment Pharmacol Ther, 2005, 21(7), 881-7.
69. GRANITO A., MURATORI L., MURATORI P., et al.: Anti-saccharomyces
cerevisiae antibodies (ASCA) in coeliac disease, Gut, 2006, 55: 296.
70. MALLANT-HENT R.C., MARY B., VON BLOMBERG E., et al.: Disappearance
of anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies in coeliac disease during a gluten-free
diet, Eur J Gastroenterol Hepatol, 2006, 18(1), 75-8.
71. TOUMI D., MANKA A., BELHADJ R., GHEDIRA-BESBES L., JEDDI M.,
GHEDIRA I.: Anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies in coeliac disease, Scand J

Gastroenterol, 2007, 42(7), 821-6.

Celiac disease and mucoviscidosis, celiac disease and chronic
inflammatory bowel disease preferential associations or
simple coincidences

ELENA DANIELA ERBAN

Abstract

Over the time, many associations of celiac disease (BC) with other illnesses
were reported, with varying frequency, while only in some of these conditions the
etiopatogeny of this association being well demonstrated. We present the proofs
sustaining a preferential association between BC and mucoviscidosis, and between BC
and inflammatory bowel disease (BII). Even if the association BC BII can exist, there
are some pitfalls against a correct interpretation, both for pathologists (microscopical
data) and for clinicians (serological data), and these are detailed.
Keywords: celiac disease, mucoviscidosis, inflammatory bowel disease,
association

DIFERENIEREA COLECIEI PLEURALE MICI I A
ASCITEI PE BAZA SEMNELOR CT

MOTOGNA-KALOKAIRINOS MARIANA, KARAKIKLAS DIMITRIS

Spitalul General de Stat G. Gennimatas, Atena, Grecia

Rezumat

CT poate diferenia cu acuratee coleciile pleurale mici de ascit folosind
patru semne: semnul dislocuirii stlpului diafragmatic, semnul diafragmului, semnul
interfeei i semnul ariei nude.Trebuie luate n considerare toate cele 4 semne, deoarece
luate separat pot conduce la informaii greite.
Cuvinte cheie: tomografie computerizat, colecie pleural, ascit

Afeciunile din spaiul pleural sunt adesea complexe, dificil de diagnosticat,
constituind o problem pentru managementul medical. n ultima perioad, CT deine un
rol important att n evidenierea, dar i n diferenierea coleciilor pleurale de alte
patologii pleurale, pulmonare sau de perete toracic, dovedindu-se c CT ofer un cmp
bun de investigare a coleciilor pleurale ce nu au un diagnostic prezumptiv (1, 2).
Pe imaginea CT, lichidul pleural liber produce o opacitate n form de secer n
prile cele mai declive ale toracelui posterior. Cnd lichidul liber tapeteaz recesul
costo-diafragmatic posterior adiacent diafragmului, poate fi dificil de difereniat de
ascit., deoarece att lichidul pleural, ct i cel peritoneal apar ca densiti n form de
arc sau menisc care ndeprteaz ficatul i splina de peretele toracic nvecinat (2).
Analiza atent a imaginilor secveniale i utilizarea reconstruciei multiplanare
ajut adesea la stabilirea prezenei coleciei pleurale, ascitei sau a ambelor colecii (3).
S-au descris cteva semne CT ce pot ajuta la diferenierea lichidului pleural de
ascite: semnul dislocuirii stlpului diafragmatic, semnul diafragmului, semnul interfeei
i semnul ariei nude. Trebuie luate n considerare toate cele 4 semne, deoarece luate
separat pot conduce la informaii greite (4 , 5, 6, 7).
Semnul diafragmului (diaphragm sign): lichidul situat nafara diafragmului
(cu localizare mai periferic) aparine coleciei pleurale, n timp ce lichidul situat n
interiorul diafragmului aparine ascitei (5, 6).

Fig.1. Ilustrarea semnului diafragmului. Linia ngroat reprezint diafragmul. Poziia
fluidului n raport cu diafragmul indic locul unde se gsete lichidul: n
547

interiorul diafragmului este ascit, n exteriorul diafragmului este lichid pleural. Pe
imaginea CT se observ lichid situat n interiorul diafragmului, adic ascit.

Semnul dislocuirii stlpului diafragmatic (displaced crura sign): lichidul
pleural se colecteaz n regiunea posteromedial a hemitoracelui, ntre coloana
vertebral i stlpul diafragmatic, dislocuind stlpul anterolateral. Ascitele se colecteaz
anterolateral de stlp, dislocuindu-l posteromedial. Deci, identificarea stlpului adiacent
coleciei este esenial n utilizarea semnului dislocuirii stlpului diaphragmatic (6, 7).

Fig.2. Ilustrarea semnului dislocuirii stlpului diaphragmatic. Stlpul diafragmatic este
reprezentat de linia neagr ngroat. Lichidul care deplaseaz stlpul de coloana
vertebral este lichid pleural. Pe imaginea CT se observ lichid pleural ce dislocuiete
stlpul diaphragmatic drept anterolateral de coloana vertebral.

Fig. 3. Ilustrarea semnului deplasrii stlpilor diafragmatici n prezena lichidului pleural
i a ascitei. Linia neagr ngroat reprezint stlpul diafragmatic medial i n continuare
lateral este diafragmul. O colecie pleural va ndeprta stlpul de coloana vertebral, iar
ascita va fi localizat n interiorul diafragmului. Pe imaginea CT se evideniaz att
colecia pleural, ct i ascita.

Semnul interfeei (interface sign): n mod normal exist o interfa exact,
clar, bine definit ntre ascit i ficat sau splin, n timp ce n cazul coleciei pleurale,
interfaa dintre lichidul pleural i ficat sau splin tinde s fie slab definit (1, 6).

Fig. 4. Ilustrarea semnului interfeei. Se observ o interfa neclar ntre colecia pleural
i ficat, medial i o interfa distinct, clar, mai lateral, unde ascita este n contact direct
cu ficatul. Pe imaginea CT se observ interfaa neclar dintre colecia pleural i ficat

Semnul ariei nude diafragmatice (bare area diaphragm sign): reflecia
peritoneal pe suprafaa ficatului las o zon nud pe suprafaa posteromedial a lobului
drept, ntre suprafeele superioar i inferioar ale ligamentului coronar. Deoarece zona
nud este extraperitoneal, ascitele n mod normal nu se colecteaz n acest loc. Lichidul
pleural se colecteaz de-alungul ntregii grosimi a hemidiafragmului n recesul
costofrenic posterior de ficat. Deci fluidul care este posteromedial de ficat este datorat
unei colecii pleurale mai degrab dect unei ascite, cu excepia dac pacientul nu are
arie nud, cum este n cazul transplantului de ficat (6,7).

Fig. 5 Aceast seciune coronal n abdomenul superior demonstreaz refleciile
peritoneale posterioare. Se observ aria diafragmatic nud n locul n care ficatul este n
contact direct cu peretele abdominal posterior.


Fig. 6. Seciune transversal i sagital n cadranul abdominal drept superior, la nivelul
ariei nude, ilustrnd semnul ariei nude diafragmatice. Lichidul pleural poate s se
extind napoia ficatului la nivelul ariei nude, n timp ce ascitele nu pot s se extind.

Fig.7. Ascita se extinde anterior i lateral de ficat, dar nu depete aria nud hepatic, n
timp ce colecia pleural se extinde i n spatele ficatului. Pe imaginea CT din dreapta se
evideniz doar colecie ascitic ce se ntinde pn la aria nud hepatic.

Sinoptic, cele patru semne de difereniere a coleciei pleurale mici de ascit
sunt:
Semne CT Colecie pleural Ascit
Localizarea n funcie de diafragm nafar nuntru
Interfaa cu splina i/sau ficatul Slab definit Clar definit
Deplasarea stlpului diafragmatic Anterior i lateral
Posterior i
medial
Extinderea posterior de aria nud Present Absent


Bibliografie

1. SUTTON D.: A Concise Textbook of Clinical Imaging, 2003, vol 1, 59-63
2. LIGHT R.W.: Pleural Disease, 2001, Lippincott Williams & Wilkins, 21-35
3. LILLINGTON G.A., JAMPLIS R.W.: A diagnostic approach to Chest Diseases-
Differential diagnoses based on Roentgenographic Patterns, The Williams
&Wilkins Company, Baltimore, 1977, 391-414
4. CABRIADA V., ANTONANA J.M., SOBRADILLO V., PASCAL I., GALDIZ
J.B., PENA J.M.: Usefulness of computerized tomography in the study of pleural
effusion with no presumed diagnosis, Arch Bronconeumol., 1997, 33(10), 503-8
5. ARENAS-JIMENEZ J., ALONSO-CHARTERINA S., SANCHEZ-PAYA J.,
FERNANDEZ-LATORRE F., GIL-SANCHEZ S., LLORET-LLORENS M.:
Evaluation of CT findings for diagnosis of pleural effusions, Eur Radiol., 2000,
10(4), 681-90
6. HALVORSEN R.A., THOMPSON W.M.: Ascites or pleural effusion? CT and
ultrasound differentiation, Crit Rev Diagn Imaging., 1986, 26(3), 201-40
7. HALVORSEN R.A., FOSTER W.L., FEDYSHIN P.J., THOMPSON W.M.,
KOROBKIN M.: Ascites or pleural effusion? CT differentiation: Four useful
criteria, Radiographics, 1986, 6, 135-150

Differentiation the small pleural effusion from ascitis by using
the CT signs

MOTOGNA-KALOKAIRINOS MARIANA, KARAKIKLAS DIMITRIS

Abstract

CT can be used to accurately differentiate small pleural effusion from ascitis by
using the following signs: 1. the diaphragm sign, 2. the displaced crus sign, 3. the
interface sign, and 4. the bare area sign. These four signs have to be considered all
together otherwise their separate evaluation can lead to false results.
Keywords: computed tomography, pleural effusion, ascitis

SINDROMUL DE APNEE IN SOMN DE TIP OBSTRUCTIV
I SINDROMUL METABOLIC

DOINA TODEA
1
, LOREDANA ROSCA, ANDREEA HERESCU

1
Catedra de Pneumologie, UMF Cluj Napoca
Spitalul Clinic de Pneumoftiziologie Leon Daniello Cluj Napoca

Rezumat

Sindromul de apnee n somn de tip obstructiv (SASO) se caracterizeaz prin
episoade repetate de obstrucie ale cilor aeriene superioare n timpul somnului. Studii
clinice arat asocierea SASO cu creterea riscului cardiovascular, de asemenea SASO
se asociaz indepentent cu un numr crescut de factori de risc cardiovasculari cuprini
n sindromul metabolic i crete prevalena acestuia. Efectele cronice ale SASO :
hipertensiunea, ateroscleroza, intolerana la glucoz au la baz mecanisme patogenetice
precum: activarea simpatic, disfuncia endotelial, stressul oxidativ, inflamaia
sistemic, hipercoagulabilitatea, hiperleptinemia i rezistena la insulin.
Cuvinte cheie: sindromul de apnee n somn de tip obstructiv, sindromul
metabolic, insulinorezistena.

Sindromul de apnee n somn de tip obstructiv se caracterizeaz prin episoade
repetate de obstrucie ale cilor aeriene superioare n timpul somnului, asociate cu
creterea eforturilor respiratorii, cu scderea intermitent a saturaiei arteriale a
oxigenului, cu creteri ale presiunii arteriale sistemice i pulmonare i cu fragmentri ale
somnului. Simptomele principale ale SASO sunt reprezentate de pauze respiratorii
nocturne ntrerupte de episoade intermitente de sforit puternic, zgomotos (1).Apneea
ostructiv reprezint ntreruperea fluxului aerian la nivel oronazal cu durat de cel puin
10 secunde i cu persistena micrilor toracoabdominale. Hipopneea reprezint
reducerea fluxului aerian cu 50 % acompaniat de o desaturare 4% i de reducerea
micrilor toracice (2 ). Indicele de apnee/hipopnee exprim numrul de episoade de
apnee i hipopnee pe ora de somn (3). Conform Clasificrii Internaionale a Tulburrilor
Respiratorii n Timpul Somnului revizuit recent i publicat de Academia American de
Medicin a Somnului se consider c un pacient prezint SASO cnd are un indice de
apnee/hipopnee 15, independent de simptomatologie sau are un indice de
apnee/hipopnee > 5 asociat cu oricare din urmtoarele simptome: 1. somnolen diurn,
somn neodihnitor, oboseal sau insomnie; 2. trezire matinal cu senzaie de tuse; 3.
sforit puternic, zgomotos sau pauze respiratorii raportate de partenerul de via (4)..
Standardul de aur n diagnosticul apneei obstructive i a celorlalte tuburri respiratorii n
timpul somnului este reprezentat de polisomnografia nocturn (1).
Numeroasele studii clinice arat asocierea SASO cu creterea riscului
cardiovascular (1). Obezitatea i adipozitatea visceral sunt cunoscute ca factori de risc
pentru dezvoltarea SASO, acesta ntlnindu-se la 50 % din persoanele obeze (5).
Anterior s-a considerat c obezitatea per se este un un factor de risc cardiovascular
independent. Studii recente susin asocierea SASO cu un numr important de factori de
risc cardiovascular precum hipertensiunea, dislipidemia, tolerana alterat la glucoz,
insulinorezistena independent de obezitate (1).
552

Coughlin i colaboratorii au artat c SASO se asociaz indepentent cu un
numr crescut de factori de risc cardiovasculari cuprini n sindromul metabolic i crete
prevalena acestuia. Prezena SASO crete probabilitatea de a avea sindrom metabolic de
9 ori (2). De asemenea Gruber i colaboratorii au artat c SASO se asociaz
independent cu sindromul metabolic (6).
Muli investigatori au observat c obezitatea central, hipertensiunea, rezistena
la insulin, tolerana alterat la glucoz, dislipidemia coexist frecvent la pacieni, dar
numai ncepnd cu Reaven n 1988 agregarea acestor factori a fost ncadrat sub
denumirea de sindrom metabolic (7).
Pentru a simplifica cercetarea clinic i stabilirea diagnosticului n 1998 World
Health Organisation (WHO) i apoi n 2001 National Cholesterol Education Program
(NCEP) propun noile criterii de diagnostic (vezi tabel 1)

Tabel 1: Comparaie ntre criteriile de diagnostic ale SM : NCEP-ATPIII versus WHO
FACTORI DE RISC NCEP III WHO
1. Obezitatea Circumferina taliei peste
102 cm la brbai i peste
88 cm la femei
IMC peste 30kg/m2 i
sau raportul talie sold
peste 0,9 la brbai i
peste 0,85 la femei
2. Hipertensiunea arterial >130/>85mmHg >140/>90 mmHg
3. Glicemia a jeun >110mg/dl Nefolosit n diagnostic
4. Microalbuminuria Nefolosit n diagnostic >20g/dl
5.Trigliceridele >150 mg/dl >150mg/dl
6. HDL COLESTEROL <40 mg/dl la brbai
<50 mg/dl la femei
<35 mg/dl la brbai
<39 mg/dl la femei

Diagnosticul de sindrom metabolic se bazeaz pe oricare 3 factori dup ATP III
sau pe ntrunirea factorilor de risc 1,2,4 i 5 sau 6 dup criteriile WHO (8,9).
Recent Federaia Internaional a Diabetului recomand o nou definiie pentru
sindromul metabolic. Aceast definiie include trei modificri comparativ cu NCEP :1)
obezitatea central a fost transformat n variabil obligatorie; 2) circumferia taliei a
fost redus la 94 cm pentru brbai i 80 cm pentru femei cu meniunea c la asiatici se
consider factor de risc circumferia taliei la brbai peste 90 cm, iar la femei peste 80
cm; 3) nivelul glicemiei a jeun a fost redus 100 mg/dl (10).
In prezent se accept c sindromul metabolic reunete o serie de alterri
metabolice independente ce comport un risc cardiovascular crescut prin iniierea i
perpetuarea procesului aterosclerotic inflamator degenerativ vascular. Principalele
mecanisme patogenetice ale sindromului metabolic sunt insulinorezistena i
hiperinsulinemia compensatorie iar acestora se altur activarea simpatic, disfuncia
endotelial, inflamaia sistemic, hipercoagulabilitatea.
Pacienii cu SASO au anormaliti n fiecare component principal a
sindromului metabolic. SASO considerat iniial boal localizat la nivelul cailor
respiratorii superioare dup unii autori ar trebui considerat manifestare a sindromului
metabolic sindrom z (11).
Mecanismele de producere ale bolilor cardiovasculare la pacieii cu sindrom
metabolic sunt remarcabil de similare cu cele de la pacienii cu SASO. Efectele cronice
ale SASO : hipertensiunea , ateroscleroza, intolerana la glucoz au la baz activarea
simpatic, disfuncia endotelial, stressul oxidativ, inflamaia sistemic,
hipercoagulabilitatea, hiperleptinemia i rezistena la insulin (1).

Activarea sistemului nervos vegetativ simpatic (SNVS) n SASO

Episoadele repetate de obstrucie de la nivelul cilor aeriene superioare
caracteristice SASO au ca rezultat hipoxemia intermitent i variaii mari ale presiunii

intratoracice (cu generarea de presiuni negative intratoracice mpotriva unor ci aeriene
nchise) cu apariia microtrezirilor i a activrii SNVS (1).
Microtrezirile, fragmentrile somnului i activarea SNVS au ca i consecine
vasoconstricia periferic, creterea abrupt a presiunii arteriale sistemice sistolice i
diastolice, a frecvenei cardiace, cu activarea permanent a chemoreceptorilor. Asociat a
fost documentat scderea fluxului sangvin cerebral i a oxigenrii acestuia (12).
De asemenea activarea SNVS indus de hipoxemie duce la creterea nivelului
de catecolamine cu creterea tensiunii arteriale sistemice , iar activarea nocturn SNVS
ce se repet noapte de noapte duce la afectarea arhitecturii musculaturii netede cu
apariia hipertensiunii artriale sistemice att ziua ct i noaptea (1,13). Fiziologic toate
funciile organismului au o activitate nocturn diminuat. Important este c la pacienii
cu SASO nu se observ o scdere a tensiunii arteriale sistemice pe parcursul nopii, iar
aceast cretere a valorilor tensionale pe parcursul zilei i nopii afecteaz sever creierul
i inima cu efect minor asupra rinichilor (3). Studii din literatur au artat o reducere a
nivelului de catecolamine plasmatice i urinare sub tratamentul cu CPAP (ventilatoare cu
presiune pozitiv continu).
Activarea SNVS i a axei adreno- hipotalamo- pituitare (care de asemenea se
ntlnete n SASO) sunt cunoscute ca factori de cretere a tensiunii arteriale , a nivelului
de cortizol i de dezvoltare a insulinorezistenei. Prin hiperactivitate simpatic poate fi
influenat activitatea ficatului i pancreasului implicai n homeostazia glucozei (1).
Adiional insulina care este crescut la pacienii cu SASO poate duce singur la
activarea SNVS urmat de apariia acestor efecte.
S-a artat c tratamentul SASO cu CPAP mbuntete homeostazia glucozei,
constatare care susine rolul patofiziologic al apneilor obstructive n producerea i
agravarea tulburrilor de homeostazie a glucozei. Astfel tratametul SASO prin
ameliorarea toleranei alterate la glucoz i prin prin reducerea nivelului glicemiei a jeun
poate prevenii i de asemenea ntrzia progresia diabetului (14).

Disfuncia endotelial n SASO

Endoteliul vascular este principalul reglator al homeostaziei vasculare,
meninnd balana ntre vasodilataie i vasoconstricie, iar nclinarea balanei spre
vasoconstricie duce la disfuncia endotelial cu afectarea peretelui arterial. Disfuncia
endotelial precede sau accelereaz ateroscleroza i are valoare predictiv n dezvoltarea
evenimentelor coronariene la pacienii cu boli ale arterelor coronare (1).
Endoteliul are rol n producia oxidului nitric, rspunztor de vasodilataie, a
endotelinei i angotensinei II, substane vasoconstrictoare. La pacienii cu SASO
producia de oxid nitric scade, dar crete sub tratamentul cu CPAP, cresc nivelele de
angiotensina II i endotelin, care se reduc sub terapia cu CPAP.(1,3) Endotelina,
substan puternic vasoconstrictoare poate fi rspunztoare de hipertensiunea arterial
aprut la pacienii cu SASO n urma hipoxemiei intermitente (3).
Schultz i colaboratorii au artat ntr-un studiu c hipoxemia nocturn sever,
endotelina i radicali liberi de oxigen (substane cunoscute a fi crescute la pacienii cu
SASO) pot duce la creterea produciei de factor de cretere vascular endotelial. Acesta
este esenial n neoangionez pe perioada dezvoltrii embrionare i n creterea tumoral
i are un rol bine stabilit n dezvoltarea bolilor cardiovasculare. Producia lui crescut la
pacienii cu SASO putnd avea un mare impact asupra dezvoltrii afeciunilor
cardiovasculare la aceti pacieni.
Un alt marker al disfunciei endoteliale sistemice generalizate este
microalbuminuria. Exist evidene care sugereaz c SASO se asociaz cu activarea
sistemului renina - angiotensina fapt care se coreleaz cu creterea riscurilor
cardiovasculare i metabolice. Pentru a susine aceast teorie studii recente au artat c
prezena adipozitii viscerale favorizeaz creterea albuminuriei la ambele sexe. Este
neclar nc prevalena microalbuminuriei la pacienii cu SASO (6).

Deoarece disfuncia endotelial este ntlnit att la pacienii cu SASO, sindrom
metabolic, diabet, nu este cunoscut rolul SASO ca factor de risc independent pentru
disfuncia endotelial (1).

Stresul oxidativ n SASO

Stresul oxidativ se caracterizeaz prin alterarea raportului ntre producerea i
degradarea radicalilor liberi de oxigen. Enzimele antioxidante i vitaminele neutralizeaz
speciile reactive de oxigen i potenial reduc deteriorarea celular (15). La pacienii cu
SASO rolul acestor mecanisme protective este puin explorat i studiile din literatur
arat o cretere a radicalilor liberi de oxigen la aceti pacieni posibil ca i consecin a
episoadelor de hipoxemie/reoxigenare sau a altor mecanisme moleculare (inflamaia
sistemic) (1).
Intr-un studiu efectuat recent de Barcelo i colaboratorii s-a artat c pacienii
cu SASO prezint o capacitate antioxidant redus evideniat printr-un status
antioxidant total redus, un nivel sczut de vitamine A,E i printr-un nivel crescut al
activitii gamaglutamil transferazei(GGT). Tratmentul cu CPAP timp de 12 luni (> 4
ore pe noapte) a dus la o mbuntire parial a aprrii antioxidante prin creterea
nivelului statusului antioxidant total si descreterea nivelului de GGT (15).
Un alt marker al stresului oxidativ este 8-isoprostanul din aerul exhalat, iar
Carpagnano si colboratorii au dovedit creterea nivelului acestuia n aerul exhalat la
pacienii cu SASO (1).
Numeroase studii din literatur susin c stresul oxidativ se asociaz cu toate
efectele secundare ale SASO. De asemenea acesta poate precede disfuncia endotelial i
insulinorezistena (3).

Inflamaia sistemic n SASO

Att sindromul metabolic ct i SASO se asociaz cu inflamaia sistemic, care
se cunoate c joac un rol important n producerea aterosclerozei. La pacienii cu SASO
sunt crescui markeri recunoscui ai inflamaiei sistemice ca: proteina C reactiv (PCR),
IL-6, IL-8, factorul de necroz tumoral (TNF-).
PCR, marker important al inflamaiei sistemice este sintetizat la nivelul
ficatului i reglat de citokine n special de IL-6 (1,3). S-a observat c la adolecenii
tineri fr afeciuni cardiovasculare dar cu un indice de apnee hipopnee >5 nivelul de
protein C reactiv era crescut (dup ajustarea cofactorilor) (3). Studii prospective din
literatur au artat c PCR este un bun predictor al evenimentelor coronariene ulterioare,
iar la pacienii cu SASO, au fost raportate niveluri crescute de PCR, IL-6 strns corelate
cu severitatea SASO, fiind susinut astfel rolul inflamaiei n patogeneza cardiovascular
a acestei afeciuni. Tratamentul cu CPAP reduce nivelul circulant al acestor markeri.
TNF- este o alt citokin inflamatorie ce contribuie la aterogenez i care se
coreleaz cu riscul cardiovascular (1). La pacienii cu SASO sunt prezente niveluri
crescute de TNF- la nivelul serului i a monocitelor,imediat postapnee la o saturaie a
oxigenului <85 % se observ o cretere a acestuia. TNF- se coreleaz strns cu
insulinorezistena i prezice dezvoltarea diabetului zaharat tip 2. S-a observat c sub
tratamentul cu CPAP scade nivelul TNF-.
Mecanismele declanrii procesului inflamator nu au fost pe deplin elucidate
dar se suspicioneaz c reoxigenarea intermitent ce urmeaz hipoxemiei intermitente ar
putea fi unul dintre mecanisme ducnd la leziuni de reperfuzie (1).

Hipercoagulabilitatea n SASO

Creterea riscului cardiovascular la pacienii cu SASO poate fi legat i de
tulburri ale coagulrii ntlnite la aceti pacieni. S-a obervat o activare i o agregare

crescut a plcuelor sangvine, defecte ale sistemului fibrinolitic evideniat prin ceserea
concentraiei de D-dimeri corelat cu severitatea hipoxemiei, creterea nivelului de
fibrinogen (1,3). Tratamentul cu CPAP scade activarea plcuelor sangvine (1).

Obezitatea i SASO

SASO i sindromul metabolic au un factor etiologic de risc comun i anume
obezitatea. 50 % dintre pacienii cu SASO sunt obezi (5). Obezitatea predispune la
SASO i SASO prin hipersomnolena diurn, activitatea fizic redus ntreine
obezitatea.
S-a artat c reducerea cronic a orelor de somn se asociaz cu obezitatea
ridicndu-se astfel suspiciunea c deprivarea de somn poate duce la obezitate.
La pacienii cu SASO este ntalnit obezitatea de tip central, adipozitatea
visceral fiind cea care predispune la dezvoltarea acestui sindrom i la numeroase
tulburri metabolice cum ar fi : insulinorezistena, dislipidemia, diabetul zaharat tip II
(16).
Etiologia obezitii este multifactorial. Cercetrile fiziopatologiei obezitii s-
au intensificat n ultima perioad prin studierea hormonului antiadipos-leptina.
La majoritatea pacienilor obezi se observ niveluri crescute de leptin indicnd
faptul ca obezitatea este un status leptin-rezistent. Cercetrile din literatur au artat c
pacienii cu SASO au nivele crescute de leptina date constatate att la pacientii obezi ct
i la pacienii normoponderali concluzionndu-se astfel c hipoxemia ar putea fi
principalul determinant al eliberrii de leptina. Nivelurile crescute de leptin se coreleaz
foarte bine cu scderea marcat a saturaiei oxigenului i cu indicele de apnee/hipopnee
la pacienii cu SASO.
De asemenea s-a observat c nivelele crescute de receptori pentru leptin i
intolerana alterat la glucoz se coreleaz cu SASO i se pare ca exist o corelatie
invers ntre sensibilitatea la insulin i numrul receptorilor de leptin. S-a observat c
tratamentul cu CPAP reduce nivelele de leptin.
Adiponectina este o alt substan eliberat de esutul adipos i se consider c
are rol protectiv mpotriva insulinorezistenei i a afectrilor vasculare. La pacienii cu
SASO sub aciunea PCR, TNF se observ o scdere a nivelului de adiponectin (1).

Insulinorezistena i SASO

Intr-un studiu croos sectional efectuat pe 2656 de pacieni la care homeostazia
glucozei a fost cuantificat prin glicemie a jeun, test de toleran la glucoz i indicele
HOMA s-a artat ca SASO este independent asociat cu toleran alterat la glucoza i
insulinorezistena. Hipoxia fiind considerat principala cauz a afectrii homeostaziei
glucozei prin stimularea eliberrii de IL-6, TNF (17).
Alte studii din literatura au artat c att IA/H ct i nivelul minim de saturaie
a oxigenului sunt factori determinani independeni ai insulinorezistenei, gradul
insulinorezistenei crescnd cu 0,5 % pentru fiecare eveniment respirator care se adaug
la IA/H (18 ).
Toate datele enumerate anterior susin faptul c SASO i SM au mecanisme
patogenetice comune ce au ca rol creterea riscului cardiovascular. Modul n care este
perceput importana relativ i interaciunile acestor mecanisme patogenetice ale SASO
i SM are implicaii directe n dezvoltarea unor strategii terapeutice i de prevenie,
fiind necesare att modificri ale stilului de viat , dar i intervenii mai elaborate: terapii
medicamentoase (pentru reducerea nivelului de trigliceride, a glicemiei) i terapia cu
CPAP (ventilatoare cu presiune pozitiv continu).
Studii clinice ulterioare efectuate pe un numr mare de pacieni vor urmri dac
SASO este consecin a fiziopatologiei SM sau prin hipoxemia nocturn i alte
mecanisme duce la sindrom metabolic, dac riscul cardiovascular atribuit coexistenei

sindromului metabolic i SASO este aditiv, sinergic sau redundant i de asemenea dac
tratamentul SASO atenund anormalitile din cadrul sindromului metabolic va reduce
prevalena sindromului metabolic la pacienii cu SASO .

Bibliografie

1. W.T. MCNICHOLAS AND M.R. BOSIGNORE: Sleep apnoea as an independent
risk factor for cardiovascular disease : curent evidence, basic mechanism and
research priorities. Eur Respir J 2007,29:156-178.
2. S.R. COUGHLIN, L. MAWDSLEY, J. A. MUGARZA. P.M.A.CALVERLEY,
J.P.H.WILDING: Obstructive sleep apnoea is independently associated with an
incresead prevalence of metabolic syndrome. European Heart Journal 2004;25:735-
741.
3. N. WIERNSPERGER, P.NIVOIT, E. BOUSKELA: Obstructive sleep apnea and
insulin resistance : a role for microcirculation? Clinics 2006;61(3):253-66.
4. R. SHIMURA, K.TATSUMI, A.NAKAMURA et al.: Fat acumulation, leptin, and
hypercapnia in obstructive sleep aneea-hyponea syndrome. Chest 2005;127(2):543-
549.
5. K. TATSUMI, Y.KASAHARA, K. KORUSU et al.: Sleep oxygen desaturation and
circulating leptin in obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome. Chest 2005,
127:716-721.
6. A. GRUBER, F. HORWOOD, J. SITHOLE, N.J. ALI AND I. IDRIS: Obstructive
sleep apnoea is independently associated with metabolic syndrome but not insulin
resistance state. Cardiovascular diabetology 2006,5:22.
7. G. REAVEN: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988, 37(12):
1595-607
8. 1999 WORLD HEALTH ORGANISATION-INTERNATIONAL SOCIETY OF
HYPERTENSION: Guidelines for the management of hypertension. Guidelines
Subcommittee. J Hypertens.
9. EXPERT PANEL ON DETECTION, EVALUATION, AND TREATMENT OF
HIGH BLOOD CHOLESTEROL IN ADULTS. JAMA 2001,285: 2486-2497.
10. THE IDF CONSENSUS WORLDWIDE DEFINITION OF THE METABOLIC
SYNDROME. Available at http://www.idf.org/webdata/docs/
IDF_Metasyndrome_definition.pdf
11. I. WILCOX, S.G. MCNAMARA, F.L.COLLINS et al.: Syndrome Z the
interaction of sleep apnoea, vascular risk factors and heart disease. Thorax.
1998;53(Suppl 3):S25S28
12. R.C. BASNER: Continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnea. N
Engl J Med 2007,356:1751-8
13. M. OKADA, A. TAKAMIZAWA, K. TSUSHIMA et al.: Relationship between
sleep-disordered breathing and lifestyle-related illnesses in subjects who have
undergone health-screening. Internal Medicine 2006 ,45 :891-896.
14. C.J. WILLIAMS, F.B. HU, S.R.PATEL,C.S. MANTZOROS: Sleep duration and
snoring in relation to biomarkers of cardiovascular disease risk among women with
type 2 diabetes. Diabetes Care 2007,30(5):1233-8
15. A. BARCELO, F. BARBE, M. DE LA PENA: Antioxidant status in patients with
sleep apnoea and impact of continous positive airway pressure treatment. Eur Respir
J 2006, 27:756-760
16. S.R. IYER, R.R. IYER: Sleep and obesity in the causation of metabolic syndrome.
Int J Diab Dev Ctries 2006,26:63-69
17. N.M. PUNJABI, E. SHAHAR, S. REDLINE et al.: Sleep disoedered breathing,
glucose intolerance, and insulin resistance. Am J Epidemiol 2004;160:521-530
18. P. BOTTINI, C. TANTUCCI.: Sleepapnea syndrome in endocrine diseases.
Respiration 2003,70:320-327.

Obstructive sleep apnea syndrome and metabolic syndrome

DOINA TODEA , LOREDANA ROSCA, ANDREEA HERESCU

Summary

Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) is characterized by repeted episodes
of upper airway obstruction during sleep. Clinical studies point out the link between
SASO and increased cardiovascular risk; SASO is also independently associated with a
high number of cardiovascular risk factors of the metabolic syndrome, thus increasing its
prevalence. The chronic effects of SASO: systemic arterial hypertension, atherosclerosis,
glucose intolerance are based on: sympathetic nervous system overactivity, endothelial
dysfunction, oxidative stress, inflammation, blood coagulation abnormalities, and
insulin resistance
Keywords: Obstructive sleep apnea syndrome, metabolic syndrome, insulin
resistance.

NEW MEASURES MUST BE CONSIDERED TO
CONTROL HEPATITIS C VIRUS TRANSMISSION

M. AL-NAJDAWI, N. MIRON, V. CRISTEA

Department of Immunopathology, University of Medicine and Pharmacy
Iuliu Hatieganu Cluj Napoca.

Summary

Studying Hepatitis C Virus (HCV) transmission modes has been a critical and
demanding issue due to the increased number of the victims of this virus.
It was estimated that nearly 170 million people have been infected by hepatitis
C virus, most of whom are chronically infected, consequently serving as a reservoir for
transmitting this virus to other people.
Nowadays, hepatitis C virus is less transmitted by either blood transfusion or
transplantation of organs. This is due to the thorough screening of blood supply for the
presence of the virus, and inactivation procedures that destroy blood borne viruses, this
in turn leads to the need for a better understanding of the current modes of hepatitis C
virus transmission.
To prevent the spread of hepatitis C virus, prevention and counseling measures
should be in place to appropriately assess the associated risk in terms of its presence
and magnitude. Assessing risk is based on the epidemiological characteristics of
hepatitis C virus, including modes of transmission in one side and which person is at
increased risk of infection on the other side.
Keywords: Hepatitis C Virus, transmission, prophylaxis.

Introduction

Hepatitis C is a serious public health problem throughout the world; there are at
least 4 million cases of Hepatitis C Virus (HCV) infection in the United States (overall
prevalence 1.8%) and 170 million worldwide (1).
Today, with all the technological advances in hepatitis C virus studies, and the
elaboration and implementation of diagnostic tests such as screening in blood banks that
was launched in the early 90s, all of which help professionals for a better understanding
of the hepatitis C problem dimensions.

A. Hepatitis C transmission

This virus is known to be transmitted by blood and blood products, like blood
transfusion or solid organ transplant before July 1992, receiving clotting factor(s) made
before 1987, long-term kidney dialysis, and others are less well defined and require
further study.
Hepatitis C virus transmission through blood transfusion has become very rare
in western countries, due to thorough screening of the blood supply for the presence of
the virus and inactivation procedures that destroy blood borne viruses. In the last
559

several years, blood banks have implemented techniques that utilize nucleic acid
amplification of the hepatitis C virus, which will detect the presence of virus even in
newly-infected patients who are still hepatitis C antibody-negative. These techniques are
estimated to have prevented 56 transfusion-associated HCV infections per year in the
United States since 1999, and have reduced the residual risk of transfusion-transmitted
HCV to approximately 1 in 2 million blood units (2).

Intravenous Drug Use

Intravenous drug use has been the principal mode of transmission of HCV since
the 1970's. In comparison to other viral infections, HCV is more rapidly acquired after
initiation of intravenous drug use (3). In addition, rates of HCV among young injecting
drug-users are four times higher than HIV infection (4) .Studies of Intravenous drug
users (IDUs) have demonstrated that the prevalence of HCV infection in them is
extremely high, with up to 90% having been exposed (5). In addition, the incidence of
new infections is also high, with seroconversion rates of 10-20 percent per year of
injecting (6,7). Duration of injecting is the strongest single predictor of risk of HCV
infection among injection drug users (IDUs) (8).

Sexual Transmission

Sexual transmission of HCV has been controversial. It is believed that HCV can
be transmitted sexually, but that such transmission is inefficient. The likelihood of HCV
infection increases with the number of lifetime sexual partners. A history of a sexually
transmitted disease, sex with a prostitute, more than five sexual partners per year, or a
combination of these has been independently associated with positive HCV serology (9).
Distinction appears to exist between the specific sexual behaviors listed above, and
stable, monogamous sexual activity, which is rarely associated with HCV transmission.
The frequency of HCV transmission between monogamous sexual partners is very low
according to most studies (10, 11).

Occupational Exposures

Health care workers who have exposure to blood are at risk of infection with
HCV and other bloodborne pathogens. The prevalence of HCV infection, however, is no
greater in health care workers, including surgeons, than for the general population.
According to the Centers for Disease Control and Prevention (CDC), the average rate of
anti-HCV seroconversion after unintentional needlesticks or sharps exposure from an
HCV-positive source is 1.8% (range 0%-7%). An Italian study of 4,403 needlesticks
among healthcare workers found 14 seroconversions (0.31%) (12).

Transmissions by dental procedures and dental care

Dental treatment is the only time when individuals from the community come
into contact with blood and there's a huge throughput of patients receiving dental
treatment every day. Although dentists sterilize their tool-heads, a risk of infection is still
in place from the actual tools themselves and their machinery drivers since blood could
assemble in the machinery drivers which could lead to HCV transmission.
The transmission of HCV can occur via improper handling and cleaning of
dental instruments. Although the risk is small it is a proven way of transmission. There is
extensive contamination by HCV of dental surgeries after treatment of anti-HCV
patients and if sterilization and disinfection are inadequate there is the possible risk of
transmission to susceptible patients (13).

Non Identifiable Source of Infection

Approximately 10% of patients in most epidemiological studies, however, have
no identifiable source of infection (14). HCV exposure in these patients may be from a
number of uncommon modes of transmission, including vertical transmission. There are
no conclusive data to show that person with a history of exposures such as intranasal
cocaine use, tattooing or body piercing are at an increased risk for HCV infection based
on these exposures solely. It is believed, however, that these are potential modes of HCV
acquisition in the absence of adequate sterilization techniques.

B. General measures for preventing HCV transmission

Strategies for reducing or eliminating the potential risk for HCV transmission
from infected donors, including screening and testing of donors and virus inactivation of
plasma-derived products, have been extremely successful. However, strategies for
reducing or eliminating the potential risk for HCV transmission by high-risk behaviors,
such as risk reduction counseling and services, need to be more widely implemented.
Health care professionals in all patient care settings should routinely obtain a history that
inquires about use of illegal drugs and evidence of high-risk sexual practices, such as
multiple sex partners or history of sexually transmitted diseases (STDs). Primary
prevention of illegal drug injecting will eliminate the greatest risk factor for HCV
infection (15).
Persons who inject drugs or who are at risk for STDs should be counseled on
what they can do to minimize their risk of becoming infected or of transmitting infection
to others. Counseling of people with potential or existing illegal drug use or high-risk
sexual practices should be conducted in the setting in which the patient is identified. If
counseling services cannot be provided on site, patients should be referred to a
convenient community resource, or at a minimum, provided easy-to-understand health
education material. Drug treatment and STD clinics, correctional institutions, and human
immunodeficiency virus counseling and testing sites should integrate hepatitis
prevention activities (e.g., counseling and testing for HCV) into their settings and
routinely provide information concerning the prevention of HCV and HBV infection in
their counseling messages.

Special recommended precautions for dental care workers

Step one: A number of studies have shown that only heat is effective in
destroying the hepatitis C virus, which means the autoclave must be used. Chemical
cleaning agents are not effective when used alone (16), but must be used while cleaning
the contaminated devices.
Step two: Where possible disposable units should be used. This includes the
sterile cartridges for the local anesthetics and the needles, scalpel blades and discs,
dental burrs and brushes, and the metal bands that are used to help form the matrix to
place restorations which can cut into the gums causing bleeding. One study in the United
Kingdom showed that a full 50% of the "disposable" items that were reused by some
dentists did not autoclave between patients (17).
Step three: All permanent handpieces should be covered with a baggie. This
baggie will catch the blood splattered by the high speed drill and then can be removed
and properly disposed of. The blood can combine with the lubricant and be very difficult
to remove otherwise (17). In one study examination of 328 samples collected from work
benches, air turbine handpieces, holders, suction units, forceps, dental mirrors and burs
showed that 6.1% were positive for hepatitis C virus RNA (18).

Postexposure management

Preventing acute HCV infection through postexposure use of antiviral agents,
such as IFN-, has not been thoroughly evaluated (19). On the basis of these
considerations, CDC does not recommend IG or antiviral agents for postexposure
prophylaxis of hepatitis C (20). Therefore, prevention of occupational transmission of
HCV in health care settings, including dentistry, continues to rely on the use of universal
precautions, including the appropriate use of barrier precautions (for example, gloves,
masks and protective eyewear) and the careful safe handling of sharp instruments (21).
Strategies for dental professionals to prevent injuries from sharp instruments include safe
work practices (for example, using an instrument instead of fingers to retract tissue),
safer instrumentation or design and continued education of health care workers (22).

In case of all occupational exposures to blood:
Provide immediate care to the exposure site.
Wash wounds and skin with soap and water.
Flush mucous membranes with water.
Develop an exposure report and refer to a qualified medical
professional for evaluation and follow up.
With regard to HCV from an infected source of unknown serostatus,
recommended testing includes:
Baseline and follow-up testing for anti-HCV and alanine amino-
transferase (ALT) four to six months after exposure.
HCV RNA testing at 4-6 weeks if earlier diagnosis of HCV
infection is desired.
Confirming repeatedly reactive anti-HCV enzyme immunoassays
(EIAs) with supplemental tests.

C. Recommendations

Educate the Romanian public on the transmission of HCV in order to
better identify affected individuals and to introduce preventive measures.
Promote the establishment of screening tests for all groups at high risk of
HCV infection, including IDUs and incarcerated individuals.
Introduce measures to reduce transmission of HCV among IDUs, and
expanding the Nations capacity to provide treatment for substance abuse.
Evaluate strategies to interrupt mother-to-infant transmission of HCV.
Seek appropriate support from governmental agencies and the private
sector to address urgent research questions concerning the epidemiology
and treatment of this disease.

References

1. MCHUTCHISON C: Understanding hepatitis, Am J Manag Care, 2004, 10, S21-9.
2. STRAMER SL, et al.: Detection of HIV-1 and HCV infections among antibody-
negative blood donors by nucleic acid-amplification testing, N Engl J Med, 2004,
351, 760-768.
3. GARFEIN RS, et al.: Viral infections in short-term injection drug users: the
prevalence of the hepatitis C, hepatitis B, human immunodeficiency, and human T-
lymphotropic viruses, Am J Public Health, 1996, 86,655-671.

4. Centers for Disease Control and Prevention: Recommendations for prevention and
control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease,
MMWR, 1998, 47(RR-19), 1-39.
5. PATRICK DM et al.: Public health and hepatitis C, Can J Public Health, 2000,
91(suppl 1), S18-S23.
6. HAHN JA, et al.: Hepatitis C virus infection and needle exchange use among young
injection drug users in San Francisco, Hepatology, 2001, 34,180-187.
7. THORPE LE, et al.: Risk of hepatitis C virus infection among young injection drug
users who share injection equipment, Am J Epidemiol, 2002, 155,645-653.
8. CONRY-CANTILENA C, et al.: Routes of infection, viremia, and liver disease in
blood donors found to have hepatitis C virus infection, N Engl J Med, 1996,
334,1691-6.
9. GROSS JB: Hepatitis C: A sexually transmitted disease, Am J Gastroenterol, 2001,
96, 3051-3053.
10. VANDELLI C, RENZO F, ROMANO L, TISMINETZKY S, DE PALMA M, et al.:
Lack of evidence of sexual transmission of hepatitis C among monogamous couples:
results of a 10-year prospective follow-up study, Am J Gastroenterol, 2004, 99, 855-
859.
11. TERRAULT NA: Sexual activity as a risk factor for hepatitis C, Hepatol, 2002, 36,
S99-105.
12. DE CARLI G, PURO V, IPPOLITO G, et al.: Risk of hepatitis C virus transmission
following percutaneous exposure in healthcare workers, Infection, 2003, 31, 22-27.
13. PIAZZA M, BORGIA G, PICCIOTTO L, NAPPA S, CICCIARELLO S,
ORLANDO R: Links Detection of hepatitis C virus-RNA by polymerase chain
reaction in dental surgeries, J Med Virol, 1995, 45(1), 40-2.
14. FLAMM SL, PARKER RA, CHOPRA S.: Risk factors associated with chronic
hepatitis C virus infection: limited frequency of an unidentified source of
transmission, Am J Gastroenterol, 1998, 93, 597-600.
15. MIRIAM J.: Prevention of Spread of Hepatitis C, Hepatology, 2002, 36:S93-S98.
16. Centers for Disease Control and Prevention. Update: universal precautions for
prevention of transmission of human immunodeficiency virus, hepatitis B virus, and
other bloodborne pathogens in health-care settings, MMWR, 1988, 37, 377-82,387-
8.
17. Centers for Disease Control and Prevention: Recommended infection-control
practices for dentistry, MMWR, 1986, 35, 237-42.
18. Centers for Disease Control and Prevention: Guidelines for prevention of
transmission of human immunodeficiency virus and hepatitis B virus to health-care
and public-safety workers, MMWR 1989, 38(suppl. No. S-6), 1-37.
19. PETERS M, DAVIS GL, DOOLEY JS, HOOFNAGLE JH.: The interferon system
in acute and chronic viral hepatitis (review), Prog Liver Dis, 1986, 8, 453-67.
20. Centers for Disease Control and Prevention: Recommendations for follow-up of
health-care workers after occupational exposure to hepatitis C virus, MMWR 1997,
46, 603-6.
21. Centers for Disease Control and Prevention: Recommended infection-control
practices for dentistry, MMWR 1993, 42(no. RR-8), 1-12.
22. CLEVELAND JL, GOOCH BF, LOCKWOOD SA.: Occupational blood exposures
in dentistry: a decade in review, Infect Control Hosp Epidemiol 1997, 18(10), 717-
21

Noi msuri ce se impun a fi luate in considerare pentru
controlul transmiterii hepatitei C

M. AL-NAJDAWI, N. MIRON, V. CRISTEA

Rezumat

Studierea modalitilor de transmitere a virusului hepatitei C este necesar, dat
fiind creterea numrului de mbolnviri provocate de acest agent patogen. Se estimeaz
c aproape 170 de milioane de persoane sunt infectate cu acest virus, cele mai multe
dintre ele n mod cronic, servind drept un rezervor pentru transmiterea mai departe n
populaie a acestui agent patogen. Actual virusul hepatitei C este mai puin transmis prin
transfuzii sanguine sau transplant de organe. Acest fapt se datoreaz metodelor de
screening ale donatorilor i procedurilor de inactivare a virusurilor din produse
biologice. Ca urmare este necesar nelegerea noilor modaliti prin care acest virus se
transmite.
Pentru a-i limita extinderea, trebuie implementate msuri de prevenie i
informare pentru a evalua corect prezena i magnitudinea riscului de contagiune.
Evaluarea riscului se bazeaz pe caracteristicile epidemiologice ale virusului hepatitei C,
incluznd modalitile de transmitere pe de o parte i gradul de risc al fiecrei persoane
pe de alt parte.
Cuvinte cheie: virusul de hepatit C, transmisie, profilaxie

MANAGEMENTUL MANIPULRII MANUALE A
MASELOR N SECTORUL MEDICAL

MONICA EANU, CHITAC DIANA

Inspectoratul Teritorial de Munc Cluj

Rezumat

Orice lucrtor din sectorul sanitar poate s prezinte afeiuni musculo-
scheletice; Totui problema poate fi prevenit sau redus printr-un management
eficient, prin respectarea normelor legale existente de sntate i securitate n munc i
poate fi evitat prin evaluarea corect a riscurilor, aplicarea msurilor potrivite de
prevenire bazate pe control i bune practici, verificarea eficienei acestor msuri.Pe
lng prevenirea apariiei afeiunlor musculo-scheletice metoda de management
integrat presupune, de asemenea, prevenirea secundar i teriar concentrat asupra
meninerii, reabilitrii i reintegrrii angajailor care sufer deja de afeiuni musculo-
scheletice.Este important n special rolul sprijinului social i organizaional pentru a
permite angajailor att reintegrarea la locul lor de munc, ct i meninerea angajrii
dup instalarea afeiunii musculo-scheletice.
Cuvinte cheie: manipulare manual a maselor

Se consider c pn la aproximativ 90% din populaie va suferi de o afeciune
a zonei lombare ntr-un moment sau altul al vieii. Problemele aparatului locomotor se
situeaz, pe primele locuri n Europa ntre afeciunile de ordin ocupaional.Rezultatele
studiilor asupra condiiilor de munc, au confirmat n principal faptul c 33% din
angajaii europeni sufer de dureri de spate, iar 22,5% din angajaii sectorului medical
acuz probleme cu spatele.
Conform Directivei Europeane 90/269/CEE, precum i Hotrrii de Guvern
1051/2006 ,,manipularea manual a maselor" nseamn orice operaie ce implic
deplasarea sau susinerea unei greuti de ctre unul sau mai muli lucrtori, care prezint
risc de afeciune dorsolombar.(6)
Organizaia Mondial a Sntii definete termenul de patologie osteo-
musculo-articular ca un ,,grup de afeciuni ale aparatului locomotor, prin aceasta
nelegnd boli ale muchilor, tendoanelor, oaselor, cartilajelor, ligamentelor i nervilor,
de gravitate variabil, de la afeciuni uoare, tranzitorii, pn la boli irreversibile,
invalidante
Afeciunea planului vertebral (durerea de spate) sau ,,low-bach painse
definete ca o durere acut sau cronic, localizat n regiunile lombo-sacrat, fesier sau
n regiunea superioar a membrului inferior; are o etiologie multifactorial, i reprezint
cea mai comun cauz de incapacitate temporar de munc, cu factori etiologici
profesionali.
Categoriile de personal expuse sunt: medici, asisteni, personalul nemedical
care ridic sau mut pacienii imobilizai, din seciile cu paturi, blocurile operatorii,
seciile de terapie intensiv, ortopedie, urgen, radiologie, secii de dializ, personalul
auxiliar, infirmiere, spltorese, personal de intreinere implicat in activiti cum ar fi :
565

manevrarea rufelor, mobilierului., crucioarelor, paturilor, containerelor de gunoi, sau n
cursul efecturii cureniei, personalul angajat in blocurile alimentare, etc.
Alt categorie este personalul administrativ care lucreaz la echipamente cu
ecran de vizualizare i nu beneficiaz de scaune ergonomice.
Poziiile obositoare, stresul postural sunt prezente la medicii, asistentele din
blocurile operatorii, slile de chirurgie, laboratoarele medicale, unitile de
stomatologie.(1,2,3,4)
Persoanele care sufer de afeciuni ale zonei lombare devin vulnerabile, le sunt
ameninate mijloacele de trai i risc s i piard locul de munc fapt ce poate avea
consecine asupra vieii lor profesionale i/sau personale.Unii dintre ei pot deveni chiar
handicapai pentru tot restul vieii. Angajatorii trebuie s se confrunte cu absena
angajailor bolnavi, care sunt uneori dificil de nlocuit datorit calificrilor lor specifice.
Situaia aceasta genereaz, costuri suplimentare, conflicte i stres la locul de munc.
Consecinele sociale i financiare, determinate de afeciunile lombare sunt
semnificative pentru victim, pentru angajatorul acesteia dar i pentru societate ca ntreg,
iar pentru eliminarea sau diminuarea acestor efecte este necesar un management eficient
al manipulrii manuale a maselor.
Managementul manipulrii manuale a maselor presupune: identificarea i
analiza riscurilor, stabilirea unei politici pentru prevenirea afeciunilor zonei lombare,
cutarea de soluii, implementarea (aplicarea) msurilor preventive specifice.(7.8)
Este adesea dificil de precizat originea afeciunilor zonei lombare, dat fiind
faptul c acestea au n general o etiologie multifactorial.
Aceti factori de risc pot fi mprii n trei categorii:
factori individuali: vrsta, sexul, constituia, consumul de nicotin, un stil de
via inactiv
factori ce in de gradul de solicitare fizic specific profesiei: transportarea i
manipularea manual a greutilor; micri frecvente ce implic aplecarea i
rsucirea (mai ales a bustului); poziii statice i/sau prelungite; vibraii ce
afecteaz ntregul corp.
factori psihologici i organizaionali: presiunile de timp, organizarea muncii,
lipsa de autonomie, de ajutor din partea celorlali, de cooperare, de recunoatere
i o insatisfacie la serviciu.

Exemplele de factori de risc din activitatea zilnic a unui angajat medical ar fi:
1. Repetarea sau prelungirea anumitor poziii i aciuni :
a. Aplecarea nainte (cu spatele rotunjit). Repetarea excesiv a acestor micri
poate duce la leziuni ale ligamentelor i ale discurilor intervertebrale din
urmtoarele cauze: arcuirea nenatural a spatelui (spatele rotunjit), apsarea prii
din fa a discului, ntinderea ligamentelor posterioare i a prii posterioare a
discului, sporirea presiunii asupra discului (efectul de prghie).
b.ntoarcerea lateral n timpul aplecrii n fa. Aceast poziie este, de
departe, cea mai solicitant pentru spate putind produce ruperea fibrelor inelului
fibros.
c.Prinderea greutii fiind nclinat n spate. Aceast poziie are urmtoarele
efecte: curbare excesiv a spatelui, comprimarea prii posterioare a discului
intervertebral i a articulaiilor posterioare, sporirea presiunii asupra discului
(efectul de prghie)
d.Statul ndelungat pe scaun ngreuneaz nutriia discurilor.
e.ngenuncherea sau ghemuirea ndelungat. Aceast poziie este nu doar
periculoas pentru articulai, ci i obositoare pentru muchi.
2. Riscuri legate de manipulare.
a. Caracteristicile sarcinii.Greutatea sarcinii (25 kg n cazul unui brbat i 15
kg n cazul unei femei sunt considerate valori maxime dac sunt ridicate in
poziia corect.(9)

Tabel 1 Alte caracteristici care pot ngreuna i mai mult sarcina vor fi prezentate n
urmatorul tabel.
caracteristici legate de manipularea unei
sarcini inerte
caracteristici legate de modul n care este
transportat pacientul
instabilitatea sarcinii agitaia pacientului
o greutate aparent fr legtur cu
volumul su
lipsa cooperrii pacientului
distribuia inegal a greutii dificultatea de a estima greutatea
pacientului
dificultatea prinderii (absena mnerelor) posibilitatea punctelor de prindere reduse
sarcin cu suprafa ascuit, alunecoas

b. Distana de prindere
Modul n care se transport o sarcin sau un pacient sporete presiunea
exercitat asupra discului intervertebral. Presiunea asupra bazei coloanei
vertebrale depinde de distana dintre sarcin i corp n momentul prinderii.
Principiul este acela al "prghiei": cu ct este mai mare distana pn la sarcin,
cu att mai mult se apleac bustul n fa,cu att mai mult for de ridicare este
necesar i cu att mai mare este presiunea.
3. Lipsa activitii fizice
Dat fiind faptul c hrnirea discurilor intervertebrale este legat de
modificrile poziiei (efectul de burete), micarea are un rol vital n pstrarea
coloanei vertebrale n stare bun. Mai mult, o condiie fizic bun, musculatur
tonifiat, flexibil, uureaz micrile care protejeaz spatele.
4. Stresul
Angajaii fac adesea referire la legtura dintre stres i durerea de spate.
"Eram sigur c o s nceap s m doar spatele, pentru c am avut cteva
sptmni tensionate i stresante.Studiile arat c riscul instalrii durerilor
cronice de spate crete substanial dac persoana se confrunt cu situaii
stresante, n special cu o munc nesatisfctoare.Stresul poate avea numeroase
repercusiuni fizice i psihice asupra organismului.Una dintre principalele
repercusiuni este apariia contrcturii musculare.Dac muchii spatelui se
contract i rmn astfel, acest lucru va spori presiunea asupra discurilor
intervertebrale, avnd efect negativ asupra condiiei acestora.(1,4,8)
Implementarea unei politici pentru prevenirea afeciunilor zonei lombare
cuprinde etapele: analiza riscurilor, cutarea de soluii, aplicarea msurilor preventive
specifice.
Identificarea riscurilor se realizeaz prin observarea locurilor de munc,
adunarea de informaii de la angajai, de la conducere, de la Comitetul de Sntate si
Securitate in Munc al organizaiei, analiza accidentelor de ordin ocupaional, analiza
rezultatelor, etc. Pe baza rezultatelor obinute n urma evalurii riscurilor se aleg
msurile preventive.
Alegerea msurilor preventive adecvate pentru a ameliora situaia existent se
face innd cont de ierarhia de risc:1.Eliminarea riscurilor 2.nlocuirea situaiilor
periculoase cu altele mai puin periculoase 3 Combaterea riscurilor la surs, urmate de
implementarea msurilor , prin informarea lucrtorilor, elaborarea instruciunilor de
lucru, trainingul personalului.

Fiecare organizaie evolueaz pe parcursul mai multor ani fiind necesar s se
desfoare reevaluri regulate ale condiiilor de munc, ale msurilor din planul de
prevenire i protecie pentru a verifica dac ele se conformeaz n continuare politicii de
prevenire a sistemului de management al organizaiei.(7,8)

1.Eliminarea riscului
Una dintre cele mai bune abordri preventive este de a elimina riscul prin
evitarea expunerii directe a angajailor la risc, deci de a evita manipularea manual.
Aceasta implic mecanizarea sau automatizarea complet a activitii de
manipulare.Manipularea persoanelor n mediul spitalicesc, demnitatea pacientului, face
ca aceast abordare s fie dificil de implementat.Se poate evita manipularea manual
riscant prin folosirea unui ascensor sau a balustradelor de transfer.
2.Reducerea riscului
Dac eliminarea riscurilor nu este posibil se adopt msuri de reducere a
riscului prin.folosirea instrumentelor mecanice de tipul paturilor cu nlime reglabil, a
scndurilor de transfer, a crucioarelor ce permit reducerea sau chiar eliminarea
riscurilor asociate manipulrii manuale.
(1)Modificarea nlimii
Paturile i vanele cu nlime reglabil
Dispozitivele de acest tip permit personalului medical s evite poziiile ce
ar putea cauza dureri de spate, n special aplecarea n fa. Ele uureaz
manipularea n timpul transferului pacienilor.
Modificarea nlimii suprafeei de lucru n funcie de tipul de activitate
Pentru a evita poziiile care ar putea cauza dureri de spate, cum ar fi
aplecarea n fa sau aplecarea/rotirea bustului, este necesar modificarea
nlimii suprafeei de lucru n funcie de tipul activitii desfurate.
(2)Uurarea deplasrii pacienilor
Majoritatea problemelor de spate cu care se confrunt angajaii din sectorul
medical apar atunci cnd acetia sprijin sau ridic un pacient pentru a-l
transfera de la o locaie la alta (pat-pat, pat-scaun,et.).Exist un numr mare de
instrumente tehnice care uureaz deplasarea pacienilor i reduc astfel
greutatea ce se sprijin pe spatele angajailor cum ar fi:
Foliile glisante, confecionate din material solid cu coeficient de frecare
redus, permit ridicarea, mutarea sau pur i simplu repoziionarea pacienilor
imobilizai la pat prin micri de alunecare n locul celor de ridicare.
Scndurile de transfer, acoperite cu material glisant sau fabricate dintr-un
asemenea material, permit transferul pacienilor de pe un pat pe altul, de pe
un pat pe un scaun sau pe un scaun cu rotile prin micri de alunecare n
locul celor de ridicare.
Discul de rotire uureaz deplasarea persoanei, transferul pacienilor de pe
un pat pe un scaun sau pe un scaun cu rotile lund n acelai timp n calcul
capacitile sale fizice i reducnd efortul necesar pentru sprijinirea
sa.Exist discuri similare care uureaz ieirea dintr-un vehicul.
(3)Sporirea accesibilitii
Ascensor tip scaun cu rotile
n locaii de alt natur dect cele spitaliceti, accesul la etajele superioare
este adesea posibil doar pe scri, parial datorit faptului c ascensoarele
sunt prea nguste. Ascensoarele pentru scri permit persoanelor aflate n
scaune cu rotile s foloseasc scrile.
Scaune reglabile
Prezena cotierelor ngreuneaz adesea aezarea persoanelor i oblig
personalul medical s fac operaii incomode de manipulare manual. Un
scaun cu cotiere ce pot fi coborte este deosebit de util dac este folosit
mpreun cu o scndur de transfer.(9,10,11)

Planificarea activitii, alternarea activitiilor , distribuia mai bun a sarcinilor
sunt msuri ce permit de asemenea o reducere a riscurilor
Ergonomia locului de munc, se refer la schimbrile aduse mobilierului,
materialelor, modului n care este organizat activitatea.Bineneles, aceste modificri nu

sunt ntotdeauna uor de implementat.De exemplu, n contextul ngrijirii la domiciliu,
condiiile de lucru pe care le ntmpin persoanele ce ofer ngrijirea depind n mare
msur de instalaiile si echipamentele care se afl deja n locuin, precum i de
disponibilitatea i/sau posibilitile materiale ale beneficiarilor.De aceea este important
pentru persoana care ofer serviciul medical s aib grij de propriul corp, s fie atent la
micrile pe care le face i s adopte poziii care nu duneaz spatelui.Tot astfel,
angajatorii pot oferi angajailor ansa de a face sport la locul de munc (sal de fitness,
duuri) sau i pot ncuraja s fac sport n afara locului de munc (prin suportarea unei
pri a costurilor legate de activitile sportive) Angajatorii pot, de asemenea, s i
ncurajeze angajaii s foloseasc bicicleta sau s se deplaseze pe jos pn la
serviciu.(10,12)

Bibliografie

1. COCRL A., TEFAS L., PETRAN M, Manual de Medicina Muncii, Editura
Medical Universitar Iului Haieganu, Cluj Napoca 2000
2. OARG M., Medicina muncii, Ed. Medical Universitar,,Iuliu Haieganu, Cluj
Napoca, 2006, 49-58,68-74
3. CONIU M.,COCRL A., Medicina Muncii n practica stomatologic, Ed.
Medical Universitar,,Iuliu Haieganu, Cluj Napoca 2001,1-27
4. TEFAS L.,POPL. Bolile profesionale ale sistemului musculo-scheletal.Etiologie-
Diagnostic-Tratament, Ed. Medical Universitar ,,Iuliu Haieganu Cluj Napoca,
2004
5. NICULESCU T., TODEA A.,TOMA I.,PAVEL A.,NICULESCU R. Medicina
Muncii, Ed.Medmun, Bucureti 2003
6. Hotrrea de Guvern nr.1051 din 9 august 2006 privind cerinele minime de
securitate i sntate pentru manipularea manual a maselor care prezint riscuri
pentru lucrtori, n special de afeciuni dorsolombare.
7. DARABON A.,PECE ., DSCLESCU A. Managementul Securitaii i
Sntaii in munc, Editura Agir, Bucureti 2001
8. Legea Sntii i Securitii n munc 319/2006
9. Norme Generale de Protecia muncii, Bucureti 2002
10. NIOSH/Health Care Workers Guidlines/ 1998, 1-10
11. LUTTMAN A.,JAGER M.,GRIEFAHN B.,CAFFIER G.,LIEBERS F.,Protecting
Workers Series No.5, Preventing muculoskeletal disorders in the workplace, Word
Healht Organization 2003
12. Hotrrea nr. 1091 din 9 august 2006 privind cerinele minime de securitate i
sntate pentru locul de munc.


Management of the manual handlings of loads

MONICA EANU,CHITAC DIANA

Summary

Any worker healthcare sectors can be affected, yet the problem can be
prevented or reduced by eficent management, following existing health and safety
regulations, and is preventable by applying proper risk assessments, putting in place
appropriate preventive measures based on guidance and good practice, and checking that
these measures remain effective.
In addition to the primary prevention of muculoskeletal disorders, the integrated
management approach also covers secondary and tertiary prevention focused on the
retention, rehabilitation and reintegration of workers who already suffer from
muculoskeletal disorders.Particularly im muculoskeletal disorders portant is the role of
social and organisational support in enabling workers both to return to work and
subsequently to sustain employment when experiencing.
Key words: manual handlings of loads

ACTUALITI N PREVENIA I TRATAMENTUL
HEMATOMULUI POSTOPERATOR N CHIRURGIA
TIROIDIAN

G. OLTEANU, L. BALAZSI, I. GHERMAN, CARMEN TOMA

Clinica Chirurgie II, Cluj-Napoca

Rezumat

Hematomul postoperator este una din complicaiile cu repercursiuni grave n
chirurgia tiroidian. Lucrarea de fa i propune s identifice potenialii factori
etiologici i s descrie variantele operatorii i metodele hemostatice de utilizat n
vederea minimizrii riscului apariiei sngerrii postoperatorii.
Bibliografia extensiv precum i un numr considerabil de cazuri urmrite n
clinica Chirurgie II Cluj-Napoca au stat la baza efecturii acestui studiu.
Concluziile arat c hematomul postoperator are o etiologie multifactorial.
Numeroase msuri terapeutice i o multitudine de ageni hemostatici pot fi utilizai
pentru a reduce riscul apariiei acestuia dar nici unul nu poate substitui hemostaza
intraoperatorie ngrijit. n condiiile apariiei hematomului postoperator intervenia
chirurgical prompt cu atenie la prezervarea concomitent a structurilor expuse la
risc este singura cale de urmat.
Cuvinte cheie: tiroidectomie, hematom, drenaj, hemostaz

Introducere:

Riscul hemoragic a fost descris odat cu prima tiroidectomie n secolul XII. n
secolul XIX mortalitatea prin chirurgie tiroidian era n jur de 40%, multe din decesele
nregistrate fiind atribuite hemoragiei. n acele vremuri, Samuel Gross, chirurg american
de renume, caracteriza intervenia ca pe o mcelrire datorit naltei mortaliti legate
de lipsa de control a hemoragiei. Kocher, considerat printele chirurgiei tiroidiene
moderne, a fost acela care a trasat noi linii de tehnici i a redus semnificativ incidena
sngerrii postoperatorii.
Chiar dac acest tip de complicaie a devenit tot mai rar ca urmare a
progreselor fcute n domeniul tehnicii, a instrumentarului folosit i n nelegerea
patologiei tiroidiene, riscul exist i astzi fiind potenial letal.
Incidena acestei complicaii este variabil descris n literatur de diferii autori
ntre 0,49 (1) i 4,3% (2).
n consens cu datele din literatur, considerm termenul de hematom
compresiv al regiunii cervicale ca nu tocmai adecvat fenomenelor ce au loc la apariia
complicaiei hemoragice, cheagul format avnd rareori el nsui fora necesar colabrii
unui conduct laringotraheal cartilaginos rigid. Stnjenirea drenajului venos i limfatic
sunt ns cauzatoare de edem laringofaringian important care expune pacientul la risc,
determinnd dispnee cu sau fr stridor, durere sau senzaia de presiune, disfagie,
tumefacia regiunii cervicale anterioare i uneori exteriorizarea de snge pe tubul de
dren, dac s-a montat un astfel de dren la sfritul interveniei.
Deraparea de ligaturi, redeschiderea unor vase cauterizate sau sngerarea din
parenchimul restant sunt cauzele de hemoragie incriminate. Intervalul de timp n care
571

apare hemoragia este de asemenea variabil. Hemoragia imediat care apare n camera de
trezire este rapid recunoscut i tratat n consecin. Majoritatea autorilor descriu
incidena maxim a acesteia n primele 6 ore de la intervenie (3,4), totui exist opinii
c hemoragia poate aprea i mai trziu (5).
Cunoscnd toate cele de mai sus am ncercat s stabilim dac exist factori
identificabili preoperator care s descrie o populaie la risc, dac patologia tiroidian
implicat are vreun rol n formarea hematoamelor, dac gestul chirurgical nsi joac un
rol sau dac utilizarea noilor mijloace tehnice hemostatice poate preveni formarea
acestor hematoame.

Factori de risc

Acetia pot fi clasificai n factori legai de pacient, factori legai de patologia
implicat i factori ce in de tehnica chirurgical:
1. Este evident c n primul grup intr pacienii cu stri cu tendin crescut la
sngerare dovedit n prealabil de gen hemofilie, boala von Willebrand i insuficiena
renal cronic. Tot aici includem i pacienii sub tratament anticoagulant sau
antiagregant plachetar. Optimizarea preoperatorie a acestor condiii specifice este un
sine-qua-non pentru evitarea riscurilor hemoragice. Fumtorii reprezint un subgrup
aparte din aceast categorie, prezentnd o tendin crescut la sngerare fa de
nefumtori.
2. Faptul c riscul hemoragic ar fi asociat cu anumite patologii tiroidiene a fost
mult vreme vehiculat n lumea chirurgical. Nu exist ns dovezi clare n acest sens i
nici o publicaie nu prezint date statistice semnificative n acest sens. La nceputurile
chirurgiei tiroidiene interveniile pe gui toxice erau descrise ca fiind la risc hemoragic
mai nalt dect alte situaii. Pe o serie de 1131 de pacieni Hurtado-Lopez noteaz o
inciden crescut a hematoamelor postoperatorii la pacienii cu gu toxic (boala
Basedow, adenomul toxic) dar fr ca diferenele s ating o semnificaie statistic. ntr-
un alt studiu retrospectiv pe 7000 de cazuri de tiroidectomie, rata cea mai nalt a
reinterveniilor pentru hematom postoperator (1,02%) a fost ntlnit la pacienii cu
boal Basedow (6). De asemenea exist studii care gsesc o inciden crescut a
hipertiroidismului la pacienii care au necesitat reintervenii pentru hematom
postoperator (7). Pe de alt parte unele studii efectuate pe loturi mari de pacieni
tiroidectomizai dovedesc c nu exist legtur dovedit ntre hipertiroidismul
preoperator i apariia complicaiei studiate de noi (8).
Hipervascularizaia tiroidei la pacienii boal Basedow i gui multinodulare
toxice a fost bine documentat (9, 10, 11). Este dovedit de asemenea eficacitatea
pregtiri preoperatorii cu soluie Lugol 10% asupra reducerii fluxului sanguin n
parenchimul glandular la aceti pacieni (12, 13). Cu toate c nu exist studii care s
confirme statistic legtura dintre pregtirea cu Lugol i reducerea incidenei hemoragiei
postoperatorii, recomandarea este puternic susinut.
Variantele de gu plonjante retrosternal sau cele intratoracice au fost descrise
ca fiind de risc mai nalt i cu o rat a reinterveniilor n scop hemostatic mai mare (2%)
fa de cele din grupul de referin (1%), diferena nefiind ns semnificativ statistic
(14).
Reinterveniile pe tiroid au fost de asemenea clasate ca avnd un risc
hemoragic mai mare (15). Unele studii ns, nu gsesc diferene semnificative nici la
aceast categorie.
3. Tehnica operatorie joac n mod evident un rol crucial n prevenirea acestei
complicaii. Printre factorii din acest grup trebuie avut n vedere calea de acces. n acest
sens este evident c secionarea musculaturii subhioidiene poate expune la risc
hemoragic n lipsa unei foarte bune hemostaze. De asemenea, o grij deosebit trebuie
avut la ridicarea lamboului superior cu ligatura i ulterior evitarea lezrii venelor
jugulare anterioare. Tot aceste vene pot fi uor transfixiate la refacerea planului platisma.

Modul general de abordare chirurgical pare s fie luat n discuie n literatura
recent care arat c exist un risc mai mic al hemoragiei atunci cnd se practic o
chirurgie minim invaziv, limitnd diseciile inutile. Rata foarte mic sau chiar nul a
incidenei hematomului postoperator a fost descris de mai muli autori aplicnd tehnici
laparoscopice sau video-asistate (16, 17, 18).
esutul tiroidian restant este o surs potenial de hemoragie postoperatorie dar
nu s-a demonstrat c ar exista o inciden crescut a acestei complicaii la tiroidectomiile
subtotale, care oricum se pare c devin tot mai rare ca indicaie de tehnic pe plan
mondial. Hurtado-Lopez i colaboratorii noteaz o frecven crescut la pacienii cu esut
rezidual mai ales atunci cnd se asociaz cu hiperfuncia preoperatorie, fr ns a aduce
dovezi valide statistic. ntr-un studiu multicentric italian n care rata hemoragiilor era de
8% din totalul complicaiilor, frecvena cea mai mare a hemoragiei a fost gsit la
tiroidectomiile subtotale unde s-a lsat esut restant bilateral (19).

Prevenia

Fiind vorba de o complicaie cu poteniale repercursiuni grave, principiul
prevenia este mai bun dect tratamentul este n acest caz mai de urmat ca oricnd.
Factori ce in de anestezie pot contribui alturi de cei ce in de tehnica
chirugical enumerai mai sus, la reducerea incidenei complicaiei hemoragice. O
detubare fr tuse i contracii excesive urmat de controlul postoperator att al durerii
ct si al senzaiei de vom poate preveni hiperpresiuea venoas sau arterial cu
consecine nefaste asupra hemostazei. n acest sens, unii autori recomand efectuarea
PEEP (Positive End-Expiratory Pressure) sau poziionarea pentru scurt timp a
pacientului cu capul n jos la 30 nainte de nchiderea plgii pentru presiunea venoas
crescut provocat de aceste manevre permind astfel verificarea hemostazei (20). Nu s-
a dovedit nc eficiena acestor manopere preventive dar ele par de folos.
Poziionarea pacientului cu extremitatea cefalic mai ridicat n perioada
imediat postoperatorie poate reduce turgescena vascular n zon i implicit poate avea
efect preventiv.
Drenajul lojei tiroidiene a fost i este nc folosit pe scar larg n mod empiric
fr un suport tiinific, fapt demonstrat de multiple studii randomizate prospective care
arat c plasarea unui tub de dren nu mpiedic formarea hematomului postoperator
nefiind eficace n exteriorizarea acestuia (21, 22, 23). De fapt unele din aceste studii
arat c exist chiar o cretere a morbiditii n aceste cazuri, legat de modul de plasare
al acestora (24, 25, 26). n concordan cu acestea drenajul nu ar trebui folosit n scop
preventiv dar, are totui indicaie pentru faptul c poate anuna o hemoragie unui
personal mediu nefamiliarizat cu celelalte semne i simptome legate de apariia unui
hematom postoperator.
Numeroasele progrese tehnice aprute dup modernizarea tiroidectomiei lui
Kocher. Diatermia inventat de Bovie n 1920 ofer un mijloc alternativ hemostazei prin
ligatur a vaselor de calibru mic. Nu au fost identificate diferene semnificative statistic
ntre utilizarea diatermiei monopolare, cu efect hemostatic mai bun n profunzime dar cu
injurii tisulare termice de vecintate mai pronunate, i a metodei bipolare, cu efect strict
localizat pe vasul n cauz dar i mai puin eficient n profunzime.
Utilizarea clipurilor vasculare, aprute pentru prima dat la 1963 i aflate la
dispoziie actualmente sub diferite forme, n afar de confortul chirurgului nu reprezint
neaprat un avantaj, ele putnd fi dislocate mecanic cu repercursiuni hemoragice.
Variante mai recente de hemostaz prin ultrasunete sau bisturiul armonic sunt
tot mai des folosite n chirurgia tiroidian. Studii recente arat c ambele metode reduc
semnificativ durata interveniei conferind totodat sigurana i supleea unei ligaturi
vasculare (27, 28). Metoda folosit de Ligasure pare s fie foarte sigur, ea bazndu-se
pe alte principii dect formarea unui tromb n poriunea terminal a vasului i asigurnd

astfel rezistena la presiuni chiar de trei ori mai mari (29). Aceste metode i-au dovedit
deja superioritate n reducerea sngerrilor n alte tipuri de intervenii (30, 31).
La mijloacele hemostatice mai sus menionate se adaug celuloza oxidat
(Surgicel) sau alte materiale hemostatice bioabsorbabile care pot deveni utile att prin
presiunea mecanic exercitat atunci cnd sunt introduse ca un burete n plag ct i prin
absorbia de elemente figurate n interstiiul lor cu iniierea procesului de coagulare i
formarea unui petec de mas considerabil. Mijloacele de sigilare utiliznd pelicule de
fibrin sau colagen sunt actualmente n studiu mai ales n cazurile cu evidare
ganglionar.

Tratament

Datorit riscurilor vitale, orice suspiciune de hematom postoperator al regiunii
cervicale trebuie tratat cu cea mai mare seriozitate prin reintervenie exploratorie cu
efectuarea hemostazei. Doar un mic grup de pacieni cu tumefacie minim, lipsa
simptomelor i fr semne de progresie poate fi exclus de la acest tratament,
supravegherea intensiv fiind ns indispensabil.
Studii recente arat c acordarea unei mai mare atenii unor semne subtile de
hipoxemie cum sunt tahicardia, transpiraiile, iritabilitatea i strile de confuzie, dect
celor clasice de tumefacie, drenaj sau obstrucie de ci respiratorii, ar putea duce la
descoperirea timpurie a unui hematom n formare, oferind astfel posibilitatea unei
intervenii prompte (32).
Datorit intervalului de timp foarte variabil n care se declar i dezvolt un
hematom este necesar asigurarea prezenei unui chirurg pe toat perioada detubrii i
trezirii pacientului. O sngerare aprut n acest interval trebuie rezolvat pe loc.
Pe de alt parte, supravegherea intensiv i urmrirea potenialelor semne i
simptome trebuie continuat mult dup trecerea celor 6-8 ore de pericol maxim, tocmai
datorit riscului de apariie tardiv a acestei complicaii.
n situaia apariiei unui hematom progresiv cu semne obstrucie respiratorie i
n absena posibilitii de intubare rapid, evacuarea hematomului la patul pacientului
este calea de urmat de urgen. Este de reinut faptul c adesea este suficient suprimarea
firelor de sutur la piele i platisma pentru a decomprima conductul aerian. Uneori ns,
dup evacuarea hematomului, persist obstrucia datorit edemului laringian important
asociat ceea ce necesit fie intubare pe termen mai lung sau/i corticoterapie pn la
1g/zi.
n timpul interveniilor pentru evacuarea unui hematom compresiv o atenie
deosebit trebuie acordat glandelor paratiroide, care pot fi lezate sau evacuate prin
aspiraie-lavaj sau mpreun cu cheagul de snge, precum i nervului recurent care
trebuie bine vizualizat nainte de aplicarea de clipuri sau ligaturi.
Este binecunoscut faptul c adesea se ntmpl ca sursa de sngerare s nu
poat fi evideniat dup evacuarea hematomului. Explorarea atent este urmat n aceste
cazuri de lsarea pe loc a unuia sau dou tuburi de dren de calibru satisfctor (4-6 mm).

Concluzii

Cu o inciden rar, hematomul postoperator n tiroidectomii rmne o
complicaie de temut. Este important recunoaterea semnelor subtile de hipoxemie i
adoptarea unui prag foarte jos pentru declanarea unei reintervenii la apariia i
progresia acestora. Este evident dificil identificarea pacienilor mai mult sau mai puin
expui la risc cum de altfel este inutil bazarea pe tuburile de dren pentru a preveni
formarea unui hematom. Progresele recente aprute n mijloacele tehnice hemostatice
vor avea cu siguran impact asupra acestui tip de chirurgie n viitor.

n prezent nu exist mijloc de prevenie mai bun dect hemostaza chirurgical
ngrijit iar n cazul apariiei acestei complicaii, reintervenia prompt este cea mai bun
cale de urmat.

Bibliografie

1. ARDITO G, REVELLI L, GUIDI ML, MURAZIO M, LUCCI C, MODUGNO P,
DI GIOVANNI V (1999) Drainage in thyroid surgery. Ann Ital Chir 70(4):511517
2. FRICK T, LARGIADER F (1991) Perioperative complications in thyroid gland
surgery. Langenbecks Arch Chir 376 (5):291294
3. HURTADO-LOPEZ L, ZALDIVAR-RAMIREZ F, KUBA E; CEJUDO A,
FLORES J, SOLIS O, CASTILLO C (2002) Causes for early re-intervention after
thyroidectomy. Med Sci Monit 8(4):247250
4. SHAHA A, JAFFE B (1994) Practical management of post-thyroidectomy
hematoma. J Surg Oncol 57 (4):235238
5. BURKEY SH, VAN HEERDEN JA, THOMPSON GB, GRANT CS, SCHLECK C,
FARLEY DR (2001) Re-exploration for symptomatic hematomas after cervical
exploration. Surgery 130(6):914920
6. CHICHON S, ANIELSKI R, ORLICKI P, KRZESIWO-STEMPAK K (2002) Post-
thyroidectomy haemorrhage. Przegl Lek 59:489492
7. PALESTINI N, TULLETTI V, CESTINO L, DURANDO R, FREDDI M, SISTI G,
ROBECCHI A (2005) Post-thyroidectomy cervical haematoma. Minerva Chir 60
(1):3746
8. BERGMASCHI R, BECOURARN G, RONCERAY J, ARNAUD JP (1998)
Morbidity of thyroid surgery. Am J Surg 176 (1):7175
9. WOODCOCK JP, OWEN GM, SHEDDEN EJ, HODGSON KJ, MCGREGOR A,
SRIVASTAVA A (1985) Duplex scanning of the thyroid. Ultrasound Med Biol
11:659663
10. CHANG DC, WHEELER MH, WOODCOCK JP, CURLEY I, LAZARUS JR,
FUNG H, JOHN R, HALL R, MCGREGOR AM (1987) The effect of preoperative
Lugols iodine on thyroid blood flow in patients with Graves hyperthyroidism.
Surgery 102 (6):10551061
11. ANSALDO G, PRETOLESI F, VARALDO E, MEOLA C, MINUTO M,
BORGONOVO G, DERCHI L, TORRE G (2000) Doppler evaluation of
intrathyroid arterial resistances during preoperative treatment with Lugols iodide
solution in patients with diffuse toxic goitre. J Am Coll Surg 191(6):607612
12. ROGULA T, CICHON S (2000) Ultrasonographic evaluation of thyroid tissue
perfusion in patients with Graves Basedow disease as preparation for surgery.
Folia Med Crac 41:121129
13. RODIER JF, JANSER JC, PETIT H, SCHNEEGANS O, OTT G, KAISSLING A,
GROB JC, VELTEN M (1998) Effect of preoperative administration of Lugols
solution on thyroid blood flow in hyperthyroidism. Ann Chir 52(3):229233
14. GOUDET P, RAGOIS P, GUERGAH M, COUGARD P (1996) Specific morbidity
of substernal goitres. A comparative study with a matched series of cervical goitres.
Ann Chir 50(10):913917
15. MENEGAUX F, TURPIN G, DAHMAN M, LEENHARDT L, CHADAREVIAN
R, AURENGO A, DU PASQUIER L, CHIGOT JP (1999) Secondary thyroidectomy
in patients with prior thyroid surgery for benign disease: a study of 203 cases.
Surgery 126(3):479483
16. COUGARD P, OSMALI L, ESQUIS P, OGNOIS P (2005) Endoscopic
thyroidectomya preliminary report including 40 patients. Ann Chir 130(2):8185

17. MICCOLI P, MINUTO MN, BARELLINI L, GALLERI D, MASSI M,
DAGOSTINO J, MATERAZZI G, BERTI P (2004) Minimally invasive video-
assisted thyroidectomy techniques and results over 4 years of experience. Ann Ital
Chir 75(1):4751
18. GAGNER M, INABNET BW 3rd, Biertho L (2003) Endoscopic thyroidectomy for
solitary nodules. Ann Chir 128 (10):696701
19. ROSATO L, AVENIA N, BERNANTE P, DE PALMA M, GULINO G, NASI P,
PELIZZO MR, PEZZULLO L (2004) Complications of thyroid surgery: analysis of
a multicentre study on 14,934 patients operated on in Italy over 5 years. World J
Surg 28(3):271276
20. FARRAR WB (1983) Complications of thyroidectomy. Surg Clin North Am 63
(6):13131353
21. DEFECHEREUX T, HAMOIR E, NGUYEN D, MEURISSE M (1997) Drainage in
thyroid surgery. Is it always a must? Ann Chir 51(6):647652
22. DAOU R (1997) Thyroidectomy without drainage. Chirurgie 122(7):408410
23. KHANNA J, MOHIL RS, CHINTAMANI, BHATNAGAR D, MITTAL MK,
SAHOO M, MEHROTRA M (2005) Is the routine drainage after surgery for thyroid
necessary? A prospective randomized clinical study. BMC Surg 19;5(1):11
24. SCHORETSANITIS G, MELISSAS J, SANIDAS E, CHRISTODOULAKIS M,
VLACHONIKOLIS JG, TSIFTSIS DD (1998) Does draining the neck affect
morbidity following thyroid surgery? Am Surg 64(8):778780
25. HURTADO-LOPEZ LM, LOPEZ-ROMERO S, RIZZO-FUENTES C,
ZALDIVAR-RAMIREZ FR, CERVANTES-SANCHEZ C (2001) Selective use of
drains in thyroid surgery. Head Neck 23(3):189193
26. TUBERGEN D, MONING E, RICHTER A, LORENZ D (2001) Assessment of
drain insertion in thyroid surgery. Zentralbl Chir 126(12):960963
27. SHEN WT, BAUMBUSCH MA, KEBEBEW E, DUH QY (2005) Use of the
electrothermal vessel sealing system versus standard vessel ligation in
thyroidectomy. Asian J Surg 28(2):8689
28. SIPERSTEIN AE, BERBER E, MORKOYUN E (2002) The use of the harmonic
scalpel vs conventional knot tying for vessel ligation in thyroid surgery. Arch Surg
137(2):137142
29. KENNEDY JS, STRANAHAN PL, TAYLOR KD, CHANDLER JG (1998) High-
burststrength, feedback-controlled bipolar vessel sealing. Surg Endosc 12(6):876
878
30. DUBUC-LISSOIR J (2003) Use of a new energy-based vessel ligation device
during laparoscopic gynecologic oncologic surgery. Surg Endosc 17(3):466468
31. LUCIANI N, ANSELMI A, GAUDINO M, NASSO G, GLIECA F, MARTINELLI
L, SANTARELLI F, PERISANO M, POSSATI G (2005) Harmonic scalpel reduces
bleeding and postoperative complications in redo cardiac surgery. AnnThorac Surg
80(3):934938
32. AGARWAL A, MISHRA SK (1997) Postthyroidectomy haemorrhage: an analysis
of critical factors in successful management. J Indian Med Assoc 95(7):418419,
433


Current view on postoperative thyroid haematoma prevention
and treatment

G. OLTEANU, L. BALAZSI, I. GHERMAN, CARMEN TOMA

Abstract:

Even if rare, haematoma formation is a potentially life-threatening complication
of thyroid surgery. This paperwork examines different potential etiological factors,
describing surgical techniques and newer haemostatic agents that may be used to
minimize the risk of haematoma formation and proposes solutions to improve results.
The extensive literature search and a large number of cases of thyroid surgery
performed and followed up in the 2
nd
Surgical Clinic Cluj-Napoca were of support in
this study.
Conclusions show that postoperative haematoma has a multifactorial etiology.
Numerous maneuvers and surgical haemostatic agents may be used to minimize the risk
of haematoma formation but the most important is meticulous haemostasis.
In the event of haematoma formation, early surgical re-intervention becomes necessary
with due care given to at risk structures.
Keywords: thyroidectomy, haematoma, drain, haemostasis

NOI FACTORI DE RISC N TROMBOZELE VENOASE
PROFUNDE

CRISTINA HOOLEANU
1
, M.L.RUSU
1
, CRISTINA JURJ
1
, A.TRIFA
1
,
O.ANDERCOU
3
, A.ANDERCOU
3

1
UMF Iuliu Haieganu, Cl.Medical II

2
student Fac. De Medicin, UMF Iuliu Haieganu
3
UMF Iuliu Haieganu, Cl.Chirurgie II

Rezumat

Tromboza venoas profund (TVP) este rezultatul interveniei unor factori
genetici i dobndii de risc, unii dintre acetia cunoscui de secole, alii descoperii n
ultimele decade. Unii factorii noi de risc reprezint transpunerea unor vechi factori de
risc n actualitate (economy class syndrome, e-thrombosis), alii reprezint descoperiri
recente, ndeosebi hiperhomocisteinemia i polimorfismele genice, iar alii deschid noi
posibiliti de cercetare pentru confirmarea rolului jucat n TVP (inflamaia, D-dimerii,
asocierea cu ateroscleroza).
Cuvintecheie: tromboz venoas profund, factori de risc,
hiperhomocisteinemie, factori genetici

Tromboza venoas profund (TVP) este o boal multifactorial, aprnd ca
rezultat al interveniei factorilor genetici i de mediu; o parte sunt cunoscui din Evul
Mediu, alii au fost identificai n ultimele decade, cnd s-a realizat un progres
semnificativ n diagnosticul, etiopatogenia i tratamentul TVP.
Tromboza venoas profund apare cu o inciden de 1- 2 cazuri/ an/ 1000, iar
n SUA se apreciaz c o persoan din 20 dezvolt TVP cndva pe parcursul vieii
1
.
Prima referire la patologia venoas apare ntr-un papyrus egiptean (1550 .C.) iar prima
observaie clinic asupra unui caz de TVP a fost fcut de Schenk in 1644. Virchow a
descris n 1846 triada fiziopatologic care st la baza TVP, valabil i azi: staza venoas,
hipercoagulabilitatea i leziunea parietal (1,2).
Aproape 50% din cazurile de TVP sunt considerate idiopatice, dei o cercetare
amnunit poate evidenia n 80-90% din cazuri cel puin un factor de risc (3).

Factorii de risc interacioneaz ntre ei, acionnd sinergic i aditiv. Factorii
clasici dobndii, de risc - vrsta, obezitatea, perioadele de risc reprezentate de
intervenii chirurgicale, traumatisme, imobilizare, afeciuni medicale, sarcin, perioada
postpartum, utilizarea contraceptivelor orale, nu numai predispun persoane aparent
sntoase la TVP, dar reprezint trigger pentru TVP pe un teren predispus genetic.
Riscul TVP crete cu numrul factorilor predispozani, dar este mai mare dect suma
riscurilor corespunztoare fiecrui factor care intervine (4,6).
578

Exist o multitudine de factori dobndii de risc pentru TVP(6):
Vrsta
Obezitatea
Sarcina, postpartum
Imobilizarea prelungit
Traumatismele
Interveniile chirurgicale
Cancerul; afeciuni mieloproliferative- policitemia vera
Utilizarea contraceptivelor orale, a terapiei substitutive hormonale
Cateterele venoase centrale
Insuficiena cardiac congestiv, infarctul miocardic, AVC cu deficit
motor, stri de deshidratare, boli inflamatorii cronice intestinale,
sdr.nefrotic
Insuficiena venoas cronic / TVP in antecedente
Boli autoimune: sindrom antifosfolipidic (primar, secundar), boala
Behcet.

Imobilizarea prelungit, cunoscut nc de acum 300 de ani ca factor de risc
pentru TVP, se transpune n zilele noastre prin cltorii pe distane lungi i pstrarea
ndelungat a poziiei eznde. TVP dup zborul prelungit, economy class syndrome ,
se coreleaz cu distana: riscul este de 50 ori crescut la zborul peste 10.000 km. fa de
2500 km. Persoanele care au predispoziie genetic sau utilizeaz contraceptive orale au
un risc de 14 ori mai mare de TVP cu ocazia zborului. Studiile au artat c TVP
asimptomatic apare la 2.8% cltori (zboruri de peste 8 ore) fa de 1% martori.
Concluzia spre care converg majoritatea datelor este c TVP semnificativ clinic este
rar i apare pe teren predispus.
4
BBC a raportat n 2003 cazul unui tnr care petrecea
peste 12 ore/zi n faa calculatorului i care a dezvoltat TVP, caz mediatizat intens
ulterior i care a fcut ca TVP astfel aprut sa fie numit e- thrombosis (5).
Relaia cancer-TVP, dei cunoscut din 1865 (dr.Trousseau observnd TVP
migratorii n neoplasmul gastric) mbrac noi aspecte n ultimul timp, artndu-se c
riscul diagnosticrii unui neoplasm ocult este maxim n primele 6 luni de la TVP, pn la
2 ani i poate persista pn la 10 ani, sugernd c procesul tumoral poate induce
hipercoagulabilitate cu mult timp naintea manifestrilor clinice. Studiile arat c riscul
diagnosticrii unei neoplazii oculte este de de 4-5 ori mai mare n cazul TVP idiopatice
fa de cea secundar. Incidena cancerului descoperit la 1 an la pacienii cu TVP este de
4.5% n cazul utilizrii explorrilor clasice, neinvazive i de 9.5% n cazul aplicrii
unei strategii de depistare extensiv. Aceasta din urm poate avea indicaie n cazurile de
TVP: bilaterale ale membrelor inferioare, TVP repetitive, cu localizare la nivelul
membrelor superioare. Pe de alt parte, TVP reprezint o complicaie frecvent la
pacienii neoplazici, studiile artnd c 1 din 7 pacieni internai cu cancer au decedat
datorit trombembolismului pulmonar (3,4,7).
Pe plan genetic, primii factori de risc evideniai au fost: deficitul de
antitrombin (n 1965, 1:5000 n populaia general ), deficitele de protein C i S (n
1980, sub 1% n populaia general). Ultimele decade, ncepnd cu anii 1990, marcheaz
descoperirea unei avalane de noi defecte genetice, unele cu risc trombotic mai mic,
dar cu inciden mai mare. Prezena mai multor defecte se asociaz unui risc crescut de
recurene trombotice (8).

Clasificarea actual propus pentru factorii genetici de risc pentru TVP este
urmtoarea (6,9):

Factori genetici de risc:
mutaii cu ctig de funcie ale genelor ce codific factori procoagulani:
factorul V Leiden care crete rezistena la proteina C activat,
polimorfisme ale protrombinei (mutaia 20210)
polimorfisme ale factorilor V,VII,VIII, IX, XI;
mutaii cu pierderea funciei genelor ce codific factori anticoagulani:
deficite ale proteinelor C,S,
deficite ale antitrombinei
mutaii ale diverselor gene ce codific proteine de suprafa endoteliale i
trombocitare:
trombomodulina,
glicoproteinele Ib, IIb
mutaii ale unor gene ce codific enzime din metabolismul homocisteinei, care pot
favoriza direct sau indirect trombogeneza:
metilen tetrahidrofolat reductaza
cistation beta sintetaza

De dat mai recent este corelaia hiperhomocisteinemiei cu tromboza venoas,
nu numai arterial (fiind denumit colesterolul anilor 90 sub aspectul riscului
cardiovascular). Homocisteina este un aminoacid rezultat din metionin i metabolizat
pe 2 ci: remetilarea, care necesit vitamina B12 ca i cofactor, i transulfurarea,
necesitnd vitamina B6. Hiperhomocisteinemia este asociat unui risc de TVP de 27-
50% la o cretere cu 5 micromoli/L. peste nivelul normal, considerat a fi 12 micromoli/L
(10). Studiile evideniaz c nivele uor sau moderat crescute ale homocisteinei se
asociaz cu O.R. de 2.5-2.95 de tromboz venoas profund. Dac este prezent i
factorul V Leiden, riscul este crescut de 10 ori. Corelaiile sunt mai puternice la sexul
feminin i la vrstnici (11,14). S-a calculat c o scdere a homocisteinei plasmatice cu 3-
5 micromol/L poate determina reducerea incidenei cardiopatiei ischemice, a trombozei
venoase profunde, accidentului vascular cerebral i a mortalitii prin boli
cardiovasculare cu peste 25%. Se apreciaz c nivele serice uor crescute ale
homocisteinei se pot ntlni n 5-7% din populaia general. Hiperhomocisteinemia
uoar (pn la 30 micromol/L) este n general asimptomatic pn n decada a 3-a sau a
4-a de via, cnd pot s apar boala coronarian clinic manifest, evenimentele arteriale
i/sau venoase trombotice recurente. Hiperhomocisteinemia uoar este frecvent asociat
deficitelor vitaminice (folat, vitamina B12, B6) pe cnd cea moderat (30-100
micromol/L) este mai ales de cauz genetic, implicnd mutaii la nivelul metilen
tetrahidrofolat reductazei, cistationin beta-sintazei, metionin sintazei, iar forma sever
(peste 100 micromol/L) este asociat homocistinuriei sau bolilor congenitale severe. Alte
situaii care pot determina hiperhomocisteinemie sunt: insuficiena renal, afeciunile
tiroidiene, bolile inflamatorii intestinale, neoplaziile, tratamentul cu fenitoin, teofilin,
metotrexat (10,12).
Metilen tetra hidrofolat reductaza (MTHFR) este o enzim-cheie care intervine
n metabolismul homocisteinei. S-au descris 2 polimorfisme frecvente ale genei
MTHFR: 677C>T si 1298A>G, asociate cu termolabilitatea enzimei i scderea
activitii sale. n cazul purttorilor acestor 2 variante, in special 677C>T,
homocisteinemia este cu att mai mare cu ct nivelul de folat este mai redus. Riscul de
tromboz venoas este mai mare la homozigoii pentru alela 677T i n cazurile dublu
heterozigoilor 677T/1298G. n plus, riscul crete dac se asociaz factorul V Leiden sau
factorul II varianta 20210G>A (6,9,11,13).

Cistation sintetaza (CBS) este o alt enzim-cheie implicat n metabolismul
homocisteinei, care condenseaz homocisteina cu serina, ducnd la formarea
cistationinei i apoi a cisteinei, avnd B6 drept cofactor. Mutaiile genei CBS in stare
homozigot duc la nivele serice ridicate de homocistein, care promoveaz tromboza, cu
debut naintea vrstei de 25 de ani. Mutaia 833T>C de la nivelul genei CBS, n stare
heterozigot, este frecvent n populaia general i este corelat cu nivele crescute de
homocistein (6,9,11).
Utilizarea mai multor metode de determinare a homocisteinemiei i, implicit,
necesitatea interpretrii unitare a semnificaiei i incadrarea valorilor homocisteinemiei,
a dus la elaborarea n 2003 a unui Consens Paper European cu ghiduri i recomandri
legate de hiperhomocisteinemie (D.A.C.H. Liga Homocystein, German, Austrian and
Swiss Society). Se apreciaz c determinarea cantitativ a homocisteinemiei se bazeaz
pe high-pressure liquid chromatography (HPLC) i metode imunologice care dozeaz
homocisteina total (fraciunea liber i legat, dup un prim pas de reducere). Pn in
1997, 10 mari studii de tip case-control au evideniat hiperhomocisteinemia ca factor de
risc pentru TVP (10). O recent meta-analiz a identificat 24 studii retrospective i 3
prospective n literatura electronic publicate nainte de 2003; rezultatele au artat c o
cretere a homocisteinemiei cu peste 5 micromol/L. fa de nivelul normal s-a asociat cu
27% (95%CI: 1-59) risc crescut de TVP n studiile prospective i cu 60% (95%CI: 10-
134) n cele retrospective (13).

Studiul LITE, prospectiv, pe o durat de 11 ani, a artat
c hiperhomocisteinemia se asociaz unui risc relativ de recurene trombotice venoase de
1.55 (12,14). Administrarea de vitamine de grup B i folat poate determina o reducere de
16% a recurenelor trombotice, conform studiului VITamins and ThROmbosis (VITRO)
2003, n care se subliniaz i faptul c sunt necesare mai multe trialuri care s confirme
utilitatea clinic (15).
Studiul EDITH, efectuat recent, a artat c exist o asociere independent ntre
hiperhomocisteinemie, deficitele de acid folic, vitamin B12, B6 i TVP (16,17). n
practica medical determinarea homocisteinemiei i nivelului acidului folic, vitaminei
B12, este indicat n cazul TVP idiopatice, recurente, la vrst tnr, sau cu localizare
neobinuit (12,18).
Recent, s-a pus problema rolului inflamaiei n TVP, ntruct unele studii au
artat c riscul TVP se asociaz cu nivele crescute ale interleukinei 8, cu bolile
inflamatorii cronice intestinale, cu boala Behcet. Pe de alt parte, ali markeri ai
inflamaiei nu s-au corelat cu risc crescut de TVP (3).
D- dimerii reprezint produi de degradare a fibrinei, cu rol important n
excluderea diagnosticului de TVP. Pe lng aceasta, s-a artat c un nivel crescut al D-
dimerilor la subieci snatoi sau o persisten ndelungat a valorilor crescute de la
evenimentul trombotic, poate reprezenta un marker posibil de hipercoagulabilitate,
asociat riscului de TVP n viitor (3,6).
Asocierea TVP- ateroscleroz, evideniat de Prandoni n 2003, este
neateptat; autorii au artat incidena semnificativ crescut a TVP la pacienii cu
ateroscleroz nemanifest clinic, evideniat ultrasonografic prin prezena plcilor la
nivel carotidian i prin msurarea grosimii intima-medie. Cel mai probabil aceasta se
datorete unor factori de risc comuni, asocierea fiind mai puternic la cei vrstnici. Un
studiu recent, prospectiv, italian, multicentric, care viza urmrirea pe termen lung a
cazurilor de trombembolism pulmonar, a artat c cei cu un episod idiopatic iniial
prezint risc semnificativ crescut de evenimente cardiovasculare asociate aterosclerozei,
explicate mai probabil prin factori de risc comuni cu ai TVP (3).
n concluzie, TVP reprezint o afeciune multifactorial; o parte din noii factori
de risc reprezint transpunerea unor vechi factori de risc n actualitate, alii reprezint
descoperiri recente, ndeosebi hiperhomocisteinemia i polimorfismele genice, iar alii
deschid noi posibiliti de cercetare pentru confirmarea rolului.

Bibliografie

1. POPONICK J, BOSKER G. The current challenge of venous thrombebolism in the
hospitalized patients: optimizing recognition, evaluation and prophylaxis of deep
venous thrombosis and pulmonary embolism. Hospital Medical Consensus Report.
American Health Consultants. 2002; 1-14
2. SCHREIBER D. Deep venous thrombosis and thrombophebitis.
www.emedicine.com/emerg/topic122htm
3. PRANDONI P. Acquired risk factors for venous thrombembolism in medical
patients. Hematology, 2005, 458-461
4. ROSENDAAL F. Venous thrombosis: the role of genes, environment and behavior.
Hematology, 2005, 1-12
5. BBC NEWS | Health | Health threat from computer use
http://news.bbc.co.uk/1/hi/health/2698119.stm
6. CUSHMAN M. Inherited risk factors for venous thrombosis. Hematology, 2005,
452 - 457.
7. Task Force Report. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary
embolism. European Heart Journal 2000, 21, 1301-1336
8. BAUER A, LIP G. Evaluation of the patient with established venous thrombosis (
UpTo Date excerpt). http://patients.uptodate.com/topic.asp?file=coagulat/7266)
9.
.
SYKEST M., FEGANC, MOSQUERA D. Thrombophilia, polymorphisms and
vascular disease. J Clin Pathol 2000, 53, 300-306
10. STANGER O., HERRMANN W., PIETRZIK K., FOWLER B., GEISEL J.
DIERKES, M. WEGER on behalf of the D.A.CH.-Liga Homocystein e.V.-
D.A.CH.-Liga Homocystein(German, Austrian, and Swiss Homocysteine Society)
Consensus Paper on the Rational Clinical Use of Homocysteine, Folic Acid, and B-
Vitamins in Cardiovascular and Thrombotic Diseases- Guidelines and
Recommendations - www.dach-liga-homocystein.org.
11. ROSENSON R, KANG D. Overview of homocysteine. www.uptodate.com
12. QUERE I, GRIS JC, DAUZAT M., Homocysteine and venous thrombosis.
Seminars in vascular medicine, 2003, 5, 183-188
13. DEN HEIJER M., LEWINGTON S., CLARKE R. Homocysteine, MTHFR and risk
of venous thrombosis: a metya-analysis of published epidemiological studies.
Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2000, 3, 292-308.
14. RIDKER P., HENNEKENS C., SELHUB J. et all. Interrelations of
hyperhomocysteinemia, factor V Leiden and risk of future venous thrombembolism.
Circulation, 1997, 95, 1777-1782
15. DEN HEIJER M. VITRO: the VITamins and ThRombosis Trial. XIX Congress of
The International Society on Thrombosis and Haemostasis, 2003
16. OGER E., LACUT K., LE GAL G., et all. THE EDITH COLLABORATIVE
STUDY GROUP (2006), Hyperhomocysteinemia and low B vitamin levels are
independently associated with venous thromboembolism: results from the EDITH
study: a hospital-based case-control study. Journal of Thrombosis and
Haemostasis, 2004, 4, 793799
17. CATTANEO M., LOMBARDI R., LECCHI A. and all. Low Plasma Levels of
Vitamin B
6
Are Independently Associated With a Heightened Risk of Deep-Vein
Thrombosis. Circulation, 2001, 104, 2442- 2446.
18. DEN HEIJER M, ROSENDAAL FR, BLOM HJ and all. Hyperhomocysteinemia
and venous thrombosis: a meta-analysis. Thromb Haemost., 1990, 16, 874-7.


New risk factors for deep venous thrombosis

CRISTINA HOOLEANU, M.L.RUSU, CRISTINA JURJ, A.TRIFA,
O.ANDERCOU, A.ANDERCOU

Abstract

Deep venous thrombosis (DVT) occurs as a result of genetic and environmental
risk factors, some of them known from centuries, other recently discovered. Some of
new risk factors represent the translation of old risk factors in current times, other
represent recent discoveries and other open new posibilities of research for confirming
the role in DVT (inflammation, D-dimers, association with atherosclerosis).
Key words: deep venous thrombosis, risk factors, hyperhomocysteinemia,
genetic factors

CILE DE RECUNOATERE ALE MEDICAMENTULUI
DE CTRE LIMFOCITELE UMANE T I REACIILE
DE HIPERSENSIBILITATE

GOFI ELIZA*, IONIC FLORIANA ELVIRA*, M. BOJI **

*Disciplina Toxicologie, Facultatea de Farmacie, UMF Craiova
**Disciplina Analiza i Controlul Medicamentului, Facultatea de
Farmacie, UMF Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca

Rezumat

Recunoaterea medicamentelor de ctre celulele T se explic prin modelul
hapten- carrier, ceea ce implic legarea covalent a medicamentelor chimic reactive
de proteinele carrier. Oricum, majoritatea medicamentelor nu sunt reactive i
recunoaterea lor de ctre celulele T este neclar. Au fost create clone ale celulelor T
prelevate de la pacieni alergici n special la sulfametoxazol, lidocain (medicam non-
reactive) i ceftriaxon (un b-lactam reactiv per se) i s-a comparat creterea
concentraiei de Ca liber intracelular ([Ca
2+
]
i
)

i cinetica downregulation a receptorului
celulei T (TCR) pentru aceste clone prin stimulri specifice de medicament.
Toate medicamentele testate au determinat o restricionare a complexului
major de histocompatibilitate (MHC) i downregulation al TCR dependent de doz i
celula prezentator de antigen (APC) asupra clonelor celulei T CD4
+
i CD8
+
.
Medicamentele chimic non-reactive au produs o cretere imediat i continu a
concentraiei de Ca
2+
intracelular i o downregulation rapid TCR, dar acest fenomen a
avut loc numai cnd aceste substane au fost adugate n soluie cu APC i clone. La
polul opus se afla haptena ceftriaxon, reactiv chimic, care adaugat n soluie a
necesitat peste 6h pentru a induce TCR downregulation.
n momentul n care APC au fost preincubate cu ceftriaxona a avut loc o
downregulation a TCR rapid, precum i o secreie de citokine, sugernd prezena unei
peptide modificate covalent. Datele din literatur evideniaz existena a dou ci
distincte prin care medicamentele activeaz celulele T specifice. Ceftriaxona reactiv
per se este prezentat dup ce a fost legat covalent de peptidele-carrier (transportor).
Substanele non-reactive pot fi recunoscute de ctre celulele T printr-o cale de
prezentare neconventional bazat pe o legare labil a medicamentului de peptidele
MHC.
Cuvinte cheie: hipersensibilitatea la medicamente; TCR downregulation;
limfocite T

Introducere

Antigenele non-peptidice conin un grup heterogen de molecule care pot
stimula celulele T i . O prim categorie de antigene non-peptidice este
reprezentat de lipide sau glicolipide cum ar fi acizii micolici i lipoarabinoman (2,3).
Acestea sunt prezentate celulelor T de ctre molecule CD1 care afieaz o
specificitate pentru antigenele hidrofobe (4,5).
584

O a doua clas de antigene non-peptidice include molecule fosforilate cum ar fi
izopentenil pirofosfatul i zaharuri fosforilate (6,7). Prezentarea lor ctre celulele T
este independent de preluare i procesare i nu necesit molecule MHC sau CD1. Un al
treilea grup de antigene nonpeptide conin metalele care sunt recunoscute de catre
celulele T fr a fi iniial nevoie de prelucrare i preluare. Corinti et al. au descris un
anume antigen polenic cel mai probabil un carbohidrat- care nu are nevoie de
prezentare MHC sau CD1 i este recunoscut exclusiv de ctre celulele T CD8
+
. Un alt
grup de antigene non-peptidice este reprezentat de medicamente cum ar fi: peniciline,
sulfonamide sau anestezice locale care sunt deseori responsabile de reaciile alergice.

Caracteristica de hapten a medicamentelor
Din ceea ce a fost analizat pn n prezent, majoritatea clonelor celulelor T
(TCC) specifice de medicament obinute de la indivizi alergici sunt MHC-restricionate
CD4
+
sau CD8
+
, celule T , dei au fost descrise, de asemenea, dou clone lidocain-
specifice (12-16). n contrast cu antigenele non-peptidice descrise mai sus, ele
declaneaz celulele T ntr-un mod MHC-restricionat. Am precizat anterior c
imunogenitatea medicamentelor se datoreaz caracteristicii lor de hapten. Antibioticele
-lactamice cum sunt penicilinele sau cefalosporinele reprezint medicamente reactive
per se; structura lor de baz inelul -lactamic se deschide spontan n condiii
fiziologice. Peniciloilul deja format se poate lega covalent de rezidurile de lizina ale
proteinelor (17,18). Modificrile proteinelor solubile (de exemplu albumina seric
uman peniciloil modificat) sau legate de membran conduc la prezentarea peptidelor
-lactamice ctre celulele T (cale dependent de prelucrare) (14,15). n mod alternativ,
-lactamii par s fie capabili de a se lega direct de peptidele imunogenice din moleculele
MHC (cale independent de procesare) (14,15).
Oricum, majoritatea medicamentelor nu sunt chimic-reactive per se, ele
dobndesc reactivitatea chimic n urma metabolizrii (19). S-a demonstrate c celulele
fixate, prezentatoare de antigen (APC) sunt capabile nc de a prezenta medicamente
non-reactive cum ar fi sulfametoxazolul (SMX) sau lidocaina TCC-specifice de
medicament. n mod surprinztor, APC tratate n prealabil cu medicamente i splate nu
erau stimulatoare, sugernd mai degrab o interaciune labil cu complexele MHC-
peptide (20). Aceasta indic faptul ca medicamentele non-reactive pot fi prezentate pe o
cale independent de procesare i probabil noncovalent, ctre celulele T activate (20).
Pentru a defini mai bine acest mecanism de prezentare a medicamentelor ctre
celulele T specifice, s-au msurat primii parametrii ai implicrii receptorilor celulelor T
(TCR) precum TCR downregulation i mobilizarea de Ca
2+
intracelular ([Ca
2+
]
i
) a clonei
celulei T (TCC) specific de medicament (21,22). S-a observat, spre deosebire de
stimularea celulelor T de ctre antigenele proteice solubile, c medicamentele non-
reactive stimuleaz celulele T printr-o cale rapid i labil de legare de molecule MHC,
similar cu recunoaterea peptidelor, aloantigenelor i superantigenelor. Informaiile
actuale susin conceptul existenei unei ci distincte a stimulrii celulelor T de ctre
medicamentele non-reactive, cale independent de procesare i metabolism.

TCC specifice de medicament CD4
+
i CD8
+
se supun TCR
downregulation de clasa II sau clasa I restrictionat.
ntr-un studiu efectuat n Elveia s-a folosit o gam de TCC specifice pentru
SMX, lidocain, mepivacain i ceftriaxon, prelevate de la 4 donatori alergici diferii.
Cum APC tratate n prealabil cu medicamente i purificate nu induc un rspuns celular T
(20), medicamentele, APC i TCC au fost amestecate simultan, proliferarea i TCR
downregulation (6h) au fost msurate. Toate clonele au fost specifice prin rspunsul lor
proliferativ (indicii de stimulare). O descretere semnificativ a expresiei TCR a fost
observat n prezena medicamentelor, dup 6h de cultur comparat cu acele culturi ce
nu conineau medicamente. SMX nu a indus la clonele specifice pentru lidocain
downregulation al TCR i vice-versa, nici lidocaina nu a afectat expresia TCR la clonele

SMX-specifice. Astfel, efectul acestor medicamente asupra expresiei TCR este rezultatul
implicrii TCR i nu a efectelor adverse nonspecifice ale medicamentului. Mai mult, a
fost observat o downregulation a TCR numai dac s-au folosit APC MHC-compatibile,
indicnd o prezentare a antigenului MHC-restrictiv, ctre celulele T CD4
+
i CD8
+
.
Restricia MHC a prezentrii medicamentului a fost i mai departe demonstrat de
blocarea experimentului de ctre anticorpi ai clasei I sau II MHC (20). Aceast
downregulation a fost dependent de numrul de APC adugate. Clona CD8
+
S211E
recunoate SMX n contextul moleculelor MHC de clasa II (20).

Concluzii

Recunoaterea medicamentelor de ctre celulele T s-a bazat pn acum pe
modelul hapten carrier implicnd i legarea covalent a medicamentului sau a
metabolitului acestuia de moleculele carrier, ce sunt procesate i prezentate ca i peptide-
hapten immunologic. n acest studiu extindem acest concept artnd ca medicamente
nonreactive cum ar fi SMX sau lidocaina sunt recunoscute cu rapiditate pe o cale MHC-
restrictiv, dar totui independent de metabolizare i procesare. n opoziie cu haptenele
clasice cum ar fi b-lactamicele, medicamentele nonreactive precum SMX sau lidocaina
se leag direct i instabil de complexele MHC-peptide i de TCR, ducnd la activarea
celulelor T. Medicamentele nonreactive, ca sulfonamidele, erau considerate a fi fost
metabolizate pn la metabolii chimic reactivi-cum ar fi hidroxilaminele sau structuri
nitrozo- pentru a deveni imunogenici (19,27). Intermediarii reactivi vor fi apoi legai de
proteine ducnd la neoantigene care vor fi ulterior procesate de APC-uri i prezentate
celulei T. n ajutorul acestei ipoteze, antecedentele farmacogenetice ale individului sunt
importante pentru severitatea manifestrilor secundare ale SMX, mai ales c efecte
adverse severe au loc cu frecven mai mare la persoane cu fenotip acetilator lent (28).
Mai mult, s-a demonstrat c fagocitele exprim sisteme enzimatice funcionale, de
metabolizare a medicamentului ceea ce s-ar putea s faciliteze prezentarea
medicamentului ctre celulele T (29,30). Astfel, a fost sugerat faptul c procesarea i
legarea covalent a medicamentelor pot fi foarte importante n sensibilizarea celulelor T
de ctre APC-uri. Activarea raspunsului biologic al celulei T preactivate are alte
premise. ntr-adevr TCC recunosc SMX i lidocaina ntr-un mod direct i independent
de procesare i metabolizare. Recunoaterea de ctre TCC-urile specifice are loc n
cateva secunde conform creterii [Ca
2+
]
i
i imediatei TCR downregulation n condiiile n
care drogurile nu au fost legate stabil i permanent de complexele MHC-peptide. Aceste
rezultate sunt incompatibile cu metabolismul intracelular al medicamentelor i cu
procesarea i legarea lor covalent de proteine.
Cinetica implicrii TCR i TCR downregulation observate cu clona OFB2 la
stimularea cu medicamente (lidocaina), superantigene (SEB) sau alloantigene (HLA-
DR8) a fost similar. Aceasta subliniaz faptul ca lidocaina sau SMX se leag direct de
la exterior de complexele MHC-peptide. Trsturi adiionale ale stimulrii
medicamentoase sunt asemntoare stimulrilor superantigenice: ca i superantigenele,
medicamentele activeaz i ele att celulele T CD4
+
ct i CD8
+

+
(12,16).
Oricum, dimensiunile medicamentelor sunt cu mult mai mici fa de cele ale
antigenelor, iar cele ale clonelor specifice de medicament au fost stabilite pn acum
doar la indivizii alergici. Aceasta implic faptul c expansiunea celulelor T specifice de
medicament a avut loc in vivo la pacienii alergici. Acest nou model de prezentare a
medicamentului ctre celulele T
+
lrgete ideea de model classic de hapten care este
nc relevant pentru unele tipuri de medicamente cum ar fi -lactamicele. Principala
diferen este aceea c medicamentele nonreactive cum ar fi SMX i lidocaina nu au
nevoie s modifice covalent proteinele pentru a deveni imunogenice.

Fig. 1. Mecanismele de prezentare a medicamentului.

Sunt subliniate trei mecanisme de prezentare a medicamentului. Clasic, haptene
reactive per se, cum sunt antibioticele -lactamice pot fi prezentate pe dou ci. (A)
Medicamentul liber sau legat covalent de proteine, care poate fi luat de APC i prezentat
ca peptid self modificat pe moleculele MHC celulelor T (calea covalent, processing-
dependent). (B) Alternativ, -lactaminele se pot lega direct de peptide n moleculele
MHC (calea covalent, processing-independent). (C) Medicamentele nonreactive ca
sulfametoxazolul sau lidocaina, se leag direct de peptidele MHC (calea noncovalent,
processing-independent).

Figura 1 rezum cele trei mecanisme ale prezentrii medicamentului ce au fost
descrise anterior. -lactamicele sunt prezentate peptidelor imunogenice dup ce deja au
fost legate covalent de proteine. Aceste peptide modificate covalent ar putea deriva din
membrana sau din proteinele solubile ce au fost procesate i prezentate clasei I i/sau II
MHC (Fig. 1A)(14,15). Exist, de asemenea, posibilitatea ca -lactamii s modifice
direct peptidele imunogenice (calea independent de procesare) (Fig. 1B)(14,26). n
ambele cazuri stimularea APC-urilor pentru 5h duce la prezentarea medicamentului i
producerea rapid a TCR downregulation, a producerii citokinelor i proliferrii TCC-
urilor specifice. O a treia cale implic o legare slab i deci necovalent a
medicamentului de complexele MHC-peptide, ceea ce nu este mai puin eficient n
declanarea TCC (Fig.1C). Aceasta nou cale se bazeaz pe aceea c APC-urile fixate
pot prezenta medicamentele (20) i se mai bazeaz pe cinetica rapid a implicrii TCR
msurat prin TCR downregulation i prin creterea [Ca
2+
]
i
. Aceast cale a prezentrii
nelegate peptidic poate fi important pentru multe xenobiotice chimic reactive i poate
explica manifestrile alergiilor medicamentoase la nivel tisular fr cunoaterea
capacitilor de metabolizare a medicamentelor.


Bibliografie

1. PORCELLI S.A., MORITA C.T., AND MODLIN R.L.: T-cell recognition of non-
peptide antigens. Curr. Opin. Immunol, 1996, 8: 510-516.
2. BECKMAN E.M., PORCELLI S.A., MORITA C.T., BEHAR S.M., FURLONG
S.T., AND BRENNER M.B.: Recognition of a lipid antigen by CD1-restricted
+

T cells. Nature, 1994, 372: 691-694.
3. SIELING P.A., CHATTERJEE D., PORCELLI S.A., PRIGOZY T.I., SORIANO
T., BRENNER M.B., KRONENBERG M., BRENNAN P.J., AND MODLIN R.L.:
CD1 restricted T cell recognition of microbial lipoglycans. Science, 1995, 269: 227-
230.
4. JULLIEN D., STENGER S., ERNST W.A., AND MODLIN R.L.: CD1 presentation
of microbial nonpeptide antigens to T cells. J. Clin. Invest., 1997, 99: 2071-2074.
5. CASTANO A.R., TANGRI S., MILLER J.E.W., HOLCOMBE H.R., JACKSON
M.R., HUSE W.D., KRONENBERG M., AND PETERSON P.A.: Peptide binding
and presentation by mouse CD1. Science, 1995, 269: 223-226.
6. TANAKA Y., MORITA C.T., TANAKA Y., NIEVES E., BRENNER M.B., AND
BLOOM B.R.: Natural and synthetic non-peptide antigens recognized by human
T cells. Nature, 1995, 375: 155-158.
7. BRK R.M., MORI L., and G. de Libero Human V 9-V 2 cells are stimulated in
crossreactive fashion by a variety of phosphorylated metabolites. Eur. J. Immunol.,
1995, 25: 2052-2058.
8. MORITA C.T., BECKMAN E.M., BUKOWSKI J.F., TANAKA Y., BAND H.,
BLOOM B.R., GOLAN D.E., AND BRENNER M.B.: Direct presentation of
nonpeptide prenyl pyrophosphate antigens to human T cells. Immunity., 1995, 3:
495-507.
9. SINIGAGLIA F., SCHEIDEGGER D., GAROTTA G., SCHEPER R.,
PLETSCHER M., AND LANZAVECCHIA A: Isolation and characterization of Ni-
specific T cell clones from patients with Ni-contact dermatitis. J. Immunol., 1985,
135: 3929-3932.
10. ROMAGNOLI P., LABHARDT A.M., AND SINIGAGLIA F.:Selective interaction
of Ni with an MHC-bound peptide. EMBO (Eur. Mol. Biol. Organ.) J.,1991, 10:
1303-1306.
11. CORINTI S., R. DE PALMA, FONTANA A., GAGLIARDI C., PINI C., AND
SALLUSTO F.: Major histocompatibility complex-independent recognition of a
distinct pollen antigen, most likely a carbohydrate, by human CD8
+
T cells. J.
Exp. Med., 1997, 186: 899-908.
12. MAURI-HELLWEG D., BETTENS F., MAURI D., BRANDER C., HUNZIKER
T., AND PICHLER W.J.: Activation of drug-specific CD4
+
and CD8
+
T cells in
individuals allergic to sulfamethoxazole, phenytoin and carbamazepine. J.
Immunol., 1995, 155: 462-472.
13. HERTL M., AND MERK H.F.: Lymphocyte activation in cutaneous drug reactions.
J. Invest. Dermatol., 1995, 105: 95-98.
14. BRANDER C., MAURI-HELLWEG D., BETTENS F., ROLLI H., GOLDMANN
M., and PICHLER W.J.: Heterologous T cell responses to -lactam-modified self-
structures are observed in penicillin-allergic individuals. J. Immunol., 1995, 155:
2670-2678
15. PADOVAN E., MAURI-HELLWEG D., PICHLER W.J., AND WELTZIEN H.U.:
T cell recognition of penicillin G: structural features determining antigenic
specificity. Eur. J. Immunol., 1996, 26: 42-48.

16. ZANNI M.P., MAURI-HELLWEG D., BRANDER C., WENDLAND T.,
SCHNYDER B., FREI E., S. VON GREYERZ, BIRCHER A., AND PICHLER
W.J.: Characterization of lidocaine specific T cells. J. Immunol., 1997, 158: 1139-
1148.
17. SCHNEIDER C.H., AND A.L. de Weck Chemische Aspekte der Penicillin-
Allergie: Die direkte Penicilloylierung von -Aminogruppen durch Penicilline bei
pH 7.4. Helvet. Chem. Acta., 1996, 49: 1695
18. WEISS M.E., AND ADKINSON N.F.: Immediate hypersensitivity reactions to
penicillin and related antibiotics. Clin. Allergy., 1988, 18: 515-540.
19. RIEDER M.J., UETRECHT J., SHEAR N.H., CANNON M., MILLER M., AND
SPIELBERG S.S.: Diagnosis of sulfonamide hypersensitivity reactions by in-vitro
"rechallenge" with hydroxylamine metabolites. Ann. Intern Med., 1989, 110: 286-
289
20. SCHNYDER B., MAURI-HELLWEG D., ZANNI M.P., BETTENS F., AND
PICHLER W.J.: Direct, MHC dependent presentation of the drug sulfamethoxazole
to human T cell clones. J. Clin. Invest., 1997, 100: 136-141.
21. GARDNER P.: Calcium and T lymphocyte activation. Cell., 1989, 59: 15-20.
22. VALITUTTI S., MLLER S., CELLA M., PADOVAN E., AND
LANZAVECCHIA A.: Serial triggering of many T-cell receptors by a few peptide-
MHC complexes. Nature., 1995, 375: 148-151.
23. WYSS-CORAY T., GALLATI H., PRACHT I., LIMAT A., MAURI D., FRUTIG
K., AND PICHLER W.J.: Antigen-presenting human T cells and antigen presenting
B cells induce a similar cytokine profile in specific T cell clones. Eur. J. Immunol.,
1993, 23: 3350-3357.
24. MAURI-HELLWEG D., ZANNI M.P., FREI E., BETTENS F., BRANDER C.,
AND PICHLER W.J.: Crossreactivity of T cell lines and clones to -lactam
antibiotics. J. Immunol., 1996, 157: 1071-1079.
25. PANINA-BORDIGNON P., TAN A., TERMIJTELEN A., DEMOTZ S.,
CORRADIN G., AND LANZAVECCHIA A.: Universally immunogenic T cell
epitopes: promiscuous binding to human MHC class II and promiscuous recognition
by T cells. Eur. J. Immunol., 1989, 19: 2237-2242.
26. PADOVAN E., BAUER T., TONGIO M.M., KARLBACHER H., AND
WELTZIEN H.U.: Penicilloyl peptides are recognized as T cell antigenic
determinants in penicillin allergy. Eur. J. Immunol., 1997, 27: 1303-1307.
27. CRIBB A.E., AND SPIELBERG S.S.: Sulfamethoxazole is metabolized to the
hydroxylamine in humans. Clin. Pharmacol. Ther., 1992, 51: 522-526.
28. RIEDER M.J., SHEAR N.H., KANEE A., TANG B.K., AND KALOW W.:
Prominence of slow acetylator phenotype among patients with sulfonamide
hypersensitivity reactions. Clin. Pharmacol. Ther., 1991, 49: 13-17.
29. UTRECHT J.: Drug metabolism by leukocytes and its role in drug- induced lupus
and other idiosyncratic drug reactions. Crit. Rev. Toxicol., 1990, 20: 213-235.
30. JIANG X., KHURSIGARA G., AND RUBIN R.L.: Transformation of lupus-
inducing drugs to cytotoxic products by activated lymphocytes. Science., 1994, 266:
810-813.
31. ZANNI M.P., S. VON GREYERZ, SCHNYDER B., WENDLAND T., AND
PICHLER W.J.: HLA nonrestricted drug recognition by
+
T cell clones. Int.
Immunol., 1998, 10: 507-515.


Pathway of drug recognition by human T lymphocytes and
hypersensitivity reactions

GOFI ELIZA, IONIC FLORIANA ELVIRA, M. BOJI

Abstract

T cell recognition of drugs is explained by the hapten-carrier model, implying
covalent binding of chemically reactive drugs

to carrier proteins. However, most drugs
are nonreactive and their

recognition by T cells is unclear. If created T cell clones

from
allergic individuals specific to sulfamethoxazole, lidocaine

(nonreactive drugs), and cef-
triaxone (per se reactive -lactam

antibiotic) and compared the increase of intracellular
free calcium

concentration ([Ca
2+
]
i
) and the kinetics of T cell receptor (TCR)
downregulation of

these clones by drug-specific stimulations. All drugs tested induced

an
MHC-restricted, dose- and antigen-presenting cell (APC)-dependent

TCR
downregulation on specific CD4
+
and CD8
+
T cell clones. Chemically nonreactive drugs
produced an immediate

and sustained [Ca
2+
]
i
increase and a rapid TCR downregulation,
but only when these

drugs were added in solution to APC and clone. In contrast, the

chemically reactive hapten ceftriaxone added in solution needed

> 6 h to induce TCR
downregulation. When APC were preincubated

with ceftriaxone, a rapid downregulation
of the TCR and cytokine

secretion was observed, suggesting a stable presentation of a

covalently modified peptide. Literature data evidence two distinct

pathways of drug
presentation to activated specific T cells. The

per se reactive ceftriaxone is presented
after covalent binding

to carrier peptides. Nonreactive drugs can be recognized by
specific
+
T cells via a nonconventional presentation pathway based on a

labile binding
of the drug to MHC-peptide.
Key words: drug hypersensitivity; TCR downregulation; T lymphocytes

INTERACIUNEA VIRUSULUI HEPATITEI C CU
SISTEMUL IMUN

N. MIRON, M. AL-NAJDAWI, V. CRISTEA

Catedra de Imunologie clinic, Universitatea de Medicin i Farmacie
Iuliu Haieganu Cluj Napoca

Rezumat

Virusul hepatitei C este un agent patogen cu o rspndire tot mai larg n
populaie. Dispune de mecanisme complexe de interacune cu sistemul imun, pe care l
influeneaz n sensul reducerii rspunsului util umoral i celular, creterii activitii
limfocitelor supresoare, ceea ce determin persistena sa n organism. Mecanismele
care permit cronicizarea sunt intricate cu cele care conduc la apariia autoimunitii i
limfoproliferrii, fapt ce permite studierea comun a acestor fenomene. Studiul
virusurilor deschide astfel posibilitatea nelegerii apariiei autoimunitii i
limfoproliferrii, boli care n general au etiologia necunoscut.
Cuvinte cheie: virusul hepatitei C, limfotropism, autoimunitate,
limfoproliferare

Virusul hepatitei C este unul din virusurile cu rspndirea cea mai larg n
populaie, fiind responsabil de un procent nsemnat din bolile ficatului: 20% din
hepatitele acute, 75% din cele cronice, 40% din cirozele hepatice decompensate, 60%
din cazurile de carcinom hepatocelular i 50% din indicaiile de transplant hepatic (1).
Interaciunea dintre sistemul imun al gazdei i diferitele molecule, proteine sau acizi
nucleici din structura virusului, determin evoluia pe care o va lua infecia n organism:
eliminarea virusului, persistena lui n organism pe termen lung (55-80% din cazuri),
posibila apariie a carcinomului hepatocelular.
Virusul hepatitei C a fost considerat mult timp ca fiind exclusiv hepatotrop. Se
cunosc mecanismele prin care acest patogen manipuleaz mecanismele de apoptoz a
hepatocitelor, prin influenarea activitii factorilor de transcriere NF-B, AP-1 i a
interleukinei 8 (2,3). Meninerea activrii acestor factori de transcriere duce la o stare de
reactivitate cronic a celulelor hepatice, caracteristic hepatitei cronice. Se mpiedic n
acelasi timp apoptoza hepatocitelor deoarece are loc o cretere a activitii NF-B, prin
intermediul proteinei de capsid (4). Acest mecanism poate fi contrar celui iniiat de
limfocitele T citotoxice, care induc apoptoza hepatocitar dup recunoaterea antigenelor
virale prin intermediul MHC-I. Este vorba de mecanismul prin care un limfocit T CD8+,
activat dup stimularea de ctre IL-2, leag prin intermediul CD178 (FasL) molecula
CD95 (Fas) de pe suprafaa hepatocitelor i induce apoptoza la acest nivel (5). n felul
acesta virusul are aciune contrar sistemului imun i la nivelul activrii sau apoptozei
celulelor hepatice.
Cercetri mai noi arat c virusul hepatitei C este i limfotrop (6). Aceast
proprietate este responsabil de manipularea sistemului imun, eludarea mecanismelor de
aprare i de cronicizare. Se poate susine astzi c virusul hepatitei C modific
comportamentul normal al tuturor tipurilor celulare implicate n aprarea antiviral (fig.
1) (7). Aciunea ndelungat a virusului asupra limfocitelor este responsabil de supresie
591

imunitar, asociat n mod paradoxal cu autoimunitate i limfoproliferare. Dintre
manifestrile extrahepatice ale virusului se citeaz crioglobulinemia mixt, sindromul
Sjgren-like, prezena factorului reumatoid i a manifestrilor asemntoare poliartritei
reumatoide, producia de auoanticorpi, limfoamele cu celule B (8).
Mecanismele prin care virusul hepatitei C intr n limfocitele periferice sunt n
curs de precizare. Recent, proteina de membran CD81 a fost identificat ca un posibil
receptor pentru virus. Ea este exprimat n mod normal la suprafaa a numeroase celule,
printre care i a limfocitelor B i faciliteaz infectarea celulelor, cu posibilitatea
ulterioar de a induce producia de autoanticorpi si apariia limfoamelor B. CD81 intr n
alctuirea unui complex molecular la suprafaa limfocitelor, alturi de CD19 i CD21.
Acest complex are funcie stimulatorie i exist o serie de experimente care au artat c
proteinele de anvelop virale E2 se leag de CD81, pe de o parte, iar pe de alt parte
aceast legare duce la scderea pragului de stimulare necesar pentru activarea
limfocitar. Se creaz astfel premisele unei activri cronice limfocitare cu consecinele
deja descrise (9,10).
Alt receptor candidat pentru internalizarea virusului n celulele sistemului imun
este DC-SIGN. Este un receptor specific celulelor dendritice cu structur de lectin de
tip C care leag manoza. Este important deoarece mediaz interaciunea dintre celulele
dendritice i limfocitele T naive prin intermediul ICAM-3 i permite deplasarea celulelor
dendritice de la locul ntlnirii cu antigenul prin legarea de ICAM-2 (11). Poate fi folosit
de patogeni virali sau bacterieni pentru intrarea n interiorul celulelor dendritice sau al
celulelor cu care acestea vin n contact. Transportul virusului n organism se face astfel
chiar de ctre celula dendritic care l paseaz unui limfocit care exprim pe suprafaa
sa receptorul specific, DC-SIGNR.

Fig. 1 Efectele virusului hepatic C asupra populaiilor limfocitare (dup Kessel i
colaboratorii
7
).

Odat intrat n organism i n celulele hepatice sau limfoide, virusul hepatitei C
dispune de mijloace de a contracara rspunsul imun, de a-l reduce sau de a-l face s nu
apar. Astfel se explic rata mare de cronicizare, 55-80%, ce conduce la aproximativ 170
milioane de bolnavi de hepatit cronic C n toat lumea. Modalitile prin care virusul
scap sistemului imun sunt reducerea aciunii interferonului i reducerea activrii
celulelor implicate n rspunsul imun nscut sau dobndit.
n mod normal, odat intrat n hepatocit, virusul hepatitei C determin sinteza
de interferon , proteinkinaz R, factorii regulatori ai interferonului 1 i 3 i alte gene
care s-au dovedit utile n cursul infeciei virale (12). Proteina de capsid a virusului
poate ns s determine sinteza aberant de supresori ai semnalizrii citokinice SOCS-
3, care inhib calea STAT-Jak prin care interferonul i realizeaz aciunile. SOCS-3
blocheaz i aciunea factorului ISG-3 (IFN-stimulated gene factor 3), molecul
sintetizat n celule sub influena interferonului. Practic, virusul hepatitei C, blocheaz
cile de activare genic subsecvente aciunii interferonului i astfel i neutralizeaz
aciunea (13). Proteina NS5A are o aciune similar prin blocarea ISG i creterea
sintezei de IL-8. Alt protein viral, prezent la nivelul anvelopei E2 poate represa
activitatea proteinkinazei R. Aceasta este n mod normal stimulat de interferon i
blocheaz aciunea factorului nuclear de transcriere eIF2. Efectele imediate sunt
suprimarea sintezei proteice i a evoluiei ciclului celular i oprirea sintezei proteinelor
virale. E2 poate bloca aciunea PKRi n felul acesta permite replicarea viral continu i
meninerea hepatocitului n activitate (14).

Influenarea componentelor sistemului imun se realizeaz difereniat pentru
fiecare tip celular n parte. Celulele dendritice infectate i pierd abilitatea de a prezenta
antigenele virale ctre limfocitele T naive i scad ca numr n sngele circulant (15).
Celulele NK sunt afectate ca urmare a aceleiai interaciuni descrise mai sus ntre
proteina E2 i CD81. Consecutiv scade producia de IFN- ca urmare a stimulrii acestor
celule prin aciunea IL-12 i IL-15 i scade capacitatea lor de a orienta rspunsul imun al
limfocitelor Th0 ctre fenotipul Th1 (16). Limfocitele de tip CD4+ sunt sczute ca
numr, au o activitate redus i au tendina la apoptoz. Factorul nuclear de transcripie
NF-B este inhibat n mod semnificativ. Ca urmare, i rspunsul celular de tip CD8+
este deficitar. Limfocitele T citotoxice au capacitate redus de proliferare i producere de
IFN- ca rspuns la ntlnirea cu antigenele virale, ceea ce permite persistena viral.
Unele studii arat c subpopulaiile de celule CD8+ nu se matureaz complet dup ce le
este prezentat antigenul prin intermediul MHC, posibil i ca urmare a scderii secreiei
de IL-2 i IL-10 de ctre LT CD4+ (17). n mod surprinztor, limfocitele CD4+ i CD8+
acumulate n leziunile de vasculit indus la nivelul sistemului nervos de ctre virusul C
sunt active, polarizate ctre fenotipul Th1 i produc n mod crescut IFN- (18).
Proporia celulelor reglatoare, cu funcie de limitare a rspunsului imun este
crescut. Aceste celule cu fenotip CD4+CD25+sunt capabile s suprime rspunsul de tip
CD8+ dup contactul direct cu limfocitele citotoxice. Limfocitele reglatoare activate
excesiv conduc la un rspuns celular pan-T deficitar, care este dealtfel observat la
pacienii cu hepatit cronica viral C (19).

Studii recente arat c virusurile sunt capabile att s eludeze sistemul imun, ct
i s induc activitate limfocitar anormal, concretizat n limfoproliferare i
autoimunitate. Modalitatatea prin care apare autoimunitatea la pacienii infectai cronic
cu virusurile hepatitice este legat n primul rnd de activitatea limfocitului B. Exist
studii care arat c limfocitul B nu mai poate fi privit ca o populaie omogen i c se pot
distinge subpopulaii cu caracteiristici diferite i comportament diferit fa de diverii
patogeni. Din punct de vedere al autoimunitii, limfocitele B sunt segregate n grupe
care exprim sau nu CD81 i CD5. CD5 este un marker de suprafa al limfocitelor care
difereniaz acele celule B care n cursul infeciei cu virusul hepatitei C vor prolifera.

CD5 este un marker al rezistenei la apoptoz, deoarece prezena lui se coreleaz cu
creterea activitii NF-B (20). Prezena CD5 se coreleaz deasemenea pozitiv cu
producia de autoanticorpi de tip factor reumatoid, ANA, anticorpi anticardiolipinici
(21).

La pacienii care dezvolt autoimunitate, celulele T reglatoare CD4+CD25+
sunt sczute semnificativ. Studii efectuate la pacienii cu crioglobulinemie mixt arat c
acest tip celular este mult redus, dei nu este nc clar n ce mod pot coexista fenomenele
de autoimunitate susinute de celule reglatoare reduse, cu cele de cronicizare a infeciei
cu virusul C i care necesit o cretere a numrului de celule CD4+CD25+ (22).
Unul din mecanismele de apariie a autoimunitii care este tot mai bine
documentat se refer la mimetismul molecular. Se suine mimetismul molecular ca baz
a apariiei anticorpilor de tip LKM1 la pacienii infectai cu virusul hepatitei cronice C,
unde se demonstreaz existena unor secvene peptidice similare ntre citocromul
CYP2D6, fa de care sunt direcionai aceti anticorpi i anumite peptide virale (23). Se
descriu i alte similitudini de structur proteic care ar putea explica apariia
autoimunitii. Fragmentele 1035-1054 al miozinei, 698-717 al smoothelinei i 69-88 al
vimentinei sunt similare i ele cu anumite peptide virale i conduc la apariia ANA i
SMA la pacienii infectai cu HCV (24).

n concluzie, interaciunea dintre sistemul imun i virusul hepatitei C este una
complex, i poate s explice nu doar depresia imunitar rsponsabil de cronicizarea
infeciei la nivel hepatic, ci i unele manifestri de autoimunitate i limfoproliferare, ca
rezultate ale limfotropismului i ale aciunii cronice a virusului asupra limfocitelor.

Bibliografie

1. BANCIL I.: Epidemiologia infeciei cu virusul hepatitic C. n: Gheorghe L,
Gheorghe C (sub red.): Actualiti n hepatita C, Celsius, Bucureti, 2006, 1-13.
2. KARIN N, LIU ZG, ZANDI E.: AP-1 function and regulation. Curr Opin Cell Biol
1997;9:240-246.
3. YOU LR, CHEN CM, LEE YHW.: Hepatitis C virus core protein enhances NF-B
signal pathway triggering by Lymphotoxin- receptor ligand and TNF alpha. J Virol
1999;73:16721681.
4. ZHU N, KHOSHNAN A, SCHNEIDER R, MATSUMOTO M, DENNERT G,
WARE C, LAI MM.: Hepatitis C virus core protein binds to the cytoplasmic domain
of tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 and enhances TNF-induced apoptosis. J
Virol 1998;72:3691-3697.
5. CRISTEA V.: Fazele rspunsului imun i cooperarea dintre celulele implicate. n:
Cristea V (sub red.), Imunologie fundamental, Casa Crii de tiin, Cluj Napoca,
2002, 208-248.
6. ZIGNEGO AL, MACCHIA D, MONTI M, THIERS V, MAZZETTI M, FOSCHI
M et al.: Infection of peripheral mononuclear blood cells by hepatitis C virus. J
Hepatol. 1992;15:382-386.
7. KESSEL A,TOUBI E.: Chronic HCV-related autoimmunity: a consequence of viral
persistence and lymphotropism. Curr Med Chem 2007;14:547-554.
8. ENG MA, KALLEMUCHIKKAL U, GOREVIC PD. Hepatitis C virus,
autoimmunity and lymphoproliferation. The Mount Sinai Journal of Medicine
2000;67:120-132.
9. COCQUEREL L, KUO CC, DUBUISSON J, LEVY S.: CD81-dependent binding
of hepatitis C virus E1E2 heterodimers. J Virol 2003;77:10677-10683.

10. COCQUEREL L, QUINN ER, FLINT M, HADLOCK KG, FOUNG SK, LEVY S.:
Recognition of native hepatitis C virus E1E2 heterodimers by a human monoclonal
antibody. J Virol 2003;77:1604-1609.
11. FENG ZH, WANG QC, NIE QH, JIA ZS, ZHOU YX. DC-SIGN: binding receptor
for HCV? World J Gastroenterol 2004;10:925-929.
12. BIRON CA.: Initial and innate responses to viral infections - pattern setting in
immunity or disease. Curr Opin Microbiol 1999;2:374-381.
13. ALEXANDER WS.: Suppressors of cytokine signalling (SOCS) in the immune
system. Nat Rev Immunol 2002;2:410-416.
14. GALE M, BLAKELY CM, KWIECISZEWSKI B, TAN SL, DOSSETT M, TANG
NM et al.: Control of PKR protein kinase by hepatitis C virus nonstructural 5A
protein: molecular mechanisms of kinase regulation. Mol Cell Biol 1998;18:5208-
5218.
15. ULSENHEIMER A, TILMAN GERLACH J, JUNG M, GRUENER N,
WCHTLER M, BACKMUND M et al.: Plasmacytoid dendritic cells in acute and
chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 2005;41:643-651.
16. CROTTA S, STILLA A, WACK A, D'ANDREA A, NUTI S, D'ORO U et al.:
Inhibition of natural killer cells through engagement of CD81 by the major hepatitis
C virus envelope protein. J Exp Med 2002;195:35-41.
17. LUCAS M, VARGAS-CUERO AL, LAUER GM, BARNES E, WILLBERG CB,
SEMMO N et al.: Pervasive influence of hepatitis C virus on the phenotype of
antiviral CD8+ T cells. J Immunol 2004;172:1744-1753.
18. SAADOUN D, BIECHE I, MAISONOBE T, ASSELAH T, LAURENDEAU I,
PIETTE JC et al.: Involvement of chemokines and type 1 cytokines in the
pathogenesis of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis
neuropathy. Arthritis Rheum 2005;52:2917-2925.
19. BOETTLER T, SPANGENBERG HC, NEUMANN-HAEFELIN C, PANTHER E,
URBANI S, FERRARI C et al.: T cells with a CD4+CD25+ regulatory phenotype
suppress in vitro proliferation of virus-specific CD8+ T cells during chronic
hepatitis C virus infection. J Virol 2005;79:7860-7867.
20. TOUBI E, KESSEL A, PERI R, SHMUEL Z, BAMBERGER E, SABO E et al.:
Enhanced apoptosis of peripheral CD5-negative B lymphocytes from chronically
hepatitis C virus-infected patients: reversal after antiviral treatment. J Virol
2004;78:11379-11384.
21. ZUCKERMAN E, SLOBODIN G, KESSEL A, SABO E, YESHURUN D, HALAS
K et al.: Peripheral B-cell CD5 expansion and CD81 overexpression and their
association with disease severity and autoimmune markers in chronic hepatitis C
virus infection. Clin Exp Immunol 2002;128:353-358.
22. BOYER O, SAADOUN D, ABRIOL J, DODILLE M, PIETTE JC, CACOUB P et
al.: CD4+CD25+ regulatory T-cell deficiency in patients with hepatitis C-mixed
cryoglobulinemia vasculitis. Blood. 2004;103:3428-3430.
23. MARCEAU G, LAPIERRE P, BLAND K, SOUDEYNS H, ALVAREZ F. LKM1
autoantibodies in chronic hepatitis C infection: A case of molecular mimicry?
Hepatology 2005;42: 675-682.
24. GREGORIO GV, CHOUDHURI K, MA Y, PENSATI P, IORIO R, GRANT P et
al.; Mimicry between the hepatitis C virus polyprotein and antigenic targets of
nuclear and smooth muscle antibodies in chronic hepatitis C virus infection. Clin
Exp Immunol 2003;133:404-413.


The interaction between hepatitis C virus and the immune
system

N. MIRON, M. AL-NAJDAWI, V. CRISTEA

Summary

Hepatitis C virus is a pathogen with a wide distribution in the global population.
It disposes of many mechanisms which allow it to interact with the immune system, in
order to decrease the necessary humoral and cellular immune response and to amplify
the activity of regulatory lymphocytes, cells that can generally reduce the activity of the
immune system. This way, hepatitis C virus infection can achieve its chronic state in
organism. The same mechanisms conducting to persistent infection are also responsible
for autoimmunity and lymphoproliferation, allowing a common approach to all these
pathologic entities. Studying the viruses introduces us in the understanding of
lymphoproliferation and autoimmunity, diseases with unknown etiology till now.
Keywords: hepatitis C virus, lymphotropism, autoimmunity,
lymphoproliferation.

INTERFERENA ARN SAU CONTROLUL POST
TRANSCRIPIONAL AL EXPRESIEI GENELOR

IOANA BERINDAN NEAGOE, O.BLCESCU, M. SCAFARU,
V.CRISTEA

Catedra de Imunologie clinic, Universitatea de Medicin i Farmacie
Iuliu Haieganu Cluj Napoca

Rezumat

Celulele tumorale apar ca o consecin a acumulrii i selectrii de mutaii
somatice multiple, fiecare contribuind la creterea, supravieuirea, invazia i
metastazarea tumorilor maligne. Atributele cheie ale fenotipului malign, cum sunt
proliferarea necontrolat i imortalitatea celulei, pot uneori fi blocate prin represarea
selectiv a oncogenelor dominante prin metode chimice i genetice (beta-catenina n
cancerul colorectal, p53 n cancerul mamar). Aceste observaii sugereaz c produii
oncogenelor sau a genelor secundare ce mediaz i menin fenotipul tumoral pot fi
identificai prin inhibiia selectiv a fiecarei gene in celulele tumorale derivate. Unele
dintre aceste gene pot codifica proteine care pot deveni inte terapeutice, aceasta
alimentnd procesul de descoperire de noi ageni antitumorali. ARNinterferena
realizat prin siARN (molecule mici de interferen) devine extrem de important ca
metod pentru medierea atenurii selective a expresiei genelor i funcionalitatea
proteinelor. ARNinterferena reprezint un mecanism puternic de reprimare a expresiei
genelor n care ARN dublu catenar declaneaz degradarea ARN omolog. Aplicaiile
recente ale ARNi n celulele umane deschid noi perspective n cercetarea oncologic i
se ateapt s aduc cercettorilor transcriptomica la scar larg. Este previzibil c
ARNi va nlocui cile curente utilizate n interferena expresiei genelor i va stimula
apariia de noi strategii antitumorale.
Cuvinte cheie: interferena ARN, cancer, siARN, control post transcripional

Mecanisme de aciune a ARN interferenei
Controlul postranscripional al expresiei genelor n tumorile
maligne
Una din problemele eseniale ale biologiei tumorale i a celei evolutive o
reprezint identificarea genelor i a mecanismelor celulare care stabilesc i menin
identitatea unei celule. Oricare ar fi tipul unei celule acesta este stabilit ntr-o manier
nalt reglat n timpul dezvoltrii. Proliferarea i apoptoza controlat, reprezint factori
dominani n arhitectura tisular a unor structuri celulare definite. Celulele tumorale sunt
caracterizate prin defecte ale celulelor normale. Ca o consecin, morfologia esuturilor
normale este pierdut iar proliferarea celulelor tumorale nlocuiete rapid spaiul tisular
normal (1). Astfel, n timp ce biologia evolutiv se confrunt cu dobndirea i
meninerea funciilor normale celulare, cancerul reprezint rezultatul transformrilor
celulare de la normal spre anormal.
597

Pentru nelegerea mecanismelor a cror consecin o reprezint transformarea
malign este imperios necesar cunoaterea proceselor ce asigur dezvoltarea normal
(2). Acestea includ ase alterri eseniale n fiziologia celulei care dicteaz colectiv
creterea malign: autonomia n cile de semnalizare a creterii, intensitatea semnalelor
de inhibiie a creterii (anti-cretere), evaziunea de la moartea celular programat
(apoptoza), nelimitarea potenialului replicativ, angiogeneza susinut, i n consecin
invazia i metastazarea (1). In mod evident, expresia genelor este alterat n celulele
tumorale, multe laboratoare din lume avnd ca preocupare inelegerea rolului acestor
gene. O serie de studii in biologia molecular a cancerului i imunolopatologia tumoral
s-au axat pe relaia proteine - oncogena codificatoare pentru acele gene a cror rol este
clarificat n tumorile maligne: ciclul celular, meninerea telomerilor, cile de semnalizare
apoptotice sau ci de semnalizare care stimuleaz angiogeneza i metastazarea (3).
Datorit multiplelor gene mutante pe care le prezint celulele tumorale,
identificarea amprentei genetice reprezint una din problemele eseniale n observarea
evoluiei bolii maligne i respectiv a validrii de noi inte terapeutice (4). Mai mult, o
serie de mutaii apar n genele codante, non-codante, i secvenele reglatoare. Genele
ncARN (small non-coding RNA ARN non-codante) produc molecule de ARN
funcionale mai mult dect proteinele codificatoare. Ele pot avea mrimi de 21
nucleotide pentru marea categorie de microARN, pn la peste 10.000 nucleotide pentru
ARN, cum ar fi Xist care particip n reprimarea global a expresiei genelor
cromosomale X. miARN reprezint o nou clas de ncARN nalt conservat cu
funcionalitate cvasinecunoscut pn acum, dar care se presupune c are un rol
dominant n dezvoltare. Se pune ntrebarea, care este rolul acestor mici molecule de
ARN? Ele acioneaz ca represori ai translaiei i leag 3'UTR de genele importante n
evoluie([5). Una din descoperirile ultimilor ani, de care lumea medical oncologic va
profita n mod deosebit, este definirea i cunoaterea ARN interferenei (ARNi) (RNAi
- RNAinterference). Aceasta a aprut ca o cale important de inactivare a genelor ntr-o
serie de organisme. ARNi permite reprimarea de o manier eficace i extrem de specific
expresia unei gene. Aceast tehnic utilizeaz lanuri dublu-catenare de ARN (dsRNA)
specifice genelor pentru a inactiva expresia genelor la nivelul ARN-ului mesager (6).
Cercetrile la nivel molecular pn n urm cu civa ani, atribuiau ARN-ului
un rol relativ neimportant, acela de mesager pasiv, transportor de secvene genice,
asigurnd transferul informaiei genetice a ADN-ului spre platforma celular
productoare de proteine. Prin principiul ARNi, fragmente mici de ARN blocheaz
ARNm i procesul de translaie oprind expresia genei. Efectiv fragmentele de ARN
dublu catenar (dsARN), recruteaz enzimele corespunztoare (ribonucleazele) pe ARN-
ul purttor de mesaj genetic. ARN-ul mesager este n continuare decupat i marcat
pentru a fi distrus, mesajul genetic fiind efectiv redus la tcere. Astfel prezena ARN-
urilor dublu catenare lungi ntr-o celul reprezint semnalul care duce la intervenia RN-
azei III (ribonucleaza) denumit Dicer. Aceast ribonucleaz cupeaz lanurile dublu-
catenare lungi de ARN n fragmente mai mici de ARN dublu-catenare, aa numitele
siARN (short (small) interfering RNA) cu talie i structur precis, care au n general
21 23 nucleotide (7,8). siARN-urile vor recunoate ARN-ul mesager mono-catenar,
etap urmat de degradare conform secvenei, care duce la atenuarea i modificarea
proliferrii celulare. Pentru realizarea acestei etape, siARN se asociaz cu proteine
formnd complexul denumit RISC ( RNA- induced silencing complexes, complex de
inducere a inactivrii ARN). Acest complex ghideaz pe de o parte siARN-ul pentru
recunoaterea specific a ARN-ului mesager int i catalizeaz clivajul acestuia, reacia
avnd loc n citoplasm.

ncepnd cu prima publicaie a lui Fire i col.(8), ARNi a fost considerat de
ctre comunitatea tiinific un debueu deosebit, devenind imediat o metod extrem de
utilizat pentru testarea funciilor genelor la specii din cele mai diverse. Prima publicaie
descria utilizarea siARN pentru inactivarea genelor n celulele umane, folosind metoda
chimic de sinteza pentru ARN, care a fost conceput pentru formarea structurilor tipice
de siARN (9). De atunci (1998) s-au dezvoltat o serie de metode pentru generarea
siARN. Printre acestea amintim: digestia enzimatic a lanurilor lungi dsARN, care
prezint avantajul unor costuri sczute dar poate duce la nactivare incruciat pentru
genele cu secvena nalt omolog (10), sinteza chimic, care prezint avantajul de
obinere a unor mari cantiti de siARN dar este destul de scump (11,12), transcripia
in vitro care prezint avantajul implicrii unor costuri sczute dar necesit screening
pentru molecula efectoare (13), transcripia in vitro a hairpin bucl n ac de par
de asemenea cu costuri sczute i care necesit screening pentru molecula efectoare
(13,14). In momentul de fa metoda de sintetizare chimic continu s fie cea mai des
utilizat, n ciuda faptului c este cea mai scump. Pentru evaluarea eficienei de
inactivare a fiecrui siARN ce acoper inta ARN mesager, este necesar testarea
diferiilor siARN pentru a identifica secvena cea mai potrivit. Metoda cea mai puin
costisitoare este cea a digestiei enzimatice pentru procesarea siARN din lanuri dublu
catenare lungi de ARN cu RN-az III purificat in vitro. Avantajul acestei metode este
eliminarea screeningului pentru moleculele efectoare, deoarece amestecurile de siARN
conin de obicei moleculele potrivite. Mai mult, amorsele se pot comanda o singur dat
pentru toate genele de interes. Una din sursele cele mai bune pentru ADNcodant este
German Resource Centre for Genome Research care conine 32.000 de secvene
unice, verificate de clone ADNc. Produii PCR obtinui cu aceti primeri pot fi utilizai
direct pentru transcripia in vitro urmat de cuplarea dsARN cu RN-aza pentru digestie
(16).
Pe msur ce tehnologia siARN a fost adoptat, ea s-a extins la culturile
celulare umane, avnd evident ca int aplicabilitatea terapeutic viitoare n afeciuni cu
morbiditate crescut la nivel mondial, cum este cancerul. Ultimii ase ani au permis
dezvoltarea unor studii pe tumorile maligne cu ajutorul ARNi (17). Cteva din genele
studiate au fost: (1) cele pentru cromatin n carcinoame de colon, hepatocelulare, i de
prostat genele inactivate fiind 3A,3B DNMT1,MBD2,EZH2; (2) pentru apoptoz n
osteosarcoame, cancerele de col uterin, carcinoame colorectale, carcinoamele mamare, i
neuroblastoame pentru genele 53BP1, DEDD, caspaza2, Apaf-1 ,p73, fortilin,i MCL1;
(3) ciclul celular pentru cancerul de colon, osteosarcoame, i celule renale retrovirale
transformate cu genele p21, KLF4, CP110, Spy1; (4) transducerea semnalului n
cancerul de prostat i cancerul de vezic urinar pentru genele p300, SPK1, SPK2; (5)
gene supresoare n cancerul de colon pentru DIP13 (18).
Una din liniile celulare pe care s-a lucrat n mod intens este HeLa deoarece
reprezint o linie uor de transfectat i ntreinut. Metodele de transfecie utilizate sunt
lipofecia, lipidele non-cationice, fosfatul de calciu, i electroporarea. Este deosebit de
important a se standardiza fiecare protocol de transfecie n funcie de linia celular
tumoral utilizat att timp ct eficiena reprimrii genei, respectiv a informaiei
genetice, este n direct corelaie cu transportul i introducerea siARN n celul. Analiza
funcionlitaii genelor ar fi fost mult mai dificil i laborioas fr tehnologia ARNi.
Multe linii celulare prezint o frecven de intire sczut pentru degradarea genei prin
recombinri omoloage (19). ARNi ofer o modalitate efectiv i facil de determinare a
funcionalitii genelor n liniile celulare umane. Aceast tehnologie ofer posibilitatea
descifrrii cilor genetice care sunt necesare pentru proliferarea necontrolat,
supravieuire, angiogenez i metastazare. Astfel, gene candidate pot fi investigate ca
inte pentru interveniile terapeutice (20). O serie de gene care aparin diferitelor
categorii ontologice i diferite proteine au fost reprimate n studiile efectuate pn acum.
Lista enumerat mai sus va exploda n anii urmtori iar cunotinele acumulate vor

rezulta ntr-o mai bun cunoatere a creterii celulelor maligne i implicit vor conduce la
noi terapii.

Bibliografie

1. COURT D.L., SAWITZKE J.A., THOMAS L.C. Genetic engineering using
homologous recombination. Annu Rev Genet 2002; 36:361-88.
2. BAUDIN A., OZIER-KALOGEROPOULOS O., DENOUEL A., LACROUTE F.,
CULLIN C. A simple and efficient method for direct gene deletion in
Saccharomyces cerevisiae. Nucleic Acids Res 1993; 21:3329-30.
3. SONODA E., MORRISON C., YAMASHITA Y.M., TAKATA M., TAKEDA S.
Reverse genetic studies of homologous DNA recombination using the chicken B-
lymphocyte line, DT40. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2001; 356:111-7.
4. BUERSTEDDE J.M., ARAKAWA H., WATAHIKI A., CARNINCI P.P.,
HAYASHIZAKI Y.Y., KORN B., et. al. The DT40 web site: sampling and
connecting the genes of a B cell line. Nucleic Acids Res 2002; 30:230-1.
5. LEDERMANN B. Embryonic stem cells and gene targeting. Exp Physiol 2000;
209:603-13.
6. Hannon G.J. RNA interference. Nature 2002; 418:244-51.
7. KUSHNER D.M., SILVERMAN R.H. Antisense cancer therapy: the state of the
science. Curr Oncol Rep h200; 2:23-30.
8. FIRE A., XU S., MONTGOMERY M.K., KOSTAS S.A., DRIVER S.E., MELLO
C.C. Potent and specific genetic interference by double-strended RNA in
Caenorhabditis elegans. Nature 1998; 391:806-11.
9. GONCZY P., ECHEVERRI C., OEGEMA K., COULSON A., JONES S.J.,
COPLEY R.R., et. al. Functional genomic analysis of cell division in C. elegans
using RNAi of genes on chromosome III. Nature 2000; 408:325-30.
10. FRASER A.G., KAMATH R.S., ZIPPERLEN P., MARTINEZ-CAMPOS M.,
SOHRMANN M., AHRINGER J. Functional genomic analysis of C. elegans
chromosome I by systematic RNA interference. Nature 2000; 408:325-30.
11. KAMATH R.S., FRASER A.G., DONG Y., POULIN G., DURBIN R., GOTTA M.,
et. al. Systematic functional analysis of the Caenorhabditis elegans genome using
RNAi. Nature 2003; 421:231-7
12. LI S, ROSENBERG JE, DONJACOUR AA, BOTCHKINA IL, HOM YK, CUNHA
GR, BLACKBURN EH. Rapid Inhibition of Cancer Cell Growth Induced by
Lentiviral Delivery and Expression of Mutant-Template Telomerase RNA and Anti-
telomerase Short-Interfering RNA. Cancer Res. 2004 Jul 15;64(14):4833-40.
13. SCHAFFERT N, HOSSBACH M, HEINTZMANN R, ACHSEL T, LUHRMANN
R. RNAi knockdownof hPrp31 leads to an accumulation of U4/U6 di-snRNPs in
Cajal bodies. EMBO J. 2004 Jul 15
14. OKAMURA K, ISHIZUKA A, SIOMI H, SIOMI MC. Distinct roles for Argonaute
proteins in small RNA-directed RNA cleavage pathways. Genes Dev. 2004 Jul
15;18(14):1655-66. Epub 2004 Jul 01.
15. NI Q, CHEN Z, YAO HP, YANG ZG, LIU KZ, WU LL. Inhibition of human La
protein by RNA interference downregulates hepatitis B virus mRNA in 2.2.15 cells.
World J Gastroenterol. 2004 Jul 15;10(14):2050-4.
16. VENTURA A, MEISSNER A, DILLON CP, MCMANUS M, SHARP PA, VAN
PARIJS L, JAENISCH R, JACKS T. Cre-lox-regulated conditional RNA
interference from transgenes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jul
13;101(28):10380-5. Epub 2004 Jul 06.
17. FUKAGAWA T, NOGAMI M, YOSHIKAWA M, IKENO M, OKAZAKI T,
TAKAMI Y, NAKAYAMA T, OSHIMURA M.: Dicer is essential for formation of
the heterochromatin structure in vertebrate cells. Nat Cell Biol. 2004 Jul 11
18. GOTTESMAN S. Small RNAs Shed Some Light. Cell. 2004 Jul 9;118(1):1-2.

19. STEINMETZ R, WAGONER HA, ZENG P, HAMMOND JR, HANNON TS,
MEYERS JL, PESCOVITZ OH. Mechanisms Regulating the Constitutive
Activation of the ERK Signaling Pathway in Ovarian Cancer and the Effect of
RNAi for ERK1/2 on Cancer Cell Proliferation. Mol Endocrinol. 2004 Jul 8
20. NOVINA CD, SHARP PA. The RNAi revolution. Nature. 2004 Jul
8;430(6996):161-4.

RNA interference or postranscriptional control of gene
expression

IOANA BERINDAN NEAGOE, O.BLCESCU, M. SCAFARU ,
V.CRISTEA

Abstract

Cancer cells arise through the acquisition and selection of multiple somatic
mutations-each contributing to the growth, survival and spread of the cancer. Key
attributes of the malignant phenotype, such as unchecked proliferation and cell survival,
can often be reversed by the selective diminution of dominant oncogenes by chemical or
genetic means (e.g. beta-catenin in colorectal carcinomas;p53 in breast cancer). These
observations suggest that the products of oncogenes, or of secondary genes that mediate
and maintain tumor phenotypes, might be revealed through the systematic disruption of
each and every gene in tumor-derived cells. Some of these genes may encode proteins
amenable to therapeutic intervention, thus fueling the cancer drug discovery process.In
this regard, RNA interference (RNAi) by small interfering RNAs (siRNA) holds great
promise as a tool to mediate the selective attenuation of mammalian gene expression
and protein function. RNA interference is a potent mechanism of gene silencing whereby
double-stranded RNA triggers the degradation of homologous RNAs. The recent
application of RNAi to mammalian cell opens new prospects in cancer research and is
expected to bring scientists the long awaited tool to perform large-scale genetics in
mammalian cells. It is foreseeable that RNAi is going to supercede current approaches
used to interfere with gene expression and stimulate the emergence of novel strategies in
carcinogenesis.
Key words: RNA interference, cancer, siRNA, post transcriptional control

MODEL GENERAL DE REALIZARE A UNEI APLICAII
DE DIAGNOSTIC MEDICAL ASISTAT DE INTELIGENA
ARTIFICIAL.

1
V. ZDRENGHEA,
2
C. PENCIU,
3
OANA OSTACE, ,
4
P. KOVACS

1
UMFIuliu Haieganu Cluj Napoca;
2
Spit.Clinic de Aduli, Cluj-Napoca;
3
Spit.Jud.Cluj-Napoca;
4
S.C.SOFT EXPRESS s.r.l.

Rezumat

Articolul face o descriere a modaitatilor si etapelor necesare pentru realizarea
aplciatiilor bazate pe inteligenta artificiala. Pe langa partea software propriuzisa, care
reprezinta aplciatia in sine, e nevoie de o baza de date de antrenament, necesara
antrenarii aplicatiei software.
Cuvinte cheie: inteligenta artificiala, invatare, retea neuronala

Din punct de vedere al arhitecturii, aplicaiile medicale asistate de inteligea
artificial sunt foarte variate.
De-a lungul timpului, acestea au evoluat de la cele mai simple forme pn la
aplicaii complexe devenind tot mai utile si mai uor de folosit.

Structura i funcionarea reelelor neuronale

Calculatoarele din zilele noastre sunt tot mai performante i sunt capabile s
realizeze stocarea i prelucrarea unui volum mare de informaie. Circuitele lor opereaz
n picosecunde i pot realiza calcule matematice, oricat de complicate, fr eroare.
Oamenii nu sunt inzestrai cu asemenea capacitai, dar pe de alta parte ei sunt capabili s
realizeze anumite sarcini pe care nici un sistem de inteligen artificial, indiferent de
calculatorul pe care ar fi implementat, nu le poate nici mcar modela, i cu att mai puin
realiza, cum ar fi: mersul, vorbirea, raionarea, etc.
Se pare, deci, c structura i modul de funcionare a sistemului nervos, care
comand toate activitile amintite mai sus, sunt potrivite pentru aciunile umane i nu
pentru cele care necesit o mare putere de calcul. De aceea, impunandu-se sistemelor de
inteligen artificial anumite constrangeri sugerate de structura i funcionarea
sistemului nervos, s-ar putea ca ele s fie capabile de performane asemntoare celor ale
omului.
Reelele neuronale artificiale au ca punct principal de inspiraie sistemul nervos.
Unitatea de organizare a sistemului nervos este neuronul, o celul care prezint un numr
variabil de dendrite i un axon, prin intermediul crora se interconecteaz cu ali
neuroni. Dendritele constituie intrrile n celula neuronal iar axonul ieirea. Axonul se
ramific astfel inct informaia de la un neuron presinaptic se transmite la mai muli
neuroni postsinaptici.
Totalitatea impulsurilor prezentate la intrarea neuronului il pot excita astfel
nct s genereze un impuls mai departe, spre neuronii cu care este conectat. Trebuie
menionat c legturile intre neuroni sunt ponderate i fiecare neuron aplic o
transformare asupra impulsului de la intrri, inaite de a-l transmite mai departe.
602

O reea neuronal artificial este alctuit dintr-o mulime de noduri n care se
afl neuronii artificiali, elemente de procesare neliniare, care opereaz n paralel. Prin
analogie cu neuronul biologic, un neuron artificial are un anumit numr de intrri i o
singur ieire, care se poate conecta la intrarea mai multor neuroni. Fiecare intrare are
asociat o anumit pondere care reprezint importana pe care o are impulsul, prezent pe
linia respectiv, la activarea neuronului.
Cu toate c asemnarea intre sistemul nervos i reelele neuronale artificiale
este relativ mic, reelele neuronale artificiale prezint un numr surprinzator de mare de
caracteristici ale creierului. De exemplu acestea pot inva din experien, genera din
anumite exemple altele noi i sintetiza caracteristicile eseniale din intrri ce conin i
date irelevante.
Un mare avantaj al reelelor neuronale artificiale este c pot descrie o problem
i s o rezolve n acelai timp prin autoorganizare i nu prin program. Acest proces de
autoorganizare are loc pe parcursul unui proces de invare obinut prin cooperarea unei
topologii iniiale, a unor reguli de invare i a unui numr mare de antrenamente.
Caracteristicile cele mai importante ale reelelor neuronale artificiale sunt:
capacitatea de a inva, capacitatea de generalizare shi capacitatea de sintez.
Arhitectura unei aplicaii de diagnostic medical asistat de inteligen
artificial
Din punct de vedere structural, o aplicaie de acest gen are in componen o
baz de cunotine, i un set de inferene logice care opereaz cu aceste cunotine.
Baza de cunotine, poate fi realizat sub forma unei simple baze de date.
Formarea bazei de cunotine se poate face fie prin introducerea de date noi de
ctre utilizator fie prin realizarea unor agei capabili s caute, s discearn si s
completeze baza de date cu informaii corespunzatoare.
Completarea bazei de cunotine se poate face att dinamic, in timp ce aplicaia
este folosit, ct si static , independent de utilizarea acesteia.
Inferenele logice, care reprezint de fapt fiziologia reelei, sunt foarte diverse
alctuind adevrai algoritmi. Studiul algoritmilor ce pot fi aplicai in reelele neuronale
reprezit cheia succesului aplicaiilor de acest tip.
Algoritmul cu cele mai bune rezultate la ora actual este de tipul Feed-Forward
Back Propagation.
O astfel de reea neuronal este un complex de neuroni artificiali organizai pe
nivele intre care exist conexiuni ponderale astfel inct un neuron nu poate fi conectat
dect cu neuroni din nivelul imediat superior.
O schem grafic a unei reele neuronale cu 3 nivele ascunse se afl in imaginea
de mai jos:


Intrrile constituie datele care sunt introduse in vederea procesarii. In cazul
unei aplicaii medicale, acest set de date poate fi reprezentat de o serie de simptome,
semne sau date de laborator.
Aceste date de intrare, sunt procesate in mai multe etape, in cadrul aa
numitelor nivele. Deoarece aceste nivele nu au nici o relevan pentru utilizatorul de
rnd, ele au fost denumite nivele ascunse.
Ieirile sunt rezultatul procesrii datelor de intrare, sau cu alte cuvinte:
rspunsul la problem.
O reea neuronal petru a deveni funcional trebuie s fie invat. Pentru
invarea reelei neuronale, este nevoie ca aceasta sa fie antrenat. Antrenarea se face cu
ajutorul unei baze de cunotine.
Invarea reelei:
Etapa cea mai important n proiectarea i realizarea unei reele neuronale
artificiale de orice tip este invarea. De reuita acestei etape depind n cea mai mare
msur performanele reelei.
Cunotinele unei reele neuronale artificiale sunt inglobate n ponderile sale,
ponderi care se ajusteaz n etapa de antrenare.
Se poate trasa o similitudine intre valorile ponderilor obinute n urma etapei de
invare in cazul reelelor neuronale artificiale, shi algoritmul principal, in cazul
sistemelor implementate prin programarea clasic.
Etapa de invare este important tocmai din acest motiv: pentru c n aceasta
etap, reeaua creeaz algoritmul care va rezolva problema pentru care a fost proiectat.
Deoarece cel mai util algoritm de invare este algoritmul cu propagare inapoi,
in cele ce urmeaz se va face o scurt descriere a modului su de invare.

Forma general a algoritmului de propagare inapoi este:
- iniializarea ponderilor reelelor cu valori mici aleatoare
- prezentarea vectorului de intrare din perechea de antrenament curent
la intrarea reelei i propagarea fluxului de activare nivel cu nivel pn la nivelul de
ieire (pasul forward)
- calculul erorii pe baza ieirii obinute i a celei dorite i propagarea ei
inapoi nivel cu nivel pn la intrare, ajustandu-se ponderile astfel inct eroarea s scad
(pasul backward)
Pasul forward:
In acest pas se realizeaz propagarea intrrii spre ieire, nivel cu nivel. Se aplic
intrarea din perechea de antrenament la intrarea reelei. Se calculeaz valorile net pentru
fiecare neuron din primul nivel ca i sume ponderate ale intrrilor n neuronul respectiv.
Valoarea net se transform n out prin aplicarea funciei de activare pentru
fiecare neuron din primul nivel . n continuare, ieirile neuronilor din primul nivel
servesc ca intrri n neuronii nivelului imediat urmator. Procesul descris mai sus se
repet nivel cu nivel pn se ajunge la nivelul de ieire i se determin valorile ieirii
reelei.
Pasul backward:
In acest pas are loc ajustarea propriu-zis a ponderilor reelei. Se tie c o
pereche de antrenament este format dintr-un vector intrare i un vector ieire, care se
dorete a fi rspunsul reelei cnd i se aplic la intrare vectorul de intrare. Diferena intre
vectorul de intrare i ieire reprezint eroarea reelei n momentul respectiv. Conform
acestei erori, cu ajutorul unor reguli bine stabilite, se ajusteaz ponderile reelei nivel, cu
nivel astfel inct eroarea s tind spre zero, adic la aplicarea vectorului intrare din
perechea de antrenament, ieirea obinut s fie ct mai apropiat de vectorul ieire din
perechea de antrenament. Aceasta ajustare a ponderilor se realizeaz printr-un proces
iterativ, adic se aplic secvenial fiecare pereche din setul de antrenament i se
reactualizeaz ponderile, de cate ori este necesar pentru ca eroarea s se situeze sub un

anumit prag maxim. Etapa n care se realizeaz vederea intregului set de perechi de
antrenament de ctre reea se numeste epoc de antrenament.

Bibliografie

1. Howard, R. A. (1989). Microrisks for medical decision analysis. International
Journal of Technology Assessment in Health Care, 5:357-370
2. Michalski, R. S., Carbonell, J. G., and Mitchell, T. M., editors (1986). Machine
Learning: An Artificial Intelligence Approach, volume 2. Morgan Kaufmann, San
Mateo, California
3. Todean Gavril, Costeiu Mircea, Giurgiu Mircea: Neuronul artificial, in Retele
neuronale, Editura Microinformatica, Cluj-Napoca 1994, pag. 13-16.
4. Stuart Russell, Peter Norvig: What Is AI?, in Artificial Intelligence a Modern
Approach, Prentice Hall Series in Artificial Intelligence, 2002, part 1, pag.1-4.
5. Stuart Russel, Norvig Peter, Artificial Intelligence: A Modern Approach,
http://aima.cs.berkeley.edu/
6. Coiera Enrico: Guide to Health Informatics 2
nd
Edition. http://www.coiera.com/bk-
pref.htm

General model of a diagnostic medical application assisted by
artificial intelligence

V. ZDRENGHEA,

C. PENCIU, OANA OSTACE, P. KOVACS

Summary

This article describes the steps needeing for building an Articicial Intelligence
aplication. Such applications have two parts: the first part is the actual software
application, and the second part is called the training database needed to teach the
actual application.
Keywords: Artificial Intelligence, teaching, Neural Network

Cercetare clinic

ROLUL CT I AL VALORILOR DE ATENUARE N
STABILIREA ETIOLOGIEI COLECIEI PLEURALE

MOTOGNA-KALOKAIRINOS MARIANA, D. KARAKIKLAS

Spitalul General de Stat G. Gennimatas, Atena, Grecia

Rezumat

Am luat n studiu un lot de 102 pacieni crora le-a fost evideniat colecie
pleural prin CT. Coleciile pleurale au fost submprite n transudate i exudate pe
baza criteriilor Light. Am luat n considerare valorile UH msurate nainte i dup
administrare de substan de contrast, att la nivelul coleciei pleurale, ct i la nivelul
leziunilor pleurale sau pulmonare asociate. Prezena ngrorii pleurale i a captrii
substanei de contrast sugereaz exudatul, reprezentat n general de infecie sau
neoplasm, n timp ce absena ngrorii pleurale i a captrii este de obicei observat n
coleciile transudative, reprezentate n principal de insuficiena cardiac. ngrorile
pleurale nodulare i noduluii pleurali au fost evideniai n coleciile maligne. Am
concluzionat c exist o plaj mare de suprapunere a valorilor n cazul transudatelor i
a exudatelor, nefiind astfel recomandat utilizarea valorilor de atenuare pentru
distincia transudatelor de exudate.
Cuvinte cheie: colecie pleural, tomografie computerizat, valori de atenuare

Ipoteza i scopul lucrrii
Colecia pleural este o problem clinic frecvent ntlnit, dat de multiple
cauze, iar aprecierea naturii exudative sau transudative este primul pas ce trebuie fcut n
stabilirea etiologiei coleciei. Transudatele sunt datorate creterii presiunii capilare
hidrostatice sau a scderii presiunii coloid-osmotice i sunt n principal cauzate de
insuficiena cardiac congestiv. Exudatele sunt de obicei cauzate de creterea
permeabilitii circulaiei microvasculare datorate n principal proceselor inflamatorii sau
neoplazice (1)
Am ncercat s stabilesc o corelaie ntre valorile UH msurate nainte i dup
administrarea substanei de contrast intravenoase i natura transudativ sau exudativ a
coleciei pleurale.

Material i metode folosite
Am luat n studiu un lot de 102 pacieni crora la examinarea CT li s-a
evideniat colecie pleural. Examinarea a fost efectuat cu un aparat CT Philips
Brilliance 16, cu seciuni la 5 mm i n situaiile unde nu a existat contraindicaie,
examinarea s-a efectuat nainte i dup administrarea intravenoas de substan de
contrast.
Coleciile au fost clasificate n transudate i exudate pe baza criteriilor Light. n
funcie de etiologie, am mprit lotul n trei grupe: bolnavi cu insuficien cardiac, cu
boal malign i cu boal infecioas.
Imaginile CT au fost evaluate n vederea prezenei i extinderii coleciei
pleurale, a ngrorii pleurale, prezena nodulilor pleurali, precum i a altor modificri
606

din mediastin sau plmn. De asemenea am luat n considerare valorile atenurilor
nregistrate la nivelul coleciei pleurale, precum i la nivelul leziunilor pleurale sau
pulmonare asociate, n scopul aprecierii aportului pe care CT l aduce n diferenierea
transudatelor de exudate.

Rezultate

Lotul de 102 pacieni e format din 54 brbai (52,94%) i 48 femei (47,05%), cu
vrste cuprinse ntre 32 i 92 ani (media de vrst de 65,6 ani). Din totalul coleciilor s-a
apreciat c 58 au fost exudate (56,86%), iar 44 (43,13%) transudate.
n funcie de etiologie, lotul cuprinde 30 bolnavi cu insuficien cardiac, dintre
care 20 (66,66%) pacieni au avut colecie cu transudat, 32 pacieni cu infecii, dintre
care majoritatea, adic 28 de cazuri (87,5%) erau exudate i 40 pacieni cu boal malign
(incluznd att tumorile primare, ct i cele secundare), dintre care jumtate au fost
exudate i jumtate transudate.
S-au efectuat 68 de examinri la care a fost injectat substana de contrast, n
restul cazurilor nregistrndu-se diverse contraindicaii.

Fig. 1 colecie pleural bilateral Fig.2 colecie pleural dreapt n
n insuficiena cardiac infecie pulmonar

Fig. 3 ngrori pleurale nodulare Fig. 4 colecie pleural stng n
evideniate postcontrast cadrul bolii maligne

ngrorile pleurale, generalizate i localizate, precum i ngrorile nodulare i
nodulii pleurali au fost observate n 38 de cazuri, 26 din grupa infeciilor (81,25% din

totalul infeciilor), 17 din grupa bolilor maligne ( 85% din totalul cazurilor de boal
malign) i doar 4 cazuri din grupa insuficienei cardiace (26,66% din totalul cazurilor
cu insuficien cardiac). Aproape n exclusivitate 92,30% (24 din cele 26 de cazuri) din
cazurile cu ngrori pleurale din grupa infeciilor au fost exudate. Pe de alt parte, din
totalul de 58 de exudate, 46 (79,31%) au prezentat ngroare pleural. Toate cazurile
evideniate cu ngroare pleural nodular sau noduli pleurali au aparinut grupei cu
boal malign.
Valorile medii ale atenurilor n cazul transudatelor au fost de 11,65 UH (valori
oscilnd de la 4 UH la 23 UH), n timp ce n cazul exudatelor au fost de 16,34 UH
(valori oscilnd de la 6 UH la 35 UH ). Valorile medii ale UH n grupa infeciilor, n
cazul exudatelor au fost cele mai ridicate, 17,35 UH, cu o plaj a valorilor ntre 6 UH i
29 UH, n timp ce n cazul transudatelor din grupa insuficienei cardiace media valorilor
a fost de 11,75 UH, cu o plaj de valori ntre 3 UH i 18 UH. i n grupa bolilor maligne
a existat o diferen considerabil ntre valorile medii a exudatelor comparativ cu a
transudatelor, dar cu suprapunere mare a plajelor de valori, astfel transudatele au avut
valoarea medie de 11,3 UH, cu oscilaii ntre 4 UH i 18 UH, iar exudatele au avut o
valoare medie de 16 UH, cu oscilaii ntre 6 UH i 35 UH.

Discuia rezultatelor

S-a dovedit c CT ofer un cmp bun de investigare a coleciilor pleurale, chiar
i a celor ce nu au un diagnostic prezumptiv (2). Coleciile pleurale au de obicei o
atenuare apropiat de cea a apei, dar uneori aceast atenuare poate fi mai mare.
Concluziile studiilor citate n literatur n ceea ce privete aportul pe care CT l are n
aprecierea naturii transudative sau exudative a unei colecii pleurale, i mai ales a
semnificaiei valorilor atenurii n aceste cazuri, sunt variate i uneori contradictorii.
Unii autori susin c valorile UH sunt incapabile s diferenieze transudatele de
exudate (3), n timp ce alii susin c CT poate ajuta la distingerea ntre transudate i
exudate (4). Kennedy a artat c CT are sensitivitate ridicat pentru plci pleurale
discrete, dar este rar util n diferenierea transudatelor, exudatelor i a coleciilor
pleurale chiloase (5).
Studiul de fa vine n acord cu Nandalur et al. care au demonstrat c media
atenurii la exudate este semnificativ mai mare dect la transudate, dar nu indic
folosirea clinic a numerelor CT pentru caracterizarea lichidului pleural, deoarece
acurateea lor este doar moderat. Mai mult, s-a dovedit c exist o notabil suprapunere
a valorilor atenurii ntre transudate i exudate pentru majoritatea coleciilor (6), fapt
demonstrat i de prezentul studiu.
CT este sensitiv n detectarea coleciei pleurale, totui, colecii mici sunt
uneori dificil de difereniat de ngrorile pleurale. Captarea dup injectarea substanei
de contrast este util n separarea coleciei de procesele pleurale i pulmonare adiacente,
deoarece, comparativ cu lichidul pleural care nu reine substana de contrast, plmnul i
pleura capteaz substana de contrast (3,4).
Studiul de fa demonstreaz c absena ngrorii pleurale i a captrii este de
obicei observat n coleciile transudative, n timp ce prezena ngrorii pleurale i a
captrii substanei de contrast sugereaz inflamaia, infecia sau neoplasmul (3).
ngroarea pleural parietal pe CT cu substan de contrast aproape ntotdeauna indic
prezena unui exudat pleural (2,4). Totui, ngroarea pleural i captarea substanei de
contrast pot fi de asemenea absente n coleciile ce nsoesc infeciile recente sau
metastazele (2,3). Evaluarea subiectiv a ngrorii pleurale are o acuratee ridicat n
diagnosticul exudatelor (7). ngrorile fine i regulate sunt caracteristice tipic fibrozelor,
dar pe de alt parte, o pleur normal nu poate exclude o colecie malign (8).
CT poate ajuta n identificarea afeciunii benigne sau maligne pleurale, mai
mult CT postcontrast avnd valoare considerabil la pacienii cu suspecie de colecii
pleurale maligne (5,8,9,10,11). Nodulii pleurali multipli i ngroarea pleural nodular

sunt singurele modificri pleurale limitate la coleciile pleurale maligne (3,4,9), fapt
dovedit i n studiul de fa.

Concluzii

Valoarea medie a atenurii este mai mare n cazul exudatelor fa de cea a
transudatelor.
Exist o plaj mare de suprapunere a valorilor UH n cazul transudatelor i a
exudatelor.
Exudatele se nsoesc n majoritatea lor de ngoare pleural.
ngrorile pleurale nodulare i nodulii pleurali se observ n exclusivitate n
coleciile maligne.

Bibliografie

1.KUHLMAN J.E., SINGHA, Complex disease of the pleural space:
radiographic and CT evaluation, Radiographics, 1997, 17(1), 63-79
2.CABRIADA V., ANTONANA J.M., SOBRADILLO V., PASCAL I.,
GALDIZ J.B., PENA J.M., Usefulness of computerized tomography in the study of
pleural effusion with no presumed diagnosis, Arch Bronconeumol., 1997, 33(10), 503-8
3.LABABEDE O., AMOROSA J.K., COOMBS B.D., WEBB W.R.,
KRASNNY R.M., GARG K., Effusion, Pleural, eMedicine, 2006
4.ARENAS-JIMENEZ J., ALONSO-CHARTERINA S., SANCHEZ-PAYA J.,
FERNANDEZ-LATORRE F., GIL-SANCHEZ S., LLORET-LLORENS M., Evaluation
of CT findings for diagnosis of pleural effusions, Eur Radiol., 2000, 10(4), 681-90
5.KENNEDY L., SAHN S.A., Noninvasive evaluation of the patient with a
pleural effusion, Chest Surg Clin N Am, 1994, 4(3), 451-65
6.NANDALUR K.R., HARDIE A.H., BOLLAMPALLZ S.R., PARMAR
J.P.,HAGSPIEL K.D., Accuracy of Computed Tomography Attenuation Values in the
Characterization of Pleural Fluid. An ROC Study, Academic Radiology, 2005, 12, 987-
991
7.WOLEK R., MASON B.J., REESER P., ZINS J.H., Pleural fluid: accuracy of
computed tomography in differentiating exudates from transudates, Conn Med, 1998,
62(5), 259-65
8.MAFFESSANTI M., BORTOLOTTO P., GROTTO M., Imaging of pleural
diseases, Monaldi Arch Chest Dis., 1996, 51(2), 138-44.
9.MASKELL N.A., BUTLAND R.J.A., BTS guidelines for the investigation of
a unilateral pleural effusion in adults, Thorax, 2003, 58, 8
10.TRAILL Z.C., DAVIES R.J., GLEESON F.V., Thoracic computed
tomography in patients with suspected malignant pleural effusions, Clin Radiol, 2001,
56, 1936
11.AQUINO S.L., WEBB W.R., GUSHIKEN B.J., Pleural exudates and
transudates: diagnosis with contrast-enhanced CT, Radiology, 1994, 192(3), 803-8


The role of Computed Tomography and the attenuation values
to characterize a pleural effusion

MOTOGNA-KALOKAIRINOS MARIANA, D. KARAKIKLAS

Abstract

We effectuated a study over a total of 102 patients already diagnosed with
pleural effusion based on CT findings. Pleural effusions were sorted in transudates and
exudates by applying the Light criteria. UH values were evaluated before and after the
administration of contrast enhancement both at the areas of the pleural effusion and at
the associated pleural or pulmonar lesions. The presence of pleural thickening and
enhancement suggest an exudative effusion represented by infection or neoplasm, while
the absence of pleural thickening and enhancement is usually seen in transudative
effusions and is represented by heart failure. Nodular pleural thickening and pleural
nodules indicate a malignant pleural effusion. We concluded that due to a notable
overlap in attenuation values between transudates and exudates, the use of attenuation
values to characterize a pleural effusion as exudative or transudative is not
recommended.
Key-words: computed tomography, pleural effusion, UH value

FACTORII DE RISC N DIFERITELE SUBTIPURI
ETIOPATOGENETICE DE ACCIDENT VASCULAR
CEREBRAL I CORELAIA LOR CU SEVERITATEA I
RSUNETUL FUNCIONAL AL ACESTOR AFECIUNI.

T. . FISCHER
1
, TEFANIA KORY-CALOMFIRESCU
1
, I.
MRGINEAN
1
, R. CMPEAN
2

1
Catedra de Neurologie, Facultatea de Medicin, U.M.F Iuliu Haieganu
Cluj-Napoca
2
Departamentul de Matematic i Informatic, Facultatea de Farmacie,
UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

Rezumat

Lucrarea de fa i-a propus ca i obiectiv stabilirea prezenei factorilor de risc
n cadrul diverselor subtipuri etiopatogenetice de accident vascular cerebral, precum i
eventuala lor corelaie cu gravitatea i impactul funcional al acestor afeciuni
cerebrovasculare.
Lotul studiat a fost format din 100 de pacieni cu accidente vasculare cerebrale
selectai aleator. Pentru fiecare pacient din lot s-a stabilit prezena diferiilor factori de
risc, gravitatea accidentului vascular cerebral (cuantificat cu ajutorul scorului NIHSS)
i impactul funcional al acestei afeciuni (apreciat prin utilizarea scalei Rankin). Lotul
studiat a fost mparit pe subtipuri etiopatogenetice de accident vascular cerebral
folosindu-se criteriile TOAST: macroangiopatie, microangiopatie, cardioembolism i
alte cauze.
Hipertensiunea arterial a fost cel mai frecvent factor de risc, dominnd
categoric n toate subtipurile etiopatogenetice de accident vascular cerebral, urmat
fiind de fumat, asociat mai frecvent cu hemoragia intracerebral i macroangiopatie.
Boala coronarian i fibrilaia atrial au dominat la subtipul cardioembolic; diabetul
zaharat fiind cel mai frecvent ntlnit n cadrul microangiopatiei; iar dislipoproteinemia
a fost mai frecvent n cazul hemoragiilor intracerebrale i a microangiopatiei. Vrsta
naintat, fumatul, diabetul zaharat, valorile crecute ale colesterolului total i fibrilaia
atrial au fost asociate statistic cu o gravitate mai mare a accidentului vascular
cerebral.
Cuvinte cheie: accident vascular cerebral, subtipuri etiopatogenetice, factori
de risc, scorul NIHSS, scorul pe scala Rankin

Introducere

Locul important pe care l ocup n prezent accidentele vasculare cerebrale n
cadrul patologiei umane reiese din poziia a treia, dup bolile cardiace i cancer, pe care
se situeaz n cadrul clasamentului afeciunilor cu mortalitate i morbiditate crescut din
rile dezvoltate i n curs de dezvoltare.(1,2)
611

Accidentele vasculare cerebrale sunt afeciuni cu o gravitate crescut, uneori cu
prognostic fatal n faza acut; ele solicitnd numeroase zile de spitalizare iar restituia
funcional este adesea parial, determinnd o sechelaritate marcat i prelungit, de
multe ori definitiv. Totodat tratamentul accidentelor vasculare cerebrale n faza acut
este limitat i costisitor, necesitnd investigaii paraclinice relativ scumpe i frecvent
disponibile doar n unele centre medicale, iar eficacitatea terapiei este condiionat de
precocitatea aplicrii ei, un deziderat adesea greu de realizat.(1,3)
Din argumentele enumerate mai sus rezult importana deosebit a profilaxiei
primare i secundare a accidentelor vasculare cerebrale, ceea ce implic o bun
cunoatere a factorilor de risc implicai n aceast patologie.
Lucrarea de fa i-a propus ca obiectiv stabilirea prezenei factorilor de risc n
cadrul diferitelor subtipuri etiopatogenetice de accident vascular cerebral, precum i
stabilirea eventualei lor corelri cu gravitatea i rsunetul funcional al acestor afeciuni
cerebrovasculare.

Material i metod

Materialul a constat dintr-un lot de 100 de pacieni internai de urgen cu
diagnosticul de accident vascular cerebral n Clinica de Neurologie Cluj, n perioada
ianuarie-martie 2006, pacienii fiind introdui n studiu n ordinea internrii lor, n baza
unui consimmnt informat, aceast modalitate de alegere a pacienilor asigurnd
caracterul aleatoriu al seleciei.
La fiecare pacient din cadrul lotului studiat s-a urmrit decelarea urmtorilor
factori de risc: antecedentele personale de boal vascular cerebral, hipertensiunea
arterial, diabetul zaharat, fumatul, bolile ischemice coronariene, fibrilaia atrial,
arteriopatia periferic i dislipoproteinemiile. n acest scop au fost utilizate date furnizate
de examenul clinic (anamneza, examenul obiectiv general i neurologic) i de explorrile
paraclinice (electrocardiografia, ecografia cardiac, determinarea fraciunilor lipidice
serice cu interpretarea rezultatelor conform criteriilor National Cholesterol Education
Program - NCEP (4)).
Pentru a se evalua gravitatea accidentului vascular cerebral n faza acut
fiecrui pacient i s-a calculat scorul National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS)
n primele 24 ore de la debutul simptomelor (5,6); iar pentru a se vedea impactul
funcional al bolii asupra pacientului s-a calculat scorul pe scala Rankin la 7 zile de la
debutul acestei afeciuni.(7)
Lotul de pacieni studiat a fost mprit din punct de vedere al tipului
etiopatogenetic de accident vascular cerebral n cinci subloturi. Primul sublot a cuprins
accidentele vasculare cerebrale hemoragice (sublotul A); iar urmtoarele patru subloturi
au fost reprezentate de subtipurile etiopatogenetice de accidente vasculare cerebrale
ischemice, clasificate conform criteriilor The Trial of Org 10172 in Acute Stroke
Treatment (TOAST) n: accident vascular cerebral datorat macroangiopatiei (sublotul
B), microangiopatiei (sublotul C), cardioembolismului (sublotul D) i altor
cauze(sublotul E).(8)
Datele astfel obinute au fost prelucrate statistic prin metode nonparametrice,
ntrucat variabilele considerate sunt calitative ordinale. S-au utilizat: a). o metod de
analiz a variaiei ANOVA cu un factor (testul Mann-Whitney) pentru a compara
valorile medii ale scorurilor NIHSS i Rankin ntre cele cinci subloturi de pacieni
amintite mai sus, i b). testul Spearman pentru a stabili eventuale corelaii neparametrice
ntre prezena factorilor de risc evaluai, scorul NIHSS i scorul pe scala Rankin, la
nivelul ntregului lot de 100 pacieni luai n studiu.


Rezultate

Prin mprirea lotului de pacieni studiat n funcie de mecanismul de
producere al accidentului vascular cerebral (conform criteriilor TOAST) au rezultat
urmtoarele cinci subloturi:
sublotul A (7 pacieni cu accident vascular cerebral hemoragic),
sublotul B (66 pacieni cu macroangiopatie),
sublotul C (17 pacieni cu microangiopatie),
sublotul D (9 pacieni cu cardioembolism)
sublotul E (format dintr-un singur pacient cu accident vascular cerebral
ischemic secundar unei disecii de arter carotid intern
diagnosticat prin examinare duplex carotidian).

Datele statistice demografice descriptive i prezena factorilor de risc vascular
la nivelul celor cinci subloturi de pacieni amintite mai sus sunt redate n tabelul 1.

Tabelul 1. Datele statistice demografice descriptive i prezena factorilor de risc la cele
cinci subloturi de pacieni din cadrul studiului.

Sublotul
A
AVC
hemoragi
c
Sublotul B
macroangio-
patie
Sublotul C
microangio-
patie
Sublotul D
cardioembolism
Sublotul E
alte cauze
Numr
pacieni
7 66 17 9 1
Vrsta
(medie,SD)
63.86
(13.13)
71.2 (10.62) 66.29 (8.88) 69.78 (7.59) 33

n % n % n % n % n %
Fe-
mei
4 57.1 34 51.5
1
0
58.8 5 55.6
1 -
Sex
Br
bai
3 42.9 32 48.5 7 41.2 4 44.4
- -
Anteceden-
tele vasc.
cerebrale
1 14.3 26 39.4 7 41.2 2 22.2
0 -
Hiperten-
siune
5 71.4 61 92
1
4
82.35 9 100
0 -
Diabet
zaharat
0 0 17 25.7 6 35.3 2 22.2
0 -
Fumat 3 42.8 28 42.4 6 35.3 3 33.3 1 -
Boal
coronarian
1 14.3 30 45.5 4 23.5 6 66.7
0 -
Fibrilaie
atrial
0 0 6 9 0 0 8 88.9
0 -
Arteriopati-
e periferic
0 0 4 6 2 11.8 0 0 0 -
Dislipopro-
teinemie
4 57.1 24 36.4 8 47 1 11.1 0 -


n tabelul 2 sunt redate valorile medii ale scorurilor NIHSS i Rankin la cele
cinci subloturi de pacieni. Sub tabel sunt reproduse rezultatele (doar cele semnificative
statistic) ale comparaiei ntre aceste valori prin utilizarea analizei ANOVA (Mann-
Whitney); sublotul E (un singur pacient) nu este inclus.

Tabelul 2. Valorile medii ale scorurilor NIHSS i Rankin la cele cinci subloturi de
pacieni.

Sublotul A
AVC
hemoragic
Sublotul B
macroangio-
patie
Sublotul C
micro-
angiopatie
Sublotul
D
cardioem-
bolism
Sublotul E
alte cauze
Numr pacieni 7 66 17 9 1
Scorul NIHSS
(media, SD)
10 (5.13) 7.60 (4.75) 4.70 (2.46) 8 (3.16) 8
Scala Rankin
(media, SD)
4.28 (1.60) 3.06 (1.45) 2.41 (1.22) 3.11(1.45) 4
Analiza ANOVA NIHSS* Sublotul A-B:p=0.214>0.05 Rankin* Sublotul A-B: p=0.056>0.05
Sublotul A-C: p=0.005<0.05 Sublotul A-C: p=0.019<0.05
Sublotul A-D: p=0.606>0.05 Sublotul A-D: p=0.174>0.05
Sublotul B-C: p=0.007<0.05 Sublotul B-C: p=0.120>0.05
Sublotul B-D: p=0.093>0.05 Sublotul B-D: p=0.907>0.05
Sublotul C-D: p=0.013<0.05 Sublotul C-D: p=0.263>0.05

* comparaiile care au diferit semnificativ statistic (valoarea p<0.05) sunt redate ngroat

Aplicnd testul neparametric Spearman pentru a se evalua eventuala corelaie
ntre factorii de risc i scorurile NIHSS i Rankin la nivelul ntregului lot de 100 de
pacieni studiai s-au obinut urmtoarele rezultate semnificative statistic:
Vrsta pacienilor - scor NIHSS: rho=0.240 (pentru p=0.016<0.05)
Vrsta pacienilor - scor Rankin: rho=0.199 (pentru p=0.047<0.05)
Diabetul zaharat - scor NIHSS: rho=0.360 (pentru p=0.038<0.05)
Fumatul - scor NIHSS: rho=0.576 (pentru p=0.027<0.05)
Fibrilaia atrial scor NIHSS: rho=0.247 (pentru p=0.013<0.05)
Colesterol total scor NIHSS: rho=0.477 (pentru p=0.013<0.05).
Deasemenea testul Spearman a artat, aa cum era de ateptat, o corelaie
statistic semnificativ ntre prezena hipertensiunii arteriale i prezena bolilor
coronariene (rho=0.256 pentru p=0.010<0.05).

Discuii

Analiznd lotul studiat din punctul de vedere al mecanismului etiopatogenetic
de producere a accidentului vascular cerebral, se remarc prevalena sczut a
accidentului vascular cerebral hemoragic comparativ cu datele reieite din alte studii
recente: 14.7% n Italia (9), 10.85% n Frana (10), i 18.9% n China (11). Constatrile
noastre sunt apropiate de cele comunicate ntr-un studiu recent elveian care au artat o
inciden a hemoragiei cerebrale de 8%(12).

Vrsta medie cea mai ridicat a fost n cazul macroangiopatiei (71.2 ani),
urmat de cardioembolism (69.78), apoi microangiopatie (66.2 ani), datele fiind uor
diferite fa de cele publicate du un studiu francez recent: macroangiopatie: 65 ani,
microangiopatie: 68 ani i cardioembolism: 73 ani.(13) Vrste medii asemntoare cu ale
studiului francez au relevat analiza German Stroke Data Bank (14) i un studiu elveian
recent (15). Pacienii cu accident vascular cerebral hemoragic au avut o vrst medie mai
tnr, 63.86 ani, asemntoare cu cea a pacienilor dintr-un studiu american recent:63.5
ani.(16)

n lotul evaluat a predominat sexul feminin la toate cele cinci subtipuri
etiopatogenetice, constatare diferit de cele rezultate din majoritatea studiilor recente
care dau o predominan a sexului masculin (10, 11, 12, 13, 14, 16), asemntoare ns
cu cea consemnat ntr-un studiu elveian (15).
n ceea ce privete incidena factorilor de risc n cadrul diferitelor subtipuri
etiopatogenetice de accident vascular cerebral, datele noastre (tabelul I) au fost n
general asemntoare cu cele rezultate din studiile recente efectuate n strintate i
citate n aceast lucrare.(13, 14, 16, 17, 18) Astfel hipertensiunea arterial a avut
incidena cea mai mare n cazul cardioembolismului, fiind ntlnit la toi aceti pacieni,
urmat de macroangiopatie, microangiopatie i hemoragia intracerebral. Diabetul
zaharat a fost cel mai frecvent ntlnit n cadrul microangiopatiei, urmat de
macroangiopatie i cardioembolism, el fiind absent la pacienii din lot cu accident
vascular cerebral hemoragic. Fumatul a avut incidena cea mai mare la pacienii cu
hemoragie intracerebral i macroangiopatie, urmate de microangiopatie i
cardioembolism.

Fibrilaia atrial i boala coronarian au avut o dominan net la pacienii cu
cardioembolism, boal coronarian fiind relativ frecvent i n cadrul macroangiopatiei
i a microangiopatiei, datele noastre fiind asemntoare cu cele rezultate dintr-un studiu
german (19) i japonez (20). Antecedentele vasculare cerebrale, precum i arteriopatia
periferic, au fost cel mai frecvent ntlnite n cazul microangiopatiei.
Dislipoproteinemiile au avut incidena cea mai mare n cazul hemoragiei intracerebrale
(fapt diferit fa de studiile strine citate n aceast lucrare 11,12,13), urmat de
microangiopatie, apoi macroangiopatie i cel mai rar fiind prezente n cadrul
cardioembolismului.

n ceea ce privete scorul NIHSS mediu, valoarea cea mai ridicat a fost n
cazul accidentelor vasculare cerebrale hemoragice, urmate de cardioembolism,
macroangiopatie, microangiopatia nregistrnd scorul cel mai mic. Analiznd statistic
aceste diferene, gravitatea accidentului vascular cerebral prin mecanism
microangiopatic a fost statistic semnificativ mai redus comparativ cu mecanismele
macroangiopatic, cardioembolic i hemoragic; fr ns ca ntre ultimele trei tipuri
etiopatogenetice menionate s existe diferene semnificative statistic.

Scala Rankin la 7 zile de la debut a nregistrat valorile cele mai mari (adic
sechelaritatea cea mai sever post accident vascular cerebral) tot n cazul accidentelor
vasculare cerebrale hemoragice, urmate de cardioembolism, apoi macroangiopatie,
scorul cel mai mic l-a avut microangiopatia. Comparaia statistic a datelor a artat un
scor Rankin semnificativ statistic mai mic n cazul microangiopatiei comparativ cu
accidentul vascular cerebral hemoragic; ntre celelalte mecanisme de producere a
accidentului vascular cerebral nu au fost diferene semnificative statistic n ceea ce
privete media scorurilor pe scala Rankin.

Pentru ambele scoruri (NIHSS i Rankin) datele au fost asemntoare cu cele
din literatura de specialitate recent, care indic o gravitate mai mare i un prognostic
mai sever a hemoragiei intracerebrale i a cardioembolismului comparativ cu
macroangiopatia i mai ales microangiopatia.

La nivelul ntregului lot studiat vrsta mai naintat s-a corelat cu o gravitate
mai mare a accidentului vascular cerebral n faza acut i cu un prognostic mai prost.
Dintre factorii de risc colesterolul total crescut, diabetul zaharat, fumatul i prezena
fibrilaiei atriale s-au corelat cu o gravitate mai mare a accidentului vascular cerebral n
faza acut.

Se remarc deasemenea corelaia statistic a hipertensiunii arteriale cu bolile
coronariene.

Concluzii

Incidena factorilor de risc n cadrul diferitelor subtipuri etiopatogenetice ale
accidentului vascular cerebral la lotul nostru de pacieni a fost asemntoare cu cea
descris n alte studii recente. Gravitatea cea mai mare i recuperarea cea mai proast a
fost prezent n cazul accidentelor vasculare cerebrale hemoragice, urmate n ordine de
cardioembolism, macroangiopatie i microangiopatie.
Vrsta mai naintat a pacienilor s-a corelat statistic cu o gravitate accentuat i
un impact funional crescut pentru accidentele vasculare cerebrale; deasemenea
colesterolul total crescut, diabetul zaharat i fumatul au fost i ele asociate statistic cu o
gravitate mai mare a acestor afeciuni cerebrovasculare.

Bibliografie

1. ROPPER A.H., BROWN R.H.: Adams and Victors Principles of Neurology,
Eighth Edition, McGraw-Hill, 2005, 660-700
2. CENTER FOR DISEASES CONTROL AND PREVENTION (CDC): Declining
prevalence of no known major risk factors for heart disease and stroke among
adults-United States, 1991-2001, MMWR - Morbidity and Mortality Weekly Report,
2004, 53(1):4-7
3. PETER M. ROTHWELL: Incidence, Risk factors and Prognosis of Stroke and
TIAs: The Need for High-Quality, Large-Scale Epidemiological Studies and Meta-
Analyses, Cerebrovascular Diseases, 2003, 16(Suppl. 3):2-10
4. SMITH E.E., ABDULLAH A.R., AMIRFARZAN H., SCHWAMM L.H.: Serum
lipid profile on admission for ischemic stroke: failure to meet National Cholesterol
Education Program Adult Treatment Panel (NCEP-ATPIII) guidelines, Neurology,
2007, 68(9):660-5
5. JOSEPHSON S.A., HILLS N. K., JOHNSTON S.C.: NIH Stroke Scale Reliability
in Ratings from a Large Sample of Clinicians, Cerebrovascular Diseases, 2006,
22(5-6): 389- 395
6. RICHARDSON J., MURRAY D., HOUSE C.K., LOWENKOPF T.: Successful
implementation of the National Institutes of Health Stroke Scale on a
stroke/neurovascular unit, The Journal of Neuroscience Nursing, 2006, 38(4
Suppl):309-15

7. ERIKSSON M., APPELROS P., NORRVING B., TERENT A., STEGMAYR B.:
Assessment of Functional Outcome in a National Quality Register for Acute
Stroke.Can Simple Self-Reported Items Be Transformed Into the modified Rankin
Scale?, Stroke, 2007, 38(4):1384-86
8. PINTO A., TUTTOLOMONDO A., DI RAIMONDO D., FERNANDEZ P.,
LICATA G.: Risk factors profile and clinical outcome of ischemic stroke patients
admitted in a Department of Internal Medicine and classified by TOAST
classification, International Angiology, 2006, 25(3):261-7
9. TOSO V., CAROLEI A., GENSINI G. F., CIMMINIELLO C., MICIELI G., TONI
D., ZANINELLI A., BIGNAMINI A. A., and on behalf of the SIRIO study
investigators: The Stroke in Italy and Related Impact on Outcome (SIRIO) study:
design and baseline data, Neurological Sciences, 2006, 27(3):263-7
10. BENATRU I., ROUAUD O., DURIER J., CONTEGAL F.,COUVREUR G.,
BEJOT Y., OSSEBY G.V., BEN SALEM D., RICOLFI F., MOREAU T., GIROUD
M.: Stable Stroke Incidence Rates but Improved Case-Fatality in Dijon, France,
From 1985 to 2004, Stroke, 2006, 37(7):1674-1679
11. LIU X., WENTAO G.X., RENLIANG W., YIN Z.Q., ZHU W.: Subtypes and One-
Year Survival of First-Ever Stroke in Chinese Patients: The Nanjing Stroke
Registry, Cerebrovascular Diseases, 2006, 22(2-3):130136
12. CARRERA E., MAEDER-INGVAR M., ROSSETTI A. O., DEVUYST G.,
BOGOUSSLAVSKI J.: Trends in Risk Factors, Patterns and Causes in Hospitalized
Strokes over 25 Years: The Lausanne Stroke Registry, Cerebrovascular Diseases,
2007, 24(1):97103
13. ARMIN J. GRAU, WEIMAR CH., BUGGLE F., HEINRICH A., GOERTLER M.,
NEUMAIER S., GLAHN J., TOBIAS BRANDT, WERNER HACKE, HANS CH.
DIENER: Risk factors, Outcome and Tratment in Subtypes of Ischemic Stroke
The German Stroke Data Bank, Stroke, 2001, 32(11):2559-2566
14. FISCHER U., ARNOLD M., NEDELTCHEV K., SCHOENENBERGER R.A.,
KAPPELER L., HLLINGER P., SCHROTH G., BALLINARI P., MATTLE H.P.:
Impact of comorbidity on ischemic stroke outcome; Acta Neurologica
Scandinavica, 2006, 113:108-113
15. MOONIS M., KANE K., SCHWIDERSKI U., SANDAGE B.W., FISCHER M.:
HMG-coA reductase inhibitors improve acute ischemic stroke outcome; Stroke,
2005, 36(6):1298-1300
16. AMARENCO P., LABREUCHE J., ELBAZ A., TOUBOUL P.-J., DRISS F.,
JAILLARD A., BRUCKERT E., for the GENIC investigators: Blood Lipids in
Brain Infarction Subtypes, Cerebrovascular Diseases, 2006, 22(2-3):101-8
17. NEDELTCHEV K., FISCHER U., ARNOLD M., BALLINARI P., HAEFELI T.,
KAPPLER L., BREKENFELD C., REMONDA L., SCHROTH G., MATTLE H.P:
Long-Term Effect of Intra-Arterial Thrombolysis in Stroke, Stroke, 2006, 37(12):
3002-3007
18. MALEK A., HOFFMANN M.: Intracranial Hemorrhage. Low Thirty Day
Mortality by Medical Management in 307 Patients, Neurology, 2006, 66(5) Suppl 2:
A157
19. RITTER M.A., POEPLAU T., SCHAEFER A., KLOSKA S. P., DZIEWAS R.,
RINGELSTEIN E.B., W. HEINDEL, NABAVI D. G.: CT Angiography in Acute
Stroke Does It Provide Additional Information on Occurrence of Infarction and
Functional Outcome after 3 Months?, Cerebrovascular Diseases, 2006, 22(5-
6):362367
20. KIMURA K., MINEMATSU K., YAMAGUCHI T., for the Japan Multicenter
Stroke InvestigatorsCollaboration (J-MUSIC): Atrial fibrillation as a predictive
factor for severe stroke and early death in 15 831 patients with acute ischaemic
stroke, Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry, 2005, 76(5):679683

Risk factors and their impact on severity and outcome in
stroke subtypes

T. . FISCHER, TEFANIA KORY-CALOMFIRESCU, I. MRGINEAN,
R. CMPEAN

Abstract

The aim of the present study was to assess the presence of risk factors in
different stroke subtypes and their impact on severity and outcome of stroke. By 100
patients with stroke data were collected about vascular risk factors, stroke severity (using
NIHSS score) and outcome (using Rankin scale). Patients were classified according to
TOAST criteria in five groups: cerebral hemorrhage, macroangiopathy,
microangiopathy, cardioembolism and other. The correlation between risk factors and
stroke scores (NIHSS and Rankin) using nonparametric Spearman test was analyzed.
Hypertension and smoking was the most frequent risk factors, more then in
other studies. Macroangiopathy was corellated with hypertension and smoking,
microangiopathy with hypertension, diabetes and dyslipidemia, cardioembolic stroke
with atrial fibrillation, hemorrhagic stroke with hypertension, smoking and dyslipidemia.
Spearman nonparametric test have showed a correlation between age, smoking
diabetes, atrial fibrillation, high cholesterol level and stroke severity, high age was also
weak correlated with poor stroke outcome.
Key words: stroke subtypes, risk factors, NIHSS score, Rankin score

SINDROAME GENETICE CU DISMORFISM CRANIO
FACIAL N OBSERVAIA CENTRULUI DE PATOLOGIE
GENETIC CLUJ

MIRELA CRIAN , PAULA GRIGORESCU-SIDO

Clinica Pediatrie I "Axente Iancu" Cluj -Napoca

Rezumat

Dismorfismul cranio-facial reprezint un marker somatic principal n
detectarea a numeroase sindroame genetice. Au fost luai n studiu 241 copii, cu
dismorfism cranio-facial . Diagnosticul bolii s-a precizat prin coroborarea datelor
obinute la examenul clini cu rezultatele examinrilor paraclinice , citogenetice i
consultarea programelor genetice : possum, omim, permind ncadrarea n
urmtoarele categorii : boli monogenice (105 pacienti); boli cromozomiale ( 104
pacienti) ; anomalii structurale multiple : holoprozencefalie, secvene, anomalii ale
unui cmp comun de dezvoltare sau asocieri (13 pacienti ); sindroame de contiguitate
genic ( 11 pacienti) i alte sindroame genetice ( 8 pacienti) reprezentnd : 43,56 %;
43,15 %; 5,40 %; 4,56 % i respectiv 3,32 % Implicaiile medicale, psihologice i
sociale ale naterii unui copil dismorf atest rolul important al profilaxiei n familiile
cu risc .
Cuvinte cheie: dismorfism cranio-facial ,marker fenotipic ,sindroame genetice

Introducere

Dismorfismul cranio-facial reprezint un ansamblu complex de anomalii
structurale minore i majore, care alctuiesc un fenotip particular . Acesta poate
constitui fie numai o trstur fenotipic caracteristic membrilor unei familii , fie un
marker genetic principal n detectarea a numeroase sindroame genetice ,constituindu-se
ca trstur pivot n descrierea acestora .(1,2,3)
Avnd n vedere multitudinea sindroamelor cu dismorfism cranio- facial ,
complexitatea clinic, patogenetic i citogenetic, o clasificare a acestora este dificil.
Se menioneaz ns c cele mai multe sindroame dismorfe au cauze genetice : aberaii
cromozomiale numerice sau structurale ,autosomale sau gonosomale, deleii ,
microdeleii sau mutaii genice . (1)
n studiul de fa ne-am propus ca obiectiv precizarea structurii acestei
patologii n Centrul de Patologie Genetic Cluj .

Material i metod

Materialul a fost reprezentat de 241 copii , 132 fete i 109 baiei cu vrste
cuprinse ntre 3 luni i 18 ani , care prezentau dismorfism cranio facial .
619

Metoda de lucru a cuprins : anamneza i examenul clinic complet cu
consemnarea tuturor anomaliilor structurale majore i minore ; fotografierea copilului
frontal i din profil , de la o distan de aproximativ 1,5 m , cu flashul direct frontal;
examinri necesare ncadrarii etio-patogenetice: citogenetice ( Testul Barr, cariograma
bandata) , enzimatice i moleculare , bio-umorale ; examinri imagistice i utilizarea
programelor POSSUM , OMIM (baze de anomalii grupate n sindroame cartografiate
computerizat ) (4,5,6)

Rezultate

Rezultatele obinute , au conturat un spectru larg de boli genetice ,grupate n
ordinea descresctoare a frecvenei , astfel: boli monogenice (105 pacienti); boli
cromozomiale (104 pacienti); anomalii structurale multiple : holoprozencefalie,
secvene, anomalii ale unui cmp comun de dezvoltare sau asocieri ( 13 pacienti);
sindroame de contiguitate genic ( 11 pacienti ) i alte sindroame genetice ( 8 pacienti),
reprezentnd : 43,56 %; 43,15 %; 5,39% ; 4,56% i respectiv 3,32% din lot (Fig 1)

43.56
43.15
5.39
4.56
3.32
Boli monogenice Boli cromozomiale anomalii strcturale complexe
sindroame de contiguitate genica alte sindroame genetice
Fig.1 . Categoriile de boli genetice diagnosticate la pacienii cu dismorfism cranio
facial

Bolile diagnosticate i numrul de pacieni inclui n fiecare dintre acestea
sunt prezentate n tabelul I

Tabel I
Bolile genetice diagnosticate
Categorii de
boli genetice
Nr.
pac.
n
% din
grup
I Boli
monogenice
Displazii osoase Acondroplazie 16 6,63%
Discondroplazie 10 4,14%
Displazie cleido-cranian 3 1,24%
Osteogeneza
imperfect
Tip I ( Lobstein ) ,II,IV 10 4,15 %
Sindroame cu
craniostenoz
Sindrom Crouzon 6 2,49%
Sindrom Apert 4 1,65%
Boli lizozomale MPZ tip I 2 0,82%
MPZ tip II 2 0,82%
MPZ tip IIIB 4 1,65%
MPZ tip IV 1 0,41%
MPZ tip VII 1 0,41%
Neurolipidoze 2 0,82%
Gangliozidoza GM1 2 0,82%
Alte sindroame
monogenice
Sindrom Noonan 10 4,15%
Sindromul artrogripozei distale 2 0,83%
Sindrom Laron 1 0,42%
Sindrom Ehlers-Danlos 2 0,83%
Sindrom Ellis van Creveld 2 0,83%
Sindrom Marfan 9 3,73%
Sindromul blefarofimozei
familiale
1 0,41%
Sindrom Treachers- Collins 1 0,41%
Sindrom Mc Cune -Albright 4 1,65%
Sindrom Sturge -Weber 2 0,82%
Sindrom Laurence Bardet-Moon-
Biedl
8 3,31%
TOTAL 105 43,56 %
II Boli
cromozomiale
Autosomale Trisomie 21 64 26,55 %
Trisomie 18 1 0,42 %
Trisomie 13 2 0,82 %
Gonosomale Sdr Turner 37 15,35 %
TOTAL 104 43,15 %
III Anomalii
structurale
multiple
Holoprozencefalie 4 1,66 %
Secvene Displazie fronto-nazal 1 0,41%
Pierre- Robin 1 0,41%
Anomalii ale unui
cmp de dezvoltare
Sindrom Goldenhar Gorlin 6 2,49 %
Asociaii VACTERL 1 0,41%
TOTAL 13 5,39 %
IV Sdr .de
contiguitate
genic
Sdr Prader -Willi 4 1,65
Sindrom Angelman 1 0,41
Sindrom Velo-cardio-facial 4 1,65
Sindrom Williams 1 0,41
Sindrom Wiedemann Becwith 1 0,41
TOTAL 11 4,56%
V Alte
sindroame
genetice
Sindrom Cornelia de Lange 2 0,82
Sindrom Melnich-Needles 1 0,41
Sindrom Seckel 1 0,41
Sindrom Coffin-Syris 1 0,41
Hallerman Streiff 2 0,82
Russel Silver 1 0,41
TOTAL 8 3,32

La muli pacieni , dismorfismul cranio facial este caracteristic sugernd
diagnosticul de boal . Exemplificm cu dismorfismul cranio facial din : trisomia 21
( fig 2) ,sindromul Crouzon( fig 3), MPZ tip1( fig 4),sindrom Williams( fig 5) , sindrom
Cornelia de Lange ( fig 6) i sindrom Seckel( fig 7):

, 9 luni , Dgs :Trisomie 21,liber, Fig 3. I.C, 12 ani, Dgs : Sdr. Crouzon Fig .2 N.P
mogen o

ig .4 R si V.P, 6 si8 ani, Dgs: MPZ tip1 Fig.5 P.A, 12 ani ,Dgs: Sdr.Williams F

Fig .6 M.M, 1 an, Dgs :Sdr Cornelia de Lange Fig .7 A.O ,16ani, Dgs :Sdr.Seckel

iscuii D

Observaia pacienilor cu boli monogenice diagnosticate n serviciul nostru
a artat ca acestea reprezint o categorie important n cadrul sindroamelor genetice
att prin numr, ct i prin consecinele metabolice cu repercusiuni asupra morbidittii

i mortalittii la copii . Sindroamele menionate s-au caracterizat prin dismorfism
cranio-facial , modificri scheletice , retard statural sau nanism , anomalii viscerale sau
visceromegalie , hirsutism , retard mental uor/sever , fiecrei boli corespunzndu-i
anumite caracteristici care o individualizeaz , dup cum se menioneaz i n literatura
de specialitate ( 6,7,8) . Anomaliile structurale cranio- faciale au fost prezente , n
unele boli monogenice, nc de la natere (sindroamele cu craniostenoz, sindromul
TreachersCollins , sindromul Noonan), n altele ( osteo-displaziile osoase , bolile
lizozomale , sindromul McCune-Albright) au aprut gradat n cursul primelor luni sau
ani de via. Diagnosticul s-a precizat pe baza datelor clinice , radiologice i
imagistice , la care , n bolile lizozomale s-a adaugat diagnosticul enzimatic specific .
Dintre cele mai frecvente sindroame asociate cu anomalii structurale cranio -
faciale s-au desprins bolile cromozomiale numerice autosomale ( trisomie 21,18 si
13) i gonosomale ( sindrom Turner). Dismorfismul cranio-facial caracteristic ,
evocator aa cum se precizeaz (9,10), pentru diagnostic s-a asociat cu sindrom
malformativ , retard de dezvoltare somatic, psiho-intelectual i pubertar. Diagnosticul s-
a precizat prin cariogram , gravitatea tabloului clinic fiind n strns legatur cu
modificrile genetice constatate i severitatea malformaiilor viscerale prezentate .
Diagnosticul anomaliilor structurale multiple s-a precizat n baza fenotipului
patognomonic fiecrui entiti n parte , descris n literatura de specialitate ( 6,8,11),
permind includerea acestor pacieni n urmtoarele categorii : holoprozencefalie ,
secvene (displazie fronto-nazal,sindrom Pierre- Robin), anomalii ale unui cmp
comun de dezvoltare sau asocieri. Pacienii cu holoprozencefalie au prezentat , dintre
formele clinice descrise (12): cebocefalie ( cu hipotelorism , nas aplatizat, cu narin
unic) i agenezie premaxilar (cu hipotelorism , nas mic aplatizat, cheiloschizis cu
agenezia premaxilar) .Clinic s-au manifestat prin dismorfismul craniofacial cunoscut,
tulburri neurologice importante ( sindrom convulsiv, nistagmus ) crize de apnee ,
decesul survenind precoce n primele luni de via .
Pavilionul auricular deformat , hipoplazic sau chiar absent, prezena de apendici
preauriculari unici sau multipli situai ntre tragus i comisura bucal , ulterior asimetria
facial au reprezentat , dup cum se menioneaz n literatura de specialitate (13)
markeri fenotipici caracteristici sindromului GoldenharGorlin.S-au asociat anomalii
cardiace ,vertebrale , genito-urinare ,anomalii ale SNC(spina bifid) , hipoacuzie i
retard mental .
Constatarea unui spectru de anomalii asociate nerandomizate la un pacient a
orientat diagnosticul spre asociere VACTERL: hipoplazia radiusului , anomalie
Klieppel-Feil , DSV, rinichi n potcoav . Dismorfismul cranio-facial a constat n : bose
frontale ,fontanele largi, pavilioane auriculare grosiere.
S-a observat, deasemenea, c expresivitatea clinic n sindroamele de
contiguitate genic este variabil, de la manifestri clinice inaparente , la un tablou
clinic complex constnd n dismorfism cranio-facial caracteristic: microcefalie,
hipertelorism, gene lungi i intoarse , piramid nazal proeminent, narine orientate
anterior, macrostomie, protruzia limbii, trsturi considerate caracteristice sindromului
Angelman (14,15) sau frunte proeminent, esut celular perioritar n exces, strabism, iris
stelat, reginuea malar lrgit, obraji plini, buze proeminente, piramida nazal aplatizat,
menton proeminent elemente specifice in sindromul Williams ( 16) . S-au asociat o
serie de manifestri clinice severe : anomalii structurale viscerale, tulburri neurologice
, retard mental sau tulburri metabolice . n absena disponibilitii ( n momentul
actual) efecturii diagnosticului specific ( FISH), ncadrarea ntr-un anumit sindrom s-
a bazat pe tabloul clinic .
Constatarea unor combinaii specifice de semne i simptome , conturnd un
fenotip recunoscut clinic , utilizarea programelor POSSUM ( 8) i OMIM (6) a
permis ncadrarea a opt dintre pacieni n alte sindroame genetice : sindrom Cornelia
de Lange ( fig 6) cu fenotipul caracteristic , asociind dismorfism cranio- facial
(brahicefalie, sprncene groase , synophris, gene lungi, ncurbate, baza nasului

deprimat, narinele orientate anterior, filtrum lung , buza superioar subire , comisurile
bucale coborte) ; modificri cutanate ( hirsutism, tegumente marmorate cu cianoz
perioral ) i sindrom convulsiv ; sindrom Seckel ( fig 7) caracterizat prin :
microcefalie, frunte hipoplazic, globi oculari mari, fante palpebrale cu orientare
antimongoloid, piramid nazal proeminent, micrognaie, pavilioane auriculare jos
nserate i nanismul ( talia final situndu-se sub - 5DS ) , elemente considerate
constante n tabloul clinic ( 17) ; sindrom Melnich-Needles la care anomaliile cranio-
faciale (facies mic, exoftalmie, hipertelorism, obraji proemineni) s-au asociat cu
anomalii scheletale i sindrom Hallermann-Streiff individualizat prin brahicefalie,
microftalmie, hipoplazie malara,piramida nazal mic, subire ,ascuit prin hipoplazia
cartilagiilor nazale,micrognaie , hipotrihoz n special la nivelul scalpului, sprncenelor
i genelor ,retard mental, fiind realizat tabloul clinic specific descris n literatura de
specialitate .( 18)
Naterea unui copil dismorf implic numeroase probleme medicale ,
psihologice i sociale att pentru pacient ct i pentru familie, susinnd importana
profilaxiei apariiei unor alte cazuri n familie prin sfat genetic .Acesta este posibil de
acordat n bolile monogenice, n care poate fi calculat riscul de recuren i in bolile
cromozomiale , n care a devenit posibil i n ara noastr , diagnostcul prenatal . Cum
cele dou categorii de boli au deinut o pondere de 43,56 % i respectiv 43,15 % n
studiul de fa , reiese c sfatul genetic este posibil a fi acordat n marea majoritate (
86,71 %) a familiilor pacienilor evaluai.

Concluzii

1) Sindroamele genetice insoite de dismorfism cranio-facial s-au incadrat -
n ordinea descresctoare a frecvenei n urmtoarele categorii : boli monogenice
(43,56 %) ; boli cromozomiale (43,15 %); anomalii structurale multiple :
holoprozencefalie, secvene , anomalii ale unui cmp comun de dezvoltare sau asocieri
(5,39%) ; sindroame de contiguitate genic (4,56% ) i alte sindroame genetice
(3,32%)
2) Faptul c in bolile monogenice se poate calcula , riscul de recuren la
descendeni iar n cele cromozomiale se poate stabili diagnosticul prenatal, ( 43,5 % i
respectiv 43,1 % n lotul studiat) susine importana cunoaterii i diagnosticrii
precoce a acestora , n vederea acordrii sfatului genetic adecvat .

Bibliografie

1. 1. AASE JM. : Dysmorphologic diagnosis for the pediatric practitioner. Pediatr
Clin North Am. 1992 Feb;39(1):135-56
2. GRIGORESCU-SIDO P. :Tratat elementar de Pediatrie ed. Casa Cartii de
Stiinta , 2000, vol 4 :13- 137.
3. PINSKY L : Minor Congenital Anomalies:Organizations,Recommendations, and
Prefatory Comments on Individual Submissions by Worshop Members ,
Prevention of Physical and mental Congenital Defects, Part C,p 39- 44, 1995
4. 4 .HUNTER AG : Medical genetics: 2. The diagnostic approach to the child with
dysmorphic signs. CMAJ. 2002 Aug 20;167(4):367-72.
5. STEFANESCU D.T , CALIN G.A, STEFANESCU FC : Genetica Medicala
.Progrese Recente , Ed Tehnica 1998, 48-80
6. OMIM- Online Mendelian Inheritance in Man http:// www.ncbi.nih.gov
7. ORPHANET -www.orphaned.infobiogen.fr
8. POSSUM - WWW.possum.net.au
9. BELL R, RANKIN Down's syndrome: occurrence and outcome in the north of
England, 1985-99. J Paediatr Perinat Epidemiol. 2003, ian;17(1):33-9.,

10. MATTHEWS AL.: Chromosomal abnormalities: trisomy 18, trisomy 13,
deletions, and microdeletions. J Perinat Neonatal Nurs.1999, Sept;13(2):59-75;
11. HERSH JH, ANGLE B, FOX TL, BARTH RF, BENDON RW, GOWANS G.
Developmental field defects: coming together of associations and sequences during
blastogenesis. Am J Med Genet. 2002Jul 15;110(4):320-3.
12. ANDREA l GROPMAN,MAXIMILIAM MUENKE : Holoprosencephaly
.Management of genetic Syndromes .ed Wiley-Liss .Inc 2005 : 291- 308
13. MILLER TD, METRY D. Multiple accessory tragi as a clue to the diagnosis of the
oculo-auriculo-vertebral (Goldenhar) syndrome J Am Acad Dermatol. 2004;50(2
Suppl):S11-3. Medline
14. 14 CAMPOS CASTELLO J : Angelman syndrome Orphaned Encyclopedia .sept
2004
15. VOGELS A, FRYNS JP : The Prader-Willi syndrome and the Angelman syndrome
.Genet Couns. 2002;13(4):385-96.
16. DONNAI D, KARMILOFF-SMITH A. Williams syndrome: from genotype
through to the cognitive phenotype : Am J Med Genet. 2000, 197(2):164-71 ;
17. FAIVRE L, LE MERRER M, LYONNET S, PLAUCHU H, DAGONEAU N,
CAMPOS-XAVIER AB, ATTIA-SOBOL J, VERLOES A, MUNNICH A,
CORMIER-DAIRE V. Clinical and genetic heterogeneity of Seckel syndrome.
Am J Med Genet. Nov 1;112(4):379-83.2002
18. ORPHANET -www.orphaned.infobiogen.fr Osteodysplasty, Melnick-Needles
type Orphanet number. ORPHA2484

Genetic syndromes with cranio - facial dysmorphic features,
recorded at the Center of Genetic Diseases Cluj

MIRELA CRIAN, PAULA GRIGORESCU-SIDO

Abstract

Cranio - facial dysmorphism represents a main somatic marker in the diagnosis
of many genetic syndromes. There were assessed 241 children with dysmorphic features.
Diagnosis was based upon associated clinical data obtained by physical examination and
the results of paraclinical examinations, cytogenetic assays and consulted genetic
programs: POSSUM, OMIM. By these means, cases were included in the following
categories: monogenic diseases (105 patients), chromosomopathies (104 patients),
multiple structural anomalies: holoprozencephalia, sequences, anomalies of one field of
development, or associated conditions (13 patients), genetic contiguity syndromes (11
patients) and other genetic syndromes, representing 43.56%, 43.15%, 5.39%, 4.56% and
3,32%, respectively. Medical, psychological and social implications of the birth of a
dysmorphic child sustain the importance of prophylaxis in risk families.
Keywords : cranio - facial dysmorphism, phenotypic marker, genetic
syndromes

626
EVALUAREA CRITERIILOR CLINICE I BIO-UMORALE
N DIAGNOSTICUL HEPATITEI CRONICE VIRALE B
LA COPIL
CRISTINA SKORKA
1
, RODICA MANASIA
2
, C. LAZR
2
,
PAULA GRIGORESCU-SIDO
2
1
Spitalul Orenesc Dr. Valer Russu Ludu
2
Catedra Pediatrie I - U.M.F Iuliu Haieganu Cluj Napoca
Rezumat
Autorii au evaluat criteriile diagnostice la un lot de 90 copii cu hepatit cronic
viral B sau B+C. Pacienii au fost grupai, n baza leziunilor histologice, n trei loturi:
lotul I ( 27 pacieni cu hepatit cronic minimal), lotul II (29 pacieni cu hepatit cronic
uoar) i lotul III (34 pacieni cu hepatit cronic moderat) . Debutul prin hepatit
acut a fost prezent la 3,33% din cazuri, la restul pacienilor debutul fiind insidios i
simptomatologia inconstant i nespecific. Simptomele au fost prezente la un procent de
53,33% dintre acetia, fiind reprezentate de asocieri variate ntre simptome dispeptice,
dureri abdominale nesistematizate i un sindrom asteno-adinamic, fr diferene semnifi-
cative statistic n funcie de severitatea leziunilor histopatologice. Dintre semnele clinice
digestive cea mai important a fost hepatomegalia prezent la toi pacienii , la 25,25%
dintre acetia asociindu-se i splenomegalia. A dominat hepatomegalia uoar n toate
cele trei loturi dar a existat o frecven statistic semnificativ mai mare a hepatomegaliei
moderate la pacienii din lotul III. Principala modificare funcional-biochimic a fost
prezena sindromului de hepatocitoliz la 76,66% dintre pacieni cu o valoare medie a
TGP de 126,64+/-124 ui/l (VN=40 ui/l), analiza statistic evideniind o valoarea statistic
semnificativ mai mare la lotul cu leziuni histologice moderate fa de lotul cu leziuni
histologice minime. 85,55% dintre copiii cu hepatit cronic viral B au prezentat AgHbe
pozitiv, 66,23% dintre acetia avnd valori ale transaminazelor 2 VN. Valoarea maxim
a frecvenei pacienilor cu Ag Hbe pozitiv i a celor cu hepatocitoliz a fost nregistrat
la pacienii cu hepatit cronic moderat (97,05 % i respectiv 29,87%).
Cuvinte cheie: hepatit cronic viral B, diagnostic, copil
Introducere
Infecia viral cu virus hepatitic B (VHB) reprezint cea mai frecvent cauz a
hepatitelor cronice la copil. Romnia face parte din zona cu endemicitate medie pentru
aceast infecie (6-8% n populaia general), hepatita cronic viral B fiind considerat
o problem de sntate public (1) .
Este justificat de aceea interesul mare al medicilor pentru depistarea infeciei
i pentru monitorizarea susinut a acestor pacieni cu scopul surprinderii momentului
cel mai indicat pentru iniierea unui tratament antiviral, n vederea eradicrii infeciei cu
VHB.


Scopul studiului
Studiul de fa i propune evaluarea criteriilor diagnostice clinice i funcional-
biochimice la un lot de copii diagnosticai cu hepatit cronic viral B n Clinica Pediatrie
I Cluj .
Material i metod
Au fost inclui n studiu 90 pacieni, la care, n perioada 1987-2005 n Clinica
Pediatrie I Cluj s-a stabilit diagnosticul de hepatit cronic viral B sau B+C.
Metoda de lucru a constat n : a) nregistrarea datelor anamnestice privind isto-
ricul bolii; b) examenul clinic complet; c) evaluare funcional hepatic prin teste uzuale:
determinarea concentraiei serice a transaminazei glutamic-piruvic (TGP) (prin metoda
kinetic), a pseudocolinesterazei serice (che) (prin metoda Btc/kinetic), a bilirubinei to-
tale (BT) i a fraciunilor sale (prin metoda diazo), a gama glutamintranspeptidazei ( GT)
(prin metoda carboxi/kinetic), a proteinelor totale (prin metoda colorimetric reacia
biuretului), electroforeza proteinelor serice; evaluare hematologic periferic complet
cu calcularea indicilor eritrocitari; d) examen ultrasonografic hepato-splenic i a axului
spleno-portal; e) determinarea (prin metoda imun-enzimatic ELISA) a markerilor se-
rologici ai virusului hepatitic B (HBV): AgHBs, AC anti HBs, Ac anti HBc, Ag Hbe,
AC anti Hbe; evaluarea unei posibile asocieri a infeciei cu virus hepatitic C (HCV) prin
determinarea AC anti HCV iar pentru un numr de 65 de pacieni i evaluarea asocierii
infeciei cu virus hepatitic D (HDV) prin determinarea AC anti HDV; f) examen histopa-
tologic hepatic (efectuat pe fragment hepatic obinut prin puncie biopsie hepatic transpa-
rieto-hepatic) cu evaluarea separat a leziunilor necro-inflamatorii i a fibrozei utiliznd
scorul Knodell (2). Pentru leziunile necroinflamatorii s-a calculat indicele de activitate
histologic (HAI) pe baza cruia s-au delimitat patru forme de gravitate: hepatita cronic
minimal (HAI = 1-3), hepatita cronic uoar (HAI= 4-8), hepatita cronic moderat
(HAI= 9-12) i hepatita cronic sever (13-18). Fibroza a fost cuantificat n patru stadii:
fibroz uoar (scor 1), fibroz moderat (scor 2), fibroz sever (scor 3), ciroz (scor 4).
Dintre cei 90 pacieni luai n studiu, 3 pacieni au prezentat asociat o
glomerulonefrit persistent secundar infeciei cu VHB (GNP).
Structurarea lotului a fost realizat pe baza indicelui de activitate necroin-
flamatorie iar rezultatele au fost prelucrate statistic cu ajutorul testului ANOVA, chi2 i
Fisher.
Rezultate
Vrsta medie (n ani) la stabilirea diagnosticului a fost de 7,24+/-4,24 ani (cu
limite de la 1 an la 18,25 ani ). Lotul a inclus 59 biei i 31 fete ( raport M/F= 1,9/1).
n funcie de HAI cei 90 de pacieni au fost grupai n trei loturi:
* lot I = hepatit cronic minimal = 27 pacieni (30%)
* lot II= hepatit cronic uoar = 29 pacieni (32,22%)
* lot III = hepatit cronic moderat = 34 pacieni (37,77%)
Cei 56 pacieni cu hepatit cronic minimal sau uoar au reprezentat 62,22%
din lotul evaluat.
Scorul pentru fibroz n cele trei loturi a fost variabil, cu o medie de 1,05 ; 1,91
respectiv 2,19.


Structura etiologic i ncadrarea n faza evolutiv ( pe baza prezenei sau
absenei AgHBe ca i marker de replicare viral) sunt prezentate n tabelul nr.I.

Tabel nr I.
Structura etiologic i ncadrarea n faza evolutiv a pacienilor din cele trei loturi
Lot I Lot II Lot III Total
n % n % n % n %
VHB 25 92,59 29 100,00 34 100,00 88 97,77
VHB + VHC 2 7,40 2 2,22
AgHBe pozitiv 21 77,77 23 79,31 33 97,05 77 85,55
AgHBe negativ /
Ac anti Hbe pozitiv
6 22,22 6 20,68 1 2,94 13 14,44

Debutul prin hepatit acut cu VHB a fost prezent la 3 pacieni din lot (3,33% ).
Prezena unei simptomatologii sugestive pentru afectarea hepatic a fost decelat
la 48 de pacieni (53,33% din lotul studiat), i a constat n asocieri variate ntre simptome
digestive i extradigestive. Pentru ceilalali 42 de pacieni (46,66% din lot) motive-
le investigrii hepatice au fost determinate fie de modificri la examenul obiectiv, fie
modificri ale unor parametrii biochimici, decelate cu ocazia unor examene de bilan sau
pentru diverse afeciuni intercurente.
Manifestrile digestive i extradigestive prezente la pacienii simptomatici din
fiecare lot sunt prezentate n figura 1 A i B iar modificrile obiective decelate prin exa-
men clinic la ntregul lot de copii sunt prezentate n figura 2 A i B.
A) Simptome digestive
37. 03%
18. 51%
41. 37%
27. 58% 26. 47%
14. 70%
20.00%
34,44%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
s indrom dis pept ic bilio-duodenal dureri abdominale
nes is t emat iz at e
lot I lot II lot III total lot I lot II lot III total
Sindrom dispeptic: Chi
2
(I, II)= 0,11 p > 0,05;Chi
2
(I, III)= 0,78 p >0,05;Chi
2
( II,
III)= 1,57 p >0,05 ;
Dureri abdominale :Chi
2
(I , II)= 0,64 p > 0,05; Fisher ( I, III) p >0,05; Chi
2
( II,
III)= 1,59 p >0,05

B) Simptome extradigestive
34. 44%
38. 23% 34. 48%
29. 62%
0%
50%
100%
lot I lot II lot III t ot al
s indr om as teno- adinamic
Chi
2
( I , II)= 0,15 p > 0,05; Chi
2
( I, III)= 0,49 p > 0,05; Chi
2
( II, III)= 0,10
p >0,05 ;
Fig.1. Simptome prezente la pacienii cu hepatit cronic viral B (n= 48)
A) Semne digestive
18,5%
3,4%
35,3%
1,1% 0%
100%
20,7%
100%
0%
100%
25,6%
100%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
hepatomegalie = H s plenomegalie = S s ubic ter = I
lot I lot II lot III total lot I lot II lot III total lot I lot II lot III total
S : Chi 2 ( I , II)= 0,04 p > 0,05; Chi 2 ( I, III)= 2,11 p >0,05; Chi 2 ( II, III)=
1,64 p >0,05 ;
I : Fisher ( I , II) p > 0,05; Fisher ( II, III) p >0,05 ;
B) Semne ext radigest ive
3,70%
10,34%
3,44% 3,44%
58,82%
1,11% 1,11%
81,48%
3,70%
51,72%
3,44%
2,94%
5,88%
63,33%
5,55% 4,44%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
def ic it ponder al
( IMC<per c entila3)
paloar e epis tax is r ec idiv ant r as h tr anz itor s dr de r etenie
hidr os alin ( GNP)
lot I lot II lot III total lot I lot II lot III total lot I lot II lot III total lot I lot II lot III total lot I lot II lot III total
deficit ponderal Fisher ( I , II) p > 0,05; Fisher ( I, III) p >0,05;Fisher (II, III) p
>0,05;
paloare: Chi 2 ( I , II)= 5,52 p > 0,05; Chi 2 ( I, III)= 3,6 p >0,05; Chi 2 ( II,
III)=0,32 p >0,05 ;
epistaxis: Fisher ( I , II) p > 0,05; Fisher ( II, III) p >0,05 ;
rash: Fisher ( I , II) p > 0,05; Fisher ( II, III) p >0,05 ;
sdr. retenie hidro-salin: Fischer ( I , II) p > 0,05;Fisher ( I, III) p >0,05; Fisher ( II,
III) p >0,05 ;
Fig.2. Semne clinice prezente la pacienii cu hepatit cronic viral B (n=90)

Raportnd hepatomegalia (dimensiuni exprimate n cm sub rebordul costal pe
linia medio-clavicular dreapt) la dimensiunile fiziologice n funcie de vrsta pacienilor
s-au delimitat trei grade de severitate: uoar (1-3 cm), medie (3-5 cm) i sever (peste
5 cm). Splenomegalia (dimensiuni exprimate n cm sub rebordul costal pe linia medio-
clavicular stng) a fost de asemenea ncadrat ca i uoar ( 2 cm), medie ( 2-5 cm) i
sever (> 5 cm).
Distribuia diferitelor grade de severitate a visceromegaliei la cele trei loturi este
prezentat n figura 3 A i B.
A) Hepatomegalie
85. 18%
96. 55%
79. 41%
86. 66%
14. 81%
3. 44%
20. 58%
13. 33%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
lot I lot II lot III total
hepatomegalie
uoar
hepatomegalie
medie
Fischer ( I , II) p > 0,05; Fischer ( I, III) p >0,05; Fisher ( II, III) p< 0,05 ;

B) Splenomegalie
60, 00%
66, 66%
58, 33%
60, 86%
40, 00%
33, 33%
41, 66%
39, 13%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
lot I lot II lot III t ot al
splenomegalie
uoar
splenomegalie
medie
Fisher ( I , II) p > 0,05; Fisher ( I, III) p >0,05;Fisher ( II, III) p >0,05 ;
Fig.3. Distribuia gradelor de severitate ale visceromegaliei la pacienii cu hepatit cronic
viral B
Investigarea celor mai reprezentativi parametrii biochimici din cadrul fiecrui
sindrom fiziopatologic hepatic clasic i rezultatele evaluarii hematologice sunt prezentate
n figura 4 A i B.

A) Modificri ale testelor funcionale hepatice
66,66%
11,11%
75,86%
3,44% 3,44%
85,29%
2,94%
76,66%
11,11%
1,11% 2,22%
0% 0%
13,79%
0%
8,82%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
TGP > 40 ui/l c he < 180 mic r omol/ml/h BT > 1,5 mg% gama GT > 49 mg%
lot I lot II lot III total lot I lot II lot III total lot I lot II lot III total lot I lot II lot III total
TGP: Chi
2
( I , II)= 0,58 p > 0,05; Chi
2
( I, III)= 2,95 p >0,05; Chi
2
( II, III)=
0,9 p >0,05 ;
Che :Fisher ( I , II) p > 0,05; Fisher ( I, III) p >0,05; Fisher ( II, III) p >0,05 ;
BT : Fisher ( I , II) p > 0,05; Fisher ( II, III) p >0,05 ;
Gama GT: Fisher ( I , II) p > 0,05;Fisher ( I, III) p >0,05; Fisher( II, III) p >0,05 ;

B) Modificri hematologice
25. 92%
11. 11%
13. 79%
16.66%
13.33%
3.33%
7%
0%
20. 68%
11. 76%
8. 82%
3%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
anemie leuc openie t romboc it openie
lot I lot II lot III total lot I lot II lot III total
anemie : Chi 2 ( I , II)= 1,30 p > 0,05; Fisher ( I, III) p >0,05; Fisher ( II, III) p
>0,05 ;
leucopenie :Fisher ( I , II) p > 0,05; Fisher ( I, III) p >0,05; Fisher ( II, III) p
>0,05 ;
trombocitopenie :Fisher (I, II) p > 0,05; Fisher ( I, III) p >0,05; Fisher ( II, III)
p >0,05 ;
Fig. 4. Modificri ale testelor funcionale hepatice i ale celor hematologice la pacienii
cu hepatit cronic viral B
Valoarea medie a TGP la cele trei loturi este prezentat n figura 5 iar distribuia
pacienilor n funcie de valoarea TGP i de prezena / absena AgHbe n figura 6.

90,85
+/- 67,08
150,83
+/- 178,67
134,44
+/- 95,96
126,64
+/-124,00
0
50
100
150
TGP
(ui/l)
p = 0,0499
p>0,05
ANOVA (I,II,III) p= 0,1758 (> 0,05); ANOVA ( I,II) p= 0,1070(> 0,05); ANOVA (I,III)
p= 0,0499
Fig. 5. Valorile medii ale TGP n funcie de gradul leziunilor necroinflamatorii.
6,89%
17,24%
2,94%
7,40%
7,40% 3,44%
12,22% 11,76%
18,51%
14,81%
11,11%
17,64%
17,24%
2,22%
14,44%
58,88%
51,85% 55,17%
67,64%
1,11%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
A
g

H
b
e
+
A
g

H
b
e
-
A
g

H
b
e
+
A
g

H
b
e
-
A
g

H
b
e
+
A
g

H
b
e
-
A
g
H
b
e

+
A
g
H
B
e

-
TGP 2 VN
VN < TGP < 2 VN
TGP = VN
Lot I Lot II Lot III
AgHbe + , TGP 2 VN : chi 2 (I, II) =0,04 p > 0,05; chi 2 (I, III) =0,05 p > 0,05;
chi 2 (II, III) =0 p > 0,05;
Lot I: Fisher TGP 2 VN (AgHBe +, AgHBe - ) p < 0,05
Lot II: Fisher TGP 2 VN (AgHBe +, AgHBe - ) p < 0,05
Lot III: Fisher TGP 2 VN (AgHBe +, AgHBe - ) p > 0,05
Total : chi2 TGP 2 VN (AgHBe +, AgHBe - )= 17,32 p < 0,00005
Fig. 6. Distribuia pacienilor n funcie de valorile TGP i prezena sau absena AgHbe

Din cei 77 pacieni cu AgHBe pozitiv (tabel I) 51 pacieni (66,23%) au prezentat
TGP 2 VN, distribuia pe loturi fiind urmtoarea: lot I -14 pacieni (18,18%), lot II -14
pacieni (18,18%) i lot III. - 23 pacieni (29,87%) .
Discuii
Date din literatur arat dominana la vrsta copilriei a formelor de hepatit
cronic viral B cu leziuni histologice minime i uoare, formele moderate/severe find
estimate la 1/3 din cazuri (3-8). Rezultatele studiului nostru sunt concordante cu aceste
observaii, formele de hepatit cronic cu leziuni minime i uoare reprezentnd 62,22 %
din lot iar formele moderate 38% .
Procentul mare de pacieni (85,55%) evideniat de studiul nostru, la care infecia
viral se afl n stare replicativ (tabel I) este de asemenea concordant cu datele din
literatur fiind foarte probabil consecina evoluiei naturale a infeciei contractate la vrst
mic (8-11).
Procentul mic de debut prin hepatit acut (3,33% )este susinut i de alte
observaii citate n studii la copii, n contrast cu evoluia natural a infeciei cronice cu
VHB la vrsta adult (10, 12) .
Hepatita cronic viral B la copil are n general o evoluie silenioas, aspect
menionat de numeroase studii (5,10,13-15), debutul fiind de regul insidios, iar simptoma-
tologia inconstant i puin specific. n studiul de fa simptomele au fost prezente la un
procent de 53,33% din cazuri situat sub cel maxim de 77% semnalat n literatura de specia-
litate (10) fiind reprezentate de asocieri variate ntre simptome dispeptice (inapenten,
apetit capricios, saietate precoce, balonri, greuri i/sau vrsturi), dureri abdominale ne-
sistematizate , astenie i oboseal la efort. Nu am constatat diferene semnificative statistic
legate de prezena diverselor simptome i severitatea leziunilor necroinflamatorii (figura
1 A i B), rezultate concordante cu ale altor studii (16-19).
Semnele clinice (digestive i extradigestive) au fost prezente ns, izolate sau
asociate la toi pacienii (figura 2 A i B). n cadrul semnelor digestive cea mai important
a fost hepatomegalia prezent la toi cei 90 pacieni reprezentnd uneori singurul indiciu
clinic de boal, date concordante cu alte observaii din literatur(3,19-22). Splenomegalia
s-a asociat la 23 dintre pacieni reprezentnd un procent de 25,25% din lot. Procentul
de pacieni cu splenomegalie crete progresiv de la 18,51% n lotul I la 20,67% n lo-
tul II i 36,25% n lotul III, dar nu exist diferene semnificative statistic n funcie de
gradul leziunilor histopatologice (figura 2A) . Din punct de vedere al severitii domin
hepatomegalia uoar prezent n procente apropiate la lotul cu leziuni histologice mi-
nime i uoare (85,18% respectiv 96,55%) dar n procent semnificativ mai sczut la lotul
cu leziuni histologice moderate (79,41%), la care se evideniaz un procent mai mare de
pacieni cu hepatomegalie moderat ( 20,58%) (figura 3A). n ceea ce privete spleno-
megalia a predominat forma uoar:60%, 66,66% i 58,33% n lotul I, II i respectiv III,
fr a se evidenia diferene statistic semnificative (figura 3B).
Dezvoltarea somatic a pacieniilor luai n studiu a fost corespunztoare vrstei
i sexului la aproximativ 95% dintre acetia, aa cum remarc i ali autori (23,24). La
5 pacieni (5,55% din cazuri) s-a evideniat un deficit ponderal dar nu s-a constatat o
legtur ntre prezena acestuia i severitatea leziunilor necroinflamatorii (figura 2B).
Examinrile funcional-biochimice efectuate pentru evaluarea hepatic au
evideniat, ca principal modificare, prezena sindromului de hepatocitoliz la 76,66%
dintre pacieni (figura 4A); alte studii consemneaz la copil procente de 52% (25), 51,9%
(24).
Valoarea medie a TGP la lotul studiat a fost de 126,64 +/- 124 ui/l reprezentnd

de peste 3x VN pentru metoda utilizat (VN a TGP 40 ui/l). Analiza statistic n funcie de
gradul leziunilor necroinflamatorii a artat o diferen semnificativ statistic ntre valoarea
medie a TGP la pacienii cu leziuni necroinflamatorii moderate (134,44 +/- 95,97) i va-
loarea medie a TGP la pacienii cu leziuni minime (90,85+/-67,08) (figura 5) , observaie
menionat i de alte studii (5,26).
Consecin a evoluiei naturale a infeciei cu VHB dobndite la vrst mic (8-
11) peste 50% din pacienii fiecrui lot prezint valori ale TGP crescute 2 VN asociate
cu prezena AgHBe. Procentul crete progresiv de la 51,85% n lotul cu leziuni minime la
55,17% i respectiv 67,64% n lotul cu leziuni uoare i moderate, dar nu exist diferene
semnificative statistic n funcie de gradul leziunilor necroinflamatorii (figura 6). 66,23%
dintre pacienii cu AgHbe pozitiv evaluai n acest studiu au prezentat un nivel crescut al
transaminazelor 2 VN (cte 18,18% n lotul I i II i 29,87% n lotul III).
Dintre cei 13 pacieni care au realizat seconversia n sistemul e se
individualizeaz 1 caz cu valori crescute ale TGP peste 2xVN (figura 6), la care se ridic
suspiciunea unei tulpini mutante. n etapa respectiv de studiu nu s-a beneficiat ns de
disponibilitatea de a doza ADN VHB, pentru confirmarea acestei suspiciuni.
Paloarea a fost prezent clinic la 57 pacieni reprezentnd 63,33 % din cazuri
( figura 2B), dar, doar la 15 pacieni (16,66% din lot ) s-a confirmat prezena anemiei
(figura 4B). Prezena unei leucopenii uoare sau a unei trombocitopenii uoare (figura
4B) a fost prezent la un procent redus de cazuri (13,33% respectiv 3,33% din cazuri)
modificrile hematologice prezentate fiind interpretate n contextul unui deficit de acid
folic.
Concluzii
Copiii cu hepatit cronic evaluai au prezentat leziuni histopatologice minime
i uoare n procent de 62,2% i moderate n procent de 37,7%
Nu a existat concordan ntre simptomatologia bolii i gradul activitii necroin-
flamatorii .
Modificarea obiectiv principal a fost reprezentat de hepatomegalie uoar
sau moderat la toi pacienii., splenomegalia (uoar sau moderat ) fiind prezent la
numai 25 %, dintre pacieni .
Principala modificare funcional-biochimic a fost prezena sindromului de
hepatocitoliz , a crui severitate a fost concordant cu leziunile histopatologice.
Prezena AgHBe, marker de evolutivitate a bolii a fost semnificativ statistic mai
mare la grupul pacienilor cu hepatit cronic moderat comparativ cu grupul celor cu
hepatit cronic usoar ( 97% vs.29,8%) .
Bibliografie

1 MOLNAR G.B., POPA S., JEBELEANU L., DAMIAN C. Studiul prevalenei mar-
kerilor serici ai infeciei cu virusurile hepatitelor n anamneza epidemiologic a populaiei.
Bacteriologia, Virusologia, Parazitologia, Epidemiologia, 1994, 39 (3-4), 141-150;
2 ISHAK K, DESMET VJ, MACSWEEN M, SCHEUER PJ et al. Histological grading
and staging of chronic hepatitis. J. Of Hepatology.1995, 22:696-9;
3 ZHANG HF, YANG XJ, ZHU SS, ZHAO JM, ZHANG TH, XU ZQ, CHEN DW,
WANG SS, CHEN JM. Pathological changes and clinical manifestations of 1020 children
with liver diseases confirmed by biopsy. Hepatobiliary Pancreat Dis Int.2004;3(3):395-8
4 ROMER H, ESSENFELD- YAHR E, TORRES P, YAMIN Y, GOMEZ M. Clinical and
histopathological evolution of active chronic hepatitis. GEN.1997 Jan-Mar;31(3):143-7;


5 BOSCH C, BECKER M, ROTTHAUWE HW, FODISCH HJ. Chronic viral hepati-
tis B in childhood. I.Clinical, biochemical and histological results. Eur J Pediatr. 1980
Dec;135(2):169-73;
6 RUIZ-MORENO M. Chronic hepatitis B in children. Natural history and treatment. J
Hepatol. 1993;17 Suppl 3:S64-6;
7 CONJEEVARAM HS DI BISCEGLIE AM. Management of chronic viral hepatitis in
children. J Pediatr gastroenterol Nutr.1995 May;20(4):365-75;
8 CHANG MH. Natural history of hepatitis B virus infection in children. J Gastroenterol
Hepatol.2000 May;15 Suppl:E16-9.
9 YUEN MF, LAI CL. Natural history of chronic hepatitis B virus infection. J Gastroen-
terol Hepatol.2000 Maz;15 Suppl:E20-4;
10 BORTOLOTTI F, CADROBBI P, CRIVELLARO C, BERTAGGIA A, ALBERTI
A, REALDI G. Chronic hepatitis type B in childhood:longitudinal study of 35 cases.
Gut.1981 Jun,22(6):499-504;
11 GRIGORESCU SIDO P, CRE V, MANASIA R , LAZR C, JEBELEANU L,
MOLNAR G.B, BUCERZAN S, BADIU R. Tratamentul cu interferon n hepatita cronic
viral B la copil. Noutatea Pediatric Prahovean 1999;II,1(3):17-21;
12 LAZR C. Hepatita cronic viral B la copil n: Infecia persistent cu virus hepatitic
B la copil. Casa Crii de tiin ,Cluj, 2005: 27-88;
13 INOIATOVA FI, KADYROV BA, ABDUMADZHIDOVA SHU, INOGAMOVA
GZ, AKHMEDOVA AKH, VALIEVA NK. Characteristics of chronic viral hepatitis B in
children of various ages. Lik Sprava.2002;(2):68-72;
14 MAGGIORE G, MARZANI D, DE GIACOMO C, SESSA F, CIVARDI G, SCOTTA
MS. Chronic HB virus hepatitis in chidren. A study of 29 cases. Sem Hop. 1984 may 3;
60(19):1349-52 ;
15 BARTOLOTTI F. Chronic viral hepatitis in childhood. Baillieres Clin Gastroente-
rol.1996 jul;10(2):185-206;
16 JUSZCZYK J. Clinical course and consequences of hepatitis b infection. Vaccine
.2000 feb 18;18 Suppl 1:S23-5;
17 CHANG MH. Chronic viral hepatitis. Indian J Pediatr.1995 nov-dec; 62(6):673-9;
18 CODONER P, BRINES J, BERNARD O ,HADCHOUEL M, ALAGILLE D, SCO-
TTO J. Serum DNA of hepatitis B virus in children with chronic infection. An Esp Pedi-
atr.1986 Feb;24(2): 98-104;
19 UCHAIKIN VF, CHEREDNICHENKO TV, CHAPLYGINA GV , KONEY VA,
POVALIKHINA AE, GUSEEVA NA, MOLEVA TP. Treatment and outcome of chronic
hepatitis B in children. Eksp Klin gastroenterol. 2002; (5):54-8, 127-8;
20 GRIGORESCU -SIDO P. Hepatitele cronice virale n: Tratat elementar de pediatrie,
vol.III. Casa Crii de tiin , Cluj, 1997:293-312;
21 MIU N. Hepatita cronic cu virus hepatitic B i B+C: diagnostic pozitiv n: Hepa-
titele cronice ale copilului, progrese n diagnostic i tratament. Casa Crii de tiin,
Cluj,1999:52-73;
22 VARGAS V, ESTEBAN R. Hepatitis B: Clinical manifestations. Diagnosis and man-
agement. Tim Top Med 2001:1-12;
23 KUP J,, WOZNIAKOWSKA-GESICKA T., WIRNIEWSKA-LIGIER M., KUBACKI
J. Evaluation of the somatic development in children with chronic virus hepatitis. Pol
Merkuriusz Lek. 2005, 18(108):637-41;
24 MORARU E. Tablou clinic. Tablou biologic, histologic i paraclinic n: Hepatita
cronic la copil. Editura Polirom, Iai, 1999:190-264;
25 BOXALL EH, SIRA J, STANDISH RA , DAVIES P, SLEIGHT E, DHILLON AP,
SCHEUER PJ, KELLY DA. Natural history of hepatitis B in perinatally infected carriers.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.2004 Sep;89(5):F456-60;

26 HEO JH, HEO J, KWON DS , MOON JH, KIM GH, KANG DH, SONG GA, CHO M,
YANG US. Relationship between serum HBV DNA levels and liver histology in chronic
hepatitis B. Korean J Gastroenterol.2003 Sep;42(3):220-5;

Assessment of clinical and biochemical diagnostic criteria of
chronic viral hepatitis B in children
CRISTINA SKORKA , RODICA MANASIA, C. LAZR , PAULA
GRIGORESCU-SIDO
Abstract
The authors assess diagnostic criteria in a group of 90 children with chronic B or
B+C viral hepatitis. Patients were divided, according to histological criteria, in 3 groups:
group I (27 patients with minimal chronic hepatitis); group II (29 patients with mild chro-
nic hepatitis) and group III (34 patients with moderate chronic hepatitis). Onset by acute
hepatitis was recorded in 3,33% of the cases, in the other patients onset was insidious
with inconstant and nonspecific symptoms. Symptoms were present in 53,33% of these
patients, consisting in variable associations between dyspeptic symptoms, nonsystematic
abdominal pain and astheno-adimamic syndrome, without statistically significant diffe-
rences according to severity of histological lesions. Among digestive symptoms, the most
important was hepatomegaly in all patients, in 25,25% of the cases associated spleno-
megaly was also recorded. Mild hepatomegaly was prevalent in all three study groups, but
there was a statistically significant higher incidence of moderate hepatomegaly in patients
from group III. The main biochemical finding consisted in hepatocytolysis syndrome in
76,66% of the patients, with a mean value of TGP of 126.6+/- 124 ui/L (NV = 40 ui/L),
statistical analysis revealing a significantly higher level in the group with moderate his-
tological changes comparatively with the group with mild histological findings. 85,55%
of the children with chronic viral hepatitis B were AgHBe positive, 66,23% out of these
patients having aminotransferase level 2 NV. Maximum values of the frequency of
AgHBs positive patients and patients with hepatocytolysis were recorded in patients with
moderate chronic hepatitis (97,05% and 29,8%, respectively).
Key words: Chronic viral hepatitis B, diagnostic, child

SENSIBILITATEA FATA DE ANTIBIOTICE LA
BACTERII IZOLATE DIN INFECTII URINARE

BOBO CECILIA
1
, SPNU ILEANA
2
, MARCU CORNELIA DANIELA
2
,
TEREC DOINA
2

1
Catedra de Microbiologie, Uiversitatea de Medicin i Farmacie Iuliu-
2
Centrul de Diagnostic i Tratament, Cluj-Napoca

Rezumat

A fost testat testat sensibilitatea fa de antibiotice pentru 417 tulpini
bacteriene izolate din infecii urinare (anul 2005 - august 2006) de la subieci cu vrsta
cuprins ntre 18 i 85 ani (75% femei i 25% brbai), 51,1% tulpini identificate ca
fiind Escherichia coli, 20,9% specii de Proteus (mai ales Proteus mirabilis), 11,3%
specii de Klebsiella, 11,3% Staphylococcus aureus i 5,5% specii de Pseudomonas.
Pentru tulpinile de Escherichia coli antibiograma evideniaz la tulpinile
testate o sensibilitate crescut la Nitrofurantoin (89,6%), Quinolone, i Cefalosporine de
generaia III. O rezisten crescut s-a nregistrat fa de Ampicilin i la Trimetoprim-
Sulfametoxazol. Tulpinile de Proteus i Klebsiella au prezentat o sensibilitate ma imare
fa de Fluoroquinolone i Cefalosporine de generaia III. Peste 60% din tulpinile de
Proteus au fost rezistente la Nitrofurantoin, iar tulpinile de Klebsiella au prezentat o
rezisten crescut fa de Trimetoprim-Sulfametoxazol. Toate tulpinile de
Staphylococcus aureus, au fost sensibile la Nitrofurantoin, Sulbactam-Ampicilin,
Cefoperazon i aproximativ 60% din tupini au fost sensibile la Fluoroquinolone; peste
40% tulpini sensibile la Gentamycin. Tulpinile de Pseudomonas au prezentat o
sensibilitate crescut fa de Colistin (68,5%), Ceftazidim (52,1%), Amikacin (43,4%) i
peste 30% sensibilitate fa de Gentamycin i Imipenem. O tulpin de E. coli i o
tulpin de Klebsiella au prezentat beta lactamaz cu spectru extins (BLSE). S-au
evideniat asocieri ntre enterobacterii, ntre Pseudomonas spp. cu enterobacterii sau cu
S. aureus, ntre S. aureus i Candida, multe izolate de la pacieni cu infectii urinare
repetate i instituionalizai.
Cuvinte cheie: infecii urinare, enterobacterii, S. aureus, Pseudomonas spp.,
sensibilitate la antibiotice, BLSE.

Introducere

Infeciile tractului urinar (ITU) sunt frecvent ntlnite att n ambulator, ct i
ca infecii nosocomiale. Deseori sunt urmate de episoade recurente, care cresc riscul
instalrii unor leziuni renale de durat. Rspndirea uropatogenilor rezisteni la
antibiotice constituie un alt aspect clinic de mare importan, impunnd o monitorizare
continu a acestora.
Lucrarea prezent analizeaz rezultatele privind sensibilitatea fa de antibiotice
a unor bacterii izolate de la subieci cu ITU, n perioada 01.01.2005 30.08.2006.

636

Material i metod

Au fost izolate 417 tulpini bacteriene de la pacieni cu UTI, avnd vrsta
cuprins ntre 18-85 ani, probele fiind analizate n ambulator, la laboratorul de
Bacteriologie al Centrului de Diagnostic i Tratament (CDT), Cluj-Napoca.
Recoltarea urinii s-a fcut prin metoda jetului ntrerupt (din jetul mijlociu) i s-a
nsmnat cu ansa calibrat cu diametrul interior de 5 mm (volumul de urina ncrcat de
o ans reprezentnd 0,01 ml) pe mediile CLED (cistin-lactoz-deficient n electrolii) i
Levin. Aprecierea bacteriuriei cantitative a constat n determinarea: Numr de
germeni/ml = numr de colonii dezvoltate x 100, i s-a considerat semnificativ pentru
diagnostic prezena unui nr. de 100.000 bacterii/ml. Speciile bacteriene au fost
identificate dup aspectul coloniilor pe medii i prin teste biochimice.
Sensibilitatea la antibiotice s-a determinat prin metoda difuzimetric
standardard: conform stndardelor CLSI/NCCLS, cu microcomprimate de la firma
Bioanalyse: Nitrofurantoin (F), Acid nalidixic (NA), Colistin (CT), Norfloxacin (NOR),
Ofloxacin (OFX), Ampicilin (AM), Amoxicilin-Acid clavulanic (AMC), Sulbactam-
Ampicilin (SAM), Trimetoprim-Sulfametoxazol (SXT), Ceftazidim (CAZ),
Cefoperazon (CEP), Cefuroxim (CXM). Tulpinile de Pseudomonas i Staphylococcus
aureus au fost testate la Gentamycin (CN), iar cele de Pseudomonas i la Imipenem
(IPM).

Rezultate i discuii

Din cele 417 tulpini bacteriene, 75% au fost izolate de la femei i 25% de la
brbai.
Femei
75%
Brbai
25%

Fig..l. Reapartizarea tulpinilor bacteriene n funcie de sexul subiecilor

Frecvena crescut a ITU la femei este determinat n primul rnd de factoriii
anatomici favorizani: uretra mai scurt, deschiderea ei n perineu n vecintatea
teritoriului ce poate fi contaminat cu bacterii intestinale. Pe de alt parte, la femeile n
vrst, odat cu instalarea menopauzei carena estrogenic determin modificri ale
mucoasei uretrale, care devine mai atrofic, mai fragil i mai permeabil, iar unele
probleme urodinamice ale vrstei (defecte de eliminare, insuficien sfincterian, etc.)
mresc ansa contractrii ITU.
Din totalul de 417 tulpini bacteriene 213 (51,1%) au fost identificate ca
Escherichia coli, 87 (20,9%) Proteus (mai ales P. mirabilis), 47 (11,3%) au fost specii de
Klebsiella, 47 (11,3%) Staphylococcus aureus i 23 (5,5%) specii de Pseudomonas.

5,5 %
Pseudomonas
spp.
11,3 %
Staphyloco
ccus aureus
11,3 %
Klebsiella spp.
Escherichia
coli 51,1 %
20,9 %
Proteus spp.

Fig. 2. Speciile bacteriene izolate din ITU

Escherichia coli, se situeaz pe primul loc n etiologia ITU, mai ales a
infeciilor necomplicate. n infeciile complicate, ca i la cei cateterizai, frecvena
izolrii Escherichia coli scade, crescnd proporia de bacterii Gram negativ, non -
Escherichia coli i de bacterii Gram pozitiv (1,2,3). n cazul celor 213 tulpini de
Escherichia coli antibiograma relev o sensibilitate crescut fa de Nitrofurantoin
(89,6%), peste 50% tulpini sensibile la quinolone i peste 40% sensibilitate la
Cefoperazon. Procente mari de tulpini sunt rezistente la Ampicilin i Trimetoprim-
Sulfametoxazol. Din cele 9 tulpini testate la Amikacin, 7 au fost sensibile.
S
36,6%
R
57,7%
IS
0,4%
S
36,6%
R
33,3%
IS
7,9%
S
27,6%
R
4,2%
IS
3,2%
S
37%
R
2.3%
IS
0.4%
S
46,4%
R
2,3%
S
58,6%
R
36,1%
S
65,7%
R
26,2%
IS
0,9%
S
89,6%
R
32,8%
IS
2,3%
S
30%
R
53,9%
AM AMC SAM CXM CEP NA NOR F SXT
Fig.. 3. Sensibilitatea fa de antibiotice a tulpinilor de E. coli

Pentru tulpinile genului Proteus se remarc peste 60% tulpini rezistente la
Nitrofurantoin, respectiv o sensibilitate de peste 40% la quinolone (NA, NOR) i la
Ceftazidim. Au fost testate la Amikacin 20 tulpni, iar 14 au fost sensibile.
S
20,6%
R
25,2%
IS
2,2%
S
16%
R
4,5%
IS
2,2%
S
28,7%
R
8%
S
40,2%
R
5,7%
IS
1,1%
S
40,2%
R
45,9%
S
57,4%
R
26,4%
IS
2,2%
S
11,4%
R
66,6%
IS
1,1%
S
18,3%
R
39%
IS
1,1%
AMC AK CXM CAZ NA NOR F SXT
Fig.. 4. Sensibilitatea fa de antibiotice a tulpinilor din genul Proteus

Tulpinile din genul Klebsiella au o sensibilitate de peste 60% fa de
Nitrofurantoin, Colistin, Norflxacin i peste 40% fa de cefalosporine. Dou tulpini au
fost testate la Amikacin i au fost sensibile la acest antibiotic.
S
48,9%
R
12,7%
S
42,5%
R
6,3%
S
46,8%
R
36,1%
S
61,7%
R
25,5%
IS
2,1%
S
59,5%
R
12,7%
IS
4,2%
S
68%
R
27,6%
S
36,1%
R
38,2%
S
63,8%
R
10,6%
CXM CAZ NA NOR OFX F SXT CT

Fig. 5. Sensibilitatea fa de antibiotice a tulpinilor din genul Klebsiella

Toate tulpinile de Staphylococcus aureus testate au fost sensibile fa de
Nitrofurantoin i fa de unele beta-lactamine (Cefoperazon, Sulbactam-Ampicilin),
aproximativ 60% tulpini sunt sensibile la fluoroquinolone, iar 44,7% sensibile la
Gentamycin.

Tabel 1.
Numr de tulpini de S. aureus testate Antibiotice testate
Sensibile Rezistente Intermediar sensibile
F (Nitrofurantoin) 41 - -
CEP (Cefoperazon) 10 - -
SAM (Sulbactam-Ampicilin) 14 - -
NOR (Norfloxacin) 28 9 3
OFX (Ofloxacin) 29 4 -
CN (Gentamycin) 21 7 1

Tulpinile de Pseudomonas au o sensibilitate de 68,5% pentru Colistin, 52,1%
pentru Ceftazidim, peste 40% sensibilitate pentru Amikacin i peste 30% fa de
Imipenem i Gentamycin.

Tabel 2.
Numr de tulpini de Pseudomonas testate Antibiotice testate
Sensibile Rezistente Intermediar sensibile
CT (Colistin) 16 2 -
CAZ (Ceftazidim) 12 3 3
AK (Amikacin) 10 - 1
CN (Gentamycin) 8 4 1
IPM (Imipenem) 7 1 -

O tulpin de Escherichia coli i una de Klebsiella pneumoniae au prezentat
beta-lactamaz cu spectru extins (BLSE).
La 13 subieci cu ITU repetate i instituionalizai au fost izolate asocieri de
bacterii: asocieri ntre diferite specii de enterobacterii, ntre enterobacterii i
Pseudomonas aeruginosa sau ntre enterobacterii i Staphylococcus aureus. Astfel de
bacterii au fost de obicei multirezistente la antibiotice.
Studii efectuate n Spania pe un mare numr de tulpini din ITU relev c 1/3
din tulpinile de Escherichia coli erau rezistente la Trimetoprim-Sulfametoxazol i circa
1/4 erau rezistente la Ciprofloxacin, cele mai active antibiotice fiind aminoglicozidele,
cefalosporinele de generaia III i Fosfomicina (4,5). ntr-un alt studiu au fost gsite
peste 90% tulpini de Escherichia coli sensibile la quinolone, ceftazidim i fosfomicin
(6). Tulpinile de Escherichia coli izolate din ITU n Asia s-au dovedit 100% sensibile la
carbapenemi, iar peste 90% sensibile la cefalosporine de generaia IV, la beta-lactamine
asociate cu inhibitori de beta-lactamaze i la Amikacin. Aceleai antibioice s-au dovedit
active i asupra tulpinilor de Pseudomonas aeruginosa (7). Autorii japonezi observ c n
ultimii ani scade sensibilitatea Escherichia coli la quinolone, mai ales n cazul tulpinilor
izolate din ITU complicate, o foarte bun aciune antibacterian avnd n aceste cazuri
carbapenemii (8,9). Cu excepia panipenem, carbapenemii acioneaz bine i asupra
Pseudomonas aeruginosa, a enterococilor i asupra Staphylococcus aureus (cu excepia
tulpinilor MRSA) (9). n Japonia, speciile de Klebsiella au fost sensibile ndeosebi la
cefalosporinele de generaia IV i la carbapenemi (3,10). La subiecii cu cateterizri de
durat, ITU sunt produse de bacterii care produc biofilme, cum este Pseudomonas
aeruginosa, cu risc crescut de complicaii renale i de urosepsie. Astfel de bacterii sunt
greu de eradicat, necesitnd tratamente parenterale cu carbapenemi, cefalosporine de
generaia III i IV, beta-lactamine asociate cu inhibitori de beta-lactamaze sau
aminoglicozide (11). n infecii cu Pseudomonas aeruginosa unii autori recomand
revenirea la tratamentul cu Colistin (12).

Autorii japonezi consider c problemele importante n ITU n momentul de
fa ar fi creterea frecvenei bacililor Gram negativ productori de BLSE, rezistena la
fluorquinolone a acestora i implicarea frecvent a enterococilor cu multirezisten la
antibiotice (13). Fosfomicina i Nitrofurantoinul sunt considerate de unii autori ca
opiune prioritar n cistitele necomplicate pentru a reduce utilizarea quinolonelor i a
frna astfel rspndirea rezisteni la aceste antibiotice (14).
Este necesar o supraveghere continu a tendinei evolutive a fenomenului de
rezisten la antibiotice n scopul unei mai bune orientri a tratamentului n ITU.

Concluzii

a) A fost testat sensibilitatea fa de antibiotice pentru 417 tulpini bacteriene
izolate din ITU.
b) 75% tulpini au fost izolate din ITU de la femei i 25% din ITU de la brbai.
c) 51,1% tulpini au fost identificate ca Escherichia coli, 20,9% au fost specii de
Proteus, restul tulpinilor fcnd parte din genul Klebsiella, Pseudomonas i
11,3% fiind Staphylococcus aureus.
d) O mare parte a tulpinilor de Escherichia coli au fost sensibile la Nitrofurantoin,
quinolone, Cefoperazon i rezistente la Ampicilin i Trimetoprim-
Sulfametoxazol.
e) Peste 60% tulpini de Proteus au fost rezistente la Nitrofurantoin i peste 40% au
fost sensibile la quinolone, iar tulpinile de Klebsiella au fost sensibile n
procente ridicate fa de Nitrofurantoin, Colistin, fluoroquinolone. Tulpinile de
Pseudomonas au fost sensibile la Colistin n 68,5 % din cazuri.
f) De la subiecii cu ITU repetate i instituionalizai au fost izolate asocieri de
bacterii.

Bibliografie

1. ACKERMANN R.J., MONROE P.W., Bacteriemic urinary tract infection in older
people, J.Am. Geriatr., 1996, 44(8):927-933.
2. FARRELL D.J., MARRISSEY I., DE RUBEIS D., et al. , A UK multicentre study
of the antimicrobial susceptibility of bacterial pathogens causing urinary tract
infection, J. Infect., 2003, 46(2):94-100.
3. KUMAMOTO Y., TSUKAMOTO T., MATSUKAWA M., et al., Comparative
studies on activities of antimicrobial agents against causative organisms isolated
from patients with urinary tract infections, Jpn.J.Antibiot., 2005, 58(6):544-556.
4. ALONSO K., FERNANDEZ-ARANGUIZ A., COLOM K., et al., Profile of
bacterial isolates and antimicrobial susceptibility: multicenter study using a one-day
cut-off, Esp. Quimioter., 2000, 13(4):384-393.
5. DAZA R., GUTIERREZ J., PIEDROLA G., Antibiotic susceptibility of bacterial
strains isolated from patients with community-acquired urinary tract infections,
Int.J. Antimicrob.Agents., 2001, 18(3):211-215.
6. GOLDSTEIN F.W., Antibiotic susceptibility of bacterial strains isolated from
patients with community-acquired urinary tract infections in France, Eur. J. Clin.
Microbiol. Infect. Dis., 2000, 19(2):112-117.
7. TURNIDGE J., BELL J., BIEDENBACH D.J., JONES R.N., Pathogen occurrence
and antimicrobial resistance trends among urinary tract infection isolated in the
Asia-Western Pacific Region, Int.J. Antimicrob.Agents., 2002, 20(1):10-17.
8. KUMAMOTO Y., TSUKAMOTO T., WATANABE K., et al., Comparative studies
on activities of antimicrobial agents against causative organisms isolated from
patients with urinary tract infections, Jpn., J., Antibiot., 2003, 56(6):584-673.

9. MATSUMOTO T., MURATANI T., Newer carbapenems for urinary tract
infections, Int.J.Antimicrob.Agents., 2004, 24, Suppl.1:S35-38.
10. NAKAMURA T., KOMATSU M., Susceptibility of ESBL producing Escherichia
coli and Klebsiella pneumoniae to various antibacterial agents, Jpn., J., Antibiot.,
2005, 58(1):1-10.
11. CARSON C., NABER K.G., Role of fluoroquinolone in the treatment of serious
bacterial urinary tract infections, Drugs., 2004, 64(12):1359-1373.
12. LINDEN P.K., KUSNE S., COLEY K., et al., Use of parenteral colistin for the
treatment of serious infection due to antimicrobial-resistant Pseudomonas
aeruginosa, Clin.Infect.Dis., 2003, 1, 37(11):154-160.
13. YSHIKAWA K., HAYAKAWA S., MIYAKAWA S, et al., Survey of the
susceptibility of urinary isolates to antibacterial agents in 2003, J.Infect.Chemother.,
2005, 11(1):44-47.
14. HORCAJADA J.P., FARIAS M.C., Involvement of bacterial resistances in
community-acquired urinary infections, Enferm Infect.Microbiol Clin., 2005, 23:1-
3.

Aspects concerning the sensitivity to antibiotics of the bacteria
isolated from patients with urinary tract infections

CECILIA BOBO, CORNELIA DANIELA MARCU, ILEANA SPNU,
DOINA TEREC

Summary

The sensitivity to antibiotics was tested in 417 bacterial strains isolated from
patients with urinary infections (2005 August 2006) and the age of the patients was
between 18 and 85 years (75% females and 25% males). The identified strains were E.
coli (51.1%), Proteus spp. (20.9%) (especially P. mirabilis), Klebsiella spp. (11.3%),
Staphylococcus aureus (11.3%) and Pseudomonas spp. (5.5%).
In the E. coli strains the antibiogram revealed an increased sensitivity to
nitrofurantoin (89.6%), quinolones and third generation cephalosporins. An increased
resistence was noted to ampicillin and trimethoprim-sulphamethoxazole. The Proteus
and Klebsiella strains showed an higher sensitivity to fluoroquinolones and third
generation cephalosporins. Over 60% of the Proteus strains were resistant to
nitrofurantoin and Klebsiella strains showed a high resistance to trimethoprim-
sulphamethoxazole. The strains of S. aureus were sensitive to nitrofurantoin, sulbactam-
ampicillin, cefoperazone, and about 60% to fluoroquinolones; over 40% of the strains
were sensitive to Gentamycine. The strains of Pseudomonas presented an increased
sensitivity to colistin (68.5%), ceftazidime (52.1%), amykacin (43.4%) and over 30% of
the strains were sensitive to gentamycine and imipenem.
One strain of E. coli and one strain of Klebsiella presented an extended
spectrum beta-lactamase (ESBL). Associations were noted between Enterobacteriaceae,
between Pseudomonas spp. with Enterobacteriaceae or with S. aureus, between S. aureus
and Candida, many of these being isolated from patients with repeated urinary tract
infections and institutionalized.
Key words: urinary infections, Enterobacteriaceae, S. aureus, Pseudomonas
spp., sensitivity to antibiotics, ESBL.

APORTUL TOMOGRAFIEI COMPUTERIZATE N
DIAGNOSTICUL NODULILOR PULMONARI SOLITARI

DANA ALEXANDRESCU

Universitatea TransilvaniaBraov, Facultatea de Medicin

Rezumat

Nodulul pulmonar solitar este o apariie radiologic comun care poate fi un
cancer pulmonar, n special la persoanele cu predispoziie. Scopul acestei lucrri a fost
stabilirea rolului examenului computertomografic n decelarea etiologiei maligne sau
benigne a nodulului pulmonar solitar, prin analiza unui grup de criterii morfologice
prestabilite, asociate unor condiii clinice i biologice.n acest studiu am inclus 87 de
cazuri cu noduli pulmonari solitari, toate investigate CT, apoi excizate.Caracteristicile
morfologice CT incluznd densitatea,structura,afectarea pleural i bronic,aspectul
conturului i al marginilor,prezena calcificrilor, a semnului convergenei vaselor sau
a semnului haloului sunt instrumente utile n ncercarea de a diferenia nodulii maligni
de cei benigni,orientnd clinicianul spre o anumit conduit terapeutic,fr a recurge
la mijloace invazive de diagnostic.
Cuvinte cheie: noduli pulmonari solitari(NPS), examen computertomografic

Introducere

Scopul acestei cercetri a fost de a restrnge numrul ipotezelor diagnostice i
de a stabili cu ct mai mare acuratee, pe baza corelaiilor clinice,anatomopatologice,
radiologice clasice i CT, un ndreptar de diagnostic al nodulului pulmonar solitar (NPS),
n vederea adoptrii celei mai corecte decizii terapeutice. Se poate sublinia c, ntre
radiologia convenional i examenul CT exist numeroase diferene, investigarea CT
fiind o metod mult superioar ca sensibilitate i precizie.(1,2,3,4,5) Ea descoper
leziuni invizibile rediografic i radioscopic chiar n condiiile utilizrii unor aparate
radiologice digitale, prin eliminarea suprapunerilor putndu-se vizualiza un NPS situat n
zone dificil accesibile (retrocardiac,n apropierea diafragmelor,n zonele apicale etc.).
Criteriile CT utilizate pentru analiz au fost: 1) densitatea (intensitatea): solid, lichid,
mixt, negativ; 2) Structura general a nodulului n funcie de aspectul densitometric:
structur omogen sau neomogen cu menionarea cauzelor; 3) Prezena calcificrilor 4)
Aspectul contururilor:nete sau infiltrative; 5) Conformaia marginilor: neregulate,
rotunjite, lobulate; 6) Relaia cu pleura n cazul nodulilor pulmonari situai periferic,
subpleural:infiltraie sau retracie pleural; 7) Relaia cu unul sau mai multe traiecte
bronice,n general situate periferic:existena bronhogramei aerice,a bronhiilor
stenozate,amputate, dilatate, dezvoltare intrabronic; 8) Semnul convergenei vaselor;
9) Semnul haloului.(6,7,8,9,10).

Pacieni i metode

Studiul a fost efectuat pe un lot de 87 cazuri ,cu noduli pulmonari solitari,
internate n perioada 1 ianuarie 2001 - 1 octombri 2006, toate investigate CT i
diagnosticate histopatologic n urma exerezei chirurgicale. Pacienii cu sau fr
643

simptomatologie respiratorie, diagnosticai prin examen radiologic convenional cu o
opacitate nodular cu dimensiuni mai mici sau egale cu 3 cm, au fost examinai CT n
etapa urmtoare, n Departamentul de Imagistic al Institutului de Pneumologie Marius
Nasta,rmnnd n studiu doar cei la care NPS identificat radiografic, s-a confirmat
CT.Prezena altor modificri de finee, invizibile radiologic (micronoduli satelii leziunii
principale sau leziuni micronodulare pulmonare bilaterale) au condus la excluderea din
studiu. Selecia s-a fcut innd cont de definiia clasic radiologic a NPS,adaptat
examenului CT:o leziune pulmonar unic,de form variabil (n general rotund sau
ovalar,dar uneori nencadrabil ntr-o form geometric), cu un diametru maxim mai
mic sau egal cu 3 cm,msurat pe seciunile efectuate pe fereastra de plmn,neasociat
cu adenopatii (confluente sau nu,indiferent de localizarea lor) sau alte leziuni n
parenchimul pulmonar sau pleurale.Includerea n studiu s-a fcut numai dup acordarea
consimmntului informat.Aparatul CT utilizat a fost de tipul General Electric Medical
Systems Sytec Sinergy+,cu achiziie de tip spiral.
Analiza fiecrui caz s-a fcut prin urmrirea criteriilor CT prezentate. Scopul
analizei a fost de a aprecia contribuia parametrului CT luat individual la diagnosticul de
malignitate sau benignitate prin calcularea sensibilitii, specificitii, valorii predictive
pozitive, valorii predictive negative, a ratei de probabilitate pozitiv i negativ,a
acurateii diagnostice. S-a trasat diagrama ROC (Receiver Operating Characteristic) i s-
a msurat AUC (area under curve-aria de sub curb) ca o msur a calitii metodei.
Aprecierea valorii AOC s-a fcut dup scara: 0,5-0,6 foarte slab; 0,6-0,75 slab; 0,75-
0,9 bun; 0,9-0,97 foarte bun i 0,97-1.00 excelent.
Din cei 87 de pacieni: 41 au fost brbai i 46 femei,cu o vrst cuprins ntre
14-73 ani (cu media de 43.5 ani); 47 (54.02%) au fost simptomatici, restul de 40
(45.97%) fiind depistai cu totul ntmpltor (Fig. 1).

Fig. 1 - Variabilitatea vrstei pacienilor cu NPS funcie de sex

Raportat la numrul total de cazuri luate n studiu tusea a fost prezent la 46 de
pacieni (52.87%), expectoraia fiind prezent n 30 de cazuri (34.48%) iar hemoptizia
doar n 11 cazuri (12.64%). Dispneea a fost ntlnit doar n 13 cazuri,reprezentnd
14.94% din lotul studiat,n procent semnificativ mai mic fa de tuse.
Legat de manifestrile generale,acestea au fost prezente la un numr de 30 de
pacieni (34.48%), febra n 5 cazuri (5.74%), scdere n greutate la 8 pacieni (9.19%),
transpiraii n 8 cazuri (9.19%), astenie n 14 cazuri (16.09%), durere toracic n 20
cazuri (22.98%).

Rezultate

Densitatea (intensitatea):48 de cazuri au prezentat densiti solide (55.17%) i
39 de cazuri densiti mixte (44.82%). Parametrii statistici calculai pentru aceast

caracteristic CT au fost:sensibilitatea (0.897), specificiatea (0.621), valoarea predictiv
pozitiv (0.542), valoarea predictiv negativ (0.923), acurateea diagnostic (0.712),
AUC (0.759) cu p=0.001,
2
(18.874) cu p<0.001.
Structura poate fi clasificat n omogen i neomogen.Din lotul studiat 42 de
cazuri au fost omogene (48.27%) i 45 de cazuri neomogene(51.72%). Parametrii
statistici calculai pentru aceast caracteristic CT au fost:sensibilitatea (0.724),
specificiatea (0.638), valoarea predictiv pozitiv (0.500), valoarea predictiv negativ
(0.822), acurateea diagnostic (0.666), AUC (0.681) cu p=0.001,
2
(8.752) cu p=0.004.
Contur: poate fi clasificat n infiltrativ sau net.34 de cazuri au prezentat contur
infiltrativ i un numr semnificativ mai mare 53, contur net. Parametrii statistici calculai
pentru aceast caracteristic CT au fost:sensibilitatea (0.897), specificiatea (0.862),
valoarea predictiv pozitiv (0.765), valoarea predictiv negativ (0.943), acurateea
diagnostic (0.873), AUC (0.879) cu p=0.001,
2
(43.603) cu p<0.0001.
Margini: acest criteriu definete forma limitelor NPS fa de parenchimul
pulmonar.Exist 3 tipuri de margini:neregulate,lobulate,rotunjite.n lotul studiat 43 de
NPS au prezentat margini neregulate,5 margini lobulate i 39 de cazuri margini rotunjite.
Parametrii statistici calculai pentru aceast caracteristic CT au fost:sensibilitatea
(0.931),specificiatea (0.637),valoarea predictiv pozitiv (0.562),valoarea predictiv
negativ (0.949), acurateea diagnostic (0.873),AUC (0.782) cu p=0.0001
Relaia nodulului cu pleura: acest criteriu se ia n considerare la nodulii cu
situaie periferic,subpleural i const n infiltraie sau retracie.n lotul nostru 10 cazuri
au prezentat infiltraie, 29 de cazuri retracie i n 48 de cazuri nu a existat afectare
pleural. Pleura a fost afectat deci ntr-un procent de 44.82%. Parametrii statistici
calculai pentru aceast caracteristic CT au fost:sensibilitatea (0.897), specificiatea
(0.776), valoarea predictiv pozitiv (0.667), valoarea predictiv negativ (0.938),
acurateea diagnostic (0.816), AUC (0.836) cu p=0.0001,
2
(32.677) cu p<0.0001.
Relaia cu bronhiile: n lotul studiat 9 cazuri au prezentat bronhogram
aeric,16 cazuri bronhii stenozate,2 cazuri bronhii amputate,15 cazuri bronhii dilatate,3
cazuri deviere de traiect bronic,2 cazuri cu dezvoltare intrabronic,40 de cazuri fr
afectare bronic. Parametrii statistici calculai pentru aceast caracteristic CT au fost:
sensibilitatea (0.931), specificiatea (0.690), valoarea predictiv pozitiv (0.600), valoarea
predictiv negativ (0.952), acurateea diagnostic (0.770), AUC (0.810) cu p=0.0001,
2
(27.395) cu p<0.0001.
Calcificrile: reprezint prezena calciului n structura NPS. Sunt destul de
rare. Din cele 87 de cazuri 31 de cazuri au prezentat calcificri, 18 cazuri fiind maligne
i 13 cazuri fiind benigne. Parametrii statistici calculai pentru aceast caracteristic CT
au fost: sensibilitatea (0.621), specificiatea (0.776), valoarea predictiv pozitiv (0.581),
valoarea predictiv negativ (0.804), acurateea diagnostic (0.724), AUC (0.698) cu
p=0.0014,
2
(11.583) cu p=0.001.
Semnul convergenei vaselor:este reprezentat de direcionarea micilor vase
adiacente NPS ctre leziune. Este alt criteriu important,conform cruia pacienii au fost
mprii n mai multe categorii. A fost prezent la 21 de pacieni,reprezentnd 24.13%
din numrul total de cazuri. Majoritatea au fost de etiologie malign 18 cazuri i numai
n 3 cazuri de etiologie benign. Parametrii statistici calculai pentru aceast
caracteristic CT au fost:sensibilitatea (0.621), specificiatea (0.948), valoarea predictiv
pozitiv (0.857), valoarea predictiv negativ (0.833), acurateea diagnostic (0.839),
AUC (0.784) cu p=0.0001,
2
(31.142) cu p<0.0001.
Semnul haloului: se definete prin existena unei infiltraii perilezionale cu
aspect de sticl mat,care delimiteaz NPS n ntregime sau parial.20 de cazuri au
prezentat aceast caracteristic din care 16 maligne i 4 benigne. Parametrii statistici
calculai pentru aceast caracteristic CT au fost:sensibilitatea (0.552), specificiatea
(0.931), valoarea predictiv pozitiv (0.800), valoarea predictiv negativ (0.806),
acurateea diagnostic (0.804), AUC (0.741) cu p=0.0001,
2
(22.797) cu p<0.0001.

Discuii

1. Pentru densitate valoarea AUC de 0.759,cu un p=0.0001 caracterizeaz
utilizarea acestui parametru ca fiind bun n caracterizarea NPS,confirmnd din punct
de vedere statistic, rezultatele obinute n care caracterul solid este mai frecvent
ntlnit la tumorile maligne dect cele benigne.
2. Pentru structur valoarea AUC de 0.681,cu un p=0.0041 caracterizeaz
utilizarea acestui parametru ca fiind bun n caracterizarea NPS, confirmnd din punct
de vedere statistic, rezultatele obinute n care caracterul omogen este mai frecvent
3. Pentru contur valoarea AUC de 0.879,cu un p=0.0001 caracterizeaz
de vedere statistic, rezultatele obinute n care conturul infiltrativ este mai frecvent
4. Pentru marginivaloarea AUC de 0.782,cu un p=0.0001 caracterizeaz
de vedere statistic, rezultatele obinute n care marginile neregulate sunt mai frecvent
ntlnite la tumorile maligne iar cele rotunjitela cele benigne.
5. Pentru relaia nodulului cu pleuravaloarea AUC de 0.836,cu un p=0.0001
caracterizeaz utilizarea acestui parametru ca fiind bun n caracterizarea NPS,
confirmnd din punct de vedere statistic, rezultatele obinute n care afectarea pleural de
tip infiltraie sau retracie este mai frecvent ntlnit la tumorile maligne dect cele
benigne.
6. Pentru relaia nodulului cu bronhiile valoarea AUC de 0.810,cu un
p=0.0001 caracterizeaz utilizarea acestui parametru ca fiind bun n caracterizarea
NPS, confirmnd din punct de vedere statistic, rezultatele obinute n care prezena
afectrii bronice este mai frecvent ntlnit la tumorile maligne dect cele benigne.
7. Pentru calcificrivaloarea AUC de 0.698,cu un p=0.0014 caracterizeaz
utilizarea acestui parametru ca fiind slab n caracterizarea NPS, confirmnd din punct
de vedere statistic, rezultatele obinute n care prezena calcificrilor este mai frecvent
ntlnit la tumorile maligne dect cele benigne.Contribuia acestui parametru n
diagnosticul de malignitate al NPS este slab,nefiind suficient doar prezena
calcificrilor ct i tipul acestora,aociate altor caracteristici CT.
8. Pentru semnul convergenei vaselor valoarea AUC de 0.784,cu un
p=0.0001 caracterizeaz utilizarea acestui parametru ca fiind bun n caracterizarea
NPS, confirmnd din punct de vedere statistic, rezultatele obinute n care prezena
semnului convergenei vaselor este mai frecvent ntlnit la tumorile maligne dect
cele benigne.
9. Pentru semnul haloului valoarea AUC de 0.741,cu un p=0.0001
caracterizeaz utilizarea acestui parametru ca fiind slab n caracterizarea NPS,
confirmnd din punct de vedere statistic, rezultatele obinute n care prezena semnului
haloului este mai frecvent ntlnit la tumorile maligne dect cele benigne.Contribuia
acestui parametru n diagnosticul de malignitate al NPS este slab,nefiind suficient doar
prezena acestuia ci i asocierea altor caracteristici CT.

Concluzii

1. Caracteristicile morfologice CT incluznd densitatea,structura,afectarea
pleural i bronic,aspectul conturului i al marginilor,prezena calcificrilor, a
semnului convergenei vaselor sau a semnului haloului sunt instrumente utile n
ncercarea de a diferenia nodulii maligni de cei benigni,orientnd clinicianul spre o
anumit conduit terapeutic,fr a recurge la mijloace invazive de diagnostic.
2. Pentru fiecare parametru luat n discuie s-a trasat diagrama ROC i s-a
msurat AUC ca o msur a calitii metodei (CT). Toi parametrii analizai individual

au avut o contribuie clasificat ca bun cu dou excepii: prezena calcificrilor i
.prezena semnului haloului-contribuia acestor parametrii n diagnosticul de
malignitate al NPS este slab,fiind necesar asocierea altor caracteristici
comutertomografice.

Bibliografie
1. ALBERG AJ, SAMET JM. Epidemiology of lung cancer. Chest, 2003; 123 (Suppl): 21S
49S.
2. SWENSEN SJ,JETT JR,HARTMAN TE,et al. CT screening for lung cancer: five-year
prospective experience. Radiology. 2005 Apr;235(1):25965. Epub 2005 Feb 4
3. PASTORINO U,BELLOMI M,LANDONI C,et al.Early lung-cancer detection with spiral CT
and positron emission tomography in heavy smokers: 2-year results. Lancet.
2003;362(9384):5937.
4. SWENSEN SJ,JETT JR,HARTMAN TE,et al. Lung cancer screening with CT: Mayo Clinic
experience. Radiology. 2003;226(3):75661.
5. CRESTANELLO JA,ALLEN MS,JETT JR,CASSIVI SD,NICHOLS FC III,et al. Thoracic
surgical operations in patients enrolled in a computed tomograpic screening trial. J Thorac
Cardiovas Surg. 2004;128:254259.
6. SHAH SK,McNITT-GRAY MF,ROGERS SR,et al. Computer Aided Characterization of the
Solitary Pulmonary Nodule Using Volumetric and Contrast Enhancement Features. Acad
Radiol. 2005 Oct;12(10):13109.
7. DODD LE,WAGNER RF,ARMATO SG,et al.Assessment methodologies and statistical
issues for computer-aided diagnosis of lung nodules in computed tomography: contemporary
research topics relevant to the Lung Image Database Consortium. Acad Radiol. 2004;11:462
475
8. LEE K.S.,YI C.A., JEONG S.Y., JEONG, Y. J,KIM S., CHUN M. J., KIM H. Y., KIM Y. K.,
AND LEE K. H.Solid or Partly Solid Solitary Pulmonary Nodules: Their Characterization
Using Contrast Wash-In and Morphologic Features at Helical CT .Chest, May 1, 2007;
131(5): 1516 - 1525.
9. JEONG, Y. J. , YI, C. A. AND LEE K. S.Solitary Pulmonary Nodules: Detection,
Characterization, and Guidance for Further Diagnostic Workup and Treatment Am. J.
Roentgenol., January 1, 2007; 188(1): 57 - 68.
10. TRAVIS W. D, GARG K., FRANKLI W. A., WISTUBA I. I., B. SABLOFF B., NOGUCHI
M., KAKINUMA,ZAKOWSKI R M., GINSBERG M., PADERA R., JACOBSON F.,
JOHNSON B. E., HIRSCH F., BRAMBILLA E., FLIEDER D. B., GEISINGER K. R.,
THUNNISEN F., KERR K., YANKELEVITZ D., FRANKS T. J., GALVIN J.
R,HENDERSON D. W., NICHOLSON A. G., HASLETON P. S., ROGGLI V., TSAO M.-
S., CAPPUZZO F., AND VAZQUEZ M.:Evolving Concepts in the Pathology and Computed
Tomography Imaging of Lung Adenocarcinoma and Bronchioloalveolar Carcinoma J. Clin.
Oncol., May 10, 2005; 23(14): 3279 - 3287.

Contribution of computed tomography in solitary pulmonary
nodules diagnosis

DANA ALEXANDRESCU

Summary
The solitary nodule is a commonly encountered radiologic finding that might
represent lung cancer,particularly in individuals at high risk.The purpose of this study
was to establish the role of computed tomography in benign or malignant diagnosis of
solitary pulmonary nodule,using an analisis of morphological characteristics associated
with clinical or biological conditions. In this study we included 87 cases with solitary
pulmonary nodules all investigated and operated.CT morphological caracteristics
including density,structure,relations with pleura or bronchi, contour and
edge,calcifications,feeding vessel sign or halo sign may be helpful in the attempt to
differentiate malignant from benign nodules,without invasive methods.
Key words: solitary pulmonary nodules, computed tomography

RELEVANA TULBURRILOR AUTOIMUNE
TIROIDIENE N CANCERUL MAMAR OPERAT I
IRADIAT

A. OLARIU
1
, G. HAZI
2
, GH. DRAGOTOIU
2
, I. DUNCEA
2
, L.
GOZARIU
2

1
Centrul de Radio i Chimioterapie, Institutul Oncologic Timioara
2
Clinica de Endocrinologie UMF Cluj-Napoca

Rezumat

Distiroidiile n cadrul unor boli metabolice grave ca i cancerul mamar, pot
influena evoluia bolii de baz. Relaia ntre cancerul mamar i distiroidie fiind
controversat, ne-am propus studiul interrelaiei posibile ntre cancerul mamar i
tiroiditele autoimune.
Au fost luate n studiu un numr de 80 bolnave cu cancer mamar operat i
iradiat, comparativ cu un lot martor tot de 80 persoane. Comparativ cu lotul martor la
care s-au gsit numai n 10% a cazurilor anticorpii antitiroperoxidaz pozitivi, la
bolnavele cu cancer mamar, cifra a atins 44%.
S-a cercetat de asemenea relaia posibil la bolnavele cu cancer mamar a
prezenei receptorilor estrogenici din tumora mamar (ER) i prezena anticorpilor.
Dintre cele 80 de bolnave au avut ER pozitiv n 53 cazuri, iar n 27 negative. Dintre
cazurile cu ER pozitivi 20 au avut ATPO pozitiv, iar cele cu ER negativ au avut ATPO
pozitiv n 13 cazuri. Diferena ntre cele dou grupe nu a fost semnificativ.
n concluzie, studiul prezent aduce dovezi c anticorpii tiroidieni sunt
semnificativi crescui la bolnavele cu cancer mamar operat i iradiat. Acest fenomen
este independent de prezena sau absena receptorilor estrogenici n tumora mamar.
Cuvinte cheie: cancer mamar, anticorpi antitiroperoxidaz, receptori
estrogenici

Introducere

Relaia ntre disfuncia tiroidian i cancerul mamar este controversat. Relaia
ntre cancerul mamar i bolile tiroidiene a fost semnalat n numeroase studii
epidemiologice (1, 2, 3). Au aprut n special lucrri care au semnalat o inciden mare
ntre cancerul mamar i tiroidita Hashimoto cu hipotiroidism (4, 5), fenomen
neconfirmat de alii (6, 7). De asemenea, a fost abservat i hipertiroidismul n cancerul
mamar (8).
Majoritatea studiilor au avut caracter retrospectiv efectuate la bolnave nainte
de operaie i tratament, cu diverse criterii de diagnostic pentru aprecierea funciei
tiroidiene de care trebuie inut seama n motivarea discrepanelor ntlnite.
Studiul nostru a urmrit aprecierea relevanei tulburrilor tiroidiene autoimune
la bolnave cu cancer mamar operat de cel puin un an i la care s-a efectuat tratament
radioterapic i chimioterapic n dozele prescrise la Centrul de Radio- i Chimioterapie al
Institutului Oncologic din Timioara, precum i relaia posibil n prezena receptorilor
estrogenici din tumora mamar i prezena ATPO.
648

Materiale i metode

Seria noastra de studiu a cuprins 80 de paciente alese aleatoriu, fr suferin
endocrino-metabolic i 80 de paciente cu cancer mamar diagnosticate histologic i
operate, apoi tratate cu Rx terapie i chimioterapie cu Tamoxifen.
La data investigaiilor bolnavele aveau o vechime a bolii de 1 7 ani de la
debut cu confirmare histopatologic, vrsta medie a lotului martor a fost de 41 ani, cu
vrste extreme ntre 37 i 76 ani.
n 80% a cazurilor au fost prezente metastaze axilare care au fost ndeprtate,
fr metastaze viscerale, osoase sau pulmonare. Toate pacientele triesc n zona
Banatului o zon n general considerat cu un aport suficient de iod. Din punct de
vedere clinic tiroidian nu au prezentat semne majore de suferin, dar prezena guei a
fost semnalat la 7 paciente.
La toate pacientele i la lotul martor s-au efectuat dozri de TSH, FT
4
i ATPO
(anticorpi antiperoxidaz).
Dozrile imunohistochimice pentru receptori de estrogeni (ER) au fost fcute n
toate cazurile operate, dintre care RE au fost pozitivi n 53 cazuri, iar n 27 au fost
negativi. ER au fost determinai prin metoda imunocitochimic din esuturi mamare
canceroase ngheate. Imunohistochimia s-a efectuat dup procedura lui King utiliznd
anticorpi antimonoclonali ER.
Prezena sau absena receptorilor ER a fost al doilea criteriu de mprire a
lotului cu cancer mamar, n vederea urmririi funciei tiroidiene i prezena ATPO la
cele dou loturi formate. Anticorpii ATPO au fost determinai prin metoda enzimatic
Elisa, valorile mai mari de 35 U/l au fost considerate pozitive.

Rezultate

Distribuia numeric a cazurilor cu ATPO pozitiv a relevat o frecven
semnificativ mai mare la pacientele cu cancer mamar dect la lotul martor. Dintre cele
80 de bolnave cu cancer mamar la 35 anticorpii antitiroperoxidaz au fost pozitivi,
reprezentnd un procent de 44. La lotul martor format din 80 persoane numai n 8 cazuri
au fost depistai anticorpii antitiroidieni pozitivi, reprezentnd un procent de 10%.
n tabelul 1 sunt prezentate datele numerice i semnificaia lor statistic.

Tabel 1: Distribuia numeric a cazurilor cu ATPO pozitiv la lotul martor i cel cu
cancer mamar
Grup Nr.
total
ATPO
pozitiv
Procent
Control 80 8 10
CC mamar 80 35 44
*
* p-diferen statistic semnificativ = 0,01

Pe figura 1 sunt prezentate procentele comparative ale prezenei ATPO la lotul
de control i cel cu cancer mamar operat i iradiat.

n ceea ce privete frecvena anticorpilor antitiroidieni n cancerul mamar cu
receptori estrogeni pozitivi i grupul cu RE negativi, rezultatele sunt prezentate n tabelul
2 i figura 2.


0
10
20
30
40
50
control cancer
mamar

Prevalenta ATPO (%)

Fig. 1: Distribuia anticorpilor antitiroperoxidaz la paciente cu cancer mamar (n = 80) i
un grup de control (n = 80)

Tabel 2: Prezena numeric i procentual de ATPO n cancerul mamar, a cazurilor cu
ER pozitiv si negativ
Grup Nr. total ATPO pozitiv Procent
RE pozitiv 53 20 38
RE negativ 27 13 48

Procentul ntre grupele cu RE pozitiv i RE negativ a fost nesemnificativ
(p=0,8).

0
10
20
30
40
50
RE
pozitiv

Prevalenta ATPO (%)
Fig. 2: Frecvena comparativ a ATPO pozitiv la grupele cu ER pozitiv i ER negativ

ntre cele dou grupe valorile sunt apropiate, procentul fiind de 38% la cei cu
RE prezent i de 48% la cei cu RE negativi.

Discuii

Relaia ntre cancerul mamar i bolile tiroidiene a rmas o problem deschis,
dei s-au adus multiple argumente de corelaie posibil ntre cele dou boli. Studiile
privind profilul funciei tiroidiene i prezena anticorpilor antitiroidieni au cunoscut mai
multe etape de cercetare. Dei studiile au fost minuios efectuate este de remarcat faptul
c n cadrul unor cercetri mai vechi, hormonii au fost dozai n totalitate, evideniidu-se
valori normale (9, 10), reduse (3) sau crescute (12). Explicaia const n faptul c
majoritatea studiilor au avut caracter retrospectiv, n faze diferite de evoluie a
cancerului mamar, sau au fost supuse diferitelor proceduri terapeutice.
Dozarea mai recent a hormonilor tiroidieni liberi a confirmat aceast patologie
tiroidian divers (13, 14). Valorile crescute de ATPO la femei cu cancer mamar indic
clar prezena unui proces autoimun tiroidian, care poate fi legat de cancerul mamar.
Chemoterapia, dar mai ales Rx terapia frecvent utilizat n cancerul mamar poate induce

un factor citotoxic tiroidian drept surs a interelaiei patogenice ntre cancerul mamar i
bolile autoimune tiroidiene.
Faptul c toate bolnavele urmrite n prezenta lucrare au fost luate n studiu
dup efectuarea unui tratament citolitic al tumorii mamare, poate fi un argument pentru
susinerea interrelaiei patogenice posibile semnalate anterior (15) i confirmate recent.
Semnalarea bolii tiroidiene autoimune cu frecven mai mare n unele familii,
indic de asemenea posibilitatea unor modificri genetice n care boli nontiroidiene se
pot asocia cu bolile autoimune tiroidiene. Frecvena crescut a ATPO la bolnavele
urmrite de noi sugereaz o prevalen a anticorpilor citotoxici n malignitatea mamar.
Receptorii estrogenici din tumora mamar se consider un substrat important la
nivelul celular al hormonilor sexoizi, ei fiind inductori posibili ai evoluiei tumorii.
Rezultatele noastre exclud o relaie direct ntre ATPO circulani i expresia receptorilor
estrogenici n esutul malign mamar.
n acest sens distiroidiile produse de apariia unor modificri ale nivelului
hormonilor tiroidieni circulani n cancerul mamar trebuiesc luate n considerare. Doze
fiziologice de T
3
accelereaz semnificativ creterea liniilor celulare mamare stimulate de
estrogeni. Excesul de hormoni tiroidieni poate fi considerat ca element negativ n
evoluia oncogen mamar, dar nu este exclus nici cealalt variant cnd scderea
nivelului de T
3
cauzat n special de procese autoimune ar putea influena pozitiv
evoluia natural postiradiere i citostatice a cancerului mamar operat. Aceasta poate
avea importan major prognostic n evoluia cancerului mamar (16).
Care este explicaia asocierii prezenei anticorpilor antitiroperoxidaz tiroidian
cu cancerul mamar? Aa cum a reieit i din datele pezentate, n primul rnd studiul a
fost efectuat la bolnave cu cancer mamar care ulterior operaiei au fost iradiate i tratate
cu citostatice. Apariia ATPO ar fi primul semn al unei tiroidite cronice consecutive
iradierii i care declaneaz o reacie autoimun (20). De asemenea poate fi expresia
mecanismului autoimun indus de nsi tumora mamar dac a fost iradiat anterior
interveniei chirurgicale. Hipotiroidismul n special depistat dup o perioad mai lung
dup iradiere, a fost descris de numeroi autori dup iradierea gtului sau a zonei
cervicale (21, 22, 23). Incidena cumulativ a hipotiroidismului a ajuns la 50% dup 20
ani de la iradiere (22, 24). S-ar putea astfel sugera c femeile avnd cancer mamar tratate
cu radioterapie singur sau n asociere cu chimioterapie au nevoie de teste de rutin
tiroidiene. Nu se poate exclude de asemenea nici o posibil combinaie genetic pentru
hipotiroidism i cancerul mamar (25). Argumente pentru asocierea hipotiroidismului
cauzat de apariia unei tiroidite Hashimoto cu cancerul mamar au fost aduse n discuie
recent ntr-un studiu prospectiv convingtor (26).

Concluzii

Studiul prezent aduce dovezi c frecvena apariiei anticorpilor tiroidieni este
semnificativ crescut la bolnavele cu cancer mamar operat i iradiat, fa de martori.
Creterea este independent de prezena sau absena receptorilor de estrogeni n tumorile
mamare operate.

Bibliografie

1. MYHILL J, REEVE TS, HALES JB. Thyroid function in breast cancer, Acta
Endocrinol (Copenh), 1966, 51, 290-300.
2. GOLDMAN MB Thyroid diseases and breast cancer, Epidemiol. Rev, 1990, 12,
16-28.
3. GOLDMAN MB, MONSON RR, MALOOF F. Cancer mortality in women with
thyroid disease, Cancer Res, 1990, 50, 2283-2285.

4. SMYTH PPA, SHERING SG, KILBANE MT, MURRAY MJ, MCDERMOT
EWN, SMITH DF Serum thyroid peroxidase autoantibodies, thyroid volume and
outcome in breast carcinoma, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,
1998, 83, 2711-2716.
5. GIUSTARINI E, PINCHERA A, FIERABRACCI P, RONCELLA M, FUSTAINO
L, MAMMOLI C, GIANI C. Thyroid autoimmunity in pateints with malignant
and benign breast diseases before surgery, Eur J Endocrinol, 2006, 154, 645-649.
6. MARUCHI N, ANNEGERS JF, KURLAND LT. Hashimotos thyroiditis and
breast cancer, Mayo Clin Proc, 1976, 51, 263-265.
7. SIMON MS, TANG MT, BERNSTEIN L. Do thyroid disorders increase the risk
of breast cancer, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2002, 11, 1574-1578.
8. SHERING SG, ZBAR AP, MORIARTY M, MCDERMOTT EWM, OHIGGINS
NJ, SMITH PPA Thyroid disorders and breast cancer, Eur J Cancer Prev, 1996,
5, 504-506..
9. RASMUSSON B, RASMUSSEN UF, HEGEDUS L, PERRILD H, BECK K,
HOIER MADSEN M. Thyroid function in patients with breast cancer, Eur. J.
Cancer Clin. Oncol, 1987, 23, 553-556.
10. ADAMOPOULUS DA, VASSILAROS S, KAPOLLA N, PAPADIAMANTIS J,
GEORGIAPODIS F, MICHALAKIS A. Thyroid disease in patient with benign
and malignant mastopathy, Cancer, 1986, 57, 125-128.
11. CRISTOFANILLI M, YAMAMURA Y, WAN-KAU S, BEVERSE T, STROM S.
Thyroid hormone and breast carcinoma, Cancer, 2005, vol 103, no.6, 1122-1128.
12. LEMMARIE M, BAUGNET-MAHIEU L. Thyroid function in women with
breast cancer, Eur. J..Cancer Clin. Oncol, 1986, 22, 301-307.
13. SARAIVA PP, FIGUEIREDO NB, PADOVANNI CR, BRENTANI MM,
NOGUEIRA CR. Profile and thyroid hormones in breast cancer patients,
Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 2005, 38, 761-765.
14. TURKEN O, NARLN Y, DEMLRBASS S, ONDE ME, SAYAN O, KANDEMIR
EG, YAYACL M, OZTURK A. Breast cancer in association with thyroid
disorders, Breast Cancer Research, 2003, 5, R110-R113.
15. GIANNI C, FIERABRACCI P, BONACCI R, GIGIOTTI A, CAMPANI D, De
NEGRI F, CECHETTI D, MARTINO E, PINCHERA A. Relationship between
breast cancer and thyroid disease: relevance of autoimmune thyroid disorders in
breast malignancy, J. Clin. Endocrinol. Metabolism, 1996, vol. 81, no.3, 990-994.
16. FIORE E, GIANNI C, GIUSTARINI E, MULLER I, MAMMOLI C, CAMPANI
M, RONCELLA M, FUSTAINO L, PINCHERA A. Prognostic value of anti-
thyroperoxidase antibodies in high malignancy degree breast cancer, Endocrine
Abstracts, 2007, vol. 14, at 9
th
European Congress of Endocrinology, Budapest,
Hungary.
17. STRIEDER TGA, PRIMMEL MF, TIJSEEN JGP, EUDERT E, WIERSINGA WM.
Risk factors and prevalence of thyroid disorders in a cross-sectional study among
healthy female relatives of patients with autoimmune thyroid disease, Clin.
Endocrinol, 2003, 59, 396-401.
18. MANYCH B. Schildrussen Funktionen zeigen vielfaltige Interaktionen mit
Stoffwechsel , Endocrinologie Informationen, 2007, 1, 31.
19. SILVA JM, DOMINGUEZ G, GONZALES SANCHO JM, GARCIA JM, SILVA J,
GARCIA-ANDRACHE C, NAVARRO A, MUNOZ A, BONILLA F.
Expression of thyroid hormone receptor/erbA genes is altered in human breast
cancer, Oncogene, 2002, 21, 4307-4316.
20. PACINI F, VORONTSOVA T, MOLINARO E, KUCHINSKAYA E, AGATE L,
SHAVROVA E, ASTACHOVA L, CHIOVATO L, PINCHERA A. Prevalence
of thyroid autoantibodies in children and adolescents from Belarus exposed to the
Cernobyl radioactive fallout, Lancet, 1998, 352, 763-766.

21. BRUNING P, BONFRER J, JONG-BAKKER M, NOOYEN W, BRUGERS M
Primary hypothyroidism in breast cancer patients with irradiated supraclavicular
lymph nodes, Br. J. Cancer, 1985, 51, 659-663.
22. HANCOCK SL, COX RS, MCDOUGALL IR. Thyroid diseases after treatment
of Hodgkins disease, N. Engl. J. med, 1991, 325, 599-605.
23. TURNER SL, TIVER KW, BOYAGES SC. Thyroid disfunction following
radiotherapy for head and neck cancer, Intern J Radiat Oncol Phys, 1995, 31, 427-
429.
24. PEERBOOM PF, HASSINK EA, MELKERT R, DEWIT L, NOOIJEN WJ,
BRUNING PF. Thyroid function 10-18 years after mantle field irradiation for
Hodgkins disease, Eur. J. Cancer, 1992, 28A, 1716-1718.
25. SMYTH PPA The thyroid and breast cancer: a significant association?, Ann
Med, 1997, 29, 1989-1991.
26. KUIJIPENS JLP, NYKLICKTEK I, LOUWMAN MWJ, WEETMAN TAP, POP
VJM, COEBERGH JW. Hypothyroidism might be related to breast cancer in
post-menopausal women, Thyroid, 2005, vol 15, no. 11, 1253-1259.

Relevance of autoimmune thyroid disorders in breast cancer
after surgery and irradiation

A. OLARIU, G. HAZI, GH. DRAGOTOIU, I. DUNCEA, L. GOZARIU

Summary

The relationship between breast cancer and thyroid dysfunction is controversial.
The aim of the present study was to evaluate the possible interrelationship between
breast cancer and the thyroid autoimmunity and to the estrogen receptor of primary
breast tumor.
The prevalence of thyroperoxidase antibody was higher (44%) in breast cancer
patients than in controls (10%).
In both groups of patients with estrogen receptor (ER) positive and negative the
presence of ATPO was approximately equal. So, no relationship was found among ER
status and the serum thyroid antibodies.
The present study provides evidence that the overall prevalence of thyroid
autoimmune disorders account to a large extent in patients after surgery and irradiation.
The present finding calls attention to the usefulness of screening for thyroid disease in
any patient postoperatively.

TRATAMENTUL FRACTURILOR STERNALE

B. POPOVICI, ANGELA GOIA

Secia de Chirurgie Toracic, Spitalul Clinic de Pneumoftiziologie Leon
Daniello Cluj Napoca

Rezumat

Fractura sternal este considerat o leziune benign, de interes redus, dei
prezint o incident crescut n traumatologia toracic. Ca urmare nu exist protocoale
de tratament bazate pe recomandari de nivel 1 sau 2, ci doar studii observaionale.
Studiul i propune o evaluare a 62 de pacieni cu fracturi sternale tratai n perioada
1997 2004, pe baza unui protocol terapeutic, n vederea aprecierii validitii acestuia.
Studiul observ c din punct de vedere al opiunilor terapeutice pacienii se mpart n
trei grupe: cu tratament ambulator, cu tratament conservativ n spital i cu osteosintez
sternal. Rezultatele obinute au fost foarte bune i validez protocolul terapeutic, dar
ridic problema dac acest protocol nu poate fi simplificat si eficientizat n sensul
tratrii a ct mai muli pacieni n regim ambulator i a restrngerii indicaiilor
osteosintezei n favoarea tratamentului conservativ.
Cuvinte cheie: fractur sternal, osteosintez sternal

Introducere

Fractura sternala izolat este considerat o patologie benign, care nu ridica
probleme deosebite de tratatment [1], [2]. Ca urmare exist puine studii asupra ei,
majoritatea observaionale sau prezentri de caz. Nu exist studii comparative ntre loturi
tratate difereniat i nu exist protocoale diagnostice i terapeutice precizate, dei
concluziile diferiilor autori sunt superpozabile [3], [4]. Locul tratamentului fracturilor
sternale este dup diagnosticul complet al leziunii sternale i al leziunilor asociate
toracice sau extratoracice i dup tratamentul leziunilor asociate cu prognostic sever [5].
Subliniez c la pacienii politraumatizai sever, fractura sternal va trebui cutat (look
for not look at), fiind deseori mascat de leziunile asociate, sau nu este diagnosticat de
radiografia antero-posterioar i este subdiagnosticat de examenul CT standard, fiind
decelabil ns de CT cu reconstrucie 3D. Tratamentul fracturilor sternale este
conservativ dar n cazuri selectate este indicat osteosinteza sternal [6], [7], [8] .
Scopul lucrarii este de a analiza pacienii cu fracturi sternale din punct de
vedere al opiunilor terapeutice i al eficienei tratamentului conservativ i al celui
chirurgical, cu intenia de evaluare i validare a unor protocoale terapeutice.

Material i metod

Studiul cuprinde pacienii internai i tratai pentru fracturi sternale n perioada
1997 2004 n Secia de Chirurgie Toracic a Spitalului Leon Daniello. Au fost exclui
din studiu pacienii cu fracturi sternale care prezentau leziuni traumatice asociate severe
care au angajat un prognostic vital.
654

Pacienii au fost mpriti n funcie de criterii anatomo-lezionale i ale tabloului
clinic n dou grupe, cu abord terapeutic diferit: grupul 1 - pacieni la care s-a practicat
osteosinteza sternal i grupul 2 pacieni care au fost tratai conservator.
Datele au fost colectate prospectiv, pe baza unui protocol terapeutic iniiat in
vederea evalurii validitii acestei abordri terapeutice. Acest protocol prevedea
abordarea terapeutic selectiv a pacienilor cu fracturi sternale, n funcie de statusul
funcional i anatomo-lezional local. Conform acestui protocol terapeutic, toi pacienii
cu fracturi sternale izolate au beneficiat iniial de tratament conservativ, iar acei pacieni
care au prezentat indicaie de osteositez sternal pe criterii prestabilite au beneficiat
ulterior i de tratament chirurgical [9]. Criteriile de indicare a osteosintezei au fost:
deplasarea cu nclecare important a fragmentelor sternale fracturate, fracturile sternale
cominutive, fracturile cu tendin progresiv spre deplasare i nclecare i sindrom algic
greu controlabil medicamentos [7], [10], [11].
ntr-un interval de 8 ani am nregistrat un numr de 78 de fracturi sternale la un
numr de 637 de pacieni cu traumatisme toracice sau politraumatisme. Au fost exclui
din studiu 16 pacieni cu leziuni asociate deosebit de grave. Au rmas in studiu 62 de
pacieni care au fost mparii n dou grupe.
Grupul 1 a fost format din pacieni tratai prin osteosintez (Tabelul 1),
prezentnd urmtoarele caracteristici anatomo-radiologice i clinice:
a.) deplasarea important a fragmentelor sternale fracturate, cu nclecarea
acestora ntlnit la 16 pacieni (Fig. 1 i 2); fracturile au fost localizate la nivelul
corpului sternal sau manubriului la 11 pacieni; 5 cazuri au fost disjuncii corporeo-
manubriale;

b.) fractur cominutiv cu unul sau mai multe fragmente intermediare ntlnit
la 3 pacieni (Fig. 3 i 4).

Fig. 1. Fractur sternal cu deplasare si nclecare.
Fig. 2. Reducerea i osteosinteza sternal cu plac i srme.
Fig. 3. Fractur sternal cominutiv.
Fig. 4. Osteosintez sternal cu plac i srm

c.) tendin evolutiv, progresiv nefavorabil, de cretere a deplasrii si
nclecrii fragmentelor sternale - 3 pacieni;
d.) persistena sub tratament antialgic susinut a unor acuze dureroase
importante - 2 pacieni.

Grupul 1 a totalizat 24 de pacieni. Indicaia chirurgical a fost stabilit pe
criterii anatomo-lezionale la 22 de pacieni i pe criterii funcionale la 2 pacieni.

Tabel 1. Indicaiile de osteosintez la lotul studiat.
Indicaia de osteosintez Nr. pacieni
Fractur sternal cu deplasare i nclecare 16
Fractur cominutiv 3
Agravarea progresiv a statusului lezional 3
Acuze algice extreme 2

Grupul 2 a fost format din 38 de pacieni tratai conservator. Acetia au
prezentat fracturi sternale angrenate - 24 de pacieni sau cu minim angulare a
fragmentelor fracturate - 9 pacieni sau cu minim deplasare - 5 pacieni (Tabelul 2).

Tabelul 2. Morfologia fracturilor sternale la pacienii tratai conservativ.
Morfologia fracturii sternale Nr. pacieni
Fracturi angrenate 24 pac.
Fracturi cu minim angulare 9 pac.
Fracturi cu minim deplasare 5 pac

Rezultate

Am practicat osteosinteza sternal cu plac i srme la 24 de pacienti (Fig. 5,
6).
Timpii chirurgicali sunt: incizie median presternal, evidenierea focarului de
fractur, disecia boant a planului retrosternal prin abord subxifoidian i parasternal
perilezional, reducerea focarului de fractur i fixarea fracturii cu o plac presternal i
fire de oel dispuse peristernal (cte dou pe fragmentul cranial i pe caudal i inconstant
un fir in X la nivelul focarului de fractur).

Fig. 5. Fractur cominutiv de corp sternal, redus.
Fig. 6. Placa de osteosintez sternal fixata cu srme in 5 puncte.

Materialul de osteosintez a fost suprimat la toi pacienii. Momentul suprimrii
plcii presternale a fost la 3 luni la pacienii tineri i la 6 luni la cei cu un status
osteoporotic, cu evoluie ulterioar far complicaii.
Complicaiile operatorii au fost reprezentate de leziuni ale vaselor mamare
interne (2 cazuri) ceea ce a impus ligaturarea lor i de deschiderea accidental a cavitaii
pleurale cu pneumotorace secundar (6 cazuri) situaie n care am optat fie pentru drenaj
pleural (4 pacieni) fie pentru insuflaie anestezic urmat de nchiderea etan a breei
(2 pacieni). Complicaii minore ale plgii am inregistrat in 3 cazuri (Tabelul 3). Nu am
ntlnit fenomene de reject al materialului de osteosintez. Dimpotriv, am ntlnit
ncorporarea plcii n periost i esut conjunctiv neoformat. Mortalitatea a fost nul.

Tabelul 3. Complicaiile nregistrate la pacienii cu osteosintez sternal.
Complicaii postoperatorii Nr. Pac. Conduit
Pneumotorace unilateral 6 pac. Drenaj: 4; Insuflaie: 2
Leziune de pachet vascular mamar intern 2 pac. Ligatur
Complicaii minore ale plag 3 pac. Tratament local

Lotul tratat conservator a nregistrat 38 de pacieni cu fracturi sternale Acuzele
clinice a fost eficient controlate cu repaos relativ i analgetice. La cazurile cu risc am
efectuat profilaxia trombozelor venoase profunde i a hemoragiei digestive superioare
prin ulcer de stress.
Repaosul relativ a fost reprezentat de evitarea efortului fizic n primele 3
sptmni, evitarea flexiei sau a hiperextensiei coloanei vertebrale pentru a nu tensiona
focarul de fractur, evitarea efortului de ridicare, meninerea unei poziii ct mai
verticale a coloanei vertebrale att n timpul decubitului dorsal ct i a mobilizrii
pacientului.
Monitorizarea clinic si radiologic a demonstrat lipsa tendinei evolutive spre
agravare a fracturii sternale, care s-a meninut fie angrenat, fie cu un nivel minim,
nemodificat de angulare sau deplasare, dar fr nclecare. Simptomele algice au fost
eficient controlate sub tratament. Toi pacienii acestui lot au avut o evoluie foarte bun,
fr complicaii. Mortalitatea a fost zero. Durata de spitalizare a fost de 1- 4 zile (medie
2 zile). O parte dintre aceti pacieni ar fi putut fi tratai ambulator.

Discuii

Studiul nostru relev o inciden a fracturii sternale de 12,24%. Nu tim care
este incidena real a fracturii sternale n patologia traumatic, pentru c nu toate cazurile
de fracturi sternale au fost tratate n serviciul nostru. Unele cazuri au fost tratate
ambulator. n plus, fractura sternal la politraumatizai sau n traumatismele toracice
severe este subdiagnosticat [5]. Se impune triajul pacienilor cu fracturi sternale n trei
categorii: pacieni care pot fi tratai ambulator, pacieni care necesit internare i
tratament conservator i pacieni care necesit osteosintez sternal [12]. Pacienii la
care se exclud leziuni traumatice toracice sau extratoracice asociate, pentru care s-ar
impune spitalizarea, trebuie evaluai n vederea tratamentului ambulator [1], [2].
Pentru decizia de tratament ambulator pledeaza: a.) diagnosticul de fractur
sternal izolat, fr deplasare, sau cu minim angulare; b) excluderea contuziei
miocardice; c.) excluderea altor leziuni asociate; d.) controlul eficient al acuzelor algice
cu antialgice disponibile la domiciliu, n condiiile accesului la servicii medicale de
urgen i a posibilitii de monitorizare clinic i radiologic n regim de ambulator; e.)
evoluia favorabil n cursul unei monitorizri de 4-6 ore [13]. Multe studii
observaionale susin beneficiile osteosintezei sternale, dar nu exist lucrri care s
analizele valoarea indicaiilor chirurgicale pe loturi comparative de pacieni [7], [14]. n
ceea ce privete validitatea indicaiilor de osteosintez sternal, este greu de apreciat

dac la o parte din pacienii operai s-ar fi putut evita osteosinteza sternal n favoarea
tratamentului conservativ [4], [9], [16]. Soluia acestei probleme ar fi constituit-o analiza
comparativ a dou loturi de studiu formate din pacienii care au prezentat indicaie de
osteosintez sternal, dar unul tratat conservativ, altul chirurgical, ipoteza pe care am
considerat-o inacceptabil. n absena osteosintezei sternale, fractura sternal evolueaza
mai repede sau mai trziu spre vindecare ad integrum sau cu sechele [9], [17],
osteosinteza sternal reducnd timpul necesar vindecrii i sechelele locale, mai ales n
fracturile ce survin la pacienii cu teren osteoporotic [7], [9], [12].
In ceea ce privete optiunea tehnic, avnd n vedere tensiunile la care este
supus sternul, este evident c nu se impune o osteosintez foarte ferm, ca la oasele lungi
ale membrelor spre exemplu [6], [7]. Cele 5 puncte de fixare cu srm ale plcii i
sternului sunt suficiente. Nu este necesar fermitatea asigurat de osteosinteza cu o plac
cu uruburi, tehnic care ar implica unele dificultai [7].O alternativ tehnic este
osteosinteza cu srm n focar. Prezint avantajul rapiditii tehnice i a minimei
delabrri de esuturi. Uneori este dificil de redus fractura abordnd-o strict la nivelul
focarului. La fel si eliberarea retrosternal este dificil prin acest abord [10].

Concluzii

Fractura sternal izolat nu ridic probleme de prognostic dac este
diagnosticat i tratat corect.
Opiunile terapeutice sunt: tratamentul conservativ n spital sau ambulator i
osteosinteza sternal n cazuri selecionate.
Tratamentul ambulator reduce costurile medicale, decizia pentru aceasta
opiune bazndu-se pe eficiena reelei de medicin ambulatorie.
Indicaiile de osteosintez sunt stabilite pe criterii funcionale date de acuzele
algice extreme, necontrolate medicamentos i de criterii anatomo-lezionale: fracturi cu
deplasare i nclecare important, fracturi cominutive, fracturi cu agravarea progresiv a
deplasrii i nclecrii. La aceti pacieni osteosinteza sternal reprezint n mod cert
opiunea care reduce timpul de repaos relativ necesar, grabete reinseria profesional i
favorizeaz vindecarea la pacienii cu fracturi pe teren osteoporotic.
Protocolul terapeutic descris ofer rezultate foarte bune.

Bibliografie

1. GOULDMAN JW, RICHARD SM: Sternal Fracture: A Benign Entity ?. The
American Surgeon 63(1):17-19.
2. JACKSON M, WALKER WS: Isolated sternal fracture: A benign injury? Injury
23:535,1992.
3. BROOKES JG, DUNN RJ, ROGERS IR: Sternal fractures: A retrospective analysis
of 242 cases. J Trauma, 1993 Jul; 35(1):46-54.
4. CHIU WC, DAMELIO LF, HAMMONED JS: Sternal fractures in blunt chest
trauma: A practical algoritm for management. Am J Emerg Med 15:252, 1997.
5. HILLS MW, DELPRADO AM, DEANE SA: Sternal fractures: Associated injuries
and management. J Trauma 35:55, 1993.
6. RICHARDSON JD, GROVER FL, TRINKLE JK: Early operative management of
isolated sternal fractures, J Trauma 1975 Feb;15(2):156-8.
7. RICHARDSON JD, FRANKLIN GA, HEFFLEY S, SELIGSON D. Operative
fixation of chest wall fractures: an underused procedure?Am Surg. 2007
Jun;73(6):591-6; discussion 596-7.
8. DE OLIVEIRA M, HASSAN TB, SEBEWUFU R, et al. Long-term morbidity in
patients suffering a sternal fracture following discharge from the A and E
department. Injury 1998;29:60912.

9. KALICKE T, FRANGEN TM, MULLER E.J., MUHR G., HOPF F.: Traumatic
manubriosternal dislocation. Arch Orthop Trauma Surg. 2006 aug;126(6);411-6.
10. VICHARD P, ZEIL A., DREYFUS-SCHMIDT G.: Anatomoclinical forms of
fractures of the sternum. Role and methods of osteosynthesis of unstable fractures.
Chirurgie 1989;115(2):89-97.
11. SARQUIS G., VELEZ SE, SUIZER A., RECHE F.: Diagnostic and therapeutic
option for traumatic sternal fractures. Rev Fac Med Univ Cordoba, 2003;60(1):13-
18.
12. METAXAS EK, CONDILIS N, TZATZADAKIS N, DERVISOGLOU A,
GERAZOUNIUS MI, ATHANASAS G. Sternal fracture with or without associated
injuries. Assessment of the difference in the diagnosis, management and
complications. Eighteen years of experience. Ann Ital Chir. 2006 Sep-
Oct;77(5):379-83.
13. VELISSARIS T, TANG ATM, PATEL A, et al. Traumatic sternal fracture: outcome
following admission to a thoracic surgical unit. Injury 2003;34:9247.
14. AL-QUDAH A. Operative treatment of sternal fractures. Asian Cardiovasc Thorac
Ann. 2006 Oct;14(5):399-401;
15. WEDDE TB, QUINLAN JF, KHAN A, KHAN HJ, CUNNINGHAM FO,
McGRATH JP. Fractures of the sternum: the influence of non-invasive cardiac
monitoring on management. Arch Orthop Trauma Surg. 2007 Feb;127(2):121-3.
16. KITCHENS J, RICHARDSON JD: Open fixation of sternal fracture. Surg Gynecol
Obstet 177:423,1993.
17. WOJCIK JB, MORGAN AS: Sternal fractures The natural History. Ann Emerg
Med 17:912, 1987.

Treatment of sternal fractures

B. POPOVICI, ANGELA GOIA

Abstract:

Sternal fracture (SF) is considered a benign injury, of little interest, despite its
rise incidence in thoracic trauma. There are not strength clinical guidelines developed on
level 1 or 2 recommendations, only class III and rare class II evidence study. The aim of
this study is to evaluate the effectiveness of a therapeutic protocol applied to 62
inpatients with SF treated between 1997 2004. We took into study three therapeutic
groups with SF: patients treated ambulatory, inpatients treated conservatively and
patients in which we performed sternal osteosinthesis. With this approach we achieved
good results in the treatment of SF. Despite these results, we think that the effectiveness
of this protocol can be improved, in order to treat more patients ambulatory and to
narrow the indication of sternal osteosinthesis in favor of conservative treatment.
Key words: sternal fractures, sternal osteosinthesis.

REZECII PANCREATICE TEHNICI, REZULTATE

O. BUDIC, C. COPOTOIU, V. BUD

Clinica Chirurgie I Trgu-Mure
Spitalul Clinic Judeean de Urgen Mure

Rezumat

Rezeciile pancreatice proximale i distale sunt intervenii abdominale majore,
conducnd spre evoluii postoperatorii accidentate, dintre care dehiscena anastomozei
pancreatodigestive este cea mai de temut. Este prezentat un studiu retrospectiv, realizat
pe o cazuistic de 147 rezecii pancreatice (108 proximale i 39 distale), n perioada 1
Ian. 1990 31 Dec. 2004, n Cl. Chirurgie I Tg.-Mure. Au fost 92 rezecii pentru
patologie tumoral (neoplasme pancreatice, periampulare, duodenale), 50 cazuri pentru
afeciuni benigne (pancreatit cronic, pseudochisturi), respectiv 5 rezecii pancreatice
n urma leziunilor parenchimatoase posttraumatice. Atitudinea fa de bontul pancreatic
restant a fost diferit n cazul rezeciilor proximale n care a prevalat reinseria
bontului n circuitul digestiv (69 cazuri cu anastomoz pancreatojejunal, 33 cazuri cu
anastomoz pancreatogastric, doar 6 cazuri fr reinseria bontului) comparativ cu
rezeciile distale, n care anastomoza pancreatojejunal s-a realizat n doar 9 cazuri.Un
numr total de 48 (32,65%) de complicaii (38 n cazul rezeciilor proximale, din care
27 n urma anastomozelor pancreatojejunale, 7 n cazul celor pancreatogastrice, 4 n
urma suturii bontului restant, respectiv 10 complicaii n urma pancreatectomiilor
distale, din care 4 n urma anastomozei pancreatojejunale i 6 n urma suturii bontului
pancreatic), au necesitat 31 reintervenii, nregistrndu-se o mortalitate global de
8,16%. Cele mai frecvente i mai severe complicaii au fost cele legate de fistula
pancreatic 20 cazuri, ducnd la deces (prin complicaii septice) n 4 cazuri.
Hemoragia postoperatorie a fost nregistrat la 9 pacieni fiind necesar reintervenia
n 6 cazuri, cu 3 decese. Complicaii septice n urma dezunirilor anastomotice s-au
ntlnit n 14 cazuri, fiind necesare reintervenii, cu mortalitate ridicat 7 cazuri. Au
fost nregistrate 5 cazuri de pancreatit acut pe bontul restant, necesitnd 3
reintervenii cu 2 decese. Au fost comparate complicaiile postrezecionale, n funcie de
tipul anastomozei pancreato-digestive, n vederea stabilirii unei atitudini chirurgicale
care s reduc morbiditatea i mortalitatea postoperatorie.
Cuvinte cheie: rezecii pancreatice, anastomoza pancreatojejunal,
anastomoz pancreatogastric

Introducere

Chirurgia pancreasului este cel puin tot att de complex ca i patologia i
diagnosticul bolilor acestui organ profund, n contact intim cu vase importante (vasele
mezenterice superioare, vena port, vasele splenice etc.), cu tubul digestiv i mai ales cu
calea biliar principal.
Rezeciile pancreatice proximale i distale reprezint singura opiune n
tratamentul cancerului pancreatic, periampular sau duodenal, avnd indicaii i n
tratamentul unor afeciuni benigne pancreatice (pancreatit cronic pseudotumoral,
pseudochisturi).
660

Unele din complicaiile precoce ale acestei chirurgii sunt comune indiferent de
afeciunea cauzal i de procedeul operator folosit; altele sunt proprii afeciunii sau
procedeului chirurgical folosit. Morbiditatea i mortalitatea mare au stimulat n timp
diversificarea montajelor de restabilire a continuitii digestive, astfel c de la
duodenopancreatectomia standard introdus de A. O. Whipple (1940), au fost aduse
numeroase modificri (1), n principal viznd anastomoza pancreatodigestiv.

Material i metod

Este analizat retrospectiv o serie de 147 de rezecii pancreatice realizate n Cl.
Chirurgie I. Tg. Mure ntr-o perioad de 15 ani (1 Ian. 1990 31 Dec. 2004).
S-au practicat 108 (73,47%) duodeno-pancreatectomii cefalice (PDC)
utilizndu-se n toate cazurile procedeul standard de rezecie Whipple, cu ndeprtarea
poriunii distale gastrice, a blocului duodenopancreatic i a coledocului distal.
Au fost practicate 39 (26,53%) pancreatectomii distale (PD), n 29 din cazuri
fiind realizat i splenectomia, n toate, rezecia parenchimului pancreatic practicndu-se
doar pn la marginea portei.
Reinseria bontului pancreatic n circuitul digestiv avnd importan
considerabil i practicndu-se diferit n cazul PDC comparativ cu rezeciile distale a
dus la studierea comparativ a trei loturi de pacieni: un lot la care s-au practicat
anastomoze pancreato-jejunale 69 pacieni (63,88%); un lot cu anastomoz pancreato-
gastric 33 pacieni (30,55%) i un lot unde bontul a fost suturat sau ductul Wirsung
ocluzionat 6 cazuri (5,55%). n cazul PD anastomoza bontului pancreatic cu jejunul s-a
realizat doar n cazurile n care existau leziuni de pancreatit cronic i duct Wirsung
dilatat, sugernd obstrucia acestuia 9 pacieni (23,08%).
Comparabilitatea loturilor a fost stabilit din punct de vedere al bolilor asociate
existente preoperator, n cele trei grupe de pacieni existnd procente similare de
comorbiditi.
Au fost luai n studiu toi pacienii care au suferit PDC i PD standard n
aceast perioad, urmrindu-se indicaile operatorii, tehnicile operatorii utilizate,
morbiditatea i mortalitatea operatorie.
Au fost exclui din acest studiu, pacienii care au necesitat alte tipuri de rezecii:
PDC cu pstrarea pilorului TraversoLongmire (9 cazuri), pancreatectomii totale (15
cazuri), rezecii multiviscerale (gastrectomii totale, colectomii sau tumori
retroperitoneale 27 cazuri), sau pancreatectomii cu reconstrucii vasculare (vena
mezenteric superioar, vena port, artera hepatic sau trunchiul celiac) 11 cazuri.
Exereza tumoral (pentru neoplasme pancreatice, periampulare, duodenale) a
fost posibil la 92 pacieni dintr-un numr total de 505 admii n clinic, rezecabilitatea
global pentru neoplazici fiind de 18,21%; din 441 pacieni cu neoplazii cefalice au
fost realizate 78 PDC (17,69%); pentru localizri corporeocaudale (64 pacieni admii
14 PD).
Din 511 bolnavi internai cu afeciuni benigne (pancreatit cronic,
pseudochisturi), au fost practicate 50 (9,78%) rezecii pancreatice.
Au fost 455 pacieni politraumatizai cu leziuni intraabdominale ce au necesitat
intervenie chirurgical, n doar 27 cazuri fiind descoperite leziuni duodenale sau/i
pancreatice n 5 cazuri (3,4%) au fost leziuni pentru care s-au efectuat rezecii
pancreatice. Indicaiile exerezelor pancreatice n funcie de localizare i incidena
nosologic sunt detaliate n Tabelul 1.
Duodenopancreatectomia cefalic. Refacerea continuitii digestive s-a
realizat prin urmtoarele tipuri de montaje:
Montajul Child-Waugh (anastomoza pancreatico-jejunal termino-terminal), a
fost realizat n 50 cazuri (46,29%). Succesiunea anastomozelor este realizat n
urmtoarea ordine:

- 1. anastomoz pancreato-jejunal termino-terminal
- 2. anastomoz coledoco-jejunal termino-lateral
- 3. anastomoz gastrojejunal termino-lateral.

Tabel 1. Incidena rezeciilor pancreatice.
Tip rezecie
Afeciuni
pancreatice
Localizare
Nr.
internri
Rezecii Inciden
Carcinom cap
pancreas
Ampulom Vaterian
Cancer duoden
265
137
39
61
13
4
23,02%
9,49%
10,26%
Afeciuni benigne 103 6 5,83%
Pancreatit cronic 263 21 7,98%
Duodenopancreatectomie
cefalic (PDC)
108 cazuri
Traumatisme
Cefalic
455/12* 3 25%*
Carcinom solid
Chistodenocarcinom
49
15
10
4
20,41%
26,67%
Afeciuni benigne 40 9 22,5%
Pancreatit cronic 105 14 13,33%
Pancreatectomie distal
(PD)
39 cazuri
Traumatisme
Corp/coad
455/15* 2 13,33%*
*Din 455 politraumatizai, doar 27 au avut leziuni duodenopancreatice, din care doar 5
cu indicaie operatorie

Fa de procedeul original descris de Child, n Cl. Chirurgie I au fost aduse
urmtoarele modificri: anastomoza gastrojejunal nu se face pe toat trana de rezecie
gastric ci doar pe poriunea adiacent marii curburi; ansa jejunal se trece de principiu
transmezocolic, utilizarea montajului antecolic fiind mai rar (n studiul nostru am putut
descoperi doar 6 montaje antecolice).

Anastomoza pancreatico-gastric 33 cazuri (30,56%) a fost utilizat cu
frecven anual crescnd de-a lungul perioadei studiate, anastomoza bontului
pancreatic protezat n condiiile unui canal Wirsung dilatat la peste 3 mm fcndu-se
preponderent cu peretele posterior gastric.
Din cei 108 bolnavi cu PDC n 37 cazuri (34,26%) s-a practicat aceast
protezare a anastomozei pancreatico-enterale.
Atitudinea fa de bontul pancreatic este detaliat n tabelul 3.

Tabel 2. PDC. Atitudinea fa de bontul pancreatic restant.
TT Child 50 cazuri 46,3%
TL cu Wirsungo-jejunostomie 4 cazuri 3,7%
Anastomoz
pancreatico-
jejunal
69 cazuri
(63,89%)
TL cu Wirsungo-jejunostomie protezat cu tub
tutore
15 cazuri 13,89
%
TL protezat cu tub tutore 21 cazuri 19,44
%
Anastomoz
pancreatico-
gastric
33 cazuri
(30,56%)
TL fr protezare 12 cazuri 11,11
%
Sutura bontului restant cu fire separate. 4 cazuri 3,7%
Ocluzie ductal cu material amorf (Ethibloc) 2 cazuri 1,85%

Anastomoza biliodigestiv a fost protezat pe tub Kehr la 9 pacieni (8,33%)
numai n condiiile unor ci biliare nedilatate.
Pancreatectomia distal. Datorit faptului c nu este ntrerupt continuitatea
digestiv n timpul rezeciei cu pstrarea indemn a zonei ampulare atitudinea fa de

bontul pancreatic restant s-a luat n funcie de modificrile morfologice de la nivelul
bontului. Din totalul de 39 splenopancreatectomii distale doar n 9 cazuri s-a practicat
anastomoza pancreato-jejunal. n toate cazurile s-a folosit ansa jejunal n omega,
trecut transmezocolic.

Rezultate

Se observ o frecven anual n cretere n cazul PDC, n timp ce rezecile
pancreatice distale se menin ntr-un numr relativ constant, sau chiar n scdere n
ultima perioad (fig 1).
Vrsta medie a fost de 59 de ani (valori extreme: 23 79 ani), incidena
maxim fiind ntlnit n decadele V VI, cu o predominen net n favoarea sexului
masculin 94 brbai (64%). (fig.2.), perioada medie de la debutul clinic al bolii, pn la
momentul internrii a fost de 8,5 luni.

Morbiditatea global a fost de 32,65%, 48 bolnavi prezentnd complicaii
postoperatorii care au necesitat 31 reintervenii, nregistrndu-se o mortalitate global de
8,16%. Cele mai frecvente i mai severe complicaii au fost cele legate de fistula
pancreatic 20 cazuri, ducnd la stri septice i decese consecutive acestora, n 4
cazuri. Hemoragia postoperatorie a fost nregistrat la 9 pacieni fiind necesar
reintervenia n 6 cazuri, cu 3 decese. Complicaii septice n urma dezunirilor
anastomotice s-au ntlnit n 14 cazuri, fiind necesare reintervenii, cu mortalitate
ridicat 7 cazuri. Au fost nregistrate 5 cazuri de pancreatit acut pe bontul restant,
necesitnd 3 reintervenii cu 2 decese.
Morbiditatea operatorie dup PDC este mai ridicat, 38 pacieni (35,18%)
prezentnd diferite complicaii; n cazul rezeciilor distale s-a nregistrat o morbiditate,
mai sczut, doar 10 pacieni dezvoltnd complicaii postoperatorii (25,64%), acestea
fiind detaliate n tabelul 3

Fistula pancreatic a aprut la 20 pacieni (13,615%), fiind cea mai frecvent
complicaie postoperatorie. A necesitat tratamentul conservator la 8 pacieni, tratamentul
chirurgical fiind necesar la 12 pacieni. Reinterveniile chirurgicale s-au efectuat la 3-6
sptmni postoperator i au vizat refacerea anastomozei pancreatojejunale n 4 cazuri,
drenaj juxtaanastomotic n 5 cazuri, respectiv splenopancreatectomie total n 3 cazuri.

Fig. 1. Rezecii pancreatice. Incidena
anual.
Fig. 2. Incidena pe sexe i grupe de vrst.
12
5
14
9
19
11
25
15
17
8
7
5
0
5
10
15
20
25
21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 >71
10
19
19
27
32
5
7
11
9 8
0
10
20
30
40
1990-1992 1993-1995 1996-1998 1999-2001 2002-2004
SPC
DPC

Tabel 3 Morbiditatea n rezeciile pancreatice.
Tip
rezecie
Tip montaj
pancreto-
enteric
Nr
operaii
Fistula
pancreatica
Hemoragie Sepsis
P.
Acut
bont
Inciden%
*Pancreato-
jejunal
69 11
4
10 2 *39,13%
*Pancreato-
gastric
33 4 1 2 0 *21,21%
PDC
108
Bont
suturat/ocluzie
ductal
6 2 0 1 1 66,67%
Pancreato-
jejunal n
9 1
2
0 1 33,33%
PD
39 Sutura
bontului
30 2 2 1 1 20,00%
Total 147 20 9 14 5 32,65%
* p<0,05 [Rata complicaiilor dup PDC cu anastomoz pancreato-gastric este semnificativ mai
redus dect n cazul montajelor pancreatojejunale.]

Sepsisul postoperator a fost ntlnit la 14 pacieni (9,52%), fiind consecina
dezunirilor de anastomoze pancreatojejunale 3 cazuri, pancreatogastrice 2 cazuri,
fistule coledoco-i gastro-jejunale - 7 pacieni; pancreatita bontului restant suturat,
urmat de abcese 2 cazuri. n toate cazurile au fost necesare reintervenii chirurgicale
ce au vizat completarea pancreatectomiei + splenectomie - 4 cazuri, refacerea
anastomozelor - 4 cazuri, toaleta cavitii peritoneale i drenaje multiple 6 cazuri.
Din bolnavii cu sepsis intraabdominal, 7 au decedat, reprezentnd 50% din
totalul pacienilor cu sepsis postoperator.
Hemoragia a aprut la 9 pacieni (6,12% din cei 147 luai n studiu) din care la
3 bolnavi, episodul hemoragic s-a dovedit a fi fatal. A fost determinat de sngerri n
cmpul operator 3 pacieni, dehiscena anastomozei pancreatojejunale cu eroziune
vascular 5 pacieni sau ulceraii de stress 1 pacient.
Reintervenia chirurgical a fost necesar la 6 pacieni i a constat n hemostaz
n cmpul operator 1 caz, hemostaz i refacerea anastomozei 3 cazuri; 2 cazuri n
care operaia iniial a fost pancreatectomia distal, s-a practicat hemostaza pe tran i
splenectomia.
Pancreatita acut pe bont pancreatic restant, fie dup rezecie pancreatic
cefalic, fie dup cea distal, a fost deosebit de grav, nu de puine ori fiind necesar
pancreatectomia total.
n studiul nostru au fost 5 cazuri (3,40%) din care: 3 cazuri dup PDC i 2 dup
PD. Complicaie relativ rar (n studiul prezent, ntlnindu-se cel mai rar), pancreatita pe
bontul restant a fcut necesar reintervenia n 3 cazuri, completndu-se pancreatectomia
pn la ndeprtarea ntregului parenchim glandular.
Pancreatita acut dezvoltat pe bontul restant a fost grevat de o mortalitate
postoperatorie de 40% fiind ntlnit la 2 bolnavi.
Analiznd morbiditatea postoperatorie n cele 3 loturi de pacieni, difereniate
n funcie de atitudinea fa de bontul pancreatic restant, se constat c rezultatele cele
mai bune au fost ntlnite n lotul cu anastomoz pancreato-gastric (morbiditate de
21,21%), acestea fiind statistic semnificativ superioare (p<0,05) comparativ cu lotul n
care s-a folosit anastomoz pancreatojejunal (39,13%). Sutura bontului restant sau
obliterarea canalului Wirsung a fost grevat de cea mai mare rat a complicaiilor
66,67%.
Analiznd ratele morbiditii i mortalitii postoperatorii de-a lungul perioadei
studiate, se constat o descretere a acestora pe msura acumulrii experienei n
efectuarea acestor intervenii. Astfel, dac n intervalul 1990 1995 la 41 rezecii (29
PDC i 12 PD), morbiditatea a fost de 42,66% i mortalitatea de 16,43% (6 pacieni), n

intervalul 2002 2004 la 40 rezecii pancreatice (32 PDC i 8 PD) rata morbiditii a
fost de 14,45%, iar cea a morbiditii doar de 5% (2 decese).

Discuii

La toi bolnavii din cazuistica studiat s-a practicat duodenopancreatectomia
cefalic standard limita de rezecie fiind reprezentat de marginea stng a venei porte.
Introdus de O. A. Whipple n urm cu peste 60 de ani, acestei operaii i-au fost aduse
numeroase modificri (1). Din 1960 prin procedeul Whipple-standard se nelege
procedeul de rezecie ntr-un singur timp i curpinde ca element distinctiv rezecia
pancreatic cefalic cu elemente de conexiune i rezecia distal gastric, plus ganglionii
afereni capsulei pancreatice i cei situai pe flancul drept al cii biliare principale n
cazul tumorilor maligne ale capului pancreatic (2).
n general pancreatectomia parial, ce curpinde rezecia capului i a procesului
uncinat secionnd pancreasul la nivelul istmului, este considerat rezecie standard (1).
Rezecia i a unei poriuni din corpul pancresului, deci extinderea rezeciei mai la stnga
pn n esut sntos, examen histologic cu margine negativ, poate fi considerat de
asemenea, rezecie standard (2).
n principiu rezecia standard nu include limfadenectomia extensiv a
ganglionilor arterei hepatice, venei porte, hilului hepatic, axului celiac, arterei
mezenterice superioare sau din jurul venei cave i arterei aorte (3).
Dac pentru tehnica de rezecie Whipple exist o unanimitate a chirurgilor cu
mici variaii nesemnificative, n ceea ce privete timpul al doilea al operaiei, de
restabilire a continuitii digestive, exist o diversitate de preferine i de execuii,
demonstrate i de numrul mare al procedeelor descrise. Explicaia deriv din rezultatele
nesatisfctoare semnalate dup anastomoza pancreato-digestiv i aproape de regul
dup varianta pancreato-jejunal.
Fistula pancreatic postoperatorie are o inciden ntre 635% i cel puin 40%
din mortalitatea postoperatorie este consecutiv acesteia.
Pentru evitarea fistulelor anastomozei pancreato-jejunale exist 2 posibiliti:
exereza complet a pancreasului, deci pancreatectomia total; diabetul care
se instaleaz postoperator este ns dificil de echilibrat, chiar n rile cu
posibiliti ultramoderne (pompa de insulin, implante etc.), bolnavul cu
acest diabet insulino-dependent devine foarte sensibil, inclusiv la o
glicemie la limita inferioar i se raporteaz relativ frecvente cazuri de
deces;
sutura tranei bontului pancreatic i abandonarea lui sau pentru
prezervarea funciei endocrine obturarea canalelor pancreatice excretoare,
prin substane ca Neopen, Ethibloc, etc., mai ales primul procedeu de
abandon prin sutur, a dat numeroase complicaii grave, mortale uneori, ca:
pancreatita acut, necroza bontului restant, repermeabilizarea tranei cu
fistul pancreatic, hemoragii.
n varianta n care pancreasul restant nu prezint focare neoplazice, se vor evita
att pancreatectomi total, mai ales dac nu se pot asigura condiiile tehnice da
administrare continu a insulinei, ct i sutura sau obliterarea i abandonarea bontului
pancreatic restant, grevate de complicaii severe, chirurgului rmnndu-i soluia
anastomozei pancreato-enterice.
Pentru realizarea anastomozelor au fost propuse numeroase variante, avnd ns
acelai scop, respectiv diminuarea ratei fistulei pancreatice postoperatorii. Rezultatele
diverselor variante tehnice raportate nu au fcut obiectul unor studii prospective
randomizate, astfel nct experiena echipei chirurgicale continu s fie un factor
determinant (4).
n studiul nostru, atitudinea fa de bontul pancreatic restant a fost diferit n
cele dou categorii de rezecii.

n rezeciile proximale, n majoritatea cazurilor, bontul pancreatic a fost
reintrodus n circuitul digestiv fie prin anastomoz pe ansa jejunal (termino-terminal
sau termino-lateral), fie s-a practicat o anastomoz cu stomacul pe peretele posterior al
acestuia (anastomoz pancreato-gastric termino-lateral).
n ultimi ani s-a practicat protezarea anastomozei ductului pancreatic cu
intestinul sau stomacul printr-un tub pierdut care s menin ct mai mult
permeabilitatea cii pancreatice cu scopul ntrzierii apariiei i dezvoltrii leziunilor
de pancreatit cronic.
Pancreatectomia distal. n aceast situaie, oportunitatea anastomozei tranei
de seciune pancreatic cu jejunul este determinat nu de ntreruperea continuitii
digestive, deoarece spre deosebire de pancreatectomia cefalic n cea distal nu se
ntrerupe circuitul digestiv ci de starea parenchimului rmas pe loc. n studiul nostru am
gsit n 9 cazuri practicat anastomoza pancreatojejunal n cazul rezecilor distale
(23,07%), incidena acesteia fiind net mai sczut dect n PDC.
Scopul acestui studiu a fost de a compara rezultatele dup anastomoza
pancreato-gastric (PG) i anastomoza pancreato-jejunal (PJ), ca modaliti de refacere
a continiutii digestive dup rezeciile pancreatice. S-a constatat c rata morbiditii i
mortalitii dup anastomoza pancreato-gastric este statistic semnificativ mai redus
dect dup anastomoza pancreato-jejunal.
i alte studii retrospective (5-14) au comparat rezultatele celor dou tipuri de
anastomoze (tabelul 4); totaliznd datele s-au obinut urmtoarele rezultate: la 1818
bolnavi au fost realizate PDC urmate de anastomoz pancreato-jejunal (921 pacieni)
respectiv cea pancreato-gastric (897 pacieni), mortalitatea dup anastomoza pancreato-
gastric a fost de %, rata fistulelor fiind de %, n timp ce n grupul cu anastomoze
pancreato-jejunale, mortalitatea a fost de 6,51%, iar rata fistulelor de 15,31%

Tabel. 4 Rezultate dup duodenopancreatectomia cefalic
Fistula Mortalite
Autor Centru
Nr.
PDC
Nr.
PG
Nr.
PJ
PG PJ PG PJ
Miyagava S.
(1992) (12)
SHINSHU,
JAPAN
52 21 31 4,7% 19,3% 0 6%
Yeo C. Cameron
J.
(1995) (14)
John Hopkins,
BALTIMORE,
USA
145 73 72 12,3% 11,1% 0 0
Kim S.V.
(1997) (11)
SEUL,
KOREA
86 48 38 2,1% 15,8% 4,2% 7,9%
Arnaud J.T.
(1999) (8)
ANGERS,
FRANCE
171 80 91 3,7% 13% 3,7% 12%
Takano S.
(2000) (10)
NIHON,
JAPAN
142 73 69 0 13% 0 3%
Schlitt H.J
2002 (6)
HANOVER,
GERMANY
441 250 191 2,8% 12,6% 1,6% 5,2
Aranha V.
(2003) (13)
LOYOLA,
USA
249 152 97 % 14% 0 4,2%
Oussoultzouglou
E.(2004) (7)
HAUTPIERRE,
FRANCE
250 167 83 2,3% 20,4% 2,9% 2,4%
Ionescu M.
(2004) (9)
BUCURESTI,
ROMANIA
180 0 180 0 21,1% 0 7,9%
Copotoiu C.
(2004)
TG.MURES,
ROMANIA
102 33 69 12,1% 15,94% 0 5,79%
REZULTATE 1818 897 921 1% % % %


Analiznd datele, reiese c diferena ntre rata fistulelor i a mortalitii n cele
dou grupe este semnificativ, plednd pentru superioritatea anastomozei
pancreatogastrice.
Trecnd peste criticile care i se aduc, anastomoza pancreato-gastric realizat
pe faa posterioar a tranei gastrice o considerm: mai uor de realizat tehnic, scade
numrul anastomozelor pe ansa jejunal, nu pune n tensiune zona de sutur, asigur o
bun vascularizaie a tranei de anastomoz (prin vascularizaia bogat a peretelui
gastric).

Concluzii

Rezeciile pancreatice sunt intervenii chirurgicale de anvergur, cu inciden
anual n cretere avnd indicaii neoplazii ale confluentului bilio-duodeno-pancreatic,
pancreatita cronic, precum i alte boli benigne pancreatice.
Duodenopancreatectomia standard cu ndeprtarea poriunii distale gastrice,
coledocul distal i blocul duodenopancreatic (rezecia parenchimului pancreatic pn la
marginea stng a Venei Porte), reprezint procedeul de elecie n cancerul de cap de
pancreas, tumori ale regiunii oddiene.
n timpul de refacere, se recomand de cte ori este posibil, pstrarea
pancreasului n circuitul digestiv, de preferin cu protezarea canalului pancreatic
principal, pentru a ntrzia apariia pancreatitei cronice i a diabetului zaharat.
Anastomoza pancreato-gastric (wirsungo-gastric), este o tehnic mai sigur
avnd o morbiditate i mortalitate semnificativ mai sczute dect anastomoza
pancreatojejunal.
Fistula pancreatic constituie una din complicaiile cele mai redutabile ale
duodenopancreatectomiei cefalice, de aceea atitudinea fa de bontul pancreatic trebuie
s fi eclectic n funcie de consistena pancreasului restant i de diametrul canalului
Wirsung.
Mortalitatea global dup rezecii pancreatice de 8,16% este explicat de
apariia complicaiilor severe sepsis-ul intraabdominal postoperator, respectiv
complicaii hemoragice.

Bibliografie

1. PITT H.A. Curative treatment for pancreatics neoplasms, Surg. Clinics of North
America, 1995, 75, 5: 891-895.
2. PATEL A.G., TOYAMA N.T., KUSSKE A.M., REBER H.A. Nouveu trait de
tehnique chirurgicale - Tome XII, fascicule II, Ed. Masson, 1983: 470-472.
3. HIRATA K., SATO T., MUKAIYA M Results of 1001 pancreatic resection for
invasive ductal adenocarcinoma of the pancreas Amer. J. Clin. Surg., 1997, 17:
60-65.
4. IONESCU M., STROESCU C., BARBU S., CIUREA S., POPESCU I.
Duodenopancreatectomia cefalic-operaie de rutin?, Chirurgia 2003, 98: 103-108.
5. MIRON A., ARDELEAN M., SRBU-BOEI V., CALU V., GIULEA C., POP A.I.
Anastomoza pencreatico-digestiv dup duodenopancreatectomia cefalic,
Chirurgia 2006, 101: 151-157.
6. MIYAGAWA S., MAKUUCHI M., LYGIDIDAKIS N.J., NOGUCHI T.,
NISHIMAKI K., HASHIKURA Y., A retrospective study of reconstructive
methods following pancreaticoduodenectomy, pancreaticojejunostomy vs
pancreaticogastrostomy. Hepatogastro-enterol., 1992, 39:381.
7. YEO C.J., CAMERON J.L., MAHER M.M., SAUTER P.K., ZAHURAK M.L,
TALAMINI M.A., LILLEMOE K.D., PITT H.A. A prospective randomized trial
of pancreaticogastrostomy versus pancreaticojejunostomy after
pancreaticoduodenectomy. Ann Surg. 1995 October; 222,4: 580592.

8. KIM S.W., YOUK E.G., PARK Y.H. Comparison of pancreaticogastrostomy and
pancreaticojejunostomy after pancreaticoduodenectomy performed by one surgeon.
World J.Surg., 1997, 21:640.
9. ARNAUD J.P., TUECH J.J., CERVI C., BERGAMASCHI R.
Pancreaticogastrostomy compared with pancreaticojejunostomy after
pancreaticoduodenectomy, Br.J.Surg., 2000, 87-423.
10. TAKANO S., ITO Y.,WATANABEY., YOKOHAMA T., KUBOTA N., IWAI S.
Pancreaticojejunostomy vs pancreaticogastrostomy in reconstruction following
pancreaticoduodenectomy, Br. J. Surg., 2000, 87-423.
11. SCHLITT H.J., SCHMIDT U., SIMUNECD, JAGER M., ASELMANN H., NEIPP
N. Morbidity and mortality associated with pancreatogastrostomyand
pancreatojejunostomy following partial pancreatectomy, Br.J.Surg., 2002, 89-1245.
12. ARANHA V.G., HODUL P.J., CREECH S., JACOBS W. Zero mortality after
152 consecutive pancreaticoduodenectomies with pancreaticogastrostomy. J. Am. C.
Surg., 2003, Vol. 97, 2: 223231.
13. OUSSOULTZOGLU E., BACHELLIER P., BIGOURDAN J.M., WEBER J.C.,
NAKANO H., JAECK D. Pancreatogastrostomy decreased relaparotomy caused
by pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy compared with
pancreaticojejunostomy. Arch Surg., 2004, 139-327.
14. IONESCU M., STROESCU C., CIUREA S., DRAGNEA A., DUMITRACU T.,
TNASE A.M., POPESCU I. Valoarea rezeciei n cancerul pancreatic: analiza
unei experiene de 180 de cazuri n 10 ani, Chirurgia 2004, 99: 211-215.

Pancreatic resections techniques, results

O. BUDIC, C. COPOTOIU, V. BUD

Abstract

Proximal and distal pancreatic resections are indicated in severe pancreatic
diseases with poor prognostic and difficult surgical techniques, often infaust evolution
with high-risk of pancreatic fistula. Our study is a retrospective analysis of postoperative
complications after 147 pancreatic resections performed during a period of 15 years (1
January 1990 31 December 2004). A total of 48 (32,65%) complications requiring
relaparotomy in 31 patients ended fatally in ten patients (8,16%). The most frequent and
most dangerous were complications at or around the pancreaticoenteric anastomosis
which occurred 20 times with four deaths. Postoperative hemorrhage was seen in 9
patients , operation in 6 patients was successful in stopping the bleeding in all but three
patients. Sepsis subsequent biliary fistulae or others was occurred in 14 patients,with a
high mortality (7 patients) after operative reintervention. Acute pancreatitis of pancreatic
stump occurred in 5 patients, 3 reinterventions with mortality in 2 cases. Morbidity and
mortality associated with pancreatogastrostomy and pancreatojejunostomy following
partial pancreatectomy were studied for decrease postoperative complications.
Key words: pancreatic resections, pancreaticojejunostomy,
pancreaticogastrostomy.

Cercetri experimentale i de laborator

INFLUENA OSTEOPROTECTOARE A
PAMIDRONATULUI ASUPRA EVOLUIEI
OSTEOPENIEI INDUSE INFLAMATOR

C. L. VOIA, P. ORBAI, L. GOZARIU, ILEANA DUNCEA

Clinica de Endocrinologie, UMF Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca

Rezumat

Pamidronatul disodic din seria bifosfonailor are o puternic actiune
osteoprotectoare. Metoda de inducere rapid a osteopeniei prin inflamaie nespecific
la obolan duce la scderea semnificativ a densitii minerale osoase n paralel cu
pierderea de calciu i magneziu din structurile osoase. Ne-am propus urmrirea
efectului pamidronatului asupra evoluiei osteopeniei induse inflamator(IMO).
S-au stabilit trei loturi de cercetare: un lot martor, un lot cu IMO si un lot cu
IMO tratat cu pamidronat 0,15 mg n doz unic administrat cu 3 zile inainte de
inducerea IMO.
Lotul IMO fa de lotul martor a avut o pierdere semnuificativ a densitii
osoase precum i a coninutului osos de calciu i magneziu.
Administrarea de pamidronat a redus semnificativ efectul osteolitic n cadrul
procesului de osteopenie declanat inflamator. Reducerea procesului de resorbie
osoas a fost numai parial, scznd numai o parte din pierderea masei osoase indus
inflamator.
In concluzie pamidronatul a mpiedicat parial evoluia procesului de
osteopenie indus inflamator, fr s stopeze evoluia acestuia.
Cuvinte cheie: osteopenie experimental, pamidronat

Introducere

Dintre bifosfonai pamidronatul alturi de ibandronat este cel care are un efect
prelungit de aproximativ 30 zile asupra prevenirii sau tratamentului osteoporozei (
1,2,3,4,5).Acest efect a fost demonstrat clinic la pacieni cu pierderi osoase masive, n
special prin osteoliza metastatica sau bolnavi cu mastocitoza sistemic, la care
administrarea pamidronatului a dus la oprirea n evoluie a osteoporozei(1,6). Efectele au
fost dovedite prin probe de laborator privind ritmul de pierdere a calciului osos i prin
metoda absorbiometriei duale cu raze X (DXA)(1).
Ne-am propus s urmarim experimental efectul pamidronatului asupra
osteopeniei induse inflamator dup metoda Minne(7).
Studiile anterioare arat c la 3 sptmni de la inducerea IMO are loc o
diminuare semnificativ a volumului osului trabecular i a masei osoase cu scderea
coninutului de calciu i magneziu din os. Dac la aceleai animale se efectueaz n
paralel i ovarectomie se constat att pierderea de calciu i magneziu osos ct i
hipercalcemie cu hipomagneziemie (8).Administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene
pe perioada inducerii IMO reduce semnificativ pierderile de calciu i magneziu din os,
fapt constatat i in cazul administrrii de steroizi anabolizani (decanofort) concomitent
cu inducerea IMO(9). Administrarea de glucocorticoizi nainte i pe parcursul inducerii
669

IMO conduce la o scdere mai accentuat a densitii osoase i a coninutului osos de
calciu i magneziu(10), precum i modificri histologice la nivelul corticosuprarenalei,
diferite de cele ce urmeaz administrrii de glucocorticoizi singuri (11). S-a studiat i
efectul tratamentului substitutiv cu hormoni sexuali (estrogeni i testosteron) i cu
calcitonina la animalele cu IMO, constatndu-se o reducere semnificativ a pierderilor
de mas osoas(8), fr ca procesul de liz osoas s poat fi oprit.

Material i metod

Au fost selectionai obolani de sex feminin (tip Bratislava) cu greutatea
cuprins ntre 180-200 g, care au fost mprii n 3 loturi.Toate animalele au primit
zilnic hran standard.
Pentru inducerea inflamatorie a osteopeniei s-a aplicat metoda descris de
Minne: injectarea n 8 puncte n regiunea dorsal subcutanat a 400 mg talc (silicat de
magneziu) steril dizolvat in 0,5 ml soluie ser fiziologic.
Metoda a fost utilizat i perfectionat n Clinica de Endocrinologie Cluj-
Napoca.
Dup sacrificare au fost recoltate tibiile obolanilor din cele 3 loturi.Tibiile au
fost uscate i cantarite i s-a determinat coninutul de calciu i magneziu din tibia uscat,
calcinat la 600 grade Celsius.Dozrile de calciu si magneziu s-au efectuat la
spectrofotometru cu absorbie atomic la lungimea de und 421 nm pentru calciu si
respectiv 284 nm pentru magneziu.Densitatea osoas s-a calculat prin raportarea masei
(mg) la volum (cm
3
).Msurarea volumelor osoase s-a fcut cu un platismometru digital.

Descrierea loturilor:

Lotul I (martorii)
A cuprins martorii:10 obolani femele cu greutatea de 180-200 g fiecare, ce au
fost sacrificai dup 21 zile

Lotul II (IMO)
A fost format din 15 animale (obolani femele ) cu greutatea 180-200 g fiecare
la care s-a indus IMO prin metoda descris. Sacrificarea s-a fcut dup 21 zile.

Lotul III (IMO+P)
Acest lot a cuprins 15 animale (obolani femele) cu greutatea ntre 180-200 g,
la care s-a injectat intravenos inainte cu 3 zile pamidronat, dup care s-a indus
IMO.Animalele au fost sacrificate dup 21 zile.

Pamidronatul disodic (Aredia) a fost administrat intravenos n doz unic de
0,15 mg.

Analiza statistic
Rezultatele au fost exprimate n media deviaia standard (DS) a valorilor
individuale.Mediile au fost comparate cu ajutorul testului t-Student.

Rezultate

Rezultatele demonstreaz o tendin de reducere a ritmului de cretere n
greutate att la animalele cu IMO ct i la cele cu IMO tratate cu pamidronat, ns fr s
apar o diferen semnificativ ntre cele 3 loturi.

Tabel 1:valorile medii ale greutilor animalelor martor, celor cu IMO i celor cu
IMO + P la sfaritul experimentului i comparaia lor statistic

Nr. Loturi Greutatea (g)
1 Lot martor 22525,71
2 IMO 202,5330,8
3 IMO + P 199,2837,06
p 1 comparativ cu 2 0.069
p 1 comparativ cu 3 0,057
p 2 comparativ cu 3 0,8

Tabel 2: valorile medii ale coninutului de calciu (mg/100mg os) din oasele recoltate la
animalele martor, cele cu IMO i la cele cu IMO+P i comparaia lor statistic

Nr. Loturi Ca (mg/100 mg os)
1 Lot martor 28,370,78
2 IMO
22,506670,91
3 IMO + P 25,680,71
p 1 comparativ cu 2 <0,001*

p
*
= p<0.05

Valorile obinute au confirmat o scdere semnificativ a coninutului de calciu
n tibiile recoltate de la lotul cu IMO i de la lotul cu IMO + P. Astfel, fa de media
lotului martor de 28,30,7 mg/100 mg os uscat la 3 sptmani de la inducerea prin
inflamaie a procesului osteopenic, coninutul de calciu a sczut la o medie de 22,50,9
mg/100 mg os demonstrnd o scdere semnificativ statistic fa de lotul
martor.Administrarea pamidronatului cu 3 zile nainte de inducerea procesului
inflamator a dus la ncetinirea procesului de pierdere a calciului osos, valorile medii
obinute fiind de 25,60,7 mg/100 mg os. Aceste valori sunt semnificativ mai mici fa
de lotul martor, dar n acelai timp sunt mai mari fa de lotul IMO, indicnd un proces
de incetinire a pierderii de calciu osos sub efectul pamidronatului.

Tabel 3: valorile medii ale coninutului de magneziu (mg/g os) din oasele recoltate de la
animalele martor, cele cu IMO i la cele cu IMO + P i comparaia lor statistic

Nr. Loturi Mg (mg/g os)
2 IMO 1,60,1
3 IMO + P 1,990,14

p
*
= p<0.05

Coninutul osos de magneziu a sczut de asemenea att la lotul IMO ct i la cel
cu IMO tratat cu pamidronat ( IMO + P).Media coninutului osos de magneziu la lotul
martor a fost de 2,230,1 mg/g os uscat. Dup inducerea osteopeniei valoarea medie a

sczut la 1,60,1 mg/g os ( lotul IMO), iar dup administrarea de pamidronat s-a
constatat de asemenea o scdere semnificativ la 1,990,1 mg/g os. Scderea s-a
meninut semnificativ fa de lotul martor. La lotul tratat cu pamidronat valorile
coninutului de magneziu au fost semnificativ mai mari dect la lotul IMO.

Tabel 4: mediile valorilor densitilor osoase la animalele martor, cele cu IMO i la cele
cu IMO+P i comparaia lor statistic

Nr. Loturi Densitate osoas (g/cm
3
)
2 IMO 1,170,023
3 IMO + P 1,220,038

p
*
= p<0.05

Controlul densitii osoase ca parametru de integritate structural a artat valori
de 1,290,02 g/cm
3
la lotul martor i de 1,170,02 g/cm
3
la lotul IMO. Administrarea de
pamidronat a ncetinit scderea densitii osoase, media fiind de 1,220,03 g/cm
3
. i
aceste valori difer semnificativ fa de lotul martor, dar i fa de lotul IMO n sensul
ncetinirii semnificative a pierderii de mas osoas dup tratament cu pamidronat.

Discuii

Fa de alte metode care au fost utilizate pentru inducerea osteopeniei
experimentale (12,13,14,15,16) metoda iniiata de Minne (7) duce la o pierdere rapid in
cateva sptmni a structurii osoase cu apariia osteopeniei i a pierderilor semnificative
de calciu i magneziu din os.De asemenea s-a constatat reducerea semnificativ a
densitii osoase aa cum a rezultat din datele experimentale obinute.
Administrarea de pamidronat a dus la ncetinirea procesului de liz osoas.
Osteopenia produs inflamator se realizeaz printr-un mecanism diferit fa de
osteoporoza hormonopriv i anume prin activarea citokinelor. Rezultatele obinute cu
pamidronat asupra ncetinirii osteolizei pot fi atribuite unui mecanism citoreductor si
citomodulator prin hipersecreie de citokine (interleukina II sau prostaglandine).
Rezultatele limitate n ceea ce privete mpiedicarea osteolizei din osteoporoz
pot fi apropiate de cele clinice, dar administrarea de pamidronat a dus la rezultate
modeste n tratamentul mastocitozei sistemice cu pierderi osoase importante (3).Ultimele
au de asemenea un alt mecanism de producere prin activarea citokinelor (17).
Pierderile de magneziu din oase paralel cu cele de calciu confirm inc o dat
rolul pe care l joac ionul de magneziu n meninerea homeostaziei osoase.

Concluzii

In concluzie pamidronatul, din seria bifosfonailor, a redus semnificativ
procesul de osteoliz declanat printr-un proces inflamator, plednd pentru aciunea sa
mult mai complex n prevenia i tratamentul osteoporozei.

Bibliografie

1. LAROCHE M, BRET J, BROUCHET A, MAZIRES: clinical and densitometric
efficacy of the association of interferon alpha and pamidronate in the treatment of
osteoporosis in patients with systemic mastocytosis. Clin Rheumatol.2007.26:242-
243
2. RECKER R.R, WEINSTEIN R.S, CHESNUT III C.H, SCHIMMER R.C,
MAHONEY P, HUGHES C, BONVOISIN B, MEUNIER P.J: Histomorphometric
evaluation of daily and intermittent oral ibandronate in women with postmenopausal
osteoporosis: results from the BONE study. Osteoporos Int.2004;15: 231-237.
3. MINNE H.W. et. al: Pamidronate is effective in the treatment of osteoporosis in
men due to systemic mastocytosis: a prospective, controlled study Osteoporos
Int(Suppl 2).2000;11:190
4. MARSHALL A, KAVANAGH R.T, CRISP A.J: The effect of pamidronate on
lumbar spine bone density and pain in osteoporosis secondary to systemic
mastocytosis. Br J Rheumatol.1997;36:393-396
5. BRUMSEN C, HAMDY N.A, PAPAPOULOS S.E: Osteoporosis and bone marrow
mastocytosis: dissociation of skeletal responses and mast cell activity during long-
term bisphosponate therapy .J Bone Miner Res.2002;17:567-569.
6. VALENT P et. al.: Diagnosis and treatment of systemic mastocytosis:state of the
art. Br J haematol;122(5):695-717.
7. MINNE H.W, PFEILSCHIFTER J, SCHARLA S, SONJA MUTSCHELKNAUSS,
SCHWARTZ A, KREMPIEN B, ZIEGLER R: Inflamation-Mediated Osteopenia in
the Rat: A New Animal Model for Pathological Loss of Bone Mass.
Endocrinology.1984; 115;1:1-5.
8. GOZARIU L, ORBAI P, DUMITRU E, CRISTINA GHERVAN, VLADUTIU T,
LOPEZ A, CARMEN BLENDEA, SARAMEL COMSA T: Modificari hormonale
in osteopenia indusa inflamator la sobolani. Revista Romana de
Osteoporoza.1997;1;1,18-21
9. ORBAI P, SANDOR V, GOZARIU L, CARMEN BLENDEA, MANUELA
STRAMBU: The influence of estrogen and calcitonin on the evolution of
inflamation-mediated osteopenia in rats;in volumul Diagnostic si tratament in
patologia tiroidiana. Osteoporoza.Ed Apolonia, Iasi, 1995.
10. SIMONA JUTEA, ORBAI P, CRISTINA GHERVAN, ILEANA DUNCEA,
GOZARIU L: Glucocorticoids increase inflammation-mediated osteopenia in the
rat. Acta Endocrinologica.2006;II;1:11-18.
11. SIMONA JUTEA, ORBAI P, CRISTINA GHERVAN, CARMEN GEORGESCU,
ILEANA DUNCEA, GOZARIU L: Influenta glucocorticoizilor asupra structurii
corticosuprarenalei in stresul indus inflamator. Clujul Medical.2006;LXXIX;1:88-
94.
12. COLIN E.M, G.J. C.M. van den BEND von AKEN, BOURMAN C.J,
BISKENHAGER J.C, POLS HAP, JPTM van LEUVEN: Estrogen suppletion and
calcium homeostasis on the rat. Bone .1997;20;4:84 S
13. GOULDING A, GOLD E:A new way to induce estrogen deficiency osteopenia in
the rat:comparison of the effects of surgical ovariectomy and administration of the
LHRH agonist on bone resobtion and composition. J Endocrinol.1989;121:293-298.
14. IWANKIEWICZ G, KOSOWSKA B:Influence of sex hormones on magnesium and
calcium levels in gonadectomized rats. In vol. Magnesium, ed. S. Golf,
J.L.&London,1993.
15. LINDSAY R:Sex hormones in pathogenesis and prevention of osteoporosis.In vol.
Osteoporosis Etiology, Diagnosis and Management.1988:333-359.
16. SIMON M.R:The rat as an animal model for the study of senile idiopathic
osteoporosis. Acla Anal (Basel).1984:119(4).


17. BRUNEL V et. al.:Interferon alpha and pamidronate :a useful combination in the
treatment of osteoporosis and systemic mastocytosis. Presse Med.1998;27(2):64.

The Osteoprotective Influence of Pamidronate Over the
Evolution of Inflammatory-Induced Osteopenia

C. L. VOIA, P. ORBAI, L. GOZARIU, ILEANA DUNCEA

Summary

The disodium pamidronate of the biphosphonate series has a strong
osteoprotective action. The rapid induction of osteopenia through non-specific
inflammation in rats results in the significant decrease of the mineral bone density
together with the loss of calcium and magnesium from the bone structures. Our aim is to
observe the effect of pamidronate over the evolution of the inflammatory-induced
osteopenia.
Three research lots have been established: a witness lot, an IMO lot and an
IMO lot treated with pamidronate 0,15 mg administered in a single dose three days
before the IMO induction. The IMO lot presented a significant loss of the bone density
and of the level of calcium and magnesium in the bone.
The administration of pamidronate has significantly reduced the osteolytic
effect within the process of the inflammatory-induced osteopenia. The reduction of the
process of bone resorbtion has been partial, as only a part of the inflammatory induced
bone mass loss has been reduced.
In conclusion, pamidronate has partially prevented the evolution of the process
of inflammatory-induced osteopenia, without stopping it.
Key words: experimental osteopenia, pamidronate

Cercetri experimentale cu aplicaii practice

APLICAIE SOFTWARE DE DIAGNOSTICARE A
TULBURRILOR DE DISPOZIIE, BAZAT PE
ALGORITMI DE INTELIGEN ARTIFICIAL

1
C. PENCIU,
2
V. ZDRENGHEA,
3
P. KOVACS,
4
OANA OSTACE

1
Spitalul Clinic de Aduli, Cluj-Napoca;
2
UMFIuliu Haieganu, Cluj Napoca;
3
S.C.SOFT EXPRESS s.r.l.;
4
Spit.Jud.Cluj-Napoca

Rezumat

Autorii au urmarit realizarea unei aplicaii software de diagnosticare medical
folosind algoritmi de inteligen artificial bazai pe reele neuronale, aplicaie capabil
s dignosticheze tulburarile de afectivitate.
Acest proiect are o parte medical si o parte informatic. Partea medical
confer informatiile necesare realizarii bazei de date de antrenament, iar partea
informatic cuprinde atat baza de date in sine cat si aplicaia software.
Baza de date de antrenament a fost realizat pe baza unor cazuri pur teoretice,
necesare pentru invarea reelei.
Aplicaia in urma antrenarii cu aceast baz de date este capabil s
diagnosticheze un set de zece tulburri de afectivitate cu o rat de succes de peste 85%.
Cuvinte cheie: diagnostic medical, inteligen artificial

Introducere

Oamenii de stiin au ncercat mereu crearea unui creier electronic, iar cu
ajutorul computerelor care devin tot mai capabile, medicii au sperat realizarea unor
sisteme care s i asiste sau s i supravegheze n practica lor.
Astfel, n zilele noastre informaticienii au creat sisteme inteligente care ajut la
prescrierea medicamentelor, precum si n laboratoare, uniti de nvmant,
supraveghere clinic, sau n zone cu o densitate mare de date precum seciile de terapie
intensiv.

Obiective

Ne-am propus in acest context crearea unui sistem software de diagnosticare
medical folosind algoritmi de inteligen artificial bazai pe reele neuronale. Aceast
aplicaie se dorete a fi o alternativ de diagnostic electronic al tulburrilor de
afectivitate.

Material si metod

In realizarea acestei aplicaii s-a mers pe dou direcii: o direcie medical si o
direcie informatic.
675

Latura medical a acestui proiect a constat in studiul si extragerea trsturilor
definitorii fiecrei afeciuni din cadrul tulburrilor de afectivitate. In acest sens, s-a
recurs la ajutorul Manualului de Diagnostic i Statistic a Tulburrilor Mentale IV
(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition).
Latura informatic const in aplicaia software care se prezint sub forma unui
test cu dou variante de rspuns (DA/NU); i o baz de date care permite gestionarea
pacienilor.
Concomitent cu realizarea aplicaiei software, s-a construit si o baz de date
folosit la antrenarea reelei. Cazurile cuprinse in aceast baz de date sunt teoretice, iar
de corectitudinea si rigurozitatea lor depinde succesul aplicaiei. Baza de date a avut in
componen o sut de cazuri, la care s-au adugat pe parcursul testelor nc aproximativ
douzeci.
Cazurile noi pot fi introduse fie direct in baza de date ataat aplicaiei, fie
direct n aplicaie cu ajutorul interfeei grafice deinut de aceasta.
Aplicaia este capabil ca dintr-un set de patruzeci i cinci de ntrebri s
diagnosticheze un set de zece tulburri de dispoziie plus starea de sntate.
Aplicaia software se prezint sub forma unui program ce poate fi rulat sub
sistemul de operare WidowsXP.
Aplicaia are o interfa grafic prietenoas, fiind astfel uor de folosit.
In componenta acestei aplicatii exista trei ferestre principale:

Prima fereastr se prezint sub forma unei foi de observaie, in cadrul creia
pot fi introduse date despre pacieni, precum: nume, prenume, vrsta, domiciliu,
diagnostic.

A doua fereastr conine lista de intrebri din test, care reprezit de fapt datele
de intrare ale aplicaiei:

Cea de-a treia fereastr conine meniul de antrenare a reelei neuronale:

Reeaua neuronal folosit n aceast aplicaie este o reea de tipul Feed-
Forward Back Propagation.
Din punct de vedere structural, aceast reea este cu 3 nivele. Formula acestei
reele este: 45-45-22-11. Aceste cifre se refer la numrul de neuroni aflai pe fiecare
nivel, astfel :

- intrrile reelei sunt n numr de 45 (echivalente cu numrul intrebrilor din
test)
- a dou cifra 45 precum i a treia,22 reprezint nivele ascunse ale reelei
- cifra 11 reprezint numrul de ieiri (numrul de afeciuni ce pot fi
diagnosticate).

Rezultate i discuii

In demonstrarea eficienei reelei s-a efectuat urmatorul test:
S-a antrenat reeaua cu un numr cresctor de cazuri, astfel dorind s se
urmaresc eficiena sa prin intermediul procentului de diagnostice corecte.

Efi ci enta di agnosti cul ui i n functi e de numarul de cazuri
de antrenament
1
13
20
32
43
57
75
80
82
85
86
87 87 87 87 87 87 87 87 87
0
20
40
60
80
100
0 20 40 60 80 100 120
Numarul cazurilor de antrenament
Eficienta
procentuala a
diagnosticului

Datele obinute in urma acestui test au fost reprezentate in graficul de mai sus.
Din acest grafic, se poate observa creshterea eficienei aplicaiei in funcie de
numrul cazurilor de antrenament.

Concluzii

1. Acest gen de software medical bazat pe teoria reelelor neuronale, poate fi
implementat si in alte ramuri ale medicinii doar prin simpla modificare a bazei
de date de antrenament. Desigur, aplicaia are limitrile sale date de arhitectura
programului software, care suport maxim 45 de date de intrare si 11 ieshiri.
Dar pornindu-se de la o astfel de structur se pot construi modele similare.
2. Exemplul realizat in acest proiect doreshte sa atrag atenia asupra unei noi
metode de asistare a diagosticului medical.
3. Astfel de aplicaii pot fi extinse si introduse in rutina zilnic a seciilor clinice.


Bibliografie

1. Alspector, J., Allen, R. B., Hu, V., and Satyanarayana, S. - Stochastic learning
networks and their electronic implementation. In Anderson, D. Z., editor, Neural
Information Processing Systems, American Institute of Physics, Denver, Colorado,
1987, pages 9-21
2. Coiera Enrico: Guide to Health Informatics 2
nd
Edition. http://www.coiera.com/bk-
pref.htm
3. Howard, R. A. - Microrisks for medical decision analysis. International Journal of
Technology Assessment in Health Care,1989; 5:357-370
4. Michalski, R. S., Carbonell, J. G., and Mitchell, T. M., editors - Machine Learning:
An Artificial Intelligence Approach, volume 2. Morgan Kaufmann, San Mateo,
California, 1986
5. Stuart Russell, Peter Norvig: What Is AI?, in Artificial Intelligence a Modern
Approach, Prentice Hall Series in Artificial Intelligence, 2002, part 1, pag.1-4
6. Stuart Russel, Norvig Peter, Artificial Intelligence: A Modern Approach,
http://aima.cs.berkeley.edu/
7. Todean Gavril, Costeiu Mircea, Giurgiu Mircea: Neuronul artificial, in Retele
neuronale, Editura Microinformatica, Cluj-Napoca, 1994, pag. 13-16

Software application for mood disorders diagnose based on
the artificial intelligence algorithms


P. KOVACS, OANA OSTACE

Abstract

The authors have created a medical diagnosis software application using
artificial intelligence algorithms based on the neural network theory. This application is
being capable to diagnose the mood disorders.
This project consists of a medical and an informatical part. The medical part
supplies the information used to create the training database and the informatical part
contains the database and the software application.
The training database was created using theoretical cases, which were important
in the learning phase of the neural network creation.
After the training using the database, the application is capable to diagnose a
number of ten mood disorders, being scored over 85%.
Key words: medical diagnosis, artificial intelligence.

Cazuri clinice

INTERVENII CHIRURGICALE MULTIPLE PENTRU
EXTIRPAREA METASTAZELOR DE MELANOM
MALIGN

VLAD

Clinica Chirurgie III, UMF `Iuliu Hatieganu` Cluj-Napoca

Rezumat

V prezentm observaia clinic a unui pacient de 49 de ani cu multiple
metastaze de melanom malign aprute la 9 ani de la extirparea tumorii primare.
Pacientul a fost supus la 5 intervenii chirurgicale pentru extirparea a zeci de metastaze
epiploice, peritoneale, splenice, renale, enterale, ganglionare, subcutanate, cutanate. La
6 ani de la prima intervenie pentru extirpare a metastazelor de melanom pacientul este
n via fr semne de boal.
Cuvinte cheie: melanom, metastaze, rezecie, prognostic

Introducere

n prezent melanomul este una dintre bolile neoplazice cele mai intens studiate.
Unul dintre motivele acestui mare interes acordat melanomului este c n ultimele
decenii s-a observat o cretere accentuat a incidenei sale. Din fericire, aceast cretere
a incidenei nu a fost nsoit de o cretere corespunztoare a ratei de mortalitate, dar
prognosticul bolii rmne totui rezervat, acest lucru fiind datorat n mare parte
ntrzierii diagnosticului. Metastazarea lui tinde s se fac tot mai mult pe calea
circulaiei sangvine, melanomul malign fiind cunoscut pentru abilitatea de a metastaza n
orice organ sau esut. Experienta ultimilor ani a demonstrat c tratamentul chirurgical
corect aplicat n cazul melanomului incipient dar i n cazul melanomului metastatic
duce la creterea ratei de supravieuire (1) (2).
Iniial mai puin frecvent, melanomul malign a devenit rapid o problem major
de sntate pe plan mondial. Tratamentul chirurgical al melanomului metastatic s-a
dezvoltat odat cu creterea experienei operatorii n centre specializate i prin evoluia
anesteziei i terapiei intensive, ceea ce a determinat o morbiditate i o mortalitate
acceptabil n rezeciile chirurgicale extensive (3).

Prezentare de caz

Pacient n varst de 49 de ani din mediul urban se interneaz n mai 2001
pentru astenie, fatigabilitate, inapeten, scdere ponderal important (8kg n decurs de
1 lun). Pacientul descrie i apariia n urm cu aproximativ 5 ani a unei formaiuni
nodulare nedureroase situat subcutanat presternal. Din antecedentele personale
680

patologice reinem o intervenie chirurgicala n 1992 pentru un nev pigmentar cutanat n
regiunea interscapulovertebral (fr a dispune de documentaia medical).
n urma investigaiilor (ecografie, colonoscopie, tomografie computerizat
abdominal) s-a decelat prezena unei tumori intraperitoneale la nivelul hipocondrului
stng.
La examenul obiectiv se evideniaz prezena unei formaiuni tumorale situate
subcutanat presternal de aproximativ 3-4 cm, consisten uor crescut, suprafa neted,
mobil fa de planurile profunde, nedureroas la palpare. Explorrile biologice nu au
relevat modificri patologice.
Se intervine chirurgical n 23.05.2001, intraoperator se deceleaz la nivelul
ligamentului gastrocolic o formaiune tumoral de aproximativ 15-16 cm de culoare
brun-cenuie bine vascularizat, aderent strns de esuturile nconjurtoare, consisten
crescut, parial necrozat i multiple formaiuni tumorale de dimensiuni mici 1-2 cm cu
acelai aspect diseminate n ntregul epiplon, ligamentul gastrocolic,hilul splinei;
formaiune tumoral cu aceleai caracteristici de aproximativ 1 cm la nivelul peretelui
abdominal anterior properitoneal, formatiune tumoral bine delimitat de aproximativ 3-
4 cm presternal subcutanat. Se practic omentectomie, splenectomie, extirparea
tumorilor intraperitoneale si a tumorii properitoneale, extirparea tumorii presternale.
Rezultatul histopatologic deceleaz aspect de melanom malign pe toate piesele de
rezecie. Evoluia postoperatorie a fost favorabil cu externare la 7 zile postoperator.
Pacientul a fost ndrumat ctre Institutul Oncologic unde n urma consultului nu se
indic tratament adjuvant.
Pacientul se reinterneaz n 15.11.2001 pentru apariia unei formaiuni tumorale
de aproximativ 3/4 cm la nivelul plgii postoperatorii. Se intervine chirurgical i se
evideniaz metastaz parietal la nivelul cicatricei mediane xifoombilicale, multiple
metastaze cu dimensiuni cuprinse ntre 0,5-2 cm situate la nivelul peritoneului visceral
(mezenteric) i peritoneului parietal de consisten crescut, culoare brun-cenusie, relativ
bine delimitate; se stabilete diagnosticul de metastaze multiple peritoneale viscerale i
parietale de melanom malign, se practica extirparea acestor formaiuni tumorale
(metastazectomii multiple). Rezultatul histopatologic relev aspect de metastaze de
melanom malign att pe fragmentele intraperitoneale ct i pe fragmentul de rezecie de
la nivel parietal. Evoluia postoperatorie a fost favorabil cu externare n ziua 4
postoperator.
Pacientul se interneaz din nou n Clinica Chirurgie III n 14.08.2002 cu tabloul
clinic al unei colecistite acute litiazic confirmat ecografic. Intraoperator se stabilete
diagnosticul de colecistit gangrenoas litiazic, se gsesc 3 formaiuni tumorale de
aproximativ 3 mm la nivelul ligamentului falciform care se extirp pentru examen
histopatologic,restul viscerelor abdominale ofer relaii normale, se practic
colecistectomie retrograd. Rezultatul histopatologic relev aspect de colecistit
gangrenoas fr malignitate, 3 noduli fibromatoi cu granuloame inflamatorii cronice
de corp strin, fr malignitate. Evoluia postoperatorie a fost favorabil cu externare n
ziua 8 postoperator.
n perioada 2002-2005 pacientul nu prezint acuze, controalele periodice
efectuate nu au decelat leziuni patologice.
La nceputul lunii martie 2005 prezint astenie, fatigabilitate, inapeten,
scdere ponderal, la examenul ecografic de control se deceleaz o formaiune tumoral
renal dreapt de aproximativ 5 cm, motiv pentru care se interneaz n data de 28 03
2005. Se intervine chirurgical, intraoperator se deceleaz prezena unei metastaze de
aproximativ 4 cm la nivelul seroasei primei anse jejunale care nu invadeaz lumenul,
metastaze multiple diseminate de aproximativ 0,3-1 cm la nivelul seroasei, ileonului
terminal, mezenterului, sigmoidului, peritoneului parietal; metastaz voluminoas de
aproximativ 5/4 cm la nivelul rinichiului drept n poriunea central care nu depete
capsula. Se practic enterectomie cu anastomoz jejunojejunal T-T, extirparea

metastazelor peritoneale viscerale i nefrectomie dreapt. Rezultatul histopatologic
relev aspect de metastaze de melanom malign la nivelul tuturor leziunilor extirpate.
Evoluia postoperatorie a fost favorabil, se externeaz n ziua 7 postoperator.
Pacientul se reinterneaz n 02.08.2005 pentru apariia unei formaiuni tumorale
subcutanate de aproximativ 2/2 cm n regiunea scapular dreapt interpretat ca
metastaz subcutanat de melanom. Se intervine chirurgical i se practic extirparea
metastazei. Rezultatul histopatologic confirm diagnosticul de metastaz de melanom
malign. Evoluia postoperatorie a fost favorabil, se externeaz la 2 zile postoperator.
La indicaia medicului oncolog pacientul efectueaz n 02.11.2005 o tomografie
cu emisie de pozitroni (PET) care relev prezena unei adenopatii inghinale drepte
interpretat n context ca posibil metastaz ganglionar de melanom.
Se interneaz n clinica noastr n 30.11.2005 (F.O. 29325). Ecografic se
evideniaz 2 formaiuni limfoganglionare la nivelul triunghiului Scarpa drept i 1
formaiune ganglionar la nivelul triunghiului Scarpa stng. Se intervine chirurgical n
30 11 2005; intraoperator se deceleaz 3 metastaze limfoganglionare de melanom n
triunghiul Scarpa drept de aproximativ 0,2; 0,5; 1,5 cm i multiple metastaze
limfoganglionare de 0,2-0,3 cm n triunghiul Scarpa stng; se stabilete diagnosticul de
metastaze limfoganglionare n triunghiul Scarpa bilateral de melanom malign, se
practic limadenectomie din triunghi Scarpa bilateral. Rezultatul histopatologic relev
aspect de metastaze de melanom n 3 limfonoduli recoltai din triunghiul Scarpa drept i
n 2 limfonoduli din cel stng. Evoluia postoperatorie a fost favorabil, se externeaz n
ziua 5 postoperator.
n prezent bolnavul nu prezint nicio acuz, controalele periodice din perioada
2005-2007 nu au evideniat leziuni.

Discuii

Melanomul malign a fost definit ca o neoplazie a sistemului melanocitar
ntlnit frecvent la nivelul pielii unde sistemul este cel mai bine reprezentat. Melanomul
reprezint 1-3 % din totalitatea tumorilor maligne, ntre tumorile maligne cutanate are o
frecven de aproximativ 7%. Boala este foarte rar la copii, vrsta de maxim inciden
este ntre 40 i 50 de ani, cu o uoar predominen a sexului masculin. Factorii
etiologici ai apariiei melanomului sunt reprezentai de nevi melanocitari preexisteni,
expunerea la radiaiile ultraviolete, traumatisme, virusuri, ereditar.
Tumora primar este localizat la nivel cutanat n cele mai multe cazuri, la
nivelul mucoaselor (anorectal, genitourinar, ci aerodigestive superioare), ocular,
mamar, mediastinal (1) (2) (3). Exist cazuri descrise n literatur cu tumor primar
necunoscut (4).
Metastazarea melanomului malign tinde s se fac mai mult pe calea circulaiei
sangvine cu toate c debutul diseminrii tumorale, ca de altfel n marea majoritate a
tumorilor maligne se face pe calea limfatic(1) (3). Melanomul malign este cunoscut
pentru abilitatea de a metastaza n orice organ sau esut. Aproximativ 25 % din cazuri
prezinta recuren locoregional. Cele mai obinuite sedii iniiale de metastazare sunt
reprezentate de tegument, esut celular subcutanat i ganglionii limfatici, la 42-59 % din
pacieni dup unele studii. Cele mai comune sedii viscerale de metastazare sunt
plmnul, creierul, ficatul, tractul gastrointestinal i osul (5).
Tratamentul de elecie a tumorii primare este cel chirurgical, majoritatea
cazurilor de melanom malign sunt vindecate printr-o excizie a tumorii primare singure.
Factorii predictivi ai recurenei locale includ localizarea anatomic, grosimea tumorii
primare, ulceraia, vrsta (6). ndeprtarea nodulilor santinel scad incidena recurenei
locale dar nu influeneaz metastazarea la distan, aceasta realizndu-se pe cale
sangvin (7).

Odat ce melanomul s-a rspndit la distan, supravieuirea medie este de 7-8
luni iar la 5 ani sub 5% (8). Acest prognostic a rmas relativ neschimbat n ultimii 30 de
ani reflectnd n continuare o terapie neadecvat a melanomului, abordarea
nechirurgical a metastazelor fiind n general nesatisfctoare. Rspunsul la
chimioterapia convenional este rar complet iar rata de supravieuire la 5 ani este n
general sub 5% (9). Rezultatele terapiei biologice cu IL-2 sunt i ele dezamgitoare;
raspunsuri la biochimioterapie combinat este mai mare dar durabilitatea pe termen lung
rmne sub semnul ntrebrii iar toxicitatea este mai ridicat (10) (11).
Un factor important de prognostic este locul iniial al metastazelor i numrul
de organe i esuturi ce conin metastaze. Supravieuirea medie la 5 ani scade progresiv
prin implicarea pielii i esutului subcutanat, noduli limfatici la distan, tract
gastrointestinal, plmn, os, ficat i creier, cea medie variaz ntre 4 i 15 luni. Intervalul
liber de boal naintea apariiei metastazelor la distan i stadiul bolii naintea
diseminrii la distan au de asemenea semnificaie prognostic (12).
Majoritatea pacienilor au iniial metastaze limitate la una sau dou organe. Pot
trece mai multe luni pn la ani nainte ca aceti pacieni s dezvolte metastaze n alte
organe. Aceasta sugereaz c metastazele iniiale, mai degrab dect tumora primar
reprezint sursa metastazelor urmtoare (13).
Este necesar pe lng metodele imagistice si radiologice clasice dezvoltarea
imaginilor tehnice sofisticate cum ar fi computer tomografie, tomografie cu emisie de
pozitroni (PET) care fac o mai bun difereniere ntre metastazele unice sau multiple (cu
rezoluie de 5 mm) i care permit planificarea unei intervenii chirurgicale pentru
rezecia tuturor locaiilor metastatice (14) (15) (16) (17).
Tratamentul de elecie al melanomului malign metastatic este cel chirurgical.
Majoritatea pacienilor au iniial metastaze la un singur organ, iar rezecia metastazelor
iniiale poate ntrzia sau mpiedica apariia metastazelor secundare. Pacienii care
dezvolt recuren dup metastazectomia iniial pot beneficia de rezecie secundar
(18). n final, dac tratamentul chirurgical nu d rezultate pacientul rmne un candidat
pentru chimio i bioterapie. Prin tratamentul chirurgical al melanomului metastatic a
crescut mult rata de supravieuire la 5 ani la 15-30 % (19).
Pielea,esutul celular subcutanat i nodulii limfatici sunt printre cele mai
frecvente locaii ale melanomului metastatic (20). Rezultate excelente au fost obinute
prin excizie chirurgical a acestor metastaze, mai ales cnd exist leziuni izolate i n
numr mic. Muli pacieni necesit rezecii repetate dar durata medie a supravieuirii la
aceti pacieni este de 2 ani (21).
Incidena metastazelor pulmonare se apropie de cea a metastazelor cutanate,
ganglionare i esut celular subcutanat. n general sunt asociate cu o mai mare
supravieuire dect alte sedii viscerale , sunt frecvent multiple i bilaterale i se pot
asocia cu metastaze ganglionare hilare i mediastinale (22). Metastazectomiile
pulmonare ofer o cretere a supravieuirii la pacienii atent selectai, rata de
supravieuire la 5 ani fiind de 20-39 % (22) (23).
ntre 10 i 60 % din pacienii cu melanom metastatic prezint metastaze
cerebrale evidente clinic, acestea fiind rspunztoare pentru 20-54 % din decesele prin
melanom(24). Diagnosticul metastazelor cerebrale prin creterea utilizrii de rutin a
RMN este important deoarece supravieuirea medie este de aproximativ 1 lun fr
tratament, 2 luni cu tratament cu corticosteroizi i 6 luni dup rezecie chirurgical. Dei
succesul pe termen lung este neobinuit civa pacieni au trit 5 sau mai muli ani dup
intervenia chirurgical (25). Cea mai frecvent metod de paliaie la pacienii cu
metastaze cerebrale multiple este iradierea cerebrala total. Aceasta a mbuntit
simptomatologia la 2/3 din pacieni, dar din pcate supravieuirea medie dup radiaia
creierului este de doar 3,5 luni (26). Metastazele mduvei spinrii sunt relativ rare i
dificil de tratat, se poate tenta decompresia chirurgical, radioterapie i doze mari de
corticosteroizi, n general cu rezultate nesatisfctoare (27).

Chiar dac la nivelul tractului gastrointestinal pot s apar metastaze solitare de
melanom, fiecare sediu afectat prezint de obicei mai multe leziuni. Se pare c frecvena
metastazelor de tract gastrointestinal este mult mai mare (60% pe studii necroptice),
majoritatea fiind asimptomatice (98%) (28). Metastazele tractului gastrointestinal sunt de
obicei asociate cu boala diseminata i o supravieuire medie de 5-11 luni. Supravieuirea
dup excizia chirurgical a acestor metastaze poate varia larg (2-20 ani). Cea mai
frecvent localizare la nivelul tractului gastrointestinal este intestinul subire, iar cele mai
frecvente intervenii sunt rezeciile de intestin subire cu morbiditate i mortalitate
sczute postoperatorii i supravieuiri de pn la 18 % la 5 ani (29).Tratamentul
chirurgical poate reprezenta i o msur paleativ pentru complicaii acute ca i
obstrucie, perforaie, hemoragie,invaginaie. Operaii extinse cum ar fi esogastrectomie,
gastrectomie subtotal sau duodenopancreatectomie cefalic au avut succes dar trebuie
utilizate doar cnd se ateapt o bun supravieuire pe termen lung (30) (31).
Pacienii cu metastaze hepatice de melanom au o speran de via de 2-4 luni,
rezecia chirurgical crescnd supravieuirea medie la 28 de luni ns supravieuirea la 5
ani este o excepie. Pacienii cu metastaze hepatice multiple pot beneficia de tratament
paleativ prin ablaie cu radiofrecven sau criochirurgie (32) (33). Metastazele izolate la
nivelul veziculei biliare au fost tratate cu succes prin colecistectomie iar cele ale cii
biliare principale distal sau cefalic pancreatic prin duodenopancreatectomie cefalic
(34) (35).
Metastazele splenice tratate prin splenectomie ofer o supravieuire medie de 27,6 luni
(36).
Pacienii cu metastaze osoase au o supravieuire medie de 4-6 luni. Metastazele
osoase pot beneficia de amputaii, stabilizare chirurgical a fracturilor patologice,
laminectomie decompresiv (n cazul fracturilor vertebrale cu compresia mduvei
spinrii), radioterapie, tratamentul durerii (37).
Metastazele renale i ale tractului urinar sunt n general asimptomatice pn n
stadiile terminale ale bolii, n general sunt accesibile tratamentului chirurgical cu cretere
semnificativ a supravieuirii (38). Metastazele glandelor suprarenale sunt n general
extirpabile, tratamentul chirurgical oferind o supravieuire asemntoare cu a celor
cutanate i de tract gastrointestinal (39).
Alte sedii mai puin frecvente ale melanomului metastatic cum ar fi cardiac,
pericardiac, organe endocrine, sn, organe genitale, oculare beneficiaz de tratament
chirurgical specific in funcie de localizarea, numrul, mrimea metastazelor i raportul
risc/beneficiu. Metastazele musculare sunt printre cele mai rare ca localizare (40).
Exist studii ce recomanda rezecii chirurgicale agresive complete uni sau multiviscerale
n metastazele de melanom de la nivelul cavitii abdominale (41).
n concluzie rezecia chirurgical a metastazelor de melanom malign este
considerat ca fiind tratamentul de elecie oferind o cretere semnificativ a
supravieuirii. Abilitatea de selecie a pacienilor pentru tratamentul chirurgical se
bazeaz pe dezvoltarea tehnicilor imagistice sofisticate care permit o localizare precis i
precoce a metastazelor ajutnd chirurgul n identificarea i rezecia multiplelor locaii
metastatice (42).

Concluzii

Am prezentat cazul clinic al acestui pacient datorit particularitilor sale:
intervalul mare ntre tumora primar i apariia metastazelor (8 ani), sedii multiple de
metastazare la intervale diferite de timp (epiplon, ganglionare, peritoneale viscerale i
parietale,intestin subire, renal, subcutanat i cutanat), metastazectomii repetate (5
reintervenii), utilizarea unor metode imagistice cu rezoluie ridicat (PET), perioad
lung liber de boal i creterea important a supravieuirii sub tratament chirurgical
repetat (6 ani de la prima intervenie pentru metastaze peritoneale), pacientul

supravieuiete i nu prezint metastaze decelabile clinic i paraclinic la controalele
periodice.

Bibliografie

1. LAZR L. Cancerul melanomul malign. Cluj, Editura Poligrafia 1987
2. PETER J. ALLEN, MD, and DANIEL G. COIT, MD, The Surgical Management of
Metastatic Melanoma, Annals of Surgical Oncology, 9(8);762-770
3. Jemal A, Thomas A, Murray T et al. Cancer statistics 2002, CA Cancer J Clin 2002;
52:23-49.
4. LEWIS KD, DOLLARHIDE S, FITZPATRICK JE et al. Metastatic malignant
melanoma from an unknown primary presenting as a large axillary mass. Oncology
2006;20:763-70.
5. MILLER AJ, MIHM MC JR. Melanoma. N Engl J Med. 2006; 355:51-65.
6. HOUGHTON AN, COIT DG, DAUD A et al; Melanoma. National Comprehensive
Cancer Network. 2006; 4:666-84.
7. GUTZMER R., AL GHAZAL M., GEERLINGS H. et al. Sentinel node biopsy in
melanoma delays recurrence but does not change melanoma-related survival:a
retrospective analysis of 673 patients. British Journal of Dermatology 2005 153,
1137-1141
8. LEE ML, TOMSU K, VON ESCHEN KB. Duration of survival for disseminated
malignant melanoma: results of a meta-analysis. Melanoma Res 2000;10:81-92.
9. JACK A, BOYES C, AYDIN N et al. The treatment of melanoma with an emphasis
on immunotherapeutic strategies. Surg Oncol. 2006;15:13-24.
10. LEWIS KD, ROBINSON WA, MCCARTER M et al. Phase II multicenter study of
neoadjuvant biochemotherapy for patients withstage III malignant melanoma. J Clin
Oncol. 2006; 24:3157-63.
11. HAUSCHILD A., EGBERTS F., RUSSO P. et al. Individualized therapy of
disseminated cancer using malignant melanoma as a model. Cancer Metastasis Rev
2006 25:253-256
12. KHAN MA, ANDREWS S, ISMAIL-KHAN R et al. Overall and progression-free
survival in metastatic melanoma: analysis of a single-institution database. Cancer
Control. 2006; 13:211-7.
13. MORTON DL, OLLILA DW, HSUEH EC, et al. Cytoreductive surgery and
adjuvant immunotherapy: a new management paradigm for metastatic melanoma.
CA Cancer J Clin 1999; 49:101-16
14. SCHWIMMER J, ESSNER R, PATEL A et al. A review of the literature for whole-
body FDG PET in the management of patients with melanoma. Q J Nucl Med 2000;
44:153-67
15. DAMIAN DL, FULHAM MJ, THOMSON E. et al. Positron emission tomography
in the detection and management of metastatic melanoma. Melanoma Res.
1996;6:325-329
16. OLLILA DW, ESSNER R, WANEK LA et al. Surgical resection for melanoma to
the gastrointestinal tract. Arch Surg. 1996;131:975-980
17. MARIN M, VLAD L, GRIGORESCU M et al. Metastasis of malignant melanoma
in the small intestine: a case report. Rom J Gastroenterol. 2002;11:53-56
18. GUTMAN H , KENNETH R , KOKOTSAKIS J et al. Surgery for Abdominal
Metastases of Cutaneous Melanoma, World J. Surg. 25, 750-758,2001
19. SABEL MS, ARORA A. The role of the surgeon in the management of melanoma.
Minerva Chir. 2006; 61:141-54.
20. WONG JH, SKINNR KA, KIM KA, et al. The role of surgery in the treatment of
nonregionally recurrent melanoma. Surgery 1993; 113:389-94

21. OLLILA DH, HSUEH EC, STERN SL, et al. Metastasectomy for recurrent stage IV
melanoma. J Surg Oncol 1999; 71:209-13
22. LEO F, CAGINI L, ROEMANS P, et al. Lung metastases from melanoma:when is
surgical treatment warranted? Br J Cancer 2000; 83:569-72
23. ANDREWS S, ROBINSON L, CANTOR A, et al. Survival after surgical resection
of isolated pulmonary metastases from malignant melanoma. Cancer Control. 2006
; 13:218-23.
24. WRONSKI M, ARBIT E. Surgical treatment of brain metastases from melanoma: a
retrospective study of 91 patiens. J Neurosurg 2000;93:9-18
25. KONSTADOULAKIS MM, MESSARIS E, ZOGRAFOS G, et al. Prognostic
factors in malignant melanoma patients with solitary or multiple brain metastases. Is
there a role for surgery? J Neurosurg Sci 2000; 44:211-8
26. CHEN JC, PETROVICH Z, ODAY S, et al. Stereotactic radiosurgery in the
treatment of brain metastases. Results of a single institutions series. Cancer 1997;
79:551-7
27. BATSIS JA, BARRY MJ. Metastatic malignant melanoma presenting with
hypercalcaemia and bone marrow involvement. J Eur Acad Dermatol Venereol.
2006; 20:432-4.
28. WYSOCKI W, KOMOROWSKI A, DARASZ Z Gastrointestinal Metastases from
Malignant Melanoma: Report of a Case, Surg Today (2004) 34:542-546
29. AGRAWAL S, YAO T, COIT D, Surgery for Melanoma Metastatic to the
Gastrointestinal Tract, Annals of Surgical Oncology, 6(4):336-344
30. MEYERS MO, FREY DJ, LEVINE EA Pancreatoduodenectomy for melanoma
metastasis to the duodenum: a case report and review of the literature. AM Surg
1998; 64:1174-1176
31. SCHUCHTER LM, GREEN R, FRAKER D. Primary and metastatic diseases in
malignant melanoma of the gastrointestinal tract. Curr Opin Oncol 2000; 12:181-5
32. ROSE DM, ESSNER R, HUGHES TMD, et al. Surgical resection for metastatic
melanoma to liver: the John Wayne Cancer Institute and Sydney Melanoma Unit
Experience. Arch Surg 2001; 136:950-5
33. PAWLIK T, ZORZI D, ABDALLA E, et al. Hepatic resection for metastatic
melanoma: distinct patterns of recurrence and prognosis for ocular versus cutaneous
disease. Annals of Surgical Oncology 2006
34. ROMERO M, BIANCHI L, VILANA R. Melanoma metastasis to the gallbladder.
Radiologia. 2006; 48:321-3.
35. VAN BOKHOVEN MM, AARNTZEN EH, TAN AC. Metastatic melanoma of the
common bile duct and ampulla of Vater. Gastrointest Endosc. 2006; 63:873-4.
36. WOOD TF, DIFRONZO LA, ROSE DM, et al. Does complete resection of
melanoma metastatic to solid intra-abdominal organs improve survival? Ann Surg
Oncol 2001; 8:658-62.
37. DEBOER DK, SCHWARTZ HS, THELMAN S, et al. Heterogeneous survival
rates for isolated skeletal metastases from melanoma. Clin Orthop 1996; 323:277-83
38. DEMIRKESEN O, YAYCIOGLU O, UYGUN N, et al. A case of metastatic
malignant melanoma presenting with hematuria. Urol Int 2000; 64:118-20
39. HAIGH P, ESSNER R, WARDLAW J, et al. Long-Term Survival After Complete
Resection of Melanoma Metastatic to the Adrenal Gland, Annals of Surgical
Oncology 1999, 6(7):633-639
40. SAAD M, MCGUIRE E, O`SHEA J, et al. Synchronous intramuscular metastases of
malignant melanoma-case report and literature review, Eur J Plast Surg 2007 30:35-
37
41. WOOD T, DIFRONZO A, ROSE M, et al. Does complete resection of melanoma
metastatic to solid intra-abdominal organs improve survival? Annals of Surgical
Oncology 2001, 8(8):658-662

42. MATSUMOTO K, SAIDA T. Malignant melanoma. Nippon Rinsho. 2006 ;
64:1321-6.

Seriate surgical resection for malign melanoma metastazis
Case Report

VLAD

Summary:

We report an unusal case of a 49 years old patient diagnosed with multiple
metastatic tumors from a primary malign melanoma dignosed and surgically resected 9
years ago. The patient underwent 5 surgical resections of multiple epiploic, peritoneal,
splenic, renal, intestinal, lymph nodes and cutaneous metastasis. Today, 6 years from the
first metastasis resection the patient is alive and disease free.
Key words:melanoma, metastasis, resction, prognosis

ULCER DIEULAFOY JEJUNAL - PREZENTARE DE CAZ

V. ANDREICA
1
, N. CONSTANTEA
2
, RALUCA POTEI
1
, DANIELA
PASCA
1
, M. TANU
1

1
Clinica Medicala III, UMF Iuliu Hatieganu, Cluj-Napoca
2
Clinica Chirurgie V, UMF Iuliu Hatieganu, Cluj-Napoca

Rezumat:

Ulcerul Dieulafoy este o leziune rar, dificil de diagnosticat ce poate produce
hemoragii masive. Aceast afeciune apare mai ales n cazul pacienilor n vrst odat
cu degradarea arteriolelor . n lucrarea de fa este prezentat cazul unei paciente cu
hemoragie digestiv exteriorizat prin melen avnd ca surs un ulcer Dieulafoy cu
localizare jejunal. care a fost diagnosticat utiliznd videocapsula endoscopic.
Efectuarea precoce a endoscopiei i experiena endoscopitilor au dus la obinerea unui
rezultat favorabil cu recuperarea total a pacientei.
Cuvinte cheie: ulcer Dieulafois, jejun, videocapsul, endoscopic

Introducere:

Ulcerul Dieulafoy este o cauz rar de hemoragie digestiv cu potenial letal [1-
6]. Este responsabil de aproximativ 1 % din hemoragiile digestive nevariceale [2-4,7] i
are ca mod de prezentare hematemeza (28%), melena (18%) sau ambele (51%) [3,4] n
episod unic sau recurent [2,4].
Pentru prima oar a fost identificat de Gallard n 1884, dar a fost descris de
ctre Dieulafoy n 1897 [1,3,4,6-8]. Ali termeni utilizai pentru aceast leziune sunt:
"exulceratio simplex", arterioscleroz gastric, anevrism cirsoid, malformaie arterial
submucoas [1,3].
Ulcerul Dieulafoy este produs prin ruptura unei malformaii vasculare, o arter
dilatat tortuoas submucoas, care protruzeaz printr-un mic defect al mucoasei (2-
5mm) [3,4,8-10]. Ruptura poate fi spontan, sau determinat de unul dintre factorii
locali: ischemie local produs de compresiunea pulsatil arterial, atrofia mucoasei
legat de vrst, consumul de alcool, de antiinflamatorii nesteroidiene [1] sau gastrita
cronic [10]. Este mai frecvent la brbai (M:F=2:1) cu o vrst medie de 54 de ani [3].
Este o leziune greu de recunoscut, mai ales atunci cnd nu exist sngerare
activ n momentul investigaiilor [2,3]. Existena acestei afeciuni trebuie suspicionat
la cazurile cu episoade acute sau recurente de hemoragii digestive majore [3,5].

Prezentare de caz:

Pacient n vrst de 69 de ani, care se interneaz n clinica noastr pentru
melen, inapeten cu scdere ponderal (3 kg ntr-o lun), astenie marcat.
Simptomatologia a debutat brusc n urm cu o lun, motiv pentru care a fost internat
ntr-o alt clinic, sursa sngerri nefiind identificat starea general a pacientei s-a
alterat progresiv n ciuda tratamentului instituit,. Din antecedentele patologice reinem c
pacienta este cunoscut cu hipertensiune arterial esenial, cardiopatie ischemic,
688

angin pectoral de efort stabil, fibrilaie atrial cu alur ventricular medie, bloc de
ramur dreapt major, boal mitral pentru care s-a efectuat valvuloplastie mitral cu
valv mecanic, aflndu-se sub tratament cu antihipertensive (Metoprolol 2x25mg/zi,
Tertensif 1cpr/zi), antiaritmice (Propafenon 2xl50mg/zi). anticoagulante orale (Sintrom
1cpr/zi) i statine (Simvor 1cpr/zi). Menionm c terapia cu anticoagulante orale a fost
ntrerupt n urm cu dou sptmni, fiind nlocuit cu heparin cu greutate molecular
mic (Fragmin 5000 uniti/zi). Pe parcursul internrii precedente pacienta a primit ase
uniti de mas eritrocitar.
La examenul obiectiv - pacient cu accentuat paloare sclerotegumentar,
zgomote cardiace ritmice, cu zgomot metalic supraadugat dat de proteza valvular
mitral, suflu sistolic gradul II n focarul aortic cu iradiere la nivelul carotidelor;
sensibilitate la palparea profund n epigastru i hipocondrul drept.
Pe baza datelor clinice am interpretat cazul ca hemoragie digestiv cu punct de
plecare neprecizat, exteriorizat prin melen.
Explorrile de laborator au evideniat anemie sever normocrom normocitar
Hb=6,8g/dl (VN 12-18g/dl), HT=20,7% (VN 37-51%), MCV=91,4 fL (VN 80-97fL),
MCH=30pg (VN 26-32pg), MCH032,9g/dl (VN 31-36g/dl), sindrom de hepatocitoliz
GOT=56U/l (VN 0-42U/1), GPT=69U/1 (VN 0-42U/1), cu restul analizelor n limite
fiziologice.
Endoscopia digestiv superioar efectuat de urgen evideniaz o mic
eroziune acoperit cu fibrin pe faa anterioar a bulbului duodenal. innd cont de
faptul c aceast leziune nu explica severitatea anemiei, se decide efectuarea unei
colonoscopii care relev la nivelul intestinului gros cantitate mic de snge digerat; pe
colonul ascendent i transvers exist cte un polip de 0,3cm diametru, acoperit de
mucoas normal, datorit tratamentului anticoagulant nu se practic polipectomie. Nu
se deceleaz alte modificri care s explice sngerarea.
Ecografia abdominal evideniaz colecist cu calculi de 8-10 mm, calea biliar
principal i cile biliare intrahepatice nedilatate fr formaiuni tumorale
intraabdominale.
Suspicionndu-se o leziune la nivelul intestinului subire, se practic
examinarea acestuia cu ajutorul capsulei endoscopice, decelndu-se prezena de snge
proaspt la 3 minute dup prsirea stomacului de ctre capsul. Se decide reevaluarea
prin endoscopie digestiv superioar i se deceleaz prezena de snge proaspt la
nivelul duodenului, motiv pentru care se repet endoscopia cu tubul de colonoscopie. La
nivelul primelor anse jejunale se deceleaz sngerare activ , iar dup splare abundent
se evideniaz un ulcer Dieulafoy. Hemostaza se obine prin injectarea de adrenalin
perilezional i coagulare cu plasma argon. Se marcheaz leziunea cu albastru de metilen.
Evoluia a fost favorabil fr repetare hemoragiei.
n urma examenului clinic i paraclinic s-a stabilit urmtorul diagnostic:
ulcer intestinal Dieulafoy jejunal complicat cu hemoragie digestiv inferioar
exteriorizat prin melen, anemie secundar form sever, ulcer bulbar, polipi la nivelul
colonului transvers i descendent, litiaz vezicular, valvuloplastie mitral cu valv
mecanic, hipertensiune arterial esenial stadiu III clasa de risc C, cardiopatie
ischemic, angin pectoral de efort stabil, fibrilaie atrial cu alur ventricular medie,
bloc de ramur dreapt, insuficien cardiac NYHA II.
Dup efectuarea terapiei endoscopice i stabilizarea pacientei, s-a reintrodus n
tratament anticoagulantul oral. Pacienta se externeaz n stare ameliorat cu o valoare a
hemoglobinei de 10,7 g/dl.

Discuii:

ntre 75% i 95% dintre ulcerele Dieulafoy sunt localizate n stomac, la nivelul
micii curburi, la 6 centimetrii de jonciunea gastroesofagian [3-8], vascularizaia acestei
regiuni fiind asigurat de artera gastric stng [8]. Leziunile extragastrice sunt rare i au

fost descrise la nivelul esofagului, duodenului, jejunului, ileonului, colonului, rectului i
canalului anal [1-5,7-10].
Principalul mijloc de diagnostic este reprezentat de examinarea endoscopic.
Uneori, repetarea examinrii endoscopice este necesar [1-4,7]. Studii recente au artat
c n mai mult de 90% din cazuri diagnosticul corect de ulcer Dieulafoy se stabilete la
prima examinare endoscopic.
Criteriile endoscopice propuse pentru definirea unui ulcer Dieulafoy sunt: a)
sngerare activ arterial sau micropulsatil dintr-un minim defect al mucoasei sau din
mucoas normal; b) vizualizarea unui vas protruziv cu sau fr sngerare activ ntr-un
minim defect al mucoasei sau din mucoas normal; c) cheag proaspt, aderent, ataat
unui mic defect al mucoasei sau de mucoas normal [1,5,8].
Alte mijloace de diagnostic sunt reprezentate de ecoendoscopie (pune n
eviden existena unui vas tortuos submucos, adiacent defectului mucoasei), angiografia
(util doar dac sngerarea este activ) [1-4], tehnici de scanare a izotopilor ( au
specificitate redus datorit frecventelor rezultate fals pozitive sau negative) [4],
diagnosticul intraoperator [4,11] i mai recent videocapsula endoscopic [11].
n cazul nostru suspiciunea de ulcer Dieulafoy s-a bazat pe examinarea cu
videocapsula endoscopic. Pentru confirmarea diagnosticului a fost necesar repetarea
endoscopiei digestive superioare i utilizarea tubului de colonoscopie, leziunea fiind
situat la nivelul primelor anse jejunale.
Diagnosticul diferenial se face cu afeciunile patologice ce pot produce
hemoragie gastrointestinal: sindrom Mallory-Weiss, ulcere gastrice sau duodenale,
angiodisplazii, fistule aorto-enterice [15].
Principalul mijloc de tratament este reprezentat de hemostaza endoscopic.
Modalitile de realizare a acesteia sunt electrocoagularea uni i bipolar, injectarea de
substane sclerozante (scleroterapia), fotocoagularea laser, injectarea de adrenalin,
hemocliparea sau utilizarea ligaturilor elastice [2,3.5]. n cazul localizrii leziunii la
nivel gastric, duodenal sau a poriunii iniiale a jejunului hemostaza definitiv pe cale
endoscopic este obinut n 85% din cazuri [3,4]. Din cele 15% din cazuri la care
reapare sngerarea, 10% sunt tratate cu succes prin repetarea hemostazei endoscopice i
doar n 5 % este necesar intervenia chirurgical [3-5,10]. La cei care au contraindicaii
pentru intervenia chirurgical se poate utiliza embolizarea prin arteriografie [3,5,9] sau
utilizarea mijloacelor farmacologice reprezentate de: hormonoterapie (estro-
progesteron), Danazol, Octreottd, sau Acid Aminocaproic [12-14]. Pentru leziunile
localizate la nivelul duodenului i jejunului proximal poate fi utilizat cu rezultate bune
explorarea chirurgical asociat cu endoscopia intraoperatorie [4,5].
n cazul nostru hemostaza endoscopic s-a realizat prin injectare de adrenalin,
urmat de coagularea cu argon. Marcarea leziunii s-a realizat cu albastru de metilen.
naintea utilizrii endoscopiei, cnd tratamentul se realiza exclusiv prin metode
chirurgicale, mortalitatea era de aproximativ 80% [3]. Odat cu utilizarea endoscopiei,
mortalitatea s-a redus semnificativ, fiind minim n cazul recunoaterii precoce a
leziunii. Resngerrile dup hemostaza endoscopice, cu rezultate foarte bune pe termen
lung [3]. Pacienta noastr nu a prezentat resngerare la 30 de zile de la realizarea
hemostazei endoscopice.

Concluzii:

Ulcerul Dieulafoy este o leziune rar, uneori dificil de diagnosticat. Dei mai frecvent
ntlnit la nivelul stomacului, aceast leziune poate fi prezent i extragastric,
localizarea jejunal fiind rar ntlnit. Dei principalul mijloc de diagnostic este
reprezentat de examinarea endoscopic, utilizarea videocapsulei endoscopice poate fi de
real folos. Hemostaza endoscopic, tratamentul de elecie al acestei afeciuni, are
rezultate foarte bune pe termen lung. Mai buna cunoatere a acestui tip de leziune,

efectuarea precoce a endoscopiei i experiena endoscopitilor au dus la obinerea unor
rezultate foarte bune n tratamentul acestei afeciuni.

Bibliografie

1. GUPTA A, CHABBRA M. Anorectal Dieulafoy's lesion. Indian J Surg 2006;
68:325-327.
2. MARTINEZ ARES D, SOUTO RUZO J, YANEZ LOPEZ J. et al. Recurrent
Dieulafoy's disease with surgical management : diagnosis by endoscopic
ultrasonography. Rev. Esp. Enferm. Dig., Feb. 2004, voi. 96, no. 2, p. 138-142.
3. TALIB AL-MISHLAB, ALIA M. AMIN, JOE P. M. ELLUL. Dieulafoy's lesion: an
obscure cause of GI bleeding. J. R. Coli. Surg. Edinb., 44. august 1999,222-5.
4. A FOX, K RAVI, P C LEEDER, B J BRITTON. B F WARREN. Adult small bowel
Dieulafoy lesion. Postgrad Med .1 2001;77:783-784.
5. IBRARULLAH M, WAGHOLIKAR G. Dieulafoy's lesion of duodenum: a case
report. BMC Gastroenterol. 2003; 3:2.
6. NORTON ID, PETERSEN BT, SORBI D, BALM RK, ALEXANDER GL,
GOSTOUT CJ. Management and long-term prognosis of Dieulafoy lesion.
Gastrointest Endosc. 1999 Dec; 50(6):762-7.
7. HEMENDER SINGH VATS, TIMOTHY J. WENGERT, CAMILLE F. TORBEY.
Gastrointestinal stromal tumor with Dieulafoy lesion : a novei association. Clinical
Medicine & Research, volume 4, mumber 3: 228-229.
8. Dieulafoy lesion - http://home.coqui.net/titolugo/PSU17.htm
9. KRISTI L. HAROLD, RICHARD T. SCHLINKERT. Upper gastrointestinal
bleeding: assessment and management of upper gastrointestinal bleeding. J
Gastroenter Hepatol. 2006;20(5):716-721.
10. Upper gastrointestinal bleeding: surgical perspective
http://wvvw.eiTiedicine.eom/md/topic3566.htm#targetl
11. KRAUS K, HOLLERBACH S, POX C, WILLERT J, SCHULMANN K,
SCHMIEGEL W. Diagnostic utility of capsule endoscopy in occult gastrointestinal
blleeding. Dtsch Med Wochenschr. 2004 Jun 11; 129(24): 1369-74.
12. ERIC VAN CUTSEM, HUBERT PIESSEVAUX. Pharmacologic therapy of
arteriovenous malformations. Gastrointestinal endoscopy clinics of Norh America.
Volume 6. Number 4, October 1996.
13. A. MATA, J. M. BORDAS, F. FEN, A. GINES, M. PELLISE, G. FERNANDEZ-
ESPARRACH, F. BALAGNER, J. M. PIQUE AND J. LLACH-WIRELESS.
Capsule endoscopy in patients with obscure gastrointestinal bleeding a comparative
study with push enteroscopy. Aliment Pharmacol. Ther. 2004< 20>189-194.
14. B. LEWIS, N. GOLDFARB. Review article: the advent of capsule endoscopy a not
so futuristic aproach to obscure gastrointestinal bleeding. Aliment Pharmacol. Ther.
2003; 17:1085-1096
15. O. PASCU. Hemoragia digestiv superioar n M. Grigorescu, O. Pascu(ed.) Tratat
de gastroenterologie clinic, ed. Tehnic Bucureti 1996, capitolul 2, paginile 56-
85.

Dieulafoy jejunal lesion

V. ANDREICA, N. CONSTANTEA, RALUCA POTEI, DANIELA
PASCA, M. TANU

Abstract:

Dieulafoy's lesion is a rare condition, difficult to diagnose, which may cause
massive bleeding. These lesions usually become evident in older patients in which
possible arteriolar damage leads to rupture and bleeding. We report the case of a patient
presenting hemorrhage due to an unusual small bowel Dieulafoy lesion which was
identified by capsule endoscopy. The endoscopic management led to the full recovery of
the patient. The definition, etiology, pathophysiology, clinical presentation, differential
diagnosis, and management of Dieulafoys lesion are discussed.
Key words: Dieulafoy's lesion, jejunum, video-capsule, endoscopy

Medicin dentar

TRATAMENTELE PROTETICE COMPOZITE LA
PACIENTUL VRSTNIC EDENTAT PARIAL

ALINA MONICA PICO, LOREDANA PACALU

Catedra de Protetic Dentar, UMF" Iuliu Haieganu "

Rezumat

Evaluarea pacientului varstnic edentat partial in vederea protezarii i-a in
considerare nu numai campul protetic, patologia generala, dar si capacitatea acestuia
de colaborare cu medicul in vederea integrarii noilor proteze.
Aplicarea tratamentelor laborioase de protezare compozit, fix i
mobilizabil, se adreseaza insa unei anumite categorii de varstnici si are ca obiective
meninerea ct mai ndelungat pe arcade a unitilor dento-parodontale.si refacerea
optima a confortului funcional.
Planul de tratament trebuie s ofere posibilitatea completrilor ulterioare n
proteze, pe masura pierderii unitilor dento-parodontale odata cu evoluia proceselor
de mbtrnire.
Cuvinte cheie: pacient vrstnic, tratament protetic compozit

Introducere

La vrstnici eforturile terapeutice vizeaza conservarea ct mai indelungat a
dinilor restani. Aceast atitudine este motivat de capacitatea mai redus a vrstnicului
de adaptare la proteze noi, de dificultile acestuia legate de deplasarea la cabinet unde
trebuie sa suporte manopere traumatizante n poziii incomode.
Creterea nivelului de trai a determinat modificarea piramidei vrstelor n
sensul transformrii ei n clopot, odat cu explozia numeric a populaiei cu vrsta de
peste 65 ani. Solicitrile stomatologice ale acestei categorii de varsta sunt, n consecin,
mai numeroase i dentistul trebuie s fie "narmat" cu variante terapeutice fiabile n
condiiile clinice specifice vrstei a treia.
Pacienii varstnici cu edentaii pariale protezate n urm cu mult timp prezint,
n majoritatea cazurilor, fenomene de uzur accentuat, att la nivelul protezelor
prezente n cavitatea bucal ct i a dinilor restani.
Tabloul clinic specific, reprezentat de edentaii intercalate i terminale extinse,
este completat adesea cu alte patologii locale: carii multiple localizate predominant
cervico-radicular, abrazii dentare de grade avansate, fracturi sau fisuri coronare,
inversarea raportului coroan/rdcin clinic asociat sau nu cu mobilitate dentar,
parodontopatii superficiale sau profunde, leziuni ale mucoasei orale agravate de
incapacitatea de a menine corespunztor igiena buco-dentar, etc.

Ipoteza de lucru

Tratamentele protetice compozite, fixe i mobilizabile au avantajul unui confort
funcional superior tratamentului protetic mobilizabil(1), dar aplicarea lor cu succes va
avea n vedere att criteriile clinice ct i aspecte particulare vrstnicului: gradul de
693

independen i profilul psihologic al pacientului. Din acest punct de vedere distingem
trei categorii de pacieni vrstnici:
categoria pacienilor vrstnici independeni, cu stare general bun i
psihic echilibrat, motivai, care sunt capabili s suporte tratamente protetice compozite
complexe, laborioase.
atitudinea medicului va fi rezervat fa de categoria pacienilor vrstnici
independeni dar cu labilitate psihic, nemotivai sau depresivi; aceti pacieni pot
abandona tratamentul pe parcurs, sau, dac colaboreaz pn la finalizarea lui, se vor
adapta greu la noile proteze,
categoria pacienilor dependeni definitiv/tranzitoriu, care nu reuesc s se
deplaseze singuri la cabinet i chiar dac sunt motivai nu rezist fizic unui tratament
solicitant, cu preparaii dentare laborioase i numeroase edine de lucru intermediare.
Acestora li se va recomanda un plan de tratament protetic ct mai simplu, care s se
finalizeze n scurt timp.

Un alt aspect particular este legat de asocierea mai multor afeciuni generale i
polimedicaie, statistica indicnd asocierea zilnic a aproximativ 5 medicamente dup 65
ani(2)
n general este recomandabil ca tratamentele dentare ale vrstnicului s se
realizeze n edine scurte, orarul programrilor evitnd perioada de 2 ore postprandial
pentru a evita riscurile suplimentare.
Pe parcursul tratamentelor asociate impuse de protezare, medicul confrunt i
cu alte aspecte specifice vrstei a 3-a: reducerea camerei pulpare prin depunerea dentinei
secundare si tertiare care ingreuneaza reperarea canalelor radicular, scderea
permeabilitii canalelor radiculare, comunicarea dificila, pozitia de postura incomoda
pentru accesul la campul operatore ori este posibil.

Material i metod

Am selectat un caz reprezentativ pentru vrstnicul "tnr" la care vrsta
biologic este concordant cu cea cronologic, este independent i prezint o stare
general de sntate bun: pacienta M.N. n vrst de 68 ani, prezint carii multiple,
edentaie termino-lateral maxilar i termino-terminal mandibular, de etiologie
carioas, cu afectarea tuturor funciilor ADM, parial protezat prin lucrri protetice care
ua devenit necorespunztoare datorit uzurii accentuate (fig 1,2).
Ultimele tratamente protetice realizate n urm cu 11 ani, nu mai corespundeau
exigentelor estetice i masticatorii ca urmare a uzurii avansate; motivaia cea mai
puternic era ns dorinta de intinerire a zmbetului.

Fig.1,2: Aspectul clinic iniial, n IM i n surs.

Dinii restani neacoperii de proteze fixe prezint abrazie gradul 2 i 3, leziuni
carioase superficiale i medii cu localizare preponderent cervical, parodontiu sanatos,
rezorbtie osoasa concordant vrstei cronologice, denudare radicular avansat la nivelul
lui 2.6 cu expunerea zonei de furcaie( fig 3).
Pacienta se ncadreaz n categoria vrstnicilor cu psihic echilibrat, motivai,
coopernd foarte bine cu medicul.
Starea general de sntate bun a permis conceperea i aplicarea unui
tratament protetic compozit, complex i laborios.
Solicitarea pacientei a fost de "ntinerire" a zmbetului(fig 2) prin alegerea unei
culori mai deschise a dinilor artificiali.

Fig. 3: Aspectul radiologie iniial

Am ndeprtat toate lucrrile protetice existente datorit gradului ridicat de
uzur. Dup analiza cazului pe modelele de studiu am decis restaurarea zonelor frontale
ale arcadelor dentare prin proteze partiale fixe metalo-ceramice i corectarea edentaiilor
terminale cu ajutorul protezelor pariale mobilizabile scheletizate.
Planul de tratament protetic a inclus toi dinii prezeni, maxilari i mandibulari,
pe care i-am solidarizat prin dou proteze pariale fixe, maxilara si mandibulara, pentru a
asigura repartizarea judicioas a forelor transmise dintilor de protezele pariale
scheletizate; avnd n vedere receptivitatea crescut la carii a pacientei.limitele
preparaiilor cervicale au fost situate subgingival asigurnd astfel carioprofilaxia,
S-a realizat wax-up pe modelul montat n articulator n vederea tatonrii
estetice i a stabilirii planului de ocluzie. In laborator s-au realizat protezele provizorii
respectnd modelarea final prin ceroplastie dup analiza pe articulator.
In cadrul etapei de pregtire preprotetic i proprotetic am tratat cariile
existente conservnd vitalitatea dinilor respectivi i am extras molarul 2.6 care avea un
prognostic nefavorabil datorit inversrii raportului coroan/rdcin clinic ceea ce
excludea utilizarea lui n planul de tratament protetic.
Dup ndeprtarea protezelor vechi am aplicat imediat proteze fixe provizorii
acrilice, cu ajutorul carora am testat variante estetice n privina formei, poziiei i culorii
dinilor din lucrarea protetic final ( fig. 4).

Fig.4: Testarea refacerii estetice prin proteze fixe provizorii bimaxilare

Amprentrile cmpului protetic s-au realizat cu siliconi de adiie pentru
protezrile fixe i cu tiocauciucuri pentru protezrile mobilizabile.
Pentru protezele pariale mobilizabile am ales ca mijloace de meninere, sprijin
i stabilizare sistemele speciale tip capse ( fig 5,6). Molarul 2.7, fr mobilitate, dar cu
obturaie coronar i recesiune gingivo-osoas important a fost acoperit cu o protez
fix unitar metalo-ceramic i nu suport sprijinul protezei pariale mobilizabile ( fig 7).

Fig. 5,6: Verificarea scheletului metalic al protezelor fixe pe modelul de lucru

n edina de proba machetelor n cavitatea bucal am corectat estetic lipsa de
paralelism dintre direcia planului de ocluzie frontal i marginea superioar a buzei
inferioare care urc asimetric n surs( fig 9).

Fig.7,8: Controlul machetelor protezelor pe articulator

Fig. 9: Controlul machetelor protezelor n cavitatea oral

n edina de prob a sistemului compozit n cavitatea oral, am examinat
refacerea estetic ( fig 8,9) i echilibrarea ocluzal att static n IM, ct i in micrile
funcionale mandibulare.

Fig. 10, 11. Rezultatul restaurarii estetice dupa protezare: aspectul final n surs
(inciden frontal i lateral).

Rezultatul final al protezrii creeaz condiiile optime meninerii echilibrului
ADM i rspunde exigenelor pacientei de confort estetic, fonetic i masticator.

Rezultate si discuii

Analiza estetic a fotografiilor arat excursia asimetric a comisurilor labiale n
surs( fig 9) ceea ce impune corectarea protetic pentru ca acest defect s nu fie evident
n surs.Asimetria buzei superioare face dificil corectarea estetic a cazului; acest
defect a fost rezolvat prin reducerea uoar a marginii incizale la nivelul lui 2.2 si 2.3, cu
respectarea conducerii canine, precum i reducerea cuspidului vestibular la nivelul lui
2.4 aa cum se observ n fig 10. Pacienta a insistat s modificm n mod spectaculos
culoarea ceramicii n vederea obtinerii efectului de ntinerire prin tratamentul protetic
aplicat( 4).
Avnd n vedere capacitatea redus de adaptare a vrstnicului la noua protezare,
am considerat important ca tratamentul nostru s rspund ateptrilor estetice ale
pacientei chiar dac noi consideram uor artificial culoarea solicitat. Functia
musculara s-a adaptat fara dificultati noilor conditii post-terapeutice( 5).
Acest tratament laborios si solicitant pentru pacient nu ar fi fost aplicabil n
lipsa motivaiei puternice a pacientei.
Protezarea vrstnicului, chiar dac are rezultate spectaculoase, acestea nu sunt
la fel de stabile n timp ca n cazul adultului.
Prognosticul acestor cazuri are n vedere modificrile de la nivelul cavitii
bucale, mai frecvente la pacientul vrstnic, datorate pierderii consecutive a dinilor
restani prin involuia progresiv a structurilor dento-parodontale.

Concluzii

Protezarea compozit reuete s mbine n modul cel mai benefic pentru
pacient, confortul funcional cu asigurarea meninerii n bune condiii a suportului muco-
osos i dento-parodontal.


Aceast conduit terapeutic este laborioas i obositoare pentru pacient, dar
poate fi aplicat cu succes la pacienii de vrsta a treia care se ncadreaz n categoria
celor independeni, cu stare general de sntate bun i psihic echilibrat.

Bibliografie

1. LIANA MARIA LASCU; "Proteza parial mobilizabil scheletat", Editura
Medical Universitar Iuliu Haieganu", Cluj-Napoca, 2006.
2. CARMEN COLOJOARA;C. BORTUN;M. MIRON; Gerontostomatologie",
Editura DA&F Spirit TimioarA, 1999
3. LE BARS P., AMOURIQ M., BODIC F., GIUMELLI B.: Traitement par
prothses amovibles partielles en presence dusure dentaire s. Cah. Prothese 2004 ;
126 : 33-46.
4. CHAPPELLI F., BAUER J. : Dental needs of the elderly in 21st century. Gen.
Dent. 2002; 50(4): 358-368.
5. ALAJBERG I. and col: The influence of age and dental status on elevator and
depressor muscle activity J. Oral. Rehab., 2006;33(2); 94-101.

Composite prosthetic treatments in elder patients with partial
edentia

ALINA MONICA PICO, LOREDANA PACALU

Summary

The purpose of this article is to emphasize the important of making a composite
system at the older patients witch restore the dental arch integrity by respecting, not only
the esthetical requirements also the principles of the functional occlusion, for
menteinance of dental-periodontal and entire ADM.
The final treatment concept should offer the possibility of adaptation in the case
of loss in time of dental-periodontal units, as a result of periodontal involution with age
advance.
Key words: elderly, composite prosthetic treatement.

DIFICULTI N REFACEREA FIZIONOMIEI PRIN
PROTEZAREA MOBILIZABIL A EDENTAIILOR
TERMINALE EXTINSE

LIANA MARIA LASCU
1
, OANA CRISTINA TCU
1

1
Catedra de Protetic Dentar, Universitatea de Medicin i Farmacie
Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

Rezumat

Chiar dac tratamentele implanto-protetice, care au ctigat teren n ultimii
ani n terapia edentaiei pariale, ofer adesea soluii de tratament protetic conjunct, nu
puine sunt situaiile clinice care contraindic inserarea implantelor, fie din cauza unor
afeciuni generale ale pacienilor, fie datorit condiiilor individuale de ofert osoas,
sau de acoperire a costurilor aferente acestui tip de protezri.
Utilizarea protezelor mobilizabile n tratamentul edentaiilor terminale extinse
ridic probleme de mare dificultate n privina reabilitrii estetice, innd cont de
poziionarea elementelor de meninere, sprijin i stabilizare (MSS) n zona vizibil a
arcadelor dentare (1,2).
n cadrul sistemelor compozite de tratament protetic al edentaiei pariale
(protez parial fix + protez parial mobilizabil scheletat), zona de jonciune
dintre cele dou elemente ale sistemului compozit constituie un element cheie (de baz)
n refacerea funciei estetice a aparatului dento-maxilar, impunnd o atenie deosebit
din partea practicianului, att n ce privete realizarea unui design adecvat, ct i n
alegerea judicioas a materialelor estetice de placare.
Cuvinte cheie: edentaii terminale extinse, sistem compozit de tratament
protetic, ataamente, frezaje.

Introducere

Situaiile clinice de edentaii terminale extinse, care nu pot beneficia de un
tratament protetic conjunct supraimplantar ridic probleme importante i adeseori
dificile, viznd att refacerea optim a funciilor aparatului dento-maxilar, ct i
rezolvarea ct mai adecvat a problemelor de profilaxie a elementelor cmpului protetic
(3). Din acest punct de vedere, terapia protetic aleas va trebui s rspund att
cerinelor mecanice i estetice, ct i celor viznd pstrarea suportului dento-parodontal
prezent, precum i a statusului suportului muco-osos, reprezentat n principal prin
crestele edentate.

Ipoteza de lucru

Extinderea edentaiei terminale n zona frontal a arcadelor dentare, ne
restrnge mult alegerea elementelor de meninere, sprijin i stabilizare ale viitoarei
proteze (4,5).
699

Situaiile clinice cel mai dificil de rezolvat, att din punct de vedere
biomecanic, (viznd stabilitatea construciei protetice), ct i din punct de vedere estetic,
sunt cele n care unul sau ambii dini stlpi terminali, se gsesc anterior zonei de curbur
a arcadei dentare.
O bun concepie a planului de tratament se bazeaz pe exploatarea maxim a
elementelor cmpului protetic, astfel nct meninerea protezelor prin mijloace auxiliare,
s suplineasc limitele elementelor mecanice de meninere, sprijin i stabilizare, directe
i indirecte.

Material i metod

Utilizarea mijloacelor de meninere, sprijin i stabilizare (MSS) de tipul
ataamentelor este adesea soluia de elecie pentru reabilitarea estetic a aparatului
dento-maxilar, n cazul edentaiilor terminale extinse.
Cerinele bioprofilactice, de pstrare ct mai ndelungat a suportului
parodontal al protezelor scheletate care apeleaz la acest tip de elemente de meninere,
sprijin i stabilizare, impun adesea solidarizarea a cel puin dou uniti dento-
parodontale adiacente, dac nu chiar a ntregului grup de dini restani.
O serie de autori, printre care i dr. P. Santoni, consider c solidariznd un numr
relativ mare de dini restani (4-5 dini), este posibil aplicarea ataamentului chiar i pe
un dinte n consol (extensie), dac n acest fel ataamentul ajunge ntr-o poziie distal,
raportat la curbura arcadei (este mai puin vizibil).
Noi am ncercat o modificare a design-ului eii protetice corespunztor plasrii
primului dinte artificial, renunnd la versantul vestibular al acesteia, n zona vizibil.
innd cont c dificultile de reabilitare estetic la acest nivel sunt legate nu doar de
design, ci i de culoare, am considerat c pentru o mai bun similitudine ntre culoarea
componentei estetice a protezei pariale fixe i cea a primului dinte artificial de la nivelul
eii terminale, este favorabil ca acesta din urm s fie realizat din materiale estetice
compozite, i nu din rin acrilic clasic. n acest fel se poate asigura o nuanare
perfect a culorii, care va prezenta o bun stabilitate n timp.
Pentru a ilustra aspectele menionate anterior, am ales spre prezentare cazul
clinic al unei paciente, care a beneficiat de o terapie a edentaiilor terminale ntinse,
maxilare i mandibulare (pe care le prezenta), prin proteze pariale mobilizabile.

Caz clinic
Pacienta A.D., n vrst de 42 ani, s-a prezentat n Clinica de Protetic Dentar
pentru reabilitarea funciilor aparatului dento-maxilar, grav perturbate prin edentaiile
ntinse rezultate n urma pierderii, aproape n totalitate, a dinilor din zona lateral a
arcadei dentare maxilare i mandibulare.
Vrsta tnr a pacientei i pstrarea unui tonus muscular normal, constituie
principalul factor n pstrarea aspectului exobucal normal, fr a trda pierderea
multiplelor uniti masticatorii, printr-o modificare a raportului etajelor feei, sau o
accentuare a anurilor peribucale.
La examenul endobucal s-a constatat existena unei mucoase bucale de aspect
normal, persistena unui numr redus de dini la nivelul ambelor maxilare (7, respectiv 6
dini restani pe cele dou arcade), unitile masticatorii restante fiind plasate n
ntregime n zona frontal.

Formula dentar:

7 x x 4 3 2 1 1 2 x x x x x
x x x x 3 2 1 1 2 3 x x x x


Pentru obinerea unor rapoarte ocluzale ct mai funcionale, am decis s
realizm ntr-o prim etap protezarea maxilarului superior, urmat de protezarea
mandibulei, ambele realizndu-se printr-un tratament n sistem compozit (punte-protez
mobilizabil).
Dinii maxilari restani n zona frontal i-am solidarizat printr-o protez parial
fix metalo-ceramic, prezentnd pe feele distale adiacente edentaiilor, patricile
culiselor realizate n laboratorul de tehnic dentar (manufacturate) (Fig. 1).

Proteza parial mobilizabil scheletat a fost conceput cu o a mixt terminal
metalo-acrilic susinnd dinii artificiali acrilici, iar corespunztor edentaiei laterale
reduse drepte, dintele artificial a fost montat tangenial la creast (fr un versant
vestibular al eii).
Conectorul principal de tipul plcuei mucozale cu lime mare, se ntindea
anterior pn la baza rugilor palatine (Fig. 2), iar posterior, limita sa era plasat anterior
liniei Ah.

n afara elementelor de meninere, sprijin i stabilizare de tipul culiselor
(ataamentelor) plasate pe dinii frontali adiaceni breelor edentate, am utilizat la nivelul
lui 1.7, pentru ancorare, un croet circular turnat cu 4 brae (Fig. 2 i Fig. 3).

Fig. 1. PPF metalo-ceramic maxilar,
cu culisele ataate pe feele proximale
extreme.
Fig. 2. Proteza mobilizabil scheletat
maxilar, ancorat de PPF - pe model,
(vedere dinspre ocluzal).
Fig. 3. Elementele structurale ale protezei
pariale mobilizabile scheletate maxilare,
detaate de pe model.

Pentru a asigura o funcie de reciprocitate eficient a croetului, molarul 1.7 a
fost acoperit cu o PFU (protez fix unidentar) metalic, special conformat:
prezentnd lcae pentru pintenii ocluzali i o modelare adecvat a feei orale,
deretentivizat i pregtit cu prag, pentru plasarea braului opozant al croetului (Fig.
4).

Fig. 4. PFU metalic de la nivelul lui 1.7, cu faa oral plan i prag plasat n apropierea
treimii coletale.

Zona de maxim dificultate n refacerea esteticii arcadei maxilare a fost
reprezent de jonciunea punte-protez, la nivelul lui 2.2 - 2.3. Avnd n vedere c limita
mezial a versantului vestibular al eii nu putea fi mascat la acest nivel, n dreptul
primului dinte artificial (2.3) am renunat la versantul vestibular al eii protetice,
montarea dintelui artificial realizndu-se tangenial la creast. Pentru o rezisten
crescut a dinilor artificiali corespunztori culiselor, s-a fcut o contraplacare cu metal,
nspre ocluzal.
Avnd n vedere spaiul protetic disponibil destul de redus la nivelul edentaiei
laterale drepte maxilare, dintele artificial corespunznd matricei ataamentului a fost
modelat de forma unui molar (fr nlocuirea lui 1.5 lips), renunnd i la acest nivel la
versantul vestibular al eii (Fig. 5).

Datorit prezenei pe arcad a ntregului grup de dini frontali mandibulari,
protezarea prin sistem compozit nu a ridicat probleme de maxim dificultate, culisele
ataate protezei pariale fixe fiind poziionate distal de curbura arcadei (Fig. 6).
Fig. 5. Dintele artificial supraiacent
matricei ataamentului fixat pe 1.4
(vedere dinspre mucozal). Modelarea
unui molar n loc de un molar i un
premolar.


Din cauza nlimii reduse a rebordului alveolar mandibular n zona frontal
lingual, am utilizat o plcu dento-mucozal drept conector principal (Fig. 7), iar
pentru solicitarea mai redus a ataamentelor, precum i n scopul asigurrii meninerii
indirecte a protezei, am adugat cte un contracroet pe feele orale ale dinilor stlpi
principali, sprijinit pe frezajele executate n PPF (Fig. 8).

Reabilitarea armonioas a arcadelor dentare este evideniat de aspectul final n
ocluzie al celor dou lucrri protetice (Fig. 9).
Fig. 6. Poziionarea patricei culisei de la
nivelul lui 4.3

Fig. 7. PPF i proteza parial mobilizabil
scheletat aplicate pe model (vedere dinspre
ocluzal).
Fig. 8. Brae opozante plasate pe frezajele
coronare (vedere dinspre mucozal).


Rezultate i discuii

Dificultile de reabilitare estetic n protezarea prin protez parial
mobilizabil scheletat (PPMS) a edentaiilor terminale extinse, sunt reprezentate de
necesitatea mascrii elementelor de MSS din zona vizibil, precum i de asigurarea unei
corespondene ct mai perfecte a culorii dinilor artificiali, raportat la culoarea
componentei fizionomice a protezei pariale fixe.
Un alt element de maxim dificultate este reprezentat de asigurarea unor
condiii de menajare maxim a suportului dento-parodontal al protezei, i n special a
dinilor stlpi direci. Acest aspect nu poate fi neglijat, avnd n vedere extinderea mare a
eilor terminale (ei n extensie distal), cu tendin de antrenare a dinilor stlpi, n
micrile de basculare prin nfundarea extremitii distale a eii.
Pentru asigurarea fiabilitii elementelor speciale de MSS, este important
asocierea lor cu frezajele executate n protezele fixe ale sistemului compozit de
tratament, cu rol i n diminuarea tendinei de desprindere a eilor terminale.

Concluzii

Unii practicieni consider c pentru a obine o estetic ct mai bun la nivelul
jonciunii PPF - dinte artificial al eii, este recomandat realizarea ntr-o prim etap a
arcadelor artificiale acrilice (culoarea acrilatului fiind adesea modificat de prezena
scheletului metalic), urmat de nuanarea corespunztoare a compozitului sau ceramicii
protezei pariale fixe.
Noi am obinut rezultate deosebit de bune realiznd primul dinte artificial din
compozit (Estenia), a crui nuanare s-a realizat adecvat (n conformitate cu ceramica
sau compozitul lucrrii protetice fixe), stabilitatea culorii fiind de lung durat.
Considerm c prin montarea dintelui artificial vizibil n raport tangenial cu
creasta edentat, crem premisele pentru o protezare estetic, fr a fi nevoii s apelm
la o soluie mai puin biologic, de ataare a elementului de MSS la o extensie a PPF
(realiznd astfel o alungire a braului de for al prghiei rezultate prin ataarea culisei).
Avnd n vedere spaiul protetic redus rezervat dintelui artificial corespondent
ataamentului, recomandm placarea sa cu metal pe faa ocluzal, pentru obinerea unei
rezistene adecvate.

Bibliografie

1. SANTONI P.: Matriser la prothse amovible partielle, Editions CdP, Paris, 2004.
Fig. 9. Aspect final n ocluzie.


2. PHOENIX RD, DeFREEST CF.: An effective technique for denture border
evaluation. J Prosthodont, 1997;6:215-217.
3. BERG E.: Periodontal problems associated with use of distal extention removable
partial dentures A matter of construction?. J Oral Rehabil, 1985;12:369-379.
4. GRIGMASTER J, FERNANDEZ E. Le complexe rtentif et ses rapports avec les
dents piliers: quen penser aujourdhui?. Rev Actualits Odonto-Stomat,
1989;166:229-244.
5. LIANA MARIA LASCU. Proteza parial mobilizabil scheletat. Etape clinico-
tehnice n realizarea protezei pariale mobilizabile scheletate. Reparaii i
optimizri. Ed. Medic. Univ. Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, 2006.

Difficulties in esthetic restoration of broad terminal
edentulous patients using removable partial dentures

LIANA MARIA LASCU, OANA CRISTINA TCU

Summary:

Even if treatment using implants is gaining more adepts among dentists in the
last years in treating partial edentulous patients, by offering fixed treatment solutions,
there are many situations averse to implants. These are generated by patients health
problems or by the local conditions of bone supply or treatment cost.
Esthetic rehabilitation using removable partial dentures in treating broad
terminal edentulous patients is difficult, due to the placement of the elements of
maintenance, anchorage and stabilization in an apparent area of the dental arch (1, 2).
Inside of the composite treatment solutions of broad terminal edentulous
patients (fixed prosthodontics + removable partial dentures) the junction area between
the two elements of the system forms a key element regarding the esthetic rehabilitation
of the dental-maxillary apparatus. This remains valuable also for the realization of an
adequate design and for the advisable choice of the esthetic lining materials.
Key words: broad terminal edentulous patients, fixed prosthodontics,
removable partial dentures, attachments.

Farmacie

CERCETRI PRIVIND APLICAREA ANALIZEI PARETO
LA APROVIZIONAREA FARMACIILOR

ANAMARIA BOBOIA, R. CMPEAN, C. POLINICENCU

Facultatea de Farmacie, U.M.F. Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

Rezumat

Lucrarea i-a propus s analizeze dac metoda Pareto se aplic n activitatea
de aprovizionare a farmaciilor.
Pe un eantion de 10 farmacii comunitare din Cluj-Napoca, s-a cercetat
activitatea de aprovizionare, pe o perioad de ase luni. Rezultatele obinute au artat
c, pentru fiecare farmacie, exist un numr mic de furnizori importani, cca. 20% din
total, care, sub aspect valoric, livreaz farmaciei 80% din produsele necesare, i un
numr mare de furnizori mici, cca. 80%, care furnizeaz restul de 20% din produsele
farmaciilor.
Rezultatele obinute confirm aplicarea regulii Pareto (80/20) n activitatea de
aprovizionare a farmaciei. Acest lucru este important pentru managementul farmaciei.
Managerul, respectiv farmacistul ef, se va ocupa personal de furnizorii importani,
dezvoltndu-i i mbuntindu-i relaia de afaceri cu acetia, iar relaia cu micii
furnizori, mai puin important din punct de vedere economic, care consum foarte mult
timp, poate fi delegat unor colaboratori ai managerului.
Cuvinte cheie: analiza Pareto, aprovizionarea farmaciei, managementul
farmaciei.

Introducere

Analiza Pareto, numit i regula 80/20 sau legea lui Pareto, este o metod
modern de management care permite celor care o utilizeaz s aleag elementele
eseniale dintr-o activitate sau afacere. Modelul care st la baza regulii 80/20 a fost
descoperit de ctre economistul italian Vilfredo Pareto, n 1897. [1]
Regula 80/20 arat c, n orice populaie sau activitate, unele lucruri sunt
probabil mult mai importante dect altele. Conform analizei Pareto, 80% din rezultate
sau efecte decurg din 20% din cauze i, uneori, dintr-o proporie mult mai redus de
fore puternice.
Regula 80/20 nu este o formul strict. Uneori, relaia dintre rezultate i cauze
este mai apropiat de raportul 70/30 dect de raportul 80/20; ns foarte rar 50% dintre
cauze duc la 50% dintre rezultate. Regula 80/20 afirm c o minoritate a cauzelor,
intrrilor sau eforturilor genereaz de obicei o majoritate a rezultatelor, ieirilor sau
recompenselor. [1-5]
Scopul lucrrii este de a verifica dac metoda Pareto se regsete n activitatea
de aprovizionare a farmaciei, iar dac acest lucru se confirm, de a stabili posibilitile
de utilizare a metodei n managementul farmaciei.

Materiale i metode

Materialele de studiu au fost facturile pe baza crora s-a realizat aprovizionarea
a 10,4% din farmaciile comunitare din Cluj-Napoca. Intervalul de timp pe care a fost
axat studiul a fost: 1 ianuarie 2006 30 iunie 2006.
706

Metodele de analiz statistic utilizate n cercetare au fost:
1) Metoda de eantionare pentru realizarea unei selecii reprezentative din
populaia tuturor farmaciilor din Cluj-Napoca, care s-a realizat pe baza unor algoritmi
statistici de eantionare aleatorie stratificat cu respectarea omogenitii. n acest scop,
s-a inut cont de urmtoarele criterii de stratificare: localizarea n teritoriu a farmaciilor
i densitatea farmaciilor pe diverse zone ale oraului. [6-9]
2) Metode descriptive pentru caracterizarea eantionului selectat: realizarea
histogramei de frecvene, cercetarea normalitii distribuiei de selecie prin calculul
parametrilor skewness i kurthosys, calculul parametrilor de centralitate i de variaie ai
distribuiei de selecie. [7, 8]
3) Metode infereniale pentru generalizarea rezultatelor la nivelul ntregii
populaii statistice studiate: calculul intervalului de ncredere pentru media teoretic,
testul t privind media teoretic. [7-9]
Pentru cercetarea activitii de aprovizionare a farmaciilor, s-au utilizat
programele de gestiune ale farmaciilor, totalizndu-se valoarea produselor cumprate
pentru fiecare furnizor n parte, n intervalul de timp: 01.01.2006 30.06.2006.
Produsele achiziionate au fost nregistrate cu valoarea de cumprare fr TVA.
Pentru fiecare furnizor al farmaciilor s-a calculat procentul pe care mrfurile
livrate de acesta l reprezint din valoarea total a produselor achiziionate. Procentele
obinute s-au ordonat n ordine descresctoare, rezultnd un clasament al furnizorilor
farmaciilor.

Rezultate i discuii

n cercetarea de fa, caracteristica este reprezentat de raporturile:
numrul furnizorilor principali x100 / numrul total al furnizorilor farmaciei
(raportul A),
valoarea la cumprare (fr TVA) a produselor oferite de principalii furnizori
x100 / valoarea total (fr TVA) a tuturor produselor achiziionate (raportul B),
pentru fiecare farmacie analizat.
Populaia statistic este mulimea tuturor farmaciilor comunitare din Cluj-
Napoca. Volumul eantionului este reprezentat de numrul farmaciilor analizate (n=10).
Eantionul (X) este o submulime a populaiei selectat pe baza unor reguli ce vizeaz
respectarea structurii populaiei. n lucrarea de fa: X=(x
1
, x
2
, ... , x
10
). Caracteristica
studiat se regsete n coloana a 6-a din tabelele 1 i 2.

Tabelul 1. Numrul furnizorilor farmaciilor i procentele pe care furnizorii principali i
furnizorii mici le reprezint
Nr.
crt.
Farma
cii
Nr. total
furnizori
Nr.
furnizori
principali
Nr.
furnizori
mici
% nr. furnizori
principali din nr.
total furnizori
% nr.
furnizori mici
din nr. total
furnizori
1. A 32 4 28 12.5 87.5
2. B 43 8 35 18.6 81.4
3. C 39 9 30 23 77
4. D 41 10 31 24.39 75.61
5. E 64 10 54 15.62 84.38
6. F 62 9 53 14.52 85.48
7. G 75 15 60 20 80
8. H 52 6 46 11.54 88.46
9. I 47 4 43 8.51 91.49
10. J 40 5 35 12.5 87.5


Tabelul 2. Valoarea la cumprare a produselor achiziionate de farmacii (fr TVA) i procentele
achiziiilor de la principalii furnizori i de la micii furnizori
Nr.
crt.
Far
mac
ii
Valoarea
total a
produselor
cumprate
Valoarea
produselor
cumprate de
la principalii
furnizori
Valoarea
produselor
cumprate
de la micii
furnizori
% valoarea
produselor
de la
pricipalii
furnizori
din
valoarea
total
% valoarea
produselor de la
micii furnizori
din valoarea
total
1. A 295616.02 250852.68 44763.34 84.86 15.14
2. B 530614.9 428582.24 102032.66 80.77 19.23
3. C 255408.01 208318.85 47089.16 81.56 18.44
4. D 392043.95 315540.93 76503.02 80.49 19.51
5. E 600755.36 486580.01 114175.35 80.99 19.01
6. F 643525.22 527145.03 116380.19 81.92 18.08
7. G 352572.5 283604.38 68968.12 80.44 19.56
8. H 910119.81 740382.69 169737.12 81.35 18.65
9. I 1457066.24 1186625.01 270441.23 81.44 18.56
10. J 1317297.77 1072861.7 244436.07 81.44 18.56

Furnizorii principali ai farmaciilor s-au considerat a fi aceia care, pentru fiecare
farmacie analizat, ofer mpreun acesteia cca. 80% din valoarea total a produselor
achiziionate.

La data efecturii studiului, n Cluj-Napoca existau n total 96 de farmacii
comunitare. S-a selecionat un eantion de 10 farmacii comunitare, reprezentnd 10,4%
din numrul total al farmaciilor din Cluj-Napoca. Eantionul a fost ales astfel nct s
cuprind farmacii din toate zonele oraului. Criteriile luate n considerare n realizarea
eantionrii au fost prezentate la metoda de eantionare.
Pentru cercetarea reprezentativitii eantionului analizat fa de populaia
statistic, s-a calculat marja de eroare. Aceasta este considerat acceptabil i confer
eantionului ales reprezentativitate pentru populaia statistic la data efecturii studiului,
avnd valoarea de 3,23%.

Rezultatele obinute pentru toate farmaciile au fost sintetizate sub forma a dou
grafice (fig. 1 i fig. 2).
81.44
81.35
80.44
81.92
80.99
80.49
81.56 80.77
84.86
81.44
12.5 12.5
18.6
23
24.39
15.62
14.52
20
11.54
8.51
0
20
40
60
80
100
A B C D E F G H I J
Farmacii
%
% din valoarea
totala a
produselor
achizitionate
% din nr. total al
furnizorilor

Fig. 1. Grafic de sintez, reprezentnd pentru principalii furnizori ai farmaciilor,
procentele, reprezentate de acetia, din valoarea total a produselor achiziionate i
procentele din numrul total al furnizorilor

87.5
81.4
77
75.61
84.38
85.48
80
88.46
91.49
87.5
19.51
15.14
19.23
18.44 19.01
18.08
19.56
18.65 18.56 18.56
0
20
40
60
80
100
A B C D E F G H I J
Farmacii
%
% din nr. total al
furnizorilor
% din valoarea
totala a
produselor
achizitionate

Fig. 2. Grafic de sintez, reprezentnd pentru micii furnizori ai farmaciilor, procentele,
reprezentate de acetia, din valoarea total a produselor achiziionate i procentele din
numrul total al furnizorilor

Din figura 1 se observ c, pentru principalii furnizori, care cumuleaz circa
80% din livrri, procentele reprezentate de ctre acetia din numrul total al furnizorilor
farmaciilor se situeaz n preajma nivelului de 20%, evideniind regula 80/20.
Figura 2 arat c pentru micii furnizori, care cumuleaz circa 20% din livrri,
procentele pe care le reprezint din numrul total al furnizorilor se situeaz n preajma
nivelului de 80%, evideniind de asemenea regula 80/20.
Se observ c regula Pareto este respectat, sub aspect valoric, circa 20% din
furnizori livreaz circa 80% din totalul produselor, restul de 80% din furnizori livrnd
doar 20% din valoarea total a produselor achiziionate.

Interpretarea statistic a rezultatelor

S-a reprezentat grafic distribuia de selecie a variabilei analizate, notat cu A,
reprezentat de raportul: 100 x numrul furnizorilor principali / numrul total al
furnizorilor, prin implementare n MATLAB. Pe aceeai diagram s-a reprezentat i
curba teoretic normal corespunztoare parametrilor de selecie, n scopul vizualizrii
normalitii distribuiei de selecie a variabilei analizate. n figura 3 este reprezentat
distribuia de selecie a variabilei A.

Fig. 3. Distribuia de selecie a variabilei A

Normalitatea distribuiei caracteristicii A a fost evideniat i prin parametrii
statistici: skewness = 0,3 i kurthosys = - 0,1. S-a calculat media i abaterea standard de
selecie:
X
= 16,118, respectiv S = 5,215.

Regula 80/20 a fost testat n partea inferenial prin aplicarea testului de
semnificaie.

Calculul intervalului de ncredere pentru media teoretic . Pentru un nivel
de ncredere = 0,05, (12.88, 19.35), ceea ce se interpreteaz astfel: dac se reia
aleator eantionarea din totalul farmaciilor din Cluj-Napoca, selectnd alte 10 uniti,
media rapoartelor: 100 x numrul furnizorilor principali / numrul total al furnizorilor,
va fi n intervalul de ncredere cu o probabilitate de 95%. Intervalul de ncredere obinut
are o amplitudine mic, de 6,46, reprezentnd un rezultat semnificativ fa de
amplitudinea total din eantion care este de 15,88.

Testarea regulii 80/20 prin aplicarea testului t privind media teoretic

A) Pentru caracteristica A

Testarea I: Se consider ca valoare de referin a mediei caracteristicii A: 20%.
H
0
(ipoteza nul): media caracteristicii A este egal cu 20%.
H
1
(ipoteza alternativ): media caracteristicii A este diferit de 20%.
Se consider nivelul de ncredere = 0,05. Aceast valoare a lui a fost
utilizat pentru toate cele patru testri.
Rezultatul i interpretarea testului: p-value = 0,03 < se respinge H
0
i se
accept H
1
ntre media caracteristicii A i valoarea de referin 20% exist diferene
statistic semnificative.
Testarea a II-a: Se alege ca valoare de referin a mediei caracteristicii A:
19%.
H
0
(ipoteza nul): media caracteristicii A este egal cu 19%.
H
1
(ipoteza alternativ): media caracteristicii A este diferit de 19%.
Rezultatul i interpretarea testului: p-value = 0,09 > se accept H
0
ntre
media caracteristicii A i valoarea de referin 19% nu exist diferene statistic
semnificative.

B) Pentru caracteristica B

Testarea I: Se consider ca valoare de referin a mediei caracteristicii B: 80%.
H
0
(ipoteza nul): media caracteristicii B este egal cu 80%.
H
1
(ipoteza alternativ): media caracteristicii B este diferit de 80%.
Rezultatul i interpretarea testului: p-value = 0,0012 < se respinge H
0
i se
accept H
1
ntre media caracteristicii B i valoarea de referin 80% exist diferene
statistic semnificative.
Testarea a II-a: Se alege ca valoare de referin a mediei caracteristicii B:
81%.
H
0
(ipoteza nul): media caracteristicii B este egal cu 81%.
H
1
(ipoteza alternativ): media caracteristicii B este diferit de 81%.
Rezultatul i interpretarea testului: p-value = 0,2 > se accept H
0
ntre
media caracteristicii B i valoarea de referin 81% nu exist diferene statistic
semnificative.


Concluzia testrilor: Pe baza rezultatelor obinute, se poate concluziona c, la nivelul
ntregii populaii statistice, 19% din numrul total al furnizorilor farmaciilor, ofer
acestora 81% din valoarea total a produselor achiziionate.

Acest lucru este important pentru managementul farmaciei. Aplicnd analiza
Pareto n activitatea de aprovizionare a farmaciei, managerul farmaciei poate s-i
mbunteasc activitatea managerial. Astfel, el va identifica ntre furnizorii farmaciei
pe cei importani i pe cei mai puin importani. Managerul, respectiv farmacistul ef, se
va ocupa personal de furnizorii importani, dezvoltndu-i i mbuntindu-i relaia de
afaceri cu acetia, iar relaia cu micii furnizori, mai puin important din punct de vedere
economic, care consum foarte mult timp, poate fi delegat unor colaboratori ai
managerului.

Concluzii

Cercetarea de fa arat c, pentru fiecare farmacie analizat, cea mai mare
parte din valoarea total a produselor achiziionate (cca. 80%) este oferit de un numr
mic de furnizori, acetia reprezentnd cca. 20% din numrul total al furnizorilor
farmaciei, ei fiind principalii furnizori ai farmaciei respective. De asemenea, pentru
fiecare farmacie se evideniaz un numr mare de furnizori mai puin importani (circa
80%), care ofer doar o mic parte din valoarea total a produselor achiziionate (circa
20%).
Rezultatele obinute confirm regula 80/20. Analiza Pareto este aplicabil n
activitatea de aprovizionare a farmaciei.
Sub aspect managerial, managerul farmaciei trebuie s acorde toat atenia
relaiei de afaceri cu furnizorii importani, relaia cu micii furnizori fiind delegat unor
colaboratori.

Bibliografie

1. KOCH R.: Regula 80/20. Cum s obinei rezultate maxime cu un efort minim, Ed.
Teora, Bucureti, 2003, 1-9, 218-219;
2. MARKHAM C.: Cum s fii propriul tu consultant n management: instrumente i
tehnici de consultan pentru a-i rentabiliza compania, Ed. Rentrop & Straton,
Bucureti, 2005, 322-323;
3. PRIGORD M.: Etapele calitii. Demersuri i instrumente, Ed. Tehnic, Bucureti,
1997, 75;
4. MORRIS M.: Cum s devii manager de succes, Ed. All Beck, Bucureti, 2002,
142-144;
5. STNCIOIU I., MILITARU G.: Management. Elemente fundamentale, Ed. Teora,
Bucureti, 1998, 506-507;
6. www.isixsigma.com/library/content/c000709a.asp, accesat la data de 14.07.2007;
7. TRMBIA R.: Metode statistice, Presa Universitar Clujean, Cluj-Napoca,
2000, 132-134, 137-141, 173-194, 218-222;
8. SIMONE BNAZETH, BONIFACE M., DEMERQUILLY CATHERINE,
LASSERRE VIRGINIE, LEMDANI M., NICOLIS I.: Biomathmatiques. Analyse,
algbre probabilits, statistiques, Masson, Paris, 2001, 293-304;
9. ACHIMA CDARIU A.: Metodologia cercetrii tiinifice, Editura Medical
Universitar Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, 1999, 8-20, 74-80, 86.


Research on the applicability of the Pareto analysis to
supplying goods to pharmacies

ANAMARIA BOBOIA, R. CMPEAN, C. POLINICENCU

Summary

This paper aims at analysing whether the Pareto method applies to the activity
of supplying goods to pharmacies.
The activity of supplying goods was monitored for six months in a selection of
10 community pharmacies in Cluj-Napoca. The results have shown that for each
pharmacy, there is a small number of important suppliers, approximately 20% of the
total, which supply 80% of the goods a pharmacy needs, and that there is a large number
of small suppliers, approximately 80%, which supply the remaining 20% of the goods a
pharmacy needs.
The results confirm the fact that the Pareto rule (80/20) is applicable on the
Pharmacys supply activity. This is very important for the management of the pharmacy.
The manager, that is the Chief pharmacist, personally handles important suppliers,
developing and improving his business relationship with these suppliers, while some of
the managers collaborators can handle the relation with the smaller suppliers, which is
less important economically and more time-consuming.
Key words: Pareto analysis, pharmacys supply, pharmacy management.

STUDIUL UNOR COMPRIMATE RETARD CU
PENTOXIFILIN OBINUTE PRIN METODA
GRANULRII UMEDE

ELEONORA MIRCIA, EMESE SIPOS
2
, SILVIA IMRE
3
,

VERONICA
AVRIGEANU, GYNGYI CSEGEDI
4
, ADRIANA POPOVICI
2

1
Disciplina de Chimie Organic, Facultatea de Farmacie, Universitatea de
Medicin i Farmacie Trgu-Mure
2
Disciplina de Tehnologie Farmaceutic, Facultatea de Farmacie,
Universitatea de Medicin i Farmacie Trgu-Mure
3
Disciplina de Analiza Medicamentului, Facultatea de Farmacie,
Universitatea de Medicin i Farmacie Trgu-Mure
4
Gedeon Richter Romania SA, Trgu-Mure

Rezumat

S-au studiat farmacotehnic noi formulri tip comprimate cu cedare prelungit
cu pentoxifilin, obinute prin modelarea tehnologic a eliberrii substanei
medicamentoase din comprimate. Ca formatori de matri hidrofil s-au utilizat
hidroxietilceluloza (HEC) i hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) n diferite proporii;
ncorporarea pentoxifilinei n matri s-a realizat prin metoda granulrii umede cu o
soluie apoas 5% de PEG 6000. Granulatele obinute au fost supuse procesului de
comprimare.
S-au determinat uniformitatea masei comprimatelor, friabilitatea, rezistena
mecanic, diametrul i grosimea tabletelor, dezagregarea, conform datelor din
Suplimentul 2001 al FRX.
Cuvinte cheie: pentoxifilin, matri hidrofil, cedare prelungit

Introducere

Formele farmaceutice cu aciune prelungit nlocuiesc deseori formele
convenionale, iar dintre acestea, formele cu aciune prelungit pe baz de polimeri
hidrofili sunt des utilizate.
Dup administrarea formelor farmaceutice retard cu pentoxifilin s-a nregistrat
o scdere a efectelor adverse de natur gastrointestinal.
Pentoxifilina (PTX) se utilizeaz n tratamentul unor afeciuni circulatorii
arteriovenoase; proprietile reologice ale sngelui se amelioreaz prin mbuntirea
capacitii de deformare a eritrocitelor, micorarea vscozitii sngelui i inhibarea
agregrii plachetare [4,5].
n acest studiu, ne-am propus studiul farmacotehnic al unor noi comprimate cu cedare
prelungit cu pentoxifilin. Ca formatori de matri hidrofil s-au utilizat
hidroxietilceluloza (HEC) i hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) n diferite proporii:
hidroxietilceluloz (HEC) 17%, 34% i hidroxipropilmetilceluloz (HPMC) 31%, 34%,
45%. Solubilitatea pentoxifilinei (PTX) n ap prin nclzire (77 mg/ml la 25C i 191
mg/ml la 37C) permite formularea acesteia n matrie hidrofile [6].
713

Materiale i metod

Materiale

S-au folosit pentoxifilin (Terapia), Trental 400mg (Aventis Pharma) ca produs
de referin, hidroxipropilmetilceluloz (HPMC) de tip Methocel K4M Premium EP
(Colorcon), hidroxietilceluloz (HEC) de tip Natrosol 250M (Aqualon Hercules), PEG
6000 (Polietilenglicol 6000, Macrogol 6000) (Merck), stearat de magneziu vegetal (Faci
Spa), siliciu coloidal anhidru (Aerosil 200) (Degussa), talc (S&D Chemicals), lactoz
(S&D Chemicals). Toi excipienii utilizai au avut calitate farmaceutic i puritate
analitic.

Obinerea comprimatelor

Comprimatele retard cu pentoxifilin ncorporat n matrie hidrofile cu
compoziia i concentraia diferit a polimerilor hidrofili folosii s-au obinut prin
procedeul granulrii umede, urmat de comprimarea granulatelor uscate. n tabelul I sunt
redate compoziiile formulrilor studiate.
Amestecul omogenizat al pentoxifilinei cu polimerul hidrofil formator de
matri (HPMC respectiv HEC) s-a granulat pe cale umed cu o soluie apoas 5% de
PEG 6000. Masa obinut s-a trecut prin sita III. Dup uscarea granulatelor, s-a adugat
stearat de magneziu, aerosil, talc (lubrifiani) i lactoz (diluant). Amestecul s-a trecut
prin sita IV i s-a comprimat. S-a folosit procedeul comprimrii la o main de
comprimat cu excentric (Korsch) cu un singur ponson cu diametrul de 13 mm, folosind
aceeai presiune de comprimare pentru toate formulrile. Comprimatele obinute au avut
suprafaa plan i neted.

Tabelul I. Compoziiile comprimatelor retard formulate cu pentoxifilin
ncorporat n matrie polimerice hidrofile

Ingrediente(mg) F
1
F
2
F
3
F
4
F
5

Pentoxifilin 400,00 400,00 400,00 400,00 400,00
HPMC - 272,00 360,00 248,00 -
HEC 272,00 - - - 136,00
PEG 6000 14,24 11,00 6,40 7,80 7,12
Stearat de
magneziu
8,00 8,00 8,00 8,00 8,00
Aerosil 80,00 80,00 - 80,00 80,00
Talc 24,00 24,00 24,00 24,00 24,00
Lactoz 1,76 5,00 1,60 32,20 144,88
Proporia de
polimer n
matri (%)
34,00 34,00 45,00 31,00 17,00

Dup formularea comprimatelor retard cu un coninut de 400 mg substan
activ (pentoxifilin), s-au determinat:
friabilitatea;
rezistena mecanic (diametru, nlimea tabletelor);
uniformitatea masei;
dezagregarea.
Determinrile s-au efectuat n conformitate cu prevederile F.R. X, USP 27 i
E.Ph. 5 [1,2,3]. Toate determinrile s-au efectuat pe 20 de comprimate.

Pentru testul de friabilitate se folosete o tob de 285 mm diametru i 39 mm
adncime, confecionat din polimer sintetic transparent cu suprafaa intern lefuit. O
parte a tobei este mobil. Tabletele sunt fcute s cad la fiecare rotire a tobei de o
proiecie curb ntins de la mijloc la peretele tobei. Toba este aezat de axul orizontal
al aparatului i se rotete cu aproximativ 25 rpm. La fiecare rotaie, tabletele se
rostogolesc sau alunec i cad cam de la 130 mm pe peretele tobei sau pe alte tablete.
Sunt suficiente un numr de 20 tablete pentru testare, iar dac acestea cntresc peste
650 mg fiecare, sunt suficiente 10 tablete.
Se plaseaz tabletele n sita nr. 10 i se ndeprteaz tot praful cu ajutorul
aerului sub presiune sau cu o perie moale. Se cntresc cu precizie tabletele de prob i
se aduc n tob. Se rotete toba cu 100 rpm i apoi se ndeprteaz tabletele i, de
asemenea, orice urm de praf, inclusiv tabletele rupte, apoi se cntresc. n general,
testul se efectueaz o singur dat. Dac greutatea pierdut este mai mare de 1%, testul
trebuie repetat nc de 2 ori i rezultatele se interpreteaz folosind media obinut de la
cele trei teste.

Aparatura

aparatul Pharmatest PTF E pentru friabilitate;
aparatul Pharmatest PTB 411 pentru rezistena mecanic (diametru,
grosimea comprimatelor);
balana Mettler - Toledo AX - 205 pentru uniformitatea masei;
aparatul Pharmatest PTZ E pentru efectuarea testului de dezagregare.

Rezultate i discuii

Uniformitatea masei

Se cntresc 20 de comprimate neacoperite i se calculeaz masa medie.
Aceleai comprimate se cntresc individual.
Fa de masa medie calculat, masa individual poate s prezinte o abatere: 18
comprimate 5% i doar 2 comprimate 7,5% (comprimatul conine peste 300 mg
substan activ). Valorile maselor individuale i medii sunt redate n tabelul II.
Abaterile procentuale, calculate pentru fiecare formulare, sunt redate n tabelul
III.

Dup cum rezult din valorile redate n tabelul III, abaterile procentuale
calculate se ncadreaz n limita 5%, formulrile studiate corespund cerinelor din
monografia "Compressi" (F.R. X).

Friabilitatea

O pierdere de sub 1% este considerat acceptabil pentru cele mai multe
produse. n cazul unor noi formulri, la o pierdere de greutate iniial de 0,8% trebuie s
se ajung la o pierdere de pn la 1% la data ambalrii.
Din rezultatele obinute experimental, reiese c toate cele cinci formulri
studiate corespund cerinelor n ceea ce privete friabilitatea. n cazul tuturor
formulrilor studiate, pierderea n greutate este sub 1% (tabelul IV)

Tabelul II. Uniformitatea masei (mg) a comprimatelor studiate
Nr.
crt.
Trental
400 mg
PTX
F
1

PTX
F
2
PTX
F
3
PTX
F
4
PTX
F
5
1. 791,53 817,60 806,26 800,25 807,01 799,42
2. 792,08 799,42 797,45 803,88 805,83 800,25
3. 798,85 801,40 830,20 815,10 799,42 807,10
4. 799,42 806,26 799,60 796,53 803,27 803,27
5. 800,65 807,01 802,45 817,60 810,11 792,08
6. 806,26 810,11 803,20 801,76 800,54 801,40
7. 810,12 792,08 801,40 807,01 792,08 806,15
8. 815,10 791,53 807,01 810,11 804,25 810,11
9. 825,60 803,15 817,60 801,40 800,25 791,53
10. 830,45 798,85 799,42 830,25 801,40 815,10
11. 800,65 815,10 815,10 791,53 791,53 830,15
12. 791,53 799,95 810,15 795,14 810,23 804,25
13. 792,08 800,75 792,08 799,42 830,10 806,15
14. 799,42 802,45 800,57 803,12 803,14 803,40
15. 798,85 801,64 803,14 806,26 804,25 817,60
16. 806,26 810,15 791,53 801,27 815,25 799,75
17. 815,10 794,63 810,11 792,08 817,60 806,26
18. 825,60 830,20 798,85 800,90 801,34 805,35
19. 830,45 800,25 799,53 801,70 815,10 800,75
20. 810,12 816,70 800,25 802,30 806,26 807,01
Media 807,41 804,96 804,29 803.88 805,95 805,35
DS 13,2 9,50 9,02 9,04 8,87 8,57
RDS% 1,63 1,18 1,12 1,12 1,10 1,06

Tabelul III. Abaterile procentuale calculate
Nr. crt. Trental
400 mg
PTX
F
1

PTX
F
2
PTX
F
3

PTX
F
4
PTX
F
5

1. -1,91% +1,58% +0,24% -0,45% +0,13% -0,73%
2. -1,85% -0,68% -0,85% 0% -0,01% -0,63%
3. -1,01% - 0,44% +3,22% +1,40% -0,81% +0,21%
4. -0,94% +0,16% -0,58% -0,91% -0,33% -0,25%
5. -0,78% +0,26% -0,23% +1,70% +0,51% -1,64%
6. -0,09% +0,65% -0,14% -0,26% -0,67% -0,49%
7. +0,38% -1,60% -0,36% +0,39% -1,72% +0,09%
8. +1,00% -1,66% +0,34% +0,77% -0,21% +0,59%
9. +2,30% -0,22% +1,65% -0,31% -0,70% -1,71%
10. +2,90% -0,75% -0,60% +3,28% -0,56% +1,21%
11. -0,78% +1,27% +1,34% -1,54% -1,78% +3,07%
12. -1,91% -0,73% +0,73% -1,09% +0,53% -0,13%
13. -1,85% -0,52% -1,52% -0,55% +2,99% +0,09%
14. -0,94% -0,30% -0,46% -0,09% -0,34% -0,24%
15. -1,01% -0,40% -0,14% +0,30% -0,21% +1,52%
16. -0,09% +0,65% -1,60% -0,32% +1,15% -0,69%
17. +1,00% -1,28% +0,72% -1,47% +1,44% +0,11%
18. +2,30% +3,14% -0,68% -0,37% -0,57% 0%
19. +2,90% -0,58% -0,60% -0,27% +1,13% -0,57%
20. +0,38% +1,46% -0,50% -0,20% +0,03% +0,20%


Tabelul IV. Friabilitatea (%) comprimatelor studiate

Nr.crt.
PTX F
1
(%)
PTX F
2
(%)
PTX F
3
(%)
PTX F
4
(%)
PTX F
5
(%)
1. 0,65 0,99 0,23 0,25 0,52
2. 0,68 0,85 0,23 0,36 0,56
3. 0,98 0,65 0,15 0,31 0,54
4. 0,56 0,32 0,26 0,42 0,52
5. 0,23 0,41 0,45 0,34 0,43
6. 0,65 0,27 0,56 0,52 0,46
7. 0,35 0,32 0,23 0,32 0,52
8. 0,69 0,36 0,12 0,31 0,46
9. 0,35 0,96 0,62 0,24 0,39
10. 0,45 0,56 0,35 0,29 0,40
11. 0,68 0,99 0,23 0,24 0,52
12. 0,98 0,85 0,23 0,29 0,56
13. 0,45 0,65 0,23 0,31 0,54
14. 0,35 0,32 0,26 0,32 0,52
15. 0,35 0,41 0,45 0,52 0,43
16. 0,65 0,27 0,62 0,34 0,46
17. 0,23 0,32 0,35 0,42 0,52
18. 0,56 0,36 0,12 0,31 0,46
19. 0,65 0,96 0,56 0,36 0,39
20. 0,69 0,56 0,15 0,25 0,40
Media 0,56 0,57 0,32 0,34 0,48

Rezistena mecanic

Rezultatele obinute sunt redate n tabelul V.

Tabelul V. Rezistena mecanic (N) a formulrilor studiate i a
produsului de referin (Trental 400 mg)

Trental
400 mg
Pentoxifilin
F
1

Pentoxifilin
F
2

Pentoxifilin
F
3

Pentoxifilin
F
4

Pentoxifilin
F
5

47 N 42 N 35 N 33 N 30 N 50 N

Toate cele cinci formulri au rezisten mecanic apropiat de cea a produsului
de referin (Trental 400 mg) i corespund cerinelor (rezistena mecanic minim
trebuie s aib valoarea de 30 N).

Diametrul comprimatelor

Din tabelul VI reiese c cele 20 de comprimate studiate din fiecare formulare,
au un diametru de aproximativ 13 mm.

Grosimea comprimatelor

Din tabelul VII reiese c nlimea comprimatelor este de aproximativ 3,3 mm.


Tabelul VI. Diametrul comprimatelor (mm)

Nr.
crt.
Pentoxifilin
F
1

Pentoxifilin
F
2

Pentoxifilin
F
3

Pentoxifilin
F
4

Pentoxifilin
F
5

1. 13,12 13,13 13,05 13,10 13,09
2. 13,10 13,14 13,06 13,12 13,15
3. 13,09 13,08 13,07 13,11 13,16
4. 13,08 13,10 13,07 13,13 13,11
5. 13,10 13,14 13,08 13,14 13,10
6. 13,11 13,09 13,09 13,09 13,10
7. 13,11 13,13 13,10 13,08 13,11
8. 13,10 13,14 13,11 13,09 13,12
9. 13,13 13,13 13,12 13,10 13,12
10. 13,15 13,12 13,13 13,10 13,13
11. 13,10 13,14 13,08 13,10 13,09
12. 13,10 13,14 13,07 13,10 13,15
13. 13,10 13,14 13,05 13,09 13,16
14. 13,11 13,13 13,10 13,08 13,11
15. 13,11 13,13 13,11 13,09 13,10
16. 13,12 13,13 13,07 13,14 13,10
17. 13,13 13,12 13,06 13,13 13,11
18. 13,15 13,08 13,13 13,11 13,12
19. 13,08 13,09 13,12 13,12 13,12
20. 13,09 13,10 13,09 13,10 13,13
Media 13,11 13,12 13,09 13,11 13,12

Tabelul VII. Grosimea comprimatelor (mm)
Nr.crt. Pentoxifilin
F
1

Pentoxifilin
F
2

Pentoxifilin
F
3

Pentoxifilin
F
4
Pentoxifilin
F
5
1. 3,35 3,23 3,26 3,24 3,25
2. 3,25 3,30 3,24 3,25 3,23
3. 3,28 3,27 3,25 3,27 3,24
4. 3,29 3,28 3,25 3,27 3,24
5. 3,41 3,40 3,27 3,30 3,23
6. 3,41 3,24 3,26 3,30 3,25
7. 3,29 3,27 3,29 3,25 3,26
8. 3,28 3,25 3,29 3,28 3,24
9. 3,25 3,24 3,25 3,28 3,24
10. 3,35 3,28 3,24 3,24 3,26
11. 3,42 3,28 3,28 3,23 3,24
12. 3,26 3,27 3,40 3,24 3,26
13. 3,25 3,25 3,41 3,28 3,25
14. 3,27 3,24 3,27 3,30 3,25
15. 3,42 3,25 3,29 3,30 3,25
16. 3,24 3,28 3,25 3,23 3,24
17. 3,26 3,24 3,26 3,28 3,27
18. 3,25 3,27 3,28 3,24 3,26
19. 3,27 3,26 3,25 3,24 3,24
20. 3,24 3,24 3,26 3,26 3,29
Media 3,30 3,26 3,27 3,26 3,24


Dezagregarea

Studiul de dezagregare al formulrilor studiate i cel al produsului de referin
(Trental 400 mg) a fost efectuat din ap distilat. Din datele obinute reiese c timpul de
dezagregare la comprimatele preparate cu HPMC, crete odat cu cantitatea de polimer
utilizat (formulrile - F
2
, F
3
, F
4
); la comprimatele cu HEC, timpul de dezagregare este
mai mare la o concentraie mai mic de polimer. Toate cele cinci formulri propuse,
prezint o dezagregare corespunztoare comprimatelor retard (peste 15 minute) (tabelul
VIII).

Tabelul VIII. Dezagregarea comprimatelor formulate, comparativ cu cea a produsului
industrial de referin (Trental, 400 mg)

Trental
400 mg
Pentoxifilin
F
1
Pentoxifilin
F
2

Pentoxifilin
F
3

Pentoxifilin
F
4

Pentoxifilin
F
5

29
minute
28 minute 30 minute 40 minute 30 minute 40 minute

Concluzii

Din rezultatele studiului de dezagregare reiese c formulele studiate prezint
caracterele unor comprimate retard (datorit timpilor de dezagregare obinui).
Pe baza rezultatelor obinute se observ c din punct de vedere al uniformitii
masei, friabilitii, rezistenei mecanice, formulrile propuse sunt asemntoare cu cele
ale produsului de referin (Trental) i corespund cerinelor F.R. X i E. Ph. 5.

Bibliografie

1.
xxx
European Pharmacopoeia 5
th
edition, Council of Europe, Strasbourg, 2004.
2.
xxx
Farmacopeea Romn, ediia a X-a, Editura Medical, Bucureti, 1993.
3.
xxx
United States Pharmacopoeia, USP 27, United States Pharmacopoeia Convention
Inc, Rockville Md, 2004.
4. GRIGOLEIT H.G., LEONHARDT H. : Rheology of blood and pentoxifylline,
Pharmatherapeutica, 1997, 1(10), 642-651.
5. STROESCU V.: Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editura Medical,
Bucureti, 2001, 422-423.
6. VREER F, KRAMAR A.:Study of dissolution of pentoxifylline from sustained
release tablets based on alginate matrix, Farm Vestn Slov, 1994, 45, 335-345.


The study of some modified release tablets with pentoxifylline
obtained by wet granulation method

ELEONORA MIRCIA, EMESE SIPOS, SILVIA IMRE,

VERONICA
AVRIGEANU, GYNGYI CSEGEDI, ADRIANA POPOVICI

Summary

The aim of the paper is a pharmacotechnic study of new formulations, modified
release tablets, containing pentoxifylline, obtained by technological modulation of the
drug release from tablets. Hydrophilic matrix agents were used hydroxyethylcellulose
(HEC) and hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in different ratio; the pentoxifylline
inclusion in the matrix has been carried out by water granulation, using a water solution
of PEG 6000 5%. The dried granulate were compressed in tablets.
The weight uniformity, friability, the hardness, the thickness and disintegration
of tablets were determined according to the stipulations of the 2001 Supplement of the
Romanian Pharmacopoeia X
th
edition.
Key words: pentoxifylline, hydrophilic matrix, modified release

DOZAREA PRIN METODA HPLC A CEFADROXILULUI
IN PREZENTA CONSERVANTILOR

ANTONELA BOGDAN
1
, ELENA CUREA
2

1
- Sandoz SRL Targu Mures
2
- Universitatea de Medicina si Farmacie Iuliu Hatieganu Cluj Napoca

Rezumat

A fost cercetat si validat o metoda RP-HPLC pentru determinarea cantitativ
a cefadroxilului din capsule si comprimate, i/sau n asociere cu conservani din pulberi
suspendabile.
Metoda s-a realizat cu un cromatograf HPLC Jasco, pe o coloan de nucleosil
100 C18 5n (250 mmx4mm) termostatat (la 35C) n sistem isocratic cu detecie UV
229nm.
Parametrii statistici de validare, evaluai (specificitatea, liniaritatea,
stabilitatea, precizia, acurateea, reproductibilitatea) recomand metoda pentru
determinarea cefadroxilului alaturi de excipieni si conservani in forme farmaceutice.
Metoda poate fi utilizat n controlul calitii i studiile de stabilitate a
formelor farmaceutice coninnd cefadroxil i substane auxiliare
Cuvinte cheie: Cefadroxil, dozare, conservanti, HPLC

Ipoteza i scopul lucrrii

Cefadroxilul monohidrat, antibiotic din clasa cefalosporinelor, generaia I este
un antibiotic bacteriostatic pentru administrare orala ce cuprinde ca spectru de aciune o
nsumare a spectrelor ampicilinei, penicilinei, oxacilinei [1], cu structura chimica
reprezentata in figura 1. Monografia sa este descrisa de farmacopeile n vigoare [2, 3]

Fig. 1. Structura chimic a cefadroxilului
H
O
N
S
O H
NH
2
H
O
N
H H
CH
3
CO
2
H

Formele farmaceutice n care se administreaz sunt capsulele, comprimatele
dispersabile i pulberile suspendabile pentru uz pediatric. Dac n capsule i comprimate
stabilitatea microbiologic este asigurat de forma de condiionare, n pulberile
suspendabile pentru uz pediatric coninutul ridicat de zahr i mediul lichid obinut dup
reconstituire reclam asocierea cu un conservant care s mpiedice dezvoltarea
microorganismelor pe toat durata administrrii ei (minim 7, maxim 14 zile). Elaborarea
i validarea unei metode cantitative care s permit determinarea cefadroxilului in
prezenta unor excipienti: aromatizanti, agenti de suspendare, agenti de curgere,
lubrifianti, antiagreganti, diluanti, indulcitori, conservanti a constituit obiectul
cercetrilor din aceast lucrare n vederea optimizrii calitii fizico-chimice i
microbiologice a preparatelor farmaceutice cu cefadroxil. [4, 5, 6]
721

Materiale i metode de lucru

A fost analizat coninutul urmtoarelor produse generice:
pulbere suspendabil 125mg/5 ml,
capsule 250mg,
capsule 500mg (aceeai formulare ca cele de 250 mg, dozaj dublu)
comprimate dispersabile 1000 mg
Etaloane: Cefadroxil monohidrat (s.r.), Benzoat de sodiu (s.r.)
Aparatura:
HPLC Jasco cu pomp PU 980, degazor Jasco DG 1580-53, detector Jasco UV
975, termostat pentru coloan, Injector Hamilton 20l
Reactivi:
Tampon fosfat pH 7 (R): NaH2PO
4
(R) puriss.p.a.pentru HPLC (Fluka),
Na
2
HPO
4
(R) puriss.p.a.pentru HPLC (Fluka), Acetonitril (R)LiChrosolv pentru HPLC
(Merck)
Condiii cromatografice
- coloana: 250mm x 4,0 mm, termostatat
-faza staionar:
Nucleosil 100 C18 5
-sistem izocratic
-debit: 1,0ml/min
-temperatur: 35C
-detecia UV 229nm
Faza mobil: tampon fosfat pH 7: acetonitril = 100:4 (V/V)-soluii de referin:
Prepararea solutiilor etalon
-10mg benzoat de sodiu (s.r.), exact cntrit se dizolv n 80ml faz mobil ntr-
un balon cotat de 100ml i se completeaz la 100ml. 5 ml din aceast soluie se adaug la
soluia de referin de cefadroxil.
-15 ml cefadroxil monohidrat (s.r.), exact cntrit se dizolv n 30ml faz
mobil ntr-un balon cotat de 50ml, se adaug cei 5 ml soluie de referin de benzoat de
sodiu i se completeaz la semn cu faz mobil.
Prepararea probelor
-soluii prob: pentru pulberi suspendabile 0,5ml suspensie reconstituit
conform instruciunilor de folosire (125mg/5 ml) 0,25 ml suspensie reconstituit
(250mg/5 ml) sau 0,1 ml suspensie reconstituit (500mg/5 ml) exact cntrit se dilueaz
la 50ml cu faz mobil; pentru capsule 15mg pulbere exact cntrit se dizolv n 30ml
faz mobil ntr-un balon cotat de 50ml i se completeaz la semn cu faz mobil; pentru
comprimate: se mojareaz 10 comprimate, 25 mg amestec exact cntrit se dizolv n
30ml faz mobil ntr-un balon cotat de 50ml i se completeaz cu faz mobil pn la
semn.
Soluiile se filtreaz prin filtru Millipore 0,45 si se injecteaza cte 20 l.

Rezultate i discuii

n cadrul validrii metodei HPLC au fost studiai urmtorii parametri:
specificitatea, stabilitatea, precizia, linearitatea, acurateea, reproductibilitatea
Specificitatea: pe cromatogramele fazei mobile i placebo nu trebuie s apar picuri
detectabile, sau dac apar, timpul lor de retenie trebuie s fie diferit fa de cel al
cefadroxilului i benzoatului de sodiu, rezoluia ntre picuri s permit o bun
determinare a compuilor de analizat. Procentul de recuperare calculat din cromatograma
probei preparate din substana activ n amestec cu o prob placebo (amestec de

excipieni) trebuie s se ncadreze ntre valorile 95,0-105,0% . Rezultatele obinute sunt
exprimate in figura 2:

Procentul de recuperare
95
97
99
101
103
105
b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
i
u
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
(
1
2
5
m
g
/
5
m
l
)
b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
i
u
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
(
2
5
0
m
g
/
5
m
l
)
b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
i
u
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
(
5
0
0
m
g
/
5
m
l
)
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
c
a
p
s
u
l
e
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
c
o
m
p
r
i
m
a
t
e

preparatul analizat
p
r
o
c
e
n
t
u
l

d
e

r
e
u
p
e
r
a
r
e
(
%
)

Fig. 2:Procentul de recuperare obinut

Rezultate: procentul de recuperare se ncadreaz n limitele prevzute. Cel mai mic
procent de recuperare l-a avut benzoatul de sodiu n pulberea suspendabil de 250mg/5
ml 97,46%, faza mobil sau excipienii prezeni n compoziie nu au interferat cu
componentele de analizat, deci specificitatea metodei este corespunztoare. Mai jos este
prezentat un exemplu de cromatogram obinut (figura 3)

Fig. 3. Analiza HPLC a cefadroxilului (t.r.=3,86 min) si benzoat de sodiu (t.r=6,13 min)

Pentru evaluarea stabilitii criteriul de acceptabilitate impus a fost ca valorile
ariilor picurilor s nu varieze n timp mai mult dect 1% fa de prima valoare citit n
intervalul de 4 ore de la prepararea probelor. In figura 4 sunt exprimate grafic variaiile
(%) fa de prima valoare citit.

analiza stabilitatii
-1
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
c
e
f
a
d
r
o
x
il
(
1
2
5
m
g
/
5
m
l)
c
e
f
a
d
r
o
x
il
(
2
5
0
m
g
/
5
m
l)
c
e
f
a
d
r
o
x
il
(
5
0
0
m
g
/
5
m
l)
b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
iu
(
1
2
5
m
g
/
5
m
l)
b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
iu
(
2
5
0
m
g
/
5
m
l)
b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
iu
(
5
0
0
m
g
/
5
m
l)
c
e
f
a
d
r
o
x
il
c
a
p
s
u
le
c
e
f
a
d
r
o
x
il
c
o
m
p
r
im
a
t
e
preparatul anal i zat
v
a
r
i
a
t
i
a

f
a
t
a

d
e

p
r
i
m
a

v
a
l
o
a
r
e

i
n
r
e
g
i
s
t
r
a
t
a

(
%
)

Fig. 4. Analiza stabilitii
Rezultate: pentru toate produsele analizate soluia test a fost stabil un timp suficient
pentru realizarea determinrilor;

Pentru evaluarea preciziei, criteriul de acceptabilitate a fost ca deviaia standard
relativ (RDS) a ariilor picurilor obinute din 6 injectri s fie maxim 1,5%. Rezultatele
obinute sunt exprimate grafic n figura 5.

Fig. 5. Analiza preciziei
Deviatia standard relativa in analiza preciziei
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
(
1
2
5
m
g
/
5
m
l
)
b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
i
u
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
(
2
5
0
m
g
/
5
m
l
)
b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
i
u
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
(
5
0
0
m
g
/
5
m
l
)
b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
i
u
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
c
a
p
s
u
l
e
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
c
o
m
p
r
i
m
a
t
e
d
e
v
i
a
t
i
a

s
t
a
n
d
a
r
d

r
e
l
a
t
i
v
a

(
%
)

Pentru toate probele analizate deviaia standard relativ s-a ncadrat n aceat limit
(valorile cele mai mari au fost 0,61% pentru cefadroxil i 0,66% pentru benzoatul de
sodiu n pulberea suspendabil de 250mg/5ml;

n cadrul studiului liniaritii a fost analizat intervalul 50-150% din
concentraia de lucru pentru toate formele farmaceutice, s-au reprezentat dreptele de
regresie i s-au calculat coeficienii de corelaie, care nu au fost mai mici de 0,995 (tabel
I)
Tabel I. Ecuaiile dreptelor de regresie i coeficienii de regresie pentru metoda HPLC de
dozare a cefadroxilului i benzoatului de sodiu din diferite forme farmaceutice.
Produsul Ecuaia dreptei Coeficientul de regresie
Cefadroxil pb.susp.125mg/5ml-benzoat de sodiu Y=4E+0,6x+16017 0,9998
Cefadroxil pb.susp.125mg/5ml-cefadroxil Y=2E+0,6x+2E+0,6 0,9972
Cefadroxil pb.susp.250mg/5ml-benzoat de sodiu Y=5E+0,6x-14440 0,9984
Cefadroxil pb.susp.250mg/5ml-cefadroxil Y=4E+0,7x-427576 0,9971
Cefadroxil pb.susp.500mg/5ml-benzoat de sodiu Y=4E+0,6x+5343,3 0,9999
Cefadroxil pb.susp.500mg/5ml-cefadroxil Y=2E+0,6x+2E+0,6 0,9970
Cefadroxil capsule Y=7E+0,8x-294440 0,9990
Cefadroxil cpte dispersabile Y=5E+0,8x+161057 0,9990

Acurateea a fost exprimat prin procentul de recuperare al unui adaus
cunoscut de analit n amestec cu prob placebo (50, 100 i 150% analit fa de valoarea
declarat a substanei active) Regsirea (%) substanei active trebuie s se ncadreze n
limitele de 95%-105% fa de valorile teoretice la toate cele trei valori de concentraii.
Rezultatele obinute sunt exprimate grafic n figurile 6, 7, 8.

valoarea cea mai indepartata de optim pentru
regasire - 50%substanta activa
95
97
99
101
103
105
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
(
1
2
5
m
g
/
5
m
l
)
b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
i
u
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
(
2
5
0
m
g
/
5
m
l
)
b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
i
u
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
(
5
0
0
m
g
/
5
m
l
)
b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
i
u
(
5
0
0
m
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
c
a
p
s
u
l
e
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
c
o
m
p
r
i
m
a
t
e
p
r
o
c
e
n
t
u
l

o
b
t
i
n
t

f
a
t
a

d
e

v
a
l
.
o
p
t
i
m
a
(
%
)
Fig. 6. Acurateea- 50% substana activ

regasire - 100%substanta activa
95
97
99
101
103
105
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
(
1
2
5
m
g
/
5
m
l
)
b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
i
u
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
(
2
5
0
m
g
/
5
m
l
)
b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
i
u
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
(
5
0
0
m
g
/
5
m
l
)
b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
i
u
(
5
0
0
m
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
c
a
p
s
u
l
e
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
c
o
m
p
r
i
m
a
t
e
p
r
o
c
e
n
t
u
l

o
b
t
i
n
u

f
a
t
a

d
e

v
a
l
o
a
r
e
a

o
p
t
i
m
a
(
%
)
Fig. 7. Acurateea- 100% substana activ

Fig. 8. Acurateea 150% substana activ
regasire - 150% substanta activa
95
97
99
101
103
105
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l

b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
i
u
(
1
2
5
m
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l

b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
i
u
(
2
5
0
m
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l

b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
i
u
(
5
0
0
m
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
c
a
p
s
u
l
e
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
c
o
m
p
r
i
m
a
t
e
p
r
o
c
e
n
t
u
l

f
a
t
a

d
e

v
a
l
o
a
r
e
a

o
p
t
i
m
a
(
%
)
Rezultate:regsirea cea mai mic a fost 96,07% pentru cefadroxil din comprimate
dispersabile pentru nivelul de concentraie 50%;

Pentru determinarea reproductibilitii au fost analizate conform metodei
analitice cte 3 probe de ctre doi analiti. Criteriul de acceptabilitate impus a fost ca
diferena mediilor analizelor efectuate de doi analiti s fie mai mic de 2%. Cea mai
mare diferen s-a nregistrat pentru Cefadroxil din comprimate dispersabile 0,50%, iar
pentru benzoatul de sodiu 0,70% din pulberea coninnd cefadroxil 500mg/5 ml (figura
9).

CONCLUZII

variatia procentuala a valorilor medii obtinute de doi
analisti
0
0,
)
a
t
i
a

p
5
1
1,5
2
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
(
1
2
5
m
g
/
5
m
l
b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
i
u
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
(
2
5
0
m
g
/
5
m
l
)
b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
i
u
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
(
5
0
0
m
g
/
5
m
l
)
b
e
n
z
o
a
t

d
e
s
o
d
i
u
(
5
0
0
m
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
c
a
p
s
u
l
e
c
e
f
a
d
r
o
x
i
l
c
o
m
p
r
i
m
a
t
e
v
a
r
i
r
o
c
e
n
t
u
a
l
a

(
%
)
Fig. 9.Variaia procentual a valorilor medii obinute de 2 analiti


Concluzii

Aceast metod a fost dezvoltat pentru determinarea coninutului n cefadroxil
al formelor farmaceutice pentru administrare oral, n prezena excipienilor i a
conservantului (benzoat de sodiu), ca parametru al specificaiei pentru controlul
interfazic, dar i pentru eliberarea produsului finit.
Toate produsele analizate au fost stabile un timp necesar tuturor determinarilor.
RSD au fost 0,61% cefadroxil si 0.66% pentru benzoat de sodiu. Coef.de corelatie
calculati din dreptele de regresie au fost mai mari de 0.995. Regasirea s-a incadrat in
limitele de 96-103%.
Toate aceste caracterisitici au fost demonstrate prin rezultatele obtinute.

Bibliografie

1. ONIGA O., BRNDUA TIPERCIUC, Antibiotice antibacteriene, Ed. Medical
Universitar "Iuliu Haieganu", Cluj-Napoca, 2003, 69-102
2. European Pharmacopoeia 5th Edition 2007 (5.8)
3. USP 30-NF25 First supplement
4. EURACHEM Guidance Document No. 1/WELAC Guidance Document No. WGD
2: Accreditation for chemical laboratories: Guidance on the interpretation of the EN
45000 series of standards and ISO/IEC Guide 25, 1993
5. International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for
the Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Validation of Analytical
procedures , ICH-Q2A, Geneva, 1995
6. International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for
the Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Validation of Analytical
procedures: Methodology , ICH-Q2B, Geneva, 1996

High performance liquid chromatography assay of cefadroxil
in presence of preservatives

ANTONELA BOGDAN, ELENA CUREA

Abstract

A RP-HPLC method for quantitative determination of cefadroxil in capsules,
tablets and/or in dry suspensions in association with preservatives is studied and
validated.
This method was studied using a HPLC Jasco chromatograph using a Nucleosil
C18 5 column (250 mmx4mm), at temperature of 35C, with isocratic system and UV
detection (229 nm).
The following statistical validation parameters (specificity, linearity, stability,
precision, accuracy, reproducibility) recommend the method for quantitative
determination of cefadroxil together with preservative and other excipients in
pharmaceutical forms.
The method is suitable for quality control and stability studies of drugs with
cefadroxil content.
Keywords: Cefadoxil, assay, preservatives, HPLC

Istoria Medicinii i Farmaciei

ISTORIA MEDICINII I ROSTURILE SALE

CRISTIAN BRSU

Catedra Istoria Medicinii, U.M.F. Iuliu Haieganu Cluj Napoca

tiinele medicale au o istorie multimilenar. Evoluia lor a fost corelat cu
biologia, chimia, fizica, filozofia, teologia, literatura i artele plastice. n veacul al XX-
lea majoritatea specialitilor preclinice i clinice au avut o dezvoltare deosebit de ampl,
astfel nct o parte a noiunilor care erau extrem de moderne n urm cu dou - trei
decenii au devenit astzi fie clasice, fie chiar depite. n acest progres accelerat i
efervescent, istoria medicinii are rolul special de a aduce clarificri privind decelarea a
ceea ce a fost pozitiv de negativ, ca i selectarea permanenelor de elementele tranzitorii.
Aceast istorie este apreciat n mod special de cei ce au avut ocazia s o
aprofundeze. De multe ori ea poate capta interesul celor care au avut nevoie de ngrijiri
medicale sau chirurgicale. Parcurgerea acestei materii de ctre mediciniti este necesar
deoarece ofer un liant ntre noiunile dobndite la diversele specialiti. De aceea este
necesar forjarea bazei noionale configurate n studenie, cu acordarea unui plus de
atenie reperelor istorice din domeniul n care tinerii medici i desfoar activitatea. n
decursul carierei fiecare poate (i este util) s-i completeze informarea iatro-istoric n
funcie de interesul pentru una sau alta dintre temele pe care le abordeaz. n acest sens
ar fi de amintit crezul lui Valeriu Lucian Bologa: prin studiul trecutului medicinii se
nva s se cunoasc i s se neleag mai bine prezentul i viitorul ei (1).
Nu este suficient o parcurgere strict cronologic a istoriei medicinii, ci este
nevoie i de o comprehensiune a acesteia n complexitatea ei. O informare livresc este
limitativ sau chiar duntoare, pentru c o nelegere istoric a medicinii este mult mai
mult dect o cavalcad de triumfuri, aa cum a menionat Roy Porter (2).
Interesul acordat trecutului nu semnific dezinteresul pentru prezent, nici
nencrederea sau negarea mersului nainte al vieii. Referitor la istoria medicinii,
demersurile de cercetare ale etapelor anterioare au ca scop att evidenierea fazelor
progresiste ct i cunoaterea cauzalitii momentelor de stagnare sau regres (3). Astfel
istoria medicinii ofer posibilitatea identificrii unor parametri cu care se poate aprecia
trecutul.
Cercetarea fundalului istoric pe care a evoluat medicina atrage atenia celor care
consider n mod simplist c practica medicinii se rezum la elemente tehnice asupra
semnificaiei complexe a acestei tiine i arte (4).
Victor Gomoiu a afirmat c istoria general a fiecrei ri ofer ocazii de
mndrie pentru cetenii ei. Fa de aceasta, istoria medicinii d tuturor prilejul de a
aprecia realizrile care au fost fcute n diverse ri, n trecut (5).
nc de la nceputul celei de-a doua jumti a veacului al XIX-lea s-a discutat
despre contribuia formativ a istoriei medicinii. Astfel, n 1864 Charles-Victor
Daremberg n lecia inaugural de la Collge de France a subliniat c rolul istoriei
inclusiv al istoriei medicinii nu se rezum la a face s se evite erorile din trecut, ci
ofer exemple pozitive (6).
Pentru ca aportul istoriei medicinii s fie formativ, ea trebuie la nceput s
strneasc atenia, interesul i chiar curiozitatea studenilor. Aceasta presupune s fie
captivant expus, elegant exprimat i logic nfiat. Nicolae Iorga a susinut adesea c
opera istoric se impune s fie frumoas, calitate bazat pe adevr i rezultat din
organizare i stil, astfel ca cititorul s fie cucerit de ea (7). n acest sens este elocvent
727

mrturisirea lui V.L. Bologa: Dup elaborarea unei lucrri, revizuiesc de cinci ase
apte ori textul, pun la punct fiecare fraz, fiecare cuvnt ... Eu cred c chiar i cea mai
arid tem o poi prezenta ntr-o form cizelat, care s nu-i dea un document tiinific,
ci s-i procure i o plcere estetic(8). De asemenea este necesar ca prezentarea
acesteia s urmreasc firul rou al evenimentelor care au marcat progresul medical.
Este de dorit ca istoria medicinii s fie predat i explicat de ctre medici pentru a o
ancora n contextul realitilor contemporane din medicin i societate.
Profesorul Bologa a subliniat aportul iatro-istoriei n formarea medicilor:
fcnd istorie a medicinii nu vrem numai s dm medicului de azi numai posibilitatea
de a-i remprospta i lrgi cultura general: nu dorim numai s-i deschidem ochii
pentru unul din cele mai frumoase capitole ale istoriei civilizaiei sau s-i dezvoltm
respectul pentru trecutul strlucit al tagmei noastre i al mreilor ei reprezentani; ci
dorim s-l punem i pe aceast cale n contact viu cu actualitatea: s-i dm instrumentul
intelectual pentru cunoaterea rdcinilor problemelor de azi i s indicm drumurile pe
care Historia magistra vitae ni le arat pentru viitoarea ieire din labirintul crizei de azi
(9). Bologa a fcut aceast afirmaie n 1935 i se referea la criza material, criza
etic i nestabilitatea doctrinar. De asemenea V. L. Bologa a artat c: necesitatea
ei este mult mai evident i mult mai actual. Medicina modern prezint unele semne
de nceput de criz, care nu mai pot fi neglijate: lipsa unei filozofii proprii, pierderea
unitii doctrinare, destrmarea n specialiti i subspecialiti, tehnicizarea progresiv.
Fa de acest aspect nelinitit i schimbtor al medicinei moderne, grandioasa unitate
filozofic i doctrinar a medicinei vechi se prezint pentru medicul gnditor ca un punct
de repaus (10).
ns pentru iniiaii n domeniu, trebuie aduse la cunotin numeroase detalii,
logic prezentate, care subsumate vor deschide calea pentru noi abordri ale acelorai
teme.
Elaborarea unui curs de profil iatro-istoric este o mare responsabilitate,
deoarece este necesar a analiza fiecare aspect sub diverse perspective socio-economice,
culturale, etice etc., de a compara totul cu ceea ce se tie n prezent i de a asambla
elementele ntr-o sintez. Trebuie rezolvat problema care a aprut la nceputul veacului
al XX-lea: contemplarea excesiv a descoperirilor din medicina modern i neglijarea
cunotinelor din trecut (11).
Un obiectiv este cultivarea att a respectului pentru corpul medico-farmaceutic
i pentru oamenii de tiin, ct i conturarea sentimentului comuniunii cu cei care au
trudit i cei care i desfoar activitatea n aceste domenii. Se impune dezvoltarea
ataamentului fa de realele valori naionale i universale i astfel s se contracareze
dezinteresul, blazarea i nencrederea care uneori tind s afecteze tineretul.
Se impune a evidenia contribuia istoriei medicinii la promovarea constant a
eticii profesionale. Aceasta este una din ideile pentru care ilustrul nostru inainta V. L.
Bologa a militat de-a lungul ntregii sale cariere.
Mircea Eliade a relevat c istoria medicinei aduce considerabile servicii pentru
nelegerea capacitii mentale a unei epoci, sau pentru delimitarea precis a unui <stil>
(12).
Riscul lipsei de repere iatro-istorice se refer la situaia nedorit a unui medic
ce se complace ntr-o izolare intelectual n care profesiunea orict de competent ar fi
ea practicat se reduce la meteug. De tip superior, dar meteug (aa cum a atras
atenia Radu Iftimovici) (13).
Theodor Burghele a accentuat obligaia moral a medicilor contemporani de a
nu lsa n umbr i de a nu da uitrii oamenii mari care au contribuit din plin, prin
activitatea lor complex de fiecare clip la formarea cadrelor de rezerv ale
nvmntului i practicei. De asemenea a avertizat asupra faptului c generaiile
tinere nu cunosc n suficient msur istoria disciplinelor n care lucreaz (14).
n contrast cu dezinteresul fa de aportul naintailor la progresul medicinii se
afl cei care au o admiraie exagerat fa de celebrii iniiatori ai tiinei. La fel ca i cei

care consider c problemele tiinifice sunt epuizate, acetia risc s fie descurajai de
insuccesele pe care le au n cercetrile pe care le ntreprind. De aceea Santiago Ramon Y
Cajal a subliniat c nu exist nici probleme nensemnate, nici detalii fr nici o
semnificaie, ci exist oameni care au o capacitate intelectual insuficient pentru a
nelege grandoarea amnuntului(15).
Profesorul N. Marcu, preedintele Societii Romne de Istoria Medicinei,
referindu-se la evoluia acesteia, dar subsumnd abordarea curricular din nvmntul
de specialitate, a artat c n prezent are loc o renoire tematic i conceptual, [...] un
proces de reevaluare critic, de demitizare, de eliminare a tendinelor apologetice, a
lamentrilor zgomotoase, lipsite de fundament tiinific, de reconsiderare a adevratelor
valori naionale, integrate n fluxul evolutiv european i mondial (16).

Prin acest articol am dorit s aducem un omagiu memoriei celebrului chirurg i
iatro-istoric Victor Gomoiu (1882 1960), la aniversarea a 125 de ani de la natere. De
notat c V. Gomoiu a fost primul preedinte romn al unei societi tiinifice mondiale
i anume al Societii Internaionale de Istoria Medicinii (1936).

Bibliografie

1. BOLOGA S. O via, vol. Rememorri sentimentale, de Bologa V. L., Ed.
Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1995, 149
2. PORTER R. Introduction, The Cambridge Illustrated History of Medicine, edited
by Porter R., Cambridge Universitty Press, 2001, 10
3. BOUISSOU R. Prface, Histoire de la mdicine, Encyclopdie Larousse de poche,
Aug, Gillon, Hollier Larousse, Moreau et Cie., Librarie Larousse, Paris, 1967, 9
4. GUTHRIE D. Preface, A History of Medicine, [Ed.] Th. Nelson and Sons Ltd.,
London, Edinburgh, Paris, Melbourne, Toroto and New York, 1960, V
5. GOMOIU V. Al X-lea Congres Internaional de Istoria Medicinei, Madrid, 22
29 sept. 1935, Dare de seam, Tipogr. Furnica Gh. Nicolau, Bucureti, 1935, 30
6. DAREMBERG CH.-V. Introduction, Histoire des sciences mdicales, tome
premier, [ed.] J.B. Baillire et fils, Paris, 1870, 9
7. BAGDASAR N. Nicolae Iorga, Scrieri, Ed. Eminescu, Bucureti, 1988, 270
8. SPIELMAN I. Ave adque vale, Valeriu Lucian Bologa, sub red. Duescu B., Ed.
Medical, Bucureti, 1976, 38
9. BOLOGA V. L. Istoria medicinii i a tiinelor, noul humanism, sintez.
Gndirea, XIV, 1936 no. 6, 8
10. BOLOGA V. L. Institutul de Istoria Medicinei, Farmaciei i de Folklor Medical
din Cluj, Boabe de gru, 1932, Nr. 3, 24
11. CUMSTON CH. G. Histoire de la mdecine, [ed.] La Renaissance du livre, Paris,
1931, 2
12. ELIADE M. Istoria medicinei n Romnia, Insula lui Euthanasius, Ed. Humanitas,
Bucureti, 1993, 137
13. IFTIMOVICI R. Istoria Medicinei (Viziune comparatist), Istoria medicinei, Ed.
ALL, Bucureti, 1995, 1
14. BURGHELE TH. Viaa i opera academicianului N. Hortolomei, Ed. Medical,
Bucureti, 1972, 10
15. CAJAL S. R. Y Prejudeci care descurajeaz pe nceptori, Drumul spre tiin,
Ed. Politic, Bucureti, 1967, 29 38
16. MARCU N. Al VI-lea Congres Naional de Istoria Medicinei, Pagini Medicale
Brldene, anul V, 52, iulie 2002, 1

ACTIVITILE TIINIFICE DIN INSTITUTUL
FARMACEUTIC DE LA UNIVERSITATEA DIN CLUJ
(1919-1934)

CODRUTA-MIHAELA POPA, H. POPESCU

Istoria farmaciei, Facultatea de Farmacie Cluj

Rezumat

n anii 1919-1934, n Institutul Farmaceutic de la Universitatea Regele
Ferdinand I din Cluj, sub conducerea Prof.Dr.G.P.Pamfil, s-a dezvoltat un amplu
program de activiti tiinifice. Au rezultat mai multe zeci de lucrri tiinifice
publicate, preparate medicamentoase originale, aparate de laborator, invenii brevetate,
seria editorial Metode de lucrri farmaceutice, Buletinul Institutului Farmaceutic
dela Universitatea din Cluj. Au fost publicate cri de specialitate, importante pentru
nvmntul superior romnesc, pentru evoluia tiinelor farmaceutice, pentru
profesie: Az Erdelyi es Banati Gyogyszereszet Tortenete i varianta ei romneasc
Istoria farmaciei n Ardeal, apoi Curs de chimie pentru universitate i colile
superioare i Ghid pentru analiza medicamentelor chimice anorganice i organice.
Opt tineri liceniai n farmacie i-au realizat, n Institutul Farmaceutic, doctoratul n
tiine.
Cuvinte cheie: cercetri de laborator, invenii, publicaii

Introducere

Pe lng cunoaterea datelor despre crearea, organizarea i caracterul didactic al
Institutului Farmaceutic din Cluj, n 1919, cercetarea istoric a acelei prime etape de
nvmnt romnesc de farmacie din Transilvania necesit completarea imaginii cu
informaiile despre caracterul tiinific i nivelul acestei laturi a noii structuri
universitare. Sistematizarea datelor obinute n aceast cercetare se poate face grupndu-
le, dup natura lor, n domenii ca: cercetri de laborator, aparate de laborator,
medicamente originale, invenii etc.
Cercetri de laborator. Proiectul de cercetri tiinifice propus Institutului
Farmaceutic de ctre creatorul i directorul su, profesorul G.P.Pamfil (1883-1965),
cuprindea mai nti, perfecionarea diferitelor operaiuni farmaceutice n scopul de a
obine forme farmaceutice ireproabile, stabilizate i uor de conservat (1, 2).
O mrturie despre activitatea tiinific desfurat la Cluj, dateaz din anul
1926. Atunci, profesorul a dedicat cteva pagini Institutului Farmaceutic i Farmaciei
Clinicilor, n care scria:
n afar de contribuirea la organizarea i nzestrarea laboratoriilor Institutului
Farmaceutic i a punerei la punct a diferitelor metode moderne pentru analiza
medicamentelor n special, mpreun cu colaboratorii mei m-am ocupat cu analiza
microchimic a diferiilor anioni i cationi pe cale conductometric.
Ne-am mai ocupat cu lucrri din care s se deduc nfluena apei n rezistena
curentului electric n soluiile foarte diluate de electrolii, lucrare destinat s
complecteze studiul La diffusion des molecules et ions dans une solution dune autre
730

substance et son action retardatrice, fcut de noi n 1924-25 i publicat n Buletinul
Academiei Romne VIII-eme annee Nr.10 i-n Zeitschrift fur physikalische Chemie
Band.109 Heft 3,4 (3).
Au fost preocupri de nalt nivel teoretic, demne de aprecierea contemporanilor,
ca i a specialitilor de astzi interesai de istoria tiinei, lucrri de cercetare
fundamental. Dar textul nu se oprete aici. Pstrnd aceeai for evocatoare, face
referire i la lucrri de cercetare tiinific aplicativ, din tematica farmacodinamiei i
terapeuticii.
n afar de aceste studii am studiat i publicat, lucrrile urmtoare, care
prezint destul importan din punct de vedere farmacodynamic i terapeutic, lucrri
impuse de rolul cel am ca profesor de chimie farmaceutic i de farmacie galenic (3).
Concret, s-au fcut studii privind tinctura de iod, metodele pentru prepararea
extractelor i tincturilor din materii prime de origine vegetal, macul cultivat n Romnia
etc (4).
Preocuprile de acest fel calificaser Institutul Farmaceutic, ca o formaiune n
ale crei laboratoare profesorul putea lucra pentru elaborarea noii ediii a Farmacopeii
Romne (5).
Din sursa citat, rezult titlurile articolelor cu cercetrile efectuate n laborator
i mai rezult cu aceeai importan numele colaboratorilor profesorului, din etapa la
care se refer anuarul: Irina Dienes-Goetz, Maximilian Wonnesch, Prof.dr. Iacob
Iacobovici (3).
n efortul depus pentru activitile tiinifice realizate n Institut, n toi cei 15
ani, numrul colaboratorilor a fost mult mai mare, iar un tabel complet i cuprinde i pe
Teodor Goina, Ernest Both, I.Manta, Victor Ciocnelea, Ladislau Martonfi, Elena
Binder, Elisabeta Elekes.
Lista lucrrilor tiinifice publicate de Profesorul Pamfil n reviste de
specialitate, ntocmit cu ocazia aniversrii Centenarului de la naterea sa, totalizeaz 67
de titluri. Dintre ele, 30 sunt efectuate n perioada Institutului Farmaceutic i sunt
numerotate, n list, de la 21 la 50 (4).
Pentru o imagine mai complet a acestei laturi a activitilor tiinifice, sunt
demne de luat n seam i alte lucrri care au ajuns la tipar. Spre exemplu, numai n anul
1929, confereniarul Iuliu (Gyula) Orient raporta c i s-au publicat 15 articole. Temele
sale: articole de informare tiinific i din istoria farmaciei, sau rezultate de laborator,
au fost publicate n reviste din ar, din Viena, Berlin i Paris (6). n anul 1932, dr.Orient
a publicat nc 5 asemenea lucrri (7).
Medicamente originale pentru clinicile din Cluj. Unele cercetri din
laboratoarele Institutului Farmaceutic au fost valorificate n Farmacia Clinicilor, condus
de Pamfil.
nfiinarea Farmaciei universitare (Egyetemi gyogyszeret), n 1902, urmrise
prepararea medicamentelor cu costuri mici pentru Spitalul mprteasa Carolina. Din
cauza crizei generate de rzboi, n oficina condus de Pamfil, necesitatea reducerii
cheltuielilor devenise i mai acut. Profesorul hotrse necesitatea punerii n practic a
mai multor principii tiinifice, precum i a unei tehnici ireproabile. Fabricarea
comprimatelor care a nlocuit divizarea manual a pulberilor n capsule amilacee, ca i
alte operaiuni, au permis raionalizarea activitii (8, 9).
Dar nu numai tehnologiile au fcut progrese. Cercetrile tiinifice organizate n
Institut au avut ca rezultat i descoperiri care au condus la realizarea unor medicamente
originale.
Produsele Bismjochin-Pamfil, Ozonogen Iacobovici-Pamfil, Lecitina pentru
injecii intrarahidiene i Fluido-barit, au fost acceptate oficial i realizate n serie, n
Farmacia Clinicilor.
Produsul Bismjochin-Pamfil, iodobismutat bazic de chinin, caracterizat ca cel
mai bogat n bismut i mai bine tolerat dintre produsele similare de atunci, era utilizat
pentru tratamentele antisifilitice din Clinica Dermato-Veneric. Pentru toate slile de

operaii din Cluj, preparatul Ozonogen Iacobovici-Pamfil, realizat n Farmacia Clinicilor,
era antisepticul ideal, destinat s aduc servicii admirabile, nu numai n spitale i clinici
n timp de pace, dar mai ales n caz de rzboi (8). Din colaborarea cu Prof. dr. Iacob
Iacobovici, directorul Clinicii Chirurgicale, au rezultat i studii tiinifice asupra noului
antiseptic. Unele studii au fost publicate n revista Clujul Medical din anul 1925, precum
i n Pharmaco-Courrier, care aprea n limbile romn, maghiar i german (4, 8). n
Clinicia de Neurologie, Lecitina pentru injecii intrarahidiene ameliora starea suferinzilor
de scleroz n plci (8). Farmacia Clinicilor preluase, de la Institut i reeta pentru
Fluido-barit o suspensie permanent ideal cu aplicaiuni fericite n cazul radioscopiei
(8). Expresia suspensie permanent sugereaz c cercetrile din Institut ajunseser la
descoperirea unora dintre secretele preparrii suspensiilor stabile.
Apreciabile au fost i economiile realizate, precum i aportul farmaciei la bunul
mers al activitilor terapeutice din cele 11 clinici clujene. n anii dinti, n acele
aezminte erau tratai cca 1000 de bolnavi, iar dup vreo 15 ani se ajunsese la 12.000
(9).
Aparate de laborator. Farmacia, profesia preparatorului de medicamente, se
ntemeiaz pe principii din fizic, matematic, botanic, chimie mineral, chimie
organic, chimie fizic, analiz chimic, fitochimie, biochimie, patologie, terapeutic .a.
Cu ele i-a construit propriul domeniu de studiu i de cercetare creativ, tiinele
farmaceutice: farmacognozia, chimia farmaceutic, tehnica farmaceutic,
farmacocinetica, biofarmacia, toxicologia etc.
Marea diversitate de teorii, metode i tehnici face ca n unitile de nvmnt
superior s existe laboratoare i cabinete cu necesiti de aparatur de tot felul, de la
microscoape, balane analitice, termometre de mare precizie, agitatoare mecanice,
centrifugi, autoclave, distilatoare, pn la aparatura modern des gaz-cromatografie i
spectroscopie cu toate variantele.
Dotarea sugerat mai sus, include i cteva dintre aparatele sofisticate inventate
n decursul celor 45 decenii recente n care tiina i tehnica au schimbat faa lumii. n
perioada dintre anii 1919 i 1934, multe aparate chiar simple lipseau din laboratoarele
Institutului Farmaceutic, fie c nc nu fuseser inventate, fie c nu puteau fi cumprate.
La astfel de aparate se refer cteva lucrri tiinifice publicate de creatorul i
organizatorul care a fost Prof. G.P.Pamfil.
Primul, a crui descriere a fost publicat n anul 1921, n Buletinul Societii de
tiine din Cluj, se numete Aparat i sistem nou pentru msurarea densitei lichidelor
(4).
Un altul este descris n lucrarea Pompe automatique a mercure model 1922,
publicat chiar n anul 1922, n Buletinul Societii de Chimie din Romnia (4).
Alte dou articole, din acelai domeniu, au fost publicate n anul 1936, adic la
doi ani dup desfiinarea Institutului Farmaceutic. Cele dou titluri sunt: Pamfil G.P.: Un
model de distilator practic. Comunicare la SSFR (Societatea Romn de tiine
Farmaceutice), 17.V.1935. Buletinul SSFR 1936, l, [1], 47 i Pamfil G.P., Elekes
Elisabeta: Propunere pentru un aparat de percolare. Buletinul SSFR 1936, 1, [3], 3-12.
n primul moment, se poate crede c aparatele descrise nu au fost concepute n
timpul existenei Institutului Farmaceutic. Totui, trebuie observat c prima lucrare a fost
comunicat n anul 1935 i deci realizat anterior, iar cel de al doilea articol a rezultat
dintr-o colaborare a profesorului cu farmacista Elisabeta Elekes, asistent universitar n
Institutul Farmaceutic (4).
Invenii. n lista de lucrri a profesorului Pamfil, sunt nscrise 12 invenii,
brevetate n cei 15 ani de existen a institutului (4).
Primele ase brevete i-au fost acordate n anul 1920. Toate se refer la procedee
pentru fabricarea negrului de fum, acidului clorhidric, sau a unui derivat clorurat al
gazului metan, n diferite variante i din materii prime diferite.

Este destul de uor de exprimat o prere despre perioada de timp n care
profesorul i-a elaborat i descris inveniile, mai ales dup cunoaterea temelor
brevetelor ulterioare anului 1920.
Cele mai multe dintre studiile de teren pe care se ntemeiaz raionamentele sale
creatoare, nu i-au fost accesibile n timpul rzboiului. Numai dup anul 1919, sub
stpnire romneasc, a putut avea acces n baza de lucru a industriei chimice de la
Uzinele Solvay din Ocna-Mure. Din cunoaterea liniilor tehnologice de la Ocna-Mure
pentru prelucrarea chimic a clorurii de sodiu din subsolul zonei respective, rezult
aproape toate procedeele propuse de inventator.
Fcnd abstracie de numerele de identificare, pe care le poart brevetele
acordate de oficiul romn de specialitate, ca i n cazurile anterioare, inveniile se refer
la o tem din 1926: Perfecionarea procedeului de obinere a carbonatului de calciu
levissimum i a sulfatului de sodiu cristalizat i anhidru, precum i la alta nregistrat n
anul urmtor: Mijloace de utilizare economic a gipsului, chlorurei de sodiu (sarea),
dolomitei ori magnezitei i calcitei, la fabricarea produselor anorganice: sruri de sodiu,
sruri de calciu, sruri de magneziu i sulf.
nc patru brevete de invenie ale profesorului Pamfil, au fost nregistrate n
Germania, la Reichspatentamt, n anul 1929 (4, 8).
Buletinul Institutului Farmaceutic de la Universitatea din Cluj. Institutul a
avut i un proiect pentru a-i face cunoscute realizrile tiinifice, eforturile, nivelul
activitii. Un pas important n aceast direcie a fost editarea unei reviste proprii, cu
titlul Buletinul Institutului Farmaceutic de la Universitatea din Cluj. Cele 9 numere ale
Buletinului au fost publicate n anul 1924, ca anex la Revista Farmaciei ediia pentru
Ardeal i Banat (4).
Revista Farmaciei aprea lunar, la Cluj. Fusese nfiinat n anul 1923, ca
organ al Societii Farmacitilor din Romnia Secia Ardeal. Publicarea Buletinului,
ca anex, este dovada inteniilor iniiale ale redactorilor. n acel timp, se hotrser s
ofere abonailor nu numai informaii despre activitile profesionale i comerciale
curente, ci i articole cu subiecte din tiinele farmaceutice. Buletinul Institutului
Farmaceutic de la Universitatea din Cluj, n scurta lui apariie, a publicat articole cu teme
ca Metode i operaiuni chimico-farmaceutice, Filtraiunea, ntrebuinarea
magnesiului metalic ca reactiv calitativ i cantitativ n analizele anorganice, Reactivi
pentru caracterizarea ionilor Br i I alturi de ali ioni precipitabili prin nitrat de argint,
Analiza urinei umane, biografii, specialiti farmaceutice etc (4).
Dup ncetarea apariiei Buletinului-anex, nivelul tiinific al revistei a sczut,
iar n 1929, noii redactori solicitau o revenire la colaborarea cu specialitii din Institutul
Farmaceutic i din Farmacia Clinicilor (10). Apelurile de colaborare formulate n Revista
Farmaciei, de noii redactori, ctre Institutul Farmaceutic i Farmacia Clinicilor, arat c,
dup 10 ani de eforturi, activitile tiinifice ale celor dou uniti erau recunoscute i
apreciate.
Seria editorial Metode de lucrri farmaceutice. Sub acest titlu a fost
elaborat i a nceput un proiect care trebuia s susin noua structur de nvmnt
superior.
Antetul Institutul Farmaceutic de la Universitatea din Cluj. Director
Prof.dr.G.Pamfil, imprimat pe cele dou volume care mai exist n biblioteci, face
trimitere la acelai organizator destoinic i priceput care, n orice demers al su, se
strduia s nu uite nimic din datoria asumat, de a fonda nvmntul superior romnesc
din Cluj, pe baze temeinice.
Prima apariie, cu titlul Metode pentru caracterizarea substanelor organice,
este din anul 1924, la Casa de editur Revista Farmaciei, ediia pentru Ardeal i Banat,
din Cluj. Autorul su, farmacistul Maximilian Wonnesch, era ef de lucrri la Institutul
Farmaceutic i la Farmacia Clinicilor. Compuii organici de care se ocup n carte sunt
substane farmaceutice, iar metodele pentru caracterizarea lor sunt procedeele fizice i
chimice care erau acceptate ca cele mai noi.

n coleciile Bibliotecii Centrale Universitare Lucian Blaga, se afl i o alt
apariie al crui autor este M. Wonnesch. S-a tiprit n anul 1927, n aceleai condiii, cu
titlul Tabele despre metodele de dozare volumetric a medicamentelor dup
Farmacopeea Romn IV. Casa de editur din Cluj, acceai din 1924, este menionat
scurt, n romnete i ungurete: Revista Farmaciei Gyogyszereszeti Folyoirat.
Este posibil ca seria s mai fi avut i alte volume, greu de gsit dup atta
vreme cu multe evenimente i schimbri. De aceea pare justificat ideea ca cel puin
Muzeul de Istoria Farmaciei s adune i s conserve cte un exemplar din volumele de
specialitate tiprite atunci (11).
Doctorate. Crearea posibilitilor de specializare a absolvenilor nvmntului
superior romnesc de farmacie de la Cluj, prin doctorat, a fost, de asemenea, una dintre
activitile tiinifice crora li s-a acordat atenie n Institutul Farmaceutic.
Tinerii farmaciti nclinai spre studiu i cercetare, dedicai sau nu
nvmntului, au fost acceptai la doctorat, s-au devotat unui asemenea efort i au
realizat teze dintre cele mai interesante, sub conducerea Prof.dr.G.P.Pamfil sau a
Prof.dr.G.Martinescu, directorul Institutului de Farmacologie i Farmacognozie (12).
Primele doctorate romneti au fost acordate la Cluj pentru urmtoarele teme:
- Studiul secarei cornute din Romnia. Maximilian Wonnesch, 1926.
Preedinte: G. Pamfil.
- Obinerea i analiza chimic a unor mostre de opiu de uz medicinal, din
culturi experimentale organizate la Snnicolaul Mare. Both Ernest, 1926. Preedinte: G.
Pamfil (10).
Dintr-un repertoriu al tezelor de medicin i farmacie, mai rezult urmtoarele
titluri:
- Extractul de gland lacrimal i aciunea sa farmaco-dinamic. Ciocnelea
Victor, 1929. Preedinte: G. Pamfil.
- Contribuiuni la studiul farmacognostic al plantei Berberis vulgaris L. Goina
Teodor, 1929. Preedinte: G. Martinescu.
- Studiu comparativ asupra metodelor de distrugere a organelor, n vederea
descoperirei combinaiunilor chimice minerale, n cercetrile toxicologice. Beroniade-
Belba Maria, 1931. Preedinte: G. Pamfil.
- Prepararea srurilor de sodiu i de magneziu din produsele naturale, sarea
gem, gyps albastru i dolomit, precum i folosirea anionilor acestor produse naturale.
Martonfi Ladislau, 1931. Preedinte: G. Pamfil.
- Studiu chimico-farmaceutic asupra plantei Adonis vernalis L. recoltat de pe
dealurile din jud. Cluj i Turda. Belba-Moga Irina, 1931. Preedinte: G. Pamfil.
- Contribuiuni la studiul unor compleci tartro-bismutici i a unor compleci ai
acestora cu aminele i alte substane organice azotate. Rusu Aurel, 1932. Preedinte: G.
Pamfil (12).
Cri de tiin. n timpul cnd conducea Institutul Farmaceutic din Cluj,
Prof.dr. G.P.Pamfil a fost coautor i raportor la Farmacopeea Romn ed. IV, aprut n
anul 1926 (5).
n acelai an, Conf.dr. Orient Gyula, a publicat, la Editura Minerva din Cluj,
volumul Az Erdelyi es Banati Gyogyszereszet Tortenete (Istoricul farmaciei n Ardeal i
Banat), care l-a fcut cunoscut n cercuri foarte largi (14). Cea mai mare parte a crii lui
Orient a aprut i n limba romn, la Editura Cartea Romneasc din Cluj, n anul 1927,
cu titlul Istoricul farmaciei n Ardeal Extras din Clujul Medical din anii 1925-1927
(15).
n anul 1928, G.P.Pamfil a publicat prima lui carte, Curs de chimie pentru
universitate i colile superioare. Lucrarea are 988 de pagini i 627 figuri n text. A
fost executat n Cluj, la Tipografia Deutscher Bote, Str. incai 18 (16). A fost o oper
important. Foarte probabil, cel dinti manual de chimie general i descriptiv de nivel
superior, tiprit n limba romn (4, 17).

Volumul Ghid pentru analiza medicamentelor chimice anorganice i
organice, a fost publicat n 1934, sub semnturile Prof.Dr.G.P.Pamfil Directorul
Institutului Farmaceutic din Cluj i Dr. Ion Manta ef de lucrri la Institutul
Farmaceutic din Cluj. Tiparul a fost executat la Institutul de arte grafice Ardealul str.
Memorandului No. 22 Cluj (18). Volumul are 353 de pagini i este prima carte
romneasc dedicat controlului chimic al medicamentelor (4, 17, 18).
ncheiere. Dup 15 ani Institutul Farmaceutic a fost desfiinat. nc din 1923,
Ministerul Instruciunii Publice, cu nr. 36074, ordonase ncetarea nvmntului de
farmacie la Cluj i Iai (10). Legea nr. 156 din 1934 a hotrt definitiv c nvmntul
farmaceutic se va concentra, cu ncepere de la 1 octomvrie 1934, la Facultatea de
Farmacie din Bucureti. Se promitea reorganizarea cnd mijloacele statului o vor
permite (19).

Concluzii

1 * Institutul Farmaceutic din Cluj, structura romneasc original, organizat
de Prof.dr. G.P. Pamfil n Universitatea Regele Ferdinand I, pentru nvmntul
superior de farmacie, a fost i locul dezvoltrii unui amplu proiect tiinific. n nstitut s-
au realizat cercetri i aparate de laborator, brevete de invenie, medicamente originale,
studii de istoria farmaciei.
2 * Opt tineri liceniai n farmacie i-au realizat, n Institutul Farmaceutic,
tezele cu care au obinut doctoratul n tiine: Maximilian Wonnesch, Ernest Both, Victor
Ciocnelea, Teodor Goina, Maria Beroniade-Belba, Ladislau Martonfy, Irina Belba-
Moga, Aurel Rusu.
3 * n anul 1924, a aprut periodicul lunar cu titlul Buletinul Institutului
Farmaceutic de la Universitatea din Cluj, ca anex la Revista Farmaciei ediia
pentruArdeal i Banat. La civa ani dup ncetarea apariiei, redacia revistei invita
Institutul la o nou colaborare.
4 * n seria editorial denumit Metode de lucrri farmaceutice, au fost
publicate: Metode pentru caracterizarea substanelor organice i Tabele despre
metodele de dozarea volumetric a medicamentelor dup Farmacopeea Romn IV.
5 * Au fost publicate cri de specialitate, importante pentru nvmntul
superior romnesc, pentru evoluia tiinelor farmaceutice, pentru profesie: Az Erdelyi
es Banati Gyogyszereszet Tortenete i o variant romneasc Istoria farmaciei n
Ardeal, ambele de Orient Gyula (Iuliu Orient), Curs de chimie pentru universitate i
colile superioare, de G. P. Pamfil; Ghid pentru analiza medicamentelor chimice
anorganice i organice, de G. P. Pamfil i I. Manta.

Bibliografie

1. PAMFIL G.P.: Este un nvmnt farmaceutic la Cluj? Este acesta organizat sau
nu?! Tipografia Iosif Fussy, Turda. 1924, 1 - 19.
2. *** Anuarul Universitii din Cluj 1922-1923. Institutul de Arte Grafice Ardealul,
Cluj. 1924, 96 102.
3. *** Anuarul Universitii din Cluj 1924-1925. Institutul de Arte Grafice Ardealul,
Cluj. 1926, 44-45.
4. POPESCU H., GUDEA EUGENIA: Profesorul universitar dr. Gh. P. Pamfil (1883-
1965) Scrierile tiinifice i profesionale. n vol.: In memoriam prof.dr.
Gh.P.Pamfil. Lito IMF, Cluj. 1983, 14-22.
5. *** Farmacopeea Romn IV. 1926, Bucureti.
6. *** Anuarul Universitii Regele Ferdinand I Cluj 1928-1929. Tipografia
Naional, Cluj. 1929, 44-47.
7. *** Anuarul Universitii Regele Ferdinand I Cluj 1931-1932. Institutul de Arte
Grafice Ardealul, Cluj. 1932, 106-110.

8. PAMFIL G.P.: Expunere de titluri i lucrri. Institutul de Arte Grafice Ardealul,
Cluj, 1929, 4 - 12.
9. POPESCU H.: Momente i etape din istoria centenar a Farmaciei Clinicilor. n
vol.: Tradiii i perspective n farmacia de spital (Red. coord. LEUCUA S.E.). Ed.
Medical Universitar Iuliu Haieganu. Cluj-Napoca, 2002. 6-12.
10. IONESCU-STOIAN P., GRIGORESCU E., CUCU VIORICA, RACZ G.,
COTRU M. : n SPIELMAN J., BAICU GRAZIELLA (coord.): Istoria tiinelor
farmaceutice n Romnia. Ed. Medical Amaltea, Bucureti, 1994, 65 144.
11. POPESCU H.: (1998) Livres de specialite edites a Cluj /1924-1934/, possibles
exponats dans la Collection dHistoire de la pharmacie. Acta Musei Napocensis.
Istorie. Cluj. 34, II, 591-593.
12. DNE A.: Bibliografia tezelor dela Facultatea de Medicin i Farmacie Cluj din
anii 1927 -1933. Ed. Cartea Romneasc, Cluj. 1936, 10, 15, 16, 18.
13. *** Anuarul Universitii Regele Ferdinand I Cluj 1933-1934. Institutul de Arte
Grafice Ardealul, Cluj. 1934, 149.
14. ORIENT G.: Az Erdelyi es Banati Gyogyszereszet tortenete. Ed. Minerva, Cluj.
1926, 79.
15. ORIENT I.: Istoricul farmaciei n Ardeal. Extras din Clujul Medical din anii 1925
1927.Ed. Cartea Romneasc, Cluj. 1927. 174 p.
16. PAMFIL G.P.: Curs de chimie pentru universitate i colile superioare. Tipografia
Deutscher Bote, Cluj. 1928, 988 p.
17. POPESCU H.: Profesorul Gheorghe P.Pamfil (1883-1965). Clujul Medical 1981,
LIV, 4, 357-359
18. PAMFIL G.P., MANTA I.: Ghid pentru analiza medicamentelor chimice
anorganice i organice. Institutul de Arte Grafice Ardealul, Cluj. 1934, 353 p.
19. *** (1934) Legea nr.134 pentru concentrarea nvmntului farmaceutic
universitar. Monitorul Oficial nr. 156, 468.

Scientific activities in the pharmaceutical institute of the cluj
university (1919-1934)

CODRUA-MIHAELA POPA, H. POPESCU

Abstract

In the period 1919-1934, in the Pharmaceutical Institute of the King Ferdinand I
University of Cluj, an extensive program of scientific activities developed under the
direction of Prof. Dr. G.P. Pamfil. The result was several tens of published scientific
works, original drug preparations, laboratory devices, patented inventions, the editorial
series Pharmaceutical work methods, Bulletin of the Pharmaceutical Institute of the
Cluj University. Specialty books, important for the Romanian higher education, for the
evolution of pharmaceutical sciences, for the profession, were published: Az Erdelyi es
Banati Gyogyszereszet Tortenete and its Romanian variant Istoria farmaciei n Ardeal
(History of Pharmacy in Transylvania), as well as A course of chemistry for
university and higher schools, and A guide for the analysis of inorganic and organic
chemical drugs. Eight young pharmacy graduates obtained their PhD in sciences at the
Pharmaceutical Institute.
Key words: laboratory researches, inventions, publications

ACTIVITILE FARMACEUTICE DIN JUDEUL ARGE
N SECOLUL AL XIX-LEA

MARIA VLADAU, H. POPESCU

Catedra de Istoria farmaciei, Facultatea de Farmacie, U.M.F. Iuliu
Haieganu Cluj

Rezumat

n judeul Arge, primii preparatori de medicamente au fost civa medici i
farmaciti, care nu aveau oficine: n Cmpulung, ncepnd din anul 1819, n Piteti, din
1825. n anul 1839, farmacistul bucuretean Friederich Eitel a deschis n Piteti o
farmacie pentru fratele su mai mic Iosif Eitel. n Cmpulung, cea dinti farmacie a fost
nfiinat n anul 1842, iar n Curtea-de-Arge, n 1844. La sfritul secolului al XIX-
lea, pe teritoriul judeului Arge erau n activitate cinci sau poate chiar ase farmacii
publice: trei n oraul Piteti, dou n Cmpulung-Mucel i probabil una n Curtea-de-
Arge.
Cuvinte cheie : Primele farmacii, Piteti, Cmpulung, Curtea-de-Arge

Un cadru istoric. Primele farmacii din Principatul Valahiei
n Principatul Valahiei, cele dinti farmacii au fost nfiinate abia n secolul al
XVIII-lea, i numai n oraele mai importante.
n anul 1740, farmacistul Traugott Seuler i-a deschis farmacie n Bucureti (1).
n anul 1786, farmacistul Andrei Klusch, avea n Bucureti Farmacia La Apollo. n 1877
Iosif Giovanni Rossi a nfiinat Farmacia Vulturul de Aur, iar urmtoarea a fost Farmacia
Esculap, deschis n 1794 (2). Spre sfritul secolului al XVIII-lea s-au mai nfiinat
farmacii n Craiova, iar la nceputul secolului al XIX-lea n Ploieti i Brila (1). Pe la
nceputul secolului al XIX-lea, numai n Bucureti existau 113 farmacii (2).
n fostele judee Arge i Mucel nu existau farmacii. Considernd oraul Piteti
ca centru al zonei, cele mai apropiate farmacii se gseau pe atunci n Rmnicu-Vlcea i
Slatina, adic la cca 70 de km distan. La Rmnic, prima farmacie a fost deschis n
1832, iar la Slatina n 1836 (3). Mult mai trziu s-au deprins autoritile locale s ia n
seam problemele sanitare ale populaiei din ntregul teritoriu (4).
Pe tot cuprinsul Principatelor Dunrene erau nregistrate la 1 ianuarie 1831
aproximativ 40 de farmacii (3). Valahia i Moldova nu se constituiser ntr-un singur
stat, recensmintele nu se fceau simultan n cele dou principate, administraiile lor nu
acionau unitar i de aceea datele sunt aproximative.
La data de 25 martie 1836, la Bucureti, s-a nfiinat cea dinti corporaie
profesional a farmacitilor, gremiul spierilor (5).

Activitile farmaceutice din Arge i Mucel n prima jumtate a secolului
al XIX-lea
De pe la nceputul secolului al XVIII-lea, Episcopia Argeului retribuia un
medic pentru oraul Piteti. Este cea dinti dovad c o instituie din zona Arge-Mucel
se hotrse s subvenioneze servicii de sntate calificate. Aprovizionarea populaiei de
prin sate i trguri, cu diverse remedii, era fcut de negustori care nu aveau cunotine
de specialitate.
737

O epidemie de holer de la nceputul secolului al XIX-lea s-a ncheiat n 1831
cu moartea a 45 de locuitori numai n Piteti. Evenimentul a fost determinant pentru
luarea unor msuri importante. Sfatul orenesc a ntreprins colecte de bani pentru a-i
nvesti n amenajarea unui spital, pentru plata medicului oraului, precum i pentru o
farmacie, medicamente i instrumente medicale. Realizarea primului spital din Piteti a
durat 5 ani, din 1833 pn n 1838 (6).
n Cmpulung-Mucel, azi Cmpulung-Arge, primul spital dateaz din anul
1852 (7).
Documentele din arhive arat c, nainte de a se deschide vreo farmacie, n
acele locuri se desfurau cteva activiti farmaceutice.
Mai nti, n anul 1819, n Cmpulung-Mucel, medicul Iacob Denkowski a fost
nregistrat ca ocupndu-se cu prepararea medicamentelor. Lui i-a urmat n Cmpulung,
pe la 1838, un farmacist, care se numea Hans Pieter Berger (7).
n anul 1825, n Piteti, era medic al trgului Samuel Wolff, de profesie
farmacist, deci preparator de medicamente (3). Urmaul lui Samuel Wolff a fost Nicolet
Mavrolu, un aa-zis doctor empiric, care se ndeletnicea i cu prepararea
medicamentelor (6).
Medicul Vasile Ananici, cruia autoritile i-au ncredinat, n aprilie 1831,
organizarea supravegherii i ngrijirii sntii populaiei districtelor Arge i Mucel, l-a
gsit n Piteti pe Nicolet Mavrolu. Doctorul Ananici nu s-a neles cu Mavrolu, iar n
anul urmtor a demisionat. n locul lui a fost numit, la 12 mai 1832, Carol Sekely (Karl
Sekel), rmas n istoria locului ca doctorul care a stins molima de vrsat i lingoare din
Cmpulung. Se pare c Sekely a reuit un pact cu doctorul empiricu i Nicolet
Mavrolu, a rmas n activitate pn n anul 1837, cnd a fost pensionat i primea de la
stat 80 de lei pe lun. S-a considerat c avusese merite pe care populaia i autoritile
oraului Piteti i le-au recunoscut. I le-a recunoscut chiar i doctorul Carol Sekely, dup
cum rezult din scrierile medico-istoricului Pompei G. Samarian, citat de P. Popa i
colab. (6).

Cele dinti farmacii de pe teritoriul actualului jude Arge.
Primele farmacii din judeul Arge s-au deschis aproape de jumtatea secxolului
al XIX-lea: la Piteti n 1839, la Cmpulung n 1842, la Curtea-de-Arge n 1844. Este
vorba de localitile mai aglomerate, care pe atunci erau doar nite trguri.
n Piteti, prima farmacie a fost deschis de farmacistul bucuretean Friederich
Eitel, n anul 1839. Dei nu se cunoate data nfiinrii ei, o datare mai timpurie este prea
puin probabil. Aceste informaii provin din cteva acte i documente publicate de N. I.
Angelescu, n anul 1904 (8).
Reproducerea celor mai importante dintre acte, n rndurile care urmeaz, ar
putea contribui la elucidarea ezitrilor cu care a fost prezentat aceast parte a temei n
unele lucrri anterioare.

No. 381 Primit Ghenarie 24

PREA CINSTITEI MARI DVORNICII DIN LUNTRU
Maghistratul oraului Piteti
Dup multele bgri de seam ce au fcut maghistratu i dup adresurile
dohtorului Bene ce se afl ntracest ora, dat la maghistrat, unul din anul ncetat cu
No. 22, iulie 21, i altu din acest urmtor No. 27, sau vzut ntradevr c la Spieriea
acestui ora s urmeaz neornduial, cci silit i dator cunoscnduse acest sfat, au
mers la 18 ale acetia n complect la Spiriea oraului care se ocrmuiete de D.
Frideric Aitel, spieru ce lcuete n capitala Bucuretilor, spre cercetarea lui
Ferdinand Braun, ornduitul din partea numitului de mai sus, care supt numire de
lociitor al stpnului Spierii lucreaz facerea doctoriilor, i cruia fcnduise
ntrebare de Universitatea unde a nvat meteugu farmacopii, i de are vr-o diplom,

au rspuns nscris i supt a sa isclitur, c nici la Universitate nau nvat, nici
diplom nu are, de ct au nfiat un atestat de la un Spier din Transilvania la care ar
fi practicat. Deci pentru c un asemenea ru i necuviincios tratament al D. Aitel ctre
oraul acesta cu vtmare poate a snti i a vieii unui norod ntreg, fr ndoial nu
poate fi primit stpniri; Maghistratu griete printraceasta, pe de o parte a supune
aceste mprejurri la cunotiina prea cinstitului Departament, iar pe de alta a se ruga
ca s binevoiasc o punere la cale, spre ndreptarea unei asemenea neplcute
ntreprinderi a stpnului Spierii, de a trimite la cea de aici, un om nvat i cu
diplom de Academie (dac D. Aitel nu se poate ndeletnici ca s mplineasc aceast
datorie n persoan) iar ctre acestea pentru o mai bun regul n viitor, este rugat prea
cinstitul Departament (de se va gsi de cuviin), ca s se ndatoreze toi cei care se vor
arta la spieria acestui ora, de lucrtori de medicin, s se adreseze mai nti la casa
statului spre cercetarea documentelor sale, pentru multe sfrituri bine cuvntate.
Prezident, D. Drgoescu
K. Lehe Anul 1840. Ghenarie 21
No. 26
Vechiul Secret al Stat. Archiva Stat.
dos. No. 2565/1840 (8).
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . .
No. 498
PORUNC LA MAGISTRATU PITETI
Vzndu-se coprinderea raportului acelui maghistrat cu No. 26, n pricina ne
ornduelilor ce sau gsit la Spiria ditracel ora, i s rspunde c cu cercetarea ce
arat c au fcut acei Spierii, Maghistratu au eit din cercul cderilor sale, de vreme ce
aceasta nu este dintrale sale atributuri, nici poate avea vre un fel de tiin asupra
caliti doftoriilor i a regulilor ce se cuvine a pzi spieri, ci de cunotea vre-o abatere
a acelui lociitor de spier, urma a face cunoscut dohtorului de ocrug ca el nsui s fi
cercetat i s fi raportuit unde s cuvine, iar nu Maghistratu de sinei s mearg n
persoan a revizui Spieria, i a cerceta diploma acelui lociitor de Spier; cu toate
acestea ct pentru ndreptarea ne ornduelilor urmate la acea Spierie. Departamentu
sau neles cu comitetu carantinelor, iar maghistratului i s scrie ca pe viitorime s se
mrgineasc numai n lucrarea atributurilor sale, iar nu mai mult.
Ion Manu
Vechiul Secret al Stat. 1840 Ghenar 29
dos. No. 2565/1840 (8).
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .
n cartea sa de mare valoare tiinific i documentar, doctorul farmacist
V.I.Lipan scrie n secvena dedicat anului 1840:
Magistratul oraului Piteti este dojenit, deoarece mpotriva bunelor
rnduieli, i afar din datoriile sale, i-a permis s inspecteze spieria lui Josef Eitel
din ora, acest drept putnd fi exercitat doar de protomedicul, ori de dohtorul
ocrugului, sau de ali cu tiin de lucrurile spireti....
Iar dup alte patru nsemnri:
Febr. 16 Johann Sonntag nfiineaz spieria Salvator din Piteti (3).
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . .
Sursa primar a informaiei despre farmacia inspectat arat c cea dinti
oficin din Piteti a aparinut lui Friedrich Eitel, cunoscut ca proprietar de farmacie n
Bucureti.
n volumul cu acte i documente publicate de N.I.Angelescu, la pagina 125 se
prezint i o carte doveditoare de a noastr recunotin i mult stim, datat
februarie 1843, semnat de Carol Sekely, medicul judeului: Doht. Jud. K. Sekel.

ntitulat Atestat i ntrit cu iscliturile a 23 de boieri, prelai i slujbai care
constituiau Sfatul Oraului, cartea este autentificat de instituia numit Magistratul
Oraului Piteti, prin semntura Grafului M. Rosseti i a Paharnicului M. Bogdan (8).
Din carte se poate afla c farmacia din Piteti a fost a lui Iosef Aitel i c
exista de mai mult de trei ani. Dealtfel, din documentul adresat Prea Cinstitei Mari
Dvornicii din Luntru, se poate socoti c anul ncetat, din care provenea unul din
adresuri a fost 1839.
Trebuie s se observe c, n sursele citate, farmacia este pomenit ca aparinnd
cnd lui Josef Eitel (3), cnd lui Frideric Aitel (8).
Menionarea numelui Josef (Iosif) n loc de Frideric nu a fost ntmpltoare.
Datele culese de Victor Gomoiu dovedesc c Friedric Eitel (Aitel) avea un frate mai mic,
Iosif Eitel, proprietarul farmaciei din Piteti. ns Iosif i-a obinut diploma de farmacist
la Pesta, abia n anul 1841 (9). Astfel se poate nelege c, n anul 1839, numai fratele cel
mare, Friedrich putea fi autorizat s deschid farmacia din Piteti.
n 1855, Iosif Eitel a vndut farmacia din Piteti, a cumprat alta n Rmnicu-
Vlcea i a rmas proprietar n Rmnic pn n anul 1875 (9).
A doua farmacie din Piteti a fost spieria Salvator, deschis de Johann
Sonntag, la 16 februarie 1840 (3), pe Strada Mare (10). Locul celor mai importante
magazine din centrul oraului, Strada Mare s-a numit mai trziu Strada erban Vod.
Dup sistematizarea operat n anul 1960, pe acelai traseu exist o arter nou mult mai
larg, botezat Strada Victoriei.
Farmacia Salvator, a farmacistului Johann Sonntag, devenit n timp obiectul
mai multor acte de vnzare-cumprare (10) pare s fi rezistat pn dup sfritul
secolului al XIX-lea. Istoria oraului a nregistrat mai multe documente care dovedesc c
ea a aparinut, rnd pe rnd, farmacitilor Eduard Jekel, Wilhelm Weinhold, Schirkanier
(6).
Urmtorii apte ani au constituit etapa n care au fost deschise alte cteva
farmacii pe cuprinsul actualului jude Arge.
n 1842, la 4 septembrie, farmacistul Johann Miskoltzi, autorizat printr-un
hrisov domnesc, a deschis n Cmpulung Farmacia Sfnta Treime (11).
Dup doi ani,n august 1844, Scarlat Eitel avea farmacie n Arge(9). De
fapt, n Curtea-de-Arge, pentru c o localitate care s se fi numit Arge, nu a existat. Cu
siguran, informaia despre farmacia lui Scarlat Eitel se refer la mica urbe Curtea-de-
Arge i este redat de Dr. Victor Gomoiu, dup un raport al Doctorului Kapitanovici
(9). Populaia din zon spune i acum n Arge sau la Arge, n loc de n/la Curtea-
de-Arge. Localitatea era singura mai aglomerat, dup Piteti, reedina administrativ
a judeului. Ca mrime, fosta cetate de scaun ocupa locul al doilea, chiar dac n anul
1894 abia ajunsese la o populaie de 4000 de suflete (12).
n aceeai localitate, Curtea-de-Arge, farmacistul Alois Fintner a deschis mai
trziu, n 1864, Farmacia Independena (9).
n anul 1877, Joseph Graffius, un alt farmacist, i-a vndut farmacia din Curtea-
de-Arge i s-a mutat la Ortie (9). Este posibil ca Graffius s fi fost al doilea proprietar
al Farmaciei Independena, dar n activitatea celor trei farmaciti nu s-a nregistrat vreo
continuitate. Curtea-de-Arge fiind slab populat, se poate presupune c a fost vorba de
trei ncercri de ntemeiere, pe care farmacitii Scarlat Eitel, Alois Fintner i Joseph
Graffius le-au fcut din timp n timp. Nu pare credibil existena a mai mult de o
farmacie n Curtea-de-Arge, n acelai timp.
n Piteti, la data de 20 august 1847, farmacistul tefan Babic a deschis o
farmacie nou, cu firma La Esculap (3). Dup ce Iosif Eitel s-a mutat cu farmacia lui la
Rmnicu-Vlcea, n Piteti rmsese numai Farmacia Salvator. Aprobarea dat lui tefan
Babic a nsemnat c oraul se dezvoltase i avea nevoie de dou farmacii. n dosarul
acelei aprobri se arat c n Piteti i Curtea-de-Arge locuiau peste 10.000 de familii
(8).

n acel an 1847, ntr-un document din 14 august, protomedicul Nicolae Gusi
preciza c n ara Romneasc, la nfiinarea farmaciilor se inea seama de raportul: o
farmacie la 5000 de locuitori (3). Mai trziu, n 1868, la data de 14 august, a mai fost
publicat o reglementare a dreptului de a deschide farmacii in Romnia (5).
n anul 1869, farmacistul tefan Babic lucra n Farmacia Esculap, mpreun cu
Andrei uster, iar n 1874, farmacia era a lui Friederich Sifft, apoi a aparinut unui
farmacist Schiel (6).
O tipritur aprut la Piteti, n 1891, care conine rapoartele oficiale ale
diferitelor autoriti administrative, religioase i sanitare din judeul Arge, a consemnat
c medicul primar al judeului cerea s se acorde din buget cte 50 lei de fiecare
farmacie comunal. Farmacii comunale se numeau trusele de medicamente existente la
primriile din mediul rural. Din aceeai surs, se poate afla c judeul avea 182.866
locuitori, n oraul Piteti se nregistraser 12.998, iar ali 3.104 erau stabilii n Curtea
de Arge (4).
Astfel se poate explica faptul c n Piteti, la sfritul secolului, deveniser
necesare i admise legal trei farmacii. n 1898, tefan D. Orezeanu a fost farmacistul
care a deschis n Piteti cea de a treia farmacie (3).
Progresele care au urmat au fost generate de factorii favorabili din istoria
Principatelor Dunrene: evoluia demografic, creterea nivelului de civilizaie, legislaia
care a promovat mai ferm msuri sanitare pentru populaie i norme permisive pentru
aprovizionarea cu medicamente.
Referitor la evoluia demografic, numrul locuitorilor din desprmintele
administrative Arge i Mucel cretea cu repeziciune. Din anul 1842 pn n 1894,
populaia argeean sporise cu peste 123%, de la 85.536 la 190.764 de suflete.
Mucelenii nregistrau un plus de 43% ntre anii 1859 i 1899, de la 78.225 la 113.458
de suflete (12). Aadar, la sfritul secolului al XIX-lea, populaia de pe teritoriul actual
al judeului Arge era de aproximativ 305.000 de locuitori.
n sfrit, un mare rol a jucat calificarea tinerilor romni ca farmaciti prin
studiile inaugurate de Carol Davila n coala de Mic Chirurgie din Bucureti, devenit
apoi, din 1857, coala Naional de Medicin i Farmacie (13).
Din datele prezentate rezult c, la sfritul secolului al XIX-lea, pe teritoriul
judeului Arge erau n activitate cinci sau poate ase farmacii publice: trei n oraul
Piteti, dou n Cmpulung-Mucel i poate una n Curtea-de-Arge.

Concluzii

1. Pe la nceputul secolului al XIX-lea, n lipsa vreunei farmacii, prepararea
medicamentelor a fost preocuparea unor medici i farmaciti: Iacob Denkovski, apoi
Hans Pieter Berger n Cmpulung-Mucel i Samuel Wolff, apoi Nicolet Mavrolu n
Piteti.
2. Cea dinti farmacie de pe teritoriul judeului Arge, a fost nfiinat n anul 1839, n
oraul Piteti, de farmacistul Friedrich Eitel. A doua, Farmacia Salvator, a fost
infiinat la 16 februarie 1840, tot n Piteti, de farmacistul Johann Sonntag.
3. n anul 1845, Iosif Eitel i-a ncetat activitatea la Piteti, iar n 1847, a fost nfiinat
Farmacia Esculap a lui tefan Babic. n anul 1898, s-a deschis i Farmacia
Orezeanu.
4. La 4 septembrie 1842, farmacistul I. Micoltzi a nfiinat, la Cmpulung-Mucel,
Farmacia Sfnta Treime. Adoua din ora a fost Farmacia Aurora, deschis de
Alexandru Bute n 1892.
5. n aceeai epoc, n Curtea-de-Arge a existat o singur farmacie. nvestitorul iniial
a fost Scarlat Eitel, n 1844. Fr vreo continuitate, Alois Fintner i-a deschis
farmacie n 1864, iar n 1877 Joseph Graffius i-a vndut oficina i a plecat din
localitate.

Bibliografie

1. COTRU M.: Medicamentul de-a lungul vremii. Editura Apollonia, Iai, 1995, 31-
32.
2. GRECU I., MERMEZE G.: Societatea Romn de Istoria Farmaciei. Editura
Imprimeriei de Vest, Oradea, 1999, 65-67.
3. LIPAN V.I.: Farmacia romneasc n date. Braunschweig, 1990, 61-138.
4. Judeul Arge, Espunerea situaiunei judeului la 15 octombrie 1891. Imprimeria
Gheorghe Popescu, Piteti, 1891, 2-13.
5. *** Dicionar cronologic de medicin i farmacie. Ed.tiinific i Enciclopedic
Bucureti, 1975, 117-176.
6. POPA P., DICU P., VOINESCU S.: Istoria municipiului Piteti. Ed. Academiei,
Bucureti, 1988, 124-136.
7. ERBAN C.: Cteva documente inedite privind spitalul i prima farmacie din
Cmpulung Mucel. Revista de istorie a Mucelului. Studii i Comunicri. 2003, 8,
83-95.
8. ANGELESCU N.I.: Acte i documente din trecutul farmaciei n rile Romneti.
Tipografia Sperana, Bucureti, 1904, 107-125.
9. GOMOIU V., GOMOIU G., GOMOIU MARIA: Repertor de medici, farmaciti,
veterinari. Vol. I, Brila, 1938, 124-126.
10. MUREANU D.: La collection dhistoire de la pharmacie dans la ville de Piteti, le
dpartment dArge Roumanie. Acta Congressus Historiae Pharmaciae 2001.
Red. WILLI H.R., ZEROBIN C. ISBN 3-9522758-3-2, ISSN 0255-6693
SGGP/SSHP 25
11. DIMITRIU M. A.: Un farmacist turist, Gabriel Dimitriu. Ed. Cavaliotti, Bucureti,
2003, 59-60
12. LAHOVARI G. I., BRTIANU C. I., TOCILESCU G. G.: Marele Dicionar
geografic al Romniei I-V. Ed. I.V.Socecu, Bucureti, 1898.
13. BOLOGA V.L., BRTESCU G., DUESCU B., MILCU S. (sub red.): Istoria
medicinii romneti. Ed. Medical, Bucureti, 1972, 87-88.

Pharmaceutical activities in Arge county in the 19th century

MARIA VLDU, H. POPESCU

Abstract

In Arge county, the first preparers of drugs were several physicians and
pharmacists who had no pharmacies: in Cmpulung, starting with 1819, in Piteti,
starting with 1825. In 1839, the pharmacist Friederich Eitel from Bucharest opened a
pharmacy in Piteti for his younger brother, Iosif Eitel. In Cmpulung, the first pharmacy
was established in 1842, and in Curtea-de-Arge, in 1844. At the end of the 19th century,
on the territory of Arge county, five or maybe even six public pharmacies were
functioning: three in Piteti, two in Cmpulung-Mucel and probably one in Curtea-de-
Arge.
Key words. First pharmacies, Piteti, Cmpulung, Curtea-de-Arge

Recenzie

KARIN GOTTER
Die pharmazeutischen und medizinischen Wissenschaften an
der Universitaet Heidelberg im Vergleich mit den
Universitaeten Wien und Siebenburgen im 18. und 19.
Jahrhundert. Eine interkulturelle Studie

Inaugural-Dissertation

Gutachter: Prof. Dr. Wolf-Dieter Muller-Jahncke, Prof. Dr. Wolfgang Uwe
Eckart Ruprecht-Karls-Universitat Heidelberg, 2006

Teza de doctorat a farmacistei Karin Gotter din Philippsburg (Germania), cu
titlul tiinele farmaceutice i medicale de la Universitatea din Heidelberg n relaie cu
Universitile din Viena i Transilvania n secolele XVIII i XIX este un studiu
intercultural al dezvoltrii tiinelor medicale i farmaceutice n Heidelberg, Viena i
Cluj i o conturare a legturilor care au existat ntre cele trei faculti de profil din
universitile respective.
Facultatea de medicin din Viena este nfiat n lucrare ca forul academic
european care, predestinat prin poziia geografic, a reuit s fac legtura necesar, s
preia i s transfere n intervalul de timp al celor dou secole tiinele medicale i
farmaceutice dinspre Heidelberg spre sud-estul continentului.
Evoluia pe care Renaterea o declanase n universitile catolice din Europa
secolului al XVI-lea crease expresia clerici vagantes, ca supranume dat clugrailor-
studeni care, pentru a asculta cele mai nnoitoare i savante prelegeri, rtceau de la
Strasbourg la Basel ca s-l vad pe Paracelsus arznd n public scrierile lui Galenus i
ale lui Avicenna, de la Paris la Padova ca s nvee anatomia de la Andreas Vesal etc.
Era o mobilitate a studenilor, n setea de cunoatere, n ntmpinarea noului.
Dr. Karin Gotter a reuit s demonstreze c a existat n istorie i o mobilitate a
cunotinelor tiinifice, pentru care folosete n tez expresia peregrinatio academica.
Numete astfel o lung i fructuoas colaborare, care a nceput cu prietenia dintre
germanul Franz Anton Mai (1742-1814) i austriacul Johann Peter Frank (1745-1821), al
crui rezultat a inclus i transmiterea descoperirilor lor din domeniul igienei industriale.
Autoarea precizeaz c relaia celor doi a fost nu numai nceputul, dar i modelul dup
care cunotinele academice au continuat s cltoreasc n timp, pe traseul Heidelberg
Viena Cluj.
Sunt evocate n tez i alte personaliti, contribuia fiecreia la progresul
tiinelor medicale i farmaceutice i la transferul lor spre sud-est. Printre ali: germanii
Friederich Tiedemann i Leopold Gmelin, austriecii Anton von Stoerck, Johann Leopold
Auenbrugger, Philipp Karl Hartmann, dar i Hahnemann i Mesmer cu perioadele
existenei lor n Sibiu respectiv n Ungaria i n sfrit romnul transilvnean Ioan
Molnar Piuariu.
Prezentnd succesele nregistrate n cele dou secole, inspirata cercettoare
arat apoi i cum a fost transferat, ntre altele, metoda de nvare la patul bolnavului,
de la Spitalul Genaral Johann Peter Frank din Viena, la Cluj: mai nti n Liceul Medico-
Chirurgical, apoi n Facultatea de Medicin din Universitatea Regele Maghiar Franz
Joseph nfiinat n 1872 sub influena direct a Universitii din Viena.
743

Valoarea lucrrii i viziunea actual asupra fenomenului cercetat i-au adus
distinsei autoare Premiul Carmen Frances al Academiei Internaionale de Istoria
Farmaciei, acordat n edina Public Solemn desfurat la Sevilla, n 20 septembrie
2007.

Prof.dr. HONORIUS POPESCU
Membru al Academiei Internaionale de Istoria Farmaciei

Clujul Medical Revista de Medicina Si Farmacie

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Clujul Medical Revista de Medicina Si Farmacie

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

C

S-ar putea să vă placă și