ONCOLOGIE GENERALĂ

Curs pentru studenţi

Coordonatori:
Prof. Dr. Rodica Anghel
As. Univ. Dr. Laurenţia Minea

1
 CUPRINS

1. Introducere – Prof. Dr. R. Anghel ............................................................................... 3

2. Epidemiologia cancerelor – Şef. Lucr. Dr. T. Georgescu, Prof. Dr. R. Anghel,
Dr. L. Minea ...................................................................................................................... 4
3. Factori de risc implicaţi în etiopatogenia cancerelor – Prof. Dr. R. Anghel
Dr. L. Minea .................................................................................................................... 10
4. Prevenţie şi depistare în cancer – Conf. Dr. M. Dragomir ........................................ 16
5. Celula canceroasă şi carcinogeneza – Prof. Dr. R. Anghel, Dr. L. Minea ................ 32
6. Rolul factorilor genetici în carcinogeneză – Dr. A. Şandru ...................................... 56
7. Principii de diagnostic în cancer – Şef Lucr. Dr. D. Stănculeanu ............................. 78
8. Factori de prognostic în cancer - Şef Lucr. Dr. D. Stănculeanu ............................... 88
9. Markeri tumorali - Prof. Dr. A. Blidaru, Dr. C. Bordea ............................................ 98
10. Sindroame paraneoplazice – Prof. Dr. R. Anghel ................................................... 117
11. Clasificarea stadială în cancer –Prof. Dr. A. Blidaru, Dr. C. Bordea,
Dr. S. Voinea ................................................................................................................. 137
12. Principiile chimioterapiei antineoplazice - Şef. Lucr. Dr. T. Georgescu,
Prof. Dr. R. Anghel, Dr. L. Minea ................................................................................ 151
13. Bazele tratamentului chirurgical - Prof. Dr. A. Blidaru, Dr. C. Bordea,
Dr. S. Voinea ................................................................................................................. 163
14. Bazele tratamentului radiologic – Dr. X. Bacinschi................................................ 174
15. Terapia biologică – Dr. L. Minea ............................................................................ 186
16. Studii clinice în oncologie - Prof. Dr. R. Anghel, Dr. L. Minea ............................. 201
17. Evaluarea răspunsului la tratament şi urmărirea postterapeutică a pacientului cu cancer
Prof. Dr. R. Anghel, Dr. L. Minea ................................................................................ 221
18. Urgenţe în oncologie – Conf. Dr. M. Dragomir ...................................................... 226
19. Cancerul la copil - Conf. Dr. M. Dragomir ............................................................. 237
20. Tratamentul paliativ în cancer - Prof. Dr. R. Anghel, Dr. L. Minea ....................... 262

2
 INTRODUCERE
Prof. Dr. Rodica Anghel

Oncologia este ştiinţa care se ocupă cu studiul tumorilor în general; ea include

domenii diverse cum sunt epidemiologia, etiologia, fizio-patologia, clinica şi profilaxia
cancerului. În consecinţă şi specialiştii implicaţi în oncologie corespund acestor domenii
variate.
Cancerul este un termen generic ce grupează un număr mare de afecţiuni din punct de
vedere al originii, al mecanismului de apariţie şi al evoluţiei, care au ca element comun
proliferarea celulară necontrolată. Cancerul ocupă locul doi în lume între cauzele mortalităţii,
cu o frecvenţă în continuă creştere, devenind astfel una din principalele probleme de sănătate
publică, de o gravitate deosebită, având importante implicaţii economice, sociale, psihologice,
un adevarat flagel al lumii moderne, un tribut platit poate progresului.
Prin consecinţele lui cancerul poate fi considerat o adevarată boală socială, fiind o
reală problemă de sănătate publică prin consecinţele pe care le are nu numai asupra bolnavilor
în sine ci şi asupra familiilor lor, şi asupra societăţii în general, consecinţe atât în plan uman,
psihic, cât şi în plan material. În acest context medicilor implicaţi în oncologie le revine un rol
important de sensibilizare a comunităţii asupra gravităţii cancerului pentru societate în
ansamblul ei şi de participanţi activi ca profesionişti la organizarea acţiunilor de control al
cancerului (profilaxie, informarea şi educarea publicului, depistare) dar şi de a oferi
individului îngrijirea de care acesta are nevoie pentru a se reintegra cât mai complet, fizic şi
psihic, în familie şi societate.
Oncologia se ocupă cu diagnosticul şi tratamentul bolii canceroase în scopul
ameliorării rezultatelor terapeutice atât în ceea ce priveşte durata supravieţuirii cât şi în ceea
ce priveşte calitatea ei.
Oncologia nu trebuie considerată o specialitate medicală exercitată de un individ
izolat, ea fiind apanajul unei echipe pluridisciplinare, singura modalitate eficace de abordare a
problemelor diagnostice şi terapeutice pe care le ridică boala canceroasă.

3
 EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR
Şef. Lucr. Dr. Teodor Georgescu, Prof. Dr. Rodica Anghel, Dr. Laurenţia Minea

DEFINIŢIE:
Epidemiologia cancerului urmăreşte identificarea tuturor factorilor implicaţi în apariţia
bolii şi are un rol esenţial pentru elucidarea mecanismelor de producere, pentru combaterea
sau prevenirea ei. Studiile epidemiologice au contribuit la cunoaşterea multor aspecte ale
etiopatogenezei cancerului prin identificarea unor fenomene şi corelaţii sau prin formularea
unor ipoteze care ulterior au fost verificate experimental sau clinic.
Epidemiologia cancerului se ocupă cu studiul răspândirii cancerului în populaţia
umană în funcţie de sex, vârstă, profesie, spaţiu şi timp precum şi al factorilor de risc ce
contribuie la aceste fenomene. Scopul principal îl constituie investigarea cauzelor acestora şi
identificarea factorilor implicaţi în producerea bolii.
Epidemiologia cancerelor se defineşte sub trei aspecte
 Studiul dinamicii îmbolnavirilor şi deceselor prin cancer, raportate la populaţia unei tări
sau regiuni geografice
 Studiul factorilor de risc ce concură la apariţia acestei afecţiuni
 Sugerează măsuri de limitare sau chiar înlăturare a efectelor acestor factori (prevenţie
primară)

SUBDIVIZIUNI:
Epidemiologia cancerului cuprinde trei mari ramuri.
 EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVĂ: studiază răspândirea şi progresia cancerului precum
şi decesele prin cancer la nivelul unei populaţii
 EPIDEMIOLOGIE ANALITICĂ: studiază loturi restrânse populaţionale evaluând pentru
fiecare caz riscul de cancer (verifică analitic la nivel individual rolul factorilor de risc sau de
protecţie)
 EPIDEMIOLOGIE EXPERIMENTALĂ: măsoară efectele factorilor de risc asupra
populaţiei şi stabileşte dacă există o relaţie cauzală între boală şi factorii potenţiali cancerigeni
(controlează o ipoteză elaborată descriptiv şi verificată analitic)

4
 EPIDEMIOLOGIA DESCRIPTIVĂ
În cadrul epidemiologiei descriptive se urmăreşte identificarea unui proces
epidemiologic, apoi măsurarea şi descrierea sa. Aceasta operează cu indicatori sau indici.
Sunt descrise două categorii de indicatori:
 EXTENSIVI: sau de greutate specifică sau de structură. Se calculează împărţind un
fragment din fenomenul studiat la fenomenul luat în întregime şi înmulţind cu 100 (raport
procentual al părtii faţă de întreg)
 INTENSIVI: indici de frecvenţă sau de intensitate. Se calculează împărţind numărul de
cazuri noi de boală sau de decese la numărul populaţiei dintr-o unitate geografică bine
delimitată, într-o anumită perioadă de timp (de obicei un an) înmulţit cu 100000. Aceşti
indicatori arată intensitatea fenomenului sau a unei părţi din acesta, la nivelul unei populaţii
bine delimitate în timp şi spaţiu.
Pentru a obţine valoarea reală a acestor indicatori sunt necesare câteva condiţii
esenţiale:
 Înregistrarea şi comunicarea corectă a tuturor cazurilor de cancer
 Precizarea timpului şi ariei geografice pentru care se face aprecierea indicatorilor
 Prelucrarea exactă a datelor obţinute
INDICATORI EXTENSIVI
Indicatorii extensivi reprezintă un raport procentual al părţii din fenomenul studiat faţă
de întreg. Aceştia sunt utili în oncologie deoarece ajută la obţinerea unor date importante
privind:
 Procentul de îmbolnăviri prin cancer pentru o anumită localizare (ex. tumorile osoase
reprezintă 1,8% din totalitatea cancerelor)
 Procentul diferitelor tipuri histologice de leziuni maligne ale unui anumit organ (ex. 95%
din cancerele corpului uterin sunt adenocarcinoame şi 5% sunt alte tipuri de cancere)
 Repartizarea corectă a unor fonduri pentru tratamentul neoplaziilor în raport cu procentul
de îmbolnăviri
INDICATORI INTENSIVI
Indicatorii intensivi arată intensitatea fenomenului sau a unei părţi din acesta raportat
la o populaţie bine delimitată în timp şi spaţiu. Principalii indicatori intensivi utilizaţi sunt:
1. INCIDENŢA: reprezintă numărul de cazuri noi de boală (cancer) ce apar într-o anumită
perioadă de timp (de regulă un an), într-o comunitate populaţională bine delimitată
geografic, raportată la 100000 de locuitori.

5
 Se poate calcula pe grupe de vârstă, sex, rasă, etnie, mediu de locuit (urban, rural),
categorii sociale, stare materială, predispoziţie genetică, factori psihologici, status
intelectual, etc.
Ex. în SUA în 1984 incidenţa cancerului bronhopulmonar nonmicrocelular era de
365,4/100000 la bărbaţi pentru grupa de vârstă 70-74 ani, iar la femei la aceeaşi grupă de
vârstă în aceeaşi perioadă incidenţa era 91,9/100000.
2. MORTALITATEA: reprezintă numărul de decese prin cancer într-o comunitate
populaţională dintr-o arie geografică bine determinată, într-o anumită perioadă de timp (de
regulă un an) împărţit la numărul de locuitori ai respectivei comunităţi şi înmulţit cu
100000.
Se poate calcula pe grupe de vârstă, sex, etc.
Ex. în 1995 în Bucureşti mortalitatea prin cancer mamar la femei a fost 31,33/100000 de
femei.
3. INDICELE DE FATALITATE: exprimă procentul deceselor prin cancer din subpopulaţia
de bolnavi cu cancer. (= număr de decese prin cancer împărţit la numărul de bolnavi de
cancer şi înmulţit cu 100)
4. PREVALENŢA: reprezintă numărul de cazuri noi şi vechi de boală la un moment dat (de
regulă un an) dintr-o comunitate populaţională bine definită geografic, raportat la 100000
de locuitori.
Se poate calcula în funcţie de vârstă, sex, etc.
Valorile indicatorilor pot fi brute sau standardizate.
IMPORTANŢA INDICATORILOR STATISTICI
Indicatorii statistici sunt deosebit de importanţi deoarece:
 Stabilesc situaţia reală a cancerului într-o anumită perioadă de timp
 Orientează asupra eficienţei diagnosticului şi tratamentelor în cancer (prevalenţa mare
arată eficienţa bună a tratamentelor, prevalenţa mică dar cu incidenţa mare şi mortalitate mare
arată eficienţa redusă a măsurilor de prevenire, diagnostic şi tratament)
 Permit compararea situaţiei cancerului în diverse regiuni sau ţări şi astfel formularea unor
ipoteze privind anumiţi factori de risc
 Ajută la stabilirea unor prognoze şi elaborarea unor programe obiective de combatere a
cancerului

6
 SURSE DE INFORMARE PENTRU OBŢINEREA INDICATORILOR
Pentru obţinerea datelor necesare calculării indicatorilor statistici sunt folosite diferite
surse:
 Fişele de consultaţie sau carnetele de sănătate individuale
 Certificatul de deces (Are valoare dacă diagnosticul de certitudine a fost pus în timpul
vieţii sau la examenul necroptic; în celelalte circumstanţe nu există diagnostic de certitudine
de cancer şi poate constitui sursă de erori; din păcate în ţara noastra procentul de cancere fără
diagnostic de certitudine şi fără înregistrare anterioară decesului este crescut)
 Registrul spitalicesc de cancer
 Registrul naţional de cancer – reprezintă un sistem complex de colectare, înregistrare şi
prelucrare a tuturor datelor legate de cazurile de cancer pe teritoriul unei ţări; din păcate şi la
acest capitol se înregistrează deficienţe în ţara noastră, neexistând în prezent un registru
naţional de cancer cu date actualizate la zi.
REGISTRUL NAŢIONAL DE CANCER
Registrul naţional de cancer este un sistem complex de colectare, înregistrare şi
prelucrare a tuturor datelor legate de cazurile de cancer de pe teritoriul unei ţări. Ar trebui să
se realizeze cu ajutorul unui sistem informaţional bine pus la punct.
La noi în ţară la baza acestui registru stă fişa ONC1 care trebuie completată de toţi
medicii care au pus diagnosticul de cancer şi trimisă la direcţia de sănătate publică şi la
cabinetele de oncologie teritoriale.
Neraportarea tuturor cazurilor crează o situaţie falsă despre numărul de cazuri de
cancer din ţară, având ca rezultat subfinanţarea programelor de cancer. În prezent circulaţia
informaţională privind boala canceroasă pe teritoriul României este deficitară.
OBIECTIVELE Registrului National de Cancer:
 Cunoaşterea incidenţei cancerului şi a localizărilor anatomice
 Cunoaşterea tendinţelor de evoluţie a cancerului, ceea ce permite elaborarea unor
prognoze şi a unor programe
 Determinarea supravieţuirii în cancer prin confruntarea cazurilor noi de cancer cu decesele
EPIDEMIOLOGIA ANALITICĂ
Epidemiologia analitică ajută la descoperirea factorilor de risc, deci la stabilirea
etiologiei cancerului şi la evaluarea corectă a stării de sănătate. Ex. În etiologia cancerelor
căilor aerodigestive superioare au fost identificaţi doi factori de risc, respectiv consumul

7
excesiv de alcool şi fumatul. Eradicarea lor constituie prioritate în domeniul sănătăţii publice
în vederea scăderii incidenţei celor două cancere.
În acest tip de epidemiologie se folosesc anchete epidemiologice:
 Prospective
 Retrospective
TIPURI DE EŞANTIOANE
 TIP I – lot populaţional reprezentativ din punct de vedere statistic
 TIP II – două loturi, unul expus factorilor de risc şi un lot martor neexpus factorilor de risc
 TIP III – un lot de bolnavi de cancer şi un lot martor fără cancer
Studiile pe COHORTE (contingente) se realizează prin urmărirea evoluţiei
îmbolnavirilor prin cancer într-un grup populaţional născut la o anumită dată (contingent). Ex.
În Anglia mortalitatea prin cancer bronhopulmonar la vârsta de 50 ani este mai mare în rândul
celor născuţi în 1901 faţă de cei născuţi în 1896, care este la rândul ei mai mare decât la cei
născuţi în 1891 (în timp a avut loc o creştere a expunerii la factorii de risc – ex fumatul)
ANCHETA PROSPECTIVĂ
 Presupune formarea a două loturi reprezentative cu respectarea regulilor eşantioanelor, un
lot supus acţiunii unor factori de risc cunoscuţi şi un lot martor neexpus acestor factori.
 Se precizează numărul de îmbolnăviri prin cancer în cele două loturi într-un anumit
interval de timp şi se compară.
 Cele două loturi trebuie să fie corect urmărite şi să ramână omogene pe toată perioada de
studiu.
 Se folosesc eşantioane de tip I şi II.
ANCHETA RETROSPECTIVĂ
 Foloseşte tot două loturi, unul test şi unul martor, dar evidenţiind factorii de risc din
antecedentele bolnavilor
 Datele se culeg din evidenţele primare ale unităţilor sanitare
 Se stabileşte numărul de bolnavi cu factori de risc în cele două loturi şi se compară.
 Se folosesc toate cele trei tipuri de eşantioane.
Principalul rezultat al anchetelor epidemiologice oncologice prospective şi retrospective este
determinarea riscului de a face cancer.

8
 RISCUL RELATIV
 Reprezintă raportul dintre incidenţa bolii la persoanele expuse factorilor de risc şi
incidenţa bolii la persoanele neexpuse.
 Cu cât riscul relativ este mai mic cu atât factorul de risc luat în considerare are o
posibilitate mai mică de a determina un cancer. Ex. dacă riscul relativ este 0,2 riscul de a face
cancer prin factorul de risc studiat este neglijabil; în schimb un risc relativ mai mare de 10 se
corelează cu o rată înaltă de îmbolnăvire prin factorul de risc luat în calcul.
RISCUL ATRIBUABIL
 Reprezintă efectul expunerii sau înlăturării unuia sau mai multor factori de risc.
 Poate fi apreciat numai în cadrul anchetelor prospective.
Ex. mortalitatea prin cancer bronhopulmonar la marii fumători expuşi unor doze reduse de
radiaţii ionizante (2,7) minus mortalitatea la nefumătorii expuşi la aceeaşi doză de radiaţii
(0,2) dă un risc atribuabil de 2,5; aceasta înseamnă că un număr adiţional de decese (2,5) pot
fi atribuite direct fumatului.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Abeloff D. Martin & co. – Clinical Oncology 4th edition, ed. Elsevier Churchill
Livingstone 2006
2. Nicolae Ghilezan – Oncologie generală Editura Medicală 1992
3. F Larra & co. Manuel de cancerologie, Nouvelle edition, 2000
4. R. E. Pollock & co. – UICC Manual of Clinical Oncology, 8th edition, UICC, 2004
5. Vincent T. DeVita et all – Cancer Principles & Practice of Oncology, 2005

9
 FACTORI DE RISC IMPLICAŢI ÎN ETIOPATOGENIA CANCERELOR
Prof. Dr. Rodica Anghel, Dr. Laurenţia Minea

Confirmarea rolului etiologic al unor factori de risc în apariţia cancerului are la bază
stabilirea unei corelaţii între expunerea individului la aceşti factori şi apariţia bolii, precum şi
demonstrarea unei incidenţe crescute a bolii la populaţia expusă comparativ cu cei neexpuşi.
Datorită intervalului mare de timp de la momentul expunerii şi până la apariţia bolii clinic
manifeste demonstrarea rolului etiopatogenic al diferiţilor factori de risc este deseori dificilă.
După natura lor aceşti factori de risc se împart în factori ambientali şi
comportamentali, care sunt factori de risc exogeni şi sunt responsabili de 80-90% din cancere,
şi factori constituţionali, proprii organismului care sunt factori endogeni şi răspund de apariţia
a 10-20% din cancere. Factorii de risc exogeni pot fi identificaţi şi înlăturaţi, permiţând astfel
realiyarea unei profilaxii primare.

FACTORI DE RISC AMBIENTALI

Factorii de risc ambientali pot fi factori fizici, chimici, virali, etc.
Factori fizici:
1. Radiaţiile ionizante
Radiaţiile ionizante sunt clasificate după natura lor în radiaţii electromagnetice
(radiaţii X şi γ), radiaţii corpusculare încărcate electric şi radiaţii corpusculare neutre electric.
Radiaţiile ionizante eliberează local o cantitate de energie suficientă pentru a determina
ruperea legăturilor chimice ale moleculelor cu funcţie biologică importantă. Acestea
determină leziuni ale ADN-ului celular; dacă mecanismele reparatorii eşuează se poate
produce transformarea unor proto-oncogene în oncogene. Probabilitatea transformării creşte
cu doza pe unitatea de timp. De ex. La o mamografie doza este de 0.4 cGy; transformarea este
mai puţin probabilă la 1 Gy/min, dar creşte la 4 Gy/min. Radiaţiile ionizante au efect
carcinogen mai ales pe celulele aflate în diviziune (gonade, glanda mamară la tinere, etc.). De
aceea iradierea la vârste tinere este cu risc mai mare decât la adulţi sau vârstnici. În general
iradierea poate produce cancere în zona iradiată dar şi hemopatii maligne (leucemii)
2. Radiaţiile ultraviolete
Razele ultraviolete au energie joasă şi penetranţă redusă. Studiile epidemiologice
evidenţiază o incidenţă crescută a cancerelor cutanate la persoane ce se expun prelungit la
radiaţiile solare. Atât leziunile cutanate melanice cât şi cele nemelanice (epitelioame bazo sau
spinocelulare) sunt asociate cu o expunere intensă la radiaţii ultraviolete. Persoanele cu

10
pigmentare cutanată melanică crescută au un risc mai redus datorită efectului protector al
melaninei faţă de radiaţiile ultraviolete.
3. Radonul
Radonul este un gaz radioactiv prezent în atmosfera terestră care se găseşte în cantităţi
crescute în soluri şi roci în anumite regiuni geografice, în unele materiale de construcţii, etc.
Expunerile la niveluri crescute de radon cresc incidenţa cancerului bronhopulmonar (minerii
din mine de uraniu dar şi fier, zinc, fluor, etc.)
4. Traumatismele
Traumatismele au fost adesea implicate ca factor etiologic în producerea unor tumori
osoase, de părţi moi, mamare, testiculare, etc. De multe ori traumatismele singure nu pot fi
însă răspunzătoare de apariţia unui cancer şi au doar rol revelator în descoperirea acestuia.
Microtraumatismele repetate prin iritaţia cronică pe care o produc pot genera displazii care se
pot transforma malign (proteze defectuoase sau resturi radiculare în cavitatea bucală,
traumatisme repetate asupra unor cicatrici, nevi pigmentari, fistule cronice, etc. pot constitui
factor de risc pentru malignizare)
5. Corpii străini
Iritaţia cronică produsă de corpi străini poate declanşa malignizarea. Ex. Fibre de
azbest sau de sticlă inhalate pot determina cancere bronhopulmonare, mezotelioame; uleiurile
minerale inerte inoculate). Procesul de carcinogeneză este influenţat de lungimea şi diametrul
fibrelor, fapt ce pledează pentru natura mecanică şi nu chimică a procesului.
6. Câmpul electromagnetic
O serie de studii stabilesc creşterea incidenţei cancerelor legat de utilizarea tot mai
largă a aparaturii electronice şi electrocasnice: cuptor cu microunde, telefoane mobile şi fixe,
televizoare, etc.
Factori chimici
Numeroşi produşi chimici sunt implicaţi în producerea unor cancere: hidrocarburi
aromatice policiclice, pesticide, erbicide, aditivi alimentari, conservanţi, produse cosmetice,
medicamente, alcool, tutun, nichel, crom, azbest, arsen, etc. Şi în cazul carcinogenilor chimici
există o latenţă mare de la momentul expunerii şi până la apariţia bolii. Carcinogenii chimici
acţionează de regulă la nivelul moleculelor de ADN. Majoritatea lor trebuie să fie mai întâi
metabolizaţi de către organism pentru ca ulterior aceşti metaboliţi chimic activi să reacţioneze
cu ADN-ul, ARN-ul şi proteinele celulare. Carcinogenii chimici necesită de obicei
administrări repetate pentru a produce tumori. Perioada de latenţă dintre momentul aplicării

11
agentului şi apariţia tumorii este invers proporţională cu doza zilnică şi doza totală a
carcinogenilor.
1. Factorul ocupaţional şi industrial
Procesele chimice industriale ar fi responsabile de 2-4% din totalul deceselor prin cancer.
2. Erbicidele şi pesticidele
Erbicidele şi pesticidele au fost implicate în producerea mai multor tumori: limfoame,
leucemii, sarcoame de părţi moi, cancere de colon, plămân, ovar, etc.
3. Poluarea atmosferică şi a apelor
Rolul poluării atmosferice este mai redus (1-5%); conţinutul crescut în benpiren al
gazelor de eşapament poate explica incidenţa crescută a unor cancere în mediul urban.
4. Medicamentele
Medicaţia citotoxică antineoplazică prezintă un risc crescut de cancer. Cancerele
secundare survin după o perioadă de latenţă în special în urma tratamentelor citostatice
efectuate în perioada copilăriei. Se estimează că 3-12% din copii trataţi pentru cancer vor
dezvolta un nou cancer în următorii 20 de ani. O parte din aceste neoplazii secundare se
datorează unei susceptibilităţi genetice crescute.
Factori infecţioşi
1. Virusuri
Studiile epidemiologice au constatat implicarea unor virusuri în producerea unor
forme de cancer. Ex. Virusul Epstein-Barr în cancer de rinofaringe şi limfom Burkit,
virusurile hepatitice în hepatocarcinoame, papilomavirusurile umane în cancerul de col uterin,
penis, vulva, HIV în limfoame mai ales cerebrale, sarcom Kaposi, etc. Virusurile acţionează
sinergic cu alţi factori fizici sau chimici; ele nu realizează transformarea în toate celulelel, dar
transformarea se transmite generaţiilor următoare de celule.
2. Paraziţi
Unii paraziţi întâlniţi preponderent în anumite regiuni geografice au fost asociaţi cu
incidenţa crescută a unor cancere: schistostoma haematobium – cancerul vezicii urinare pe
valea Nilului, clonorchis sinersis – cancer de căi biliare în China; trichomonas – cancer de col
uterin
3. Bacterii
Helicobacter pilori a fost implicat in etiopatogenia neoplasmului gastric alătruri de alţi
factori.
4. Fungi
Infecţia candidozică a fost citată ca factor de risc în producerea cancerului de col uterin.

12
 FACTORI DE RISC COMPORTAMENTALI
Factorii de risc comportamentali implicaţi în apariţia bolii canceroase sunt: fumatul,
alcoolul, dieta, comportamentul sexual şi reproductiv, stressul, etc.
Fumatul
Peste 25-40% din decesele prin cancer sunt atribuite fumatului. Fumatul este corelat în
special cu cancerul bronhopulmonar dar şi cu cel al cavităţii bucale, faringelui, vezicii urinare,
laringelui, esofagului, colului uterin. Riscul depinde de intensitatea fumatului, vârsta la debut,
durata în timp, numărul ţigărilor, etc. Fumatul pasiv este de asemenea implicat in apariţia unor
cancere. Mestecatul tutunului este şi el implicat în cancerul cavităţii bucale. Sistarea
fumatului determină descreşterea incidenţei cancerului pulmonar.
În fumul de ţigară se găsesc în principal trei categorii de substanţe cu acţiune
carcinogenă: hidrocarburi policiclice aromatice, nitrozamine, amine aromatice, dar şi o serie
de alţi compuşi cu acţiune posibil carcinogenă: nichel, cadmiu, poloniu, uretan, formaldehidă,
etc.
Alcoolul
Consumul de alcool este legat de apariţia cancerelor de laringe, esofag, ficat, cavitate
bucală, faringe. Alcoolul şi fumatul au acţiune sinergică în determinarea apariţiei cancerelor
de limbă şi esofag. Acţiunea sa depinde de asemenea de intensitatea şi durata expunerii.
Dieta
Unele alimente sunt direct sursă de carcinogeni sau procarcinogeni: compuşi din
plante precum ceaiul, cafeaua, produşi chimici, microbieni sau fungici apăruţi în timpul
preparării sau conservării alimentelor, aditivi alimentari (coloranţi sintetici, îndulcitori,
condimente), produşi contaminanţi (conservare prin fum, pesticide, erbicide).
O altă categorie de alimente favorizează formarea carcinogenilor: excesul de sare
poate favoriza pariţia cancerului gastric, esofagian; excesul de grasimi favorizează cancerul
de colon, rect, sân, endometru; excesul de colesterol poate duce la un hiperestrogenism cu
creşterea riscului de cancer mamar şi de endometru; conţinutul crescut în proteine al
alimentaţiei favorizează proliferarea epiteliului intestinal prin intermediul amoniacului, care
intensifică rata de proliferare şi scurtează durata de viaţă a celulelor epiteliale favorizând
oncogeneza.
În fine s-a descris şi efectul protector al unor alimente prin modificarea efectelor
carcinogenilor. Fibrele vegetale exercită un rol absorbant asupra substanţelor carcinogene şi
prin stimularea peristaltismului protejează de cancerul colorectal. De asemenea sunt o serie de

13
constituenţi alimenari cu rol antioxidant: seleniu, calciu, vitamina C, vitamina A. Vitamina D
are rol antiproliferativ direct prin favorizarea diferenţierii celulare normale. Vitaminele din
grupul B favorizează activarea metabolismului celular detoxifiant.
Comportamentul sexual şi reproductiv
Vârsta precoce a menarhei, vârsta tardivă a menopauzei sau absenţa sarcinilor prin
expunerea mai îndelungată la estrogeni determină un risc crescut de cancer mamar.
Cancerele uterine, ovariene şi mamare sunt mai rare la femeile cu mulţi copii şi la cele
cu sarcini la vârste tinere.
Cancerul de col uterin este asociat cu promiscuitatea sexuală, cu contacte sexuale
frecvente, la vârste precoce, cu parteneri multipli.
Sressul
Reprezintă un factor de risc care este atât endogen cât şi exogen, cunoscut ca fiind
asociat cu creşterea incidenţei cancerului fără a se fi determinat o cauză precisă.

FACTORII DE RISC CONSTITUŢIONALI

Factorii de risc constituţionali, endogeni, permit identificarea persoanelor cu risc
crescut şi măsuri de depistare precoce, dar nu şi realizarea unei profilaxii primare, deoarece
aceştia nu pot fi de regulă înlăturaţi. Ei intervin în apariţia a 10-20% din cancere.
Terenul genetic
Frecvenţa cancerelor umane determinate genetic este apreciată între 5 şi 10%. În
cadrul cancerelor determinate genetic se deosebesc forme ereditare) cancere moştenite, cu
transmitere directă) şi forme cu prdispoziţie familială. Acetse forme ereditare se
caracterizează prin frecvenţa crescută la membrii familiei, apariţia la vârste tinere şi caracterul
multifocal sau bilateral. Există situaţii în care se transmite direct procesul malign, situaţii în
care se transmite o genă modificată care determină predispoziţie la apariţia cancerului şi
situaţii în care se transmit afecţiuni cu potenţial mare de malignizare cum sunt polipoza
colonică, neurofibromatoza, sindroamele de instabilitate cromozomială, etc.
Factorii hormonali
Excesul de estrogeni şi prolactină şi deficitul de progesteron preispun la cancer mamar
(menarha precoce, menopauza tardivă, vârsta înaintată la prima sarcină, nuliparitatea).
Criptorhidia predispune la cancer testicular.
Diabetul predispune la cancer de endometru.
Hiper sau hipotiroidia pot predispune la cancer mamar.
Hipotiroidismul de durată poate duce la cancer tiroidian.

14
 Factori imunologici
Cancerul apare cu o frecvenţă crescută la cei cu deficite imune congenitale sau
dobândite, permanente sau temporare (vârstnici, convalescenţa prelungită a unor boli, stress,
tratamente imunosupresoare, etc.)

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Abeloff D. Martin & co. – Clinical Oncology 4th edition, ed. Elsevier Churchill
Livingstone 2006
2. Nicolae Ghilezan – Oncologie generală Editura Medicală 1992
3. F Larra & co. Manuel de cancerologie, Nouvelle edition, 2000
4. R. E. Pollock & co. – UICC Manual of Clinical Oncology, 8th edition, UICC, 2004
5. Vincent T. DeVita et all – Cancer Principles & Practice of Oncology, 2005

15
 PREVENTIE ŞI DEPISTARE ÎN CANCER
Conf. Dr. Monica Dragomir

Cancerul este o cauză importantă de deces la nivel mondial: 2 milioane de decese prin
cancer/an. În Europa sunt diagnosticate 3 milioane de cazuri noi/an, şi sunt 6 milioane de
bolnavi care trăiesc cu cancer. Decesele prin cancer reprezintă 24-27% din totalul deceselor la
bărbaţi şi 21-28% din totalul deceselor la femei. Cele mai frecvente localizări ale cancerelor
sunt: cancerul mamar la femei, cencerele de prostată şi plămân la bărbaţi, cancerele de colon
şi rect la ambele sexe. Cancerul pulmonar este cea mai frecventă cauză de deces prin cancer.
În Europa: rata supravieţuirii la 5 ani a pacienţilor cu cancer este de 30-60%.
Există confuzii de termeni inclusiv în lumea medicală, legat de noţiunile de prevenţie
şi depistare.
Prevenţia primară constă în lupta împotriva expunerii la carcinogenii cunoscuţi şi
diminuarea cauzelor care au ca efect scăderea incidenţei cancerelor. Astfel, lupta contra
fumatului, alcoolismului, a obiceiurilor alimentare cu risc pentru cancer, a expunerii
prelungite la soare, fac parte din prevenţia primară.
Depistarea este descoperirea unui cancer înaintea apariţiei semnelor clinice ale bolii.
Se bazează pe recunoaşterea unui semn imagistic (ex: mamografie) sau biologic (ex:
depistarea hemoragiilor oculte în scaun) şi anticipează diagnosticul obişnuit printr-un test care
trebuie bine evaluat din punct de vedere al sensibilităţii şi specificităţii.
Diagnosticul precoce este identificarea unei tumori prin autoexamen sau prin examen
medical de la primele semne clinice. Din nefericire există de multe ori un interval de timp
între debutul real al unei tumori şi semnele clinice de debut. Descoperirea medicală a unei
tumori mamare deja constituite nu este depistare în adevăratul sens al cuvântului ci doar un
diagnostic precoce.
Prevenţia secundară constă în tratamentul stărilor precanceroase, recunoscute în
prealabil prin acţiuni de depistare sau prin diagnostic precoce. Tratamentul stărilor
precanceroase ale cancerelor invazive reduce incidenţa acestora. De exemplu depistarea prin
citologie cervico-vaginală a displaziilor de col uterin permite tratarea acestora, ceea ce
reprezintă prevenţia secundară în cancerul infiltrativ de col uterin.
Prevenţia terţiară este considerată de OMS prevenţia sechelelor terapeutice şi
reinserţia profesională a bolnavilir trataţi. Prevenţia terţiară este favorizată de diagnosticul cât
mai precoce al cancerelor. Un exemplu clasic este cancerul de sân, care depistat în stadii
incipiente poate fi tratat conservator şi nu radical (mastectomie).

16
 PREVENTIA CANCERELOR
Recomandări ale grupurilor de experţi cancerologi (WCRF: The World Cancer
Research Fund şi AICR: American Institute for Cancer Research) în ceeea ce priveşte
prevenţia primară în cancer:
 Descurajarea producţiei, promovării şi consumului de tutun
 Consum moderat de alcool.
 Evitarea expunerii excesive la soare.
 Respectarea măsurilor de protecţie a muncii în activitatea profesională.
 Recomandări legate de dietă şi stil de viaţă:
- Alimentaţie variată, bazată pe fructe şi vegetale,
- Menţinerea greutăţii normale
- Activitate fizică
- Regim alimentar « anticanceros »
Tabagismul şi cancerul.
Importanţa prevenţiei primare în ceea ce priveşte fumatul (a nu fuma) rezultă din
datele statistice de ultimă oră (UICC 2005):
- 35% din decese la bărbaţi şi 13% din decese la femei cu vârste între 35-69 ani în ţările
dezvoltate se datorează fumatului
- 16% din bolnavii diagnosticaţi anual cu cancer şi 30% din cei care mor prin cancer sunt
fumători
Se estimează că în anul 2020 unul din trei decese la adulţii din întreaga lume este de
aşteptat să fi fost produs de fumat.
Fumatul de ţigări se află în relaţie cu decesele prin cancere cu localizare la nivelul
cavităţii bucale, esofagului, faringelui, laringelui, plămânului, pancreasulu şi vezicii biliare.
Sunt asociate cu fumatul activ şi pasiv cancerul pulmonar, hepatic, cervical, cancerul
sinusurilor nazale şi leucemia. Cancerele asociate cu fumatul activ nu au legatură cu fumatul
pasiv. Fumatul pasiv se asociază cu cancere care nu au legatură cu fumatul activ şi includ
tumori cerebrale, mamare, ale glandelor endocrine şi limfoame.
Lupta contra fumatului are trei aspecte:
- convingerea copiilor între 10- 12 ani de a nu fi tentaţi de fumat
- convingerea fumătorilor de a nu mai fuma
- protejarea nefumătorilor şi în particular a copiilor de riscul tabagismului pasiv

17
 Medicul de familie joacă un rol important şi trebuie reamintit că exemplul de sine este
mai convingător decât mijloacele persuasive. Medicul şcolar are deasemenea un rol deosebit
de important în atingerea dezideratelor enumarate deoarece modul de viaţă şi comportamentul
depind nu numai de influenţa familiei ci şi de sistemul educativ. Experienţa arată un impact
nesemnificativ al mesajelor imperative sau moralizatoare de a nu fuma. Medicul poate ajuta
prin recomandarea unor metode prin care pacientul poate contracara dependenţa de tutun:
guma de mestecat cu nicotină, psihoterapie, acupunctură, terapie de grup,etc.
Alimentaţia şi cancerul
Substanţe din alimente care sunt dovedit carcinogene:
 Hidrocarburi aromatice policiclice în alimentele afumate sau arse;
 Aflatoxine în alune
 Compuşii N-nitrozo formaţi din nitriţi, în carne şi legume
 Acetaldehida în băuturile alcoolice
 Acrilamida în alimentele bogate în carbohidraţi prăjite sau coapte
În realitate boala nu este produsă exclusiv de carcinogeni, ci mai ales de dietele
occidentale moderne- consistente, dar sărace în fructe şi legume.
Cancerul poate fi prevenit în majoritatea cazurilor. Cauzele principale ale cancerului
sunt fumatul şi dieta inadecvată. Între 30-40% din totalul cazurilor de cancer pot fi prevenite
printr-o dietă adecvată, prin activitate fizică şi prin menţinerea unei greutăţi corporale optime.
Raportat la incidenţa actuală, o dietă adecvată poate preveni anual 3-4 milioane de cazuri de
cancer. Regimurile care conţin cantităţi mari de legume şi fructe variate pot preveni ≥ 20%
din totalul cazurilor de cancer. Menţinînd aportul de alcool în limitele recomandate se pot
preveni ≥ 20% din totalul cancerelor tractului aerodigestiv, colonului, rectului şi sânului.
Cancerul gastric poate fi prevenit printr-o dietă adecvată; cancerul colonic şi rectal poate fi
prevenit prin: dieta adecvată + activitate fizică + greutate în limite normale.
O ţintă realistă a dietei de prevenţie a cancerului este reducerea incidenţei globale cu
10-20% în următorii 20-25 ani.
Modalităţi de reducere a incidenţei cancerului prin dietă promovate de Societatea
Americană de Oncologie Medicală şi Societatea Europeană de Oncologie Medicală :
 Dieta variată, bogată în vegetale (cel puţin cinci porţii de legume şi fructe pe zi). Se vor
consuma legume şi fructe în cantităţi de 400-800 g/zi în 5 sau mai multe porţii/zi, tot
timpul anului

18
 Alte alimente vegetale: se vor consuma diferite cereale, leguminoase, rădăcinoase, 600-
800 g în 7 sau mai multe porţii/zi.
 Se va limita consumul de zahăr rafinat.
 Băuturile alcoolice: consumul de alcool nu este recomandat; dacă se consumă se va limita
la maxim două băuturi/zi pentru bărbaţi şi una pentru femei (o băutură = 250 ml bere, 100
ml vin, 25 ml băutură tare)
 Sarea: se va limita consumul alimentelor sărate şi folosirea sării la gătit. Se vor folosi
plante aromate şi mirodenii.
 Suplimentele nutritive în alimentaţie: Alimentele vor suferi o prelucrare termică minimă.
 Menţinerea greutăţii corporale normale. Se va evita atât subponderalitatea cât şi
supraponderalitatea. Se va limita creşterea în greutate la maturitate la maxim 5 kg.
 Activitate fizică zilnică moderată:
≥30 minute 5 zile/săptămână pentru adulţi
≥ 60 minute 5 zile /săptămână pentru copii şi adolescenţi
 Conservarea: se va folosi refrigerarea pentru păstrarea alimentelor perisabile (nu se vor
conserva alimente prin sărare sau afumare).
 Aditivi şi reziduuri (“E”- uri): când nivelul aditivilor, impurităţilor şi a altor reziduuri este
ajustat corect, prezenţa acestora în alimente şi băuturi nu este periculoasă. Utilizarea lor
necorespunzătoare poate dăuna sănătăţi (aceasta se întâmplă mai ales în ţările în curs de
dezvoltare din cauză că nu există un control eficient al adaosurilor alimentare).
 Prepararea: se va evita prăjirea cărnii şi peştelui.
Se vor consuma doar ocazional: carne şi peşte preparate la grătar direct în foc, carne
conservată şi afumată.
Alcoolul şi cancerul
Legătura dintre consumul de alcool şi cancerele tractului digestiv superior (cavitate
bucală, faringe, laringe, esofag) este bine demonstrată. De asemenea, există dovezi privind
relaţia dintre consumul de alcool şi cancerul hepatic. Pare probabilă legătura dintre ingestia de
alcool şi cancerul mamar şi rectal.
Nu există dovezi convingătoare privind relaţia dintre consumul de alcool şi cancerul
vezicii urinare. Nu a fost demonstrată nici o legătură între alcool şi cancerele gastric,
pancreatic, prostatic şi renal.
Lupta contra alcoolismului nu este mai puţin dificilă decât lupta contra fumatului,
chiar dacă pare mai uşor să recomanzi moderaţia (în consumul de alcool) decât abstinenţa (în

19
fumat). Medicul de familie joacă şi în acest sens un rol deosebit de important prin
disponibilitatea sa şi prin influenţa pe care o are asupra familiei şi anturajului. Moderaţia în
ceea ce priveşte alcoolul înseamnă a nu se depăşi consumul de o băutură/zi pentru femei (o
băutură = 250 ml bere, 100 ml vin, 25 ml băutură tare).
Expunerea excesivă la radiaţii ultraviolete
Medicii trebuie să ştie că expunerea excesivă la ultravioletele solare, adesea
recomandată copiilor în primii 10 ani de viaţă, este una dintre cauzele majore care au condus
la creşterea incidenţei melanomului malign. Trebuie evitată expunerea la soare în special între
orele 12- 16. În timpul expunerii se vor utiliza creme ecran cu factor de protecţie cel puţin 12.
Aceste măsuri sunt imperative la persoanele blonde, roşcate, şatene, cu ten deschis.
Respectarea măsurilor de protecţie a muncii
Acestea sunt obiectul activităţii medicinei muncii. Medicii care lucrează în acest
domeniu au obligaţia de a cunoaşte factorii de risc profesionali, de a informa asupra riscurilor
individuale şi colective. Identificarea substanţelor cancerigene se face în permanenţă. În
colaborare cu medicul de familie, persoanele care au lucrat în medii cu substanţe cunoscute a
fi cu risc cancerigen, trebuiesc urmărite şi după pensionare, deoarece manifestările unei
afecţiuni maligne pot apare la intervale mari de la expunere.

PRINCIPII ŞI STRATEGII ÎN DEPISTARE

Depistarea (screening sau triaj) este identificarea unui cancer înaintea apariţiei
semnelor clinice ale bolii prin aplicarea unui test medical populaţiei asimptomatice.
Depistarea diferă de diagnostic, care reprezintă ansamblul de mijloace utilizate în stabilirea
etiologiei precise pornind de la un simptom.
Există două forme de depistare: depistarea individuală şi depistarea în masă.
În depistarea individuală, efectuarea testului medical este cerută de medicul specialist
sau medicul de familie sau uneori este recomandată la cererea pacientului. Depistarea
individuală este orientată de factorii de risc. Această formă de depistare trebuie să cuprindă un
procent mic din populaţie deoarece eficienţa raportată la sănătatea publică este redusă.
Temenul mai corect ar fi acela de depistare neorganizată, spontană.
Depistarea în masă este un act de sănătate publică. El se aplică populaţiei dintr-o
anumită arie geografică, prin convocare individuală. Testul aplicat are ca scop împărţirea
populaţiei în două subgrupe:
- un grup cu test negativ (cel mai important)
- un grup cu test pozitiv

20
 Testul pozitiv nu semnifică prezenţa bolii ci impune efectuarea altor investigaţii
complementare pentru afirmarea sau infirmarea diagnosticului de cancer.
Depistarea în masă este un screening bazat pe un program, care implică un buget
definit prealabil şi evaluarea rezultatelor la intervale de 10- 15 ani.
Criterii de îndeplinit pentru instituirea unui program de depistare:
 Boala trebuie să fie curabilă.
Acest lucru nu este valabil în toate cancerele. Cancerul în care se aplică depistarea
precoce trebuie să aibe o prevalenţă mare în stadiul infraclinic. Acest parametru depinde de
istoria naturală a bolii, particulară fiecarei tumori. În unele cazuri perioada infraclinică a bolii
este lungă şi în cursul ei apar metastazele. Datorită acestor particularităţi evolutive, depistarea
cancerului bronhopulmonar este extrem de dificilă.
 Testul de diagnostic .
• Sensibilitate: număr mic de rezultate fals negative la bolnavi
- probabilitatea ca un test sa fie (+) la persoanele bolnave
• Specificitate: număr mic de rezultate fals pozitive
- probabilitatea ca un test sa fie (-) la persoanele care nu sunt bolnave
• Fiabilitate: rezultate valide;
Clasificarea corecta a populaţiei investigate în persoane cu/ fără boală
• Acceptat de populaţie, simplu, nedureros
• Valoare de predicţie pozitivă:
- probabilitatea ca persoana să fie bolnavă când testul este pozitiv
• Valoare de predicţie negativă:
- probabilitatea ca persoana să nu fie bolnavă când testul este negativ
• Randament bun:
- Scăderea mortalităţii prin cancerele depistate în grupul populaţional în care a fost
aplicat
 Diagnostic şi tratament.
Trebuie să existe tratament eficient, acceptabil şi lipsit de riscuri pentru stările
precanceroase sau boala în stadii incipiente. Tratamentul precoce trebuie să fie mai eficient în
reducerea mortalităţii sau morbidităţii decât tratamentul început după manifestarea evidentă a
bolii. Depistarea trebuie să aibă un randament bun, adică scăderea mortalităţii prin cancerele
depistate în grupul populaţional în care a fost aplicat. Trebuie demonstrat beneficiul colectiv
raportat la resursele economice care sunt utilizate.

21
 Rolul medicului de familie în acţiunile de depistare este foarte important, în special în
ceea ce priveşte impactul psihologic şi acceparea testului de depistare. În afara rolului pe care
îl joacă în realizarea anumitor examene medicale, activitatea medicului de familie este
fundamentală în ceeace priveşte reuşita programului de depistare în masă. Acceptarea unei
acţiuni de depistare depinde de comportamentul şi atitudinea medicală. Coerenţa informaţiilor
furnizate populaţiei este esenţială. Medicul de familie este acela care trebuie să răspundă la
toate întrebările pe care şi le pun oamenii care urmează să fie supuşi testelor de depistare.
Atenuarea tuturor reacţiilor emoţionale şi afective implică multă atenţie şi experienţă. A te
supune unei acţiuni de depistare înseamnă o anticipare psihologică a evoluţiei propriei
sănătăţi. Îngrijorarea pe care o inspiră cancerul trebuie să devină motivaţia puternică a
depistării. În unele cazuri măsurile de depistare fac ca individul să capete conştienţa că există
posibilitatea de a avea boala. Astfel, depistarea poate fi interpretată ca o modalitate prin care
este demonstrat faptul că eşti sănătos, dar şi prin care ştii că eşti bolnav.
Mijloace de depistare
Principalele mijloace de depistare pot fi grupate în 5 categorii de interes inegal în
funcţie de cancerul de depistat: clinice, radiologice, endoscopice, biologice şi citologice.
 Mijloacele clinice de depistare sunt reprezentate de autoexamen şi examenul clinic
medical, care în realitate aparţin mai mult diagnosticului precoce decât depistării. Se
consideră totuşi că autoexamenul şi examenul clinic al sânului (efectuat de medic), tactul
rectal pentru cancerul de prostată, inspecţia leziunilor cutanate sunt mijloace ale practicii
medicale curente de depistare.
 Metodele radiologice sunt printre cele mai performante. Exemplul cel mai bun este
mamaografia, a cărui randament în depistarea cancerului mamar este superior examenului
clinic al sânului.
 Metodele endoscopice au avantajul de a corespunde satisfăcător criteriului de eficacitate,
raportat la sensibilitate şi specificitate. Din păcate au dezavantajul acceptabilităţii reduse şi
a unui cost ridicat.
 Metodele biologice care suscită un mare interes public sunt în realitate de interes medical
redus în practica cotidiană. Markerii biologici nu pot fi utilizati nici ca metodă de
diagnostic, cu atât mai puţin ca metodă de depistare a celor mai frecvente cancere (pălmân,
sân, colo-rectal). Markerii tumorali nu au întotdeauna nivele crescute paralel cu stadiul
evolutiv al bolii. Negativitatea lor nu poate fi interpretată ca absenţa bolii, rezultatele fals
negative sunt frecvente.

22
 Examenul citologic a permis realizarea unuia dintre cele mai fiabile teste de depistare încă
din începuturile activităţii de screening: frotiurile cervico-vaginale pot depista nu numai
cancerele colului uterin ci şi stările precanceroase precursoare. Tehnica citologiei
exfoliative a fost practicată cu mai puţin succes şi în alte localizari ale cancerelor: cancer
bronşic, cancer esofagian, cancer de vezică urinară.
Evaluarea economică a acţiunii de depistare
Această evaluare este dificilă. Este greu de făcut un raport cost/eficienţă. Depistarea
produce o scădere reală a mortalităţii sau doar o supravieţuire aparentă care reprezintă
perioada de anticipare a diagnosticului care ar fi fost pus în mod obişnuit. Studii
epidemiologice riguros controlate, care au făcut comparaţie cu grupuri martor au arătat că
depistarea poate reduce real mortalitatea prin cancere, în proporţii variabile în funcţie de
localizarea canceroasă. Astfel s-a arătat că mamografia a redus cu 37% mortalitatea prin
cancer mamar şi citologia cervico-vaginală a redus mortalitatea prin cancer de col uterin cu
90%. Acesta este o evaluare a eficacităţii depistării exprimate în termeni medicali. Studii
economice de tip cost-avantaj şi cost-beneficiu sunt paramentri care ţin de factorii socio-
economici :calitatea vieţii, productivitate, preţ economic al vieţii umane,etc.

ATITUDINI PRACTICE DE PREVENŢIE ŞI DEPISTARE ÎN

PRINCIPALELE LOCALIZĂRI ALE CANCERULUI
Depistarea precoce nu poate fi făcută sub forma depistării în masă în toate cancerele.
Sunt doar câteva localizări în care sunt îndeplinite criteriile necesare instituirii unei acţiuni
organizate de screening astfel încât rentabilitatea să fie certă. Eficienţa screening-ului pentru
cancerul mamar, col uterin şi colo-rectal este bine documentată în prezent. Nu există nici o
dovadă că screening-ul pentru cancerele de prostată, ale regiunii capului şi gâtului sau
melanom cutanat ar reduce numărul deceselor produse prin cancerele cu aceste localizări. Nu
există dovezi că screening-ul pentru cancerul pulmonar este eficient. În acest tip de cancer
prevenţia primară (A NU FUMA) poate reduce incidenţa cu până la 90%.
Cancerul colului uterin este unul dintre modelele de prevenţie şi depistare. Este un
cancer curabil în stadiu precoce a cărui istorie naturală este cunoscută. Se admite că între faza
de displazie şi cancer in situ este un interval de 3-5 ani, între faza de cancer in situ şi cancer
invaziv un interval de 5-10 ani. Se poate interveni eficient atât în ceea ce priveşte prevenţia
cât şi depistarea. Eficienţa unei metodologii riguroase este incontestabilă: în Suedia cancerul
de col uterin era a 3-a cauză de mortalitate prin cancer la femei şi este în prezent a 14-a.

23
Preventia primară este reprezentată de informarea populaţiei despre factorii de risc în scopul
de a fi evitaţi:
-debutul precoce al activităţii sexuale
-parteneri sexuali multipli (creşte riscul de infecţie cu viruşi cu transmitere sexuală)
-virusuri cu transmitere sexuală (HPV- human papillomaviruses, virusul herpetic genital pot
cauza creşterea anormală a celulelor din endocervix; ei acţionează împreună cu alţi factori)
În prezent: depistarea precoce şi tratamentul leziunilor precanceroase rămâne cel mai eficient
mod de prevenire a cancerului cervical.
Depistarea prin citologie cervico-vaginală este elementul fundamental al luptei contra
cancerului de col uterin. Orice medic generalist, de familie trebuie să ştie cum se efectuează
citologia cervico-vaginală. Din păcate majoritatea sunt efectuate de ginecologi doar cu ocazia
consulturilor solicitate.
Testul Papanicolau (Pap smears) este un test simplu, nedureros care detectează celulele
anormale de la nivelul colului şi endocolului uterin. Cu periuţe fine se recoltează celule de la
nivelul colului şi fundurilor de sac vezico-uterin şi Douglas. Se întind frotiuri care sunt
colorate şi examinate la microscop pentru depistarea modificărilor celulare. Senzitivitatea
testului este de 51%, specificitatea de 98%. Reducerea mortalităţii prin cancer de col uterin
este de 90%
Frecvenţa cu care trebuie efectuat examenul citologic cervico-vaginal în scopul depistării
cancerului de col uterin este următoarea: la începerea vieţii sexuale, un an mai târziu şi dacă
primele două examene sunt normale, din 3 în 3 ani până la 65 de ani. În cadrul acestui tip de
investigaţie clasificarea consacrată Babeş- Papanicolau face distincţie între 5 tipuri de frotiuri:
1- normal; 2- benign; 3- suspect; 4- celule maligne izolate; 5- celule maligne în placard (Tabel
1). Modern se acordă importanţă mai mare clasificării în funcţie de gradul de diplazie:
displazie uşoară, moderată şi severă. (Tabel 2) Clasa 3 de frotiu, suspect şi displaziile
trebuiesc investigate prin biopsii dirijate cu colposcopie
Prevenţia secundară este cea mai bună dovadă de eficacitate a depistării cancerului de col
uterin. De fapt depistarea recrutează mai puţin cancerele invazive de col uterin şi în mai mare
măsură stările precursoare, a căror tratament înseamnă prevenţie secundară. Astfel, cancerul
infiltrativ de col uterin devine mai rar dacât displaziile şi cancerele in situ. Cancerele de col
uterin in situ pot fi tratate conservator, prin conizaţie, ceea ce conservă capacitatea de
procreere.

24
 În ceea ce priveşte alte cancere genitale (endomentru, ovar) metodele citologice,
biologice, ecografice propuse pentru depistare sunt în studiu dar nu au intrat în practica
curentă de depistare.

25
 Tabel 1 : Interpretarea citologiei cervico-vaginale: testul Babeş- Papanicolau
Clasa Descriere
I Fără celule anormale
II Citologie atipică , dar fără caractere de malignitate
III Citologie sugestivă , dar nu concludentă pentru maligniatate
IV Citologie sugestivă pentru malignitate
V Citologie concludentă pentru malignitate
Papanicolaou, 1954

Tabel 2: Echivalenţe moderne în interpretarea citologiei cervico-vaginale

Sistem Papanicolau Organizaţia Mondială a CIN Sistem Bethesda
Sănătăţii (OMS)
Clasa I În limite normale
Clasa II Modificări celulare
benigne; ASC
Clasa III Displazie uşoară CIN 1 SIL de grad scăzut
Displazie moderată CIN 2
Displazie severă
CIN 3 SIL de grad înalt
Clasa IV Carcinom in situ CIN 3

Clasa V Carcinom microinvaziv Carcinom Carcinom invaziv

Carcinom invaziv invaziv

CIN: neoplazie intraepitelială cervicală; ASC:celule scuamoase atipice;

SIL: leziuni intraepiteliale scuamoase
Papanicolau (1954), Riotton et al. (1973), Richart (1968, 1973), Solomon et al (2002)

Cancerul mamar este un cancer frecvent. Rata de mortalitate este stabilă deoarece
incidenţa creşte anual şi beneficiile progreselor terapeutice nu au fost spectaculoase în acest
sens. Tratamentele moderne au influenţat într-o bună măsură calitatea vieţii (tratamentele
conservatoare) dar nu şi durata de supravieţuire. În ipotezele cele mai optimiste beneficiul
terapeutic adus de tratamentele adjuvante se concretizează în scăderea mortalităţii cu 20%,
adică o creştere cu 10% a curbei de supravieţuire raportat la un procent de vindecări de 65%-

26
70%. Decesele în cancerul mamar survin ca urmare a diseminării metastatice, a cărei
probabilitate creşte direct proporţional cu întârzierea diagnosticului şi iniţierii tratamentului.
Cecetările asupra istoriei naturale a bolii au arătat că începerea tratamentului mai devreme cu
un an reduce teoretic riscul de micrometastaze la distanţă cu 30%. Această ipoteză a fost
confirmată de rezultatele programelor de depistare.
Prevenţia primară a cancerului de sân nu este încă cunoscută. Factorii de mediu
implicaţi în carcinogeneza sânului nu permit până în prezent o intervenţie eficientă. Se
cunoaşte rolul protector al progesteronului în mastopatiile benigne, dar studiile clinice nu au
demonstrat că administrarea prelungită de progesteron scade riscul de cancer de sân. În anii
1990 s-a studiat valoarea chemoprevenţiei cu derivaţi de vitamina A şi tamoxifen.
Tamoxifenul, un antiestrogenic eficient în cancerul mamar metastazat are efecte secundare
care impun prudenţă în studiile prospective.
Diagnosticul precoce al cancerului mamar face apel la recunoaşterea semnelor clinice
de către bolnav (autoexamen) sau de către medic (examen medical). Este semnificativă
constatarea că 90% din cazurile de cancer mamar sunt diagnosticate în urma adresării la
medic de către bolnavă. Practica autoexaminării sânului şi examenul medical al sânului pot
anticipa cu câteva luni momentul diagnosticului şi reprezintă tehnici de depistare.
Autoexamenul sânului (autoinspecţie, autopalpare) este încă controversat. Este prezentat de
obicei ca o metodă simplă, ieftină, acceptată uşor de populaţie. Realitatea nu trebuie privită
prea optimist, deoarece autoexamenul sânului trebuie învăţat, ceeace poate fi o sursă de
îngrijorare. Este fără îndoială o practică utilă, între examenele făcute de medic sau între
mamografii. Practicată izolat, fără examen medical sau mamografii, este de sperat o reducere
a mortalităţii cu 10%-15%. Promovarea tehnicii de autoexamen al sânilor nu trebuie făcută în
detrimentul examenului clinic medical şi mamografiei.
Examenul medical al sânului este net superior ca eficienţă în depistarea cancerului de sân
faţă de autoexamenul sânului. Performanţa examenului medical depinde de dimensiunea
sânilor, sediul şi caracteristicile histopatologice ale tumorii. Estimarea reducerii mortalităţii
prin utilizarea acestei metode de depistare este de 20%- 25%. Eficienţa se pare că a fost
supraevaluuată comparativ cu mamaografia, mai ales în condiţiile progreselor recente
înregistrate de această tehnică imagistică. Examenul clinic medical al sânului este recomandat
de 2- 3 ori pe an, încercând să acopere supravegherea în intervalul de timp de 2-3 ani între
mamografii.
Mamografia are cel mai important rol în depistarea cancerului mamar. Rolul mamografiei
este preponderent în depistarea cancerelor infraclinice. Până în prezent nici o altă tehnică

27
imagistică nu a furnizat rezultate comparabile. Cancerele descoperite prin mamografii (fără
manifestări clinice) au invazie ganglionară axilară în procent de 25% comparativ cu tumorile
manifeste clinic, în care procentul de afectare ganglionară axilară este între 45% şi 55%.
Estimarea programelor de depistare a arătat o scădere a mortalităţii cu 30%- 35%, la grupele
de vârsta 50- 70 ani. Există 2 practici de depistare a cancerului mamar: depistarea individuală
şi depistarea în masă.
Depistarea individuală constă în mamografii efectuate la indicaţia medicului de familie,
generalist, sau specialist sau solicitat de pacient. Programele de depistare ale cancerului
mamar recomandă mamografia la 2-3 ani. Nu este recomandat abuzul în sensul efectuării
mamografiilor multianual. Nu se recomandă mamografii înaintea vârstei de 40 de ani decât în
cazul în care există antecedente familiale.
Depistarea în masă este diferită atât ca principii cât şi ca mod de realizare. Este vorba de un
act de sănătate publică, într-un teritoriu geografic bine stabilit care se desfăşoară conform unei
metodologii riguroase. Testul de depistare nu are ca scop diagnosticul bolii ci de a separa
populaţia în două grupuri:
 Un grup în care testul este negativ: mamografia va fi repetată la 2 ani
 Un grup în care testul este declarat pozitiv, la care se vor practica investigaţii
suplimentare care pot diagnostica leziuni benigne, stări precanceroase, cancere in situ
sau cancere infiltrative.
Numărul testelor pozitive este în medie de 5%- 10% din totalul testelor practicate.
Reuşita unui astfel de program implică participarea populaţiei în procent de cel puţin 65%.
Cancerul bronhopulmonar.
Încă din 1985 cancerul bronşic se afla pe primul loc la mortalitate. Incidenţa sa este în
creştere şi formele inoperabile sunt din ce în ce mai frecvente. Dacă sunt analizate prevenţia şi
depistarea în aceasta formă de cancer se constată un paradox:
- prevenţia este extrem de simplă (întreruperea fumatului), dar foarte greu de realizat
în practică
- depistarea prin radiografie este foarte uşor de realizat şi acceptată de populaţie, dar
nu influenţează rata mortalităţii.
Prevenţia cancerului bronhopulmonar prin lupta contra tabagismului trebuie să fie o
prioritate pentru toţi medicii, indiferent de domeniul în care lucrează. Implicarea medicilor în
lupta împotriva fumatului nu este suficientă, dacă acţiunea nu este continuată în familie,
societate şi mediul educativ. Responsabilitea puterii politice este deasemenea importantă.
Măsuri ca: interzicerea fumatului în locurile publice, suprimarea reclamelor pentru ţigări,

28
creşterea preţului la ţigări, reducerea cantităţii de gudron, au contribuit pozitiv la scăderea
tabagismului. Comunitatea europeană nu mai subvenţionează cultura tutunului.
Depistarea cancerului bronhopulmonar a făcut obiectul multor studii asupra
radiografiei toracice şi examenului citologic al sputei. Concluziile au fost că rezultatele
obţinute în grupurile de tumori depistate sunt superpozabile cu cele din loturile martor. În
concluzie nu există un beneficiu real asupra supravieţuirii, cu toate că numărul de cazuri
operabile a fost semnificativ mai mare în rândul cancerelor depistate. În cadrul programelor
de depistare s-a constatat că un număr important de cazuri au debutat în intervalele dintre
examenele de depistare. Anticiparea diagnosticului este utilă doar în carcinoamele bronşice cu
creştere lentă, care reprezintă un procent mic din cancerele bronşice.
Cancerul colorectal
Cancerul colorectal este frecvent şi grav. Incidenţa este mare şi rata de curabilitate
globală reală este de 40%. Această cifră contrazice optimismul anumitor statistici
chirurgicale, lucru explicabil şi prin faptul că un număr important de cancere colorectale sunt
inoperabile datorită problemelor legate de vârsta pacientului sau de extensia locală atumorii.
Istoria naturală a bolii permite eficienţa metodelor de prevenţie şi depistare. În 90%
din cazuri, carcinomul este precedat timp îndelungat de prezenţa unei stări precanceroase:
polipul adenomatos. Timpul de dublare tumorală este mare, cu intervale lungi între extensia
locală, ganglionară şi metastazaraea la distanţă. Supravieţuirea la 5 ani este de 80% pentru
tumorile neinfiltrative (stadiul I Dukes), dar de numai 20% pentru tumorile cu afectare
ganglionară (stadiul C- Dukes).
Prevenţia primară. Cancerul colo-rectal este cancerul care poate fi prevenit în cea mai mare
măsură prin dietă şi stil de viaţă. 66%-75% din cazuri pot fi evitate prin dieta şi stilul de viaţă
recomandat (scăderea grăsimilor saturate, alimentaţie bogată în fibre, cereale, fructe şi
legume, etc)
În depistarea cancerelor colorectale modalitatea cea mai eficientă este colonoscopia,
dar este irealist să considerăm acest procedeu aplicabil în afara cazurilor particulare cu factori
de risc (antecedente familiale, polipoza familială). În afara acestor situaţii, colonoscopia este
metoda cea mai performantă de diagnostic la subiecţii simptomatici, dar nu poate fi adoptată
ca metodă de depistare în masă a cancerului colorectal. Au fost studiate alte metode de
preselecţie a cazurilor care să identifice grupul populaţional care necesită investigare şi
supraveghere colonoscopică, la care eficienţa metodei este rentabilă în termeni de sănătate
publică. Căutarea sângerărilor intestinale oculte prin testul « Hemoccult » se pare că răspunde
acestor exigenţe. Studiile efectuate arată că un număr de 2% teste Hemoccult sunt pozitive în

29
populaţia asimptomatică de peste 45 ani. La 6 teste pozitive se găsesc cel puţin 2 polipi
intestinali, 1 cancer şi 3 rezultate sunt fals pozitive. Rezultatele fals pozitive sunt date de
afecţiuni necanceroase sau sunt determinate de utilizarea anumitor medicamente (aspirină,
vitamina C, preparate cu Fe). Utilizată ca modalitate de depistare va diagnostica 3- 4 cancere
la 1000 de colonoscopii; aplicată doar grupului populaţional selectat prin Hemoccult se vor
diagnostica 100 de cazuri de cancere de colon la 1000 de colonoscopii. Se poate reproşa
testului Hemoccult că nu este suficient de sensibil pentru depistarea polipilor a căror ablaţie
permite prevenţia secundară a cancerului de colon, dar sensibilitatea acestui test este mai mare
pentru polipii de peste 2 cm, care reprezintă cel mai mare risc de transformare malignă (20%
din adenoamele de peste 2 cm. diametru sunt transformate malign).
Subiecţii care au beneficiat de o exereză endoscopică a unui polip intestinal sunt
incluşi în grupa cu risc pentru depistare. Acestora le este recomandată o colonoscopie la 1 an
de la intervanţie şi dacă aceasta este normală o colonoscopie la 2-3 ani.
Cancerul de prostata
Incidenţa cancerului de prostată este în creştere, în concordanţă cu creşterea speranţei
de viaţă. Trei din 4 cancere sunt diagnosticate în stadiul C (efracţia capsulei prostatice) sau
stadiul D (stadiu metastazat). Progresele terapeutice previzibile pe termen scurt sunt modeste.
Mijloacele de prevenţie primară nu sunt cunoscute. În consecinţă în acest tip de cancer se
poate acţiona în scopul scăderii mortalităţii prin depistare (prin mijloace paraclinice şi prin
diagnostic precoce (tact rectal).
Studiile clinice de depistare au fost focalizate pe două tehnici . Ecografia transrectală
nu poate fi folosită ca metodă de depistare în masă. Această investigaţie este utilă pentru
orientarea puncţiei bioptice. Antigenul specific prostatic (PSA) este un marker biologic foarte
sensibil. Din păcate el nu este specific cancerului de prostată. Valorile sale cresc şi în
adenomul de prostată (75% din hipertrofiile benigne de prostată sunt însoţite de valori
crescute ale PSA). Pentru valori de sub pragul discriminatoriu (2,5ng) valoarea predictiv-
negativă (probabilitatea de a nu avea boala în absenţa semnelor clinice) este de 95%- 98%.
Acest marker biologic, care este un excelent mijloc de supraveghere a cancerelor de prostată,
nu poate fi utilizat în depistarea în masă.
În lipsa unei modalităţi de depistare în masă se recomandă diagnosticul precoce prin
tuşeu rectal la bărbaţii între 60 şi 70 de ani. Această metodă de depistare individuală trebuie
însoţită de programe de formare şi control al calităţii examenului clinic. Tuşeul rectal permite
identificarea unei tumori macroscopice intraprostatice corespunzând unui cancer în stadiul B.
Consistenţa fermă a adenomului diferă de consistenţa foarte dură a tumorilor maligne. În caz

30
de suspiciune clinică se recomandă dozarea PSA. Diagnosticul de certitudine este precizat
prin biopsie prostatică transrectală, eventual sub control ecografic. Interesul pentru depistarea
individuală rezultă din faptul că supravieţuirea la 5 ani în stadiile B ale cancerelor de prostată
(tumoră fără efracţia capsulei) este de 80%.
Cancerele cutanate
Exista 2 tipuri de cancere cutanate: epitelioame şi melanoame.
Epitelioamele se localizează în zonele anatomice descoperite, cu predilecţie la nivelul
feţei. Sunt mai frecvente la subiecţii expuşi la soare şi în profesiunile care implică contactul
cu hidrocarburi (uleiuri, gudroane). Epitelioamele cutanate sunt tumori frecvente, dar
influenţa lor asupra mortalităţii este mică. Formele bazocelulare sunt malignităţi strict
localizate; formele spinocelulare pot metastaza ganglionar locoregional sau la distanţă. Înainte
de aplicarea măsurilor de protecţie epitelioamele spinocelulare apăreau frecvent la radiologi,
ca o complicaţie a radiodermitei.
Melanomul malign este o tumoră gravă, a cărei frecvenţă s-a dublat în ultimii 20 de
ani. Radiaţiile ultraviolete reprezintă factor predispozant pentru persoanele cu ten deschis.
Localizările cele mai frecvente sunt: la nivelul trunchiului la bărbaţi şi la nivelul membrelor la
femei. Metastazele ganglionare apar precoce. Metastazele la distanţă sunt frecvente,
curabilitatea lor fiind mică sau nulă.
Prevenţia primară a cancerelor cutanate rezultă din atitudinea corectă vis-a-vis de
expunerea la soare. Australienii din Queensland, îngrijoraţi de frecvenţa şi gravitatea
melanoamelor în această regiune au fondat o campanie de prevenţie cu 3 cuvinte cheie:
pălăria, cămaşa şi tubul de cremă protectoare.
Este dificil de interzis expunerea la soare în entuziasmul vacanţelor la mare. Trebuie
în schimb insistat asupra evitării orelor în care radiaţiile ultraviolete B au nocivitate maximă.
Este posibil să fim mai convingători dacă atragem atenţia şi asupra altor efecte negative ale
expunerii la soare: accelerarea considerabilă a îmbătrânirii pilelii şi apariţia precoce a
ridurilor.
Prevenţia secundară a tumorilor cutanate constă în depistare şi tratarea leziunilor
precanceroase în formele lor incipiente. Epitelioamele cutanate sunt precedate de apariţia unor
plăci hiperkeratozice a căror identificare la nivelul feţei este foarte simplă. Tratamente
eficiente: pomezi keratolitice, azot lichid, excizie chirurgicală. Melanoamele maligne apar în
20% din cazuri prin transformarea malignă a unor leziuni nevice preexistente şi în 80% din
cazuri spontan. În forma sa obişnuită, melanomul extins superficial, evoluează într-o manieră
iniţial foarte lentă, având o fază lungă de extensie transversală, care precede infiltrarea în

31
profunzime. Etapa de extensie superficială se poate întinde pe mai mulţi ani şi se pretează
ideal la un diagnostic precoce, inainte de infiltrarea celulelor maligne în straturile medii şi
profunde ale dermului sau de pătrunderea în vasele sanguine, prima fază a diseminării
metastatice. Semnele de malignitate ale unei tumori pigmentate sunt următoarele: creşterea în
dimensiuni, modificarea culorii, policromie, neregularităţi ale marginilor, halou inflamator,
ulceraţii. Biopsia incizională este prohibită. Se recomandă exereza chirurgicală, care permite
vindecarea în procent de 100% din cazurile în care adâncimea leziunii este de sub 0,75 mm. şi
în 75% din melanoamele cu adâncime de sub 2 mm. Persoanele cu risc crescut pentru cancere
cutanate sunt de obicei purtătoare a leziuni nevice multiple cu diametre de peste 5 mm. Dacă
există şi antecedente familiale de melanom malign, probabilitatea de malignizare depăşeşte
50%. « Aluniţele » cu risc de malignizare au de obicei margini şi culoare neregulate, sediu la
nivelul trunchiului şi apar în adolescenţă. Examenul bioptic evidenţiază frecvent semne
histologice de displazie.
Deceniul 1990-2000 a fost deceniul depistării şi preventiei. Rolul medicului de familie
este capital în acest sens.

32
 CELULA CANCEROASĂ ŞI CARCINOGENEZA
Prof. Dr. Rodica Anghel, Dr. Laurenţia Minea

CELULA CANCEROASĂ
Cancerul este reprezentat de o populaţie celulară a cărei creştere scapă de sub
controlul mecanismelor de reglare homeostatică – cu originea într-o celulă suşă transformată
sau în anumite cazuri în mai multe suşe (rar).

Replicare Dezvoltare anarhică Extensie locală

Celula Clon Tumoră
transformată malign
şi la distanţă

Element comun = proliferare celulară necontrolată.

Originea şi selecţia clonală
Evoluţia obişnuită a celulelor stem (suşe) din organism cuprinde:
 Diferenţierea la forme mature
 Autoreplicarea
 Moartea
În anumite situaţii celulele suşe pot suferii mutaţii genetice; rezultă celule
transformate (celule maligne).
Alterarea unei funcţii de bază într-o singură celulă duce prin replicarea acesteia la
apariţia unui clon celular (produs prin metode asexuate).
Teoria care explică apariţia clonului malign dintr-o singură celulă = teoria
monoclonală.
În anumite situaţii originea unui cancer poate fi şi policlonală (ex. unele din cancerele
cu etiologie virală).
Odată cu dezvoltarea cancerului se produc mutaţii adiţionale la celulele fiice; rezultă
subgrupuri dominante, care supravieţuiesc; acestea sunt heterogene.
Subclonele dominante
 Sunt foarte agresive
 Au cel mai mare potenţial de metastazare la distanţă
 Au rezistenţă mai mare la tratament
Celulele fiice ale unor clonuri celulare îşi pot schimba deci gradul de diferenţiere.

33
 Modificări funcţionale ale celulei canceroase în raport cu celula normală
Comparativ cu celulele normale celulele neoplazice prezintă:
 Hipercromatism
 Modificări de formă şi volum ale componentelor celulare
 Mai multe mitoze
 Indici mitotici anormali
 Mai prost diferenţiate
Celula normală se înmulţeşte ca urmare a unor semnale ale proliferării (care pleacă de
la nucleu), unele inhibitoare, altele stimulatoare, aflate în echilibru; aceste semnale ale
proliferării sunt de 3 tipuri:
 Endocrin – la distanţă de celulă
 Paracrin – în vecinătatea celulei secretoare
 Autocrin – în interiorul celulei
De exemplu pentru celulele epiteliale factorul de creştere transformat tip alfa (TGF-
alfa) stimulează proliferarea iar TGF-beta inhibă proliferarea.
În evoluţie celulele canceroase pot căpăta independenţă faţă de factorii de creştere.
Perturbarea reglării ciclului celular determină dereglarea sintezei ADN.
Odată cu dezvoltarea tumorii genomul poate deveni instabil; rezultă o diviziune
celulară asimetrică şi în consecinţă heterogenitate celulară, care permite selectarea clonelor
celor mai agresive.
Celula malignă, spre deosebire de celula normală are capacitatea de a invada ţesuturile
din jur şi de a forma metastaze la distanţă. Formarea unor focare metastatice la distanţă
reflectă progresia tumorii, care indică o schimbare în biologia celulelor tumorale.
 Sistemul de adeziune intercelulară dispare
 Sistemul enzimatic al celulei tumorale permite distrugerea spaţiilor intercelulare şi
a membranelor bazale
 Celulele tumorale au capacitatea de a migra de-a lungul limfaticelor şi în cavităţile
naturale.
Celulele canceroase, în particular cele metastatice au receptori denumiţi integratori sau
integrine care le permit aderarea la substratul celulelor endoteliale sau la structurile
moleculare subjacente; aderarea induce semnale ce pot traversa membrana celulară şi
stimulează sau inhibă diviziunea celulară.

34
 Celulele canceroase scapă de sub controlul mecanismelor normale de multiplicare şi
diferenţiere, capătă o autonomie şi potenţial nelimitat de multiplicare, precum şi caracteristici
diferite de cele ale celulei normale.
Caracteristici şi modificări ale celulelor canceroase
1. Transformarea
2. Alterarea inhibiţiei de contact
3. Modificări ale membranelor
4. Modificări antigenice
5. Modificări genice
6. Modificări cromozomiale
7. Modificări biochimice
1. Transformarea
Reprezintă o modificare fenotipică celulară obligatorie, transmisibilă celulelor
descendente (progeni), tradusă prin modificări morfologice şi capacitatea de a produce noi
tumori dacă celulele respective sunt transplantate la un primitor singenic.
2. Alterarea inhibiţiei de contact
 Alterarea inhibiţiei de contact a mişcării – celulele canceroase nu se opresc la contactul
cu alte celule şi astfel nu mai au o orientare precisă şi se suprapun.
 Alterarea inhibiţiei de contact a diviziunii – la celulele normale diviziunea se opreşte
când se ajunge la o anumită densitate celulară, la cele canceroase creşterea este nelimitată;
Celulele normale cresc numai în mediu solid, cele canceroase şi în mediu lichid.
3. Modificări ale membranelor
1. Modificări funcţionale ale membranelor
Sunt foarte importante, motiv pentru care unii autori consideră cancerul o boală a
membranelor celulare. Capacitatea receptorilor membranari ai celulelor canceroase de a
recepţiona informaţia este mult mai scăzută; astfel apare o alterare a comunicării intercelulare,
informaţiile nu mai pot fi ajustate la prag, nici transmise. Aceasta se realizează prin modificări
ale glicoproteinelor şi glicolipidelor din structura membranei (şi în consecinţă schimbarea
configuraţiei receptorilor de pe suprafaţa celulei canceroase), importante şi pentru apărarea
imună (recunoaşterea de către sistemele de apărare).

35
 2. Alterarea permeabilităţii şi transportului transmembranar
Transportul transmembranar se realizează cu o rată mai crescută în celulele
neoplazice. Creşterea se corelează cu o activitate metabolică mult mai crescută în celula
canceroasă, factor determinant pentru multiplicarea necontrolată a acestora.
Creşte transportul de zaharuri şi aminoacizi spre celulă (nu este responsabil de
transformarea malignă ci este consecinţa acesteia).
Este alterată şi secreţia (exportul) – fie se produc în exces secreţii normale, fie se
produc secreţii anormale consecutiv activării inadecvate a unor gene normale. Un exemplu de
secreţie anormală este cea a hormonilor ectopici. Tot o expresie a tulburărilor de secreţie este
şi exportul anormal de proteaze, cu rol în procesele de degradare apărute în cursul
metastazării şi extensiei locale.
3. Alterarea joncţiunilor intercelulare
Între celulele normale există contacte relizate cu ajutorul mai multor tipuri de
joncţiuni:
 Joncţiuni strânse – aplicarea unor porţiuni din membranele celulelor adiacente; întâlnite la
nivelul celulelor epiteliale
 Desmozomi – puncte de ancorare ce servesc la organizarea tisulară
 Gap junctions – Joncţiuni deshise – un fel de canale între celule adiacente prin care se
realizează schimb de substanţe
În celulele canceroase aceste joncţiuni sunt alterate
 Se reduce numărul desmozomilor – ex. în cancerul de col uterin, sân, ficat
 Există un deficit de formare a joncţiunilor comunicative (deschise)
4. Alterarea sarcinilor electrice ale suprafeţei celulare
Celulele canceroase au mai multe sarcini negative decât normal (densitate mai mare de
fosfolipide, modificări ale glicoproteinelor datorate unor proteaze – prezenţa rsturilor de acid
sialic). Cu cât celulele sunt mai diferenţiate cu atât au mai puţine sarcini negative la suprafaţă.
5. Alterarea enzimelor de suprafaţă
Sunt alterate enzime cum ar fi proteazele (plasminogenurokinaza), glicozidazele,
colagenazele, care favorizează capacitatea invazivă a celulelor neoplazice. Unele dintre aceste
enzime (proteazele) sunt direct implicate în pierderea reglării proceselor de creştere şi în
modificările proceselor de transport la nivel de membrană.

36
 6. Citoscheletonul
Citoscheletonul, (format din microfilamente, microtubuli, filamente intermediare), nu
este bine organizat în cazul celulelor canceroase; de regulă sunt incomplete ca dimensiune,
ceea ce conferă celulelor canceroase capacitatea de a-şi schimba forma şi de a-şi creşte forţa
de propulsie.
7. Alterarea compoziţiei membranelor celulare
Scade cantitatea de glicoproteine, mai ales cele cu greutate moleculară mare.
Creşte acidul sialic.
Glicoproteinele membranei conţin glucide (galactoza, fructoza, manoza, glucozamina,
galactozamina) şi aminoacizi, realizând complexe numite proteoglicani, prezente pe suprafaţa
celulelor şi în matricea extracelulară. Modificările lor sunt asociate cu malignitatea. Ele
îndeplinesc funcţii legate de informaţiile biologice, iar modificările acestora în celulele
canceroase le implică în procesele de invazie şi metastazare.
Fibronectina, o glicoproteină cu greutate moleculară mare, este o componentă a
matricei extracelulare sau a stromei care constituie suportul celulelor. Constituie de asemenea
suportul pentru proteinele membranare, formând exoscheletul, conţinând în anumite zone
molecule-receptori. Ea influenţează organizarea din interiorul celulelor prin interacţiunea cu
moleculele de actină din citoplasmă, având astfel un rol important în menţinerea formei
celulelor. Fibronectina poate suferi un defect primar în celulele canceroase. S-a constatat că
celulele canceroase au un conţinut scăzut de fibronectină pe suprafaţă.
Concluzie:
Principalele modificări ale suprafeţei celulelor canceroase presupun de fapt modificări
ale unor glicoproteine şi glicolipide de suprafaţă:
 La nivelul membranelor celulelor canceroase se dezvoltă noi molecule de glicoproteine
 Apar modifcări ale unor glicoproteine şi glicolipide ce se găsesc în mod normal pe
suprafaţa celulelor (în sensul că acestea au structură incompletă)
 Lipsesc anumite glicoproteine şi glicolipide cu greutate moleculară mare
 Proteoglicanii pot fi sintetizaţi în exces de către celula canceroasă.
4. Modificări antigenice
Au fost descrise antigene tumorale, fapt care a permis formularea conceptului potrivit
căruia cancerul poate declanşa răspuns imun.

37
 Se cunosc antigene asociate tumorii (TAA) evidenţiate prin inducerea carcinogenezei
experimental; acestea pot fi întâlnite şi la celulele normale, dar expresia lor este forte redusă
pe celulele mature.
O altă categorie de antigene este reprezentată de antigenele specifice tumorale (TSA).
Acestea nu sunt întâlnite la celulele normale; pot fi puse în evidenţă şi determinate cu ajutorul
anticorpilor monoclonali. Exemple: CA 19-9, CA125, CA15-3; astfel de antigene se utilizează
în practică drept markeri tumorali, folosiţi în depistare, diagnostic, monitorizarea
tratamentului şi monitorizare postterapeutică.
Aloantigenele sunt recunoscute la aceleaşi specii celulare (ex. antigenele din sistemul
major de histocompatibilitate, antigenele pentru leucocite din sistemul HLA).
Antigenele heterologe nu sunt recunoscute decât la alte specii de celule (ex. TAA,
TSA).
Antigenele oncofetale în mod obişnuit se găsesc în viaţa embrionară; după naştere
exprimarea lor este represată de anumite gene. Aceste antigene sunt reactivate în celulele
canceroase, foarte probabil cu ajutorul unor oncogene. (ex. alfa-fetoproteina - AFP, antigenul
carcinoembrionic CEA).
Antigene virale – apar atunci când în procesul de cancerizare intervin unele virusuri
(adenovirusuri sau retrovirusuri oncogenice).
5. Modificări genice
Genele normale (proto-oncogene) care guvernează funcţiile celulelor pot să se
transforme în oncogene care pot declanşa procesul de transformare malignă a celulelor suşe;
protooncogena poate suferi o modificare minimă (de ex. o singură bază dintr-o secvenţă de
5000 nucleotide) pentru a deveni oncogenă.
Genotip = totalitatea materialului genetic al unui individ, reprezentând formula sa
ereditară, stabilită în momentul fecundaţiei.
Fenotip = rezultatul interacţiunii dintre genotip şi factorii de mediu (ceea ce se poate
vedea, măsura sau detecta în organism ca urmare a acţiunii genei – adică a exprimării ei).
Alelele reprezintă forme alternative ale aceleiaşi gene dintr-un locus dat. Dacă ambele
alele de la nivelul locusului sunt identice, individul este numit homozigot pentru acel locus;
dacă alelele sunt diferite, individul este numit heterozigot.
În celula canceroasă fenotipul malign este consecinţa unei mutaţii genetice. Mutaţiile
genetice pot produce genotipuri caracteristice recesive sau dominante. Dacă mutaţia într-una
din copiile genei este suficientă pentru producerea fenotipului, efectul mutaţiei este numit
dominant.

38
 Pentru edificarea unui fenotip tumoral este nevoie de intervenţia mai multor oncogene,
dar uneori o singură oncogenă este suficientă pentru a declanşa seria evenimentelor care
conduc la formarea tumorii.
Genele implicate în susceptibilitatea crescută pentru cancer sunt de trei categorii:
 Gene de reparare a ADN-ului. Produşii acestor gene sunt implicaţi în procese de
reparare a moleculelor de ADN, care este obiectul agresiunii permanente de tip mutagen.
Dacă sistemele de reparare sunt deficitare anomaliile genetice se acumulează rapid, crescând
probabilitatea activării unei proto-oncogene care devine oncogenă sau a inactivării unei gene
supresoare. Cei care prezintă afecţiuni legate de repararea moleculelor de ADN au o
probabilitate mai mare de a face cancer.
 Gene implicate în metabolismul carcinogenilor exogeni. Mulţi carcinogeni chimici
suferă în organism un metabolism complex, cu o fază de activare (oxidare prin sistemul
citocrom p450), urmată de o fază de conjugare (sulfoconjugare sau glucozoconjugare), ceea
ce facilitează eliminarea metaboliţilor. Când aceste mecanisme genetice devin insuficiente,
metaboliţii substanţelor chimice sunt capabili de a transforma celula.
 Genele propriuzise ale cancerului – oncogenele. Au fost caracterizate biologic şi
funcţional numeroase oncogene. Ele au rol în apariţia celulei canceroase, în evoluţia locală şi
la distanţă şi pot concura şi la apariţia rezistenţei la citostatice.
6. Modificări cromozomiale
Celulele somatice umane conţin 46 de cromozomi, dispuşi în 23 de perechi, dintre care
XX la femeie şi XY la bărbat sunt cromozomi sexuali. Morfologia cromozomului este definită
prin poziţia centromerului care divide cromozomul într-un braţ scurt (notat cu p) şi un braţ
lung (notat cu q). Fiecare cromozom uman este numerotat şi prin convenţie fiecare bandă a
fiecărui cromozom este de asemenea numerotată. Cromozomii sunt definiţi în principal pe
baza dimensiunii, aspectului morfologic (poziţia centromerului) şi modelul de bandare. În
raport cu aceste criterii se realizează descrierea kariotipului.
Celulele normale sunt în majoritatea lor euploide (cu un număr de cromozomi
multiplu exact de N, unde N este numărul de cromozomi dintr-un gamet normal haploid).
Numărul cromozomilor din celulele somatice normale este diploid sau 2N.
Celula canceroasă poate prezenta modificări cromozomiale de număr şi/sau structură.

39
 1. Modificări de număr
Celula tumorală poate avea număr anormal de cromozomi, care nu este multiplu de N,
fiind numită aneuploidă. Aneuploidia apare în celulele maligne dar se întâlneşte şi în alte
sindroame (Dawn, Turner).
2. Modificări de structură
Acestea pot implica unul sau mai mulţi cromozomi. Cele mai frecvente tipuri de
alterări structurale sunt:
 Deleţia – eliminarea unei porţiuni dintr-un cromozom; se mai numeşte translocaţie
nereciprocă. Poate fi terminală (există o singură ruptură) sau interstiţială (apar două rupturi).
 Apariţia cromozomilor inelari – consecinţa a două rupturi la terminaţiile celor două
braţe şi reuniunea acestora.
 Inversiile – apar de asemenea în urma a două rupturi
 Translocaţiile - implică participarea a doi cromozomi neomologi. Translocaţiile pot fi
nereciproce şi reciproce. Translocaţiile reciproce presupun schimbarea unor fragmente
cromozomiale fără pierdere de material genetic. Astfel o genă este repoziţionată în apropierea
altor gene, având drept consecinţă codificarea unui produs anormal al genei respective. Acest
produs constituie o cauză de transformare malignă. Ex. în limfomul Burkitt (translocaţie
reciprocă 8-14 şi adiţional 8-12 şi 8-22), în leucemia acută promielocitară (translocaţie
reciprocă 15-17 ce afectează gena ce codifică receptorul alfa pentru acidul retionoic), în
leucemia mieloidă cronică (translocaţie reciprocă 9-22 cu apariţia cromozomului
Philadelphia). Translocaţiile nereciproce presupun pierdere de material genetic. Ex. în
retionoblastom (pierdere din cromozomul 13), în nefroblastom (pierdere din cromozomul 11).
 Amplificarea genică – reprezintă un mecanism de activare a unei protooncogene având
ca rezultat supraexprimarea produsului ei proteic. În celulele canceroase se produce o
duplicare sau chiar o multiplicare a secvenţelor de ADN, codificând eventual o oncogenă.
Tehnicile moderne de citogenetică au demonstrat că dezordinile cromozomiale preced
şi predispun la apariţia unor forme specifice de cancer.
7. Modificări biochimice
Perturbările biochimice vizează în proporţii variabile metabolismul glucidelor,
proteinelor şi acizilor nucleici şi mai puţin metabolismul lichidelor şi lipidelor. În celula
tumorală apar alterări mai ales în metabolismul glucidic. Trăsătura definitorie a tumorilor
maligne constă într-un metabolism glicolitic şi anaerob. În condiţii normale glicoliza ar fi

40
supresată de prezenţa oxigenului. De fapt orice ţesut cu o creştere rapidă are nevoie de mai
multă glucoză, creşterea glicolizei fiind o consecinţă secundară a creşterii ratei diviziunii
celulare.
În ceea ce priveşte metabolismul proteinelor, se constată că există în celula canceroasă
o rată crescută a sintezei de proteine, de ADN şi ARN. Celulele maligne au o cantitate mai
mare de ADN, iar pironofilia celulelor şi nucleii giganţi reprezintă expresia morfologică a
creşterii sintezei ARN. Se constată de asemenea un catabolism viciat al ARN, cu eliberarea de
proteine şi acizi nucleici în spaţiul extracelular.
Celulele canceroase au caracteristici biochimice diferite chiar dacă provin din acelaşi
organ al aceleiaşi specii. Dar ele nu sunt cauza diviziunii necontrolate ci efectul secundar al
transformării maligne.
În mod normal pielea, ficatul, rinichiul şi alte ţesuturi conţin substanţe chimice
specifice ce sunt capabile să întârzie sau să oprească creşterea acestor organe. Aceste
substanţe au fost denumite chalone. Celulele canceroase fie nu mai produc chalone, fie nu
mai răspund la semnalele induse de acestea. Astfel se explică într-o anumită măsură
multiplicarea celulelor canceroase, dar procesul este mult mai complex.

Modificări morfologice ale celulei canceroase

Aceste modificări sunt cele care permit precizarea diagnosticului de malignitate.
Modificările morfologice se produc la nivelul tuturor componentelor celulei.
Nucleul
Prezintă modificări de formă, dimensiune, de distribuţie a cromatinei şi număr.
1. Modificări de formă
Sunt totdeauna prezente, fiind produse mai ales prin alterarea configuraţiei membranei
nucleare. Sunt reprezentate de lobulare şi zimţuire. Cea mai importantă modificare de formă
este protruzia nucleară, asociată frecvent cu unele din anomaliile cromozomiale.
Modifcări de formă nucleară pot apare şi în postmenopauză sau după cauterizare.
2. Modificări de dimensiuni (volumul nucleului)
Volumul nucleului este de regulă crescut, cariomegalia reprezentând cel mai
important criteriu de malignitate. Cariomegalia poate apare însă şi în alte situaţii cum ar fi:
regenerările hepatice, după iradiere, după chimioterapie, după cauterizare. Diametrul nuclear
creşte şi în leziunile displazice.

41
 3. Anomalii de distribuţie a cromatinei şi hipercromazia nucleară
În nucleii celulelor canceroase se constată de regulă o creştere a heterocromatinei, ea
fiind dispusă în apropierea membranei nucleare sub formă de granule. Acestea sunt
interpretate ca fiind cromocentri anormali. Heterocromatina reprezintă un satelit al ADN-ului
cu densitate diferită alcătuită din secvenţe scurte de polinucleotizi. Este localizată preferenţial
în anumiţi cromozomi sau segmente ale acestora. Poate să apară şi după iradiere şi
cauterizare.
Hipercromazia este de asemenea frecventă în celulele maligne. Reprezintă o coloraţie
mai intensă decât normal a nucleilor. Ea reflectă nu numai cantitatea de ADN din nucleu, ci şi
starea fizică a acestuia, cum ar fi în nucleii pignotici.
Prezenţa cromatinei sexuale în unii cromozomi X din cancerele glandei mamare,
reprezintă o anomalie cu semnificaţie prognostică; dacă este prezentă în peste 20% din celule,
evoluţia procesului neoplazic respectiv este mai puţin agresivă.
4. Modificări de număr
În celulele normale de obicei nu există decât un nucleu. Multinucleerea , deşi nu este
regulă, este prezentă în unele cancere (cancer pulmonar cu celule gigante, feocromocitom,
unele sarcoame de ţesuturi moi, limfoame Hodgkin). Este mai frecventă în cancerele
anaplazice, cu prognostic defavorabil.
Nucleolul
În mod obişnuit este vizibil la sfârşitul telofazei. Anomaliile nucleolului se referă la
modificarea dimensiunii, formei, numărului şi structurii.
1. Dimensiunile – se înregistrează o creştere a cestora, mai ales în celulele anaplazice,
corelat cu prognostic defavorabil. Această modificare poate să apară şi în celulele
epiteliale glandulare ce prezintă procese inflamatorii.
2. Forma – este cea mai sugestivă caracteristică a celulei canceroase prezentându-se sub
aspectul unor neregularităţi. Anomaliile de formă au fost corelate cu rata de creştere a
tumorilor, apreciată prin încorporarea timidinei tritiate. Celulele canceroase cu nucleol în
formă de inel se asociază cu o încorporare redusă de timidină tritiată, cu o creştere
celulară mai lentă; celulele canceroase cu nucleoli denşi se asociază cu încorporare
crescută de timidină tritiată şi cu o rată de creştere mare.
3. Structura – apare vacuolizarea centrală a nucleolului.
4. Numărul – de la 1-2 nucleoli în celulele normale se ajunge la 4-5 nucleoli; numărul de
nucleoli creşte cu gradul de anaplazie, corelat cu prognostic defavorabil.

42
 Citoplasma
În celulele canceroase apar anomalii ale citoplasmei ce trebuie corelate cu cele ale
nucleului. Anomaliile se referă la dimensiuni şi formă.
1. Dimensiune
Se constată polimorfismul foarte marcat în carcinoame, ceea ce îngreunează aprecierea
exactă a dimensiunii citoplasmei. Celulele canceroase prezinta diferite grade de anizocitoză.
Dimensiunea citoplasmei determină de fapt dimensiunea celulei. În ţesuturile normale celulele
sunt izodiametrice în proporţie de peste 96%; în carcinoamele invazive celulele au dimensiuni
modificate în proporţie de peste 52%.
2. Forma
Anomaliile de formă se datorează foarte probabil unor deviaţii ale procesului de maturare
celulară şi aglomerării celulelor în proliferarea malignă. Creşterea celulelor este determinată
pe de o parte de forma lor şi pe de altă parte de aportul sanguin. Celulele tumorale elaborează
factori angiogenici ce stimulează formarea de neocapilare tumorale; astfel primesc aport
sanguin corespunzător, ceea ce permite dezvoltarea în continuare a tumorii.
Două funcţii majore ale citoplasmei au exprimare morfologică în celula canceroasă:
 Elaborarea unor produse cum ar fi keratină, mucus, pigment melanic
 Fagocitoză – fenomenul cunoscut sub numele de “canibalism celular” – înglobarea unei
celule maligne în citoplasma alteia.
Din punct de vedere biochimic se constată că în citoplasma celulelor canceroase se
sintetizează o cantitate sporită de proteine şi în ritm mai rapid, în timp ce degradarea proteică
este mai scăzută. Deasemenea se constată modificări enzimatice ce intervin în procesul de
invazie locală.
Raportul nucleu/citoplasmă
În mod normal acest raport variază cu fazele ciclului celular, dar este permanent
subunitar. În celulele canceroase raportul nucleu/citoplasmă este crescut, această creştere fiind
cu atât mai mare cu cât gradul de anaplazie celulară este mai mare.
Membrana celulară
Membrana celulară a celulelor canceroase prezintă neregularităţi şi uneori lipsuri,
fenomen cunoscut sub numele de “fragilitate celulară”.

43
 Ca o concluzie asupra celulei canceroase putem spune că se caracterizează prin:
 Remanieri genomice – pierderi de alele, modificări ale hărţii cromozomiale
 Activarea unor oncogene şi depresarea unor antioncogene
 Instabilitate cariotipică, genomică şi fenotipică
 Proliferare necontrolată
 Capacitate metastatică cu achiziţionarea unor fenotipuri noi (pierderea adeziunii,
achiziţionarea de rezistenţe noi)

Modificări moleculare în cancer

Alterarea structurii ADN-ului are implicaţii majore în apariţia şi dezvoltarea unor
cancere. Informaţia genetică este transmisă de la o generaţie la alta prin replicare a lanţului
dublu helicoidal de ADN. Această informaţie este stocată în ADN sub forma unei secvenţe de
patru subunităţi nucleotidice alternative: adenina, timidina, citozina şi guanina. În structura
ADN-ului adenina de pe un lanţ este întotdeauna împerecheată cu timidina de pe celălalt lanţ,
iar guanina de pe un lanţ corespunde citozinei de pe celălalt lanţ. Unitatea fundamentală ce
conţine informaţia genetică este reprezentată de genă. Gena este o secvenţă de ADN capabilă
să inducă sinteza unei anumite proteine sau lanţ polipeptidic. Aceasta ocupă un locus
determinat la nivelul unui anumit cromozom.
Dogma centrală a geneticii ar putea fi schematizată prin relaţia

Transcripţie Translaţie
ADN mARN proteine

Copierea informaţiei dintr-o genă de pe ADN în ARN mesager se numeşte transcripţie

iar folosirea informaţiei din ARNm pentru a specifica ordinea aminoacizilor dintr-un lanţ
polipeptidic se numeşte translaţie.
Cu ajutorul enzimelor de restricţie care identifică anumite secvenţe nucleotidice se pot
identifica şi analiza gene, proteine, etc. Cu ajutorul tehnicii Southern-Blot se pot analiza ADN
iar cu tehnica Western-Blot se pot analiza proteine.
Oncogene
Sunt gene a căror expresie anormală sau al căror produs alterat determină producerea
fenotipului malign.
În general au caracter dominant.

44
 Sunt forme alterate structural sau funcţional ale proto-oncogenelor (care sunt gene
normale). Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:
 Mutaţie punctiformă (frecvent în familia genelor ras)
 Translocaţie
 Amplificare genică (mai ales în familia genelor myc)
 Rearanjare genică (mai ales în hemopatii maligne – ex. cromozomul Philadelphia)
 Inserţia virală – un virus se inseră în interiorul sau în apropierea unei proto-
oncogene determinând activarea acesteia; unele virusuri conţin ele însele oncogene –
virusuri rapid transformante.
La apariţia unui cancer pot participa mai multe oncogene.
Produşii oncogenelor, în urma semnalului emis de factorii de creştere, se propagă până
la comanda intranucleară a replicării şi în consecinţă rezultatul final este o altă celulă cu alte
caracteristici.
Modelul general de apariţie a celulei transformate ar fi:
Factorii de creştere extracelulari se leagă de

Receptorii membranari conducând la

Activarea proteinkinazelor citoplasmatice

Alterarea factorilor de transcripţie

Modificări în expresia genică

Celulă transformată

Gene supresoare tumorale (antioncogene)

În general au caracter recesiv. Principala lor funcţie este inhibarea proliferării celulare.
Ele pot contribui la apariţia şi evoluţia cancerului atunci când ambele alele sunt inactivate.
Alelele supresoare pot fi inhibate prin două mecanisme generale:
 O alelă inactivă poate fi prezentă în linia germinală şi este trecută în celulele
descendenţilor, rezultând un risc crescut pentru un cancer moştenit printr-o mutaţie care să
afecteze a doua alelă.

45
 Inactivarea ambelor alele într-o celulă somatică (inactivarea unei alele supresoare de pe un
cromozom, pierderea alelei normale de pe celălalt cromozom şi apoi replicarea cromozomului
ce conţine alela modificată).
Alte gene implicate în neoplazii
Gene mutator
Gene care au rol important în menţinerea integritătii informaţiei genetice, mutaţiile lor
ducând la replicarea şi repararea ineficace a ADN.
Se cunosc mai multe boli determinate de mutaţii ale unor gene responsabile de
stabilitatea ADN: cancerul de colon nepolipozic ereditar, ataxia teleangiectazia, sindromul
Bloom, xeroderma pigmentosum, anemia Fanconi.
Gene care codifică enzime implicate în metabolizarea carcinogenilor
În funcţie de acestea se elimină mai lent sau mai rapid anumiţi carcinogeni.

Cooperarea oncogene – antioncogene în carcinogeneză

Transformarea celulelor normale în celule maligne de cele mai multe ori necesită
cooperarea a două sau mai multe gene de transformare. Foarte rar o singură alterare genetică
este capabilă să realizeze fenotipul malign. În mod obişnuit echipamentul genetic al celulelor
permite realizarea apoptozei înainte ca celula să fie transformată malign.
Intervenţia unor oncogene împiedică moartea celulară programată (apoptoza) şi cu
ajutorul factorilor de creştere celulele se vor transforma şi multiplica.
O singură oncogenă poate realiza transformarea unei celule normale într-una malignă
numai atunci când gena p53 îsi pierde funcţionalitatea. Altfel oncogena va activa mecanismul
de apărare reprezentat mai ales de gena p53 care induce apoptoza. Dacă acţionează sinergic
două sau mai multe oncogene poate apare transformarea malignă chiar dacă gena p53 este
funcţională.
Gena p 53 este numită paznicul genomului, iar atunci când este inactivă celula alterată
proliferează dând naştere clonului celular malign.
În continuarea evoluţiei bolii se produc alte evenimente genice cu apariţia unor
subclone celulare maligne cu agresivitate mare. Aceasta demonstrează faptul că evoluţia
cancerului se face în trepte sau stadii.
Cooperarea dintre oncogene reglează interacţiunea dintre celulele maligne cu ţesutul
normal înconjurător.

46
 Importanţa alterării genetice în trepte este demonstrată şi de faptul că neoplaziile sunt
mult mai frecvente la persoanele vârstnice, unde se întâlneşte o instabilitate genetică şi
cromozomială mai mare.

EVOLUŢIA NATURALĂ A CANCERULUI

În general este comună mai multor cancere.
Este determinată de:
 Factori carcinogenici
 Posibilităţile de apărare ale gazdei
 Entităţi morbide coexistente
 Celulele şi ţesutul de origine
 Factori imunologici
 Factori genetici
Creşterea celulară poate fi:
 De număr = hiperplazie
 De dimensiuni = hipertrofie
 Combinarea celor două
De obicei creşterea de număr este mai mare decât creşterea în dimensiuni.
Un adult mediu ca vârstă şi greutate are aproximativ 1015 celule.
Celulele tractului intestinal, ale tegumentelor şi ale măduvei hematogene suferă o
înlocuire permanentă, într-un ritm de 1012/zi.
Ţesutul conjunctiv, musculatura netedă, endoteliul capilar, parenchimul hepatic suferă
un proces de reînnoire mai lent.
Muşchii striaţi şi neuronii nu se reînnoiesc.
Numărul total de celule la maturitate rămâne aproximativ constant.
Ciclul celular
Se desfăşoară în mai multe etape (faze):
 Faza G1
 De presinteză; durată variabilă
 Se sintetizează ARN şi enzime necesare sintezei ADN
 Sub acţiunea unui stimul (hormon, factor de creştere) se trece punctul de restricţie
spre faza S

47
 Faza S
 De sinteză a ADN-ului
 Durează 8 – 30 ore (atât pentru celulele normale cât şi pentru cele neoplazice)
 Faza G2
 Sinteza ADN se opreşte, dar se pare că sinteza de ARN şi proteine continuă
 Durează aproximativ o oră
 Faza M
 De mitoză
 Durează 30 – 90 minute
Dacă celula nu acumulează suficient pentru depăşirea punctelor de restricţie (carenţe
în elemente nutritive esenţiale, privaţiune de ioni de calciu sau inhibiţia transcripţiei şi/sau
transducţiei) ea nu se va mai replica. Se degradează elementele acumulate şi rămâne în afara
ciclului celular, în faza G0 (dormantă), chiar zeci de ani; prin intervenţia unor stimuli pot
reintra în ciclul celular.
Fiecare populaţie celulară cuprinde trei subpopulaţii:
 Celule aflate în ciclul celular, cu replicare continuă, reînnoire
 Celule care ajung la diferenţiere şi maturitate, apoi mor
 Celule în compartimentul non-proliferativ G0, care pot reintra în ciclul celular
Ciclul celular este caracterizat prin timpul de dedublare, bine reglat în celulele
normale, variabil şi relativ autonomîn celulele canceroase (progene sau metastaze).
Timpul de dedublare TD determină şi agresivitatea tumorii: cele cu TD foarte mic (12-
24 ore) au evoluţie foarte rapidă, reprezintă adevărate urgenţe oncologice; altele au TD lung
(17 zile sarcom Ewing, 600 zile unele adenocarcinoame colorectale).
Nu există paralelism perfect între TD şi indicele de proliferare (pierderi celulare: unele
mor fără a se divide, altele dau naştere unor progene neviabile).

Evoluţia temporală a cancerelor

Iniţierea – determină modificări ireversibile în celulele normale, de obicei în celulele
stem.
Promoţia – produce transformarea celulei normale în celulă malignă.
Proliferarea (progresia) – dă naştere unui anumit tip de cancer.

48
 Sumarea acestor procese reprezintă istoria naturală sau progresia biologică a
cancerului.
1. Faza preclinică (perioada de latenţă sau de inducţie tumorală) – 75% din total. Au
loc fenomene moleculare şi celulare într-o ordine bine determinată; cancerul nu
prezintă manifestări clinice, nici imagistice.
2. Faza clinică – 25% din total. Cancer clinic manifest, cu simptomatologie; poate fi
detectat prin metode specifice.
Durata fazei preclinice este uneori scurtă, de câteva luni după iniţiere (ex. limfom
Burkitt); alteori durează ani (ex, colon, vezica urinară); în medie durează 15 – 20 ani (poate
ajunge şi la 40 – 50 ani).
Până la carcinomul in situ (105 celule) este imposibilă detectarea unor anomalii
moleculare sau celulare sugestive pentru cancer. Până la 109 celule (1 cm3) cancerul este cel
mai adesea nedetectabil. La 109 celule pot apare simptome clinice şi se poate evidenţia
imagistic. Până la 109 celule sunt necesare de regulă 30 de dedublări. Carcinomul in situ este
vindecabil 100%. Creşterea celulelor canceroase se face iniţial exponenţial, ulterior după o
curbă de tip Gompertzian. După 105 celule unele cancere mai agresive pot produce deja
micrometastaze (în general cancerele cu celule mici).
Etapele de evoluţie a cancerului
Cancerul este o afecţiune multistadială, evoluând în mai multe etape de dezvoltare
determinate de modificări genetice şi epigenetice.
1. Iniţierea
2. Creşterea
3. Promoţia (promovarea)
4. Conversia (preschimbarea)
5. Propagarea (dezvoltarea)
6. Progresia
 Invazia
 Metastazarea
Iniţierea
Au loc mutaţii ce apar obişnuit în celulele stem prin expunere la un agent carcinogen
incomplet (iniţiator) chimic, fizic, viral. De regulă se modifică ADN-ul nuclear şi schimbările
sunt ireversibile. Unii autori consideră că ar putea fi reversibilă prin repararea ADN (excizia
şi reînlocuirea nucleotidelor împerecheate defectuos). Se produce rapid şi e memorizată ca
stare premalignă. Se încearcă blocarea iniţierii cu antiiniţiatori.

49
 Creşterea
Expansiune clonală selectivă a celulelor iniţiate, favorizată de agenţi fizici, chimici,
microbieni, virali.
Promoţia
Apare ca urmare a acţiunii unui agent promotor asupra celulei iniţiate. Agentul
promotor nu este carcinogenic pentru celula neiniţiată. Implică alterări ale expresiei genice,
fără modificări ale ADN-ului, cu proliferarea celulelor iniţiate şi selectarea clonală a acestora.
Iniţierea şi promoţia sunt dependente una de alta şi complementare. Iniţierea trebuie să
preceadă promoţia. Promoţia nu este aditivă, poate fi reversibilă, are evoluţie lungă, poate
evolua în trepte, depinde de doza prag a agentului promotor, iar rezultatul este vizibil
(transformarea celulei normale în celula malignă). Pentru apariţia unui cancer sunt necesare 6
sau mai multe evenimente mutaţionale independente. Iniţierea este un eveniment pur genetic,
iar promoţia un fenomen epigenetic.
Primele 3 faze durează 15-20 ani (chiar 30 ani uneori) pentru anumite tumori
(epiteliale) şi mult mai puţin pentru altele (ţesut conjunctiv, hematopoetic)
Caracteristici Iniţiere Promoţie
Modalitate de apariţie Mutaţie genetică Alterări epigenetice
Reversibilitate Ireversibilă (rar reversibilă Reversibilă
prin repararea ADN)
Durata Scurtă Prelungită
Trepte de apariţie Unică Multiple
Prag de acţiune a agentului Inexistent Prezent
Risc de expunere al omului Inevitabil Variabil
Rezultat Nu totdeauna vizibil Celula transformată, vizibil
Aditivă (cu memorie) Nonaditivă
Iniţiatorul pur (carcinogen Agentul promotor nu poate
incomplet) nu produce transforma o celulă neiniţiată
malignizarea în absenţa
promotorului
Depinde de metabolismul şi Depinde de alimentaţie,
ciclul celular factori de mediu, hormoni
Dependentă de doză Dependentă de doză

50
 Conversia
Se presupune că există 10 – 1000 celule maligne care ar putea avea o evoluţie
reversibilă; prin factori ce ţin de gazdă (interni) evoluează ireversibil spre un cancer manifest.
Nu se poate detecta prin metode de analiză cantitativă sau calitativă. Este puţin dependentă de
factori externi.
Propagarea (dezvoltarea)
Etapa de carcinom in situ. Creşte numărul celulelor maligne în ţesutul de origine.
Factorii externi au influenţă redusă. Este condiţionată de factori interni (hormoni – sân,
prostată). Are o durată variabilă (luni – până la 5-10 ani). Numărul celulelor maligne creşte de
la 1000 la 105. Nu sunt semne sau simptome de boală. Tumora este avsculară, nu este depăşită
membrana bazală. Se hrăneşte prin difuziune şi imbibiţie (tumora albă). La 105 celule sunt
suficiente elemente de diagnostic microscopic.
Progresia
Au loc modificări măsurabile ale cariotipului ce concură la:
 Dezvoltarea masei celulare neoplazice
 Creşterea autonomiei celulare
 Creşterea capacităţii invazive şi de metastazare
La trecerea dintre etapa ocultă şi cea clinică, între carcinomul in situ şi carcinomul
clinic manifest există faza de microcancer, cu diagnostic de certitudine numai histologic.
Invazia locală
Are loc depăşirea de către celulele maligne a mebranei bazale, cu infiltrarea
structurilor subjacente (în carcinoame) sau distrugerea stromei interstiţiale (la sarcoame).
 Membrana bazală apare la nivelul epiteliilor – corespunde membranei endoteliale la
nivelul vaselor.
Stroma interstiţială – structură extracelulară ce asigură supravieţuirea, proliferarea,
diferenţierea şi migrarea celulelor.
Etapele invaziei locale
1. Scăderea adezivităţii celulelor maligne – datorită lipsei ionilor de calciu, deficienţei
joncţiunilor intercelulare, modificării potenţialului electric al membranelor celulare; s-a
emis şi ipoteza că procesul ar fi codificat de o oncogenă.
2. Ataşarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazalăşi degradarea acesteia. De
regulă ataşarea se produce la porţiunea non-colagenică. Activatorul de plasminogen-

51
 urokinază activează plasmina, care degradează porţiunea non-colagtenică a membranei
bazale. Colagenaza IV degradează porţiunea colagenică.
3. Locomoţia celulelor maligne – celulele maligne au o mobilitate mult mai mare şi trec prin
breşele create în membrana bazală. Citoscheletonul modificat permite propulsia şi
adaptarea formei la ţesuturile din jur.
4. Interacţia dintre celulele maligne şi ţesutul gazdă. Stroma interstiţială este distrusă şi
infiltrată prin acţiunea unor enzime: proteaze, polipeptidaze, colagenaza I, catepsine,
glicoziltransferaze, activator de plasminogen
5. Dezvoltarea locală a tumorii. Celulele maligne formează parenchimul tumorii iar
elementele ţesutului gazdă formează stroma. Dezvoltarea locală depinde de factorii de
creştere şi de un factor secretat de celulele tumorale, factor angiogenic (TAF) Volkman
care stimulează neoangiogeneza tumorală. Odată cu formarea de neovase se produce o
creştere a tumorii.
Dezvoltarea locală depinde de:
 Timpul de dublare caracteristic tumorii
 Agresivitatea celulară
 Capacitatea de apărare a gazdei
 Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule în repaus G0, celule în
diviziune G1, S, G2, M şi celule care mor – datorită inegalităţii de vascularizaţie).
Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea şi distrucţia ţesutului normal,
fenomene datorate extensiei locale din aproape în aproape (contiguitate) prin permeaţie şi
embolizare. Tumora poate înlocui organul în totalitate şi se poate extinde în ţesuturile vecine
prin acelaşi mecanism.
Complicaţii ale evoluţiei locale:
Complicaţii directe:
1. Hemoragia – prin erodarea vaselor (mică dar persistentă răspunzătoare de anemia din
cancerele digestive de exemplu, medie ce poate determina şoc hemoragic, masivă sau
cataclismică ce determină decesul)
2. Obstrucţia – poate determina insuficienţe funcţionale (insuficienţa renală, respiratorie),
ocluzie intestinală, etc.
3. Fistulizare – vezico-vaginală, recto-vezico-vaginală, perforaţii digestive, rspiratorii
4. Compresiune de vecinătate – sindrom mediastinal, compresie medulară, insuficienţă
renală

52
Complicaţii indirecte:
1. Infecţii bacteriene, virale, ce pot determina chiar decesul (ex. în leucemii)
2. Modificări de coagulabilitate (neoplasm mamar, bronho-pulmonar, prostatic)
3. Paraneoplazii – curs separat
Metastazarea
Procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primară în alte
compartimente (organe, ţesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un
organ la alt organ sau ţesut cu care nu este în raport anatomic.
Reprezintă migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare la distanţă unde se
fizează şi se dezvoltă pe cont propriu.
Etape ale metastazării:
1. Desprinderea celulelor maligne din masa tumorală primară
2. Pătrunderea în vase sanguine sau/şi limfatice
3. Vehicularea în torentul circulator
4. Oprirea în microcirculaţia organelor sau ţesuturilor
5. Extravazarea din microcirculaţie
6. Nidarea celulelor maligne în ţesutul sau organul respectiv
7. Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale în noua locaţie.
Din punct de vedere biologic metastazarea este un proces puţin eficient; în cele mai
multe cazuri numai aproximativ 0.1% din celulele intrate în circulaţie supravieţuiesc şi sunt
capabile să formeze tumori secundare.
Căi de metastazare:
1. Calea vasculară
 Intravazare – pătrunderea în capilarele venoase de neoformaţie care au o permeabilitate
crescută
 Citemia neoplazică – vehicularea în circulaţie a celulelor maligne singure sau grupate în
microemboli (agregare homotipică) sau aderate la elementele figurate ale sângelui (agregare
heterotipică)
 Embolii se pot opri în microcirculaţia unui organ
 Extravazare – celulele neoplazice stimulează celulele endoteliului vascular, are loc
retracţia acestora şi crearea de breşe, apoi insinuarea celulelor neoplazice şi ataşarea la
membrana vasculară, apoi degradarea acesteia şi în final celula neoplazică părăseşte lumenul
vascular

53
 Nidare – fixare în ţesutul invadat
 Replicare şi secreţia factorului angiogenic cu formare de neovase.
De regulă metastazele au acelaşi tip morfologic cu tumora primitivă, dar în anumite
situaţii pot avea caracteristici diferite.
Din metastază pot pleca noi metastaze (metastazare în cascadă).
Pe cale vasculară (hematogenă) metastazează toate cancerele.
2. Calea limfatică
 Celulele maligne se desprind din tumora primară şi pătrund în canaliculele limfatice sub
formă de coloană (permeaţie) sau sub formă de embolusuri – şi ajung pe cale aferentă la
ganglionii limfatici cei mai apropiaţi de tumoră.
 Unele celule tumorale sunt distruse la nivelul ganglionilor, altele se multiplică, invadează
în totalitate ganglionul putând depăşi capsula, cu invadarea ţesuturilor din jur şi formarea
blocurilor adenopatice.
 Apoi depăşesc ganglionii şi ajung în staţii limfatice mai îndepărtate.
 Celulele maligne migrează spre staţiile următoare şi ajung în canalul toracic pe stânga sau
în marea venă limfatică pe dreapta, care se varsă în confluentul venos jugulo-subclavicular.
 Pătrund în joncţiunile capilare venoase – limfatice existente la nivelul ganglionilor
limfatici şi pot trece în circulaţie.
Pe cale limfatică diseminează mai ales carcinoamele şi excepţional sarcoamele.
3. Calea peritoneală
Caracteristică neoplasmelor ovariene, mai rar celor de endometru sau celor digestive
după depăşirea seroasei.
4. Calea tubară
Caracteristică neoplasmelor ovariene; trompe – cavitate uterină – canal cervical –
vagin (metastaze prin implantare).
5. Calea bronhogenă
În cancerele bronho-pulmonare, mai rar în cele laringiene sau traheale.
6. Calea lichidului cefalo-rahidian
În tumorile SNC (primitive sau metastatice)
7. Extensia de-a lungul tecii nervilor şi a rădăcinilor nervoase (ex. meningita
carcinomatoasă)

54
 Mecanismele metastazării
 Embolizare
 Permeaţie (ex. prin limfaticele dermului – rezultă nodulii de permeaţie din cancerul
mamar, metastazele în tranzit din melanomul malign, metastazele perineale din carcinomul
vulvar sau anal)
 Implantare (ex în peritoneu, în vezica urinară – tumori multicentrice)
Distribuţia metastazelor
Unele tumori maligne au tendinţa de a metastaza cu precădere în anumite organe; s-au
emis mai multe ipoteze care să explice acest fenomen.
 Ipoteza hemodinamică
Frecvenţa metastazării într-un anumit organ ar fi determinată de aportul său sanguin.
De exemplu tumorile din organele tributare teritoriului cav de întoarcere venoasă dau
mai frecvent metastaze pulmonare (primul filtru) iar cele tributare teritoriului port dau mai
frecvent metastaze hepatice (primul filtru)
 Ipoteza “sămânţă-sol”
Predilecţia diseminării ar fi determinată de factori dependenţi şi de tumoră şi de gazdă.
Unele ţesuturi au rezistenţă la invazie – ar elibera factor antiinvaziv (cartilagii, artere).
 Ipoteza codificării genetice
Momentul apariţiei
În timpul prezenţei tumorii sau după îndepărtarea ei; de obicei metastazarea apare
după o perioadă de evoluţie locală, după ce tumora a ajuns la un anumit volum. Sunt situaţii
când apar precoce, încât constituie primul semn al uni cancer. Uneori tumora primară nu se
poate determina nici la necropsie.
După tratamentul local şi regional al tumorii primare se admite că există o perioadă
critică de aproximativ 5 ani când riscul de metastazare este maxim. De aici necesitatea
controalelor periodice.
Boala minimă reziduală
Sunt situaţii când îndepărtarea tumorii primitive are intenţie de radicalitate, dar pot
exista micrometastaze care nu pot fi decelate cu metodele imagistice. Prezenţa lor poate fi
suspicionată pe baza unor factori prognostici de agresivitate; de aici necesitatea tratamentului
adjuvant.

55
 BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Abeloff D. Martin & co. – Clinical Oncology 4th edition, ed. Elsevier Churchill
Livingstone 2006
2. Crăciun T., Jensen L. – “Genetica şi viitorul omenirii” – Editura Albatros 2004
3. Dănăilă L., Alecu M., Coman G. – “Apoptoza, moartea celulară programată” – Editura
Academiei Române, Bucureşti 1999
4. Nicolae Ghilezan – Oncologie generală Editura Medicală 1992
5. Elles R.A., Easton D.F. – “Genetic predisposition to cancer” ediţia 2004, Editura
Arnold
6. F Larra & co. Manuel de cancerologie, Nouvelle edition, 2000
7. Mendelson J., Howley P.M. et all – The molecular basis of cancer, 1995
8. R. E. Pollock & co. – UICC Manual of Clinical Oncology, 8th edition, UICC, 2004
9. Repanovici R., Popa L. - “Acizii nucleici” - Editura Academiei Române 1991
10. Ruddon W.R. – Cancer biology, Oxford University Press, 1995
11. Vincent T. DeVita et all – Cancer Principles & Practice of Oncology, 2005
12. Voiculeţ N., Puiu L. – “Biologia moleculară a celulei – Editura All 1997

56
 ROLUL FACTORILOR GENETICI ÎN CARCINOGENEZĂ
As. Univ. Dr. Angela Şandru

Gene de susceptibilitate pentru cancer

Modificările fenotipice apărute la o celulă în cursul procesului de transformare malignă
sunt consecinţa acumulării succesive a unor modificări genetice. Transformarea malignă nu
reprezintă o trecere bruscă de la o creştere normală la una tumorală, ci un proces multistadial
ce se desfaşoară progresiv pe parcursul a 10-20 de ani. Această evoluţie este determinată de
asocierea mutaţiilor apărute la nivelul genelor responsabile de controlul proliferării celulare,
genelor implicate în menţinerea integrităţii genomului şi genelor reglatoare ale apoptozei.
In esenţă boala canceroasă poate fi considerată o boala genetică care diferă însă
semnificativ de celelalte boli genetice cunoscute. În distrofia musculară Duchenne, de
exemplu, manifestările clinice sunt consecinţa alterării unei singure gene de pe cromozomul X
(Xp21), gena Duchenne, ce codifică proteina numită distrofina situată la nivelul membranei
plasmatice a fibrelor musculare. În mucoviscidoză (boală fibrochistică cu afectare
multiorganică) s-a identificat pe braţul lung al cromozomului 7 gena “CF” (cystic fibrosis
gene). Mutaţii sau deleţii în acest locus determină dereglări în funcţionarea canalelor de clor
din epiteliile glandulare, cu instalarea tabloului clinic cunoscut.
Spre deosebire de afecţiunile prezentate, unde o singură modificare genetică este necesară
şi în acelaşi timp suficientă pentru apariţia bolii, procesul de transformare a celulei normale în
celulă malignă presupune mai mult de o alterare genetică. O celulă normală trebuie să
acumuleze un număr suficient de mutaţii genetice la nivelul unor gene diferite şi specifice
pentru a dobândi caracteristicile unei celule maligne. Pornind de la aceste constatări boala
canceroasă a fost definită ca o afecţiune progresivă produsă de acumularea mai multor
alterări genetice.
În transformarea malignă a unei celule sunt implicate două clase de gene: proto-
oncogenele şi genele supresoare tumorale, numite generic gene de susceptibilitate pentru
cancer. Nu se cunoaşte până în prezent o genă a cărei alterare să predispună la toate tipurile de
cancer.
Genele ce conferă susceptibilitate pentru cancer au fost împărţite în trei categorii:
 Gene “paznici ai barierelor” (gatekeeper gene): codifică proteine ce controlează în
mod direct proliferarea celulară, acţionând ca frâne la nivelul punctelor de control ale
ciclului celular. Genele din această categorie sunt subîmpărţite în gene paznici ai
iniţierii, progresiei şi metastazării.

57
  Gene “supraveghetori” (caretaker gene): codifică proteine care menţin integritatea şi
stabilitatea genomului. Rolul lor este de a controla precizia diviziunii celulare: BRCA,
MMR.
 Gene “modulatori” (landscaper gene): produşii lor intervin în modelarea
micromediului în care cresc celulele tumorale.

Modificările survenite într-o genă tip “gatekeeper” favorizează expansiunea clonală printr-
un dezechilibru permanent între diviziunea şi moartea celulară. Inactivarea genelor din
categoria “caretaker” sau “landscaper” nu determină iniţierea tumorală ci o instabilitate
genetică accentuată, care la rândul ei permite acumularea de mutaţii într-un număr crescut de
gene, inclusiv “gatekeeper”.
Se pune întrebarea: câte evenimente genetice sunt necesare pentru transformarea malignă
şi în ce punct al procesului trebuie să intervină? Tumorile apărute consecutiv mutaţiilor în
gene “gatekeeper” presupun un număr mai mic de alterări genetice decât tumorile determinate
de modificări în genele “caretaker” sau “landscaper”, unde teoretic sunt necesare sute de
mutaţii.
Fig. 1 Carcinogeneza conform modelului Knudson

Log of cell Medical Intervention

number
Early Detection
Prevention
Treatment
1010
Normal cell Precursor lesions Tumor

109

108
Immortality
mutation

Secondary hits Initiation hits

First hit
107

Progression and
metastatic hits
Mutation
106 in initiation
gatekeeper

Stem cell
Self-renewal

Clonal expansion
100

Years Time
Target
Conception
tissue (s)

58
 În absenţa unui agent cauzal cunoscut cancerul este numit sporadic sau spontan. Marea
majoritate a cancerelor apar consecutiv mutaţiilor somatice identificabile numai în celulele
tumorale. În jur de 5% din cancere pot fi atribuite mutaţiilor genetice ereditare care există în
toate celulele individului afectat de boală. O astfel de alterare poate fi moştenită de la un
părinte (ereditară) sau apare într-o celulă germinală (ovul sau spermatozoid) înainte de
fecundare şi poate fi la rândul ei transmisă generaţiei următoare. Aceste modificări genetice
din fiecare celulă a organismului reprezintă un angajament parţial spre cancer, ce poate fi
completat de agresiunea factorilor de mediu.
Proto-oncogene/oncogene
Proto-oncogenele sunt gene celulare normale ce codifică proteine cu rol în controlul
semnalelor de proliferare, diferenţiere, motilitate şi supravieţuire celulară. Ele sunt clasificate
în funcţie de rolul îndeplinit de proteinele asociate. Proto-oncogenele conţin informaţia
necesară pentru sinteza următoarelor categorii de proteine:
 Factori de creştere
o SIS – factorul de creştere derivat din plachete
o INT-2 – factorul de creştere fibroblastic
 Receptori membranari ai factorilor de creştere:
o ERBB – receptorul factorului de creştere epidermal
o FMS – receptorul factorului stimulator al coloniilor de monocite
o RET – receptorul factorului de creştere al nervilor
o TRK – receptorul factorului de creştere al nervilor
 Proteine membranare sau citoplasmatice cu activitate kinazică:
o RAF – serin-treoninkinaza fosforilează aminoacizii serină şi treonină din structura
proteinelor implicate în transducţia intracelulară a semnalelor
o SRC – tirozinkinaza
o ABL – tirozinkinaza
o RAS – proteina ce leagă GTP/GDP
 Proteine nucleare cu rol de factor de transcripţie:
o MYC – proteina ce se leagă de ADN
o FOS – factorul de transcripţie AP-1
o JUN – factorul de transcripţie AP-1
o ERBA – receptorul hormonilor tiroidieni
 Reglatori ai ciclului celular
o BCL-2 – inhibitor al apoptozei

59
 Proto-oncogenele pot fi transformate în oncogene prin mai multe mecanisme activate de
agenţi carcinogeni chimici, fizici sau virali:
 Mutaţie punctiformă: proteina transcrisă de gena mutantă este modificată
structural, un aminoacid din structura ei fiind schimbat cu un alt aminoacid (gena
RAS).
 Amplificare genică: într-o celulă normală există două copii ale aceleiaşi gene
(alele). În anumite celule tumorale pot exista zeci de copii ale aceleiaşi proto-
oncogene (MYC, ABL, HER-2/NEU)
 Translocaţie cromozomială: un fragment de ADN trece de pe un cromozom pe
altul cu sau fără pierdere de material genetic. Cele mai studiate translocaţii apar în:
o Leucemia mieloidă cronică – 95% din pacienţi prezintă cromozomul
Phyladelphia format prin inserarea genei ABL de pe cromozomul 9 pe
cromozomul 22 lângă gena lanţului greu al imunoglobulinelor.
o Limfomul Burkitt - proto-oncogena MYC este translocată de pe
cromozomul 8 pe cromozomul 14.
 Creşterea exprimării genice (supraexprimare): gena este transcrisă continuu
datorită dereglării regiunii promotoare. Dacă un virus cu genom ARN infectează o
celulă umană şi se inseră în genomul gazdei lângă o proto-oncogenă, atunci ea
devine hiperactivă.
Până în prezent au fost descoperite 100 de proto-oncogene. Activarea unei proto-oncogene
cu apariţia unei oncogene este un mecanism dominant, afectarea unei singure alele fiind
suficientă pentru realizarea efectului fenotipic. Majoritatea oncogenelor iau naştere consecutiv
alterărilor dobândite în cursul vieţii unui individ. Există şi excepţii cu apariţia unor mutaţii la
nivelul proto-oncogenelor din celulele germinale şi sunt asociate cu o predispoziţie familială
pentru cancer:
 RET – în sindromul de neoplazie endocrină multiplă tip 2
 MET – în carcinomul papilar renal
 CDK4 – în melanomul familial

60
 Proto-oncogena RAS
Familia genelor RAS este alcatuită din trei proto-oncogene: H-RAS (Harvey), K-RAS
(Kirsten) şi N-RAS (neuroblastom). Ele sunt situate pe braţul scurt al cromozomului 12 şi
sunt exprimate în celulele din toate ţesuturile. Genele RAS codifică o proteină cu greutate
moleculară de 21 KDa numită p21. Aceasta este situată pe faţa internă a membranei
citoplasmatice şi interacţionează cu GTP şi GDP, având activitate GTP-azică.

Fig 2. Mecanismul reglării RAS

GEF=guanine nucleotide exchange factor-favorizează disocierea GDP
GAP=GTPase activating protein-determină hidroliza GTP

Într-o celulă normală majoritatea moleculelor ras sunt prezente în forma inactivă (ras-
GDP). Sub acţiunea unui stimul extracelular (factor de creştere) ras este eliberată din
complexul GDP şi se leagă de GTP.
Această modificare conformaţională permite interacţiunea cu moleculele efectoare şi
transmiterea semnalelor de creştere şi diviziune spre citoplasmă şi nucleu. Proteinele ras au
următoarele funcţii:
 Amplificatori ce cresc forţa semnalului generat de activarea receptorilor de la
suprafaţa celulelor
 Reglator al formei celulei
 Controlează activitatea kinazelor RAF
 Efect pro sau antiapoptoic în funcţie de tipul de celulă şi stimulii externi.
Majoritatea oncogenelor RAS apar prin mutaţii punctiforme. Oncogena RAS a fost
identificată în 15–20% (30% după alţi autori) din cancerele umane. O incidenţă crescută a
mutaţiilor la nivelul proto-oncogenei RAS apare în:

61
  Cancerul de pancreas: 80-90% (K-RAS)
 Cancerul colo-rectal: 30-60% (K-RAS)
 Cancerul de piele: 30-50% (H-RAS)
 Seminom: 25-40% (K-RAS)
 Neoplazii hematopoetice cu origine mielocitară: 18-30% (K şi N-RAS)
În alte tumori oncogena RAS este rar întâlnită: cancer mamar (0-12%), glio şi
neuroblastoame (0-10%).
Proto-oncogena ERBB2
Proto-oncogena ERBB2, a cărei denumire provine de la v-erb-b2 (erythroblastic leukemia
viral oncogene homolog 2) este situată pe cromozomul 17q11.2-12. Ea aparţine unei familii
de gene ce codifică receptori pentru factorii de creştere: EGFR, erbB2, erbB3, erbB4. Spre
deosebire de ceilalţi receptori erbB, receptorului erbB2 îi lipseşte capacitatea de a se cupla cu
un ligand specific, el fiind activat în mod indirect prin formarea unor complexe heteromerice
cu ceilalţi membrii ai familiei erbB. Receptorii din categoria erbB sunt glicoproteine
transmembranare al căror domeniu intracelular are activitate tirozinkinazică. Ei declanşează
semnale intracelulare ce stimulează creşterea şi diviziunea.
Erori în replicarea ADN pot duce la apariţia unor copii multiple ale unei gene pe un
cromozom. Prin acest proces numit amplificare genică se sintetizează în exces proteina
codificată de gena respectivă cu exacerbarea efectului ei.
În celulele canceroase receptorul erbB2 poate fi activat prin:
 Amplificarea genei ERBB2 cu sinteza în exces a receptorului
 Stimularea ligand mediată a unui alt receptor erbB din cadrul complexului
membranar
 Alterarea genei ERBB2 prin mutaţie (în 4% din cancere pulmonare non small)
Gena ERBB2 este amplificată în mai multe tipuri de neoplazii: cancer mamar (20-30% din
cazuri), ovarian, gastric, pulmonar, al cavităţii bucale, cerebral.
Amplificarea genei ERBB2 poate induce transformarea malignă şi indică o tendinţă a
tumorilor spre invazie locală şi metastazare. În cancerul mamar supraexprimarea proteinei
erbB2 se corelează cu un răspuns slab la tratamentul hormonal şi policitostatic şi un
prognostic nefavorabil.
S-au sintetizat medicamente cu acţiune ţintită pe receptorii codificaţi de oncogena
ERBB2. Trastuzumab (Herceptin) este un anticorp monoclonal care blochează specific
receptorii erbB2 de pe suprafaţa celulei canceroase. Folosirea lui a fost aprobată în cancerul

62
mamar metastatic cu supraexpresia ERBB2, având o rată de răspuns de 15-23%. De asemenea
mai a fost aprobat şi pentru tratamentul adjuvant în cancerul mamar cu supraexpresia ERBB2.
Un alt anticorp monoclonal aflat în studiu este Pertuzumab (Omnitarg) care inhibă
acţiunea erbB2 prin împiedicarea dimerizării sale cu ceilalţi receptori erbB.
Proto-oncogena c-MYC
Proto-oncogena c-MYC reprezintă omologul celular al oncogenei virale v-MYC
(mielocytomatosis virus) şi este situată pe braţul lung al cromozomului 8. Împreună cu genele
L-MYC şi N-MYC (2p) aparţine unei familii de proto-oncogene implicate în controlul
proliferării celulare normale. Activarea transcripţiei proto-oncogenei MYC este unul din
răspunsurile genetice imediate induse în celule de acţiunea factorilor mitogeni. Gena MYC
conţine informaţia necesară sintezei unei proteine nucleare (ADN-binding protein), cu rol de
factor de transcripţie. Proteina myc interacţionează cu aproximativ 12% din gene: se leagă
specific de nucleotide din secvenţa ADN (singură sau ca heterodimer cu alte proteine)
inducând transcripţia unor gene promitotice.
Principala acţiune a genei MYC este promovarea diviziunii celulare, în mod indirect, prin
influenţarea exprimării altor gene implicate în răspunsul mitogen (induce sinteza a 8 proteine
şi reprimă sinteza altor 5). În celulele normale exprimarea proto-oncogenei MYC este reglată
de semnale externe (factori de creştere şi contactul cu diverse proteine din matricea
extracelulară) şi de derularea ciclului celular. Celulele în G0 au o cantitate redusă de myc, însă
odată cu intrarea în G1, sub acţiunea factorilor de creştere, exprimarea MYC este accelerată,
ca apoi să revină la normal în celulele fiice rezultate.
Studii recente au arătat că proteina myc este implicată în progresia ciclului celular,
reglarea metabolismului, inducerea apoptozei (dacă celula este privată de factori de creştere)
şi asigurarea stabilităţii genomului.
Activarea proto-oncogei MYC în cancerele umane se realizează prin:
 Translocaţie 8-14 în limfomul Burkitt, prin juxtapunerea genei MYC în apropierea
locusului genei ce codifică imunoglobulinele şi care este activ transcrisă în limfocitele
B.
 Amplificare:
o Neuroblastom (există peste 200 de copii ale N-MYC)
o Cancer pulmonar cu celulă mică (peste 50 de copii ale MYC)
o Cancere ginecologice (90% din cazuri)
o Cancere colorectale (70% din cazuri)
o Cancer mamar (80% din cazuri)

63
  Mutaţie: în cancer rectocolic, mamar, ovarian, prostatic, melanom.
Proto-oncogena BCL
Proto-oncogena BCL-2 este situată pe braţul lung al cromozomului 18 (18q24). Este
prototipul unei familii ce cuprinde 25 de gene cu rol în reglarea mecanismului intrinsec al
apoptozei. Din această familie fac parte genele:
 BAX, BAK, BAD, BID, BOK-cu efect proapoptoic
 BCL2, BCL-XL, BCL-W – cu efect antiapoptoic
Proteinele codificate de aceste gene acţionează asupra permeabilităţii porilor
mitocondriali, putând activa sau inhiba eliberarea citocromului c în citoplasmă. Odată ajuns în
citoplasmă acesta activează caspazele 9 şi 3 cu declanşarea apoptozei.
Fig. 3 Mecanismul intrinsec al apoptozei

Gena BCL2, a cărei denumire provine de la limfomul folicular cu celulă B (B-cell

lymphoma 2), este activată prin translocarea de pe cromozomul 14 pe cromozomul 18 în
vecinătatea genei ce codifică lanţul greu al imonoglobulinelor. Prin fuziunea celor două gene
are loc o transcripţie în exces a BCL2 cu formarea unor cantităţi mari de proteină
antiapoptoică bcl2.
Alterări ale BCL2 au fost descrise în mai multe neoplazii: limfom (în special limfom
nonHodgkin cu celulă B), leucemie, cancer mamar, cancer pulmonar, cancer de prostată,
melanom.
Există indicii care sugerează că dereglarea funcţiei BCL-2 determină rezistenţa la
tratamentul anticanceros convenţional.

64
 Gene supresoare tumorale
Genele supresoare tumorale sunt gene cu rol în controlul creşterii şi diviziunii celulare.
Alterarea funcţiei unei gene supresoare tumorale este un mecanism recesiv, fiind necesară
inactivarea ambelor alele pentru supresia funcţiei respective.
Mecanismele prin care gene supresoare tumorale pot fi inactivate sunt:
 pierderea ambelor alele (de fapt a unor fragmente cromozomiale conţinând mai multe
zeci de gene)
 deleţii
 inserţii
 mutaţii punctiforme
Cum se explică faptul că o singură mutaţie prezentă în momentul concepţiei poate
induce cancer zeci de ani mai târziu? În 1971 Knudson, încercând să explice apariţia
retinoblastomului ereditar, a emis ipoteza “dublei lovituri” valabilă pentru majoritatea
cancerelor cu trasmitere autozomal dominantă. Conform acestui model, indivizii predispuşi
moştenesc o alelă modificată a unei gene supresoare tumorale. Pentru a iniţia neoplazia este
necesară o mutaţie somatică adiţională în alela sălbatică restantă. În acest mod ambele copii
ale genei supresoare tumorale sunt inactivate cu pierderea completă a funcţiei proteinei
corespondente.
Tumorile sporadice apar la persoane ce nu prezintă mutaţii germinale la nivelul genelor
predispozante, prin însumarea a 2 evenimente mutagene (dublă lovitură) ce alterează ambele
alele ale unei gene supresoare tumorale dintr-o celulă somatică.
Teoria lui Knudson stabileşte că nu cancerul se transmite ereditar, ci susceptibilitatea
pentru cancer este ereditară prin moştenirea unei alele mutante. Totodată acest model
furnizează o explicaţie pentru unele caracteristici ale cancerelor apărute la persoanele cu
predispoziţie genetică, cum ar fi:
 dezvoltarea tumorilor la vârste mai tinere dacât în populaţia generală pentru că timpul
necesar acumulării a două mutaţii somatice este mai îndelungat.
 bilateralitatea neoplaziilor, fenomen rar întâlnit în cazurile sporadice

Sindroame de cancere ereditare

În sindroamele de cancere ereditare indivizii afectaţi prezintă în fiecare celulă a
organismului lor o anumită mutaţie germinală. Deşi gena este exprimată ubicuitar numai
câteva tipuri de celule suferă transformare malignă cu apariţia unui număr limitat de tipuri de
cancer.

65
 De exemplu:
 gena MLH 1 determină cancer de colon, stomac, endometru
 BRCA1 determină cancer de ovar şi sân la femei
 RB1 determină retinoblastom şi osteosarcom
Explicaţia acestui fenomen necesită studii la nivel molecular asupra diferenţierii celulei
stem. Probabilitatea ca un individ ce a moştenit o alelă mutantă a unei gene predispozante
pentru cancer să dezvolte neoplazia este variabilă şi nepredictibilă, fiind dependentă de
exprimarea altor gene şi de factorii de mediu. Astfel s-a dezvoltat conceptul de penetranţă
incompletă şi expresie variabilă. De cele mai multe ori corelaţia între genotip şi fenotip este
vagă. De exemplu în familiile cu cancer colo-rectal nonpolipozic ereditar o mutaţie într-una
din genele MMR poate predispune fie la cancer de colon, fie la cancer endometrial, fie la
amândouă.
Sindroamele de cancere familiale sunt moştenite ca un caracter recesiv. Pentru iniţierea
carcinogenezei este necesară pierderea funcţiei ambelor alele ale unei gene supresoare
tumorale. Prezenţa unui cancer ereditar este sugerată de asocierea mai multor trăsături:
 Existenţa unor cazuri similare în familie
 Debut la vârste tinere (înainte de vârsta medie la care apare în populaţia generală)
 Tumori primare multiple în acelaşi organ (multifocalitate)
 Afectare bilaterală a organelor pereche (ochi, rinichi)
 Neoplazii diferite în organe diferite la acelaşi individ
Retinoblastomul
Este o tumoră a celulelor retiniene ce afectează copiii sub vârsta de 5 ani (majoritatea
tumorilor apar înainte de 2 ani). Doar 10% din pacienţi au antecedente familiale de
retinoblastom, restul cazurilor fiind aparent sporadice. Retinoblastomul ereditar se
caracterizează prin prezenţa unor tumori multifocale, la nivelul ambilor ochi, apărute în
primul an de viaţă. În formele sporadice de retinoblastom tumorile sunt unifocale, unilaterale
şi apar după vârsta de un an.
Gena RB1 este situată la nivelul 13q 14.3. Ea codifică o proteină nucleară ce controlează
progresia ciclului celular prin punctul de restricţie G1/S. Proteina rb1 există sub două forme:
 Nefosforilată: la începutul fazei G1 a ciclului celular când este cuplată cu proteina E2F, un
factor de transcripţie pe care-l inactivează.
 Fosforilată: de la sfârşitul fazei G1 până la sfârşitul mitozei (în forma fosforilată nu este
capabilă să lege factorul E2F).

66
 Leziuni ADN TGF

p53 p27 p16

GADD45 p21

Ciclin-CDK Ciclin-CDK activat

CDK
Rb-E2F Rb-P*
Ciclina
E2F

Trascriptia genelor G1 S

Fig. 4 Mecanismul de acţiune al Rb1

Aceste fosforilări şi defosforilări succesive se realizează sub acţiunea kinazelor
ciclindependente (ciclina D-CDK4/6, ciclina E-CDK2). În mod normal complexul Rb-E2F
disociază pe măsură ce celula se apropie de graniţa G1-S şi eliberează E2F, care iniţiază
cascada transcripţiei altor gene implicate în progresia ciclului celular. După ce şi-a exercitat
funcţia de activator al transcripţiei, E2F este inactivat din nou prin cuplarea cu p107, o
proteină similară Rb.
În concluzie trecerea celulei prin punctul de control G1/S este condiţionată de prezenţa
proteinei Rb în forma fosforilată. Daca într-o celulă Rb şi-a pierdut funcţia atunci celula
respectivă trece în faza S a ciclului celular fără a fi verificată, putând transmite diverse mutaţii
descendenţilor.
În ceea ce priveşte retinoblastomul se pare că gena RB1 controlează progresia unui
precursor imatur al celulelor retiniene într-un fotoreceptor. Pacienţii cu o mutaţie
constituţională a RB1 au un risc crescut de a dezvolta în decursul vieţii şi alte tumori:
 În copilărie şi adolescenţă - osteosarcoame şi sarcoame de ţesuturi moi
 La maturitate – cancer pulmonar cu celulă mică şi cancer vezical

67
 Sindromul Li – Fraumeni
Sindromul Li – Fraumeni se caracterizează prin agregarea familială a unor tipuri
specifice de cancer: cancere mamare (frecvent bilaterale), sarcoame de ţesuturi moi,
osteosarcoame, leucemii, tumori cerebrale şi adrenocorticosuprarenaliene. 50% din pacienţii
cu acest sindrom dezvoltă o tumoră malignă până la vârsta de 30 de ani, iar până la 70 de ani
la peste 90% dintre ei apar una sau mai multe din tumorile maligne enumerate anterior.
Sindromul Li – Fraumeni este determinat de mutaţia germinală a genei P53, o genă
supresoare tumorală situată pe braţul scurt al cromozomului 17 (17p13). Proteina codificată
de gena P53 are o greutate moleculară de 53kDa (de unde şi denumirea) şi este localizată în
nucleu. În condiţii normale p53 are o exprimare limitată, o durată de viaţă scurtă ~ 15 minute
şi nu este indispensabilă pentru existenţa celulei. Activarea genei P53 este realizată de
modificarea ADN indiferent de cauza care a produs-o.
Principalele funcţii ale p53 sunt:
 Factor de transcripţie – stimulează transcripţia anumitor gene implicate în repararea
ADN după diverse distrucţii.
 Mdm2 – reglator negativ al p53
 Gadd45 (growth arrest DNA damage inducible) – determină sinteza unei proteine ce
opreşte ciclul celular dacă ADN este alterat.
 Waf1 (wild type p53 activated fragment) – inhibitor al CDK în G1.
Lezarea ADN declanşează printr-un sistem de semnalizare specific, ce presupune
fosforilări succesive ale proteinkinazelor, activarea prin tetramerizare a p53 (forma mai
stabilă, cu durată de viaţă crescută). Sub această formă p53 va acţiona o perioadă mai
îndelungată asupra efectorilor specifici, Waf1 şi Gadd45. Aceştia vor bloca trecerea ciclului
celular din faza G1 în faza S, mărind intervalul de timp necesar reparării ADN cu evitarea
transmiterii unui ADN alterat celulelor fiice. După repararea leziunilor ADN nivelul p53
revine la normal.
 Inhibitor al replicării ADN – prin interacţiunea cu proteine cheie ale sintezei ADN.
 Inductor al apoptozei în condiţiile în care alterările ADN sunt ireversibile. P53
influenţează apoptoza prin activarea transcripţiei unor gene proapoptoice, cum ar fi BAX.
Experimental s-a demonstrat că timocitele care nu au P53 rezistă la doze mari de radiaţii fără
a se declanşa apoptoza. În schimb timocitelor cu funcţia P53 intactă li s-a indus apoptoza la
doze foarte mici de iradiere. Există o corelaţie liniară între cantitatea de p53 şi numărul de
celule intrate în apoptoză. Această constatare a dus la interzicera folosirii metodelor de
screening prin iradiere la persoanele cu mutaţii germinale ale P53.

68
 Ţinând cont de importanţa p53 în prevenirea replicării unui ADN modificat, gena P53
a fost botezată “gardianul genomului”. Integritatea funcţiei p53 este crucială pentru protecţia
antitumorală.
Sindromul de cancer de colon ereditar
Cancerul colorectal este o problemă majoră de sănătate publică în ţările vestice, fiind
cea mai frecventă cauză de moarte prin cancer la populaţia nefumătoare de vârstă tânără. 5%
din cazuri apar la persoane cu o predispoziţie genetică moştenită pentru această boală.
Polipoza adenomatoasă familială (FAP) şi cancerul colorectal nonpolipozic ereditar (HNPCC)
sunt răspunzătoare de cele mai multe cazuri de cancere colorectale apărute la vârste tinere.
Polipoza adenomatoasă familială se transmite autozomal dominant şi are o
incidenţă anuală de 1/7000 nou-născuţi vii. Sindromul se caracterizează prin dezvoltarea încă
din adolescenţă a peste 100 de polipi colorectali (uneori chiar mii de polipi) la care se
asociază semne extracolonice:
 Osteoame multiple craniofaciale şi ale oaselor lungi
 Chisturi sebacee şi epidermoide
 Hipertrofia congenitală a epiteliului pigmentar retinian
 Polipoza gastro-duodenală
 Tumori desmoide
 Risc crescut pentru cancere periampulare, tiroidiene papilare la femei tinere, cerebrale,
sarcoame, hepatoblastoame la copii
FAP este determinată de mutaţia germinală a genei APC (adenomatous polyposis coli)
situată pe braţul lung al cromozomului 5 (5q21-22). Proteina APC este implicată în adeziunea
intercelulară, reglarea ciclului celular, apoptoză, diferenţiere şi transmiterea intracelulară a
semnalelor.
Descendenţii indivizilor afectaţi au o probabilitate de 50% de a moşteni boala, iar
riscul de a face cancer colorectal este de 100% după apariţia polipilor. În adolescenţă polipii
apar iniţial la nivelul sigmoidului şi rectului, apoi se extind pe restul cadrului colic.
Cancerul colorectal nonpolipozic ereditar (sindromul Lynch) reprezintă 2-5% din
totalitatea cancerelor colorectale. Este o condiţie autozomal dominantă cu penetranţă înaltă
caracterizată printr-un risc crescut de a dezvolta:
 Cancer colorectal ca unică localizare (sindromul Lynch I)
 Cancer colorectal în asociere cu alte cancere (sindromul Lynch II): endometrial (45% din
cazuri), ovarian (10%), gastric, urotelial, pancreatic.

69
 Polipii adenomatoşi pot apare în cadrul HNPCC dar sunt în număr redus, comparabil
cu populaţia generală (de obicei sub 10), fiind dispuşi în general pe colonul proximal. Ceea ce
diferă este ritmul de transformare adenom→ carcinom care este foarte accelerat: 1-2 ani. În
mod normal şi la pacienţii cu FAP malignizarea unui polip se produce în 5-10 ani. Grupul de
colaborare internaţională privind HNPCC a elaborat criteriile clinice pentru încadrarea în
acest sindrom.
Criteriile Amsterdam:
 3 sau mai multe rude cu cancer colorectal dovedit histologic, una fiind o rudă de gradul 1
al celorlalte două.
 Două sau mai multe generaţii afectate
 Cel puţin un membru al familiei diagnosticat înainte de 50 de ani
 Excluderea FAP
Rudele de gradul 1 ale indivizilor afectaţi au o probabilitate de 50% de a face boala,
datorită moştenirii unor mutaţii germinale la nivelul genelor care repară împerecherea
defectuoasă a ADN. Au fost identificate mai multe gene implicate în apariţia sindromului,
numite generic “mismatch repair genes” (MMR): MSH2 – 2p; MLH1 – 3p; PMS1 – 2q;
PMS2 – 7q.
Alterarea genelor din sistemul MMR determină o instabilitate genetică accentuată cu
acumularea unor mutaţii în gene cheie în carcinogeneză.
Cancerul colorectal se dezvoltă mai devreme decât în populaţia generală (vârsta medie
de diagnostic  45 de ani), este situat predominant proximal, iar tumorile sincrone şi
metacrone sunt frecvente. Riscul apariţiei unui cancer colorectal metacron după o rezecţie
colică limitată este de 30% la 10 ani de la intervenţie şi de 50% la 15 ani.
Au fost descrise câteva sindroame rare ce conferă un risc crescut de apariţie a cancerului
colorectal:
 Sindromul Peutz – Jeghers: polipi hamartomatoşi gastrointestinali + pete melanice la
nivelul limbii şi mucoasei bucale + risc crescut pentru cancere gastrointestinale,
pancreatic, testicular, ovarian, mamar, endometrial.
 Polipoza juvenilă – polipi hamartomatoşi pe întreg tractul digestiv apăruţi în copilărie,
înainte de 10 ani.
 Sindromul Turcot – polipi adenomatoşi colorectali + tumori cerebrale
 Sindromul Gardner - polipi adenomatoşi colorectali + chisturi epidermoide ale pielii +
osteoame mandibulare + hipertrofia congenitală a epiteliului pigmentar retinian
 Sindromul Cowden

70
 Sindromul Cowden
Sindromul Cowden reprezintă o afecţiune cu transmitere autozomal dominantă
caracterizată prin:
 Multiple hamartoame afectând ţesuturi diverse cu originea în toate cele trei foiţe
germinale.
 Risc crescut pentru cancer mamar, tiroidian şi endometrial.
A primit denumirea de sindrom Cowden în memoria unei paciente – Rachel Cowden,
care a murit de cancer mamar bilateral la 31 de ani. Cele mai frecvente manifestari ale bolii
sunt:
 Leziuni mucocutanate: trichilemoame, cheratoză acrală, veruci, papilomatoză – prezente
în 90-100% din cazuri.
 Anomalii tiroidiene (50-70%): guşă multinodulară, adenom folicular, cancer folicular.
 Leziuni mamare: fibroadenoame, boală fibrochistică, adenocarcinom (25-50%)
 Leziuni gastrointestinale: polipi hamartomatoşi (40%)
 Macrocefalie (38%)
 Leziuni genitourinare (la 44% dintre femei): Leiomioame uterine (multiple, la vârste
tinere), carcinoame endometriale.
Sindromul Cowden este determinat de mutaţii germinale în gena PTEN localizată pe
cromozomul 10q23.3. PTEN este o genă supresoare tumorală cu un rol important în
progresia ciclului celular şi apoptoză. Ea codifică o fosfatază cu acţiune duală ce eliberează
radicalii fosfat atât din combinaţia cu tirozină cât şi cu serin-treonină.
Sindromul Cowden are o penetranţă dependentă de vârstă: peste 90% după 20 de ani,
iar după a treia decadă de viaţă 99% din indivizii afectaţi prezintă stigmatele mucocutanate.
Cancerul mamar familial
Toate studiile efectuate în ultimii 50 de ani în legătură cu etiologia cancerului mamar
au arătat importanţa antecedentelor familiale. Astfel orice femeie cu o istorie familială
pozitivă pentru cancer mamar prezintă un risc crescut de a dezvolta boala. Acest risc este
variabil în funcţie de:
 Numărul persoanelor afectate: riscul relativ creşte cu numărul rudelor bolnave
 Gradul de rudenie: dacă mama sau sora unei femei au avut cancer mamar, riscul ei de a
face boala este de 5 ori mai mare decât în populaţia martor
 Vârsta la care a fost diagnosticat cancerul la proband
 Lateralitate (risc mai mare dacă rudele au prezentat tumori bilaterale)
 Asocierea cu cancerul ovarian

71
 În majoritatea acestor familii apariţia cancerului este consecinţa mutaţiilor anumitor
gene specifice:
 BRCA1 si BRCA2 sunt raspunzatoare de 50% din cancerele mamare ereditare
 P53, ATM, PTEN, MLH1, MSH2, RB1
Din totalitatea cancerelor mamare apărute în populaţia generală doar 5-10% sunt
determinate de predispoziţia genetică moştenită. Cancerul mamar şi ovarian ereditar îşi au
originea la nivelul mutaţiilor germinale ale genelor BRCA1 (17q21) şi BRCA2 (13q12-13).
Până în 2003 cercetările evidenţiaseră 1237 de mutaţii distincte în BRCA1 şi 1381 în BRCA2,
distribuite uniform, fără evidenţierea unor “puncte fierbinţi”. Ambele gene sunt exprimate în
toate celulele dar în cantitate mai mare în testicule, ovare şi tiroidă. Ambele codifică câte o
proteină nucleară ce participă la controlul punctelor de restricţie G1/S şi G2/M şi în repararea
ADN. În celulele cu proliferare rapidă şi în ţesuturile în curs de diferenţiere, BRCA1 şi
BRCA2 sunt supraexprimate corespunzător cerinţelor (de exemplu: în epiteliul mamar în
timpul pubertăţii, sarcinii şi lactaţiei).
O femeie ce a moştenit o mutaţie germinală în BRCA1 sau BRCA2 prezintă un risc de
85% de a dezvolta cancer mamar în decursul vieţii. În familiile de evrei Ashkenazi, ce au o
mutaţie particulară a BRCA1 (185delAG), penetranţa globală a bolii este de 38% până la 40
de ani, 69% la 50 de ani şi 85% până la 65 de ani. În timp ce în populaţia generală riscul
pentru cancer mamar e de 2% până la 50 de ani şi 7% până la 70 de ani.
Purtătorii de mutaţii germinale în BRCA1 şi BRCA2 au un risc moderat de a dezvolta
şi alte neoplazii:
 BRCA1: cancer de endometru (RR=2), col uterin (RR=3,8), salpinge (RR=50), peritoneu
(RR=45), pancreas (RR=2), prostată înainte de 65 de ani (RR=1,8)
 BRCA2: cancer de prostată (RR=7), pancreas (RR=3,5), stomac, cavitate bucală, faringe,
colecist, cancer mamar la bărbat.
Din punct de vedere morfologic tumorile mamare depistate la purtătorii de mutaţii
germinale în BRCA1 diferă semnificativ de cele apărute sporadic, fiind mai agresive şi cu un
prognostic rezervat. Tumorile mamare BRCA1 pozitive au următoarele caracteristici:
 Nu prezintă receptori estrogeneici şi progesteronici în 90% din cazuri,
 Majoritatea sunt slab diferenţiate - G3
 Au un ritm de dezvoltare rapid cu invazia precoce a ganglionilor axilari.
Tumorile mamare BRCA2 pozitive sunt similare din punct de vedere
anatomopatologic cu tumorile mamare sporadice.

72
 Cancerul ovarian familial
Cancerul ovarian, ca multe alte cancere comune, prezintă o încrengătură familială
descrisă încă din antichitate. Această agregare familială poate fi rezultatul modificărilor
genetice dar şi a unor influenţe din mediu care se răsfrâng asupra tuturor membrilor acestor
familii.
Nu a fost încă izolată o genă care să confere susceptibilitate doar pentru dezvoltarea
cancerului ovarian. De aceea cancerul ovarian familial ca unică localizare specifică “site
specific” şi sindromul de cancer ereditar mamar şi ovarian aparţin aceluiaşi spectru genetic.
Familiile cu cancer mamar şi ovarian ereditar prezintă mutaţii germinale în BRCA1 în
81% din cazuri, şi în BRCA2 în 14%. Cu toate acestea prevalenţa mutaţiilor în BRCA1 în
cancerele ovariene neselectate pe baza istoriei familiale este doar de 2,5% iar pentru BRCA2
2,2%. O mutaţie germinală în BRCA1 conferă un risc de 40-50% pentru cancer ovarian.
Se presupune că şi alte gene sunt implicate în apariţia cancerului ovarian: de exemplu
doar jumătate din familiile înscrise în Registrul de Cancer Ovarian Familial din Marea
Britanie prezintă mutaţii în BRCA1 şi BRCA2. Cancerul ovarian apare cu o frecvenţă
crescută şi în sindromul Lynch, riscul cumulativ fiind de 12%.
Neoplazia endocrină multiplă tip 1
Neoplazia endocrină multiplă tip 1 (MEN 1) descrisă de Werner în 1954, este o boală
genetică cu transmitere autozomal dominantă şi penetranţă crescută. Gena MEN1 a fost
localizată pe cromozomul 11q13 şi este o genă supresoare tumorală ce respectă modelul
descris de Knudson. Ea codifică o proteină numită menin, situată în nucleu, unde
interacţionează cu anumiţi factori de transcripţie. Deşi menina este produsă în majoritatea
celulelor, în toate etapele de dezvoltare, dereglări în sinteza ei determină în principal tumori
ale glandelor endocrine. Până în prezent s-au identificat 350 de mutaţii în linia germinală sau
în celulele somatice ce afectează MEN1. Exprimarea genei MEN1 este reglată prin feedback
negativ de produsul său.
Diagnosticul clinic de MEN1 este pus pe baza următoarelor criterii:
 Două leziuni interesând glandele paratiroide, pancreasul endocrin şi/sau hipofiza
anterioară, prezente sincron sau metacron.
sau..
 O leziune specifică MEN1 apărută la o rudă de gradul 1 a unei persoane diagnosticate
anterior cu MEN1
Studii recente au estimat că penetranţa bolii este de 45% până la 30 de ani, 82% la 50
de ani şi 96% la 70 de ani.

73
 Pricipalele neoplasme dezvoltate sunt:
 Adenoame paratiroidiene (multiple, la vârste tinere) sau hiperplazii, rar carcinoame, cu
hiperparatiroidism secundar
 Gastrinoame cu localizare în duoden sau capul pancreasului, manifestate clinic prin
sindrom Zollinger-Ellison.
 Insulinoame
 Glucagonoame
 Tumori neuro - endocrine nefuncţionale
 Adenoame hipofizare anterioare: prolactinom, somatostatinom
Pentru purtătorii de mutaţii MEN1 sau suspecţi se practică screening de la vârsta de 5
ani.
Neoplazia endocrină multiplă tip 2
Neoplazia endocrină multiplă tip 2 (MEN2) este un sindrom cu transmitere autozomal
dominantă caracterizat prin asocierea de carcinom medular tiroidian, feocromocitom şi
hiperparatiroidism. MEN2 este subdivizat în 3 subtipuri clinice în funcţie de asocierea
diverselor forme de cancer:
 MEN2A – carcinom medular tiroidian (în aproape toate cazurile) + feocromocitom (în
50% din cazuri) + hiperparatiroidism (15-30%)
 MEN2B – este similar MEN2A, dar apare la indivizi în medie cu 10 ani mai tineri decât
MEN2A şi prezintă semne fizice specifice: habitus marfanoid, neuroame mucoase şi
ganglioneuromatoză intestinală.
 Carcinom medular tiroidian familial – singura formă de cancer prezentă este
carcinomul medular tiroidian.
MEN2 poate apare la orice varsta: la scurt timp de la nastere (mai ales MEN2B) si
pana la 70 de ani. Mutatiile germinale la nivelul unei singure alele ale proto-oncogenei RET
sunt raspunzatoare de aparitia a peste 95% din cazurile de MEN2. Proto - oncogena RET este
situata pe cromozomul 10q11.2 si codifica un receptor transmembranar cu activitate
tirozinkinazica prezent in organele neuroendocrine. Mutatii specifice in puncte diferite ale
genei RET determina tipuri variate de tumori, fiecare mutatie fiind asociata cu un anumit
fenotip al MEN2.
În familiile cu MEN2 se practică testarea genetică de rutină pentru gena RET înaintea
vârstei de 6 ani, iar pentru MEN2B chiar de la naştere. Fiind moştenită ca o trăsătură
autozomal dominantă, rudele de gradul 1 ale unei persoane cu MEN2 au o probabilitate de
50% de a moşteni gena mutantă.

74
 Melanomul familial
Incidenţa melanomului malign cutanat a crescut continuu în ultimele decenii în multe
regiuni ale lumii. Din punct de vedere clinic şi histologic melanomul familial nu poate fi
diferenţiat de melanomul sporadic. Totuşi între cele două entităţi există deosebiri referitoare
la:
 Vârsta pacienţilor la diagnostic – mai mică în melanomul familial
 Numărul leziunilor – frecvent multiple în melanomul familial
 Grosimea tumorii – indice Breslow mai mic pentru melanomul familial
Melanonul cutanat se dezvoltă în proporţie de 5 -12 % la indivizii cu antecedente
familiale, adică cel puţin o rudă de gradul unu are melanom malign. Până în prezent în
patogeneza bolii au fost implicate două gene: CDKN2A şi CDK4.
CDKN2A este o genă supresoare tumorală situată pe cromozomul 9p21. Mutaţiile
germinale la nivelul CDKN2A au fost identificate la  20% din familiile cu predispoziţie la
melanom din întreaga lume. CDKN2A este o genă unică, deoarece conţine 2 cadre de citire
distincte, cu doi promotori diferiţi. Acelaşi ADN este utilizat pentru sinteza a două proteine
care nu au în comun nici măcar o secvenţă de aminoacizi:
 p16 – inhibă activitatea complexului ciclină D-CDK4 sau cilină D-CDK6. Aceste
complexe fosforilează Rb1, permiţând celulei să treacă prin punctul de restricţie G1/S.
Prin acţiunea sa p16 opreşte diviziunea celulară în faza G1.
 p14ARF blochează Mdm2 ceea ce determină activarea şi acumularea p53 cu oprirea
ciclului celular sau inducerea apoptozei.
Gena CDKN2A este alterată prin mutaţii, hipermetilare sau pierderea alelelor
(afectează simultan atât p16 cât şi p14ARF). Leziunile CDKN2A sunt frecvente în cancere
independent de vârsta pacientului sau tipul histologic al tumorii, sugerând că au un rol
fundamental în carcinogeneză. În anumite familii mutaţiile CDKN2A predispun şi la cancer
pancreatic şi cancer mamar.
CDK4 este o protooncogenă situată pe cromozomul 12q13. Deşi cercetările indică că
CDK4 conferă susceptibilitate pentru melanom, rolul ei în melanomul ereditar este minim.
Cel mai important factor predictiv pe termen lung pentru supravieţuire şi recidivă
locală este grosimea tumorii în momentul începerii tratamentului. De aceeea este critică
depistarea indivizilor cu risc crescut. Toate rudele de gradul 1 ale pacienţilor cu melanom
invaziv vor intra în programul de screening:
 Examinare clinică la o sursă de lumină cu halogen la fiecare 3-6 luni
 Fotografierea nevilor pigmentari pentru a le urmări evoluţia în timp

75
 Tumora Wilms
Cancerele renale primare sunt rare la orice vârstă. O mică parte din ele sunt moştenite,
iar pentru restul predispoziţia genetică este cel mai important factor etiologic. Tumorile
maligne ale rinichiului afectează 1/10000 de copii înainte de 15 ani, 90% dintre ele fiind
tumori Wilms (nefroblastom).
În apariţia tumorii Wilms sunt implicate până la 10 gene:
 Gena WT1 – cromozomul 11p13
 Două sau mai multe gene de pe cromozomul 11p15 – răspunzătoare de sindromul
Beckwith-Wiedemann: gigantism, uneori asimetrie cu hemihipertrofie, malformaţii ale
inimii şi sistemului genito-urinar.
 Cel puţin 3 gene implicate în tumora Wilms familială: FWT1-17q12-21, FWT2-19q,
FWT3 încă nelocalizată.
 Alte gene modificate în sindroamele de hiperdezvoltare care au în tabloul lor clinic şi
tumora Wilms (exemplu sindromul Perlman: gigantism fetal + nefroblastomatoza +
criptorhidism)
Cel putin 90% dintre tumorile Wilms sunt evenimente sporadice la un copil altfel
normal. 1-2% din cazuri au o istorie familială, 5% apar la copii cu malformaţii izolate
(hemihipertrofie sau anomalii genitale la băieţi) şi alte 2-3% la copii cu sindroame de
malformaţii congenitale cu risc crescut de a dezvolta tumora Wilms, de exemplu:
 Sindromul WAGR: tumoră Wilms + aniridie + malformaţii genito urinare + retard mintal
 Sindromul Denys-Drash: tumoră Wilms + pseudohermafroditism feminin + nefropatie
proteinurică
La orice copil care dezvoltă o tumoră Wilms înainte de 2 ani trebuie luată în calcul
predispoziţia genetică, iar în cazul în care tumora e bilaterală şi multifocală probabilitatea
unei mutaţii germinale este maximă.
Neurofibromatoza tip 1 şi tip 2
Iniţial neurofibromatoza tip 1 şi 2 au fost descrise împreună sub termenul de boala
Von Recklinghausen. Studiile ulterioare au arătat că sunt boli distincte cu determinare
genetică diferită.
Neurofibromatoza tip 1
Neurofibromatoza tip 1 are o prevalenţă de 1 la 4000/5000 de indivizi. Se transmite
autozomal dominant, având o penetranţă de 100% până la vârsta de 5 ani. Afecţiunea este
determinată de mutaţii la nivelul genei NF1. 50% din aceste mutaţii sunt noi, ceea ce explică
lipsa antecedentelor familiale în majoritatea cazurilor. Rata mutaţiilor în structura NF1 este

76
una dintre cele mai mari din genomul uman. Gena NF1 a fost identificată pe cromozomul
17q11.2 şi reprezintă o genă supresoare tumorală ce codifică neurofibromina. Această
proteină se găseşte în toate celulele, dar este într-o concentraţie mai mare în sistemul nervos
(neuroni, oligodendrocite şi celulele Schwann).
Diagnosticul de neurofibromatoză tip 1 este pus dacă un individ prezintă două sau mai
multe din următoarele semne:
 6 sau mai multe pete “café au lait” cu diametrul maxim mai mare de 5 mm prepubertar şi
peste 15 mm postpubertar.
 2 sau mai multe neurofibroame de orice tip sau un neurofibrom plexiform
 pistrui în regiunea axilară sau inghinală
 glioame optice
 2 sau mai mulţi noduli Lisch (hamartoame la nivelul irisului)
 o leziune osoasă distinctivă (displazie sfenoidală sau subţierea cortexului oaselor lungi)
 o rudă de gradul unu cu neurofibromatoză tip 1
Pacienţii cu neurofibromatoză tip 1 pot dezvolta diverse tipuri de cancere: glioame de
nerv optic, astrocitoame, tumori maligne ale tecilor nervilor periferici, rabdomiosarcoame,
feocromocitom, carcinoid duodenal, leucemii (în special LMC)
Neurofibromatoza tip 2
Neurofibromatoza tip 2 apare mult mai rar decât neurofibromatoza tip 1, prevalenţa ei
fiind 1/210000 indivizi. Se transmite autozomal dominant cu o penetranţă aproape completă
până la vârsta de 60 de ani. Boala apare consecutiv mutaţiilor la nivelul genei NF2 de pe
cromozomul 22. Este o genă supresoare tumorală ce codifică o proteină numită Merlin sau
Schwannomin prezente în cantităţi semnificative în celulele Schwann şi meningeale. Este
situată la nivelul membranei celulare în punctele de contact intercelular, având rolul de a
favoriza comunicarea dintre matricea extracelulară şi citoscheleton.
Neurofibromatoza tip 2 se instalează după vârsta de 20 de ani. Principalele criterii de
diagnostic propuse de Gutmann sunt:
 Schwanoame vestibulare la tineri (vârsta medie de apariţie în jur de 27 de ani, comparativ
cu populaţia generală unde se dezvoltă peste 50 de ani)
 Antecedente familiale de neurofibromatoză tip 2 (rude de gradul 1) la care se asociază una
din următoarele:
o Schwanom vestibular unilateral până la 30 de ani.
o Oricare două tumori: meningiom, gliom, schwanom, opacităţi lenticulare
subcapsulare posterioare juvenile.

77
 Cele mai frecvente neoplazii în neurofibromatoza tip 2 apar în sistemul nervos central.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Elles R.A., Easton D.F. – “Genetic predisposition to cancer” ediţia 2004, Editura
Arnold
2. Dănăilă L., Alecu M., Coman G. – “Apoptoza, moartea celulară programată” – Editura
Academiei Române, Bucureşti 1999
3. OMS – “Le cancer dans le monde” – IARC Press – Lyon – 2005
4. Gardner L., Lee L., Dang C. – “The c-Myc Oncogeneric Transcription Factor” –
Enciclopedia of Cancer
5. Watzinger F., Lion Th. – RAS Family – “Atlas of Genetics and Cytogenetics in
Oncology and Haematology”
6. Lawler J., Wei-Min Miao – “Thrombospondin-1 Gene Expression Affects Survival
and Tumor Spectrum of p53 Deficient Mice” – The American Journal of Pathology
2001
7. Lina Gu, Birrane G., Ladias J. – “Mechanismus of ErbB2 Tyrosine Kinase Regulation
in Breast Cancer”
8. “Study points to importance of MYC gene in cancer progression” – Medical Study
News – Sept 2005
9. Voiculeţ N., Puiu L. – “Biologia moleculară a celulei – Editura All 1997
10. Crăciun T., Jensen L. – “Genetica şi viitorul omenirii” – Editura Albatros 2004
11. Repanovici R., Popa L. - “Acizii nucleici” - Editura Academiei Române 1991
12. Scwartz S. – “Principles of Surgery” - Editia 8-a, Editura McGraw Hill
13. Wilson D. J., Braumwald E – “Harrison’s Principles of Internal Medicine” Editia 14-a,
Editura McGraw Hill Inc
14. De Vita N., Hellman S., Rosenberg S. – “Cancer Principles and Practice of Oncology”
editia 7-a, Editura Lippincott Williams & Wilkins
15. Silva E. O., Zurrida S. – “Breast Cancer A guide for Fellows” Editura Elsevier

78
 PRINCIPII DE DIAGNOSTIC ÎN CANCER
Şef. Lucr. Dr. Dana Stănculeanu

Diagnosticul în boala canceroasă reprezintă procesul prin care se urmăreşte stabilirea

certitudinii prezenţei bolii şi stabilirea cât mai exactă a extensiei bolii.
Anamneza, examinarea clinică, formularea ipotezelor, examenelor de laborator,
paraclinice şi imagistice, diagnosticul patologic, stadializarea şi evaluarea factorilor
prognostici reprezintă paşii de urmat în procesul diagnosticului în oncologie.
Formularea diagnosticului de cancer, urmează aceeaşi paşi ca orice diagnostic în
medicină, şi anume:
- sugerat de anamneză, care precizează factorii de risc şi manifestările clinice ale bolii.
- susţinut de examenul clinic complet (general şi locoregional) şi de explorările paraclinice şi
de laborator.
- confirmat de examenul histologic sau citologic.
În oncologie diagnosticul trebuie să îndeplinească următoarele principii:
I. Certitudinea diagnosticului de cancer
II. Precocitatea diagnosticului
III. Formularea completă a diagnosticului.

I. Certitudinea diagnosticului
Diagnosticul de certitudine în cancer se stabileşte cu ajutorul examenului
histopatologic, malignitatea afirmându-se pe baza modificării morfologiei celulare şi a
arhitecturii tisulare; de aceea este esenţială obţinerea corectă a materialului biologic.Uneori
diagnosticul microscopic este dificil, fiind necesare o serie de examene suplimentare.
Principalele metode de diagnostic care urmează şi sunt complementare examenului patologic
sunt flow cytometry (citometria de flux), examenul citogenetic, diagnosticul molecular şi
examenul imunohistochic, foarte important în precizarea diagnosticului şi clasificare.
Certitudinea diagnosticuli de cancer este obligatorie în oncologie şi trebuie reţinut că
nu este permisă începerea nici unui tratament specific bolii canceroase fără un diagnostic de
certitudine.

79
 II. Precocitatea diagnosticului:
Precocitatea diagnosticului are repercursiuni asupra evoluţiei ulterioare a bolii, şi
anume aspra supravieţuirii, sau a eventualelor handicapuri secundare tratamentului.
În clinică prin diagnostic precoce se înţelege stabilirea certitudinii de cancer în stadiile
curabile ale acestuia.
Astfel diagnosticul precoce poate fi:
- Infraclinic, diagnostic care are la bază doar metodele paraclinice şi de laborator. În acest
stadiu diagnosticul apare de cele mai multe ori ca o descoperire întâmplătoare. Diagnosticul
infraclinic defineşte stadiul 0 de boală sau forma de carcinom in situ (nu depăşeşte membrana
bazală). În acest stadiu supravieţuirea poate fi de 100%.
- Clinic – care se bazează atât pe examinarea clinică dar şi pe cea paraclinică. Diagnosticul
precoce în stadiul clinic se referă la stadiile incipiente de boală, în stadiile clinice I şi II de
boală. În aceste stadii supravieţuirea pacienţilor este cuprinsă între 85%-90% în stadiul I, şi
55%-60% în stadiul II de boală.
Principalii factori implicaţi în diagnosticul precoce sunt:
- Bolnavul – Nivelul educaţiei sanitare a fiecărui pacient constituie un element cheie deoarece
adresarea precoce la medic, eventual chiar în absenţa simptomatologiei (controale periodice)
poate fi un factor determinant în diagnostcul precoce.
- Medicul – examinarea clinică corectă a oricărui pacient este obligatorie. Întotdeauna trebuie
avută în vedere şi posibilitatea existenţei unui cancer, iar examenul clinic corect şi complet
este obligatorie.

III.Formularea completă a diagnosticului:

Diagnosticul în oncologie parcurge aceleaşi etape ca şi în alte specialităţi:
- diagnosticul clinic
- diagnosticul imagistic
- diagnosticul biologic
Diagnosticul clinic
Cuprinde anamneza, examenul fizic al aparatelor şi sistemelor şi examenul
locoregional.
Anamneza trebuie să determine care sunt factorii de risc pentru boală, care sunt
semnele şi simptomele care sugerează diagnosticul, data debutului, data primului examen
medical.

80
 Examenul clinic corect efectuat trebuie să ridice suspiciunea, să susţină prezenţa bolii
şi să determine care organ este afectat.
Un examen clinic corect orientează asupra tipului de investigaţii de laborator şi
imagistice necesare şi stabileşte ordinea efectuării lor.
Diagnosticul clinic este obligatoriu deoarece nu se poate discuta despre un diagnostic
fără o anamneză şi un examen clinic. Totuşi el are un caracter limitat deoarece nu poate
preciza diagnosticul în fazele infraclinice ale bolii şi nu poate stabili un diagnostic de
certitudine şi un diagnostic complet de boală.
Diagnosticul clinic precizează întotdeauna care sunt semnele directe şi indirecte de
cancer.
Semne directe de cancer:
Sunt cunoscute două semne directe de cancer.
1. Prezenţa unei formaţiuni tumorale – aceasta poate fi:
 Tumora primară – în cazul organelor accesibile palpării sau a unei tumori superficiale
în stadiile local avansate.
 Tumora metastatică cu dezvoltare superficială, aşa cum se întâmplă în cazul
metastazelor cutanate.
 Adenopatia – mai ales cele locoregionale sau cele metastatice (la distanţă). Prezenţa
adenopatiilor este cel mai frecvent întâlnită (60-70% din cazuri).
2. Ulceraţia – fie a tumorii, fie a adenopatiilor.

Fig.1 Semn direct de cancer Fig.2 Semn direct de cancer –

neoplasm mamar stg. skiros ulcerat neoplasm mamar stg. skiros ulcerat

81
Fig. 3 Semn direct de cancer Fig.4 Semn direct de cancer
cancer mamar ulcerat tumoră, ulceraţie

Semne indirecte de cancer

1. Scurgeri anormale (seroase, sanghinolente, serosanghinolente, seropurulente, purulente)
indiferent de locul de unde apar.
2. Semne de compresiune:
o La nivel pelvi-abdominal – însoţite fie de tulburări de deglutiţie, tranzit sau icter
care pot să apară în cancerele aparatului digestiv, dispnee în sindroamele de
compresiune intrinsecă din cancerele bronhopulmonare sau extrinsecă în cazul
metastazelor pulmonare sau a altor tumori solide sau afecţiuni hematologice,
polakiurie, şi sau nicturie în fenomenele de compresie intrinsecă sau extrinsecă ale
aparatului urinar.
o La nivel mediastinal – disfagie, dispnee, tuse, sughiţ, sindrom de venă cavă
superioară, manifestari care apar în diversele forme de cancer cu localizare
mediastinală, sau metastaze cu localizare mediastinală.
o La nivel medular – însoţite de numeroase fenomene neurologice în funcţie de
localizarea compresiei.
3. Semne de stenoze sau obstrucţii care pot fi localizate la nivel fie respirator, fie digestiv, fie
genitourinar.
4. Sindroame paraneoplazice – pot fi primul semn al neoplaziei. Principalele sindroame
paraneoplazice sunt: hipercalcemia, hiponatremia, sindromul de liză tumorală şi
sindroamele paraneoplazice neurologice.

82
5. Manifestări generale de boală consumptivă: pierdere ponderală, prurit, febră, apetit
selectiv, alterarea stării generale.
Societatea Americană de Cancer a elaborat o listă de 7 manifestări precoce sau “de
alarmă” în cancer:

• Modificarea tranzitului intestinal, tulburări funcţionale digestive sau urinare.

• Modificări aparente ale leziunilor cutanate congenitale

• Plagă care nu se vindecă, tumefacţie care nu dispare

• Hemoragii (digestive, urinare, hemoptizii, metroragii).

• Tumoră palpabilă sau induraţie persistentă a ţesuturilor moi (sân, părţi moi).

• Tulburări permanente de deglutiţie.

• Persistenţa disfoniei, tusea iritativă şi modificarea caracterului tusei la tuşitorii cronici.

Examenul locoregional reprezintă un pas obligatoriu al diagnosticului clinic. Ţinând
cont că pentru fiecare localizare sunt reguli precise de examinare se recomandă un examen
fizic minuţios care trebuie să precizeze sediul leziunii, numărul leziunilor din acelaşi organ,
forma, dimensiunile exacte, consistenţa, limitele, sensibilitatea, raporturile cu structurile
vecine. Se vor examina obligatoriu ariile ganglionare regionale.
Caseta oncologică – reprezintă un minim de examene clinice oncologice oblgatorii
pentru toţi pacienţii indiferent de locul şi afecţiunea pentru care se prezintă.
Acesta cuprinde examenul clinic oncologic al cavităţii bucale, tegumentelor,
ganglionilor limfatici, sânilor atât la bărbaţi cât şi la femei, tuşeul rectal cu examenul prostatei
la bărbaţii peste 40 ani şi examen genital cu examen citologic Babeş-Papanicolau la toate
femeile.

Diagnosticul imagistic şi paraclinic

Nici un examen imagistic nu poate înlocui examenul clinic deoarece acesta nu permite
decât interpretarea unor imagini. Acesta nu poate să înlocuiască nici examenul
anatomopatologic deoarece nu poate să confirme diagnosticul.
Examenul imagistic joacă un rol foarte important în stabilirea extensiei bolii. Alegerea
mijloacelor imagistice diferă în funcţie de organ, tipul de tumoră, extensia clinică.
Avantajul metodelor imagistice se datorează performanţelor tehnice care permit
acestor metode depistarea stadiilor infraclinice în unele localizări. Rolul metodelor imagistice:
screening pentru anumite localizări, caracterizarea leziunilor permiţând determinarea extensiei

83
bolii şi realizarea stadializării precum şi realizarea planului de tratament radiologic sau permit
ghidajul în tratamentul chirurgical intervenţionist, furnizează informaţii cu privire la
prognosticul bolii, monitorizarea intra şi postterapeutică.
Examenele radiologice:
o Radiografii sau radioscopii simple, cu sau fără substanţă de contrast (radiografie
pulmonară, mamografie, radiografii de oase, tranzit baritat, irigografie, urografie,
angiografii etc.).
o Radiografii mărite şi radiografiile digitale care utilizează tehnica modernă de calcul.
o Radiografie digitală.
o Radiografie stereotaxică care cu ajutorul tehnologiei moderne permit aprecierea
tridimensională a imaginii.
o Tomografia computerizată – reprezintă cea mai importantă metodă imagistică în
oncologie. Utilizarea tomografiei computerizate permite realizarea de scanări rapide sau
compunerea tridimensională a imaginii. TC spirală îmbunătăţeăşte detecţia leziunilor, prin
compunerea tridimensională, fiind folosită pentru studiul cavităţilor permiţând şi
realizarea endoscopiilor virtuale.
Metodele radioizotopice:
o Scintigrafia care utilizează izotopii radioactivi (radionuclizi) care sunt fixaţi preferenţial în
diverse organe sau aparate. Cele mai utilizate scintigrafii sunt scintigrafia osoasă,
hepatică, tiroidiană, limfatică, şi renală.
o Scintigrafie computerizată
o Scintigrafie cu anticorpi monoclonali legaţi de izotopi radioactivi, cu importanţă atât în
detecţia tumorii cât şi în tratament. Această metodă este utilizată în tratamentul
limfoamelor maligne sau cancerelor tiroidiene.
o Tomografie cu emisie de pozitroni (PET), reprezintă singura metodă imagistică care
analizează funcţiile metabolice ale corpului omenesc. PET-Scan reproduce mai mult
funcţiile diverselor organe decât diversele segmente anatomice, fiind utilă în detectarea
diverselor anormalităţi care nu pot fi detectate prin alte metode imagistice. Metabolitul
utilizat pentru PET SCAN este F-18 fluorodezoxiglucoza (FDG). Principala utilizare a
metodei este în oncologie pentru a determina stadializarea tumorală, identificarea
focarelor epileptice şi evaluarea arborelui coronarian. Principalele localizări în care este
necesară utilizarea metodei fie că este vorba de stadializare fie de urmărire sunt:
limfoamele maligne, cancerele bronhopulmonare, cancerele capului şi gâtului, cancerele

84
 colorectale, tumorile gastrointestinale stromale dar şi în cercetarea cu aplicaţie clinică dar
fără trasor.
o PET/TC – compune cele două metode realizând fuziunea imaginii anatomice cu cea
moleculare, fiind frecvent utilizate în diagnosticul cancerelor pulmonare, recurenţelor în
cancerele colorectale, capului şi gâtului, sau în diagnosticul diferenţial dintre tumora
primară a prostatei sau invazia prostatei de către altă tumoră.
Ecografia
Ecografia este metoda imagistică care nu utilizează radiaţiile ionizante ci ultrasunete
cu frecvenţă înaltă care generează imagine şi aprecieri asupra funcţionalităţii diverselor
organe. Printre avantaje se remarcă posibilitatea diagnosticului diferenţial dintre tumoră
chistica şi solidă şi faptul că permite realizarea unor proceduri sub ghidaj ecografic.
Ecografia poate fi “externă” (mamară, abdominală, pelvină) sau endocavitară
(transrectală, transvaginală, transesofagiană) cu sau fără doppler.
Rezonanţa magnetică nucleară (MRI)
Este o altă modalitate de diagnostic imagistic care nu utilizează radiaţiile ionizante,
dar care are la bază capacitatea nucleilor magnetici (în principiu din apă) de a avea o
frecvenţă de rezonanţă care este proporţională cu mărimea câmpului şi care este unică la toţi
nucleii de acelaşi tip şi în acelaşi mediu. Deci RMN produce imaginea de distribuţie a
nucleilor de hidrogen în corp. Substanţa de contrast care asigură vizualizarea este gadolinium.
Principala utilizare este adresată vizualizării ţesuturilor moi şi musculoscheletale, a tumorilor
cerebrale şi ţesuturilor cordonului spinal. Rezonanţa magnetică cu gadolinium este utilizată de
asemenea în examinarea tumorilor retroperitoneale sau de sân.
Metodele endoscopice
Folosesc metode optice care permit explorarea directă a unor organe, dar şi recoltarea
de material pentru examen fie histopatologic fie citologic.
Principalele examene endoscopice utilizate în diagnostic dar şi în urmărirea intra şi
post-terapeutică sunt: cistoscopia, fibrogastroscopia, bronhoscopia, colonoscopia,
rectosigmoidoscopia, laparoscopia, mediastinoscopia.
Laparotomia şi toracotomia:
Reprezintă metode chirurgicale care sunt folosite doar atunci când toate metodele
imagistice nu pot confirma diagnosticul iar suspiciunea de cancer nu poate fi infirmată.

85
 Diagnosticul biologic
Determinări hematologice – determinările de rutină întotdeauna folosite sunt
hemoleucograma şi VSH, indiferent dacă este sau nu vorba de afecţiuni hematologice sau
tumori solide.
Determinări enzimatice – pot oferi date despre agresivitatea tumorală, fiind markeri
prognostici în anumite cazuri. Cele mai utilizate dozări enzimatice sunt: lacticdehidrogenaza
(LDH) a cărei valoare crescută este corelată cu creşterea valorior alfafetoproteinei (AFP) şi
gonadotrofinei corionice (HCG) în cancere testiculare; gamaglutamiltranspeptidaza (GGT) –
în localizări hepatice sau în metastazele hepatice; fosfataza acidă prostatică (FAP)- în
metastazele osoase din cancerele de prostată; neuron specific enolaza (NSE) – cu valori
crescute în carcinoamele bronşiolare şi în neuroblastoame.
Determinări antigenice – care utilizează anticorpii monoclonali împotriva a
numeroase antigene tumorale având la bază tehnica imunofluorescenţei, respectiv metoda
ELISA. Principalele antigene utilizate în diagnostic, screening şi monitorizare sunt:
oncofetale (CEA; AFP) sau antigene tumorale (PSA, CA 15-3, CA 125, CA 19-9).
Determinări hormonale – utilizate în diagnostic, prognostic şi urmărire:
gonadotrofina corionică, tiroglobulina, catecolamine, serotonina, hormoni ectopici.
Proteine serice sau urinare modificate – proteina Bence-Jones utilizată în
diagnosticul mielomului multiplu, raport hidroxiprolină/creatinină în determinările secundare
osoase.
Diagnosticul molecular – principalele metode utilizate sunt: metoda PCR
(polymerase chain reaction), automată şi cantitativă care are la bază extragerea de material
nuclear prin distrugerea celulei; Southern blot metoda de detecţie a rearanjamentelor genice şi
translocaţia cromosomială; alte metode directe pentru screeningul mutaţiilor genice (profil
genic prin DNA microarrays, metilarea ADN-ului, profil proteomic). Principalele aplicaţii
sunt în malignităţile hematologice (clonalitate, translocaţii moleculare care definesc limfoame
sau leucemii, diagnostic al bolii minime reziduale) sau tumori solide (sindroame ereditare
identificate prin diverse mutaţii; diagnostic şi clasificare bazată pe translocaţiile specifice;
prognostic în funcţie de markerii genetici).
Metode citogenetice – studierea cariotipului prin bandarea cromozomială permite o
analiză comprehensivă asupra anormalităţilor numerice şi de structură a cromozomilor celulei
în diviziune. Metoda fluorescentă a hibridizarii in situ (FISH) permite analiza anormalităţii
specifice unor gene fără a avea nevoie de o tumoră viabilă. Metodele adiţionale utilizate sunt
multicolor FISH (M)-FISH, cariotipul spectral (SKY), hibridizarea genomică comparativă

86
(CGH). Principalele utilizări sunt în hemetologie (leucemia mieloidă cronică este definită
printr-o translocaţie specifică, iar studiul cariotipului oferă date asupra prognosticului în
leucemia mieloidă acută şi în sindromul mielodisplazic sau definirea anormalităţilor
structurale sau numerice cromozomiale în diversele forme de leucemie acută limfoidă sau
translocaţiile din limfoame) sau tumori solide (translocaţii specifice în diverse forme de
sarcoame ale ţesuturilor moi, amplificarea oncogenei HER-2/neu în cancerul de sân,
anormalităţi citogenetice în diversele forme de tumori cerebrale).
Diagnosticul prin flow cytometrie (citometrie de flux) are ca principiu capacitatea
anticorpilor fluorescenţi de a se lega fie de suprafaţa celulei fie de proteinele intracelulare,
fapt care permite enumerarea şi caracterizarea în detaliu a diverselor tipuri de celule. Legarea
fluorescentă de molecula de ADN permite determinarea ploidiei tumorale şi caracterizarea
ciclului celular al acestora. Principalele aplicaţii ale metodei sunt în hemato-oncologie
(leucemii acute: clasificarea, fenotipizarea corelată cu anomaliile moleculare, determinarea
bolii minime reziduale; în limfoame sau anomalii limfoproliferative: clonarea celulelor B,
definirea profilului fenotipic) şi în studiul tumorilor solide (ploidia ADN, numărul de celule
aflate în faza S a ciclului celular).

Metode de laborator care certifică diagnosticul de malignitate:

Diagnosticul histopatologic este veriga cea mai importantă a diagnosticului deoarece
acesta certifică diagnoticul de malignitate. Principalele roluri ale diagnosticului patologic
sunt:
 Examinarea histologică cu diagnostic histologic şi clasificarea cancerelor
 Determinarea gradului şi al stadiului patologic
 Examen patologic la gheată intraoperator care permite un diagnostic patologic cât mai
apropiat de realitate
 Triaj tisular pentru diferite teste şi pentru băncile de ţesuturi necesare cercetării
Principalele modalităţi de examinare care stau la baza stabilirii diagnosticului de
malignitate sunt:
Examenul citologic
 Citologie exfoliativă
o examenul Babeş-Papanicolau, folosit în screeningul şi depistarea cancerelor de col
uterin;

87
 o examinarea citologică a diverselor secreţii (suc gastric, secreţie bronşică, urină)
sau excretii (lichid pleural, ascită).
 Amprenta tumorală în cazul tumorilor ulcerate.
 Citologie prin puncţie aspirativă cu ac fin din tumori solide, cel mai frecvent folosită.
Biopsia tumorală:
 Puncţie biopsie cu ac gros care are avantajul de a preleva şi tesut pentru examinare
 Biopsie incizională
 Biopsie excizională.
Examenul anatomopatologic definitiv
Examenul imunohistochimic (IHC)
Este metoda care are la bază localizarea diferiţilor constituenţi tisulari, prin
recunoaşterea cu ajutorul anticorpilor a diverselor antigene tisulare. Această metodă poate
răspunde la următoarele întrebări legate de tumoră: este tumoră?; ce fel de tip de tumoră este?;
ce origine are tumora sau de unde a apărut în cazul tumorilor cu punct de plecare necunoscut;
dacă a metastazat, sau care va fi evoluţia bolii.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Abeloff D. Martin si colab – Clinical Oncology 3rd edition, ed. Elsevier Churchill
Livingstone 2004
2. R. E. Pollock si colab. – UICC Manual of Clinical Oncology, 8th edition, UICC, 2004
3. R. Pazdur si colab – Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 6th edition,
PRR Melville, NY, 2002
4. F Larra si colab. Manuel de cancerologie, Nouvelle edition, 2000

88
 FACTORI DE PROGNOSTIC ÎN CANCER
Şef. Lucr. Dr. Dana Stănculeanu

Definiţii:
Factor prognostic – este acea variabilă clinică, biologică sau terapeutică existentă la
momentul diagnosticului sau tratamentului iniţial şi care are o influenţă semnificativă statistic
asupra supravieţuirii generale sau a supravieţuirii fără semne de boală.
Factor predictiv – este acea variabilă asociată cu răspunsul sau absenţa răspunsului
după o anumită terapie.

Rolul factorilor prognostici în oncologie:

Factorii prognostici au mai multe roluri şi anume:
 permit stabilirea unei prognoze de supravieţuire a pacienţilor şi de predicţie a
răspunsului la tratament.
 permit stabilirea conduitei terapeutice, prin identificarea unor subgrupe de pacienţi (grupe
de risc) cu evoluţie particulară care să beneficieze de o anumită terapie (asigură
individualizarea tratamentului).
 permit interpretarea studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influenţa
rezultatele finale, asigurând astfel un limbaj comun între diferite centre în care se
realizează studiile clinice.
 Permit individualizarea tratamentului cu scopul de a minimaliza efectele secundare ale
terapiei, prin aplicarea unor tratamente mai puţin agresive la pacienţii cu factori
prognostici favorabili.
Caracteristicile factorilor de prognostic:
Un factor de prognostic trebuie să fie:
 semnificativ – să aibă valoare predictivă independentă, validată de teste clinice şi
biologice.
 uşor de determinat şi reproductibil.
 uşor de interpretat.
 să ajute la indicaţia terapeutică.

89
 Clasificare:
Din punct de vedere didactic factorii de prognostic pot fi împărţiţi în:
1. Factori legaţi de boală (tumora)
2. Factori legaţi de gazdă (bolnavul)
3. Factori legaţi de tratament (medicul)

1. Factorii prognostici legaţi de boală (tumoră):

Se împart în:
a. Factori anatomopatologici:
I. Stadiul histopatologic
II. Tipul histologic
III. Gradul de invazie
IV. Gradul de diferenţiere
b. Factori clinici:
I. Stadiul clinic (extensie locoregională, sediu iniţial, extensie ganglionară,
extensie la distanţă)
II. Evoluţie preterapeutică
III. Semne şi simptome asociate
c. Factori biologici – markeri tumorali.
a. Factorii anatomopatologici:
Apreciază extensia reală anatomică a bolii şi agresivitatea tumorii:
I. Stadiul anatomopatologic – apreciază extensia anatomopatologică a bolii,
respectând în general aceleaşi criterii ca şi stadializarea clinică. Stadiul anatomopatologic
corespunde stadializarii pTNM a UICC:
Dimensiunile tumorii – diametru, nivel de invazie în profunzime. Corespunde
categoriei pT.
Statusul ganglionilor regionali – numărul şi dimensiunile ganglionilor invadaţi.
Corespunde categoriei pN.
Diseminarea la distanţă – tipul şi localizarea metastazelor. Corespunde categoriei
pM.
II. Tipul histologic – este unul din cei mai importanţi factori prognostici alături de
stadializare. Pentru aceeaşi localizare prognosticul diferă în funcţie de tipul histologic. Astfel
un adenocarcinom al sânului are o evoluţie diferită dar şi un tratament diferit în comparaţie cu

90
un o tumoră Phillodes sarcomatizată a sânului. Aceeaşi evoluţie diferită o are şi un carcinom
epidermoid pulmonar comparativ cu un carcinom bronşioloalveolar.
III.Gradul de invazie – reprezintă infiltrarea tumorii în profunzime, respectiv în
ţesuturile adiacente.
Reprezintă un important criteriu pentru unele sisteme de stadializare (ex. Dukes –
neoplasmul colorectal; Clark, Breslow – melanomul malign).
Prin gradul de invazie se apreciază atât infiltrarea tumorii în ţesuturile vecine, cât şi:
- invazia tumorală intralimfatică şi intravasculară
- invazia neurală
- infiltrarea limfocitară peritumorală (considerată de unii autori drept marker de apărare a
organismului gazdă)
- Ruperea capsulei ganglionare.
IV.Gradul de diferenţiere (G):
Reprezintă pentru unele localizări element prognostic principal, mai important chiar
decât tipul histologic, fiind un factor de agresivitate a tumorii.
În majoritatea localizărilor face parte din sistemul de stadializare TNM.
Se apreciază în funcţie de aspectul celulelor tumorale, indicele mitotic, prezenţa
atipiilor:
 G1 – bine diferenţiat,
 G2 – moderat diferenţiat,
 G3 – slab diferenţiat,
 G4 – nediferenţiat.
Prognosticul este cu atât mai nefavorabil cu cât tumora este mai slab diferenţiată.
Pentru unele localizări există sisteme particulare de grading:
 Gleason pentru ADK de prostată,
 SBR (Scarff, Bloom, Richardson) pentru carcinoamele mamare.
b. Factorii de prognostic clinici:
Se obţin din:
 Anamneză
 Examen clinic
 Examene paraclinice, imagistice.

91
FIG.1 Factori clinici de prognostic Fig.2 Factori clinici de prognostic

I. Stadiul clinic – extensia bolii

Se apreciază în sistem internaţional de stadializare TNM al UICC.
Reprezintă cel mai frecvent folosit factor prognostic şi cel mai important.
Apreciză extensia locoregională, ganglionară şi la distanţă.
II. Evoluţia preterapeutică – poate sugera şi evoluţia ulterioară a bolii.
Reprezintă durata istoriei naturale a bolii în absenţa tratamentului (intervalul dintre
apariţia primului semn sau simptom şi momentul diagnosticului).
Evoluţia preterapeutică oferă informaţii în ceea ce priveşte modul de evoluţie în timp a
tumorii (timpul de dublare a volumului tumoral). Astfel cu cât durata istoriei naturale a bolii
şi timpul de dedublare al tumorii este mai mic cu atât prognosticul este mai grav.
III. Semne şi simptome asociate:
Semnele de tip B (febră, transpiraţii, scădere ponderală). Aceste semne sunt specifice
limfoamelor Hodgkin sau nonHodgkin şi fac parte din stadializarea acestor afecţiuni.
Scăderea ponderală şi febra – reprezintă factori de prognostic şi în alte localizări
(stomac, rinichi, plămân). Prezenţa lor reprezintă factori de prognostic defavorabil.
Diverse semne şi simptome care pot sugera afectarea şi funcţia unor organe şi pot
limita aplicarea unor tratamente.
c. Factori de prognostic biologici:
Sunt consideraţi a fi factori de prognostic de linia a II-a şi sunt utili pentru aprecierea
agresivităţii tumorale.

92
 Principalii factori biologici de prognostic sunt:
I. Markerii tumorali
II. Receptorii hormonali
III. Indicii de proliferare
IV. Enzimele
V. Oncogenele, antioncogenele, produşii acestora
I. Markerii tumorali:
Principalii markeri tumorali cu valoare prognostică sunt:
 Imunoglobulinele monoclonale – obsrevate frecvent în proliferările maligne ale
limfocitelor B şi în disglobulinemii (mielomul multiplu, maladia Waldestrom).
 Antigene oncofetale – Glicoproteine prezente în sângele şi ţesuturile fetale, care dispar
rapid după naştere. Acestea apar şi în condiţii de normalitate dar atunci când au valori
crescute pot deveni factor de prognostic pentru anumite forme de cancer.
o Antigen carcinoembrionic (CEA) în cancere digestive, mai ales de colon şi rect dar
şi în cancerele hepatice, gastrice, pancreas, sân, pulmonare şi ginecologice.
o Alfa fetoproteina (AFP) – este o polipeptidă secretată de ficat, de intestin şi sacul
vitelin al fătului. Valorile crescute plasmatice sunt frecvente în hepatoame, dar şi
în tumorile disembrioplazice (tumori germinale ovariene, retroperitoneale şi
mediastinale) dar mai ales în carcinoamele embrionare şi teratocarcinoamele
testiculare. Pot să mai aibă valori crescute şi în metastazele hepatice ale cancerelor
renale, mamare, sân sau prostată.
 Alte antigene specifice tumorale – sunt antigene de natură glicoproteică şi pot fi
individualizate în anumite forme de cancer deşi nu toate au o specificitate foarte mare.
o CA 15-3 cu valori crescute în cancerul mamar, mai ales când valorile sunt crescute
la momentul diagnosticului, sau după un interval liber de boală când împreună cu
CEA-ul au valori crescute şi pot anunţa prezenţa unor metastaze. Poate să aibă
valori crescute şi în cancerele de ovar, colon, col, pancreas, bronşic sau prostată.
o PSA (antigenul specific de prostată) în cancerul prostatei, cu o valoare prognostică
superioară fosfatazei acide prostatice. Are vaoloare importantă atât în depistare dar
mai ales în monitorizarea tratamentului.
o CA 125 - cu valori crescute în cancerul ovarian (80 din 100 de paciente). Are
valoare atât în diagnostic cât şi în monitorizarea intra şi post-terapeutică.
o CA 19-9 cu valori crescute în cancerele pancreatice şi colorectale mai ales, dar
poate să fie crescut şi în cancerele de prostată.

93
 o Alte antigene specifice: SCC (squamous cell carcinoma) în carcinoamele
epidermoide ale colului uterin şi bronşic; LSA (acidul sialic legat de lipide), în
diferitele cancere epiteliale şi conjunctive.
 Enzime serice
o Lacticdehidrogenaza (LDH) a cărei valoare crescută corelată cu creşterea valorior
AFP şi HCG în cancere testiculare relevă prognosticul defavorabil al acestora.
o Gamaglutamiltranspeptidaza (GGT) – în localizări hepatice sau în metastazele
hepatice.
o Fosfataza acidă prostatică (FAP)- în metastazele osoase din cancerele de prostată
o Neuron specific enolaza (NSE) – cu valori crescute în carcinoamele bronşiolare şi
în neuroblastoame.
 Hormoni – anumite tumori ale glandelor endocrine produc valori crescute ale secreţiei
hormonale, sau anumite tumori non endocrine pot produce secreţii de hormoni ectopici.
o HCG (gonadotrofina corionică) şi subunitatea β a acestuia – în boala trofoblastică
şi coriocarcinoame, cu valoare prognostică dar şi diagnostică foarte importantă.
o Tiroglobulina – în cancere epiteliale diferenţiate tiroidiene
o Calcitonina – cu valori predictive în cancerele medulare tiroidiene.
o Catecolamine – în tumori suprarenaliene
o Serotonina, 5 Hidroxitriptofan şi Acid 5 hidroxi indol acetic – în tumorile
carcinoide care fac parte din sistemul APUD din localizările digestive sau
bronşice.
o Substanţe hormon-like (hormoni ectopici) – în sindroame paraneoplazice frecvent
asociate cu diverse forme de cancer. În carcinoamele bronşice microcelulare:
ACTH, hormonul antidiuretic, parathormonul, iar în neuroblastoame: acidul
vanilmandelic (cataboliţi urinari ai adrenalinei şi noradrenalinei), crescut şi în
feocromocitoame, dopamina urinară.
II. Receptorii hormonali:
Dozarea receptorilor estrogenici, progesteronici, androgenici apreciază caracterul
hormonosensibil sau hormonorezistent (prezenţa sau absenţa receptorilor hormonali) al
anumitor tumori (ex. Carcinoamele mamare) Absenţa receptorilor hormonali la suprafata
celulelor tumorale reprezintă un factor de prognostic defavorabil.

94
 III. Indici de proliferare tumorală:
Sunt utili pentru aprecierea capacităţii proliferative a tumorii evaluînd procentul de
celule aflate în faza S a ciclului celular şi conţinutul celular de ADN (ploidia). De asemenea
sunt importante timpul de dublare a tumorii şi durata ciclului celular. Metoda utilizata este
flow-cytometria.
Aneuploidia şi procentul crescut de celule aflate în faza S reprezintă factori de
prognostic negativi.
IV. Dozarea unor enzime tumorale:
Principalele enzime tumorale utilizate ca facori de prognosic şi predicţie se realizează
utilizând metode biochimice dar şi cu ajutorul anticorpilor monoclonali.
 Catepsina D – în cancerul mamar, orientează asupra capacităţii invazive a tumorii
 Activator de plasminogen-urokinaza – este de asemenea un marker de invazivitate
tumorală.
V. Aprecierea calitativă a modificărilor de expresie a unor oncogene (erbB, myc,
ras, her2neu, BRCA), antioncogene (p53, RB) sau a produşilor acestora (receptorii factorilor
epidermali de creştere etc.)
Principalele oncogene ale căror molecule sunt implicate în transducţia semnalului sunt
clasificate în 6 clase:
1. factori de creştere (ex. TGF-α ;sis);
2. receptori ai factorilor de creştere (ex. erbB; neu erb B-2);
3. tirozinkinaze citoplasmatice (ex. bcr-abl, fes);
4. serin-treonin kinaze (mos, PKC);
5. G PROTEIN/GTPase (ex. Ha-ras; Ki-ras; N-ras);
6. proteine nucleare care includ receptorii pentru hormonii tiroidieni (ex. erb A), şi factori ai
transcripţiei (ex. L-myc; myc; N myc).
Principalele modificări ale genelor supresoare tumorale, numite şi antioncogene sunt
modificările p 53, care au un rol important în carcinogeneza chimică, modificările genei RB
(retinoblastom), etc.

2. Factorii de prognostic legaţi de gazdă (bolnav):

Principalii factori prognostici legaţi de pacient sunt:
a) Vârsta
b) Sexul

95
 c) Sarcina
d) Starea biologică
e) Factorii psihologici
f) Factorii socioeconomici

a. Vârsta:
În unele cancere vârsta influenţează evoluţia ulterioară a bolii, de exemplu: leucemiile
acute şi limfoamele maligne sunt mai grave şi au o evoluţie mai severă la vârstnici, iar
cancerele mamare au o evoluţie mai severă la tinere.
De asemenea vârsta influenţează statusul biologic şi starea organismului, afectând
astfel posibilităţile terapeutice şi în consecinţă evoluţia bolii.
b. Sexul:
Are un rol prognostic mai redus, dar sunt unele forme de cancere în care prognosticul
depinde de sex (melanomul malign, unele hemopatii maligne au evoluţie mai bună la femei)
c. Sarcina:
Prin deprimarea imunităţii şi limitarea posibilităţilor terapeutice sarcina este un factor
de prognostic negativ în melanoame, cancere mamare sau de col uterin.
La pacientele tinere, în perioada fertilă se recomandă evitarea sarcinii pe parcursul
tratamentului dar şi în primii 2-3 ani de la încheierea tratamentului.
d. Factori psihologici:
Influenţează acceptarea sau negarea secvenţelor terapeutice, precum şi calitatea
relaţiei medic/pacient.
e. Nivelul socio-economic:
Influenţează acceptarea tratamentului, prezentarea precoce la medic. Nivelul educaţiei
sanitare este esenţial în acceptarea şi eventual participarea la programele de prevenţie şi
depistare. Starea generală a organismului (starea de nutriţie, igienă) influenţează posibilitatea
sau imposibilitatea aplicării anumitor secvenţe terapeutice.
f. Starea biologică:
Starea funcţională a organismului influenţează posibilitatea aplicării anumitor
tratamente şi deci prognosticul bolii.
Starea de nutriţie este şi ea un factor general de prognostic care influenţează
semnificativ prognosticul în unele localizări (ex. cancere gastrice, limfoame, cancer
pulmonar).

96
 Tarele biologice de etilism sau tabagism influenţează semnificativ evoluţia unor
tumori (cancerele sferei ORL).
Starea biologică se apreciază folosind fie indicele de performanţă Karnofsky fie scala
Organizatiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), sau ECOG.
Indexul de performanţă Karnofsky cuprinde o scală de la 100 (normal, fără acuze sau
semne de boală) la 0 (pacient mort) în funcţie de activităţile efectuate, iar scala WHO care
măsoară performanţele individuale ale fiecărui pacient în parte, notată de la 0 activitate
normală, la 4, pacient în imposibilitatea de a coborî din pat.

3. Factori de prognostic legaţi de tratament:

Principalii factori iatrogeni care influenţează prognosticul sunt:
a. Precocitatea diagnosticului
b. Corectitudinea tratamentului iniţial şi tratamentul pluridisciplinar
c. Experienţa personalului
d. Instituţia de tratament
e. Calitatea relaţiei medic – pacient
f. Posibilitatea de control şi urmărire postterapeutică
a. Precocitatea diagnosticului
Defineşte rapiditatea cu care se stabileşte diagnosticul din momentul prezentării la
medic. Diagnosticul precoce influenţează evoluţia ulterioară a bolii.
b. Corectitudinea tratamentului iniţial şi tratamentul pluridisciplinar
Tratamentul oncologic este o muncă de echipă, echipă formată din chirurgul oncolog,
oncolog medical, radioterapeut, anatomopatolog, psiholog, etc. Pentru fiecare localizare şi
stadiu există o anumită secvenţialitate a modalităţilor terapeutice (chirurgie, radioterapie,
chimioterapie, hormonoterapie sau terapie biologică, care influenţează esenţial evoluţia
ulterioară a bolii (doze, durată, amploarea intervenţiei). Primul tratament aplicat influenţează
hotărâtor evoluţia ulterioară.
c. Experienţa personalului
Experienţa întregii echipe influenţează evoluţia bolii. Supraspecializarea medicilor dar
şi personalului mediu ( experienţa asistentelor medicale ) – ex. supraspecializările medicale –
sunt importante.

97
 d. Instituţia de tratament:
Influenţează prognosticul prin posibilităţile tehnice disponibile dar şi prin experienţa
personalului, rapiditatea succesiunii secvenţelor terapeutice, a condiţiilor de tratament, a
medicamentelor disponibile.
e. Calitatea relaţiei medic-pacient:
Poate influenţa acceptarea de către pacient a diferitelor tratamente. O relaţie bună
medic-pacient aduce implicit după sine o mai bună complianţă la tratament.
f. Posibilităţile de control şi urmărire post-terapeutică:
Influenţează evoluţia prin depistarea precoce a unor eventuale recidive sau metastaze
la distanţă, sau a diagnosticului diferenţial dintre efectele secundare tratamentelor şi evoluţia
bolii.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Abeloff D. Martin şi colab – Clinical Oncology 3rd edition, ed. Elsevier Churchill
Livingstone 2004
2. R. E. Pollock si colab. – UICC Manual of Clinical Oncology, 8th edition, UICC, 2004
3. R. Pazdur si colab – Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 6th edition,
PRR Melville, NY, 2002
4. F Larra şi colab. Manuel de cancerologie, Nouvelle edition, 2000

98
 MARKERI TUMORALI
As. Univ. Cristian Bordea, Prof. Dr. Alexandru Blidaru

1. DEFINIŢIE
Marker-ul defineşte un caracter particular propriu unei populaţii de celule. Markerii
pot fi: morfologici, funcţionali şi antigenici.
Markerii tumorali sunt substanţe ce apar în circulaţia sanguină sau în ţesuturi, ce sunt
asociaţi cu stările neoplazice, şi a căror identificare sau măsurare este utilă pentru diagnosticul
şi managementul terapeutic.
2. CARACTERISTICI GENERALE ALE MARKERILOR TUMORALI
Markerii tumorali sunt structuri ce apar fie pe suprafaţa sau nucleul celulelor tumorale
alături de antigenii de histocompatibilitate, fie ca rezultat al caracteristicilor metabolice şi de
dezvoltare ale celulelor tumorale (proteine, hormoni, enzime, poliamine etc.).
Antigenele tumorale pot fi clasificate în:
i. Antigene specifice unui anumit tip de tumoră, care nu sunt prezente pe suprafaţa celulelor
normale sau pe alte celule tumorale (TSTA – tumor specific transplantation antigens), de
exemplu, produse ale unor oncogene activate prin mutaţii (p21ras, p210).
ii. Antigene specifice unei anumite tumori care se găsesc slab exprimate şi pe unele celule
normale (TSA – tumor specific antigens)
iii. Antigene cu specificitate largă prezente pe diferite tipuri de tumori (TATA – tumor
associated transplantation antigens)
iv. Antigene oncofetale care în mod normal sunt exprimate pe ţesuturile embrionare (AFP,
CEA).
Posibilitatea de a obţine anticorpi monoclonali pe scară largă a permis utilizarea
acestora ca reactivi specifici de mare afinitate pentru detectarea antigenelor asociate tumorii
(Tabelul I.)
Markerii tumorali pot fi folosiţi pentru:
1. Screenening-ul unei populaţii sănătoase sau cu risc crescut pentru prezenţa cancerului;
2. Punerea diagnosticului de cancer sau a unui tip specific de cancer;
3. Determinarea prognosticului bolii;
4. Monitorizarea evoluţiei pacientului în timpul tratamentului multimodal oncologic,
chirurgical, radio- şi chimioterapic;
5. Depistarea precoce a recidivelor, printr-o metodă non-invazivă;
6. Orientarea diagnosticului în neoplasmele cu tumoră primară nedetectată.

99
Tabelul I. ANTIGENE ASOCIATE TUMORALE

ANTIGENE ASOCIATE TUMORALE

CEA Glicoproteina, Gold şi Freedmann 1965
AFP Glicoproteina, Abelev et al. 1963
CA 19-9 definit de MAb 1116NS19-9, Koprowski et al. 1979
CA 50 definit de MAb C50, Lindholm et al. 1983
CA 195 definit de MAb CC3C195, Bray et al. 1987
TAG 72 definit de MAb B72.3, Colcher at al 1981
SCC Glicoproteina, Kato et al. 1977
CA 125 definit de MAb 0C 125, Bast et al. 1981
CA 15-3 definit de MAb 115D8 si DF 4, Hilkens et al. 1986 ]i Kufe et al. 1984
PSA Glicoproteina, definita de Mab, Wang et al. 1979
TPA Proteine celulare, Björklund et al. 1957
TPS Definita de MAb fata de epitopul M3 al TPA, Björklund et al. 1987
Cyfra 21.1 Citokeratina 19, definita de MAb Ks19.1 si BM19.21, 1988

Markerul ideal pentru cancer ar fi un test seric, cu rezultat pozitiv doar pentru
malignitate, ce s-ar corela cu stadiul şi cu răspunsul la tratament al bolii, reproductibil şi uşor
de măsurat.
Markerul tumoral ideal ar trebui să prezinte următoarele caracteristici:
 specificitate tumorală 100% - nedetectabil în tumorile benigne
 specificitate de organ 100% - produs exclusiv de o singură entitate tumorală
 sensibilitate 100% - indică prezenţa fie şi numai a câtorva celule canceroase
Nici un test nu poate îndeplini aceste cerinţe. Mai mult decât atât, nici un marker nu a
fost investit ca unică metodă de screening a cancerului într-o populaţie sănătoasă sau cu risc
crescut, motivul fiind lipsa relativă de sensibiliatate şi specificitate a testărilor, datorată
prevalenţei scăzute a cancerelor. Chiar şi testele cu sensibilitate şi specificitate mare au
valoare predictivă modestă.

Cuantificarea markerilor tumorali nu este suficientă per se pentru diagnosticul

cancerului deoarece:

 Concentraţiile markerilor tumorali pot fi crescute şi în cadrul unor afecţiuni benigne;

 În stadiile puţin avansate ale bolii, valorile markerilor tumorali pot fi normale;

100
 Creşterea titrului unui marker tumoral poate fi determinată de mai mult de un tip de
cancer;
Trebuie menţionat faptul că relevanţa clinică a markerilor tumorali în diagnostic este
mult mai mare atunci când se determină simultan mai mulţi markeri pentru a evita
posibilitatea absenţei de expresie datorată heterogenităţii celulelor tumorale (Tabelul II)

Tabelul II. EXEMPLE DE MARKERI TUMORALI UTILIZAŢI ÎN NEOPLASMUL

MAMAR ŞI COLORECTAL

NEOPLASM MARKER
Colorectal CEA seric
CA 19-9 seric
CA 50 seric
Ploidia ADN (index ADN) prin citometrie de flux
Indice proliferativ ADN (index de fază S%) prin citometrie de flux
Gena supresoare tumorală p 53
Oncogena ras
Mamar CA 15-3 seric
CA 72-4 seric
CEA seric
Receptori estrogenici şi progesteronici
Ploidia ADN (index ADN) prin citometrie de flux
Indice proliferativ ADN (index de fază S%) prin citometrie de flux
Gena supresoare tumorală p 53
c-erbB-2
Catepsina-D

3. CLASIFICAREA MARKERILOR TUMORALI

3.1. Markeri tumorali antigenici
3.1.1. Antigene oncofetale
Substanţele oncofetale sunt prezente în mod fiziologic în timpul vieţii intrauterine, scad
la valori aproape necuantificabile la adult şi reapar odată cu dezvoltarea anumitor neoplazii.
Pot fi localizate pe membrana celulară, intracelular sau circulante. Acestea din urmă provin
prin desprinderea de pe membrana celulară sau prin eliberarea celor intracelulare.

101
 Antigenul carcinoembrionar (CEA)

CEA este unul din primele antigene oncofetale descrise şi exploatate clinic. Este un
complex glicoproteic cu o greutate moleculară de 20.000 D, fiind asociat cu membrana
plasmatică a celulelor tumorale de unde se eliberează în circulaţia sanguină.

Nivele crescute ale CEA s-au descoperit în cancerele tractului gastrointestinal,

incluzând cancerele pancreatice şi gastrice, CEA fiind cel mai cunoscut marker tumoral
pentru neoplasmul colonic. A fost depistat şi în afecţiuni benigne, fiind prezent în ciroza
hepatică, boli pulmonare cronice şi pancreatite. 19% dintre fumătorii cronici şi respectiv 3%
din populaţia clinic sănătoasă pot prezenta valori crescute ale CEA. În consecinţă, CEA nu se
poate substitui unui diagnostic histopatologic.

CEA nu poate fi folosit ca metodă de screening, având o valoare predictivă pozitivă

inacceptabil de scăzută, cu multe rezultate fals pozitive, şi aceasta datorită prevalenţei scăzute
a cancerului în populaţia sănătoasă. Întrucât nivele crescute ale CEA apar în stadiile avansate
ale cancerului, probabilitatea ca un rezultat pozitiv să joace un rol în supravieţuirea bolnavului
este scăzută.

CEA a fost investit cu valoare prognostică pentru bolnavii cu cancer de colon. Valorile
preoperatorii ale CEA sunt direct proporţionale cu stadiul bolii şi invers proporţionale cu
supravieţuirea fără semne de boală.

Deşi un test nesatisfăcător pentru screening-ul populaţiei sănătoase, CEA este folosit în
monitorizarea apariţiei recidivei bolii. Nivele crescute ale CEA preced apariţia clinică a
recidivei cu până la câteva luni. Determinările postoperatorii ale CEA trebuie efectuate la un
interval maxim de 3 luni; criteriile de reintervenţie includ şi o creştere semnificativă a CEA la
determinări consecutive.

Dozările CEA pot fi utile în monitorizarea tratamentului. De obicei CEA revine la

normal după 1-2 luni postoperator, creşterea ulterioară a valorilor markerului indică
continuarea evoluţiei bolii.

Nivele crescute ale acestui marker tumoral pot apărea şi în cadrul neoplasmelor
mamare, pulmonare, pancreatice, gastrice, ovariene, renale, tiroidiene, hepatice, ale vezicii
urinare şi limfoamelor maligne, putând fi utile în monitorizarea progresiei bolii şi răspunsului
terapeutic.

102
 Alfa-fetoproteina (AFP)

Alfa-fetoproteina este o glicoproteină serică fetală, având o funcţie asemănătoare

albuminei. Este sintetizată în sacul vitelin, ficat şi tractul gastrointestinal fetal. Este o
componentă majoră a plasmei fetale, atingând o concentraţie maximă de 3mg/ml în săptămâna
a 12-a de sarcină. După naştere, concentraţia plasmatică scade astfel încât la adult valorile
normale sunt sub 20ng/ml.

AFP joacă un rol important în screening-ul şi diagnosticul carcinomului hepatocelular.

Valori crescute ale AFP sunt înregistrate în zonele cu carcinom hepatocelular endemic, cum
ar fi continentul african, şi la pacienţii cu AgHBs pozitiv. Determinarea concentraţiei AFP a
fost caracterizată ca fiind cel mai analitic test de laborator ce indică prezenţa malignităţii. Ca
atare, dozarea AFP este utilă în screening-ul carcinomului hepatocelular la populaţiile cu risc
crescut.

Creşterea valorilor AFP se înregistrează şi în: - cancerele testiculare cu celule

germinale ce conţin elemente embrionare sau ale sinusului endodermal; - neoplasme
pancreatice, -gastrice, -colonice şi -bronhopulmonare, creştere ce nu a fost neapărat corelată
cu metastazarea hepatică.

Concentraţii crescute ale AFP sunt rar întâlnite la persoanele sănătoase (de ex. femeia
gravidă). Creşteri ale valorii concentraţiei markerului tumoral pot apărea şi în hepatite virale
sau induse medicamentos, ciroze hepatice, fiind asociate frecvent cu regenerarea
hepatocelulară. Valorile se situează sub 500ng/ml, şi nu denotă prezenţa malignităţii.

Astfel, AFP este un marker util pentru carcinomul hepatocelular şi pentru tumorile cu
celule germinale, fiind singurele situaţii în care întâlnim valori mai mari de 500ng/ml ale
AFP. Pentru ambele tipuri tumorale, markerul tumoral are valoare diagnostică şi de
monitorizare a terapiei.

3.1.2. Antigene asociate creşterii tumorale

Carbohidrat Antigen 15-3 (CA 15-3)

CA 15-3 este un antigen asociat tumoral de natură glicoproteică, asemănător mucinei,

localizat în zona apicală a alveolelor şi ductelor glandei mamare, a cărui determinare
cantitativă ca antigene circulante se face cu ajutorul unei reacţii imunoenzimatice tip ELISA.
Determinarea de CA 15-3 poate fi utilă în monitorizarea bolnavelor diagnosticate cu cancer
mamar, în special în stadiile avansate.

103
 Nivele crescute de CA 15-3 se întâlnesc şi în neoplasmele ovariene, pulmonare şi de
prostată, precum şi în leziuni mamare şi ovariene benigne, endometrioze şi hepatite.

Carbohidrat Antigen 19-9 (CA 19-9)

CA 19-9 este o glicoproteină situată pe suprafaţa celulelor neoplazice, pus în evidenţă
cu ajutorul unui anticorp monoclonal generat împotriva unei linii celulare de carcinom colonic
pentru a detecta glicoproteine şi glicolipide ce apar la pacienţii cu adenocarcinoame
gastrointestinale. Cea mai mare sensibilitate se înregistrează pentru cancerele pancreatice,
colorectale, gastrice şi hepatobiliare. La bolnavii cu cancer pancreatic se înregistrează valori
crescute ale CA 19-9 în 71% până la 93% din cazuri, şi în 21% până la 42% la bolnavii cu
cancer gastric. Valoarea normală a concentraţiei serice este 37U/ml.

CA 19-9 este considerat alături de tomografia computerizată, standardul de aur în

diferenţierea leziunilor tumorale pancreatice benigne şi maligne. Angiocolita acută şi ciroza
hepatică pot prezenta nivele semnificativ crescute ale CA 19-9.

Carbohidrat Antigen 27-29 (CA 27-29)

Asemănător cu antigenul CA 15-3, CA 27-29 se întâlneşte în mod frecvent în

circulaţia sanguină a bolnavilor cu cancer mamar. Acest marker poate fi folosit în corelaţie cu
alte proceduri diagnostice, cum ar fi mamografia, pentru depistarea precoce a recidivei.
Valori crescute ale CA 27-29 se pot întâlni şi în neoplasmele de colon, gastrice, renale,
pulmonare, ovariene şi pancreatice. Sarcina în primul trimestru, endometrioza, chistele
ovariene, leziunile mamare benigne şi afecţiunile renale pot determina de asemenea nivele
crescute de CA 27-29.
Carbohidrat Antigen 50 (CA 50)
CA 50 este un marker tumoral înrudit cu CA 19-9. CA 50 este un marker folosit în
special pentru neoplasmele gastrointestinale, fiind utilizat până în prezent în scop de
cercetare, neavând un rol clinic bine stabilit. Teoretic, sensibilitatea CA 50 ar putea fi mai
mare decât cea a CA 19-9.
Cancer Antigen 72-4 (CA 72-4)

CA 72-4 este o glicoproteină cu greutate moleculară mare, fiind un produs de secreţie

a celulelor epiteliale. Antigenul tisular mai este numit şi TAG 72 (Tumor Associated
Glycoprotein 72).

104
 Markerul seric este utilizat curent în studierea cancerului gastric, mamar, ovarian,
pulmonar şi de colon. Markerul tisular este folosit în clasificarea cancerelor de origine
epitelială şi în diferenţierea adenocarcinoamelor de origine mezotelială.

Cancer Antigen 125 (CA 125)

CA 125 este un antigen prezent pe suprafaţa celulelor epiteliului celomic normal, în

celulele ductului Mullerian şi în serul a aproximativ 80% din bolnavele cu cancere ovariene
epiteliale. Detecţia lui în sânge sau în lichid peritoneal se face prin tehnica radioimunologică,
folosind un anticorp monoclonal (OC 125), obţinut prin imunizarea şoarecilor de laborator cu
o linie celulară de carcinom ovarian uman.
Valori crescute ale CA 125 se înregistrează la bolnavele cu neoplasme ovariane,
nivelul concentraţiei serice fiind direct proporţional cu stadiul clinic. Marker-ul nu este totuşi
specific putând fi identificat în numeroase neoplazii cum ar fi cele pancreatice, pulmonare,
endometriale, mamare, colonice şi în afecţiuni hepatice şi pancreatite benigne, peritonite,
insuficienţe renale acute, sindroame inflamatorii, maladii autoimune, endometrioză, salpingite
acute, sarcina în primele săptămâni de evoluţie. Din cauza prevalenţei scăzute a cancerului de
ovar, CA 125 nu este util în screening.
CA 125 este folosit în managementul terapeutic al cancerului ovarian. O scădere a
nivelului seric al markerului la bolnavele aflate sub tratament policitostatic, indică un răspuns
la tratament. CA 125 este folosit şi pentru monitorizarea recidivei cancerului ovarian. Un
rezultat negativ nu exclude recidiva tumorală, 25% dintre bolnavi prezentând tumori la
laparatomia „second look”.
Antigenul specific prostatic (PSA)

Antigenul specific prostatic pare să aibă măcar una din caracteristicile unui marker
tumoral ideal şi anume specificitatea tisulară; se găseşte în epiteliul şi secreţiile prostatice
normale, dar nu şi în alte ţesuturi. PSA are o sensibilitate crescută pentru cancerul de prostată,
concentraţiile crescute fiind corelate cu stadiul şi volumul tumoral. PSA are valoare predictivă
în ceea ce priveşte recurenţa şi răspunsul la tratament, şi semnificaţie prognostică pentru
bolnavii cu valori mari ale PSA înregistrate preoperator la care recidiva este mai frecventă.

Markerul tumoral este detectabil şi în cazul hipertrofiei benigne de prostată, ceea ce

poate limita valoarea sa ca unealtă de screening pentru cancerul de prostată.

105
 Asocierea tuşeului rectal cu determinarea PSA pentru screening-ul cancerului de
prostată la bărbaţii între 55 şi 75 de ani creşte sensibilitatea depistării cancerului de prostată,
comparativ cu utilizarea singulară a tuşeului rectal.

DU-PAN-2
DU-PAN-2 este o glicoproteină antigenică, ce conţine acid sialic. A fost pusă în
evidenţă cu ajutorul unui anticorp monoclonal împotriva unei linii celulare de adenocarcinom
ductal pancreatic. Concentraţiile serice normale se situează ‹ 100 U/ml, 72% dintre pacienţii
cu neoplasm pancreatic, respectiv 44% din pacienţii cu carcinom hepatocelular având
concentraţii › 400 U/ml. Numai 19% din bolnavii cu cancer gastric şi 7% din bolnavii cu
cancer de colon au concentraţii › 400 U/ml.
CD146 (MUC 18)
CD146 se defineşte ca o moleculă de adeziune intercelulară. CD146 este un marker
tumoral corelat cu progresia tumorală şi metastazarea la bolnavii cu melanom malign. CD146
a fost identificat şi într-o varietate de ţesuturi ce includ ţesutul muscular neted, celule
endoteliale, limfocite T activate.
Antigenul p – colon specific (CSAp)
Antigenul p – colon specific (CSAp) a fost izolat dintr-o linie celulară de carcinom
colonic. Dintr-un lot de bolnavi cu cancere colorectale, 61% aveau prezent CSAp, în
comparaţie cu CEA, ce a fost găsit pozitiv la 82% din bolnavi.
Antigenul Carcinoamelor Epidermoide (SCC)
Este o glicoproteină localizată în citoplasma celulelor carcinoamelor epidermoide ale
uterului, capului şi gâtului. Este o subsanţă a antigenului asociat tumoral TA-4.
Antigenul Polipeptidic Tisular (TPA)
Este înrudit cu proteinele citoscheletului, celulelor epiteliale, fiind un indicator al
proliferării celulare. Concentraţii crescute se acsociază frecvent cu un turn-over celular
accelerat în cadrul neoplasmelor ovariene, mamare, pulmonare, prostatice şi gastro-
intestinale.
Ki-67
Este un antigen nuclear ce poate fi pus în evidenţă cu ajutorul anticorpilor
monoclonali. Este exprimat în celulele umane, în toate fazele ciclului celular, cu excepţia
fazei G(o). Serveşte ca un indicator al fracţiei de creştere a unei populaţii celulare, fiind
utilizat în special pentru cancerul mamar şi limfoame.

106
 3.2. Hormoni şi receptori
Hormonii pot fi produşi naturali ai glandelor endocrine, sau pot reprezenta sinteze
anormale ale unui metabolism celular neoplazic. De exemplu, insulina produsă de celulele
tumorale insulare pancreatice (insulinom), calcitonina în carcinomul medular tiroidian şi
catecolaminele în feocromocitom. Hormonii pot fi desemnaţi ca „ectopici”, atunci când nu
sunt produsul natural al glandei endocrine asociate, cum ar fi cazul producţiei de ACTH şi
ADH în neoplasmul pulmonar.
Gonadotropina corionică umană (bHCG)
Gonadotropina corionică umana este o glicoproteină alcatuita din subunităţile a, e, b
legate necovalent. Valorile serice normale sunt ‹ 0,3 UI. Hormonul este produs în mod normal
de către celulele sinciţiotrofoblastice ale placentei, valorile fiziologic crescute fiind
înregistrate în timpul sarcinii. De aceea bHCG este folosit ca test de sarcină.
Utilitatea cea mai mare ca marker tumoral se regăseşte pentru boala trofoblastică
gestaţională şi tumorile cu celule germinale.
Toate tumorile trofoblastice gestaţionale produc bHCG, acesta fiind un marker valoros
în screening, persistenţa valorilor serice crescute indicând răspunsul modest la tratament.
La pacienţii cu tumori trofoblastice (de ex: seminoame, teratoame şi coriocarcinoame)
bHCG are aplicabilitate clinică pentru: 1.diagnostic, 2. corelarea cu răspunsul la tratament, 3.
monitorizarea metastazelor.
Nivelele de bHCG pot fi ocazional crescute în neoplasmele mamare, pulmonare şi ale
tractului gastrointestinal dar, pentru această patologie nu se poate vorbi despre o aplicabilitate
clinică ca marker tumoral (Tabelul III.).
Tabelul III. MODIFICĂRI SERICE ALE bHCG

STĂRI ASOCIATE CU UN STĂRI ASOCIATE CU UN NIVEL

nivel RIDICAT al beta HCG SCĂZUT AL BETA HCG
 Coriocarcinomul uterin, ovarian sau  Iminenţa de avort
testicular
 Sarcini normale sau ectopice  Avort incomplet
 Tumori cu celule germinale  Făt mort
 Mola hidatiformă
 Tumori gastrice, colonice, pulmonare

107
 Calcitonina
Calcitonina este un hormon polipeptid, produs de către celulele C, parafoliculare, ale
tiroidei. Calcitonina contribuie la menţinerea nivelului seric normal al calciului şi fosforului.
Nivele serice crescute ale calcitoninei se întâlnesc în carcinoamele medulare
tiroidiene, dar şi în alte neoplazii, cum ar fi neoplasmele mamare, pulmonare, hepatice.
Concentraţii serice crescute pot fi întălnite şi în patologii benigne, cum ar fi
hiperparatiroidismul, anemia pernicioasă, insuficienţa renală cronică, boala Cushing,
adenomul paratiroidian, uremia, sindromul Zollinger Ellison, feocromocitomul şi sarcina.
Calcitonina se corelează cu stadiul bolii, fiind utilă şi în monitorizarea tratamentului.
Este un indicator în detectarea carcinomului medular tiroidian familial, o patologie cu
transmisie autosomal dominantă.

Receptorul pentru factorul de creştere epidermal (EGF-r)

Este o glicoproteină membranară cu greutate moleculară mare, fiind alcătuită dintr-un

domeniu extracelular capabil să lege factorul de creştere epidermal şi un domeniu
citoplasmatic cu activitate tirozin-kinazică. Cuplarea domeniului extracelular cu factorul de
creştere (EGF) activează domeniul intracelular iniţiindu-se o cascadă de reacţii ce au ca efect
proliferarea celulară. Este utilizat ca marker tumoral în cercetarea cancerelor mamare,
pulmonare, renale şi ale vezicii urinare.

Receptori estrogenici şi progesteronici

Receptorii estrogenici şi progesteronici sunt markeri prognostici utilizati în special

pentru cancerul mamar.
Determinarea receptorilor estrogenici şi progesteronici se realizează prin
imunohistochimie şi este considerată pozitivă dacă mai mult de 10% din celulele tumorale au
coloraţia prezentă în nucleu. Absenţa receptorilor la nivel tisular este un indicator al
reactivităţii tumorii faţă de tratamenul hormonal, al unui risc crescut de recidivă. Pacienţii cu
receptori pozitivi au un răspuns favorabil la hormonoterapie, având şi un prognostic mai bun.

Receptorul Interleukinei-2 (IL-2 r)

Receptorul Interleukinei-2 este exprimat pe membrana limfocitelor T după expunerea

acestora la un antigen sau mitogen. Este utilizat în diagnosticul leucemiilor.

108
 3.3. Enzime
Fosfataza acidă prostatică (PAP)
Fosfataza acidă prostatică este o enzimă intracelulară prezentă în glanda prostatică.
PAP se găseşte normal în cantităţi foarte mici în circulaţia sanguină, valori crescute putând fi
înregistrate în cancerele prostatice, testiculare, leucemii, limfoame non-Hodgkin, precum şi în
hipertrofii benigne de prostată, osteoporoză, ciroză hepatică şi hiperparatiroidism.

Această enzimă este regăsită în concentraţii crescute la nivelul ţesutului prostatic

normal, ca şi în neoplasmele prostatice, primare şi metastatice. Datorită siguranţei conferite de
fosfataza acidă ca marker pentru stadiile puţin avansate ale bolii, s-a intenţionat folosirea lui
pentru screening. Deoarce în procente de până la 6% poate fi regasită şi în hipertrofia benignă
prostatică, valoarea predictivă este scăzută. Deci, fosfataza acidă este utilă în urmărirea
pacienţilor în stadii avansate ale bolii.

PAP este un marker tumoral mai puţin sensibil decât PSA pentru depistarea şi
monitorizarea cancerului de prostată.

Fosfataza alcalină placentară (PLAP sau Izoenzima Regan)

Este o izoenzimă a fosfatazei alcaline localizată în structurile membranare ale

celulelor placentare, fiind izolată în 1968 în serul unui bolnav (Regan) cu neoplasm bronşic.
Este un marker pentru neoplasmul bronşic, ovarian, endometrial şi testicular, folosit mai ales
în cecetare.

Enolaza neuron – specifică (NSE)

Enolaza neuron – specifică este o izoenzimă a căii glicolitice ce se regăseşte doar la
nivelul creierului şi ţesuturilor neuroendocrine. Este un marker imunohistochimic pentru
tumorile sistemului nervos central, neuroblastoame şi tumorile sistemului APUD. Utilitatea
enolazei neuron – specifice este evaluată în prezent pentru cancerul bronhopulmonar şi
neuroblastom.
Fosfataza alcalină (ALP)
ALP este o enzimă ce se regăseşte în numeroase ţesuturi. Concentraţiile tisulare
maxime sunt la nivelul ficatului, tractului biliar, şi sitemului osos. Fiind prezentă la nivelul
celulelor Kupfer, ALP înregistrează concentraţii plasmatice crescute în cancerele hepatice
primare sau metastatice. Nivele serice semnificativ crescute se întâlnesc în afecţiuni biliare
obstructive intra – şi extrahepatice (Tabelul IV). Ţesutul osos este sursa extrahepatică cea mai

109
frecventă de ALP. Metastazele osoase cu activitate osteoblastică (frecvent matastaze ale
cancerlui mamar şi de prostată), se însoţesc de creşteri semnificative ale ALP.

Tabelul IV. MODIFICĂRI ALE CONCENTRAŢIILOR SERICE ALE FOSFATAZEI

ALCALINE (ALP)

BOLI ASOCIATE CU UN NIVEL RIDICAT AL BOLI ASOCIATE CU UN NIVEL

ALP SCĂZUT AL ALP
 Ciroza  hipotiroidism
 boala Paget  malnutriţie
 artrita reumatoidă  anemie pernicioasă
 obstrucţia biliară intra sau extrahepatică  scorbut
 tumori primare şi metastatice ale ficatului  boala celiacă
 ischemia/infarctul intestinal  exces de vitamina B
 tumora metastatică a osului
 perioada de dezvoltare a ţesutului osos la copil
 fracturi în curs de vindecare
 hiperparatiroidism
 sarcina normală (al treilea trimestru, perioada
iniţială postpartum)

Galactosil trasferaza II
Galactosil transferaza II, o izoenzimă a galactosil trasferazei, a fost regasită în
numeroase neoplasme, predominant gastrointestinale.
În cancerul de colon, valorile sunt direct proporţionale cu extensia şi progresia bolii. În
neoplasmele pancreatice, galactosil trasferaza II prezintă o sensibilitate şi o specificitate
crescută, comparativ cu CEA, în diferenţierea leziunilor benigne de cele maligne.
Lactat dehidrogenaza (LDH)
Lactat dehidrogenaza este o proteină răspândită la nivelul întregului organism.
Aproape fiecare neoplazie, ca şi multe alte morbidităţi (insuficienţă cardiacă, hipotiroidism,
anemii, afecţiuni hepatice), pot genera nivele serice crescute de LDH. Din această cauză,
LDH nu poate fi folosit ca marker tumoral pentru diagnosticul unui tip particular de cancer.

110
 Valorile LDH sunt utile în monitorizarea tratamentului câtorva neoplazii, incluzând
cancerul testicular, sarcomul Ewing, limfomul non-Hodgkin, precum şi pentru anumite
leucemii.
Catepsina D

Este o protează identificată în linia celulară MCF 7, având localizare intralizozomală,

la nivelul aparatului Golgi şi endozomilor. Este un marker util pentru sublinierea
neoplasmelor mamare hormonodependente.

Urokinaza – activator al plasminogenului (UK-PA)

Enzimele proteolitice produse şi/sau activate de celulele neoplazice au un rol

important în invazie şi metastazare. UK-PA este considerat un marker de agresivitate în
cancerul mamar.

3.4. Proteine şi produşi de metabolism

Imunoglobuline
Producerea de imunoglobuline monoclonale este o caracteristică a mielomului
multiplu. Aceste paraproteine pot fi izolate ca molecule de anticorpi cu structură completă
sau, mai rar, ca lanţuri uşoare şi/sau grele. Aceste lanţuri uşoare pot fi de tip lambda sau
kappa, aparţinând oricărui subtip de imunoglobuline.
Dozările de imunoglobuline sunt importante în stadializarea şi tratamentul mielomului
multiplu, valoarea paraproteinelor servind ca index al volumului tumoral. Răspunsul la
tratament duce la scăderea producerii de paraproteine.
Beta2-microglobulina

Beta2-microglobulina este o componentă a antigenelor de histocompatibilitate

leucocitară (HLA) A, -B, -C, ce sunt exprimate de majoritatea celulelor nucleate. Limita
superioară a valorilor serice normale este considerată 2,5 mg/ml.

Beta2-microglobulina poate fi folosită ca test complementar pentru prezenţa tumorală.

Valori crescute ale Beta2-microglobulinei s-au înregistrat şi în sindroame inflamatorii,
incluzând artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic, sindromul Sjogren şi boala Crohn.
În insuficienţa renală cronică scade clearance-ul Beta2-microglobulinei, având drept
consecinţă creşterea valorilor serice ale acesteia.

111
 Beta2-microglobulina are utilitate clinică în urmărirea şi prognosticul bolilor
limfoproliferative, incluzând leucemiile, limfoamele şi mielomul multiplu.

În cadrul mielomului multiplu, concentraţii serice ce depăşesc 4 mg/ml indică un

prognostic infaust al evoluţiei bolii. Concentraţii serice mai mari de 6 mg/ml indică un
răspuns modest la chimioterapie. Beta2-microglobulina este utilă în stadializarea pacienţilor
cu mielom multiplu: stadiul I, cu valori serice ‹ 6 mg/ml şi albumina › 30 mg/ml; stadiul II, cu
valori serice ale Beta2-microglobulinei › 6 mg/ml şi albumina › 30 mg/ml; stadiul III, cu
valori serice ale Beta2-microglobulinei › 6 mg/ml şi albumina ‹ 30 mg/ml.

Proteina Bence Jones

Proteinele Bence Jones sunt lanţuri uşoare (kappa şi lambda), ce se regăsesc în urina
pacienţilor cu mielom multiplu. Prezenţa acestor proteine poate fi asociată şi cu tumori
metastatice osoase, sindromul Waldenstrom, leucemie limfatică cronică şi amiloidoză.
Proteinele Bence Jones sunt rapid eliminate pe cale renală, prezenţa acestor imunoglobuline
monoclonale în urină fiind pusă în evidenţă cel mai fidel prin imunoelectroforeza urinei.
Concentraţia de imunoglobuline monoclonale, la momentul diagnosticului iniţial, constituie şi
un indicator pentru evoluţia bolii. În timpul tratamentului, concentraţiile urinare ale proteinei
Bence Jones reflectă succesul terapiei.

Acidul homovanilic (HVA)

Acidul homovanilic este un acid rezultat din metabolismul normal al dopaminei, una
din cele trei catecolamine produse de creierul uman. Dopamina se metabolizează la nivel
hepatic, fiind excretată în urină, sub forma HVA. Concentraţii urinare crescute ale HVA se
asociază cu prezenţa tumorilor neurocromafine, secretoare de catecolamine, cum ar fi
feocromocitomul şi neuroblastomul.
Acidul vanililmandelic (VMA)
Acidul vanililmandelic este un metabolit al epinefrinei, ce se excretă în forma liberă în
urină. Monitorizarea concentraţiilor de VMA este utilă în susţinerea diagnosticului şi
urmărirea tratamentului pacienţilor cu tumori secretoare de catecolamine. Concentraţii
ridicate ale VMA pot duce la creşteri ale tensiunii arteriale sistolice, atragând atenţia asupra
tumorilor glandelor adrenale sau sistemului nervos, distrofiei musculare, sau miasteniei
gravis.
Nivele crescute ale VMA sunt caracteristice feocromocitomului şi neuroblastomului.
Aceste tumori produc cantităţi excesive de catecolamine, având drept consecinţă
hipertensiunea arterială episodică sau persistentă, datorită vasoconstricţiei arteriale periferice.

112
 Neuroblastomul, una dintre cele mai frecvente tumori maligne la copii, se
caracterizează prin creştere şi metastazare rapidă. Determinări ale excreţiei urinare de
catecolamine sunt utile în screening-ul, stabilirea diagnosticului şi urmărirea rezultatelor
tratamentului la aceşti pacienţi.
Acidul hidroxiindolacetic (5-HIAA)
5-HIAA este un metabolit primar al serotoninei prezent în urină. Creşteri ale
concentraţiei 5-HIAA se asociază cu supraproducţia de serotonină, frecvent întâlnită în
tumorile carcinoide. Acestea se pot dezvolta la nivelul apendicelui cecal, intestinului,
plămânului, sau oricare ţesut derivat din neuroectoderm. Aceste tumori conţin celule
argentafine (celule enteroendocrine) ce produc serotonina şi alţi neurohormoni. Aceştia sunt
metabolizaţi hepatic în 5-HIAA, fiind apoi excretaţi urinar. Aceşti hormoni sunt responsabili
de prezentarea clinică a sindromului carcinoid: bronhospasm, flash şi diaree.
Analizele cantitative ale nivelelor urinare de 5-HIAA sunt utilizate în detectarea şi
urmărirea terapeutică a pacienţilor cu tumori carcinoide. Nivele crescute de 5-HIAA indică o
progresie a tumorii, scăderi ale concentraţiei fiind direct proporţionale cu răspunsul terapeutic.
Poliamine
Celulele cu ritm rapid de proliferare produc cantităţi crescute de poliamine
(putresceina, spermidina, spermina). Concentraţii urinare crescute ale poliaminelor s-au găsit
la bolnavii cu limfom Burkitt, carcinom colorectal, carcinom pulmonar, leucemie acută,
mielom multiplu.

3.5. Oncogene
c-erbB-2
C-erbB-2 (neu, HER2, HER-2/neu) este o oncogenă autosomală, ce exprimă o
secvenţă transmembranară de 185 – kD, similară cu cea a receptorului pentru factorul de
creştere epidermal.

O supraexprimare aberantă a c-erbB-2 s-a observat în adenocarcinoamele genitale,

incluzând neoplasmele mamare, ovariene, endometriale şi ale colului uterin.

Folosind tehnici de imunohistochimie, s-a observat că 15% până la 30% din tumorile
maligne mamare exprimă c-erbB-2 la nivelul membranei celulare. Exprimarea c-erbB-2
este frecvent corelată cu ganglioni limfatici axilari pozitivi, cu lipsa receptorilor steroizi şi
cu o activitate proliferativă înaltă. Pacienţii ce exprimă acest antigen au un prognostic
infaust, una din soluţiile terapeutice fiind chimioterapia adjuvantă „high dosis”.

113
 p53
p53 este o genă supresoare tumorală ce se găseşte pe braţul scurt al cromozomului 17,
codificând o fosfoproteină cu rol important în reglarea diviziunii celulare (trecerea din faza
G1 în faza S).
Rolul p53 în celulele normale şi neoplazice nu este pe deplin cunoscut, atribuindu-se
un rol în apoptoza celulară.
Proteina produsă de p53 joacă un rol important în prevenirea diviziunii celulelor ce
conţin ADN modificat. În carcinogeneză, deleţia sau mutaţia genei p53 reprezintă cel mai
frecvent defect genetic întâlnit.
ras
Proto-oncogena ras este o componentă celulară normală. Familiile de oncogene Ha-,
Ki-, şi N- ras activate calitativ prin mutaţii punctiforme la nivelul codonilor 12, 13 şi 61 sau
cantitativ prin supraexpresie produc proteina p21, de 21.000 d, legate de suprafaţa internă a
membranei plasmatice cuplate cu guanosin trifosfat. Proteinele ras joacă un rol important în
transmiterea semnalelor necesare proliferării şi diferenţierii. Este un marker utilizat în
cercetarea neoplasmelor colorectale, pulmonare, renale, mamare, prostatice şi ale vezicii
urinare.
myc
Familie de oncogene ce codifică fosfoproteine nucleare implicate în sinteza ADN şi
ARN. Acestea joacă un rol important în controlul creşterii celulare şi diferenţierii prin
reglarea transcripţiei, fiind utilizate în special în cercetarea cancerelor pulmonare cu celule
mari, mamare, gastrice, renale, prostatice, precum şi a leucemiilor, limfomului Burkitt şi a
neuroblastomului
BRCA 1, BRCA 2
BRCA 1 este localizată pe cromozomul 17q fiind izolată în 1994, cu un an mai
devreme decât BRCA 2 pe cromozomul 13q. Ambele gene funcţionează ca gene supresoare
tumorale controlând creşterea celulelor. Gena BRCA 1 normală inhibă creşterea liniilor
celulare în cancerul de ovar şi de sân. Mutaţiile care apar pe BRCA 1 şi BRCA 2 constituie
factori de risc în apariţia neoplasmului mamar şi ovarian. 50-85% dintre femeile cu mutaţii ale
genelor BRCA 1 şi BRCA 2 au dezvoltat de-a lungul vieţii neoplasme mamare sau ovariene.
Mecanismele exacte ale acţiunii BRCA 1 şi BRCA 2, ca şi consecinţele transmiterii
genelor ce au suferit mutaţii producând apariţia cancerelor, rămân încă neclare.

114
 3.6. Alţi indici tumorali
Ploidia ADN
Conţinutul ADN/celulă a fost măsurat cu ajutorul citometriei de flux. Indexul ADN
este definit ca raportul dintre conţinutul ADN al celulei tumorale şi celula normală.
Celule cu index ADN între 1 şi 1,3 (diploid like) sunt considerate cu prognostic
favorabil. Celule ce nu sunt cuprinse în acest interval, definite ca aneuploid like, sunt în
general slab diferenţiate. Tumorile aneuploide au un procent crescut de celule proliferative.
Activitatea proliferativă
Cuantificarea proliferării celulelor tumorale se poate efectua cu ajutorul citometriei de
flux sau a tehnicilor de imunohistochimie. Gradul înalt de proliferare, exprimat prin
activitatea % S (fazei de sinteză) este un indicator de prognostic nefavorabil.
Măsurarea proliferării prin imunohistochimie, presupune determinarea procentului de
celule tumorale ce se colorează pentru antigenul nuclear numit Ki-67 (Mib-1) (20). Celulele
ce se colorează pozitiv, se găsesc în ciclul proliferativ. Tumorile ce prezintă concentraţii
crescute ale acestui antigen au un prognostic mai modest, dar pot răspunde favorabil la
chimioterapia „high dosis”.

4. CONCLUZII

Markerii tumorali sunt în general produşi ai celulei canceroase, deşi nici unul nu este
un atribut unic al acesteia; ei reprezintă producţia aberantă de către tumoră a unui element
normal. Unii markeri sunt produşi de către organism ca răspuns la prezenţa celulelor
canceroase.

Majoritatea markerilor tumorali nu sunt specifici unei localizări neoplazice şi de aceea

nu pot fi folosiţi cu intenţie diagnostică.

Marea majoritate a markerilor tumorali sunt utilizaţi pentru monitorizarea

tratamentului şi progresia bolii neoplazice.

Markerul tumoral ideal ar fi acela a cărui concentraţie ar creşte odată cu progresia

bolii, ar rămâne stabilă odată cu boala şi ar scădea odată cu regresia ei.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1.Chiricuţă I., Cancerologie Vol. I, Ed. Medicală, 1984, pag. 600-618
2.Perieţeanu D., Saragea M., Imunologia în teoria şi practica medicinei, Vol II, Ed. All,
1998, pag. 1264-69

115
3.Heptner G., Domschke S., et al, Vergleich der Tumormarker CEA und CA 19-9 in der
Kolorektalen Diagnosis, Dtsch med Wschr., 1984, 109:1309
4.Chen D. S., Lung I. L., Shen J., Liu M., Serum Alphafetoprotein in the early stage of
human hepatocellular carcinoma, Gastroenterol, 1984, 86:1404-1409
5.Dalen A. Van., Dupnee H. W., et al, Bone scintigraphy and the marker CA 15-3 during
therapy monitoring of breast cancer pacients, New Trends and Possibilities in Nuclear
Medicine, Stuttgart, Schattauer Verlag, 1988, 538-541
6.Blidaru A., Moldovan A., Munteanu M., Stafidov N., Valoarea prognostică a dozării
CA 15-3 la bolnavele cu cancer mamar, Congresul Naţional de Oncologie, 1999, R97
7.Tahru Nakagoe, Teramitsu Sawai, et al, Prognostic value of circulating CA 19-9 in
colorectal cancer pacients, Acta Med Nagasaki, 2000, 45:47-51
8.Ker C. G., Chen J. S., Lee K. T., Wu C. C., Assessment of serum and bile levels of CA
19-9 and CA 125 in colangitis and bile duct carcinoma, J. Gastroint. Hepatol., 1991,
6:505-508
9.Andrinhli A., Gindro T., Piantino P., Farini R., Cavalini G., Prospective evaluation of
the diagnostic eficacy of CA 19-9 assay as a marker for gastrointestinal cancer,
Digestion, 1984, 9:114-120
10. Hyes D. F., Serum (circulating) tumor markers for breast cancer, Recent Results
Cancer Res., 1996, 140:101-113
11. Haglund C., Kunsela P., et al, Serum CA 50 as a tumor marker in pancreatic cancer: a
comparison with CA 19-9, Int. J. Cancer, 1987, 39:477-481
12. Wobbes T., Thomas C., Segers M., Evaluation of seven tumor markers( CA50, CA
19-9, CA 72-4, CA195, CEA, TPA) in the pretreatment sera of patients with gastic
cancer, Cancer, 1992, 69 (8): 2036-41;
13. Brioschi P. A., O. Irion, et al, Serum CA 125 in epitheliom ovarian cancer. A
longitudinal study, Br. J. Obstet. Gynecol., 1987, 94, 196-201
14. Hoffmann L. S., Muller Hagen J., Heppert R., Klapdor, CA 125 monitoring in the
evaluation of the course and prognosis of metastasizing ovarian carcinoma. New
tumor markers and their monoclonal antibodies – R. Thieme Verlag Stuttgart, 1987,
142-148
15. Gittes R. F., Carcinoma of the prostate, N. Engl. J. Med., 1991, 324:236-245
16. Fabris C., Malesci A., Basso D., et al, Serum DUPAN 2 in the differential disgnosis of
pancreatic cancer: influence of joundice and liver function, Br. J. Cancer, 1991,
63:451-453

116
17. Neidhart M., Wehrli R., et al, Synovial fluid CD 146 (MUC 18) a marker for synovial
membrane angiogenesis in rheumathoid arthritis. Arthritis Rheum., 1999, 42:622-630
18. Algrer J.D., Macdonald J. S., Gastrointestinal Oncology, J.B. Lippincot Company,
1992, pp. 66-67;
19. Lazar C., Markeri tumorali, Laborator clinic – tehnica medicala 2/96, 18-20
20. Carmen C., Yu W., Amanda L., Lewison D., The assessment of cellular proliferation
by immunochemistry, a review of currently available methods and their application.
Histochem. J., 1991, 24:121-131
21. Saller B., Clara R, et al, Testicular cancer secretes intact human chorionic
gonadotrophin (hCG) and its beta-subunit. Clin. Chem., 1990, 36:234-239
22. Kuziel W. A., Greene W. C., Interleukin 2 and IL-2 receptor, new insight into
structure and function, J. Invest. Dermatol., 1990, 94:supl 27, 305-307
23. Heather George, Tumor markers and their significance, Canadian J. Med. Lab.
Science, 1999, 61:166-171
24. Nielsen O. S., Munro A. F., et al, Is placental alkaline phosphatase (PLAP) a useful
marker for seminoma? Eur. J. Cancer, 1990, 26:1049-1054
25. Duffy M. J., et al, Urokinase plasminogen activator. A marker for aggressive breast
carcinoma: preliminary report, Cancer, 1988, 62 (3):531-533
26. Child J. A., S. M. Crawford, et al, Evaluation of serum beta-2-microglobuline as a
prognostic indicator in myelomatosis. Br. J. Cancer, 1983, 47:111-114
27. Kyle R. A., P. R. Greipp, Smouldering multiple myeloma. N. Engl. J. Med., 1980,
302:1347-49
28. Bravo E. L., Gifford R. W., Pheochromocytoma diagnosis, localization and
management, N. Engl. J. Med., 1984, 311:1298-1303
29. Wright C., Angus B., Nicholson S., et al, Expression of c-erB-2 onchoprotein:A
prognostic indicator in human breast cancer. Cancer Res., 1989, 49:2087-2090
30. Lowe S. W., Bodis S., Mc Clatchey A., p53 status and the efficacy of cancer therapy
in vivo. Sciences, 1994, 266:807-810
31. Claudine J. D., Isaacs, Genetic testing for breast cancer, Medscap Onchology, 1998,
1(4)
32. Haber D., Roads leading to breast cancer, N. Engl. J. Med., 2000, 343,21:1566-1568
33. Klapdor R., Tumor markers in clinical onchology. An overview. Sorin Biomedica S. p.
A., 1994, 2,3

117
 SINDROAME PARANEOPLAZICE
Prof. Dr. Rodica Anghel

 Definiţie
 Importanţa practică
 Patogenie
 Caracteristici
 Criterii de diagnostic
 Diagnostic diferenţial
 Clasificare
 Principalele sindroame paraneoplazice

DEFINIŢIE
Sindroamele paraneoplazice sunt definite ca manifestări clinice şi biologice asociate
unor neoplasme, care nu se datorează efectului direct al tumorii sau determinărilor secundare,
apărând la distanţă de tumora primară.

IMPORTANŢA PRACTICĂ
 Un sindrom paraneoplazic poate fi primul semn revelator al unui cancer
 Necunoaşterea acestor sindroame poate duce la abandon terapeutic în cazul confuziei cu
boala metastatică, sau invers la întârzierea tratamentului adresat bolii dacă se consideră ca
boală de sine stătătoare
 Unele substanţe secretate de tumori şi răspunzătoare de sindroame paraneoplazice pot fi
utilizate ca markeri pentru urmărirea răspunsului la tratament sau urmărirea
postterapeutică
 Uneori tabloul clinic al neoplaziei este dominat de manifestările paraneoplaziei,
tratamentul lor îmbunătăţind calitatea vieţii

PATOGENIE
Sindroamele paraneoplazice pot apare prin mai multe mecanisme:
 producerea de către tumoră a unor substanţe care determină direct sau indirect simptome
la distanţă
 depleţia unor substanţe normale
 răspunsul gazdei la prezenţa tumorii

118
 producerea şi eliberarea de către tumoră a unor proteine active biologic sau a unor
polipeptide, precursori hormonali, factori de creştere, citokine, prostaglandine, proteine
fetale, imunoglobuline, enzime
 modificări ale imuităţii: fenomene autoimune, supresie imună, complexe imune
 producerea de receptori ectopici sau blocajul complet al unor receptori hormonali prin
produşi hormon-like biologic inactivi
 realizarea unor contacte interzise prin ruperea unor structuri sau bariere anatomice,
determinând reacţii antigenice neadecvate
 mecanism necunoscut

CARACTERISTICI
Sindroamele paraneoplazice, indifferent de mecanismul de producere sau nivelul la
care se manifestă, au câteva trăsături commune, şi anume:
 scăderea nivelului mediatorului biologic secretat după tratamentul sau îndepartărea
tumorii
 existenţa unei corelaţii între mărimea tumorii şi nivelurile serice ale mediatorului
 demonstrarea existenţei unui gradient arterio-venos al nivelurilor serice ale mediatorului
 demonstrarea sintezei mediatorului respectiv de către ţesutul tumoral in vitro
 demonstrarea sintezei mediatorului sau precursorilor în culturi de celule tumorale

CRITERII DE DIAGNOSTIC
Din punct de vedere clinic diagnosticul sindroamelor paraneoplazice are la bază
următoarele criterii:
 prezenţa unui cancer
 simptome fără legătură cu acţiunea directă a tumorii sau determinărilor secundare
 absenţa unei alte cauze non-neoplazice (ex. toxicitate la tratament)
 paralelism evolutiv (manifestările paraneoplazice dispar odată cu tratamentul eficient al
tumorii şi reapar în momentul în care boala îşi reia evoluţia)
Prezenţa a 4 criterii dintre cele de mai sus semnifică diagnostic cert de sindrom
paraneoplazic; 3 criterii semnifică diagnostic probabil, 1-2 criterii semnifică ipoteză posibilă,
iar absenţa tuturor acestora semnifică ipoteză improbabilă de existenţă a paraneoplaziei.

119
 DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
Diagnosticul diferenţial al sindroamelor paraneoplazice se face cu:
 invazia directă a tumorii sau determinărilor secundare
 distrucţie determinată de tumoră sau de produşii săi
 anomalii vasculare
 infecţii
 anomalii hidroelectrolitice
 toxicitatea terapiei

CLASIFICARE
Sindroamele paraneoplazice sunt:
 Endocrine şi metabolice
 Hematologice
 Musculocutanate (dermatologice)
 Neurologice
 Osteoarticulare (reumatologice)
 Gastrointestinale
 Renale
 Cardiovasculare
 Manifestări generale şi alte paraneoplazii

PARANEOPLAZIILE ENDOCRINE
Paraneoplaziile endocrine sunt cele mai frecvente dintre paraneoplazii. Cauzele ce
determină apariţia acestora sunt:
• producerea de hormoni sau precursori hormonali
• metabolismul unor hormoni la forme inactive
Aceste sindroame au unele caracteristici commune:
• de obicei producerea ectopică este indpendentă de mecanismele reglatorii
• producţia de hormoni ectopici este mai frecventă decât apariţia manifestărilor
clinice

120
 Printre substanţele hormonale secretate de tumori, însoţite sau nu de manifestări
clinice, cel mai frecvent întâlnite sunt:
 Hormoni hipotalamici
• TRH, GnRH, CRH, somatostatin, growth hormone releasing hormone
 Hormoni neurohipofizari
• vasopresina, oxytocina, neurophisin
 Hormoni hipofizari
• ACTH, beta endorfina, melanocite stimulating hormone, prolactina, LH, hormoni
de creştere, thyrotropina
 Hormoni endocrini
• parathormon, ADH, HCG, T3, calcitonina
 Peptide gastrointestinale
• VIP, gastrina, substanta P, colecistokinina, insulina, glucagon, secretina,
enkefaline, neurotensina, somatostatina, motilon
 Altesubstanţe: angiotensina II, bradikinina, sleep peptide, carosina, neuropeptid Y, NSE
Diagnosticul diferenţial al sindroamelor paraneoplazice endocrine se face cu:
 Producerea hormonilor de către tumori benigne
 neoplaziile endocrine
 alterări hormonale determinate de infiltrarea directă sau metastatică a glandelor endocrine
 alterări hormonale determinate de tratament
 alterări hormonale date de unele infecţii
Principalele paraneoplazii endocrine şi metabolice sunt:
 Sindromul Cushing
 Sindromul secreţiei inadecvate de ADH
 Hipercalcemia
 Hipocalcemia
 Osteomalacia
 Producţia ectopică de gonadotrofine
 Producţia ectopică de STH
 Hipertiroidia
 Hipoglicemia
 Hiperglicemia

121
 1. Sindromul Cushing
Etiopatogenia sindromului Cushing paraneoplazic este legată de:
 Producţia de ACTH sau ACTH-like care determină hiperplazie de suprarenale şi
hipercortizolemie
 Producţia de Propriomelanocortina POMC - precursor ACTH care mai conţine hormon
stimulant melanocitar, beta-lipotropină, endorfine, enkefaline
 Raportul POMC/ACTH activ este mult mai mare la neoplazii decât la sindromul Cushing
endocrin (adenom hipofizar)
Sindromul Cushing paraneoplazic este mai frecvent asociat cu: cancerul
bronhopulmonar microcelular, tumori carcinoide, carcinom timic, pancreatic, gastric,
esofagian, colonic, mamar, feocromocitom, cancer tiroidian medular, etc.
Manifestările clinice sunt cele caracteristice hipercortizolismului: facies în lună plină,
obezitate tronculară, ceafa “de bou”, vergeturi abdominale, hirsutism, edeme, hipertensiune,
astenie, depresie, amenoree. Alte manifestări clinice şi de laborator associate sunt: miopatie,
astenie musculară, reducerea masei musculare, hiperpigmentare muco-cutanată, hipokaliemie,
intoleranţă la glucoză, alcaloză metabolică, ACTH şi cortizol plasmatic şi urinar crescute.
Diagnosticul diferenţial se face cu: boala Cushing, alte disfuncţii suprarenaliene,
supraproducţie de CRH, ACTH ectopic de alte cauze.
Secreţia ectopică nu răspunde la testele supresoare (cu doze mari de Dexametazonă)
Evaluarea unui pacient cu sindroom Cushing trebuie să includă radiografie toracică,
tomografie computerizată (pentru a exclude cancerul bronhopulmonar), scintigrafie cu
octreotide (pentru tumori carcinoide)
Tratamentul include:
 Tratamentul etiologic al tumorii primare, chirurgical, chimioterapie, radioterapie
 Tratamentul paliativ/simptomatic; la rândul său tratamentul paliativ poate fi:
• Chirurgical - suprarenalectomie cu substituţie mineralocorticoid + glucocorticoid
(în rare cazuri cu hipertensiune severă, miastenie severă)
• Medical
 administrare de K,
 inhibiţia producerii de cortizol cu: mitotan - 4-12 g/zi (toxicitate crescută,
timp crescut de intrare în acţiune), aminoglutetimid - 500 - 2000 mg/zi
(răspuns incomplet), metyrapone - 500 - 4000 mg/zi (eficient, se poate
asocia cu aminiglutetimid), ketoconazol - 400 - 1200 mg/zi (intră rapid în

122
 acţiune, profil toxic acceptabil), sandostatin 300 - 1500 microgr/zi (se
poate asocia cu ketoconazol)
2. Sindromul secreţiei inadecvate de ADH Schwartz-Bartter
Etiopatogenia acestui sindrom este dată de producţia ectopică de ADH.
Apare mai frecvent în cancerul bronhopumonar microcelular dar şi în cel non-
microcelular şi în cancerele sferei ORL.
Deşi nivelul de ADH este crescut frecvent la pacienţii cu aceste cancere, doar 3-15%
din cazuri au manifestări clinice. Iniţial, o mare parte dintre paciente sunt asimptomatici.
Ulterior pota pare astenie, anorexie, cefalee, alterări uşoare ale statusului mental. În faze mai
avansate apar delir, confuzie, astenie, apoplexie şi în final apoplexie refractară, comă şi chiar
exitus.
Diagnosticul de laborator al secreţiei inadecvate de ADH se bazează pe: hiponatremie,
scăderea osmolarităţii serice, creşterea osmolarităţii urinare, creşterea Na urinar > 20 mEq/l,
cu volemie normală, funcţie renală normală, funcţie suprarenaliană normală, funcţie tiroidiană
normală, hiperglicemie.
Diagnosticul diferenţial al acestui sindrom trebuie să ţină seama de faptul că
sindromul secreţiei inadecvate de ADH este un diagnostic de excludere. Trebuiesc excluse:
 alte cauze de hiponatremie
• hipovolemice: Insuficienţa cardiacă congestivă, sindromul nefrotic, ascita,
hepatopatiile
• pierderi volemice extrarenale cu pierdere renală de Na: vărsaturi, transpiraţii,
diaree, sechestrareîn spaţiul III
• euvolemice: hipotiroidie, boala Addison, disfuncţii renale
• cu expansiune volemică: Insuficienţa renală acută sau cronică
• medicamente (exces de diuretic, corticoid)
 alte cauze de SIADH (secretie inadecvată de ADH)
• boli ale sistemului nervos central
• boli pulmonare
• medicamente: în mod tranzitor unele citostatice pot determina SIADH:
Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina, Ifosfamida, Ciclofosfamida, Cisplatinul
 metastazele cerebrale (manifestările nervos centrale ale hiponatremiei pot mima
manifestări ale metastazelor cerebrale)

123
 Tratamentul SIADH include:
 Tratamentul bolii de bază
 Oprirea/înlocuirea medicaţiei hiponatremiante
 Tratament medical: restrictie hidrică 1000 ml/zi, demeclocyclina 600 - 1200 mg/zi,
carbonat de litiu, uree, fludrocortizon
 La pacienţii cu convulsii, comă - tratament în ATI - perfuzii cu soluţie salină hipertonă şi
furosemid iv astfel încât Na să nu crească cu mai mult de 1 mEq/l/oră

3. Hipercalcemia
Etiopatogenia hipercalcemiei paraneoplazice se datorează producerii ectopice de:
 PTH (rar întâlnită)
 Paratiroid hormon related protein, care se leagă de receptorii PTH - apare mai ales în
carcinoame epidermoide pulmonare, de sferă ORL, de esofag, cancer mamar, de prostată,
ovarian, în leucemii, limfoame, etc.
 Vitamina D3 – apare în B. Hodgkin, limfoame, mielom, unele tumori solide
 Prostaglandine, mai ales PGE - cancer mamar
 citokine: TGF alfa şi beta (cancer mamar, prostatic), IL6 (cancer renal, mielom)
Manifestările clinice ale hipercalcemiei depind de rapiditatea instalării, nivelul
calcemiei, vârsta pacientului, funcţia hepatică, renală, etc. În cazul instalării rapide apar
manifestări neurologice chiar de la calcemie 12 -13 mg/dl. În instalarea lentă sunt tolerate
calcemii de 14 mg/dl, predominând manifestările digestive. Principalele manifestări clinice ce
apar sunt:
 Manifestări generale: deshidratare, pierdere ponderală, anorexie, polidipsie, prurit
 Manifestări neuromusculare: astenie, letargie, miastenie, hiporeflexie, confuzie,
manifestări psihotice, obnubilare, comă
 Manifestări gastro-intestinale: greaţă, vărsături, constipaţie, ileus
 Manifestări renale: poliurie, insuficienţă renală
 Manifestări cardiace: bradicardie, alungirea PR, scurtarea QT, unde T adânci, aritmii
atriale sau ventriculare.
Diagnosticul diferenţial al hipercalcemiei paraneoplazice se face cu hipercalcemia din
metastazele osoase, adenomul paratiroidian cu hiperparatiroidie, boala Paget osoasă, unele
stări post fracturi cu imobilizare prelungită, osteoporoza, osteomalacia, osteomielita, necroza
aseptică osoasă, etc.

124
 Tratamentul constă în:
 Tratamentul etiologic (tratamentul cancerului)
 Tratamentul patogenic
o măsuri generale: evită imobilizarea, evită medicamentele ce inhibă eliminarea
renală (tiazide, AINS, antagonişti H2), calciu, vitamina D, retinoizii, vitamina A;
hidratare
o în forme uşoare: hidratare po, fosfat de Na po
o în forme moderate: hidratare po, eventual pev 2-5 l/zi cu ser fiziologic, furosemid
iv 40-80 mg/zi, compensare Mg, Na, fosfat de Na po, mitramicina pev
o în forme severe şi în urgenţe - inhibitori de osteoclaste, calcitonina, galium nitrat
4. Hipocalcemia
Etiopatogenia hipocalcemiei paraneoplazice este legată de producţia ectopică de
calcitonină. Poate apare ca paraneoplazie în unele tumori pulmonare, unele cancere de
prostată, unele cancere mamare, unele tumori gastrointestinale, tumori carcinoide, cancer
medular tiroidian.
Sindromul este rareori simptomatic, cu manifestări de tetanie, iritabilitate
neuromusculară; de obicei apar disfuncţii neuromusculare minore vizibile pe
electromiogramă. Analizele de laborator relevă hipocalcemie.
Diagnosticul diferenţial se face cu alte cauze de hipocalcemie: malnutriţie, sepsis,
hipomagneziemie, unele citostatice, unele metastaze osoase.
Tratamentul constă în tratamentul etiologic, al tumorii şi administrarea de Calciu iv la
cei simptomatici.

5. Osteomalacia
Osteomalacia paraneoplazică apare prin: inhibiţia conversiei 1,25 dihidroxivitaminei
D, secreţia unei substanţe fosfaturice sau osteoliză. Apare rar ca paraneoplazie în: tumori ale
capului şi gâtului şi tumori osoase la tineri, mielom, cancer de prostată la adulţi.
Manifestările clinice includ: osteomalacie, dureri osoase, hipofostatemie,
hiperfosfaturie, reducerea nivelului vit. D, glicozurie, calcemie normală, fosfataza alcalină
crescută, hormoni paratiroidieni normali.
Diferenţierea se face cu: malabsorbţia intestinală, acidoza tubulară renală, insuficiente
renală cronică, tumori mezenchimale benigne: hemangiom, hemangiopericitom.
Tratamentul constă în tratamentul tumorii primare şi doze mari de vitamina D şi
fosfat.

125
 6. Producţia ectopică de gonadotrofine (FSH, LH, HCG)
Producţia ectopică de gonadotrofine apare în: cancere ovariene şi testiculare cu celule
germinale, coriocarcinom, hepatoblastom, cancer bronhopulmonar nonmicrocelular
(adenocarcinom, carcinom cu celule mari), unele cancere gastrointestinale, cancere
suprarenaliene.
Principalele manifestări sunt: pubertate precoce, oligomenoree, ginecomastie, HCG
crescut.
Diferenţierea se face cu: sindroame endocrine, tumori hipofizare benigne.
Tratamentul se adresează tumorii primare, eventual excizia ginecomastiei.

7. Producţia ectopică de STH

Producţia ectopică de STH apare mai frecvent în cancerul bronhopulmonar şi cancerul
gastric.
Nu apare acromegalie, poate apare osteoartropatie hipertrofică, se constată valori
crescute ale STH.

8. Hipertiroidia
Hipertiroidia paraneoplazică apare în cancerul bronhopulmonar, boala trofoblastică,
tumorile testiculare ca urmare a producţiei ectopice de TSH-like sau stimulator tiroid.
Se manifestă cu hipermetabolism.

9. Hipoglicemia
Hipoglicemia paraneoplazică apare prin:
 producţie ectopică de insulină (insulin-like) sau somatomedine (produs de ficat sub
reglarea hormonilor de creştere)
 consum glucidic excesiv de către tumoră
 producerea unui inhibitor al gluconeogenezei hepatice
 legarea insulinei de proteina M în mielom
 proliferarea receptorilor de insulină
Poate apare în mezotelioame, sarcoame, melanom malign, carcinoame suprarenaliene,
cancere anaplazice indiferent de localizare, cancere gastrointestinale, leucemii acute

126
 Manifestările clinice sunt: transpiraţii, tremor, hipotensiune, manifestări neurologice,
hipoglicemie.
Sindromul trebuie diferenţiat de: insulinom, insuficienţa suprarenaliană, insuficienţa
hepatică, hipoglicemia apărută la alcoolici, alte cause de hipoglicemie.
Tratamentul este etiologic al tumorii primare şi pathogenic: administrare de glucoză,
cortizon, glucagons.

10. Hiperglicemia
Hiperglicemia apare rar ca paraneoplazie, trebuind diferenţiată de diabetul zaharat sau
de diferite cauze de hiperglicemie pasageră. Tratamentul se adresează tumorii primare.

11. Altele
Chromogranin A
Este o glicoproteină secretată de celule neuroendocrine APUD. Sindromul este asociat
cel mai frecvent cu cancer bronhopulmonar microcelular şi tumori neuroendocrine.
Hormon lactogen placentar
Apare în tumori non trofoblastice nonplacentare asociat cu creşterea estrogenilor şi
HCG. Se manifestă cu ginecomastie, lactatie în afara sarcinii.
Growth hormon releasing hormone
Secreţia ectopică a acestuia apare în cancer pancreatic, carcinoid bronşic, etc. Se
manifestă cu acromegalie. Tratamentul constă în tratamentul tumorii primare şi analog de
somatostatin.
Prolactina
Secreţia paraneoplazică de prolactină apare în: cancer pulmonar, colonic, mamar,
ovarian, renal, de col uterin. Se manifestă cu galactoree şi reducerea libidoului; poate fi
asimptomatic la femei în menopauză. Se face diagnostic diferenţial cu prolactinomul.
Tratamentul constă în tratamentul tumorii primare.

PARANEOPLAZIILE HEMATOLOGICE
Anomaliile hematologice sunt mai frecvent datorate tumorii în sine, diseminării
medulare, tratamentelor, complicaţiilor şi mai rar sunt paraneoplazice. Totuşi sunt descrise
anomalii ale seriei eritrocitare, anomalii ale seriei albe şi anomalii de hemostază.
Anomalii ale seriei eritrocitare sunt eritrocitoza (poliglobulia) şi anemia.

127
 Eritrocitoza
Mecanisme posibile ale eritrocitozei paraneoplazice sunt:
 producerea de eritropoietină de către tumori
 producerea de androgeni sau prostaglandine ce determină producere şi descărcare de
eritropoietină.
Eritrocitoza poate apare în: tumori renale, suprarenaliene, pulmonare, ovariene,
sarcoame, hemangiopericitosarcoame. Regresează rapid după ablaţia/tratamentul tumorii
primare. Flebotomia este rareori necesară.
Anemia
Anemia paraneoplazică este frecventă, mai severă în formele avansate de cancer.
Se face diagnostic diferential cu:
• anemia secundară sângerărilor în tumori ulcerate
• anemia secundară invaziei metastatice a măduvei hematogene
• anemia secundară tratamentului
Mecanismele posibile ale anemiei paraneoplazice sunt:
• autoimun - anemie hemolitică autoimună, mai ales în limfoproliferări de tip B
• anemie hemolitică microangiopatică, în adenocarcinoame, mai ales în
adenocarcinomul gastric
• eritroblastopenie, în timom
• deficit în asimilarea Fe

Anomalii ale liniei albe sunt: granulocitoza, leucopenia, eozinofilia.

Granulocitoza
Granulocitoza presupune un număr de granulocite >20000/mm3
Mecanismul prin care apare este reprezentat de producerea de factori de creştere
granulocitari sau granulocitar macrofagici (G-CSF, GM-CSF, M-CSF) şi interleukine (IL3,
IL1). Poate apare în: tumori gastrice, pancreatice, pulmonare, mamare, cerebrale, melanoame,
boala Hodgkin, limfom histiocitar difuz.
Tratamentul constă în tratamentul tumorii primare.
Leucopenia
Leucopenia apare mai rar izolată, mai frecvent fiind vorba de pancitopenie. Apare în
tumori care secretă factori de stimulare a celulelor stem medulare (pulmonare)

128
 Eozinofilia
Eozinofilia paraneoplazică apare prin secreţia de către tumoră a unor polipeptide ce
induc apariţia eozinofilelor. Uneori se manifestă cu infiltrate pulmonare eozinofilice (sindrom
Loeffler-like). Apare în: boala Hodgkin (20%), limfoame non-hodgkin, tumori cerebrale,
melanoame, adenocarcinoame (pulmonar, pancreatic, corp uterin). Poate apare de asemenea şi
în sindromul de liză tumorală. Tratamentul constă în tratamentul tumorii primare şi uneori
administrarea de corticoid.

Anomaliile trombocitare şi de hemostază sunt trombocitoza, trombocitopenia, CID

(coagulare intravasculară diseminată) şi alte anomalii de coagulare cum ar fi tromboflebite
migratorii, endocardita trombotică non-bacteriană, anticoagulante circulante.
Trombocitoza
Apare prin producere de trombopoetină în neoplasm pulmonar, gastric, colo-rectal,
ovarian, mamar, în retinoblastoame, limfoame Hodgkin şi non-hodgkin, leucemii.
Tratamentul constă în tratamentul tumorii primare şi eventual administrarea de antiagregante.
Trombocitopenia
Apare în: limfoame, leucemii, sarcom imunoblastic, neoplasm pulmonar, mamar,
rectal, testicular, de vezică biliară. Tratamentul constă în transfuzii de masă trombocitară,
administrare de corticoizi, splenectomie.
CID (Coagulare intravasculară diseminată)
Apare în cancer bronhopulmonar, pancreatic, prostatic, colonic, mamar, de căi biliare,
leucemii acute.
Manifestarile pot fi acute: hemoragii (mai ales în leucemii acute mielocitare şi în
chirurgia prostatei) sau cronice: trombocitopenie, activarea coagulării.
Tratamentul constă în administrarea de plasmă proaspătă, concentrate trombocitare şi
heparină 1000 U/h sub controlul testelor de coagulare la 8 ore.
Tromboflebite migratorii
Apar în: adenocarcinoame gastrointestinale mucosecretante, cancer pulmonar, mamar,
ovarian, prostatic, pancreatic, etc.
Tratamentul constă în heparinoterapie în episoadele de acutizare şi tratament
anticoagulant cronic (eficienţă inconstantă)
Endocardita trombotică non-bacteriană
Apare în cancer pulmonar, pancreatic, prostatic, gastric, leucemii, limfoame, etc.

129
 Manifestarile sunt date de apariţia de emboli cerebrali (manifestari neurologice),
miocardici (infarct miocardic), renali, în periferie. Sufluri cardiace, mai ales sistolic, apar doar
la 1/3 din pacienţi.
Tratamentul constă în administrarea de heparină (ocazional eficientă); warfarinele sunt
ineficiente.
Anticoagulante circulante
Apar în hemopatii maligne şi unele tumori solide (bronhopulmonare, pancreatice)

PARANEOPLAZIILE DERMATOLOGICE
Leziuni pigmentare şi keratozice
Acantozis nigricans
Se manifestă cu apariţia de pete maronii rugoase, în placarde, apărând în axilă,
regiunea ano-genitală, pliuri, gât; uneori se asociază cu leziuni papilomatoase periorificiale şi
ale mucoaselor. Apare în cancer gastric, colonic, pancreatic, pulmonar.
Keratoza seboreică eruptivă Leser-Trelat
Debutează rapid cu numeroase veruci seboreice. Apare mai ales în cancere
gastrointestinale, cutanate.
Boala Bowen
Constă în leziuni persistente, progresive, roşietice, nereliefate, eventual cu crustă.
Apare în cancere bronhopulmonare, gastrointestinale, ovarian, endometrial, renal, cutanat.
Melanoza generalizată
Constă în pigmentarea difuză a tegumentului, de culoare cenuşiu-albastru. Apare în
limfoame, cancer hepatic, metastaze hepatice din melanom malign, etc.
Boala Bazex
Apare ca hiperkeratoză eritematoasă cu cruste, pruriginoasă, în regiunea plantară şi
palmară, la coate, genunchi, rădăcina nasului, pavilionul urechii, asociate cu onicoliză şi
coilonichie. Apare în tumori ORL şi gastrointestinale.
Ichtioza paraneoplazică
Se manifestă cu piele uscată, cu eroziuni şi descuamaţii fine, asociată cu hiperkeratoză
palmo-plantară. Apare în limfoame.

130
 Leziuni eritematoase
Erythema gyratum repens
Constă în pete eritematoase ca “seminţe de lemn”, pruriginoase, cu cruste. Apare în
cancer bronhopulmonar, mamar.
Eritem anular centrifug
Sunt leziuni eritematoase anulare cu evoluţie lentă. Apar în cancer de prostată,
melanom malign.
Eritem necrotic migrator - sindrom Weber-Christian
Se manifestă cu noduli subcutanaţi pe faţa de extensie a membrelor cu evoluţie spre
ramolisment sau fistulizare, stomatite. Este caracteristic pentru cancerul pancreatic.
Eritemul fetei
Este un eritem episodic la nivelul feţei şi gâtului. Apare în carcinoide, carcinom
medular tiroidian.
Sindrom Sweet
Constă în papule roşii dureroase pe faţă, gât, membre, asociat cu febră. Apare în
hemopatii maligne, mielom multiplu IgA secretant.
Dermatita exfoliativă
Este un eritem progresiv descuamativ ce apare în limfoame.
Leziuni buloase
Sindrom pemfigus-like
Se manifestă cu bule mari, întinse, cu absenţa histologică a acantolizei. Apare în
limfoame, timoame, sarcoame, LLC.
Dermatita herpetiformă
Apar bule subepidermice cu cruste, frecvent în limfoame.
Dermatomiozita
Apare ca un eritem roşu-vişiniu la nivelul pleoapelor, mâinilor.
Alte manifestari cutanate paraneoplazice
Prurit fără leziuni evidente
Apare în limfoame, leucemii, mielom multiplu, tumori SNC, hepatice.
Amiloidoza cutanată
Este o purpură roz, cu noduli superficiali reliefaţi ce apare mai ales în mielomul
multiplu.

131
 Herpes zoster
Apare erupţie veziculară în zona unui dermatom. Apare în cancer mamar, Boala
Hodgkin, limfoame, cancer bronhopulmonar microcelular. Poate apare şi în cursul
chimioterapiei.
Hipertricoza lanuginoasă dobandită
Apar peri lungi albi în urechi şi pe faţă, în cancer pulmonar, colonic.
Sindrom Trusseau
Constă în asocierea de tromboflebită migratorie şi vasculită. Apare mai frecvent în
cancer pulmonar, pancreatic.
Sindromul unghiilor galbene
Este o coloraţie galbenă a unghiilor asociată cu limfedem al membrelor inferioare.
Apare în cancer bronhopulmonar
Vasculite leucocitoclastice
Sunt papule sau noduli eritematoşi în ţesutul adipos. Apare în leucemia cu celule
păroase.
Sindrom Torre
Se manifestă prin tumori multiple sebacee.

PARANEOPLAZIILE NEUROLOGICE
Encefalopatia paraneoplazică corticală
Atunci când apare la nivelul scoarţei cerebrale se poate manifesta ca
leucoencefalopatia multifocală progresivă care interesează în focare multiple substanţa albă şi
apare în leucemii sau ca poliencefalopatie difuză cu leziuni de demielinizare în substanţa albă
şi cenusie la nivelul emisferelor cerebrale şi nucleilor bazali. Se face diagnostic diferenţial cu
metastazele cerebrale prin CT.
Encefalopatia cerebeloasa
Poate apare ca degenerescenţa cortexului cerebelos mai ales în cancerul
bromhopulmonar sau ca degenerescenţă cerebeloasă subacută în cancere mamare, de
endometru, ovariene. Se manifestă cu reducerea acuităţii vizuale, vertij, ataxie cerebeloasă.
Encefalopatia de trunchi cerebral
Constă în demielinizarea trunchiului, mai ales în celulele ganglionare ale nervilor
cranieni III, IV, VI, leziuni bulbare şi pontine.

132
 Encefalomielita subacută
Se manifestă prin sindroame neurologice multifocale şi apare în cancerul
bronhopulmonar microcelular.
Mielopatia
• cronică – cuprinde elemente degenerative la nivelul fibrelor lungi, uneori
asociată şi cu degenerescenţa neuronală; are aspect de scleroză medulară.
Apare mai ales în cancerul gastric.
• Subacută - mielopatie necrotică Adams
Neuropatia
• neuropatia senzitivă Denny-Brown – se caracterizează prin prezenţa de
autoanticorpi antinucleari neuronali. Se manifestă prin tulburări senzitive
progresive ale membrelor inferioere cu caracter pseudotabetic şi abolirea
reflexelor osteotendinoase. Apare în cancerul bronhopulmonar microcellular.
Tratamentul constă în administrarea de antalgic major, sedative.
• neuropatia motorie
• neuropatia mixtă
Retinopatia paraneoplazică
Se manifestă ca cecitate rapid instalată ce precede apariţia cancerului. Apare în
cancerul bronhopulmonar microcellular.
Miastenia - sindromul Lambert-Eaton
Este reprezentată de un bloc neuromuscular periferic presinaptic. Manifestările clinice
constau în: astenie, dureri musculare la rădăcina membrelor, ptoză palpebrală, diplopie,
tulburări de deglutiţie, abolirea reflexelor osteotendinoase, tulburări senzitive: parestezii
distale, peribucale, tulburări vegetative: uscăciunea mucoaselor. Există forme fruste ce
impugn atenţie la intervenţia chirurgicală la miorelaxante. Apare mai ales în cancerul
bronhopulmonar microcellular. Tratamentul constă în guanidină.

PARANEOPLAZIILE OSTEOARTICULARE (REUMATOLOGICE)

Dermatomiozita şi polimiozita
Se manifestă cu: astenie musculară, hiporeflexie, enzime musculare crescute, VSH
crescută, anomalii EMG. La biopsia musculară apare necroza fibrelor musculare şi minime
modificări inflamatorii. Tratamentul este corticoid.

133
 Fasciita palmara
Se manifestă prin retractia flexorilor palmari. Apare în cancer ovarian, pancreatic,
colonic, pulmonar, Boala Hodgkin.
Sindromul umăr – mână
Este o distrofie simpatică reflexă ce apare în cancer pulmonar, tumori cerebrale, şi mai
rar în cancer de vezică urinară, uter, esofag, sân.
Algodistrofia
Apare în cancer pulmonar, de sferă ORL
Sindrom Weber-Christian
Asociază artrită, noduli subcutanaţi şi febră. Apare în cancer pancreatic.
Artropatia amiloidă
Apare în mielom multiplu
Osteomalacia hipofosforemică
Apare în cancer de prostată, tumori maligne mezenchimale
Artrite asimetrice
Apar în cancere mamare.
Polimialgia reumatoidă.
Este dată de emboli arteriali musculari în cadrul endocarditei trombotice abacteriene.
Lupus eritematos sistemic
Apare în limfoame, leucemie eritroblastică, timom, cancer testicular, ovarian,
pulmonar
Vasculite
Apar în hemopatii maligne
Osteoartropatia pneumica Pierre-Marie Bamberger
Se manifestă cu hipocratism digital, artralgii, artrite subacute sau cronice, periostoză.
Apare în cancer bronhopulmonar, mai ales epidermoid. După tratamentul tumorii sindroamele
articulare pot dispare rapid, ramâne hipocratismul digital. Se face diferenţiere de
hipocratismul digital din BPOC, cardiopatii cianogene, reumatism inflamator cronic.

PARANEOPLAZIILE GASTROINTESTINALE
Enteropatii cu pierdere proteică
Se manifestă prin sinteză redusă de albumine, distribuţie anormală a albuminei în
colecţii (ascită), pierderi proteice la nivelul tractului gastro-intestinal.

134
 Sindrom de malabsorbţie
Mecanismul de apariţie este reprezentat de atrofia vilozitară. Apare în limfoame,
cancer gastric, hepatic, pancreatic, renal, pulmonar, prostatic, de căi biliare
Hepatopatie
Se manifestă prin creşteri ale fosfatazei alcaline şi transaminazelor, care dispar la
înlăturarea tumorii primare. Apare în cancerul renal.
Tulburări ale gustului
Anorexie
Caşexie

PARANEOPLAZIILE RENALE
Sindromul nefrotic
Apare în limfoame, cancer pulmonar (mai ales microcelular), renal, şi mai rar în
cancer mamar, ovarian, uterin, cutanat
Amiloidoza renală (mielom multiplu)
Nefropatii cu pierdere de potasiu şi calciu (leucemii mielocitare şi
mielomonocitare)
Obstrucţii intrarenale prin mucoproteine (cancer pancreatic)
Diabet insipid nefrogenic (leiomiosarcom)
Apar leziui glomerulare neelucidate datorită unor produşi tumorali.
Diagnosticul diferenţial este mai dificil şi se face cu: infiltrarea directă a rinichilor,
obstrucţia căilor urinare prin tumoră, dezordini electrolitice cauzate de tumoră sau tratament
(calciu, acid uric, potasiu), dezechilibru hidric indus de tumoră sau tratament (prerenal),
infecţii, toxicitatea tratamentului, obstrucţii prin produşi tumorali (liză).

PARANEOPLAZIILE CARDIOVASCULARE
Paraneoplaziile cardiovasculare cunoscute până în prezent sunt:
 Tromboflebite migratorii
 Endocardită trombotică abacteriană
 Hipotensiune ortostatică - apare în tumori intratoracice
 Hipertensiune arterială – apare prin producţie de renină, în cancer bronhopulmonar,
renal şi se manifestă cu hipertensiune şi hipokaliemie.

135
 MANIFESTĂRI GENERALE ŞI ALTE PARANEOPLAZII
Sindromul caşectic
Este determinat de numeroşi produşi tumorali dintre care mai importanţi sunt: IL1 şi
TNF; nu depinde de alimentaţie; reprezintă semn de evoluţie a bolii.
Sindromul febril
Este dat de eliberarea de substanţe pirogene de către tumoră, cu acţiune pe centrul
termoreglării. Este rebel la antitermice şi antibiotice; răspunde la cura neoplaziei. Apare în
Boala Hodgkin, leucemii acute, sarcoame osteogenice, mixosarcoame, cancer renal, gastric,
hepatic.
Pruritul – poate apare de asemenea în limfoame
Alte manifestări alergice - apar în cancer colorectal
Hiperamilazemia – se manifestă prin creşterea amilazelor, inclusiv cele salivare;
apare în cancere pulmonare
Acidoza lactică - apare în leucemii acute, mai rar în limfoame
Hiperlipemia - apare în mielom multiplu, cancer hepatic, colonic
Amiloidoza
Se manifestă cu purpură cutanată, noduli subcutanaţi, macroglosie, alopecie,
neuropatie periferică, tulburări neuro-vegetative. Diagnosticul se pune prin evidenţierea
depozitelor de amiloid cu coloraţie roşu de Congo pe biopsia de mucoasă rectală sau
gingivală. Apare în mielom multiplu, Boala Hodgkin, limfoame, cancer renal, de col uterin,
căi biliare, vezică urinară. Mai apare în TBC, sifilis, colagenoze, infecţii cornice.
Sindromul Poems (Crow-Fukase)
Acest sindrom paraneoplazic cuprinde mai multe manifestări:
 poliradiculonevrită cronică predominant la membrele inferioare cu progresie simetrică
ascendentă
 organomegalie: ficat, splină, limfoganglioni
 gamapatie monoclonală - Ig monoclonală totdeauna prezentă
 modificări cutanate: hiperpigmentare difuză, tegumente infiltrate, hipocratism digital,
angioame cutanate
 alte manifestări: febră, transpiraţii, ischemie arterială, sindrom Raynaud
 hematologic: trombocitoză, uneori poliglobulie, hiperleucocitoză, anemie hemolitică
autoimună
 leziuni osoase osteocondensante

136
 Apare în plasmocitom solitar şi mielom multiplu.
Tratamentul este cel etiologic al neoplaziei şi corticoterapia pentru neuropatie.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Abeloff D. Martin & co. – Clinical Oncology 4th edition, ed. Elsevier Churchill
Livingstone 2006
2. Abraham J., Allegra C. J. – Bethesda Handbook of Clinical Oncology – 2001
3. Nicolae Ghilezan – Oncologie generală Editura Medicală 1992
4. F Larra & co. Manuel de cancerologie, Nouvelle edition, 2000
5. Pazdur R. et al - Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, eight edition, 2004
6. R. E. Pollock & co. – UICC Manual of Clinical Oncology, 8th edition, UICC, 2004
7. Vincent T. DeVita et all – Cancer Principles & Practice of Oncology, 2005

137
 CLASIFICAREA STADIALĂ ÎN CANCER
Prof. Dr. Alexandru Blidaru, Dr. Cristian Bordea, Dr. Silviu Voinea

1.Istoric
Sistemul TNM reprezintă expresia extensiei anatomice a bolii neoplazice şi se bazează
pe definirea a 3 componente:
 T – extensia tumorii primare;
 N – absenţa sau prezenţa invaziei ganglionilor limfatici regionali;
 M – absenţa sau prezenţa metastazelor la distanţă.
În cursul evoluţiei tumorilor maligne sunt parcurse o serie de etape cu valoare
prognostică diferită. Astfel, plecând de la cancerul strict localizat la ţesutul sau organul de
origine, prin expansiune şi invazie, procesul se extinde afectând formaţiunile anatomice
vecine realizând etapa regională. Celulele maligne desprinse din procesul neoplazic iniţial se
pot implanta în altă zonă sau pot pătrunde în limfatice afectând ganglionii limfatici regionali.
Este o fază regională avansată. În cele din urmă, vehiculate pe cale sanguină, embolii tumorali
însămânţează organe şi ţesuturi la distanţă de locul de origine realizând metastaza la distanţă.
Clasificarea TNM se bazează pe premisa că neoplasmele cu aceeaşi localizare
anatomică şi aceeaşi histologie au acelaşi model de creştere şi acelaşi prognostic.
Iniţial s-a încercat împărţirea tumorilor maligne în incipiente şi avansate, ceea ce
implică o anumită progresie în timp fără a se preciza, însă, elementele pe baza cărora se
făceau asemenea grupări.
Odată cu folosirea pe scară largă a actului chirurgical în tratamentul cancerului, s-a
încercat împărţirea cazurilor în operabile şi inoperabile, pe baze pur subiective, imposibil de
reprodus sistematic. Aşa se explică numărul mare de eşecuri terapeutice şi diferenţele mari
existente între diferitele şcoli de oncologie.
La începutul secolului trecut s-au făcut primele tentative de grupare a tumorilor
maligne ale glandei mamare pe baza examenului clinic foarte amănunţit. Definiţiile date
acestor stadii clinice erau insuficient de precise, clasificările respective având o circulaţie
extrem de restrânsă iar compararea rezultatelor obţinute de diferiţii specialişti fiind practic
imposibilă.
Ceea ce lipsea însă, era un sistem general de clasificare aplicabil în toate formele şi
localizările tumorilor solide, pe baza unor criterii simple şi uşor de manipulat şi în cadrul unui
sistem umanim acceptat.

138
 Aşa s-a născut sistemul TNM (T: tumor, N: nodes, ganglioni, M: metastasis) pus la
punct de Piere Denoix între 1943-1952. Acestea sunt elementele principale care domină
prognosticul. Aprecierea cât mai exactă a extensiei lezionale şi adaptarea corespunzătoare la
fiecare localizare permite grupări stadiale care exprimă trepte prognostice şi terapeutice
progresive, uşor de folosit şi care diminuă intervenţia subiectivismului celui care examinează
bolnavul.
Ulterior, Uniunea Internaţională Contra Cancerului (UICC) a preluat ideea şi a
constituit un „Comitet pentru clasificarea pe stadii clinice„ care a întreprins o serie de studii
complexe care să permită elaborarea de asemenea clasificări în principalele localizări ale
cancerului. În 1983 s-a realizat şi difuzat clasificarea unui număr de 31 de localizări
neoplazice obligatorii pentru toţi practicienţii în cursul unei perioade de testare cu o durată de
10 ani.
În afară de clasificarea stadială pe baza datelor clinice şi a examenelor paraclinice -
TNM, în decursul anilor s-a resimţit necesitatea unei evaluări mai exacte a extensiei reale a
bolii cu ajutorul datelor obţinute în cursul intervenţiei chirurgicale şi a examenului
histopatologic amănunţit al piesei operatorii. Aşa s-a născut sistemul de clasificare pTNM
(post-chirurgical şi histopatologic) folosit în paralel şi ca o completare a clasificării clinice.
Pe lângă aceasta, la cele trei simboluri s-au mai adăugat şi altele cu scopul de a oferi o
imagine cât mai cuprinzătoare a situaţiei bolnavului în fiecare moment al evoluţiei bolii de-a
lungul perioadei de urmărire sistematică şi obligatorie postterapeutică.

2. Obiective
Obiectivele propuse de clasificarea TNM sunt:
1. Să ajute clinicianul în stabilirea planului de tratament,
2. Să ofere informaţii prognostice,
3. Să ajute la evaluarea rezultatelor tratamentului,
4. Să faciliteze schimbul de informaţii între specialişti pe baza unui limbaj comun,
unanim acceptat.
5. Să contribuie la investigarea continuă a bolii neoplazice.

139
 3. Reguli generale ale clasificării TNM
I. Conform Clasificării Internaţionale a Bolilor elaborată de Orgnaizaţia Mondială a
Sănătăţii (OMS), în anumite localizări, cum este cancerul mamar, trebuie să se ţină seama de
situaţia tumorii în organ creându-se subîmpărţiri ale regiunii anatomice (5 cadrane în cazul
exemplului citat: supero-extern, supero-intern, infero-extern, infero-intern şi central).
Pentru tumorile care depăşesc una din sublocalizările specificate se precizează că
leziunea va fi atribuită teritoriului în care se găseşte cea mai mare parte a sa. Acolo unde
tumora este egal repartizată în două sau mai multe subregiuni ea va fi considerată ca
aparţinând zonei în care cancerul este cel mai frecvent sau, atunci când există diferenţe
prognostice între diferitele sedii, se va atribui teritoriului cu gravitatea cea mai mare.
II. Confirmarea diagnosticului se face prin examen histopatologic. Cazurile fără
confirmare microscopică vor trebui raportate separat pentru a nu altera lotul cu diagostic cert
prin eventualele erori fals pozitive ale aprecierilor clinice sau clinico-paraclinice.
III. Pentru aprecierea diferitelor trepte de T, N şi M în fiecare localizare sunt
prevăzute examenele minime necesare şi obligatorii, pentru a greşi cât mai puţin în stabilirea
extensei anatomice a leziunii. Dintre acestea, în mod invariabil şi cu valoare de prim ordin se
situează examenul clinic. Cazurile care nu îndeplinesc condiţiile minimale enunţate vor fi
indicate prin litera x pusă în dreptul simbolului respectiv (Tx, Nx, Mx) şi nu vor putea fi luate
în seamă de evaluare.
IV. Pentru fiecare localizare trebuie să se definirească teritoriilor limfatice regionale.
În unele localizări abdominale sau pentru cele în care drenajul limfatic se face către grupele
ganglionare inaccesibile examenelor curente trebuie folosite toate mijloacele puse la
dispoziţie de tehnicile de diagnostic actuale (limfografia, limfoscintigrafia, tomografia
computerizată, identificarea ganglionului santinelă etc).
V. Aprecierea diferitelor trepte de extensie anatomică a tumorii primare (T) se
exprimă prin indici puşi în dreptul simbolului respectiv. Evaluarea se face pe baza măsurării
leziunii în două diametre: diametrul cel mai mare şi diametrul cel mai mare perpendicular pe
primul. Acolo unde tumora nu este măsurabilă se folosesc criterii clinice precise specifice
localizărilor respective, cum este de exemplu, extensia la parametre sau extensia la vagin în
cancerul colului uterin, etc. Dacă într-un caz sunt prevăzute două sau mai multe elemente cu
valoare diferită a extensiei, în aprecierea treptei de T se ia în seamă numai cel considerat ca
cel mai grav.

140
 4. Clasificarea clinică TNM (cTNM)
Această clasificare TNM sau cTNM (clinică, preterapeutică) se bazează pe
informaţiile obţinute (prin: examen clinic, imagistică medicală, tehnici de endoscopie, biopsie
etc) înaintea începerii oricărui tratament.
Trepte de „T” (tumora primară):
Tis - (tumoră in situ sau carcinom intraepitelial) formă care este o expresie histopatologică,
fără caractere clinice specifice;
To - în care tumora primară nu este decelabilă, prezenţa bolii fiind evidenţiată de adenopatie
şi/sau metastază;
T1, T2, T3, T4 - Trepte progresive de T în funcţie de dimensiunea tumorii şi extensia locală.
Este de preferat ca numărul acestor trepte să fie un număr par pentru a se putea diferenţia
leziunile curabile (T1 şi T2) din cele greu curabile (T3) sau incurabile (T4);
Tx - pentru cazurile în care nu s-au efectuat examenele minime necesare stabilite pentru
fiecare localizare în parte pentru evaluarea extensiei anatomice a tumorii;

Fig. 1 Tumoră mamară incipientă Fig. 2 Tumoră de col uterin

cu retracţie mamelonară cu extensie locoregională în vagin

Dacă în organul sediu al tumorii există două sau mai multe asemenea leziuni se ţine
seamă de tumora cu treaptă de T cea mai mare şi se indică multiplicitatea prin cifra arabă,
corespunzătoare numărului de tumori, pusă în paranteză după de simbolul T astfel: T1(m),
T1(2) sau T2(3), etc.
Pentru anumite localizări în care există în cadrul aceleaşi categorii de T diferenţe
prognostice în funcţie de existenţa sau absenţa unor manifestări de extensie se subîmparte
gruparea respectivă de T în subcategorii notate cu a, b, c, d etc, astfel: T1a, T1b, T2a, ş.a.m.d.
Aşa este, de exemplu, cazul în formele de tip T4 ale cancerului glandei mamare în care se ţine

141
seama de extensia eventuală la peretele toracic şi/sau tegumente, notându-se cu „T4a”
extensia la peretele toracic, cu „T4b” infiltrarea tegumentelor, cu „T4c” prezenţa ambelor iar
cu „T4d” carcinomul inflamator (mastita carcinomatoasă).
Trepte de N (ganglioni limfatici regionali):
No – nu sunt metastaze în ganglionii regionali;
N1 - definit în general ca adenopatie regională palpabilă dar mobilă. Trebuie menţionat că în
această categorie sunt incluşi ganglionii măriţi de volum până la 2 cm în diametru. De
asemenea în descriere trebuie să se specifice numărul ganglionilor depistaţi, consistenţa lor şi
staţia de care aparţine în cadrul teritoriului limfatic regional. Convenţional se sugerează că
ganglionii moi sau elastici pot fi consideraţi ca nemetastatici în timp ce aceia de consistenţă
dură, chiar dacă sunt de dimensiuni reduse pot fi apreciaţi ca metastatici.
N2 - este o treaptă superioară de gravitate alcătuită, în general, din cazurile în care procesul
metastatic ganglionar a spart capsula ganglionară ducând fie la constituirea de conglomerate
cu ganglionii vecini (blocul adenopatic) , când adenopatia măsoară >2 cm) sau a invadat
structurile vecine fixându-se la formaţiile supra sau subjacente.
N3 - specifică invazia în grupele ganglionare regionale cu prognostic mai grav (de ex. în
cancerul mamar cu adenopatie mamară internă).
Nx - pentru cazurile în care nu s-au efectuat examenele minime necesare stabilite pentru
fiecare localizare în parte pentru evaluarea extensiei anatomice a adenopatiei, sau aceasta a
fost extirpată anterior.

Fig 3 Adenopatie occipitală ulcerată Fig. 4 Tumoră de buză ulcerată

de melanom malign cu adenopatie laterocervicală
Extensia tumorii primare la staţiile limfatice regionale va fi clasificată ca metastază
limfatică regională (treapta de N). Metastazele limfatice prezente în staţii ganglionare altele
decât cele regionale vor fi clasificate ca treapta de M (metastază la distanţă).

142
 Trepte de M (metastaze la distanţă):
Mo – fără metastaze la distanţă
M1 - metastazele la distanţă prezente
Mx - pentru situaţiile în care nu s-au efectuat examenele minime de diagnostic specificate în
fiecare localizare.
Pentru a avea o imagine completă a categoriei M1 se prevede o notaţie suplimentară a
sediului metastazei respective menţionată cu prescurtarea cuvântului englezesc al localizării
constatate, pus după simbolul M1, astfel:
Pulmonar PUL Medular MAR
Osos OSS Pleural PLE
Hepatic HEP Peritoneal PER
Cerebral BRA Cutanat SKI
Ganglioni limfatici LYM Alte OTH
Suprarenale ADR

Fig 5 Metastaze hepatice Fig 6 Metastaze cutanate în tranzit

de melanom malign

Exemple de stadializări TNM:

TNM – CANCER GASTRIC
T1 Lamina propria, submucoasa
T2 Muscularis propria, subseroasa
T3 Penetrează seroasa
T4 Structuri adiacente
N1 1 - 6 ganglioni
N2 7 - 15 ganglioni
N3 > 15 ganglioni

143
 TNM HEPATOM
T1 Solitar, 2cm, fără invazie vasculară
T2 Solitar, 2cm, cu invazie vasculară
Multiplu,un lob, fără invazie vasculară
Solitar, ›2cm, fără invazie vasculară
T3 Solitar, ›2cm, cu invazie vasculară
Multiplu, un lob, 2cm, cu invazie vasculară
Multiplu, un lob, ›2cm, cu sau fără invazie vasculară
T4 Multiplu, mai mult de un lob
Invazia organelor adiacente sau a venei porte/hepatice
Perforaţia peritoneului visceral
N1 Regional

TNM CANCER MAMAR

Tis In situ
T1 2cm
T1mic 0,1cm
T1a >0,1 - 0,5cm
T1b >0,5 - 1cm
T1c >1- 2cm
T2 >2 - 5cm
T3 >5cm
T4 Invazie perete toracic/tegumente
T4a Perete toracic
T4b Edem/ulceraţie tegumentară
T4c T4a  T4b
T4d Carcinom inflamator (mastită carcinomatoasă)
N1 Axilară mobilă
pN1
pN1a Micrometastaze 0,2cm
pN1b Metastaze macroscopice
(i) 1-3 ganglioni/>0,2 - <2cm
(ii)  4 ganglioni/>0,2 -<2cm
(iii) efracţie capsulară/<2cm
(iv) 2cm
N2 Axilară fixă pN2
N3 Mamară internă pN3

5. Gruparea pe stadii clinice

O tumoră malignă cu 4 trepte de T, 3 trepte de N şi 2 de M va avea 24 de categorii
TNM (Figura 7). Rezultă asfel necesitatea combinării diferitelor trepte de T, N şi M pe stadii
astfel încât să se realizeze grupări cu prognostic similar şi eventual aceeaşi indicaţie
terapeutică. Stadiile se notează cu cifre romane (I-IV) şi este de preferat ca ele să fie în număr
par pentru a se putea individualiza stadiile curabile (I şi II) din cele greu curabile (III) sau
incurabile (IV). Stadiul 0 este alcătuit din TisN0M0 (carcinomul in situ) iar stadiul IV
se caracterizează prin prezenţa metastazelor la distanţă (M1).

144
 Figura Nr. 7 Diagrama Venn

T4
T3
T2
T1
Tis

N1

N2 M1

N3

Această clasificare preterapeutică odată stabilită nu se mai schimbă niciodată

indiferent de evoluţia ulterioară a bolnavului. Modificările survenite vor fi consemnate astfel:
Neoplasm mamar stadiul IIIB (T4bN1M0) în evoluţie prin M1pul.
În cazul în care se oscilează între două stadii clinice se va alege întotdeauna stadiul
mai puţin avansat pentru a nu altera analiza rezultatelor terapeutice.
Nu sunt permise abateri de la regula generală enunţată, precum folosirea de formulări
evazive, ca de exemplu stadiu I spre II sau stadiul II spre III, etc.

6. Clasificarea postoperatorie şi histologică pTNM

Trebuie să reamintim că această clasificare are menirea de a o completa pe cea clinică
TNM şi că se referă la cazurile în care a fost posibilă intervenţia chirurgicală cu intenţie de
radicalitate. În acest mod, în afara informaţiilor obţinute prin examenul macroscopic
intraoperator privind extensia reală a bolii, se capătă un plus de date importante pentru
prognostic prin examenul histopatologic complet şi amănunţit al piesei operatorii, după o
metodologie precisă şi specifică diferitelor localizări ale cancerului. Aşa, de exemplu, pentru
examenul ganglionilor limfatici regionali în unele din cazuri este necesar să se facă mai întâi
disecţia piesei de exereză şi să se identifice toţi ganglionii, pe staţii, să se numere, să se
includă în parafină şi să fie examinaţi microscopic în mod separat stabilind numărul celor
invadaţi din totalul găsit şi sediul lor.

145
 În nici un caz nu se va putea face clasificarea pTNM la bolnavii care au fost supuşi
unei intervenţii exploratorii, intervenţie care este considerată ca un mijloc de diagnostic şi
recomandată a se folosi ori de câte ori este necesară.
În general categoriile de pT, pN şi pM se suprapun peste cele ale clasificării clinice
TNM cu excepţia rarelor cazuri în care stadializarea clinică nu este aplicabilă (cazul
melanomului malign). Medicul anatomopatolog este obligat să dea relaţii despre: diametrul
histopatologic al tumorii, prezenţa infiltratului limfocitar (inflamator), tendinţa la încapsulare
sau nu a tumorii şi ganglionilor examinaţi, numărul şi starea ganglionilor examinaţi, gradul de
diferenţiere etc.
Extensia patologică a tumorii primare (pT) necesită o rezecţie largă, astfel încât să
poată fi apreciată cea mai mare categorie de pT.
O evaluare completă şi adecvată a extensiei în ganglionii limfatici regionali (pN) –
necesită înlăturarea unui număr suficient de mare de ganglioni pentru a aprecia cea mai mare
categorie de pN. Excepţie – tehnica ganglionului santinelă.
Dacă analiza histopatologică a ganglionilor excizaţi nu decelează invazie neoplazică,
dar numărul ganglionilor este mai mic decât cel sugerat util pentru disecţia ganglionară
(pentru fiecare localizare în parte) – se consideră a fi pN0.
Clasificarea patologică a metastazelor la distanţă poate fi clinică sau patologică,
când categoria de T şi/sau N întruneşte criteriile pentru stadializarea patologică. Nu este
obligatorie confirmarea histopatologică a metastazelor dacă există diagnostic de certitudine
din tumoră sau adenopatie.
Celulele tumorale izolate (ITC – isolated tumor cells) – sunt celule singure sau
conglomerate de câteva celule cu diametrul maxim de 0,2 mm detectate de obicei prin
imunohistochimie. Prezenţa ITC în ganglionii limfatici regionali sau la distanţă este
clasificată ca pN0, respectiv pM0, deoarece nu se pot detecta în mod uzual ci numai în
centrele unde sunt disponibile aceste tehnici speciale. Depistarea de celule tumorale izolate
sau componente celulare neoplazice prin tehnici non-morfologice (ex. flow-citometria, PCR)
se notează pN0, pM0. Aceste cazuri trebuie analizate separat şi trebuie să aibă reguli speciale
de înregistrare în funcţie de localizarea anatomică.

Pentru anumite localizări se folosesc unele precizări complementare notate tot prin
simboluri împărţite în trepte. Aşa este aprecierea gradului de diferenţiere histopatologică
notat cu simbolul G în cadrul căruia se disting:

146
  G1: bine diferenţiat;
 G2: moderat diferenţiat;
 G3: slab diferenţiat;
 G4: nediferenţiat;
 Gx: gradul de diferenţiere nu poate fi evaluat.
Dacă într-o tumoră există mai multe grade de diferenţiere – cel mai puţin diferenţiat
este considerat ca fiind gradul histologic al tumorii respective.
Gradul histologic nu se aplică pentru:
 carcinoamele tiroidiene
 carcinoamele pleoapei
 retinoblastoame
 tumori testiculare maligne
 melanoame cutanate.
Unele tipuri histopatologice sunt considerate prin definiţie G4:
 carcinoame cu celulă mică (indiferent de localizare)
 carcinom bronhopulmonar cu celulă mare
 sarcom Ewing
 rabdomiosarcoame ale ţesuturilor moi.
Valoarea prognostică a participării limfatice în evoluţia tumorilor solide, a impus ca pe
piesa operatorie să se determine şi prezenţa sau absenţa celulelor neoplazice în vasele
limfatice ştiut fiind că fenomenul are adesea expresie clinică cum se întâmplă în mastita
carcinomatoasă sau limfangioza pulmonară, etc.
Acest fapt este notat cu simbolul „L” şi împărţit în trepte progresive de gravitate,
astfel:
Lo: Fără invadarea vaselor limfatice
L1: Invazia vaselor limfatice
Lx: invadarea vaselor limfatice imposibil de evaluat.

Diseminarea neoplazică se mai face şi pe cale venoasă determinând metastaze în

organe şi ţesuturi situate la distanţă de tumora primară, diseminare care se produce fie
spontan, fie iatrogen prin manipularea necorespunzătoare a tumorii. Prezenţa celuleor
neoplazice în vene se notează cu simbolul „V” fiind împărţit în:

147
Vo: Fără invazie venoasă
V1: Invazie venoasă microscopică
V2: Invazie venoasă macroscopică
Vx: Invadarea venoasă imposibil de evaluat.

Absenţa sau prezenţa tumorii reziduale după tratament poate fi descrisă prin simbolul
R. Definiţiile clasificării R sunt următoarele:
Rx: Prezenţa tumorii reziduale nu poate fi evaluată.

R0: Absenţa tumorii reziduale.

R1: Tumoră reziduală microscopică.

R2: Tumora reziduală macroscopică.

7. Simboluri suplimentare
În scopul obţinerii unei imagini complete asupra situaţiei cazului respectiv s-a propus
folosirea unor simboluri suplimentare, în afara celor deja descrise.
y - Pentru cazurile operate radical după executarea unui alt procedeu terapeutic
(chimio – radioterapie), în cazul clasificării pTNM, se foloseşte simbolul”y” pus ca prefix la
categoria de pTNM respectivă, ca de exemplu: ypT2pN1pMo; are semnificaţia de caz
pretratat
r- În cazul recidivelor locale apărute după un interval liber de boală se recomandă ca
să fie semnalate cu ajutorul simbolului „r” pus înaintea categoriei respective de TNM sau
pTNM.
a- Acest prefix se foloseşte pentru clasificarea TNM efectuată cu prilejul autopsiei.
m- Sufixul (m) indică prezenţa tumorilor primare multiple la nivelul aceluiaşi
organ/ţesut.
Cu titlu facultativ se preconizează ca în definirea categoriilor care exprimă extensia
reală a bolii să se indice şi felul în care au fost culese informaţiile privind această extensie,
exprimate prin simbolul ”C” sau „simbolul de certitudine”. Subdiviziunile acestei categorii
sunt definite astfel:
C1: date culese numai pe baza metodelor diagnostice standard (inspecţie, palpare, radiografii
standard, endoscopie pentru anumite localizări)

148
C2: date culese prin folosirea unor procedee speciale de diagnostic (tomografie
computerizată, ecografie, limfografie, angiografie, scintigrafie, rezonanţă magnetică nucleară,
endoscopie, biopsie, citologie)
C3: date culese prin interveţia chirurgicală exploratorie, biopsie şi citologie
C4: date obţinute prin intervenţia chirurgicală radicală cu examen macro- şi microscopic
complet al piesei operatorii.
C5: date culese cu prilejul autopsiei.
Primele trei categorii (C1-C3) corespund unor grade variabile de certitudine aplicabile
clasificării stadiale clinice TNM şi exprimate, de exemplu, sub forma T3C2, N2C1, MoC2,
etc. Categoria C4 corespunde clasificării postchirurgicale şi histopatologice pTNM.
Marele avantaj pe care îl prezintă folosirea simbolului C este de a permite urmărirea în
dinamică a unui caz dat care poate fi reconsiderat pe măsură ce apar unele elemente evolutive
noi, dar mai ales este în măsură să testeze acurateţea mijloacelor de diagnostic folosite în
aprecierea celor trei simboluri de bază.

8.Situaţii speciale
Într-o boală atât de diversă şi adesea imprevizibilă şi dificil de caracterizat cum este
cancerul, se iveasc situaţii în care sistemul de clasificare TNM nu poate fi aplicat, fiind
necesare alte criterii de estimare a evoluţiei decât cele enunţate. Aşa este cazul melanomului
malign în care nu se codifică clinic decât simbolurile N şi M, pentru tumoră fiind definite
trepte diferite de gravitate în funcţie de nivelul de invazie în grosimea dermului stabilit pe
baza datelor histopatologice ale piesei de exereză (pT).

Nivelul de invazie CLARK

I M.M. Limitat la epiderm
II M.M. Invaziv cu infiltarea superficială a dermului papilar
III M.M. Cu extensie la plexul vascular superfical al dermului
IV M.M. Cu afectarea dermului reticular
V M.M. Cu invazia ţesut gros subcutanat
Indicele BRESLOW
I < 0,75mm profuzime
II 0,76 – 1,5mm
III 1,51 – 3,99mm
IV 4mm sau mai mult

149
 De asemenea, o situaţie specială apare în boala Hodgkin în care categoria T se
confundă cu însăşi categoria N.
În cazul neoplasmului colonic sunt utilizate în paralel clasificarea TNM specifică şi
clasificarea Dukes. Aceasta are avantajul că este simplă dar are dezavantaje considerabile care
provin din faptul că nu reflectă corect profunzimea invaziei tumorale, extinderea diseminării
în afara intestinului, numărul de ganglioni afectaţi, prezenţa sau absenţa metastazelor, fiecare
din aceşti factori având semnificaţie prognostică.

Stadializarea cancerului de colon – Clasificarea Dukes

Dukes A Tumoră limitată la peretele intestinal
Dukes B Tumora ce invadează seroasa
Dukes C Afectare limfonodulară prezentă
Dukes C1 Noduli apicali liberi de boală
Dukes C2 Noduli apicali cu metastaze ganglionare
Dukes D Prezenţa metastazelor la distanţa sau invazia altor organe

Cu toată obiectivitatea cu care sunt descrise diferitele trepte de T, N şi M, într-un

număr de localizări (de ex. rinichi, vezica biliară, testicul, penis, tegumente) nu s-au aplicat
asemenea grupări. Aceasta întrucât s-a considerat că treptele TNM stabilite nu au fost
suficient verificate practic. Deocamdată în localizările amintite se defineşte gravitatea şi se
evaluează cazurile prin indicarea diferitelor categiorii de T, N şi M.
Deşi UICC a făcut eforturi pentru a obţine un consens internaţional pentru toate
clasificările elaborate, totuşi în localizările cancerului la organele genitale feminine (col
uterin, corp uterin, ovar, vagin şi vulvă) Federaţia Internaţională de Ginecologie şi Obstretrică
(FIGO) şi-a păstrat propria clasificare în care se ţine seama numai de tumoră. Pentru aceasta
UICC a încercat să-şi adapteze sistemul prorpiu la cel propus de FIGO publicând în paralel
ambele clasificări.
TNM caracterizează boala prin extensia ei anatomică. În prezent, există tendinţa de a
evalua prognosticul bolii şi prin caracterizarea agresivităţii tumorii cu ajutorul factorilor de
agresivitate.

150
 BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Elemente de oncolgie generală - sub redacţia Prof. Dr. Doc. Al.Trestioreanu,
Bucureşti, 1986
2. P.F. Denoix, Bull Inst Nat Hyg (Paris) 1:1-69 (1944) şi 5-82 (1944)
3. International Union Against Cancer (UICC), Committee on Clinical stage
Classfication and Applied Statistics: Clinical stage classification and presentation of
results, malignant tumours of the breast and larynx, Paris, 1958
4. TNM Classification of malignant tumours, Sixth Edition UICC, Edited by L.H. Robin
and Ch. Wittekind 2002 .
5. World Health Organization Technical Report Series, number 53, July 1952, p. 47-48
6. S. K. Carter, Robert B. Livingstone, Principles of cancer treatment, McGrow Hill,
1982
7. Prof. Dr. N Angelescu, Tratat de patologie chirurgicală, vol. II, Editura Medicală,
2001.
8. International Union Against Cancer (UICC): TNM Supplement 1993, A comentary on
uniform use. P.Hermanek, D.E.Henson, R.V.P.Hunter, L.H.Sobin, Springer, Berlin
Heidelberg New York Tokyo 1993
9. UICC: Prognostic factors in cancer. P. Hermaneck, M.K. Gospodarowicz, D.E.
Hanson et al. (editors), Spinger Verlag, 1995
10. AJCC Cancer staging Handbook – from the AJCC Cancer Staging Manual – Sixth
Edition 2002

151
 PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTINEOPLAZICE
Şef. Lucr. Dr. Teodor Georgescu, Prof. Dr. Rodica Anghel, Dr. Laurenţia Minea

DATE GENERALE
Chimioterapia previne ca celulele canceroase să se multiplice, să invadeze, să
metastazeze şi în final să ucidă gazda.
Chimioterapia se bazează pe principiul toxicităţii selective (efect marcat asupra
multiplicării celulelor neoplazice şi creşterii tumorale cu efect toxic minim asupra celulelor
normale cu rată rapidă de multiplicare – măduva osoasă, celulele germinale, celulele
mucoaselor).
Inhibarea multiplicării celulare şi creşterii tumorale are loc la mai multe niveluri:
 sinteza şi funcţia macromoleculelor (ADN, ARN, proteine)
 organite citoplasmatice şi organizarea citoplasmei
 sinteza şi funcţia membranei celulare
Majoritatea citostaticelor îşi exercită efectul la nivelul sintezei şi funcţiei
macromoleculelor.
Principiile biologice ale chimioterapiei se bazează pe:
 cinetica tisulară şi volumul tumoral
 rezistenţa la citostatice
 doza şi intensitatea dozei
 toxicitatea şi raportul terapeutic
Conceptele fundamentale ce guvernează acţiunea citostaticelor sunt:
 legile lui Skipper
 creşterea gompertziană
 ipoteza Goldie – Coldman
Legile lui Skipper
Aceste legi au fost formulate pe baza unor studii pe linii de celule maligne leucemice
murine L-1210; în acest model tumoral toate celulele sunt în diviziune şi creşterea celulară
este exponenţială.
Legile lui Skipper descoperite pe acest model stipulează că activitatea
chimioterapicelor este influenţată de biologia creşterii tumorale:

152
1. Efectele citotoxice ale citostaticelor sunt o funcţie logaritmică; o anumită doză de
citostatic va distruge o fracţiune constantă de celule indiferent de numărul de celule
iniţiale = toxicitate fracţională
2. Citostaticele urmează o “cinetică de ordinul unu”; timpul de dedublare a celulelor
tumorale este constant (curba de creştere semilogaritmică); aproximând câte celule sunt în
tumoră se poate calcula câte cure de chimioterapie sunt necesare pentru distrugerea
acestora.
3. Fracţiunea de celule tumorale distrusă este independentă de numărul iniţial de celule şi nu
este niciodată 100%.
4. O singură celulă malignă poate da naştere prin diviziune unui număr letal de celule
tumorale.
5. Există o relaţie invers proporţională între numărul de celule tumorale şi posibilitatea de
vindecare a tumorii maligne prin chimioterapie.
Creşterea gompertziană
Creşterea tumorilor maligne solide umane este diferită de cea logaritmică a celulelor
liniei L1210 (legile lui Skipper). Această creştere are un aspect grafic sigmoid şi se numeşte
creştere Gompertziană.
Numărul celulelor tumorale se acumulează foarte lent iniţial. Ulterior apare o
acumulare rapidă de celule ce ating o rată de creştere maximă, creştere logaritmică. Aceasta
reprezintă faza log. Legile lui Skipper se aplică numai fracţiei de proliferare logaritmică, cea
mai bună oportunitate din punct de vedere cinetic de a ucide cât mai multe celule. În final
apare o rată de creştere mai lentă, faza de platou.
Pe baza creşterii Gompertziene a tumorilor s-au impus câteva principii practice în
chimioterapie:
 Cu cât timpul de dedublare a unei tumori la începutul tratamentului este mai scurt cu atât
răspunsul la chimioterapie este mai bun
 Timpul de dedublare a unei tumori creşte cu creşterea masei tumorale, iar indicele de
marcare cu timidină tritiată (care măsoară fracţia de celule în faza S – de sinteză ADN) scade
 Răspunsul la tratament este direct proporţional cu numărul de celule aflate în ciclul celular
(sensibilitatea la citostatice depinde de caracteristicile de creştere ale ţesutului tumoral)
 Citostaticele fazo-dependente sunt mai active în tumorile cu ritm rapid de creştere
 Citostaticele au selectivitate pentru celulele tumorale (raport efect tumoricid/efect toxic
asupra celulelor normale) dacă tumora posedă o fracţie mai crescută de celule în diviziune

153
 Eşecul tratamentului citostatic este datorat instalării rezistenţei biochimice
Ipoteza Goldie-Coldman
Instalarea fenomenului de rezistenţă se datorează fenomenelor cinetice şi genetice.
Astfel, ipoteza Goldie-Coldman stipulează că probabilitatea existenţei celulelor
rezistente la un moment dat creşte cu numărul populaţiei celulare, prin mutaţii spontane
somatice. (depinde de dimensiunea tumorii şi de rata de mutaţii genetice).
Consecinţa celor enuntate este că cea mai bună strategie terapeutică în cancer este
tratamentul în stadii cât mai mici, înainte ca celulele să dobândească chimiorezistenţă.

CINETICA CELULARĂ
Creşterea tumorală depinde de o serie de factori, unii caracteristici organismului
bolnavului, alţii legaţi de biologia tumorii. Factorii corespunzători cineticii celulare sunt:
 Timpul ciclului celular = timpul necesar unei celule care tocmai a terminat o mitoză să
crească şi să se dividă din nou; acest timp determină rata maximă de creştere tumorală; timpul
de sinteză a ADN (faza S), determină sensibilitatea la citostaticele care acţionează în această
fază
 Fracţia de creştere = proporţia de celule aflate în diviziune activă; aceste celule sunt
sensibile la citostatice ciclo-specifice
 Numărul total al celulelor dintr-o populaţie = este indice a cât de avansat este cancerul;
odată cu numărul de celule creşte proporţia de celule rezistente la citostatice; în plus în
tumorile mari este compromisă vascularizaţia şi oxigenarea, deci şi aceesul citostaticului la
tumoră
 Rata deceselor celulare intrinseci = contribuie la o rată de creştere redusă a tumorilor
Ciclul celular cuprinde următoarele faze:
 G1 - sinteza ARN, proteine, enzime necesare sintezei ADN
 S – sinteza ADN (replicarea cromozomilor)
 G2 – continuă sinteza ARN, proteine, structuri celulare
 M – mitoza – formarea fusului de diviziune, diviziunea celulară
 G0 – celule inactive la care nu are loc sinteza de macromolecule (în afara ciclului celular)

154
 Specificitatea de ciclu
Citostaticele sunt împărţite după cum acţiunea lor depinde de ciclul celular, astfel:
1) Citostatice nespecifice de ciclu
Acţionează atât asupra celulelor aflate în ciclul celular (în diviziune) cât şi asupra
acelora aflate în faza G0 (acţiune asemănătoare radiaţiilor ionizante); astfel acţionează unii
alkilanţi: (derivaţi de azot mustar, nitrozouree, alkilsulfonati, derivaţi de etilen-amină)
2) Citostatice specifice de ciclu
Acţionează asupra celulelor aflate în diviziune activă dar nu depind de o anumită fază;
unele nu sunt în întregime fazo-nespecifice, acţionând mai pronunţat într-o anumită fază:
(majoritatea alkilanţilor, pseudoalkilanţi, săruri de platină, antibiotice antitumorale)
3) Citostatice specifice de fază:
Sunt citostatice foarte active asupra celulelor aflate într-o anumită fază a ciclului
celular. Expunerea celulelor tumorale la un citostatic fazo-specific determină uciderea unui
număr limitat de celule la o doză unică administrată, şi anume celulele aflate în faza sensibilă
a ciclului. Un număr mai mare de celule ar putea fi ucise dacă ar putea fi crescut numărul de
celule aflate în faza sensibilă, proces numit recrutare.
a) Citostatice S fazo-dependente: antimetaboliţi, doxorubicina, prednison, procarbazina
b) Citostatice M fazo-dependente: alcaloizi de Vinca, taxani, epipodofilotoxine, analogi de
camptothecin
c) Citostatice G1 fazo-dependente: asparaginaza, corticosteroizi
d) Citostatice G2 fazo-dependente: bleomicina
MECANISMUL DE ACTIUNE AL CITOSTATICELOR
CLASIFICAREA CITOSTATICELOR
Medicamentele citostatice acţionează asupra diferitelor faze ale metabolismului
celular, având ca rezultat producerea unor leziuni care duc la moartea celulei. Ţinta predilectă
a substanţelor antitumorale este ADN-ul celulelor tumorale.
După mecanismul de acţiune citostaticele au fost împărţite în mai multe clase:
1. Agenţi alkilanţi
2. Săruri de platină
3. Antibiotice antitumorale
4. Inhibitori de topoizomerază
5. Antimetaboliţi
6. Antimicrotubuli
7. Alţi agenţi antitumorali

155
 Unele chimioterapice au mai multe mecanisme de acţiune, putând fi încadrate în mai
multe clase (ex. antraciclinele)

REZISTENTA LA CITOSTATICE
Rezistenţa la citostatice poate fi:
 Naturală
 Dobândită (tumori iniţial sensibile devin rezistente); adesea o singură mutaţie poate
determina instalarea rezistenţei; în alte cazuri mai mult de o mutaţie induc chimiorezistenţa;
uneori după o singură mutaţie se poate instala rezistenţa la mai mult de un drog.
De asemenea rezistenţa la citostatice poate fi:
1. Temporară:
 Sanctuarii farmacologice: particularităţi anatomice şi funcţionale ce se opun difuziunii
citostaticului
 Modificări cinetice tisulare care protejează celulele: scăderea coeficientului de creştere în
tumorile voluminoase şi la distanţă de vasele sanguine (tumora se află în faza de platou a
creşterii), celule în G0, folosirea de citostatice specifice de ciclu sau de fază cu rezistenţa
celulelor care nu se află în faza respectivă.
Strategii de optimizare a chimioterapiei şi prevenire a rezistenţei:
 Reducerea masei tumorale prin chirurgie sau radioterapie
 Combinaţii de citostatice sau folosirea de citostatice non dependente de ciclu
 Scheme care previn scăparea celulelor sau sincronizează populaţia celulară în faza
sensibilă
2. Permanentă, de natură genetică sau prin mutaţii spontane; (poate caracteriza de novo
celulele tumorale sau să fie indusă de expunere prealabilă la unul sau mai multe
citostatice)
O altă clasificare a rezistenţei la chimioterapie deosebeşte rezistenţa:
 Specifică pentru un anumit citostatic
 Pleiotropică, multidrog
Mecanisme generale ale rezistenţei la citostatice
1. Mecanisme celulare şi biochimice
Imposibilitatea tumorii de a converti citostaticul în forme active sau posibilitatea ca
tumora să inactiveze citostaticul.

156
 Descreşterea acumulării de citostatic (descreşterea influxului, creşterea efluxului,
perturbarea circulaţiei intracelulare)
 Scăderea activării metabolice
 Creşterea inactivării citostaticului sau a metaboliţilor intermediari (nivele crescute ale
enzimelor de metabolizare)
 Creşterea reparării leziunilor ADN (prin ligaze), proteinelor, membranelor
 Alterarea ţintelor citostaticelor
 Modificarea nivelurilor de cofactor sau a nivelurilor de mataboliţi
 Alterarea expresiei genelor:
 Mutaţii ADN, amplificări sau deleţii
 Alterarea transcripţiei, translaţiei, procesării post-transcripţie
 Alterarea stabilităţii macromoleulelor
2. Mecanisme relevate numai in vivo:
 Existenţa barierelor farmacologice şi anatomice (sanctuare)
Nu este o rezistenţă propriuzisă ci un nivel seric inadecvat de citostatic sau un nivel
inadecvat la sediul tumoral.
 Absorbţie deficitară (vascularizaţie)
 Catabolism sau excreţie crescute
Strategii: individualizarea dozelor
 Interacţiuni gazdă-citostatic
 Creştera inactivării citostaticului în ţesuturile normale
 Scăderea activării citostaticului de către ţesuturile normale
 Creşterea relativă a sensibilităţii la citostatice a ţesuturilor normale (toxicitate)
 Interacţiuni gazdă-tumoră
Rezistenta multidrog
Caracteristici:
 Dezvoltarea rezistenţei faţă de produşi naturali
 Valori crescute ale P-glicoproteinei
 Diminuarea concentraţiei intracelulare a citostaticului şi accelerarea eliminării lui
 Rezistenţa încrucişată cu citostatice fără similitudini de structură sau mecanism de acţiune
Mecanisme ale rezistentei multidrog:
1. Eflux celular: P-glicoproteina sau rezistenţa mediată de MDR-1. Fenotipul MDR este
legat de supraexprimarea unei proteine de transport membranar numită glicoproteina P

157
 sau proteina transmembranară p170 care se comportă ca o pompă energodependentă care
elimină citostaticul din interiorul celulei (pompa de eflux). Proteina p170 este codificată
de o familie de gene numite MDR 1, 2 şi 3. Expresia genei MDR1 reprezintă unul din cele
mai importante mecanisme ale rezistenţei dobândite la citostatice. Gena mdr poate fi
activată prin carcinogeneză. Fenotipul MDR conferă rezistenţă la mai multe citostatice,
din aceeaşi clasă sau din clase diferite; citostatice în relaţie cu rezistenţa mediată de
MDR1 sunt antraciclinele, alcaloizii de Vinca, Paclitaxelul, Etoposidul, Mitomicina C,
Mithramicina. Substanţe ce inhibă pompa glicoproteinei p170: blocanţi de calciu
(Verapamil, Nifedipin, Diltiazem), Cyclosporina (Sandimun), Colchicina, Amfotericina
B, Eritromicina, hormoni (steroizi, tamoxifen, progesteron), anestezice locale; utilizare
limitată pentru că nu se pot administra doze suficient de mari.
2. Detoxifiere: Preponderent prin intermediul glutationului
3. Topoizomeraza II: Rezistenţa poate fi asociată cu descreşterea nivelurilor de
topoizomerază II în celulă (celulele din G0 au niveluri reduse de topoizomerază II).
Fenomenul morţii celulare este proporţional cu nivelul topoizomerazei II în celulă.
4. Repararea ADN: Repararea eficientă se opune mutaţiilor
5. Rezistenţa la apoptoză: Rezistenţa la apoptoză reprezintă cea mai puternică formă de
rezistenţă la chimioterapie. Când celulele tumorale lezate de citostatice nu suferă apoptoză
şi continuă să se dividă creşte frecvenţa mutaţiilor genice.

CAI DE ADMINISTRARE A CITOSTATICELOR

Citostaticele se pot administra:
 Sistemic
 Oral – comod de administrat, durată de expunere mai lungă la drog (VP16,
CCNU, Metotrexat, Ciclofosfamida, Capecitabina, Tegafur, Idarubicina, Hidroxiuree,
etc.)
 Intramuscular (Metotrexat)
 Intraarterial (Farmorubicina, 5Fluorouracil)
 Intravenos – cea mai utilizată cale; majoritatea citostaticelor; se pot folosi
camere permanente pe vene centrale, pompe, etc.
 Local
 Intraarterial – direct în artera nutritivă a tumorii, pe cateter; răspuns local mai
bun faţă de administrarea sistemică dar supravieţuirea globală nu pare a fi influenţată

158
 (metastaze sau tumori primitive hepatice, sarcoame ale extremităţilor, melanoame ale
membrelor, tumori cerebrale, tumori pelvine, tumori de cap şi gât)
 Intracavitar – intravezical, intraperitoneal, intrapleural, intrapericardic
 Topic cutanat – pentru noduli de permeaţie sau cancere cutanate
 Intratumoral – în curs de evaluare
Conceptul de intensitate a dozei
Intensitatea dozei reprezintă nivelul de citostatic administrat în unitatea de timp
exprimat în mg/m2/săptămână (medie a dozei pe săptămână în cursul tratamentului).
1. Intensitatea dozei standard = doza totală planificată pe ciclu raportat la numărul de
săptămâni ale ciclului
2. Intensitatea dozei actuale = doza totală primită de pacient raportat la numărul de
săptămâni în care a primit doza
3. Intensitatea relativă a dozei = nivelul de citostatice administrate pe unitatea de
timp raportat la doza standard ideală, calculată pentru fiecare citostatic dintr-o
asociaţie; = intensitatea dozei actuale pentru fiecare citostatic/ intensitatea dozei
standard pentru acelaşi citostatic
4. Media intensităţii dozei relative (se calculează pentru scheme de
polichimioterapie) = suma intensităţilor relative a dozei pentru fiecare citostatic
din schema raportată la numărul de citostatice din schemă
Modalităţi de creştere a intensităţii dozei:
 Tehnici de creştere a intensităţii dozei la locul tumorii: perfuzii arteriale, perfuzii de
membru izolat, chimioterapie intracavitară, injecţii intratumorale, etc
 Perfuzii continue (pe vena periferică sau cu pompe, care pot fi programabile la un ritm
dorit, cu unul sau mai multe medicamente) expunere prelungită la drog; indicată în tumori cu
cinetică lentă, mai puţin chimiosensibile
 Chimioterapia high dose (asociată cu factori de creştere, transplant de maduvă sau de
celule stem periferice, folosirea unor protectori); prin creşterea dozei sau reducerea
intervalului dintre doze, sau ambele. Se pot administra doze de 5 – 20 ori mai mari decât cele
uzuale.

159
 INDICATIILE SI CONTRAINDICATIILE CHIMIOTERAPIEI
Indicatiile chimioterapiei
1. Chimioterapie iniţială (de inducţie)
Este tratamentul principal al tumorilor chimiosensibile indiferent de stadiu, la care
celelalte modalităţi terapeutice au rol ocazional; în unele cazuri asigură vindecarea
 Unele leucemii (chimioterapie de inducţie în doze mari urmărind remisiunea completă,
chimioterapie de menţinere a remisiunii cu doze mai mici, chimioterapie de intensificare, la
doze mai mari decât în inducţie)
 Limfoame Hodgkin şi non-Hodgkin
 Coriocarcinom
 Mielom multiplu
 Cancere testiculare non-seminomatoase
 Cancere pulmonare microcelulare
 Unele cancere la copil (neuroblastom, rabdomiosarcom, sarcom Ewing)
2. Chimioterapie neoadjuvantă
 Precede tratamentul locoregional şi se recomandă tumorilor local avansate unde
tratamentul local este dificil şi riscul metastatic este mare datorită volumului tumoral crescut.
 Pentru unele tumori mici dar foarte agresive pentru distrugerea micrometastazelor
 Pentru inhibarea creşterii celulelor neoplazice de la periferia tumorii impiedicând
diseminarea şi apariţia metastazelor în timpul actului chirurgical
 Permite aprecierea chimiosensibilităţii tumorii
Principalele indicaţii:
 Cancer mamar local avansat
 Cancere ORL
 Cancer de vezică urinară
 Osteosarcoame şi unele sarcoame de părţi moi
3. Chimioterapie de consolidare sau adjuvantă
 După tratamentul local prin radioterapie sau chirurgical cu intenţie curativă în cazul
prezenţei unor factori de prognostic nefavorabil şi pentru tratamentul bolii minime reziduale;
scop principal supravieţuirea fără semne de boală
 La tumori chimiosensibile
 Principalele indicaţii: sân, colon, testicul, ovar, vezică urinară, sarcoame

160
 4. Chimioterapie paliativa
 Pentru creşterea calităţii vieţii şi/sau prelungirea supravieţuirii în cancere avansate;
utilizată în aproape toate cancerele metastatice, chiar şi cele puţin chimiosensibile.

Polichimioterapia
Obiective:
1. Să determine un efect tumoricid maxim, cu toxicitate minimă pentru gazdă pentru fiecare
citostatic din asociaţie
2. Să ofere un spectru de acţiune care să includă şi subpopulaţiile chimiorezistente din
tumoră
3. Să prevină sau să întârzie apariţia unor noi clone celulare citostatic-rezistente
Alegerea citostaticelor este condiţionată de proprietăţile farmacologice ale acestora şi
de o serie de factori care ţin de biologia tumorală şi de organismul gazdă.
Principiile selecţiei citostaticelor în schemele de polichimioterapie:
1. Se aleg cei mai activi agenti în monochimioterapie, de preferat medicamente ce induc
remisiune completă; nu se aleg medicamente inactive decât dacă există raţiuni biochimice
sau farmacologice specifice
2. Se aleg medicamente cu mecanisme diferite de acţiune şi specificitate diferită de ciclu
pentru a obţine efecte aditive sau sinergice asupra tumorii
3. Se aleg medicamente cu toxicitate diferită calitativ sau ca moment de apariţie pentru a
permite folosirea dozelor optime
4. Citostaticele trebuie administrate în doze şi scheme optime
5. Citostaticele trebuie administrate la intervale optime, minime fără a determina toxicitate
mare
6. Se asociază citostatice cu mecanisme diferite de instalare a rezistenţei, pentru a
minimaliza apariţia rezistenţei încrucişate
7. Se aleg scheme cunoscute ca fiind mai active decât monochimioterapia
8. Atenţie la introducerea unui nou medicament în schemă (toxicitate, reacţii între
citostatice)
Contraindicaţiile chimioterapiei
Contraindicaţii absolute
1. Boli neoplazice în stadiu terminal
2. Sarcina
3. Bolnavi denutriţi, caşectici, comatoşi sau cu funcţie hematologică deprimată

161
4. Neoplazii demonstrate curabile prin radioterapie sau chirurgie curativă care nu sunt
contraindicate sau refuzate
5. Insuficienţa medulară recentă
Contraindicaţii relative
1. Asocierea cu grade severe de insuficienţă renală, hepatică, cardiacă (nu se administrează
citostatice cu toxicitate pe funcţia afectată sau se adaptează dozele)
2. Asocierea cu coagulopatii, infecţii severe
3. Tulburări psihice grave, depresii
4. Chimiorezistenţa tumorii
5. Prezenţa unor afecţiuni ce pot fi agravate de citostatic (fibroza pulmonară afectată de
Bleomicina)
6. Copii (sub 3 ani)
7. Vârstnici, debilitaţi (peste 75 ani)
8. Pacienţi necooperanţi
9. Indice de performanţă ECOG 3-4, Karnoffski < 70%
10. Anemie, leucopenie, trombocitopenie, hiponatremie

INCIDENTELE ŞI COMPLICAŢIILE CHIMIOTERAPIEI

TRATAMENT
După chimioterapie poate apare:
Toxicitate imediată: apare imediat după administrare, până la 10-12 zile; acţionează în
special pe ţesuturile cu inmultire rapidă; este de obicei reversibilă.
Toxicitate tardivă: la distanţă de la întreruperea tratamentului, în general în relaţie cu
doza cumulativă, inconstant reversibilă (sterilitate, acţiune teratogenă, cancere secundare)
În clasificarea OMS sunt patru grade de toxicitate. În general gradele 1-2 sunt
reversibile fără a necesita obligatoriu tratament; gradele 3-4 trebuiesc combătute prin metode
specifice.
Toxicităţi mai frecvent întâlnite:
1. Toxicitate hematologică
2. Toxicitate digestivă
3. Toxicitate urinară
4. Toxicitate pulmonară
5. Febra postmedicamentoasă
6. Reacţii alergice

162
7. Toxicitate gonadică
8. Toxicitate dermatologică
9. Toxicitate la nivelul sistemului imun
10. Toxicitate neurologică
11. Toxicitate cardiacă
12. Neoplazii secundare induse de tratament citostatic

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Abeloff D. Martin si colab – Clinical Oncology 3rd edition, ed. Elsevier Churchill
Livingstone 2004
2. Abraham J., Allegra C. J. – Bethesda Handbook of Clinical Oncology – 2001
3. R. E. Pollock si colab. – UICC Manual of Clinical Oncology, 8th edition, UICC, 2004
4. R. Pazdur si colab – Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 6th edition,
PRR Melville, NY, 2002
5. F Larra si colab. Manuel de cancerologie, Nouvelle edition, 2000
6. Vincent T. DeVita et all – Cancer Principles & Practice of Oncology, 2006
7. Nicolae Ghilezan – Oncologie generală, Editura Medicală 1992

163
 BAZELE TRATAMENTULUI CHIRURGICAL
Prof. Dr. Alexandru Blidaru, Dr. Cristian Bordea, Dr. Silviu Voinea.

Cancerul reprezintă o problemă de sănătate publică la scară mondială, fiind în prezent

a doua cauză de mortalitate după afecţiunile cardiovasculare.
Pentru a obţine cele mai bune rezultate în tratamentul acestei afecţiuni este necesară o
abordare terapeutică multimodală, ceea ce implică colaborarea strânsă a trei specialităţi:
chirurgia, radioterapia şi oncologia medicală. Acest lucru poate fi făcut în condiţii optime
numai în centre specializate.
Rolul chirurgului implicat în tratamentul cancerului a devenit mai complex; el trebuie
să stăpânească tehnici chirurgicale noi, să cunoască indicaţiile lor corecte şi să le integreze în
planul de tratament oncologic.
Chirurgia a reprezentat primul mijloc eficient de tratament al cancerului şi multă
vreme a fost unica metodă de tratament. Astăzi, şi multă vreme de acum înainte, chirurgia va
reprezenta principala metodă terapeutică pentru tumorile solide. Mijlocul cel mai sigur de
vindecare al tumorilor solide este extirparea în totalitate a leziunii maligne în plin ţesut
sănătos, dar acest lucru este posibil numai în stadiile puţin avansate ale bolii, atunci când
boala are doar o extensie locoregională. Tratamentul chirurgical al cancerului a înregistrat
schimbări majore în ultimii 50 de ani, în principal datorită:
 Schimbării paradigmei privind biologia cancerului, prin înţelegerea mai bună a istoriei
naturale a diferitelor localizări ale cancerului, a căilor de diseminare neoplazică, definirea
unor markeri de agresivitate ai bolilor neoplazice pe baza unor criterii clinice,
histopatologice clasice şi imunohistochimice etc.
 Diagnosticului precoce al cancerului
 Perfecţionării tehnicilor chirurgicale – termocauter, laser, chirurgie videoasistată minim
invazivă, criochirurgie, tehnicile de reconstrucţie, transplantul de organe etc.
 tehnici şi substante noi folosite în anestezie şi terapie intensivă (ATI).
 dezvoltării altor modalităţi terapeutice asociate în tratamentul cancerului (chimioterapia,
radioterapia, hormonoterapia, imunoterapia etc.), care pot acţiona asupra bolii diseminate
sistemic şi avansate locoregional şi în cazul bolii reziduale microscopice, permiţând
chirurgiei să fie mai fiziologică, mai puţin mutilantă.
 Creşterii participării bolnavelor la decizia terapeutică

164
 Rolurile chirurgie în oncologie sunt:
 prevenţie
 diagnostic
 terapie

I. Rolul chirurgiei în prevenţia cancerului:

Chirurgia joacă un rol în prevenţia canceului prin tratamentul leziunilor de graniţă
(precancere, leziuni precursoare, tumori border-line) şi a condiţiilor de transformare malignă.
Prin îndepărtarea chirurgicală a acestor leziuni chirurgia împiedică evoluţia şi dezvoltarea
ulterioară a leziunilor maligne.
Hiperplazia se caracterizează prin formarea în exces a unui anumit tip de ţesut
histologic normal. Hiperplazia tipică nu prezintă anomalii citologice importante, în timp ce
hiperplazia atipcă se însoţeşte de modificări celulare semnificative.
Metaplazia prezintă transformarea morfologică şi chiar funcţională a unui ţesut
diferenţiat într-un alt tip de ţesut diferenţiat.
Displazia este o leziune complexă în care întălnim atât anomalii celulare cât şi
arhitecturale ce apar frecvent în ţesuturile mature în curs de reparare. Au fost descrise trei
grade ale displaziei - uşoară, medie şi severă, displazia severă fiind asimilată pentru anumite
localizări neoplazice cu carcinomul in situ.
Dintre leziunile premaligne putem enumera:
 Hiperplazie adenomatoasă lobulară/ductală atipică a sânului
 Papilomatoza intraductală hiperactivă a sânului.
 Tumorile Phyllodes – cu potenţial de sarcomatizare.
 Displazia severă şi metaplazia pavimentoasă ale colului uterin.
 Hiperplazia atipică a endometrului.
 Metaplazia pavimentoasă atipică bronşică.
 Chistadenoame seroase, mucoase, tumori de granuloasă ale ovarului.
 La nivelul tegumentului:
- nevi joncţionali care pot evolua spre un melanom malign.
- papiloame hiperkertozice care pot evolua spre un carcinom spinocelular.
 Keratoză vulvară.
De asemenea există condiţii de precancer:
- Polipoză multiplă colică (până la 70 de ani transformare malignă 100%).
- Colită ulcerativă - 40% se transformă malign.

165
 - Polipoză multiplă gastrică.
- Criptorhidia.
- Cancerele familiale ale sânului, ovarului (cu mutaţii ale genelor BRCA 1/2)
Examenul histopatologic riguros al pieselor de rezecţie este imperios necesar,
deoarece alături de leziunile de graniţă pot coexista şi alte tipuri de leziuni.

II. Rolul chirurgiei în diagnosticul cancerului

Chirurgia
• Stabileşte diagnosticul de certitudine
• Stabileşte diagnosticul stadial (pentru anumite localizări)
Diagnosticul de certitudine
Rolul chirurgiei în diagnosticul cancerului constă în faptul că permite recoltarea de
material tisular pentru examenul histopatologic, singura metodă ce dă certitudinea
diagnosticului şi furnizează date de histoprognostic.
Există multiple metode de recoltare a materialului biologic:
- amprentă sau raclaj din tumorile ulcerate.
- puncţie aspirativă cu ac fin – furnizează aspirat pentru examenul citologic (atunci
când intervenţia chirurgicală nu este indicată ca prim act terapeutic)
o Avantaje:
- puţin invazivă, anestezie locală, ambulator, cost scăzut
- pentru bolnave cu risc operator crescut
- dacă rezutatul este pozitiv orientează actul chirurgical terapeutic
o Dezavantaje:
- examen citologic şi nu histopatologic
- procent mare de rezultate fals negative
- puncţie biopsie – furnizează fragmente tisulare suficient de mari pentru diagnosticul
histopatologic al celor mai multe tipuri de tumori.
o Avantaje:
- permite examen histopatologic
- putin invazivă, anestezie locală, ambulator, cost scăzut
o Dezavantaje:
- apariţia de hematoame
- potenţială diseminare neoplazică
- dacă leziunea este pozitivă trebuie urmată de excizie chirurgicală

166
 Puncţia biopsie poate fi efectuată prin:
o True-cut (pistoale de biopsie)
o Vacuum-asistată (Mammotome),
o Biopsia US (ultrasunete)
o ABBI (Advanced Breast Biopsy Instrumentation),
o Site-select (biopsie tronculară largă),
- biopsie incizională - extirparea unui fragment dintr-o tumoră mai mare (tumori de
ţesuturi moi, osteosarcoame, col uterin) în scop diagnostic.
- biopsie excizională - extirparea unei tumori în întregime sau a unei adenopatii.
o Avantaje:
- extirpă în totalitate leziunea şi permite examinarea histopatologică completă
- în funcţie de diagnosticul intraoperator se poate efectua în continuare
intervenţia chirurgicală curativă adecvată
o Dezavantaje:
- anestezie generală
- spitalizare
- cost ridicat
Principii care trebuie respectate pentru efectuarea unei biopsii corecte:
- locul puncţiei sau al inciziei trebuie plasat în aşa fel încât să fie uşor de îndepărtat cu
ocazia intervenţiei chirurgicale curative ulterioare;
- manipulare blândă pentru a nu contamina ţesuturile învecinate străbătute;
- fragmentul tisular trebuie să fie suficient de mare şi să nu fie recoltat din centrul
tumorii unde există necroză pentru a permite un diagnostic histopatologic corect;
- fragmentul tisular biopsiat trebuie orientat (marcat) pentru a fi poziţionat corect în
cazul unor margini pozitive histoaptologice ale rezecţiei;
- este preferabil să se includă o margine adecvată de ţesut sănătos.

Diagnosticul stadial
Pentru anumite localizări ale tumorilor maligne (de ex. neoplasmul ovarian), chirurgia
stabileşte atât diagnosticul de certitudine cât şi extensia reală a bolii.
Explorarea intraoperatorie este întotdeauna prima etapă a intervenţiei chirurgicale,
pentru că pune diagnosticul şi stabileşte extensia procesului lezional. Efectuarea
limfadenectomiilor regionale permite stadializarea corectă a neoplasmului respectiv.

167
 Nu se poate efectua un tratament oncologic (inclusiv chirurgical) fără a avea
diagnosticul de certitudine de cancer, iar dacă acest diagnostic schimbă conduita terapeutică
intraoperatorie, examenul histopatologic trebuie efectuat intraoperator.
Chiar şi când este vorba de o tumoră inoperabilă trebuie stabilit diagnosticul de
certitudine pentru efectuarea celorlalte tratamente oncologice asociate.

III. Rolul chirurgiei în tratamentul cancerului

Rolul chirurgiei în tratamentul cancerului se referă la mai multe aspecte:
1. Chirurgia cu intenţie curativă (de radicalitate).
2. Chirurgia paleativă.
3. Chirurgie citoreductivă.
4. Chirurgia recidivelor şi metastazelor.
5. Chirurgia urgenţelor oncologice.
6. Hormonosupresie chirurgicală.
7. Chirurgie reconstructivă
8. Transplant de organe.
9. Intervenţia tip second-look.

1. Chirurgia cu intenţie curativă (de radicalitate).

Tratamentul chirurgical poate avea scopul de a vindeca (curativ, radical) pentru
tumorile solide în stadii puţin avansate.
Chirurgia radicală a pornit de la concepţia diseminării ordonate, care consideră că
tumorile solide au mai întâi o evoluţie locală (limitată la organ) şi pe măsura dezvoltării,
extensia se face treptat limfatic regional şi ulterior sistemic.
Tratamentul chirurgical cu intenţie de radicalitate urmăreşte 2 scopuri:
 ablaţia tumorii primare
 ablaţia ganglionilor regionali
Pentru a îndeplini aceste deziderate, ablaţia tumorii primare trebuie să respecte
principiul ablastiei şi antiblastiei, trebuie efectuată în ţesut sănătos, adică se rezecă un
segment de organ la distanţă de tumoră (ex. hemicolectomie, gastrectomie subtotală) sau dacă
este posibil organul în totalitate (ex. mastectomie, histerectomie, gastrectomie totală).
Totodată, presupune şi ridicarea ţesutului limfoganglionar regional (se adresează organului şi
teritoriului limfatic, principiu introdus la începutul secolului XX de chirurgul român Thoma
Ionescu). Rezecţia trebuie efectuată în „vas închis” şi în ţesut sănătos (se începe cu ligatura

168
vaselor la distanţă de tumoră, urmată de ablaţia organului sau al segmentului de organ
interesat), evitând totodată însămânţarea neoplazică intraoperatorie.
Pentru fiecare localizare, există anumite limite ce conferă siguranţă oncologică
exciziei:
 Carcinoamele bazocelulare cutanate necesită o margine de siguranţă de 2cm peritumoral
 Carcinoamele spinocelulare cutanate necesită o margine de siguranţă mai mare de 2cm
 Pentru melanoamele maligne cutanate superficiale – este suficientă o margine de siguranţă
de 2 cm
 Melanomul malign cutanat cu invazie a dermului profund necesită o margine de rezecţie
de siguranţă de peste 2 cm peritumoral
 Pentru sarcoamele ţesuturilor moi trebuie efectuată o rezecţie de grupuri musculare
extracompartimentală
 Pentru cancerul colonului drept o intervenţie în limite de siguranţă o reprezintă doar
hemicolectomia dreaptă
 În cazul cancerului mamar – o intervenţie cu intenţie de radicalitate o reprezintă
mastectomia cu limfadenectomie axilară.
Rezecţiile mai largi sunt grevate de un procent mai redus al ratei de recidivă locală. În
cazul cancerelor în stadii incipiente, în care diagnosticul este infraclinic (tumoră < 1 cm.) – o
intervenţie chirurgicală, limitată poate avea intenţie de radicalitate (Ex.: chirurgia
conservatoare pentru cancerul glandei mamare). Astăzi, acest tip de chirurgie curativă se
practică tot mai des, deoarece tumorile maligne sunt depistate cu ajutorul screeningului în
stadii tot mai puţin avansate.
În ceea ce priveşte ganglionii limfatici regionali, până nu demult se impunea
efectuarea de principiu a limfadenectomiei regionale pentru intervenţiile cu intenţie de
radicalitate. Este valabil mai ales pentru tumori limfofile, cum ar fi neoplasmul mamar,
gastric, colonic, tiroidian, sau embrionar testicular. Uneori limfadenectomia de principiu se
efectuează într-un timp ulterior exerezei tumorii primare (limfadenectomia regională efectuată
în timpul al II-lea pentru cancerul vulvar sau melanomul malign).
Opus acestui concept este efectuarea limfadenectomiei regionale de necesitate – adică
doar atunci când ganglionii sunt invadaţi. Această atitudine se adoptă în cazul neoplasmelor
radiosensibile (seminoame, limfoame), când radioterapia dă rezultate mai bune.
Statusul ganglionilor limfatici rămâne un important factor independent de prognostic
la pacienţii cu neoplasm. Cu toate acestea, limfadenectomia completă, în special în stadiile

169
puţin avansate ale bolii, conduce la obţinerea de rezultate anatomo-patologice ce arată
ganglioni limfatici neinvadaţi, ridicând problema morbidităţii inutile.
Conceptul de ganglion santinelă pleacă de la ipoteza care afirmă că limfa de la nivelul
unei regiuni anatomice unde este localizată tumora primară drenează într-o anumită arie
ganglionară parcurgând apoi ordonat, secvenţial ganglionii limfatici.
Când apare diseminarea neoplazică pe cale limfatică, invazia se produce iniţial într-un
anumit ganglion (rar mai mulţi) situat pe calea de drenaj. Acest ganglion, care este primul
invadat a fost denumit ganglion santinelă. El reprezintă oglinda stării ganglionilor regionali.
Pentru a stabili indicaţia de limfadenectomie, şi pentru a evita situaţiile când aceasta
este inutilă (N-), singura metodă corectă o constituie identificarea şi biopsia ganglionului
santinelă care se poate efectua folosind colorant vital, trasor radioactiv sau asociind cele două
tehnici.
Necesitatea identificării şi biopsiei ganglionului santinelă în cancer a apărut şi s-a
dezvoltat prin efortul de a reduce morbiditatea asociată limfadenectomiilor complete inutile,
şi a obţine totuşi informaţii prognostice importante privind stadializarea, atitudinea terapeutică
adecvată şi decizia de tratament sistemic adjuvant.

2) Tratamentul chirurgical paliativ

Are ca scop restabilirea unor funcţii în pericol de a fi compromise, ameliorarea
confortului, reducerea durerii, fără a avea pretenţia intenţiei de radicalitate oncologică. Astfel
chirugul poate practica abordul venos central pentru alimentaţie parenterală, shunt-uri
derivative ale ascitei, gastrostomii sau jejunostomii de alimentaţie etc.
Exemple:
- derivaţii digestive interne sau externe pentru ocluzii digestive
- derivaţii biliare, urinare
- exereza leziunilor ulcerate, suprainfectate (ex.mamectomie de toaletă)
- intervenţii neurochirurgicale care să întrerupă căile sensibilităţii pentru durere.

3) Tratamentul chirurgical cu caracter citoreductiv (debulking surgery):

Chirurgia citoreductivă se aplică doar pentru unele localizări ale cancerului (exemple:
cancerul ovarian, limfomul Burkitt, cancere digestive şi cancere ORL), când nu se poate
respecta principiul chirurgiei cu intenţie de radicalitate.

170
 Prin această tehnică se urmăreşte reducerea maximum posibilă a maselor tumorale,
astfel încât eficienţa celorlalte metode terapeutice oncologice (chimioterapie, radioterapie) să
fie cât mai mare pe o masă de ţesut restant cât mai mică.
Chirurgia citoreductivă este considerată optimală atunci când masele tumorale restante
au un diametru sub 1 cm, şi suboptimală atunci cănd dimensiunea lor este mai mare de 1 cm.
Chirurgia citoreductivă este considerată primară atunci când se practică cu ocazia
primei laparatomii exploratorii sau secundară, terţiară cu ocazia laparatomiilor iterative.

4) Chirurgia recidivelor şi metastazelor

În unele situaţii chirurgia recidivelor creşte intervalul liber de boală mai ales când sunt
asociate radio- şi chimioterapia (cancer mamar, al colului uterin, laringian, neoplasme la
nivelul cavităţii bucale sau tegumentelor).
În ceea ce priveşte chirurgia metastazelor, deşi se consideră că prezenţa metastazelor
la distanţă este echivalentă cu inoperabilitatea, există situaţii în care chirurgia îşi are
indicaţiile ei:
- stabilitate sau dispariţia tumorii primare
- intervalul liber de boală de cel puţin 2 ani între tratamentul tumorii primare şi apariţia
metastazelor
- rata de creştere mică a metastazei.
- în general metastaza unică şi accesibilă chirurgiei (plămâni, ficat, creier).

5) Tratamentul chirurgical al urgenţelor oncologice

Se referă la intervenţiile chirurgicale practicate în scopul unor urgenţe determinate de
evoluţia cancerului:
- hemoragii masive – se pot practica rezecţii sau ligaturi în funcţie de situaţia locală
- perforaţii ale viscerelor abdominale cu peritonită consecutivă
- abcese ale tumorilor suprainfectate
- compresii medulare
- revărsate pleurale sau pericardice.
- Chirurgia complicaţiilor după iradiere (ocluzii intestinale, fistule vezico- sau
rectovaginale, radionecroze etc.)

171
 6) Hormonosupresie chirurgicală
Ablaţia hormonală se aplică în cazul cancerelor cunoscute a fi hormonodependente.
Prezenţa receptorilor pentru hormoni pe celulele tumorale impune acţiuni de
îndepartare a sursei generatoare de hormoni şi de blocare a receptorilor.
Blocada hormonală poate fi instituită chimic, chirurgical sau prin radioterapie.
Hormonosupresia ovariană în cazul cancerului de sân în premenopauză cu receptori
estrogenici/progesteronici constă în ooforectomie extinsă sau nu cu anexectomie sau
histerectomie totală în funcţie de leziunile genitale asociate şi vărsta pacientei. Aceste
intevenţii pot fi efectuate pe cale clasică sau laparoscopică.
Orhiectomia bilaterală în cancerul de prostată metastazat este un alt exemplu al
chirurgiei cu intenţie hormonosupresivă.

7) Chirurgie reconstructivă şi de reabilitare

Tratamentul chirurgical oncologic poate avea şi viză de reconstrucţie plastică, prin
reconstrucţia unui organ-sediu al procesului neoplazic, excizat prin intervenţie chirugicală.
Astfel, reconstrucţia sânului după mastectomie ameliorează calitatea vieţii acestor
bolnave reducând impactul psihologic, social şi sexual al tratmentului chirugical.
Reconstrucţia sânului are avantajul păstrării unei imagini corporale pozitive şi creşte
complianţa la terapia ulterioară.
Reconstrucţia poate fi făcută imediat (în acelaşi timp operator cu mastectomia) sau la
un interval variabil de timp.
Momentul reconstrucţiei şi tehnica folosită depind de:
 Opţiunea informată a bolnavei
 Stadiul şi prognosticul bolii
 Planul de tratament oncologic
 Particularităţile anatomice ale bolnavei (conformaţia bolnavei, dimensiunea şi forma
sânului )
Reconstrucţia trebuie:
 Să îndeplinească aşteptările bolnavei
 Să nu împieteze asupra calitaţii tratamentului chirurgical al cancerului şi eventualelor
tratamente ulterioare
 Să permită detecţia precoce a recidivei locale

172
 Există mai multe tehnici de reconstrucţie:
 Implant
 Expanderi tisulari şi implant
 Lambouri pediculate musculocutanate (latissimus dorsi, drept abdominal)
 Transfer tisular liber (lambou liber fesier superior/inferior)
De asemenea, chirurgia reconstructivă poate avea rolul de a reface funcţiile unor
organe, prin construirea neovezicii urinare după cistectomie totală, a unui neovagin după
colpectomie totală lărgită etc.
Prin acest tip de chirurgie se ameliorează confortul psihic al bolnavului care a fost
supus unei intervenţii mutilante, contribuind asfel la reintegrarea pacientului în societate din
punct de vedere psihologic şi social.

8) Transplantul de organe
Transplantul de organe, prin înlocuirea organului-sediu al unui proces neoplazic cu
unul provenit de la donatori, este o procedură extrem de complexă şi care are aplicaţii reduse
în oncologie.
Transplantul de ficat pentru neoplasmele hepatice primitive limitate la ficat, dar
nerezecabile, constituie un astfel de exemplu. Această tehnică a fost posibilă datorită
excepţionalelor progrese tehnice efectuate: posibilitatea circulaţiei extracorporale, dezvoltarea
tehnicilor de reconstrucţie anastomatică a arborelui biliar, prevenirea rejetului de grefă prin
folosirea unor medicamente imunosupresoare eficiente.

9) Intervenţie tip second-look

Intervenţia chirurgicală tip second-look a fost propusă de Wangensteen în 1940 şi
reprezintă o laparotomie de control efectuată la 6 luni - 1 an de la prima intervenţie
chirurgicală în condiţiile absenţei oricăror semne clinice, paraclinice sau de laborator de
recidivă locoregională.
Scopul intervenţiei tip second-look este multiplu:
- explorarea întregii cavităţii peritoneale şi evaluarea efectelor chimioterapiei efectuate
- practicarea omentectomiei complete (dacă nu s-a efectuat iniţial)
- rezecţia tuturor tumorilor găsite
- lavaj peritoneal pentru examen citologic şi biopsii peritoneale multiple pentru
depistarea leziunilor microscopice.

173
 Progresele efectuate în domeniul chirurgiei celioscopice, recomandă pentru anumite
cazuri, efectuarea intervenţiei tip second-look pe cale laparoscopică.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. I. Bălănescu, Alexandru Blidaru, Cancerul mamar, în Tratat de patologie chirurgicală,
Sub redacţia N. Angelescu, Editura Medicală Bucureşti, pag. 1187 – 1206, 2001
2. I. Bălănescu, Rodica Anghel, Tratat de patologie chirurgicală, Noţiuni de oncologie
generală, Modificări precursoare, Editura Medicală, Bucureşti, 2001
3. Richard Pazdur, Lawrence Coia, William Hoskins, Cancer Management: A
multidisciplinary approach, CMP New York 2004
4. De Vita VT Jr, Hellman S., Rosenberg S.A., Principles of Practice of Oncology on
CD-ROM, 7th edition, Lippincott W. 2005
5. Harris J. R.,Lippman M. E., Morrow M., Hellman S.; Diseases of the Breast,
Lippincott Raven Philadelphia New-York,1996;

174
 PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI
Dr. Xenia Bacinschi

DEFINIŢIE
RADIOTERAPIA (RT) ONCOLOGICĂ este disciplina clinică şi teoretică care se
ocupă de tratamentul bolii canceroase (şi nu numai) folosind radiaţiile ionizante singure sau
în asociere cu alte metode specifice, cercetarea bazei biologice şi fizice a tratamentului
radiologic, pregătirea specialiştilor în domeniu. RT ca metodă de tratament cu radiaţii
ionizante (RI), trebuie justificată prin analiza critică a raportului dintre beneficiile
individuale sau sociale şi detrimentul pe care îl poate cauza utilizarea radiaţiilor.

SCOPUL
Scopul tratamentului este administrarea în volumul ţintă definit a unei doze
prestabilite de radiaţii ionizante cu efecte secundare minime pentru ţesuturile sănătoase din
jur, având ca rezultat
- distrugerea celulelor tumorale
- o mai bună calitate a vieţii pacientului
- creşterea duratei de supravieţuire
- tratament paliativ eficient
- ameliorarea şi prevenirea apariţiei simptomelor date de boala neoplazică
Scopul poate fi
CURATIV când există probabilitatea unei supravieţuiri pe termen lung după aplicarea
tratamentului
PALIATIV când speranţa de viaţă este redusă; se utilizează în scopul ameliorării
simptomatologiei şi îmbunătăţirii calităţii vieţii.

ISTORIC
Prima aplicaţie terapeuticăa a RI - la 60 de zile de la comunicarea descoperirii de
către Roentgen; în 29 ian 1896 - prima şedinţă de RT la o pacientă cu neo mamar; 1906 -
legea radiosensibilităţii tisulare. Până în 1950 domina aparatura de roentgenterapie
convenţională, cu radiaţii ce nu depăşesc energia de 400 kV. 1949- primul betatron medical;
1951 - se obţin primele surse puternice de cobalt; 1952- se instalează primul accelerator
liniar.

175
 CLASIFICARE
- RT EXTERNĂ (TELEIRADIERE sau TELERADIOTERAPIE) sursa de radiaţii este
exterioară corpului, iradierea este transcutanată.
- BRAHITERAPIE sau CURIETERAPIE- sursa radioactivă vine în contact direct cu
ţesutul.(endobronsic, intrauterin, implant prostatic)
- RADIOTERAPIE METABOLICĂ-injectarea unei substanţe radioactive cu tropism pentru
un anumit ţesut; administrarea de iod radioactiv pentru tumorile tiroidiene radiocaptante

ELEMENTE DE FIZICA RADIAŢIILOR

Radiaţii- fenomenele sau agenţii fizici care transportă energie dintr-o regiune a
spaţiului în alta; în conţinutul acestei noţiuni sunt cuprinse atât radiaţiile electromagnetice cât
şi cele corpusculare.
Conform modelului fizic actual energia este cuantificată - alcătuită din cuante sau
particule în mişcare; pentru câmpul electromagnetic - fotoni (particule cu masă nulă, fără
sarcină electrică); pentru radiaţiile corpusculare - neutroni, protoni, electroni sau diverse
fragmente nucleare (particule α, mezoni pi, ioni grei, neutroni)
Radiaţiile electromagnetice cuprind unde radio, radiaţia vizibilă, radiaţiile calorice,
microundele, radiaţiile ultraviolete, radiaţiile X şi γ. În oncologie- interesează doar radiaţiile
X şi γ. Radiaţiile corpusculare: utilizate frecvent - fasciculele de electroni; protonii şi
neutronii - folosiţi în centre cu resurse financiare corespunzătoare; particulele α, mezoni pi,
ioni grei - produşi şi studiaţi doar în câteva centre din lume.

INTERACŢIA RADIAŢIILOR CU MATERIA

Interacţiile radiaţiilor cu materia pot fi:
1 interacţii la nivel fizic
2 interacţii la nivel chimic
3 interacţii la nivel celular
4 interacţii la nivel tisular

1. Interacţii la nivel fizic

Fotonii X şi γ – radiaţii indirect ionizante, nu produc prin ele însele leziuni chimice
sau biologice, fenomenul fundamental - interacţia cu electronii orbitali, suportul acţiunii
biologice a radiaţiilor electromagnetice.

176
 Fenomenele principale care au loc prin interacţia foton - electron sunt: împrăştierea
coerentă, efectul fotoelectric, efectul Compton; formarea de perechi.
Rezultatul interacţiunii este formarea de electroni secundari.
Bombardarea ţesutului cu fotonii X sau γ se rezumă până la urmă la iradierea în
profunzime a ţesutului cu un flux de electroni secundari, adevăraţii responsabili de acţiunile
biologice ale radiaţiilor electromagnetice.

2. Interacţii la nivel chimic

- radioliza apei
- radioliza macromoleculelor intracelulare
Radioliza apei - radiaţiile electromagnetice sunt capabile să descompună apa în
radicali liberi. Radical liber - se defineşte ca fiind atom sau moleculă cu un electron secundar
(impar) pe orbita externă; specie chimică foarte reactivă cu durată de viaţă scurtă, cu
proprietăţi oxidante şi reducătoare. De la locul de formare pot difuza şi ataca macromolecule
celulare (de ADN, proteine membranare, enzime)
Radioliza macromoleculelor intracelulare - în general afectate indirect, prin acţiunea
produşilor rezultaţi din radioliza apei. Mai rar se produce interacţiunea directă a radiaţiilor cu
aceste macromolecule; rezultă radicali liberi.
Radioliza membranelor celulare - apar leziuni membranare letale pentru celulă
(iradierea lipidelor nesaturate membranare duce la alterarea funcţiilor membranare
incompatibile cu supravieţuirea, creşterea activităţii proteinkinazei C membranare duce la
activarea unor gene implicate în declanşarea apoptozei)
Radioliza ADN şi a cromozomilor
Leziuni ADN:
- ruptura unuia sau ambelor lanţuri ale dublului helix
- alterări ale bazelor purinice sau pirimidinice
- distrugeri ale dezoxiribozelor
- formarea de dimeri
Celula este prevăzută cu sisteme enzimatice extrem de eficace de reparare a leziunilor
ADN. Capacitatea de reparare este mai marcată la celulele normale decât la cele tumorale
(efectele diferenţiate ale radiaţiilor pe ţesuturi)
Alterări cromozomiale ce pot apare sunt: deleţii, translocaţii, inversii, formare de
cromozomi inelari, dicentrici, etc. Numărul de anomalii cromozomiale este proporţional cu
doza de iradiere.

177
 3. Interacţii la nivel celular şi tisular
Iradierea poate fi urmată de moarte celulară imediată-ce se produce în general la doze
extrem de ridicate, superioare celor utilizate în mod curent în radioterapia.
Celula lezată prin iradiere îşi pierde integritatea reproductivă; în timpul diviziunii
celula lezată poate urma mai multe căi:
 poate muri în timpul încercărilor de diviziune
 poate produce forme neobişnuite, ca rezultat al încercărilor aberante de diviziune
 poate rămâne incapabilă de diviziune dar funcţională pe o perioadă lungă de timp
 se poate divide dând naştere uneia sau mai multor generaţii de celule fiice, înainte ca
unele sau chiar toate să devină sterile
 alterări minore
În mod obişnuit o anumită întârziere în diviziune se poate produce şi la celulele care
nu sunt lezate letal. Se poate defini moartea celulară întârziată ca fiind pierderea capacităţii
de multiplicare cvasiindefinită şi are mai multe consecinţe clinice:
- viteza de regresie a unei tumori după iradiere reprezintă durata necesară pentru
atingerea morţii efective a descendenţilor celulari şi este în mod esenţial legată de activitatea
mitotică a tumorii
- pentru ţesuturile sănătoase faptul că dispariţia celulară este întârziată prin moarte
tardivă evită o depleţie celulară bruscă.
Se consideră supravieţuitoare celulele iradiate a căror descendenţă a depăşit net a 5-a
generaţie.(ceea ce nu exclude prezenţa anomaliilor cromozomiale compatibile cu
supravieţuirea)
Apoptoza (moartea celulară programată) este recunoscută ca un răspuns important la
acţiunea radiaţiei ionizante asupra celulei; proporţia relativă de celule care merg pe calea
apoptozei poate fi un determinant important al curabilităţii tumorii.
Radiosensibilitatea tumorală este definită ca fiind susceptibilitatea celulelor la
acţiunea letală a radiaţiilor ionizante. Radiosensibilitatea este dependentă de fazele ciclului
celular, fiind maximă în M, G1, G2.
1) Radiosensibilitatea esenţială (inerentă) - depinde de cantitatea de ADN din celule.
2) Radiosensibilitatea aparentă (condiţionată)- este legată de condiţiile în care se
efectuează iradierea. Calitatea radiaţiei, asocierea cu oxigen hiperbar, utilizarea
radiosensibilizatorilor de tipul cisplatin, hidroxiuree, levamizol, măresc radiosensibilitatea.

178
 Trebuie făcută diferenţa dintre radiosensibilitate, răspuns la iradiere, radiocurabilitate.
Răspunsul la iradiere reprezintă aparenţa clinică de regresie tumorală după o anumită
doză de radiaţii.
Radiocurabilitatea se referă la controlul local al tumorii prin iradiere, indiferent de
ritmul ei de regresie.
Răspunsul tumorii la acţiunea RI: evoluţia tumorii după iradiere - dispariţia celulelor
condamnate la moarte întârziată şi cu multiplicarea celulelor supravieţuitoare (dacă
sterilizarea este incompletă)

STRUCTURAREA TUMORII DIN PUNCT DE VEDERE AL CELULELOR

CONSTITUENTE
 Compartimentul celulelor proliferative; toate celulele din acest compartiment trec prin
toate etapele ciclului celular (M, G1, S, G2); sunt numite celule P (proliferative),
reprezintă fracţia de creştere.
 Compartimentul celulelor în repaus-(Q) aflate în G0, neproliferative; sunt capabile să
reintre în ciclul proliferativ. Deplasarea celulelor din Q în P se numeşte recrutare.
 Compartimentul steril (diferenţiat) cu celule diferenţiate, fără proprietăţi de proliferare:
provin din celulele P care s-au diferenţiat.
 Compartimentul celulelor moarte; caracteristic tumorilor şi este rezultatul aportului
sanguin neadecvat.
Viteza de regresie tumorală este legată de activitatea mitotică tumorală. Răspunsul la
iradiere va fi cu atât mai important cu cât potenţialul de proliferare al ţesutului este mai
ridicat.
Activitatea mitotică depinde de proporţia de celule angajate în ciclul celular
(coeficientul de proliferare) şi de durata medie a ciclului celular.
Timpul potenţial de dublare este timpul care, în absenţa pierderii celulare, va fi
necesar ca numărul de mitoze să fie egal cu efectivul populaţiei celulare. Timpul de dublare
este determinat de trei parametri; durata ciclului celular, coeficientul de creştere, rata de
pierdere celulara. (tumorile cresc mai repede dacă durata ciclului celular este mică,
coeficientul de creştere este mare şi pierderea celulară este este mică)
Rata de pierdere celulară exprimă diferenţa dintre timpul potenţial de dublare şi
timpul real de dublare.

179
 Creşterea lentă a unor tumori este în mare parte rezultatul unei rate mari de pierderi
celulare; principalele mecanisme ale pierderii celulare sunt necroza şi diferenţierea.
Fenomenele care influenţează radiosensibilitatea tumorii, numite şi cei 4 R ai
radioterapiei sunt:
1. Repararea
2. Redistribuţia
3. Repopularea
4. Reoxigenarea
Repararea tumorală reprezintă posibilitatea celulelor de reparare a leziunilor apărute;
scopul radioterapiei este de a scădea cât mai mult numărul celulelor care să aibă posibilitatea
de reparare. (distrugerea oricărui ţesut neoplazic) datorită caracterului întâmplător al
leziunilor va exista întotdeauna probabilitatea ca un număr de celule să rămână neatinse; ele
vor fi eliminate prin mecanismele imunologice ale organismului.
Resincronizarea sau redistribuţia - iradierea distruge iniţial celulele aflate în fazele
radiosensibile ale ciclului celular (M, G2 şi G1 ) rămânând cele din fazele radiorezistente (S,
G0 şi G1). De cinetica populaţiei celulare respective va depinde dacă celulele reziduale vor
progresa spre faze mai radiosensibile (sincronizare) - apare creşterea fracţiei de celule
radiosensibile când o nouă doză este administrată.
Repopularea sau regenerarea tumorală - Tumorile răspund la acţiunea distructivă a
radiaţiilor prin creşterea producţiei de celule. Repopularea se face cu celule în faza G0 a
ciclului celular, capacitatea de regenerare depinde de numărul de celule suşe indemne rămase
după iradiere.
Reoxigenarea este fenomen specific tumorilor dat de prezenţa celulelor hipoxice
consecutivă insuficienţei funcţionale a reţelei vasculare intratumorale. Proporţia celulelor
hipoxice în tumori creşte până la atingerea unui platou, valoare ce reprezintă limita
superioară a celulelor ce pot fi aprovizionate cu substanţe nutritive sau epurate de cataboliţi
toxici; este caracteristică fiecărui tip de tumoră. Oxigenul molecular este cel mai important
modificator al efectului biologic al radiaţiilor ionizante.
Iradierea are ca rezultat creşterea iniţială a numărului de celule hipoxice, după care
cinetica substratului iradiat va restabili proporţia iniţială. Distrugerea celulelor oxigenate
după iradiere (mai radiosensibile) este urmată de reducerea consumului local de oxigen , ceea
ce crează un surplus disponibil pentru celulele rămase.

180
 4. Modificări la nivel tisular
Au loc prin mecanism direct - distrugere celulară directă – sau indirect prin lezarea
stromei conjunctivo-vasculare cu exsudat inflamator interstiţial, consecinţa fiind scăderea
microcirculaţiei cu apariţia atrofiei ţesuturilor. Tardiv apar din această cauză fibroze ale
ţesuturilor iradiate.
Consecinţele iradierii asupra unui ţesut diferă în funcţie de populaţia celulară a
ţesutului, aflată în creştere sau în echilibru. Exemplul tip pentru populaţie celulară aflată în
creştere, proliferare anarhică şi capacitate redusă de reparare a leziunilor – tumora.
Majoritatea ţesuturilor sănătoase sunt alcătuite din populaţie celulară aflată în echilibru,
numărul celulelor noi fiind egal cu al celulelor ce mor. Capacitatea de reparare a leziunilor
radioinduse este mare.
Iradierea tumorilor produce leziuni identice cu iradierea ţesuturilor sănătoase,
diferenţa facând-o intervenţia promptă şi mai eficace a mecanismelor de raparare din
ţesuturile sănătoase.

ELEMENTE DE DOZIMETRIE, UNITĂŢI DE MĂSURĂ

Doza fizică este acea cantitate de energie a radiaţiilor ionizante care produce
modificări decelabile într-un instrument dozimetric.
Doza biologică este cantitatea de energie a radiaţiei ionizante cedată unui ţesut
iradiat.
Expunerea (X); unitatea de măsură a dozei de expunere – röentgen. Reprezintă doza
de radiaţie capabilă să producă într-un cm. cub de aer ioni cu sarcina de 1 Coulomb.
1 Röentgen = 2,5 x 104 C/kg.
Doza absorbită; unitatea de măsură a dozei absorbite – Rad. Reprezintă doza
absorbită când unui gram de ţesut i se transmite o energie de 100 ergi de către radiaţia
incidentă.
1 Rad = 100 ergi/g. În [SI] unitatea de măsură este Gray-ul (Gy)
1Gy = 100 Rad.
Gy este de 100 ori mai mare. Se exprimă prin raportul dintre unitatea de energie joule
şi unitatea de masă Kg.
Activitatea sursei; unitatea de măsură a activităţii sursei – Curie; în [SI] unitatea de
măsură este Becquerel-ul (Bq).
1 Bq = 1 dezintegrare/secundă. Se foloseşte în curieterapie.

181
 Echivalentul dozei (H) reprezintă doza absorbită modificată prin multiplicare cu
factorul de calitate Q al radiaţiei. Pentru obţinerea aceluiaşi efect biologic sunt necesare
cantităţi de energie diferite, funcţie de tipul şi energia radiaţiilor.

IMPLICAŢII CLINICE ALE RADIOBIOLOGIEI

Răspunsul unei tumori la acţiunea radiaţiilor ionizante este rezultatul interacţiunii
unui complex de factori care aparţin organismului, tumorii şi tehnicii de iradiere.
 Factori care ţin de tehnica de iradiere
 Doza absorbită
 Volumul tumoral
 Timpul de iradiere
Toţi acţionează în interdependenţă- cunoscuţi ca raportul doză-timp-volum, acest
raport fiind principalul mijloc prin care radioterapeutul conduce iradierea cu scopul obţinerii
unui efect maxim cu efecte adverse minime.
Multitudinea variabilelor de care depinde răspunsul tumoral explică de ce nu poate
exista o singură doză tumorală letală ce să asigure controlul local.
Factorul timp prezintă trei variabile: debitul, fracţionarea, etalarea
Debitul dozei reprezintă distribuţia in spaţiu şi timp a ionizărilor.
Fracţionarea reprezintă împărţirea dozei totale în mai multe fracţiuni. Se precizează
numărul de fracţii şi mărimea dozei pe fracţie
Etalarea reprezintă schema fracţionării în timp, apreciind durata totală a
tratamentului, a intervalului de timp între fracţii. Favorizează repopularea substratului iradiat,
normal sau neoplazic şi reoxigenarea ţesutului tumoral. Regenerarea este declanşată de
distrugerea produsă de iradiere, cu o perioadă de latenţă cu atât mai scurtă cu cât iradierea
este mai importantă. Ţesuturile sănătoase se regenerează rapid, ritmul se accelerează rapid în
timpul tratamentului. (ex. sfera ORL) Se alege acea etalare care să permită o regenerare
completă a ţesuturilor normale şi să nu permită regenerarea tumorală.

BAZELE INDICAŢIEI TRATAMENTULUI RADIOLOGIC

Indicaţia de radioterapie se face în funcţie de mai mulţi factori:
 Evaluarea extensiei tumorale (stadializare)
 Cunoaşterea caracteristicilor patologice ale tumorii
 Definirea scopului tratamentului (curativ sau paliativ)

182
  Selectarea modalităţilor de tratament (iradiere singură sau asociată chimioterapiei
şi/sau chirurgiei)
 Determinarea dozei optime de iradiere şi a volumului de tratat, în concordanţă cu
localizarea anatomică, stadiul, invazia ganglionilor limfatici regionali, alte
caracteristici tumorale, ţesuturile sănătoase învecinate)
 Evaluarea statusului de performanţă al pacientului la începutul tratamentului, la
controalele periodice intraterapeutice. Aprecierea toleranţei tratamentului, apariţia
efectelor secundare pe ţesuturile normale, răspunsului tumoral.

REALIZAREA PLANULUI DE TRATAMENT

Realizarea planului de tratament presupune:
 Poziţionarea pacientului
 Delimitarea tumorii, volumului ţintă şi structurilor critice
 Stabilirea dozei
 Stabilirea fasciculelor, formelor şi dimensiunilor câmpurilor
 Calcularea dozelor
 Optimizarea planului şi evaluarea lui
 Verificare
Delimitarea tumorii, volumului ţintă şi structurilor critice
Volumul ţintă este împărţit în trei componente:
 Volumul tumoral primar, (gross tumor volume, GTV); masa tumorală deteminată
clinic şi imagistic
 Volumul tumoral clinic, (clinical tumor volume, CTV); volum tumoral ce conţine
GTV şi/sau formaţiuni maligne microscopice subclinice. Se au în vedere căile
naturale de extensie, extensia microscopică
 Volumul tumoral de plan (planning tumor volume, PTV), specifică marginile
adăugate în jurul volumului ţintă clinic pentru a compensa mişcările inerente ale
pacientului, organelor, tumorii.
Există avantaje nete ale iradierii cu energii înalte: se asigură o doză mare în
profunzime, creşterea randamentului în profunzime, absorbţie omogenă la nivelul osului,
ţesuturilor moi, cartilajelor (în röentgenterapie absorbţie mare la nivel osos), se asigură
protecţia tegumentului (doza maximă se situează la 0,5 - 2 cm sub tegument - se limitează
efectele adverse la tegument - respectiv radiodermitele)

183
 TIPURI PARTICULARE DE IRADIERE EXTERNĂ
 Iradierea intra-operatorie utilizând fascicul de electroni - se utilizează în iradierea
tumorilor situate profund, după îndepărtarea organelor vecine, sau în iradierea patului
tumoral, după extirparea tumorii. Se administrează o doză mare, 2000 cGy. Se foloseşte
în cancerul gastric, pancreatic, rectal.
 Iradierea corporeală totală. Se administrează o doză de 600-800 cGy. Se foloseşte în
metastazele osoase multiple sau în pregătirea pentru transplant medular.
 Stereotaxică – se utilizează pentru tumori cerebrale primare sau secundare de dimensiuni
mici, 1-3 cm.

COMPLICAŢIILE IRADIERII
Complicaţiile iradierii pot fi 1. acute sau 2. tardive. Ele pot apare la nivelul
ţesuturilor aflate în câmpul de iradiere, cele mai frecvente fiind:
 La nivelul tegument ului
o 1 radiodermită, radioepitelită
o 2 fibroză, scleroză, necroză
 La nivelul mucoaselor
o 1 radiomucită, ulceraţii
o 2 xerostomie
 La nivelul tubului digestiv
o 1 greaţă, vărsături, dureri abdominale, diaree
o 2 gastrite, ulcere, enterite, fistule, fibroze, stricturi, perforaţii sau obstrucţii
 La nivelul organelor hematopoietice
o Leucopenie, limfopenie, trombopenie
o aplazie medulară
 La nivelul plămânului, mediastinului, esofagului
o 1 odinofagie, disfagie, disfonie, tuse, pneumonită radică, cardită
o 2 fibroza progresivă a plămânului, dispnee, tuse, strictură esofagiană,
pericardită cronică, mielopatii, scleroză
 La nivelul vezicii urinare
o 1 cistita radică
o 2 cistita hemoragică, fistula vezico-vaginală

184
 CONSIDERAŢII ETICE
Pacientul are următoarele drepturi:
 Dreptul de a fi tratat cu respect, consideraţie, de a se simţi în siguranţă pe parcursul
tratamentului, de a obţine informaţii complete în privinţa diagnosticului,
tratamentului, prognosticului
 Dreptul la confidenţialitate
 Dreptul la servicii medicale
 Dreptul la consiliere în cazul refuzului tratamentului

RISCURILE PROFESIEI
Se pot enumera câteva cauze de litigiu între echipa medicală şi pacient: explicaţia
medicală a tratamentului nu a fost făcută conform profilului educaţional şi psihologic al
pacientului, rezultatele tratamentului sunt mici faţă de cele aşteptate de pacient sau reacţiile
adverse sunt mai mari, revolta împotriva bolii manifestată faţă de medic.

Prevenirea conflictelor se face prin stabilirea şi menţinerea unor relaţii bune cu

pacientul şi familia acestuia, prin explicarea în detaliu a tratamentului şi efectelor adverse.
Este obligatoriu diagnosticul histopatologic de confirmare a bolii, inclusiv verificarea lui prin
obţinerea părerii mai multor specialişti atunci când există dubii.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Anghel Rodica, Bălănescu I. - Cancerul colului uterin Ed. medicală Amaltea,1996
2. Bourhis, J. - Voies de recherche en radiotherapie Cours de carcinologie clinique
1996
3. Cameron R.B. - Practical oncology: Ed. Appleton & Lange, 1994
4. Chao C, Perez C, Brady l-radiation oncology, Ed Lippincott W, 2002
5. Daly-Schweitzer - Cancerologie clinique Paris, Masson 1998.
6. DeVita V jr., Hellman S., Rosenberg SA. - Cancer principles & practice of
oncology, Lippincott company, 2003
7. Ghilezan N. - Cobaltoterapia Editura Medicală 1983
8. Hennequin C., Giocanti N., Megnin-Chanet F., Favaudon V.: Modulation
pharmacologiques de l’effet des radiations ionisantes; Eurocancer 2000

185
9. Le Bourgeois JP., Chavaudra J., Eschwege F. - Radiothérapie oncologique Ed.
Hermann, 1992
10. Mazeron J.-J., Locoche T., A. Maugis - Techniques d'irradiation des cancers
Ed.Vigot, 1994
11. Mornex F, Loubeyre P, Giraud P, Chapet O, Van Houtte P, Bonnette P, Sentenac I.
- Volume tumoral macroscopique et volume cible anatomoclinique en
radiotherapie; cancer bronchique; Cancer radiotherapie, octombrie 2001
12. Mornex F. Van Houtte, Cosset JM. - Cancer radiotherapie, Ed. Elsevier 1997
13. Steel Gordon - Basic clinical radiobiology for radiations oncologists, Edward
Arnold publishers,1993.
14. Bălănescu I, curs de specializare rezidenţi, 1999
15. Quality assurance in radiotherapy OMS 1988

186
 TERAPIA BIOLOGICĂ ÎN CANCER
Dr. Laurenţia Minea

DEFINIŢIE:
Terapia biologică este reprezentată de utilizarea în tratament a unor materiale
biologice, celule sau produşi celulari care acţionează direct asupra proliferării sau diferenţierii
celulelor maligne sau modifică răspunsul organismului faţă de tumoră. Este o metodă ce
foloseşte produşi cu efecte antiblastice. Poate avea efecte citotoxice sau citostatice sau poate
stimula sau creşte numărul celulelor efectoare ale organismului.

RĂSPUNSUL IMUN FAŢĂ DE TUMORI

Declanşarea răspunsului imun depinde de existenţa unui stimul antigenic tumoral
(tumora trebuie să exprime antigene).
Exemple de antigene:
 Antigene de suprafaţă sau intracelulare
 Antigene asociate tumorii şi eliberate în circulaţie (markeri tumorali)
 Antigene oncofetale
 Antigene virale (cancere cu etiopatogenie virală)

CLASE DE PRODUŞI UTILIZAŢI ÎN TERAPIA BIOLOGICĂ:

1. Antiproliferative
o alfa şi beta interferon
o factor de creştere tumorală beta
o inhibitori ai celulelor suşe
2. Produşi imunoactivi
o limfocite
o interleukine
o gama interferon
o factor de necroză tumorală
o anticorpi monoclonali

187
3. Factori de creştere hematopoetici
o eritropoetină
o factor de stimulare a coloniilor granulocitare
o factor de stimulare a coloniilor granulocitar-macrofagice
o trombopoietină
o celule stem hematopoetice
4. Antimetastatice şi antiangiogenice
o inhibitori de colagenaze
o factor plachetar 4

TIPURI DE TERAPIE BIOLOGICĂ

Terapia biologică cunoaşte două variante
1. Imunoterapia
a. activă
i. specifică
ii. nespecifică (locală sau sistemică)
b. pasivă
i. anticorpi
ii. celule efectoare
c. indirectă
2. Terapia genică

IMUNOTERAPIA
Răspunsul imun este fie mediat celular fie mediat umoral.
1. Răspunsul mediat celular este implicat în:
– Rejetarea grefelor şi tumorilor (corp străin)
– Reacţii de hipersensibilitate întârziată
– Limfocite T (recunosc antigene străine dar şi self – complex major de
histocompatibilitate)
2. Răspunsul mediat umoral este realizat prin
– Limfocite B, care recunosc antigenele şi produc anticorpi

188
 Pentru a avea potenţial citotoxic, o celulă trebuie să îndeplinească anumite condiţii:
 Să producă şi să elibereze molecule efectoare care să medieze citotoxicitatea
 Să poată exprima receptori care să permită cuplarea de celulele ţintă
Raspunsul imun presupune un sistem alcătuit din trei componente, aflate în
interrelaţie:
 Componenta aferentă
 limfocitele T şi B care recunosc anumite antigene caracteristice celulelor
maligne
 Sunt sensibilizate de către macrofage pentru anumite antigene
 Centrul imun
 organele limfoide: splina, ganglionii limfatici, timus, plăci Peyer
 Clonarea limfocitelor sensibilizate de antigene (acestea vor elibera limfokine)
 Cooperarea între diferitele tipuri de limfocite T şi B
 Componenta eferentă
 celule efectoare: limfocite T helper, T citotoxice, celule NK, limfocite killer
activate, limfocite infiltrative tumorale, macrofage, neutrofile
 anticorpi produşi de limfocitele B
 citokine sintetizate de limfocite şi monocite

Componenta eferentă – celule efectoare

1. Limfocite T helper
a. proliferează în prezenţa antigenului tumoral în asociere cu antigenele majore
de histocompatibilitate clasa a II-a
b. Eliberează citokine care activează limfocitele T citotoxice
2. Limfocite T citotoxice
a. Sensibilizate la contactul cu antigenele tumorale
b. Limfocite circulante care eliberează factori citolitici
c. Efect asupra celulelor tumorale al căror antigen este recunoscut în asociere cu
antigene de histocompatibilitate clasa I
d. Există şi limfocite T citotoxice specifice (melanom malign) ce pot recunoaşte
antigene tumorale independent de cuplarea cu sistemul de histocompatibilitate

189
3. Celule natural killer (NK)
a. Derivă din limfocite mari granulare din sângele periferic
b. Nu necesită activare sau sensibilizare prin contact anterior cu antigenul
c. Sunt nespecifice faţă de celulele ţintă
d. Dependente de citokine, mai ales de interferoni
4. Limfocite killer activate de limfokine (LAK)
a. Derivă din limfocitele T şi NK
b. Nu necesită contact anterior cu antigenul
c. Lizează un larg spectru de celule tumorale independent de sistemul de
histocompatibilitate
d. Utilizate în imunoterapia adoptivă (melanom, rinichi)
5. Limfocite infiltrative tumorale (TIL)
a. Apar peritumoral şi infiltrează tumora în timpul creşterii acesteia
b. Populaţie heterogenă (3 tipuri principale) generate în prezenţa IL2
c. Uneori pot avea şi acţiune NK
d. Acţiune corelată cu acţiunea gama interferonului sau creşte acţiunea acestuia
e. Utilizate în imunoterapia adoptivă
6. Macrofage
a. Sunt tisulare sau circulante
b. Trebuie activate ca să fie citotoxice
c. Activarea lor implică mitogeni şi limfokine (gama interferon şi TNF)

Componenta eferentă – anticorpii

– Sunt elaboraţi de limfocitele B
– Sunt imunoglobuline A, G, E, M
– Pot declanşa reacţia antigen-anticorp cu distrugerea celulelor tumorale

Componenta eferenta – citokinele

– Sunt proteine de 15 - 40 kDa sintetizate de limfocite şi monocite
– Sunt imunomodulatori
– Unele au acţiune directă pe celulele tumorale: acţiune antiproliferativă,
creşterea antigenelor asociate tumorale (alfa şi gama interferon)
– Altele stimulează activitatea citotoxică a celulelor efectoare (IL 2, 4, 6, 14, 17,
TNF alfa şi beta)

190
 Imunoterapia activa
Acest tip de imunoterapie se referă la imunizarea organismului afectat de boala
malignă determinând în final o reacţie imună capabilă să elimine sau să încetinească creşterea
tumorii. Rezultatele depind de volumul şi imunogenitatea tumorii şi de imunocompetenţa
gazdei. Imunoterapia activă poate fi nespecifică sau specifică, locală sau sistemică.
Imunoterapia activă nespecifică
 Locală
– urmăreşte inducerea unui răspuns imun celular imediat sub acţiunea unor
substanţe diverse
– cel mai frecvent utilizate sunt bacteriile şi produşii bacterieni numiţi adjuvanţi
imuni care sunt mai eficienţi în contact direct cu tumora (BCG, C. parvum)
– alţi modificatori ai răspunsului biologic utilizaţi sunt citokinele
 Sistemică
– stimulări sistemice cu adjuvanţi imuni
Imunoterapia activă specifică
 Vaccinuri preparate din celule tumorale autologe sau heterologe asociate de obicei
cu adjuvanţi imuni cu rolul de a creşte capacitatea macrofagelor de a recunoaşte
antigenele tumorale şi de a declanşa răspunsul imun
 Antigenicitatea celulelor tumorale este foarte importantă pentru acest tip de
imunoterapie
 Primele experimente în cazul cancerelor cu etiopatogenie virală

Imunoterapia pasivă
Imunoterapia pasivă presupune furnizarea organismului gazdă direct a componentei
eferente efectoare:
 Administrare de anticorpi sau celule cu acţiune antitumorală
 Administrarea de celule imunocompetente capabile să medieze un răspuns antitumoral
se mai numeste şi imunoterapie adoptivă
Imunoterapia pasivă - anticorpi
 Se folosesc anticorpi monoclonali sau policlonali
 Reprezintă o modalitate de terapie ţintită

191
  Celulele tumorale cuplate cu anticorpi sunt distruse apoi prin sistemul complementului
sau prin citotoxicitate celulară anticorp-dependentă
 Anticorpii pot fi cuplaţi cu citostatice, toxine sau radioizotopi
Imunoterapia celulară adoptivă
 Se folosesc celule efectoare
 Iniţial s-au utilizat limfocite killer activate, recoltate de la pacient prin afereza,
crescute în culturi stimulate cu interleukine şi apoi reintroduse pacientului
 În prezent sunt studii şi cu limfocite infiltrative tumorale, care ar fi atrase specific de
către celulele tumorale
Imunoterapia indirectă
 Creşterea gradului de imunocompetenţă prin îndepărtarea factorilor supresori

Citokinele
Citokinele sunt proteine de reglare produse de către celulele normale. Acestea sunt de
mai multe tipuri:
– interleukine
• se foloseşte interleukina 2 în cancerul renal, melanom, alte tumori
(limfoame, sarcoame, cancer bronhopulmonar nonmicrocelular,
colorectal)
– interferoni
• se foloseşte interferon alfa în cancer renal, melanom, leucemii
(Leucemia cu celule păroase HCL, LMC), limfoame, carcinoid, Kaposi
– factori de necroză tumorală
• se folosesc în melanoame, sarcoame
– factori de creştere
• se foloseşte eritropoietina, factorii de stimulare a coloniilor
granulocitare, granulocitar-macrofagice sau macrofagice,
trombopoetina
Anticorpii monoclonali
Anticorpii monoclonali se leagă de antigenele tumorale de suprafaţă şi pot duce la
distrugerea celulelor tumorale. Pot fi folosiţi ca vectori directionanţi spre ţintă a
radioizotopilor, toxinelor, citostaticelor (toxicitate sistemică redusă).

192
 Se folosesc: Trastuzumab (cancer mamar her2neu+), Rituximab (limfoame CD20+),
Bevacizumab (cancer colorectal), Cetuximab (cancer colorectal)
Obstacole:
– antigenicitate tumorală heterogenă
– legare redusă de tumoră (incapacitatea de a penetra tumori mari)
– legare de antigene circulante
– dezvoltare de anticorpi împotriva lor

Mecanisme de scăpare de reacţiile imune antitumorale

Există mai multe mecanisme prin care tumora scapă de răspunsul imun antitumoral.
Acestea ţin fie de tumoră, fie de organismul gazdă.
Legate de tumoră
 Incapacitatea tumorii de a deveni ţintă recognoscibilă (imunosensibilitate defectivă)
 Absenţa epitopilor antigenici)
 Absenţa expresiei sistemului major de histocompatibilitate de clasa I
 Procesare şi prezentare defectuoasă a antigenelor de către celula tumorală
 Modularea antigenică
 Mascarea determinanţilor antigenici de către tumoră
 Rezistenţa celulelor tumorale la mecanismele efectorii tumoricide
 Incapacitatea tumorii de a induce un răspuns imun eficace (imunogenicitate defectivă)
 Absenţa epitopilor antigenici
 Scăderea expresiei antigenelor sistemului major de histocompatibilitate de către
tumoră
 Absenţa unor semnale co-stimulatorii
 Producţia unor substanţe inhibitorii de către tumoră (citokine)
 Pierderea antigenicităţii şi inducţia toleranţei imune
 Inducerea apoptozei în celulele T prin exprimarea liganzilor Fas de către celulele
tumorale
 Inducerea unor semnale defective în limfocitele T prin creşterea tumorii
 Dezvoltarea unor căi stimulatorii paracrine de către celulele tumorale

193
 Legate de gazdă
 Incapacitatea gazdei de a răspunde la stimularea antigenică tumorală
 Imunosupresia sau deficienţa gazdei, inclusiv deficienţa apoptozei şi a semnalelor
de activare a celulelor T, datorită carcinogenilor (fizici, chimici), infecţiei, vârstei
 Deficienţa în prezentarea antigenelor tumorale de către celulele prezentatoare de
antigen ale gazdei
 Inapacitatea mecanismelor efectorii de a lua contact cu tumora (ex. Bariera
stromală, sanctuare)
 Incapacitatea gazdei de a distruge celulele tumorale datorită variaţiei antigenelor
imunodominante pe celulele tumorale

TERAPIA GENICA
Definiţie
Terapia genică reprezintă introducerea unui material genetic nou într-o celulă, cu
intenţie terapeutică. Este tehnica de tratament în care o genă funcţională este inserată în
genomul celulelor neoplazice pentru a corecta o eroare genetică implicată în carcinogeneză
sau pentru a determina distrucţia celulei respective (imunizare sau “gene toxice”).
Pentru acest gen de terapie, extrem de important este modul în care genele se transferă
gazdei. Există mai multe sisteme de transport pentru genele transferate. În general, gena nu
poate fi direct introdusă în celule, necesită folosirea unui "carrier" denumit "vector". Cel mai
important factor în protocoalele de terapiei genică este alegerea vectorului care poate
determina eşecul sau succesul metodei. Din nefericire, nu există un vector bun universal; toţi
vectorii disponibili în prezent au avantaje şi dezavantaje. Sunt disponibile numeroase tehnici
de transfer genic în celulele mamaliene. Alegerea uneia dintre tehnicile de transfer depinde de
necesităţile biologice ale strategiei terapeutice specifice.
 Vectori biologici virali
 retrovirusuri
 adenovirusuri
 virusuri adeno-asociate
 Vectori biologici non-virali
 Vectori nonvirali, fizici şi chimici

194
 Factori care trebuie luaţi în considerare pentru alegerea vectorilor
 perioada de timp pentru exprimarea transgenei
 starea de diviziune a celulelor ţintă
 tipul celulelor ţintă
 dimensiunea transgenei
 potenţialul de inducere a unui răspuns imun anti-vector
 posibilitatea de administrare repetată a vectorului
 posibilitatea de obţinere relativ uşoară a vectorului
 problemele de reglare
 problemele de securitate.
Vectori biologici virali
Cel mai frecvent, în terapia genică, sunt utilizate drept vectori virusurile, pentru că au
abilitatea de a se integra în genomul celular. Virusurile folosite drept vectori sunt modificate
genetic, fiind incapabile de reproducere.
 Vectori biologici virali retrovirusurile
 Cei mai utilizati vectori
 inserarea retrovirusurilor în celule este dependentă de existenţa unui receptor
viral la nivelul celulei ţintă
 replicarea celulei ţintă este necesară pentru integrarea provirusului
 siguranţa biologică a acestor vectori derivaţi din virusuri înalt patogene
necesită o evaluare foarte atentă
 Vectori biologici virali adenovirusurile
 infectează o gamă largă de celule cu o eficienţă crescută, fără să necesite o
proliferare activă a celulelor ţintă
 infecţia cu adenovirusuri standard este foarte frecventă în populaţia generală
 utilizate în prezent pentru transportul unor gene sensibile la droguri (tumori
cerebrale, hepatice) sau pentru eliberarea p53 (cancere hepatice, pulmonare,
ORL)
 vectorii de ultimă generaţie se obţin cu deleţia cvasitotală a genelor virale cu
păstrarea unor foarte mici secvenţe, abolind reacţia imună a organismului
împotriva genei transferate şi prelungind durata de expresie a acesteia

195
  Vectori biologici virali virusuri adeno-asociate
 Virus cu genom ADN monocatenar care necesită un virus helper
(adenovirusul) pentru realizarea unei infecţii eficiente a celulelor ţintă
 pot infecta şi celule care nu se divid
 sunt dificil de produs
Vectori biologici non-virali cromozomi artificiali
 Conţin secvente ADN umane provenite de la nivelul centromerului, telomerelor şi
originii replicării
 pot fi creaţi in vitro şi apoi transferaţi în celule prin intermediul lipozomilor sau
prin metode mediate de receptori
 sunt stabili, neinfecţioşi, neimunogeni
 pot transporta fragmente mari de ADN
 nu se integrează în genom
Vectori nonvirali fizici şi chimici
S-au obţinut vectori artificiali care permit exprimarea genei de interes la nivel înalt,
într-o manieră înalt reglată şi pe o perioadă de timp controlată.
– Liposomii
– Virosomii fusigenici
– Conjugatele ADN-ligand (ADN-polilizina)
– Naked ADN (electroporarea)
– Transfecţia CaPO4
 Vectori nonvirali fizici si chimici Liposomii
În forma lor de bază sunt constituiţi din două tipuri de lipide, unul cationic amfofil şi
un fosfolipid neutru. Liposomii leagă spontan ADN şi formează complexe care au afinitate
mare pentru plasmalema celulară, cu pătrunderea lor în citoplasmă prin endocitoză, apoi
pătrunderea în nucleu. Rămân extracromozomial (episomal), fiind exprimate tranzitoriu (7-10
zile) şi apoi pierdute din celule. Sunt neinfecţioşi, neimunogeni, eficienţi pentru transferul
genelor in vivo, pot transfera fragmente mari de ADN. Sunt instabili, cu localizare episomală
şi expresie genică redusă.
 Vectori nonvirali fizici şi chimici Virosomii fusigenici
Recent, unele dintre avantajele vectorilor virali s-au combinat cu securitatea şi
simplicitatea liposomilor şi s-au produs virosomii fusigenici care moştenesc capacitatea
proteinelor virale de a fuziona cu membrana celulară, ceea ce determină vectorului hibrid

196
proprietatea de a insera eficient acizii lui nucleici în celula ţintă, determinând o bună expresie
genică. Atât in vivo, cât şi ex vivo, s-au putut furniza celulelor, prin intermediul acestor
hibrizi, gene cu dimensiuni mai mari de 100 kilobaze.
 Vectori nonvirali fizici şi chimici Conjugatele ADN-ligand (polilizina)
Conjugatele ADN-ligand au 2 componente principale: un domeniu de legare al ADN
şi un ligand pentru receptorul de suprafaţă celular. Astfel, transgena poate fi ghidată specific
spre celula ţintă, unde este internalizată prin endocitoza mediată de receptor. Complexul
ADN-ligand endocitat este distrus când endozomul fuzionează cu lizozomul. S-a descris o
metodă care evită distrugerea acestui complex, prin încorporarea unui domeniu derivat de la
un adenovirus în porţiunea receptorului celular de suprafaţă a ligandului. Acest conjugat are
aceeaşi specificitate cu adenovirusul şi are proprietatea adenovirusului care îi permite
părăsirea endozomului şi pătrunderea în citoplasmă, prin endozomoliză, înainte de distrugerea
endozomului de lizozom.
 Vectori nonvirali fizici şi chimici Naked ADN (Electroporarea)
Una dintre cele mai simpliste ipoteze de transfer genic non-viral este folosirea de
ADN purificat sub formă de plasmide. Presupune expunerea celulelor la un câmp electric care
determină apariţia unor pori membranari prin care ADN pătrunde în citoplasmă şi apoi în
nucleu. În ciuda simplicităţii acestei metode, diverse studii au arătat o eficienţă foarte scăzută
a trasfecţiei, care-i limitează aplicabilitatea.
 Vectori nonvirali fizici şi chimici - Fosfatul de calciu
Transfecţia CaPO4 este o metodă chimică folosită mult timp în biologia moleculară
pentru inserţia transgenelor intracelular in vitro, cu o eficienţă relativ bună (10%), dar această
metodă nu şi-a dovedit eficienţa in vivo. Se amestecă ADN cu fosfat de calciu cu formarea
unor precipitate pe suprafaţa celulelor care sunt apoi fagocitate, ajung la lipozomi şi sunt apoi
eliberate în nucleu, unde rămân în mare parte episomal, cu expresie tranzitorie, dar o parte se
poate integra în genom, cu expresie stabilă.

Argumente pro-terapie genică

Argumentul principal este că poate fi un tratament la pacienţii cu şanse minime de
vindecare sau pentru prevenţia unor afecţiuni foarte severe. Terapia genică rămâne viitoarea
speranţă pentru bolile care nu răspund la tratamentele convenţionale.

197
 Argumente contra terapie genică
 experimentele implică prea multe necunoscute şi riscuri clinice, iar efectul pe termen
lung al acesteia este necunoscut
 deschide posibilitatea modificării genomului uman, fără legătură cu patologia
 este foarte costisitoare

Strategii de terapie genică în oncologie

 Activarea selectivă a prodrogurilor prin inserarea în celulele tumorale a unor gene
sensibile la respectivul medicament, numite “gene suicidare” (chimioterapia moleculară)
 transferul unor gene supresoare tumorale sau inactivarea oncogenelor prin mecanisme
antisens
 transferul unor gene răspunzatoare de producerea de citokine (creşterea potenţialului
imun)
 anularea expresiei unor gene prin intermediul ribozomilor
 transferul unor gene rezistente la medicamente (MDR) în celule normale

Terapia imunogenica
Creşterea răspunsului sistemului imun anti-cancer, cu distrugerea celulelor maligne, se
realizează prin imunoterapie pasivă, care creşte răspunsul imun preexistent, şi prin
imunoterapie activă care iniţiază un răspuns imun împotriva unor antigene tumorale.
Terapia imunogenică Imunoterapia pasivă
Imunoterapia pasivă implică infiltratele tumorale limfocitare şi determină creşterea
sintezei de citokine, cum ar fi IL-2 şi TNF-α. Populaţia celulară este dezvoltată in vitro şi
readministrată pacientului. Transferul unor gene ce codifică citokine poate produce o creştere
a răspunsului imun antitumoral mediat prin limfocitele T citotoxice CD8+ şi antigenele
complexului major de histocompatibilitate clasa I.
Terapia imunogenică Imunoterapia activă
Pentru imunoterapia activă sunt utilizate celulele tumorale, modificate genetic pentru a
creşte expresia celulelor prezentatoare de antigen sau moleculelor costimulatoare sau a
antigenelor tumorale (oncoproteina erb B2). Apoi celulele sunt iradiate înainte de
administrarea la pacient, pentru a preveni reintroducerea celulelor tumorale competente
replicativ. Această metodă a fost denumită vaccinare anti-cancer. Cele mai bune celule
prezentatoare de antigene sunt celulele dendritice.

198
 Inactivarea oncogenelor
Inactivarea oncogenelor foloseşte aceeaşi metodă ca bolile monogenice moştenite în
manieră dominantă. Acţiunea asupra oncogenelor se poate face la nivelul ADN, transcripţiei
ARN sau la nivelul proteinei. Oligodeoxinucleotidele sunt obţinute pentru a ţinti regiunile
promotoare ale oncogenelor. La nivelul ARN, tehnicile antisens previn transportul şi translaţia
mARN al oncogenelor prin furnizarea unei molecule complementare. Transportul produsului
oncogenei la suprafaţa celulară poate fi prevenit prin anticorpi specifici.
Restaurarea genelor supresoare
Restaurarea genelor supresoare, cum ar fi p53, BRCA1, poate fi suficientă pentru a
determina apoptoza celulară şi stoparea creşterii tumorale. Mai mult, expresia lui p53 este
sinergică cu citostaticele, cum ar fi cisplatinul. Statusul p53 mutant este asociat cu rezistenţa
la radioterapie sau chimioterapie. Combinarea transducţiei p 53 cu radio sau chimioterapia a
determinat un control local mai eficient
Terapia cu gene suicidare
O altă alternativă de distrugere a celulelor tumorale este transducţia unei gene care
codifică un produs toxic, tehnică denumită chemoterapie moleculară. Gena aleasă este, de
obicei, timidin-kinaza virusului herpes simplex (HSV/TK), care converteşte ganciclovirul
într-un metabolit toxic, care determină distrugerea atât a celulelor afectate, cât şi a celulelor
adiacente. Deci nu este necesar ca toate celulele canceroase să conţină genele suicidare. Un alt
sistem suicidar poate fi gena pentru citozindeaminaza a E. Coli asociată cu 5 Fluorocitozina.
Ambele sisteme sensibilizează celulele tumorale la iradiere.

Aplicaţii clinice
 Terapie cu gene suicidare
– mezoteliom malign
– tumori cerebrale
– cancer ovarian
– cancer colorectal metastatic
– melanom malign
– mielom multiplu
– cancer mamar metastatic
– cancer de vezică urinară
– limfoame non-Hodgkin refractare

199
  Terapia cu gene supresoare tumorale şi inactivarea oncogenelor
– leucemie mieloblastică acută
– carcinoame cu celule scuamoase de sferă ORL
– cancer colorectal cu metastaze hepatice
– cancer mamar
– cancer pulmonar (non-small)
– cancer de prostată
– cancer hepatic primar şi metastatic
 Terapie imunogenică
– cancer ovarian metastatic
– tumori cerebrale
– neuroblastoame refractare
– melanom malign
– cancer renal
 Anularea expresiei unor gene prin intermediul ribozomilor
– cancere de vezică urinară
– cancere pancreatice
– melanoame maligne
– leucemie mieloidă cronică
Toate aceste aplicaţii clinice sunt încă în stadiul experimental.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Abeloff D. Martin si colab – Clinical Oncology 3rd edition, ed. Elsevier Churchill
Livingstone 2004
2. Crăciun T., Jensen L. – “Genetica şi viitorul omenirii” – Editura Albatros 2004
3. Dănăilă L., Alecu M., Coman G. – “Apoptoza, moartea celulară programată” – Editura
Academiei Române, Bucureşti 1999
4. Elles R.A., Easton D.F. – “Genetic predisposition to cancer” ediţia 2004, Editura
Arnold
5. Nicolae Ghilezan – Oncologie generală, Editura Medicală 1992
6. F Larra si colab. Manuel de cancerologie, Nouvelle edition, 2000
7. Mendelson J., Howley P.M. et all – The molecular basis of cancer, 1995
8. Miron Lucian – Oncologie generală, Ed. Egal, 2000
9. R. E. Pollock si colab. – UICC Manual of Clinical Oncology, 8th edition, UICC, 2004

200
10. R. Pazdur si colab – Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 6th edition,
PRR Melville, NY, 2002
11. Repanovici R., Popa L. - “Acizii nucleici” - Editura Academiei Române 1991
12. Ruddon W.R. – Cancer biology, Oxford University Press, 1995
13. Vincent T. DeVita et all – Cancer Principles & Practice of Oncology, 2006
14. Voiculeţ N., Puiu L. – “Biologia moleculară a celulei – Editura All 1997

201
 TRIALURILE CLINICE ÎN ONCOLOGIE
Prof. Dr. Rodica Anghel, Dr. Laurenţia Minea

INTRODUCERE

Procesul de descoperire, cercetare şi aprobare a medicamentelor este extrem de

laborios. În medie sunt necesari aproximativ 10-15 ani pentru ca un medicament nou să
ajungă din laborator în farmacii. Din 5000 de produşi farmaceutici care intră în studii
preclinice ajung să fie testaţi pe subiecţi umani aproximativ 5, iar dintre aceştia numai unul
este în final aprobat pentru utilizare. Costul mediu suportat de o companie farmaceutică până
la utilizarea pe piaţa farmaceutică a unui produs este în medie de 802 milioane USD.
Din momentul descoperirii unei substanţe noi în laborator, aceasta urmează mai multe
faze de testare preclinică (studii de laborator şi pe animale de laborator) pentru a evalua
activitatea biologică a compusului precum şi profilul de siguranţă al acestuia. Această etapă
durează aproximativ 6.5 ani. Etapa următoare este aplicaţia investigaţională pentru noi
produse (Investigational New Drug Application – IND). Prin aceasta se solicită FDA sau
EMA (agenţia americana şi respectiv europeană de aprobare a medicamentelor) începerea
testelor pe subiecţi umani. În dosarul de aplicare se specifică rezultatele experimentelor
anterioare, de către cine, unde şi cum vor fi conduse studiile, structura chimică a compusului,
care ar putea fi ipotetic acţiunea in vivo, efectele toxice apărute la animale şi cum este produs
respectivul compus. Aplicaţia devine validă în termen de 30 zile dacă nu este dezaprobată de
agenţie. Studiile clinice trebuie să fie revizuite şi aprobate şi de comitetele instituţionale din
instituţiile unde se vor desfăşura. În timpul desfăşurării studiilor se vor trimite rapoarte cel
puţin odată pe an comitetelor instituţionale şi FDA/EMA. Studiile de faza I se desfăşoară pe
20 – 100 voluntari sănătoşi (sau pe pacienţi a căror boală este avansată şi care nu mai
beneficiază de nici un alt tratament). Se studiază profilul de siguranţă, doza maximă tolerată şi
doza minimă eficientă. De asemenea se determină absorbţia, distribuţia, metabolizarea,
excreţia şi durata de acţiune. Aceste studii durează aproximativ 1.5 ani şi se desfăşoară în
centre de cercetare mari. Studiile de faza II sunt studii controlate pe 100 – 500 pacienţi
voluntari (bolnavi de obicei pretrataţi, care nu mai răspund la tratamentele standard). Ele
urmăresc eficienţa produsului şi depistarea efectelor adverse şi durează aproximativ 2 ani
(pacienţii incluşi pot să aibă diferite tipuri de cancer). Studiile de faza III sunt studii pe sute
sau chiar mii de pacienţi (pacienţii au aceeaşi localizare a bolii), monitorizaţi atent pentru a
confirma eficienţa şi efectele adverse, inclusiv cele tardive şi durează aproximativ 3.5 ani.

202
După încheierea celor trei faze compania analizează datele şi dacă se constată eficienţa şi
siguranţa produsului trimite FDA/EMA o nouă solicitare (NDA new drug aplication). Acest
formular conţine toate informaţiile ştiinţifice obţinute. De obicei numără peste 100000 de
pagini. Prin lege FDA dispune de 6 luni pentru a analiza NDA. Durata medie pentru
revizuirea şi aprobarea NDA este însă de 16.4 luni.
După ce FDA/EMA aprobă NDA medicamentul poate fi prescris. Compania
farmaceutică trebuie să trimită în continuare către FDA/EMA rapoarte periodice cuprinzând
toate reacţiile adverse apărute şi înregistrările de control al calităţii. Pentru anumite produse
FDA/EMA solicită studii suplimentare (faza IV) pentru evaluarea efectelor pe termen lung
sau a raportului cost-eficienţă.

DEFINIŢIA TRIALURILOR CLINICE

Conform Agenţiei Naţionale a Medicamentului termenul de trial clinic, sinonim cu cel
de studiu clinic, defineşte orice investigaţie făcută asupra unui subiect uman cu intenţia de a
descoperi sau verifica efectele clinice, farmacologice şi/sau farmacodinamice ale unui produs
de investigat şi/sau de a constata reacţiile adverse ale unui astfel de produs şi/sau de a studia
absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia produsului de investigat cu scopul constatării
siguranţei şi/sau eficacităţii acestuia.
Trialurile clinice sunt experimente dezvoltate pentru a determina valoarea anumitor
tratamente. Există două puncte cheie în ceea ce priveşte abordarea experimentală:
 Rezultatele trebuie să susţină concluziile
 Experimentele trebuie să fie realizate prospectiv şi să fie controlate pentru a furniza
răspunsuri clare la întrebări bine definite.
Noţiunea de studiu observaţional este diferită de cea de studiu clinic. În studiile
observaţionale investigatorii sunt observatori pasivi ai unui fenomen pe care doar îl
consemnează şi îl analizează.

DEFINIŢIA TRIALURILOR DE FAZA I

Orice medicament nou descoperit care s-a dovedit eficient în studii preclinice trebuie
să parcurgă mai multe etape de studii clinice înainte de înregistrare. Prima etapă este
cunoscută sub denumirea de trialuri de faza I. Această este etapă în care noul drog este
introdus la subiecţi umani, aşa numitele “primele studii pe oameni”. Obiectivul principal în
trialurile de faza I este determinarea dozei optime şi a profilului farmacocinetic al produsului.
În studiile clasice de faza I cu agenţi citotoxici doza optimă este doza maximă tolerată

203
(MTD). Aceasta se obţine crescând treptat doza medicamentului pe grupuri diferite de
pacienţi, până la nivelul la care tratamentul este considerat prea toxic. În general doza maximă
tolerată se foloseşte pentru determinarea celei mai mari doze la care toxicitatea este
acceptabilă, fiind doza recomandată pentru etapele ulterioare de testare. Cu toate acestea,
MTD nu este întotdeauna doza la care se obţine efectul citotoxic maxim. Trialurile de faza I
pentru produse non-citotoxice sunt adeseori efectuate pe voluntari sănătoşi. Totuşi,
medicamentele antineoplazice au potenţial toxic important şi de aceea subiecţii incluşi în
studii sunt pacienţi cu forme avansate de cancer cărora nu li se mai poate oferi nici un alt
tratament activ cunoscut. Aceştia sunt în general pacienţi care au primit mai multe linii de
tratament antineoplazic sau pacienţi cu neoplazii rare pentru care nu se cunosc scheme de
chimioterapie sau radioterapie eficiente. Obiectivul studiilor de faza I este evaluarea
toxicităţii, prin definirea toxicităţilor limitative de doză (DLT) şi stabilirea dozei maxime
tolerate (MTD). De aceea studiile toxicologice pe animale sunt obligatorii pentru stabilirea
dozei de start pentru trialurile de faza I. Datele chimice, farmaceutice şi cele farmacologice
din studiile pe animale sunt esenţiale pentru orice studiu de faza I şi trebuie întotdeauna
studiate în amănunt. Toxicităţile limitative de doză trebuiesc descrise detaliat, pe grade de
toxicitate, pentru orice studiu de faza I. Trebuie specificat dacă un anumit efect advers va
determina includerea unui număr mai mare de pacienţi la nivelul respectiv de doză sau
includerea unui număr mai mare de pacienţi la un nivel superior sau inferior al dozei. Cel mai
ades toxicitatea limitativă a dozei este definită ca toxicitate de gradul III sau IV, hematologică
sau non-hematologică.

În studiile de faza I cu agenţi biologici obiectivul poate fi definirea dozei cu efect

biologic optim, mai degrabă decât MTD. Tipul şi gradul legării de receptor poate afecta
timpul de apariţie a efectului clinic independent de concentraţia plasmatică a medicamentului.
Pentru a măsura dacă ţinta este atinsă şi medicamentul îşi produce efectul sunt necesare
metode adecvate, precise şi reproductibile de măsurare a nivelurilor produsului în diferitele
fluide biologice
Măsurarea efectului medicamentului asupra ţesuturilor se numeşte farmacodinamică.
Noile terapii ţintite sunt bine caracterizate, cu mecanisme specifice de acţiune, afectând fie o
ţintă unică, fie ţinte multiple. Adeseori aceste medicamente au un profil toxic redus iar
inhibiţia creşterii tumorale este principalul efect antitumoral, mai degrabă decât regresia
tumorii.

204
 În studiile iniţiale de faza I studiile de precizare a dozei, studiile de farmacodinamică
se pot desfăşura deodată cu studiile de toxicitate, farmacocinetică şi eficienţă.

Se utilizează niveluri de doze crescute treptat, pe loturi mici de pacienţi (20-100), până
când toxicitatea ajunge la un nivel predeterminat sau până când apare toxicitate neaşteptată.
Parametrii cheie ai unui trial de faza I sunt:
 Criteriile de includere
 Doza de start şi schema de creştere a dozei
 Mărimea loturilor la fiecare nivel de doză
 Toxicitatea estimată la care se consideră MTD

DEFINIŢIA TRIALURILOR DE FAZA II

Studiile de faza II sunt studii controlate pe 100 – 500 pacienţi voluntari (bolnavi de
obicei pretrataţi, care nu mai răspund la tratamentele standard). Acestea urmăresc eficienţa
produsului (rata de răspuns a unei anumite condiţii patologice la adminstrarea terapiei
citostatice, a radioterapiei sau a tratamentului combinat) şi depistarea efectelor adverse.
Obiectivele finale pot include: răspunsul tumoral, durata răspunsului, controlul loco-regional
şi toxicitatea. Supravieţuirea este un obiectiv secundar. Aceste studii durează aproximativ 2
ani. Pacienţii pot să aibă mai multe tipuri de cancer, dar de regulă se preferă tipuri mai
omogene de tumori. Testarea în studiile de faza II se efectuează pe grupuri populaţionale la
care se presupune obţinerea beneficiului maxim. Pacienţii cei mai potriviţi acestor studii sunt
pacienţi cu status de performanţă bun şi cu mai puţine linii terapeutice anterioare.

DEFINIŢIA TRIALURILOR DE FAZA III

Trialul de faza III este un studiu clinic prospectiv de întindere mare, cuprinzând câteva
sute sau mii de subiecţi, ce îşi propune să evalueze o intervenţie experimentală în comparaţie
cu una standard sau de control, sau să compare două sau mai multe tratamente existente. De
cele mai multe ori scopul acestor studii este de a obţine fundamentarea ştiintifică pentru
modificarea unei “politici sanitare” sau a unui standard terapeutic. În definiţie prin
“intervenţie” se pot înţelege produse farmaceutice, non-farmaceutice sau intervenţii
comportamentale care au drept scop prevenţia, profilaxia, diagnosticul sau tratamentul unei
afecţiuni.
Cu alte cuvinte studiile de faza III compară un produs investigaţional cu un tratament
standard. Au două sau mai multe “braţe” sau loturi de tratament, pacienţii fiind repartizaţi în

205
loturi în mod randomizat (aleator - de către computer, nu la alegerea acestora sau a
investigatorului). Prin aceasta se caută ca braţele să fie echivalente, în aşa fel încât rezultatele
să nu fie influenţate de alţi factori înafara tratamentului. Repartizarea în loturile de studiu se
face în funcţie de mai mulţi factori care ar putea influenţa rezultatele: vârsta, status de
performanţă, grading tumoral, stadiul bolii. În fiecare lot de studiu pacienţii vor primi cea mai
bună îngrijire posibilă.
Cele mai importante studii clinice sunt în acelaşi timp şi cele mai dificil de condus. Se
pot solda cu modificarea unui tratament devenit standard, cu transferul responsabilităţii
terapeutice de la o specialitate la alta, cu standardizarea procedurilor învingând anumite inerţii
ale specialiştilor care consideră metoda proprie drept cea mai bună, cu împărţirea
responsabilităţilor în cadrul unor grupuri colaborative.
Avănd în vedere importanţa pentru sănătatea publică sau posibilele implicaţii în
politicile sanitare trialurile de faza III trebuie să întrunească cele mai înalte standarde
ştiinţifice şi în ceea ce priveşte siguranţa subiecţilor.
Subiecţii sunt atent monitorizaţi în ceea ce priveşte efectele adverse. În cazul apariţiei
unor efecte adverse inacceptabile trialul va fi închis.
Obişnuit studiile de faza III durează câţiva ani. 70 – 90% din produsele care fac
obiectul studiilor de faza III încheie cu succes această fază a testărilor. Odată cu încheierea cu
succes a studiilor de faza III compania farmaceutică poate solicita aprobarea pentru
comercializarea produsului.
În majoritatea studiilor din oncologie efectul terapeutic este mic şi este necesară o
atenţie deosebită pentru controlul eventualelor erori. Trialurile de fază III compară eficienţa
unui tratament nou cu aceea a tratamentului standard. Atunci când nu există un tratament
standard sau nu există un tratament disponibil comparaţia se poate face cu absenţa
tratamentului (istoria naturală a bolii). De asemenea studiul urmăreşte dacă agentul
experimental are toxicitate redusă faţă de tratamentul de referinţă sau dacă îmbunătăţeşte
calitatea vieţii în cazul eficienţei echivalente.
 Protocolul impune randomizarea pacienţilor pentru a desemna tratamentul şi a echilibra
grupurile de studiu în evaluările multicentrice. O atenţie deosebită trebuie acordată
variabilelor independente, cum ar fi timpul, pentru a asigura validitatea efectului terapeutic
observat.
Un tratament este conconsiderat mai bun dacă se obţine remisiune la mai mulţi
pacienţi, dacă remisiunea se menţine pe o durată mai mare sau dacă apar mai puţine efecte
adverse.

206
 În timp ce în trialurile de faza II lotul de pacienţi trebuie să fie cât mai omogen, în
trialurile da faza III investigatorul caută un lot de pacienţi mai variat, cât mai reprezentativ
pentru populaţia de bolnavi. În studiile de fază III sunt înrolaţi sute sau mii de pacienţi, de
preferat din toate categoriile. În consecinţă criteriile de includere şi de excludere vor fi mai
puţin stricte decât în studiile de fază II. Multe din trialurile de fază III sunt multicentrice,
pentru a putea înrola mai mulţi pacienţi într-un anumit interval de timp.
De asemenea în studiile de fază III se preferă pacienţi nou diagnosticaţi, care nu au
primit un alt tratament pentru cancer.
Trialurile de fază III durează mai mult decât cele de fază I sau II, perioada de urmărire
fiind şi ea mai îndelungată.
Studiile clinice de faza III sunt realizate pentru a testa eficienţa (capacitatea de a
determina beneficiu clinic), a monitoriza efectele adverse apărute la folosirea mai îndelungată,
a stabili condiţiile de comercializare şi a determina raportul risc/beneficiu pe un număr de
câteva sute sau mii de subiecţi înainte de a primi aprobarea de comercializare şi de a modifica
ghidurile de practică clinică existente. Mărimea lotului este invers corelată cu benficiul clinic
aşteptat în comparaţie cu tratamentele existente. Inconvenientele pot fi legate de efecte
adverse neaşteptate sau de rebound-ul apărut la oprirea tratamentului.
Trialurile de fază III îşi propun să furnizeze practicienilor ghiduri utile deciziei
terapeutice uzuale, iar pacienţilor informaţii relevante asupra rezultatelor obţinute. Obiectivul
major de evaluare a eficienţei unui tratament este aprecierea stării de bine a pacienţilor,
exprimată prin supravieţuire şi controlul simptomelor, mai greu de folosit ca end-point din
cauza dificultăţilor de măsurare şi a influenţei unor terapii concomitente. Răspunsul tumoral
nu este un end-point adecvat în studiile de fază III pentru că de multe ori poate avea influenţă
minimă asupra calităţii vieţii pacienţilor.
Este foarte important ca rezultatele trialurilor de fază III să poată fi aplicabile
populaţiei în afara studiilor clinice. Aceasta se realizează prin studii multiinstituţionale,
eventual cu participarea medicilor din comunităţile respective. Pentru a atinge rata de
recrutare dorită într-un timp acceptabil, studiile de faza III sunt de obicei multicentrice. Un
centru coordonator este responsabil de conducerea şi monitorizarea recrutărilor şi de procesul
randomizării. Criteriile de eligibilitate stabilite pentru studiu trebuie să permită extrapolarea
concluziilor studiului la populaţia generală (trialurile care au criterii restrictive de includere
sunt ulterior greu de generalizat şi complică logistica studiului iar costurile per pacient sunt
mai ridicate şi în consecinţă participarea în studiu este limitată). Produsul cercetarii clinice

207
sunt datele. Managementul adecvat al acestor date va determina transformarea datelor în
informaţie cu utilitate practică.

CERINTELE TRIALURILOR CLINICE

Principalele cerinţe de calitate ale trialurilor sunt:
1. Fundamentarea ştiintifică
2. Obiectivele specifice
3. Acurateţea diagnosticului şi extensiei bolii
4. Dozele adecvate
5. Selecţia şi eligibilitatea pacienţilor
6. Repartizarea pacienţilor pe grupe de tratament – randomizarea şi stratificarea
7. Complianţa subiecţilor la tratamentul investigat
8. Mărimea adecvată a loturilor şi durata studiului
9. Principiile eticie
Pentru reuşita unui trial clinic cele mai importante cinci aspecte sunt:
 Formularea unei întrebări cu semnificaţie clinică importantă la care studiul să dea un
răspuns
 Elaborarea de trialuri comparative
 Implementarea trialului şi asigurarea controlului calităţii
 Analiza datelor
 Descrierea rezultatelor şi redactarea în vederea publicării

LIMITELE STUDIILOR CLINICE

Cele mai importante limite sau deficienţe ale trialurilor sunt:
1. De principiu pacienţii incluşi în studii clinice nu trebuie să aibă boli coexistente sau
tratamente concomitente;
2. Studiile evaluează unul sau două produse, nu asocieri de mai multe medicamente cum se
întâlnesc în practica curentă;
3. Trialurile sunt realizate pe o perioadă limitată de timp;
4. Complianţa la tratament este mai bine controlată în trialuri decât în afara studiilor clinice;
5. În general se desfăşoară pe un număr mic de pacienţi şi în consecinţă nu sunt detectate
efecte adverse rare;
6. Multe din medicamente nu sunt evaluate la femei, copii sau vârstnici;

208
7. În cazul rezultatelor neconcludente sunt necesare analize cumulative (metaanalize) ale mai
multor trialuri similare (cu aceleaşi obiective).

PROTOCOLUL STUDIULUI
Trialurile clinice respectă reguli ştiinţifice şi etice stricte. Fiecare trial are un
investigator principal care este medic. Acesta pregăteşte planul studiului, numit protocol.
Fiecare centru de studiu în cazul studiilor multicentrice foloseşte acelaşi protocol; în acest fel
informaţiile din diferite centre pot fi prelucrate împreună. Investigatorii urmează un protocol
exact. Protocolul explică ce se face în studiul respectiv, cum şi de ce (exemplu: numărul de
subiecţi ce vor fi incluşi, criterii de includere, cum se va administra produsul de investigat,
doze, frecvenţa administrării, durata tratamentului, ce explorări şi analize medicale trebuiesc
efectuate şi la ce interval, ce informaţii trebuiesc culese şi care este scopul studiului).
Designul studiilor comparative (de faza III) trebuie să rezolve câteva probleme:
 Să definească populaţia ţintă
 Să definească metoda terapeutică în mod neechivoc
 Să distribuie corect subiecţii în loturile de studiu
 Să măsoare răspunsul şi să asigure uniformitatea măsurătorilor la toţi pacienţii
 Să minimizeze numărul subiecţilor pierduţi din urmărire şi să îmbunătăţească complianţa
la tratament.
Protocolul reprezintă cel mai important document al studiului ce cuprinde o descriere
a motivaţiei, obiectivelor şi logisticii studiului. Protocolul cuprinde mai multe puncte
obligatorii care trebuiesc redactate clar şi elocvent:
1. Introducerea şi motivaţia ştiintifică (toate informaţiile ştiinţifice privind produsul studiat,
rezultate preclinice şi clinice)
2. Obiectivele studiului
3. Criterii de includere a subiecţilor
4. Criterii de excludere
5. Criterii de oprire a studiului
6. Design-ul studiului, diagrama schematică
7. Planul de tratament – doze, cale de administrare, intervale de adminitrare
8. Informaţii cu privire la produsele studiate
9. Toxicităţile ce trebuiesc urmărite precum şi criteriile de modificare a dozelor

209
10. Criteriile de evaluare a efectelor şi definiţiile răspunsului la tratament; aprecierea
eficienţei tratamentului (parametrii de eficienţă şi de toxicitate)
11. Consideraţii şi metodologie statistică
12. Formularul de consimţământ informat şi informaţiile pentru pacient
13. Date uzuale – tabele, formulare, formule
14. Referinţe bibliografice
15. Investigatorii, colaboratorii, participanţii, sponsorul, unităţile acreditate
Trebuiesc precizate nomenclatura folosită pentru funcţiile biologice şi caracteristicile
morfologice urmărite pentru a exista un limbaj comun, standardizat, cu privire la subiecţi. De
asemenea trebuie să existe o stadializare şi clasificare comună a bolii. Este obligatoriu să fie
enumeraţi parametrii biologici luaţi în considerare (vârsta, status de performanţă, boli
asociate) atât la criteriile de includere cât şi la cele de excludere.
Se specifică datele de laborator monitorizate şi momentul recoltării datelor
menţionându-se standardul de performanţă necesar pentru laboratorlul folosit de investigator.
Se definesc foarte clar efectele adverse, toxicităţile conform gradelor OMS.
Se specifică dozele şi modul de administrare.
Activitatea antitumorală se exprimă prin procentul de remisiuni, răspunsul apreciat
conform standardelor internaţionale (CR, PR, SD/NC, PD), durata remisiunii, timpul până la
progresie, intervalul de timp fără semne de boală, supravieţuirea.
Se specifică metodele de evaluare, criterii de semnificaţie statistică, procedee statistice
utilizate, margini de eroare admise (rezultate fals pozitive, fals negative), modul de
randomizare.
Se precizează numărul şi intervalul controalelor în perioada de urmărire.
Persoana desemnată să conducă trialul este numită investigator. Dacă trialul este
condus de o echipă, coordonatorul echipei este numit investigator principal. Acesta va
conduce studiul după un document ce conţine date clinice şi neclinice relevante pentru
tratamentul cercetat în studiu, document numit broşura investigatorului. Aceasta mai conţine
informaţii asupra scopului studiului, planul terapeutic, procedee ce asigură siguranţa, ghidul
de măsuri necesare, profilul farmacologic al produsului, măsuri de confidenţialitate, etc.
Studiile clinice vor ţine cont de problemele de etică medicală.
Protocolul este supus spre aprobare unui comitet de etică alcătuit din reprezentanţi ai
societăţii medicale şi nemedicale. Prevederile protocolului vor avea la bază Declaraţia de la
Helsinki adoptată în 1964 şi amendată ultima dată în 1989 care are la bază principiul

210
fundamental al Codului International de Etică Medicală conform căruia “un medic va acţiona
numai în interesul pacientului chiar şi atunci când îngrijirile acordate pot fi urmate de slăbirea
condiţiei sale fizice sau mentale” şi principiul Declaraţiei de la Geneva “sănătatea pacientului
meu este prima mea grijă”.

OBIECTIVELE STUDIILOR CLINICE

Privit în mod simplist, trialurile urmăresc să stabilească:
 Dacă un tratament influenţează istoria naturală a bolii (braţ placebo)
 Dacă un tratament este mai bun decât standardul
 Dacă un tratament este la fel de bun ca cel standard dar cu o toxicitate mai mică
Obiectivele trialurilor adjuvante:
Scopul acestor trialuri este de a compara durata de supravieţuire, supravieţuirea fără
semne de boală sau intervalul liber de boală la mai multe grupe de pacienţi. Puterea de
detecţie a diferenţelor de supravieţuire şi a intervalelor libere de boală depinde de numărul de
evenimente (decese, recidive) în fiecare grup şi de numărul de pacienţi recrutaţi.
Obiectivele trialurilor de boală avansată:
Trialurile ce studiază un nou medicament în boala avansată vor urmări supravieţuirea
fără progresia bolii, supravieţuirea generală şi rata de răspuns.
Calitatea vieţii nu este utilizată frecvent ca indicator datorită dificultăţii de măsurare
obiectivă. Totuşi studiile recente de fază III manifestă un interes crescut pentru calitatea vieţii
pacienţilor şi evaluarea aspectelor economice deşi ambele sunt dificil de măsurat.
Obiectivele trialurilor de echivalenţă terapeutică:
Obiectivul trialurilor de echivalenţă terapeutică este de a demonstra că un anumit
tratament nou este echivalent cu un tratament standard în privinţa unui anumit end-point.
Echivalenţa terapeutică este greu de demonstrat, fiind necesar un număr mare de subiecţi.
Trialurile de echivalenţă nu sunt fezabile decât dacă tratamentul investigat s-a dovedit
eficient. De câte ori este posibil se preferă trialurile de superioritate terapeutică.
Cel mai important aspect este ca obiectivele să servească interesul ştiinţific al
studiului. Metodele de evaluare trebuie să fie precise şi ferite de erori. Urmărirea incompletă
poate genera erori chiar şi atunci când avem obiective şi metode de evaluare bine definite. Un
aspect important în trialurile clinice este convertirea obiectivelor trialului în mărimi
evaluabile.
Din punct de vedere biostatistic obiectivele studiilor sunt de patru feluri:
 Variabile măsurabile – cum sunt valorile de laborator, dimensiuni fizice măsurabile

211
 Variabile dichotome – cu două valori posibile (de ex prezent/absent)
 Timpul până la eveniment (unde eveniment poate fi decesul, recidiva, externarea din
spital, etc)
 Altele: numărarea (de exemplu numărul de unităţi de sânge necesare..), grade (de exemplu
gradele de toxicitate la tratament)
Din punct de vedere didactic obiectivele trialurilor pot fi clasificate după cum
urmează:
1) rezultate clinice bine definite, (mai degrabă decât rezultate intermediare sau markeri
“surogat”) - ex. semne clinice sau rezultate de laborator ce se corelează cu manifestările
clinice
a) Calitatea vietii
 Scale analog vizuale
 Consumul de analgezice
b) Simptome
 Fără progresie (freedom from progression – FFP)
 Fără progresie locală (local freedon from progression – LFFP)
 Fără boală evidentă (no evidence of disease – NED)
 Zile fără simptome (symptom-free day – SFD)
c) Supravieţuire
 Supravieţuire globală (overall survival – OS)
 Supravieţuire fără semne de boală (disease-free survival – DFS)
 Supravieţuire fără evenimente (event-free survival – EFS)
 Supravieţuire până la eşec (failure-free survival – FFS)
 Supravieţuire fără recădere (relapse-free survival – RFS)
 Supravieţuire fără progresie (progression-free survival – PFS)
Se recomandă ca timpul până la “eveniment” să se măsoare de la momentul
randomizării.
2) Metametri – reprezintă măsuratori sau transformarea unor măsuratori folosite în
evaluarea testelor de laborator
 Exemple de metametri de doze: milgrame, moli, miligrame/kg greutate corporală
 Exemple de metametrii de răspuns: creşterea presiunii sanguine în mmHg,
presiune sanguină maxim atinsă în mmHg, creşterea presiunii sanguine în procente

212
 Metametrii sunt aleşi în mod eronat ca obiective pentru a uşura raportarea şi analiza
statistică a datelor; folosirea metametrilor poate influenţa interpretarea biologică a datelor
într-un mod neşteptat sau neintenţionat de investigator.

SELECŢIA ŞI ELIGIBILITATEA
Numai un medic poate aprecia dacă un anumit pacient poate să participe la un anumit
studiu. Criteriile de eligibilitate sunt stricte şi depind de mai mulţi factori cum ar fi:
 Tipul de cancer şi cât de avansat este
 Tratamente anterioare pentru boala canceroasă
 Antecedente medicale
 Rezultate ale analizelor de laborator
Selecţia şi eligibilitatea pacienţilor – definirea loturilor se face folosind criterii de
includere şi de excludere. Pentru studii de fază III se aleg de obicei pacienţi netrataţi anterior;
criteriile ideale sunt un compromis între criteriile de selecţie largi, permisive şi criteriile
restrictive. Criteriile de includere restrictive fac ca lotul să fie omogen; sunt preferabile când
sunt dovezi că tratamentul studiat este eficient. Criteriile mai puţin restrictive permit
selectarea unor loturi mai mari şi determină o recrutare mai rapidă favorizând reducerea
duratei studiului; sunt preferabile când se cunoaşte mai puţin despre eficacitatea produsului
studiat.
De câte ori este posibil se preferă pentru definirea criteriilor de includere şi de
excludere aspecte cantitative (ex valori de laborator) şi nu calitative.

REPARTIZAREA PE GRUPE DE TRATAMENT

Repartizarea pacienţilor pe grupe de tratament în studiile de fază III se face aleator
(randomizat) prin tragere la sorţi (computer) pentru a elimina subiectivismul; în cazul
randomizării stratificate se face întâi stratificarea subiecţilor pe grupe prognostice în funcţie
de anumiţi factori cunoscuţi şi apoi se face repartiţia randomizata în loturile de studiu în
cadrul fiecărei grupe prognostice.
RANDOMIZAREA
Înrolarea în unul din loturi se face aleator, “randomizat”, folosind un computer, astfel
încât factori subiectivi cum ar fi alegerea investigatorului să nu influenţeze rezultatele
studiului.

213
 Trialurile de faza III sunt randomizate, pacienţi primind aleator fie tratamentul
investigat fie cel mai bun tratament existent la momentul studiului. Designul studiului este
uneori mai complex, comparându-se mai multe variante ale tratamentului investigat cu una
sau mai multe variante ale tratamentului standard (mai mult de două braţe de studiu). De
aceea pacientul treabuie să citească atent formularul de consimţământ informat pentru a vedea
care sunt şansele de a primi tratamentul investigaţional.
Randomizarea pacienţilor trebuie făcută după ce subiectul a semnat consimţământul
informat, consimţământ care informează pacientul şi despre randomizare. Adevărata
randomizare se face de către un centru independent de investigatori.
Din punct de vedere al randomizării putem avea:
 Experiment deschis – atât subiectul cât şi investigatorul cunosc ce tratament se
administrează fiecărui subiect
 Experiment simplu-orb – unul din participanţi (de obicei subiectul) nu cunoaşte produsul
administrat
 Experiment dublu-orb – doi participanţi (subiectul şi observatorul) nu cunosc produsul
administrat
 Experiment triplu-orb – subiectul, observatorul şi persoana responsabilă de administrarea
produsului nu cunosc produsul administrat
 Experiment încrucişat – fiecare subiect va primi produsul investigat într-o anumită
succesiune cu produsul cu care se compară; în astfel de studii ideal se compară una sau mai
multe doze ale produsului investigat cu una sau mai multe doze ale tratamentului standard sau
cu tratament placebo sau imitatie.
 Placebo – preparat fără activitate farmaceutică, eficient numai prin autosugestie
legată de administrarea sa
 Imitaţie (Dummy) – forma de placebo care mimează exact (formă, cale de
administrare, eventual gust) preparatul investigat.
În cazul bolilor grave, ameninţătoare de viaţă pentru care există tratament eficient
folosirea tratamentului placebo în studii clinice nu este etică; noile tratamente trebuiesc
comparate cu cele existente.

STRATIFICAREA
Atunci când se cunosc principalii factori de prognostic în cazul studiilor randomizate
se recomandă stratificarea pentru a asigura distribuţia uniformă a acestor factori în loturile de

214
studiu. Stratificarea impune ca la momentul randomizării aceşti factori să fie cunoscuţi pentru
fiecare pacient.
În general se recomandă ca stratificarea să se limiteze la acei factori care au un rol
independent semnificativ asupra evoluţiei. Atunci când doi factori sunt strâns corelaţi este
recomandabil ca stratificarea să se facă numai după unul dintre ei.

CONSIDERATII ETICE
Investigatorul unui trial clinic are un dublu rol, uneori cele două roluri fiind în
disonanţă. Pe de o parte rolul medicului curant, care trebuie să protejeze interesul pacientului
ca individ, pe de altă parte rolul omului de ştiinţă care reprezintă interesul general.
Principiile etice de bază care trebuiesc respectate în studiile biomedicale sau
comportamentale pe subiecţi umani sunt:
 Respectul persoanei – respect pentru autonomia pacientului şi asigurarea protecţiei
persoanelor cu autonomie diminuată
 Beneficienţa – asigurarea binelui persoanei, fără să faci rău, maximizând posibilele
beneficii şi minimizând posibilele inconveniente
 Justiţia – corectitudine în distribuirea beneficiilor sau inconvenientelor în rândul
subiecţilor incluşi în studiu.
Drepturile pacientului sunt protejate prin două prevederi importante. În primul rând
studiul trebuie să obţină aprobarea unui Comitet Instituţional de Etică, şi în al doilea rând
subiectul participant la studiu trebuie să îşi dea acordul prin semnarea consimţământului
informat.
În ceea ce priveşte randomizarea se pot pune unele probleme etice; dar
dacă ţinem cont că nici investigatorul şi nici altcineva nu cunoaşte care este
tratamentul mai eficient procesul randomizării nu poate fi considerat neetic; în
plus în cazul în care unul din tratamente se dovedeşte semnificativ inferior la
momentul analizelor interimare investigatorul poate opri înrolarea în lotul
respectiv.
COMITETUL (COMISIA) DE ETICĂ
Studiile clinice trebuie să respecte câteva reguli pentru a proteja siguranţa şi drepturile
subiecţilor. Una din aceste reguli este aceea că trialul trebuie să fie avizat de către o comisie
instituţională (la nivelul instituţiei unde urmează să se desfăşoare), care cuprinde medici,
personal medical precum şi “beneficiari” (servesc drept observatori neutri care se asigură că

215
sunt respectate drepturile subiecţilor şi că studiul este corect condus) care să nu aibă nici un
interes personal în privinţa rezultatelor studiului. Odată aprobat, studiul este supravegheat de
această comisie, care îşi dă anual avizul pentru continuare (sau la alt interval de timp în
funcţie de durata totală a studiului).
Criteriile esenţiale pe baza cărora comitetul instituţional de etică aprobă desfăşurarea
studiilor clinice au la bază principiile etice:
 Risc minim pentru subiecţii studiului
 Risc acceptabil în comparaţie cu posibilele beneficii
 Selecţie echitabilă
 Semnarea consimţământului informat de către subiecţii studiului sau de către
reprezentanţii lor legal autorizaţi
 Monitorizare pentru asigurarea confidenţialităţii datelor, siguranţa subiecţilor, protecţia
drepturilor pacienţilor, mai ales în cazul categoriilor vulnerabile
Acordul comitetului de etică:
 Trebuie să-şi exprime opinia asupra cercetării ce urmează a fi întreprinsă, în mod special
asupra competenţei investigatorului şi a mijloacelor pe care le are la dispoziţie
 Apreciază beneficiile şi riscurile potenţiale pentru bolnav
 Protejează interesele bolnavului faţă de interesele uneori contradictorii ale unor instituţii
clinice sau producătoare de aparatură sau produse farmaceutice
CONSIMŢĂMÂNTUL INFORMAT
Punctul cheie în etica cercetării clinice este reprezentat de consimţământul participării
la studiu.
Consimţământul informat este procedeul prin care subiectul cunoaşte anumite
informaţii importante despre studiu înainte de a decide dacă să participe sau nu la studiu.
Aceste informaţii sunt detalii legate de explorările care urmează să fie făcute, despre
beneficiile şi riscurile consecutive participării la studiu, despre anumite tratamente
disponibile. De asemenea sunt explicate drepturile subiectului participant la studiu. Medicii şi
asistentele explică subiectului conţinutul consimţământului, iar acesta va primi un exemplar
scris pe care îl va citi; dacă decide să participe la studiu subiectul va trebui să semneze
formularul de consimţământ în două exemplare, păstrând unul din formulare. Procesul de
informare durează întreaga perioadă de studiu, astfel că investigatorul va trebui să informeze
subiectul dacă apar elemente noi, riscuri necunoscute anterior sau rezultate intermediare care
pot leza interesul subiectului de studiu. Subiectul poate renunţa în orice moment să participe

216
la studiu, iar acest lucru nu va afecta îngrijirea sa medicală ulterioară. De asemena se asigură
confidenţialitatea înregistrărilor şi confdenţialitatea identităţii subiectului.
Consimţământul asigură autonomia subiecţilor. Subiectul decide dacă doreşte sau nu
să participe la studiu. În plus consimţământul apără demnitatea subiectului. De asemenea
consimţământul dovedeşte opiniei publice că investigatorul nu poate manipula sau înşela
subiecţii studiului. De asemenea consimţământul creşte încrederea participanţilor la studiu şi
subliniază faptul că participarea la studiile clinice este esenţială pentru cerecetare. Selecţia
corectă a subiecţilor trialurilor este esenţială în etica cercetării clinice. Prin selecţia corectă se
evită includerea mai frecvetă în studii clinice a anumitor segmente populaţionale sau
supunerea anumitor grupuri populaţionale la riscuri mai mari prin faptul că nu pot refuza
participarea în studiu. În acest fel o anumită populaţie nu se poate bucura numai de avantajele
participării la studiile clinice, fără a-şi asuma şi riscurile potenţiale.
Documentul de consimţământ trebuie să fie clar, concis, informativ şi explicit, pe
înţelesul participantului la studiu.

CE AR TREBUI SA STIE UN PACIENT INAINTE DE A INTRA INTR-UN

STUDIU CLINIC?
Pacienţii care doresc să participe la un studiu clinic trebuie să discute despre aceasta
cu medicul curant sau alţi medici implicaţi în îngrijirea lor. Trebuie să ceară medicului
explicarea clară a studiului, cu riscurile şi beneficiile probabile. De asemenea trebuie să
cunoască acreditarea şi experienţa persoanelor şi instituţiilor implicate în coordonarea
studiului.
Enumerăm câteva întrebări la care subiectul studiului trebuie să găsească răspuns pe
parcursul procesului de informare:
 Cât va dura studiul
 Unde se va desfăşura studiul
 Ce explorări se vor face
 Ce tratamente se vor folosi şi cum
 Care este principalul scop al studiului
 Cum va fi urmărită siguranţa pacientului
 Care sunt riscurile (efectele adverse)
 Cum vor fi tratate efectele adverse
 Care sunt beneficiile posibile

217
 Care sunt tratamentele alternative în afara celui propus în studiu
 Ce tip de îngrijire este necesară în perioada de urmărire
 Dacă subiectul are de suportat o parte din costuri; iar dacă da, dacă asigurările sale
acoperă cheltuielile respective şi respectiv de ce ajutor financiar poate beneficia.
 Cine sponsorizează studiul
 Ce se va întâmpla dacă participarea la studiu îi va face rău
 Dacă poate opta să rămână pe acest tratament chiar şi după încheierea studiului
 Ce se întâmplă dacă doreşte retragerea din studiu
 Dacă participarea la studiu îi reduce supravieţuirea

AVANTAJELE PARTICIPĂRII LA STUDII CLINICE

Beneficiile posibile ale participării la trialuri clinice sunt:
 Bolnavul beneficiază de competenţa unui grup de experţi care asigură un standard ridicat
al bilanţului preterapeutic şi urmăririi.
 Medicul este obligat să crească acurateţea investigaţiilor diagnostice şi terapeutice în
cadrul standardului impus de experţii care au iniţiat şi conduc trialul.
 Raţionalizarea procesului de decizie terapeutică, decizie care se bazează pe date concrete.
 Acces la un tratament potenţial mai eficient decât cele disponibile curent
 Îngijire medicală de calitate oferită de medici “de vârf”
 Supraveghere atentă pentru efectele adverse
 Uneori tratamente la preţuri mai mici sau gratuite
 Ajutor pentru noi cercetări din care pot rezulta progrese medicale semnificative
 Pentru cei incluşi în grupul de control, ei primesc cel puţin tratamentul optim la momentul
respectiv
În mod particular, participarea la trialuri de faza III poate să aducă subiecţilor unele
avantaje, cum ar fi:
 Şansa de a primi tratamente noi, care pot fi mai bune decât cele existente, cu unul-doi ani
înainte ca acestea să fie disponibile pe piaţă.
 Tratamentele propuse pentru trialuri de faza III au trecut de studiile de toxicitate de faza I
şi s-au dovedit într-o anumită măsură eficiente în studiile de faza II
 Chiar dacă este randomizat să primească tratamentul standard pacientul va fi trecut în
tratamentul investigaţional dacă acesta se dovedeşte semnificativ mai eficient

218
 Invers, dacă tratamentul investigaţional se dovedeşte semnificativ mai puţin eficient decât
tratamentul standard, pacientul va fi trecut pe tratamentul standard
 Criteriile de includere şi de excludere sunt mai puţin stricte decât în fazele I şi II. Uneori
nu este necesar ca boala să fie măsurabilă.
 Trialurile de faza III fiind în general multicentrice, pacienţii vor avea de parcurs o distanţă
mai mică până la centrul de tratament
 Chiar dacă tratamentul nu este eficient în anume caz, se poate găsi util ajutorul dat altor
pacienţi şi ajutorul dat ştiinţei medicale în general

DEZAVANTAJELE PARTICIPARII LA STUDII CLINICE

Pe lângă avantaje, participarea la studii clinice implică şi unele riscuri:
 Pacienţii pot să nu primească tratamentul investigat (în unele cazuri primesc în schimb
placebo)
 Noul tratament poate să nu fie mai eficient decât cel standard
 Efectele adverse pot fi neaşteptate (risc mai mic în trialurile de fază III, mai mare în
trialurile de fază I)
 Noul tratament poate să aibă efecte adverse severe imprevizibile sau poate să fie mai puţin
eficient decât cel standard
 Companiile de asigurări se poate să nu acopere toate cheltuielile
Pentru trialurile de faza III, unele dezavantaje pot fi:
 Pacienţii nu doresc să fie randomizaţi în lotul tratamentului standard iar în cazul trialurilor
orb nu acceptă să nu ştie care din tratamente îl primesc
 Chiar dacă vor primi tratamentul investigaţional acesta poate să nu fie mai bun decât
tratamentul standard sau chiar poate să fie mai puţin eficient
 În trialurile de fază III produsul investigat este administrat pentru prima dată pe loturi mai
mari şi diverse de pacienţi, astfel că pot apare efecte adverse care nu au fost evidenţiate în
fazele anterioare
 Trialurile de fază III includ de obicei pacienţi nou diagnosticaţi care nu au primit
tratament anterior

219
 BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ:

1. Abeloff M. – Clinical Oncology – 1999; Issues related to economic Analyses in Phase III
Studies; Biostatistics for Clinical Trials
2. AMA Council of Scientific Affairs - Viability of cancer clinical research: patient accrual,
coverage, and reimbursement. J Natl Cancer Inst 83:254-259 1991
3. Bartruff B. Issues in clinical trials management: I. Clean data: the mark of excellence. Res
Nurs 1999;5(2):12.
4. Bohaychuk W, Ball G. Conducting GCP-compliant clinical research. New York: John
Wiley and Sons, 1999.
5. Buyse ME, Staquet MJ, Sylvester RJ (eds) - Cancer Clinical Trials. Methods and Practice.
Oxford University Press, Oxford, 1984.
6. Classen D. Clinical decision support systems to improve clinical practice and quality of
care. JAMA 1998;280:1360.
7. Fleming TR, Green SJ, Harrington DP. Considerations of monitoring and evaluating
treatment effects in clinical trials. Control Clin Trials 1984;5:55.
8. Fleming TR, Watelet L. Approaches to monitoring clinical trials. J Natl Cancer Inst
1989;81:188.
9. Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Fundamentals of clinical trials. New York:
Springer-Verlag, 1998.
10. Harrington DP, Anderson JW. Common methods of analyzing response data in clinical
trials (with discussion by R Simon). Oncology 1990;4:95.
11. Hawkins K. Defining good clinical practice. Res Nurs 1999;5:(5):1.
12. International Conference on Harmonisation. Good clinical practice: consolidated
guideline. Fed Reg 1997;62(90):1.24.
13. Knatterud GL, Rockhold FW, George SL, et al. Guidelines for quality assurance on
multicenter clinical trials: a position paper. Control Clin Trials 1998;19:477.
14. Meinert CL - Clinical Trials. Oxford University Press, Oxford, 1986.
15. Moinpour CMcM, Feigl P, Metch B et al - Quality of life end points in cancer clinical
trials: review and recommendations. J Natl Cancer Inst 81:484-491 1989
16. Peto R. Clinical trial methodology. Biomedicine 1978;28:24
17. Piantadosi S, Saijo N, Tamura T - Basic design considerations for clinical trials in
oncology. Jpn J Cancer Res 83:547-558 1992
18. Pocock SJ. Randomized clinical trials. Br Med J 1977;1:1161

220
19. Pocock SJ - Clinical Trials: A Practical Approach. John Wiley & Sons, New York, 1983
20. Rotmensz N, ed. Data management and clinical trials. EORTC Study Group on Data
Management. Amsterdam: Elsevier Science, 1989.
21. Royall R - Ethics and statistics in randomized clinical trials. Stat Sci 6:52-88 1991
22. Saks H, Chalmers TC, Smith H. Randomized versus historical controls for clinical trials.
Am J Med 1982;72:233.
23. Schafer A - The ethics of the randomized clinical trial. N Engl J Med 307:719-724 1977
24. Shapiro SH, Louis TA - Clinical Trials: Issues and Approaches. Marcel Dekker, New
York, 1983.
25. Silverman WA - Human Experimentation: A Guided Step into the Unknown. Oxford
University Press, Oxford, 1985.
26. Simon R. The importance of prognostic factors in cancer clinical trials. Cancer Treat Rep
1984;68:185
27. Simon R. A critical assessment of approaches to improving the efficacy of cancer clinical
trials. In: Baum M, Kay R, Scheurlen H, eds. Recent results in cancer research, vol 3.
Heidelberg: Springer- Verlag, 1988:18.
28. Simon R. Designs for efficient clinical trials. Oncology 1989;3:34.
29. Simon R. Randomized clinical trials in oncology: principles and obstacles. Cancer
1994;74:2614
30. Spriet A, Dupen-Spriet T. Good practice of clinical drug trials. Farmington, CT: Karger,
1997.
31. Vincent T De Vita – Cancer Principles & Practice of Oncology, 7th edition 2005; Clinical
Trials in Cancer - Design and Analysis of Clinical Trials and Research Data Management

221
 EVALUAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT ŞI URMĂRIREA
POSTTERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU CANCER
Prof. Dr. Rodica Anghel, Dr. Laurenţia Minea

Urmărirea bolnavului este obligatorie pentru că pot apare recidive tumorale locale sau
metastaze la distanţă mult timp de la încheierea tratamentului.
Avantajele urmăririi bolnavului sunt:
 Ştiinţific – se poate urmări istoria naturală a bolii, dinamica sub influenţa
tratamentului
 Diagnostic şi terapeutic – se urmăreşte surprinderea precoce a recidivelor sau reşutelor
 Psihologic – bolnavul se simte protejat
 Metodologic – permite autoanaliza activităţii medicale
Ritmul de urmărire şi amploarea investigaţiilor depind de:
 Istoria naturală a bolii
 Factorii de risc proprii bolnavului
 Existenţa unor tratamente de salvare în recidive
Se disting trei perioade de urmărire:
1. Perioada imediat postterapeutică
Începe cu prima zi de după tratament şi durează aproximativ 2 luni după tratament.
Urmăreşte reacţiile acute, incidentele şi complicaţiile induse de tratament, recuperarea
organismului după efectele secundare ale tratamentului.
Primul control postterapeutic din punc de vedere al eficienţei tratamentului se
efectuează de obicei la doua luni, când leziunile tisulare după chirurgie, radioterapie sau
chimioterapie sunt în general cicatrizate şi se poate evalua răspunsul.

2. Perioada de risc
Este cuprinsă între 2 luni şi 5 ani de la terminarea tratamentului, când se consideră că
frecvenţa recidivelor sau reşutelor este maximă.
La început controalele se axează pe diagnosticul unei eventuale recidve loco-
regionale, ulterior pe diagnosticul apariţiei metastazelor.
În general 80-90% din recidivele loco-regionale se manifestă clinic în primii 2-3 ani
iar metastazele apar cel mai frecvent (80%) după 2 ani.
La pacienţii în remisiune completă se urmăreşte şi recuperarea şi reîncadrarea socială.

222
 3. Perioada de securitate relativă
Cuprinde perioada de după 5 ani de la tratament. În această perioadă posibilitatea
decesului prin cancer se reduce.
Se pot descrie trei tipuri de curbe de supravieţuire:
 Tumorile cu răspuns favorabil şi imediat la tratament (Ex. cancer testicular, boală
Hodgkin, limfoame nonHodgkin agresive); în aceste cazuri, după o scădere iniţială
curba de supravieţuire se orizontalizează (rata deceselor scade)
 Tumorile cu răspuns moderat la tratament (Ex. cancer mamar, renal, de prostată,
limfoame nonHodgkin puţin agresive); cubele de supravieţuire au o pantă descendentă
continuă, fără tendonţe de aplatizare; în general au o istorie naturală lungă şi
tratamentele au o eficienţă moderată.
 Tumori practic fără răspuns la tratament (Ex. cancer pulmonar, tumori digestive,
glioblastom multiform); supravieţuirea scade puternic şi rapid, după care puţinii
supravieţuitori continuă să dispară. Se datorează ineficienţei tratamentului şi
agresivităţii deosebite a localizării.
Ritmul supravegherii pentru tumorile cu răspuns moderat sau fără răspuns la tratament
trebuie menţinut după 5 ani la 2-3 controale anuale.
În afara reşutelor bolii există riscul complicaţiilor şi sechelelor cronice postterapeutice
şi al apariţiei unui al doilea cancer (ca efect al tratamentelor agresive şi al prelungirii
supravieţuirii).

CUANTIFICAREA RĂSPUNSULUI TUMORAL

Boala neoplazică are o evoluţie variată. Dispariţia clinică a semnelor bolii nu
corespunde totdeauna vindecării. Reapariţia bolii după perioade de remisiune ţine de mai
mulţi factori:
 Volumul tumoral restant
 Ritmul de creştere a tumorii
 Rezistenţa antitumorală a organismului
Evaluarea se face în termenii:
 Răspunsului la tratament
 Timpului de menţinere a remisiunii (supravieţuire fără semne de boală)
 Supravieţuirii globale

223
 Vindecarea
Din punct de vedere statistic supravieţuirea grupului tratat devine identică cu
supravieţuirea populaţiei din care a fost selectat
Din punct de vedere clinic supravieţuitorii de lungă durată nu au un risc crescut de a
muri prin tipul de cancer de care au fost trataţi faţă de personae de aceeaşi vârstă şi sex din
populaţia generală.
Pentru a admite vindecarea din punct de vedere statistic sau clinic este necesară
urmărirea pe perioade foarte lungi.
Din punct de vedere individual vindecarea însemnă probabilitatea ca decesul să se
producă din alte cauze decât cancerul.
Eşecurile terapeutice
Sunt reprezentate de:
 Eşecul tumoral - evoluţia tumorii primareş se datorează ineficienţei tratamentului
locoregional (chirurgie şi-sau radioterapie) care nu asigură controlul local sau
tratamentului incorect.
 Eşec ganglionar – evoluţia adenopatiilor regionale; de obicei se asociază cu persisteţa
tumorii primare dar şi independent. Se datorează ineficienţei, insuficienţei sau
incorectitudinii tratamentelor loco-regionale.
 Eşec metastatic – evoluţie la distanţă; reprezintă principala cauză de eşec. Când
survine în absenţa evoluţiei loco-regionale indică necesitatea tratamentelor generale
adjuvante, chiar orientate ţintit. Frecveţa mare şi apariţia rapidă justifică necesitatea
tratamentelor adjuvante în unele cancere (sân), sau a radioterapiei profilactice (cancer
bronhopulmonar microcelular).
Răspunsul la tratament
Răspunsul trebuie determinat obiectiv şi argumentat radiologic, biochimic, histologic;
se specifică metodele prin care s+a făcut aprecierea.
Leziunile neoplazice pot fi:
1. Leziuni măsurabile – se pot evalua prin examen clinic sau imagistic
 Unidimensional: leziuni pulmonare ce nu sunt complet înconjurate radiografic de
parenchim pulmonar, mase abdominale palpabile, mase de ţesut ce pot fi măsurate într-un
singur diametru
 Bidimensional: leziuni ce pot fi măsurate în două diametre maxime (leziuni > 10 mm)

224
 În prezent se utilizează măsurarea unidimensională şi pentru leziuni ce ar putea fi
măsurate în două dimensiuni, în sistemul numit RECIST.
2. Leziuni evaluabile: leziuni osoase osteolitice, infiltrate difuze pulmonare, leziuni uni sau
bidimensionale sub dimensiunile măsurabile
3. Leziuni neevaluabile: leziuni osoase osteoblastice, ascita, pleurezia, pericardita, leziuni
iradiate în prealabil care nu sunt în progresie, limfangita carcinomatoasă

Răspunsul la tratament – se evaluează în general după minim 2 cicluri de tratament,

menţinut minim 4 săptămâni.
Răspunsul obiectiv stabileşte următoarele categorii de răspuns:
1. Răspuns complet – dispariţia tuturor semnelor clinice, imagistice şi biologice de boală
2. Răspuns parţial – reducerea dimensiunilor leziunior existente cu mai mult de 50% (pe
criteriu OMS sumarea produselor de diametre perpendiculare)
3. Boală staţionară – reducerea cu mai puţin de 50% sau creşterea cu mai puţin de 25% a
dimensiunilor leziunilor existente (nu se încadrează nici la răspuns parţial nici la boală
progresivă)
4. Boală progresivă – creşterea cu peste 25% a leziunilor existente sau apariţia de noi
leziuni neidentificate anterior (pe criteriu OMS sumarea produselor de diametre
perpendiculare).
Intervalul liber de boală reprezintă perioada de la răspunsul complet până la reluarea
evoluţiei bolii.
Reşuta reprezintă reapariţia bolii după o perioadăde răspuns complet.
Recidiva reprezintă reapariţia bolii după o perioadă de răspuns într-o zonă iniţial
interesată , cu specificarea caracterului local, regional sau locoregional
Reluarea de evoluţie reprezintă evoluţia bolii după o fază staţionară sau de răspuns
parţial.
Supravieţuirea este un criteriu de apreciere a răspunsului terapeutic. Standard se
apreciază la 5 ani. Pentru tumorile cu evoluţie rapidă se apreciază mai repede, la 2-3 ani sau
chia la câteva luni, săptămâni. Pentru tumorile cu evoluţie lentă se apreciază şi la 10 ani.
Poate fi prezentată global, cu includerea tuturor deceselor de cauză oncologică sau
neoncologică sau corectată prin eliminarea altor cauze de deces decât cancerul.
Supravieţuirea fără semne de boală evaluează eficienţa reală a tratamentului şi calitatea vieţii
bolnavului. Supravieţuirea mediană reprezintă momentul în care supravieţuirea grupului de
bolnavi atinge 50%.

225
 Se apreciază prin:
 Indicele de performanţă - evoluţia favorabilă a indicelui de performanţă faţă de evaluarea
preterapeutică indică un răspuns pozitiv chiar dacă nu s+a înregistrat şi remisiunea
obiectivă a leziunilor.
 Un alt exemplu de răspuns subiectiv este evoluţia favorabilă, ascendentă, a curbei
ponderale
 Complianţa sau acceptabilitatea tratamentului - se poate aprecia prin proporţia de bolnavi
la care tratamentul a fost aplicat conform planului iniţial (nus-au înregistrat refuzul
continuării terapiei, nu a fost necesară întreruperea sau modificarea tratamentului)
 Calitatea vieţii – se apreciază din punct de vedere fizic, psihologic, spiritual, social, prin
chestionare standard.
Criterii economice de răspuns
Aprecierea se face prin evaluarea raportului cost-eficienţă.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Abeloff D. Martin si colab – Clinical Oncology 3rd edition, ed. Elsevier Churchill
Livingstone 2004
2. Abraham J., Allegra C. J. – Bethesda Handbook of Clinical Oncology – 2001
3. R. E. Pollock si colab. – UICC Manual of Clinical Oncology, 8th edition, UICC, 2004
4. R. Pazdur si colab – Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 6th edition,
PRR Melville, NY, 2002
5. F Larra si colab. Manuel de cancerologie, Nouvelle edition, 2000
6. Vincent T. DeVita et all – Cancer Principles & Practice of Oncology, 2006
7. Nicolae Ghilezan – Oncologie generală, Editura Medicală 1992

226
 URGENŢE ÎN ONCOLOGIE
Conf. Dr. Monica Dragomir

În funcţie de patogeneză urgenţele oncologice se pot clasifica în 3 categorii:

1. Urgenţe cauzate de tumori expansive ocupatoare de spaţiu, compresive
• Sindromul de venă cavă superioară
• Sindromul de compresie spinală
• Sindromul de hipertensiune intracraniană
2. Urgenţe metabolice.
Unele dintre cele mai importante sunt: sindromul de liză tumorală şi hipercalcemia.
3. Urgenţe cauzate de anomalii ale sângelui şi vaselor.
Unele dintre cele mai importante sunt: hiperleucocitoza şi coagulopatiile
Urgenţele oncologice pot apare la debutul unei malignităţi sau în cursul evoluţiei
nefavorabile ale acesteia. În unele cazuri (limfoame, sarcoame Ewing, neuroblastoame)
tratamentul de urgenţă instituit rapid poate duce nu numai la remisiune ci şi la vindecarea
bolii maligne, dacă este un stadiu curabil. În cazurile în care urgenţa apare în fazele terminale
ale bolii eficienţa tratamentului este limitată.
Urgenţele oncologice care necesită intervenţie imediată, cu patogeneză de tumori
compresive sunt: sindromul de venă cavă superioară, compresia medulară şi hernierea
cerebrală.

1. URGENŢE CAUZATE DE TUMORI OCUPATOARE DE SPAŢIU

1.1. Sindromul de venă cavă superioară (SVCS) este complexul de semne şi
simptome care apar în urma compresiei sau obstrucţiei venei cave superioare prin mase
tumorale dezvoltate în mediastinul anterior. Simptomatologia SVCS cuprinde: ortopnee,
cefalee, facies vultuos, vertij, lipotimii, modificarea culorii tegumentului, în special paloare
brusc instalată. Simptomatologia este exacerbată de manevra Valsalva. Examenul obiectiv
evidenţiază facies pletoric, edemul feţei şi al gâtului («în pelerină»), turgescenţa venelor
jugulare, puls paradoxal, modificări ale tensiunii arteriale, paloare şi chiar stop
cardiorespirator la modificări posturale. Pot fi prezente adenopatii supraclaviculare, cervicale
sau generalizate.
Tumorile mediastinale pot determina şi compresie traheală, manifestă la copil prin
tuse, dispnee, sete de aer, wheezing. Examenul obiectiv evidenţiază în acest caz, diminuarea

227
murmurului vezicular, wheezing, stridor şi cianoză. Un simptom greu de controlat în astfel de
situaţii este anxietatea.
Cauze ale SVCS la adult:
carcinom bronhogenic cu celule mici,
carcinomul pulmonar cu celule scuamoase,
adenocarcinomul pulmonar,
Limfom non-Hodgkin,
carcinom pulmonar cu celule mari,
metastaze – tumori germinale, cancer mamar, colonic, esofagian,
Limfom Hodgkin,
sarcom Kaposi.
Cele mai fecvente cauze primare ale sindromului de venă cavă superioară la copil
sunt:
- limfoamele non-Hodgkin (cel mai frecvent limfomul limfoblastic sau limfomul cu
celule mari),
- boala Hodgkin,
- leucemia acută limfoblastică (în special fenotipul cu celule T).
Destul de rar obstrucţia se datorează maselor tumorale care ocupă mediastinul anterior
şi mijlociu cauzate de teratoame, cancere de tiroidă, timoame (limfom non-Hodgkin cu celule
T şi leucemii acute limfoblastice), neuroblastome, rabdomiosarcoame sau sarcoame Ewing.
La copiii cu cancer sindromul de venă cavă superioară poate apare secundar ocluziei
cateterelor venoase centrale.
Cauze nemaligne la pacienţii cu cancer pot fi trombozele asociate cu catetere intra-
cavă sau peacemakerele. Severitatea sindromului depinde de rapiditatea cu care se instalează
obstrucţia venoasă şi localizara acesteia.
Cu cât obstrucţia se instalează mai rapid, cu atât venele colaterale nu au timp să se
destindă şi să se acomodeze unui aflux venos mare. Dacă obstrucţia este deasupra joncţiunii
cu vena azygos, sindromul este mai puţin zgomotos deoarece sistemul venos azygos se poate
destinde rapid şi preia afluxul sanguin astfel încât presiunea la nivelul capului, braţelor şi
toracelui superior este mai mică. Dacă obstrucţia venoasă este sub joncţiunea cu vena azygos,
simptomatologia este mai zgomotoasă deoarece sângele trebuie returnat cordului prin venele
abdominale superioare şi vena cavă inferioară, ceea ce presupune presiune venoasă crescută.
Anamneza, examenul clinic şi examenele de laborator sugerează diagnosticul şi
stabilesc severitatea obstrucţiei. Radiografia toracică faţă şi profil evidenţiază lărgirea

228
mediastinului anterosuperior, frecvemt cu devierea sau compresiunea traheei. Tomografia
computerizată şi rezonanţa magnetică nucleară sunt utile în evaluarea căilor respiratorii,
extensiei trombozelor, şi circulaţiei colaterale. Dacă pacientul nu poate tolera decubitul dorsal
va fi poziţionat în decubit ventral sau lateral. La aceşti pacienţi trebuiesc evitate metodele
invazive de stabilire a diagnosticului, datorită riscului de colaps circulator sau depresie
respiratorie în condiţii de anestezie generală sau sedare profundă. Medulograma,
pleurocenteza, pericardiocenteza sau biopsia ganglionilor limfatici (cu anestezie locală - în
cazul copiilor de vârste mai mari, cooperanţi), vor precede biopsia mediastinală sau a
ganglionilor limfatici mediastinali sub anestezie generală, această investigaţie urmând a fi
efectuată numai în cazul în care diagnosticul de certitudine nu poate fi stabilit prin
investigaţiile menţionate mai sus. În cazul tumorilor maligne cu celule germinale dozarea
markerilor tumorali (α1-fetoproteina şi hormonului gonadotrop corionic -βHGC) în ser poate
fi utilă în stabilirea diagnosticului. Dacă bolnavul nu tolerează anestezia generală şi
diagnosticul de certitudine nu a fost stabilit prin metode puţin invazive se va institui terapie
empirică. Radioterapia reprezintă o modalitate terapeutică importantă. Doze mici de iradiere
la nivelul traheei şi VCS pot ameliora simptomatologia prin micşorarea ganglionilor
supraclaviculari, dar îngreunează interpretarea examenului anatomopatologic efectuat ulterior
dintr-o biopsie tumorală sau ganglionară. Radioterapia poate avea ca efecte secundare edemul
traheal şi disfuncţie respiratorie. Când se suspicionează un limfom non-Hodgkin sau boala
Hodgkin, este de preferat tratamentul citostatic şi corticoid; se va asocia ciclofosfamida cu
vincristină şi antraciclină. Chimioterapia poate compromite ca şi radioterapia interpretarea
unui examen anatomopatologic, după 48 de ore de tratament. Starea clinică şi biologică a
pacientului trebuie supravegheată permanent. În cazul evoluţiei favorabile se va efctua
biopsia. Agravarea stării pacientului sugerează ineficienţa tratamentului ales şi obligă la
instituirea urgentă a unei noi terapii.
În cazurile în care diagnosticul este cunoscut şi SVCS apare în evoluţia
cancerului, metodele de tratament sunt următoarele:
Tratament paliativ pe termen scurt la pacientul simptomatic:
- ridicarea capului pe un plan mai înalt decât corpul
- corticosteroizi (eficienţă limitată)
- diureza (reduce edemul dar provoacă deshidratare)

229
 Radioterapie: în cazurile în care tumora obstructivă nu este chimiosensibilă. Răspuns
terapeutic poate apare în:
- cancere pulmonare non- small cell 46%,
- cancere pulmonare small cell 60- 80%
- limfom malign nonHodgkin 90- 100 %
Tratament citostatic - de ales în tumorile chimiosensibile:
• Limfom malign nonHodgkin, Limfom Hodgkin, Cancer pulmonar cu celule mici
• Prezenţa SVCS nu schimbă atitudinea terapeutică
• Răspuns terapeutic:
- 80% în cancer pulmonar cu celule mici
- 90%-100% în limfoame
Alte tipuri de tratament:
 Tromboliza: în cazurile în care este documentată prezenţa unui trombus obstructiv. Se
administrează streptochinază , urochinază
 Plasarea de stenturi expandabile intravascular
- rata de răspuns terapeutic: >90%
Consideraţii psihosociale:
Pacienţii şi familia acestuia sunt îngrijoraţi în special de disfagie, tuse şi respiraţia
zgomotoasă. Se va informa familia şi pacientul despre cauza simptomatologiei şi măsurile
immediate de paliaţie, mai ales în perioada de investigaţii. Când tratamentul agresiv nu este
justificat din cauza bolii avansate tratamentul simptomelor va fi învăţat şi preluat de familie.
Deoarece în majoritatea cazurilor SVCS apare în evoluţia unui cancer bronho-pulmonar
tratamentul şi suportul psihologic trebuie să aibe în vedere prognosticul bolii şi alte simptome
cauzate de malignitate.

1.2. Sindromul de compresiune medulară

Apare în 5-10% din cancerele adultului şi 2-3% din cancerele copilului. La adult poate
apare în cancere mamare, de plămân, prostată, renale, limfom malign nonHodgkin, sarcom
Ewing. La copil poate apare la debutul sau în evoluţia următoarelor malignităţi: sarcom
Ewing, limfom malign nonHodgkin, neuroblastom, tumori cu celule germinale,
rabdomiosarcom, sarcoame de ţesuturi moi.
Compresiunea medulară prelungită a nervilor rahidieni determină leziune neurologică
ireversibilă, manifestă prin paralizii, pierderea sensibilităţii şi incontinenţă sfincteriană. Odată

230
deficitul neurologic instalat, evoluţia spre paraplegie sau tetraplegie poate fi o chestiune de
zile sau chiar ore.
În cele mai multe cazuri apar tasări epidurale prin extensia unor tumori paravertebrale
prin orificiile intervertebrale sau în cazuri mai rare, prin extensia tumorii la nivelul coloanei
vertebrale. Comprimarea plexului venos vertebral de către tumori epidurale cauzează edemul
vasogen al măduvei spinării, hemoragii venoase, demielinizare şi ischemie. Compresiunea
medulară care apare la debutul unei afecţiuni oncologice se datorează cel mai frecvent
compresiei epidurale prin extensia unei tumori paravertebrale prin găurile de conjugare
intervertebrale şi mai rar, prin extensia unei tumori la nivelul măduvei spinării.
Durerea în regiunea dorsală, localizată sau radiculară apare la 80% din cazuri.
Simptomele se instalează de obicei, în medie cu cca 2 săptămâni (între 5 zile şi 4 săptămâni)
înaintea stabilirii diagnosticului. Durerea este agravată de mişcare, extensia piciorului, flexia
gâtului, în decubit dorsal şi la manevra Valsalva. Durerea se poate instala la orice nivel al
coloanei vertebrale. De obicei, pierderea sensibilităţii, fatigabilitatea şi incontinenţa
sfincteriană secundară se instalează mai târziu, dar la 2% dintre pacienţi se pot instala ca
prime simptome. Orice tulburare neurologică obligă la investigaţii amănunţite. La adulţi,
radiografia de coloană vertebrală evidenţiază anomalii în 80% din cazuri. În cazurile de
compresiune a nervilor spinali prin extensie tumorală în găurile de conjugare intervertebrale,
radiografia coloanei vertebrale este modificată doar în 30-35% dintre cazuri. Investigaţia
paraclinică de elecţie în orice suspiciune de leziune vertebrală sau paravertebrală este
imagistica prin rezonanţă magnetică. Scintigrafia osoasă este mai puţin utilă în identificarea
cauzei compresiunii şi este contraindicată la pacienţii cu deficit neurologic progresiv.
Examinarea LCR oferă informaţii insuficiente şi nespecifice. Proteinorahia crescută este
prezentă numai în caz de obstrucţie a fluxului de LCR. Puncţia lombară prezintă un risc de
afectare neurologică prin posibila lezare a unui nerv spinal. Prin urmare, pacienţii la care s-a
efectuat puncţia lombară trebuie urmăriţi atent din punct de vedere al evoluţiei neurologice.
Imagistica prin rezonanţă magnetică (RMN) rămâne în aceste cazuri cea mai bună alegere. În
cazul afectării epidurale, mielografia este la fel de eficienţa ca şi RMN-ul în depistarea
metastazelor vertebrale şi a afecţiunilor paravertebrale. În plus, RMN-ul are avantajul de a fi o
investigaţie neinvazivă, evitându-se astfel puncţia lombară şi administrarea substanţei de
contrast. Mielografia rămâne rezervată pacienţilor la care stabilirea diagnosticului şi iniţierea
tratamentului în timp util este întârziată de ineficienţa RMN-ului de a oferi datele necesare.
Anamneza şi examenul clinic neurologic stabilesc perioada de timp ce poate fi
rezervată investigaţiilor radiologice până la iniţierea tratamentului. Pacienţii cu istoric de

231
progresie rapidă a disfuncţiilor nervoase medulare sau deficite neurologice necesită atenţie
imediată. După efectuarea unui RMN de urgenţă, se va administra 1 mg/kgcorp (la copil) i.v.
de dexametazonă. La adult doza de dexametazona este de 16 - 24 mg în 24 de ore.
În cazurile în care se confirmă cauza tumorală a compresiunii medulare, trebuie
intervenit prompt pentru înlăturarea compresiunii. În cazurile în care nu se cunoaşte originea
histologică a tumorii se va intervini chirurgical atât pentru decompresia medulară cât şi pentru
obţinerea de ţesut tumoral în vederea stabilirii diagnosticului de certitudine. Laminectomia
(rezecţia arcului posterior a canalului spinal) este de obicei suficientă pentru înlăturarea
compresiei prin tumora ce a invadat spaţiul epidural şi s-a extins prin găurile intervertebrale.
Radioterapia este o metodă de tratament deosebit de eficientă pentru tumorile
radiosensibile la care diagnosticul histologic este stabilit. Este foarte important ca prin RMN
să se delimiteze întreaga extensie tumorală, pentru a fi în totalitate inclusă în câmpul de
iradiere Chimioterapia este eficientă în anumite tipuri de tumori cum ar fi neuroblastomul,
boala Hodgkin, limfomul non-Hodgkin şi sarcomul Ewing, rezultatul terapeutic fiind similar
radioterapiei.
Prognosticul în ceea ce priveşte recuperarea neurologică depinde de gradul afectării
neurologice în momentul stabilirii diagnosticului, care la rândul său se corelează cu durata
simptomatologiei şi timpul scurs până la stabilirea diagnosticului. Adulţii cu funcţia motorie
păstrată au un prognostic favorabil. În ceea ce priveşte cazurile cu funcţia motorie alterată,
copiii au un prognostic mai favorabil decât adulţii. Spre deosebire de majoritatea adulţilor
care nu pot recupera funcţia motorie, 50% dintre copii îşi reiau această funcţie. În concluzie,
diagnosticul precoce şi iniţierea în timp util a tratamentului sunt esenţiale.

1.3.Hipertensiunea intracraniana (HIC) şi hernierea cerebrală

În cele mai multe cazuri tumorile cerebrale debutează cu semne şi simptome de HIC.
Puţine cazuri evoluează către hernie cerebrală. Majoritatea tumorilor cerebrale sunt
infratentoriale şi blochează ventriculii III. Manifestările clinice variază de obicei în funcţie de
vârstă. Semnele şi simptomele de HIC la sugari includ: tulburări de personalitate, vărsături
matinale, letargie, pierderea achiziţiilor motorii, alterarea preciziei mişcărilor, semne de
hidrocefalie obstructivă , convulsii şi creşterea circumferinţei capului. La copiii mari şi adulţi
cel mai frecvent simptom este cefaleea. Cefaleea este prezentă în 58% dintre tumorile
supratentoriale şi în 70% dintre tumorile infratentoriale. Cefaleea recurentă cu sau fără
vărsături matinale trebuie să trezească întotdeauna suspiciunea unei tumori cerebrale. Alte
semne şi simptome secundare HIC includ diplopia, ataxia, hemipareaza, tulburări de vorbire,

232
redoare de ceafă, letargie şi comă. Tumorile cerebrale pot determina şi modificări
neurologice de focar. Astrocitoamele cerebeloase determină hipotonie ipsilaterală şi ataxie.
Hernierea secundară a tonsilei cerebeloase determină redoare de ceafă şi poziţie vicioasă a
capului. Pacienţii cu tumori în vecinatatea ventricului III (ex. craniofaringiom, germinom,
gliom optic şi tumoră hipotalamică pituitară) dezvoltă cecitate, HIC şi hidrocefalie. Obstrucţia
scizurii Sylvius, secundar unei tumori pineale, poate provoca HIC şi sindrom Parinaud
caracterizat de perturbarea mişcării în sens superior a globilor oculari (privirea în sus),
nistagmus convergent şi alterarea reflexului pupilar.
În cazul suspiciunii de tumoră cerebrală, bolnavul trebuie evaluat prompt prin
monitorizarea funcţiilor vitale, examen neurologic în vederea evidenţierii unei posibile
hernieri de ţesut cerebral sau HIC, precum şi urmărirea semnelor neurologice de focar. HIC
poate determina triada Cushing: bradicardie, HTA şi apnee. Hernierea cerebrală cauzează
tulburări ale ritmului respirator, midriază şi areactivitate pupilară, modificări ale mişcărilor
extraoculare, ale funcţiilor motorii spontane şi poate modifica răspunsul la stimuli fizici şi
verbali.
În hernierile de linie mediană creşterea presiunii intracraniene este difuză şi determină
o deplasare simetrică a ţesutului cerebral prin orificiul tentorial. Rezultatul este pierderea
funcţiilor diencefalice şi de trunchi cerebral. În cazul hernierii uncusului hipocampic, ţesutul
cerebral este deplasat de tumoră lateral, urmarea fiind compresia nervului oculomotor şi
mezencefalului lateral. Tabloul neurologic se deteriorează rapid şi imprevizibil. Unele funcţii
ale trunchiului cerebral pot fi conservate, în timp ce altele sunt alterate. În stadile avansate,
manifestările neurologice ale celor două tipuri de hernieri cerebrale se suprapun.
Terapia în cazul HIC presupune administrarea de dexametazonă; dozele la copil sunt
0,5-1 mg/kg ca doză de atac, ulterior 1-2 mg/kg/zi divizată în 4 doze. La adult doza de
dexametazona este de 16 mg în 24 ore. Se poate asocia manitol 20% în doza de 1-2 g/kg.
Pentru cazurile refractare se recomandă intubaţia şi hiperventilaţia pentru a scădea pCO2 la
20-25 mm Hg, ceea ce are ca rezultat reducerea fluxului sanguin cerebral şi consecutiv
reducerea presiunii intracraniene. Hiperventilaţia excesivă prezintă riscul de ischemie
cerebrală. Prognosticul se corelează cu calitatea şi cantitatea rezecţiei tumorale (ablaţie totală,
cvasitotală sau parţială)

233
 2.URGENŢE METABOLICE
2.1. Sindromul de liză tumorală este o complicaţie metabolică determinată (spontan
sau terapeutic) de necroza tumorală sau apoptoza fulminantă. Triada metabolică definitorie
este: hiperuricemie, hiperkaliemie, hiperfosfatemie. Insuficienţa renală şi hipocalcemia
simptomatică sunt complicaţii imediate. Liza acută a celulelor tumorale determină eliberarea
rapidă în circulaţie de potasiu, fosfaţi, acizi nucleici, astfel încât apar dezechilibre electrolitice
ameninţătoare de viaţă: hiper-potasemie, hipocalcemie, acidoză, hiperuricemie, insuficienţă
renală (prin precipitarea acidului uric în tubulii renali). Acidul uric rezultă din degradarea
acizilor nucleici, din catabolismul hipoxantinei şi xantinei de către xantin-oxidază. Potasiul şi
fosfaţii sunt prezenţi în citoplasma celulelor maligne în concentraţie mai mare decât în spaţiul
extracelular. Hiperuricemia, hiper-K şi hiper-P rezultă din eliberarea în circulaţie prin
degradarea celulară. (+LDH). Hipocalcemie secundară rezultă din reglarea metabolică
secundară hiperfosfatemiei.
În evoluţia naturală, fără tratament, determină insuficienţe multiple de organ şi exitus.
Afecţiunile maligne în care apare cu predilecţie sunt limfomul non-Hodgkin tip Burkitt,
leucemia acută limfoblastică cu celule T, hepatoblastomul, neuroblastomul. Tratamentul
profilactic este deosebit de eficient. În cazul maselor tumorale mari, tratamentul citostatiac
sau radioterapia se începe cu doze mici, care cresc progresiv astfel încât şi liza tumorală să fie
progresivă. Preventiv, când începe tratamentul citostatic bolnavul trebuie hidratat cu soluţii
perfuzabile alcalinizate (inhibă precipitarea cristalelor de acid uric în tubulii renali). Odată
instalat se corectează dezechilibrele hidroelectrolitice se reduce cantitatea de acid uric
circulant prin chelare cu allopurinol (inhibă xantinoxidaza şi scade producţia de acid uric). În
cazul în care insuficienţa renală s-a instalat deja se utilizează diuretice (furosemid, manitol),
dializa (hemodializa, dializa peritoneală, hemofiltrare continuă)

2.2. Hipercalcemia este definită ca valori ale calcemiei > 10,5 mg/dl
Este cea mai frecventă urgenţă metabolică la pacienţi adulţi cu cancer (10%- 20%).
Cele mai frecvente cauze (adulţi): cancer mamar (40% - 50%), cancer pulmonar, cancer renal,
esofag, mielom multiplu (12%) cancerele regiunii capului şi gâtului. Apare rar în cancerele
copilului (0,4%): Leucemie acuta limfoblastica, Limfom malign nonHodgkin, neuroblastom,
cancere renale, astrocitom, tumori cu metastaze osoase multiple.

234
 Cauzele hipercalcemiei din malignităţi sunt:
 secreţia de către tumori a factorilor hormonali cu acţiune sistemică şi alterarea
metabolismului Ca în oase, rinichi, intestin,
 stimularea resorbţiei osoase la nivelul metastazelor osoase.
Ambele mecanisme pot acţiona simultan.
Hipercalcemia din malignităţi mimează hiperparatiroidismul primar. Este determinat
de proteina – hormon paratiroidian- like. Alte substanţe implicate în alterarea metabolismului
Ca: calcitriol; interleukine 1,4,6; TNF- alpha; TGF- alpha şi beta; factor inhibitor al
leucemiei; prostaglandine (PGE2).
Simptomatologia este polimorfă:
- semne generale: deshidratare, scădere ponderală, anorexie, prurit, polidipsie
- manifestări neuromusculare: fatigabilitate, letargie, slăbiciune musculară, hiporeflexie,
confuzie, psihoze, convulsii, comă
- manifestări gastrointestinale: greaţă, vărsături, constipaţie, ileus
- cardiace: bradicardie, aritmii atriale sau ventriculare
Tratamentul de urgenţă constă în rehidratare salină (deficit mare de volum circulant)
refacerea echilibrului electrolitic, diuretic (furosemid), calcitonină. Tratamentul cronic se face
cu agenţi care inhibă resorbţia osoasă, bisfosfonaţi, galium nitrat.

3. URGENTE CAUZATE DE ANOMALII ALE SANGELUI SI VASELOR

3.1. Hiperleucocitoza apare în diferite forme de leucemie, acute sau cronice la debut
sau în cursul evoluţiei nefavorabile a bolii. În leucemiile cu hiperleucocitoză există risc de
leziuni organice legat de infiltrarea leucemică şi efectul celulelor leucemice asupra
vasculaturii. Băltirea sângelui şi leucostazia determină formarea de trombuşi albi. Leziunile
tisulare sunt consecinţa hipoxiei locale, hiperpermeabilităţii şi elibereării de lizozomi şi
procoagulanţi
Devine clinic manifestă la valori diferite ale numărului de leucocite maligne, în funcţie
de dimensiunea celulelor proliferante:
> 200 000/mm3 în leucemia acută limfoblastică ALL;
> 300 000/mm3 în leucemia acută mieloblastică LAM;
> 600 000/mm3 în leucemia granulocitară cronică LGC

235
 În funcţie de localizarea veselor trombozate simptomatologia este diferită.
 Simptome neurologice: obnubilare, privire înceţoşată, tinitus, ataxie, confuzie, delir,
somnolenţă, edem papilar, hemoragii retiniene, comă, hemoragii cerebrale.
 Simptome pulmonare: febră, tahipnee, dispnee, hipoxie, infiltrate pulmonare,
insuficienţă respiratorie.
 Alte manifestări: insuficienţă cardiacă congestivă, priapism, obstrucţii vasculare
Tratamentul constă în hidratare, alcalinizare, leucafereza şi tratament specific
antileucemic.

3.2. Sindromul de coagulare intravasculara diseminată (CID)

Leucemiile acute asociază CID în > 50% din cazuri. Mieloblaştii, promielociţii,
monocitele, limfoblaştii conţin materiale procoagulante capabile să iniţieze CID şi fibrinoliza.
Apare mai frecvent în leucemia acută promielocitară şi leucemia acută non-limfoblastică
varianta M3. În tumorile solide iniţierea CID se poate face şi prin expunere la factori tisulari.
Se asociază mai frecvent cu cancerul gastric, cancerul de prostată, cancerul mamar şi cancerul
pulmonar.
Manifestările clinice: constau în sângerări şi tromboze. Sângerări moderate mucoase
sau cutanate se manifestă prin peteşii, purpură, echimoze, sângerare la locurile cateterizate
venos. În CID fulminantă sângerările sunt multiple şi simultane (pulmonar, gastro-intestinal,
genitourinar), apar tromboze profunde, embolii pulmonare, tromboflebite migratorii şi anemie
hemolitică microangiopatică. Chimioterapia poate fi agent “trigger” sau poate agrava un CID.
În cazul trombocitopeniilor severe (sub 30000/mm3) sau clinic manifeste se vor
administra transfuzii de concentrate plachetare, la 12 ore până la oprirea sângerării.
În coagulopatiile de consum sau prin deficit de producţie a factorilor de coagulare se
vor administra plasmă, crioprecipitat (conţine fibrinogen), vitamina K, concentrat plachetar.
Tratamentul trombozelor constă în administrarea cronică de heparine în doze mici.
Tratamentul cu heparină este controversat în cazul sângerărilor: heparina poate întrerupe
consumul de proteine ale coagulării şi trombocite prin inhibarea formării de trombină, dar
poate cauza sângerare prin activitatea sa anticoagulantă. Tratamentul bolii de fond este
esenţial în sindroamele paraneoplazice.

236
 BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Allegretta GJ, Weisman SJ, Altman AJ : Oncologic emergencies I : Metabolic and space
occupying consequences of cancer and cancer treatment. Pediatr Clin North Am 32:601,
1985;
2. Carmody RF, Yang PJ, Seeley GW, et al: Spinal cord compression due to metastatic
disease: Diagnosis with MR imaging versus myelography. Radiology 173:225, 1989;
3. Ch’ien LT, Kalvinsky DK, Peterson G, et al : Metastatic epidural tumors in children. Med
Pediatr Oncol 10:455, 1982;
4. Gilbert RW, Kim JH, Posner JB: Epidural spinal cord compression from metastatic tumor:
Diagnosis and treatment. Ann Neurol 3:40, 1978;
5. Halpern S, Chatten J, Meadows AT, et al : Anterior mediastinal masses: anesthesia
hazards and other problems. J Pediatr 102:407, 1983;
6. King RM, Telander RL, Smithson WA, et al: Primary mediastinal tumors in children. J
Pediatr Surg 74:70,1991;
7. Klein SL, Sanford RA, Muhlbauer MS: Pediatric spinal epidural metastases. J Neurosurg
74:70, 1991;
8. Lange B, O’Neill JA Jr, D’Angio G, et al: Oncologic emergencies. In Pizzo PA, Poplack
DG (eds): Principles and Practices of Pediatric Oncology, ed.2 Philadelphia, JB
Lippincott, 1993, p 951;
9. Loeffler JS, Leopold KA, Recht A, et al : Emergency prebiopsy radiation for mediastinal
masses: Impact on subsequent pathologic diagnosis and outcome. J Clin Oncol 4:716,
1986;
10. Rackoff WR, Lange B: Oncologic emergencies. In Fleischer G, Ludwig S (eds): Textbook
of Pediatric Emergency Medicine, ed.3 Baltimore, Williams & Wilkins, 1993, p 1010;
11. The Childhood Brain Tumor Consortium: The epidemiology of headache among children
with brain tumor. J Neuro Oncol 10:31, 1991.

237
 CANCERUL LA COPIL
Conf. Dr. Monica Dragomir

Cu toate progresele terapeutice din ultimii ani, o treime dintre copiii diagnosticaţi cu
cancer mor. Spectrul cancerului la copil diferă semnificativ de cel al adultului. Bolile maligne
ale adultului sunt în marea lor majoritate de origine epitelială şi carcinogenii din mediul
înconjurător sunt frecvent implicaţi în originea acestora. Cele mai frecvente malignităţi la
adult se formează din ţesuturi de origine ectodermală şi endodermală (piele, ţesut mamar,
plămân, tract gastrointestinal, tract genital feminin). Tumorile maligne ale copilului derivă din
ţesuturi de origine mezodermică (sistem hematopoietic, rinichi, ţesuturi moi) şi sunt
cunoscute sub numele de sarcoame. Pot apare şi tumori de origine ectodermică la nivelul
sistemului nervos central sau sistemului nervos simpatic (neuroblastoame). În timp ce
cancerele adultului sunt urmarea dediferenţierii celulare într-un ţesut matur din punct de
vedere histologic, cancerele copilului îşi au originea deseori, în anumite anomalii ale
embriogenezei. Pentru majoritatea bolilor maligne, vârsta de maximă frecvenţă la copil se
situează în primii 5 ani de viaţă.

1. EPIDEMIOLOGIE
În ţările dezvoltate cancerul este a treia cauză de deces la grupa de vârstă 5- 15 ani
(după accidente şi boli genetice). În ţara noastră, ca şi în alte ţări cu resurse limitate, cancerul
la copil este a doua cauză de mortalitate după bolile infecto-contagioase. Incidenţa bolilor
maligne la copil înregistrează mari variaţii geografice şi etnice şi în ciuda imperfecţiunilor de
comunicare a cazurilor, aceasta este cuprinsă în diferite ţări între 6,8/100000 de copii şi
30,6/100000 de copii. La noi în ţară, în anul 2004 a fost raportată incidenţa de 18,8/ 100000
copii. Incidenţa cea mai mare a cancerelor la copil se întâlneşte în Israel şi Nigeria. Unele
localizări sunt mai frecvent întâlnite în anumite zone geografice: hepatomul în vestul SUA,
retinoblastomul în India, limfomul Burkitt în Uganda, etc. Incidenţa anumitor cancere la copil
variază şi în funcţie de rasă: cancerele testiculare, sarcomul Ewing şi melanomul se întâlnesc
extrem de rar la negri. Un procent de 40% din cancerele copilului sunt diagnosticate în primii
5 ani de viaţă şi sunt de origine embrionară: neuroblastom, nefroblastom, retinoblastom,
cancere hepatice primitive, rabdomiosarcom, teratom sacrococcigian.
Aproximativ 10% din cancerele care apar sub 15 ani sunt diagnosticate în primul an de
viaţă. Unele dintre aceste neoplasme se dezvoltă prenatal datorită unor evenimente
intrauterine prezigotice. Există variaţii ale incidenţei legate de vârsta de debut. Astfel,

238
limfomul Hodgkin este mai frevent decât limfomul non-Hodgkin la adolescent şi adultul
tânar, dar în prima decadă de viaţă formele “non-Hodgkin” de limfoame sunt mai frecvente.
Incidenţa cancerelor testiculare, osoase, tiroidiene, creşte în perioada adolescenţei, fiind
corelată probabil cu o serie de factori carcinogeni postnatali (de mediu ambiental). Unele
cancere, cum sunt tumorile cerebrale, osteosarcomul, boala Hodgkin, cancerul testicular au
mai multe vârfuri de incidenţă raportat la grupe de vârstă, ceea ce sugerează o cauzalitate
heterogenă. Cancerul apare mai frevent la sexul masculin atât la copii cât şi la adulţi (1,2:1).
Limfoamele au cea mai ridicată sex ratio masculin – feminin (2-3:1), ceea ce se explică parţial
prin frecvenţa crescută a imunodeficienţelor ereditare x-lincate asociate cu limfoame.

2. ETIOLOGIE
2.1.FACTORI PRENATALI
Cancerele materne sunt rareori transmise transplacentar la fetus. Melanoame,
limfoame sau carcinoame bronhogenice pot disemina rareori în această manieră.
Unele studii au evidenţiat o creştere a incidenţei cancerului de 1,5 ori la copiii expuşi
prenatal radiaţiilor diagnostice. Totuşi nu s-a constatat o creştere semnificativă a mortalităţii
prin cancer la urmaşii supravieţuitorilor bombei atomice expuşi prenatal radiaţiilor.
Unele medicamente şi substanţe chimice sunt carcinogeni cu acţiune in utero. S-a
stabilit o relaţie etiologică clară între expunerea intrauterină în primele luni de sarcină la
dietistilbestrol sau analogi sintetici cu structură similară şi apariţia ulterioară a cancerelor de
tip adenocarcinom vaginal sau de col uterin la fetiţe şi seminoame la băieţi. Unii copii cu
sindrom fetal secundar administrării de hidantoină dezvoltă postnatal neuroblastoame.
Sindromul alcoolic fetal se poate asocia cu apariţia de hepatoame, neuroblastoame şi
carcinoame adrenocorticale.

În concluzie, marea majoritate a cancerelor la copil nu prezintă asocieri etiologice cu

expunerea parentală la carcinogeni cunoscuţi.
2.2.EREDITATEA
Majoritatea copiilor cu cancere nu prezintă afecţiuni predispozante evidente. Totuşi,
grupuri de copii cu anumite boli ereditare, anomalii cromozomiale sau sindroame
constituţionale prezintă un risc crescut de a dezvolta cancere (Tabelul 1).

239
Tabelul 1
Afecţiuni asociate cu creşterea riscului de cancer la copil
AFECŢIUNEA TUMORA ASOCIATĂ
Sindroame cutanate
Sindromul nervilor bazo-celulari Carcinom bazo-celular,
Meduloblastom
Sindromul trichoepiteliomului familial Carcinom bazocelular
Keratoza palmoplantară (tylosis) Carcinom scuamos esofagian
Xeroderma pigmentosum Carcinom bazocelular şi scuamos,
Melanom
Albinism Carcinom cu celule scuamoase
Sindrom Werner Sarcoame de ţesuturi moi, Carcinoame
Epidermodisplazia veruciformă Carcinoame bazocelulare şi scuamoase
Epidermoliza buloasă polidisplazică Carcinoame scuamoase
Diskeratoza congenitală Carcinoame scuamoase, carcinoame ale
membranelor mucoase
Sindromul molei atipice familiale Melanom, sarcoame, leucemii, limfoame
Sindroame neurocutanate:
Neurofibromatoza – Tumori cerebrale, feocromocitom, neuroblastom,
(Boala von Recklinghausen) carcinom tiroidian, tumora Wilms, leucemii,
rabdomiosarcom
Scleroza tuberoasă Bourneville Tumori cerebrale
Boala von Hippel-Lindau Tumori cerebrale, feocromocitom, hipernefrom
Sindroame cromozomiale
Sindromul Down Leucemii
Sindromul Klinefelter (47XXY) Cancere mamare, leucemii, limfoame, teratoame
Mozaicism feminin (47XO/46XY) Gonadoblastom
Sindrom 13q Retinoblastom
11p- sindromul T.Wilms-aniridie :t(3;8) Tumora Wilms
Sindromul Bloom Leucemii, limfoame, carcinoame colonice
Anemia Fanconi Leucemii, hepatoame, carcinoame scuamoase

240
Ataxie-telangiectazie Leucemii, limfoame, boala Hodgkin, tumori
cerebrale, gastrice, ovariene
Sindroame de munodeficienţă primară:
Agamaglobulinemia X-lincată (Bruton) Limfoane, leucemii, tumori cerebrale
Boala limfoproliferativă X-lincată (boala Limfoame
Duncan)
Imunodefcienţa combinată severă Limfoame, leucemii
Sindrom Wiskott-Aldrich Limfoame, leucemii, tumori cerebrale
Deficienţa de Ig.A Limfoame, leucemii, tumori cerebrale
Sindromul Di George Tumori cerebrale, carcinoame scuamoase orale
Imunodeficienţa comună variabilă Limfoame, tumori cerebrale, tumori
gastrointestinale
Deficienţa Ig M Limfoame
Sindroame intestinale
Polipoza colică Cancere colonice
Sindrom Gardner Cancere de colon, sarcoame de ţesuturi moi, şi
osoase, carcinoame tiroidiene, adrenale
Sindrom Turcot Tumori cerebrale, cancere de colon
Sindrom Peutz-Jeghers Tumori ovariene, gastrointestinale
Boli inflamatorii ale intestinului Cancere colorectale
Alte afecţiuni
Hemihipertrofia Tumora Wilms, hepatom, carcinom adrenocortical
Displazie renală Tumora Wilms
Aniridie sporadică Tumora Wilms
Sindrom Beckwith-Wiedemann Tumora Wilms, hepatom, carcinom adrenocortical
Disgenezie gonadală Gonadoblastom
Criptorhidie Cancere testiculare
Adenomatoza endocrină multiplă tip I Schwanoame
(Sd.Werner)

241
Adenomatoza endocrină multiplă tip II Carcinoame tiroidiene, feocromocitoame
(Sd.Sipple)
Encondromatoza Condrosarcom
Sindrom Chediak- Higashi Limfoame
Sindrom Schwachmann Leucemii
Hiperplazie adrenală congenitală Cancere adrenocorticale, testiculare, neurogenice
Galactozemia Cancere hepatice
Tirozinemia ereditară Cancere hepatice
Glicogenoza tip I Cancere hepatice
Hipermetioninemia Cancere hepatice
Deficienţa de alfa-antitripsină Cancere hepatice
Ciroza colestatică familială Cancere hepatice

Copii cu afecţiuni cunoscute a avea risc crescut pentru cancere pot prezenta
caracteristici clinice şi de laborator care să permită diagnosticul precoce, înaintea apariţiei
simptomatologiei de debut a cancerului asociat.
Cancerele genetice au anumite caracteristici comune şi anume:
- debut precoce, la vârstă foarte mică
- frecvenţa crescută a leziunilor multifocale în organul afectat
- afectare bilaterală în cazul organelor pereche
- cancere primitive multiple (de obicei consecutive)
Aceste observaţii au argumentat ipoteza "mutaţiei în doi timpi" (Knudson, 1971)
prin care se poate explica apariţia unor cancere la copil, atât în formele ereditare cât şi în
formele sporadice ale bolilor. Conform acesteia, transformarea malignă apare ca o consecinţă
a cel puţin două evenimente genetice mutaţionale la nivel celular. În formele ereditare de
cancer, prima mutaţie apare cu mare probabilitate prezigotic, la nivelul celulelor germinale. În
consecinţă prima mutaţie genetică este prezentă în toate celulele somatice. Ulterior,
transformarea malignă apare în acele celule somatice în care apare o a doua mutaţie genetică.
În formele ne-ereditare ale aceluiaşi cancer, ambele mutaţii genetice apar postzigotic, la
nivelul celulelor somatice interesate. Această teorie explică apariţia retinoblastomului,
nefroblastomului şi neuroblastomului – cancere specifice copilului- atât în formele ereditare
cât şi în formele sporadice de boală. Aproximativ 40% dintre retinoblastoame şi procente mai

242
mici (1%- 3%) de nefroblastoame şi neuroblastoame sunt forme ereditare de boală.
Transmiterea ereditară în cazurile de cancere specifice copilului este de tip autosomal
dominant cu penetranţă variabila Penetranţa este considerată de 95% pentru retinoblastom şi
considerabil mai mică pentru nefroblastom şi neuroblastom.
Multe forme de cancer ocazionale la copil se repetă în cadrul aceleiaşi familii. Grupuri
familiale afectate de cancere atât la copii cât şi la adulţi pot apare prin transmitere ereditară
poligenică cu defect genetic unic, expunerea la aceiaşi carcinogeni sau pot fi rezultatul
combinării mai multor factori etiologici. Fratele geamăn al unui copil afectat de cancer, are
risc de a face un cancer de 2 ori mai mare decât riscul populaţiei generale. Deşi cancerele care
apar în aceste circumstanţe au aceeaşi formă, au fost semnalate şi cancere diferite la gemeni.
Există familii afectate de cancere apărute la diferite vârste în proporţie de 25% din
membrii. În aceste cazuri cancerele pot fi cu histologie asemănătoare, cu dezvoltare unică sau
multiplă, în acelaşi organ sau în organe pare sau pot avea histologie diferită în acelaşi organ.
Tumorile maligne apar la membrii acestor familii cu ani sau decade mai devreme decât în
populaţia generală. Transmiterea ereditară la generaţiile următoare este de tip autosomal
dominant. În unele grupuri familiale, tipuri diferite de cancere apar atât la adulţi cât şi la copii.
2.3. FACTORI DIN MEDIUL ÎNCONJURĂTOR
Incidenţa cancerelor este mai mare la supravieţuitorii bombei nucleare, muncitori
expuşi la radiaţii şi pacienţii iradiaţi pentru diverse cauze medicale. Apariţia cancerelor induse
de radiaţii este legată de doza totală de iradiere şi alte variabile. Tipurile de cancer care pot
apare secundar iradierii şi rata lor de apariţie este în funcţie de vârsta în momentul expunerii.
În zonele iradiate pot apare diferite tipuri de tumori: carcinoame de piele, tiroidiene, mamare,
sarcoame osoase sau de ţesuturi moi, tumori cerebrale. Perioada latentă între expunerea la
radiaţii şi apariţia cancerului variază între 2-3 ani şi 20 de ani. Anumiţi indivizi au un risc
crescut pentru cancere induse de iradiere datorită susceptibilităţii genetice. După perioade de
latenţă scurte pot apare sarcoame la pacienţii iradiaţi pentru retinoblastom bilateral şi cancere
de piele la pacienţii cu sindromul carcinomului nevic bazocelular iradiaţi pentru
meduloblastom. Pacienţii cu ataxie-telangiectazie prezintă un defect în repararea ADN fiind
susceptibili pentru malignităţi limfoide şi toxicitate acută legată de iradiere. Radiaţiile
ultraviolete pot provoca cancere de piele, dar acestea sunt rare la copil cu excepţia cazurilor în
care există o predispoziţie genetică (xeroderma pigmentosum, defecte în repararea ADN).
Până în prezent au fost identificaţi peste 50 de carcinogeni chimici care pot induce
carcinogeneza umană. Copiii pot fi expuşi acestor substanţe potenţial carcinogene prin pasaj
transplacentar, contaminarea apei sau mâncării, prin aer sau în cazul unor tratamente pentru

243
afecţiuni benigne sau maligne. Tabelul 2 rezumă medicamente şi substanţele chimice
implicate în carcinogeneza umană.
Tabelul 2 Medicamente şi substanţe chimice cu potenţial carcinognenic
Medicamente sau substanţe chimice Neoplasmul asociat
Agenţi chimioterapici
Ciclofosfamidă Leucemie, cancer de vezică
Melfalan Leucemie
Busulfan Leucemie
Clorambucil Leucemie
Azot-mustar Leucemie
Procarbazină Leucemie
Etoposid Leucemie
Radium Sarcom osteogenic
Thorium Tumori hepatice
Iod radioactiv Cancer tiroidian
Hormoni:
Dietilstilbestrol - administrat prenatal Adenocarcinoame vaginale, seminoame
Androgeni Tumori hepatice
Estrogeni Carcinom endometrial
Alte medicamente şi substanţe chimice:
Tratament imunosupresiv Limfoame
Amine aromatice Cancer vezical
Fenacetină Cancer renal,vezical
Arseniacale anorganice Cancere cutanate
Fenitoină Limfoame
Cloramfenicol Leucemie
Fenil butazonă Leucemie
Fier administrat i.m. Sarcoame la locurile de injectare
Agenţii citostatici implicaţi mai frecvent în carcinogeneză sunt ciclofosfamida,
malfalanul, busulfanul, nitrogen-mustarul şi procarbazina.
Unele cancere se asociază cu infecţii specifice (Tabelul 3).

244
 Tabelul 3 Agenţi infecţioşi asociaţi cu tumori maligne la copil
Agentul infecţios Neoplasmul asociat
Virusul Epstein-Barr Limfomul african Burkitt, limfoepiteliom
Virusul hepatitei B Carcinom hepatocelular
Rtrovirusul limfotropic T uman (HTLV1) Leucemie cu celule T
Virusul imunodeficienţei umane (HIV) Limfoame non-Hodgkin, sarcom Kaposi,
limfom cerebral
Papovavirusuri Papilomatoza laringiană,
Condilomata acuminata
Cancere ale regiunii cervicale
Chlonorchis sinensis Cancer de tract biliar
Schistostoma haematobium Cancer vezical

Asocierea virusurilor Epstein-Barr cu bolile limfoproliferative, în special la pacienţii

cu sindroame de imunodeficienţă congenitală sau dobândită reprezintă una dintre dovezile de
cauzalitate virală ale cancerului la copil. Expunerea la virusul Epstein-Barr poate provoca
proliferarea necontrolată de limfocite B. Creşterea numărului de limfocite B creşte riscul
evenimentelor mutaţionale care pot conduce la un limfom monoclonal cu celule B. Date
epidemiologice, serologice şi moleculare argumentează legatura între acest virus ADN şi
carcinomul nazofaringian la copil. Antigenemia prelungită după hepatita B se asociază cu
apariţia carcinomului hepatocelular. Limfoamele non-Hodgkin şi sarcomul Kaposi au fost
primele malignităţi semnalate la copii cu sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA). În
ultimii ani, diversitatea afecţiunilor maligne apărute la această categorie de bolnavi cu risc
crescut pentru malignităţi a crescut, fiind raportate atât localizări rare ale unor limfoame
(cerebral, amigdalian, rinofaringian) cât şi tumori solide (sarcoame, hepatocarcinoame, etc).

3. GENETICA ŞI ONCOGENEZA
3.1.ONCOGENE ŞI GENE SUPRESOARE TUMORALE
Protooncogenele sunt gene celulare normale a căror produse proteice sunt implicate în
creşterea şi diferenţierea celulară. Mutaţiile somatice care afectează aceste gene sau
elementele lor reglatoare în ţesutul ţintă specific, le pot converti în oncogene. Exemplele
clasice de protooncogene implicate în cancere specifice copilului sunt: N-myc în
neuroblastom şi c-myc în limfomul Burkitt. Retrovirusurile au un rol cauzal cert într-un număr

245
mic de cancere ale copilului. Oncogenele virale transformă celulele-ţintă după încorporarea în
genomul acestora. Anumite virusuri dobândesc oncogne din genomul celulelor gazdă prin
transducţie. O singură oncogenă dobândită de celula-ţintă prin mutaţie sau infecţie virală nu
este suficientă pentru a converti celulele normale în celule maligne. Transformarea celulelor
normale în celule maligne şi formarea tumorii primare poate necesita un proces genetic
multiplu, interesând diferite clase de protooncogene sau alte gene mutante.
Termenul de antioncogene (gene supresoare tumorale) a fost introdus pentru a
descrie secvenţa ADN care restrânge şi limitează proliferarea celulară normală. Se pare că
antioncogenele funcţionează ca represori dominanţi ai cancerului. Pentru a permite
dezvoltarea tumorală este necesară pierderea sau inactivarea ambelor alele. Fuziunea
experimentală între celule normale şi canceroase a determinat supresia fenotipului neoplazic,
ceea ce sugerează că celulele maligne nu deţin material celular pentru menţinerea fenotipului
normal. Cancerele specifice copilului în care prezenţa genelor supresoare tumorale este cel
mai bine exemplificată sunt retinoblastomul şi tumora Wilms (nefroblastom). În
retinoblastom mutaţiile ablaţionale afectează două copii omologe ale unei singure gene (Rb),
care se găseşte pe banda q14 a cromozomului 13. Deleţia acestei regiuni cromozomiale se
asociază cu predispoziţie pentru retinoblastom. În mod similar deleţia 11p13 se asociază cu
predispoziţie pentru tumora Wilms. Leziuni genetice au fost descrise şi în unele cazuri de
osteosarcom (13q14), neuroblastom (1p32-pter), în tumori embrionare (11p15.5-pter) la
pacienţii cu sindrom Beckwith-Wiedemann.
Descoperirea mecanismelor moleculare prin care oncogenele sau genele supresoare
tumorale cauzează sau controlează cancerul va conduce cu mare probabilitate la elemente noi
de diagnostic, prognostic şi tratament.

3.2.CITOGENETICA ÎN CANCERELE COPILULUI

Translocaţiile cromozomiale specifice identificate în tipuri particulare de cancere şi-au
dovedit utilitatea în diagnosticul şi prognosticul unor cancere la copil. Tumorile maligne ale
copilului sunt dificil de definit citogenetic. Sunt semnalate unele anomalii citogenetice
caracteristice într-un număr din ce în ce mai mare de cancere la copil (Tabel 4).

246
Tabelul 4 Anomalii cariotipice caracteristice în tumori solide
Tipul tumoral Cariotip
Rabdomiosarcom t(2;13) (q35;q14)
Tumora Wilms t/del (11) (p13)
Sarcomul Ewing t(11;22)(q24;q12)
Melanomul malign t/del (1)(p12-p22),
t(1;19)(q12;p13), t/del (6q) /i (6p),
trisomie 7
Neuroblastom del (1) (p31-p32)
Retinoblastom del (13) (q14)/-13 i(6p)

Din punct de vedere genetic există 3 tipuri importante de anomalii cromozomiale

implicate în apariţia cancerelor la copil:
 Translocaţia consta în mutarea unui segment cromozomial de la un cromozom la
altul. Acestă modificare genetică este frecvent specifică unui tip tumoral.
 A doua modificare genetică importantă este câştigarea de material genetic specific
fie prin duplicarea unui cromozom (regiuni cromozomiale) sau prin amplificarea genică.
Amplificarea genică este un mecanism comun de activare a oncogenelor şi se asociază în
general cu o boală agresivă. Neuroblastomul este exemplul clasic de tumoră care prezintă
amplificare genică.
 Al treilea tip important de anomalie genetică întâlnită în tumorile solide ale
copilului consta în pierderea de material genetic (deleţia) de la nivelul unei benzi sau regiuni
cromozomiale specifice. Ablaţia ADN poate interesa pierderea genelor supresoare tumorale.
Deleţia cromozomului 1 este frecvent întâlnită în aceste tumori.

4. DIAGNOSTICUL TUMORILOR MALIGNE LA COPIL

4.1. Principii de diagnostic
Ca şi în oncologia adultului o problemă fundamentală care se ridică în faţa
clinicianului este precocitatea diagnosticului, condiţie indispensabilă unui tratament complex
şi multidisciplinar cu viză curativă. Diagnosticul precoce în cancerele copilului este frecevent
ratat datorită simptomatologiei de prezentare la medic foarte asemănătoare cu afecţiuni
comune ale copilului. Suspiciunea unei afecţiuni maligne implică determinarea naturii
cancerului şi gradului de extensie al bolii. Este recomandabil ca detectarea eventualelor

247
metastaze la distaţă să se facă înaintea deciziei de intervenţie chirurgicală. În fazele de boală
metastazată frecvent sunt situaţii în care diagnosticul pozitiv este precizat prin proceduri mai
puţin invazive (cum ar fi aspiratul medular). În unele tumori solide prelevarea unor biopsii
adecvate din ţesuturile tumorale permite stabilirea subtipului de cancer, ceea ce are implicaţii
decisive în decizia terapeutică specifică. În cazuri rare practicarea unei biopsii poate fi
periculoasă, dar localizarea tumorii asociată cu prezenţa unor markeri serici şi/sau urinari
patognomici (neuroblastom, nefroblastom) permit stabilirea diagnosticului preoperator.
Diagnosticul histopatologic de cancer trebuie stabilit de un antomopatolog cu
experienţă în cancerele copilului. Tumorile cu celule mici rotunde (neuroblastomul,
rabdomiosarcomul, sarcomul Ewing, tumorile primitive neuroectodermale-PNET,
limfoamele) sunt dificil de diagnosticat exclusiv macro şi microscopic. Diagnosticul
diferenţial al acestor tumori implică şi alte tehinici diagnostice cum sunt: microscopie
electronică, imunohistochimie, examen citogenetic, alte tehinici de laborator.
Stadializarea tumorilor solide implică manevre chirurgicale şi metode imagistice de
diagnostic. Determinarea gradului de extensie al bolii este important pentru stabilirea
prognosticului şi planului de tratament. În general, stadiile I de boală indică o rezecabilitate
completă a tumorii, stadiile II implică o tumoră rezidulă microscopică, în stadiile III tumora
este mare, nerezecabilă iar în stadiile IV tumora se asociază cu diseminare metastatică la
distanţă.
Ca în orice alt domeniu de patologie şi în oncologia pediatrică cele trei categorii de
argumente ale diagnosticului pozitiv sunt: datele de anamneză, examenul clinic, investigaţiile
paraclinice şi de laborator. Argumentele care sugerează şi susţin diagnosticul de boală
malignă trebuiesc confirmate prin examen anatomopatologic.
4. 2. Particularităţi de diagnostic în cancerele copilului
 Anamneza are o importanţă deosebită în conturarea suspiciunii de cancer la un copil.
Istoricul bolii este primul pas în procesul de stabilire a diagnosticului.
Simptomatologia iniţială reprezintă cheia diagnosticului pozitiv în multe boli maligne.
Principalele modalităţi de debut ale cancerului la copil sunt următoarele:
a- Debut prin apariţia unei formaţiuni tumorale. În general prezenţa unei formaţiuni
tumorale trebuie să alerteze rapid medicul deoarece doar un număr limitat de formaţiuni
tumorale pot fi considerate benigne numai pe baza localizării şi aspectului clinic. Dintre
acestea menţionăm: hemangioamele, chistele de tract tireoglos, chistele dermoide, hiperplazia
mamară prepubertară, limfangioamele.

248
 b- Debut prin semne şi simptome legate direct de perezenţa tumorii. Pot fi prezente:
sângerări gastrointestinale, semne neurologice (în tumorile cerebrale), hematurie (în tumora
Wilms sau rabdomiosarcomul vezical), semne de obstrucţie a tractelor digestiv, excretor,
respirator.
c- Debut prin semne şi simptome nelegate direct de tumoră. Din nefericire unele
cancere pot debuta prin simptomatologie nespecifică, heterogenă, care nu oferă indicii asupra
naturii sau sediului tumorii. Dintre aceste semne/simptome menţionăm: scădere ponderală,
diaree, subfebrilitate, simptomatologie reumatoidă, opsoclonii, etc. Aceşti bolnavi trebuiesc
urmăriţi şi investigaţi minuţios până la "deconspirarea" bolii cauzale.
Antecedetele heredo-colaterale (AHC), pot evidenţia prezenţa unor cancere familiale,
malignităţi la alţi membri ai familiei, ceea ce susţine diagnosticul suspicionat.
Dintre antecedentele personale patologice (APP), trebuiesc menţionate malformaţiile
congenitale, fiind cunoscut faptul că o serie de malignităţi se asociază cu malformaţii
congenitale oarecum caracteristice (ex.: criptorhidie - cancer testicular). De asemenea, este
important dacă copilul face parte din categoriile cu risc crescut de a face cancere (Tabelul 1).
Copiii care au suferit de un cancer, vindecat în prezent, au risc crescut de a dezvolta un al
doilea cancer.
 Examenul clinic
Principalele elemente care rezultă din examenul clinic, orientând diagnosticul către o
boală malignă sunt: prezenţa unei formaţiuni tumorale vizibile sau palpabile, adenomegalie,
hepatosplenomegalie, sindrom hemoragipar, semne neurologice (de focar sau de hipertensiune
intracraniană), paloare, astenie, dureri osoase. Cel puţin 85% dintre cancerele copilului
asociază semne şi simptome din categoriile menţionate mai sus.

5. SEMNE ŞI SIMPTOME DE CANCER LA COPIL

Cefaleea este unul dintre simptomele relativ rare în practica pediatrică. Dintre cele
mai frecvente cauze de dureri de cap la copil menţionăm anomaliile vederii, viciile de
refracţie (miopie, hipermetropie, astigmatism). Examenul oftalmologic precizează rapid cauza
cefaleei în aceste cazuri şi corectarea defectului de vedere face să dispară şi simptomatologia.
Este important de evaluat cauza tumorală, deoarece tumorile cerebrale sunt cele mai
frecvente tumori solide la copil. Cefaleea apare frecvent în cadrul sindromului de
hipertensiune intracraniană (secundar obstrucţiei tumorale a circulaţiei LCR), în procent de
45% din cazuri în tumorile supratentoriale şi 65% din cazuri în tumorile infratentoriale.
Metodele moderne de diagnostic prin tomografie computerizată sau rezonanţă magnetică,

249
metode neinvazive, pot confirma rapid cauza tumorală a cefaleei. În 95% din cazuri pacienţii
cu tumori cerebrale care prezintă cefalee, prezintă şi alte semne neurologice, care pot fi
detectate la un examen neurologic atent şi competent. În tumorile cerebrale cefaleea are
următoarele caracteristici: recurenţa matinală, intensitate mare, care trezeşte copilul din somn,
calmare parţială sau completă după vărsături.
Adenopatia. Adenomegaliile sunt frecvente la copil. Apar mai frecvent în afecţiuni
benigne, dar pot fi prezente şi în tumorile maligne metastazate ganglionar sau hemopatii
maligne (boli de sistem). Un ganglion este considerat patologic dacă diametrul cel mai mare
este de peste 10 mm. Excepţie fac ganglionii epitrohleeni (diametrul limită 5 mm) şi
ganglionii inghinali (diametrul limită 15 mm). Prezenţa unor ganglioni, indiferent de
dimensiuni în regiunile auriculară posterioară şi supraclaviculară reprezintă o stare patologică.
În primul rând trebuie stabilit dacă adenopatia este generalizată sau izolată. Asocierea între
adenopatii generalizate şi hepatosplenomegalie sugerează o hemopatie malignă (leucemie,
limfom).
Dificultăţi de diagnostic sunt legate de adenopatiile localizate, în special cele plasate
în regiunea capului şi gâtului. Cauza cea mai frecventă a acestor adenopatii este cea
infecţioasă (cauze virale, bacteriene, parazitare). În cazul adenopatiilor cronice, localizate în
regiunea capului şi gâtului, malignitatea reprezintă cea mai probabilă variantă de diagnostic.
Cu toate că este imposibil de generalizat, adenopatiile tumorale maligne au următoarele
caracteristici clinice: sunt dure, ferme, elastice, uneori fixate la planurile profunde, uneori cu
aspect de "nuci în sac" (limfoame) şi la examinări succesive se constată creşterea în
dimensiuni. Malignităţile care reprezintă cauzele cele mai frecvente de adenopatii în regiunea
capului şi gâtului la copil sunt limfoamele Hodgkin şi non-Hodgkin. La copiii sub 6 ani
neuroblastomul şi rabdomiosarcomul sunt mai frecvente decât limfoamele, adenopatiile fiind
mai frecvent metastaze ganglionare în cadrul unor tumori solide din vecinătate. În general,
dacă un ganglion creşte în dimensiuni, după înlăturarea suspiciunii de etiologie infecţioasă sau
inflamatorie, acesta trebuie biopsiat.
Necesitatea practicării unei biopsii ganglionare este sugerată de următoarele
circumstanţe clinice:
- adenomegalie care se menţine sau creşte în dimensiuni 10-12 săptămâni
- asociere cu febră de etiologie neprecizată
- scădere ponderală sau hepatosplenomegalie
- orice adenomegalie asociată cu anomalii radiologice ale mediastinului.

250
 Cu ocazia biopsiei se vor trimite fragmente din ganglion şi pentru analiza
cromozomială şi diagnostic imunohistochimic. Se va congela rapid material bioptic pentru a fi
disponibil unor eventuale teste ulterioare.
Durerea osoasă poate fi inclusă în simptomatologia de debut a cancerelor osoase şi în
leucemii. Apare frecvent în două malignităţi osoase frecvente la adolescent şi adultul tânăr,
sarcomul osteogenic şi sarcomul Ewing. Durerea se asociază cancerelor osoase la debut în
procente de 80-90% din cazuri. Caracteristicile durerii în aceste circumstanţe sunt:
intermitenţa la început, creşte în intensitate cu timpul, poate ceda pentru scurt timp la
antalgice uzuale şi antiinflamatorii (ceea ce poate induce în eroare pacientul şi medicul). În
sarcomul Ewing, durerea poate dispare spontan săptămâni sau luni. În cancerele osoase
avansate, durerea este însoţită de prezenţa tumorii, impotenţă funcţională şi uneori de
fenomene inflamatorii (ceea ce impune diagnosticul diferenţial cu celulita, artrita, reacţia
posttraumatică sau osteomielita). O radiografie de calitate a oaselor şi ţesuturilor moi este
extrem de utilă în formularea unui diagnostic prezumtiv. Biopsia şi examenul histopatologic
sunt indispensabile în precizarea diagnosticului de malignitate şi tip histologic.
Durerea osoasă sub forma unei artrite poate apare la debutul unei leucemii acute.
Artrita leucemică poate fi confundată cu diverse afecţiuni reumatice. Ea este prezentă în 30%
din cazurile de leucemii acute limfoblastice. Prezenţa concomitentă a anemiei, leucopeniei,
absenţa unor aspecte radiologice concludente, obligă la efectuarea unei medulograme, care de
cele mai multe ori precizează diagnosticul.
Durerea osoasă de etiologie malignă poate apare şi în metastazele osoase, cazuri în
care sunt prezente semne şi simptome ale cancerului primar care a metastazat osos. Tumorile
care metastazează osos cel mai frecvent la copil sunt: neuroblastomul, rabdomiosarcomul,
retinoblastomul, nefroblastomul.
Tumorile abdominale. Orice tumoră abdominală la copil trebuie considerată potenţial
malignă. Jumătate din tumorile abdominale se formează la nivelul rinichiului. Dintre tumorile
urologice 40% sunt reprezentate de tumora Wilms. Dintre tumorile de altă origine decât
renală, 60% sunt tumori retroperitoneale. Între 6 luni şi 11 ani cele mai frecvente tumori
abdominale sunt neuroblastomul şi tumora Wilms. La copiii de vârstă mai mare, o tumoră
abdominală apare mai frecvent în cadrul unui limfom abdominal sau a unei leucemii cu
interesare hepatosplenică.
Examenul clinic trebuie să ţină seama de faptul că o serie de structuri anatomice pot fi
palpabile la copil: splina, rinichii, aorta abdominală, colonul sigmoid, coloana vertebrală.

251
Există câteva caracteristici clinice, destul de greu de evidenţiat când copilul este foarte mic,
care orientează diagnosticul către o tumoră intra sau retroperitoneală.
Tumorile intraperitoneale se pot mişca sub apăsare manuală sau îşi schimbă poziţia
odată cu schimbarea poziţiei pacientului. Tumorile retroperitoneale sunt fixate, se palpează
profund, au contact lombar, nu-şi modifică poziţia în funcţie de respiraţia bolnavului. La
copil, palparea abdomenului combinată cu tactul rectal permite o evaluare mai bună a
tumorilor retroperitoneale comparativ cu adultul. Examenul clinic prin această tehnică
evidenţiază în tumora Wilms o tumoră abdominală cu contur relativ regulat, mobilă, care nu
depăşeşte linia mediană. Neuroblastomul abdominal, spre deosebire de nefroblastom (tumora
Wilms), are consistenţă amorfă, nodulară, este fixat la ţesuturile din jur şi poate depăşi linia
mediană. Odată localizată şi confirmată o tumoră abdominală, se va evita ulterior palparea
abdomenului, deoarece orice presiune abdominală creşte riscul diseminării sau emboliei
tumorale în vasele emergente sau poate determina rupturi ale tumorii.
După efectuarea examenului fizic complet se va recurge la examene paraclinice şi de
laborator, pentru precizarea diagnosticului. Investigaţiile imagistice sunt deosebit de
importante: ecografie, radiografie abdominală simplă, urografie intravenoasă, tomografie
computerizată. Trebuie menţionat că, urografia este o investigaţie simplă, extrem de utilă în
oncologia pediatrică. Ea poate diferenţia cele două tumori retroperitoneale frecvent întâlnite la
copil: neuroblastomul şi nefroblastomul. Modificările urografice în tumora Wilms constau în
nefromegalie cu dezorganizarea şi distorsionarea sistemului pielocaliceal. În neuroblastom,
tumora fiind extrarenală (frecvent cu origine suprarenală), aspectul urografic este de rinichi
deplasat inferior şi lateral sau anterior, dar fără structura dezorganizată. Urografia poate oferi
indirect date preţioase legate şi de tumori vezicale (sarcom botrioid) şi tumori ovariene.
Semne radiologice comune în tumorile pelviabdominale (rare la copil) sunt aspectele
urografice de hidronefroză şi obstrucţie urterală în zona pelvină. În funcţie de caz se poate
recurge şi la alte metode de investigare. Diagnosticul anatomopatologic este în toate cazurile
obligatoriu. Materialul bioptic se obţine, în funcţie de caz, prin puncţie aspirativă ghidată
computer-tomografic, laparotomie exploratorie sau cu ocazia exciziei tumorale în totalitate.
Tumorile mediastinale. O serie de tumori benigne şi maligne îşi au sediul în torace,
mediastinul fiind una dintre localizările cele mai frecvente. Localizarea tumorii într-unul
dintre compartimenele mediastinului (anterior, mijlociu şi inferior) orientează investigaţiile şi
diagnosticul.
În mediastinul anterior, cele mai frecvente tumori întâlnite sunt tumorile limfoide,
chistele bronhogenice, anevrismele, lipoamele, tumorile tiroidiene.

252
 În mediastinul mijlociu pot avea sediul adenopatii, angioame, chiste pericardice,
tumori esofagiene, hernii hiatale.
În mediastinul posterior cele mai frecvente tumori sunt tumorile neurogene, care
reprezintă 20% dintre tumorile primitive mediastinale. Tumorile cu acest sediu sunt de obicei
neuroblastome, neurofibrome, ganglioneuroblastome, feocromocitome.
Bolnavii cu tumori mediastinale pot fi asimptomatici sau pot prezenta o
simptomatologie secundară compresiunii sau invaziei organelor vecine tumorii: tuse, stridor,
hemoptizie, sindrom de venă cavă superioară, sindrom de compresiune recurenţială, etc. De
multe ori tumora este descoperită întâmplător, cu ocazia unui examen de rutină al toracelui
(inclusiv radiologic). Tomografiile, tranzitul baritat, radioscopia, tomografia computerizată,
imagistica prin rezonanţă magnetică ajută la localizarea exactă a tumorii. După eliminarea
prin diagnostic diferenţial a cauzelor infecţioase care pot provoca adenopatii sau tumori
mediastinale, dacă investigaţiile hematologice nu evidenţiază o hemopatie malignă cu afectare
mediastinală, se va recurge la proceduri invazive de diagnostic (mediastinotomie,
toracotomie, biopsie deschisă).
Pancitopenia. Leucocitoza.
Anemia, leucopenia şi trombopenia, singure sau asociate, apar frecvent la debutul
leucemiilor acute, atât în formele limfoblastice cât şi în formele mieloblastice. Iniţial
pancitopenia se datorează înlocuirii măduvei hematoformatoare normale cu celule maligne.
Anemia asociată malignităţilor este o afecţiune cronică. Anemia cronică autoimună a
fost raportată mai frecvent în asociere cu limfoamele.
Leucopenia apare rar în bolile maligne extramedulare, excepţie făcând situaţiile de
invazie medulară cu celule maligne (metastaze medulare) din neuroblastom, sarcom Ewing
sau retinoblastom.
Trombocitopenia apare de asemenea rar în afecţiunile maligne. Poate fi prezentă în
limfomul Hodgkin când se asociază purpura trombocitară şi în sindromul de coagulare
intravasculară diseminată care poate apare în rabdomiosarcomul gigant şi neuroblastom.
Leucocitoza este frecvent întâlnită în leucemiile copilului. Dintre leucemiile acute
limfoblastice 45% din cazuri au la debut un număr de peste 10000 leucocite /dl şi 10% din
cazuri peste 100000 leucocite/dl. Majoritatea cazurilor de leucocitoză apar în infecţii. Reacţia
leucemoidă (sub 50000/dl) poate apare în infecţiile stafilococice, meningococice. Reacţia
limfoidă leucemoidă poate apare în limfocitozele infecţioase din rujeolă, varicelă, infecţii cu
adenovirusuri. Leucocitoza cu eozinofilie poate apare în parazitoze (larva migrans),
periarterita nodoasă, alergii, reacţii de hipersensibilizare. Evaluarea atentă a unor cauze

253
infecţioase este de importanţă majoră în cazul unui bolnav cu valori anormale ale
hemogramei. Examenul măduvei osoase prin medulogramă şi biopsie medulară este cel mai
important mijloc de a preciza cauza anomaliilor hematologice.
Indicaţiile medulogramei sunt următoarele:
 prezenţa de celule blastice, anormale pe frotiul de sânge periferic
 depresia semnificativă a uneia sau mai multor linii celulare
 asocierea cu hepatosplenomegalie sau adenopatii
 absenţa unei cauze infecţioase demonstrabile
Pentru determinarea morfologiei şi celularităţii medulare sunt necesare atât aspiratul
medular cât şi biopsia medulară.

6. PRINCIPII DE TRATAMENT ÎN CANCERELE COPILULUI

Tratamentul modern al cancerului la copil necesită colaborarea în echipă a mai multor
specialişti: medici de diferite specialităţi (oncopediatru, chirurg, radioterapeut,
anatomopatolog, etc.), asistente, psihiatri, psihologi, asistenţi sociali, profesori, dieticieni.
Majoritatea copiilor cu cancer sunt trataţi conform protocoalelor care s-au dovedit (prin
cercetare clinică) a fi cele mai eficiente până la acea dată, astfel fiind posibilă şi colectarea
sistematică a datelor care conduc la perfecţionarea tratamentului.
Programele de tratament conţin variate combinaţii citostatice, intervenţii chirurgicale,
tratament radiologic şi terapie biologică, asociate şi individualizate în funcţie de stadiul bolii
şi factorii de prognostic.
Chirurgia, cea mai veche formă de tratament oncologic poate fi curativă doar în unele
cazuri de tumori localizate, puţin agresive. Tratamentul exclusiv chirurgical se poate aplica în
cazul neuroblastomului complet rezecabil la sugar, nefroblastomul localizat în interiorul unui
rinichi sau într-un hepatom mic localizat doar într-un singur lob hepatic.
Tratamentul radiologic este extrem de util în tumorile localizate, nerezecabile, care
tind să se extindă prin contiguitate, dacă acestea sunt radiosensibile. Un exmplu în acest sens
îl constituie limfomul Hodgkin.
Chimioterapia citostatică este o componentă de bază a tratamentului complex
multimodal în cancerele copilului. Tratamentele citostatice de primă linie includ combinaţii
agresive, administrate precoce, care rotează câteva droguri eficiente, fără rezistenţă
încrucişată sau droguri pereche, în doze maxime permise pentru a creşte fracţia de distrugere a
celulelor maligne înainte de a apare rezistenţa încrucişată la drog. Modalităţile de tratament s-
au îmbunătăţit prin cercetare continuă. Administrarea citostaticelor în perfuzii prelungite a

254
crescut eficienţa methotrexatului şi citarabinei şi au scăzut toxicitatea antraciclinelor şi
cisplatinului. Cateterele şi sistemele de acces intravenos au îmbunătăţit mult modalitatea de
administrare a tratamentelor citostatice moderne. Chimioterapia policitostatică alege droguri
din cele mai multe clase de agenţi terapeutici: agenţi alchilanţi, antimetaboliţi, antibiotice,
alcaloizi din plante şi hormoni. S-au descoperit noi agenţi terapeutici cu acţiune potenţial
antitumorală.
Transplantul de celule stem asociat cu terapie citostatică în doze mari în cancerele
avansate, refractare la tratament reprezintă un succes terapeutic, dar este încă prea devreme
pentru a evalua impactul asupra supravieţuirii copiiilor cu tumori maligne. Această modalitate
terapeutică se asociază încă cu o rată crescută de mortalitate şi morbiditate. Boala grefă-
contra-gazdă, pneumopatiile interstiţiale şi infecţiile grave sunt complicaţii importante care
însoţesc transplantul medular.
Metoda de transplat medular alogenic se practică cu maduvă de la un donor aproape
perfect compatibil HLA, care poate fi un membru al familiei sau o persoană neinrudită. O altă
modalitate de transplant medular este cel care foloseşte măduva autologă. După ce este
recoltată măduva pacientului, se practică chimioterapie în doze mari şi tratament radiologic
supraletal pentru ablaţia tumorii. Măduva osoasă păstrată este reinfuzată pentru a repopula
ţesutul medular. Transplantul autolog a fost utilizat la copii, cu rezultate bune.
În cancerele copilului sunt utilizaţi şi factori modificatori ai răspunsului biologic, cum
sunt: anticorpi monoclonali, interferoni, interleuchine şi factori de stimulare ai coloniilor de
granulocite. Interleuchina 2 a crescut răspunsul imun antitumoral al gazdei şi a determinat
regresia tumorală la unii pacienţi cu cancere refractare. Factorii stimulatori ai coloniilor
granulocitare şi granulocito-macrofagice pot determina refacerea medulară rapidă după
tratament citostatic agresiv. Hormonii permit pacienţilor să tolereze mai bine chimioterapia şi
îmbunătăţesc răspunsul la tratament.

Tratamentul suportiv al copilului cu cancer este necesar în complicaţii care apar

datorită bolii sau datorită tratamentului oncologic. În malignităţile limfoide cu tumori
voluminoase este necesar un tratament susţinut pentru corectarea tulburărilor metabolice
severe care apar: hiperuricemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia, hiperkaliemia şi acidoza
metabolică cu acid lactic. Frecvent, supresia medulară care apare după chimoterapie, necesită
administrarea de preparate de sânge. La pacienţii imunosupresaţi, pentru prevenţia bolii grefă-
contra-gazdă sunt recomandate preparate de sânge iradiate. La copilul neutropenic febril sunt
necesare antibiotice cu spectru larg (eventual în combinaţii). Datorită imunosupresiei

255
generalizate, aceşti pacienţi sunt expuşi în egală măsură infecţiilor virale şi fungice care apar
mai frecvent în neutropenii prelungite tratate şi antibiotic.
O atenţie deosebită trebuie acordată unei nutriţii potrivite, controlului adecvat al
durerii şi tratamentului emezei induse de citostatice.
Trebuie avut în vedere impactul bolii asupra psihicului pacientului şi familiei sale.
Asistenţa medicală şi psihologică a adolescentului cu cancer este dificilă datorită
modificărilor psihice şi limitării activităţilor zilnice după tratamentul malignităţii. Atitudinea
faţă de copil şi părinţii acestuia trebuie să fie sinceră, pozitivă şi de ajutorare. De câte ori este
posibil copilul trebuie să rămână în şcoală, cu colegii de clasă.
Din păcate tratamentele oncologice pot determina şi sechele importante la distanţă
cum sunt: deficienţe hormonale, disfuncţii neurologice, ciroză hepatică, fibroză pulmonară,
cardiomiopatie, disfuncţie renală, alterări ale văzului şi auzului. Un al doilea cancer poate
apare după 10-15 ani.
În figurile următoare prezentăm câteva imagini radiologice şi clinice de tumori la
copil:

Figura 1 Figura 2 a

256
Figura 2 b Figura 2 c

Figura 2 d Figura 3 a

257
Figura 3 b Figura 3 c

Figura 4 Figura 5 a

258
Figura 5 b, c

Figura 6 a Figura 6 b

259
Legenda:
Figura 1. Tumoră mediastinală asimptomatică, la debutul unui limfom Hodgkin
Figura 2.Aspecte radiologice de sarcom Ewing la nivelul tibiei (2a, 2b) şi femurului (2c, 2d).
Figura 3. Aspecte radiologice de osteosarcom cu localizare la nivelul femurului (3a, 3b) şi
tibiei (3c)
Figura 4. Tumoră mediastinală gigantă cu sindrom de compresiune mediastinală manifest
prin, dispnee moderată şi tuse, facies vultuos (limfom non-Hodgkin limfoblastic tip T, stadiul
IV)
Figura 5 (a, b, c). Leucocoria – semn de debut în retinoblastom
Figura 6 (a, b). Retinoblastom bilateral cu invazia structurilor anatomice învecinate, inclusiv
pleoapa.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ:
1. Knudson AG: Hereditary cancer, oncogens, and antioncogenes. Cancer Res 45:1437, 1985
2. Li FP: Cancer families: Human models of susceptibility to neoplasis. Cancer Res 48:5381,
1988
3. International Agency for Research on Cancer. Parkin DM, Stiller CA, Draper GJ, et al
(eds): International incidence of Childhood Cancer, IARC Scientific Publication No. 87.
Lyon, IARC Scientific Publication, 1988
4. National Cancer Institute. Ries LA, Hankey BF, Miller BA, et al (eds): Cancer Statistics
Review 1973-88, NIH Publication No. 91-2879. Bethesda, 1991
5. Tucker MA, Meadows AT, Boice JD, et al: Cancer risks following treatment of childhood
cancer. In Boice JD, Fraumeni JF (eds): Radiation Carcinogenesis: Epidemiology and
Biological Signficance, p 211. New York, Raven Press, 1984
6. Li FP, Jamison DS, Meadows AT: Quantitative estimates of avoidable risks of cancer in
the United States today. J Natl Cancer Inst 66:1191-1308, 1981
7. Mulvihill JJ: Egocentric origins of cancer in the young: Environmental and genetic
determinants. In Levine AS (ed): Cancer in the Young, pp 13-27. New York, Masson,
1982
8. Mulvihill JJ, Camenni-Otero D, Schechter AN: Medical Genetics: 1990. Bethesda,
Foundation for Advanced Education in the Sciences, 1990
9. Miller RW: Relation between cancer and congenital malformations: The value of small
series, with a note on pineal tumors in native and migrant Japanese. Isr J Med Sci 7:1461-
1464, 1971

260
10. Mulvihill JJ: Clinical observations of ecogenetics in human cancer. Ann Intern Med
92:808-813, 1980
11. Greenberg RS, Shuster JL Jr: Epidemiology of cancer in children. Epidemiol Rev 7:22-48,
1985
12. Li FP: Cancers in children. In Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr (eds): Cancer Epidemiology
and Prevention, pp 1012-1024. Philadelphia, WB Saunders, 1982
13. Walterhouse DO, Meadows AT: Late affects of childhood cancer therapy. In Plowman
PN, McElwain TJ, Meadows AT (eds): Complications of Cancer Management, pp 95-113.
Oxford, Butterworth/Heinemann, 1991
14. Neel JV: Update on the genetic effects of ionizing radiation, JAMA 266:698-701, 1991
15. Upton AC, Albert RE, Bums FJ, Shore RE (eds): Radiation Carcinogenesis. New York,
Elsevier, 1986
16. Miller RW, Boice JD Jr: Radiogenic cancer after prenatal or childhood exposure. In Upton
AC, Albert RE, Burns FJ, Shore RE (eds): Radiation Carcinogenesis, pp 379-386. New
York, Elsevier, 1986
17. Fraumeni JF Jr: Clinical patterns of familial cancer. In Mulvihill JJ, Miller RW, Fraumeni
JF Jr (eds): Genetics of humans cancer, pp 223-231. New York, Raven Press, 1977
18. Murphree A, Benedict W: Retinoblastoma: Clues to human oncogenesis. Science
223:1028-1033, 1984
19. Turc-Carel C, Philip I, Berger MP, et al: Chromosome study of Ewing’s sarcoma (ES) cell
lines: Concistency of a reciprocal translocation t(11;22) (q24;q12). Cancer Genet
Cytogenet 12:1-19, 1984
20. Turc-Carel C, Lizard-Nacol S, Justrabo E, et al: Consistent chromosomal translocation in
alveolar rhabdomyosarcoma. Cancer Genet Cytogenet 19:361-362, 1986
21. Smith S, Reeves BR, Wong L, Fisher C: A consistent chromosome translocation in
synovial sarcoma. Cancer Genet Cytogenet 26:179-180, 1987
22. Griffin CA, Hawkins AL, Packer RJ, et al: Chromosome abnormalities in pediatric brain
tumors. Cancer Res 48:175-180, 1988
23. Bigner SH, Mark J: Chromosome and chromosomal progression of human gliomas in
vivo, in vitro, and in athymic nude mice. Prog Exp Tumor Res 27:67-82, 1984
24. Biger SH, Mark J, Friedman HS, et al: Structural chromosomal abnormalities in human
medulloblastoma. Cancer Genet Cytogenet 30:91-101, 1988
25. Testa JR: Chromosome translocation in human cancer. Cell Growth Differentiation 1:97-
101, 1990

261
26. Bithell JF, Steward AM: Prenatal irradiation and childhood malignancy: A review of
British data from the Oxford survey. Br J Cancer 31:271-287, 1975
27. Barrett A: Germ cell tumors. In voute PA, Barrett A, Bloom HJG, et al (eds): Cancer in
Children, pp 185-196. Berlin, Springer-Verlag, 1986
28. Nellhaus G: Brain tumors in childhood. Pediatr Ann 2:18-38, 1974
29. Honig PJ, Charney EB: Children with brain tumor headches. Am J Dis Child 136:121-
124, 1982
30. Lascari AD: Hematological Manifestations of Childhood Diseases. New York, Thieme-
Stratton, 1984
31. Brower RJ, Kiesewetter WB: Mediastinal masses in infants and children. Arch Surg
112:1003-1009, 1977
32. Pritchard DJ, Dahlin DC, Dauphine, RT, et al: Ewing’s sarcoma. J Bone Joint Surg
57A:10-16, 1975
33. McKenna BJ, Schwinn CD, Soong KY, et al: Sarcoma of the osteogenic series: Analysis
of 552 cases. J Bone Joint Surg 48A:1-26, 1966

262
 TRATAMENTUL PALIATIV ÎN CANCER
Prof. Dr. Rodica Anghel, Dr. Laurenţia Minea

Îngrijirea paliativă ar putea fi considerată una din cele mai vechi forme de îngrijire
medicală, luând în calcul faptul că secole de-a rândul mijloacele terapeutice existente
permiteau în foarte puţine cazuri un tratament etiologic şi se axau în principal pe “alinarea
suferinţei”. A urmat o perioadă de efervescenţă şi dezvoltare accentuată a tratamentelor
etiologice, pentru ca în anii 60 să fie recunoscută oficial disciplina de îngrijiri paliative, care
readuce în atenţie latura psiho-emoţională şi spirituală pe lângă aspectele fizice, ca parte
integrantă a tratamentului.
Conform definiţiei OMS îngrijirea paliativă este “îngrijirea activă şi totală a
pacienţilor a căror boală nu mai răspunde la tratament curativ. Contolul durerii şi al
simptomelor, asistenţa psihologică, socială şi spirituală sunt esenţiale. Scopul îngrijirii
paliative este asigurarea calităţii vieţii pacientului şi familiei acestuia.”
Îngrijirea a fost iniţial destinată bolnavilor cu cancer în faze avansate, cu incidenţa în
permanentă creştere la noi şi în lume. Îngrijirea paliativă a modificat percepţia asupra bolii şi
a făcut ca lumea medicală să accepte efortul de a transforma ultima parte a vieţii bolnavului
într-o perioadă trăită în demnitate şi confort. Ulterior îngrijirile paliative au început să se
adreseze şi altor tipuri de boli cronice care prezintă în anumite faze simptome necontrolabile
cu tratament etiologic: unele boli neurologice, SIDA, insuficienţe de organ, geriatrie, etc. În
pediatrie îngrijirea paliativă are particularităţile ei şi ca patologie şi ca metode de abordare şi
se adresează copiilor cu cancer, malformaţii congenitale, distrofii neuromusculare progresive,
insuficienţe de organ, SIDA, fibroză chistică, etc.
Pe măsură ce boala avansează, chiar dacă tratamentele curative nu mai sunt indicate
sau eficiente, personalul medical şi familia sunt datori să facă apel la toate metodele adecvate
disponibile pentru alinarea suferinţei fizice, psihice şi spirituale. În aceste faze avansate
îngrijirea paliativă devine indispensabilă şi se concentrează asupra înlăturării durerii,
îmbunătăţirii calităţii vieţii bolnavului terminal şi asupra suportului acordat familiei înainte şi
după decesul celui drag.

263
 ÎNTREBĂRI
 Îngrijirea paliativă se identifică cu îngrijirea hospice? – NU
 Îngrijirea paliativă se referă la îngrijirea tuturor bolnavilor cronici? – NU
 Îngrijirea paliativă este îngrijirea persoanelor vârstnice? – NU
 Îngrijirea paliativă se adresează tuturor bolnavilor incurabili? – NU
 Îngrijirea paliativă este îngrijire terminală? – NU
 Îngrijirea paliativă trebuie privită ca fiind distinctă şi aparte de practica medicală generală
clasică? – NU
 Îngrijirea paliativă este un tip de îngrijire demodat? – NU
 Îngrijirea paliativă este ultima resursă atunci când nu mai e nimic de făcut? – NU
 Îngrijirea paliativă include suicidul asistat şi eutanasia? – NU
PRINCIPII ALE ÎNGRIJIRILOR PALIATIVE
 Tratamentul paliativ trebuie început cât mai devreme; acesta cuprinde atitudini (empatie,
compasiune, înţelegere, dăruire, respect) şi îngrijiri (terapie şi investigaţii adecvate)
 Pacientul se află în centrul atenţiei – arătând respect individual pentru fiecare pacient,
respectând consideraţii culturale, etnice, cu respectarea dorinţei pacientului, asigurând
îngrijirea pe cât posibil acolo unde bolnavul îşi doreşte
 Calitatea vieţii – exprimată ca satisfacţia subiectivă resimţită sau exprimată de individ –
sau echilibru între aşteptări şi realitate reprezintă principalul obiectiv al îngrijirilor
 Familia este privită ca unitate de îngrijire – familia are nevoie de asemenea de asistenţă
 Trebuie să existe un parteneriat în îngrijire, bazat în primul rând pe comunicare
 Îngrijirea trebuie să fie interdisciplinară, consecventă, coordonată, continuă
Echipa de îngrijiri palliative este formată din:
 Pacient şi familia acestuia
 Medic
 Asistent medical
 Infirmieră/îngrijitor de domiciliu
 Asistent social
 Psiholog, Fizioterapeut, Terapist ocupaţional, Terapist prin joc
 Preot
 Dietetician
 Farmacist
 Voluntari

264
 ÎNGRIJIREA PALIATIVA ÎN ROMÂNIA
În România gradul de asistare şi respectiv calitatea vieţii bolnavilor incurabili în faza
avansată sau terminală sunt încă nesatisfăcătoare. Aplicarea recomandărilor OMS privind
introducerea în sistemele naţionale de sănătate publică a îngrijirilor paliative şi a metodelor
moderne de control al durerii în cancer ar avea un impact considerabil asupra calităţii vieţii
bolnavilor terminali.
Primul serviciu de îngrijiri paliative s-a înfiinţat la Braşov în 1992. În prezent există în
Romania mai multe centre de îngrijiri paliative.
Legislaţia medicală nu conferă încă îngrijirii paliative un statut legal de sine stătător,
termenii de hospice sau îngrijire paliativă neapărând în actele normative care reglementează
acordarea asistenţei medicale în România.
În anul 2000 paliaţia este recunoscută ca supraspecializare medicală, ulterior devenită
competenţă.
Din 1997 Fundaţia Hospice Casa Speranţei de la Braşov a început să organizeze
cursuri de îngrijiri paliative atât pentru medici cât şi pentru asistenţi medicali sau alte
categorii de personal implicate în această activitate. În prezent există deja personal medical
instruit şi capabil de a crea nuclee de îngrijiri paliative. Au apărut noi centre de studii care
instruiesc personal pentru îngrijiri paliative, sun îndrumarea centrului de perfecţionare a
personalului medical.
Se estimează că în România 90% din decesele prin cancer se produc la domiciliu;
dintre pacienţii cu cancer 15% primesc analgezie cu opioide, iar 50% au durerea necontrolată.
În condiţiile în care incidenţa cancerului este în creştere iar majoritatea cazurilor noi sunt
diagnosticate în stadii incurabile nevoia de îngrijiri paliative devine imperativă. Se vorbeşte
chiar de introducerea unui program naţional de îngrijiri paliative.

STANDARDE NAŢIONALE
Din dorinţa de a ameliora îngrijirea medicală oferită unei categorii de pacienţi încă
insuficient asistaţi, cei cu boli incurabile în stadii avansate, o echipă de specialişti români în
colaborare cu asociaţii de specialitate din SUA, Canada şi Marea Britanie au elaborat un set
de principii sau criterii care ar trebui îndeplinite de orice serviciu de îngrijiri paliative.
 Îngrijirea paliativă se acordă tuturor pacienţilor care, prin natura bolii lor, au nevoie de o
astfel de îngrijire. Pacientul şi familia acestuia reprezintă unitatea de îngrijire.

265
 Scopul serviciilor paliative este oferirea unei îngrijiri complexe, orientată spre nevoile
pacientului şi familiei, de către o echipă interdisciplinară. Serviciile de îngrijire paliativă sunt
acordate atât timp cât este nevoie şi se bazează pe o evaluare iniţială şi reevaluări periodice
sau de câte ori este necesar.
 Domeniul îngrijirilor paliative cuprinde o gamă largă de servicii (medicale,
psihologice/emoţionale, spirituale şi sociale) pentru pacienţii cu boli incurabile în stadii
avansate înainte şi după deces, precum şi pentru familiile acestora.
 Serviciile medicale se asigură de către un medic calificat care este responsabil de
coordonarea îngrijirii. Serviciile medicale cuprind decizia de preluare în îngrijire,
evaluarea iniţială, stabilirea planului de tratament, reevaluarea şi monitorizarea,
supervizarea medicală, externarea/scoaterea din evidenţă, comunicarea şi educarea
pacienţilor şi familiei/îngrijitorului, instruirea personalului, cercetare
 Serviciile de nursing se asigură de către asistenţi medicali calificaţi care iau parte
la elaborarea şi implementarea planului de îngrijire. Activităţile de nursing cuprind
observarea/evaluarea pacientului, implementarea planului de tratament, întocmirea şi
adaptarea continuă a planului de îngrijire, comunicarea cu pacientul/ familia/
îngrijitorul şi echipa, educarea pacientului şi familiei, supervizarea infirmierelor/
voluntarilor, îngrijirea familiei înainte şi după deces, educaţie, cercetare.
 Serviciile sociale se asigură de către asistenţii sociali calificaţi, care acordă sprijin
psihologic şi social bolnavilor, familiilor şi altor aparţinători apropiaţi pacientului,
înainte şi după decesul acestuia. Serviciile sociale includ evaluarea psiho-socială,
participarea la stabilirea planului de îngrijire, întâlnirile interdisciplinare, consiliere,
relaţia cu alte servicii, educaţie, apărarea drepturilor pacientului/ familiei, sprijin
pentru organizarea serviciilor funerare, suportul familiei în perioada de doliu,
planificarea externării, particicparea la selectarea voluntarilor, promovarea îngrijirii
paliative, supervizarea, cercetare
 Serviciile de suport spiritual/ religios sunt asigurate de clerici sau persoane cu
experienţă şi calificare similară şi pot cuprinde consiliere, rugăciune, servicii şi
ritualuri religioase specifice, ascultare şi prezenţă activă, meditaţie, participare la
servicii de înmormantare şi funerare.
 Consilierea este acordată la nivelul de bază de către oricare membru al echipei
interdisciplinare. Pentru probleme psihologice complexe se va asigura accesul la
profesionişti calificaţi. Serviciile de consiliere pot cuprinde consiliere individuală/

266
 familială/ de grup, intervenţie în criză, consilierea familiei înainte şi după decesul
pacientului.
 Serviciile de voluntari sunt parte integrantă a îngrijirii paliative, fără beneficii
materiale. Activităţile voluntarilor includ munca directă cu pacienţii şi familiile
acestora (companie, cumpărături, transport, menaj, sprijin în perioada de doliu),
activităţi administrative (birotică, strângere de fonduri, ajutor în organizarea
evenimentelor speciale, lucrări de construcţie şi întreţinere).
 Serviciile de îngrijire paliativă sunt acordate de către o echipă interdisciplinară.
Structura minimă a echipei interdisciplinare este: medic, asistent medical, asistent social/
consilier, preot/ cleric, voluntar. Opţional: psiholog, fizioterapeut, terapeut prin joc, terapeut
ocupaţional, alt personal cu experienţă clinică sau educaţională în funcţie de necesităţile
pacienţilor. Se recomandă următoarele rapoarte optime: 1 medic la 3 asistenţi medicali, 1
asistent medical la 10 – 15 pacienţi, 1 asistent social la 25 – 30 pacienţi, 1 cleric la 50 – 60
pacienţi. Personalul echipei trebuie să aibă calificare adecvată în îngrijire paliativă.
 Echipa interdisciplinară hospice împreună cu pacientul şi familia elaborează şi aplică
planul de îngrijire individual. Planul de îngrijire cuprinde enumerarea problemelor,
posibilităţilor de tratament, prescriere de tratamente, materiale şi medicaţie, intervenţii ale
echipei bazate pe evaluare iniţială şi reevaluări ulterioare.
 Nutriţia este adaptată nevoilor pacientului pentru menţinerea calităţii vieţii
 Pentru asigurarea continuităţii de îngrijire, serviciile de îngrijire paliativă trebuie să
asigure comunicarea adecvată în rândul personalului, cu familia sau cu alte programe,
oridecâteori intervine o modificare semnificativă în starea clinică a pacientului.
 În scopul identificării şi diminuării riscurilor de infecţie a personalului, pacienţilor şi
familiilor, servicile de îngrijire paliativă elaborează/ îşi implementează măsuri de combatere
a infecţiilor.
 Serviciile hospice asigură dispozitive, echipamente, medicaţie şi consumabile necesare
îngrijirii în fazele terminale ale bolii.
 Medicaţia minimă de bază în îngrijirea paliativă cuprinde: aspirină, paracetamol,
diclofenac, ibuprofen, codeină, tramadol, morfină orală şi injectabilă, naloxon,
amitriptilină, carbamazepină, clonazepam, prednisolon, dexametazonă orală şi
injectabilă, mexiletin, scobutil, metoclopramid injectabil şi oral, haloperidol injectabil
şi oral, levomepromazin, bisacodil, lactuloză, diazepam, midazolam, lorazepam.

267
  În funcţie de disponibilităţi medicaţia mai poate cuprinde diflunisal, naproxen,
indometacin, dihidrocodeina, dextropropoxifen, sintalgon, hidromorfon, fentanyl,
imipramina, fluoxetină, paroxetină, acid valproic, valproat de sodiu, fenitoină,
prednison, betametazonă, flecainidă, ciclizină, senna, docusat, hidroxizin, baclofen.
 Materialele sanitare de bază necesare în îngrijirea paliativă sunt: materiale
pentru pansamente, prevenirea şi îngrijirea escarelor, materiale pantru efectuarea
injecţiilor şi puncţiilor, canule traheale pentru traheostome, catetere urinare, materiale
pentru proceduri de mică chirurgie, materiale pentru recoltarea produselor biologice,
pungi de colostomie, colectoare urinare, pungi colectoare, dispozitive automate/
mecanice şi consumabile necesare pentru administrarea continuă subcutanată a
medicaţiei antalgice sau antiemetice.
 Serviciile de îngrijire paliativă au în organizare un consiliu de administraţie care deţine
responsabilitatea generală pentru funcţionarea organizaţiei.
 Serviciile de îngrijire paliativă au forme sistematice de menţinere şi îmbunătăţire a
performanţei.
 Serviciile hospice păstrează evidenţa completă, corectă şi confidenţială a serviciilor
asigurate, indiferent de locul în care este îngrijit bolnavul.
 Serviciile de îngrijire paliativă sunt acordate în diferite medii, în funcţie de necesităţile
pacienţilor: la domiciliu, în spital, în unitate cu paturi, în centre de zi.
 Scopul îngrijirii paliative este de a asigura sprijin pacientului fără a-i face rău. Îngrijirea
paliativă nu prelungeşte şi nu scurtează procesul morţii.
 Îngrijirea pacienţilor terminali implică importante resurse financiare şi umane, pentru
asigurarea accesibilităţii, continuităţii şi calităţii îngrijirii medicale.
 Educaţia este parte integrantă a îngrijirii paliative şi va fi asigurată la un nivel
corespunzător pentru profesionişti, voluntari, pacienţi, familii, îngrijitori şi public.
 Îngrijirea bolnavilor terminali şi a familiilor acestora constituie o muncă stresantă pentru
personal. Echipa de îngrijire paliativă este evaluată periodic pentru depistarea vulnerabilităţii.
Îngrijirile paliative oferă sprijin adecvat şi personalului implicat în asistenţa pacienţilor şi a
familiilor.
 Îngrijirea copiilor în serviciile de îngrijire paliativă prezintă caracteristici distincte

268
 ASPECTE ETICE
Etica în general este ceea ce trebuie să fie privit ca o purtare bună şi dreaptă în sfera
personală şi a relaţiilor sociale.
Etica medicală în concepţia tradiţională are la bază două principii:
 Ajută pacientul
 Nu face rău pacientului
În concepţia modernă etica medicală are la bază
 Drepturile şi autonomia pacientului
 Echipele şi profesia de nursing – lucru în echipă, decizie şi responsabilitate de grup
 Noi principii etice fundamentale
 Beneficienţa – ceea ce faci pacientului să fie bun pentru acesta
 Non-maleficienţa – să nu faci rău pacientului
 Respectul pentru autonomia pacientului – capacitatea individului de a hotărâ
pentru el, în cunoştinţă de cauză; consimţământul informat schimbă relaţia personal
medical - pacient
 Respectul pentru dreptate – să tratăm pacientul cinstit şi să distribuim cinstit
resursele pentru toţi; dreptate atât pentru pacient cât şi pentru comunitate
 Utilitatea – cel mai mare bine pentru cel mai mare număr de persoane
Consideraţii etice – concluzii
 Posibilităţile de tratament sunt selectate de cei care îngrijesc pe baza calculului între risc şi
beneficiu
 Opţiunile sunt oferite pacienţilor autonomi sau aparţinătorilor în cazul în care pacienţii
sunt non-autonomi
 Tratamentele nu trebuiesc date dacă sunt inutile din punct de vedere fiziologic sau dacă
riscurile asociate cântăresc mai mult decât beneficiile
 Pacienţii autonomi ar trebui să hotărască în ce măsură doresc să fie implicaţi în luarea
deciziilor privind aceste tratamente; dacă doresc să se implice total ei trebuie să fie informaţi
în mod adecvat, ceea ce însemnă că ei au nevoie să ştie probabilul curs al bolii cu sau fără
tratament şi în aceeaşi măsură riscurile şi beneficiile tratamentului
 Pacienţii non-autonomi nu pot participa la dezbaterile legate de raportul între risc şi
beneficii. Vor fi obţinute informaţii de la aparţinători despre dorinţele, valorile şi priorităţile
fiecărui pacient.
 Dacă e bine sau nu să prelungeşti sau să susţii viaţa depinde de fiecare caz clinic

269
 Pentru că efectul tratamentului în timp este întotdeauna nesigur din cauza evoluţiei bolii şi
incertitudinii calculului raportului beneficiu-risc, tratamentele ar trebui revizuite regulat iar
cei care îngrijesc pacienţii să rămână deschişi modificărilor de tratament
 Cei ce îngrijesc nu trebuie să provoace rău pacienţilor în interesul aparţinătorilor, dar
uneori este justificat moral să faci un compromis între binele pacientului şi interesul celor
apropiaţi
 Dorinţele pacienţilor ar trebui respectate în ce priveşte refuzul sau acceptarea
tratamentului dar în stadii avansate de boală tratamentul nu trebuie continuat dacă cei care
îngrijesc consideră că acesta e greşit
Legea drepturilor pacientului
 Pacienţii au dreptul la îngrijiri medicale de cea mai înaltă calitate de care societatea
dispune, în conformitate cu resursele umane, financiare şi materiale
 Pacientul are dreptul de a fi respectat ca persoană umană fără nici o discriminare
 Dreptul pacientului la informaţia medicală (servicii disponibile, mod de utilizare, statutul
profesional al îngrijitorului, starea sa de sănătate, intervenţii propuse cu riscuri şi beneficii,
dacă doreşte să fie informat altcineva, dacă doreşte să nu mai fie informat, altă opinie, regulile
instituţiei în care este spitalizat, rezumat scris al investigaţiilor şi tratamentelor)
 Consimţământul pacientului privind intervenţia medicală, recoltare, imagine
 Dreptul la confidenţialitatea informaţiilor şi viaţă privată a pacienţilor; şi după deces,
există unele excepţii: situaţii în care legea o cere, situaţii în care pacientul reprezintă pericol
pentru sine sau pentru sănătatea publică
 Drepturile pacienţilor la tratament şi îngrijiri medicale – selectare pe baza criteriilor
medicale

DUREREA
Durerea apare
În 30 – 40% din cazuri la pacienţii cu cancer la diagnostic şi
În 65 – 85% din cazuri la cei cu boală avansată
Reprezintă unul din cele mai frecvente şi de temut simptome.
Definiţie = durerea este o experienţă senzorială şi emoţională neplăcută însoţită de
leziuni tisulare actuale / potenţiale sau descrisă în astfel de termeni.
Este prin definiţie subiectiva. Este “ceea ce pacientul spune că este”.

270
 Durere totală – simptome fizice + psihologic-emoţionale + social + cultural +
spiritual.
Durerea clinică presupune pe lângă durerea fizică
 Durere progresivă, limitarea activităţii, experienţe negative anterioare în tratamentul
durerii
 Insomnie, oboseală, epuizare, tuse, vărsături, alte simptome necontrolate
 Depresie, anxietate, manie, alte semne de suferinţă psihologică
 Probleme sociale personale, probleme interpersonale, probleme familiale, probleme de
autoîngrijire, probleme legale şi financiare
 Instabilitate emoţională, atitudine culturală negativă faţă de boală, durere, moarte, bariere
de limbaj
 Probleme spirituale nerezolvate, lipsa de sens, vinovăţie, regrete, probleme religioase
nerezolvate

Cauze de durere în cancer:

Etiologia durerii în cancer este multifactorială, principalele cauze descrise fiind:
1. Invazie tumorală (70% din cazuri)
o Invazie osoasă
o Obstrucţii de organ sau ducte
o Ulceraţii ale mucoaselor
o Obstrucţie sau invazie vasculară
o Invazie sau compresie neurală
2. Asociată tratamentului (20%)
o Proceduri de diagnostic şi stadializare
o Chirurgie
o Radioterapie (mucozită, enterită, nevrită)
o Chimioterapie (mucozită, nevrită)
3. Sindroame datorate cancerului (<10%)
o Debilitate (constipaţie, tenesme rectale sau vezicale)
4. Nelegate de boală sau tratament (<10%)

271
După caracterul său temporal deosebim două mari tipuri de durere, acută şi cronică, care au o
serie de caracteristici ce le fac deosebite, cu importanţă asupra abordării terapeutice.
Acută Cronică
Debut bine definit insidios
Cauza determinabilă indeterminabilă
Management tratament prevenţie
Administrare parenterală oral/transdermal
Efecte adverse acceptabile inacceptabile

Din punct de vedere al mecanismului de producere durerea poate fi nociceptivă sau

neuropatică, existând şi durere mixtă, în care ambele mecanisme sunt implicate.
 Durere nociceptivă: excitarea receptorilor pentru durere (nociceptorilor)
 Durere somatică
 Durere viscerală
 Durere neuropatică: lezarea ţesutului nervos

Evaluare
Evaluarea constă în abilitatea de a diagnostica şi de a face un plan de tratament iniţial.
La sfârşitul evaluării trebuie să se poată preciza dacă durerea:
 Este cauzată de cancer sau de o altă patologie
 Constituie un sindrom neoplazic specific
 Este nociceptivă, neuropatică sau mixtă
 Este sau nu însoţită de elemente de suferinţă psihologică
 Are impact negativ asupra aparţinătorilor
Principii de evaluare a durerii cronice în cancer
 Pacientul trebuie crezut întotdeauna
 Dacă sunt mai multe focare fiecare durere se evalueză separat
 Trebuie încurajată discuţia despre durerea lui; dacă pacientul nu poate discuta ne orientăm
după elemente ajutătoare: observaţiile aparţinătorilor, semne verbale (gemete, suspine),
expresii faciale sau posturi, modificarea unor valori fiziologice (TA), răspunsul la o doză test
de analgetic

272
 Anamneza trebuie detaliată urmărind toate caracteristicile durerii (PQRST):
 Factori care calmează sau accentuează durerea, inclusiv antialgice utilizate
 Caracteristica durerii, cum e resimţită
 Iradierea
 Severitatea, intensitatea
 Variaţii temporale (constantă/ intermitentă) şi evoluţia ei în timp
Durerea unui pacient se măsoară subiectiv, convenţional, folosind scale. Scala trebuie
folosită de către bolnav nu de către aparţinător. Scalele pot fi unidimensionale (scara verbală,
numerică, analog vizuală, scale faciale pentru copii sub 8 ani) sau multidimensionale (care
evaluează şi calitatea durerii).
Reevaluarea este absolut necesară, cu atât mai des cu cât durerea este mai severă.
Probabilitatea ca tratamentul iniţial să fie neadecvat creşte cu intensitatea durerii.
 0 – 4 = durere uşoară
 4 – 7 = durere medie
 7 – 10 = durere severă
Este importantă evaluarea tulburărilor afective, comportamentale, sociale legate de
durere. Trebuie apreciate:
 efectul şi nivelul de înţelegere al diagnosticului de cancer al pacientului/ aparţinătorilor
 semnificaţia durerii pentru pacient şi aparţinători
 dureri semnificative din trecut şi efectul lor asupra pacientului
 modul de comportament al pacientului faţă de stress şi durere
 cunoştinţele, nivelul de curiozitate, preferinţele şi aşteptările pacientului în ce priveşte
tratamentul durerii
 prejudecăţile pacientului privind anumite tratamente (opioide)
 povara economică a durerii şi tratamentelor ei
 schimbările de dispoziţie survenite în urma instalării durerii (depresie, anxietate).
Anxietatea şi depresia sunt frecvent întâlnite. Există şi pentru acestea scale de evaluare.
Principii de tratament
Scopul este calmarea durerii şi prevenirea reapariţiei ei.
Principii:
 plan multidisciplinar (durerea totală)
 tratament adecvat stadiului bolii

273
 consecvenţa în tratament
 toate modalităţile de tratament potrivite trebuie luate în discuţie (tratamente
anticanceroase, tratamente locale, fizioterapie, psihoterapie)
 tratamentul durerii trebuie făcut şi în timp ce se fac investigaţiile
 obiective realiste (primul = calmarea durerii pe timpul nopţii; al doilea = şi în timpul zilei
în repaus; al treilea = şi în timpul mişcării, al activităţii)
 reevaluare frecventă
Principii de administrare a antalgicelor:
 per os de câte ori este posibil
 la intervale regulate (legate de durata de acţiune a medicamentului folosit) pentru
prevenirea reapariţiei durerii
 respectând scara OMS
 doze individualizate, adecvate
 cu atenţie la detalii (instrucţiuni clare, prevederea acutizărilor – break trough)
 schema trebuie să fie cât mai simplă şi clară; pacientul şi familia trebuie preveniţi asupra
efectelor adverse probabile
Scara OMS de terapia durerii
 treapta I – până la VAS 4 – durere uşoară; tratament cu aspirină, paracetamol, AINS; +/-
adjuvante
 treapta II – până la VAS 7 – durere moderată; se poate adăuga la tratamentul de treapta I;
opioid minor: codeina, dihidrocodeina, tramadolul; +/- adjuvante
 treapta III – peste VAS 7 – durere severă; se înlocuieşte opioidul de treapta II cu un opioid
major: morfina, hidromorfon, metadona, fentanyl; +/- adjuvante
Efectele secundare cele mai frecvente la tratamentul opioid sunt: constipaţia, greaţa şi
vărsăturile, sedarea şi ameţeala. Efecte adverse ocazionale sunt: sindrom confuzional,
mioclonii, xerostoma, colici biliare, retenţie acută de urină, transpiraţii, prurit, depresie
respiratorie.
Strategii de reducere a efectelor adverse:
 supraveghere până la apariţia toleranţei la efectul secundar respectiv
 tratarea efectelor secundare
 schimbarea cu alt opioid
 reducerea dozelor prin asocierea unei alte medicaţii sau tratament non-farmacologic

274
 Dependenţa fizică = apariţia sindromului de sevraj la reducerea bruscă a dozei sau la
administrarea unui antagonist. Clinic debutează cu anxietate, iritabilitate, frisoane alternând
cu bufeuri, hipersecreţie lacrimală, salivară, sudorală; simtomele apar la 6 – 12 ore de la
întreruperea medicaţiei sau mai repede la administrarea unui antagonist. La apogeu apar
greţuri, vărsături, crampe abdominale, insomnii, la 24 – 72 ore de la întrerupere.
Dependenţa psihologică = sindrom psihologic şi comportamental caracterizat prin
dorinţa necontrolată de a avea un opioid pentru inducerea unui efect psihic cum este cel
euforizant cât şi comportamentul aberant legat de medicament: căutarea nestăpânită a
acestuia, utilizarea necontrolată, utilizarea lui în ciuda unor efecte negative.
Toleranţa = pierderea efectului farmacologic în utilizare îndelungată (creşterea
progresivă a dozelor pentru obţinerea aceluiaşi efect). În cancer dozele de morfină cresc de
obicei datorită progresiei bolii. Poate fi un efect pozitiv de adaptare la efectele adverse.
Coanalgezice = medicamente cu altă indicaţie primară decât tratamentul durerii dar
care în anumite situaţii au efect analgetic; la pacienţii la care se asociază cu un opioid pentru
analgezie mai bună sau pentru reducerea dozei (efectelor secundare) de opioid. Principalele
coanalgezice utilizate sunt: antidepresive, anticonvulsivante, corticosteroizi, anestezice locale,
relaxante musculare, neuroleptice, psihostimulante, antibiotice, analgezice topice, bifosfonati,
etc.

SIMPTOME RESPIRATORII – Dispnee, tuse

Dispneea
Definiţii:
 Clinic = senzaţia subiectivă de greutate în respiraţie
 Fiziologic = modificarea modelului fiziologic al respiraţiei
 Tahipnee = creşterea frecvenţei respiraţiilor
 Bradipnee = scăderea frecvenţei respiraţiilor
 Hiperpnee = creşterea amplitudinii respiraţiilor
21 – 74% la pacienţii cu cancer
70% în ultimele săptămâni de viaţă
70% la pacienţii cu cancer bronhopulmonar

275
 Cauze
 Nelegate de cancer:
 Pulmonare: astm bronşic, BPOC, pneumotorax, tromboembolism pulmonar
 Cardiace: insuficienţă cardiacă, aritmii, cardiopatie ischemică
 Metabolice: uremie, acidoză
 Infecţioase: virale, bacteriene
 Hematologice: anemii
 Psihologice: anxietate, depresie, sindrom de hiperventilaţie
 Neurologice: distrofii neuromusculare
 Datorate tratamentului
 Oncologic: chirurgical, chimioterapie, radioterapie
 Neoncologic: betablocante, AINS
 Datorate cancerului: cancer bronhopulmonar, metastaze pulmonare, limfangită
carcinomatoasă, invazie pleurală, pericardică, medistinală, cauze generale (anemie, caşexie,
durere), tumori abdominale (ascită, hepatomegalie)
Evaluare
Se urmăresc la fel ca la durere mai multe aspecte:
 Anamneza – boli, tratamente
 Debut
 Orar
 Severitate
 Factori agravanţi
 Factori ce ameliorează
 Simptome asociate
 Limitarea activităţii
 Influenţa asupra somnului
Se folosesc scale: verbală (fără, uşoară, moderată, severă, insuportabilă), numerică (1-
10), vizual analogă.
Clasificare
I. Dispnee la mers rapid pe un teren plat, la urcat scările/ o pantă
II. Dispnee la mers obişnuit pe teren plat, cu o persoană de aceeaşi vârstă
III. Dispnee care obligă pacientul să se oprească la mers obişnuit pe teren plat
IV. Dispnee în repaus

276
 Tratament
 Tratament în funcţie de cauză
 Tratament oncologic: bronhoscopie intervenţională, stent, brahiterapie, radioterapie,
chimioterapie
 Tratament paliativ farmacologic: oxigen, bronhodilatatoare, corticosteroizi, opioide,
anxiolitice
 Tratament nefarmacologic:
 Cunoaşterea percepţiei pacientului şi a celor care îl îngrijesc
 Crearea sentimentului de control asupra dispneei
 Încurajarea activităţii fizice şi sprijin
 Reducerea sentimentului de izolare individuală şi socială
 Metode: poziţie, tehnici de relaxare, controlul respiraţiei, vibromasaj, drenaj
postural
 Medicaţia pentru dispneea terminală: opioid, benzodiazepine, fenotiazine, antisecretorii
Tusea
Definiţie
Mecanism normal destinat eliminării excesului de mucus şi a altor particule din căile
aeriene.
29 – 83% la pacienţii din îngrijirile paliative. Mai frecvent la pacienţii cu cancer
bronhopulmonar
Cauze
 Non-maligne: infecţii respiratorii, cauze pulmonare, cardiace, reflux gastroesofagian, boli
neuromusculare, rinită, sinuzită
 Maligne: tumori endobronşice, mediastinale, infiltraţie pulmonară difuză, pleurezie,
pericardită, fistula esotraheală
 Iatrogene inhibitorii enzimei de conversie, betablocante, citostatice, radioterapie
Evaluare
 Anamneza: boli preexistente
 Caracter: seacă sau cu expectoraţie
 Circumstanţe de apariţie (ziua, noaptea, după ingestia de alimente)
 Simptome asociate: dispnee, wheezing, greaţă, vărsături, durere
 Factori agravanţi
 Factori ce ameliorează

277
 Tratament
 Măsuri generale: evitarea iritanţilor (fum), umezirea aerului, poziţie, kinetoterapie
 Tratamente specifice cauzei non-maligne
 Tratamente specifice cauzei maligne: radioterapie, brahiterapie, chimioterapie, stent,
chirurgie, evacuare şi drenaj al pleureziei/ pericarditei, pleurodeză, gastrostomă
 Tratament simptomatic:
 Tusea seacă: opioide (codeina), anestezice locale nebulizate (lidocaina),
cromoglicat disodic, baclofen, mexiletin
 Tusea productivă: expectorante stimulante (clorura de amoniu, iodura de potasiu),
mucolitice (acetilcisteina, terbutalina)
 Pacienţii terminali: aspiraţia secreţiilor, antitusive, anticolinergice, sedative (haloperidol >
benzodiazepine)
SIMPTOME DIGESTIVE – Greaţă, vărsături, stomatite, diaree, constipaţie
Greaţa şi vărsăturile
Definiţii
Greaţa = senzaţie neplăcută a nevoii de a vărsa; frecvent însoţită de manifestări
autonome: paloare, transpiraţii, salivaţie, tahicardie, diaree
Vărsătura = expulzia forţată a conţinutului gastric pe gură; proces refex complex care
implică activitate coordonată a tractului gastro-intestinal, diafragmei şi muşchilor abdominali.
În cancerul avansat apare la 40 – 70% din pacienţi
Evaluare
 Factori declanşatori: miros, perioadă mai lungă în care nu au mâncat (stază gastrică)
 Diferenţiere de regurgitaţie, expectoraţie
 Conţinutul vărsăturii
 Evaluare separat greaţa şi vărsăturile (severitate, legătura dintre ele, dacă greaţa este
absentă sau prezentă mai mult timp după vărsătură)
 Variaţii diurne
 Medicamente pe care le ia bolnavul şi de când (morfina, digoxin)
 Momentul de debut
 Simptome asociate (cefalee)
 Examinarea gurii, abdomenului, fund de ochi
 Uree, creatinină, calcemie
 Investigaţii radiologice dacă e necesar

278
 Cauze
 Periferice: iritaţie/ obstrucţie tract gastro-intestinal (inclusiv faringele şi sistemul hepato-
biliar): esofagita, iritaţie/ ulceraţie/ distensie/ compresiune/ stază gastrică, constipaţie, ocluzie
intestinală, hepatită/ colestază, chimioterapie, radioterapie
 Cu acţiune pe zona trigger chemoreceptoare: modificări biochimice: hipercalcemie,
hiponatremie, insuficienţă hepatică/ renală; sepsis; medicamente: chimioterapie, opioide,
digoxin, antibiotice
 Cu acţiune pe nucleii vestibulari: infiltraţie malignă vestibulară; medicamente: aspirină,
săruri de platină
 Corticale: psihologice: anxietate, mirosuri, gusturi; vărsătura condiţionată; hipertensiune
intracraniană
Tratament
 Corectarea cauzelor reversibile: durere severă, infecţii, tuse, hipercalcemie, ascită în
tensiune, hipertensiune intracraniană, medicaţie emetogenă, anxietate
 Măsuri nemedicamentoase: combaterea mirosurilor neplăcute (colostoma, exulceraţii),
ambient calm, evitarea mâncărurilor ce produc greaţă, mese mici, să gătească altcineva
 Antiemetice: la intevale regulate şi la nevoie
 Utilizarea căii non-orale; revenirea la calea orală după 72 ore de la control
 Reevaluare regulată, cu ajustarea dozelor
 Metoclopramid, Domperidon, Cisaprid, Ondansetron, Granisetron, Scopolamina,
Haloperidol, Proclorperazina, Clorpromazina, Levomepromazina
 Explicaţii pacientului şi familiei
Stomatite
Definiţie
Reprezintă inflamaţia, infecţia şi/sau ulceraţia mucoasei bucale.
Afectează activitatea zilnică şi activitatea socială
Aspecte particulare: candidoza, infecţia herpetică
Cauze
 Chimioterapia
 Radioterapia
 Xerostomia
 Igiena precară
 Malnutriţia

279
 Infecţii
 Medicaţia
Tratament
 Scopuri: menţinerea integrităţii mucoasei, menţinerea umidităţii, calmarea durerii,
combaterea infecţiei, oprirea sângerării.
 Igiena: curăţatul dinţilor, clătitul gurii (soluţie salină, bicarbonat), evită iritantele
 Antimicrobiene nespecifice: Hexoral, betadină
 Antimicrobiene specifice: când germenul este cunoscut
 Ulceraţii: aftoase – tetraciclină, maligne – metronidazol local sau sistemic
 Stomatita herpetică: acyclovir
 Stomatita candidozică: local - nistatin, clotrimazol, miconazol; sistemic – fluconazol,
ketoconazol
 Durerea: anestezic local (benzocaina, lidocaina), AINS locale (tantum verde), sucralfat,
morfina local sau sistemic
 Sângerarea: compresiune locală, trombină, gheaţă, acid tranexamic local, tratament
sistemic (etamsilat, etc.)
Diareea
Definiţie
Creşterea numărului de scaune şi scăderea consistenţei acestora.
Se apreciază comparativ cu normalul pentru un individ.
Cauze
 Medicamente: laxative, antibiotice, citostatice, fier, antiacide cu magneziu, sorbitol
 Radioterapia
 Obstrucţia intestinală incompletă
 Cancer – tumori carcinoide
 Malabsorbţie (cancer pancreatic, rezecţii intestinale)
 Alte boli: hipertiroidie, inflamatii colonice, diabet
 Dieta: tarâţe, fructe, condimente, alcool
 Psihologice
Clinica
 Prevenire: dieta, medicamente
 Stabilirea cauzei
 Evaluarea consecinţelor: deshidratare, electroliţi, anemie

280
 Aspecte clinice: steatoree, incontinenţă, rectoragii, puroi
 Investigaţii: excluderea ocluziei, coproculturi (dacă sunt febrili sau dacă nu cedează în 2 –
3 zile), hemograma, ionograma, biochimie, endoscopie, tranzit baritat (rar, dacă suspectăm
tumori)
Tratament:
 Masuri generale:
 Hidratarea: po, evită cofeina/sorbitol, parenteral dacă sunt semne de deshidratare
 Dieta: mese mici şi dese, la temperatura camerei, săracă în fibre, fără condimente,
alcool, grăsimi, dulciuri concentrate, fructe proaspete, lactate; Da: banane, mere rase,
orez, supă de morcov
 Evită laxative, metoclopramid
 Protecţia tegumentului perianal: creme cu zinc
 Tratamentul durerii
 Antidiareice nespecifice
 Absorbante: metilceluloza (utilă pentru cei cu colostome)
 Adsorbante: caolin, diosmectita (smecta)
 Inhibitoare de sinteza prostaglandinelor AINS – aspirină – în diarei cu componentă
inflamatorie
 Opioide: loperamid, codeină
 Anticolinergice: scad secreţia şi peristaltica
 Tratamente specifice
 Steatoree: enzime pancreatice – triferment
 Diareea cologenică: colestiramină
 Carcinoid: peritol
 Colita radică: colestiramină, aspirină, sucralfat
 Sd. Zollinger-Ellison: ranitidină
 Colita pseudomembranoasă: Vancomicină, Metronidazol
 Octreotid: în ocluzia intestinală, fistule cu volum mare, tumori endocrine
digestive, diaree severă refractară
Constipatia
Definiţie
Defecaţie rară sau dificilă comparativ cu normalul individului
Scăderea mişcărilor propulsive intestinale

281
 Discomfort abdominal asociat
Consistenţa crescută a scaunelor
Senzaţie de evacuare incompletă
Cauze
 Generale: imobilizare, activitate redusă, confuzie, sedare, acces dificil la toaletă
 Nutriţionale: aport redus (inclusiv lichide), dietă săracă în fibre
 Metabolice: Deshidratare, hipercalcemie, hipopotasemie, uremie, hipotiroidie, diabet
 Neurologice: tumori cerebrale, afectare medulară, infiltrare radiculară rădăcini nervoase
sacrate, disfuncţii sistem nervos vegetativ
 Psihologice: depresie, frica de diaree/ incontinenţă, frica de ploscă
 Colorectale: obstrucţie, mase tumorale, stricturi post RT, afecţiuni ano-rectale, dolico-
colon
 Medicamentoase: opioide, anticolinergice (antispastice, antiacide cu aluminiu,
antidepresive, haloperidol, fenotiazine), antineoplazice, antiemetice (setronii), diuretice, fier,
anticonvulsivante, antihipertensive, bariu
Evaluare
 Istoric: ultimul scaun, experienţe anterioare, dietă, stil de viaţă, medicaţie asociată, boli
asociate, simptome asociate
 Simptome: durere, distensie abdominală, anorexie, greaţă, vărsături, retenţie urinară,
confuzie, pseudodiaree
 Examen clinic general
 Tuşeu rectal (fecale, tonus sfincter, senzoriu local, afecţiuni)
 Probe de laborator
 Radiografie abdominală
Tratament
 Prevenire:
 Alimente: fibre, fluide
 Educaţie reflex
 Mobilitate
 Ambient
 Tratament preventiv: regulat la cei cu factori de risc, constipaţie cronică

282
 Tratament
 Laxative cu administrare orală
 De volum: normalizatoare de tranzit, efect în 2 – 4 zile, necesită aport
hidric: metilceluloză, tarat
 Lubrifiante: ulei de parafină; nu e recomandat pe termen lung (iritaţii,
scade absorbţia vitaminelor liposolubile)
 Stimulante: cresc secreţia de apă, stimulează plexul nervos intramural, pot
da crampe: docusat, bisacodil (dulcolax), senna (regulax, rixative, tisasen), ulei
de ricin
 Osmotice: săruri minerale (hidroxid de magneziu, citrat de magneziu,
fosfat de sodiu), zaharuri neabsorbabile (lactuloza, sorbitol, manitol) – de
evitat pe termen lung
 Laxative cu administrare rectală – nu pe termen lung; stimulare reflex ano-colic
 Supozitoare – cu glicerina sau bisacodil
 Clisme – cu ulei de măsline, fosfat de sodiu, microclisme
 Prokinetice: Cisaprid, metoclopramid
 Naloxona – antagonist opioide
 Fecaloame fixate

STOME ŞI FISTULE
Obiectivele îngrijirii pacientului cu stomă/ fistulă sunt:
 Contenţia eliminărilor
 Protejarea tegumentului
 Controlul mirosului
Ca obiective secundare sunt promovarea unui mod de îngrijire simplu şi compatibil cu
situaţia particulară a individului şi în acelaşi timp eficient din punct de vedere economic.
Alegerea dispozitivului colector folosit este un proces complex care implică o evaluare
atentă a stomei şi a pacientului.
Caracteristicile stomei care influenţează alegerea tipului de pungă sunt:
 Tipul stomei şi consistenţa emisiilor
 Mărimea stomei şi modul de construcţie
 Starea tegumentului peristomal
 Contururile abdomenului

283
 Gradul de protruzie/ protuberanţa stomei
 Perioada în evoluţia postoperatorie (postoperator imediat sau după externare)
Particularităţile legate de pacient care vor fi cuprinse în evaluare sunt:
 Dexteritatea manuală
 Acuitatea vizuală
 Eventuala prezenţă a unor afecţiuni care scad abilitatea de aplicare a pungii
 Activitatea fizică
 Preferinţele personale legate de mărimea pungii, opacitate, sistem stomic unitar sau două
componente
 Resursele financiare
 Accesibilitatea produsului
Principiile protezarii eficiente a unei stome:
 Protejarea tegumentului parastomal de factori:
 Chimici: emisiile pe stomă, componente chimice ale dispozitivului la care
pacientul e alergic
 Fizici: traumatisme – schimbarea frecventă a pungii, sistem rigid nepotrivit,
contururi neregulate
 Protejarea stomei de traumatisme fizice directe/ indirecte, acute/ cronice (lovituri, contact
cu marginile tăioase rigide ale flanşei, purtarea incorectă a unei centuri
 Consideraţii suplimentare: costul pungilor şi accesoriilor, gradul de compensare, cât de
disponibil e produsul ales pe piaţă
 Odată cu evoluţia este necesară reevaluarea şi uneori schimbarea tipului de dispozitiv
Caracteristicile unei stome ideale:
 Grad de protruzie: 2.5 cm, vizibilă, să faciliteze drenajul Probleme: protruzie excesivă –
discomfort fizic şi psihic; retracţie – necesită dispozitive speciale de protezat
 Localizarea lumenului pe apex Probleme: dermatite chimice, compromiterea aderenţei
sacului colector
 Culoarea roşu viu Probleme: paloare, cianoză
 Forma rotundă Probleme: forma neregulată
 Localizare pe o suprafaţă plană, sub linia de centură, vizibilă de către pacient, discretă
Probleme de îngrijire
Educaţia pacientului cu tact şi răbdare vizând acest subiect şi consilierea acestuia au
un rol esenţial în câştigarea de către pacient a autonomiei şi confortului. Procesul începe cu

284
familiarizarea cu dispozitivele folosite, continuă cu elementele de observat în momentul
schimbării pungii colectoare, discuţii pe marginea tehnicii de îngrijire. Pacientul este încurajat
să-şi exprime îngrijorările; asistenta va încerca să clarifice orice întrebare sau nelămurire a
pacientului.
Alegerea momentului pentru schimbarea pungii se face la înţelegere cu pacientul, de
preferat în momentele de acalmie a stomei; înainte de masă la colostomă, dimineaţa la trezire
la urostomă.
Stome digestive: ascultaţi zgomotele intestinale şi evaluaţi consistenţa scaunelor.
Stome urinare: observaţi caracteristicile urinei.
Observaţi comportamentul non-verbal al pacientului în timpul schimbării pungii.
Aceste elemente indică răspunsul emoţional la prezenţa stomei, nivelul de înţelegere al
tehnicii şi gradul de pregătire pentru procesul de învăţare şi căpătare a autonomiei de îngrijire.
Răspundeţi la orice întrebare a pacientului.
Luaţi în calcul grupuri de suport, întâlnirea cu un pacient stomizat cu evoluţie bună.
Sfaturi legate de alimentaţie pentru stomizaţi:
 Mese regulate
 Consum de lichide
 Mişcare
 Nu săriţi peste mese
 Alimentaţie normală şi echilibrată: 5% dulciuri, prăjituri; 20% ouă, carne, nuci; 25%
lactate brânzeturi; 25% paste făinoase, pâine, cereale, cartofi, orez; 25% legume şi fructe

ESCARE ŞI TUMORI EXULCERATE

Escare
Definiţii
Zone localizate de ţesut mort.
Sunt rezultatul tulburărilor circulaţiei sanguine şi limfatice la nivelul pielii şi
ţesuturilor subiacente ca urmare a compresiei şi a forfecării.
Cauze
 Factori intrinseci: rezistenţa scăzută a ţesuturilor
 Vârsta înaintată
 Deficit neurologic
 Afecţiuni vasculare

285
  Deficienţe nutriţionale, deshidratare
 Cancer, diabet, septicemii
 Obezitate, caşexie
 Sedare
 Factori extrinseci
 Compresie – rezultatul forţei de gravitaţie; presiunea excesivă poate comprima
vasele de sânge în punctele de contact provocând ischemie, inflamaţie şi necroza
ţesutului
 Forfecare (cutare) – în momentul în care prin poziţia şezând a pacientului ţesutul
cutanat rămâne pe loc iar ţesutul subcutanat (grăsime, muşchi) se cutează; această
deplasare diminuează aportul sanguin din zona respectivă provocând hipoxie,
inflamaţie şi necroză
 Incontinenţa
 Transpiraţia
 Imobilizarea
 Tehnici defectuoase de mobilizare
 Igiena precară (tegument, aşternut)
 Umezeala
 Medicaţia
 Îmbrăcămintea improprie
 Poziţia inadecvată
Grade
 Gradul 1 – eritem tegumentar, microcirculaţia intactă
 Gradul 2 – eritem, microcirculaţie afectată, escoriaţii superficiale, vezicule
 Gradul 3 – pierdere de substanţă în grosimea pielii şi subcutanat, exudat, afectarea
ţesutului adipos subcutanat
 Gradul 4 – afectarea fasciei profunde, distrugere musculară, până la os, exudat, necroză
 Gradul 5 – fistule
Evaluare
 Istoric – durata, eficacitatea tratamentului precedent
 Localizare, dimensiuni, gradul escarei
 Prezenţa exudatului, hemoragiei, necrozei
 Durerea, semne de infecţie

286
 Factori care influenţează negativ evoluţia: RT, subnutriţie, steroizi, alte boli
 Prezenţa / absenţa ţesutului de granulaţie
 Impactul psihologic – anxietate, depresie, imagine corporală alterată, izolare
Obiectivele tratamentului
 Menţinerea calităţii vieţii
 Vindecarea escarelor
 Prevenirea agravării escarelor
 Controlul durerii şi al disconfortului
 Prevenirea infectării escarelor
 Controlul mirosului şi exudatului
 Reducerea hemoragiei
Criteriile unui pansament ideal
 Să permită îndepărtarea exudatului în exces şi a compuşilor toxici
 Să fie non-aderent
 Să menţină umiditatea
 Să permită schimburile gazoase
 Să fie impermeabil pentru bacterii
 Să fie un bun izolator termic
 Să nu aibă efect toxic
 Să nu deranjeze şi să nu fie incomod pentru pacient
 Să protejeze plaga de traumatisme
Profilaxie
 Igiena generală (odată pe zi – prilej cu care se face şi evaluarea)
 Menţinerea integrităţii tegumentului
 Reducerea presiunii, forfecării, evitarea traumelor, fricţiunilor – saltele sau dispozitive
speciale
 Mobilizarea pacientului – pasivă la 2 ore dacă e în decubit, la o oră dacă este în scaun
 Ameliorarea nutriţiei şi hidratării – 2000 – 3000 ml lichide, aport caloric, proteic
 Controlul durerii
 Evaluarea şi tratarea incontinenţei
 Observarea regulată a punctelor de presiune
 Educarea pacientului şi a familiei

287
 Tumori exulcerate
Evaluare
 Localizare
 Examen fizic
 Simptome asociate
 Posibile complicaţii
 Boli asociate
Obiectivele tratamentului
 Controlul durerii: calmant cu acţiune rapidă pentru durerea profundă, antiinflamator
nesteroidian pentru durerea profundă, anestezic local pentru durerea superficială, gheaţă
pentru durerea superficială, antacide soluţii tip maalox, morfină gel
 Controlul exudatului, infecţiei: irigare, debridare, antibiogramă, pansament specific
 Controlul mirosului: pansament de cărbune, metrogel, îngrijirea ţesutului cutanat din jur,
pansamente speciale
 Controlul hemoragiei: presiune locală, efedrina soluţie, sucralfat pastă, pansamente
speciale, radioterapia
 Educaţia pacientului şi a familiei

ULTIMELE 48 DE ORE
Cel mai important indice al fazei terminale este deteriorarea vizibilă oră cu oră.
Scopul îngrijirii terminale este dreptul de a muri în demnitate.
Simptome frecvente în ultimele 48 de ore:
 Durere
 Dispnee
 Respiraţie zgomotoasă
 Greaţă şi vărsături
 Confuzie
 Agitaţie
 Mişcări necontrolate
 Incontinenţă
 Retenţie urinară
 Transpiraţie

288
 Diagnosticul apropierii morţii
 Slăbiciune marcată
 Fatigabilitate extremă
 Somnolenţă sau reducerea funcţiilor cognitive – poate fi dezorientat, concentrarea extrem
de dificilă, slaba cooperare cu îngrijitorii
 Scăderea ingestiei de alimente şi lichide
 Înghiţire dificilă a medicaţiei
Se continuă numai acele medicamente care sunt necesare uşurării simptomelor
 Analgezice (morfina sc sau fentanyl transdermic)
 Anticonvulsivante (midazolam sc, diazepam pr)
 Anticolinergice (hioscin sc, glicopironium sc)
 Antiemetice (metoclopramid sc, domperidon pr, haloperidol sc)
 Tranchilizante (haloperidol sc, levomepromazin sc, fenobarbital sc)
Excludeţi următoarele medicamente:
 Antihipertensive
 Antiaritmice
 Diuretice
 Hipoglicemiante
 Antibiotice
 Cardiotonice
 Laxative
 Hormoni
 Vitamine
 Fier
Steroizii pot fi administraţi discontinuu.

CONCLUZII
 Să nu spui niciodată “nu mai e nimic de făcut” pentru că ÎNTOTDEAUNA SE MAI
POATE FACE CEVA
 Să tratezi bolnavul AŞA CUM AI VREA SĂ FII TRATAT TU ÎNSUŢI

289
 BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Abeloff D. Martin si colab – Clinical Oncology 3rd edition, ed. Elsevier Churchill
Livingstone 2004
2. Abraham J., Allegra C. J. – Bethesda Handbook of Clinical Oncology – 2001
3. Catane R., Cherny N.I. et all – Handbook of Advanced Cancer Care – ESMO – Tazlor &
Francis Group, 2006
4. D. Moşoiu – ABC-ul medicinei paliative, Ed. Lux Libris, 1999
5. R. Pazdur et colab – Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 6th edition,
PRR Melville, NY, 2002
6. M. Perrz et all – Companion Handbook to The Chemotherapy Sourcebook, Second edition
Lippincott Williams & Wilkins, 2004
7. R. E. Pollock si colab. – UICC Manual of Clinical Oncology, 8th edition, UICC, 2004
8. Twycross R., Wilcock A. – Controlul simptomelor în cancerul avansat, traducere
autorizată, ediţia a treia, 2003
9. Vincent T. DeVita et all – Cancer Principles & Practice of Oncology, 2006
10. Watson M., Lucas C. Et all – Oxford Handbook of Palliative Care – Oxford University
Press, 2005
11. Woodruff R. – Durerea în cancer, traducere autorizată, 1997
12. Îngrijirea paliativă - Standarde naţionale, 2002

290