Lucian Miron

Mihai Marinca

ONCOLOGIE GENERALĂ
Ediţia a II-a

Editura Gr. T. Popa

2012
INTRODUCERE
Omenirea se găseşte în faţa unei probleme critice de sănătate publică: în
următoarele decade, cancerul va deveni cea mai importantă boală mondială.
Dimensiunea acestei probleme în societatea modernă este doar parţial reflectată
de statisticile de mortalitate şi morbiditate. Cuvântul cancer precipită reacţii
emoţionale negative şi şoc, şi multe persoane (inclusiv profesioniştii din
sănătate) îl găsesc dificil de utilizat, preferând să utilizeze eufemisme precum
neoplasm, masă tumorală sau malignitate.
Creşterea incidenţei globale a cancerelor este datorată atât frecvenţei crescute a
tumorilor asociate stilului de viaţă în ţările sărace (ex. cancerele de col uterin şi
hepatocarcinoame) dar şi în Occident (ex. cancerele mamare, de plămân, colon
şi prostată), cât şi absenţei prevenţiei primare şi secundare, indisponibilităţii sau
folosirii inadecvate a resurselor de diagnostic şi tratament. Astfel, se estimează
că spre anul 2020 incidenţa cancerelor va creşte de 2,5 ori în ţările puţin
dezvoltate, deşi va rămâne stabilă sau chiar va scădea uşor în cele
industrializate. Presupunând o creştere constantă a incidenţei şi o mortalitate
anuală de 1% la nivel global, la momentul respectiv ar putea exista anual 26,4
milioane de noi pacienţi, 17,1 milioane de decese şi 80 de milioane de persoane
cu cancer în viaţă după cinci ani de la diagnostic.
Către anul 2020, se estimează că mortalitatea prin cancer o va depăşi pe cea prin
bolile cardio-vasculare, dublându-se până în anul 2030. Actual, cancerul omoară
mai multe persoane decât SIDA, tuberculoza şi malaria la un loc, fiind
responsabil de 12,5% din toate decesele pretutindeni în lume (7,9 decese la
100.000 locuitori în anul 2007, dintre care 72% în ţările mediu şi în curs de
dezvoltare, unde ratele de supravieţuire sunt adesea cu până la 50% mai reduse
decât cele înregistrate în ţările dezvoltate).
Un concept frecvent enunţat, deşi nu în totalitate exact, este acela că problema
cancerului ar fi aproape exclusiv legată de costuri. Cancerul este într-adevăr o
boală „scumpă”, care reclamă resurse importante pentru depistare, prevenţie,
diagnostic, tratament şi urmărire, iar acest concept se bazează pe diferenţele de
incidenţă, mortalitate, curabilitate şi supravieţuire între ţările cu resurse reduse,
medii şi foarte crescute. De exemplu, în Europa şi Statele Unite, o femeie
prezintă 70% şanse de supravieţuire după un cancer de col uterin, în timp ce
acestea sunt de numai 58% în Tailanda, 42% în India sau 21% în Africa sud-
sahariană; în ţările cu resurse limitate, doar 41% din femeile diagnosticate cu
cancer de col uterin au şansa accesului la un tratament adecvat.
Cu toate acestea, din ce în ce mai multe persoane sunt vindecate actual de
cancer. De exemplu, în 1940, una din patru persoane supravieţuia după 5 ani
de la tratament, pentru ca în prezent supravieţuirea să crească la 40-50% (cu
alte cuvinte, peste 100.000 de pacienţi astăzi în viaţă ar fi murit de cancer în
mai puţin de 5 ani în anii ’40). Când speranţa de viaţă în populaţie este
normală, rata de supravieţuire relativă la 5 ani este de circa de 64% pentru
toate cancerele luate împreună.
 Aceste progrese se datorează unor tehnici de diagnostic mai bune şi unor
mijloace noi de tratament, dintre care multe au apărut odată cu creşterea
volumului de cunoştinţe asupra biologiei celulei maligne.
Oncologia (gr. ονκος [onkos] = masă, tumoră; logos = ştiinţă) este ramura
medicinei care se ocupă cu studiul şi tratamentul tumorilor maligne (bolii
canceroase). Este o specialitate tânără, dinamică şi progresistă care
abandonează rapid legăturile cu dogmele trecutului, cancerul fiind considerat
o entitate din ce în ce mai complexă pe măsura înţelegerii unor aspecte
biologice fundamentale. În ciuda faptului că este patologia cea mai extensiv
studiată din toate timpurile şi a progreselor spectaculoase în descifrarea
mecanismelor sale celulare şi moleculare, patologia transformării maligne
Oncologul este un clinician care se ocupă de managementul pacienţilor pe toată
durata timpului său de activitate. Acesta se poate forma în domeniul oncologiei
medicale, radioterapiei sau chirurgiei oncologice, şi va continua să-şi
reînnoiască permanent cunoştinţele pentru beneficiul optim al pacienţilor cu
cancer, luând în considerare necesităţile medicale, psihologice şi sociale ale
acestora şi ale familiilor acestora. Oncologul medical este un medic specializat
în evaluarea şi investigarea pacienţilor cu cancer, în administrarea şi evaluarea
rezultatelor tratamentelor sistemice active (incluzând chimioterapia, terapiile
endocrine şi biologice), şi ale celor suportive şi paliative (după definiţia Royal
College of Physicians, UK).
Volumul de cunoştinţe în studiul cancerului creşte foarte rapid în comparaţie cu
oricare altă disciplină medicală, schimbând dramatic orizontul posibilităţilor
terapeutice. Siguranţa administrării şi eficacitatea tratamentelor sistemice
antineoplazice reclamă de la oncologi o înţelegere aprofundată a biologiei
tumorale, interacţiunilor dintre tumoră şi pacient şi a celor medicamentoase,
pentru a putea anticipa, adapta şi monitoriza atât efectele benefice cât şi cele
adverse ale medicaţiei, ceea ce îi constrânge la o necesitate de informare
permanentă. Cu toate acestea (sau tocmai din aceste motive) munca în domeniul
oncologiei este o carieră promiţătoare, devenind în mod special satisfăcătoare
datorită posibilităţii de a ajuta oamenii într-o perioadă critică a existenţei lor.
Şi din acest punct de vedere, inaugurarea în anul 2012 a multaşteptatului Institut
Regional de Oncologie Iaşi reprezintă cu certitudine o victorie în lupta contra
cancerului, deschizând un drum mai luminos oncologei naţionale.
Lucrarea actuală este şi un omagiu adus învăţătorilor noştri din trecut şi
colegilor din prezent, fără de care munca în domeniul oncologiei ar avea
valoare limitată, iar progresul ar fi dificil.

Auto
INTRODUCERE
Omenirea se găseşte în faţa unei probleme critice de sănătate publică: în
următoarele decade, cancerul va deveni cea mai importantă boală mondială.
Dimensiunea acestei probleme în societatea modernă este doar parţial reflectată
de statisticile de mortalitate şi morbiditate. Cuvântul cancer precipită reacţii
emoţionale negative şi şoc, şi multe persoane (inclusiv profesioniştii din
sănătate) îl găsesc dificil de utilizat, preferând să utilizeze eufemisme precum
neoplasm, masă tumorală sau malignitate.
Creşterea incidenţei globale a cancerelor este datorată atât frecvenţei crescute a
tumorilor asociate stilului de viaţă în ţările sărace (ex. cancerele de col uterin şi
hepatocarcinoame) dar şi în Occident (ex. cancerele mamare, de plămân, colon
şi prostată), cât şi absenţei prevenţiei primare şi secundare, indisponibilităţii sau
folosirii inadecvate a resurselor de diagnostic şi tratament. Astfel, se estimează
că spre anul 2020 incidenţa cancerelor va creşte de 2,5 ori în ţările puţin
dezvoltate, deşi va rămâne stabilă sau chiar va scădea uşor în cele
industrializate. Presupunând o creştere constantă a incidenţei şi o mortalitate
anuală de 1% la nivel global, la momentul respectiv ar putea exista anual 26,4
milioane de noi pacienţi, 17,1 milioane de decese şi 80 de milioane de persoane
cu cancer în viaţă după cinci ani de la diagnostic.
Către anul 2020, se estimează că mortalitatea prin cancer o va depăşi pe cea prin
bolile cardio-vasculare, dublându-se până în anul 2030. Actual, cancerul omoară
mai multe persoane decât SIDA, tuberculoza şi malaria la un loc, fiind
responsabil de 12,5% din toate decesele pretutindeni în lume (7,9 decese la
100.000 locuitori în anul 2007, dintre care 72% în ţările mediu şi în curs de
dezvoltare, unde ratele de supravieţuire sunt adesea cu până la 50% mai reduse
decât cele înregistrate în ţările dezvoltate).
Un concept frecvent enunţat, deşi nu în totalitate exact, este acela că problema
cancerului ar fi aproape exclusiv legată de costuri. Cancerul este într-adevăr o
boală „scumpă”, care reclamă resurse importante pentru depistare, prevenţie,
diagnostic, tratament şi urmărire, iar acest concept se bazează pe diferenţele de
incidenţă, mortalitate, curabilitate şi supravieţuire între ţările cu resurse reduse,
medii şi foarte crescute. De exemplu, în Europa şi Statele Unite, o femeie
prezintă 70% şanse de supravieţuire după un cancer de col uterin, în timp ce
acestea sunt de numai 58% în Tailanda, 42% în India sau 21% în Africa sud-
sahariană; în ţările cu resurse limitate, doar 41% din femeile diagnosticate cu
cancer de col uterin au şansa accesului la un tratament adecvat.
Cu toate acestea, din ce în ce mai multe persoane sunt vindecate actual de
cancer. De exemplu, în 1940, una din patru persoane supravieţuia după 5 ani
de la tratament, pentru ca în prezent supravieţuirea să crească la 40-50% (cu
alte cuvinte, peste 100.000 de pacienţi astăzi în viaţă ar fi murit de cancer în
mai puţin de 5 ani în anii ’40). Când speranţa de viaţă în populaţie este
normală, rata de supravieţuire relativă la 5 ani este de circa de 64% pentru
toate cancerele luate împreună.
 Aceste progrese se datorează unor tehnici de diagnostic mai bune şi unor
mijloace noi de tratament, dintre care multe au apărut odată cu creşterea
volumului de cunoştinţe asupra biologiei celulei maligne.
Oncologia (gr. ονκος [onkos] = masă, tumoră; logos = ştiinţă) este ramura
medicinei care se ocupă cu studiul şi tratamentul tumorilor maligne (bolii
canceroase). Este o specialitate tânără, dinamică şi progresistă care
abandonează rapid legăturile cu dogmele trecutului, cancerul fiind considerat
o entitate din ce în ce mai complexă pe măsura înţelegerii unor aspecte
biologice fundamentale. În ciuda faptului că este patologia cea mai extensiv
studiată din toate timpurile şi a progreselor spectaculoase în descifrarea
mecanismelor sale celulare şi moleculare, patologia transformării maligne
Oncologul este un clinician care se ocupă de managementul pacienţilor pe toată
durata timpului său de activitate. Acesta se poate forma în domeniul oncologiei
medicale, radioterapiei sau chirurgiei oncologice, şi va continua să-şi
reînnoiască permanent cunoştinţele pentru beneficiul optim al pacienţilor cu
cancer, luând în considerare necesităţile medicale, psihologice şi sociale ale
acestora şi ale familiilor acestora. Oncologul medical este un medic specializat
în evaluarea şi investigarea pacienţilor cu cancer, în administrarea şi evaluarea
rezultatelor tratamentelor sistemice active (incluzând chimioterapia, terapiile
endocrine şi biologice), şi ale celor suportive şi paliative (după definiţia Royal
College of Physicians, UK).
Volumul de cunoştinţe în studiul cancerului creşte foarte rapid în comparaţie cu
oricare altă disciplină medicală, schimbând dramatic orizontul posibilităţilor
terapeutice. Siguranţa administrării şi eficacitatea tratamentelor sistemice
antineoplazice reclamă de la oncologi o înţelegere aprofundată a biologiei
tumorale, interacţiunilor dintre tumoră şi pacient şi a celor medicamentoase,
pentru a putea anticipa, adapta şi monitoriza atât efectele benefice cât şi cele
adverse ale medicaţiei, ceea ce îi constrânge la o necesitate de informare
permanentă. Cu toate acestea (sau tocmai din aceste motive) munca în domeniul
oncologiei este o carieră promiţătoare, devenind în mod special satisfăcătoare
datorită posibilităţii de a ajuta oamenii într-o perioadă critică a existenţei lor.
Şi din acest punct de vedere, inaugurarea în anul 2012 a multaşteptatului Institut
Regional de Oncologie Iaşi reprezintă cu certitudine o victorie în lupta contra
cancerului, deschizând un drum mai luminos oncologei naţionale.
Lucrarea actuală este şi un omagiu adus învăţătorilor noştri din trecut şi
colegilor din prezent, fără de care munca în domeniul oncologiei ar avea
valoare limitată, iar progresul ar fi dificil.

Auto
CAPITOLUL 1

CELULA NEOPLAZICĂ. FENOTIPUL MALIGN

La începutul secolului XXI, cancerul continuă să rămână o problemă globală de

sănătate. În întreaga lume, cancerul reprezintă principală cauză de deces, după
bolile cardio-vasculare.

Circa 50% dintre cancere survin în ţările cu nivel economic INSERT 1.1.mediu şi scăzut, în
INCIDENŢA
CANCERULUI
care declararea cazurilor de cancer nu este efectuată cu regularitate. Odată cu
O persoană
creşterea duratei medii din
de trei a fost,
viaţă se este sau va fi că
estimează diagnosticată cu cancer
peste jumătate pe populaţie
din parcursul vieţii.
ar
putea fi diagnosticată cu au
În anul 2000 o formă de cancer10,4
f ost înregistrate într-un anumit
milioane moment
de cazuri noi deal vieţiipe[1].
cancer an,
6,5 milioane de decese anuale prin cancer şi peste 25 de milioane de persoane
cu cancer în viaţă. Luând în considerare o creştere anuală a incidenţei şi
I. Ce este cancerul
mortalităţii de? 1%, se apreciază că în anul 2030 vor fi 25.4 milioane de cazuri
noi, 16.4 milioane de decese anual şi 75 milioane persoane cu cancer în viaţă.
În termeni descriptivi, cancer este un termen-umbrelă utilizat pentru a desemna
În România, conform datelor agenţiei internaţionale GLOBOCAN, în 2005 au fost
un mare grup înregistrate
de boli (mai multdedecazuri
59.899 200)noicu(275,6%
caracteristici comune, care pot apare
ooo) faţă de 40.317 (177,37%ooo), şi
la orice vârstă şi pot interesa orice ţesut sau organ, determinând o varietate de
forme clinice şi histologice, foarte diferite ca modalitate de debut, posibilităţi de
detectare precoce şi diagnostic, stadiu de diferenţiere celulară, rată de creştere,
potenţial de invazie şi metastazare, prognostic, opţiuni terapeutice, evoluţie şi
complicaţii.
Dificultatea utilizării acestui termen rezidă astfel în încărcătura sa complexă de
semnificaţii, inevitabil negative.
Pentru clinician, cuvântul cancer sugerează evoluţia unei tumori ce invadează
local şi poate disemina la distanţă (metastaza) în orice sediu din corpul uman,
determinând o varietate enormă de aspecte clinice.
Pentru anatomopatolog cancerul evocă un ţesut de neoformaţie, cu caracteristici
morfologice particulare, ce infiltrează structurile normale din care ia naştere.
Pentru biolog, cancerul reprezintă un grup relativ redus de boli determinate de
defecte moleculare similare în funcţionarea celulară, rezultând defecte comune
prin alterări ale genelor celulare.
Datorită acestor sensuri multiple, o definiţie ideală, comprehensivă, a cancerului
este în continuare dificil de formulat [2].

1
 Celula neoplazică. Fenotipul
II. Trăsături definitorii ale neoplaziei. Fenotipul malign
Ca şi condiţie patologică şi fiziopatologică, noţiunea de tumoră malignă pune
problema definirii criteriilor ce caracterizează orice proliferare anormală,
indiferent de ţesutul de origine.
Una dintre cele mai populare definiţii ale cancerului a fost formulată în 1951 de
oncologul britanic R. A. Willis: „O masă anormală de ţesut a cărei creştere se
produce în exces faţă de normal, este necontrolată şi neconcordantă cu cea a
ţesuturilor normale, şi care continuă în acelaşi mod progresiv chiar după
încetarea stimulului care a determinat-o”. Definiţia pune accentul pe una din
caracteristicile esenţiale ale fenotipului malign, autonomia (independenţa faţă
de stimulii fiziologici de creştere), deşi tumorile rămân totuşi dependente de
organismul-gazdă prin nutriţie şi aport sangvin.
Tabel 1.1. Caracteristici celulare în cancerele umane (fenotipul malign) [2,3]
Instabilitatea genomică şi susceptibilitate crescută la mutaţii spontane
Proliferarea intensificată (şi frecvent autonomă, prin semnalizare proliferativă susţinută şi
insensibilitatea la supresorii creşterii) şi diferenţiere alterată
Imortalizarea (replicare nelimitată, prin absenţa senescenţei şi apoptoză insuficientă)
Inducţia angiogenezei
Invazia locală, în diferite straturi celulare şi alte ţesuturi (cu perturbarea arhitecturii
celulare) Metastazarea în ganglionii limfatici regionali şi în organe/ţesuturi la distanţă
Reprogramarea metabolismului energetic
Eludarea distrugerii imune şi promovarea creşterii tumorale de către răspunsul inflamator
Progresele explozive în domeniul biologiei celulare şi moleculare au condus la
ideea că – la nivel biologic şi molecular – cancerul este un termen generic care
defineşte o gamă extrem de largă de boli caracterizate prin alterarea proceselor
de creştere şi proliferare celulară.
Comună tuturor cancerelor este capacitatea acestor alterări de a induce la nivel
celular fenotipul malign, ale cărui trăsături includ:
 tendinţa de a se manifesta similar cu celula progenitorie stem (capacitate de
autoreînnoire, diferenţiere, organogenicitate, diviziune asimetrică);
 răspuns accentuat la factorii stimulatori ai creşterii;
 rezistenţa relativă la stimulii inhibitori ai creşterii;
 capacitate de diviziune nelimitată;
 capacitate de a creşte în organe diverse, într-un micromediu foarte diferit
faţă de cel de provenienţă;
 creştere rapidă a ratei mutaţiilor, care permit generarea rapidă a unor noi
variante de celule-fiice;
 nerespectarea barierelor tisulare, fapt care permite invazia în ţesuturile
înconjurătoare şi organe, vase de sânge şi limfatice;
 capacitate de a atrage şi sintetiza o reţea vasculară proprie (angiogeneza);
 capacitate de a minimaliza un răspuns imun şi/sau evita distrugerea de către
celulele efectorii ale sistemului imun.

2
 O NCOLOGIE
Aceste criterii sunt larg utilizate în cercetarea experimentală şi dezvoltarea
preclinică a terapiilor antineoplazice, fiecare dintre aceste trăsături devenind o
potenţială „ţintă” terapeutică.
Aceste proprietăţi pot fi dobândite treptat, devenind mai evidente în stadii
variate ale progresiei cancerului. Privite separat, nici una dintre acestea nu este
specifică cancerului, şi sunt exprimate în proporţii diferite în tumori diferite.
Majoritatea acestor procese pot fi de asemenea identificate individual în boli
non-neoplazice, iar unele pot fi exprimate în cursul răspunsurilor normale
(fiziologice) adaptative, având un corespondent în ţesutul normal, cum ar fi:
 Alterarea mecanismelor de control al creşterii este un fenomen central în
formarea de cicatrici cheloide, sau în tumori benigne (ex. fibrom uterin).
 Fenomenul precoce de implantare a embrionului în peretele uterin şi
dezvoltarea placentei sunt similare invaziei tumorale locale.
 Motilitatea celulară permite celulelor neurale să migreze de la nivelul crestei
neurale de origine pentru a forma sistemul nervos.
 Migrarea la distanţă prin circulaţia în vasele sangvine şi limfatice,
extravazarea şi colonizarea neutrofilelor, monocitelor şi limfocitelor în
diverse leziuni este unul dintre evenimentele critice ale inflamaţiei, oferind
un model de metastazare.
Numai asocierea dintre proliferarea celulară necontrolată, alterarea diferenţierii
şi metabolismelor, instabilitatea genomică şi invazivitatea locală – şi eventual
metastazarea – defineşte în ansamblu cancerul.
Fiecare localizare neoplazică prezintă istoria sa naturală (numită şi progresie
biologică), ce depinde de sediul anatomic al tumorii primare, căile anatomice de
răspândire, de viteza cu care celulele canceroase diseminează în organism, de
mecanismele de apărare ale gazdei şi de alţi factori coexistenţi.
În acelaşi timp, în lumina progreselor actuale în studiul biologiei tumorale,
cancerul poate fi privit ca o boală rezultată prin dereglarea sistemelor de control
al celulei, care acţionează la nivelul transducţiei, reglării proliferării şi a
diferenţierii. Celulele tumorale prezintă numeroase defecte la nivelul căilor de
semnalizare (transducţie), ce comandă în mod normal întreruperea proliferării,
repararea defectelor genetice şi iniţierea apoptozei atunci când alterările celulare
devin periculoase pentru organism. Celulele neoplazice, considerate imature
funcţional, nu mai răspund la semnalele biologice într-o manieră adaptată la
necesităţile şi variaţiile micromediului în care supravieţuiesc, rezultatul fiind
autonomia celulară.
O tentativă de definiţie completă ar putea fi următoarea:
Cancerul este un grup de boli ale organismelor înalt pluricelulare, care
reprezintă o creştere anormală de celule cauzată de modificări în expresia a
multiple gene, conducând la dereglarea balanţei dintre proliferarea şi moartea
celulară, evoluând în final spre o populaţie de celule cu defecte genetice, care
invadează ţesuturile şi metastazează în sedii la distanţă, cauzând o morbiditate
semnificativă şi – în absenţa tratamentului – moartea gazdei [3].

3
 Celula neoplazică. Fenotipul
III. Elemente descriptive ale cancerului
Cancerul caracterizat de alterări în expresia a multiple gene, care conduc la
dereglarea programului normal de diviziune celulară şi diferenţiere, cu un
dezechilibru între replicarea şi moartea celulară care favorizează creşterea unei
populaţii celulare cu defecte genetice. Principalele caracteristici ce diferenţiază
o tumoră malignă de una benignă sunt: capacitatea de a invada local, de a
disemina în ganglionii limfatici regionali şi de a migra şi coloniza organe şi
ţesuturi la distanţă în organism.
Carcinogeneza desemnează procesul de transformare a unei celule normale din
organism într-una canceroasă, ca un proces complex pluristadial. Pe măsură ce
tumora evoluează, populaţia celulară care proliferează exprimă o heterogenitate
crescândă în caracteristici cum ar fi: antigenicitatea, invazivitatea, potenţialul
metastatic, rata de proliferare celulară, statusul de diferenţiere şi răspunsul la
agenţii citotoxici.
Neoplasmele maligne au trăsături morfologice particulare, care permit anatomo-
patologului sau biologului să le caracterizeze ca anormale. Cancerele cu origini
diferite prezintă caracteristici distincte.
De exemplu, factorii majori implicaţi în producerea lor la nivelul ţestului de origine sunt
diferiţi: radiaţiile ultraviolete (RUV) pentru cancerele cutanate, fumul de ţigară pentru
cancerul bronho-pulmonar. Sunt de asemenea diferenţe în mecanismul molecular implicat în
carcinogeneza fiecărui tip de cancer, în modalitatea de diseminare de la nivelul tumorii
primare etc. Tratamentul va fi aplicat diferenţiat; de exemplu, rezecţia chirurgicală a tumorii
maligne este posibilă mai frecvent pentru cancerele de piele decât pentru tumorile pulmonare.
Tumorile sunt clasificate şi denumite în funcţie de ţesutul din care se formează
(localizare), comportament, histologie şi grad de stimulare a celulelor normale
(diferenţiere), tipurile principale fiind:
 carcinoame (derivate din epiteliile de înveliş), cele mai frecvente (85-90%);
de exemplu, cancerele cu originea în ţesutul glandular (mamar, colo-rectal,
prostată etc.) sunt denumite adenocarcinoame.
 sarcoame (derivate din ţesuturile conjunctive, muşchi, oase)
 limfoame şi leucemii (derivate din ţesuturile hematopoietice)
 astrocitoame/glioblastoame (derivate din celulele ţesutului nervos)
Perspectiva iniţială, mai generală, asupra neoplaziilor, prezintă astfel nivele de
complexitate care pot deveni insurmontabile [4,5].

IV. Proprietăţi caracteristice celulei maligne

Se desemnează sub termenul de transformare celulară malignă ansamblul de
evenimente care fac ca celula normală să treacă la un status malign. Acesta se
poate manifesta în principal prin diverse modificări:
 morfologice (pierderea asemănărilor cu ţesutul de origine)
 biochimice (dereglarea proliferării şi a apoptozei)
 biologice (dobândirea unui fenotip transformat)
 imunologice (inducerea in vitro de tumori la animale imunocompetente)

4
 O NCOLOGIE
Celulele maligne prezintă următoarele trăsături:
1. Provin dintr-o singură celulă care conţin o acumulare de mutaţii cu rol
iniţiator, cu alte cuvinte cancerul are origine şi dezvoltare clonală.
Majoritatea tipurilor celulare maligne par să aibă originea într-o singură celulă anormală, care
a acumulat o serie de mutaţii cu rol iniţiator; se acceptă în general că este suficientă
transformarea uneia dintre cele 1014 celule ale organismului. Clona neoplazică în formare
continuă să acumuleze alterări genetice şi epigenetice ce conduc la modificări fenotipice, este
supusă selecţiei, pentru ca, în final, teritoriul tisular respectiv să devină un cancer.
Unele cancere provin din clone maligne multiple, fie ca efect al aşa-numitei „cancerizări în
câmp”, în care mai multe celule ale ţesutului sunt expuse la acţiunea unui carcinogen ( ex.
mucoasa căilor aeriene la fumători), fie ca rezultat al defectelor moştenite la nivelul anumitor
gene [6].

2. Sunt instabile genetic datorită defectelor

INSERT în repararea
1.2. EVALUAREA CLONALITĂŢIIleziunilor
TUMORILOR ADN,
MALIGNE
conducând la heterogenitatea populaţiei celulare de la nivelul tumorii.
Originea
Celulele maligne clonală
produc clonea active
unei tumori poatedin
care devin fi ce
confirmată
în ce maiprinpuţin
studiul mutaţiilorla
responsive
mecanismeleoncogenelor specifice, al mutaţiilor genelor supresor tumorale, sau al unor
de control ale proliferării şi prezintă o capacitate crescută de a supravieţui în
markeri genetici (anomalii cromosomiale).
mediu străin, precum în cazul metastazelor.
De exemplu, clonalitatea poate fi evaluată la femeile heterozigote pentru markeri
3. Pot fi identificate prin pe
genetici localizaţi morfologia
cromosomullorX,anormală,
cum ar fi de obicei
gena diferită de
glucozo-6-fosfat-
celula corespondentă normală
dehidrogenazei (G6PD), a ţesutului de origine.
iduronat-2-sulfatazei sau gliceratkinazei.
Celulele tindCea
să fiemai
variabile ca dimensiuni
frecventă şi formă,
metodă pentru au nuclei clonalitatea
a determina mari, cu nucleoli mai implică
tumorală mulţi şi
proeminenţi, analiza
şi cromatină cumetilare
tipului de un aspect mai „hipercromatic”;
adiacentă citoplasma
locusului înalt polimorfic estereceptorului
al genei mai redusă
cantitativ decât în celula normală,
androgenic (HUMARA). raportul nucleu/citoplasmă
Frecvenţa fiind frecvent
polimorfismului HUMARA supraunitar.
în populaţia
generală este mai mare de 90%, astfel încât devine uşor de stabilit clonalitatea
4. Tind sădacă
fie mai
toate puţin
celulelediferenţiate decât aceleaşi
într-o tumoră exprimă ţesuturile înconjurătoare, cu care
alele.
pot prezenta unele asemănări, dar pot fi şi nediferenţiate, făcând dificilă
Pentru neoplaziile cu anomalii cromosomiale specifice (deleţii, translocaţii), cum
identificarea ţesutului dePhiladelphia
ar fi cromosomul origine. în leucemia mieloidă cronică (LMC), analiza
cariotipică
5. Sunt dezorganizate poate
în relaţie cupentru
fi utilizată a investiga
celelalte celule şiclonalitatea. De asemenea,
pierd capacitatea de a-
rearanjarea genelor receptorului imunoglobulinic şi a genei receptorului celulei T
şi îndeplini funcţiile normale, dar câştigă funcţii diferite – capacitate de
migrare, sinteză de molecule biologic active (enzime, hormoni etc.) care
amplifică activităţi organice specifice.

5
 Celula neoplazică. Fenotipul
6. Pierd capacitatea de recunoaştere şi aderenţă la celulele aceluiaşi ţesut,
permiţând migrarea spre alte sedii ale organismului.
Faptul că sunt capabile să crească fără să fie ataşate de un substrat exprimă independenţa
celulelor maligne de ancorarea la ţesutul similar.
7. Pierd sau îşi alterează markeri şi receptori de pe suprafaţa membranei,
modificându-şi activităţile normale şi devenind de nerecunoscut de către
sistemul imun, care nu le percepe ca anormale (non-self).
8. Devin nemuritoare ca urmare a alterării susceptibilităţii la apoptoză
(moartea celulară programată) prin pierderea funcţiilor genelor supresor.
Apoptoza are rolul de a limita numărul diviziunilor pe care le suferă o celulă normală,
prevenind replicarea ulterioară a unor eventuale defecte genetice/structurale.
9. Prezintă un potenţial replicativ nelimitat.
Celulele normale prezintă un program autonom de control a numărului de diviziuni (finit)
după care devin senescente. Acest mecanism de control implică regiunile terminale de la
capetele cromozomilor numite telomere, care se scurtează cu ocazia fiecărei diviziuni. În
celula malignă, acest mecanism lipseşte, ducând la menţinerea lungimii telomerelor.
10.Numărul total şi procentul de celule care proliferează (fracţia sau rata de
proliferare) într-o tumoră este mult mai crescut decât cel al celulelor
normale cu aceeaşi origine tisulară.
Numărul de celule în mitoză este frecvent mai crescut faţă de celulele normale; astfel,
frecvent se pot identifica ≥20 mitoze la 1000 de celule maligne, în timp ce în ţesutul benign
sau normal, numărul mitozelor este <1 la 1000 de celule. Volumul tumoral de dedublare în
timp este variabil şi reflectă tipul tumoral, vascularizaţia, pierderile celulare şi influenţele
hormonale şi de micromediu.
11.Se divid în manieră întâmplătoare, dezorganizată, rezultând celule cu
leziuni genetice şi alterări structurale şi funcţionale.
Mitozele anomale şi aspectul de „celule gigante” cu pleiomorfism crescut şi/sau nuclei
multipli sunt mult mai frecvente în ţesutul malign faţă de cel normal.
12.Pierd inhibiţia de contact.
Această proprietate face ca – în cultură – celulele normale să îşi blocheze diviziunea dacă
ajung să formeze un strat confluent monocelular, chiar dacă mediul de cultură conţine toţi
factorii de creştere şi substanţele nutritive necesare pentru diviziunile ulterioare.
13.Proliferează independent de substrat.
Celulele normale din ţesuturile de cultură nu se pot divide dacă nu prezintă un ancoraj la un
substrat solid. Celulele neoplazice pot creşte independent într-un mediu de cultură semisolid,
fără a necesita un substrat de aderenţă.
Mai mult, majoritatea clonelor celulare maligne sunt capabile, spre deosebire de cele normale,
să supravieţuiască în hipo-/anoxie, ceea ce le permite proliferarea chiar în condiţii de deficit
de nutrimente, şi se pot autodistruge prin continuarea diviziunii chiar şi după ce au consumat
factorii nutritivi din mediul de cultură.
Creşterea celulară malignă poate fi însă stimulată de hormoni specifici (ex. estrogenii în
cancerul mamar, testosteronul în cancerul de prostată), factori de creştere (ex. factorul de
creştere epidermal [EGF]), sau enzime (ex. ciclinkinaze, cicline).
14.Invadează frecvent ţesuturile normale, depăşind membrana bazală [7,8].

6
 O NCOLOGIE
V. Tumori maligne vs. benigne
Termenii de „neoplasm” sau „neoplazie” (lat. neo=nou, plasio=creştere) sunt
utilizaţi curent ca sinonime celui de tumoră malignă.
Este foarte important de reţinut această diferenţiere între cele două tipuri de
bază ale tumorilor: benign şi malign – crucială în stabilirea tratamentului şi
prognosticului unui pacient – care se poate face pe baza următoarelor trăsături:
1. Celulele maligne invadează şi distrug ţesuturile normale din jur.
Tumorile benigne cresc prin expansiune şi sunt obişnuit încapsulate, fără
invazia ţesuturilor vecine, pe care însă le pot comprima, prin efectul de
masă, cu consecinţe negative asupra funcţiei acestora şi putând chiar
pune în pericol viaţa prin compresiunea nervilor, vaselor de sânge sau
prin secreţia unor substanţe biologic active, precum hormonii, care
modifică mecanismele homeostatice normale.
2. Tumorile maligne tind să migreze pe calea vaselor limfatice şi sangvine
spre ganglionii limfatici şi spre alte ţesuturi ale corpului uman, sau pe
calea seroaselor în marile cavităţi. Tumorile benigne rămân localizate şi
nu metastazează.
Tabel 1.2. Diferenţe între tumorile benigne şi cele maligne
TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE
Diferenţiate histologic Nediferenţiate (anaplazice)
Mitoze rare Mitoze frecvente
Creştere lentă Creştere rapidă
Circumscrise şi încapsulate Infiltrative şi neîncapsulate
Neinvazive şi compresive Invazive şi distructive
Non-metastazante Metastazante

3. Tumorile benigne sunt de obicei asemănătoare cu ţesuturile în care iau

naştere. Iniţial, unele tumori maligne (în particular cele cu creştere mai
lentă şi mai puţin invazive, cu alte cuvinte „bine diferenţiate”) se
aseamănă structural şi funcţional cu ţesutul de origine, pentru ca ulterior,
pe măsura progresiei procesului malign – prin invazie şi metastazare – să
piardă aceste similitudini.
Dezvoltarea unei populaţii de celule maligne (mai puţin diferenţiate) într-o populaţie de celule
normale (diferenţiate) este numită uneori dediferenţiere. Termenul nu este probabil corect,
deoarece implică ca o celulă deja bine diferenţiată dă revină în cursul procesului de
carcinogeneză la un statut de nediferenţiat. Este mai probabil ca originea celulei maligne să
fie într-un progenitor comun tisular numit celulă stem (suşă) care prezintă capacitatea de
autoreînnoire şi este blocată (sau deturnată) într-o etapă precoce de diferenţiere.
4. Odată ce ajung într-un stadiu detectabil clinic, tumorile maligne prezintă
o rată rapidă de creştere (săptămâni-luni), spre deosebire de cele benigne
care prezintă o creştere lentă pe parcursul a mai multor ani.

7
 Celula neoplazică. Fenotipul
5. Tumorile maligne continuă să crească chiar şi în condiţiile spolierii
nutritive a gazdei, ducând în cele din urmă la decesul acesteia. Aceste
tumori comprimă şi invadează ţesuturile vecine, metastazează în
organele vitale (creier, măduvă, pulmon, ficat) determinând compromite-
rea funcţiilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecvente sunt: caşexia,
hemoragia şi infecţiile.
Confirmarea diagnosticului de tumoră malignă se obţine pe baza examenului anatomo-
patologic macroscopic şi microscopic, completat (dacă este cazul) prin investigaţii de
imunohistochimie sau microscopie electronică [9,10,11].

VI. Istoric
Cancerul nu este o boală modernă, cu certitudine există de mii de ani, deşi astăzi
este mult mai frecventă decât în trecut.
Cea mai veche descriere a cancerelor umane se referă la opt cazuri de tumori mamare descrise
în papirusul egiptean Edwin Smith (cca. 3000-1500 ÎHr) iar la mumiile egiptene au fost
diagnosticate cancere ovariene şi nazofaringiene.
Cel mai vechi specimen histologic de cancer uman a fost depistat pe cranul unei femei datând
din epoca bronzului (1900-1600 ÎHr). Scheletele mumificate ale incaşilor peruvieni, datând de
circa 2400 ani, conţin leziuni sugestive de melanom malign.
În codul lui Hammurabi (Mesopotamia antică) se specifica: „[...] dacă un doctor a tratat o rană
gravă cu un instrument de bronz şi bolnavul a murit, să i se taie mâinile. […] un doctor dă
dovadă de înţelepciune dacă lasă cancerul în pace”.
Cuvântul cancer derivă din grecescul karkinos (rac, crab) menţionat în scrierile lui Hippocrate
din Kos (460-375 Î.Hr.), ca şi din latinescul cancrum utilizat de către Galen din Pergam (129-
199), care împărţea tumorile în forme ulcerate (karkinos) şi forme solide (karkinomas).
După căderea Imperiului Roman, concepţiile lui Hipocrate şi Galen sunt preluate de şcolile
bizantine, persane şi arabe. Aetius din Amideea (medicul împăratului bizantin Iustinian) lasă
o descriere excelentă a carcinomului uterin, considerat incurabil. Rufus din Efes descrie
cancerele cutanate şi melanoamele, iar Arhigenes pe cel mamar. Abu-Ali al-Husayn, cărturar
persan mai cunoscut sub numele de Avicenna (980-1037) scrie o enciclopedie monumentală
numită „Al-Qānūm” („Canon”), codificare finală a principiilor medicinei greco-arabe care
sumează toate cunoştinţele medicale ale timpului, inclusiv cele oncologice.
Aspecte de anatomie patologică ale cancerelor (esofagiene, gastrice, rectale, pancreatice) sunt
descrise de către G. Morgagni, ilustru reprezentant al şcolii italiene de la Padova (sec. XIV).
Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea bazelor histologice de către M.
Malpighi (1628-1694) deschizând o perioadă nouă în cercetarea cancerului.
Primul studiu sistematic despre cancer a fost publicat de către Peyriche la Academia din
Lyon, sub titlul „Qu’est-ce que c’est le cancer?” Cancerul, ca boală degenerativă, este descris
şi în lucrarea lui C.Gendron (1663-1750), „Recherches sur la nature et guerison des cancers”.
În 1851, W. Marsden fondează la Londra primul „Spital de cancer” (Hospice), cu două
obiective: îngrijirea bolnavilor de cancer şi cercetarea cancerului.
Procesul metastazării este abordat de o pleiadă de medici din secolul XIX precum J. Muller,
Th. Schwann şi Henle. În 1881, Billroth efectuează cu succes prima gastrectomie pentru un
cancer de stomac, iar în 1884 Godle extirpa o tumoră cerebrală.
Secolul XIX se încheie cu descoperirile lui Röntgen şi ale soţilor Curie, ce au condus la
naşterea radiodiagnosticului şi radioterapiei, şi cu cercetările lui Beatson, ce efectuează prima
ovarectomie ca metodă de hormonoterapie în cancerul mamar (1895).
R. Virchow (1821-1902) a formulat concepţiile moderne asupra histogenezei cancerului.

8
 O NCOLOGIE
După 1900 sunt puse bazele reţelei sanitare oncologice şi este fundamentat sistemul oncologic
modern. Conceptul lui W. Halsted privind radicalitatea intervenţiilor chirurgicale a dominat
chirurgia în prima jumătate a secolului XX; radioterapia se dezvoltă după 1920, iar
chimioterapia după 1945.
După anul 2000, odată cu descifrarea codului genetic uman, se deschide o nouă eră în
cercetarea cancerului prin descoperirea metodelor de măsurare a expresiei a mii de gene
tumorale şi normale. Printre acestea, determinarea nivelelor de ARN prin metoda microarray
este cunoscută ca semnătura expresiei genice sau profilul molecular al tumorii respective.
În ultima decadă, progresele majore în genetica, biologia şi capacitatea de a caracteriza
cancerele la nivel molecular au creat numeroase oportunităţi pentru ameliorarea tratamentelor
şi accelerarea dezvoltării noilor terapii moleculare ţintite – mult mai selective şi mai puţin
toxice decât chimioterapia convenţională – deschizând drumul medicinei individualizate [13].

Rezumat
Bibliografie
 Cancerul este o boală mondială, componentă foarte importantă a
1. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2009:
patologiei umane, şi una din cauzele majore de deces după bolile cardio-
3-16.
2. vasculare.
Schultz AW. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New
 Cancerul
York: este
Springer, un1-23.
2007: termen generic care defineşte o gamă extrem de largă
3. de boliRW,
Ruddon caracterizate prin 4alterarea
ed. Cancer biology, th
proceselor
edition. New York: Oxfordde University
creştere Press,
şi proliferare
2007:3-16.
4. celulară.
Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 45-214.
5. Tannock
În ciuda IF, Hill PR, Bristow
aspectelor RG, Harrington F. The
clinico-patologice basic diverse,
foarte science of toate
oncology, 4th edition.
cancerele
New York: McGraw
prezintă Hill Medical
mai multe Division
trăsături Publishing,
similare, fapt 2005:
care1-249.
sugerează că leziunile
6. Pecorino L. Molecular biology of cancer – mechanisms, targets and therapeutics. New York:
moleculare ce conduc la transformarea malignă şi progresie sunt rezultatul
Oxford University Press, 2005: 1-20.
7. Melstedt H, Schrijvers D, Bafaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of Principles of
translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007: 1-22.
8. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition.
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 3-12.
9. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 9-15.
10. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s
Clinical Oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 3-20.
11. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura
Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 37-47.
12. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancérologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext,
2005: 293-303.
13. Nery R. Cancer: An enigma in biology and society. London-Sydney: Croom Helm, 1986: 1-5.

9
 Principii de biologie
CAPITOLUL 2

PRINCIPII DE BIOLOGIE TUMORALĂ

Cauzele care conduc la apariţia cancerelor sunt numeroase şi variate, incluzând

factori de mediu (factori exogeni, 75% din cazuri) pe de o parte, şi vârsta,
predispoziţia genică, statusul hormonal şi imunologic (factori endogeni, 25%
din cazuri), pe de altă parte. Prin perturbarea unui spectru larg de căi de semnal
fiziologice, aceşti factori determină, sau contribuie la, transformarea celulelor
normale în celule maligne.

I. Bazele genetice ale transformării maligne

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea
unui număr de alterări ale codului ADN, numit carcinogeneză. Aceste alterări,
care se produc în majoritate în cursul vieţii individului, la nivelul celulelor
somatice pot fi genetice – sub formă de mutaţii (modificarea secvenţei ADN),
deleţii (pierderea unei secvenţe), sau amplificări (cópii multiple ale aceleiaşi
secvenţe) – sau epigenetice (modificări în statusul de metilare a ADN, care
rezultă în activarea sau supresia unor gene în regiunea afectată) [1].
Acidul deoxiribonucleic (ADN) conţine informaţia genetică codificată necesară pentru
realizarea caracterelor specifice unui organism, a cărei unitate fundamentală este gena –
segment de ADN care determină un caracter fenotipic („o genă → o proteină → un caracter”).
Modificarea structurii unei gene normale (mutaţia), produce o variantă genică (alelă), a cărei
funcţie poate rămâne normală, sau se poate modifica (deseori cu repercusiuni patologice).
Pentru ca o celulă normală să se transforme într-o celulă malignă sunt necesare
în medie 6 mutaţii. Rata medie a mutaţiilor este de aproximativ 10 -6 per genă şi
per celulă. Probabilitatea ca oricare celulă din cele 10 14 ale unui organism uman
să sufere succesiv cele şase mutaţii este de aproximativ 1014 x 10-36 (adică 10-22).
Apariţia cancerului (chiar în aceste condiţii) este explicată prin 2 mecanisme:
 Unele categorii de mutaţii stimulează proliferarea celulară, determinând o
populaţie numeroasă de celule-ţintă pentru mutaţiile următoare;
 Alte categorii de mutaţii afectează stabilitatea întregului genom, determinând
astfel creşterea ratei globale a mutaţiilor.
În cazul deficienţei/absenţei reparării ADN şi/sau apoptozei, mutaţiile somatice
(dobândite) se vor transmite celulelor-fiice – conducând la formarea unei clone
celulare modificate – însă nu sunt ereditare, deoarece nu afectează de obicei
celulele germinale. Dacă acest eveniment se produce totuşi, mutaţiile respective
se vor transmite de la o generaţie la alta, având ca rezultat agregarea familială a
unor cancere specifice. Indiferent dacă mutaţiile survin (spontan) la un individ
sau (ereditar) la mai multe persoane dintr-o familie, cancerul este considerat o
boală cu mecanism genetic prin excelenţă, deoarece iniţierea şi dezvoltarea unei
tumori implică producerea în cascadă a unor mutaţii multiple în diferite gene
care controlează proliferarea, repararea ADN, ciclul mitotic şi moartea celulară.

1
 O NCOLOGIE
Majoritatea cancerelor sunt monoclonale (o tumoră este formată de expansiunea
clonală a unui singur precursor celular care a suferit mutaţii la nivelul acestor
gene-cheie, care pot fi separate în cel puţin două categorii majore: oncogenele
şi genele supresoare ale creşterii tumorale [2].
A. Oncogenele
Oncogenele celulare (c-onc) codifică factori de creştere, de diferenţiere şi de
transcripţie. Aceste gene joacă un rol esenţial în stimularea proliferării celulare
necontrolate, promovând creşterea autonomă, continuă, a celulelor maligne (în
absenţa semnalelor mitogenice normale).
Oncogenele apar prin activarea protooncogenelor (corespondentele lor celulare
normale), ca rezultat al unor mutaţii cu câştig de funcţie. Produşii de sinteză ai
oncogenelor (oncoproteine) sunt asemănători ca structură şi funcţie cu cei
normali (protooncoproteine), care pot funcţiona ca liganzi sau receptori pentru
factorii de creştere, molecule de semnal al transducţiei, factori de transcripţie
şi/sau componente ale ciclului celular.
Activarea protooncogenelor se poate realiza prin mai multe mecanisme:
 mutaţii punctiforme (ex. genele familiei Ras)
Protooncogena Ras codifică o proteină G membranară responsabilă pentru transducţia
semnalului celular. Produşii genei Ras rămân activaţi în absenţa unui semnal adecvat din
partea factorului de creştere corespunzător; mutaţiile genei Ras sunt implicate în 30% dintre
cancere (inclusiv melanomul malign, cancerul bronho-pulmonar sau de pancreas).
 translocaţii cromozomiale (ex. t(9,22) – cromosomul Philadelphia)
Au fost descrise peste 40 de asemenea translocaţii cu potenţial activator al unor oncogene, în
special în limfoame şi leucemii.
 amplificare genică (ex. genele familiilor Myc şi Erb)
Acest fenomen are ca rezultat producerea mai multor cópii ale unor oncogene normale
structural.
 inserţie virală
Acest proces (denumit şi mutageneză inserţională) este implicat în cazul carcinogenezei
biologice, prin retrovirusuri oncogene (ex. HTLV1).
În prezent, sunt cunoscute peste 100 oncogene, clasificate în mai multe categorii
în funcţie de nivelul celular la care acţionează proteinele pe care le codifică:
 factori de creştere celulari (ex. PDGF);
 receptori ai factorilor de creştere (ex. EGFR, Ret);
 componente ale căilor de semnalizare intracelulară (ex. Ras, Abl);
 proteine nucleare (în special factori de transcripţie) (ex. Myc);
 proteine implicate în controlul ciclului celular (ex. MDM2).
Oncogenele se transmit autosomal dominant, ca atare mutaţia (activarea) unei
singure alele a protooncogenei respective este suficientă pentru a modifica
fenotipul celular.
Întrucât sunt gene dominante, majoritatea mutaţiilor responsabile de activitatea
oncogenelor survin la nivelul celulelor somatice, mutaţiile germinale fiind
probabil incompatibile cu dezvoltarea embrionului [3,4].

1
 Principii de biologie
B. Genele supresoare de tumori (gatekeeper)
În condiţii normale, genele supresoare de tumori (GST, mai corect genele
supresoare ale creşterii tumorale, denumite şi gene gatekeeper [eng. portar])
determină inhibarea proliferării celulare. În urma alterării ambelor cópii alelice
(inactivare alelică, necesară deoarece aceste gene sunt transmise autosomal
recesiv), versiunile mutante ale GST din celulele maligne sunt inactive,
rezultând absenţa uneia sau mai multor proteine normale inhibitorii ale creşterii
celulare sau promotoare ale apoptozei. În general, prima mutaţie este moştenită,
iar cea de-a doua apare ca urmare a acţiunii unui factor exogen (teoria „celor
două lovituri” a lui Knudson) dar este posibil şi ca ambele mutaţii să se datoreze
unor influenţe externe.
Studiile de citogenetică au permis identificarea mai multor mecanisme de
inactivare a GST:
 recombinări somatice – prima dovadă a existenţei acestui fenomen
 deleţii
 pierderea unei cópii funcţionale a unei GST, adică pierderea heterozigozităţii
(loss of heterozygosity, LOH) – mecanismul cel mai frecvent
 pierderea unui cromozom, asociată cu duplicarea cromozomului restant.
GST codifică proteine cu funcţii extrem de diverse: receptori membranari (ex.
PTCH), proteine citoplasmatice (ex. APC, NF1), proteine nucleare (ex. p53,
Rb1, VHL, WT1, TM, BRCA1) etc.

Există trei categorii majoreINSERT de anomalii cromozomiale

2.1. GENELE SUPRESOARE DE (citogenetice)
TUMORI. GENELE DE care pot fi
STABILITATE
întâlnite în cancer ca o consecinţă a instabilităţii genomice, caracteristică tuturor
Genele gatekeeper
cancerelor: anomalii numerice, (ex. APC, VHL, TP53,
anomalii NF1, PTEN)şicodifică
structurale proteine implicate
amplificări genice.
direct în controlul creşterii celulare (ex. inhibă mitoza, sau promovează apoptoza),
Indiferent de funcţia
categoria dincritică
lor fiind carepentru
fac parte, acestea
supresia induc
tumorală. activarea
Mutaţiile persistentă
germinale ale oricăreiaa
căilor semnalelor
dintredeacestea
transducţie
determinăa creşterii, supresia
producerea unor morţii celulare
boli genetice cu programate
transmitere
dominantă, ce asociază un risc crescut de dezvoltare a cancerului (ex. sindromul
(apoptoza), senescenţa,
Li-Fraumeni).
şi alterarea punctelor-cheie de control al ciclului celular,
conferind celulei maligne supravieţuire pe termen lung sau imortalitate [4,5].
Genele caretaker codifică proteine implicate în menţinerea stabilităţii genomului,
care controlează procese cum ar fi: condensarea cromozomială, activitatea
centromerilor, kinetocorilor sau punctelor de control ce previn separarea
prematură a cromatidelor până când cromozomii sunt corect aliniaţi la nivelul
fusului de diviziune. Alterările acestor gene au drept consecinţă creşterea
frecvenţei mutaţiilor la scara întregului genom, inclusiv la nivelul protooncogenelor
şi/sau al GST, şi determină fenomenul numit instabilitate
cromozomială/genomică.
Între genele gatekeeper şi genele caretaker nu există o delimitare precisă. Astfel,

1
 O NCOLOGIE
C. Genele de stabilitate (de reparare a ADN, caretaker)
Genele de stabilitate codifică proteine implicate în menţinerea stabilităţii
genomului (denumite şi gene caretaker [eng. îngrijitor). Alterările acestora
conduc la creşterea frecvenţei mutaţiilor la scala întregului genom, inclusiv a
protooncogenelor şi GST, precum şi la apariţia instabilităţii cromosomiale.
Toate căile de reparare a leziunilor ADN sunt implicate în apariţia cancerelor,
dar consecinţele afectării fiecăreia sunt diverse.
În funcţie de severitate, leziunile ADN pot fi letale (determină apoptoza) sau non-letale (pot
determina alterări funcţionale, dar se şi transmit celulelor-fiică).
Repararea leziunilor non-letale ale ADN reprezintă o barieră importantă împotriva mutaţiilor
determinate de carcinogeni şi prin mecanismele endogene. Genomul celular este vulnerabil la
influenţele unei largi categorii de factori exogeni şi endogeni. Actual, sunt recunoscute peste
100 de forme distincte de leziuni ADN, de la modificarea bazelor la rupturile intracatenare.
Mutaţiile şi alterările celulare identificate în celulele maligne reprezintă numai o fracţie din
totalul celor care survin în cursul vieţii umane, deoarece marea majoritate sunt înlăturate sau
reparate prin unul dintre multiplele mecanisme de reparare a ADN.
Genele de stabilitate afectează indirect proliferarea sau supravieţuirea celulară,
prin influenţarea capacităţii organismului de a repara leziuni non-letale în alte
gene, incluzând protooncogenele, GST şi genele care reglează apoptoza. Pentru
a menţine integritatea genomică, celulele utilizează sistemele de reparare ale
ADN şi punctele de control ale ciclului celular (cell cycle checkpoints), care
asigură repararea rupturilor lanţurilor de ADN înainte ca celula să progreseze în
ciclul celular, pentru a preveni carcinogeneza.
Căile majore de reparare a leziunilor ADN sunt:
 repararea prin excizia nucleotidelor (nucleotide excision repair, NER)
 repararea prin excizia bazelor (base excision repair, BER)
 repararea erorilor de împerechere (mismatch repair, MMR)
Unul dintre cele mai importante sisteme de reparare, cel al MMR, intervine după replicare şi
este responsabil pentru menţinerea stabilităţii genice. Acesta elimină mutaţiile unice la nivelul
bazelor purinice şi pirimidinice, precum şi leziunile prin inserţii/deleţii care pot surveni în
cursul replicării ADN prin câştigul sau pierderea unităţilor din interiorul secvenţelor repetitive
de ADN numite microsateliţi (microsatellite instability, MSI).
 sinteza de ADN translezională
 recombinarea secvenţelor terminale omologe/neomologe în cazul rupturilor
dublu catenare (DSB).
Mutaţiile funcţionale ale genelor de reparare a ADN accelerează acumularea
mutaţiilor la nivelul GST şi protooncogenelor.
Defectele apărute în majoritatea acestor căi de reparare determină predispoziţia
la cancer (numită şi fenotip mutator; genele implicate în repararea ADN sunt
numite şi gene mutator). Cu unele excepţii, sunt necesare mutaţii în ambele
alele ale acestor gene mutator pentru a induce instabilitatea genomică – adică
capacitatea de a achiziţiona (sau incapacitatea de a repara) mutaţii, în absenţa
unor factori cauzatori ai acestora. În acest sens, se poate considera că genele
mutator fac parte dintre GST [6].

1
 Principii de biologie
Ex. Gena ATM (ataxia-telangiectasia mutated, crs. 11) este implicată în detecţia leziunilor
ADN, cu rol important în progresia celulei în ciclul celular. Rupturile dublu-catenare multiple
duc la creşterea ratei de rearanjament cromozomial, cu sindrom ataxie-telangiectazie (ataxie
cerebeloasă progresivă, creşterea incidenţei unor malignităţi [limfoame, leucemii], dar şi la
ameliorarea răspunsului la radioterapie.
D. Genele arhitecturale (landscaper)
Un al patrulea grup de gene ale căror mutaţii conduc la creşterea semnificativă a
susceptibilităţii pentru dezvoltarea unui cancer este cel al genelor landscaper
(eng. peisagist) care determină relaţiile cu micromediul tumoral (stroma) şi pot
fi de asemenea considerate ca făcând parte dintre GST.
Cascada biochimică stromală constă din proteine de semnal care apar la nivelul
matricei extracelulare, şi joacă un rol foarte important în reglarea a numeroase
aspecte ale vieţii celulare. Creşterea unei celule depinde atât de interacţiunile
intercelulare, cât şi de cele dintre aceasta şi proteinele matricei extracelulare;
aceasta se realizează fie prin contact direct, fie prin intermediul moleculelor
implicate în transducţia semnalului biologic. Anomaliile celulelor stromale şi
membranelor biologice – care apar datorită defectelor în unele gene landscaper
– pot perturba creşterea celulară în epitelii, conducând astfel la apariţia
diverselor carcinoame.
Ex.: Proteinele membranare cu GM mare (glicoproteinele, proteoglicanii) au rol structural, dar
sunt şi asociate transducţiei. În matricea extracelulară există enzime proteolitice cu rol în
degradarea (clearing) moleculelor din spaţiul intercelular, ce nu mai sunt necesare celulelor.
În anumite condiţii, celule specifice, precum cele ale sistemului imun, pot penetra matricea
extracelulară şi emite semnale care induc proliferarea celulară anormală şi fenotipul malign.
Prin supravegherea micromediului stromal, produşii codificaţi de către genele
landscaper (proteine ale matricei extracelulare, markeri celulari de suprafaţă,
molecule de adeziune, factori de creştere) contribuie la controlul proliferării şi
diferenţierii celulare [6].
E. Genele de reglare (genele microARN, miR, oncomics)
Genele microARN (miR) codifică molecule mici de ARN necodant (de circa 22
nucleotide) cu rol în reglarea posttranscripţională a expresiei genice. miR se
cuplează pe bază de complementaritate a secvenţei cu regiunile netranslate 3’
ale moleculelor ARNm inducând degradarea acestuia sau inhibarea translaţiei.
Genele miR pot fi atât GST cât şi oncogene, în funcţie de genele lor ţintă,
aceeaşi genă miR putând funcţiona, în ţesuturi diferite, în ambele ipostaze.
Ex.: miR+221 şi miR-222 reglează expresia oncogenei c-Kit în eritroblaşti, acţionând ca GST;
aceleaşi ARNmi pot controla activitatea unor GST (PTEN, TIMP3) în diverse tumori solide.
Rolul genelor ARNmi constă în:
 Reducerea nivelelor proteinelor codificate de unele GST
 Creşterea nivelului proteinelor codificate de unele oncogene
 Alterarea activităţii unor componente implicate în reglarea mecanismelor
epigenetice.
Ex.: miR-29 (crs. 7q32) reglează direct ADN-metiltransferazele DNMT-3A şi -3H, pierderea
sa având ca rezultat final metilarea promotorilor ca mecanism de inactivare a unor GST.

1
 O NCOLOGIE
II. Evenimente epigenetice implicate în transformarea malignă
Termenul de epigenetic se referă la orice informaţie care influenţează reglarea
expresiei genelor şi a unor procese intracelulare critice, modificând informaţia
genetică în genom (fără însă a codifica secvenţa însăşi a ADN), şi care poate fi
transmisă în succesiunea generaţiilor de celule, odată cu diviziunea celulară.
„Moştenirea” epigenetică pare să joace un rol esenţial în reglarea a numeroase
procese celulare (creşterea, metabolismul, diferenţierea etc.), şi de asemenea a
modalităţii în care celulele răspund la agresiunea diverşilor agenţi citotoxici
(inclusiv chimioterapicele sau radiaţiile ionizante).
Reglarea epigenetică implică cel puţin trei mecanisme interconectate:
1. hipermetilarea ADN
2. modificările post-translaţionale ale histonelor
3. alterările cromatinei de la distanţă (ex. modificările proteinelor specifice
care se leagă de secvenţele insulatorii)
Modificarea covalentă a ADN, în care un grup metil se transferă de la S-adenozid-metionină
la poziţia 5 a citozinei prin intermediul unei familii de citozin-ADN-5-metiltransferaze
(DNMT), este cea mai bine studiată alterare epigenetică în cancer. De exemplu, a devenit
evident că anumite GST pot fi inactivate nu numai prin modificări structurale, ci şi prin
hipermetilarea secvenţei promotoare a genei, fără modificări în secvenţa bazelor din structura
ADN.

III. Ciclul celular în cancer

Numărul imens (1016) de celule ale organismului trebuie să se replice şi să se
diferenţieze aproape perfect, de fiecare dată, adică să asigure cópiile fidele a
celor peste 40.000 de gene şi 3 milioane de baze ADN (faza S) şi să distribuie
cromozomii egal în celulele-fiice (mitoza).
Secvenţa stadiilor prin care o celulă se divide este numită ciclul celular (Fig. 1).
În cursul progresiei extrem de bine reglate şi ordonate a acestor faze are loc
replicarea complexului genomic, iniţiată biochimic de stimuli endo- şi exogeni
şi modulată de mecanisme de control atât interne cât şi externe:
Fazele ciclului celular sunt:
0. Faza G0 (gap 0 sau repaus) – durată variabilă (uneori foarte lungă)
Celulele acumulează ATP şi cresc în dimensiuni, fiind programate să întreprindă funcţii
specializate, dar majoritatea nu se divid (G0). După stimulare prin semnale interne/externe,
celula poate intra în ciclul celular propriu-zis, format din secvenţele G1, S, G2 şi M (~24 ore).
1. Faza G1 (gap 1 sau interfază) – durata ~ 8-10 ore
Are loc sinteza de proteine, ARN şi enzime necesare pentru sinteza ADN, în faza tardivă G1
are loc accelerarea sintezei de ARN şi de enzime necesare pentru sinteza ADN;.
2. Faza S (sinteza ADN) – durata ~ 5-6 ore
Conţinutul de ADN celular se dublează.
3. Faza G2 (gap 2) durata ~ 3-4 ore
Sinteza ADN se opreşte, dar continuă sinteza de proteine şi ARN, precum şi a precursorilor
microtubulari ai fusului celular.

1
 Principii de biologie
4. Faza M (mitoza) – durata 1-2 ore
Sinteza de proteine şi ARN scade brusc, iar materialul genetic este împărţit între două celule-
fiică. După completarea mitozei, noile celule intră fie în faza G0, fie în faza G1.

Figura 1. Reprezentare schematică a reglării fazelor ciclului celular (adaptat după

Nguyen LQ, 1998)
Reglarea ciclului celular
În mod normal, celulele au un control precis asupra duplicării ADN, ce asigură
diviziuni celulare corecte şi protecţie împotriva pierderii informaţiei genetice.
Procesul diviziunii celulare în cancer este foarte asemănător cu cel normal, dar
în multe cazuri se pierd mecanismele de control al ciclului celular, ceea ce duce
la anomalii ale creşterii celulare (tumori, defecte de dezvoltare) sau la apoptoză.
Trecerea celulei prin diferitele faze ale ciclului celular este activată, coordonată
şi reglată de un set de proteine numite cicline şi de asociaţia acestora cu enzime
specifice, numite kinaze ciclin-dependente (cdk). De asemenea, există 2 clase
majore de factori care reglează ciclul celular în sens negativ, prin inhibarea
activităţii complexelor ciclină-cdk (c/cdk): familiile Cip/Kip şi INK4/ARF [8].
Influenţa reciprocă între activarea şi dezactivarea complexelor c/cdk la diverse
nivele ale ciclului celular este cheia progresiei şi reglării acestuia, fiecare fază
oferind situsuri de control specifice (Fig. 1). Zonele critice de suprapunere a
acestor complexe biochimice – numite puncte de control (cell cycle checkpoint)
– monitorizează progresia ordonată a ciclului celular.
INSERT 2.2. PUNCTELE DE CONTROL ALE CICLULUI
CELULAR
Punctul de control G1 (de restricţie) întârzie sau blochează ciclul celular ca
răspuns la lezarea ADN, pentru ca aceasta să nu se replice în cursul fazei S.
Punctul de c ontrol G2 blochează ciclul celular înaintea mitozei, ca răspuns la
lezarea / nereplicarea ADN, pentru a asigura completarea optimă a fazei S.
Punctul de c ontrol M (metafaza) blochează segregarea cromozomială, ca

1
 O NCOLOGIE
Când apare o leziune a ADN, celula nu poate depăşi punctul de control, iar
ciclul celular este blocat până la corectarea defectului respectiv, sau eliminarea
celulei deficiente înainte ca mutaţia să fie transmisă la descendenţii acesteia.
Punctele de control ale ciclului celular sunt deci proteine care acţionează ca
senzori la leziunile ADN, ca semnale de transducţie sau ca efectori. Perturbarea
funcţiei lor – în special pierderea cel puţin unuia din mecanismele esenţiale de
reglare a ciclului celular (p16INK4a, ciclina D, cdk4, Rb) – va propaga mutaţii
ce pot induce carcinogeneza, reprezentând paradigma transformării maligne [9].
În majoritatea cancerelor, deşi sunt implicate mutaţii la nivelul a numeroase gene, sunt
activate sau inactivate inadecvat relativ puţine căi de semnal biologic. Studii recente pe
celulele maligne în cultură, asociate cu analiza genetică, au demonstrat în cancerele umane
survin modificări la nivelul a cel puţin cinci căi de semnal care controlează în principal:
funcţia proteinfosfatazei 2A (PP2A); menţinerea lungimii telomerelor; activarea oncogenei
Ras; inactivarea genei supresor Rb; inactivarea genei supresor p53 [6].
În acest context, trăsăturile importante ale ciclului celular malign sunt:
 instabilitatea genomică cu acumularea mutaţiilor în gene multiple;
 proliferarea necontrolată în absenţa necesităţilor fiziologice;
 scurtarea fazei G1, durata normală a fazelor S şi M;
 eşecul mecanismelor de control de a bloca ciclul celular;
 lipsa declanşării apoptozei în prezenţa leziunilor ADN [1].

IV. Celulele stem maligne

Există dovezi că dezvoltarea tumorală (potenţialul replicativ nelimitat) poate
rezulta ca urmare a selectării şi expansiunii clonale a unora dintre celulele stem
de organ, ale căror procese biologice sunt comparabile cu cele ale celulelor stem
somatice, dar care au dobândit un comportament agresiv ca urmare a mutaţiilor
procarcinogene. Originea celulelor stem maligne este în continuare subiect de
dezbatere; acestea ar putea proveni din fuziunea a mai multe celule cu mutaţii,
prin transferul orizontal de gene (fagocitoză urmată de încorporarea genomului)
de la donorul apoptotic la o celulă-acceptor.
Celulele stem prezintă capacitate de:
 Autoreînnoire – celulele stem somatice se reînnoiesc într-o manieră mai
regulată faţă de cele maligne.
 Diferenţiere – celulele stem somatice se diferenţiază în celule mature, în
timp ce celulele stem tumorale se diferenţiază anormal.
 Organogeneză – celulele stem somatice generează ţesuturi normale, iar cele
maligne ţesuturi anormale. Limitarea tisulară specific-indusă este reglată de
micromediul tumoral, însă celulele stem derivate din măduvă prezintă o
plasticitate semnificativă, care contribuie la formarea stromei şi endoteliilor.
 Diviziune asimetrică – celula stem formează două celule-fiice (o nouă celulă
stem, şi un progenitor capacitat către diferenţiere, ce nu se poate autoreînnoi
sau prolifera [10].

1
 Principii de biologie
V. Modificări esenţiale pentru transformarea malignă
Cancerul poate fi definit ca o dezordine celulară caracterizată de acumularea
progresivă a unei mase de celule care vor invada structurile locale, ţesuturile şi
organele organismului-gazdă. Acestea apar ca rezultat al reproducerii celulare
excesive şi necompensate de o pierdere celulară adecvată, deşi celulele maligne
mor cu o rată mai rapidă decât cele normale. Dezechilibrul proliferativ rezultat
– datorită anomaliilor genetice ale celulelor tumorale, dar şi incapacităţii
organismului-gazdă de a depista şi distruge asemenea celule – se autoamplifică.
A. Instabilitatea genomică
Repararea mutaţiilor ADN, răspunsul celular la lezarea ADN şi calea p53 sunt
critice în menţinerea stabilităţii genice. Defectele acestor mecanisme determină
o creştere a ratelor de mutaţii genice, care va conduce la dezvoltarea cancerului.
Capacitatea de a suferi mutaţii spontane joacă un rol esenţial atât în iniţierea,
dar şi în desfăşurarea carcinogenezei, deoarece elimină progresiv mecanismele
de reparare a agresiunilor genetice (prezente în celula normală) şi, implicit,
determină modificări ale funcţiilor oncogenelor şi GST. Mai mult, instabilitatea
genomică va determina ulterior achiziţionarea altor proprietăţi ale fenotipului
malign, şi de asemenea va permite adaptarea celulei neoplazice la mecanismele
de apărare ale gazdei, şi rezistenţa ei la tratament.
Instabilitatea genomică poate avea loc la două nivele:
 macrosomal (modificări ale cariotipului, desemnate generic ca aneuploidie);
 microsomal (secvenţa ADN, copiere, fidelitatea reparării).
La nivelul unei tumori maligne pot fi identificate diferite categorii de anomalii:
 modificarea secvenţei nucleotidelor
 amplificare genică – regiuni care conţin mai multe gene (frecvent oncogene)
pot fi multiplicate, ajungând să conţină mii de cópii ale acelor gene
Amplificarea genică este identificată în numeroase cancere şi se poate constitui în adevărate
„semnături” genetice pentru unele dintre acestea (ex. amplificarea N-myc în neuroblastoame);
în unele cazuri, are semnificaţie prognostică. Amplificarea poate apare ca eveniment tardiv în
cadrul dezvoltării fenotipului de instabilitate a microsateliţilor (MSI) sau de instabilitate
cromozomială (CIN). În funcţie de mărime, poate sau nu să fie vizualizată prin tehnici
citogenetice, cu aspect variabil: fragmente de ADN extracromozomial (double minute, DM),
colorare omogenă a unor porţiuni cromozomiale (homogeously stained regions, HSR) etc.
 inversiuni sau translocaţii cromozomiale – pot fi echilibrate (fără pierdere
sau câştig de material genetic) sau neechilibrate
 alterarea numărului de cromozomi (afectarea ploidiei genomice) – în ambele
sensuri (pierdere/câştig) [3,4,8].
B. Independenţa (autonomia) faţă de semnalele de creştere
Celulele normale necesită prezenţa unor semnale externe mitogene din partea
unor factori de creştere pentru a se divide. La nivel celular, cancerul reprezintă
înainte de toate pierderea funcţiilor de reglare; celulele maligne nu răspund de
manieră adecvată la necesităţile şi variaţiile mediului în care trăiesc.

1
 O NCOLOGIE
Alterările în secvenţa ADN (mutaţiile) scurtcircuitează căile normale de creştere
conducând la creşterea necontrolată; celulele maligne sunt independente de
semnalele mediate de factorii de creştere normali, îşi produc propriile semnale
stimulatorii şi/sau le eludează pe cele inhibitorii, şi dereglează mecanismele
moleculare care procesează aceste semnale în interiorul celulei însăşi.
Aceste strategii sunt orchestrate de numeroase oncogene în celula malignă, care:
 poate sintetiza factori de creştere (stimulare autocrină) – ex. PDGF, TGFα
 poate supraexprima receptori pentru factorii de creştere etc. – ex. EGFR
 poate prezenta activări ale creşterii independente de ligand sau receptor
 poate conţine căi intracelulare de semnal activate intrinsec [10].
„Căile cancerului”
Proliferarea, diferenţierea şi supravieţuirea celulelor normale sunt reglate de un
număr relativ limitat de căi de semnal biologic, parţial interconectate. Acestea
transmit şi integrează semnale de la factorii de creştere, hormoni, interacţiuni
intercelulare şi celulă-matrice extracelulară, şi se pot transforma prin dereglare
(activare inadecvată / inactivare) în „căi ale cancerului” (generice, sau specifice
anumitor localizări). S-a demonstrat implicarea cauzală a mai mult de 250 gene
diferite în cancerul uman (dar mult mai multe gene reglează o mare varietate de
mecanisme conexe).
O „cale a cancerului” poate fi definită ca un sistem reglator a cărui activare
sau inactivare printr-o mutaţie genetică sau fenomen epigenetic este esenţială
pentru dezvoltarea unui cancer uman. Exemple de astfel de căi sunt:
1. calea MAPK: Ras, Raf, MEK, ERK şi MAPK (oncogene)
Calea Ras-Raf-kinaza mitogenică extracelulară (MEK)-kinaza extracelulară de semnal (ERK)
este supraactivată într-o multitudine de cancere (tiroidă, ficat, pancreas, colo-rectal, ovar, sân,
prostată, rinichi, bronho-pulmonar, LAM, melanom). Odată ce ligandul extracelular (TGFα,
EGF, VEGF, PDGFα) se leagă de receptor, calea de semnal este activată prin autofosforilare
şi reglează proliferarea, diferenţierea, supravieţuirea, angiogeneza, metastazarea, aderarea.
2. calea PI3K: PI3K, Akt (oncogene) şi PTEN, CTMP (GST)
Calea fosfo-inozitol-3-kinază (PI3K)–Akt–mammalian target of rapamycin (mTOR) joacă un
rol central în diferite funcţii celulare. Akt funcţionează ca un nod spre care converg semnalele
ce implică tirozinkinaze cum ar fi HER2, VEGFR, PDGFR, IGF1, promovând la rândul său
progresia în ciclul celular, sinteza proteinelor, motilitatea, neovascularizaţia, supravieţuirea
prin activarea transcripţiei şi/sau inhibarea proteinelor proapoptotice (p53, Bax, caspaza-9).
3. calea TP53: Mdm2, Hdm2 (oncogene) şi p53, ATM, Bax (GST)
Proteina p53 este în centrul reţelei biologice implicate în activări/inactivări la nivel celular. Ca
şi calea de semnal PI3K-Akt-mTOR, este implicată în majoritatea cancerelor umane.
4. calea Rb1: ciclina D1, cdk4 (MYC) (oncogene) şi p16, p15, p57 (GST)
Este implicată în majoritatea cancerelor umane.
5. calea TGFß: SMAD2, SMAD4, RUNX (GST)
Este implicată în unele carcinoame, leucemii, sarcoamele de părţi moi.
6. calea Jak/STAT: STAT3, STAT5 (oncogene) şi STAT1, SOCS1 (GST)
Este implicată în anumite carcinoame, leucemii şi limfoame.

1
 Principii de biologie
7. calea NFκB: Rel (oncogenă) şi CYLD (GST)
Este implicată în leucemii şi unele carcinoame.
8. calea WNT: WNT1, ßcatenin (oncogene) şi APC, AXIN (GST)
Este implicată în cancerele de colon, mamare, gastrice, hepatice.
9. calea SHH: SHH, SMO, GLI1 (oncogene) şi PTCH1/2, SUFU (GST)
Este implicată în cancerele cutanate, cerebrale, bronho-pulmonare.
10. calea NOTCH: NOTCH1 (GST)
Este implicată în limfoamele T şi unele carcinoame [5, 11].
Factorii de creştere
Factorii de creştere sunt obişnuit definiţi ca substanţe biochimice ce stimulează
proliferarea celulară şi, frecvent, promovează diferenţierea celulelor-ţintă.
Receptorii factorilor de creştere sunt proteine codificate de către diverse proto-
oncogene, cu 3 domenii: unul de legare (extern), unul lipofil (transmembranar),
şi unul tirozinkinazic (citoplasmatic). În mod normal, tirozinkinaza este activată
tranzitor prin legarea de liganzii specifici, fenomen urmat de dimerizarea rapidă
şi autofosforilarea receptorului, şi apoi recrutarea şi/sau activarea a numeroase
enzime care sunt o parte componentă a cascadei de semnal biologic.
Proliferarea celulelor normale parcurge următoarele etape:
 legarea unui ligand (factor de creştere, componentă a matricei extracelulare,
moleculă de adeziune, sau moleculă de interacţiune) de un receptor specific
localizat la nivelul membranei celulare (obligatorie doar în celula normală)
 activarea limitată şi tranzitorie a complexului ligand-receptor, ce activează
la rândul său un semnal biologic, prin sinteza unei proteine la nivelul feţei
interne a membranei celulare
 transducţia semnalului în citosol, prin intermediul mesagerilor secunzi sau a
moleculelor de semnal ce activează direct transcripţia
Transducţia semnalului la nivel celular se face pe calea: (a) mişcării ionilor (canale ionice), cu
conversia ulterioară a modificării de potenţial în semnal biologic; (b) cuplării ligand-receptor,
care determină fosforilarea proteinelor (cu modificări subsecvente în conformaţia şi/sau
activitatea enzimatică) prin intermediul tirozinkinazelor şi/sau serin-tirozinkinazelor.
 inducţia/activarea unor factori reglatori nucleari ce iniţiază transcripţia ADN
 intrarea şi progresia celulei în ciclul celular, având ca rezultat diviziunea.
În ciuda stimulării autocrine a celulelor transformate, prin sinteza în exces de
factori de creştere celulari, s-a demonstrat că aceasta nu este suficientă de una
singură pentru malignizare. Proliferarea extensivă poate însă să contribuie la
instalarea fenotipului malign prin creşterea ratei mutaţiilor spontane sau induse
în populaţia celulară respectivă.
Pe de altă parte, celulele maligne pot dezvolta frecvent auto-suficienţă în
privinţa necesităţii de factori de creştere, prin dobândirea capacităţii de a-i
sintetiza. Mai mult, versiunea oncogenică (prin mutaţii, rearanjări genice şi
supraexpresie) a receptorilor corespunzători anumitor factori de creştere se
asociază cu dimerizarea constitutivă şi activarea lor fără legarea de ligand, cu
furnizarea continuă de semnale mitogene către nucleu [10,11].

2
 O NCOLOGIE
C. Insensibilitatea la semnalele antiproliferative
Pentru a menţine homeostazia, celulele normale răspund la semnalele inhibitorii
ale creşterii (majoritatea celulelor organismului nu sunt în starea de diviziune
activă), care determină:
 tranziţia celulei în afara ciclului celular, spre compartimentul quiescent (G0),
semnalele antiproliferative fiind dirijate prin intermediul proteinei Rb.
 diferenţierea celulară, mecanism complex coordonat de proteinele Myc şi
Max, asociate factorilor de transcripţie Mad; dacă Myc este supraexprimată,
echilibrul este perturbat şi complexele Myc/Max blochează diferenţierea.
Mutaţiile dobândite de către celulele maligne interferă căile de semnal inhibitor
(codificate de către GST), fiind implicate în insensibilitatea acestora la semnale
antiproliferative [12].
De exemplu, factorul transformant al creşterii (TGFß) induce inhibiţia proliferării celulare,
efectul său fiind mediat de către stimularea cdk inhibitorii a p27.
D. Sustragerea de la fenomenul apoptozei
În ţesuturile normale, proliferarea celulară este limitată de diferenţierea
terminală şi contrabalansată de pierderea celulară, frecvent pe calea apoptozei
(moartea celulară programată). Longevitatea patologică („imortalitatea”) celulei
maligne este consecinţa blocării apoptozei, perturbarea homeostaziei tisulare
putând contribui semnificativ la carcinogeneză.

Apoptoza poate fi indusă prin 2 căi de semnalizare

INSERT 2.3. Cbiologică: calea extrinsecă
ONTROLUL PROLIFERĂRII
CELULARE
şi cea intrinsecă, care converg într-o „cascadă” de evenimente finale ce implică
Apoptoza
proteazele numite este un
caspaze f enomen biologic (evolutiv,
(cystein-containing bine conservat şiproteases).
aspartate-specific reglat) de control
celular al autodistrugerii, adesea ca răspuns la leziuni severe ale ADN, ce nu pot
În centrul mecanismului căii deosebire
fi reparate (spre intrinseci,deutilizată
necroză,pentru a răspunde
o formă leziunilor
a morţii celulare ADN induse
consecutivă de
unor
agenţi citotoxici/radiaţii,
leziuni celulareesteacute).
mitocondria.
Poate fi Echilibrul
declanşatădintre proteinele pro-
şi de proliferarea şi antiapoptotice
celulară inadecvată,
(genele Bak, deBax, Bad, p53,
condiţii respectiv
diverse B-cell
de stres leukemia/lymphoma:
(precum denutriţia) sau deBcl-2,
cătreBcl xL, Bclm
celulele ) reglează
citotoxice
imune.
permeabilizarea membranei mitocondriale (mitochondrial outer membrane permeabilisation,
MOMP), eliberarea citocromului c şi formarea unui complex multiproteic (apoptosom), care
O altă modalitate de limitare a proliferării celulare este senescenţa replicativă.
va activa ulterior caspazele (prin intermediul
Celulele supravieţuiesc, dar îşi proteinei adaptoare
pot inactiva Apaf-1).
ireversibil ciclul celular în cursul
Calea extrinsecă este iniţiată de receptori celulari de suprafaţă („receptori ai morţii celulare”)
activaţi de citokine-ligand (atât receptorul, cât şi ligandul făcând parte din superfamilia
factorilor de necroză tumorală, TNF), sau de proteinele de suprafaţă ale celulelor citotoxice
imune (ligandul Fas, FasL); este obişnuit utilizată de limfocitele T (LyT) şi celulele natural
killer (NK) ca răspuns la semnalele intrinseci de stres celular (inclusiv leziunile ADN),
radicalii activi de oxigen, infecţiile virale şi activarea oncogenelor [10,13].

2
 Principii de biologie
Eliberarea de citocrom c din mitocondrii şi/sau (respectiv) asocierea domeniului intracelular
al „receptorilor morţii celulare” cu proteinele complexului DISC (death-inducing signalling
complex), induc activarea unei căi executorii distincte – calea caspazelor. Cele 14 caspaze
cunoscute actual la mamifere (dintre care 12 au fost identificate la om), sunt de două tipuri:
caspazele iniţiator (caspazele 2, 8, 9, 12) clivează proformele inactive ale caspazelor efector
(3, 6, 7). Odată activate, acestea din urmă clivează alte proteine de substrat în interiorul
celulei, executând procesul ireversibil al apoptozei. Proteinele inhibitorii ale apoptozei sunt de
obicei inhibitori direcţi ai caspazelor (IAP), cum ar fi, de exemplu, survivin, care acţionează
la nivelul apoptosomului) [6].
Căile de reglare ale apoptozei
Numeroase, chiar dacă nu toate celulele maligne sunt caracterizate de defecte la
nivelul căilor de reglare ale apoptozei, precum:
 proteina p53
 factorul nuclear kappa-B (NF-κB)
 sistemul ubicuitin-proteasomic
 calea PI3K/Akt

E. Potenţial replicativ nelimitat INSERT 2.4. CALEA p53 DE REGLARE A

APOPTOZEI
Celulele normale prezintă un program autonom de control („ceas biologic”) al
Dobândirea de mutaţii la nivelul genei TP53, care codifică proteina (sau calea)
numărului de p53,
diviziuni celulare
este întâlnită prin scurtarea
în majoritatea cancerelor– umane
cu ocazia fiecărei
(≥50%). mitozepoate
Stresul celular –a
regiunilor terminale de la capătul
induce apoptoza; cromozomilor,
în majoritatea cazurilor, numite
activareatelomere.
TP53 este implicată când
survin leziuni duble la nivelul ADN, şi induce transcripţia unor proteine-semnal de
Telomerele sunt compuse din secvenţe de 1000-5000 de hexameri (TTAGGG) repetitivi legaţi
tip NOXA sau PUMA, creşterea Bax şi inhibarea Bcl-2. Mecanismul precis poate
de proteine specifice – factorii
diferi în funcţie dede legare
tipul ai telomerelor
celular 1 şi celular.
şi tipul de stres 2 (telomere-binding factor, TBF).
Diferenţierea Ca
estefactor
direct corelată cu
transcripţional, mortalitatea
proteina celulară;
p53 controlează după undenumăr
mecanismele repararefinit,
ale
prestabilit, deADN,
diviziuni,
trecerea toate
celulei celulele
prin fazelesomatice vor inducţia
ciclului celular, intra într-o stare de non-
(dar şi sensibilitatea) la
apoptoză
diviziune terminală via căi distincte
(senescenţă de răspuns laexprimând
replicativă), evenimente genotoxice,
modificărişi ale
într-oexpresiei
manieră
specifică în funcţie de tipul celular afectat:
proteinelor ce reglează ciclul celular (ex. lezarea căii de inducere a genei c-fos).
- activarea unor gene atât ale căii intrinseci (calea receptorilor morţii celulare) cât
şi extrinseci (prin inducerea transcripţiei factorilor pro-apoptotici şi inhibiţia
factorilor anti-apoptotici (membrii familiei Bcl-2).
- activarea genelor sistemului redox (pe calea inducerii/facilitării deschiderii
porilor mitocondriali).
- reglarea negativă a semnalelor PI3K prin activarea genei supresor PTEN (care

2
 O NCOLOGIE
În contrast cu celulele diferenţiate normale, telomerele celulelor stem (dar şi ale
celor maligne!) sunt înlocuite de enzima numită telomerază, a cărei producţie
este conservată sau activată.
Telomeraza este o reverstranscriptază (ADN-polimerază) specializată care poate promova
carcinogeneza printr-un mecanism independent de lungimea telomerelor: utilizează
configuraţia ARN (AAUCCC) pentru a adăuga noi secvenţe repetitive TTAGGG la capătul 3’
cromozomial, menţinând astfel lungimea telomerelor. Activitatea telomerazei este inhibată în
celulele normale, însă a fost detectată în mai mult de 90% din tumorile umane.
Alterarea reglării mecanismelor de scurtare a telomerelor determină potenţialul
replicativ nelimitat (şi „imortalitatea”) celulei respective.
Mai mult, menţinerea reactivităţii telomerelor în aceste condiţii creează un
potenţial crescut de recombinare şi fuziune cromozomială, care (dacă
senescenţa replicativă nu se declanşează) poate contribui la fenomenul de
instabilitate genetică în cancer.
Inducţia senescenţei replicative poate fi mediată de activatorii Rb1 şi p53.
Celula proliferantă acumulează gradual inhibitori ai cdk p21, p57, şi mai ales
p16INK, care altfel ar induce blocarea ciclului celular prin intermediul Rb1.
Astfel, defectele Rb1, TP53 şi inhibitorilor cdk în celulele maligne pot preveni,
de asemenea, fenomenul de senescenţă [12,13].
F. Creşterea tumorală
La eucariote se pot identifica 4 populaţii distincte de celule normale, o parte
dintre acestea alcătuind un compartiment (redus) de celule „nemuritoare”:
1. celulele germinale sunt capabile de autoreproducere indefinită, posibil ca
rezultat a trecerii prin meioză.
2. celulele stem prezintă două funcţii esenţiale: producerea de celule
destinate diferenţierii şi de celule care se autoreînnoiesc; spre deosebire
de celulele maligne, acestea prezintă un potenţial replicativ limitat, cu un
număr mare, însă finit, de cicluri reproductive.
3. celulele parţial diferenţiate au o capacitate replicativă limitată; toţi
descendenţii lor devin celule deplin diferenţiate, non-reproductive, cu
anumite funcţii specializate.
4. celulele specializate mature (provenite din proliferarea celor parţial
difrenţiate) nu se pot reproduce [13].
Rata de creştere (timpul de dedublare, TD) a unei tumori depinde de:
 componenta proliferativă (growth fraction) – fracţia de celule care au suferit
diviziunea, sau se divid activ; dacă fracţia de creştere se apropie de 1 şi rata
morţii celulare este redusă, TD se apropie de timpul de ciclu celular (24h).
 numărul total de celule tumorale – determinat arbitrar prin măsurarea
tumorii; este important deoarece este un indicator al stadiului tumoral.
 timpul ciclului celular – intervalul mediu necesar unei celule ce a completat
mitoza ca să crească, să se redividă şi să treacă din nou prin mitoză.
 rata intrinsecă a pierderii celulare (cell loss) – dificil de măsurat in vivo.

2
 Principii de biologie
Tabel 2.1. Timpul de dedublare pentru unele tumori umane (după Ghilezan N, 1992)
Localizare Tipul tumorii Timpul de dedublare (săptămâni)
Cancer bronho-pulmonar - adenocarcinom 21
- carcinom epidermoid 12
- carcinom microcelular (small cell) 4
Cancer de sân - tumoră primară 14
- metastaze pulmonare 11
Cancer testicular 4
Limfoame 4
Cancer colo-rectal - tumoră primară 90
- metastaze pulmonare 14

Fracţia de creştere scade pe măsură ce tumora devine mai mare şi ulterior,

datorită restricţiilor de spaţiu, nutritive şi de vascularizaţie tumorală se produce
aspectul „de platou”; prezumtiv, fracţia de creştere ar trebui să crească din nou
după terapiile care reduc volumul tumoral (citoreducţie).
Creşterea unei tumori poate fi determinată prin măsurarea variaţiei volumului tumoral în timp.
Creşterea exponenţială a celulelor tumorale apare atunci când multiplicarea interesează un
procent mai mare de celule decât distrugerea (prin apoptoză sau alte tipuri de pierderi) şi
presupune ca timpul necesar pentru ca tumora să-şi dubleze volumul (TD) să fie constant:
GF, coeficientul de creştere (growth fraction); Tc, durata ciclului celular; q, pierderea celulară (cell loss).
TD = (GF x Tc)
Aceasta conduce la falsa impresie că rata de creştere tumorală este tot mai mare în timp; o
creştere a diametrului unei tumori de la 0,5 la 1 cm este dificil de detectat, în timp ce una de la
5 la 10 cm este mult mai evidentă. Ambele exemple necesită însă 3 timpi de dedublare şi, în
cazul în care creşterea este exponenţială, aceştia se vor realiza în aceeaşi perioadă de timp.
Studiul creşterii tumorilor umane este limitat de mai multe considerente tehnice,
medicale şi etice (cum ar fi necesitatea iniţierii cât mai precoce a terapiei sau
dificultatea măsurării precise a dimensiunilor tumorale), însă sunt disponibile
date consistente (din studiul a peste 780 de tumori umane) din care rezultă că:
 există o largă variaţie în rata de creştere tumorală, chiar între tumorile de
acelaşi tip histologic şi cu aceeaşi origine;
 tumorile pediatrice şi cele chimiosensibile ale adultului (limfoame, tumori
germinale) au tendinţa să crească mai repede decât tumorile non-responsive
(colo-rectale, pulmonare);
 TD mediu pentru metastazele pulmonare este cuprins între 2 şi 3 luni;
 la acelaşi pacient, metastazele de cancer bronho-pulmonar, colo-rectal sau
renal tind să crească mai repede decât tumorile primare [14].
În faza de dormanţă (carcinom in situ) ce durează mai mulţi ani, creşterea este lentă, tumora
atinge un diametru de doar câţiva milimetri (1 milion [106] celule, corespunzând unei mase de
1 mg). Odată ce apare neovascularizaţia, creşterea este mult mai rapidă, iar după câteva luni
sau ani, în funcţie de tipul tumoral, se atinge pragul de detecţie clinică şi imagistică, de circa 1
cm diametru (1 miliard [109] celule, corespunzând unei mase de 1 g). În decursul următorilor
ani, o tumoră netratată poate atinge pragul letal, adică 10 12 celule sau 1 kg greutate. În
condiţiile în care se presupune că tumorile provin dintr-o singură celulă (teoria monoclonală),
rezultă că tumora de 1 g este rezultatul a aproximativ 30 de timpi de dedublare, în timp ce
aceeaşi tumoră va cântări circa 1 kg după alţi aproximativ 10-15 timpi de dedublare.

2
 O NCOLOGIE
Din aceste motive perioada în care tumora poate fi detectată (perioada clinică),
reprezintă numai un interval scurt şi tardiv din întreaga evoluţie a tumorii.
Acesta variază în funcţie de mai mulţi factori, inclusiv localizarea cancerului:
tumorile superficiale (sân, adenopatii periferice) pot fi detectate clinic începând
de la dimensiuni mici (1 cm); tumorile organelor interne sunt însă susceptibile
să rămână nediagnosticate până la atingerea unor dimensiuni notabile. Perioada
preclinică lungă din evoluţia tumorii permite (uneori) celulelor tumorale să
metastazeze înaintea stabilirii diagnosticului clinic al tumorii primare, astfel
încât detecţia precoce poate determina reducerea metastazării, dar nu o previne.
Curbele de creştere tumorală sunt reprezentări grafice ale creşterii tumorale în
funcţie de timp, a căror origine sunt studiile experimentale şi clinice, şi sunt
clasificate în două tipuri:
1. curbele exponenţiale (caracteristice leucemiilor şi limfoamelor) – ritmul
de creştere este constant în unitatea de timp, indiferent de numărul total al
celulelor (proporţia celulelor din compartimentul proliferativ este aceeaşi
indiferent de volumul tumorii);
2. curbele gompertziene (caracteristice tumorilor solide) – prezintă o primă
porţiune exponenţială, urmată de o aplatizare („platou”) ce corespunde
scăderii ritmului de creştere pe măsura creşterii volumului tumoral.
Reducerea vitezei de creştere în cazul tumorilor mari este datorată probabil intensificării
morţii celulare şi atenuării multiplicării celulare pe măsură ce aportul nutriţional tumoral se
deteriorează, şi creşte toxicitatea cumulativă a produşilor de catabolism. De asemenea, tumora
conţine o proporţie importantă de celule non-maligne (macrofage, limfocite, fibroblaşti), a
căror proliferare şi migrare vor influenţa modificările volumului tumoral. Creşterea tumorală
poate fi mai lentă în etapele iniţiale ale dezvoltării şi datorită faptului că populaţia redusă
numeric a celulelor tumorale trebuie să depăşească mecanismele (imune etc.) de apărare ale
gazdei, şi va lua amploare numai o dată cu intervenţia neoangiogenezei.
Figura 2. Caracteristica creşterii tumorale:
cinetica exponenţială (leucemii şi limfoame)
şi cinetica de tip Gompertz (tumori solide).

Indiferent de tipul lor, toate curbele de creştere prezintă două caracteristici:

 specificitatea este dată de faptul că fiecare tip de tumoră prezintă o creştere
bine definită şi specifică; în cadrul aceluiaşi sistem tumoral pot exista variaţii
(ex.: ritmul de creştere mai rapid al tumorilor nediferenţiate faţă de cele bine
diferenţiate, sau al metastazelor faţă de tumora primară).
 regularitatea este expresia ritmului ordonat de creştere, ce poate fi constant
sau scade progresiv (conform modelului exponenţial sau gompertzian) [15].

2
 Principii de biologie
G. Dezvoltarea unei angiogeneze susţinute
Dezvoltarea ţesuturilor normale depinde de asigurarea unui aport nutritiv prin
vasele de sânge; arhitectura vasculară (variabilă la adult) este stabilită în mare
măsură în cursul embriogenezei, însă poate fi ulterior modificată în anumite
condiţii fiziologice (ex. sarcina) sau patologice (ex. procesul de cicatrizare).
Prin alterarea echilibrului dintre factorii proangiogenici şi antiangiogenetici din
micromediul tumoral, celulele maligne pot induce neoangiogeneza, creşterea
unei noi vascularizaţii care (deşi deficitară din punct de vedere structural şi
funcţional), face ca tumora să poată supravieţui şi eventual expansiona (invazia
locală şi la distanţă). În absenţa acestei capacităţi, chiar în prezenţa anomaliilor
genetice care dereglează creşterea şi supravieţuirea individuală a celulelor, o
tumoră avasculară nu poate creşte mai mult de 1-2 mm în diametru. Deoarece
angiogeneza este un eveniment critic pentru creşterea şi diseminarea tumorală,
aceasta este foarte bine controlată (vezi cap. „Invazia şi metastazarea”) [10,12].
Bazele moleculare ale angiogenezei nu sunt clarificate în totalitate, dar implică creşterea
producţiei de factori proangiogenici şi pierderea celor inhibitori. Declanşarea acestui proces
survine odată cu creşterea masei tumorale şi apariţia fenomenului de anoxie tisulară, cu
sinteza factorului proangiogenic indus de hipoxie (hypoxia-inducible factor, HIF-1) şi a
factorului de creştere vascular endotelial (VEGF). De asemenea, este redus nivelul unor
molecule inhibitorii produse de celulele tumorale (trombospodina-1), sau de către organism,
ca răspuns la tumoră (ex. angiostatin [derivat din clivarea proteolitică a plasminogenului],
endostatin, tumstatin [derivaţi din colagen]).
H. Capacitate de invazie şi metastazare
Invazia şi metastazarea sunt markerii biologici şi clinici ai tumorilor maligne,
reprezentând şi sursa majoră de morbiditate şi mortalitate datorate cancerului.
Pentru invada matricea extracelulară, a migra de la nivelul tumorii primare, a
intra în circulaţia sangvină/limfatică şi a forma – cu specificitate de migrare
(homing) – colonii secundare, celulele tumorale trebuie să parcurgă o serie de
etape („cascada metastatică”).
Metastazarea apare ca rezultat al unor multiple anomalii ce survin în numeroase
celule ale tumorii primare , şi le conferă o predispoziţie de metastazare care a
fost numită „semnătura metastatică” (completă numai în anumite subclone
celulare). Aceasta implică, în afară de caracteristicile intrinseci ale celulelor
tumorale, şi caracteristicile micromediului, cum ar fi componentele stromei,
prezenţa celulelor imune infiltrative şi angiogeneza. Mutaţiile vor altera
activitatea enzimelor şi moleculelor implicate în fenomenul de invazie locală, ca
şi în relaţia celulă-celulă şi adeziunea extracelulară.
Metastazarea este un proces biologic ineficient: în ciuda deversării zilnice în
circulaţie a milioane de celule de la nivelul tumorii primare, metastazele devin
clinic evidente numai la unii pacienţi, şi de obicei în număr relativ redus. Totuşi,
diseminarea la distanţă rămâne principala cauză de deces în cancer, astfel încât
descifrarea completă a mecanismelor metastazării este foarte importantă pentru
tratarea eficace a cancerului.

2
 O NCOLOGIE
Rezumat
 Dezvoltarea cancerului reprezintă un proces multistadial caracterizat prin
acumularea unor modificări celulare genetice (mutaţii, deleţii, amplificări),
dar şi epigenetice (alterarea metilării ADN), proces denumit
carcinogeneză.
 Instabilitatea genomică predispune la dezvoltarea fenotipului malign; poate
avea loc atât la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) cât şi la nivel
microsomal (secvenţa ADN, copiere, fidelitatea reparării).
 Perturbarea controlului ciclului celular este una din „emblemele”
cancerului. Mutaţiile genelor supresor sau de reparare a ADN pot rezulta
într-un fenotip mutator, ce permite acumularea accelerată a unor mutaţii
esenţiale în alte gene, care vor conduce la rândul lor la fenotipul malign.
 Creşterea şi moartea celulară, metabolismul, diferenţierea, locomoţia, şi
invazia sunt controlate de căile de semnal intracelular, iniţiate de liganzi ce
se leagă de receptori pe care îi activează, modificând activitatea unor
proteine, factori de transcripţie, structura citoscheletului celular etc.
 Modificările oncogenice contribuie la pierderea apoptozei sau senescenţei
replicative şi la instalarea creşterii necontrolate prin activarea semnalelor
stimulatorii şi a căilor de transducţie, alterarea punctelor de control a
ciclului celular, dereglarea nivelelor factorilor de transcripţie ADN. Alte

Bibliografie
1. Lyman GH, ed. Oxford American Handbook of oncology. New York: Oxford University
Press, 2009: 10-17.
2. Lacave R et al, ed. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext, 2005: 30-41.
3. Schultz AW, ed. Molecular biology of human cancers - An advanced student’s textbook. New
York: Springer 2007: 71-192.
4. Covic M et al, ed. Genetica medicală, ed. II. Iaşi: Polirom, 2011: 585-618.
5. Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer 2007: 285 -354.
6. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, eds. Robbins and Cotran’s Pathologic basis of disease. 7th
edition. New York: Elsevier Saunders, 2004: 269-343.
7. Stephens FO et al, ed. Basics of oncology. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2009: 3-16.
8. Ruddon RW, ed. Cancer biology. 4th ed. New York: Oxford University Press, 2007: 257-278.
9. Tannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The basic science of oncology, 4th edition.
New York: McGraw Hill Medical Division Publishing, 2005: 1-249.
10. Mellstedt H, Schrijvers D, Bafaloukaos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of Principles of
translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007: 1-75.
11. DeVita VT Jr, et al, ed. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice
of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008:
103-116.
12. Pecorino L. Molecular biology of cancer – mechanisms, targets, and therapeutics. New York:
Oxford University Press, 2005: 21-156.
13. Abeloff MD et al., ed. Abeloff’s Clinical oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill
Livingstone Elsevier, 2008: 3-20.
14. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura
Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 37-47.
15. Miron L. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 9-132.
16. Samuels Z, Bardelli A, Lopez-Otin C. The cancer genome. In: DeVita VT Jr, et al, ed.
DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology. 9th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2011:2-22.

2
 Carcinogenez
CAPITOLUL 3

CARCINOGENEZA

Cancerul poate fi considerat o alterare a sistemelor care controlează şi reglează

diviziunea celulară, determinând apariţia unor generaţii de celule cu modificări
fenotipice progresive, care se multiplică continuu şi anarhic. Ca urmare, una
dintre problemele esenţiale ale oncologiei este elucidarea mecanismelor prin
care celula normală este transformată în celulă malignă, scăpată de sub controlul
proliferării normale şi a limitării teritoriale.
Carcinogeneza este definită ca procesul multistadial prin care o celulă normală
dobândeşte proprietăţi ce permit dezvoltarea fenotipului malign, ca rezultat al
interacţiunilor multiple între factori exogeni şi endogeni (genetici, hormonali,
imunologici, metabolici). Carcinogeneza este cascada de evenimente ce conduc
la transformarea unei celule normale, adesea clonogenă (stem), în malignă.
Carcinogenul poate fi definit ca un agent a cărui administrare la animalele de
experienţă determină o incidenţă semnificativ crescută statistic a neoplaziilor,
de unul sau mai multe tipuri histologice, faţă de animalele neexpuse.
Studiile epidemiologice au demonstrat că apariţia neoplaziilor este rezultatul
agresiunii unor agenţi carcinogeni extrinseci (chimici, fizici sau virali), asociaţi
în măsură mai mare sau mai mică cu acţiunea factorilor endogeni.
Principiile carcinogenezei
 carcinogeneza este un proces multistadial, în fiecare etapă a sa având loc
numeroase evenimente genetice
 există o largă variaţie între indivizi în răspunsul la expunerea de carcinogeni
 expunerea la carcinogeni este difuză, afectând suprafeţe (epitelii) mari care
vor fi predispuse la carcinogeneză în sedii multiple, având ca rezultat
posibilitatea apariţiei unor cancere multiple (teoria „carcinogenezei în câmp”
– descrisă iniţial în 1950, pentru cancerele sferei ORL) [1].

I. Carcinogeneza fizică
Carcinogeneza fizică este implicată în etiologia a 5% din cancerele umane.
Cel mai bine cunoscuţi carcinogeni fizici sunt radiaţiile (ionizante, ultraviolete
şi altele, componente ale mediului înconjurător), şi azbestul.
A. Radiaţiile ionizante
După natura lor, radiaţiile ionizante se clasifică în:
 electromagnetice: radiaţiile X şi γ
 corpusculare încărcate electric: protoni, particule alfa (α) şi beta (β)
Radiaţiile β sunt electroni cu viteză mare, comparabilă cu a radiaţiei electromagnetice.
 corpusculare cu masă de repaus şi sarcină electrică nulă: neutroni
Prin interacţiunea cu nucleii atomilor cărora le cedează energia, aceste radiaţii produc protoni
de recul, particule alfa şi fragmente nucleare grele ce vor ioniza materia.

2
 O NCOLOGIE
Mecanismele carcinogenezei radice
Cancerele umane apar ca urmare a activării unor protooncogene, transformate
astfel în oncogene (mutaţii punctiforme, translocaţii cromosomiale, amplificare
genică) sau prin deleţia unor gene supresor tumorale (GST).
Radiaţiile sunt eficace în a determina deleţii şi translocaţii cromosomiale (mai
puţin mutaţii punctiforme). Aceste mecanisme, deşi promiţătoare ca posibilitate
de explicare a cancerelor induse de radiaţii, nu a fost demonstrat în malignităţile
umane radioinduse.
Printre mecanismele de apărare împotriva acţiunii carcinogenice a radiaţiilor se
numără şi cele ale reparării leziunilor ADN, cel mai bine cunoscut fiind excizia
nucleotidelor lezate (Nucleotide Excision Repair, NER).
Absorbţia energiei radiaţiilor ionizante în materie se face prin intermediul
electronilor puşi în mişcare de fotonii fasciculului incident prin 3 mecanisme:
efect fotoelectric, efect Compton şi generarea de perechi de baze. Electronii
rezultaţi pot provoca leziuni ale ADN printr-o interacţiune directă şi/sau una
indirectă (producţia aberantă a radicalilor de O 2, prin hidroliza apei). Leziunile
ADN sunt rupturi simple sau duble ale catenelor (simple/ double strand break,
SSB/ DSB). Rupturile situate faţă în faţă sau cele separate de numai câteva baze
perechi nu sunt reparabile, astfel încât DSB devin cauza principală a efectelor
biologice ale radiaţiilor.
Leziunile directe ale ADN induse de radiaţiile ionizante sunt: deleţia primară, translocaţia,
inversiunea secvenţelor ADN, rupturi cromozomiale cu defecte de reparare, sau amplificarea
secvenţelor de ADN (mecanisme de activare a oncogenelor). Aceste mutaţii pot afecta gene
de control al sintezei sau reparării ADN, inducând instabilitate genică, iar aceasta, la rândul
său la creşterea probabilităţii erorilor în replicarea ADN în cursul ciclurilor subsecvente.
Aceasta are ca finalitate modificări în expresia oncogenelor sau activarea genelor supresoare
tumoral. Evenimentele finale sunt activarea protoncogenelor şi/sau inactivarea GST [2].
Cancerele induse de radiaţii ionizante
Experimentele pe animale ca şi cele (istorice) pe subiecţi umani au arătat că
expunerile la radiaţii ionizante în doze suficiente poate determina inducerea
cancerului. Susceptibilitatea diferitelor ţesuturi este variată, dar riscul de
cancerizare este prezent în toate cazurile; intensitatea este independentă de doză
(efect stocastic). Există întotdeauna o perioadă de latenţă între iradiere şi
momentul apariţiei malignităţii; pentru tumorile solide, aceasta este mai lungă
(până la 40 de ani postiradiere), în timp ce leucemiile prezintă cele mai scurte
intervale de latenţă.
În unele boli genetice (sindromul ataxie-telangiectazie, cancer mamar familial,
retinoblastomul ereditar, sindromul carcinomului bazocelular nevoid), mutaţiile
unei GST se asociază cu creşterea susceptibilităţii la cancere în zonele iradiate.
Mutaţiile induse de radiaţii pot fi punctiforme, însă frecvent sunt rearanjări sau
deleţii (chiar lipsa unei gene în întregime). În locusuri heterozigote autosomale,
pierderea unei alele în întregime are ca rezultat pierderea heterozigozităţii (loss
of heterozigosity, LOH) la acel locus, eveniment care survine într-un procent
ridicat în cazul radiaţiilor ionizante şi ultraviolete.

2
 Carcinogenez
B. Radiaţiile ultraviolete
Tumorile maligne cutanate sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiaţiilor
ultraviolete (RUV), care determină leziuni ale ADN. La grupările etnice cu
pigmentare melanică crescută, incidenţa cancerului cutanat este redusă datorită
efectului protector al melaninei faţă de RUV.
Studiile epidemiologice evidenţiază o relaţie puternică de cauzalitate între
expunerea la RUV (în special de tip B) şi incidenţa crescută a epitelioamelor
cutanate, în special pentru carcinoamele bazocelulare (incidenţă de 5-6 ori mai
crescută comparativ cu cele spinocelulare). Spre deosebire de carcinogeneza
indusă de radiaţii ionizante, cea indusă de RUV necesită expuneri multiple.
Efectele cancerigene ale RUV depind de lungimea de undă (risc maxim pentru
λ=190-320nm), doza administrată, durata şi intensitatea expunerii, şi de anumiţi
factori genetici: grosimea tegumentelor, pigmentarea cutanată care filtrează
radiaţiile. RUV nu au energie suficientă pentru a produce ionizarea ţesuturilor.
Mecanismul carcinogenic invocat este unul direct, prin procesele de fotoreacţie,
sub forma dimerizării pirimidinelor (tip CC-TT); mutaţiile la nivelul genei p53,
prezente în numeroase tumori cutanate, au ca şi consecinţă deficitul de reparare
a acestor dimeri. De asemenea, se recunoaşte şi un efect imunosupresor al RUV
prin distrugerea celulelor Langerhans (celule prezentatoare de antigen [APC]
din stratul dermic profund) [3].
C. Alte forme de radiaţie
Radiaţiile infraroşii (RIR) au fost incriminate în apariţia cancerelor cutanate
prin hipertermie cronică (Khangri cancer) în Kaşmir, apărut în zona de eritem
produs prin aplicarea unui vas cu cărbuni pentru încălzirea corpului.
Câmpurile electromagnetice de joasă frecvenţă au fost implicate în riscul de
leucemii la persoanele expuse profesional.
D. Expunerea la fibre minerale. Rolul azbestului
Cea mai frecventă formă de cancer asociată cu expunerea la azbest este
mezoteliomul malign, dar riscul de cancer bronho-pulmonar este de asemenea
crescut. Azbestul este un grup complex de fibre minerale, fiecare cu structură
unică, compoziţie şi reactivitate chimică diferite. Cele două subgrupe distincte
principale de fibre sunt chrisotil (serpentinate, lungi) şi amfiboli (scurte, drepte).
După inhalare, fibrele ajunse pe suprafaţa pleurei (prin mecanisme încă neclare)
iniţiază carcinogeneza. Sunt cito- şi genotoxice, putând induce leziuni ale ADN
(inclusiv mutaţii tip DSB şi deleţii ale crs. 1p, 3p, 6q, 9q, 13q, 15 şi 22q),
perturbă mitoza şi segregarea cromozomilor (ex. pierderea unei cópii a crs. 22),
determinând aneuploidie. În consecinţă, survine fie inactivarea unor GST cu rol
crucial în controlul ciclului celular şi apoptozei, fie activarea de protooncogene
(fos, jun, met, fra-1); acestea stimulează proliferarea celulelor mezoteliale prin
mecanisme auto-/paracrine ce implică supraproducţia factorilor de creştere
tisulari: factor de necroză tumorală alfa (TNFα), factor de creştere epidermal
(EGF), plachetar (PDGF), hepatocitic (HGF), keratinocitic (KGF) etc.

3
 O NCOLOGIE
Majoritatea acestor efecte sunt datorate proceselor oxido-reductive (având ca
suport ionii de fier din structura chimică a fibrelor de azbest), care eliberează
radicali liberi de oxigen (RLO) reactivi. Pe lângă efectul direct al acestora
(stresul oxidativ), există şi unul indirect, ca rezultat a fagocitozei fibrelor de
azbest şi eliberării de citokine, cu inducerea unui răspuns inflamator. Inflamaţia
poate la rândul său facilita creşterea, selecţia clonală şi expansiunea celulelor cu
mutaţii, precum şi angiogeneza [4].

II. Carcinogeneza biologică

Cancerele datorate factorilor infecţioşi (în marea lor majoritate virusuri, dar şi
bacterii sau paraziţi) reprezintă 28% dintre cazurile înregistrate în ţările puţin
dezvoltate, dar mai puţin de 8% în cele dezvoltate (Tabel 3.1).
Tabel 3.1. Agenţi biologici evaluaţi de către International Agency for Research on Cancer
(IARC) Working Group pentru potenţialul lor carcinogen (raport special, 2009)

Agent infecţios Cancere cert induse Alte cancere Mecanisme / evenimente

(dovezi suficiente) (dovezi incerte)
Virus Epstein-Barr Carcinom nazofaringian; Carcinom gastric, Proliferare celulară, inhibiţia
(EBV) Limfom Burkitt, LMNH, carcinom limfom-like apoptozei, instabilitate
BH, limfom nazofaringian genomică, migrare celulară
cu celule T/NK.
Virusul hepatitei B CHC Colangiocarcinom; Inflamaţie, ciroză hepatică,
(HBV) LMNH hepatită cronică
Virus hepatitei C CHC; Colangiocarcinom Inflamaţie, ciroză hepatică,
(HCV) LMNH fibroză hepatică
Virusul herpetic al SK Boala Castelman Proliferare celulară, inhibiţia
sarcomului Kaposi LMNH multicentrică apoptozei, instabilitate
(KSHV) genomică, migrare celulară
Virusul SK, carcinom cervical, Carcinoame de Imunosupresie
imunodeficienţei de anus, de conjunctivă; vulvă, vagin, penis, (acţiune indirectă)
umane tip 1 (HIV1) LMNH, BH cancere cutanate
non-melanice, CHC
Virusul uman Carcinoame de col uterin, Carcinom de laringe Imortalizare, inhibiţia
papiloma tip 16 vulvă, vagin, penis, anus, apoptozei şi a răspunsului
(HPV16) cavitate orală la lezarea ADN, instabilitate
genomică
Virusul uman Leucemia şi limfoame cu Imortalizare şi transformare
limfotropic pentru celule T a celulelor T
celulele T (HTLV1)
Helicobacter pylori Carcinom gastric; Inflamaţie, stres oxidativ,
Limfom gastric tip MALT turn-over celular accelerat,
(mucosa-associated hiperexpresie genică,
lymphoid tissue) metilare, mutaţii
Clonorchis sinensis Colangiocarcinom Inflamaţie, stres oxidativ,
Opistorchis viverinii proliferare celulară
Schistosoma Carcinom de vezică Inflamaţie, stres oxidativ
haematobium urinară
LMNH, limfom malign non-Hodgkin; BH, boală Hodgkin; SK, sarcom Kaposi; CHC, carcinom hepatocelular; limfom
MALT, limfom cu celule B de joasă malignitate al ţesutului limfoid asociat mucoaselor

3
 Carcinogenez
Propusă ca şi concept de către Amedee Borell, şi demonstrată încă din 1909 de
W. Ellerman şi O. Bang (transmiterea leucemiei aviare prin filtrate acelulare),
carcinogeneza virală a fost ulterior confirmată epidemiologic ca mecanism
valabil atât în cazul neoplaziilor hematologice, cât şi al tumorilor solide.
Virusurile umane cu proprietăţi oncogene alcătuiesc un grup foarte heterogen,
cu câteva trăsături comune precum prezenţa în structura lor a unui acid nucleic
(ADN sau ARN), producerea unor infecţii permanente în formă latentă clinic,
capacitatea de a imortaliza celulele-gazdă prin integrarea în genomul acestora.
Virusurile oncogenice se pot clasifica în două mari categorii: virusuri ADN
(sau oncodnavirusuri) şi virusuri ARN (numite iniţial oncornavirusuri, iar
actual retrovirusuri oncogene) [5].
A. Virusuri ADN oncogenice
Virusurile ADN determină de regulă infecţii cu caracter litic, integrarea
genomului viral în cel al gazdei rezultând în declanşarea proliferării celulare.
Oncogenele implicate sunt specifice virusurilor, fără a exista corespondente
celulare ale acestora, şi vor determina transcripţia unor proteine ce interferă cu
funcţiile normale ale celulei (ex. antigenul T al virusului SV40, proteinele E1A
sau E1B produse de adenovirusuri).
Dintre familiile de virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu
cancerele umane: papiloma virusurile umane (Human Papilloma Virus, HPV),
virusurile hepatitice B şi C (HBV, HCV) şi virusul Epstein-Barr (EBV).
Papiloma virusurile umane
Au fost identificate mai mult de 35 tulpini de virus papiloma cu tropism genital,
dintre care subtipurile HPV mucosotropic genus alfa de „risc crescut” – 16, 18,
31, 33, 45 (şi mai puţin constant HPV-35, 39, 51, 52, 53, 56, 58, 66, 68, 73, 82)
– se asociază cu neoplazia intraepitelială (CIN) sau carcinomul scuamos invaziv
de col uterin.
Un fragment de ADN viral al HPV (în majoritatea cazurilor integrat în genomul
gazdei) este evidenţiat prin PCR în 90% dintre cancerele cervicale; riscul de
malignitate este maxim pentru subtipurile HPV-16 şi 18, identificate în proporţii
variind între 5% (persoane sănătoase) şi 68% până la 83% (paciente cu cancere
epidermoide, respectiv adenocarcinoame cervicale invazive).
Virusurile HPV au tropism crescut pentru celulele epiteliului scuamos, iar
diferitele subtipuri au specificitate pentru diferite localizări. Această capacitate a
HPV de a prolifera într-un situs anatomic particular poate reflecta o interacţiune
specifică între factorii genetici reglatori şi cei virali implicaţi în transcripţie.
Majoritatea infecţiilor HPV rămân asimptomatice şi sunt eliminate din tractusul
genital în interval de 1-2 ani. Persistenţa virusului în keratinocite este necesară
pentru transformarea malignă, însă toate tipurile histologice de cancer cervical
se pot asocia cu infecţia HPV. Identificarea concomitentă a mai multe subtipuri
de HPV nu conferă riscuri suplimentare; totuşi, infecţia HPV persistentă şi
încărcătura virală crescută cresc riscul de dezvoltare a cancerului de col uterin.

3
 O NCOLOGIE
INSERT 3.1. CARCINOGENEZA: ROLUL INFECŢIEI CU
HPV
Genomul HPV constă într-un lanţ ADN circular bicatenar, alcătuit din circa 8000
de perechi de baze (40-50% guanină/citozină), putând fi împărţit în 2 regiuni
distincte:
- Regiunea activă ORF (Open Reading Frame) – are la rândul său 2 subunităţi:
- iniţială, de unde începe transcripţia (E, early) - conţine 7 gene numerotate
E1- E7, ce codifică proteinele virale necesare replicării ADN, reglării
transcripţiei şi transformării celulare.
- tardivă, a replicării (L, late) - conţine 2 gene numerotate L1 şi L2, care
codifică proteinele capsidei virale.
- Regiunea reglatoare LCR (Long Central Region) sau URR (Upstream
Regulatory Region) – se găseşte între ORF-E şi ORF-L şi conţine originea
replicării ADN (ori), promotorul genelor E6/E7, şi importante elemente reglatoare
ale transcripţiei.
Principalele gene transformante ale HPV-16 sunt E6 şi E7, care joacă un rol
central în imortalizarea keratinocitelor:
- proteina E6 se combină cu o proteinligază celulară, ubiquitina E6AP, complexul
rezultat (E6/E6AP) acţionând ca o ubiquitin-ligază specifică ce mediază
degradarea genei supresor p53; astfel, semiviaţa biologică a proteinei p53 este
redusă in vitro de la câteva ore la 20 de minute, în celulele imortalizate de către
E6.
- proteina E7 acţionează prin intermediul genei supresor Rb; în mod normal,
forma hipofosforilată (activă) a Rb previne iniţierea fazei S a ciclului celular, însă

Virusul Epstein-Barr
Virusul Epstein-Barr (EBV) este un membru al subfamiliei herpes virusurilor
numită Gammaherpesviridae, cu un ADN viral dublu catenar, cu un genom de
172 kilobaze (Kb) conţinând peste 100 gene. Este unul dintre primele virusuri
cancerigene umane descoperite, descris iniţial de către chirurgul D. P. Burkitt
(1958) la copiii cu limfoame din Africa de Est.
Există unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul nazo-
faringian, însă infecţia cu EBV nu determină direct cancerul. În întreaga lume,
peste 90% din populaţie poate fi infectată cu EBV înaintea vârstei adulte, iar în
unele ţări endemice ratele de incidenţă se apropie de 100%. În ţările în curs de
dezvoltare, infecţia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei. În perioada
infecţiei latente, EBV exprimă şase gene localizate în nucleu (EBNA), care
contribuie la dereglarea creşterii celulare şi oncogeneză. Induce proliferarea şi
imortalizarea limfocitelor B, care îşi pierd capacitatea de diferenţiere terminală,
şi o stare de imunodeficienţă ce este în relaţie cu transformarea malignă şi
progresia tumorală. Este descrisă şi o alterare cromosomială constantă, care
implică genele imunoglobulinelor localizate pe crs. 14; acestea sunt translocate
la nivelul secvenţelor adiacente sau în interiorul locusului c-myc de pe crs. 8.
Dovezi similare sugerează o asociere între infecţia EBV şi inducerea unor
limfoame B (ex. limfom Burkitt) sau unor subtipuri de boală Hodgkin la indivizi
imunodeprimaţi, deşi rolul exact al EBV rămâne să fie precizat.

3
 Carcinogenez
Virusurile hepatitice B şi C
Virusul hepatitei B (HBV) şi virusul hepatitei C (HVC) infectează peste 300 de
milioane şi respectiv 170 de milioane de persoane pretutindeni în lume, mai ales
în Asia şi Africa. Dovezi epidemiologice susţin legătura între infecţia cronică cu
HBV, ciroza hepatică şi carcinomul hepatocelular (hepatocarcinomul, CHC):
 Genomul HBV poate fi identificat în majoritatea CHC la pacienţii din zonele
geografice endemice (Taiwan, Senegal, Africa de Sud, Hong Kong, China şi
Filipine); geografic, ratele crescute de purtători HBV (Ag HBs) coincid cu
incidenţa crescută a CHC.
 CHC survine obişnuit după decade de la infecţia cronică hepatică cu HBV
care induce leziuni hepatice urmate de regenerare.
Carcinogeneza prin HBV are atât un mecanism direct, cât şi unul indirect.
Mecanismul direct este în relaţie cu integrarea genomului HBV în ADN celular
şi potenţialul funcţiilor oncogenice exprimate de unele gene virale. Efectul
direct relevant este în relaţie cu expresia unei gene a HBV, numită gena X, ce
codifică o proteină mică cu rol reglator implicată în transducerea semnalului şi
activarea transcripţiei.
Gena X poate activa transcripţional un spectru larg de alte gene – incluzând EGF şi
protooncogenele celulare c-myc, c-fos şi c-jun. Proteina X HBV se leagă de gena supresor p53
şi inhibă transcripţia acesteia şi, consecutiv, apoptoza; de asemenea, se leagă de componentele
complexului de reparare a ADN.
Mecanismul indirect este în relaţie cu imunopatogeneza infecţiei cronice cu
HBV. În cursul procesului infecţios, inflamaţia coexistentă şi regenerarea
hepatocitelor favorizează acumularea de leziuni genetice care pot conduce la
transformarea malignă.
B. Virusuri ARN (retrovirusuri) oncogenice
Elucidarea mecanismelor cancerogenezei virale a fost iniţiată prin studiul
retrovirusurilor oncogene. Aceste virusuri alcătuiesc un grup vast caracterizat
prin activarea reverstranscriptazei (ADN-polimeraza), enzimă implicată în
transcrierea copiei lanţului ARN monocatenar viral într-un provirus ADN ce se
integrează apoi în mod semirandomizat în genomul celulei infectate, unde va
persista pe toată durata vieţii gazdei. Retrovirusurile includ trei familii:
Oncoviridae (HTLV-1 şi 2), Lentiviridae şi Spumaviridae.
Retrovirusurile nu determină de regulă moartea gazdei (HIV este o excepţie), şi
numai rareori o transformă tumoral. Mecanismele posibile de oncogeneză sunt:
1. directe, în cazul virusurilor acut transformante – clasa I (ex. virusul
sarcomului aviar Rous) – care posedă oncogene proprii (v-onc) al căror
transfer (transducţie) produce rapid cancerizarea celulei infectate. De
regulă, oncogena înlocuieşte una sau mai multe gene virale esenţiale,
astfel că aceste virusuri au o replicare deficitară; în acest scop, ele
necesită infectare simultană cu un virus helper, cu replicare competentă,
care să suplinească funcţia lipsă.

3
 O NCOLOGIE
2. indirecte (cis), la virusurile lent transformante, cu perioadă de latenţă
mare (ani) – clasa a II-a (ex. HIV, HTLV) – care se inseră aproape de o
protooncogenă celulară pe care o activează; stimularea segmentului LTR
(Long Terminal Repeats) viral promovează transcrierea oncogenei c-onc
corespunzătoare, ceea ce face ca expresia directă a acestei gene la
persoanele infectate să fie de 15-100 ori mai mare decât nivelul său
normal. Acest mecanism oncogenic, numit şi mutageneză inserţională
(promotor/enhancer insertion), nu afectează celulele din culturi tisulare.
3. de transactivare, valabil pentru infecţia celulelor T cu Human T-cell
Leukemia Virus (HTLV-1, 2). Activarea transcripţiei virale este realizată
de proteina Tax, care concomitent interferează transcripţia unor factori
celulari şi determină supresia genei IL-2 şi a receptorilor pentru IL-2,
ducând la o stimulare autocrină, necontrolată a celulei.
Singurele retrovirusuri cu acţiune carcinogenă certă la om cunoscute sunt:
 HTLV-1, identificat în limfocitele T (LyT) CD4+ stimulate cu interleukină-2
(IL-2) şi la pacienţii cu leucemii şi limfoame T ale adultului.
Virusul se transmite vertical şi orizontal prin alăptare, transfuzii de sânge şi contact sexual.
Leucemia acută cu celule T a adultului (ATL) este endemică în sudul Japoniei, insulele Fuji şi
Caraibe, unde infecţia interesează 5-10% din populaţie, însă numai 25-30% din indivizii
infectaţi fac leucemie, perioada de latenţă fiind de 10-40 de ani de la infecţia primară.
 HTLV-2, ce infectează la om LyT (preferenţial CD8+) şi LyB. Se presupune
a fi implicat în etiologia leucemiei cu celule păroase (hairy cell leukemia).
Prezintă analogie structurală cu HTLV-1 în proporţie de 60%, cele 2 tipuri de genom viral
codificând o proteină virală core similară (p24) şi având acelaşi mecanism de activare genică.
Trebuie remarcat că HIV este, de asemenea, un retrovirus lent transformant
(lentivirus) care infectează LyT CD4+, prezentând similitudini structurale cu
HTLV, însă determină apariţia de neoplazii (sarcom Kaposi sau limfoame
maligne non-Hodgkin) prin efectele imunosupresive ale bolii SIDA, şi nu ca
urmare a acţiunii directe a virusului, deşi pot fi observate şi unele efecte de
transformare celulară.
În concluzie, este încă dificil a se afirma cu certitudine că infecţia cu virusuri
ARN este clar asociată cu anumite tipuri de cancer.
Indiferent de tipul virusului, capacitatea sa oncogenică este dată de
posibilitatea integrării materialului genetic viral în genomul celular. Cu
toate acestea, chiar şi în cazurile în care infecţia virală pare să fie un factor
predispozant, aceasta este de obicei insuficientă pentru a determina apariţia unui
cancer prin ea însăşi.
Alţi factori ce contribuie la apariţia cancerului includ stimularea mitogenică
specifică a celulei, supresia răspunsului imun şi posibil factori genetici.
Mai mult, oncogeneza umană nu este (în general) carcinogen-eficientă;
dintre numeroasele celule infectate, foarte puţine vor achiziţiona în final
fenotipul malign [5].

3
 Carcinogenez
III. Carcinogeneza chimică
Carcinogenii chimici afectează ADN celular şi induc mutageneza în anumite
condiţii. Deşi faptul că un organism expus la factori chimici complecşi poate
dezvolta cancer a fost descoperit din secolul XVIII, abia 75 de ani mai târziu au
putut fi obţinute modele animale pentru studiul carcinogenezei.
Prima observaţie ce a permis asocierea unei substanţe chimice cu un cancer a fost făcută de
John Hill (1761), care a sesizat dezvoltarea „polipilor” nazali şi o frecvenţă crescută a
cancerului nazal la cei ce prizau tutun excesiv. În 1779, sir Percival Pott comunica o incidenţă
crescută a cancerului de scrot la persoanele care în copilărie au fost coşari. 100 de ani mai
târziu, von Volkmann în Germania şi Bell în Scoţia au observat cancere de piele la muncitorii
a căror tegumente au venit în contact cu tanin sau ulei de parafină. În 1895, Rehn a raportat
dezvoltarea cancerelor de vezică urinară la muncitorii din industria coloranţilor din Germania.
Yamagiwa şi Ichikawa (1915) au indus cancere de piele la iepuri prin aplicaţii repetate de
gudron pe urechile acestora. Această observaţie şi altele similare au dus la căutarea agentului
activ din praful de cărbune, astfel fiind identificate hidrocarburile policiclice aromatice
(HAP). De-a lungul a 2 secole, au fost identificate sute de substanţe chimice cu potenţial
carcinogen. Unele sunt produse sintetice industriale (ex. ardere incompletă a combustibililor
fosili), altele fiind identificate în plante şi microorganisme. De asemenea, au fost implicate
multe substanţe chimice şi hormonale (inclusiv unele medicamente).
Mecanismele de acţiune ale carcinogenilor chimici
Carcinogenii descoperiţi până în prezent au o mare varietate de structuri
chimice, fără similitudini aparente. Marea majoritate trebuie iniţial descompuşi
chimic pentru ca, ulterior, metaboliţii lor activi să reacţioneze cu ADN, ARN,
proteinele celulare. Mai mult, cele mai multe xenobiotice (substanţe chimice
nealimentare provenite din mediul extern, inclusiv carcinogenii chimici) sunt
puţin solubile în apă şi nu pot fi eliminate renal ca atare (direct).
Rolul normal al enzimelor ce acţionează în carcinogeneza chimică este de a
converti componentele străine, lipofile, care s-ar acumula în organism, în forme
hidrofile rapid excretabile. Enzimele implicate în metabolismul xenobioticelor
se comportă însă ca o „sabie cu două tăişuri”. Astfel, deşi activarea metabolică
este esenţială pentru epurarea componentele toxice, metaboliţii generaţi sunt
uneori înalt reactivi, şi determină leziuni celulare. Metabolizarea xenobioticelor
comportă în general 2 etape:
1. Etapa de activare (oxidare). Prin intermediul enzimelor oxidative ale
sistemului citocromilor P450 (CYP450) au loc o serie de reacţii chimice
numite „de fază 1” în cursul cărora iau naştere produşi activi intermediari
(ex. epoxizii) ce vor realiza legături covalente cu ADN celular.
CYP450 este o superfamilie de mono-/ciclooxigenaze (200 gene) cu profiluri de inducţie –
dar şi de inhibiţie – caracteristice; deşi sunt în principiu implicate în mecanismele de protecţie
faţă de xenobiotice (detoxifiere), pot induce activarea procarcinogenilor (amine aromatice
heterociclice, aminazo-coloranţi, HAP, N-nitrozamine, oleofine halogenate) la specii intens
electronofile. Aceste enzime sunt grupate în 17 familii identificate pe baza secvenţei de
aminoacizi omologi umanizaţi; familiile CYP1, 2 şi 3 sunt implicate în vasta majoritate a
reacţiilor de metabolizare a xenobioticelor, dar şi în sinteza endogenă, izoformele CYP3A4 şi
5 fiind responsabile de circa 5% din reacţiile metabolice umane. Mai frecvent implicate în
activarea carcinogenică sunt CYP1A1, 1A2, 1B1, 2A6 şi 3A4.

3
 O NCOLOGIE
2. Etapa de metabolizare (conjugare). Compuşii rezultaţi din transformarea
substanţelor oxidate anterior în derivaţi glucuronid şi sulfat, sau din
conjugarea cu acid mercaptopuric, sunt apoi rapid eliminaţi. Nivelul
tisular al enzimelor implicate este controlat prin mecanisme genetice,
distribuţia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflectând atât aceste
nivele, cât şi ce al expunerii la carcinogenii chimici. La om există o
puternică variabilitate individuală a activităţii acestor enzime, ceea ce
indică un polimorfism genetic al metabolismului manifestat prin faptul că
numai o anumită proporţie a indivizilor expuşi la agresiunea xenobiotică
vor dezvolta o neoplazie.
Susceptibilitatea individuală pentru diverse cancere a fost corelată cu unele particularităţi
metabolice. Un bun exemplu în acest sens este relaţia dintre degradarea debrisoquinei –
medicament utilizat în anii ’60 în SUA ca antihipertensiv – şi riscul de cancer bronho-
pulmonar. Indivizii cu o metabolizare lentă a debrisoquinei (proces controlat de enzimele
sistemului CYP450) prezintă o predispoziţie de 6 ori mai redusă faţă de cei cu metabolizare
rapidă. Un exemplu asemănător a fost descris şi în cancerele de sân şi colo-rectale, la care
apare un exces de tumori printre indivizii cu o metabolizare rapidă a arilaminei.

O excepţie de la modelul de activare metabolică INSERT 3.2.expus mai sus: RoOLUL

CARCINOGENEZA reprezintă
FUMATULUI
agenţii alchilanţi – substanţe citostatice citotoxice cum ar fi azot muştarul
(mecloretamina)Fumatul
sau reprezintă
nitrozureea, un care
modeleliberează
de carcinogeneză
în mediul chimică (dar un
solubil şi radical
fizică).
Epidemiologii atribuie mai mult de 25 -40% din totalitatea deceselor prin cancer
alchil, electrofil per se, şi ca atare capabil de a reacţiona covalent cu ADN
fumatului, şi în principal fumatului de ţigarete. Acesta se corelează în specialfărăcua
necesita metabolizare intracelulară.
neoplasmul bronho-pulmonar (NBP), dar şi cu alte tipuri de cancer (de cavitate
bucală, faringe, laringe, esofag, vezică urinară).
Mai mult de 3000 de substanţe chimice au fost identificate în fumul de ţigară,
dintre care cel puţin 30 sunt cunoscute ca şi carcinogene pe animale, mai mult de
20 fiind foarte puternic asociate cu dezvoltarea NBP. De exemplu, nitrozaminele
tabaco- specifice ([4-metil-nitrozamino]-1-[3-piridil]-1-butanonă) şi HAP determină
mutaţii prin formarea de legături covalente (adducţi) cu ADN, prin intermediul a 2
sisteme enzimatice: CYP450 şi glutation-S-transferaza (GST). Enzimele CYP450
activează sau sintetizează carcinogeni, în timp ce GST detoxifică carcinogenii
intermediari care protejează împotriva formării de adducţi. În mod normal, aceşti
adducţi sunt reparaţi, sau dacă mutaţiile ADN sunt severe determină declanşarea
apoptozei.
Expunerea cronică la componentele fumului de ţigară induce mutaţii critice la
nivelul p53 sau RAS, ce conduc la iniţierea sau promoţia bolii neoplazice. Fumul
de ţigară induce leziuni oxidative şi polimorfism al 8-oxoguanin-ADN-N-
glicozilazei-1 (OGG1); reducerea activităţii enzimatice a OGG1 este asociată cu
creşterea riscului de NBP.
Deşi se acceptă că fumul de ţigară determină NBP, nu toţi fumătorii dezvoltă
această neoplazie. Studiile epidemiologice au demonstrat că fumătorii prezintă un
risc de 14 ori mai crescut faţă de nefumători, dar numai circa 11% din marii
fumători vor dezvolta NBP în decursul vieţii. Ca rezultat, unii cercetători au
sugerat existenţa unei predispoziţii genetice ce implică relaţia dintre riscul de

3
 Carcinogenez
Deşi carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN, sau acelaşi agent poate
produce mai multe tipuri de legături, tipul leziunilor ADN este în general destul
de caracteristic pentru a identifica carcinogenii implicaţi. Natura mutaţiilor
reflectă specificitatea chimică a carcinogenilor şi, în acelaşi timp, o anumită
genă poate prezenta mutaţii diferite în funcţie de carcinogenii implicaţi în
producerea unor tumori specifice.
Principalul sediu de legare al xenobioticelor se află la nivelul poziţiei O 6 al guaninei, situs
implicat în împerecherea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare în momentul replicării
ADN. Un alt situs de legare preferenţial este cel al aminelor aromatice la nivelul C 8 al
guaninei, ceea ce determină distorsiuni în orientarea spaţială a catenelor ADN [6].
Carcinogeneza chimică – proces multistadial
Carcinogeneza umană este un proces multistadial (atât la nivel genetic, cât şi
fenotipic), de durată, ce reflectă alterările genomice conducând la transformarea
progresivă a celulei normale într-o celulă malignă.
Prin metabolizare, carcinogenii chimici pot fi activaţi sau inactivaţi; repararea
ADN poate corecta sau introduce o bază alterată în genom, iar proliferarea
celulară este necesară pentru „fixarea” leziunii.
Figura 1.
Demonstrarea experimentală a
secvenţialităţii stadiilor de iniţiere şi promoţie
în carcinogeneza cutanată la şoarece (Pitot)

* iniţiator - hidrocarburi policiclice;

promotor - ulei de croton.

În urma experimentelor pe pielea de şoarece, ficatul de şobolan sau alte modele

biologice, s-a ajuns la concluzia că intervalul de timp dintre administrarea
carcinogenului şi apariţia tumorii poate fi împărţit în cel puţin 3 etape distincte:
Iniţierea (stadiul I, consecutiv administrării directe a carcinogenului chimic),
este procesul rapid, ireversibil, prin care se produc modificări „discrete” dar
permanente ale ADN celular, sau alterarea ireversibilă a structurii genetice a
unei celule, rezultând o celulă cu potenţial evolutiv spre o clonă malignă.
Cel puţin trei funcţii celulare sunt importante pentru iniţiere: metabolizarea
carcinogenului, repararea ADN şi proliferarea celulară.

3
 O NCOLOGIE
Dată fiind abundenţa agenţilor iniţiatori din mediul extern (chimici, fizici) sau
intern (hormoni, particularităţi metabolice), apariţia uneia sau mai multor celule
iniţiate devine o posibilitate evidentă în toate ţesuturile cu rată crescută de
proliferare, pentru „fixarea” leziunii fiind necesară însă minim o mitoză. Agenţii
iniţiatori nu pot determina de unii singuri malignizarea, însă unii pot juca şi rol
de promotor, fiind consideraţi carcinogeni „compleţi” (ex. fumul de ţigară).
Deşi procesul este ireversibil, nu toate celulele iniţiate vor evolua spre formarea
unei neoplazii, şi multe vor intra în apoptoză. O celulă iniţiată nu este o celulă
tumorală deoarece nu a dobândit, încă, autonomie în ceea ce priveşte creşterea.
Alterarea ADN poate rămâne în stare dormantă toată viaţa, dacă nu va fi
promovată de evenimentele ulterioare (Fig. 1).
Promoţia (stadiul II) este procesul prin care o celulă deja iniţiată dobândeşte
capacitatea de diviziune selectivă şi de expansiune clonală, prin dereglarea
creşterii şi diferenţierii, sau, cu alte cuvinte, procesul prin care este stimulată
apariţia de celule tumorale în ţesuturile ce au fost expuse în prealabil la un agent
iniţiator. În general, promoţia poate fi privită ca o expansiune clonală a celulei
iniţiate; prin promovarea genelor alterate, celula dobândeşte un avantaj selectiv
de creştere. Spre deosebire de iniţiere, promoţia implică o serie de modificări
celulare şi tisulare ce au loc în cursul perioadei de latenţă tumorală şi care au ca
rezultat apariţia unei celule autonome.
Agenţii promotori sunt complet lipsiţi de activitate cancerigenă sau mutagenă,
dar când sunt administraţi în asociere cu co-carcinogenii efectul este sinergic.
Promotorii tumorali determină creşterea, dar nu şi diferenţierea celulară,
rezultând proliferări preneoplazice (papiloame, polipi etc.). Multe dintre aceste
leziuni vor regresa, dar câteva celule pot dobândi mutaţii adiţionale critice şi vor
evolua către malignitate. Spre deosebire de iniţiatori, majoritatea promotorilor
nu realizează legături covalente cu ADN şi, în general, nu determină mutaţii şi
nu manifestă genotoxicitate în administrarea pe termen scurt. Trebuie amintit că
hormonii, şi în special estrogenii, exercită acţiuni promotoare şi nu de iniţiere.
Promotorii celulari:
 nu sunt mutageni şi nu sunt per se carcinogeni (determină geneza tumorală şi
reducerea perioadei de latenţă a acesteia, dar numai după expunerea celulei
la un agent iniţiator)
 cresc numărul tumorilor (benigne, premaligne sau maligne) formate
 îşi mediază efectele biologice fără a necesita activare metabolică
Progresia (stadiul III) este procesul în decursul căruia celulele iniţiate şi
promovate achiziţionează proprietăţile fenotipului malign (invazivitate locală,
angiogeneză, metastazare, responsivitate hormonală şi la citostatice etc.), apar
secvenţial subpopulaţii celulare care exprimă în grade diferite aceste trăsături
şi începe expansiunea clonelor maligne agresive.
Deşi majoritatea tumorilor umane sunt monoclonale ca origine, în această etapă
a dezvoltării lor pot deveni extrem de heterogene la nivel molecular, prin
acumularea independentă a unor mutaţii multiple în diferite celule.

3
 Carcinogenez
Accentuarea instabilităţii genomice şi alterarea cariotipului celular reprezintă
emblemele progresiei, însă neoangiogeneza, modificările stromei (micromediul
tumoral) şi cele epigenetice sunt de asemenea componente importante, întrucât
modulează extensia proliferării celulare, invazivitatea şi potenţialul metastatic.
Instabilitatea poate surveni atât la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) cât şi
microsomal (secvenţierea ADN, copierea, fidelitatea reparării).
Moştenirea sau dobândirea de mutaţii ale genelor p53, Rb sau genelor de reparare a ADN pot
creşte rata mutaţiilor altor gene (rezultând un fenotip mutator), deci pot accelera acumularea
de mutaţii esenţiale. Substanţele chimice care lezează ADN şi acţionează ca iniţiatori pot
accelera progresia tumorală prin creşterea probabilităţii de apariţie a acestor mutaţii-cheie.
Unele modificări oncogenice contribuie la instalarea creşterii necontrolate şi pierderea
apoptozei şi senescenţei. Alte modificări genetice (în afara celor enumerate mai sus) sunt
necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv, angiogenic şi/sau metastazant; aceste procese
(precis controlate când survin în mod fiziologic) includ cascade multifazice ce implică
dereglarea unor căi de reglare pozitive şi negative [7,8].
Tabel 3.4. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei
INIŢIEREA PROMOŢIA PROGRESIA
Ireversibilă, aditivă Reversibilă, non-aditivă Iniţial reversibilă şi influenţată de
(„cu memorie”) factorii de mediu, apoi ireversibilă
Originea într-o celulă stem Modificări morfologice distincte
Necesită diviziune Dependentă de administrarea
celulară pentru „fixarea” substanţei promotor
leziunilor
Apariţie spontană posibilă Dependentă de factori promotori
exo-/endogeni
Fără răspuns sau prag Prag măsurabil, dar efect
maxim dependent de doza agenţilor
iniţiatori şi/sau promotori
Manifestarea leziunilor Leziunea promovată este Tumori benigne sau maligne
depinde de condiţiile identificabilă
ulterioare de promoţie

IV. Cancerul – boală cu mecanisme genetice şi epigenetice

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea
unui număr de alterări genetice (mutaţii - modificări în secvenţa codului ADN,
deleţii - pierderea unei secţiuni a ADN, amplificări - cópii multiple ale aceleiaşi
secvenţe de ADN), dar şi epigenetice (modificări în statusul de metilare a ADN,
rezultând în activarea sau supresia unor gene în regiune).
Câteva dintre principiile fundamentale descifrate până în prezent, referitor la
bazele moleculare ale cancerului, merită reţinute:
1. Leziunile genetice (mutaţii) non-letale reprezintă nucleul carcinogenezei;
acestea pot fi dobândite după expunerea la acţiunea factorilor de mediu,
sau sunt moştenite pe linie germinală.
Termenul „mediu” utilizat în context semnifică orice defect cauzat de factorii exogeni sau
endogeni (genetici, hormonali, imunologici) concretizat în produşi de metabolism celular. Nu
toate mutaţiile sunt datorate mediului, unele putând fi spontane şi stocastice.

4
 O NCOLOGIE
2. Tumora poate lua naştere prin expansiunea clonală a unei singure celule
precursoare care prezintă leziuni genetice incurabile (monoclonalitate).
Recent, studierea celulei stem a adus contribuţii importante la înţelegerea carcinogenezei.
Celulele stem normale sunt nediferenţiate şi prezintă capacitate de autoreînnoire, producând
în acelaşi timp progenitori diferenţiaţi. Continuă să prolifereze perioade lungi de timp şi pot
reprezenta punctul de plecare a procesului de carcinogeneză pentru unele cancere, dacă atât
celula malignă cât şi cea stem utilizează acelaşi program molecular de autoreînnoire. Se
presupune că celulele stem ale unui organ ar putea fi implicate în dirijarea procesului de
carcinogeneză în organul respectiv. De altfel, cancerul este mai susceptibil să se dezvolte în
celulele cu potenţial replicativ (capacitate de diviziune) mai crescut, având o şansă mai mare
de acumulare a mutaţiilor [9,10].

V. Teoriile clasice şi actuale ale carcinogenezei

În decursul timpului s-a încercat explicarea mecanismelor de producere a
cancerului prin diferite teorii şi ipoteze, ce pot fi grupate în mai multe categorii:
Teoria celulară
În conformitate cu dictonul lui R. Virchow (1821-1902) „omnis cellula e
cellule”, celulele tumorale provin din transformarea celor normale. S-a
demonstrat că mecanismele carcinogenezei depind nu numai de capacitatea
celulei de a scăpa de sub controlul creşterii dar şi de cea de a preveni apoptoza.
Moartea celulară programată (apoptoza) este evocată în multe organisme vii ca mecanism de
control care previne creşterea celulară excesivă.
Corpul uman prezintă circa 1016 celule în diviziune de-a lungul vieţii, iar riscul
de a suferi transformarea malignă apare la 1 din 10 17 diviziuni celulare; riscul
individual de cancer este deci de circa 10%, iar tumorile maligne ar fi derivate
mai ales din celulele cu diviziune rapidă.
Teoriile biochimice
Înainte de descoperirea oncogenelor, în carcinogeneză au fost incriminate
modificările căilor metabolice.
O. H. Warburg (1930) a sugerat că metabolismul oxidativ al celulelor canceroase este înlocuit
de glicoliză, proliferarea excesivă reflectând capacitatea acestora de a metaboliza independent
de oxigen. Ulterior, s-a demonstrat că oxigenul şi glucoza sunt de fapt substratul limitativ al
creşterii celulare, deci glicoliza anaerobă nu este cauza, ci consecinţa proliferării accelerate,
care nu poate fi susţinută prin reorganizarea microvascularizaţiei. Teoria metabolismului
anaerob a lui Warburg s-a relansat odată cu demonstrarea declanşării precoce a conversiei la
glicoliza anaerobă, care creşte pe măsură ce celulele se malignizează şi devin mai agresive.
Simplificarea modelului enzimatic al celulei maligne a fost atribuită regresiunii
ţesuturilor tumorale în stadiile precoce ale dezvoltării embrionare: clinic, ideea
dediferenţierii regresive în carcinogeneză este susţinută de posibilitatea apariţiei
oncoproteinelor fetale în cursul bolii maligne. Teoria deleţiei proteice este o
extensie a teoriei dediferenţierii, ca model epigenetic al cancerului.
Un număr de activităţi enzimatice implicate în sinteza acizilor nucleici şi în
catabolism au fost identificate ca alterate în celulele maligne. Aceste concepte
au fost ulterior dezvoltate prin analiza profilului expresiei genice şi identificarea
de „semnături genetice” pentru anumitor cancere, 20 de ani mai târziu [11].

4
 Carcinogenez
Teoria noxelor
Unele cancere sunt rezultatul agresiunii factorilor de mediu, prin mecanisme
descrise în cadrul carcinogenezei fizice şi chimice. Metabolismul oxidativ
conduce invariabil la leziuni ADN (prin oxidarea directă a bazelor, inducerea
rupturilor dublu-catenare sau prin medierea configuraţiei microsateliţilor ADN).
Teoriile somatice
Cancerele ar reprezenta o categorie largă de boli genetice ale celulelor somatice.
Iniţierea dezvoltării şi progresiei tumorale apare prin acumularea mutaţiilor
genice când o celulă normală suferă leziuni genetice permanente.
Teoria virală
Este exemplificată de declanşarea cancerogenezei prin integrarea unui genom
viral în ADN-ul gazdei (inserţie mutaţională), determinând fie supresia genelor
proprii, fie activarea anormală a unor protooncogene. Astfel, tumorile ar putea
surveni independent de virusuri ca rezultat a mutaţiei în genele lor celulare.
Deşi importantă ca mecanism, exprimarea oncogenelor virale nu poate explica
toate aspectele cancerogenezei.
Teoria mutaţiei genice
Presupune că un cancer s-ar datora anomaliilor genelor ce reglează creşterea şi
diferenţierea celulară, sau căile de semnal coordonatoare ale proliferării şi
supravieţuirii celulare. Modificările pot fi ereditare, sau apar în timpul vieţii sub
acţiunea factorilor cancerigeni exo-/endogeni.
Argumente în favoarea acestei teorii sunt:
 prezenţa constantă a multiple anomalii cromozomiale în celulele maligne din
anumite tipuri de tumori, cu intensitate şi frecvenţă proporţională cu stadiul
bolii neoplazice;
 asocierea frecventă a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale
(ex. sindromul Down, sindromul Klinefelter, hemopatii maligne cu anomalii
cromosomiale);
 corelaţia directă dintre intensitatea acţiunii factorilor mutageni şi capacitatea
lor de a induce carcinogeneza (ex. radiaţiile ionizante) [11].
Teoriile reglatorii
La nivel celular, cancerul reprezintă mai întâi o pierdere a funcţiilor de reglare;
celulele tumorale nu mai răspund de manieră adaptată la necesităţile şi variaţiile
mediului în care supravieţuiesc.
Teoria diferenţierii aberante
Originea cancerului este secundară unor tulburări funcţionale, fără modificări
genetice şi structurale (teoria epigenetică).
Teoria selecţiei clonale
Cancerizarea rezultă prin selecţia darwiniană a unei populaţii celulare autonome
şi agresive, care devine preponderentă în timp. Cancerul este o boală poligenică,
progresia tumorală fiind rezultatul unor combinaţii infinite şi continui de alterări
genetice şi epigenetice care converg spre instalarea fenotipului malign.

4
 O NCOLOGIE
Astfel s-ar explica multe aspecte ale evoluţiei cancerelor, dar este ignorat rolul
important al mutaţiilor. Selecţia clonală este în realitate un proces evolutiv care
promovează creşterea celulelor (pre)canceroase cele mai potente ca proliferare
şi supravieţuire, conferite de mutaţiile şi modificările în expresia genelor.
Este unanim acceptat că 85-95% dintre cancere sunt datorate unor factori
exogeni, însă nu se poate afirma că un singur factor ar putea determina cancerul.
Carcinogeneza este iniţiată de una sau mai multe leziuni ale genomului (3-12
mutaţii, în funcţie de tipul tumoral). Astfel, cauzalitatea cancerului este
multifactorială, iar transformările ulterioare multiple şi complexe.

Concluzii
Procesul transformării maligne a celulei poate fi rezumat prin două mari teorii:
cea mutagenică şi cea non-mutagenică (epigenetică).
Teoria mutagenică
Această teorie consideră mutaţia somatică ca modalitate primordială de alterare
a informaţiei genetice. Rolul modificărilor mutagenice în carcinogeneză este
confirmat prin numeroase observaţii, descoperirea oncogenelor şi mecanismelor
de activare ale acestora ilustrând cel mai bine această teorie.
Teoria non-mutagenică (epigenetică)
Transformarea malignă poate fi o consecinţă a diferenţierii anormale a celulei,
datorată modificării expresiei unor gene, însă fără modificarea structurii ADN.
În prezent, pentru explicarea mecanismelor de transformare malignă sunt
admise ambele teorii: teoria mutagenică explică în mod satisfăcător fenomenele
biologice caracteristice etapei de iniţiere, în timp ce teoria non-mutagenică
concordă cel mai bine cu etapa de promoţie [12].

Rezumat
 Carcinogeneza umană este un proces multistadial atât la nivel fenotipic cât
şi genotipic, care reflectă acumularea unui număr de alterări genetice ce
conduc la transformarea progresivă a celulei normale spre o celulă
malignă.
 Acest proces de durată poate fi arbitrar împărţit în mai multe etape:
iniţierea tumorală, promoţia tumorală, conversia malignă şi progresia
tumorală.
 Cancerul este o boală cu mecanism genetic activ la nivel celular. Alterările
genetice pot lua forma mutaţiilor, deleţiilor sau amplificărilor ADN, dar pot fi
întâlnite şi rearanjări cromozomiale sau alterarea numărului de cromozomi.
 În acelaşi timp, cancerul este o boală a alterării expresiei genice, incluzând
o arie complexă de evenimente epigenetice (modificări în statusul de
metilare a ADN, rezultând în activarea/supresia unor gene din regiunea
respectivă).

4
 Carcinogenez
Bibliografie
1. Tannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The basic science of oncology, 4th edition.
New York: McGraw Hill Medical Division Publishing, 2005: 123-142.
2. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura
Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 1-24.
3. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition.
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 147-244.
4. Chang AE, ed. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 214-32.
5. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s
Clinical Oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 139-152.
6. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 226-236.
7. Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M, eds. Oxford Handbook of oncology, 2nd edition.
Oxford University Press, 2006: 37-54.
8. Meestedt H, Schrijvers D, Bafaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of principles of
translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007: 31-45.
9. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext,
2005: 384-394.
10. Schultz AW. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New
York: Springer, 2007: 71-112.
11. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 3-16.
12. Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 7-28.

4
CAPITOLUL 4

INVAZIA LOCALĂ ŞI METASTAZAREA

Invazia locală, dar mai ales metastazarea, sunt trăsăturile biologice esenţiale ale
fenotipului malign, responsabile pentru majoritatea eşecurilor terapeutice şi
90% dintre decesele prin cancer.

I. Invazia locală
Organismul mamiferelor este alcătuit dintr-o serie de compartimente tisulare
separate unele de altele prin matricea extracelulară (MEC), formată la rândul ei
din membrana bazală (MB) şi stroma interstiţială.
MB este o barieră biologică foarte eficace, fiind alcătuită din două porţiuni:
 colagenică – colagen de tip IV, rareori de tip V
 non-colagenică – fibronectină, laminină, proteoglicani (lanţuri de glicoz-
aminoglicani [cel mai frecvent heparan] legaţi la un nucleu protidic).
Primul pas în procesul invaziei locale şi metastazării este interesarea MEC,
proces activ având ca rezultat pătrunderea celulelor maligne prin MB şi
infiltrarea structurilor adiacente. Achiziţionarea fenotipului invaziv reclamă
modificări în controlul genelor care controlează adeziunea intercelulară şi
degradarea MEC. Conform ipotezei celor trei etape, secvenţa evenimentelor
biochimice din cursul invaziei locale este următoarea:
1. Modificarea adeziunii celulare – detaşarea celulelor din conglomeratul
tumoral („loosing up”) şi ataşarea (ancorarea) de componentele MEC;
2. Degradarea MEC prin distrugerea proteolitică a MB;
3. Migrarea celulelor maligne în stromă.
A. Adeziunea
Celulele maligne trebuie să interacţioneze cu componentele MEC (colagen,
glicoproteine şi proteoglicani) în diferite etape ale cascadei metastatice.
Fenomenele de ataşare se manifestă în principal la nivelul MB, dar şi în timpul
circulaţiei celulelor tumorale în vasele de sânge şi al extravazării acestora.
Interacţiunile intercelulare alcătuiesc reţele care mediază funcţiile intracelulare.
Adeziunea celulei maligne la structurile MB se produce prin intermediul unor
structuri numite molecule de adeziune (cell adhesion molecules, CAM), familie
de proteine care mediază recunoaşterea homeotipică (celule de acelaşi tip) şi
heterotipică (diferite tipuri celulare). Dintre CAM exprimate la suprafaţa celulei
normale, ce se regăsesc şi pe suprafaţa celulei maligne, cele mai cunoscute sunt:
 Receptorii pentru laminină
În contrast cu celulele normale, în cele intens invazive receptorii pentru laminină sunt
amplificaţi şi distribuiţi pe întreaga suprafaţă celulară. Numeroase celule maligne (cancer de
colon, sân) conţin un număr mare de receptori proteici de înaltă afinitate pentru laminină
(neocupaţi).

4
 Invazia locală şi
 Integrinele
Sunt exprimate şi de către celulele normale, având rol în alinierea CAM de la suprafaţa celulei
(ex. fibronectină, vitronectină, laminină, colagen) cu componentele citoscheletului (ex. talină,
actină), ceea ce duce la modificarea formei celulei. Celulele epiteliale neoplazice pot exprima
nivele crescute de integrine normale, şi produc altele, ce nu sunt prezente şi în ţesuturile non-
neoplazice. Ca şi în cazul receptorilor de laminină, pare să existe o corelaţie între expresia
anumitor integrine (ex. integrinele α4ß1 în melanom) şi capacitatea celulelor de a metastaza.
 Caderinele
Sunt o familie de CAM calciu-dependente, împărţită în trei subclase: caderine E (epiteliale),
N (neurale) şi P (placentare). Caderinele interacţionează cu citoscheletul celular via catenine
(leagă celulele prin interacţiuni proteină-proteină: un capăt – pe domeniul intracelular – la
catenină, şi celălalt la actina din citoschelet). Cateninele se leagă de asemenea de factorii de
transcripţie şi induc expresia genelor în nucleu. Adeziunile intercelulare sunt mediate de E-
caderinele exprimate la nivelul joncţiunilor intercelulare; modificările în expresia acestora
permite celulelor să se detaşeze din tumoră şi să înceapă migrarea către sistemul vascular sau
limfatic. Reducerea expresiei E-caderinelor este adesea observată în cancerele agresive, ca
rezultat al mecanismelor epigenetice de inactivare, degradării proteasomilor, clivajului
proteolitic sau mutaţiilor. Celulele tratate cu anticorpi care blochează funcţia caderinelor
devin invazive în geluri de colagen, ceea ce indică o creştere a potenţialului metastatic [1,3,5].
B. Distrugerea proteolitică a membranei bazale
Membrana bazală (MB) este o barieră fizică între celulele epiteliale şi stromă.
Componentele non-colagenice (glicoproteine, proteoglicani) sunt liganzi pentru
integrine, permiţând controlul orientării şi semnalizării din interiorul spre
exteriorul celulei. Celulele epiteliale şi stromale produc o mixtură din aceste
componente care formează o reţea densă funcţională în jurul celulelor epiteliale.
Proteoliza barierelor tisulare nu este o proprietate unică a celulelor tumorale,
fiind utilizată şi în unele procese normale – cum ar fi implantarea trofoblastului,
morfogeneza embrionară, remodelarea tisulară (cicatrizarea) sau angiogeneza –
dar este limitată ca durată şi ca intensitate şi este controlată la mai multe nivele.
Celulele tumorale traversează această barieră modificând expresia receptorilor
lor de suprafaţă, astfel încât să poată adera de componentele MB.
De exemplu, va creşte expresia integrinelor care se leagă de laminină şi colagenul de tip IV.
Creşterea expresiei moleculei CD4 permite legarea de hialuronan, un proteoglican din
structura MB, fenomen observat în mai multe cancere umane, inclusiv cel de colon metastatic.
De asemenea, în carcinomul de colon slab diferenţiat apare reducerea expresiei de laminină.
După ataşarea celulelor tumorale la MB, acestea eliberează enzime hidrolitice
(proteaze specifice) ce vor degrada MEC (inclusiv glicoproteinele de adeziune)
şi stroma. Liza MB are loc într-o porţiune localizată foarte aproape de zona de
adeziune celulară, unde cantitatea de enzime proteolitice o depăşeşte pe aceea a
inhibitorilor proteazici prezenţi în matrice şi ser. Sistemele enzimatice implicate
în proteoliză sunt direcţionate spre cele două componente diferite ale MB –
porţiunea colagenică şi cea non-colagenică – şi se pot împărţi în:
 metaloproteinaze matriciale (Matrix MetalloProteinases, MMP);
 proteaze serice (serin-proteaze);
 cistein-proteaze şi endoglicozidaze;
 aspartaze şi treoninaze [5].

4
 O NCOLOGIE
INSERT 4.1. PROTEAZE SPECIFICE IMPLICATE ÎN LIZA MEMBRANEI BAZALE
Metaloproteinazele (MMP). Sunt o familie de proteine transmembranare capabile
să distrugă în anumite condiţii MEC şi MB. În funcţie de substratul pe care
acţionează, există 3 subgrupe majore de M MP: colagenazele (degradează
colagenul fibrilar); stromelizinele (degradează proteoglicanii şi glicoproteinele);
gelatinazele (sunt active în mod particular asupra colagenului denaturat [gelatina]).
Sinteza şi activitatea acestor proteinaze zinc-dependente în ţesuturile normale este
foarte strict reglată, la mai multe nivele, de către substanţe biologic activi (factori de
creştere, hormoni, oncogene sau promotori tumorali), şi în special de inhibitorii
naturali ai proteazelor (Tumor Inhibitory MetalloProteinases, TIMP1 şi 2 – identificaţi
la nivelul celulelor endoteliale) sau inhibitorii activatorilor de pl asminogen (PAI-1);
aceştia pot funcţiona ca proteine supresoare ale invaziei tumorale şi metastazării.
Creşterea activării acestor enzime (MMP sunt sintetizate în stare latentă, şi necesită
un clivaj proteolitic pentru activare) sau expresiei lor în MEC stimulează motilitatea
celulară, degradează componentele structurale ale MEC, generând o paletă largă
de peptide bioactive (ex. forme active de p roteoglicani – heparină, hialuronat,
condroitinsulfat), dar şi factori de creştere (ex. VEGF) sau chemokine extracelulare,
intervenind astfel şi în proliferarea celulară sau neoangiogeneză.
Proteazele serice. Participă la invazia locală prin acţiunea asupra componentei
non-colagenice a MB. Tumorile maligne (mai ales sarcoame de părţi moi
[fibrosarcoame], melanoame, cancere bronho-pulmonare şi mamare) determină
activarea factorilor plasmatici, printre care şi cele 2 f orme de activatori ai
plasminogenului: de tip urokinază (uPA, descoperiţi în urina umană) şi tisulari (tPA,
extraşi din ţesuturile umane).
Cistein-proteazele şi endoglicozidazele. Cistein-proteazele sunt reprezentate de
catepsinele B, L şi D (enzime lizozomale). Endoglicozidazele sunt enzime active
asupra proteoglicanilor din structura MEC, a căror acţiune a fost evidenţiată, în mod
particular, în celulele de m elanom. Prin intermediul acestor enzime, la punctul de
contact cu celula malignă se produce o degradare localizată a MB, într-un interval
de 2 până la 8 ore după adeziune [5,6].

C. Locomoţia celulelor maligne în stromă

Mobilizarea celulelor maligne în stromă, prin breşa provocată la nivelul MB,
este un proces de mare importanţă pentru invazia locală, însă capacitatea lor de
locomoţie va juca un rol esenţial şi în ceea ce priveşte migrarea lor ulterioară la
distanţă.
Primul eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul polului
inferior al celulei. Acesta serveşte ca organit de direcţionare a mişcării celulei şi
ca senzor de chemotaxie. Inducţia pseudopodului este direcţionată şi reglată de
suprafaţa celulei şi implică mobilizarea coordonată a elementelor citoscheletului
ce interacţionează cu suprafaţa internă a MB.
Celula malignă trebuie să-şi adapteze forma la „textura” tisulară adiacentă şi să
genereze o forţă de propulsie necesară pătrunderii şi migrării locale. Aceste
două activităţi sunt îndeplinite cu ajutorul unor organite celulare fibrilare care
intră în alcătuirea citoscheletului:
 actină (filamente lungi care au proprietăţi contractile)
 vinculină (plăci care leagă filamentele de actină în punctele de contact)
În culturi de celulele epiteliale colice s-a demonstrat că pierderea organizării fibrelor de actină
marchează tranziţia de la forme tumorale non-invazive spre cele invazive, maligne. Variantele
celulare înalt metastazante îşi pierd punctele de adeziune determinate de plăcile de vinculină.

4
 Invazia locală şi
Locomoţia celulelor tumorale se produce şi prin intermediul unor factori diferiţi
ca origine, care joacă rolul de chemoatractanţi. Chemotaxia (chemotactismul)
semnifică mobilizarea celulară direcţionată prin factori solubili, spre deosebire
de haptotaxie, ce presupune şi intervenţia unor factori insolubili (laminina,
fibronectina), sau chemokinezie, care indică o motilitate întâmplătoare. Aceste
proprietăţi sunt mediate printr-o varietate de factori derivaţi din tumoră şi din
ţesuturile gazdei, precum: fragmente de colagen, fragmente de complement,
factori de creştere tumorală (FGF, PDGF, TGFβ, IFNα şi β, autotaxina etc.),
fragmente sau molecule intacte din MEC (fibronectină, laminină, colagen).
Celulele maligne sunt capabile să sintetizeze diverşi factori de autostimulare a
locomoţiei (autocrine motility factors, AMF), sinteză care implică activarea
fosfolipazelor C şi A2 şi este controlată de produsul oncogenei H-ras.
În cursul etapelor invaziei locale (ataşare, proteoliză şi locomoţie) se selectează
o populaţie de celule cu fenotip invaziv, capabile să reacţioneze prin adeziune la
colagenul de tip IV, fibronectină şi laminină, şi să migreze intens ca răspuns la
gradientele de laminină şi fibronectină solubile şi insolubile [7,8].

II. Angiogeneza
Angiogeneza este un proces biologic normal, care începe în timpul vieţii fetale
susţinând creşterea ţesuturilor. În condiţii normale, angiogeneza este iniţiată în
anumite procese fiziologice (ovulaţie, ciclul menstrual, sarcină, dezvoltarea
placentei, vindecarea plăgilor) sau patologice (inflamaţie, retinopatie). În aceste
condiţii, angiogeneza este înalt reglată, fiind activată numai pentru perioade
foarte scurte de timp şi apoi oprită.
Dar angiogeneza joacă un rol esenţial şi în creşterea tumorală şi metastazare.
Proliferarea şi supravieţuirea celulelor tumorale, ca şi a celor normale, este
dependentă de un aport corespunzător de oxigen şi factori nutritivi, precum şi de
eliminarea cataboliţilor toxici.
După o fază de creştere „avasculară” (până la circa 2 mm diametru), în care MB rămâne
intactă şi nutriţia celulelor maligne s-a făcut prin difuziune simplă, tumora are nevoie de
propriile vase de sânge pentru nutriţie şi dezvoltare, dar şi (ulterior) pentru iniţierea cascadei
metastatice. Când celulele tumorale sunt localizate la o distanţă mai mare de 200 µm de un
capilar, există posibilitatea ca acestea să moară; această teorie explică de ce, în tumorile solide
de mari dimensiuni, centrul formaţiunii este adesea necrotic.
Angiogeneza este un proces multistadial, secvenţial, ce porneşte de la celulele
endoteliale ale microcirculaţiei (studii recente, de exemplu în cancerul mamar,
au condus chiar la ideea că o creştere a densităţii microvascularizaţiei în ariile
de angiogeneză tumorală constituie un factor important de prognostic negativ).
Implică 2 elemente distincte: proliferarea celulară endotelială şi supravieţuirea
vaselor de neoformaţie, şi necesită trei etape:
 Distrugerea locală a laminei bazale endoteliale;
 Proliferarea celulelor endoteliale;
 Migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei densa a MB.

4
 O NCOLOGIE
Mecanismele angiogenezei tumorale (neovascularizaţie, formarea unei reţele
vasculare tumorale proprii) sunt asemănătoare cu cele ale procesului normal,
însă necontrolate şi activate aleator.
Angiogeneza este indusă şi mediată printr-o varietate de molecule – descrise iniţial (1995) de
către J. Folkman sub numele generic de factori angiogenici tumorali (TAF) – eliberate atât de
către tumoră, cât şi de celulele gazdei (epiteliale, endoteliale, mezoteliale, leucocite). Printre
aceste molecule se regăsesc membri ai familiei factorilor de creştere (fibroblastici [FGF],
epidermali [EGF], transformanţi [TGFα/β], insulinici [IGF], derivaţi din trombocite [PDGF],
sau ai endoteliului vascular [VEGF]), factori de permeabilitate vasculară (VPF), angiogenina,
angiotropina, factorul de necroză tumorală (TNF), fibrina, IL8, nicotinamidele etc.
INSERT 4.2. FACTORI DE CREŞTERE ŞI RECEPTORI IMPLICAŢI ÎN ANGIOGENEZĂ
Factorii de creştere vasculari endoteliali (VEGF) şi derivaţi din trombocite (PDGF)
sunt produşi de celulele tumorale, şi joacă un rol esenţial în angiogeneză.
Familia VEGF cuprinde 5 membri, notaţi de la A la E. VEGF-A (alfa) este cel mai
bine studiat, şi care pare a fi cel mai puternic stimulator al angiogenezei, inductor al
proliferării celulelor endoteliale şi inhibitor al apoptozei.; acţionează, în principal, în
fazele iniţiale ale angiogenezei. Familia receptorilor pentru VEGF (VEGFR) are 3
componenţi. VEGFR-1 este exprimat pe celulele endoteliale (generează semnale
proangiogenice), macrofage (promovează inflamaţia, deci şi metastazarea, rolul său
proinflamator fiind incriminat şi în alte procese patologice – de exemplu poliartrita
reumatoidă) şi celulele tumorale (stimulează supravieţuirea acestora). VEGFR-2
(receptorul predominant) este implicat în proliferarea şi migrarea celulară, inducând
semnale de supravieţuire a celulelor endoteliale şi a mugurilor vasculari; blocarea
sa induce apoptoza celulelor endoteliale. VEGFR-3 induce semnale ce stimulează
proliferarea şi creşterea vaselor limfatice, ceea ce poate amplifica metastazarea
ganglionară (locală) şi la distanţă.
Familia receptorilor pentru PDGF este alcătuită din 2 membri, notaţi alfa şi beta.
PDGFR-β iniţiază proliferarea pericitelor şi migrarea lor către vasele nou formate, şi
induce semnale de maturare, întreţinere şi supravieţuire a acestora.
Inhibarea angiogenezei poate fi realizată atât extra-, cât şi intracelular. Au fost
sintetizaţi receptori solubili care se pot lega direct de factorul de creştere, sau
anticorpi monoclonali care se leagă de domeniul extracelular al receptorului său,
blocând interacţiunea factorului de creştere respectiv (şi eventual al altora) cu
receptorul acestora. De asemenea, inhibitorii TKR se leagă de domeniul intracelular
al receptorilor, blocând transducţia semnalului; avantajul acestora este că acţiunea
lor nu depinde de factorul de creştere cu care interacţionează receptorul Inhibiţia
semnalelor de supravieţuire induse de VEGF blochează creşterea tumorii, iar
blocarea PDGFR-β amplifică apoptoza celulelor endoteliale. În modele animale,
blocarea simultană a VEGFR-2 şi PDGFR-β a rezultat în regresia semnificativă a
neovascularizaţiei şi reducerea dimensiunilor tumorale [1,9].

Angiogeneza este un proces complex, coordonat prin echilibrul de factori pro- şi

anti-angiogenici; în condiţii normale, predomină fenotipul anti-angiogenic.
Hipoxia reprezintă principalul stimul al switch-ului angiogenic. În condiţii
hipoxice, proteina hypoxia-inducible factor 1α (HIF1α) nu mai este degradată,
inducând expresia crescută a anumitor gene: CXCR4 (promovează metastazarea
organ-specifică), LOX (gena lisinoxidază indusă de hipoxie), c-met, VEGF etc.
De asemenea, gena von Hippel-Lindau (VHL), responsabilă în mod normal de
supresia expresiei genice induse de hipoxie, prezintă adesea mutaţii la nivelul
celulele tumorale. Alţi determinanţi ai neoangiogenezei sunt: pH-ul scăzut,
inflamaţia (sinteza de ciclooxigenază-2 [COX2], prostaglandine), hipoglicemia.

4
 Invazia locală şi
În condiţii hipoxice, pentru a iniţia şi regla angiogeneza, tumora produce mai
mulţi factori de creştere (VEGF, bFGF, PDGF, TGFβ-1, PlGF, angiopoietin-2),
ce interacţionează cu receptori tirozinkinazici (TKR) de pe suprafaţa a multiple
tipuri celulare, incluzând celulele endoteliale şi pericitele (celule din peretele
vascular, diferite de celulele endoteliale şi musculare, având în principal rol de
susţinere; contribuie şi la supravieţuirea celulelor endoteliale, prin semnale de
contact şi paracrine). De obicei, mai mulţi factori de creştere se pot lega la
acelaşi TKR. Datorită acestei complexităţi, angiogeneza poate fi inhibată pe
multiple căi, însă, pe de altă parte, nu este suficientă inhibarea unei singure
astfel de căi de semnal biologic pentru a stopa formarea de noi vase.
Etapele angiogenezei
Vasodilataţia şi permeabilizarea vasculară
Seria de evenimente ce alcătuiesc neoangiogeneza debutează cu vasodilataţia şi
creşterea permeabilităţii vasculare, ca răspuns la eliberarea de oxid nitric (NO).
Supraexpresia VEGF (stimulată de NO) creşte permeabilitatea vasculară prin
intermediul redistribuirii moleculelor PECAM-1 (platelet endothelial cell
adhesion molecule) şi a caderinelor VE (vasculo-endoteliale). Acest fenomen
permite extravazarea proteinelor plasmatice în spaţiul extracelular şi determină
formarea unei matrice necesare „înmuguririi” celulelor endoteliale.
Degradarea membranei bazale
Pentru a putea migra, celulele endoteliale trebuie să piardă contactul cu celulele
suportive (pericitele), iar matricea extracelulară înconjurătoare trebuie lizată, cu
ajutorul unor enzime specifice, printre care şi metaloproteinazele (MMP).
Angiopoietina-1 amplifică expresia genelor MMP-2, -3 şi -9 şi inhibă TIMP-2.
Proliferarea endotelială şi migrarea celulelor
După liza MEC, celulele endoteliale proliferează sub forma unei coloane care
pătrunde în spaţiul extravascular. Aceşti muguri endoteliali se dezvoltă iniţial ca
nişte corzi fără lumen, formarea acestuia fiind un proces încă neclar. Formarea
lumenului poate fi inhibată, natural, de către trombospondina-1.
Recrutarea de celule suportive şi fuziunea vasculară
Celulele vaselor de sânge mature necesită formarea unei noi MB şi prezenţa de
celule suportive (pericite în vasele mici, celule musculare netede în celelalte)
pentru ca noul vas să se stabilizeze şi proliferarea endotelială să fie inhibată.
Acest proces este mai puţin exprimat în angiogeneza tumorală, ceea ce explică
structura anormală a vaselor şi formarea de reţele anarhice.
Faza finală a angiogenezei, şi anume fuziunea vaselor de sânge (pentru a crea
circuite închise) nu este înţeleasă, mai ales că unele vase de sânge se termină
totuşi „în deget de mănuşă” (dead ended).
Prezenţa de celule endoteliale aberante şi pericite anormale (slab ataşate, uneori
absente), şi neregularităţile MB, contribuie la formarea de vase dezorganizate,
dilatate şi tortuoase. Ţesutul tumoral poate forma un exces de capilare cu flux
sangvin lent, uneori intermitent, ce pot avea în componenţă şi celule tumorale.

5
 O NCOLOGIE
INSERT 4.3. „CASCADA” ANGIOGENEZEI
1. Celulele hipoxice sau ţesuturile lezate (inclusiv de tumori) produc şi eliberează
factori de creştere angiogenici (proteine) care difuzează în ţesuturile de
vecinătate.
2. Factorii de creştere angiogenici (ex. VEGF) se leagă de receptorii localizaţi pe
celulele endoteliale ale vaselor de sânge preexistente în vecinătate.
3. Formarea complexului ligand-receptor determină activarea celulelor
endoteliale, transmiterea semnalelor de la suprafaţa celulei la nucleu, şi iniţierea
sintezei de noi molecule, inclusiv enzime.
4. Enzimele dizolvă mici orificii în MB a tuturor vaselor de sânge de vecinătate.
5. Celulele endoteliale încep să se dividă (proliferează) şi migrează, prin fantele
din MB, spre ţesutul tumoral.
6. Moleculele de adeziune specializate (CAM) şi integrinele (avb3, avb5) servesc
ca şi „crampoane” pe care se dezvoltă mugurii vasculari, împinşi astfel înainte.
7. Alte enzime (MMP) produse local dizolvă ţesuturile din faţa mugurilor vasculari.
Pe măsură ce vasele se extind, ţesutul este remodelat în jurul lor.
8. „Mugurii” endoteliali sunt remodelaţi pentru a forma un tub vascular.
9. Tubii vasculari individuali se interconectează, formând anse vasculare prin
care începe să circule sângele.
10. Vasele de sânge nou-formate sunt stabilizate de către celule specializate
(celule musculare netede, pericite) ce oferă un suport structural. Începe circulaţia
Vascularizaţia tumorală (anormală din punct de vedere structural şi funcţional)
este rezultatul dereglării expresiei factorilor de creştere proangiogenici şi a celor
inhibitori (Tabel 4.1), al recrutării de progenitori celulari ai angiogenezei din
măduva hematogenă, şi al „memoriei vasculare” a celulelor tumorale.
Tabel 4.1. Factori pro- şi antiangiogenici
FACTORI PROANGIOGENICI FACTORI ANTIANGIOGENICI
Vascular endothelial growth factor (VEGF) Trombospondina-1 (TSP-1)
Basic fibroblast growth factor (bFGF) Angiostatin
Acidic fibroblast growth factor (aFGF) Endostatin
Platelet-derived growth factor (PDGF) Angiopoietina-2 (Ang-2)
Hepatocyte growth factor (HGF) Interferon-α,- γ (IFN-α, IFN-γ)
Epidermal growth factor (EGF) Interleukina-12 (IL-12)
Transforming growth factor α, β (TGF-α, -β) Fibronectina
Tumor necrosis factor α (TNF-α) Tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP)
Placental growth factor (PGF) Plasminogen activating inhibitor 1 (PAI-1)
Angiopoietina-1 (Ang-1) Acidul retinoic
Interleukina-8 (IL-8) Dopamina
Micromediul tumoral este caracterizat de hipertensiune interstiţială (datorată
hiperpermeabilităţii vasculare), vasele tumorale fiind ineficiente în menţinerea
gradientului dintre presiunea intravasculară şi cea interstiţială; împreună cu
compresiunea vasculară dată de tumoră, lipsa acestui gradient poate împiedica
fluxul fluidelor şi macromoleculelor.

5
 Invazia locală şi
În aceste condiţii, celulele tumorale devin hipoxice, ceea ce induce rezistenţă
atât la chimio-, cât şi la radioterapie.
Hipoxia creşte capacitatea celulei maligne de a supravieţui perioade de timp suficiente pentru
a intra în circulaţie – şi deci potenţialul metastatic – prin creşterea rezistenţei la apoptoză,
datorată: pierderii funcţiei p53, scăderii expresiei moleculelor proapoptotice, şi respectiv
creşterii expresiei celor antiapoptotice (familia Bcl2) şi a factorului de hipoxie tisulară (HIF).
În schimb, terapia antiangiogenică poate normaliza vascularizaţia tumorală
(ameliorând accesul O2 şi agenţilor antineoplazici la celulele tumorale), concept
ce poate explica efectul sinergic al terapiei antiangiogenice şi citostatice.
Terapia antiangiogenică ilustrează perfect progresele terapeutice substanţiale ce pot rezulta
din cunoştinţele fundamentale despre cancer. Descoperirea căilor de semnal angiogenic şi a
modurilor de reglare a acestora a permis obţinerea de noi agenţi antineoplazici (bevacizumab,
sorafenib, sunitinib) cu mecanisme de acţiune diferite faţă de chimioterapia „clasică”.
Celula malignă poate dezvolta însă mecanisme de rezistenţă şi la terapiile
antiangiogenice, prin supraexpresia factorilor proangiogenici sau activarea unor
căi alternative, mutaţia p53 (conferă rezistenţă la hipoxie, amplificând
instabilitatea genică), „mimarea” structurii vasculare sau inducerea de mutaţii în
celulele endoteliale.
Dezvoltarea conceptului de normalizare a vascularizaţiei ilustrează faptul că
oncologia (şi de altfel medicina, în general) rămâne, încă, o disciplină empirică,
şi ipoteze chiar aparent simpliste pot conduce la terapii eficiente.

III. Metastazarea
Metastazarea poate fi definită ca procesul de răspândire (diseminare) a celulelor
maligne din tumora primară în alte compartimente (organe, ţesuturi, fluide) ale
organismului, sau transferul bolii maligne de la un organ la altul, fără ca între
acestea să existe contact anatomic. Actual, metastazarea este considerată o
afecţiune distinctă, comună majorităţii cancerelor umane, care transformă o
tumoră de organ într-o boală a întregului organism (sistemică).
Circa 30% dintre pacienţii cu cancer au metastaze aparente clinic, şi (teoretic) 60% prezintă
micrometastaze la momentul diagnosticului. Doar jumătate dintre pacienţii fără metastaze
evaluabile pot fi vindecaţi prin terapii loco-regionale (chirurgie, radioterapie); din acest motiv,
tratamentul oncologic activ trebuie să includă de cele mai multe ori intervenţii sistemice
(chimioterapie, terapii moleculare, hormonoterapie) [1].
Metastazarea este un proces multistadial, dinamic şi complex, constând dintr-o
serie de procese biologice subtile, interconectate, rezultate din interacţiunile
gazdei cu tumora. Fiecare pas în secvenţa metastatică („cascada metastatică”)
este subiectul unor influenţe multiple, toate fiind indispensabile celulei maligne
pentru a supravieţui variaţiilor de mediu (prin dobândirea de noi mutaţii), şi
permiţându-i să invadeze ţesuturi vecine, să parcurgă sistemul circulator, să
extravazeze în ţesuturi noi, să dezvolte un sistem vascular propriu care să îi
susţină creşterea, şi uneori să permită metastazei să dea naştere la noi metastaze.
Teoretic, toate neoplasmele prezintă capacitatea de a produce metastaze, dar
această trăsătură esenţială a fenotipului malign are o variabilitate considerabilă.

5
 O NCOLOGIE
Din punct de vedere biologic, metastazarea este un proces puţin eficient, fapt
demonstrat de observaţiile clinice şi experimentale.
Etapa cea mai importantă pentru o diseminare eficace este supravieţuirea celulelor maligne în
circulaţia sangvină/limfatică. Relativ puţine celule (0,1%) ajung la organul-ţintă, dacă rezistă
sechestrării şi distrucţiei circulatorii, dar şi altor interacţiuni potenţial letale cu organismul.
Celule maligne se pot răspândi la distanţă de-a lungul planurilor tisulare sau în
cavităţi, dar căile majore de metastazare sunt vasele de sânge şi/sau limfatice.
Diferite tipuri de tumori prezintă particularităţi specifice de diseminare.
Ex. Cancerul ovarian diseminează cu predilecţie pe seroasa peritoneală, în timp ce sarcomul
de părţi moi metastazează aproape numai visceral (plămân). Cancerele sferei ORL sau cele de
col uterin diseminează spre ganglionii limfatici regionali şi doar rareori spre sedii la distanţă.
Cancerul mamar sau melanomul malign pot să disemineze (chiar precoce) în ambele sensuri.
Înţelegerea bazelor moleculare ale metastazării reprezintă un moment crucial
pentru dezvoltarea şi utilizarea clinică a unor noi mijloace terapeutice destinate
prevenirii metastazării şi, implicit, potenţialei vindecări a pacienţilor [2].
Bazele genetice ale metastazării
Ipoteza conform căreia ar fi necesară doar mutaţia unei singure gene pentru configurarea
fenotipului metastazant a fost repede combătută prin identificarea (anii ’70) a unui număr
crescut de oncogene implicate în invazie şi metastazare (ras, erbB2, myc, hst, mdm2, VEGF,
Mts1, Mta1, Tiam1, mos, raf, src, fes etc.) După alţi 10 ani au fost descoperite şi GST (p53,
Rb1, NME1, KiSS1, KAT1, caderina E, MKK4), sugerând că anomaliile celulare din cancer
survin şi prin scăderea intensităţii semnalelor ce se opun proliferării şi invaziei, fiind mai
degrabă rezultatul instabilităţii genetice globale decât al unui semnal de proliferare intens.
Datele actuale sugerează că expresia genelor care contribuie la buna funcţionare
a cascadei metastatice este reglată de oncogene şi GST diferite, într-o manieră
dependentă de particularităţile ţesutului în care are loc metastazarea [14].
Etapele metastazării sangvine şi limfatice
Motilitatea şi invazia ţesutului-gazdă
Funcţionalitatea ţesuturilor normale implică ca celulele componente să adere la
membranele bazale şi/sau între ele, şi să comunice prin semnale care asigură
menţinerea homeostaziei. Diminuarea adeziunii celulelor tumorale le permite să
devină mobile şi invazive, proprietăţi fundamentale pentru penetrarea MB şi
stromei extracelulare, intrarea în vasele sangvine sau limfatice, şi metastazare.
Celulele maligne se pot mobiliza atât datorită presiunii proliferării, cât şi prin
chemotaxie sau emiterea de pseudopode.
Intravazarea
În stroma interstiţială, celulele tumorale ajung în vecinătatea vaselor limfatice şi
sangvine mici (capilare, venule) ale gazdei, sau în vasele de neovascularizaţie
cu pereţi defectuoşi. Intrarea în sistemul circulator (intravazarea) – ca şi ieşirea
în alte ţesuturi decât cel de origine (extravazarea) – reprezintă etape critice în
procesul metastazării. Intravazarea are mai multe etape: ataşarea celulei de faţa
stromală a vasului, degradarea MB vasculare (foarte subţire/absentă în vasele
limfatice), retractarea celulelor endoteliale (1-4 ore de la adeziune) şi depăşirea
lor (migrarea transendotelială).

5
 Invazia locală şi
Deşi rolul celulelor tumorale circulante (CTC) este mult discutat în prezent,
identificarea lor în sânge (citemia malignă) nu este sinonimă cu metastazarea şi
are o valoare neclară ca factor prognostic pentru metastazele clinic aparente.
Supravieţuirea în circulaţie (citemia malignă)
După ce au penetrat în vase, celulele maligne trebuie să facă faţă barierelor
fizice (ex. fluxul turbulent la confluenţa vaselor sau în cord) şi imunologice
(celulare/umorale) din circulaţie, mediu ostil în care peste 80% vor fi distruse.
Distrucţia în timpul citemiei poate fi atribuită atât unor caracteristici ale celulei
tumorale (deformabilitate, agregabilitate de suprafaţă, molecule de adeziune),
cât şi unor factori din mediu-gazdă (turbulenţe sangvine, celule NK, macrofage,
trombocite). Trecerea prin patul capilar implică noi solicitări datorită forţelor de
fricţiune şi oxidului nitric (NO) produs de celulele endoteliale. În mod special,
NO determină efecte multiple ce pot influenţa soarta metastazării: vasodilataţie,
agregare plachetară şi efecte citotoxice asupra macrofagelor.
Celulele maligne se protejează exprimând pe suprafaţă diverse molecule care le
„identifică” ca self faţă de sistemul imun sau, frecvent, se leagă de factori de
coagulare (trombină, fibrinogen, factorul de creştere tisular, fibrină) şi circulă
sub formă de microemboli tumorali – asociate între ele (agregare homeotipică)
sau ataşate de trombocite, eritrocite, limfocite etc. (agregare heterotipică).
Aceste embolusuri tumorale, acoperite de o peliculă de fibrină cu rol protector,
vor fi sechestrate ulterior la nivelul micii circulaţii a organului-ţintă.
Rezistenţa la anoikis (moartea indusă prin pierderea adeziunii celulare) este importantă atât în
timpul invaziei locale, cât şi în intravazare şi circulaţie. Deşi în anoikis sunt implicaţi şi o
varietate de receptori tirozinkinazici, celulele maligne rezistă cel mai probabil prin formarea
de agregate homeo- şi heterotipice [10].
În vasele limfatice, diseminarea se produce prin locomoţia celulelor maligne şi
sub forma unor emboli tumorali compacţi ce invadează limfaticele din aproape
în aproape (permeaţia limfatică). Caracteristica acestui sistem circulator este
prezenţa ganglionilor limfatici, a căror invazie le urmează (teoretic) dispoziţia
anatomică, în sensul drenării limfei.
Deşi au fost consideraţi iniţial o barieră mecanică şi imună eficientă în calea
diseminării tumorale, s-a evidenţiat ulterior că există mai multe posibilităţi
evolutive ale neoplaziei la nivelul ganglionilor limfatici:
 distrugerea celulelor maligne de către celulele imunocompetente
 colonizarea malignă a ganglionilor regionali (metastaze ganglionare), şi
eventual trecerea ulterioară a celulelor tumorale în circulaţia sangvină
 depăşirea primei (primelor) staţii ganglionare regionale, cu colonizarea unor
ganglioni situaţi la nivele superioare
Ganglionii regionali suferă reacţii importante în cursul evoluţiei tumorii; iniţial, apare
hiperplazia histiocitară (histiocitoza sinusală), asociată cu apariţia celulelor dendritice şi a
macrofagelor foliculare care proliferează în centrii germinativi. Există corelaţii între
modificările ganglionare şi prognosticul neoplaziei; astfel, predominanţa limfocitară şi
hiperplazia centrilor germinativi ar reprezenta prezenţa unei activităţi imunogene mai
eficiente, cu prognostic mai bun decât în cazul ganglionilor cu depleţie limfocitară.

5
 O NCOLOGIE
Metastazarea în ganglionii limfatici regionali este unul din primele semne ale
potenţialului de diseminare la distanţă. Problema limfadenectomiei regionale la
momentul chirurgiei tumorii primare a cunoscut diferite atitudini. Actual, se
consideră că limfadenectomia sau prelevarea adenopatiilor regionale (sampling)
în cancerele colo-rectale, mamare, melanomul malign etc. nu are rol terapeutic,
însă oferă un bun element prognostic şi poate servi la individualizarea terapiilor
antineoplazice [11].
Blocarea (arestul) în circulaţie
Celulele tumorale se ataşează foarte ferm de peretele intern vascular dacă există
leziuni discrete ale acestuia şi/sau prin mecanisme similare cu acelea utilizate de
leucocite în cursul inflamaţiei.
Interacţiunea dintre celulele maligne circulante şi endoteliul vascular implică
mai multe tipuri de molecule de adeziune, exprimate sau nu sub acţiunea IL-1,
TNF (similar procesului inflamator) şi a altor stimuli. Astfel, s-a elaborat teoria
conform căreia celula endotelială poate selecta anumite variante metastatice
prin intermediul glicoproteinelor sale de suprafaţă, cum ar fi:
 selectine (L-, E- şi P-selectine – ultimele exprimate pe celulele endoteliale şi
în cursul inflamaţiei, permiţând legarea monocitelor, macrofagelor şi LyT)
 membri specifici ai superfamiliei imunoglobulinelor (ex. L-CAM, N-CAM)
 integrine (α5β1, α6β1, β4)
 lectine (substanţe asemănătoare celor vegetale, legate de structuri glucidice
bine definite ce reglează aglutinarea trombocitelor)
 proteine-receptor bogate în carbohidraţi (ex. CD44)
 receptori chemochimici
 galactozil-galactina 3.
Extravazarea
Modalităţile de migraţie extravasculară a celulelor tumorale au fost prezentate
în mai multe etape ale metastazării şi au loc şi acum după acelaşi scenariu.
Celulele tumorale „arestate” în circulaţia sangvină pot supravieţui până la 2-3
săptămâni. După blocarea în sistemul capilar al unor organe la distanţă, celulele
maligne vor parcurge în sens invers etapele intravazării: aderenţa la endoteliu,
retracţia celulelor endoteliale, distrugerea laminei bazale vasculare şi a MB, şi
locomoţia în parenchimul organului-gazdă.
Extravazarea (părăsirea sistemului circulator) se face fie prin mijloace fizice
(„ruperea” capilarelor) fie, mai ales, prin expresia unor enzime sau molecule de
semnal invaziv.
Celulele tumorale înalt metastazante eliberează o baterie de enzime proteolitice
(colagenaze de tip I şi III, stromelizină, elastază, heparinază, catepsină D şi
activatori de plasminogen). De asemenea, după retracţia celulelor endoteliale,
expresia altor integrine favorizează invazia în ţesuturile înconjurătoare.
Mecanismele de retracţie a celulelor endoteliale şi cele de degradare a MB sunt
similare cu cele descrise în cadrul invaziei locale.

5
 Invazia locală şi
Creşterea în organe la distanţă
Adaptarea cu succes la noul micromediu de organ permite creşterea celulelor
maligne în sediile metastatice – etapa cascadei metastatice cu cel mai mare
impact în practica medicală.
În funcţie de noile semnale biologice primite, celulele metastazate îşi pot relua
creşterea (şi chiar, teoretic, da naştere la noi metastaze), sau trec în stadiul de
dormanţă. În orice caz, numeroşi pacienţi vor prezenta o perioadă de latenţă
clinică lungă, înainte ca metastazele la distanţă să se dezvolte [3].

Diseminarea în cavităţi şi pe suprafeţe anatomice (prin INSERTcontiguitate)

4.4. „CASCADA”
METASTATICĂ
Însămânţarea cavităţilor şi suprafeţelor organismului pot apare ori de câte ori
1. Proliferarea
celulele maligne penetrează tumorală
într-un necontrolată
„câmp natural” deschis. Cel mai frecvent,
acesta este cavitatea peritoneală (ex. cancer
2. Detaşarea celulelor din tumora ovarian), dar poate fi afectat orice
primară
alt spaţiu (pleural, pericardic,
3. Invazia subarahnoidian, articular).
matricei extracelulare
Nodulii tumorali rămân însă limitaţi la suprafaţa seroaselor, fără a penetra în
4. Ataşarea (ancorarea) la MB
viscere. O neoplazie particulară, carcinomul apendicular mucosecretant, poate
5. Distrugerea proteolitică a MB
disemina pe întreaga suprafaţă peritoneală, ca o masă neoplazică de aspect
6. Migrarea
gelatinos numită celulelor maligne
pseudomixoma prin breşa
peritoneii MB în stromă
[4,14].
7. Angiogeneza
Metastazarea secundară
Etapa finală a8.cascadei metastatice
Intravazarea estecelulelor
– pătrunderea reprezentată
tumoraledeînproliferarea
vasele de sângetumorală
şi în
limfatice (metastazare limfatică şi hematogenă)
sedii secundare. Celulele care au colonizat cu succes aceste sedii sunt subiectul
unui stres (din partea micromediului)
9. Supravieţuirea similarîncu
şi transportul celulelor cel suferit la nivelul tumorii
circulaţie
primare, dar trebuie să se adapteze
10. Extravazarea – ieşirea obstacolelor
celulelor tumoraledindinnoul teren.
sistemul Acestea
circulator sunt lor
şi oprirea însă
în organe aflate
capabile să metastazeze şi înla distanţă
alte organe, capacitatea lor intrinsecă de colonizare
permiţându-le11. să Creşterea
reia diseminarea
şi dezvoltareaspre sedii sub
celulelor terţiare.
forma unor tumori secundare
12. Interacţiunea cu mecanismele imune ale gazdei şi rezistenţa la tratament

5
 O NCOLOGIE
În cursul procesului de metastazare, interacţiunea dintre celulele diseminate şi
organismul-gazdă este continuă. Semnalele biologice ale căilor auto-, para- sau
endocrine, singure sau asociate, stimulează sau inhibă celulele tumorale în sens
proliferativ, ca urmare a echilibrului pozitiv sau negativ dintre reglatori.
Prezenţa factorilor tisulari inhibitori sau stimulatori ai creşterii metastatice (dintre care puţini
sunt cunoscuţi actual) este corelată cu organul specific de metastazare. Astfel, a fost
identificat un factor stromal ce stimulează creşterea celulelor prostatice în os; au fost izolaţi,
de asemenea, o serie de inhibitori tisulari (TGFβ, monostatina, amfiregulina, produsul genei
nm23 [antimetastatică], WDNM-1, -2). Factorii autocrini şi paracrini ce controlează repararea
leziunilor tisulare (TGFα, factorul de creştere al hepatocitelor [HGF], factorul de creştere a
celulelor epiteliului de colon) sunt implicaţi în stimularea proliferării în sediile secundare.
Celule tumorale invadează stroma organului gazdă şi dezvoltă o reţea vasculară
prin fenomenul angiogenezei, apoi reintră în circulaţie, determinând metastaze
secundare („metastazele metastazelor”) [12,13].
Teoriile metastazării
De-a lungul timpului s-au confruntat două teorii cu privire la specificitatea
distribuirii metastazelor în organe:
Teoria specificităţii de organ („seed and soil”)
În 1889, S. Paget publica în revista Lancet un studiu pe 73 de paciente decedate
prin cancer mamar, semnalând că metastazele cele mai numeroase se întâlneau
în ficat, pulmon, os, creier şi suprarenale, fiind însă absente în alte organe ca
rinichii, cordul, splina şi muşchii. Paget stipula că distribuţia metastazelor nu
este întâmplătoare, ci favorizată de anumite particularităţi ale organelor [1,3,4].
Teoria hemodinamică (anatomică)
În 1929, J. Ewing combătea teoria specificităţii de organ, sugerând că specificul
circulaţiei dintre tumora primară şi sediul de metastazare, ca rezultat al structurii
anatomice a sistemului vascular, este suficient pentru a explica distribuţia
metastazelor (teoria hemodinamică).
Ambele ipoteze sunt corecte, dar insuficiente; dacă metastazele regionale pot fi
atribuite particularităţilor mecanice şi anatomice, metastazele la distanţă sunt în
relaţie clară cu tipul de cancer. Direcţia de diseminare a celulelor tumorale
poate fi influenţată de anatomia vaselor şi de microvascularizaţia de organ, dar
extravazarea în parenchim şi creşterea secundară este dictată de o multitudine
de factori, inclusiv cei specifici de organ. Date recente susţin că metastazarea
este un proces înalt selectiv (şi nu adaptativ) în ce priveşte angiogeneza,
motilitatea, embolizarea, intravazarea, supravieţuirea în circulaţie, sechestrarea
în patul capilar şi extravazarea celulelor maligne în parenchimul organului-ţintă.
Introducerea şunturilor peritoneo-venoase pentru paliaţia ascitei maligne a creat un
experiment natural de studiu al factorilor ce afectează metastazarea. În ciuda intrării în
circulaţie a milioane de celule tumorale, autopsia nu a relevat o creştere a frecvenţei
metastazelor pulmonare. Rezultatele acreditează ipoteza „seed and soil” promovată de Paget.
În prezent, se presupune că există o modulare specifică de organ a fenotipului
metastatic individual al celulelor tumorale [3,4].

5
 Invazia locală şi
IV. Micromediul tumoral
Proliferarea tumorală necontrolată este rezultatul proceselor de carcinogeneză
care se desfăşoară în cursul etapei premaligne (iniţierea şi promoţia) şi maligne
(progresia tumorală). Micromediul creează forţe externe care o limitează pe
aceasta din urmă, incluzând bariere fizice (componentele MEC), biochimice,
fiziologice (limitarea difuzării O2 şi nutrimentelor, modificările pH-ului etc.), şi
imune. Celulele maligne răspund la această presiune de selecţie prin modificări
ale expresiei genelor implicate în transportul glucozei, angiogeneză, metabolism
anaerob, rezistenţă la apoptoză, invazie şi metastazare, devenind astfel capabile
să se adapteze şi să supravieţuiască [4].
Nişa premetastatică
Precondiţionarea ţesuturilor reprezintă o etapă-cheie, care ghidează formarea
metastazelor către organele specifice. Date recente au sugerat că formarea unei
„nişe premetastatice” este esenţială pentru colonizare şi creşterea celulelor
tumorale extravazate. Factorul-cheie în acest proces nu a fost încă identificat,
dar a fost demonstrat rolul altora, precum TNFα, TNFß, VEGFα.
De exemplu, factori secretaţi de tumora primară pot stimula mobilizarea de celule derivate din
măduva osoasă, care după intrarea în circulaţie vor „ocupa” sediile viitoarelor metastaze, unde
cresc angiogeneza (exprimă VEGFR-1, c-kit, CD133, CD134). Inhibarea VEGFR-1 ar putea
astfel preveni formarea nişei premetastatice şi progresia subsecventă a leziunilor secundare.
S-a înregistrat şi creşterea expresiei de fibronectină de către fibroblaştii şi celulele fibroblast-
like rezidente în sediile premetastatice. Metaloproteinazele stromale (MMP-2 şi MMP-9)
joacă de asemenea roluri multiple în acest proces. De exemplu, VEGFR-1 realizează inducţia
premetastatică a expresiei MMP-9 în celulele endoteliale şi macrofagele pulmonare, ceea ce
pare să facă micromediul din plămân mai compliant pentru invazia celulelor metastatice [13].
Celulele dormante
Persistenţa în organism (sânge, limfă, ţesuturi) a unor celule maligne singulare
(sau micrometastaze) care nu prezintă o progresie aparentă este cunoscută sub
numele de dormanţă. Celulele dormante (frecvent observate în cancere mamare,
prostatice sau melanom malign) pot rezida în plămân, ficat, măduva osoasă, şi
rezultă din ineficacitatea procesului metastatic (desfăşurat doar până la etapa de
extravazare). Incompatibilitatea celulă tumorală–micromediu, sau capacitatea
insuficientă de angiogeneză, determină arestul în ciclul celular şi dormanţa.
Genele şi căile de semnal care controlează fenomenul de dormanţă nu sunt cunoscute, dar
reprezintă un potenţial „mecanism supresor metastatic”. Experimentele in vitro au demonstrat
că stimulii angiogenici, nivelele scăzute de factori de creştere şi citokinele joacă un rol
important în fenomenul de dormanţă [3].
Izolarea şi reimplantarea acestor celule la animale de experienţă a generat
apariţia de noi tumori, ceea ce demonstrează că sunt viabile. Prezenţa celulelor
dormante se asociază cu un prognostic nefavorabil pe termen lung, deoarece
acestea sunt în general rezistente la tratamentele oncologice active, şi explică
apariţia metastazelor la intervale foarte lungi de timp de la vindecarea aparentă.
De exemplu, la unele paciente cu cancer de sân pot fi detectate celule maligne
circulante (în stare de dormanţă) chiar şi după 20 de la mastectomie!

5
 O NCOLOGIE

Rezumat
 Boala metastatică determină decesul majorităţii pacienţilor cu cancer.
 Fenomenul metastazării transformă cancerul dintr-o boală de organ într-
una sistemică.
 Mutaţiile genetice, micromediul tumoral şi interacţiunile cu celulele gazdei
dirijează diseminarea metastatică a celulelor tumorale.
 Tumorile primare prezintă celule stem care recapitulează embriogeneza,
expresia modificărilor lor genetice crescând potenţialul metastatic al
tumorii.
 Metastazarea este un proces complex, selectiv şi ineficient, care poate fi
divizat în patru etape (invazia, intravazarea, supravieţuirea în circulaţie şi
extravazarea), şi implică supravieţuirea (redusă) a celulelor tumorale la
numeroase evenimente letale, proliferarea în ţesuturi străine şi
angiogeneza.
 Specificitatea metastazelor este determinată atât de fluxul sangvin, cât şi
de factorii specifici de organ (formarea unei nişe premetastatice este
esenţială pentru creşterea celulelor maligne extravazate).

Bibliografie
1. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 117-134.
2. Chang AE, ed. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 244-72.
3. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s
Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 33-48.
4. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 78-92.
5. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, eds. Robbins and Cotran’s Pathologic basis of disease, 7th
edition. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005: 279-281.
6. Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M, eds. Oxford Handbook of oncology, 2nd edition.
New York: Oxford University Press, 2009: 3-15.
7. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L, eds. The basic science of oncology, 4th
edition. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005: 205-230.
8. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext,
2005: 53-60.
9. Mellstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of Principles of
translational research. New York: Informa Healthcare, 2007: 81-88.
10. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 2009:
3-16.
11. Schultz AW, ed. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New
York: Springer, 2007: 193-218.
12. Pecorino L, ed. Molecular biology of cancer – Mechanisms, targets and therapeutics. New
York: Oxford University Press, 2005: 157-180.
13. Ruddon RW. Cancer biology, 4th edition. New York, Oxford University Press, 2007: 207-256.
14. Weber GF, ed. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 369-388.
15. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura
Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 37-47.

5
 Rolul sistemului imun în
CAPITOLUL 5

ROLUL SISTEMULUI IMUN ÎN CANCER

Sistemul imun (SI) este o reţea anatomică şi funcţională complexă de celule şi

ţesuturi care operează sincron pentru a preveni / neutraliza agresiunile biologice
asupra organismului.
Istoric, interesul în imunologia cancerului se bazează pe percepţia activităţii SI
ca o armă potenţială împotriva celulelor neoplazice. Termenul de „glonţ magic”,
utilizat ulterior pentru a descrie numeroase viziuni asupra terapiei cancerului, a
fost de fapt introdus de P. Ehrlich, la sfârşitul secolului XIX, ca o referire la
anticorpi, care pot anihilează atât microbii cât şi celulele tumorale.
Teoria supravegherii imune a tumorilor, enunţată iniţial de Ehrlich (1909), şi
reluată de F. Burnet (1957) şi L. Thomas (1959), recunoaşte rolul major al SI în
controlul apariţiei şi proliferării tumorilor. Această teorie poate explica creşterea
frecvenţei tumorilor în paralel cu diminuarea eficacităţii apărării imune odată cu
vârsta. Descoperirea de tumori la necropsia unor pacienţii aparent asimptomatici
sugerează controlul spontan al acestora de către SI. Totuşi, teoria supravegherii
imune a fost dificil de demonstrat experimental, devenind una dintre cele mai
controversate în imunologia tumorală. În timp ce modelul funcţionează pentru
tumorile induse viral, puţine dovezi sprijină eficacitatea controlului imun al
altor cancere; modele murine experimentale evidenţiază atât rolul rezistenţei
naturale, cât şi al celei adaptative, în controlul dezvoltării şi progresiei tumorale,
pe baza unei relaţii complexe între imunitatea dobândită şi cea înnăscută.
Teoria supravegherii imune a fost extinsă ulterior la conceptul de imunoeditare
pentru ca unii autori (R. Schreiber) să susţină în prezent „ipoteza celor 3 E”:
eliminare – echilibru – evadare. Conform acesteia, celulele transformate malign
sunt în general recunoscute şi îndepărtate de către cele imune; în paralel (sau
secvenţial), o parte dintre acestea persistă ani de zile, însă fără a-şi continua
proliferarea, în faza de echilibru inactiv, pentru ca, la un moment dat, una/unele
dintre ele să acumuleze suficiente mutaţii pentru a „scăpa” eliminării de către SI
şi a da naştere unui cancer.
Interacţiunea dintre tumoră şi organismul-gazdă implică SI la niveluri variate şi
poate determina consecinţe diferite:
 protejarea gazdei prin supravegherea imună
 perturbarea funcţiilor SI
 favorizarea dezvoltării tumorii datorită inflamaţiei cronice
Mai mult, tumorile pot recruta celulele SI pentru a-şi stimula propria progresie.
Conceptul central al terapiei imune a cancerului se bazează deci pe o teorie
duală: deşi au aceeaşi origine, celula tumorală exprimă un profil antigenic
distinct faţă de cea normală şi ar putea fi astfel recunoscută de către SI;
participarea acestuia poate favoriza însă progresia tumorală [1,2].

6
 O NCOLOGIE
I. Imunogenicitatea tumorală
Celulele tumorale diferă de celulele normale, atât prin compoziţia antigenică cât
şi prin comportamentul biologic. Instabilitatea genică, una din „emblemele” de
bază ale fenotipului malign, poate determina apariţia de antigene (Ag) specifice
tumorale. În prezent, există numeroase argumente ce susţin faptul că celulele
maligne pot fi recunoscute ca anormale (non-self) de către SI al gazdei,
generând răspunsuri imune (RI) antitumorale.
Argumente epidemiologice
 În cursul diferitelor situaţii clinice asociate unor deficite imunitare de tip
celular, frecvenţa cancerelor observate este crescută.

Argumente experimentale
INSERT 5.1. DEFICITE ALE IMUNITĂŢII CELULARE ASOCIATE CU DIVERSE
CANCERE
 Tumorile chimio-induse (metilcolantren) grefate se dezvoltă mai rapid la
Deficite imune primare ereditare
şoarecii singenici (cu acelaşi fond genetic) „naivi”, faţă de cei care fuseseră
în prealabilSindromul
purtători de asemenea tumori.
ataxie-telangiectazie (anomaliiImunizarea şoarecilor
cantitative/calitative cu tumori
ale limfocitului T
iradiate i-a[LyT] ca urmare a hipoplaziei timice) – pacienţi foarte sensibili la radiaţiile
protejat parţial contra dezvoltării aceloraşi tumori transplantate,
ionizante şi cu o incidenţă crescută a limfoamelor şi leucemiilor cu celule T.
în comparaţie cu şoarecii neimunizaţi.
Sindromul Wiskott-Aldrich (în relaţie cu factorul IX al coagulării, consecutiv
 Şoarecii genodeficienţi (knockout
mutaţiei genei WASP) mice)
– eczeme, pentru gena
trombopenie RAG-2
şi infecţii repetate(Recombinase
(anergia LyT);
Activator Gene 2, necesară
risc crescut de limfoameîn şirearanjamentele
leucemii. genelor imunoglobulinelor şi
receptorului celulelor
Sindromul DownT)(trisomia
au în 21)consecinţă un deficit
– macroglosie, hipotonie,deotită
LyT, LyB
medie, şi gastro-
reflux celule
NK mature,esofagian,
şi o frecvenţă
afectarecrescută
cardiacă acongenitală
tumorilor (DSV),
spontane apneeşi chimio-induse.
în somn, disfuncţii
tiroidiene, epilepsie. involuţie timică precoce (cel mai frecvent dintre toate
deficitele funcţionale ale LyT); risc crescut pentru leucemii şi cancer testicular.
Deficite imune dobândite
Sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA) – risc crescut pentru sarcom
Kaposi, LMNH, limfom Burkitt, paralel cu intensitatea imunodepresiei (LyT
CD4+<200/mm3).
Terapii imunosupresoare de lungă durată (corticosteroizi, ciclosporină,
azatioprină) pentru menţinerea allogrefelor de organ, boli autoimune etc. –
incidenţă crescută a limfoamelor non-hodgkiniene, cancerelor de col uterin,
cancerelor cutanate (5-6%).
Fenomenul grefă-contra-gazdă (graft versus host disease), apărut după allogrefe
de măduvă fără depleţia LyT – asociat cu risc mai scăzut de recidivă leucemică
faţă de allogrefele cu depleţie de celule imune; LyT citotoxice şi celulele NK ale

6
 Rolul sistemului imun în
 Existenţa infiltratului limfocitar intra- şi peritumoral în tumorile primare a
fost propus ca un indicator de prognostic favorabil: limfocitele infiltrative
tumoral (tumor infiltrating lymphocytes, TIL) prezintă o capacitate citotoxică
de circa 100 de ori mai mare faţă de limfocitele ucigaşe activate de citokine
(lymphokine-activated killer cells, LAK). Analizele ultrastructurale au arătat
că celulele tumorale recunoscute de TIL prezintă în scurt timp necroză şi/sau
apoptoză, în timp ce restul nu sunt afectate.
 Celulele maligne exprimă Ag „de rejet”, codate de oncogene; aceste celule
transformate sunt eliminate la şoarecii cu SI indemn.
 Exprimarea de nivele crescute de Ag MHC de clasă I – sau inducerea
expresiei acestora prin administrarea de interferon γ (IFNγ) – semnifică o
reducere a tumorigenicităţii, deoarece Ag asociate tumorii (tumor-associated
antigens, TAA) sunt prezentate SI, astfel încât RI antitumoral este crescut.
 Identificarea unor clone de celule T citotoxice (CTL) la pacienţii cu cancer
este posibilă, iar reactivarea TIL cu celule tumorale autologe determină
stimularea proliferării şi a citotoxicităţii acestora [2].
Bazele moleculare ale recunoaşterii imune
Antigenele asociate tumorilor
Fenotipul celulei maligne este conferit de totalitatea antigenelor tumorale. Studii
pe modele animale cu tumori induse chimic şi viral au relevat faptul că tumorile
sunt capabile să inducă RI antitumorale spontane eficace. Tehnicile disponibile
actual (clonarea moleculară, cromatografia în gaz–spectroscopia de masă [GC-
MS] etc.) au permis identificarea unui număr din ce în ce mai mare de molecule
asociate unei mari varietăţi de cancere, care pot fi ţinta unui răspuns terapeutic
imun (în cazul în care ajung pe suprafaţa celulei), şi sunt colectiv numite
antigene asociate tumorilor (tumor-associated antigens, TAA).
Exemple de proteine care pot servi ca TAA includ: oncoproteina Her2/neu (erbB2), antigenul
prostatic specific (PSA) şi familia de antigene asociate melanomului (MAGE). Proteine virale
precum cele ale virusului papiloma (HPV-E6 şi -E7), asociate cancerelor de col uterin, pot de
asemenea servi ca TAA.
Unele dintre acestea sunt proteine normale, dar exprimate la un nivel crescut
anormal; altele sintetizate în celulele tumorale într-o densitate mai mare faţă de
celulele normale, ca rezultat al unor evenimente unice genetice şi moleculare
asociate procesului carcinogenezei, şi se numesc antigene specifice tumorale
(tumor-specific antigens, TSA) (Tabel 5.1).
TSA pot apare pe baza expresiei produşilor genelor alterate, ca de exemplu proteinele mutate
p53 şi Ras (asociate cu o varietate de carcinoame) şi proteina de fuziune Bcr-Abl (asociată cu
leucemia mieloidă cronică).
Fiind exprimate într-o densitate mai mare pe celulele tumorale faţă de celulele
normale, TSA sunt ţinte posibile pentru imunoterapie. De asemenea, aceste Ag
pot fi utilizate pentru a produce anticorpi monoclonali specifici care se pot lega
şi distruge celulele tumorale [3].

6
 O NCOLOGIE
Tabel 5.1. Exemple de antigene tumorale umane recunoscute de către sistemul imun
Antigene specifice tumorilor (TSA):
- gene mutate: K-ras, N-ras, cdk4, ßcaderine, cdc21, MUM1-3, ELF 2,
caspaza-8, KIAao205
- translocaţii: Bcr-Abl
- receptori de antigene: imunoglobuline antiidiotip
Antigene tip „tumoră germinală”: MAGE-A1/-A2/-A3/-A4/-A6/-A10/-A12, BADGE, NY-ESO1
Antigene de diferenţiere melanocitară: TRP-1/-2, Gp100, Melan-A, tirozinaza, MSHR
Antigene suprimate în tumori: telomeraza, G250, Muc1, Her-2/neu, ACE, Prame
Antigene virale: HPV, HBV, HCV, EBV, HTLV1

II. Răspunsuri imune antitumorale specifice

Imunitatea adaptativă poate fi divizată în 2 elemente-cheie, ambele implicând
celulele T helper (LyTh CD4+):
 RI mediat celular (numit şi răspuns Th1)
Implică producerea de IFNγ, cu stimularea capacităţii bactericide a macrofagelor, şi inducerea
producţiei de anticorpi (Ac) opsonizanţi („de înveliş”) de către celulele B (LyB).
 RI mediat umoral (răspuns Th2)
Implică eliberarea de interleukină 4 (IL-4) cu activarea consecutivă a LyB, care vor produce
imunoglobuline sau Ac neutralizanţi („ucigaşi”).
Relaţia celulei tumorale cu expresia complexului major de histocompatibilitate
(Major Histocompatibility Complex, MHC) şi cu SI al gazdei este complexă.
Sistemul MHC – molecule prezente la suprafaţa celulelor care servesc ca liganzi
pentru receptorii celulei T (TCR) – este un component critic pentru iniţierea RI
adaptativ, deoarece, spre deosebire de imunoglobuline, TCR nu recunosc un Ag
în starea sa nativă, ci numai în asociaţie cu moleculele MHC self [3,4].
A. Efectorii imunologici implicaţi în răspunsul antitumoral
Imunitatea mediată umoral: celulele B şi anticorpii
În cadrul RI adaptativ Ag sunt recunoscute de două seturi distincte de receptori
limfocitari: imunoglobuline (Ig), ce servesc ca receptori antigenici pentru LyB,
şi receptorii antigen-specifici ai LyT (TCR).
Celulele B îşi au originea în măduvă; când sunt stimulate de antigen (fie direct,
fie indirect), LyB sunt activate specific – prin interacţiunile cu LyTh – şi se
diferenţiază în plasmocite formatoare de Ig (Ac), ce pot recunoaşte Ag native.
Anticorpii sunt compuşi dintr-o regiune variabilă, care se leagă la antigen, şi una constantă
(Fc), care determină izotipul imunoglobulinei ce se fixează de diferite tipuri de receptori
(RFc) (ex. RFc „activatoare” pentru IgG – RFcγ IIB).
Teoretic, orice substanţă administrată ca Ag determină un răspuns sub forma
producţiei de Ac. Toate LyB exprimă iniţial IgG şi IgM pe suprafaţa lor, acestea
acţionând ca Ag legate de receptor. După stimularea antigenică, primul anticorp
produs este IgM. Pe modele tumorale murine s-a demonstrat că Ac reprezintă
efectorii majori implicaţi în rejetul tumorilor (apoptoză), însă interacţiunile Ag-
Ac pot avea şi efect contrar (proliferarea celulară) [1,3,5].

6
 Rolul sistemului imun în
Imunitatea mediată celular: celulele T
Peptidele MHC alcătuiesc complexul Human Leucocyte Antigen (HLA), format
din 6 locusuri grupate în două categorii: HLA-A, -B şi -C (antigene MHC de
clasă I, recunoscute de către celulele T citotoxice – LyTc CD8+), şi respectiv
HLA-DP, -DQ şi -DR (antigene MHC de clasă II, recunoscute de LyTh CD4+).
Celulele T sunt produse pornind de la progenitorul hematopoietic din măduvă,
care suferă o diferenţiere în timus înainte de a fi eliberat ca celulă T matură.
Aproximativ 95% dintre LyT produse vor fi sechestrate şi vor muri în timus.
Acest proces strict de selecţie face ca celulele T să fie capabile să recunoască
molecula MHC self şi abrogă posibilitatea de reactivitate autoimună [4].
INSERT 5.2. CATEGORIILE MAJORE DE LyT IMPLICATE ÎN RĂSPUNSUL IMUN
Celulele T citotoxice – exprimă pe suprafaţa celulară molecule CD8 (LyTc CD8+)
Peptidele produse prin degradarea via proteasom a proteinelor citosolice, apoi
transportate la nivelul reticulului endoplasmatic prin intermediul unui transportor
(TAP), se leagă la moleculele MHC de clasă I. Recunoaşterea acestor complexe la
suprafaţa celulei tumorale de către LyTc poate conduce la liza celulei tumorale prin
mecanisme diverse: eliberarea de enzime şi citokine (perforine şi granenzime);
exocitoza granulelor cu inducerea unui semnal de moarte celulară; interacţiunea
dintre molecula FasL (exprimată de LyTc) şi molecula Fas de pe celula tumorală
(antrenează apoptoza pe calea caspazelor).
Celulele T helper – exprimă pe suprafaţa celulară molecule CD4 (LyTh CD4+)
LyTh răspund la stimularea antigenică prin eliberarea de citokine ce susţin activarea
LyTc şi producţia de ant icorpi. Antigenele sunt recunoscute prin intermediul TCR,
care, spre deosebire de Ig de la suprafaţa celulelor B sau receptorul BCR, este fixat
de membrana celulară. Legarea acestuia este asociată cu transmiterea unui semnal
către nucleu; răspunsul celulei, poate fi, conform programului genetic, de activitate
citotoxică sau eliberare de citokine.
Celulele T reglatorii (LyTreg)
Reprezintă o populaţie de LyT heterogenă, „educată” la nivelul timusului, şi înalt
specializată pentru funcţia supresivă. Aceste celule fac legătura între mecanismul
central şi cel periferic ale toleranţei pentru self, în sensul selecţiei negative
intratimice a celulelor T autoreactive, pe de o par te, şi al controlului acestora în
periferie pe de altă parte. Celulele LyTreg servesc ca reglatori negativi ai imunităţii
mediate celular, jucând un rol important în reglarea autoimunităţii.
Celulele T cu memorie
Sunt subpopulaţii de LyTh şi LyTc care supravieţuiesc momentului agresiunii şi îşi
menţin memoria antigenică. Deşi sunt generate consecutiv expunerii iniţiale la Ag,
acestea pot rămâne dormante perioade lungi de timp; pot fi însă rapid activate după
o modificare antigenică subsecventă, şi contribuie astfel la promptitudinea RI
secundare [6].

Răspunsuri mixte
În numeroase neoplazii se poate observa un RI mixt, atât umoral cât şi celular.
În anumite cazuri, anticorpii şi LyTc cooperează pentru eliminarea tumorilor.
Fixându-se pe celula tumorală, anticorpii pot permite o opsonizare mai bună a
acesteia de către celulele dendritice (DC), ameliorând astfel prezentarea Ag
tumorale şi inducţia LyTc antitumorale.

6
 O NCOLOGIE
III. Imunitatea naturală antitumorală
A. Celulele ucigaşe native (natural killer, NK)
La mamifere există o altă populaţie celulară cu activitate citotoxică asupra
celulelor tumorale, ce aparţine clasei limfocitare şi are ca markeri CD3 –, CD16+
(FcγRIII), CD56+, NK1.1+. Depleţia acestui tip de celule favorizează apariţia
metastazelor, fapt ce sugerează rolul lor important în răspunsul anti-tumoral.
Deoarece capacitatea lor de a ucide celulele tumorale nu este dependentă de o
imunizare anterioară, au fost considerate efectori ai RI înnăscut, fiind numite
celule ucigaşe native (natural killer, NK).
Celulele NK produc un număr mare de citokine (IFNγ, G[M]-CSF, IL-1, TGFβ)
şi sunt particular eficace în lizarea celulelor tumorale, prin aceleaşi mecanisme
ca şi LyTc, însă fără a exprima moleculele MHC de clasă I. Celulele NK pot fi
activate fie prin recunoaşterea directă a tumorii, fie prin intermediul
receptorului Fc, fie prin acţiunea citokinelor produse de LyT specifice tumoral
şi de macrofage. De interes deosebit sunt celulele NK activate cu IL-2, numite
celule ucigaşe activate de citokine (lymphokine-activated killer cells, LAK),
obţinute prin cultura in vitro a limfocitelor periferice sau a limfocitelor
infiltrative tumoral (tumor infiltrating lymphocytes, TIL) extrase din neoplasme
tratate cu doze crescute de IL-2 [7].
B. Celulele prezentatoare de antigen (antigen presenting cells, APC)
Pentru ca SI să poată reacţiona cu celulele străine organismului (non-self),
antigenele (Ag) trebuie prezentate într-o manieră în care să poată fi „observate”
de către acesta, ceea ce presupune procesarea şi prezentarea Ag către celulele
imune sub forma unor fragmente mai mici, ca părţi ale unui complex împreună
cu moleculele sistemului MHC de clasă I (exprimate pe toate celulele) şi MHC
de clasă II (exprimate numai pe macrofage, celulele dendritice, LyB, uneori şi
alte tipuri celulare). Celulele „profesioniste” ca prezentatoare de Ag (antigen-
presenting cells, APC) sunt macrofagele şi celulele dendritice interdigitate.
Celulele dendritice
Celulele dendritice (DC, celulele Langerhans) sunt cele mai importante APC ale
SI. Sunt iniţial imature, însă după capturarea Ag migrează în ganglionii limfatici
şi/sau în alte ţesuturi limfoide, unde suferă un proces de maturare (în sensul
supraexpresiei moleculelor MHC de clasa I şi II, împreună cu moleculele co-
stimulatorii) şi dobândesc astfel capacitatea de a prezenta Ag celulelor T CD4 +
(helper), pe care le activează [8].
DC pot fi clasificate în două categorii:
- DC convenţionale – caracterizate prin capacitatea de a reacţiona rapid la alterările
homeostaziei; exprimă receptorii Tol-like (TLR) în urma unui proces de activare/ maturare
prin secreţia citokinelor proinflamatorii, inclusiv IL-12, TNF, IL-6, IL-1, interferoni tip I etc.
- DC plasmocitoide – izolate experimental din tumorile umane; migrează rapid, pe cale
hematogenă, spre zonele inflamate/infectate; produc un efect imunosupresiv prin capacitatea
de a induce expresia unor enzime cu rol imunosupresiv (ex. indolamin-2,3-deoxigenază, IDO)
şi activează sinteza de IL-10 de către LyT, prin expresia ligandului co-stimulant (ICOS-L).

6
 Rolul sistemului imun în
Macrofagele
Macrofagele sunt mediatori potenţial importanţi ai imunităţii anti-tumorale.
Odată activate, pot liza preferenţial celulele tumorale, dar nu şi pe cele normale
(in vitro). Ca şi NK, macrofagele exprimă receptori Fcγ şi pot fi direcţionate
împotriva celulelor tumorale opsonizate cu anticorpi tip IgG, exercitând o
citotoxicitate anti-tumorală (inhibiţia sintezei ARN şi declanşarea apoptozei).
Există, probabil mai multe mecanisme prin care macrofagele ucid celulele-ţintă,
ce sunt esenţial aceleaşi cu cele implicate în bolile infecţioase (ex. mecanisme
de tip antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC], eliberarea de enzime
lizozomale, citokine [TNFα], radicali liberi de oxigen, oxid nitric).
Ex. TNF ucide celulele tumorale fie prin efectul citotoxic direct, fie prin cel antiangiogenic –
acţionează selectiv asupra neovascularizaţiei tumorale, determinând tromboză vasculară şi
necroză ischemică (reacţie Schwartzman-like). Unii factori angiogenici tumorali (ex. VEGF)
potenţează răspunsul celulelor endoteliale la TNF.

INSERT 5.3. ROLUL ANTINEOPLAZIC AL IMUNITĂŢII CELULARE -

IV. Factorii limitativi ai imunogenicităţii
SUMAR tumorale
În concluzie,
Una dintre întrebările imunitatea celulară
fundamentale este principalul
ale imunologiei estemecanism
următoarea:de apărare
„Dacăanti-s-a
tumoral (rolurile celor dependente de anticorpi, sau celor mediate de sistemul
demonstrat faptul că tumorile
complement, sunt imunogenice,
fiind minore); celulele tumorale de
potce SI al gazdei
fi distruse printr-o nu iniţiază
varietate de
spontan RI terapeutice?”
reacţii:
Au fost comunicate cazuri
- activarea LyTcde regresie
CD8 + spontană
, mediată de MHCa tumorii
de clasădupă episoade
I – cea febrile/infecţioase.
mai importantă
Totuşi, această reacţie nu este o regulă şi, fără tratament, tumora tinde să progreseze, existând
- activarea celulelor NK de către IL-2
mai multe explicaţii pentru faptul că tumorile nu pot genera RI, sau, uneori, chiar le inhibă.
- activarea macrofagelor de către IFNγ pentru a produce TNFα şi compuşi oxigen
Tabel 5.2 . Mecanisme principale
reactivi precum oxidulde evaziune
nitric, tumorală
ce determină distrugerea celulelor ţintă.
- producţia
Inhibarea expresiei deMHC
moleculelor Ac anti-TAA, cu opsonizarea celulelor tumorale şi interacţiunea
acestora cu NK (în ADCC); roluri adiţionale sunt jucate de LyB şi citokine.
Inhibiţia mediată de RI (TGFß, IL-10)
Răspunsuri tip Th2 dominante
Disfuncţia APC (ex. ca rezultat al activării VEGFR)
Activarea unor subpopulaţii celulare imunosupresoare (LyT CD4 +, CD25+) via contact direct / factori
secretanţi (ex. IL-10 şi TGFß)
Există dovezi clare conform cărora SI natural are un rol minor în carcinogeneză,
comparativ cu cel propus iniţial prin teoria supravegherii imune/imunoeditării.

6
 O NCOLOGIE
A. Toleranţa şi anergia imunologică
În anumite circumstanţe, prezentarea Ag poate să nu aibă ca rezultat un RI,
indivizii respectivi devenind areactivi la modificările antigenice. În inducerea
acestui fenomen, numit toleranţă imună, sunt implicaţi doi parteneri: celula
malignă şi micromediul tumoral. A fost demonstrată cu certitudine (pe modele
tumorale murine şi tumori umane) capacitatea celulelor maligne de a induce
toleranţă la Ag tumorale, aceasta părând să reprezinte cea mai importantă
strategie de autoprotecţie faţă de SI al gazdei, prin mai multe mecanisme:
 Procesul selecţiei timice (numit şi toleranţă centrală)
 Prezentarea antigenelor în absenţa altor semnale secundare (co-stimulante),
face LyT incapabile să reacţioneze la Ag specifice (toleranţa periferică)
Unele citokine (IL-10, TGFß) pot juca un rol supresiv, ca şi alţi factori de micromediu
inflamator (NO) ce promovează toleranţa periferice a LyT.
B. Mecanismele legate de celula tumorală
Toleranţa tumorilor faţă de Ag tumorale operează predominant la nivelul LyT.
Producţia de citokine imunosupresoare
Activarea sau inhibiţia LyT depinde de prezenţa/absenţa anumitor citokine în
micromediul lor imediat. Tumorile voluminoase asociază anomalii sistemice ale
funcţiei imunologice, prin producerea a numeroase citokine imunosupresive
(TGFß, IL-10, VEGF), cu efecte precum:
 inhibiţia creşterii şi diferenţierii LyT
 inducţia anergiei LyT
 blocarea producţiei de activatori ai citokinelor
 inhibarea prezentării Ag
 transformarea RI derivat din citokine ale LyTh1 (IL-2, IFNγ) în cel obişnuit,
mediat de LyTh2 (IL-6, IL-10), care la rândul său inhibă răspunsul Th1.
Citokinele îşi exercită efectul antitumoral prin:
- restaurarea hematopoiezei normale
- creşterea apărării imune
- stimularea acţiunii antineoplazice a celulelor preexpuse la Ag tumorale (functionally primed)
- expansiunea clonală a celulelor maligne prin inducţia diferenţierii.
Inhibarea expresiei moleculelor MHC
Celulele tumorale inhibă expresia moleculelor MHC de clasă I pe suprafaţa lor,
prin modificarea secvenţei proteinelor (afectând folding-ul sau stabilitatea), sau
prin defectele mecanismelor de procesare a Ag (inhibarea proteinelor tumoral-
asociate – TAP1 şi 2). Absenţa expresiei moleculelor MHC de clasă I împiedică
recunoaşterea celulelor tumorale de către LyT. Totuşi, tumorile MHC-deficiente
pot fi mai susceptibile la liza de către celulele NK. Pierderea parţială/completă a
moleculelor MHC, asociate sau nu APC, reprezintă unul din mecanismele de
evadare tumorală faţă de LyT CD8 +. S-a insistat asupra heterogenicităţii
expresiei moleculelor MHC de clasă I şi a Ag tumorale la nivelul metastazelor
sincrone la acelaşi pacient, chiar în cadrul aceleiaşi tumori.

6
 Rolul sistemului imun în
Pierderea sau reducerea expresiei antigenelor asociate tumorale (TAA)
În studii pe modele animale de tumori, după vaccinarea cu un singur TAA, în
circumstanţe diferite, au fost înregistrate recidive datorită variantelor tumorale
care nu mai exprimă Ag-ţintă (sau exprimă variante modificate ale acestora).
Acest mecanism de evaziune este datorat instabilităţii genice a tumorilor, de
unde şi necesitatea identificării de vaccinuri antitumorale care să ţintească Ag
esenţiale pentru supravieţuirea tumorii.
Inhibarea apoptozei
Celulele tumorale dezvoltă frecvent rezistenţă la apoptoză indusă de celulele SI.
Unul dintre cele mai simple mecanisme este supraexpresia produsului genelor antiapoptotice,
precum Bcl-2 şi v-Rel. Mai mult, celulele tumorale care exprimă ligandul Fas pot induce
apoptoza limfocitelor tumoral-specifice. Astfel, interacţiunea moleculei Fas-ligand (FasL) de
pe suprafaţa LyTc CD8+ cu molecula Fas de pe suprafaţa celulelor tumorale le distruge pe
acestea din urmă via activarea căii caspazelor. S-a demonstrat pe diferite modele tumorale că
supraexpresia c-Flip, o proteină inhibitorie a căii caspazelor, protejează celulele tumorale de
apoptoza Fas-indusă mediată de LyTc CD8 +. Tumorile care supraexprimă c-Flip in vivo
prezintă un avantaj selectiv de creştere, confirmând rolul acestei molecule în inhibarea
activităţii citotoxice a LyTc CD8+.
Ca regulă generală, când LyTc CD8 + recunosc un complex antigenic pe celula
tumorală induc fenomenul de liză a acesteia. În anumite cazuri, pe suprafaţa
membranei celulei tumorale sunt însă exprimate molecule proapoptotice (FasL,
B7H1) ce vor elabora un semnal letal contra LyTc CD8 +. B7H1 este exprimat
preferenţial în ţesuturile maligne, iar expresia FasL este crescută în anumite
tumori umane, dar aceste date rămân controversate.
Rolul celulelor T reglatorii
În ultimii 10 ani, s-a demonstrat rolul central al celulele T reglatoare (LyTreg)
în menţinerea statusului de toleranţă, ca şi în inhibarea RI la patogeni; recent,
acestea au fost identificate ca ţinte potenţiale în terapia cancerului. Răspunsurile
la vaccinurile anti-tumorale sunt eficace când LyTreg sunt depletizate.
Mai multe studii clinice au stabilit că LyTreg sunt crescute în sângele periferic
şi în micromediul tumoral la pacienţii cu cancer, servind ca reglatori negativi ai
imunităţii mediate celular (pot inhiba răspunsul LyTc; mecanismul exact nu este
însă cunoscut. Supresia se realizează prin modularea APC, prin contact celular
direct cu LyT efectoare sau eliberarea de citokine inhibitorii (IL-10, TGFß).
Absenţa co-stimulării
Unele dovezi experimentale confirmă că SI nu este alertat de simpla prezenţă a
Ag, ci necesită activarea unui al doilea sistem de stimulare (numit co-stimulare)
prin intermediul moleculelor exprimate de către APC. Legătura TCR cu Ag nu
este suficientă pentru activarea LyT. Al doilea semnal este furnizat de molecule
co-stimulatorii exprimate pe APC pentru moleculele CD28 de pe suprafaţa LyT,
după anumite evenimente (infecţii bacteriene/virale, leziuni tisulare, inflamaţii).
Când tumorile exprimă mai ales Ag de tip „self” şi nu sunt asociate cu injurii tisulare sau
inflamaţie semnificativă, RI nu sunt evocate. Mai mult, prezentarea TAA de către LyT nu este
observată în absenţa unei co-stimulări, ceea ce le face anergice la Ag specifice.

6
 O NCOLOGIE
Cele mai frecvente molecule co-stimulatorii sunt familia B7 (CD80, CD86),
ligandul CD40L, molecule de adeziune intercelulară (ICAM) şi de adeziune
celulară vasculară (VCAM) şi Ag asociaţi funcţiei limfocitare (LFA). Direcţia
de dezvoltare a RI: activare (B7-CD28), anergie (B7-CTLA4, Ag4 asociat LyT
– stare nespecifică de inactivare) sau imunotoleranţă (inactivare Ag-specifică)
depinde de natura legării TCR cu diferite molecule co-stimulatorii.
Anergia poate fi reversată în anumite circumstanţe dacă Ag imunizant este
administrat împreună cu un adjuvant imunologic adecvat, cum ar fi factorii de
stimulare a coloniilor granulocitar-macrofagice (GM-CSF), extracte de perete
bacterian sau DC maturate încărcate cu Ag [2,7,9].
C. Mecanisme ale micromediului tumoral
Fenomenul de toleranţă sistemică la Ag tumorale debutează la nivelul
micromediului tumoral, unde mai multe molecule inhibitorii (ex. specii reactive
de oxigen, prostaglandine, NO) joacă un rol inhibitor asupra răspunsurilor LyT,
promovează apoptoza, cresc vascularizaţia şi împiedică activitatea LyTc:
 radicalii liberi de oxigen (RLO) şi/sau oxidul nitric pot inhiba funcţia LyT
prin activarea arginazei, asociind inhibiţia lanţului δ al TCR (componentă a
complexului de semnalizare) şi consecutiv non-responsivitatea generalizată a
LyT la pacienţii cu cancer.
 indolamin-2,3-dioxigenaza (IDO) – produsă de către DC plasmocitoide (în
tumoră sau la nivelul ganglionilor limfatici) – inhibă răspunsul LyT prin
catabolizarea triptofanului.
 TGFß – proteină cu efecte fiziologice pleiotropice, produsă de o varietate de
celule (inclusiv cele tumorale) – blochează ciclul celular în faza G1, fiind un
inhibitor puternic al proliferării celulare.
 calea de semnal STAT3 (activată constitutiv în numeroase tumori) implică
tirozinfosforilarea, cu activarea transcripţiei a numeroase gene; fiind activată
de mai mulţi receptori tirozinkinazici (EGFR, HER2/neu, src, c-met) şi
liganzi (IL-10, VEGF, IL-6 şi, posibil, IL-23), inhibă producţia citokinelor
proinflamatorii (cu efecte imunosupresive) şi induce în plus eliberarea de
factori inhibitori pentru mai multe tipuri celulare din micromediul tumoral
(DC, NK, granulocite), inducând un „micromediu dormant” [10,11].

V. Rolul pro- vs. anticarcinogen al răspunsului imun

Implicarea SI în cancerogeneză este susţinută de multiple date experimentale şi
clinice, însă (deşi activarea adecvată a celulelor T conduce în unele cazuri la
regresia tumorală) rolul său în controlul dezvoltării tumorale rămâne neclar.
Înţelegerea paradoxului creat de potenţialul atât pro-, cât şi anticarcinogenic al
SI reprezintă una dintre cele mai importante frontiere actuale ale imunologiei
cancerului.
Capacitatea RI (dobândit) de a creşte carcinogeneza a devenit evidentă odată cu
observaţia clinică conform căreia inflamaţia cronică poate conduce la cancer.

6
 Rolul sistemului imun în
Unul dintre cele mai bune exemple este infecţia cu virus hepatitic C (VHC), cronicizată la
majoritatea pacienţilor, care este asociată cu dezvoltarea carcinomului hepatocelular, cu o rată
de 1% pe an. Spre deosebire de alţi agenţi infecţioşi procarcinogeni (ex. HPV), genomul VHC
nu prezintă oncogene proprii (v-onc), sau gene care pot inactiva GST. De aici, dovada că
răspunsul inflamator cronic este responsabil pentru geneza cancerului hepatocelular.
Similar, răspunsul inflamator asociat cu infecţia gastrică cu H. pylori pare să joace un rol
central în geneza cancerelor de stomac.
Alte dovezi în favoarea efectului procarcinogenic a inflamaţiei cronice provin din faptul că
medicaţia antiinflamatorie (inhibitorii COX2) poate determina scăderea incidenţei cancerelor
de colon. Pe modele animale, inducerea inflamaţiei cronice la nivelul colonului şi ficatului
este asociată cu creşterea incidenţei cancerului în aceste organe.
Astfel, dacă inflamaţia acută ar putea avea un efect anticarcinogenic, inflamaţia
cronică este implicată la mai multe niveluri în carcinogeneză şi progresia
tumorală. Leziunile tisulare secundare unei infecţii/inflamaţii cronice creează un
micromediu local care poate induce direct transformarea celulară, şi susţine o
creştere celulară necontrolate.
Inflamaţia cronică poate induce o stare de imunosupresie – care va bloca RI faţă
de celulele transformate) – prin mecanism direct (acţiunea celulelor imune) sau
indirect (produşi sintetizaţi inclusiv de celulele tumorale: citokine, chemokine,
prostaglandine, RLO/NO). Trecerea de la micromediul inflamator acut, benefic,
la unul cronic, nociv este un proces gradual care depinde de localizarea şi tipul
tumorii, vascularizaţie, terenul genetic, durata expunerii la carcinogen; dacă se
realizează un echilibru, aceasta va favoriza supravegherea imună [5].
Tabel 5.3. Dovezi privind rolul dual pro- şi anticarcinogen al RI
PROCARCINOGEN ANTICARCINOGEN
Modele clinice
- Inflamaţia cronică creşte riscul de cancer - Infiltratul limfocitar peritumoral se corelează cu
(HBV, HCV → cancer hepatic; răspuns clinic favorabil (cancer de colon, ovar)
H. pylori → cancer gastric).
- Medicaţia AINS scade riscul de cancer. - Activarea RI adaptative antitumorale inhibă
creşterea tumorală.
Modele tumorale murine
IKK KO în macrofage şi PMN → - MyD88 KO scad incidenţa cancerelor de colon
incidenţă crescută / progresie mai rapidă la şoarecii Min şi a cancerelor hepatice induse
în cancerele de colon de carcinogeni.
Creşterea incidenţei cancerelor induse de - Eliminarea imunităţii tumorale →
carcinogeni la şoarecii imunodeficienţi scade carcinogeneza cutanată asociată HPV
indusă prin E6/7 la şoarecele transgenic.

STIMULAREA INIŢIERII ŞI PROGRESIEI STIMULAREA RĂSPUNSULUI INFLAMATOR

ANTITUMORAL
Carcinogeneză Imunosupraveghere / Imunoeditare
Promoţie tumorală Imunitate antitumorală
Creştere tumorală şi diseminare Distrucţie tumorală
Modificat după Abeloff MD [2]

7
 O NCOLOGIE
În ultimul timp s-au acumulat dovezi conform cărora anumite tipuri de răspuns
al LyT (Th1) pot fi potenţial anticarcinogenice. Acestea sunt caracterizate de
producţia de IFNγ de către LyT CD4+, dar şi de inducţia răspunsului LyT CD8+;
IFNγ activează şi componente ale imunităţii dobândite (macrofagele), care vor
distruge celulele tumorale. Răspunsurile Th1 sunt induse de semnalele STAT1
şi sunt semnificativ stimulate de IL-12 (produsă de macrofage sau DC), care
activează şi celulele NK, contribuind la atacul distructiv asupra tumorii.
Recent, a fost descrisă o familie distinctă de citokine IL-12 (numită IL-23), ce modulează
răspunsurile NK-dependente, precum şi cele adaptative de tip Th1, şi promovează creşterea
unei subpopulaţii specifice de celule T helper, numită Th17.
Manipularea terapeutică a căii STAT ar putea (teoretic) să convertească RI
procarcinogen în mecanisme anticarcinogenice [12].

VI. Principii de imunoterapie antitumorală

Progresele recente în înţelegerea aspectelor esenţiale ale imunologiei celulare şi
a interacţiunilor imune tumoră-gazdă au condus spre dezvoltarea unor terapii
imune capabile să medieze rejetul celulelor canceroase metastatice la om.
Acestea includ atât modalităţi de abord nespecifice, cum ar fi cele care implică
imunizarea directă a pacienţilor cu o varietate de imunogeni, dar şi modalităţi de
transfer adaptativ al celulelor efectorii activate [8].
Actual, sunt investigate trei direcţii principale ale imunoterapiei:
 Stimulare nespecifică a reacţiilor imune (stimularea celulelor efectorii şi/sau
inhibarea celulelor reglatoare)
 Imunizare activă pentru a ameliora reacţiile anti-tumorale (vaccinurile
antineoplazice)
 Transfer pasiv de celule imune antitumorale activate (imunoterapia adoptivă)
Detaliile sunt prezentate în capitolul 17, „Terapiile biologice în cancer”.

Rezumat
 Sistemul imun este un component major a micromediului tumoral, cu care
tumora are un schimb permanent de semnale biologice.
 Identificarea de antigene care sunt fie exprimate specific, fie
supraexprimate pe celulele tumorale, oferă oportunitatea de a explora
terapii imune pentru o mare varietate de tipuri tumorale.
 Răspunsul imun, în special cel mediat de celulele T şi NK şi cel al
sistemului imun înnăscut, poate fi un mecanism eficace de apărare
antitumorală.
 Tumora malignă poate dezvolta fenomenul de „toleranţă” mai ales în cursul
invaziei prin barierele tisulare şi al metastazării, dar şi prin inducţia unor
mecanisme de rezistenţă care împiedică sistemul imun să o elimine.
 Tumorile pot altera activitatea sistemului imun (care poate astfel chiar să
coopereze la creşterea şi dezvoltarea tumorală) deoarece căile
oncogenice nu numai că activează creşterea celulei tumorale,

7
 Rolul sistemului imun în
Bibliografie
1. Dunn GP et al. The immunobiology of cancer: Immunosurveillance and immunoediting.
Immunity 2004; 21: 137-148.
2. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s
Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 77-93.
3. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura
Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 48-60.
4. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 105-125.
5. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology. 8th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 191-202.
6. Chang AE, ed. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 254-68.
7. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, eds. Robbins and Cotran’s Pathologic basis of disease, 7th
edition. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2004: 328-332.
8. Mellstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of Principles of
translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007: 39-45.
9. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L, eds. The basic science of oncology, 4th
edition. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005: 431-452.
10. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext,
2005: 384-394.
11. Weber GF, ed. Molecular basis of cancer. New York: Springer, 2007: 389-412.
12. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 400-
429.

7
CAPITOLUL 6

EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE

Epidemiologia este ştiinţa care studiază frecvenţa, distribuţia (în funcţie de sex,
vârstă, profesie, spaţiu, timp etc.), precum şi determinanţii bolilor (cauze, factori
de risc individuali şi colectivi, condiţii de răspândire) în populaţia umană.
Din punct de vedere practic epidemiologia studiază bolile în relaţie cu populaţia
şi scopul său este prevenţia sau controlul bolilor sau problemelor de sănătate.
Informaţiile obţinute din studiile epidemiologice pot fi utilizate pentru a explica
cauzele şi mecanismele unor boli, a evalua consistenţa ipotezelor etiologice
dezvoltate clinic/experimental, a stabili riscurile de cancer, a furniza date pentru
dezvoltarea şi evaluarea procedurilor preventive, programelor de screening şi a
măsurilor de sănătate publică.
Epidemiologia s-a dezvoltat iniţial ca domeniu în legătură cu bolile infecţioase,
şi abia ulterior al bolilor cronice. Deşi epidemiologia cancerului nu este o ştiinţă
nouă, a ajuns la maturitate doar în a doua jumătate a secolului XX, când bolile
infecţioase (ex. tuberculoza) au înregistrat un declin de incidenţă şi mortalitate,
iar dezvoltarea de noi mijloace de comunicare şi statistice, ca şi centralizarea
evidenţelor globale, a făcut posibil studiul incidenţei şi mortalităţii prin cancer.
Primele constatări epidemiologice au aparţinut clinicienilor. De exemplu, B.Ramazzini (1713)
observă frecvenţa crescută a cancerului mamar la călugăriţe, legând-o de celibat; medicul
englez P. Pott (1775) subliniază apariţia mai frecventă a cancerului scrotului la tinerii hornari,
iar R. Stern (1844) publică un raport referitor la cancerul uterin şi mamar în Verona, arătând
relaţia dintre starea maritală şi boală. Odată cu dezvoltarea industriei şi lărgirea spectrului
profesional au fost observate tot mai multe asocieri între diverşi factori de mediu şi cancer.
Cercetarea epidemiologică include mai multe aspecte:
 Demonstrarea variaţiilor incidenţei geografice şi temporale;
 Corelarea incidenţei în diferite comunităţi cu prevalenţa agenţilor de mediu
şi factorii sociali;
 Compararea grupurilor de persoane cu şi fără cancer;
 Înlăturarea agenţilor suspecţi (prevenţia primară) şi observarea rezultatelor;
 Observaţii cantitative care testează aplicabilitatea la om a modelelor şi
mecanismelor prin care este produsă boala.
Schematic, după obiectivul principal, epidemiologia este divizată în 3 categorii:
1. descriptivă – studiul distribuţiei cancerelor în populaţie)
2. analitică – studiul relaţiilor cauzale a unor factori de mediu cu cancerele
3. experimentală – verificarea ipotezelor identificate prin primele două
modalităţi de studiu, prin:
 experimente pe modele animale
 studii terapeutice
 observaţie clinică
 acţiuni de sănătate publică

7
 Epidemiologia cancerelor
I. Elemente de epidemiologie descriptivă
Epidemiologia descriptivă urmăreşte identificarea proceselor epidemiologice, şi
ulterior măsurarea şi descrierea acestora. În acest scop se înregistrează cazurile,
se reconstituie evoluţia fenomenului epidemiologic până la depistare şi se
stabilesc criteriile de distribuţie ale bolii în colectivitatea implicată; raportarea
se referă la indicatori de sănătate care permit aprecierea statusului de sănătate a
populaţiilor.
Obiectivele epidemiologiei descriptive oncologice au constat iniţial din studiul
numărului de persoane afectate de cancer (incidenţă, morbiditate şi mortalitate).
Mai recent, obiectivele de studiu ale epidemiologiei au inclus date de eficienţă a
tratamentului, de supravieţuire, precum şi diverse modele de evidenţă şi de
urmărire a acestor pacienţi. Investigaţiile statistice se bazează pe registrele
naţionale, regionale şi instituţionale de cancer. Sunt urmărite trei categorii de
informaţii diferite: numărul persoanelor afectate de boală, lungimea perioadei
de timp studiate (în general, un an) şi caracteristicile populaţiei studiate. Aceste
informaţii permit obţinerea unor nivele (procente) cu o dimensiune dinamică
(unitatea de timp). În studiile descriptive este esenţială monitorizarea tendinţelor
în frecvenţa bolii, care poate fi cuantificată cu ajutorul a diferiţi indicatori; în
principal, sunt utilizate incidenţa, prevalenţa şi mortalitatea.
Indicatori de morbiditate: Incidenţa
Incidenţa măsoară probabilitatea dezvoltării bolii (riscul de cancer) şi compară
ratele acesteia între populaţii; este cel mai bun indicator al frecvenţei cancerului,
foarte sensibil în practica diagnostică şi/sau depistare.

Figura 1. Ratele de incidenţă standardizate cu vârsta ale tuturor localizărilor neoplazice

(excepţie: cancerele cutanate non-melanice), bărbaţi (GLOBOCAN 2009) [11]

7
 O NCOLOGIE

Figura 2. Ratele de incidenţă standardizate cu vârsta ale tuturor localizărilor neoplazice

(excepţie: cancerele cutanate non-melanice), femei (GLOBOCAN 2009) [11]
Incidenţa reprezintă numărul de cazuri noi ce apar într-o populaţie cu risc de
boală într-o anumită perioadă de timp (de obicei 1 an), şi este exprimată uzual
ca număr de cazuri la 100.000 de persoane. La copii (cancerele fiind foarte
rare), incidenţa se exprimă ca număr de cazuri la 1.000.000 de persoane.
Număr de cazuri noi de cancer într-o populaţie
Incidenţa   100.000
Populaţia totală în acel moment* / interval de timp
* în general, numărul de cazuri noi se împarte la numărul total de persoane calculat la mijlocul anului respectiv

Indicatori de morbiditate: Prevalenţa

În mod curent, prevalenţa reflectă răspândirea unei boli într-o populaţie şi este
utilizată pentru a planifica distribuţia resurselor şi serviciilor de sănătate (creşte
odată cu incidenţa şi cu durata bolii în comunitate, şi descreşte cu mortalitatea şi
cu ratele de vindecare. Cancerele cu mortalitate redusă, şi cele în care metodele
terapeutice actuale permit o prelungire importantă a supravieţuirii, prezintă o
prevalenţă mare, care însă asociază costuri de îngrijire crescute.
Prevalenţa reprezintă estimarea numărului total de persoane cu cancer (cazuri
noi şi preexistente) aflate în viaţă la un moment dat (prevalenţa punctiformă)
sau după o perioadă definită de timp (prevalenţa periodică), şi se exprimă ca
număr de cazuri la 100.000 de persoane.
Număr total de cazuri de cancer într-o populaţie
Prevalenţa   100.000
Populaţia totală în acel moment* / interval de timp
* în general, numărul de cazuri se împarte la numărul total de persoane calculat la mijlocul anului respectiv

Mai simplu, valoarea prevalenţei unui cancer poate fi aproximată înmulţind

incidenţa cancerului respectiv cu durata medie a bolii.

7
 Epidemiologia cancerelor
Indici de mortalitate
Informaţiile cu privire la mortalitate sunt obţinute în general de la serviciile de
evidenţă a populaţiei, având ca sursă certificatele de deces completate de medic.
Ratele de mortalitate sunt exprimate ca număr de decese prin cancer la 100.000
de persoane pe an.
Număr total de decese prin cancer într-o populaţie
Mortalitatea   100.000
Populaţia totală în acel moment* / interval de timp
* în general, numărul de decese se împarte la numărul total de persoane calculat la mijlocul anului respectiv

Figura 3. Rate de mortalitate standardizate cu vârsta ale tuturor localizărilor neoplazice

(excepţie: cancerele cutanate non-melanice), bărbaţi (GLOBOCAN 2009) [11]

Figura 4. Rate de mortalitate standardizate cu vârsta ale tuturor localizărilor neoplazice

(excepţie: cancerele cutanate non-melanice), femei (GLOBOCAN 2009) [11]

7
 O NCOLOGIE
Creşterea constantă a numărului de decese prin cancere în numeroase ţări este
dependentă de o serie de factori demografici (creşterea populaţiei vârstnice),
diagnostici (facilităţi adecvate) şi terapeutici (tratamentul oncologic disponibil).
De exemplu, mortalitatea prin toate cancerele este mai crescută la sexul masculin decât la cel
feminin, datorită diferenţelor în localizarea anatomică a cancerelor: la bărbaţi există o
incidenţă mai crescută a cancerelor cu curabilitate scăzută (plămân, prostată, esofag, stomac)
în timp ce la femei cancerele cele mai frecvente (sân, uter) au un prognostic mai bun.
Calcularea nivelelor de mortalitate este foarte utilă mai ales în cazul cancerelor
de prognostic nefavorabil, cât şi pentru evaluarea impactului real al strategiilor
de prevenţie şi depistare. Incidenţa este însă un parametru mai fidel privind
evoluţia în timp a numărului de cazuri de cancer într-un anumit teritoriu. În
localizările rapid letale, incidenţa şi mortalitatea au valori similare.
Mortalitatea prematură (definită ca decesele survenite înaintea vârstei de 65 ani
în termeni de ani de viaţă potenţiali-pierduţi – AVPP) este un indicator pertinent
pentru evaluarea eficienţei acţiunilor de prevenţie şi costurilor socio-economice.
Compararea indicatorilor de morbiditate/mortalitate: nivelele standardizate
Nivelele de incidenţă, prevalenţă şi/sau mortalitate pot fi totale (nivele brute;
reprezintă numărul real de cazuri observat în fiecare an în populaţie) sau
apreciate în subgrupele unei populaţii, de exemplu pe clase de vârstă sau
categorii socio-profesionale (nivele specifice).
Nivelele brute nu pot fi utilizate pentru a compara indicatorii epidemiologici
între diferite populaţii, deoarece, acestea nu ţin cont de diferenţele de structură
de vârstă ale populaţiilor respective. Pentru a elimina acest efect legat de vârstă
se utilizează cel mai frecvent nivele standardizate prin raportarea la o anumită
populaţie de referinţă (standard) (metoda directă) sau prin calcularea raportului
între numărul de cazuri observat şi cel aşteptat în populaţia studiată (metoda
indirectă). Indiferent de metoda utilizată, standardizarea se face ţinând cont de
structura pe grupe de vârstă a populaţiei, şi permite compararea cu mai multă
precizie a indicatorilor de morbiditate şi mortalitate prin cancere între ţări în
care speranţa de viaţă poate varia cu 20-30 ani faţă de populaţia de referinţă.
Dacă se iau în considerare incidenţa şi mortalitatea pe sediul de organ, ignorând
alte diferenţe clinice şi biologice, cancerele se pot împărţi în trei categorii:
1. Cancerele care provin din epitelii (carcinoamele) sunt cele mai frecvente;
patru localizări sunt mai importante în termeni de incidenţă şi mortalitate:
cancerele bronho-pulmonare, colo-rectale, mamare şi de prostată.
2. Al doilea grup, nu la fel de prevalent ca şi „cei patru mari”, include:
cancerele cutanate (rareori letale, cu excepţia melanomului malign), de
stomac, ficat, vezică urinară, pancreas, rinichi, esofag, col uterin şi ovar.
3. Al treilea grup include tumori rare, dar care reprezintă însă probleme de
sănătate semnificative la grupe specifice de vârstă şi în anumite regiuni:
cancerele de părţi moi, cerebrale, testiculare şi osoase.
De exemplu, cancerul de testicul reprezintă 2-3% din totalul neoplaziilor, dar este cea mai
frecventă neoplazie a adultului tânăr de sex masculin cu vârste între 15-35 de ani.

7
 Epidemiologia cancerelor
Supravieţuirea
Informaţiile referitoare la supravieţuire sunt indispensabile pentru o interpretare
corectă a observaţiilor asupra variaţiilor indicatorilor de morbiditate/mortalitate;
de asemenea, permit estimarea prevalenţei unui anumit cancer.
Supravieţuirea specifică nu înregistrează decât decesele atribuite afecţiunii
studiate (cancerului), cele de alte cauze, ca şi cazurile pierdute din evidenţă,
fiind considerate ca cenzurate. Calculul supravieţuirii specifice poate fi efectuat
cu ajutorul metodelor actuariale sau metoda Kaplan-Meier.
Supravieţuirea la 5 ani a fost utilizată mult timp ca obiectiv-cheie pentru
evaluarea eficacităţii tratamentului, şi rămâne un criteriu global valabil, ce poate
fi nuanţat în funcţie de situaţie. Un pacient este considerat vindecat când riscul
său de deces este acelaşi cu al populaţiei fără cancer de aceeaşi vârstă şi sex,
astfel încât supravieţuirea la 5 ani poate fi utilizată chiar ca obiectiv-surogat al
vindecării în cancere.
Supravieţuirea relativă poate fi calculată ca raport între duratele de viaţă ale
pacienţilor cu cancer şi populaţiei generale. Poate fi mai mare decât 1 (>100%),
adică probabilitatea de deces va fi mai redusă şi supravieţuirea va fi mai bună în
grupul de pacienţi decât în populaţia de referinţă, sau mai mică de 1 (<100%).
Sisteme de supraveghere a cancerului. Surse de date
Necesitatea obţinerii unor date precise despre pacienţii cu cancer şi certificarea
diagnosticului de cancer prin examenul histopatologic a condus la dezvoltarea
sistemelor de evidenţă bazate pe registre spitaliceşti şi populaţionale de cancer.
Registrul teritorial de cancer
Registrele de cancer reprezintă un sistem complex de colectare, înregistrare şi
prelucrare a datelor legate de incidenţa şi mortalitatea prin cancer dintr-un
anumit teritoriu sau spital (registre populaţionale, respectiv spitaliceşti).
Obiectivele registrului de cancer sunt:
 cunoaşterea incidenţei cancerului şi a localizărilor anatomice pe sexe, grupe
de vârstă şi mediu socio-economic;
 evidenţierea schimbărilor de incidenţă şi a tendinţelor evolutive a cancerului;
 determinarea supravieţuirii (confruntarea deceselor cu cazurile noi raportate)
Un caz raportabil în cadrul unui registru de cancer îl constituie orice neoplazie
primară nou-diagnosticată pentru care prin metode clinice şi/sau de laborator s-a
stabilit diagnosticul de tumoră borderline, cancer in situ sau invaziv/malign,
conform Clasificării Internaţionale a Maladiilor – Oncologie, ed. III (CIM-0-3)
a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS); în plus, sunt incluse toate tumorile
intracraniene/intraspinale, indiferent de comportament (benign/incert/malign).
Mortalitatea prin cancer ţn România este urmărită pe baza certificatelor de deces. Înregistrarea
pe baze populaţionale a datelor bolnavilor de cancer şi înfiinţarea Registrului Naţional de
Cancer sunt stabilite prin Ordinul MS nr. 2027/2007, ce defineşte modalităţile de restructurare
şi reorganizare în vederea alinierii la standardele European Network of Cancer Registries
(ENCR) şi International Agency for Cancer Research (IARC). Acest ordin prevede înfiinţarea
Registrelor Regionale de Cancer, grupate în 8 regiuni (Bucureşti-Ilfov, Nord-Est, Sud-Est,
Sud, Sud-Vest, Vest, Nord-Vest, Centru), supervizate de un Comitet Naţional Coordonator.

7
 O NCOLOGIE
II. Riscul de cancer
Probabilitatea ca un individ să dezvolte cancer sau să moară de cancer la o
vârstă dată este utilizată pentru a descrie riscul de cancer în populaţia generală.
Este exprimată ca „procente-vârstă” sau „o persoană din X”.
Ex.: riscul de a dezvolta cancer bronho-pulmonar în SUA la bărbaţi este de 7,7%, ceea ce este
echivalent cu 1 din 13 bărbaţi în perioada de viaţă estimată.
Rata de risc este cumulativă, ceea ce permite calcularea sa în funcţie de vârstă,
reprezentând suma ratelor specifice pentru fiecare an de viaţă (în practică,
aprecierea se face pe intervale de 5 ani), de la naştere până la vârsta de 74 ani.
Ex.: rata cumulativă de cancer mamar la femeile americane peste 74 ani este de 9 la 100.000;
aceasta înseamnă că o femeie născută în SUA are o şansă de 1/11 de a dezvolta un cancer
mamar înainte de 75 ani. Ratele cumulative între 0-74 ani pentru toate formele de cancer, la
bărbaţi şi respectiv la femei, sunt cuprinse între 10 şi 12% în India, şi 35 şi 40% în Canada.
În general, una din trei persoane prezintă riscul de a dezvolta un cancer
(excluzând pe cele cutanate) înaintea vârstei de 75 de ani în ţările dezvoltate.
Studiile descriptive realizează o simplă descriere a frecvenţei de apariţie a bolii
neoplazice prin intermediul a trei parametri: persoana, locul şi timpul.
A. Caracteristici de persoană (variaţii individuale)
Vârsta
Vârsta reprezintă cel mai important factor pentru riscul de cancer. Deşi cancerul
poate apare în orice moment al vieţii, este considerat o boală a vârstnicului.
Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele de incidenţă cresc constant de-a
lungul vieţii, relaţia fiind explicată prin cumularea efectului carcinogenic al
expunerii la diferite substanţe exogene. Creşterea speranţei de viaţă creşte deci
şansa unei „lovituri” care să lezeze structura genetică, iniţiind carcinogeneza.
Nu toate cancerele exemplifică însă această caracteristică; cancerele testiculare cunosc un vârf
de incidenţă între 20-34 de ani, iar leucemiile acute limfoblastice sunt mai frecvente între 3-4
ani. Cancerele pediatrice prezintă un profil de incidenţă specific: leucemii/limfoame pe primul
loc, urmate de tumori cerebrale şi cancere specifice: neuro-, retino-, hepato- sau nefroblastom
(tumora Wilms), rabdomiosarcom. Incidenţa cancerelor la vârstnici creşte adesea mai lent
decât la tineri, dar există diferenţe geografice (ex.: incidenţa postmenopauză a cancerului
mamar creşte continuu în Europa, însă este în descreştere în SUA, Canada sau Japonia.
Sexul
Una dintre trăsăturile cele mai evidente ale cancerului este profilul incidenţei în
funcţie de sex: ratele de incidenţă şi mortalitate specifice vârstei sunt mai mari
la sexul masculin decât la cel feminin. Cu excepţia unor variaţii explicabile prin
nivelul diferit al expunerii la carcinogeni, acest fapt nu poate fi atribuit decât
participării unor factori biologici încă obscuri.
În afară de cel ovarian şi mamar, cancerul de colon, vezică urinară, tiroidă şi melanomul
malign sunt mai frecvente la femei, iar incidenţa cancerului bronho-pulmonar a crescut cu
73% în ultimii 30 de ani, probabil din cauza adoptării de către femei a fumatului, în multe
regiuni ale lumii. Cancerul ocular, de glande salivare şi colon drept au frecvenţe aproximativ
egală la ambele sexe, în timp ce cancerele de prostată, bronho-pulmonare sau de sferă ORL
sunt cele mai frecvente localizări la bărbaţi. În termeni de mortalitate, cancerul bronho-
pulmonar rămâne cel mai frecvent la ambele sexe, urmat de cel colo-rectal, mamar şi gastric.

7
 Epidemiologia cancerelor
Rasa şi etnicitatea
Diferenţele mari observaţie în incidenţa cancerelor şi ratele de deces în funcţie
de rasă şi etnicitate reflectă mai degrabă influenţa factorilor socio-economici şi
culturali, decât diferenţe în susceptibilitatea genetică. În cadrul aceleaşi rase,
incidenţa cancerului variază considerabil de la o regiune geografică la alta,
sugerând rolul preponderent a factorilor exogeni în etiologia cancerelor.
Mortalitatea prin toate cancerele este cu 30% mai mare la rasa albă decât la cea neagră, şi mai
mult decât dublă decât cea a populaţiilor hispanice şi asiatico-pacifice. Pe de altă parte, afro-
americanii au rate de incidenţă mai ridicate pentru unele cancere (ex. prostată, esofag, laringe,
pancreas, mielom multiplu), şi cea mai înaltă mortalitate prin cancere de pe glob. Mortalitatea
prin cancer gastric şi hepatic este mult mai crescută în Japonia, în timp ce cancerele mamare
sau colo-rectale sunt mult mai rare decât în restul lumii; emigranţii japonezi în California au
prezentat însă (după a doua generaţie) un profil de incidenţă asemănător cu cel al nativilor.
Astfel, riscul de cancer de colon şi mamar se dublează, şi ratele de deces devin mai mari decât
la populaţia albă, reflectând participarea unor factori din dietă şi activitatea fizică.
B. Caracteristici de loc (variaţii geografice)
Fiecare tumoră malignă are distribuţia sa geografică particulară. Unele cancere
sunt distribuite în mod egal în întreaga lume, în timp ce altele prezintă incidenţe
crescute în unele regiuni şi scăzute în altele.
De exemplu, cancerele bronho-pulmonare sunt frecvente la bărbaţii albi din America de Nord
(109%ooo pe an) şi foarte rare în India (15,7% ooo). Cancerul de stomac este frecvent în Japonia
(79,6%ooo) şi rar în India (8,9%ooo). Cancerul de sân are o incidenţă crescută la femeile albe
din Europa şi SUA (82,7%ooo), medie în Danemarca (63,1%ooo) şi scăzută în Japonia
(22%ooo). Mai mult decât oricare altul, cancerul esofagian este caracterizat printr-o enormă
variaţie a incidenţei în întreaga lume (ex. de la 200%ooo femei şi 165%ooo bărbaţi în regiunile
caspice ale Iranului, până la 0,2%ooo femei şi 1,2%ooo bărbaţi în judeţul Cluj, România).
În general, se apreciază că numărul de persoane care mor anual prin cancer
pretutindeni în lume va creşte de la 7,6 milioane în 2007 la peste 16 milioane în
2050, datorită creşterii speranţei globale de viaţă şi adoptării de către ţările mai
puţin dezvoltate a „stilului de viaţă occidental”, inclusiv fumatul, consumul de
grăsimi saturate şi alimente caloric-dense, şi reducerii activităţii fizice.
C. Caracteristici de timp (variaţii temporale)
Ratele de incidenţă şi mortalitate printr-o anumită localizare neoplazică variază
în timp, pe termen lung.
Mortalitatea prin cancer bronho-pulmonar a crescut cel mai mult în ultimele decenii (+185%
la bărbat şi +239% la femei, plecând însă de la cifre mult mai joase). Mortalitatea prin cancer
colo-rectal a rămas stabilă la sexul masculin şi este în scădere uşoară (în unele ţări) la sexul
feminin; de asemenea, cea prin cancer mamar nu s-a modificat foarte mult (10% dintre decese
la femei), deşi o discretă scădere (5%) a fost semnalată începând din anii ’90. Decesele prin
cancer cervical au scăzut considerabil (cu >50% dacă depistarea precoce este bine aplicată),
ca şi cele prin cancer gastric (la ambele sexe). Alte forme de cancer a căror incidenţă a crescut
semnificativ sunt cele de prostată, vezică urinară, ORL, melanom malign şi limfoamele (mai
ales non-Hodgkin). Deşi în unele cazuri poate fi implicată precizia crescută a metodologiei de
diagnosticare, există totuşi şi o reală componentă etiologică. Mortalitatea prin cancer gastric a
început să scadă semnificativ din anii ’90, prezumtiv datorită metodelor mai bune de
conservare a alimentelor. Frecvenţa cancerelor joncţiunii gastro-esofagiene a continuat, totuşi,
să crească constant în ultimii ani, probabil datorită obezităţii şi creşterii incidenţei RGE.

8
 O NCOLOGIE
Actual, din ce în ce mai multe persoane diagnosticate cu cancer sunt vindecate.
Luând în calcul o speranţă de viaţă normală, rata de supravieţuire relativă este
de circa 64% pentru toate cancerele luate împreună.
De exemplu, în 1940, unul din patru pacienţi (25%) supravieţuia la 5 ani după
tratament; în 1990, acest procent a crescut la 40%. Acest câştig de supravieţuire
(de la 1 din 3, la 4 din 10 persoane) înseamnă că aproape 100.000 de pacienţi
dintre cei astăzi în viaţă ar fi murit de cancer în mai puţin de 5 ani dacă ar fi trăit
în anii ’40.
Acest progres este datorat apariţiei unor tehnici de diagnostic mai bune, dar şi a
unor mijloace noi de tratament, dintre care multe au fost posibile doar odată cu
acumularea cunoştinţelor despre biologia celulei maligne.

III. Elemente de epidemiologie analitică

Observaţia că incidenţa cancerelor este diferită în lume, că suferă modificări în
timp şi că emigranţii din ţările cu risc redus de cancer ating riscul de cancer al
ţării de imigrare au contribuit la ideea conform căreia cancerele apar ca o
consecinţă la acţiunea combinată a diferiţi factori de mediu – fizici, chimici,
biologici, ocupaţionali, comportamentali, socio-culturali etc.
Morbiditatea importantă se asociată cu mortalitate crescută, cancerul prezentând
un impact economic enorm. Se apreciază că circa 40% din cancere ar putea fi
prevenite prin modificarea factorilor de risc.
Epidemiologia analitică contribuie la descoperirea şi cunoaşterea factorilor
implicaţi în etiologia cancerului, la depistarea şi cuantificarea factorilor de risc,
la ameliorarea înţelegerii mecanismelor carcinogenezei, precum şi la evaluarea
măsurilor preventive şi a modalităţilor de tratament.
Culegerea datelor epidemiologice se poate face prin:
1. Anchete epidemiologice retrospective – au fost capabile să demonstreze,
de exemplu, creşterea reală a frecvenţei cancerului bronho-pulmonar şi a
celui mamar, respectiv scăderea incidenţei cancerului gastric. Rezultatele
studiilor retrospective trebuie privite însă cu reţinere, deoarece elementele
urmărite sunt înregistrate neuniform şi nestandardizat, şi pot determina
erori semnificative de interpretare a rolului şi importanţei anumitor
factori pentru afecţiunea studiată.
2. Anchete epidemiologice prospective – au rolul de a identifica grupele cu
risc crescut de apariţie a cancerului, pe diferite localizări, în funcţie de
factori de risc diverşi; de fapt, depistarea în masă (screening) şi
diagnosticul precoce se rezumă la identificarea şi precizarea grupelor de
populaţie cu risc crescut.
Deşi primele studii epidemiologice au fost iniţiate înainte de secolul XX,
epidemiologia analitică a cunoscut o dezvoltare rapidă abia după al doilea
război mondial. În 1950, trei studii caz-control au demonstrat indubitabil
asociaţia dintre fumat şi incidenţa cancerelor bronho-pulmonare.

8
 Epidemiologia cancerelor
În prezent, factorii de risc potenţiali pentru diferite cancere sunt studiaţi de către instituţii
individuale, grupuri de experţi, grupuri de lucru interdisciplinare şi/sau multinaţionale
coordonate de International Agency for Research on Cancer (IARC), U.S. National Cancer
Institute (NCI) sau alte organizaţii similare.
Epidemiologia analitică se bazează pe studii de tip caz-control şi de cohortă.
De asemenea, studiile moleculare şi genetice includ elemente atât de tip caz-
control cât şi de cohortă pentru a dezvolta înţelegerea rolului variaţiilor genetice
şi mutaţiilor în dezvoltarea cancerelor.
Studiile de tip caz-control examinează în paralel date (chestionare, istoric medical, specimene
biologice) colectate atât de la persoane diagnosticate deja cu cancer („caz”), cât şi de la
persoane cu caracteristici demografice similare, dar fără boală („control”); pot fi atât retro-,
cât şi prospective.
Studiile de cohortă sunt în general prospective, şi necesită observarea unei populaţii fără
boală, definite prin caracteristici (sau expuneri), care survin înainte de apariţia neoplaziei de
cercetat, pentru perioada de timp necesară (teoretic) apariţiei bolii în acea cohortă.
Riscul relativ este raportul dintre frecvenţele bolii în populaţia neexpusă şi în
cea expusă la factorul studiat; este supraunitar când riscul creşte cu expunerea.
Riscul atribuabil este diferenţa dintre frecvenţele bolii în populaţia expusă şi în
cea neexpusă.
Rezultatele studiilor pot fi falsificate prin erori metodologice, de „preferinţă”
(bias) sau datorită caracteristicilor neuniforme ale lotului studiat.
Criteriile pozitive privind asocierea epidemiologică a unui anumit cancer cu o
cauză posibilă sunt următoarele:
 Există studii asupra unor factori potenţial protectori faţă de efectul agentului
cancerigen (având în vedere faptul că evidenţe privind experimente cu agenţi
cancerigeni pe om nu pot exista).
 Puterea asocierii (cuantificarea riscului relativ) este suficient de mare.
 Există o asociere temporală (expunerea a precedat boala).
 Gradientul de risc este pozitiv (există o relaţie directă între creşterea riscului
şi creşterea nivelului expunerii).
 Pe baza pe cunoştinţelor clinice şi experimentale actuale, există atât un sens
biologic, cât şi unul epidemiologic al asocierii respective.
 Specificitatea asocierii este satisfăcătoare (cancerul studiat se datorează clar
cauzei/cauzelor respective).

IV. Tendinţe actuale de evoluţie a cancerelor în lume

Evoluţia cancerelor în Europa
Există diferenţe importante în incidenţa şi mortalitatea generală şi specifică de
organ prin cancere în Europa, unde survin circa 1/3 din cazurile noi de cancer
din lume şi circa 1/4 dintre decese. Circa 60% din cancere sunt în ţările cu nivel
mediu şi scăzut economic, mai ales deoarece în aceste regiuni declararea
cazurilor nu este suficient de strictă. În 2006, în Europa s-au estimat 3.191.600
cazuri noi de cancer (excluzând cancerele cutanate non-melanice) şi 1.703.000
decese prin cancer.

8
 O NCOLOGIE
Cele mai frecvente forme sunt: cancerul de sân (430.000 cazuri, 13,5% din toate
cancerele), colo-rectal (412.900, 12,9%), bronho-pulmonar (386.800, 12,1%) şi
prostatic. Cancerul bronho-pulmonar a fost cea mai importantă cauză de deces
prin cancer (334.800 decese, 19,7% din total), urmat de cel colo-rectal (207.400
decese), mamar (131.900) şi gastric (118.200). În Europa anului 2015 sunt
estimate 1.405.000 decese prin cancer.
Ratele de mortalitate sunt mai crescute pentru un număr de ţări din centrul şi
estul Europei în ciuda ratelor de incidenţă scăzute, fapt ce reflectă distribuţia
predominantă în aceste regiuni a unor cancere mai agresive, precum şi
diagnosticul în general mai tardiv. Deşi majoritatea datelor despre tendinţele de
mortalitate publicate în ultimii 30 de ani indică că o tendinţă de scădere a
mortalităţii în majoritatea ţărilor Uniunii Europene (UE), începând din anii ’80,
situaţia este mai puţin favorabilă în majoritate ţărilor est-europene.
Tendinţe epidemiologice europene în ultimii ani:
 Cancerul de prostată a înlocuit cancerul bronho-pulmonar de pe primul loc la
bărbaţi, urmat de cancerul colo-rectal pe locul al treilea.
 La femei, cancerul mamar reprezintă cel mai frecvent cancer, urmat de cel
colo-rectal şi uterin.

Figura 5. Numărul total de cazuri de cancer (la toate vârstele), în Europa Occidentală
(GLOBOCAN 2009) [11]

8
 Epidemiologia cancerelor

Figura 6. Numărul total de cazuri de cancer (la toate vârstele), în Europa Centrală şi de
Est (GLOBOCAN 2009) [11]
Epidemiologia cancerului în România
Incidenţa şi prevalenţa cancerului în România se află în general sub media
europeană, cu excepţia cancerului de col uterin, pentru care România se află pe
primele locuri (30 de cazuri noi la 100.000 de femei), situaţie explicată prin
deficienţele programului naţional de screening.
Numărul de pacienţi cu cancer înregistraţi în România la sfârşitul anului
2005 a fost de 354.572 (prevalenţă 1,6% ooo), dintre care 4.467 erau copii
cu vârste mai mici de 14 ani. În fiecare an sunt depistate aproximativ
60.0 de cazuri noi de cancer, din care 165 apar la vârste sub 14 ani. În
ultimele decenii, România a înregistrat modificări profunde şi în structura
mortalităţii prin cancer (38.000 decese anual, adică 13-14% din total),
care a crescut rapid, ocupând locul doi după bolile cardiovasculare
(200,96%ooo, şi respectiv 762,07%ooo).
Principalele localizări ale bolii neoplazice la toate grupele de vârstă, la sexul
masculin (49,8% din totalul cazurilor noi diagnosticate), sunt plămânul, colonul
şi rectul, stomacul şi prostata; la sexul feminin (51,2% din toate cazurile noi
diagnosticate), principalele localizări sunt sânul, colul uterin, colonul şi rectul,
şi plămânul. Primele cauze de mortalitate prin cancer la sexul masculin au fost:
cancerul bronho-pulmonar, gastric, colo-rectal, prostatic şi hepatic, iar la sexul
feminin cancerul mamar, colo-rectal, uterin, cervical şi gastric.

8
 O NCOLOGIE
În ultimii ani mortalitatea prin neoplazii în ţara noastră este într-o continuă
creştere, mai pregnantă în mediul urban, datorită:
 scăderii mortalităţii generale;
 creşterii duratei medii de viaţă a populaţiei;
 ameliorării calităţii diagnosticului, precizării cauzelor de deces şi acurateţei
raportărilor statistice;
 creşterii reale a incidenţei şi mortalităţii prin cancer datorită schimbării
continue a condiţiilor de viaţă şi muncă.

Mal
e

Figura 7. Numărul total de cazuri de cancer (la toate vârstele) în România (GLOBOCAN
2009) [11]

Lung
ORL
Intestine
Stomach
Prostate

Figura 8. Evoluţia cancerelor cu cea mai mare mortalitate la sexul masculin în România
(GLOBOCAN 2009) [11]

8
 Epidemiologia cancerelor

Breast
Uterus
Intestine
Cervix uteri
Lung
Stomach

Figura 9. Evoluţia cancerelor cu cea mai mare mortalitate la sexul feminin în România
(GLOBOCAN 2009) [11]

Rezumat
Bibliografie
 Epidemiologia a contribuit la cunoaşterea diferenţelor regionale ale
1. Scrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zakotnik B, eds. ESMO Handbook of Cancer prevention.
evoluţiei
Geneva: cancerelor
Informa şi 2008:
Healthcare, tendinţelor
1-28. acestora în lumea întreagă, ajutând la
identificarea
2. Nagy factorilor
V, ed. Principii de risc îngenerală.
de cancerologie relaţie Curs
cu mediul şi stilul Cluj-Napoca:
pentru studenţi. de viaţă, care pot
Editura
explica parţial diferenţele de incidenţă
Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 1-24. a cancerelor.
3. Miron
Epidemiologia a ad
L, ed. Oncologie us argumente
generală. Bacău: Edturaputernice
Egal, 2000: pentru
16-26. identificarea unor
factoriVT
4. DeVita etiologici, furnizând
Jr, Lawrence dovezi esenţiale
TS, Rosenberg SA, DePinhoprivind
RA, implicarea
Weinberg RA, factorilor de
eds. DeVita,
Hellman,
mediu. and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition.
 Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott
Studiile epidemiologice Williams
au furnizat & Wilkins,
informaţii 2008:245-282.cu privire la
remarcabile
5. Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology, 6th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/
dinamica evoluţiei cancerelor în diferite populaţii ale lumii, care au
Lippincott Williams & Wilkins, 2009:169-187.
6. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s
Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 343-360.
7. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancérologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext,
2005: 293-303.
8. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 17-
55.
9. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2009:
17-48.
10. Chang AE, ed. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006:287-300.
11. ***. GLOBOCAN, International Agency for Research on Cancer (IARC) Database. Accesată
30.03.2009, website http://www-dep.iarc.fr/

8
CAPITOLUL 7

ETIOPATOGENIA CANCERULUI. FACTORI DE RISC

Cauzalitatea majorităţii cancerelor umane rămâne nedefinită, totuşi studiile

epidemiologice, experimentale şi clinice au condus la identificarea unui număr
crescut de dovezi care sugerează contribuţia unor factori extraconstituţionali sau
de mediu, asociaţi în special cu „stilul de viaţă” individual, care participă la
etiologia neoplaziilor. Aceste elemente sunt numite factori de risc, definiţi în
literatura epidemiologică ca „evenimente sau caracteristici bine definite, care
au fost asociate cu creşterea subsecventă a ratelor de apariţie a unei boli”;
astfel, termenul este limitat la pacienţii care nu prezintă boala.
Opinia că unii agenţi din mediul înconjurător sunt cauza principală a cancerelor umane a fost
derivată din următoarele observaţii epidemiologice:
- Deşi incidenţa mondială a cancerului este constantă la nivelul fiecărei ţări, incidenţa unor
tipuri specifice de cancer poate varia de mai multe sute de ori. De asemenea, există diferenţe
considerabile între incidenţele unei anumite tumori în populaţia unei singure ţări.
- Incidenţa cancerelor într-o populaţie se poate schimba rapid. De exemplu, după dor una sau
două generaţii, populaţiile de emigranţi vor avea aceleaşi incidenţe ale anumitor cancere ca şi
populaţia nativă, deşi acestea erau net diferite în mediul iniţial.
În funcţie de natura lor, factorii de risc pentru cancer se pot împărţi în:
 exogeni, din mediul înconjurător (90% din cancerele umane)
 endogeni, proprii organismului: genetici, imunologici, endocrini, metabolici.
În funcţie de posibilitatea aplicării strategiilor de prevenţie, factorii de risc sunt:
 modificabili: comportamentali, de mediu
 nemodificabili: biologici (vârstă, sex), genetici
Tabel 7.1. Aprecierea procentuală a numărului total de decese atribuite cancerului, în
funcţie de agentul cauzal al acestuia (Harvard Center for Cancer Prevention)
Factor de risc Procent de decese
Fumatul 30%
Alimentaţia (dieta) şi obezitatea 30%
Modul de viaţă sedentar 5%
Factori ocupaţionali 5%
Istoricul familial de cancer 5%
Virusuri şi alţi agenţi biologici 5%
Factori perinatali şi ai creşterii 5%
Factori reproductivi 3%
Factori geofizici 3%
Statusul socio-economic 3%
Alcoolul 3%
Poluarea mediului 2%
Radiaţii ionizante şi ultraviolete 2%
Medicamente şi proceduri medicale (iatrogeni) 1%
Sare, alţi aditivi şi contaminanţi alimentari 1%

8
 Etiopatogenia cancerului. Factori de
În principiu, termenii „agent carcinogen” şi „factor de risc exogen” sunt utilizaţi
ca sinonime, „riscul” derivând din expunerea repetată/prelungită la carcinogen.
Majoritatea cancerelor umane (80-90%) sunt determinate de factori exogeni,
deşi amplitudinea contribuţiei fiecărui carcinogen uman rămâne de stabilit. Nici
un cancer nu are însă o cauză unică (cu posibila excepţie a celui bronho-
pulmonar, a cărui etiologie este în relaţie cu fumatul în 80% din cazuri).
Analiza extensivă a cauzelor cunoscute ale cancerelor, efectuată în urmă cu mai
mult de două decade în urmă (1981) de către R. Doll şi R. Peto, a relevat că
50% până la 70% dintre cancerele umane ar putea fi prevenite prin îndepărtarea
factorilor de risc.

I. Factorii exogeni
Factorii de risc exogeni pot fi grupaţi în cinci categorii:
 ai „stilului de viaţă” (6 factori confirmaţi, 45% din cancere):
 fumatul, consumul de alcool, dieta, obezitatea, sedentarismul, factori
reproductivi
 de mediu ambiental (4 factori confirmaţi, 4% din cancere):
 aflatoxina, erionitul, radiaţiile solare (RUV), radonul
 ocupaţionali (35 factori confirmaţi, 4% din cancere):
 4-aminofenil, benzen, benzidină, clorură de vinil, etilenoxid, gazul azot
iperita, gaze de coxificare, coloranţi, acid sulfuric, arsenic, cadmiu, crom,
nichel, beriliu; azbest, siliciu, talc, uleiuri minerale, praf de rumeguş, etc.
 biologici (9 factori confirmaţi, 4% din cancere): virusuri (HVB/HVC, EBV,
HPV-16/-18/-33, HTLV-1/-2 etc.), bacterii (Helicobacter pylori), paraziţi
(Opistorchis viverinii, Schistosoma haematobium)
 iatrogeni (18 factori confirmaţi, 2% din cancere):
 citostatice (melfalan, clorambucil, ciclofosfamidă etc.)
 imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina)
 preparate hormonale (estrogenii, contraceptivele orale, tamoxifen)
 alte medicamente (metoxipsoralen, analgezice mixte)
 radioterapia şi alte surse de radiaţii ionizante.
A. Factori de risc ai „stilului de viaţă”
Fumatul
Fumatul ucide anual peste 4 milioane de persoane (prin cancer, afecţiuni cardio-
vasculare etc.), fiind de aşteptat ca acest număr să se dubleze spre anul 2020.
Dintre decesele de cauză neoplazică, peste 30% sunt prin tumori determinate de
fumat (25-35% din mortalitatea masculină şi 5-10% din cea feminină).
Prevalenţa fumatului variază semnificativ cu sexul, vârsta, etnicitatea, statusul
socio-economic şi nivelul de educaţie.
În Europa, aproximativ 30% din populaţia adultă (38% dintre bărbaţi, şi 23% dintre femei)
fumează regulat. Frecvenţa fumatului la persoanele de vârstă tânără este de circa 27-30%, iar
indivizii cu vârste peste 65 de ani prezintă cea mai redusă prevalenţă dintre adulţi.

88
 O NCOLOGIE
Cancerele asociate puternic cu consumul de tutun sunt: bronho-pulmonar, oro-
faringian, laringian, esofagian, de vezică urinară (relaţie directă), precum şi cele
pancreatice, renale şi gastrice.
Cancerele probabil asociate cu fumatul sunt: leucemia mieloidă acută, cancerul
de col uterin, colo-rectal şi hepatic.
INSERT 7.1. IMPLICAREA FUMATULUI ÎN DEZVOLTAREA CANCERULUI
Relaţia cauzală fumat-carcinogeneză a fost stabilită abia în 1964, fumul de ţigară
fiind implicat prin următoarele argumente în dezvoltarea cancerului laringian şi a
celui bronho-pulmonar:
- Creşterea spectaculoasă a incidenţei şi deceselor prin cancer bronho-pulmonar la
sexul feminin (începând din anii ’70), în relaţie directă cu adoptarea obiceiului
fumatului de către femei.
- Existenţa unei relaţii doză-răspuns între fumatul de ţigarete şi riscul de a dezvolta
cancer bronho-pulmonar la ambele sexe (de 11-22 ori mai mare faţă de nefumători,
mai crescut la mari fumători şi cu valoare intermediară la fumătorii moderaţi).
- Existenţa unei relaţii directe, puternice, între fumatul de ţigarete şi mortalitatea prin
cancer pulmonar, crescută suplimentar prin urbanizare şi prezenţa unor factori
profesionali (munca în minele de uraniu, expunerea la azbest etc.).
- Descreşterea semnificativă a riscului şi a mortalităţii prin cancer bronho-pulmonar
prin abandonarea fumatului.
- Frecvenţa mult mai mare la fumători a modificărilor mucoasei bronşice (displazie)
care preced (teoretic) dezvoltarea carcinomului bronho-pulmonar, şi existenţa unei
relaţii doză-răspuns pentru aceste modificări (studii necroptice).
- Apariţia cancerului bronho-pulmonar la animale de experienţă (câini, hamsteri)
prin inhalarea cronică a fumului de ţigară, sau instilarea intratraheală a diferitelor
fracţiuni ale acestuia.
- Transformarea malignă a celulelor normale în urma expunerii acestora la diverşi
constituenţi din tutun şi fumul de ţigară, ca şi la extrasele condensate din acestea,
(studii pe celule în cultură).
- Izolarea din condensarea fumului de ţigară a unor carcinogeni chimici compleţi şi a
unor co-carcinogeni (promotori tumorali) cu activitate certă în apariţia cancerului:
hidrocarburi aromatice policiclice, nitrozamine, amine aromatice, hidrazina, nichel,
cadmiu, poloniu).

Fumatul pasiv implică de asemenea o creştere relativă a riscului de cancer.

Dieta (alimentaţia)
Se apreciază că dieta, inactivitatea fizică şi obezitatea sunt responsabile de 30%
dintre cancere (până la 40% dintre toate cancerele în ţările vestice).
Deficienţele alimentare sunt implicate în etiologia cancerelor mai ales în regiunile în curs de
dezvoltare, unde există un dezechilibru între activitatea fizică şi aportul energetic, în timp ce
consumul crescut de zahăr si grăsimi este principalul factor incriminat în ţările dezvoltate.
Există numeroase date în favoarea ideii că dieta este implicată în etiologia unor
cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sân, ovar, corp uterin, prostată.
Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a
explica variaţiile incidenţei unui anumit neoplasm în diferite ţări.
Ex. Consumul crescut de peşte afumat şi carne conservată prin fum (Japonia) a fost incriminat
în producerea cancerului de stomac şi esofag.

89
 Etiopatogenia cancerului. Factori de
Alimentaţia poate interveni în procesul de carcinogeneză, în circumstanţe cum
sunt cele ce urmează:
 asigurarea unei surse de carcinogeni sau co-carcinogeni: substanţe chimice
conţinute de alimente sau care apar în procesul de prelucrare / conservare a
acestora.
Ex. Datele epidemiologice sugerează că un consum crescut de grăsimi, proteine, sare şi o dietă
săracă în fibre vegetale (SUA, Europa vestică) sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerul
de colon. Incidenţa cancerului mamar este de asemenea crescută în ţările unde există un
consum crescut de grăsimi saturate (SUA, Scandinavia).
De asemenea, incidenţa cancerului mamar la descendenţii emigranţilor japonezi în SUA
devine la fel de mare ca şi la populaţia americană autohtonă şi mult mai mare faţă de locuitorii
din Japonia, fapt ce sugerează un rol important al dietei.
Prepararea alimentelor poate determina apariţia de substanţe cu potenţial carcinogen. Astfel,
benzpirenul şi alte hidrocarburi policiclice aromatice pot rezulta după procesul de prelucrare
termică (piroliza) a alimentelor.
Legume precum ţelina, andivele, varza, spanacul, gulia, conţin mari cantităţi de nitraţi, mai
ales dacă sunt conservate pentru mai mult de două zile, dacă sunt preparate termic sau dacă
sunt combinate cu proteine, rezultând nitrozamine cu potenţial carcinogenic.
O serie de substanţe precum conservanţii sau cele utilizate pentru a le conferi culoare, gust,
aromă sau o anumită consistenţă alimentelor pot determina efecte potenţial mutagene, motiv
pentru care unele au fost chiar îndepărtate de pe piaţă. De exemplu, un conţinut crescut de
zaharină determină cancer vezical la şoareci, însă nu există dovezi epidemiologice clare
privind implicarea zaharinei în etiologia cancerelor umane.
 favorizarea formării de carcinogeni: transformarea nitraţilor şi nitriţilor
(concentraţie ridicată în unele alimente sau în apa potabilă) în nitrozamine.
Ex. Conţinutul de nitriţi sau nitraţi (nitraţii pot fi reduşi în nitriţi în tractusul gastro-intestinal
prin intervenţia Helicobacter pylori) al alimentelor, şi în special al cărnii, reprezintă un alt
subiect controversat. Faptul că nitriţii se pot combina cu aminele secundare, pentru a forma
nitrozamine în tractul gastrointestinal, reprezintă un argument esenţial pentru diminuarea
consumului de nitriţi ca aditivi alimentari.
 modificarea efectelor carcinogenilor (posibil rol protector): conţinut bogat în
 fibre vegetale
 vitamine (C, E, A, coenzima Q10)
 substanţe antioxidante (melatonină, seleniu, zinc)
Ex. Un consum crescut de legume şi fructe cu conţinut ridicat de fibre a fost asociat constant
cu un risc scăzut pentru cancerul de colon. Asemenea argumente sunt disponibile şi pentru
cancerele de stomac şi alte cancere epiteliale (plămân, faringe, laringe, esofag, sân).
Un număr de studii au sugerat efectul protectiv al acidului folic în reducerea riscului de cancer
de colon, explicabil prin două teorii:
(1) sinteza de donori de grupări metil, mediată de folat, utilizaţi pentru metilarea ADN
şi reglarea expresiei genice;
(2) conversia uracil la tiamină, facilitată de folat, mecanism implicat în repararea ADN.
Administrarea de seleniu şi vitamină E este capabilă să reducă riscul de apariţie a cancerului
de prostată.
Modificarea alimentaţiei implicând modulatori estrogenici (ex. fitoestrogenii) poate oferi
strategii eficace de prevenţie a cancerelor mediate de mecanisme endocrine (cum ar fi
cancerul mamar sau cel de prostată).

9
 O NCOLOGIE
INSERT 7.2. ASOCIEREA ALIMENT SPECIFIC – SEDIU
NEOPLAZIC
Substanţele din alimente au fost asociate cu cancere în următoarele sedii:
- consum crescut de grăsimi: colon, prostată, endometru, sân.
- amine policiclice (carne prăjită): stomac, colo-rectal, pancreas, sân.
- conţinut caloric crescut: sân, endometru, colon, prostată, colecist.
- proteine animale (în special carnea roşie): sân, endometru, colon.
- alcool (în particular la fumători): cavitate orală, faringe, laringe, esofag, ficat.
- sare, alimente afumate: esofag, stomac.

Sedentarismul şi obezitatea
Activitatea fizică optimă (minimum 30 minute pe zi) este relevantă în prevenţia
primară şi secundară a cancerelor colorectale şi de sân.
Revizuind datele tuturor studiilor epidemiologice din ultimele trei decade, The
International Agency for Research on Cancer (IARC) a ajuns la concluzia că
obezitatea are o legătură cauzală cu forme variate de cancer. Actual se consideră
că obezitatea determină decesul a 1 din 7 bărbaţi şi 1 din 5 femei în SUA, iar în
Uniunea Europeană este asociată cu 4% din cancerele la bărbat şi 7% din cele la
femei. Asociaţia dintre obezitate şi variate cancere este complexă, mecanismele
fiziopatologice – perturbări endocrine (ex. rezistenţa la insulină), modificări
metabolice (ex. sindrom X metabolic) etc. – rămânând însă puţin înţelese.
Câştigul ponderal creşte riscul relativ de a dezvolta cancer mamar la femeile în
postmenopauză cu 1,08 pentru fiecare 5 kg, în timp ce creşterea indicelui de
masă corporală (IMC) cu o unitate creşte acest risc cu 3%. În SUA, obezitatea
contribuie la dezvoltarea a 20% din cancerele mamare la postmenopauză şi la
50% din decesele de această cauză.
Alte cancere în relaţie cu obezitatea sunt:
 cancerul de endometru – risc x 5 la femeile cu un câştig ponderal ≥20 kg
după vârsta de 18 ani, sau la cele obeze.
 cancerul de colon – incidenţă crescută atât la bărbaţii cât şi la femeile obeze;
interacţiunea cu sedentarismul şi obezitatea este mediată de hiperinsulinemie
şi rezistenţa la insulină, via factor de creştere insulin-like (IGF), creşterea
nivelului plasmatic al glucozei şi diabetul zaharat de tip II fiind de asemenea
recunoscuţi ca factori de risc.
 carcinomul renal – mecanism încă neexplicat, mai ales la femei.
 adenocarcinom esofagian – prin creşterea prevalenţei bolii de reflux gastro-
esofagian (BRGE) şi a esofagului Barett (leziune metaplazică precursoare);
unele studii indică şi o contribuţie a obezităţii independentă de BRGE.
 cancerul pancreatic (risc x 2), carcinomul hepatocelular, cancerul gastric
cardial (datorat şi metaplaziei Barett), cancerul ovarian şi de col uterin (date
limitate), limfoamele – risc mai redus; sunt necesare însă studii suplimentare
pentru a defini complet relaţia acestor neoplazii cu obezitatea.

91
 Etiopatogenia cancerului. Factori de
Alcoolul
Consumul de etanol este în relaţie cu vârsta: mai mare la adult şi în descreştere
la vârstnici; de asemenea, bărbaţii consumă băuturi alcoolice mai frecvent şi în
cantităţi mai mari. În Europa, limita recomandată a consumului de etanol este de
20g la bărbaţi şi 10g la femei (1 drink = 10g).
Enzimele implicate în metabolizarea etanolului sunt alcooldehidrogenaza (ADH – oxidează
etanolul la acetaldehidă) şi aldehiddehidrogenaza (ALDH – metabolizează acetaldehida la
acetat). Homozigoţii ALDH2 sunt, de obicei, abstinenţi, deoarece absenţa enzimei determină
eritem facial important, disconfort fizic şi reacţii toxice severe la consumul de alcool.
Heterozigoţii nu au aceste efecte adverse, dar au risc crescut pentru neoplazii alcool-induse.
Conform OMS, consumul de alcool este unul dintre primii 10 factori de risc
pentru cancer, în relaţie cauzală cu tumorile sferei ORL, esofagului, ficatului;
unele studii semnalează asocierea pozitivă între alcool şi riscul de cancer de sân.
La un consum zilnic de 50g de alcool pur, există un risc relativ de 1,5 de cancer mamar, faţă
de femeile neconsumatoare, şi de 1,4 pentru cancerele de colon şi rect. Nu pare să existe nici
o relaţie cu cancerele de stomac, pancreas sau plămân.
Alcoolul – chiar pur – nu este carcinogen per se, şi pare să-şi exercite efectele
carcinogene secundar leziunilor tisulare cronice pe care le induce (ca în ciroza
hepatică) sau prin facilitarea absorbţiei şi asimilării carcinogenilor în ţesuturile
expuse (acţiune de „solvent”, sinergică cu fumatul, în cancerele sferei ORL sau
esofagiene). Alte mecanisme posibile sunt cele directe, ce implică conţinutul de
N-nitrozamine sau acetaldehida, metabolitul major al etanolului.
B. Factori de risc ambientali (de mediu)
Poluarea atmosferică, a apelor şi solului
Ipoteza conform căreia aerul atmosferic, apa potabilă sau solul conţin potenţiali
carcinogeni se bazează şi pe unele date epidemiologice, inclusiv relaţia liniară
între doza de carcinogen şi numărul cazurilor de cancer. Totuşi, incidenţa totală
a cancerelor în zonele industrializate nu este mai mare, variaţiile între mediul
rural şi cel urban tinzând să dispară în condiţiile în care ceilalţi factori de mediu
sunt asemănători.
Deşi conţine carcinogeni umani de clasa I (benzpiren, benzen, dioxid de azot,
hidrocarburi aromatice policiclice, formaldehidă, 1-3-butadienă etc.), poluarea
atmosferică joacă un rol minim, intervenind în etiologia a mai puţin de 1%
dintre cancere (risc de cancer bronho-pulmonar de 5-7%).
Contaminarea apei de băut cu arsen şi alţi compuşi anorganici reprezintă un
factor de risc al cancerelor de piele, plămân, vezică urinară, având un mecanism
sinergic cu fumul de ţigară.
Conform OMS, concentraţia maximă de arsen admisă este de 10 µg/l, deşi în zone cum ar fi
estul Ungariei concentraţia este în jur de 500 µg/l.
Clorinarea apei a fost încriminată în creşterea incidenţei cancerului de vezică
urinară (produşi toxici rezultaţi din reacţiile clorului cu materii organice, a căror
concentraţie este dependentă de sezon, temperatură, zona geografică, conţinutul
de materii organice şi metodele de depozitare a apei).

9
 O NCOLOGIE
Radiaţiile ultraviolete
Radiaţiile ultraviolete (RUV) cu λ = 190-320 nm au fost încriminate pentru
prima dată de către dermatologul W.Dubrewith (1907) în producerea cancerelor
cutanate. Deoarece RUV prezintă energie joasă şi penetranţă redusă (0,5-1 cm),
sunt absorbite la nivelul pielii (prima ţintă pentru carcinogeneză) în funcţie de
lungimea de undă, durata şi intensitatea expunerii, şi factori genetici (grosimea
tegumentelor, pigmentarea cutanată).
Argumentele ce susţin asocierea între RUV şi cancerele cutanate sunt:
 apar predominant în regiunile expuse la lumina solară: cap, gât, braţe, mâini
şi buze la femei, torace la bărbaţi
 sunt relativ rare la rasa neagră (pigmentul cutanat protejează pielea de RUV)
 incidenţa cancerelor şi nivelul de expunere la raze solare sunt direct corelate
 pot fi induse prin expunerea repetată la RUV a animalelor de experienţă
 afecţiunile datorate incapacităţii de reparare a leziunilor ADN determinate de
RUV (ex. boala ereditară numită xeroderma pigmentosum) sunt asociate cu o
frecvenţă crescută a cancerelor cutanate.
Cel mai frecvent, RUV determină carcinoame bazocelulare (invazive local, dar
aproape niciodată metastatice) şi mai rar carcinoame spinocelulare (agresive, cu
metastazare mai frecventă) şi melanoame malign (rapid metastazante).
Relaţia între riscul de cancer cutanat şi expunerea la RUV este în general liniară, dar devine
mai complexă în cazul melanomului. Astfel, la copii, expunerea intermitentă, cu arsuri severe,
reprezintă cel mai important factor de risc exogen, în timp ce o expunere cronică poate avea
efect protectiv. În plus, în geneza şi prevenţia melanoamelor sunt implicaţi factori endogeni
cum ar fi tipul de piele, culoarea părului, numărul de nevi pigmentari normali sau atipici.
Studii recente au arătat că RUV-B pot reduce riscul de cancer de colon, mamar
şi prostată, efect explicabil prin rolul lor în sinteza la nivel cutanat a vitaminei
D3 (80-90% din necesar); aceasta are un important rol reglator în proliferarea şi
diferenţierea celulară, apoptoză, în invazia tumorală şi angiogeneză. Recent s-a
descoperit că o varietate de celule (normale, dar şi maligne) localizate în colon,
prostată, şi sân, sunt dependente de vitamina D, având capacitatea de a sintetiza
1,25(OH)2D3 din 25(OH) D3. La afro-americanii obezi, cu nivel circulant scăzut
de vitamina D au fost observate rate înalte ale mortalităţii prin cancer.
Radonul
Radonul este una dintre cauzele bine stabilite ale cancerelor bronho-pulmonare
(9% în Europa). Apare ca un compus de descompunere a uraniului-238 ( 238U)
prezent în sol, şi ca gaz radioactiv ubicuitar în atmosferă.
Creşterea incidenţei cancerelor pulmonare la minerii din exploatări de uraniu
(Germania, Cehia) a fost observată încă de acum 60 de ani, fiind ulterior
semnalată şi la cei din exploatări de zinc, fier şi fluor (mai ales la fumători);
riscul există însă chiar şi în zonele rezidenţiale, durata expunerii putând fi
considerabil mai lungă în condiţii de ventilaţie scăzută.
Se apreciază că o expunere de peste 100 Bq/m 2 determină o creştere cu 8-11% a riscului de
cancer pulmonar. Concentraţiile medii rezidenţiale în Europa sunt de 59 Bq/m 2, cu o variaţie
largă, în funcţie de concentraţia de 238U în sol, de la 7 Bq/m2 în Cipru la 140 Bq/m2 în Cehia.

93
 Etiopatogenia cancerului. Factori de
Aflatoxina
Aflatoxina (în particular forma B), micotoxină produsă de Aspergillus flavus şi
A. parasiticus – fungi care contaminează orezul stocat în condiţii improprii – a
demonstrat un potenţial carcinogenic la nivel hepatic (co-carcinogen cu HVB).
Azbestul
Azbestul este asociat cu dezvoltarea mezoteliomului pleural şi a cancerului
bronho-pulmonar; acţionează sinergic cu fumul de ţigară. Expunerea la azbest
poate apare în vecinătatea minelor sau din alte surse – instalaţii, reparaţii,
demolări (azbociment) sau descompunerea a diverşi produşi ce conţin azbest.
Expunerea rezidenţială este cu mult mai redusă şi de durată mai scurtă decât în
situaţia poluării profesionale.
Meta-analiza studiilor epidemiologice efectuate, majoritatea privind expuneri casnice foarte
crescute, a apreciat rate de risc de 8,1 pentru mezoteliom şi de 1,1 pentru cancerul pulmonar.
Câmpurile electromagnetice
Expunerea la câmpurile electromagnetice poate fi rezultatul vecinătăţii cu reţele
electrice de înaltă tensiune, aparatura electro-casnică, medicală şi industrială,
antenele de radio şi televiziune, telefoanele mobile.
Radiaţia electromagnetică pot fi de frecvenţă joasă (ELF/SLF/VLF/LF, 1Hz-300kHz), medie
(MF, 300kHz-3MHz), înaltă (HF, 3-50MHz), radiofrecvenţă (VHF/UHF, 50MHz-1GHz) şi
microunde (SHF/EHF, 1-300 GHz), după care urmează radiaţiile infraroşii (RIR), vizibile
(lumina), ultraviolete (RUV), X şi gamma (>1019 Hz).
Câmpurile electromagnetice sunt considerate un potenţial carcinogen uman
datorită asocierii cu leucemia acută infantilă; totuşi, numai 1% dintre copii din
Europa sunt expuşi la câmpuri electromagnetice, la un nivel mediu de 0,01-0,2
μTHz. Studii recente continuă să exploreze posibila asociere între telefonia
mobilă (semnale de radiofrecvenţă de 800-2000 MHz, cu potenţial ionizant şi
efect termic slab – maxim 0,1ºC) şi riscul de apariţie a tumorilor cerebrale, dar
nivelul de evidenţă actual nu susţine această ipoteză.
C. Factori de risc asociaţi locului de muncă (ocupaţionali)
Substanţele rezultate din procese chimice industriale sunt cunoscute/suspectate
ca având un rol etiologic în dezvoltarea anumitor cancere; factorul ocupaţional
ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer.
Cancerele în relaţie cu locul de muncă (ocupaţionale) pot fi prevenite prin
adoptarea de măsuri adecvate de prevenţie primară şi educaţie a celor implicaţi
(a se vedea capitolul „Profilaxia cancerului”).
O menţiune specială este necesară în ceea ce priveşte sângele, produsele de
sânge şi alte lichide biologice infectate – medicii şi personalul sanitar mediu au
un risc crescut de infecţie cu virusurile hepatitice B şi C; acestea pot determina
ciroză hepatică, insuficienţă hepatică şi cresc riscul de carcinom hepatocelular.
De asemenea, virusul imunodeficienţei umane (HIV) poate determina sindromul
imunodeficienţei umane dobândite (SIDA), asociat cu o creştere a riscului la o
varietate de tumori maligne. Din acest punct de vedere, aceste tumori pot fi
incluse în categoria cancerelor ocupaţionale la personalul din domeniul sanitar.

9
 O NCOLOGIE
Tabel 7.2. Factori de risc şi cancere ocupaţionale
Agent Ocupaţie Sediu tumoral
4-aminodifenil industria chimică vezică urinară
Arsenic mineri (aur) bronşii, ficat, vezică
Azbest construcţii, materiale ignifuge bronşii, pleură, peritoneu
Azot-iperită gaze toxice bronşii, laringe
Benzen fabrici de lipici măduvă osoasă (leucemii)
Bis-clorometil-eter răşini schimbătoare de ioni bronşii (small cell)
Clorură de vinil mase plastice (PVC) ficat (angiosarcom)
Crom placaj, carton, metalurgie bronşii
Dioxină hârtie, celuloză, incineratoare bronşii, LMNH
Formaldehidă fixator tisular, sterilizare nazofaringe
Hidrocarburi policiclice aromatice cărbune, gudron, vaselină piele, bronşii, vezică urinară
Naftilamină coloranţi, gaze de sondă vezică urinară
Pesticide, erbicide organo-clorurate silvi-/agricultură, grădinărit bronşii, ovar, prostată, colon,
faringe; leucemii, LMNH, MM
Praf de lemn cherestea, tâmplărie nazofaringe (adenocarcinom)
laringe, bronşii, BH
Radiaţii X radiologi piele
Radiaţiile ultraviolete (UV) marinari, fermieri piele
Radiu, mezothoriu reclame fluorescente os (osteosarcom), piele
Radon mineri (uraniu, fluoraţi) bronşii
LMNH, limfom malign non-Hodgkin; BH, boală Hodgkin; MM, mielom multiplu.

D. Factorii biologici
Cancerele datorate factorilor biologici (infecţioşi) reprezintă 28% din cazurile
înregistrate în ţările puţin dezvoltate, şi mai puţin de 8% în restul lumii.
Cancerul nu este o boală infecţioasă în adevăratul sens al cuvântului, însă unele
cancere sunt asociate cu infecţii (predominant virale, dar şi de alte etiologii).
Sunt cunoscute asocierile existente între infecţia cu virusul Epstein-Barr (EBV)
şi limfomul Burkitt sau cancerul de rinofaringe, între virusurile hepatitice B/C
şi cancerele de ficat, între HTLV-1 şi leucemie sau între virusurile Papilloma
(HPV) şi cancerul cervical. Mai multe neoplazii (sarcomul Kaposi, limfoamele
non-hodgkiniene cerebrale, boala Hodgkin) sunt asociate cu infecţia cu HIV,
survenind frecvent la bolnavii aflaţi în stadiul SIDA.
Dintre infecţiile bacteriene, trebuie amintită asocierea între Helicobacter pylori
şi riscul crescut de cancer gastric.
Infestările cu anumiţi paraziţi par să fie capabile să iniţieze o serie de
evenimente celulare care culminează cu dezvoltarea unei neoplazii. Cele mai
cunoscute asocieri sunt cele dintre cancerul de vezică urinară şi Schistosoma
haematobium, sau între cancerul de colecist/căi biliare (colangiocarcinom) şi
Clonorchis sinensis, Opistorchis felineus sau O. viverinii (frecvente în China).
Alte infestări schistosomiale (S. mansoni şi S. japonicum) au fost asociate cu un
risc crescut de cancer rectal, fără ca această relaţie să fie însă clar demonstrată.

95
 Etiopatogenia cancerului. Factori de
Virusurile oncogenice
Virusurile implicate în carcinogeneză se împart în două mari grupe:
 virusuri ADN (oncodnavirusuri): HVB, HPV, unele virusuri herpetice (al
căror prototip este EBV)
 virusuri ARN (retrovirusuri oncogene): HVC, virusurile leucemiei umane
cu celule T (HTLV-1 şi -2).
Dintre virusurile ADN, cel mai important este virusul hepatitei epidemice
(HBV), membru a familiei Hepadnaviridae, principal factor cancerigen pentru
ficat (75-90% dintre cazurile de hepatocarcinom).
Papilloma virusurile umane (HPV) prezintă un rol în producerea de tumori
benigne şi maligne localizate în regiunile ano-genitale. Două subtipuri ale HPV
(16 şi 18) au fost asociate puternic cu cancerul cervical (70% din cazuri), alte
tulpini (HPV-31, -33, -45, -52 etc.) fiind însă de asemenea implicate în apariţia
acestuia (până la 85-90% dintre cazuri au etiologie virală). Infecţia cu HPV-16 a
fost identificată şi în peste 25% dintre cancerele peniene şi vulvare.
Dovezile privind rolului etiopatogenic al HPV în etiologia cancerului de col uterin includ
identificarea unei porţiuni de ADN viral al HPV (integrat în genomul gazdei) în circa 90% din
aceste tumori, şi expresia în celulele maligne a două gene de transcripţie virală (E6 şi E7); mai
mult, s-a demonstrat că inocularea unui retrovirus recombinant purtător al acestor două gene
poate induce leziuni premaligne (displazie cervicală).
E. Cancere induse iatrogen
Radiaţiile ionizante
Radiaţiile ionizante intervin în producerea a circa 3% din cancerele umane.
Bombardamentele atomice de la Hiroshima şi Nagasaki (1945) au demonstrat că radiaţiile
ionizante sunt „carcinogeni universali” (induc cancere în majoritatea ţesuturilor). În urma
accidentului nuclear de la Cernobîl (1986) s-a observat o creştere (minoră) a incidenţei
leucemiei şi cancerului tiroidian.
Efectul cancerigen şi tipul de neoplasm apărut la indivizii expuşi radiaţiilor
ionizante depinde de tipul de radiaţie, doza absorbită (cumulativă), fracţionare şi
câmpul de iradiere; de asemenea, sunt corelate cu caracteristicile intrinseci ale
organismului iradiat (vârstă, sex, factori genetici etc.).
Experienţa actuală privind cancerele produse de radiaţii este ilustrată prin cazuri
datorate expunerii profesionale sau accidentale, dar mai ales prin cele survenite
după expuneri medicale, în contextul:
 radiologiei diagnostice/intervenţionale – explorările repetate pot induce (rar)
leucemii, cancere de piele sau alte tumori solide; unele substanţe de contrast
(Thorotrast® – emite particule α) asociază un risc crescut de cancer hepatic.
 radioterapiei (radiaţii X, γ, electroni etc.) pentru afecţiuni oncologice (mai
ales la vârste tinere: limfoame, sarcoame etc.) şi non-oncologice (spondilită
anchilopoietică, mastită algică postpartum, hipertrofie timică sau micoze ale
scalpului la copil) – induce, tardiv, neoplazii secundare în teritoriul iradiat:
leucemii şi limfoame, cancere de tract digestiv (stomac, rect), vezică urinară,
vagin, sân, plămân, glande salivare, cavitate bucală, nazofaringe, tiroidă,
creier, os, piele etc.

9
 O NCOLOGIE
Caracteristica cancerelor radioinduse este perioada de latenţă lungă (până la 25-
30 de ani) între expunerea la radiaţii şi apariţia tumorii, interval ce depinde însă
de momentul iradierii, de tipul de radiaţii şi de mărimea suprafeţei iradiate.
Tumorile solide şi leucemiile asociate cu iradierea prenatală devin evidente în primii 2-3 ani
după naştere, în timp ce perioada de latenţă postiradiere în cazul unei expuneri postnatale este
de 5-10 ani pentru leucemii şi peste 20 ani pentru tumorile solide. Datele actuale (creşterea
mai rapidă şi evidentă a incidenţei leucemiilor şi tumorilor solide după iradierea prenatală)
sugerează că riscul variază invers proporţional cu vârsta în momentul iradierii.
Terapii medicamentoase
Un număr de substanţe chimice medicamentoase au un rol bine stabilit, deşi
redus, în etiopatogenia cancerelor.
Cancerele secundare (metacrone) survin rar, şi după o lungă perioadă de latenţă,
în special în urma tratamentelor citostatice efectuate în perioada copilăriei. S-a
estimat că 3-12% din copiii chimiotrataţi vor dezvolta un nou cancer într-un
interval de 20 de ani de la momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori
mai mare faţă de persoanele fără un asemenea tratament.
Chiar dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile, pacienţii trebuie informaţi
întotdeauna asupra acestora înainte de a lua o decizie (consimţământ informat).
Medicaţiile potenţial carcinogene includ, în principal (Tabel 7.3):
 citostatice citotoxice
 agenţii alchilanţi (ciclofosfamida, nitrozuree, melfalan, busulfan etc.)
 derivaţii de platină (cisplatin) şi antraciclinele (doxorubicin, epirubicin)
au efecte mutagenice la animalele de experienţă, dar nedemonstrate la om
 preparate hormonale sau modulatori ai activităţii hormonale
 steroizii sexuali (estrogeni, progesteron, androgeni); tamoxifen
 substanţe imunosupresive
 ciclosporina, azatioprina (în transplantul de organe, afecţiuni autoimune)
Un efect carcinogen a fost demonstrat şi pentru terapia PUVA (metoxipsoralen
în asociaţie cu lumină ultravioletă – utilizată pentru eczeme, psoriazis, vitiligo şi
mycosis fungoides), care poate induce carcinoame scuamoase cutanate.
Mai mulţi autori indică faptul că abuzul de analgezice conţinând fenacetină
determină necroză papilară renală; s-a sugerat că aceasta este în legătură cu
dezvoltarea ulterioară a carcinomului renal într-un număr de cazuri.
Studiile epidemiologice au urmărit stabilirea unei relaţii între chemoprevenţia
prin vitamine şi antioxidanţi şi incidenţa neoplaziilor. În unele studii, incidenţa
neoplaziilor a fost chiar mai mare în grupul ce utiliza vitamine sau suplimente
nutritive (β-caroten, acid retinoic, isotretinoin etc.), astfel încât se recomandă ca
suplimentele vitaminice să utilizate cu prudenţă în chemoprevenţie.
Dintre clasele de medicamente suspectate, medicaţia citotoxică antineoplazică
(citostaticele) implică probabil cel mai crescut risc de cancer secundar. Circa
25% dintre pacienţii chimiotrataţi ce dezvoltă un al doilea cancer pot prezenta şi
un sindrom de susceptibilitate genetică (Li-Fraumeni, neurofibromatoza etc.).
Malignitatea asociată cel mai frecvent cu alte cancere secundare (osteosarcoame
şi sarcoame de părţi moi) pare să fie retinoblastomul.

97
 Etiopatogenia cancerului. Factori de
Tabel 7.3. Carcinogeni umani cunoscuţi
Clasă farmacologică Medicament Neoplazii induse
Chimioterapice Agenţii alchilanţi (ciclofosfamidă, Leucemie şi limfom, vezică
clorambucil, busulfan, melfalan, urinară, alte tumori solide
lomustin [CCNU], procarbazină,
mecloretamină [nitrogen muştar])
Cisplatin
Antracicline (doxorubicin, epirubicin)
Streptozotocin
Hormoni sau precursori Dietilstilbestrol Col uterin, vagin
Terapia de substituţie hormonală Sân, uter
Contraceptive orale Ficat, uter
Tamoxifen Uter
Progesteron
Steroizi androgenici (oximetolon) Ficat
Imunosupresoare Azatioprina Limfom, ficat, piele, sarcom
Ciclosporina A Limfom, piele, sarcom Kaposi
Analgezice Fenacetina Urotelii
Fenazopiridină HCl
Antiepileptice Fenitoin
Antibiotice Cloramfenicol, metronidazol
Diverse Cloroform, rezerpină, fier-dextran,
fenoxibenzamină, lindan etc.

II. Factorii endogeni

Factorii endogeni sunt reprezentaţi de terenul genetic, statusul imunologic şi
factorii endocrini.
Factorii genetici şi epigenetici
Cancerul este o boală cu mecanism genetic la nivel celular. Un anumit tip de
cancer provine dintr-o singură celulă, care suferă mutaţii ce conduc în final la
fenotipul malign, acesta conferind un avantaj de creştere şi supravieţuire faţă de
celulele normale. Progresia de la un ţesut normal spre un cancer invaziv are loc
în decurs de 5-20 de ani şi este influenţată de factori genetici, ereditari sau nu
(modificările genetice germinale/somatice), dar şi de mecanisme epigenetice.
Factorii genetici sunt reprezentaţi de:
1. Mutaţiile somatice – non-familiale (leziuni genetice datorate factorilor de
mediu care, rămase nereparate, permit modificarea funcţiilor celulare).
2. Mutaţiile germinale – moştenite (ereditare), manifestă tendinţă pregnantă
de agregare familială.
Sunt necesare mutaţii multiple (uneori moştenite, sau mai frecvent survenind
după expunerea la variaţi agenţi cancerigeni) ale unor tipuri specifice de gene
celulare (dar nu într-o anumită ordine) pentru a da naştere unui cancer; riscul de
a dezvolta o neoplazie creşte pe măsură ce persoana înaintează în vârstă.

9
 O NCOLOGIE
Terenul genetic (ereditatea) intervine în etiologia cancerelor umane în circa 5-
10% din cazuri, în aproximativ 50 de tipuri tumorale putând fi distinse forme
ereditare sau cu predispoziţie genetică. Astfel, pentru unele cancere există
dovezi concludente ale participării factorului familial, iar altele survin la
indivizi cu anumite defecte genetice ce îi fac susceptibili la agenţi carcinogeni.
Informaţiile genetice ajută la identificarea persoanelor cu risc crescut de cancere
ereditare şi oferă posibilitatea strategiilor de screening/prevenţie (sfat genetic).
Singurele cancere cu adevărat ereditare sunt cele caracteristice vârstei copilăriei, la care a fost
identificată localizarea cromozomială a genelor cu mutaţii, a căror transmitere conduce la
apariţia tumorii la descendenţi: neuroblastomul (tumoră cerebrală) şi nefroblastomul (tumoră
renală embrionară, tumora Wilms) – transmitere autosomal dominantă în 20-40% din cazuri;
retinoblastomul (tumoră oculară) – transmitere autosomal dominantă în circa 40% din cazuri.
Un alt exemplu de boală ereditară cu transmitere mendeliană dominantă (cu rată de penetranţă
de 80% la membrii familiei), considerată o afecţiune premalignă, este polipoza adenomatoasă
familială (PAF); cancerele colo-rectale pot surveni la aproape toţi pacienţii cu PAF netrataţi,
care prezintă o predispoziţie marcată şi pentru dezvoltarea de sarcoame de părţi moi şi os.
Cancerul de sân a fost mult timp considerat un cancer familial, mai ales la purtătorii de
mutaţii ale genelor BRCA1 şi 2. Studiile genetice au relevat asocierea cancerului mamar cu
alte neoplazii (ovar, endometru, colon, sarcoame de părţi moi, tumori cerebrale, leucemii).
Sindromul Li-Fraumeni constă în asocierea familială a unor cancere de sân, tumori cerebrale,
sarcoame de părţi moi, leucemii – legate de deleţia genei supresor p53 (17q21–q22), numită
„gardianul genomului” datorită rolului în semnalarea defectelor ADN şi inducerea apoptozei.
Un alt sindrom predispozant familial cunoscut este cel al neoplaziei endocrine multiple tip II
(MEN II), implicând moştenirea unei gene mutate numită RET care conduce la un risc crescut
de cancer tiroidian de tip medular.
Modificările epigenetice (ex. metilarea ADN, acetilarea histonelor, imprintarea
genelor) se referă la alterări ale funcţiei genelor (ce nu implică însă modificarea
secvenţei ADN), contribuind la creşterea necontrolată. Susceptibilitatea pentru
un cancer este modificată şi de variabilitatea (polimorfismul) genelor implicate
în metabolizarea xenobioticelor, repararea ADN şi supresia tumorală.
Ex. Genele glutation S-transferazei sunt implicate în metabolismul unor substanţe xenobiotice
precum pesticidele şi solvenţii.
Factorii imunologici
Răspunsul imun poate inhiba sau, dimpotrivă, promova dezvoltarea cancerului
(vezi capitolul 5, „Rolul sistemului imun în cancer”). Frecvenţa anumitor tumori
este mai mare în cursul diferitelor situaţii clinice asociate unui deficit imunitar
de tip celular, care poate fi:
 primar, cu origine genetică (sindrom ataxie-telangiectazie, sindrom Wiskott-
Aldrich etc.) – asociază în special hemopatii maligne; sindromul Down
(trisomia 21) reprezintă o situaţie particulară, deoarece asociază o incidenţă
redusă a tuturor neoplaziilor, cu excepţia leucemiei şi cancerului testicular.
 dobândit (sindromul imunodeficienţei imune dobândite [SIDA], tratamentele
imunosupresoare) – este mai frecvent, şi asociază incidenţa crescută a unor
neoplazii (LMNH, cancere cervicale, cancere cutanate); rolul acestor deficite
este atestat de frecvenţa ridicată a tumorilor şi/sau prezenţa localizărilor
multiple, de exemplu în cazurile cu SIDA sau la persoanele în vârstă.

99
 Etiopatogenia cancerului. Factori de
Factorii endocrini şi reproductivi
Hormonii pot juca un rol în stimularea şi creşterea tumorilor hormono-sensibile
(care exprimă receptori hormonali – sân, prostată, endometru).
Estrogenii
Sunt recunoscuţi ca factor etiopatogenic al cancerului mamar şi endometrial.
Rolul terapiei de substituţie hormonală (TSH), utilizată extensiv pentru tratarea
simptomelor postmenopauzale şi profilaxia osteoporozei, este controversat în
prezent. Astfel, riscul asociat utilizării estrogenilor pe termen scurt (mai puţin
de 9 ani) ar fi minim, crescând însă de 1,5-2 ori după tratamente continui timp
de 15-20 ani. Există o asociere evidentă între terapia estrogenică „netamponată”
cu progesteron şi creşterea riscului de cancer endometrial, însă unele date
sugerează că tratamentul ciclic – preparate estrogenice în doze reduse, urmate
de progestine – la femeile în postmenopauză, nu ar creşte acest risc.
Factorii de risc care au fost asociaţi cancerului de sân în studiile clinice includ
vârsta în momentul menarhăi, la prima sarcină şi la menopauză; aceste date
sugerează de asemenea rolul estrogenilor şi prolactinei în apariţia cancerului
mamar, dar şi a celor de endometru sau ovar (prin expunerea mai îndelungată a
organului-ţintă la acţiunea hormonilor). Producţia hormonală creşte treptat în
apropierea menarhăi şi va începe să descrească după prima sarcină, ceea ce
probează un efect protector al sarcinii.
Mai multe studii epidemiologice au indicat că utilizarea contraceptivelor orale
nu influenţează semnificativ riscul de cancer mamar. Totuşi, se menţionează o
uşoară creştere a acestui risc la unele subgrupe de femei: cele care au utilizat
contraceptive timp îndelungat înaintea vârstei de 25 de ani / primei sarcini, sau
continuă să le utilizeze la vârste de peste 45 ani, precum şi femeile cu menarhă
precoce şi cele cu istoric familial de cancer mamar.
Administrarea de dietilstilbestrol (DES) în cursul perioadei precoce a sarcinii
(cu intenţia de a preveni avortul spontan) se asociază cu un risc de aproximativ
1,5 ori mai mare pentru dezvoltarea de cancere mamare, sau adenocarcinoame
vaginale la descendente.
Medicaţia antiestrogenică (tamoxifen, raloxifen) a demonstrat capacitatea de a
scădea riscul de dezvoltare a cancerului mamar, însă reprezintă un risc crescut
pentru carcinoamele endometriale.
Testosteronii
Testosteronul şi dihidrotestosteronul sunt implicaţi în dezvoltarea cancerului de
prostată. De asemenea, incidenţa crescută a tumorilor germinale testiculare la
rasa neagră a fost asociată cu nivele mai crescute ale testosteronului la mame în
timpul sarcinii.
Criptorhidia (necoborârea testiculului în scrot în cursul dezvoltării intrauterine,
sau în primele 3 luni după naştere) este asociată cu un risc foarte crescut pentru
cancere testiculare. Corecţia chirurgicală a criptorhidiei (orhiopexie în primii 2
ani după naştere, sau orhiectomie ulterior) determină scăderea acestui risc într-o
mică măsură.

1
 O NCOLOGIE
Factorul metabolic
O explicaţie a creşterii incidenţei cancerului în paralel cu înaintarea în vârstă
este acumularea mutaţiilor şi scăderea capacităţi de reparare a ADN; o alta, mai
puţin probabilă, dar nu mai puţin importantă, este cea legată de leziuni celulare
endogene, produse de substanţele oxidante acumulate prin procesele catabolice.
Metabolismul normal al xenobioticelor generează carcinogeni: amine aromatice,
nitrozamine, quinone, aldehide şi mai ales radicali liberi de oxigen (RLO), a
căror concentraţie variază cu dieta, activitatea fizică, activitatea metabolică.
Dintre RLO (apă oxigenată [H2O2], superoxid [O –], hidroxil [OH–], ozonid [O −], peroxid
[O 2−], dioxigenil [O +] etc.), radicalii OH– sunt cel mai
2 frecvent implicaţi în lezarea3 ADN şi
2 2
mutageneză, însă au o semiviaţă scurtă. Anionul superoxid (O –), produs prin peroxidarea
2
lipidelor sau prin procesele de ardere respiratorie din neutrofile, poate de asemenea juca un rol
–
mutagen şi prezintă o semiviaţă mai lungă decât radicalii OH .
Unele condiţii fiziopatologice pot creşte riscul de dezvoltare a unui cancer. În
particular, inflamaţia cronică implică mai mulţi factori procarcinogeni, cum ar fi
creşterea sintezei de RLO de către celulele inflamatorii, sau a celei de proteaze,
citokine şi factori de creştere de către alte tipuri de celule. În acest context, se
discută riscul de cancer legat de procesele de reparare şi regenerare tisulară (ex.
procesul de remodelare din ciroza hepatică sau din rinichiul polichistic).
Celulele prezintă mecanisme multiple de a se proteja faţă de leziunile oxidative,
inclusiv enzimele superoxid-dismutaza, catalaza, glutation-peroxidaza, glutation
S-transferaza. Totuşi, s-a apreciat că genomul uman suferă aproximativ 10.000
de „leziuni oxidative” pe zi; unele dintre acestea pot persista, ca şi defectele
mecanismelor de reparare a ADN, şi se vor acumula în timp.
O dietă cu restricţii calorice şi/sau proteice poate încetini leziunile oxidative ale
ADN şi reduce rata formării neoplasmelor la rozătoare, rezultate similare fiind
obţinute prin suplimentarea dietei acestora cu antioxidanţi (vitamina E, vitamina
C) şi carotenoizi (ß-caroten), de unde şi ipoteza conform căreia un anumit tip de
dietă ar putea scădea şi riscul de cancere umane.

Rezumat
 În general, numărul de persoane care mor prin cancer pretutindeni în lume
va creşte continuu, datorită creşterii speranţei globale de viaţă şi adoptării
de către ţările mai puţin dezvoltate a “stilului de viaţă occidental”.
 Studiile epidemiologice au demonstrat că factorii de mediu concretizaţi în
aşa-numitul „stil de viaţă” sunt implicaţi în etiologia a 80% din totalitatea
cancerelor umane – de aici ipoteza că acestea ar putea fi prevenite.
 În cazul a numeroase cancere, factorii exogeni şi endogeni interacţionează
atât de strâns, încât contribuţia fiecăruia este dificil de individualizat. În
unele cazuri, implicarea anumitor carcinogeni determină mutaţii
caracteristice; în altele, absenţa acestor „markeri genetici” şi dovezilor
epidemiologice conduc către preponderenţa proceselor endogene.
 Fumatul rămâne cauza numărul unu a cancerelor umane (30% din toate
neoplaziile; rolul alimentaţiei în riscul de cancer este substanţial, iar
infecţiile sunt de asemenea componente importante ale acestui risc (10-

10
 Etiopatogenia cancerului. Factori de
Bibliografie
1. Schrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zakotnik B, eds. ESMO Handbook of Cancer prevention.
Geneva: Informa Healthcare 2008: 31-37.
2. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 2009:
3-16.
3. Schultz AW. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New
York, Springer 2007: 5-10.
4. Ruddon RW, ed. Cancer biology. 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 17-
55.
5. Pecorino L. Molecular biology of cancer: Mechanisms, targets and therapeutics. New York:
Oxford University Press, 2005: 1-20.
6. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology. 8th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins 2008: 239-244.
7. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 27-40.
8. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s
Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 125-138.
9. Nagy V, ed. Principii de cancerologie. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală
Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 24-36.
10. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext,
2005: 293-303.
11. Chang AE, ed. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 214-32.

1
CAPITOLUL 8

PROFILAXIA CANCERULUI

Conform datelor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), din totalul mondial

de 58 de milioane de decese în anul 2005, cancerul a determinat 7,6 milioane
(13%). Se estimează că acest număr va continua să crească până la 9 milioane în
2015 şi 11,4 milioane în 2030, cancerul devenind prima cauză de deces şi, prin
morbiditatea semnificativă asociată, o uriaşă problemă economică.
Prevenţia cancerului semnifică totalitatea metodelor de prevenire a apariţiei,
evoluţiei şi complicaţiilor bolii şi este un concept în continuă schimbare în
ultimii ani, datorită progreselor biologiei tumorale şi noilor date rezultate din
identificarea mecanismelor genetice şi epigenetice implicate în carcinogeneză.
Se apreciază că 40% dintre cancere ar putea fi prevenite prin intermediul mai
multor factori de risc (FR) modificabili (radiaţii UV, fumat, dietă, infecţii etc.).
Abordarea preventivă a unui cancer necesită luarea în considerare a cauzelor
acestuia, a particularităţilor sale epidemiologice, ca şi a modului în care tumora
progresează, pornind de la un stadiu precoce, neinvaziv, indolent, la formele
local invazive şi metastatice.
Nivelele de prevenţie identificate corespund diferitelor faze ale istoriei naturale
a bolii neoplazice (la fel ca şi în cazul altor afecţiuni):
1. Prevenţia primară (profilaxie, sau prevenţie „completă”) se adresează
persoanelor fără tumori sau leziuni premaligne, dar cu unul sau mai mulţi
FR modificabili pentru acestea; scopul principal al prevenţiei primare este
reducerea frecvenţei cancerelor prin identificarea şi îndepărtarea acestor
FR, sau eventual prevenirea (imunizare, chemoprevenţie) acţiunii lor.
2. Prevenţia secundară presupune identificarea (şi tratarea) unor leziuni
premaligne (depistare precoce, sau screening) sau unor cancere în stadii
iniţiale, fără expresie clinică sau cu simptomatologie minimă (diagnostic
precoce), a căror eradicare ar putea suprima evoluţia invazivă şi/sau
metastatică a bolii. Scopul screening-ului este, de asemenea, scăderea
morbidităţii şi/sau a mortalităţii prin cancer într-o populaţie.
Acţiunea de depistare se poate face prin prevenţie individuală (în cadrul căreia medicul de
familie joacă un rol foarte important), sau prin control colectiv („depistarea de masă”) ce
implică intervenţia guvernamentală – este mai eficace pentru că exclude, în parte, opţiunea
individuală şi implică o modificare a comportamentelor. Eficienţa acţiunilor de informare a
publicului se bazează pe puterea de convingere a instanţelor implicate în asistenţa şi politica
sanitară (fumat, alimentaţie).
3. Prevenţia terţiară se adresează pacienţilor cu cancere manifeste, fiind
definită uzual ca acţiune ce urmăreşte prevenirea recidivei loco-regionale
şi/sau a bolii metastatice, dar şi diminuarea frecvenţei şi/sau severităţii
sechelelor post-terapeutice sau complicaţiilor, şi reducerea nivelelor de
mortalitate a bolii. Practic, în oncologie, termenul este similar cu terapia
activă a neoplaziei (chirurgie, chimio-/radio- şi/sau hormonoterapie etc.)

10
 Profilaxia
Epidemiologia descriptivă permite conturarea unui „tablou” al cancerelor şi
formularea unor ipoteze etiologice (diferenţe de expunere la factorii de mediu,
variabilitate genetică etc.). Aceste ipoteze pot fi testate în studii epidemiologice
analitice (de tip caz-control şi cohortă), pentru a cuantifica asocierea eventuală
dintre un cancer şi factorul (factorii) săi de risc. Studiile epidemiologice au
devenit instrumente de evaluare a impactului a numeroase cancere pretutindeni
în lume, având ca finalitate propunerea de acţiuni de prevenţie şi depistare, sau
noi modalităţi de supraveghere a pacienţilor cu cancer. Rezultatele studiilor
actuale confirmă marea variabilitate în supravieţuirea pacienţilor cu cancer,
datorate mai ales diferenţelor în screening, timpul până la diagnostic şi calitatea
tratamentelor. Toate aceste date susţin necesitatea unor programe naţionale
comprehensive, ale căror obiective să se extindă de la prevenţia primară şi
screening la tratamentul activ sau suportiv al neoplaziilor, incluzând reabilitarea
fizică şi socio-economică a pacienţilor.

I. Clasificarea factorilor de risc

Principali FR care modulează dezvoltarea cancerelor pot fi clasificaţi ca:
 FR modificabili – comportamentali sau ambientali (de mediu)
 la nivel individual: tabagismul, alcoolismul, alimentaţia dezechilibrată,
expunerea solară, obezitatea, absenţa exerciţiului fizic, expunerea la
hormoni exogeni, elemente de risc din viaţa sexuală şi reproductivă
şi/sau unele infecţii virale/bacteriene sau infestaţii parazitare
 la nivel colectiv: expunerea la agenţi cancerigeni la locul de muncă sau
în mediul general (substanţe chimice, radiaţii ionizante sau ultraviolete,
câmpuri electromagnetice etc.)
 FR nemodificabili (în stadiul actual al cunoştinţelor medicale)
 genetici (predispoziţia genetică, mutaţiile dobândite; ereditatea)
 constituţionali (sexul, rasa, înaintarea în vârstă)
 biologici (statusul imunitar, metabolic sau cel hormonal endogen)
Tabel 8.1. Proporţiile deceselor prin cancer ce pot fi atribuite diferiţilor factori de risc
Factori sau clase de factori de risc Procentul deceselor prin cancer
(estimare)
Tutun 25 – 40%
Alcool 2 – 4%
Dietă (inclusiv obezitate) 10 – 70%
Comportament reproductiv şi sexual 1 – 13%
Ocupaţie 1 – 8%
Poluare 1 – 5%
Factori iatrogeni (medicamente) 0,5 – 3%
Factori geofizici 2 – 4%
Efectele acestor FR asupra carcinogenezei umane, foarte frecvent cumulative şi
sinergice, sunt în relaţie directă cu durata şi extensia cantitativă a expunerii.

10
 O NCOLOGIE
Susceptibilitatea individuală
Susceptibilitatea la FR poate fi definită ca:
 Riscul relativ de a dezvolta cancer la persoanele expuse la un anumit FR,
comparativ cu cele neexpuse.
 Factorul de hazard care induce acelaşi nivel de răspuns carcinogen la grupuri
populaţionale sau experimentale diferite, expuse la acelaşi FR.
 Perioada de timp în care se dezvoltă efectul (neoplazia) în diferite grupuri
expuse în mod egal la aceiaşi FR. În acest caz, un subgrup populaţional este
mai susceptibil decât altul, dacă debutul este semnificativ mai precoce în
primul subgrup faţă de al doilea.
Factorii care influenţează riscul individual de cancer includ:
 Variabilitatea individuală a expresiei enzimelor ce metabolizează substanţele
chimice implicate în carcinogeneză.
 Lezarea ADN şi a sistemelor genetice de reparare a acestor leziuni, care
afectează capacitatea de a induce apoptoza şi de a reduce rata mutaţiilor.
 Prezenţa unor modificări specifice, moştenite, ale genelor ce codifică diverse
proteine reglatorii implicate în creşterea, diferenţierea şi senescenţa celulară.
 Susceptibilitatea „dobândită” ca o consecinţă a unor evenimente patologice
cunoscute a creşte riscul de cancer – diverse infecţii (EBV, HPV, HVB etc.),
antecedente neoplazice, boli inflamatorii cronice (colita ulceroasă).

II. Metodologia profilaxiei

Studiile epidemiologice au demonstrat că aşa-numitul „stil de viaţă” al fiecărui
individ este implicat în până la 80% din totalitatea cancerelor. Scopul prevenţiei
primare este reducerea incidenţei cancerelor (teoretic, cu un procent similar)
prin controlul sau îndepărtarea FR respectivi, sau prin creşterea rezistenţei
individuale la aceştia (imunizare sau chemoprevenţie).
Prima etapă în prevenţia primară este identificarea expunerilor relevante şi
evaluarea impactului acestora asupra riscului de boală, atât la nivel individual
cât şi populaţional. Odată stabilită legătura sa cauzală cu neoplazia respectivă,
este importantă identificarea unor metode de a reduce/elimina această expunere.
Datele asupra FR derivă din:
- Studii epidemiologice observaţionale, pentru a identifica FR şi/sau relaţia între expunerea la
aceşti factori şi cancerele specifice, utilizând variate metode statistice.
- Studii experimentale (pe animale sau modele biologice in vitro), pentru a evalua potenţialul
carcinogenic al unui FR.
- Studii de genetică moleculară, pentru a identifica factorii genetici sau biologici care pot
modula dezvoltarea cancerului.
- Studii randomizate controlate, pentru a testa dacă îndepărtarea FR modificabili sugeraţi sau
cunoscuţi actual pot determina reducerea incidenţei şi mortalităţii cancerelor.
În plus, înaintea implementării, o strategie de prevenţie primară trebuie evaluată prin studii
intervenţionale, care să răspundă la două întrebări fundamentale: este atins obiectivul primar
al profilaxiei (reducerea expunerii), şi dacă da, conduce aceasta şi la o reducere a riscului de
cancer în populaţia vizată?

10
 Profilaxia
Prevenţia primară se poate concentra pe întreaga populaţie a zonei geografice
respective (strategii populaţionale) ca şi spre subpopulaţiile sau indivizii cu risc
crescut (strategii de grup sau individuale).
 Strategiile individuale sau de grup sunt orientate spre protecţia indivizilor
mai susceptibili la FR. În general, campaniile de prevenţie primară ţintesc
populaţiile de risc (ex. pacienţii cu transplant de organ sunt susceptibili la
cancere cutanate non-melanice, ceea ce implică necesitatea de a reduce
expunerea acestora la radiaţiile solare). Deşi pot aduce mari beneficii, aceste
strategii au deseori un impact minor asupra reducerii frecvenţei absolute a
bolii (în populaţia generală), datorită faptului că indivizii/subgrupurile cu
risc crescut reprezintă adesea doar o fracţiune redusă din întreaga populaţie.
 Strategiile populaţionale nu necesită identificarea indivizilor cu risc crescut,
având astfel avantaje mai mari la nivel global. Deoarece implică evaluarea
unor grupuri populaţionale mari, această strategie poate necesita însă fonduri
substanţiale (în mare majoritate din surse publice), aducând beneficii relativ
puţine în comparaţie cu costurile sociale şi economice.
Acţiunile de prevenţie urmăresc reducerea mortalităţii prin neoplazii, via
reducerea incidenţei acestora, şi în acest sens reprezintă o componentă esenţială
care trebuie integrată în orice plan regional/naţional de control al cancerului,
făcând necesară implicarea activă a mai multor factori de decizie.
Organizaţiile guvernamentale
Guvernele au obligaţia de a promova un stil de viaţă sănătos şi de a reduce
riscul de carcinogeneză prin dezvoltarea de programe naţionale de control al
cancerelor, susţinând prevenţia cancerului prin măsuri legislative care să:
 protejeze mediul înconjurător împotriva deversării de agenţi carcinogeni
 restricţioneze temporo-spaţial consumul de substanţe toxice şi expunerea la
carcinogeni în locurile publice şi la locul de muncă (ex. limitarea/interzicerea
fumatului), precum şi publicitatea pentru astfel de factori carcinogeni (ex.
interzicerea reclamelor la ţigări); de asemenea, să crească gradul de alertă a
consumatorului, prin diseminarea informaţiilor ştiinţifice
 regleze manipularea şi utilizarea substanţelor carcinogene şi drogurilor
 creeze măsuri financiare şi facilităţi fiscale pentru a promova un mod de
viaţă sănătos (ex. consumul de fructe şi vegetale) şi pentru a descuraja
comportamentele de risc (ex. consumul de alcool şi tutun)
 reglementeze dezvoltarea de programe de screening pentru cancere cum ar fi
cele cervicale, mamare, prostatice sau colo-rectale, cu condiţia existenţei
infrastructurii, dar şi a culturii preventive, precum şi a unor posibilităţi
adecvate de diagnostic şi de tratament subsecvent al pacientului.
Organizaţiile ştiinţifice şi corpul medical
Oamenii de ştiinţă şi medicii trebuie implicaţi în crearea unui fond de cunoştinţe
de bază asupra riscului carcinogenic şi evaluării măsurilor preventive, care
urmează a fi avizate şi utilizate de către organizaţiile guvernamentale, în cadrul
strategiilor de prevenţie.

10
 O NCOLOGIE
Profesioniştii din domeniul sanitar vor participa activ la identificarea şi
îndepărtarea factorilor de risc exogeni şi comportamentali; aceştia trebuie să
cunoască beneficiile şi riscurile prevenţiei primare şi secundare, întrucât joacă
un rol important în informarea pacienţilor şi promovarea strategiilor preventive
(ex. programe de screening, campanii anti-fumat).
Societatea civilă
Fiecare individ trebuie să acţioneze responsabil pentru prevenirea cancerelor.
INSERT 8.1. „CODUL ANTICANCER” AL ORGANIZAŢIEI EUROPE AGAINST CANCER
1. Nu fumaţi. Dacă sunteţi fumător(fumătoare), întrerupeţi fumatul cât mai repede.
Dacă nu puteţi opri fumatul, nu fumaţi în prezenţa nefumătorilor.
2. Evitaţi obezitatea.
3. Întreprindeţi activitate fizică în fiecare zi.
4. Creşteţi consumul zilnic de l egume, fructe proaspete; mâncaţi frecvent cereale;
limitaţi consumul de alimente conţinând grăsimi din sursă animală. Dacă consumaţi
alcool (bere, vin, băuturi tari) limitaţi consumul la două băuturi pe zi dacă sunt
sunteţi bărbat şi una pe zi dacă sunteţi femeie; mâncaţi de cel puţin cinci ori pe zi.
5. Evitaţi expunerea excesivă la radiaţiile solare (important în special la copii şi
adolescenţi. Indivizii care au tendinţa de a se arde la soare mai curând decât a se
bronza vor întreprinde măsuri active de protecţie pe tot parcursul vieţii.
6. Aplicaţi cu stricteţe măsurile de protecţie şi reglementările de evitare a expunerii
la substanţele carcinogene cunoscute. Urmaţi toate măsurile de igienă şi securitate
privind substanţele care ar putea cauza cancere.
7. Consultaţi un medic dacă remarcaţi prezenţa unui nodul, unei plăgi care nu se
vindecă (inclusiv la nivelul cavităţii orale), unui nev pigmentar care îşi schimbă
forma/dimensiunile/culoarea, oricărei hemoragii anormale.
8. Consultaţi un medic în prezenţa unor simptome precum: persistenţa unei tuse,
unei modificări a vocii (disfonie), unei tulburări de tranzit intestinal sau urinar, a unei
pierderi ponderale susţinute inexplicabile.
9. După vârsta de 50 ani trebuie să participaţi la screening-ul cancerului colo-rectal,
în cadrul unor programe cu asigurarea procedurilor de calitate.
10. Participaţi la programele de vaccinare împotriva hepatitei B.
În particular pentru femei:
11. După începerea vieţii sexuale, efectuaţi regulat (cel puţin anual) un control
ginecologic, cu efectuarea de frotiuri cito-vaginale Babeş-Papanicolau. Participaţi la
campaniile de depistare în masă a cancerului de col uterin; după vârsta de 25 ani
trebuie să participaţi obligatoriu la screening-ul cancerului cervical, conform
European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Screening.
12. După vârsta de 50 ani trebuie să participaţi la screening-ul cancerului mamar,
conform European Guidelines for Quality Assurance in Mamography Screening.

Ideal, bărbaţii nu trebuie să bea şi să fumeze, trebuie să aibă o dietă hipolipidică

dar bogată în fibre vegetale, să evite consumul neraţional de medicamente şi
examenele radiologice prea dese, precum şi expunerea excesivă la soare.
Femeile ar trebui să urmeze aceleaşi recomandări, dar şi sugestiile de a avea
măcar o sarcină la vârstă tânără (sub 30 ani) şi de a nu întreţine relaţii sexuale
cu parteneri multipli.

10
 Profilaxia
III. Cauzele de cancer evitabile prin profilaxie
Factorii majori de risc care pot fi evitaţi aparţin de patru mari categorii: fumatul,
infecţiile, substanţele chimice (inclusiv hormonii) şi alimentaţia.
Fumatul
Mortalitatea şi morbiditatea indusă de fumat (nu numai prin cancer) este uriaşă.
Se apreciază că peste 500 milioane de fumători trăiesc actual cu boli datorate
fumatului, printr-o varietate largă de leziuni moleculare şi la nivelul unui număr
mare de organe-ţintă.
Fumatul determină instabilitate genică şi facilitează carcinogeneza la diferite
nivele (iniţiere, promoţie, progresie), reprezentând de departe cel mai important
carcinogen la care este expus organismul uman.
Fumatul contribuie la etiologia unei multitudini de cancere. În afară de
cancerele bronho-pulmonare, de sferă ORL (75%) şi vezică urinară (50%),
fumatul este implicat şi în cancerele de esofag (50%), pancreas (25%), col
uterin (20%), rinichi (15%) şi măduvă osoasă (10%); afectează inclusiv evoluţia
ulterioară a cancerelor diagnosticate în stadii precoce, rezecabile.
Au fost dezvoltate intervenţii care să reducă amploarea fenomenului fumatului,
incluzând:
 creşterea accesului la terapiile de sistare a fumatului – forme diverse de
preparate ce conţin nicotină (gumă, patch, inhalatoare, spray nazal) şi terapii
comportamentale şi-au demonstrat eficacitatea, la costuri reduse.
 diseminarea informaţiilor privind riscurile fumatului pentru sănătate
 restricţiile privind fumatul în locurile publice şi la locul de muncă
 anunţuri şi avertismente, mesaje penetrante imprimate pe pachetele de ţigări
 legislaţie şi regulamente care limitează accesul tinerilor la produsele din
tutun şi expunerea acestora la fumul de ţigară.
 campanii anti-fumat (inclusiv conferinţe ştiinţifice, grupuri de suport, sfaturi
din partea personalului medical, promovarea mijloacelor farmacologice de
combatere a addicţiei la nicotină).
Infecţiile
Numărul dovezilor privind implicarea factorului infecţios în etiologia cancerelor
au crescut spectaculos în ultimii 15 ani.
Au fost întreprinse eforturi considerabile, utilizând componente variate ca ţinte
moleculare, pentru a dezvolta vaccinuri în scopul prevenirii infecţiilor cu agenţi
infecţioşi oncogeni specifici (HPV, HBV) sau al creşterii răspunsului imun faţă
de epitopi specifici.
În prezent, numeroase ţări – între care şi România – desfăşoară campanii de
vaccinare anti-HPV la fetele şi femeile tinere. Totuşi, dat fiind costul actual al
vaccinărilor, raportul cost/beneficiu al acestor strategii de prevenţie este încă
nefavorabil, în special pentru că eventualele beneficii ale vaccinării vor deveni
evidente doar după o lungă durată de timp, eficacitatea acesteia în prevenţia
cancerului de col uterin fiind deocamdată incertă.

10
 O NCOLOGIE
Alimentaţia
Se estimează că nutriţia, lipsa activităţii fizice şi obezitatea sunt responsabile
pentru 30% din cancere. În ţările cu statut economic precar, la carcinogeneză
contribuie deficienţele alimentare, în timp ce dezechilibrul dintre activitatea
fizică şi aportul energetic, expunerea la carcinogeni şi creşterea cantităţii de
zaharuri şi grăsimi din dietă sunt implicate etiologic în ţările dezvoltate.
Un număr de studii susţin ipoteza că dietele hipercalorice, cu conţinut crescut de grăsimi şi
conţinut scăzut de fructe şi legume cresc riscul de cancer de colon, dar şi de alte neoplazii. De
asemenea, un număr de ingrediente alimentare cu rol potenţial carcinogen pot acţiona în stadii
variate ale iniţierii şi promoţiei. Pe de altă parte, restricţia calorică şi efortul fizic au
demonstrat scăderea riscului de apariţie a cancerelor pielii, pancreasului şi colonului.
Aceste informaţii, precum şi alte date suplimentare, privind de exemplu rolul
constituenţilor naturali alimentari şi vitaminelor, au condus la ideea conform
căreia modificarea dietei ar putea fi o modalitate de a preveni cancerul.

Elemente de dietă şi „stil de viaţă”

INSERT care ar reduce
8.2. RECOMANDĂRI riscul PENTRU
NUTRIŢIONALE de cancer sunt:
PREVENŢIA
CANCERULUI
 conţinutul bogat în fibre vegetale din legume, fructe proaspete şi cereale
1. Activitate
integrale (cancer fizică constantă
de colon), sau în(18-27 ore/săptămână);
soia (mai poate fi (cancer
ales seminţele) definită şi mamar)
în termeni
de echivalente metabolice (Metabolic Equivalent of Task, MET), concept fiziologic
 conţinut crescut în calciu
care exprimă raportul(cancer de colon),
între consumul seleniu
energetic (cancer
în timpul de prostată),
unei activităţi fizice şi
vitaminelerata
A, metabolismului
C şi E (cancer oral, bronho-pulmonar, colo-rectal, mamar, de
bazal.
faringe, esofag, pancreas
2. Menţinerea şi vezică
indexului de urinară)
masă corporală (IMC) la valori între 18,5-25;
Suplimentareafluctuaţiile
cu o doză greutăţii
zilnicăcorporale
modestănudetrebuie să depăşească
vitamina 5 kg. poate scădea apariţia
A (25.000UI/zi)
cancerelor cutanate
3. Consumul a 400-800g/zi de vegetale crude sau uşor O
epidermoide pe leziuni de keratoză actinică. doză zilnică
preparate redusă
şi două fructe;de
calciu poate scădea
consumulprevalenţa polipilor
a 600-800g/zi coloniciintegrale,
de cereale maligni cu 20%; de asemenea,
rădăcinoase, seminţe. administrarea
zilnică de doze reduse (325 mg/zi) de aspirină reduce riscul de cancer de colon.
4. Evitarea cărnii roşii şi zahărului rafinat; înlocuirea sării cu alte condimente.
 legumele bogate în indol, numite şi crucifere (ex. varză, conopidă, broccoli),
5. Limitarea consumului de grăsimi la 15% din aportul energetic, şi preferarea
scad riscul de cancer de colon, dar ar putea creşte riscul de cancer gastric
 exerciţiul fizic regulat (cancer de colon); obezitatea este asociată cu un risc
crescut de cancer mamar la femeile cu vârste de peste 40 de ani.
Căile de semnal asociat insulin-like growth factor (IGF) ar juca un rol în numeroase aspecte
ale modificării unui „stil de viaţă” caracterizat de un index metabolic bazal crescut.
În ciuda acestor date, problema rolului specific pe care unele componente ale
dietei l-ar putea avea în prevenţia cancerelor rămâne subiect de dezbatere.

10
 Profilaxia
Recomandarea generală de a reduce cantitatea totală de calorii şi de grăsimi
ingerată este, în orice caz, favorabilă pentru profilaxia bolilor cardio-vasculare,
chiar dacă această strategie nu influenţează clar incidenţa cancerelor.
Medicamentele
Un număr de substanţe chimice din medicamente sunt cunoscute a juca un rol în
etiologia cancerelor, însă acest rol este foarte redus şi riscul este în general
depăşit de beneficiile tratamentului. Pacienţii trebuie totuşi informaţi despre
aceste riscuri, decizia lor (consimţământul informat) în privinţa tratamentului
(ex. citostatice citotoxice) fiind foarte importantă.
Aceste medicaţii includ:
 Majoritatea citostaticelor (mai ales din clasa agenţilor alchilanţi) – o a doua
malignitate hematologică (ex. leucemie), dar şi tumori solide.
 Hormonii – cancer mamar (anticoncepţionale orale, terapii de substituţie
hormonală) şi cancer endometrial (estrogeni, tamoxifen).
Reducerea utilizării terapiei de substituţie hormonală şi a contraceptivelor orale implică
scăderea ratei de incidenţă a cancerului mamar. Două studii au raportat o legătură între
scăderea recentă a incidenţei cancerului mamar şi reducerea utilizării terapiei de substituţie
hormonală la femeile aflate la menopauză. De asemenea, în 2007, rezultatele unui studiu
amplu au arătat scăderea ratelor incidenţei cancerului mamar cu 13% din 2001 până în 2003,
din această cauză.
In toate studiile, scăderea incidenţei s-a produs însă doar la femeile cu vârsta peste 50 de ani
şi a fost semnificativă în cazul tumorilor cu receptori pentru estrogeni pozitivi, adică acel tip
de tumoră a cărei creştere poate fi stimulată prin folosirea adiţională de hormoni estrogeni.
 Substanţele imunosupresive – limfoame, cancere cutanate (ciclosporina),
hepatocarcinoame şi tumori mezenchimale (azatioprina).
 Dietilstilbestrol (cancer vaginal), săruri de arsenic (cancere de piele, ficat,
tub digestiv, plămân, vezică urinară, rinichi, sistem limfo-hematopoietic),
metoxipsoralen în asociaţie cu lumina ultravioletă (carcinoamele scuamoase
cutanate), fenacetina (tumori uroteliale) etc.
Au fost dezvoltate mai multe strategii pentru a limita expunerea la carcinogenii
din medicamente:
 Precauţii în procesul de producţie pentru a limita expunerea muncitorilor la
componentele active.
 Reglementări de manipulare a substanţelor citotoxice de către personalul
medical şi sanitar mediu.
 Informarea şi educarea pacienţilor şi medicilor despre riscurile medicaţiilor
(potenţial) carcinogene.
 Respectarea cu stricteţe a indicaţiilor terapeutice şi prescrierea riguroasă a
medicamentelor; evaluarea, urmărirea şi tratarea efectelor secundare;
prescrierea de medicaţii alternative.
Riscul carcinogenic al medicamentelor depinde de doză, calea de administrare
şi durata de expunere; pacienţii pot răspunde diferenţiat la expuneri similare, în
funcţie de vârstă, sex, particularităţi genetice, status nutriţional, starea generală
de sănătate etc.

11
 O NCOLOGIE
Factorii de risc ocupaţionali
Expunerea la carcinogenii ocupaţionali este o cauză bine stabilită pentru unele
cancere, care ar putea fi prevenite dacă se aplică regulile de protecţia muncii.
Cei mai cunoscuţi dintre aceşti carcinogeni sunt anilina (colorant implicat în
geneza cancerelor de vezică urinară, piele, laringe, cavitate nazală, ficat, precum
în sarcoame de părţi moi, leucemii, limfoame) şi azbestul (utilizat în trecut ca
material de construcţie, determină mezotelioame maligne pleurale, peritoneale,
şi cancere bronho-pulmonare). Alţi carcinogeni ocupaţionali dovediţi sunt
dioxina, radonul, fumatul, formaldehida, siliciul, aditivii alimentari, coloranţii,
erbicidele şi pesticidele, sângele infectat, câmpurile electro-magnetice etc.
În anumite circumstanţe este dificil de probat că un anumit factor de la locul de
muncă are rol cauzal pentru dezvoltarea cancerului.
The International Agency for Research on Cancer (IARC) a evaluat expunerea
potenţială la agenţii exogeni, stabilind clasificarea lor în carcinogeni sau non-
carcinogeni umani (pe baza datelor chimice şi fizice), această încadrare în una
dintre cele 5 grupe de mai jos fiind actualizată periodic:
 Grupa 1: carcinogeni umani definiţi (101)
 Grupa 2A: carcinogeni umani probabili (69)
 Grupa 2B: carcinogeni umani posibili (245)
 Grupa 3: neclasificabili ca şi carcinogeni umani (516)
 Grupa 4: probabil non-carcinogeni umani (1).
Reglementarea expunerii la factorii ocupaţionali este o strategie eficace ce poate
fi implementată prin înlocuirea carcinogenilor în diverse materiale şi procese,
obligativitatea purtării echipamentelor de protecţie, şi/sau monitorizarea clinico-
biologică periodică a muncitorilor.

IV. Chemoprevenţia
Observaţia că anumite substanţe (unele dintre ele constituenţi naturali ai dietei)
ar scădea sau bloca carcinogeneza la animale au condus la ideea conform căreia
administrarea anumitor substanţe chimice ar putea fie preveni, fie încetini
progresia cancerului; acestea sunt testate in vitro şi pe animalele de experienţă,
iar studii clinice la om sunt în curs.
Teoretic, blocarea fazelor de iniţiere, promoţie sau progresie tumorală ar putea
fi obţinută cu agenţi ce scad activarea metabolică a xenobioticelor, ameliorează
detoxifierea acestora sau previn legarea carcinogenilor de ţintele lor celulare.
Aceşti agenţi pot include: suplimente de dietă, vitamine, hormoni/antihormoni,
şi alţi agenţi sintetici utilizaţi în scop terapeutic (aspirină, oltipraz etc).
Chemoprevenţia cancerului poate fi definită ca orice intervenţie farmacologică
cu nutrienţi specifici sau diferite categorii de substanţe chimice în scopul de a
inhiba/reversa carcinogeneza, a reduce incidenţa anumitor cancere sau preveni
dezvoltarea unei tumori invazive sau a metastazelor.
În unele situaţii, agenţii de chemoprevenţie sunt de asemenea utilizaţi în cancere
deja manifeste, în asociere cu chimioterapia sau chirurgia.

11
 Profilaxia
Chemoprevenţia cancerului se bazează pe două concepte fundamentale, derivate
din studiile experimentale şi epidemiologice:
1. Carcinogeneza este un proces biologic „cronic”, multistadial, caracterizat
prin acumularea şi evoluţia alterărilor genetice, epigenetice şi fenotipice
pe parcursul unei perioade lungi de timp (10 până la 20 de ani)..
2. Expunerea la carcinogeni este difuză, afectând suprafeţe mari de epiteliu;
leziuni similare, însă în etape diferite de dezvoltare, predispun întreaga
regiune anatomică la dezvoltarea unor cancere multiple independente
(conceptul „carcinogenezei în câmp”, descris iniţial în 1950 în cancerele
sferei ORL).
Aceste modificări pot fi detectate la nivel macroscopic (leucoplakie orală, polipi colonici),
microscopic (metaplazie, displazie) şi/sau genetic şi molecular (pierdere sau amplificare
genică, hiper- sau hipoexpresie de receptori membranari). Studii recente au depistat alterări
genetice profunde în ţesuturi normale histologic la indivizi cu risc crescut de cancerizare (ex.
marii fumători), aducând dovezi puternice în favoarea cancerizării în câmp.
Clasificarea agenţilor de chemoprevenţie
În prezent, sunt utilizate – mai mult sau mai puţin curent – şapte clase de agenţi
de chemoprevenţie (clasificare inexactă, deoarece unii aparţin mai multor clase,
având mecanism mixt de acţiune):
1. Antimutageni şi blocanţi de carcinogeni: acid elagic, izocianaţi organici,
compuşi organo-sulfuraţi, oltipraz, dihidroepiandrosteron (DHEA) etc.
O parte dintre aceşti compuşi sunt organici (conţinuţi, de exemplu, în plantele crucifere), alţii
sunt semisintetici sau sintetici. Mecanismul de acţiune implică proprietăţile lor antioxidante,
inhibarea activităţii CYP450-2E1, inhibarea formării de adducţi cu ADN etc.
2. Agenţi antiproliferativi: retinoizi, ß-caroten
Retinoizii sunt analogi sintetici sau naturali de vitamina A, substanţă liposolubilă care joacă
un rol cheie în reglarea diferenţierii şi proliferării epiteliilor şi ţesutului conjunctiv normal, dar
şi a ţesuturilor neoplazice. Activitatea retinoizilor este intens studiată datorită capacităţii lor
de a reversa/încetini in vitro creşterea celulelor preneoplazice şi neoplazice (cancerele de sferă
ORL, plămân, col uterin, prostată, vezică urinară, sân, piele, leucemia acută promielocitară).
3. Agenţii hormonali şi antihormonali:
- contraceptive orale
Scad riscul de cancere endometriale şi ovariene.
- modulatori selectivi de receptor estrogen (SERM), blocanţi estrogenici puri
(tamoxifen, raloxifen)
Scad riscul de apariţie a cancerului mamar controlateral.
- inhibitorii de aromatază (anastrazol, exemestan, letrozol)
Pot preveni cancerul mamar la femeile în postmenopauză.
- antiandrogeni (finasterid)
Inhibă enzima testosteron-5α-reductaza, scăzând astfel producţia de dihidrotestosteron (DHT)
şi prevenind hiperplazia stromei prostatei.
- analogii de hormoni tropi hipofizari (GnRH) (goserelin, buserelin)
Inhibă ovulaţia şi reduc producţia de hormoni steroizi; ar putea reduce riscul de cancer de sân,
ovar şi endometru.

11
 O NCOLOGIE
4. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): aspirina, piroxicam, celecoxib,
sulindac
Ciclooxigenaza-2 (COX2) este supraexprimată în polipii colonici, dar şi în leziunile
hiperplazice de sân, carcinomul ductal in situ şi cancerele mamare invazive. Inhibitorii de
COX2 sunt studiaţi, singuri sau în asociere cu alte substanţe, în chemoprevenţia cancerului de
colon la persoanele cu istoric de polipoză adenomatoasă familială (PAF).
5. Inhibitorii histon-deacetilazei (HDI): benzamide, valproat, vorinostat etc.
Histon-acetilarea reprezintă un moment important al organizării structurii spaţiale a ADN şi a
expresiei genice, determinat de către două clase de enzime: histon-acetiltransferaza (HAT) şi
histon-deacetilaza (HDAC). Alterarea procesului de acetilare a histonelor a fost implicată în
dezvoltarea mai multor neoplazii (gastrice, colo-rectale, hepatice, glioblastoame multiforme,
leucemii, sindroame mielodisplazice). S-a demonstrat că HDI determină re-exprimarea
genelor inactivate prin procesul de acetilare şi induc blocajul creşterii celulare, diferenţierii şi
apoptozei pe celulele de cancer de colon în cultură.
6. Statinele: atorvastatin, simvastatin
Sunt o clasă de substanţe utilizate mai ales în cardiologie, pentru a reduce nivelele lipidice via
inhibiţia 3-OH-3-metilglutaril-coenzimă A (HMG-CoA) reductazei. S-a demonstrat însă, pe
celule în cultură, că inhibiţia acestei enzime reduce şi proliferarea celulară şi induce apoptoza.
Utilizarea statinelor a fost asociată cu reducerea cu 47% a riscului de cancer colo-rectal.
7. Antioxidanţii: compuşi organo-sulfuraţi, unele vitamine (A - retinol, C, E)
şi minerale (seleniu, zinc, cupru, fier, magneziu), ß-caroten, acid elagic,
oltipraz, anumiţi agenţi antiinflamatori etc.
Un număr de agenţi discutaţi deja mai sus prezintă capacitatea de a „curăţa” radicalii oxidativi
(RLO) cu potenţial mutagen, acţionând ca antioxidanţi. Retinoizii (derivaţii naturali/sintetici
de vitamină A) şi ß-carotenul (un membru a clasei carotenoizilor) sunt cei mai bine studiaţi
agenţi în chemoprevenţia umană, dar şi alte substanţe au dovedit activitate împotriva RLO. De
exemplu, unii micronutrienţi minerali sunt cofactori esenţiali pentru enzimele antioxidante.
Vitamina C inhibă nitrozilarea aminelor secundare implicate etiologic în cancerele de stomac,
esofag şi nazofaringe. Dietele bogate în vitamina E ar putea contribui la scăderea riscului de
cancer de colon, mai ales la femeile cu vârste mai mici de 65 de ani. Până în prezent, studiile
intervenţionale prospective nu au confirmat însă aceste date.
Tabel 2. Clasificarea chimică şi farmacologică a principalilor agenţi de chemoprevenţie
Antimutageni şi agenţi blocanţi:
N-acetil-L-cisteină, S-alchil-L-cisteină, oltipraz, fenacetil izocianat, acid elagic, DHEA, fluasteron
Antiproliferative:
Retinoizi/carotenoizi:ß-caroten,acid13-cis-retinoic,vitaminaA,all-trans-N-(OH-fenil)-retinamid(4HPR)
Antihormoni: finasterid, tamoxifen
Antiinflamatoare: aspirina, carbenoxolon, curcumin, ibuprofen, piroxicam, sulindac
Inhibitori de proteinkinaze C: carbenoxolon, tamoxifen, acid 18-ß-glicerrhetinic, 4HPR
Alţii: calciu
Antioxidanţi:
Antiinflamatoare (a se vedea mai sus)
Antioxidanţi: N-acetil-L-cisteină, ß-caroten, curcumin, acid elagic, acid fumaric
Enzime metabolice de fază II (a se vedea antimutagenii şi agenţii blocanţi)
Thioli: N-acetil-L-cisteină, S-alchil-L-cisteină, oltipraz.
Alţii: Retinol, vitamina C, vitamina E

11
 Profilaxia
Cele mai importante rezultate publicate în studiile de chemoprevenţie implică:
 Cancerele sferei ORL
Cercetarea chemoprevenţiei cancerelor epidermoide de sferă ORL a folosit în primul rând
micronutrimentele. Retinoizii şi ß-carotenul par să prezinte efecte preventive asupra leziunilor
premaligne de cavitate orală sau căi aero-digestive, dar studiile randomizate fie nu au
demonstrat o eficacitate semnificativă, fie au ridicat probleme semnificative cu privire la
efectele secundare; din aceste motive, nu sunt utilizaţi în practica clinică curentă.
 Cancerele bronho-pulmonare
Unii cercetători au demonstrat o reducere a metaplaziei epiteliului bronşic la marii fumători şi
diminuarea recidivelor în cancerul bronho-pulmonar după administrarea de carotenoizi. În alte
studii, administrarea de beta-caroten (30 mg/zi) plus retinol (25.000 UI/zi) la muncitorii
expuşi la azbest şi fumători nu a demonstrat avantaje, unele date sugerând chiar un risc
crescut de carcinogeneză pulmonară pentru această combinaţie. Chemoprevenţia cu retinoizi
şi carotenoizi la fumători rămâne un subiect controversat.
 Cancerul mamar
Chemoprevenţia cu tamoxifen 20 mg/zi, timp de 5 ani, a fost asociată cu reducerea riscului de
cancer mamar primar (controlateral) cu 47% la pacientele cu cancer mamar în antecedente, şi
cu 49% la femeile sănătoase de peste 35 ani din grupa de risc crescut. Potenţialul retinoizilor
în prevenirea tumorilor receptor estrogen (RE)-negative prezintă implicaţii clinice importante
în managementul cancerului mamar.
 Cancerele cutanate
Datele actuale sugerează rolul acizilor trans-retinoici (ATRA) administraţi topic în reversarea
leziunile cutanate premaligne (ex. keratoza actinică, care prezintă o rată de transformare de
5%). Seleniul şi beta-carotenul sunt evaluate în prevenţia cancerelor cutanate secundare.
 Cancerele de col uterin
Rezultatele studiilor randomizate privind reducerea gradului de displazie cervicală după
administrarea de retinoizi (10-30 mg/zi) nu sunt concludente.
 Cancerul colo-rectal
Numărul de polipi la pacienţii cu PAF s-a redus după administrarea de celecoxib, fără o
reducere consecutivă a mortalităţii; beta-carotenul nu a redus incidenţa adenoamelor colonice.
A fost evidenţiat şi rolul protector al calciului şi vitaminei D asupra mucoasei digestive, cu
reducerea riscului de cancer colo-rectal. Folaţii, vitamina B6 (piridoxina) şi vitamina B12 par
a reprezenta un important factor de reducere a riscului cancerului de colon şi, posibil, al altor
cancere (ex. sân, pancreas). O meta-analiză recentă a arătat că folaţii din alimente (dar nu şi
cei din suplimentele nutritive) asociază scăderea riscului de cancer colo-rectal.
 Cancerul de prostată
Dovezi recente sugerează că stresul oxidativ ar putea juca un rol în etiologia cancerului de
prostată. Mai mulţi antioxidanţi alimentari (lycopen, vitamina E, seleniu) sunt în curs de
cercetare în chemoprevenţia cancerului de prostată. Utilizarea sosului de roşii (ce conţine
lycopen şi alte fitochimicale), dar nu şi de lycopen singur, este susţinută de rezultatele
studiilor pe animale indicând inhibarea carcinogenezei prostatice.
Studiile clinice privind efectele de chemoprevenţie ale unor substanţe chimice
au obţinut rezultate contradictorii.
În acelaşi timp, în paralel cu continuarea acestor cercetări, cea mai prudentă
atitudine (şi singura susţinută de date clinice certe) referitor la utilizarea acestor
agenţi pentru prevenţia cancerelor este de a se recomanda consumul alimentelor
bogate în microelemente şi fibre vegetale (legume, fructe şi cereale).

11
 O NCOLOGIE
Rezumat
 Scopul principal al epidemiologiei este furnizarea de informaţii necesare unei
prevenţii eficace. Pentru cancerele asociate „stilului de viaţă”, factorii de risc,
deşi cunoscuţi, nu sunt întotdeauna suficient de bine caracterizaţi pentru a
permite măsuri preventive eficace la nivel populaţional. Educaţia publicului
larg, asociată cu eforturi susţinute de profilaxie primară şi screening, sunt
însă măsuri recomandate chiar şi în cazurile când cauza cancerului nu este
bine cunoscută (până la 66% din cazuri).
 Datele actuale susţin necesitatea unor programe naţionale comprehensive
care să se extindă de la prevenţia primară şi screening la tratamentul bolii
canceroase, reabilitare şi terapie suportivă. Este necesar un sistem fiabil de
supraveghere a cancerelor, care să furnizeze date de incidenţă şi mortalitate
studiate pe o perioadă de lungă durată pentru aceeaşi regiune.
 Profilaxia cancerului este bazată pe înţelegerea etiologiei şi patogenezei
neoplaziilor specifice de organ.
 Prevenţia primară activă a cancerelor a determinat rezultate convingătoare
în cancerul mamar (chemoprevenţia cu tamoxifen şi raloxifen), de col uterin
(vaccinarea anti-HPV) şi carcinomul hepatocelular (vaccinarea anti-HVB).
 Chemoprevenţia a demonstrat, de asemenea, unele rezultate în: keratoza
actinică (diclofenac), leucoplakia orală şi neoplaziile intraepiteliale cervicale
(retinoizi), polipii adenomatoşi colonici (calciu, aspirina, celecoxib), displazia
gastrică (terapia anti-H. pylori, antioxidanţii).

Bibliografie
1. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s
Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 361-395.
2. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 609-625.
3. Ruddon RW. Cancer biology. New York: Oxford University Press, 2007: 487-505.
4. Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology – An evidence-based approach. New York:
Springer, 2006: 301-316.
5. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală – Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura
Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 204- 219.
6. Schultz WA. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New
York: Springer 2007: 403-426.
7. Schrijvers D, Senn H-J, Mellsted H, Zakotnik B. eds. ESMO Handbook of Cancer prevention.
Geneva: Informa Health Care, 2008: 19-30.

11
 Screening- ul
CAPITOLUL 9

SCREENING-UL NEOPLAZIILOR

Începând din secolul XX, a existat o preocupare constantă pentru identificarea

mijloacelor de prevenţie a cancerului. În acelaşi timp, a fost recunoscută şi
importanţa particulară a precocităţii diagnosticului şi instituirii tratamentului în
ameliorarea supravieţuirii pacienţilor cu cancer. Se apreciază că circa 1/3 dintre
cancere ar putea fi vindecate dacă ar fi identificate precoce.
Screening-ul cancerului (engl. to screen = a căuta) este oarecum sinonim cu
prevenţia secundară, şi presupune depistarea unor leziuni preneoplazice (sau a
unui cancer) într-o populaţie asimptomatică, într-un stadiu mai precoce de boală
decât în absenţa acestor intervenţii. Se realizează prin aplicarea sistematică,
repetată, la nivelul unei întregi populaţii aparent sănătoase, a unor teste clinice,
imagistice şi/sau biologice, ale căror rezultate pot fi normale, pot indica leziuni
premaligne (displazii) sau chiar diagnostica un cancer in situ sau invaziv [1,2].
Lupta împotriva cancerului se face la trei nivele:
 Prevenţia (trebuie să fie prioritară!) impune evitarea factorilor de risc pentru
cancer, măsuri educative pentru populaţie, intervenţii active în mediu sau la
locul de muncă etc.
 Diagnosticarea precoce ar permite vindecarea în majoritatea localizărilor
neoplazice, prin strategii terapeutice corecte; impune educarea populaţiei
pentru recunoaşterea semnelor precoce ale bolii, instruirea oncologică
corespunzătoare a medicilor, indiferent de specialitate, precum şi acţiuni de
screening pentru anumite localizări neoplazice şi categorii de pacienţi.
 Tratamentul are ca principale obiective vindecarea pacientului, prelungirea
supravieţuirii, sau asigurarea calităţii vieţii sale – în funcţie de stadiul bolii,
vârstă, comorbidităţi, şi alţi factori clinici şi paraclinici individuali.
Corespunzător fazelor istoriei naturale a cancerelor, sunt identificare trei nivele
de prevenţie: primară, secundară şi terţiară.
1. Prevenţia primară are ca scop principal reducerea frecvenţei cancerelor
prin identificarea şi, eventual, suprimarea unor factori de risc extrem de
diverşi, incluzând stilul de viaţă, obiceiuri alimentare, factori de mediu,
profesionali, hormonali şi genetici, cu pondere diferită de la un individ la
altul şi de la o neoplazie la alta (vezi capitolul 8, „Profilaxia cancerului”).
2. Prevenţia secundară presupune identificarea şi tratamentul unor leziuni
precanceroase sau cancere în stadii precoce, fără expresie clinică, a căror
eradicare poate suprima evoluţia spre neoplazie invazivă şi metastazantă.
Prevenţia secundară detectează boala după debutul patogenezei sale şi
include, pe de o parte, screening-ul sau depistarea precoce (căutarea unor
leziuni premaligne), şi pe de altă parte diagnosticul precoce (diagnosticul
bolii în faza asimptomatică sau cu simptome minime, inclus parţial şi în
prevenţia terţiară).

11
 O NCOLOGIE
3. Prevenţia terţiară se poate aplica tumorilor invazive, şi este definită
uzual ca prevenţia recidivei loco-regionale şi/sau a bolii metastatice după
terapia iniţială cu intenţie curativă, sau ca şi tratamentul cancerelor deja
avansate (invazive), dar asimptomatice sau fără complicaţii. Aceasta ar
permite o diminuare a sechelelor post-terapeutice şi scăderea mortalităte.
Particular în oncologie, prevenţia terţiară include intervenţia chirurgicală, dar şi terapii
adjuvante (chimio-, radio-, hormonoterapia), cu scopul prelungirii intervalului liber de boală
şi eventual, a supravieţuirii. Unii autori includ în termenul de prevenţie terţiară şi măsurile de
reabilitare care pot conduce la ameliorarea calităţii vieţii.
Experţii OMS promovează menţinerea calităţii vieţii pacienţilor ca obiectiv al
prevenţiei suferinţei (combaterea durerii, a manifestărilor şi complicaţiilor bolii,
şi a efectelor secundare ale tratamentului oncologic), concepute ca „nivelul 4” al
prevenţiei cancerului („prevenţia cuaternară”).

I. Principiile screening-ului în cancere

Din punct de vedere practic, activitatea de screening al unui cancer corespunde
în general fie prevenţiei secundare (leziune premalignă) fie celei terţiare (cancer
invaziv asimptomatic). Conceptul de screening se bazează deci pe două ipoteze:
 Prevenţia secundară este posibilă datorită faptului că neoplaziile evoluează
după un model liniar pluristadial, de la o celulă iniţiată (cu anomalii ADN) la
cancerul invaziv; astfel, în general, intervalul dintre apariţia displaziei şi cea
a carcinomului in situ ar fi de 5-6 ani, iar cel până la invazia membranei
bazale (cancer invaziv) de alţi 7-10 ani. Acest model presupune existenţa
unei faze preclinice iniţiale: astfel, cu cât această fază este mai lungă, cu atât
posibilitatea de depistare este mai mare.
 Prevenţia terţiară este posibilă deoarece în cursul evoluţiei cancerelor există
o fază localizată, de durată suficient de lungă pentru a permite diagnosticarea
precoce şi un tratament mai eficace; astfel, de exemplu, şansele de vindecare
a cancerului de col uterin sunt de 80-100% în stadiul I, scăzând însă la 10-
15% în stadiul IV. Acest concept este discutabil pentru unele cancere, al
căror diagnostic coincide practic cu descoperirea metastazelor [3].

II. Condiţiile de depistare

În acţiunile ce vizează anumite cancere pentru depistare trebuie avute în vedere
3 categorii de condiţii, care privesc caracteristicile cancerului, testele de
screening disponibile, şi evaluarea programelor de screening.
A. Caracteristicile unui cancer propus pentru screening
Deşi majoritatea cancerelor prezintă un prognostic mai bun atunci când sunt
diagnosticate precoce în istoria lor naturală, această observaţie nu este suficientă
pentru a justifica screening-ul pentru orice cancer la o populaţie asimptomatică.
Mai mult, din nefericire, nu toate cancerele pot fi supuse screening-ului datorită,
în principal, absenţei unor teste eficiente.

11
 Screening- ul
Cum se poate decide dacă un anumit cancer trebuie, sau poate fi, depistat printr-
o activitate de screening?
În 1968, J. Wilson şi G. Jungner au publicat 10 criterii pentru un program de
screening eficace, adoptate ulterior de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS)
şi revizuite în anul 2003:
1. Neoplazia căutată trebuie să reprezinte o problemă importantă de sănătate
publică (prin incidenţă şi consecinţe) la populaţia vizată.
Mortalitatea este cea mai frecventă şi mai serioasă consecinţă a unei boli (mai ales în
neoplazii), eficienţa screening-ului măsurându-se în general în termenii beneficiului în ani-
viaţă salvaţi. Dacă boala are o evoluţie lentă, sau survine numai la populaţia vârstnică, rata de
mortalitate este o măsură mai puţin relevantă a gravităţii sale.
2. Etapele istoriei naturale a cancerului respectiv trebuie să fie bine studiate
şi clar identificate.
3. Neoplazia trebuie să aibă o perioadă de latenţă asimptomatică (preclinică)
recognoscibilă, sau un stadiu simptomatic de boală precoce detectabil.
Oportunitatea de „fereastră” pentru depistarea precoce implică testarea populaţiei la risc la
intervale de timp mai scurte decât perioada preclinică detectabilă (PPD) a bolii.
4. Trebuie să existe un tratament acceptabil şi eficace pentru pacienţii cu
boală precoce, iar rezultatele acestui tratament trebuie să le depăşească pe
cele obţinute în boala avansată.
Depistarea precoce este eficace din acest punct de vedere în cancerele de sân, col uterin,
colon, melanom malign, şi mai puţin adecvată pentru cancerele de plămân, prostată, tiroidă,
vezică urinară, stomac, uter, ovar, sferă ORL, testicul, limfoame maligne.
5. Trebuie să fie disponibile teste sau metode de examinare corespunzătoare
inclusiv pentru leziunile premaligne sau borderline
6. Testul sau examinarea utilizată trebuie să fie acceptabile atât pentru
populaţie (sigure, non-invazive) cât şi pentru profesioniştii din domeniul
sanitar implicaţi în activitatea de screening (simple, reproductibile).
7. Trebuie să existe o strategie unitară de screening (metodologie, vârstă de
debut, intervale de testare) al populaţiei vizate.
8. Trebuie să fie alocate resurse umane/financiare adecvate la nivel naţional.
Sunt necesare facilităţi diagnostice (şi de tratament) şi o compensare a timpului şi volumului
de muncă depus. Pentru a se respecta calitatea metodelor/testelor de depistare, medicii trebuie
să fie informaţi asupra condiţiilor de aplicare, precum şi a performanţelor şi limitelor acestora.
9. Riscurile şi incovenientele derivate din activitatea de screening, atât cele
fizice cât şi cele psihologice, trebuie să fie depăşite de beneficiile testării.
10.Costurile screening-ului, atât cele sociale cât şi cele financiare (incluzând
însă şi costurile diagnosticului cert de boală şi tratamentului pacienţilor
diagnosticaţi) trebuie să fie cât mai reduse.
Mai exact, costurile depistării precoce a unor pacienţi oncologici ar trebui echilibrate din
punct de vedere economic în relaţie cu costurile posibile ale îngrijirii medicale, în cazul în
care pacienţii respectivi ar fi diagnosticaţi după apariţia simptomelor (în stadii mai avansate
de boală) [3].

11
 O NCOLOGIE
INSERT 9.1. CONDIŢIILE DE SCREENING ALE UNUI
CANCER
Prevalenţă mare, morbiditate şi mortalitate crescută;
Frecvenţă crescută a formelor cu istorie naturală lungă (în special etapa
preclinică); Etapă premalignă/asimptomatică/non-metastatică detectabilă;
Existenţa unor teste de screening fezabile, sensibile, specifice şi cost-eficiente;

Recomandările şi programele de screening trebuie să fie bazate pe dovezi

ştiinţifice solide (rezultate ale unor studii clinice randomizate) şi să fie fezabile
atât din punct de vedere practic, cât şi economic:
 să permită o rată crescută de participare din partea populaţiei eligibile.
 trebuie să fie cost-eficiente, regiunea geografică implicată trebuind să poată
asigura resurse suficiente pentru a aplica recomandările optime de screening
(şi inclusiv pentru urmărirea, diagnosticul şi tratamentul cazurilor depistate).
 trebuie să fie monitorizate extern şi evaluate regulat.
 modul de organizare a programelor de screening trebuie să fie sensibil la
necesităţilor logistice, ale pacienţilor, dar şi la cele ale profesioniştilor din
domeniul sanitar implicaţi în activitatea de depistare [4].
B. Validitatea testelor de screening
Posibilitatea de depistare precoce presupune existenţa unor teste evaluate prin
intermediul următoarelor proprietăţi (Tabel 9.1):
 acceptabilitate de către pacient
Gradul de invazivitate a unui test, şi în general orice disconfort este un obstacol major în
repetarea examinării.
 sensibilitate – reprezintă procentul de indivizi cu un examen pozitiv (numiţi
„adevăraţi pozitivi”) dintr-o populaţie de adevăraţi bolnavi.
Se consideră că un test are sensibilitate bună când numărul de „adevăraţi pozitivi” este mare,
şi respectiv „falşii negativi” sunt puţini, într-o populaţie care are boala ce ar trebui depistată.
 specificitate  semnifică probabilitatea ca un test să fie negativ într-o
populaţie fără boală.
Într-o populaţie, indivizii sănătoşi al căror test este negativ reprezintă „adevăraţii negativi”,
iar cei cu teste pozitive reprezintă „falşi pozitivi”. Un examen este caracterizat printr-o bună
specificitate când nivelul de „adevăraţi negativi” este crescut, şi acela de „falşi pozitivi” este
scăzut, într-o populaţie fără boală. În practică, ameliorarea sensibilităţii unui anumit test este
de obicei obţinută în detrimentul specificităţii testului respectiv, şi invers.
 valoare predictivă (pozitivă sau negativă) – reprezintă estimarea procentului
de indivizi bolnavi dintre cei cu teste pozitive (respectiv fără boală şi cu teste
negative).
În timp ce sensibilitatea şi specificitatea sunt fixe, deoarece evaluează o populaţie de bolnavi
sau sănătoşi, valorile predictive depind de prevalenţa bolii în populaţia supusă investigaţiei.
 randament  depistarea trebuie să atingă un raport satisfăcător între numărul
leziunilor descoperite şi cel al pacienţilor examinaţi.
 fezabilitate – posibilitatea de a implementa un program planificat [4].

11
 Screening- ul
Tabel 9.1. Parametrii standard de performanţă a unui test de screening
Status de boala preclinică
Prezent Absent Total Sensibilitate = A / AB
Depistare pozitivă A B SP Specificitate = A / BN
Depistare negativ C D SN Valoare predictivă pozitivă = A / SP
AB BN Valoare predictivă negativă = D / SN
A, adevăraţi pozitivi; B, falşi pozitivi; C, falşi negativi; D, adevăraţi negativi.
AB, adevăraţi bolnavi; BN, indivizi fără boală; SP, bolnavi cu depistare pozitivă; SN, bolnavi cu depistare negativă.

Factori de eroare în programe Ide depistare

NSERT 9.2. CARACTERISTICILE UNUI TEST DE SCREENING
„IDEAL”
Evaluarea ameliorării supravieţuirii prin intermediul programelor de depistare
precoce trebuieSensibilitate şi specificitate
să ţină cont de mai multecrescută;
tipuri de erori, printre care cele:
 legate de timpul de avans-diagnostic (lead-time
Invazivitate minimă, absenţa riscurilor, bias)
simplitate, reproductibilitate;
 legate de viteza creşterii
„Costuri” tumorale
convenabile (length
(psiho-social bias)
şi financiar);
 de selecţie Posibilitatea
a subiecţilor (selection bias)
utilizării ca test „de masă” (număr mare de persoane);
 de supradiagnostic (overdiagnosis bias)
Timpul de avans-diagnostic
Pacienţii diagnosticaţi cu cancer în urma unui test de screening par să trăiască
mai mult decât cei diagnosticaţi în faza simptomatică a bolii. În unele cazuri,
această aparentă creştere a supravieţuirii se datorează pur şi simplu depistării
mai precoce a cancerului (devansării diagnosticului) decât posibilităţii de a
aplica un tratament mai eficace pentru stadiile iniţiale ale neoplaziei respective.
Interval de
detecţie
Naştere Deces

Detecţie prin Simptome

screening
Supravieţuire
”normală”

Supravieţuire
după screening

12
 O NCOLOGIE

Figura 1. Influenţa timpului de „avans–diagnostic”

Dacă decesul survine la acelaşi moment în timp la care ar fi survenit oricum,

atunci depistarea nu face decât să crească timpul în care pacienţii şi medicii
cunosc diagnosticul de cancer (pacientul trăieşte aceeaşi perioadă de timp, ştiind
însă că are cancer!), mortalitatea generală rămânând de fapt neschimbată.

12
 Screening- ul
Viteza creşterii tumorale
Influenţa vitezei de creştere tumorală se reflectă în tendinţa testelor de screening
disponibile actual de a depista precoce mai ales cancerele mai puţin agresive, cu
creştere lentă şi deci cu un prognostic oricum mai favorabil; acestea nu sunt însă
reprezentative pentru toate cancerele ce survin în populaţia studiată. Pe de altă
parte, cancerele diagnosticate în faza clinică (între acţiunile de screening sau în
afara acestora) sunt cele susceptibile de evoluţie rapidă şi mortalitate ridicată.
Selecţia subiecţilor
Indivizii care participă voluntar la screening sunt în general diferiţi de cei care
nu aderă la aceste acţiuni, şi aceste diferenţe pot afecta rezultatele în termenii
eficacităţii testării, ai tratamentului şi ai supravieţuirii pacienţilor. Compararea
celor două populaţii relevă că subiecţii complianţi la screening sunt mai grijulii
şi mai conştiincioşi cu privire la starea lor de sănătate, mai atenţi la apariţia
semnelor şi simptomelor de alarmă, au de obicei acces la o îngrijire medicală
mai bună şi sunt mult mai complianţi la tratament.
Creşterea incidenţei cancerelor (supradiagnosticarea)
Una dintre consecinţele ”negative” ale screening-ului este supradiagnosticarea,
concept teoretic şi statistic care reprezintă depistarea unui cancer ce nu va
progresa – în cursul vieţii subiectului – către stadiul simptomatic (ex. cancerul
de prostată), dar va fi astfel diagnosticat şi tratat în aceeaşi manieră şi urgenţă ca
un cancer agresiv. Consecinţele pot fi serioase, incluzând toxicitatea secundară
a terapiei (imediată şi tardivă), costurile inutile etc. La aceşti pacienţi, beneficiul
real al screening-ului în termenii calităţii vieţii rămâne incert, deşi se poate
presupune o evoluţie favorabilă în termenii supravieţuirii [5].
C. Evaluarea eficacităţii programelor de screening
Rezultatele pozitive ale depistării precoce se translează în:
 reducerea nivelelor de mortalitate
 ameliorarea calităţii vieţii supravieţuirilor
Cancerele diagnosticate în stadii localizate necesită tratamente mai puţin agresive, mutilante
şi costisitoare faţă de tumorile avansate, diagnosticate tardiv.
 identificarea leziunilor premaligne (tratabile profilactic) sau tumorilor in situ
(operabile conservator), cu scăderea incidenţei cancerelor invazive.
Tabel 9.2. Teste de screening frecvent utilizate (în cadrul unor programe naţionale)
Neoplazie Test de screening
Cancer mamar Autoexaminare şi examen obiectiv medical al sânilor
Mamografie [echografie mamară] [examen IRM al sânilor]
Cancer de prostată Tuşeu rectal
Ecografie transrectală (TRUS)
Dozarea antigenului prostatic specific (PSA)
Cancere colo-rectale [Identificarea de hemoragii oculte în materiile fecale (Hemoccult®)]
Colonoscopie [recto-sigmoidoscopie]
Cancer de col uterin Frotiu citodiagnostic cervico-vaginal (testul Babeş-Papanicolau)

12
 O NCOLOGIE
Depistarea precoce poate fi efectuată ca:
 depistare de masă (screening polivalent populaţional), care poate fi inclusă
într-o evaluare generală a stării de sănătate; comportă obligatoriu un examen
clinic general, ca acţiune ţintită pe localizări (sân, col uterin, prostată).
 depistare individuală de către medicul de familie, în cadrul unei consultaţii
motivate; prezintă dezavantajul imposibilităţii desfăşurării de metode şi teste
caracteristice unei acţiuni sistematizate, şi rezultatele nu trebuie generalizate.
Metode de optimizare a testelor de screening
Unele metode de maximalizare a beneficiului programelor de screening sunt:
 aplicarea optimă a testelor de depistare; sensibilitatea unui test clinic depinde
de priceperea cu care acesta este efectuat (manualitate, experienţă).
 focalizarea programelor de screening pe grupele de mare risc (ex.: bărbaţi în
vârstă de 50-60 ani, fumători, pentru cancerele bronho-pulmonare; femei cu
antecedente familiale, pentru cancerele mamare).
 stabilirea unui interval optim între testări, în funcţie de istoria naturală a
neoplaziei respective.
 identificarea dificultăţilor şi pregătirea acţiunii de screening, ce presupune o
bună informare a publicului (prin mass-media sau prin campanii naţionale);
participarea slabă a populaţiei-ţintă este datorată:
 fricii de boală sau de o eventuală intervenţie chirurgicală consecutivă
diagnosticării acesteia
 blocajelor psihologice şi comportamentale faţă de anumite examinări
(palparea sânilor, examen ginecologic, tuşeu rectal, radiografii etc.)
 obstacolelor socio-economice (populaţia din medii defavorizate este mai
puţin accesibilă, în condiţiile în care reprezintă adesea grupul cu riscul cel
mai crescut).
Progresele în acest domeniu sunt încă insuficiente deoarece informaţia nu a fost
bine adaptată, fiind bazată numai pe noţiunea de risc, în loc să fie focalizată pe
valorizarea individului; mesajul mass-media nu este bazat pe aspectul educativ,
util publicului, ci spre subiectele de senzaţie, considerate mai spectaculoase [6].

III. Tehnicile şi rezultatele depistării precoce în unele cancere

Cancerul de sân
Cancerul mamar este principala cauză oncologică de deces la sexul feminin.
Detecţia sa precoce este esenţială deoarece este capabilă să modifice progresia
naturală a bolii şi, mai mult, permite intervenţii chirurgicale conservatorii.
Procedurile actuale de screening în cancerul mamar includ:
1. Autoexaminarea sânilor
Este cea mai simplă, dar şi cea mai controversată metodă. Mai multe studii
sugerează că femeile care îşi autoexaminează atent sânii pot descoperi tumori de
mici dimensiuni. Problema majoră este aceea că autoexaminarea este practicată
corect de numai 2-3% dintre femei, chiar după un instructaj corespunzător.

12
 Screening- ul
Factorii cu impact negativ asupra autoexaminării sânilor includ: teama de boală,
subiectivismul, natura intimă a gestului, disconfortul produs, frica de amputaţia
sânului. Instruirea în vederea autoexaminării trebuie să prevadă aceste obstacole
şi să familiarizeze femeia cu propria anatomie.
Se recomandă ca acest examen să aibă loc la sfârşitul fiecărui ciclu menstrual, şi
medicul de familie / specialist trebuie consultaţi în privinţa oricărei anomalii. Se
vor identifica modificările de ansamblu ale sânului (simetrie, formă, dimensiuni
etc., în relaţie cu reperele anatomice normale – marginile coastelor, aria
glandulară, şanţul submamar şi vârful axilei), şi de asemenea modificările
tegumentelor şi/sau regiunii mamelonare (culoare, infiltraţie, retracţie, secreţii
anormale). Se va insista asupra principiilor şi tehnicii execuţiei (bilateralitatea,
examinarea tuturor celor 5 cadrane ale glandei, presiuni adecvate, evidenţierea
anomaliilor ţesuturilor subjacente şi regiunilor ganglionare) şi a necesităţii de a
se aloca un timp adecvat acestui examen.
2. Examenul clinic al sânilor
Examinarea de către personalul medical antrenat are un rol important în
cancerul mamar datorită eficacităţii şi simplităţii sale, fiind fiabilă şi fezabilă cu
condiţia ca regulile inspecţiei şi palpării să fie bine cunoscute şi corect aplicate.
Examinarea clinică a sânilor va fi însoţită de obţinerea unei anamneze detaliate
şi va consta din inspecţia şi palparea sânilor şi ariilor ganglionare regionale
(axilară, supraclaviculară).
Examinarea clinică corectă şi atentă poate depista între 14 şi 21% dintre tumori, datele actuale
pledând pentru impactul său pozitiv asupra mortalităţii prin cancer mamar.
3. Examenul mamografic
Examinarea sânului cu raze X este o metodă de screening bine stabilită, cu o
fiabilitate şi eficacitate excelentă, capabilă să depisteze cancere mamare oculte,
cu circa 2 ani înainte de a deveni simptomatice sau detectabile la palpare.
Mamografia poate diagnostica un cancer în 85-90% din cazurile când acesta este prezent, şi
are o specificitate de 91-95% la femeile sănătoase. Aceasta înseamnă că examinarea va rata
10-15% dintre tumorile mamare, în timp ce 5-9% dintre femeile ce efectuează o mamografie
vor avea un rezultat pozitiv fără a avea în realitate un cancer mamar.
Atât sensibilitatea cât şi specificitatea mamografiei cresc direct proporţional cu
vârsta pacientei, pentru că sânul capătă un caracter mai fluid (radiotransparent)
pe măsură ce se încarcă cu grăsime şi ţesutul glandular se atrofiază. Screening-
ul mamografic al femeilor cu vârste cuprinse între 30-35 şi 50 de ani a fost mult
timp controversat, datorită aspectului radiologic de „sân dens” la femeile tinere.
La acestea, ecografia mamară poate de multe ori oferi date mai complete decât
mamografia, deşi sensibilitatea şi specificitatea sa sunt net inferioare.
Deşi majoritatea studiilor au confirmat reducerea mortalităţii prin cancer mamar cu circa 15%
la grupa de vârstă de 40-49 de ani prin mamografia de screening, acestea au identificat şi o
rată crescută de rezultate mamografice fals-pozitive (20-50%) ce au condus la mai multe
proceduri invazive şi au crescut gradul de anxietate la acest grup de femei (care nu au
prezentat cancer mamar). Mai mult, în trecut, repetarea exagerată a mamografiei la femeile
tinere a fost acuzată a predispune la cancer (datorită expunerii la radiaţii); tehnicile actuale
(mamografia digitală) fac această suspiciune nejustificată.

12
 O NCOLOGIE
4. Examinarea sânilor prin imagistică în rezonanţă magnetică (IRM)
Examenul IRM al sânilor este o metodă sensibilă (75%) în depistarea cancerelor
mamare oculte, în curs de evaluare (ca metodă de screening) la femeile cu risc
crescut de a dezvolta cancer mamar. Pare să prezinte o specificitate de 95%, în
special la femeile purtătoare de mutaţii BRCA, la care poate depista de două ori
mai multe cancere decât mamografia (deşi unele cancere care sunt depistate prin
mamografie nu sunt identificabile pe IRM).
Datorită limitelor de accesibilitate şi costului crescut, examenul IRM al sânilor
nu este un instrument de screening uzual la femeile cu risc mediu de cancer
mamar. În prezent, examenul IRM şi mamografia sunt privite ca metode
complementare de screening (cu o sensibilitate combinată de circa 95%) la
femeile tinere cu risc crescut. În acest context, ghidurile American Cancer
Society (ACS) recomandă efectuarea anuală a IRM la femeile care:
 au mutaţii la nivelul genelor BRCA-1, sau BRCA-2 (în special subgrupul cu
aspect de „sân dens” mamografic)
 au rude de gradul I cu mutaţii BRCA-1 sau -2, dar care nu au fost testate
 au un risc cu 20-25% mai mare de a dezvolta un cancer de sân, folosind
modelele standard de stabilire a riscului
 au efectuat radioterapie la nivelul toracelui, între vârstele de 10-30 ani (ex.
pentru boala Hodgkin)
 sunt purtătoare sau au o rudă purtătoare a unei mutaţii a genelor TP53 sau
PTEN (sindroamele Li-Fraumeni, Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba).
De asemenea, IRM ar putea detecta precoce un proces neoplazic la nivelul
sânului controlateral (la pacientele cu cancer mamar în antecedente), care scapă
examenului fizic sau mamografiei. Într-un alt studiu, IRM a fost superioară
mamografiei în detecţia carcinomului ductal in situ, în mod special a tumorilor
mai agresive din punct de vedere biologic [7].
Recomandările actuale de screening în cancerul mamar prevăd ca periodicitatea
examenelor să fie următoarea:
 în absenţa factorilor de risc, şi între vârstele de 20-40 de ani: autoexaminare
lunară, examen clinic anual, mamografie şi/sau ecografie mamară la 2-3 ani.
 în prezenţa factorilor de risc, sau după vârsta de 50 de ani: examen clinic şi
mamografie anual. Nu există o limită superioară de vârstă pentru practicarea
mamografiei.
Beneficiile scontate prin aplicarea măsurilor de depistare precoce în cancerul
mamar sunt cel puţin trei:
 creşterea probabilităţii de vindecare;
Screening-ul determină creşterea probabilităţii de vindecare în special la femeile cu vârste de
peste 50 ani, 40% din cancerele mamare putând fi identificate mamografic în acest subgrup.
 liniştirea pacientelor (confort psihic);
 un posibil beneficiu în termeni economici, prin depistarea bolii în stadiile ce
necesită proceduri terapeutice şi îngrijiri postoperatorii limitate, cu costuri
minime pentru sistemul sanitar.

12
 Screening- ul
Cancerul de col uterin
Rolul depistării precoce este bine stabilit în cancerul de col uterin, mortalitatea
prin acest tip de cancer scăzând cu circa 70% în ultimii 30 de ani în ţările cu
programe de screening eficiente.
Screening-ul cancerului de col uterin constă din examinarea de rutină a frotiului
citologic cervico-vaginal Babeş-Papanicolau (Pap-test). Aceasta trebuie iniţiată
la maximum 3 ani după debutul activităţii sexuale, dar nu mai târziu de vârsta
de 21 ani, şi se va efectua la fiecare 2 ani (prin citologie cervicală convenţională
sau pe lichid) până la vârsta de 30 de ani. Ulterior, femeile care au avut trei
frotiuri negative consecutive pot fi retestate la fiecare 3 ani prin oricare dintre
aceste două metode, opţional asociată cu testarea ADN pentru HPV. Persoanele
cu anumiţi factori de risc (infecţie cu HIV, imunosupresie, expunerea in utero la
dietilstilbestrol, tratament prealabil pentru o displazie – neoplazie intraepitelială
cervicală [CIN] – de grad 2/3, sau pentru cancer cervical) trebuie screenate la
intervale mai reduse. Nu există date actuale care să demonstreze utilitatea unor
controale mai frecvente. Vârsta maximă pentru screening-ul cancerului de col
uterin nu este clar definită.
Aspectele citologice (normal, displazie/CIN, malign) sunt clasificate actual
după sistemul Bethesda. Dacă rezultatele unui test Papanicolau sunt pozitive, se
va recomanda colposcopia, eventual cu utilizare de acid acetic glacial. Leziunile
epiteliului cervical (displaziile) cu grad redus de risc vor fi urmărite periodic,
până la remisiune/progresie, iar cele cu risc crescut trebuie tratate prin proceduri
loco-regionale ablative/excizionale.
Cea mai importantă problemă în depistarea precoce a cancerelor de col uterin
rămâne aceea legată de atragerea unui număr cât mai mare de femei în acţiunea
de screening, mai cu seamă din categoria celor cu factori de risc crescut [8].
Cancerele colo-rectale
În cea mai mare parte a lumii, cancerele colo-rectale (CCR) reprezintă cea de-a
doua cauză de deces prin neoplazii la ambele sexe, absenţa unor semne clinice
specifice conducând frecvent la diagnosticarea în faze avansate/metastatice.
Cunoaşterea distribuţiei topografice tumorală este utilă în alegerea opţiunii de
screening, 75% din CCR fiind situate deasupra unghiului splenic, 60% deasupra
joncţiunii recto-sigmoidiene (vizibile prin sigmoidoscopie), şi doar 10% dintre
tumori fiind accesibile la tuşeul rectal.
Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colo-rectale:
 persoanele cu istoric personal şi/sau familial de CCR;
 persoanele cu sindroame genetice (polipoza adenomatoasă familială [PAF],
cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic [HNPCC]), care în absenţa
tratamentului chirurgical profilactic prezintă un risc foarte crescut de cancer;
 persoanele cu boli inflamatorii intestinale (colită ulcerativă, boală Crohn),
mai ales dacă au fost diagnosticate la vârste tinere;
 persoanele cu polipi adenomatoşi şi viloşi sporadici; polipii viloşi se pot
transforma malign în 1/3 din cazuri.

12
 O NCOLOGIE
Opţiunile potenţiale de screening pentru CCR includ:
 evidenţierea hemoragiei oculte în materiile fecale (fecal occult blood testing,
FOBT)
 [recto-/sigmoido-/]colonoscopia
 colonografia tomografică computerizată (colonoscopia virtuală)
 examinarea digitală rectală (tuşeul rectal)
 irigoscopia cu bariu în dublu contrast
 testarea ADN în celulele descuamate în materiile fecale
Alegerea unei strategii specifice de screening va fi bazată pe preferinţa
pacientului, categoria de risc, contraindicaţiile medicale, cooperarea pacientului
şi resursele disponibile. Cele mai larg acceptate sunt FOBT şi/sau colonoscopia,
însă fiecare opţiune prezintă avantaje şi dezavantaje care pot varia în funcţie de
localizarea leziunii, factori individuali ce ţin de pacient, şi experienţa practică.
Se poate utiliza FOBT cu guaiac (Hemoccult, metoda clasică), însă actual sunt disponibile
teste de generaţie nouă (Hemoccult-sensa) sau imunohistochimice (Heme-select, utilizând
anticorpi mono-/policlonali care detectează porţiunea de globină intactă din hemoglobina
umană), care par să aibă o mai bună sensibilitate, fără ca aceasta să fie în dauna specificităţii.
Practicarea anuală a FOBT a demonstrat reducerea riscului de CCR cu 16% şi o
reducere a mortalităţii, dar determină şi mai multe rezultate fals-pozitive faţă de
testarea bianuală. De asemenea, testul înregistrează şi o proporţie mare de
rezultate fals-negative, întrucât aproape toţi polipii de colon şi peste 50% din
cancerele colo-rectale nu sângerează.
Mai ales la grupele de risc crescut, FOBT trebuie asociat altor teste de screening cum ar fi
tuşeul rectal sau examenul baritat cu insuflare de aer (beneficii limitate), dar mai ales
sigmoido-/colonoscopia. De asemenea, este posibilă identificarea mutaţiilor ADN specific
asociate carcinogenezei (ex. mutaţiile protooncogenei K-ras) în celulele descuamate în
materiile fecale, prin reacţii de polimerizare în lanţ (PCR). Colonografia computerizată
(colonoscopia virtuală) este o nouă tehnologie considerată extrem de promiţătoare, dar nu a
fost încă studiată ca tehnică de screening în populaţie.
În Uniunea Europeană se preconizează actual ca programele de screening
implementate să utilizeze testele de depistare a hemoragiilor oculte în materiile
fecale, şi colonoscopia ca metodă de urmărire a cazurilor pozitive. Alte metode
de screening (teste imunologice, recto- şi/sau sigmoidoscopia flexibilă nu sunt
recomandate în prezent pentru screening-ul populaţional [9].
La persoane fără factori de risc, screening-ul CCR va debuta de la vârsta de 50
ani, prin examen rectal anual, FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 10 ani.
La persoane cu risc mediu (istoric familial/personal de CCR sau adenoame
colo-rectale, diagnosticate înainte de 60 ani), screening-ul CCR va fi iniţiat mai
precoce, constând în tuşeu rectal şi FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 5 ani.
La persoanele cu risc crescut (istoric de PAF/HNPCC, sau boală inflamatorie
intestinală) screening-ul se va începe foarte precoce, de la 30-35 de ani sau la o
vârstă cu circa 5-10 ani mai mică decât cea la care a fost diagnosticată cel mai
recent o rudă de gradul I, prin FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 1-2 ani;
consultaţia poate include şi consiliere genetică (la cei cu sindroame genetice).

12
 Screening- ul
Cancerul de prostată
Cancerul de prostată (CP) este foarte frecvent (11%), şi a doua cauză de deces
prin cancer (9%) la sexul masculin (2,6 milioane cazuri noi pe an în Europa).
Screening-ul CP se efectuează prin dozarea antigenului prostatic specific (PSA),
tuşeu rectal (TR) şi ecografie endorectală (TRUS).
PSA este o serinprotează sintetizată de epiteliul prostatic şi secretată în lichidul seminal.
Nivelul PSA seric poate fi crescut şi în inflamaţii/infecţii ale prostatei, retenţie urinară,
hiperplazia benignă de prostată (adenom periuretral, HBP) şi după tuşeu prostatic. Pragul
optim de la care se recomandă efectuarea biopsiei este controversat: utilizând valoarea-limită
„standard” – de 4,1 ng/ml – a PSA total, pot fi diagnosticate prin biopsie 30% dintre tumori;
dacă se utilizează fracţiunea liberă (free PSA) sau se adaugă şi TR, se pot diagnostica 50-60%
dintre CP. Actual se consideră că, la o valoare serică a PSA total de 0-2 g/l, probabilitatea de a
avea CP este de 1%; dacǎ PSA >10µg/l, această probabilitate creşte până la 50%.
La bărbaţii de rasă albă, cu istoric familial de CP negativ şi o speranţă de viaţă
>10 ani, depistarea precoce va începe de la vârsta de 50 ani, prin dozarea anuală
a PSA, TR şi/sau TRUS. Pentru cei ce prezintă un risc crescut, precum negrii
americani sau cei cu o rudă de gradul I cu CP, vârsta de iniţiere a supravegherii
este de 40-45 ani, prin examinări anuale ale PSA, TR şi TRUS.
Puncţia-biopsie prostatică după creşterea PSA sau identificarea de modificări la
TR (noduli sau induraţia prostatei) a condus la diagnostic în 15-25% din cazuri,
comparativ cu 5% la bărbaţii cu vârste similare fără modificări la TR. Totuşi,
eficacitatea şi metodologia screening-ului este departe de a fi clar definită: circa
20% dintre bărbaţii cu CP pot fi diagnosticaţi prin TR singur, 45% vor avea TR
normal, dar valori ale PSA crescute, şi restul vor prezenta anomalii ale ambelor
teste. Triplul screening (PSA+TR+TRUS) are însă o sensibilitate şi specificitate
de peste 90%. Mai mult, screening-ul pentru CP nu a demonstrat o ameliorare a
supravieţuirii specifice de boală (obiectivul esenţial al oricărei acţiuni de
screening). Dozarea PSA la bărbatul sănătos a condus la creşterea incidenţei CP
(supradiagnostic), însă efectul screening-ului şi intervenţiei terapeutice precoce
asupra mortalităţii prin CP rămâne incert [2].
Cancerele cutanate şi melanomul malign
Biologia particulară a melanomului malign (MM) implică existenţa unei lungi
perioade premaligne/preclinice (mai ales în tumori superficiale – 70% din MM),
caracterizată de modificări ce pot fi uşor recunoscute de un clinician antrenat.
Aceste caracteristici, ca şi prognosticul bun după excizia chirurgicală (în stadii
localizate), sunt argumente puternice în favoarea acţiunii de depistare precoce în
MM, care prezintă un impact favorabil asupra mortalităţii prin această boală.
Recomandările actuale de screening în MM stipulează o examinare completă a
tegumentelor şi mucoaselor la fiecare 3 ani; la persoanele cu risc (antecedente
familiale, leziuni precanceroase sau cancere cutanate în antecedente, expuneri
intense şi prelungite la soare) examinarea va fi efectuată mai frecvent (anual).
Până în prezent un singur studiu clinic a evidenţiat valoarea autoexaminării ca
metodă de depistare precoce. Pentru alte cancere cutanate (spino-/bazocelulare),
experţii nu au căzut până în prezent de acord asupra unui ghid de screening.

12
 O NCOLOGIE
Tabel 9.3. Caracteristicile MM şi leziunilor cutanate benigne (nevi pigmentari etc.)
Melanom malign Leziuni benigne
Mărimea: peste 1 cm, cu creştere în dimensiuni sub 1 cm, cu dimensiuni stabile
Culoarea: variabilă, aspect de frunză de toamnă cafenie, palidă (cu înaintarea în vârstă)
Suprafaţa: dură, rugoasă, supradenivelată, ulcerată netedă, aspect moale, catifelat
Conturul: neregulat rotund, ovalar
Pielea din jur: prelungiri pigmentare, aspect eritematos limita netă, halou alb
Senzaţie: prurit, apăsare absente
Localizarea: în special torace posterior, scalp întreg corpul (zone expuse la soare)
Precursori: nevi displazici, nevi congenitali, nevi exces de expunere la soare a pielii de
păroşi giganţi, leziuni actinice, aspect tinereţe şi istoric familial de leziuni şi
de predispoziţie la „arsuri de soare” imagini simetrice
Ţinând cont de faptul că evoluţia în dinamică a leziunilor cutanate este mult mai
importantă decât aspectul acestora la un moment dat, elementele esenţiale ale
screening-ului MM au fost sintetizate în „regula ABCDE”.

Cancerul testicular INSERT 9.3. DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL AL MM: REGULA

„ABCDE”
Recomandările de screening al cancerului testicular prevăd ca toţi bărbaţii cu
vârste > 15 aniA – asymmetry – formă
(şi în special asimetrică,
între 25-35suprafaţă
de ani)neregulată, cruste,
să practice ulceraţii,
autoexaminarea
sângerări
testiculară în fiecare lună, în timpul sau imediat după un duş cald, urmărindu-se
B – border – margini neregulate
eventualele modificări sau noduli la nivelul scrotului, testiculului, epididimului
şi cordonului spermatic; în aceste
C – color – culoare cazuri,
neomogenă, trebuie consultat
brun-maronie închisă, cuun medic
zone specialist.
depigmentate
Raritatea bolii pune în discuţie valoarea altor proceduri mai agresive (precum
biopsia testiculară) în practica clinică [10].
Cancerul bronho-pulmonar
Cancerul bronho-pulmonar (CBP) este actual cea mai frecventă neoplazie la
nivel mondial.
Teoretic, prevenţia primară (neiniţierea/abandonarea fumatului) poate conduce la eliminarea
CBP; deşi eficiente, aceste măsuri prezintă însă probleme semnificative de implementare.
La marii fumători (>10 pachete-an), de la vârste peste 45 de ani, este raţională
efectuarea unei radiografii toracice anual, în absenţa altor investigaţii/markeri
specifici. Cu toate acestea nu există date care să susţină că o asemenea conduită
ar putea determina o reducere a mortalităţii prin CBP.
Deşi screening-ul nu este recomandat la indivizii asimptomatici, chiar cu risc crescut (fumat,
antecedente patologice sau expunere ocupaţională), aceştia pot solicita să fie supuşi unor
investigaţii în scop de diagnosticare precoce a CBP, de către o echipă multidisciplinară,
inclusiv prin utilizarea computer tomografiei (CT) spirale de mare rezoluţie [11].

12
 Screening- ul
Cancerul ovarian
Cancerul ovarian (CO) este o neoplazie frecventă, ale cărei rate de supravieţuire
sunt determinate de stadiul bolii la momentul diagnosticului (circa 80% din CO
fiind diagnosticate în stadii avansate, cu prognostic nefavorabil), până în prezent
nu sunt disponibile metode de screening populaţional pentru această neoplazie.
Tehnicile imagistice, incluzând ecografia abdominală/endovaginală, au fost studiate extensiv,
ca şi markerul seric CA125 (inclusiv rata sa de modificare în timp). Nici una din aceste
metode, singure sau în asociaţie, nu este suficient de specifică pentru a servi ca test de
screening, chiar şi la o populaţie selecţionată în funcţie de vârstă. Studii recente, utilizând
proteomica serică pentru screening-ul CO, au obţinut însă rezultate promiţătoare în acest sens.
Ca prevenţie primară, majoritatea experţilor recomandă ovarectomia profilactică
după vârsta de 35 de ani la femeile cu risc familial crescut de CO (deleţii ale
genelor BRCA1/2, sindrom Lynch etc.), care au născut deja sau nu doresc copii.
Cancerul gastric
Depistarea precoce a cancerului gastric nu este preconizată în Europa, deoarece
nu mai este o afecţiune frecventă în aceste zone.
Screening-ul prin studii radiologice şi endoscopice este utilizat însă în Japonia la persoanele
cu risc crescut, dovedind un beneficiu în depistarea neoplaziei gastrice în stadii curabile.
Cancerul hepatic
La persoanele cu risc crescut de hepatocarcinom (ciroză hepatică, purtători de virus hepatitic
tip B/C) se recomandă o supraveghere periodică a valorilor AFP, însă această abordare nu este
larg acceptată ca test de screening şi nu modifică supravieţuirea.
Cancerul de tiroidă
La persoanele cu istoric de iradiere a regiunii cervicale în copilărie/tinereţe (ex. pentru boală
Hodgkin) trebuie întreprinse controale clinice periodice ale glandei tiroide. Nu se recomandă
scintigrafia tiroidiană sistematică în scop de screening.

Rezumat
 Screening-ul (depistarea precoce) oferă cel mai mare potenţial de
reducere a deceselor prin cancer (în special de sân, col uterin, colon şi
rect), însă nu poate fi aplicat eficient tuturor subiecţilor şi în orice
neoplazie.
 Într-o campanie de depistare a unui cancer este util a se defini populaţiile
cu risc crescut, vârstele cele mai expuse, localizările tumorale cele mai
frecvente şi accesibile la examene de depistare simple şi puţin
costisitoare.
 Metodele de screening disponibile actual includ: examenul clinic (cancer
de piele, col uterin, cavitate orală), citologia (cancer de col uterin),
mamografia (cancer mamar), testul de depistare a hemoragiilor oculte în
materiile fecale, sigmoido-/colonoscopia (cancer colo-rectal), dozarea de
markeri tumorali (ex. PSA pentru cancerul de prostată). Nu a fost încă
identificată o metodă eficace de screening în cancerul bronho-pulmonar.
 Eforturile de prevenţie trebuie dirijate spre cancerele pentru care există şi
mijloace terapeutice mai eficace, ducând la o creştere a supravieţuirii.
 Este esenţial ca personalul sanitar (şi în primul rând medicii de familie) să-

13
 O NCOLOGIE
Bibliografie
1. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s
Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 361-395.
2. Miron L, Bild E, Miron I, Curescu S. Elemente de nursing în cancer. Iaşi: Editura Gr.T.Popa
2006:34-43.
3. Schrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zaktnik B, eds. ESMO Handbook of cancer prevention.
Geneva: Informa Healthcare, 2008: 111-150.
4. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenberg’s Cancer – Principles and practice of oncology, 8th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 659-663.
5. Ruddon RW. Cancer biology. New York: Oxford University Press, 2007: 487-505.
6. Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology – An evidence-based approach. New York:
Springer, 2006: 317-340.
7. Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne KC, eds. Disease of the breast, 4th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams &Wilkins, 2010: 87-116.
8. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura
Medicală Universitară Iuliu Haţeganu 2007: 70-78.
9. Schultz WA. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New
York: Springer 2007: 403-426.
10. Kaplan RM. The significance of quality of life in health care. Qual Life Res
2003;12(suppl.1):3.
11. Goldie SJ, Kuntz KM. A potential error in evaluating cancer screening: a comparison of 2
approaches for modeling underlying disease progression. Med Decis Making 2003;23:232.

13
CAPITOLUL 10

DIAGNOSTIC. STADIALIZARE. MARKERII TUMORALI

Plecând de la o singură celulă, transformarea malignă parcurge mai multe etape,

dintre care cele mai multe nu prezintă o expresie clinică (perioada de latenţă sau
asimptomatică). Deşi cea mai mare parte a creşterii tumorale (circa două treimi)
este clinic inaparentă, la un moment dat, aceasta determină semne şi simptome
care conduc la suspiciunea diagnostică.

I. Diagnosticul de malignitate
Diagnosticul este procesul prin care se stabileşte certitudinea prezenţei bolii,
element de bază ce permite tratamentul şi evaluarea prognostică a pacienţilor.
Istoricul bolii, examinarea fizică, formularea ipotezelor, examenele de laborator,
studiile imagistice pe localizări, diagnosticul anatomo-patologic, stadializarea şi
evaluarea factorilor prognostici reprezintă etapele (teoretic consecutive) ale
procesului diagnostic în oncologie.
În clinica oncologică, importanţa diagnosticului are o dimensiune particulară:
orice eroare/întârziere în stabilirea acestuia prezintă repercusiuni nefavorabile
pentru pacienţi; în majoritatea cazurilor, viaţa acestora depinde de precocitatea
diagnosticului şi de corectitudinea acestuia. Aceste deziderate sunt condiţionate
atât de comportamentul bolnavului, cât şi de gradul de instruire a medicului.
Pe de o parte, pacientul trebuie să fie conştient că prezenţa unor simptome „de alarmă” (ex.
tulburări funcţionale, sângerări, noduli), nu trebuie ignorate, iar medicul trebuie să aibă
cunoştinţe suficiente pentru a suspecta existenţa unui proces neoplazic şi poartă direct
responsabilitatea de a declanşa procedurile utile unui diagnostic cât mai precoce [1,2].
A. Principiile diagnosticului în oncologie
Diagnosticul de cancer trebuie să îndeplinească următoarele condiţii esenţiale:
 precocitate;
 certitudine;
 formulare completă.
Precocitatea diagnosticului de cancer
Conceptul de „precocitate” diagnostică (deşi propriu şi altor boli) se datorează
evoluţiei aparent stadiale a neoplaziilor, în cursul căreia există o fază localizată,
suficient de lungă pentru a permite diagnosticul şi tratamentul precoce, potenţial
curativ (rezecţia chirurgicală radicală, asociată sau nu altor metode terapeutice –
radio-, chimio-, hormonoterapie etc.).
Medicul poate influenţa prognosticul pacientului prin stabilirea cât mai rapidă a
diagnosticului de neoplazie (dacă este posibil, în perioada preclinică, sau cel
puţin într-un stadiu iniţial al bolii, la apariţia primelor simptome), ceea ce oferă
cea mai bună şansă de vindecare în marea majoritate a tumorilor solide.
Ex.: Şansele de vindecare ale unui cancer de col uterin tratat în stadiul I sunt de 80-90%, în
timp ce în stadiul IVA (extensie la vezică şi rect) supravieţuirea este de doar 10-15%.

13
 Diagnostic. Stadializare. Markerii
Certitudinea diagnosticului de cancer
Tratamentele specifice cancerului (chirurgia, chimioterapia, radioterapia) sunt
agresive şi însoţite de numeroase efecte secundare de ordin funcţional, estetic şi
psihologic. Administrarea unor astfel de secvenţe terapeutice unor pacienţi
pentru care nu există confirmarea histologică a bolii maligne, şi care în realitate
prezintă o altă entitate patologică, implică riscuri şi consecinţe severe de ordin
medical şi juridic. Din contra, la pacienţii diagnosticaţi cu leziuni benigne, care
în realitate sunt cancere şi nu au efectuat tratamentul specific, boala va continua
să evolueze până la stadiile tardive.
În consecinţă, diagnosticul de cancer trebuie să fie sugerat prin anamneză
(antecedente, date despre debutul şi evoluţia bolii), susţinut de mijloacele de
explorare imagistică (radiografii, ecografii, computer tomografie, imagistică în
rezonanţă magnetică, scintigrafie etc.) şi confirmat de examenul histopatologic.
Diagnosticul definitiv de tumoră malignă (respectiv benignă) va depinde deci de
examinarea macro- şi microscopică (şi eventual imunohistochimică etc.) a unui
specimen de ţesut (tumoră, adenopatie, metastază).
Excepţiile de la această regulă sunt reprezentate de unele tumori solide cu localizări dificil de
abordat bioptic/chirurgical şi/sau în stadii avansate, necesitând iniţierea rapidă a terapiei. În
aceste situaţii se impune cel puţin practicarea unei puncţii aspirative cu ac subţire (fine needle
aspiration biopsy, FNAB); dacă examenul citologic evidenţiază celule cu caractere certe de
malignitate, coroborate cu elementele sugestive furnizate de examenul clinic şi paraclinic, se
poate decide tratamentul antineoplazic.
Formularea completă a diagnosticului
În oncologie, nu este suficientă stabilirea cu certitudine a prezenţei bolii pentru
luarea unei decizii terapeutice corecte. Evaluarea extensiei bolii (stadializarea)
este o etapă obligatorie a diagnosticului, fiind de asemenea necesară precizarea
tipului histologic şi altor factori cu valoare prognostică: statusul ganglionilor
limfatici regionali şi juxtaregionali, invazia intravasculară, gradul de invazie în
profunzime (melanom malign, cancere de tub digestiv, vezică urinară, uter etc.),
gradul de diferenţiere tumorală (G), markerii tumorali etc.
De asemenea, identificarea complicaţiilor bolii, a antecedentelor patologice şi a
comorbidităţilor pacientului prezintă o mare importanţă în decizia terapeutică.
B. Etapele diagnosticului de cancer
În faţa suspiciunii clinice de cancer, etapele ulterioare ale diagnosticului sunt:
 susţinerea şi confirmarea diagnosticului de neoplazie (examene imagistice, şi
respectiv anatomo-patologice);
 aprecierea extensiei reale (stadializarea) şi a agresivităţii bolii;
 evaluarea statusului şi reactivităţii pacientului (funcţionalitatea diferitelor
aparate şi sisteme);
 încadrarea cazului într-o grupă prognostică;
 formularea unei strategii terapeutice;
 stabilirea principiilor de monitorizare, a frecvenţei controalelor periodice,
diagnosticarea unor posibile recidive şi revenirea la tratament.

13
 O NCOLOGIE
Diagnosticul clinic
Un simptom este, în mare, o senzaţie sau un eveniment patologic raportat de către pacient. Un
semn este un element clinic ce poate fi observat, măsurat sau demonstrat de o altă persoană.
Nu există semne sau simptome patognomonice, sau cel puţin particulare unei
anumite neoplazii. Semnele şi simptomele „oncologice” pot rezulta ca urmare a
două categorii de efecte ale cancerului:
 locale, ale formaţiunii în sine (tumoră, adenopatie, metastază)
 generale, ale bolii neoplazice – afectează întregul organism (sistemice) [1,2].
Simptomele şi semnele (de suspiciune) prin care o tumoră malignă se poate
manifesta iniţial pot fi clasificate şi ca directe sau indirecte.
Semnele de suspiciune locale
1. Semnele directe sunt expresia unei creşteri tumorale anormale care poate
fi tumora primară, o adenopatie regională sau o metastază. Sunt frecvent
primele care apar, dar şi cele mai sugestive; pot fi depistate întâmplător
sau în contextul altor afecţiuni (traumatisme minore, durere nespecifică).
Principalele semne directe sunt: un nodul (tumoră, induraţie, tumefacţie);
o ulceraţie/plagă fără tendinţă de vindecare; o leziune cutanată ce creşte
rapid în dimensiuni, îşi schimbă culoarea sau ulcerează [2,3].
Palparea tumorii primare este o circumstanţă de diagnostic relativ rară, cu excepţia tumorilor
în stadiile avansate sau a organelor accesibile examenului clinic: sânul, testiculul, părţile moi
ale trunchiului sau extremităţilor, sistemul osos, tegumentele şi mucoasele.
Adenopatia regională tumorală reprezintă cel mai frecvent semn direct, întâlnit la 60-70%
dintre pacienţii cu cancer, reprezentând motivul principal de prezentare la medic. De exemplu,
limfoamele maligne, cancerele de sferă ORL, melanomul malign sau cancerul mamar sunt
frecvent diagnosticate pornind de la apariţia unei adenopatii periferice.
Un element important – care trebuie bine cunoscut de către medici şi pacienţi –
este caracterul indolor, în stadiile iniţiale, al leziunii maligne (tumora primară
şi adenopatii, indiferent de sediu), aceasta fiind una din cauzele principale de
întârziere a diagnosticului, alături de frica pacienţilor de a fi diagnosticaţi cu
cancer şi de speranţa de (auto)vindecare.
2. Semnele indirecte ale unui cancer sunt mai frecvente decât cele directe şi
au caracter funcţional.
Se pot manifesta prin: secreţii anormale (seroase, hemoragice, purulente)
la nivelul mamelonului, vaginului, foselor nazale, rectului, cavităţii
bucale etc.; semne de compresiune (ex. sindromul de compresiune a venei
cave inferioare, hipertensiunea intracraniană, sindroamele de paralizie a
unor nervi cranieni, pareze/paralizii, nevralgii rebele, limfedem, tulburări
de tranzit intestinal, diverse tulburări sfincteriene, icter mecanic, disfagie,
disfonie, dispnee, polakiurie, nicturie etc.) [3].
Dinte acestea, hemoragiile (ex. metroragii postmenopauză, hemoragii digestive, hematurie,
hemoptizii, epistaxis) sunt „patognomonice”, neliniştind pacientul şi determinându-l să se
prezinte la consultaţie.

13
 Diagnostic. Stadializare. Markerii
Semnele şi simptomele de suspiciune sistemice
Efectele generale principale notate cel mai frecvent de pacientul cu cancer sunt:
senzaţia generală de rău, astenia, oboseala, stările febrile/subfebrile prelungite,
transpiraţiile profuze, anorexia şi scăderea în greutate. În limfoamele maligne,
aşa-numitele „simptome tip B” (febră, transpiraţii nocturne, scădere ponderală,
prurit) sunt expresia unei boli maligne agresive. De asemenea, o mare varietate
de semne şi simptome sistemice se pot datora unui sindrom paraneoplazic, în
funcţie de organul/sistemul afectat de către acesta.
Pierderea ponderală importantă şi/sau rapidă (frecvent asociată cu anorexia – senzaţia de
saţietate prematură / lipsa apetitului – mai ales în cancerele bronho-pulmonare, esofagiene,
pancreatice) este prezentă la circa 2/3 din pacienţii oncologici în diferite stadii ale evoluţiei
bolii, şi, deşi în general survine tardiv, în multe cazuri este primul simptom ce determină
prezentarea la medic. O pierdere involuntară mai mare de 5% din greutatea iniţială în decurs
de 6 luni este şi un indicator prognostic pentru evoluţia cancerului.
Dintre toate acestea, American Cancer Society a identificat 7 semne/simptome
numite „de alarmă” care (deşi nu sunt nici caracteristice unei anumite neoplazii,
şi nici nu apar neapărat în stadiile iniţiale ale evoluţiei acesteia) trebuie să ridice
suspiciunea de apariţie/progresie a unui cancer (mai ales dacă sunt progresive
sau repetitive) şi să declanşeze investigaţii diagnostice centrate pe simptom (ex.
durerile osoase într-un cancer mamar vor indica efectuarea scintigrafiei).

Examenul fizic trebuie executat complet,

INSERT 10.1. CELE 7 sistematic şi metodic.
SEMNE ŞI SIMPTOME „DE ALARMĂ” ALE
CANCERULUI
Deşi este necesară o anamneză minuţioasă, indiferent de acuzele pacientului, se
1. noduli
vor evalua toate sau induraţii
aparatele şi palpabile la nivelul
sistemele, părţilor tegumentele
inclusiv moi; şi mucoasele,
statusul psihic2.şiplăgi
neurologic
care nu seetc. Iniţial
vindecă, se consemnează
tumefacţii care nu dispar;curba termică, tensiunea
arterială, diureza, tranzitul
3. modificări intestinal,
ale aspectului curbacutanate
unei leziuni ponderală, înălţimea,
preexistente greutatea,
(nev pigmentar etc.);
suprafaţa corporală (pentru calcularea corectă a
4. modificări ale tranzitului intestinal sau urinar;
dozei de citostatic), şi se va
preciza statusul de performanţă (starea generală a pacientului) apreciat fie pe
5. pierderi de sânge (hemoragii) non-fiziologice;
scala Karnofsky, fie pe cea ECOG/OMS (Tabel 10.1).
Pentru fiecare6. localizare
tulburări progresive/permanente de deglutiţie/alimemtaţie
oncologică abordabilă, examenul local (disfagie);
se va orienta
asupra leziunilor primare şi va urma anumite reguli particulare de execuţie,
respectând etapele clasice: inspecţia, palparea, percuţia şi (rar) auscultaţia.
Examenul local (al leziunii tumorale) va urmări realizarea condiţiei unei „ţinte”
terapeutice, măsurabile (aprecierea celor două diametre maxime), ce va fi
urmărită în vederea evaluării răspunsului la tratament [4].

13
 O NCOLOGIE
Tabel 10.1. Indicii de performanţă conform scalelor Karnofsky şi OMS (ECOG, Zubrod)

Indicele Karnofsky Indicele ECOG/OMS/Zubrod

100% = normal; fără simptome, fără semne de boală 0 = activitate normală, capabil de
90% = capabil de activitate normală şi muncă activă, performante fizice similare perioadei
dar cu semne minore de boală dinainte de îmbolnăvire, fără restricţii

80% = activitate normală, cu efort; unele semne de 1 = simptome uşoare, activitatea

boală prezente fizică restricţionată la cea sedentară:
70% = capabil să se îngrijească singur, incapabil de casnică, de birou
activitate normală, cu semne tolerabile de boală

60% = ambulator; reclamă asistenţă ocazională 2 = activitate de autoîngrijire posibilă,

în activităţile zilnice şi în îngrijirea proprie < 50% din perioada activă a zilei în pat
50% = necesită frecvent asistenţă medicală

40% = invalid; necesită îngrijiri speciale şi asistenţă 3 = simptome severe, > 50% din
permanentă perioada activă a zilei în pat, incapabil
30% = invaliditate severă; este indicată spitalizarea, de activitate fizică
totuşi decesul nu este iminent

20% = foarte bolnav; necesită spitalizare şi tratament 4 = simptome extrem de severe, nu se

de susţinere activ poate îngriji, petrece întreaga perioada
10% = muribund (proces fatal cu evoluţie rapidă) activă a zilei în pat

0% = decedat 5 = decedat
Examenul clinic este finalizat prin formularea unui (sau mai multor) diagnostice
clinice de supoziţie (diagnostic diferenţial) care au rolul de a orienta explorările
ulterioare.

II. Stadializarea cancerelor

Stadializarea (aprecierea extensiei anatomice loco-regionale şi la distanţă a unui
cancer) urmăreşte:
 precizarea localizării şi dimensiunilor tumorii (proliferarea)
 relaţia tumorii cu ţesuturile şi organele învecinate (invazia locală)
 interesarea ganglionară loco-regională (adenopatii)
 interesarea altor organe la distanţă (metastazare pe cale limfatică,
hematogenă sau prin contiguitate).
Clasificarea corectă pe stadii (uzual, de la I la IV) a unui cancer este esenţială,
deoarece stadiul bolii la momentul diagnosticului este cel mai important factor
prognostic (supravieţuire) şi predictiv (decizia terapeutică, rezultatele terapiei).
Un sistem de clasificare stadială bazat pe extensia anatomică a bolii este util
pentru a crea grupe de boală cu similitudini clinice.
Actual sunt disponibile mai multe metode de stadializare, dar se recomandă a fi
utilizate numai cele relevante.

13
 Diagnostic. Stadializare. Markerii
A. Metode de stadializare
Stadializarea defineşte extensia unei tumori, creşterea şi progresia acesteia la un
moment dat în timp; în acest scop sunt utilizate trei metode diferite:
Stadializarea clinico-imagistică
Reprezintă aprecierea extensiei şi progresiei bolii bazată pe examinarea fizică şi
datele de laborator, explorări imagistice şi/sau evaluare endoscopică.
Anamneza şi examenul obiectiv pot furniza informaţii asupra localizării şi
dimensiunii unei tumori palpabile, ca şi asupra posibilei diseminări în ganglionii
limfatici regionali şi/sau în alte organe la distanţă.
În unele neoplazii (ex. cancerul testicular), valorile anumitor teste de laborator
(markeri tumorali) sunt incluse între criteriile de stadializare a bolii neoplazice.
Studiile imagistice cu radiaţii X (radiografii, computer tomografie), ecografia,
imagistica în rezonanţă magnetică (IRM) şi tomografia cu emisie de pozitroni
(PET) – sau mai rar scintigrafia, urografia, arteriografia, limfografia etc. – pot
preciza prezenţa, localizarea, dimensiunea tumorii, precum şi rapoartele acesteia
cu organele din jur şi la distanţă. De asemenea, tehnicile de abord bioptic sau
citologic se conjugă cu explorările imagistice pentru efectuarea de prelevări
tisulare ghidate din organele profunde, greu accesibile, în vederea certificării
malignităţii. În sfârşit, odată ce cancerul a fost confirmat histologic, imagistica
joacă un rol important în urmărirea şi identificarea eventualei recidive tumorale
locale, regionale şi/sau la distanţă; anomaliile identificate fiind în general foarte
sugestive în contextul neoplaziei preexistente, nu necesită biopsierea obligatorie
a fiecărei leziuni. Totuşi, o anumită explorare imagistică nu trebuie în general
recomandată de rutină, ci numai în funcţie de acuzele pacientului.
Evaluarea endoscopică (rinoscopie, cistoscopie, histeroscopie, rectosigmoido-/
colonoscopie, endoscopie digestivă superioară, etc.) oferă, pe lângă vizualizarea
directă a formaţiunii tumorale, avantajul posibilităţii de biopsiere a acesteia [6].
Stadializarea chirurgicală
Reprezintă explorarea directă a extensiei bolii prin diverse proceduri/intervenţii
chirurgicale. Protocolul operator va trebui să descrie atât tipul de intervenţie, cât
şi mărimea tumorii, invazia de organ, vas, trunchi nervos etc., observaţii despre
ganglionii limfatici, ca şi opinia chirurgului privind radicalitatea intervenţiei
(dacă rezecţia nu este completă, trebuie precizată dimensiunea tumorii restante).
Stadializarea patologică
Se realizează prin intermediul procedurilor de biopsie/rezecţie chirurgicală şi
subsecvent a examenului histologic, imunohistochimic etc.
Buletinele histopatologice trebuie să includă informaţii despre aspectul şi
dimensiunile tumorii, limitele de siguranţă oncologică (marginile de rezecţie ale
piesei operatorii libere, distanţa de la tumoră la marginile cele mai apropiate),
tipul histologic, gradul de diferenţiere, agresivitatea neoplaziei (profunzimea
invaziei, afectarea ganglionilor limfatici, diseminarea la distanţă), precum şi alte
caracteristici cu rol prognostic/predictiv specifice fiecărui tip tumoral.

13
 O NCOLOGIE
B. Tipuri de stadializare
În decursul timpului au fost elaborate diferite sisteme de stadializare, a căror
perfecţionare continuă şi astăzi.
Clasificarea TNM (utilizată pentru majoritatea tumorilor solide) se bazează pe
descripţia tumorii primare (Tumor, T0-T4), diseminării la ganglionii regionali
(Node, N0-3) şi a diseminării la distanţă (Metastasis, M0-1).
Sisteme de stadializare complementare (sau diferite) sunt utilizate pentru
sarcoame, tumorile sistemului nervos central, cancerele colo-rectale (Dukes sau
Astler-Coller), melanoame (Clark), limfoame (Ann Arbor, Cotswolds), leucemii
(Rai, Binet), mielomul multiplu (Durie-Salmon, sau International Multiple
Myeloma Staging System), cancerele ginecologice (International Federation of
Gynecology and Obstetrics – FIGO).
Sistemul de clasificare TNM a tumorilor maligne a evoluat din studiile întreprinse de Pierre
Denoix (Franţa, 1943-1952), pentru ca în 1950 să fie adoptat în definirea generală a extensiei
anatomice a tumorilor maligne; acest sistem de stadializare a devenit cel mai important factor
prognostic în managementul cancerului. Sistemul TNM a fost reevaluat periodic (cea mai
recentă revizie, a şaptea, apărând în 2009), pentru a încorpora noile evidenţe şi a corecta
deficienţele identificate în practica clinică. Procesul de revizie însuşi a fost modificat în sensul
colectării sistematice a datelor din literatură şi al dezvoltării unei reţele de comitete naţionale,
asigurând consensul între cele 2 mari organizaţii ce administrează sistemul TNM: American
Joint Committee on Cancer (AJCC) şi Union Internationale Contre le Cancer (UICC) [6,7].
Orice localizare neoplazică poate, teoretic, beneficia de două tipuri (sau etape)
de stadializare TNM:
Stadializarea clinică
Clasificarea clinică (preterapeutică, cTNM) se bazează pe evidenţe rezultate în
urma examenului clinic şi explorărilor imagistice, endoscopice sau chirurgicale
asupra localizării, dimensiunilor şi extensiei tumorii primare, adenopatiilor
şi/sau metastazelor decelabile prin aceste metode („vizibile”, macroscopice).
Stadializarea patologică
Clasificarea patologică (postintervenţională, histo-/anatomo-patologică, pTNM)
este bazată pe datele achiziţionate înaintea tratamentului (cTNM), suplimentate
sau modificate în funcţie de datele obţinute prin biopsierea/rezecţia chirurgicală
a formaţiunii(lor) tumorale şi examinarea microscopică a acesteia(acestora).
C. Scopurile stadializării
Furnizarea unei descrieri precise a extensiei macro- şi microscopice a bolii
maligne poate servi următoarelor obiective:
 completează diagnosticul de boală
 furnizează informaţii asupra evoluţiei (naturale) a tumorii (rol prognostic)
 asistă clinicianul în decizia şi planificarea terapeutică şi ajută la anticiparea
şi evaluarea rezultatelor tratamentului (rol predictiv)
 înlesneşte schimbul de informaţii (dintre centrele de tratament) asupra unor
gupe de pacienţi similari, dar trataţi cu metode diferite, şi contribuie astfel la
cercetarea oncologică şi comunicarea rezultatelor acesteia [8,9].

13
 Diagnostic. Stadializare. Markerii
D. Grupe de stadializare (gruparea pe stadii)
Utilitatea clasificării tumorilor în diverse grupe derivă din observaţia în practică
a unei supravieţuiri mai crescute în cazul bolii localizate, faţă de cea extinsă.
Prin această clasificare se urmăreşte în primul rând o descriere cât mai precisă a
extensiei bolii, dar stabilirea stadiului bolii este necesară atât pentru definirea
ratei de creştere şi extensie tumorală cât şi a relaţiei gazdă-tumoră. Stadializarea
TNM joacă un rol important în studiile de eficacitate a metodelor terapeutice
oncologice, în evaluarea eficacităţii programelor de combatere a cancerului ca şi
în studiile epidemiologice şi de istorie naturală.
În clasificarea TNM intervin mai mulţi factori, cum ar fi sediul anatomic
(inclusiv rapoartele acestuia cu organele din jur), particularităţile de extensie
clinică (vascularizaţie, drenaj limfatic), tipul histologic (clasificarea TNM se
aplică numai carcinoamelor!)
Din cele 4 categorii T, 3 categorii N şi 2 categorii M rezultă 24 de combinaţii
care sunt sintetizate în cadrul stadiilor TNM. Deşi criteriile exacte variază cu
fiecare localizare de organ, tumorile invazive pot fi în general clasificate
(didactic) în patru stadii, carcinomul in situ fiind catalogat ca stadiu 0.
Stadiul I (ex. T0N0M0): tumora primară este limitată la organul de origine
(cancer precoce); nu sunt dovezi de extensie ganglionară sau vasculară. Tumora
poate fi uzual extirpată chirurgical; supravieţuirea pe termen lung este 70-90%.
Stadiul II (ex. T1-2N1M0): tumora primară a invadat ţesuturile din jur şi
ganglionii regionali din aria de drenaj a tumorii („staţia I” ganglionară). Tumora
este operabilă, dar datorită extensiei locale nu poate fi întotdeauna complet
rezecată, păstrează un risc crescut de metastazare la distanţă, iar supravieţuirea
este de 45-55%.
Stadiul III (ex. T3N2M0): tumora primară este de mari dimensiuni, invadează
structurile profunde. Adenopatiile regionale sunt mai mari de 3 cm în diametru
şi/sau fixate la structurile înconjurătoare. Tumora nu este de obicei rezecabilă în
totalitate, iar supravieţuirea pe termen lung este de 15-25%.
Stadiul IV (ex. T4N3M1): tumora primară este extinsă (>5-10 cm în diametru);
invazia în ţesuturile subjacente, ganglionii limfatici şi uneori organele din jur
este prezentă, şi există o evidenţă a metastazelor la distanţă de tumora primară.
Supravieţuirea este de mai puţin de 5% [9].
E. Principii de stadializare
Sistemul TNM se bazează pe un set de reguli generale, care se aplică tuturor
localizărilor tumorale:
1. Toate cazurile trebuie să fie confirmate microscopic (histologic, sau cel
puţin citologic); cazurile nedemonstrate astfel trebuie raportate separat.
2. Pentru fiecare localizare tumorală trebuie descrise, dacă este posibil, cele
două clasificări: clinică (cTNM) şi anatomo-patologică (pTNM). Odată
stabilite, stadializarea şi clasificarea TNM trebuie să rămână nemodificate
în toate înregistrările medicale referitoare la pacientul respectiv.

13
 O NCOLOGIE
3. Gruparea pe stadii se face după desemnarea categoriilor cT, cN şi cM
şi/sau pT, pN şi pM. Stadiul clinic este esenţial în alegerea şi evaluarea
tratamentului în timp ce stadiul patologic furnizează cele mai precise date
pentru evaluarea prognosticului şi eventual alegerea terapiei adjuvante.
4. Dacă există dubii privind încadrarea un caz anume în categoria T, N sau
M, se va alege categoria cea mai joasă (adică forma mai puţin avansată).
5. În cazul tumorilor multiple simultane în acelaşi organ, se va atribui cea
mai înaltă categorie dintre acestea pentru T, iar numărul tumorilor va fi
indicat în paranteze [ex. T2(m) sau T(5)]; multiplicitatea este un criteriu
de clasificare T. În cazul tumorile bilaterale în organe pereche (ovar,
sâni), sau bilobate (tiroidă, ficat), fiecare trebuie clasificată independent.
6. Definirea categoriilor TNM şi stadializarea pot fi restrânse sau extinse în
scopuri clinice sau de cercetare, atâta timp cât nu sunt schimbate
definiţiile de bază recomandate. De exemplu, orice categorie T, N sau M
poate fi divizată în subgrupuri (ex. T1a, T1b etc.) [6,7].
Pentru clasificarea TNM sunt folosite următoarele notaţii:
 T – tumora primară
 Tx – tumora primară nu poate fi evaluată;
 T0 – nu există dovada existenţei tumorii primare;
 Tis – carcinom in situ;
 T1, T2, T3, T4 – stadii consecutive de creştere şi invazie a tumorii primare.
 N – ganglionii regionali
 Nx – ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi;
 N0 – nu există metastaze ganglionare regionale;
 N1, N2, N3 – invadarea ganglionilor regionali în diferite grade.
Notă: extensia tumorii primare în primele staţii de drenaj limfatic este numită adenopatie
regională; interesarea oricărui alt ganglion se consideră însă metastază la distanţă.
 M – metastazele la distanţă
 Mx – metastazele nu pot fi evaluate;
 M0 – nu există metastaze;
 M1 – metastaze la distanţă prezente.
Notă: Categoriile M1 pot fi adnotate după cum urmează: pulmon – PUL; măduva osoasă –
MAR; os – OSS; pleură – PLE; ficat – HEP; peritoneu – PER; creier – BRA; suprarenale –
ADR; ganglioni limfatici – LYM; piele – SKI; alte – OTH.
Rolul şi semnificaţia stadializării TNM
În practică, stadializarea implică 3 momente separate: evaluarea, clasificarea şi
înregistrarea datelor asupra extensiei anatomice a neoplaziei. Evaluarea implică
colectarea datelor despre extensia bolii din datele anamnestice, examenul fizic,
investigaţiile endoscopice şi/sau imagistice şi a datelor de evaluare histologică.
Clasificarea impune analiza informaţiei şi reconcilierea datelor conflictuale.
Înregistrarea datelor trebuie să ţină cont de regulile TNM, ceea ce încurajează
un abord multimodal şi disciplinat al evaluării pacienţilor.

13
 Diagnostic. Stadializare. Markerii
Stadializarea este un instrument principal (deşi nu unicul) în decizia terapeutică,
în primul rând referitor la intenţia curativă sau paliativă a tratamentului; astfel,
se exclude expunerea inutilă a pacienţilor la morbiditatea secundară unor acte
terapeutice ce nu oferă şanse reale de vindecare. În al doilea rând, stadializarea
clinică este un element de decizie în alegerea secvenţei terapeutice (tratament
local/sistemic, adjuvant/neoadjuvant/definitiv/concomitent etc.).
Pe lângă rolul său predictiv, stadiul bolii este şi un important factor prognostic
în aproape toate tipurile de cancer.
Procesul de stadializare reprezintă un mijloc de a rezuma statusul pacienţilor,
ceea ce facilitează abordul multidisciplinar prin dezvoltarea unui limbaj de
comunicare (medic-medic, medic-pacient) şi de învăţare, cu condiţia asigurării
unei utilizări uniforme a sistemului TNM.
Mai mult, stadializarea permite proiectarea resurselor destinate prevenţiei şi
terapiei cancerului, alături de evaluarea şi ameliorarea programelor de control
ale cancerului [8,9,10].

III. Diagnosticul biologic

Examinările paraclinice non-invazive vor fi selecţionate în ordinea informaţiilor
pe care le aduc: examinările „uzuale” (hemoleucograma, VSH, fibrinogen, etc.),
markerii tumorali (ex.: AFP, CEA, HCG, CA125, CA15.3, CA19.9, NSE,
fosfataza acidă, PSA etc.), explorările radiologice „de rutină” (radiografia,
ecografia) şi „speciale” (CT, IRM, PET), examinări endoscopice şi izotopice.
A. Biomarkerii tumorali
Markerii tumorali, numiţi în anumite circumstanţe antigene asociate cancerului,
sunt substanţe – prezente în mod normal în organism, sintetizate de tumora
însăşi sau produse de gazdă ca răspuns la agresiunea tumorală – care pot fi
măsurate în sânge sau secreţii şi utilizate în principal pentru monitorizarea
evoluţiei bolii (rolul prognostic) şi a răspunsului la tratament (rolul predictiv),
dar şi pentru a asista în determinarea prezenţei tumorii [8,9].
Primul marker tumoral recunoscut ca atare a fost proteina Bence-Jones
INSERT 10.2. (1847).
DEFINIŢIA M Descoperirea
ARKERILOR
rolului hormonilor ca markeri tumorali datează din TUMORALI
1930, când Zondek a pus în evidenţă
prezenţa gonadotrofinei corionice
Un biomarker umane
reprezintă în urina unei femei
o caracteristică cu coriocarcinom
care poate fi măsurată placentar.
obiectiv şiÎn
1938, E.R. şievaluată
A.B. Gutman au evidenţiat
ca indicator a unuiprezenţa
proces unei fosfataze
biologic acide
normal, în ţesuturile
proces pacienţilor
patologic sau ca
cu cancere de prostată. Descoperirea alfa-fetoproteinei (AFP) şi antigenului carcino-
embrionar (CEA) în anii ’60 a condus la utilizarea markerilor tumorali pentru monitorizarea şi
introducerea termenului de oncoproteine fetale, deoarece aceşti doi markeri sunt produşi atât
de ţesutul fetal cât şi de tumori. În anii ’70 dezvoltarea tehnicilor imunohistochimice, de
immunoadsorbed assay (ELISA), şi descoperirea anticorpilor monoclonali a condus la
creşterea acurateţei detectării şi măsurării de noi markeri, cum ar fi antigenele de suprafaţă
celulare (ex. CA125, CA15.3).

14
 O NCOLOGIE
Recent, studiile genetice ce au identificat oncogene şi gene supresor tumorale, şi dezvoltarea
tehnicilor moleculare (recombinarea ADN, reacţia de polimerizare în lanţ a polimerazei [RT-
PCR], secvenţierea automată etc.) au contribui la înţelegerea utilizării markerilor tumorali la
nivel molecular. Noile metode de genomică şi proteomică precum microarray, matrix assisted
laser desorption/ionisation – time of flight (MALDI-TOF), mass spectroscopy vor contribui
nu numai la descoperirea de noi markeri dar şi a noi metode de cuantificare a acestora [12].
Termenul de marker tumoral a fost utilizat pentru prima dată în 1975 de
Heberman, care a definit caracterele ideale ale unei astfel de substanţe:
 aplicare facilă: dozaj simplu, reproductibilitate a rezultatelor, cost redus
 detectabilitate (existenţa unei metode de dozaj): permite evidenţierea unei
diferenţe cantitative semnificative între subiecţii normali şi cei cu neoplazii
 sensibilitate: permite recunoaşterea tuturor pacienţilor cu neoplazii (există
un număr redus de „fals negativi”)
 specificitate: permite excluderea cazurilor negative şi indică localizarea
primară (specificitate de organ)
 corelare cu masa de celule tumorale: permite „cuantificarea” eficienţei
terapiei, monitorizarea bolii reziduale (dozări repetate) şi detecţia precoce a
recidivei sau metastazării.
Astfel, deşi se poate vorbi de o adevărată revoluţie a markerilor tumorali în
ultimele decade, şi în ciuda progreselor impresionante în biologia tumorală,
utilitatea clinică a markerilor este dezamăgitoare [11].
B. Caracteristicile markerului tumoral ideal
Caracteristicile principale ale unui marker ideal sunt:
 să prezintă o acurateţe de 100% în diferenţierea dintre celulele normale ale
organismului şi cele maligne;
 din punct de vedere biologic, testul de depistare a markerului nu trebuie să
dea nici un rezultat fals pozitiv şi/sau fals negativ, cu alte cuvinte să posede
o valoare predictivă pozitivă şi o valoare predictivă negativă egale cu 100%;
 să posede capacitatea de a depista toate tumorile în stadiile microscopice;
 să aibă valoare prognostică (să permită anticiparea evoluţiei naturale a bolii)
şi predictivă (să indice capacitatea de răspuns a pacientului la tratament);
 să prezinte specificitate de organ;
 să fie eliberat de către celulele maligne într-un mediu uşor accesibil precum
serul sau urina (fără să necesite o prelucrare laborioasă);
 să aibă un preţ de cost accesibil.
Aşa cum s-a arătat, validitatea markerului tumoral depinde de o serie de
parametri pe care acesta trebuie să-i prezinte, precum:
1. Sensibilitatea – desemnează raportul dintre numărul de pacienţi cu rezultat
pozitiv şi numărul de pacienţi la care a fost efectuat testul (acest număr cuprinde
pe cei cu rezultate adevărat pozitive şi cele fals negative);
număr de rezultate adevărat pozitive
Sensibilitate    100
număr de rezultate (adevărat pozitive + fals negative)

14
 Diagnostic. Stadializare. Markerii
2. Specificitatea - reprezintă raportul dintre numărul de subiecţi sănătoşi, cu
rezultat negativ, şi numărul de subiecţi sănătoşi la care s-a efectuat testul pentru
markeri (rezultatele cu adevărat negative plus rezultatele fals pozitive).
Valoarea predictivă pozitivă reprezintă
număr rezultate probabilitatea
adevărat negative prezenţei bolii maligne
la ceiSpecificitate    100
cu teste pozitive.
Valoarea predictivă număr de rezultate (adevărat
negativă negative
reprezintă + fals pozitive)
probabilitatea ca valori negative ale
testului să corespundă absenţei tumorii.
Aceste caracteristici sunt importante pentru că permit o alegere optimă a testelor
disponibile, în funcţie de patologie. De exemplu, pentru a se susţine (din punct
de vedere biologic) un diagnostic clinic se procedează la alegerea unui marker
cu sensibilitate ridicată. Pentru un diagnostic de excludere, se preferă un test cu
specificitate crescută [13].

C. Clasificarea markerilor tumorali INSERT 10.3. LIMITELE MARKERILOR

TUMORALI
Markerii tumorali serici pot fi împărţiţi în numeroase clase în funcţie de natura
În practică se atrage atenţia asupra prezenţei anumitor limite în impactul clinic şi
lor biochimică; evident,
utilizarea această
markerilor listă (Tabel 10.2) nu poate fi exhaustivă, pentru
tumorali:
că permanent –sunt propuşi
absenţa noi markeri
specificităţii absolutepentru practica
(asociaţi frecventclinică.
şi cu patologii non-neoplazice)
– absenţa unui paralelism real între valoarea serică şi volumul masei tumorale
Tabel 10.2. Clasificarea markerilor tumorali serici “clasici”
Nici o moleculă cunoscută actual nu are toate caracteristicile unui
Produşii celulari „specifici” (proteine tisulare):
1. Proteine oncofetale:
- alfa-fetoproteina (AFP): hepatom, teratoame, adenocarcinoame;
- antigenul carcinoembrionar (CEA) – tumori germinale, embrionare, adenocarcinoame mamare,
digestive, plămân, ficat, vezică, genitale;
- proteina S-100 – tumori melanice, salivare, histiocitoza X, condrom;
- factorul VIII – hemangiom, sarcom Kaposi;
- alfa-1/beta-1-antitripsină – hepatom;
- gonadotropina corionică (HCG) – tumori trofoblastice, testicul.
2. Hormoni cu secreţie normală non-ectopică:
- tiroglobulina – cancer tiroidă, mielom, sân;
- tirocalcitonina – neoplaziile multiple endocrine;
- mioglobuline – sarcoame;
- SP1 – placenta;
- transferina – hepatom;
- antigenul specific prostatic (PSA)  cancer de prostată;
- beta2-microglobuline – mielom, limfoame;
- surfactant – cancer bronşiolo-alveolar.

14
 O NCOLOGIE
Tabel 10.2. Clasificarea markerilor tumorali serici “clasici” (continuare)
3. Imunoglobulinele – limfoame, mielom.
4. Enzime specifice de ţesut:
- fosfataza acidă prostatică;
- neuron-specific-enolaza (NSE) – neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici, melanom,;
- izoenzima Reagan (fosfataza alcalină placentară – PLAP) – cancer de sân, ovar, seminom;
- gamma-glutamil-transpeptidaza (GTP) – metastaze hepatice, obstrucţii biliare.
Alte antigene asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau ai unor tumori individualizate):
- CA.15-3 – sân, plămân, ficat, ovar;
- CA.19-9 – adenocarcinoame digestive;
- CA.72-4 (TAG-72) – stomac, colon, plămân, sân, ovar, prostată;
- CA 125 – ovar, sân, plămân, pancreas;
- NKI/C3 sau MIB-5 – melanom.
Oncogene şi produşii lor finali:
1. Factori de creştere:
- sis cu omologul lanţului  PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) în sarcomul simian, leucemia
mieloidă cronică;
- int-2 cu EGF (Epidermal Growth Factor) – în tumori mamare la şoarece.
2. Receptori celulari:
- erb-A cu receptor al hormonului tiroidian în eritroblastoza aviară, hepatom;
- erb-B cu receptor EGF în boli mieloproliferative;
- HER 1-2 cu receptori EGF în cancerul mamar;
- frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) în sarcoamele feline.
3. Proteinkinaze:
- src cu tirozinkinaza în sarcomul Rous;
- abl cu tirozinkinaza în limfom cu celule B, leucemie mieloidă cronică;
- mos cu tirozinkinaze în sarcom murin Moloney.
4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat la:
- H-ras cu treoninkinaza – sarcoame, carcinoame, leucemii;
- K-ras – limfoame, leucemii, carcinoame;
- N-ras – neuroblastom.
D. Rolul markerilor tumorali serici
Succesul terapiei antitumorale depinde cel mai mult de precocitatea
diagnosticului. Prin urmare, este necesară dezvoltarea unor metode fiabile şi
simple pentru a identifica tumorile în stadiile incipiente, ceea ce reprezintă
fundamentul cercetării markerilor tumorali biologici.
Utilizarea markerilor în clinică are câteva aplicaţii foarte importante:
 depistarea precoce (screening) (ex. PSA în cancerul de prostată, calcitonina
în carcinomul medular tiroidian forma familială)
 diagnostic – foarte rar (ex. AFP în hepatocarcinom, HCG în coriocarcinom)
 stadializare (ex. AFP, HCG şi LDH în tumorile germinale testiculare)
 selectarea proceselor patologice “cu risc înalt” care produc markeri
tumorali tisulari, în stadiile precoce
 prognostic şi predicţia răspunsului la tratament, supravegherea eficacităţii
terapeutice, monitorizarea clinică a evoluţiei bolii
 măsurarea ţintelor terapeutice intratumorale (nouă abordare a farmacologiei
clinice) [11].

14
 Diagnostic. Stadializare. Markerii
E. Cinetica markerilor tumorali
Adeseori, cinetica concentraţiilor markerilor tumorali este mai importantă decât
valoarea absolută. Prin urmare, o creştere rapidă a concentraţiilor serice, într-un
anumit interval de timp, poate avea valoare clinică superioară unei valori unice,
chiar mult crescute. În anumite situaţii creşterea unui concentraţiei unui marker
poate diferenţia o patologie benignă, caracterizată de augmentări tranzitorii şi
limitate, de boala malignă, caracterizată de o creştere rapidă sau lentă, dar în
orice caz persistentă, a concentraţiei markerului respectiv.
Valoarea prognostică a unui marker depinde şi de componenţa antigenică a
celulelor tumorale. De exemplu, anumite metastaze ale aceleiaşi tumori primare
nu secretă antigenele tumorale datorită pierderii unor caracteristici iniţiale. Prin
urmare, expresia markerilor tumorali depinde de producţia, secreţia, eliberarea
sau timpul de înjumătăţire al antigenelor tumorale, vascularizaţia tumorii etc.
F. Interferenţe în dozarea markerilor serici
Dozarea anumitor markeri poate fi influenţată de anumiţi factori, precum:
 disfuncţii hepatice şi renale care modifică formarea urinei sau bilei;
 momentul chirurgical (eliberare acută în timpul manipulării chirurgicale) sau
chimio- şi/sau radioterapia (liză celulară);
 anumite medicamente (ex. antiandrogenii pot inhiba sinteza de PSA în
cancerul de prostată);
 anumite manevre medicale (tuşeul rectal, biopsiile) pot induce eliberarea
tranzitorie a markerului prin microleziuni ale organului respectiv;
 dificultăţi tehnice (ex. existenţa în ser a anticorpilor împotriva reactivilor
specifici utilizaţi la dozare, proasta conservare a eşantioanelor).

IV. Abordarea „-omică”

Tehnologiile “omice” implică genomica (studiul genomului), transcriptomica
(studiului ARNm) şi proteomica (studiul tuturor proteinelor organismului).
Dintre acestea, transcriptomica (determinarea profilului expresiei genetice) este
cea mai utilă în practică. Această abordare implică măsurarea multiplelor specii
de ARNm, prin două tehnici: microarray (cipuri genetice) sau reverse
transcriptase–polymerase chain reaction (RT-PCR) multiplex.
Principala utilitate clinică o reprezintă determinarea prognosticului la pacienţii
care sunt diagnosticaţi cu neoplazii. Deşi au fost raportate “semnături genetice”
pentru câteva tipuri de neoplazii, cancerul mamar este cel mai studiat, două
profiluri fiind incluse în practica clinică în această neoplazie [11,13].
MammaPrint® este un profil alcătuit din 70 gene cunoscute ca factori predictori la pacientele
cu cancer mamar fără interesare ganglionară (N0), cu vârste sub 55 ani.
OncotypeDX® măsoară expresia a 21 gene (16 în relaţie cu neoplazia şi 5 de control) în
ţesuturile tumorale fixate la parafină sau formaldehidă. În prezent, principalul rol al testului
este reprezentat de predicţia recurenţei la pacientele cu cancer mamar nou diagnosticat cu N0
şi RE+ tratate cu tamoxifen în adjuvanţă.

14
 O NCOLOGIE
În concluzie, markerii tumorali sunt cel mai utili în urmărirea postoperatorie şi
monitorizarea tratamentului la pacienţii cu boală avansată. Totuşi, atunci când
utilizăm markerii tumorali, trebuie amintite anumite aspecte particulare:
 Cu excepţia bolii trofoblastice (HCG), nici un marker nu este crescut în ser
la toţi pacienţii, chiar şi în prezenţa bolii avansate. Prin urmare, în anumite
situaţii trebuie utilizaţi şi markeri „de linia a doua”.
 Decizia de schimbare/reintroducere a terapiei nu va fi bazată numai pe
modificarea singulară a valorii unui marker tumoral, ci şi pe o nouă
determinare, precum şi criterii clinice şi/sau imagistice suplimentare.
 Creşteri tranzitorii ale concentraţiilor pot fi observate după introducerea unei
noi metode terapeutice (datorită apoptozei sau necrozei induse de terapie şi
nu progresiei bolii).
 Bolile benigne pot induce creşteri ale valorilor markerilor tumorali.
Aceste creşteri pot fi trecătoare sau persistente, dar sunt rareori de magnitudinea celor
observate în contextul bolii maligne.
 Impactul determinat de măsurarea seriată a markerilor tumorali (precum şi
intervalele de dozare) în ceea ce priveşte rezultatul terapiei nu este clar, însă
această abordare rămâne un standard în multe neoplazii.
 Mulţi dintre markerii disponibili în prezent nu satisfac criteriile bazate pe
dovezi ale utilităţii clinice. Printre aceştia sunt incluşi CA 19-9 în cancerul
de pancreas, SCC în carcinoamele scuamocelulare, NSE, cromogranina şi
calcitonina în tumorile neuroendocrine şi citokeratinele specifice în diferite
tipuri de carcinoame [11,14].

Rezumat
 Istoricul bolii, examinarea fizică, formularea ipotezelor, examenele de
laborator şi imagistice, diagnosticul histologic de certitudine, stadializarea
şi evaluarea factorilor prognostici compun procesul diagnostic în
oncologie.
 Diagnosticul de c ancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente,
istoricul ce include date despre debut şi evoluţie), susţinut de mijloacele de
explorare imagistică şi confirmat de examenul histopatologic.
 În oncologie, diagnosticul trebuie să fie precoce (semne „de alarmă”), cert
(histologie) şi complet (caracteristicile bolii neoplazice, comorbidităţi).
 Stadializarea cancerului joacă un rol esenţial în practica oncologică, prin
anticiparea evoluţiei bolii şi/sau selectarea metodelor de tratament. În
ciuda deficienţelor inerente, sistemul TNM realizează o legătură esenţială
între cercetarea ştiinţifică şi practica medicală.
 Markerii tumorali sunt substanţe cu concentraţii crescute în unele cancere,
care pot fi măsurate în sânge sau secreţii şi utilizate pentru a diferenţia o
tumoră de ţesutul normal sau pentru a urmări evoluţia bolii.
 Deoarece sunt în esenţă nespecifici, diagnosticul sau decizia de
schimbare a protocolului terapeutic nu vor fi niciodată bazate numai pe m

14
 Diagnostic. Stadializare. Markerii
Bibliografie
1. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura
Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007:37-47.
2. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Egal, 2000:132-147.
3. Stephens FO, Aigner KR. Basics of oncology. Heidelberg-New York: Springer, 2009:49-64.
4. Casciato DA, ed. Manual of Clinical Oncology. 6th edition. Philadelphia: Wolters-
Kluwer/Lippincott Williams&Wilkins, 2009:3-19.
5. Geraghty J.G., Wobst A. Cancer diagnosis. In: Pollock RE, ed. UICC Manual of Clinical
Oncology. 7th edition. New York: Wiley-Liss, 1999:201-214.
6. Daniil C, ed. Metode si tehnici uzuale în roengendiodiagnostic. Iasi: Polirom, 1999.
7. Sobin LH, Wittekind C.H, ed. International Union Against Cancer (UICC) – TNM
Classification of Malignant Tumors. 6th edition. New York: John Willey & Sons, 2002:1-15.
8. AJCC Cancer Staging Handbook, 6th edition. New York: Springer-Verlag, 2002: 1-26.
9. Mackillop WJ, et al. The role of cancer staging in evidence-based medicine. In Pollock RE,
ed. UICC Manual of Clinical Oncology. 8th edition. New York: Willey-Liss, 2008:215-223.
10. Gospodarowicz MK, Grome PA, O’Sullivan B, et al. Staging of cancer. EJC 2007;5(5):7-14.
11. Duffy MJ, Demir A, Bonfrer JMG. Biomarkers in oncology. In: Schmoll HJ et al, eds. ESMO
Handbook of cancer diagnosis and treatment evaluation. Geneva: Informa, 2009:13-20.
12. Hayes DF. Evaluation of tumor markers. In Chang AE et al, eds. Oncology – An evidence-
based approach. New York: Springer, 2006:106-111.
13. Martin PM, Muracciole X. Biomarquers tumoraux seriques dans les tumeurs solides
humaines. In: Lacave R, Larsen Ch-J, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John
Libbey Eurotext, 2005: 355-380.
14. Liotta LA. Genomics and proteomics. In: DeVita, VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, et al,
eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer – Principles and practice of oncology. 8th
edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams&Wilkins, 2008:13-34.
15. Sokoll LJ, Chan DW. Biomarkers for cancer diagnostics. In: Abeloff MD et al, eds. Abeloff’s
Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008:277-282.

14
CAPITOLUL 11

CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICĂ A TUMORILOR

MALIGNE

Histopatologia este studiul anomaliilor structurale şi funcţionale ale ţesuturilor

exprimate ca boli ale celulelor, organelor sau sistemelor; citopatologia este
studiul acestor anomalii la nivelul celulelor recoltate prin biopsie cu ac fin sau
prin aspirare/periaj, sau eliminate spontan în fluidele corpului (ex. urină, lichid
de ascită, LCR).

I. Noţiuni de patologie tumorală

Histopatologia clinică integrează datele clinice, macro- şi (sub)microscopice, şi
– uneori – din studii genetice, pentru a formula un diagnostic corect, complet şi
individualizat al bolii la fiecare pacient. Toate tumorile benigne şi maligne
prezintă două componente de bază: a) celulele neoplazice proliferante care
constituie parenchimul tumoral şi b) stroma cu rol de susţinere şi nutriţie,
formată din ţesutul conjunctiv şi respectiv vasele de sânge. Deşi parenchimul
celular reprezintă compartimentul proliferant al neoplasmelor şi în consecinţă
determină comportamentul lor patologic, creşterea şi evoluţia tumorală este
critic dependentă de stroma acestora [1].
Histopatologia
Examinarea histopatologică a unei probe de ţesut biopsiat/rezecat chirurgical
reprezintă piatra de temelie a diagnosticului oncologic. Actual, posibilităţile
acestei metode au fost ameliorate prin utilizarea ghidurilor şi protocoalelor
standardizate pentru analiza patologică a majorităţii tipurilor de tumori, a unei
palete largi de coloraţii suplimentare faţă de cea de rutină cu hematoxilin-eozină
(H&E), sau a tehnicilor de procesare rapidă a ţesuturilor (ce pot oferi un
diagnostic de certitudine în 1-24 ore). De asemenea, imunohistochimia şi
patologia moleculară sunt folosite pe scară din ce în ce mai largă pentru
clasificarea detaliată a tumorilor.
Citopatologia
Cel mai important avantaj al citologiei este minimalizarea invazivităţii, păstrând
confortul pacientului, iar cea mai importantă aplicaţie clinică este în detecţia
precoce a cancerului de col uterin (dar şi al celui de vezică urinară, bronho-
pulmonar sau endometru); în plus, în anumite situaţii, citopatologia este cea mai
fezabilă tehnică de diagnostic a recurenţei tumorale, de exemplu la nivelul
tractului urinar. Virtual, orice organ este accesibil aspiraţiei cu ac fin, ce poate fi
efectuată şi sub ghidaj radiologic sau ecografic. În plus, este posibilă obţinerea
rapidă a unui diagnostic, şi rata de detecţie a neoplaziilor creşte atunci când
citologia se asociază biopsiei (de exemplu, în cancerul bronho-pulmonar).

14
 Clasificarea histopatologică a tumorilor
Comparativ cu examinarea unui ţesut, dezavantajele principale sunt posibilitatea
limitată de încadrare histologică şi clasificare în detaliu a tumorii, precum şi de
diferenţiere a cancerului in situ de cel invaziv.
Majoritatea probelor citologice (frotiuri sau blocuri celulare – cele din urmă
oferind avantajul posibilităţii efectuării coloraţiilor imunohistochimice) sunt
colorate fie prin metoda May-Grunwald-Giemsa, fie prin tehnica Papanicolau.
Criteriile citologice care permit histopatologului să afirme diagnosticul, sau cel puţin să
suspecteze prezenţa cancerului, sunt următoarele:
– Morfologia celulelor canceroase prezintă o mare variabilitate şi este diferită (dimensiune,
formă) faţă de corespondentul celular normal.
– Nucleul celulelor maligne este frecvent mai mare decât cel al celulelor normale, cu
cromatina mai aparentă (hipercromatic) şi nucleoli mai mari; raportul nucleo-citoplasmatic
este aproape unitar, sau chiar supraunitar.
– Numărul celulelor aflate în mitoză este frecvent mai mare în populaţia malignă decât în
celulele benigne sau normale (20 mitoze per 1000 de celule vs. 1 la 1000 de celule), cu
posibila excepţie a ţesuturilor cu rată crescută de creştere (măduvă osoasă şi celulele din
criptele mucoasei gastro-intestinale).
– Mitozele anormale, aspectul de „celule gigante, monstruoase” cu trăsături polimorfice
(variabilitate în formă şi mărime) sau nucleii multipli reprezintă aspecte mai frecvent întâlnite
în ţesutul malign.
– Prezenţa invaziei ţesutului normal de către neoplasm reprezintă o trăsătură certă de
malignitate, indicând şi posibilitatea crescută de metastazare [2].
Imunohistochimia
Ţinta imunohistochimiei (IHC) este detectarea antigenelor (Ag) celulare/tisulare
specifice prin aplicarea unor anticorpi (Ac) marcaţi care pot fi vizualizaţi prin
microscopie optică sau cu fluorescenţă. În ultimii 20 de ani, acest domeniu s-a
dezvoltat rapid şi a devenit de o mare importanţă în practica zilnică, în mod
particular din momentul în care această metodă a devenit disponibilă pe scară
largă pentru ţesuturile fixate cu formalină şi incluse în parafină.
Majoritatea histopatologilor folosesc o abordare în trepte, începând cu un set de
markeri generici incluzând citokeratine (diferenţiere epitelială), markeri
melanocitici, CD45 (antigen comun leucocitar – diferenţiere hematopoietică) şi
vimentină (diferenţiere mezenchimală). Ulterior, se acordă atenţie unor Ac
specifici aleşi pe baza rezultatelor anterioare.
Imunohistochimia prezintă o aplicaţie importantă în diagnosticul tumorilor prin
stabilirea liniei de diferenţiere în tumorile anaplazice şi a originii metastazelor
cu punct de plecare neprecizat (Tabel 11.1). De exemplu, factorul de transcripţie
tiroidian (TTF1) este exprimat de celulele normale ale plămânului şi tiroidei,
dar şi de celulele tumorale derivate din aceste organe.
IHC este importantă şi în evaluarea prognosticului şi a predicţiei răspunsului la
terapie (ex. statusul receptorilor estrogenici în cancerul mamar); mai mult,
având în prezent la dispoziţie terapia moleculară ţintită, determinarea prezenţei
unei proteine prin IHC poate modifica secvenţa terapeutică – un exemplu deja
clasic fiind evaluarea expresiei Her2/neu în acelaşi cancer mamar.

14
 O NCOLOGIE
Tabel 11.1. Exemple de markeri tumorali utilizaţi în imunohistochimie
Antigen detectabil Neoplazia asociată
Alfa-fetoproteina (AFP) Tumori germinale, carcinom hepatocelular
Calretinina Mezoteliom, tumori stromale, cortico-
suprarenaliene, sarcoame sinoviale
Antigenul carcinoembrionar (CEA) Tumori de intestin, pancreas, col uterin, plămân,
ovar, sân, tract urinar
CD34 Hemangiopericitom, lipom pleomorfic, tumori
gastro-intestinale stromale (GIST),
dermatofibrosarcoma protuberans
CD99 Sarcom Ewing, PNET (tumori neuroendocrine
primitive), tumori fibroase solitare/
hemangiopericitom, sarcom sinovial, limfoame,
leucemii, tumori stromale
CD117 (c-Kit) GIST, mastocitoză, seminoame
Cromogranina Tumori neuroendocrine (neuroblastice, cu celule
Merkel, tumori carcinoide, feocromocitom,
carcinom microcelular)
Citokeratinele (CK) Carcinoame, unele sarcoame
Desmina Sarcoame (muşchi neted sau striat, sarcom
stromal endometrial)
Antigenul de membrană epitelială (EMA) Carcinoame, meningioame, unele sarcoame
Factorul VIII, CD31, CD 34, FL1 Sarcoame (vasculare)
Proteina acidă glială fibrilară (GFAP) Glioame (astrocitoame, ependimoame)
GCDFP-15 (gross cystic disease fluid protein 15) Cancer de sân, ovar, glandă salivară
Hormoni Glande endocrine, tumori intestinale, pancreatice
Gonadotropina corionică umană (hCG) Celule germinale şi trofoblastice, carcinoame
Neuron specific enolaza (NSE) Tumori neuroendocrine, carcinom bronho-
pulmonar microcelular, sân
Antigenul prostatic specific (PSA) Cancer de prostată
Proteina S100 Melanom, sarcoame
Tiroglobulină Cancer de tiroidă
Vimentină Sarcoame, tumori renale, endometriale,
pulmonare, limfoame, leucemii, melanoame.
Avantajul acestei metode constă în sensibilitatea şi specificitatea ridicată,
corelaţia cu parametrii morfologici clasici, posibilitatea utilizării retrospective şi
adaptării la preparate cito-/histologice disponibile şi la microscopia electronică.
Contribuţiile majore ale imunohistochimiei la diagnosticul histopatologic sunt
reprezentate de:
 Identificarea originii tisulare a unor tumori nediferenţiate, şi stabilirea unei
conduite terapeutice;
 Identificarea unor factori prognostici şi predictivi moleculari (Ki-67, p53,
Her-2/neu);
 Identificarea unor ţinte moleculare (erbB2, CD20), etapă obligatorie în
indicarea unei terapii moleculare ţintite;
 Evidenţierea unor factori infecţioşi asociaţi cancerului, cu valoare
prognostică/predictivă relevantă (ex. virusul HPV) [3].

14
 Clasificarea histopatologică a tumorilor
Patologie moleculară
Determinarea prezenţei anomaliilor genetice (ADN şi/sau ARN) în ţesuturile
tumorale, metodă cunoscută şi sub numele de diagnostic molecular, devine din
ce în ce mai indispensabilă în oncologie. Metodele disponibile actual pot fi
clasificate în două categorii: care folosesc secţiuni tisulare (ex. hibridizare in
situ) şi care folosesc extracte de acizi nucleici (ex. RT-PCR, microarray).
Hibridizarea in situ (FISH, CISH) a devenit o tehnică folosită de rutină în
detecţia amplificărilor genetice, precum Her2/neu în cancerul mamar, sau
translocaţii cromosomiale, precum t(8;14) în limfomul Burkitt.
Acizii nucleici extraşi pot fi utilizaţi în determinarea unor alterări genetice
specifice, cum ar fi mutaţiile BRAF în tumorile melanocitice/spitzoide, sau în
determinarea unor alterări genomice de ansamblu şi a profilului expresiei ARN.
Această tehnică este folosită, în principal, în cercetare, dar capătă din ce în ce
mai multă importanţă şi în practica clinică.

II. Nomenclatura tumorilor maligne

În practica clinică, pentru tumorile maligne (cancere) se folosesc (ca sinonime)
şi termenii de neoplazie sau neoplasm (gr. neos, nou şi plaseo, formaţiune),
justificaţi de dezvoltarea unui ţesut cu caractere noi.

Cele mai multe tumori benigne sunt denumite INSERTdupă

11.1. Ncriteriul
OMENCLATURA histogenetic
TUMORILOR la care
MALIGNE
se adăuga sufixul „-om“ (osteom, fibrom, adenom). În cazul tumorilor maligne
Tumorile maligne
de origine mezenchimală, de origine mezenchimală
la denumirea ţesutului desunt desemnate
origine cu termenul
se asociază de
sufixul
sarcom (gr. sarcos, carne, muşchi şi -oma, tumefacţie, umflătură), cuvânt
„-sarcom” (fibrosarcom, condrosarcom);
introdus de Galen (131-201 e.n.); au în un
alte cazuri,
aspect la denumirea
„cărnos”, tipului
întrucât parenchimul
tumoral se asociază şi cuvântul
tumoral este „malign”
mult dezvoltat (hemangiopericitom
în comparaţie cu stroma conjunctivă.malign, limfom
malign). Alteori, la termenul
Tumorile dezvoltate de
din sarcom se desemnate
epitelii sunt adaugă cel cu care desemnează
termenul de carcinom tipul
(gr.
celulelor proliferate
karkinos,(sarcom
cancer) cuhistiocitar).
excepţia şcolii Pe de altă
franceze parte, denumirile
ce utilizează tumorilor
termenul de epiteliom.
maligne epiteliale
Termenul(carcinoame)
de blastom (gr.sunt variate
blastos, şi inconstant
germene) bazate
a fost folosit pentru pe criteriul
a desemna toate
tumorile
histogenetic, şi maligne nediferenţiate,
mai frecvent dar astăzimacroscopice
pe criterii clinice, este utilizat doar pentruhistologice
şi/sau denumirea
unor neoplazii pediatrice (neuroblastom, retinoblastom, hepatoblastom,
(carcinom epidermoid, tranziţional, adenocarcinom).
În legătură cu cancerele sunt utilizaţi frecvent termeni ca hiperplazie, displazie,
metaplazie şi anaplazie, şi de asemenea carcinom in situ sau microinvaziv, care
reflectă şi stadiile comune ale dezvoltării unei neoplazii.

15
 O NCOLOGIE
Hiperplazia este o proliferare celulară excesivă indusă de stimuli cunoscuţi, însă
este un proces controlat, care încetează după dispariţia stimulilor declanşatori.
Poate fi fiziologică (sarcină, alăptare, efort), compensatorie (procese reparatorii
în plăgi, fracturi osoase etc.) sau patologică (când creşterea celulară depăşeşte
limitele fiziologice). Deşi modificările neoplazice pot eventual surveni într-un
ţesut hiperplazic, aceasta nu este considerată o leziune premalignă propriu-zisă.
Metaplazia reprezintă înlocuirea unui ţesut normal cu altul, ectopic, care poate
constitui o leziune preneoplazică (ex. esofagul Barrett).
Displazia semnifică o modificare în mărimea, forma şi organizarea celulelor şi
ţesuturilor, ca urmare a perturbării creşterii şi diferenţierii datorită unor factori
iritativi, inflamatori sau hormonali. Displazia este anormală, dar nu este
echivalentă cu malignitatea. Deoarece hiper-, meta- şi displazia preced adesea
cu luni şi ani dezvoltarea cancerului, recunoaşterea şi tratamentul lor adecvat
contribuie la prevenirea neoplasmelor (profilaxie secundară). De exemplu,
frotiul citovaginal Papanicolau permite diferenţierea celulelor normale de cele
displazice şi neoplazice, fiind o metodă preţioasă în depistarea precoce a
cancerelor de col uterin.
Diferenţierea se referă la caracterele prin care celulele neoplazice se aseamănă
cu celulele normale, atât morfologic cât şi funcţional; prezenţa şi nivelul de
abatere a celulelor neoplazice de la tipologia ţesuturilor de origine este
reflectată de noţiunea morfologică de grad de diferenţiere („grading” tumoral),
element prognostic extrem de semnificativ. Absenţa diferenţierii (pierderea
completă a organizării structurale şi funcţionale a celulelor şi ţesuturilor, uneori
cu monstruozităţi celulare foarte evidente la microscopul optic, întâlnită în mod
particular în unele procese tumorale maligne) se numeşte anaplazie. În general,
celulele anaplazice au aspecte nediferenţiate sau primitive, prezintă atipii şi nu
îşi mai dezvoltă structurile specializate caracteristice ţesutului de origine [4].
Carcinomul in situ este prima formă histologică demonstrabilă de cancer, în
care celulele maligne – indiferent de numărul acestora (dimensiunea tumorii) –
sunt aglomerate la suprafaţa epiteliului, membrana bazală fiind însă intactă.
În cazul carcinomului microinvaziv, deşi acesta este de asemenea un stadiu
precoce, celule tumorale au trecut (prin membrana bazală) în ţesuturile din
vecinătate, ceea ce semnifică începerea creşterii tumorale propriu-zise.
Se recomandă ca în terminologia utilizată să se precizeze aspectul diferenţiat
sau nediferenţiat al tumorii, în raport cu ţesutul de origine. De asemenea,
descrierea histoarhitecturii tumorale (carcinom folicular, trabecular, papilar etc.)
are importanţă practică deosebită. Neoplaziile constând în proliferări simultane
cu mai multe origini vor fi descrise ca tumori mixte, iar pentru cele dezvoltate
din celule omnipotente se utilizează termenul de tumori disembrioplazice;
acestea au o nomenclatură diferită în funcţie de structura histologică sau gradul
de diferenţiere. În literatură se întâlnesc frecvent tumori benigne sau maligne
cunoscute sub numele proprii ale celor ce le-au descris iniţial (tumora Grawitz,
tumora Wilms, boala Hodgkin, histiocitoza Langerhans etc.) [5].

15
 Clasificarea histopatologică a tumorilor
III. Clasificarea tumorilor
În domeniul oncologiei au fost elaborate multiple clasificări ale tumorilor, pe
criterii topografice (localizare anatomică), clinice (extensie, evolutivitate),
histo-/citologice (aspect macro-/microscopic, grad de diferenţiere etc.), etio-
patogenice, embrio- şi/sau histogenetice. Multe din aceste criterii conduc însă la
categorii limitate, fără valoare practică.
În clasificarea internaţională a bolilor (ICD-O), fiecare localizare a cancerului
are două numere de cod (anatomoclinic şi histopatologic) care trebuie precizate
în diagnostic, pentru o mai bună comunicare şi urmărire epidemiologică.
A. Clasificarea topografică
Localizarea tumorii este prima etapă a clasificării unei tumori, însă încadrarea
acestora doar pe criterii topografice este improprie, sau în orice caz insuficientă
deoarece:
a) o masă tumorală poate fi metastaza sau extensia unui cancer cu originea în
ţesuturile vecine;
b) toate organele sunt constituite din mai multe ţesuturi diferite;
c) mai multe tipuri tumorale, adesea cu proprietăţi biologice, evoluţie clinică şi
opţiuni terapeutice diferite, se pot dezvolta în acelaşi ţesut;
d) ţesutul de origine (mai frecvent decât organul de care aparţine acesta)
imprimă comportamentul biologic al unei tumori.
Totuşi, organul afectat are o anumită influenţă, în ansamblul său, asupra naturii
diferitelor tipuri tumorale. Frecvenţa diferitelor forme anatomo-patologice este
de asemenea caracteristică atât organului, cât şi tipului tisular în cauză (de
exemplu, epiteliul mucoaselor căilor aero-digestive superioare dă naştere
preponderent [80%] la carcinoame epidermoide, deşi la acest nivel pot exista şi
adenocarcinoame, melanoame sau limfoame). Această noţiune de frecvenţă
relativă poate orienta explorările şi în cadrul diagnosticului unei localizări
secundare, atunci când tumora primară rămâne necunoscută [6,7].
B. Clasificarea clinică
În funcţie de extensia tumorală (anatomo-patologică)
Extensia macroscopică (clinică)
Este adaptată fiecărui organ. Se utilizează clasificarea pe stadii sau, când este
posibil, clasificarea TNM (a se vedea capitolul „Stadializarea cancerului”) [8].
Extensia microscopică (histologică)
 tumori neinvazive (intraepiteliale, carcinoame in situ) – se aplică tumorilor
fără invazia membranei bazale (exemplul clasic este cel al colului uterin);
 tumori microinvazive, cu invazie incipientă dincolo de membrana bazală – se
aplică carcinoamelor cu invazie limitată a corionului;
 tumori invazive (franc invazive) – sunt cancerele cu invazie evidentă dincolo
de membrana bazală, în ţesuturile învecinate.

15
 O NCOLOGIE
În funcţie de evolutivitate (biologică)
În funcţie de caracterele evolutive tumorale, tumorile se pot grupa în două mari
categorii: benigne şi maligne. Caracterul specific de malignitate al unei tumori
este dat fără îndoială de capacitatea sa de a forma metastaze.

Deşi este de interes major, practic şi teoretic, înINSERT realitate,

11.2. această
DIFERENŢEdistincţie
BENIGN – este
MALIGN
artificială, nici unul din caracterele enunţate nefiind absolute şi suficiente pentru
a caracteriza Tumorile
o tumorăbenigne
ca fiind suntbenignă
bine diferenţiate, cu creştere
sau malignă. Uneori, lentă, neinvazive,
trebuie să se
încapsulate, rar recidivante, fără să determine metastaze, şi rareori letale.
admită că nu se poate întotdeauna separa cu certitudine o tumoră benignă de una
Tumorile maligne sunt puţin diferenţiate, cu creştere rapidă, neîncapsulate,
malignă câtă vreme există şi forme ce nu se pot încadra strict într-una din cele
invazive, recidivante şi metastazante, fiind responsabile de tulburări din ce în ce
două categorii. Acestea sunt considerate ca tumori cu malignitate „de graniţă”
sau cu potenţial scăzut de malignitate (tumori borderline). De asemenea, toate
tumorile maligne prezintă (teoretic) o etapă de prognostic favorabil în cazul în
care diagnosticul coincide cu debutul evoluţiei acestora (cancerele in situ).
Aceste anomalii (frecvent depistate în practică doar la nivelul colului uterin sau
vezicii urinare), posedă caracteristicile celulare de malignitate dar sunt lipsite de
elementul major de agresivitate: invazia locală şi la distanţă [6].
C. Clasificarea cito-/histologică
Macroscopie
Tumorile situate la nivelul învelişurilor ecto- sau endodermice pot prezenta
forme vegetante, ulcerate, infiltrative sau mixte (ulcero-vegetante sau ulcero-
infiltrative). Tumorile viscerelor şi ale organelor parenchimatoase pot fi de
aspect nodular, chistic, cavitar, schiros, encefaloid, masiv (compact).
Microscopie
Elementele de microscopie optică şi electronică completează cu precizie
criteriile clasificărilor anterioare, stabilind tipul şi subtipul tumoral, gradul de
diferenţiere şi/sau alte particularităţi morfologice ale ţesutului sau celulei
neoplazice. Aceste precizări sunt utile atât pentru aprecierea prognostică cât şi a
răspunsului la tratament.
Diferenţierea tumorală
În general, rata de creştere a tumorilor se corelează cu nivelul lor de diferenţiere
şi, de aceea, majoritatea tumorilor maligne cresc mai repede decât cele benigne.
Noţiunea de diferenţiere adaugă parametrilor sus-menţionaţi un element de
prognostic important, fundamental în aprecierea riscului de metastazare; cel mai
frecvent este evaluată prin grading-ul tumoral (G), măsură semicantitativă a
diferenţierii tisulare a tumorii comparativ cu aceea a ţesuturilor normale din
care provine, ca rezultat al unui scor al anumitor trăsături histologice.

15
 Clasificarea histopatologică a tumorilor
Clasificarea OMS cuprinde 4 grade de diferenţiere a tumorilor:
 G1 – bine diferenţiate (foarte similare ţesutului de origine, cu rate de creştere
mai lente, evoluţie preponderent locală şi risc redus de metastazare)
 G2 – moderat diferenţiate
 G3 – puţin diferenţiate
 G4 – nediferenţiate (anaplazice, complet diferite de ţesutul de origine, agresive)
Absenţa diferenţierii (anaplazia) este marcată de un număr de modificări morfologice:
– pleomorfism marcat (variaţii de mărime, formă şi configuraţie, pattern de colorare): prezent
atât la nivel celular, cât şi nuclear.
– morfologie nucleară anormală: ADN abundent, coloraţie intensă, în negru (hipercromatic),
disproporţionat de mare pentru celulă, raportul nucleu/citoplasmă se apropie de 1:1 (faţă de
valoarea normală de 1:4 sau 1:6).
– mitoze multiple şi atipice: alături de numărul de nuclei pleomorfici, cel al figurilor mitotice
(indicând celulele aflate în diviziune) oferă indicaţii adiţionale în privinţa potenţialului agresiv
al tumorilor; totuşi, prezenţa mitozelor nu indică obligatoriu faptul că o tumoră este malignă
sau că ţesutul este neoplazic, mult mai importantă fiind atipia unor astfel de mitoze.
– infiltratul limfocitar: uneori înconjură tumorile maligne, fiind expresia reacţiei naturale de
apărare a organismului; interpretarea calitativă şi cantitativă a semnificaţiei acestui parametru
este însă controversată.
– pierderea polarităţii celulare: orientarea celulelor anaplazice este perturbată profund [9,10].
Recapitulând, histopatologul poate indica agresivitatea comportamentului unei
neoplazii analizând:
 prezenţa sau absenţa celulelor tumorale detaşate de tumora primară
 infiltrarea ţesutului înconjurător
 gradul de pleomorfism nuclear
 numărul de mitoze
 reacţia limfocitică
Atunci când se observă diferite grade de diferenţiere pe aceeaşi probă, cel mai
probabil, tumora va avea o evoluţie clinico-biologică conformă cu cel mai mare
grad identificat (componenta tisulară cea mai puţin diferenţiată).
Deşi în general îl include, stadializarea tumorală este independentă de grading,
fiind mult mai obiectivă în stabilirea extensiei locale a bolii şi la distanţă [10].
D. Clasificarea etio-patogenică
Clasificarea tumorilor pe baze etiologice şi patogenetice nu este aplicabilă în
stadiul actual al cunoştinţelor medicale.
E. Clasificarea histogenetică
Histologia este criteriul fundamental în clasificarea tumorilor şi reprezintă
elementul de bază pentru majoritatea clasificărilor actuale. Teoretic, tumorile
pot proveni din toate structurile tisulare ale organismului, şi se admit în general
două mari categorii: tumorile solide şi hemopatiile maligne. Histogeneza
neoplaziilor este stabilită în funcţie de caracterele lor histopatologice, tumorile
fiind grupate în raport cu originea lor tisulară (care le conferă, până la un punct,
forma histopatologică).

15
 O NCOLOGIE
Trebuie făcută însă distincţia între clasificarea histogenetică şi cea histologică:
prima raportează morfologia tumorii la ţesutul din care tumora îşi are originea,
în timp ce cea de-a doua rezultă din gradul de similitudine a tumorii cu acesta.
Clasificarea histogenetică a tumorilor maligne se bazează pe originea
embrionară a organelor de origine, din cele trei straturi germinale:
Endoderm  tract gastrointestinal, plămâni;
Mezoderm  sistem hematopoietic; sistem genito-urinar; cord; ţesut conjunctiv; muşchi neted
visceral; pleură, peritoneu, pericard, endoteliu vascular; os, cartilaj, muşchi striat.
Ectoderm  piele; glanda mamară; SNC, celule Schwann, glande suprarenale etc.
Astfel, apar patru categorii de neoplasme (detaliate în Tabelul 2):
 ectoderm şi endoderm: tumorile epiteliale (carcinoamele);
 neuroectoderm: tumorile sistemului nervos şi cele ale sistemului APUD;
 mezoderm: tumorile sistemului hematopoietic, sarcoame osoase/de părţi moi.
Pentru alte situaţii, absenţa completă a unei filogenii dintr-un ţesut normal
obligă la clasificări particulare.
Tabel 11.2. Clasificarea histogenetică a tumorilor
Ţesutul de origine Tumorile maligne
Ţesut epitelial Carcinom
Epiteliu scuamos Carcinom scuamos
Epiteliu glandular Adenocarcinom
Epiteliu tranziţional Carcinom tranziţional
Celula epitelială Carcinom nediferenţiat
Ţesut conjunctiv Sarcom
Ţesut adipos Liposarcom
Ţesut conjunctiv Fibrosarcom
Ţesut muscular striat Rabdomiosarcom
Ţesut muscular neted Leiomiosarcom
Ţesut sinovial Sinoviosarcom
Endoteliu vascular Hemangiosarcom, sarcom Kaposi,
hemangiopericitom malign
Vase limfatice Limfangiosarcom
Pleură Mezoteliom
Celula Schwann Schwannom malign
Ţesut ganglionar Ganglioblastom, ganglioneuroblastom
Structuri paraganglionare Paragangliom malign
Cartilaj Condrosarcom
Os Osteosarcom
Ţesut mezenchimal Mezenchimom malign
Ţesuturi hematopoietice Leucemii limfo- şi mielocitare (acute sau cronice)
Boala Hodgkin, limfoame maligne non-Hodgkin
Hemopatii plasmocitare (mielom multiplu, boala
lanţurilor grele, macroglobulinemia Waldenstrom
etc.)

15
 Clasificarea histopatologică a tumorilor
Tabel 11.2. Clasificarea histogenetică a tumorilor (continuare)
Ţesut germinal Tumori maligne germinale seminomatoase sau
non-seminomatoase
Ţesut nervos Tumori maligne nervoase
Astrocit Astrocitom, glioblastom multiform
Ependimocit Ependimom, ependimoblastom
Oligodendrocit Oligodendrogliom
Fibroblaşti arahnoidieni Meningiom
Celula nervoasă Ganglioneurom, neuroblastom
Celula granulară externă Meduloblastom
Epiteliu choroid Carcinom choroidian
Parenchim pineal Pineacitom malign
Resturi notocord Chordoma
Celule MSR Feocromocitom
Tumori mixte Carcinosarcom
Ţesut embrionar Teratom matur (chist dermoid) sau imatur,
teratocarcinom
Variante particulare
1. coristoame = ţesuturi normale cu localizare ectopică (ex: suprarenala situată sub capsula
rinichiului, pancreas situat în intestinul subţire).
2. hamartoame = o dereglare a diferenţierii cu proliferarea excesivă a ţesutului, la nivelul în care se
găseşte în mod normal (ex: proliferarea vaselor sangvine la nivel pulmonar).

IV. Utilitatea practică a stabilirii patologiei tumorale

Diagnostic şi tratament
Histopatologii au devenit parteneri ai clinicienilor în echipele multidisciplinare,
(într-o poziţie unică, deoarece secţiunile din ţesuturi pot fi conservate şi
revăzute ulterior), având un rol important în alegerea tratamentului, anticiparea
şi evaluarea rezultatelor acestuia. În anumite situaţii, cazurile se discută în
grupuri de experţi [11].
Patologia clinică urmăreşte diagnosticarea şi clasificarea bolii unui pacient pe
baza analizei celulelor sau ţesuturilor, recurgând în general la o evaluare în
etape a acestora.
Atunci când un histopatolog evaluează o biopsie tumorală, trebuie să stabilească
originea formaţiunii respective: reactivă (inflamatorie) sau tumorală. Dacă
aceasta este tumorală, trebuie făcută distincţia între ţesutul benign şi cel malign,
şi ulterior trebuie stabilită linia de diferenţiere, cu stabilirea cu acurateţe a
subtipului, pentru a ghida tratamentul. În cele mai multe cazuri, examinarea în
coloraţie standard H&E este suficientă (de exemplu în diagnosticarea unui
carcinom scuamocelular sau adenocarcinom); totuşi, 20% dintre cazuri necesită
tehnici adiţionale. În anumite situaţii, atunci când aceste proceduri sunt
relevante pentru diagnostic sau terapia ţintită, este necesară testarea moleculară
sau a expresiei unor proteine (ex. analiza mutaţiilor c-Kit în tumorile stromale
gastro-intestinale).

15
 O NCOLOGIE
Screening şi prevenţie
În această situaţie, rolul cito-/histopatologiei este definirea şi diagnosticarea
leziunilor precursoare (premaligne), care pot fi eradicate înainte de evoluţia
către neoplazie. Cele mai cunoscute (şi eficiente) exemple sunt detecţia precoce
a cancerului de col uterin (prin citopatologie) şi evaluarea regulată a biopsiilor
endo-/colonoscopice la pacienţi cu esofag Barrett, şi respectiv cu boli intestinale
inflamatorii cronice.
Prognostic
Alegerea celei mai bune metode de tratament al unui cancer depinde de factori
care ţin de pacient (vârstă, comorbidităţi, suport familial, consideraţii sociale şi
emoţionale), de facilităţile de tratament, dar şi de factori care ţin de tumoră,
dintre care cei trei mai importanţi sunt determinaţi de histopatologi: tipul
histologic, grading-ul tumoral şi stadializarea tumorii (TNM).

Rezumat
Bibliografie
1. Kumar
Examenul histopatologic
V et al. reprezintăIn:
Neoplasia - Metastasis. baza diagnosticului
Kumar V, Abbas AK, în Fausto
cancer.N, ed. Robbins and
 Cotran
StudiulPathologic
histologicbasis
al tumorilor
of disease.maligne are ca obiective:
7th ed. Philadelphia: Elsevierstabilirea
Saunders, diagnosticul
2005: 279-281. de
malignitate,
2. Diaconu identificarea
I, Reiga variantelor
L, Ghilezan N, histopatologice,
Olinici CD. Noţiunideterminarea
teoretice extensiei bolii de
şi practice şi
a probabilităţii sale
imunohistochimie. de metastazare,
Radiologie şi evaluarea
& Oncologie răspunsului la tratament.
Medicală 2006;12(1):27-32.
3. Schmoll HJ, Vant’Veer
Clasificarea histologicăL,a Vermorken J, Schrijvers
tumorilor maligne D, eds.peESMO
se bazează Handbook
originea of cancer
lor embriologică.
diagnosis and treatment evaluation. Informa Healthcare 2009:21-29.
4. Stephens
Imunohistochimia
FO, Aigner şi tehnicile
KR, moleculare
ed. Basics sunt
of oncology. un instrument
Berlin: important,
Springer-Verlag 2009:permiţând
3-16. o
mai L,
5. Miron mare precizie generală.
ed. Oncologie în diagnosticul, clasificarea
Bacău: Editura Egal, 2000:şi126-131.
stabilirea prognosticului
6. Coza O. Noţiuni de imunohistochimie. In: Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală.
Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară I. Haţeganu, 2007: 61-69.
7. Schultz AW. Molecular Biology of Human Cancers- An Advanced Student’s Textbook, New
York: Springer 2007: 1-23.
8. Rosenthal N. Molecular tools in cancer research. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber
JE, Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia:
Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 3-20.
9. Thannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The Basic Science of Oncology, 4th edition.
New York: McGraw Hill, 2005: 1-249.
10. Pecolino L. Molecular Biology of Cancer-mechanisms,targets and therapeutics. Oxford:
Oxford University Press, 2005: 1-20.
11. Song Y, Samulski D, Van Dyke TA. Cancer: a conceptual framework. In: DeVita VT Jr ,
Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman and
Rosenberg’s Cancer - Principles and practice of oncology. 8th edition, Philadelphia: Wolter
Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, 2008: 3-12.

15
 Sindroamele
CAPITOLUL 12

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE

Sindroamele paraneoplazice (gr. syn, acelaşi; dromos, cale, para, alături) sunt
un grup heterogen de semne şi simptome asociate cu evoluţia bolii maligne care
nu sunt datorate efectelor fizice (mecanice) directe ale formaţiunii(lor) tumorale
(tumoră primară, adenopatii sau metastaze).
În ciuda frecvenţei lor relativ reduse, recunoaşterea sindroamelor
paraneoplazice (SP) este importantă deoarece [1]:
 pot reprezenta manifestările precoce a unui neoplasm ocult, identificarea lor
permiţând diagnosticul neoplaziei într-un stadiu iniţial (SP nu sunt
dependente de stadiul evolutiv al bolii);
 pot evolua în paralel cu boala neoplazică, tratamentul eficace al malignităţii
putând conduce la dispariţia simptomatologiei paraneoplazice; totuşi, multe
SP (în special cele cu etiologie imună sau neurologică) nu se rezolvă
predictibil după tratamentul neoplaziei;
 pot fi utilizate ca markeri tumorali, pentru a urmări evoluţia cancerului sub
tratament sau pentru a detecta mai precoce o recidivă a acestuia;
 pot mima boala metastatică, descurajând astfel aplicarea unui tratament
curativ pentru un cancer în realitate localizat;
 pot fi confundate cu complicaţiile unui cancer (metastaze, infecţii)
contribuind la întârzierea tratamentului;
 pot reprezenta uneori o problemă clinică semnificativă, chiar potenţial letală.

I. Etiologie şi patogeneză
Sindroamele paraneoplazice pot avea următoarele mecanisme:
 Producerea şi eliberarea de către tumoră (sau de către gazdă, ca reacţie la
prezenţa tumorii) a unor substanţe (în general proteine sau polipeptide)
biologic active: precursori hormonali, factori de creştere, citokine, proteine
fetale (CEA, AFP), imunoglobuline, enzime;
 Producţia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic inactivi;
 Inducerea unor fenomene autoimune sau producerea de complexe imune şi
supresie imunologică;
 Realizarea unor contacte „interzise” prin ruperea unor structuri sau bariere
anatomice, permiţând reacţii antigenice neadecvate;
 Cauze necunoscute.
Diagnosticul de SP este unul de excludere. Pentru a obţine certitudinea, este
necesară demonstrarea a cel puţin trei dintre următoarele condiţii:
1. existenţa concomitentă a unei neoplazii active, indiferent de stadiu;
2. scăderea nivelului mediatorului biologic secretat după îndepărtarea sau
tratamentul activ al tumorii respective;

15
 O NCOLOGIE
3. existenţa unui gradient arterio-venos al concentraţiei serice de mediator
de-a lungul patului tumoral şi concentraţia sa crescută în tumoră;
4. sinteza şi secreţia mediatorului sau precursorului său de către ţesutul
tumoral in vitro;
5. existenţa unei corelaţii temporale între variaţia dimensiunilor tumorii şi
cea a nivelelor serice ale mediatorului [2].
În general, SP trebuie diferenţiate de:
 o afecţiune propriu-zisă (simultană, dar independentă) a glandei sau
organului aparent implicat;
 invazia/compresiunea directă a unor structuri anatomice de către tumora
primară, adenopatii sau metastazele sale;
 distrucţii determinate de tumoră sau produşii săi de secreţie;
 anomalii vasculare sau hemodinamice;
 infecţii sau tulburări intercurente ale echilibrului hidro-electrolitic;
 toxicitatea terapiei antineoplazice (radio-, chimioterapia etc.) [3].

II. Manifestările sindroamelor paraneoplazice

A. Sindroame paraneoplazice endocrine şi metabolice
Cancerele pot determina sindroame endocrine sau asociate eliberării de hormoni
„ectopici” prin sinteza şi eliberarea de citokine, proteine, hormoni sau
precursori de către tumoră sau, rareori, prin metabolizarea steroizilor la forme
biologic active care determină SP. În general, tratamentul neoplaziei poate
determina rezoluţia SP (Tabel 12.1).
Studiile pe culturi celulare au evidenţiat secreţia in vitro a mai multor hormoni de către
celulele tumorale, susţinând ipoteza unei diferenţieri glandulare a clonei celulare maligne.
Manifestările determinate de hipersecreţia hormonală a anumitor cancere ale
glandelor endocrine (cum ar fi hipoglicemia, în cursul evoluţiei unui insulinom)
trebuie excluse, conform definiţiei SP.
Tabel 12.1. Sindroame endocrine (frecvent) paraneoplazice
Sindrom Hormon Neoplazii (frecvente)
Sindrom Schwartz-Bartter ADH Carcinom bronho-pulmonar (cu celule mici) (70%)
Sindrom Cushing ACTH Carcinom bronho-pulmonar (cu celule mici) (50%)
(evoluţie rapidă, melanodermie)
Hipoglicemie NSILA Tumori mezenchimatoase (40-60%) abdominale (2/3)
sau toracice (1/3)
Pubertate precoce HCG Hepatoblastom
(numai la băieţi)
Ginecomastie HCG/HCS Carcinom bronho-pulmonar
(moderată, uni-/bilaterală)
Galactoree PRL Carcinom bronho-pulmonar, renal
(rar paraneoplazică)
ADH, hormon antidiuretic; ACTH, hormon adreno-corticotrop; NSILA, non-suppressive insulin-like activity; HCG,
gonatrotropină corionică umană;.HCS, hormon corionic somatotrop; PRL, prolactină.

15
 Sindroamele
Sindromul Schwartz-Bartter (secreţia inadecvată de hormon antidiuretic [ADH])
Sindromul Schwartz-Bartter este datorat secreţiei paraneoplazice inadecvate de
ADH (SIADH). ADH (arginin-vasopresina) este un polipeptid (9 aminoacizi)
secretat de hipotalamus, cu rol în menţinerea osmolarităţii plasmatice (valori
normale 286-294 mOsm/l). În practică, acest sindrom este cu mult mai frecvent
decât numărul de cazuri citate în literatură, însă majoritatea pacienţilor sunt
asimptomatici, hiponatremia fiind descoperită la evaluarea biochimică de rutină.
Criteriile de diagnostic ale SIADH sunt:
 sodiu seric redus < 135mEq/l (hiponatremie de diluţie, constantă);
 osmolaritate plasmatică < 280mOsm/l;
 osmolaritate urinară > 100mOsm/l;
 natriureză crescută (Na+u > 20mEq/l).
Clinic, se traduce prin tabloul intoxicaţiei cu apă, asociind tulburări digestive
(anorexie, greţuri, vărsături) şi manifestări neuropsihice (euforie, agresivitate,
confuzie mentală, delir); crizele comiţiale pot completa tabloul clinic atunci
când sodiul plasmatic scade drastic (Na + < 120mEq/l), culminând prin comă,
datorită edemului cerebral.
Diagnosticul diferenţial al SIADH include: hiponatremia de laborator (erori de
măsurare); hiponatremia asociată cu depleţia volemică (vărsături, sechestrare
de lichide, diaree şi transpiraţii excesive); natriureza crescută asociată cu
depleţie volemică (diuretice, corticoizi, pierdere nefrogenă de sare, deficite
minerale, diureză osmotică, alcaloză metabolică, acidoză tubulară renală);
hiponatremia asociată expansiunii volemice cu natriureză normală (insuficienţa
renală acută sau cronică).
Principala malignitate asociată cu SIADH este cancerul bronho-pulmonar
(CBP) microcelular (small cell), deşi a fost descris şi în alte malignităţi, cum ar
fi CBP non-microcelulare, cancerele sferei ORL, pancreatice sau duodenale,
sarcoamele Ewing, timoame.
În unele cazuri rare, chimioterapia poate evidenţia, contribui la, sau agrava acest
sindrom. Tratamentul simptomatic se bazează în primul rând pe restricţie
hidrică; în caz de eşec, se recurge la diuretice de ansă (furosemid) [1,2].
Sindromul Cushing (secreţia ectopică de hormon adrenocorticotrop [ACTH])
Frecvenţa sa este de asemenea subestimată, deoarece sindromul este frust în
95% din cazuri. Apare cu frecvenţă egală la bărbaţi şi la femei, la vârste de 40-
60 ani (mai tardiv decât boala Cushing propriu-zisă).
În forma sa tipică, sindromul Cushing prezintă o evoluţie clinică rapidă (HTA,
anomalii SNC cu psihoză, intoleranţă la glucoză, distribuţie anormală a ţesutului
adipos, catabolism proteic, striuri cutanate, atrofie musculară proximală,
echimoze). Simptomele frecvente în boala Cushing pituitar-dependentă
(obezitatea facio-tronculară, osteoporoza, prezenţa vergeturilor), sunt adesea
absente în sindromul paraneoplazic. În unele cazuri SP este recunoscut numai
pe baza datelor biologice: alcaloza metabolică, hipokaliemia, kaliureza crescută,
diabet precoce şi intens.

16
 O NCOLOGIE
Distincţia dintre adenomul pituitar cu producţie de ACTH şi adenomul primar
suprarenalian este prima problemă diagnostică.
Diagnosticul se bazează pe bilanţul hormonal: hipersecreţia de mineralo- şi
glucocorticoizi (cortizolemie, 17-OH-steroizi urinari, cortizol liber urinar, 17-
cetosteroizi urinari) şi creşterea nivelelor de ACTH. Măsurarea secreţiei de
cortizol liber urinar pe 24 ore reprezintă standardul de aur pentru verificarea
existenţei unei hipercortizolemii endogene.
Tehnicile de radioimunodiagnostic (RIA) au permis identificarea specifică şi
rapidă a ACTH biologic activ, fracţiune diferită de molecula de ACTH normal,
cu greutate moleculară înaltă (big ACTH), provenită din degradarea enzimatică
a precursorului ACTH numit proopiomelanocortină (POMC).
Aproape toate neoplaziile produc cantităţi crescute de POMC. Sindromul
Cushing clinic se observă însă doar în acele tumori cu histologie distinctă, care
sunt capabile să convertească enzimatic POMC în ACTH biologic activ, cum ar
fi cancerele bronho-pulmonare (50%, în special cele cu celule mici), cele timice
(15%) şi cele pancreatice (10-15%).
Evoluţia hipercorticismului paraneoplazic este paralelă cu cea a cancerului:
când acesta este vindecabil (şi uneori chiar în formele metastatice), tratamentul
antineoplazic antrenează dispariţia completă, clinică şi biologică a secreţiei
hormonale şi sindromului clinic.
Tratamentul sindromului ACTH ectopic include tratamentul anomaliilor
metabolice care, adesea, sunt cauzele dominante ale morbidităţii clinice.
Tratamentul chirurgical (adrenalectomia laparoscopică) este tratamentul de
elecţie la pacienţii în stadii localizate de boală asociate cu sindromul Cushing
determinând o paliaţie eficace a simptomelor.
Terapia medicală pentru producţia ectopică de ACTH implică controlul
excesului de glucocorticoizi şi simptomele determinate de acesta (metopironă,
ketoconazol, aminoglutetimid, octreotid, bromocriptină).
Valorile ACTH sunt de un interes limitat în urmărirea pacienţilor (creşterea
valorilor este inconstantă în prezenţa recidivei) [1].
Hipercalcemia
Hipercalcemia datorată metastazelor osoase nu este un sindrom paraneoplazic!
Dacă se respectă definiţia acestor sindroame, hipercalcemia poate fi considerată
paraneoplazică doar dacă survine într-un cancer, prin secreţia unui analog al
parathormonului (PTH), numit parathormon-related protein (PTH-rP), cu
semne biologice de hiperparatiroidism care regresează după tratamentul tumorii
şi reapare în cazul recidivei. Hipercalcemia tumorală se diferenţiază de cea
datorată hiperparatiroidiei (adenom) prin patru elemente principale:
 alcaloza metabolică;
 diminuarea nivelului seric de 1,25-(OH)2-vitamina D (vitamina D3);
 diminuarea osteocalcinei serice;
 nivele normale/scăzute de PTH (măsurate prin RIA) în contrast cu creşterea
cAMP; dozarea PTH-rP ar facilita diagnosticul diferenţial.

16
 Sindroamele
Alţi factori osteolitici cunoscuţi sunt prostaglandinele (PGE-1, PGE-2), factorul
de creştere tumoral (TGF), vitamina D3, interleukinele (IL-1β, IL-6).
Hipercalcemia paraneoplazică este întâlnită în majoritatea neoplaziilor, mai ales
în hemopatii maligne, carcinoame epidermoide de plămân şi sfera ORL, cancere
ovariene, mamare, tiroidiene şi de prostată.
Tratamentul hipercalcemiilor neoplazice a beneficiat de progresul important
reprezentat de introducerea bisfosfonaţilor de generaţia I, II şi III (clodronat;
pamidronat, zoledronat; ibandronat), care administraţi singuri sau în asociaţie cu
calcitonina oferă cel mai eficient tratament al hipercalcemiei în situaţiile clinice
de urgenţă; tratamentul cu octreotid este de asemenea eficace.
Hipocalcemia
Deşi tumorile asociate cu metastaze osoase osteoblastice precum (mamare,
prostatice, renale, bronho-pulmonare) conduc de asemenea la hipocalcemie prin
depunerea calciului în oase, aceasta nu este paraneoplazică în situaţiile descrise.
Hipocalcemia paraneoplazică poate avea mecanisme multiple (malnutriţie cu
deficit subsecvent de vitamina D, hipomagneziemie, tratamentele citostatice,
sepsis, dezechilibrele hormonului paratiroidian).
În neoplazii, hipoglicemia apare ca o manifestare clinică rară, diagnosticul este
mai frecvent biologic (calciu mai mic de 2,25-2,65 mmol/l; se poate asocia
frecvent cu hipomagneziemie).
Simptomatologia clinică constă în: iritabilitate, tetanos, aritmii, insuficienţă
cardiacă, hipotensiune arterială, manifestări EKG (creşterea intervalului ST).
Scăderea semnificativă a calciului seric este asociată şi cu fenomenul de liză
tumorală care survine uneori după tratamentul hemopatiilor maligne (limfomul
Burkitt, leucemia cu celule T şi diferite alte malignităţi cu celule B) sau al
tumorilor cu celule germinale, şi prezintă un tablou de azotemie, acidoză,
hiperpotasemie, hiperfosfatemie şi hiperuricemie). Terapia sindromului se face
cu soluţii perfuzabile (dextroză în soluţii saline 4-6l/zi) şi alopurinol.
Osteomalacia
Osteomalacia este asociată foarte rar cu tumori benigne şi maligne: la tineri,
apare la 90% din tumorile capului şi gâtului şi la 50% din tumorile osului; la
adulţi se întâlneşte în: mielom, neurofibromatoză şi cancer al prostatei. Se
datorează factorilor osteolitici tumorali circulanţi şi se caracterizează prin
hipofosfatemie, hipocalcemie asimptomatică, nivele scăzute de vitamina D3.
Terapia definitivă constă din excizia tumorii (dacă este posibilă), care conduce
la vindecare clinică şi biochimică. În restul cazurilor este necesară administrarea
orală a unor doze crescute de vitamina D şi fosfaţi.
Hipoglicemia
Insulinoamele (tumori neuroendocrine ale celulelor insulare pancreatice)
determină hipoglicemie, însă aceasta nu este considerată un SP adevărat.
De obicei survine (sub forma sindromului Doege-Potler) la cei cu tumori de
origine mezenchimală, în 80% din tumorile voluminoase retroperitoneale (40%
din pacienţi), intratoracice (30%) şi mai rar intraperitoneale (29%).

16
 O NCOLOGIE
Aceste tumori secretă un factor de creştere insulin-like II (IGF-II); creşterea
raportului plasmatic IGF-II/IGF-I determină hipoglicemie, asociată cu o scădere
a insulinei plasmatice, a peptidului C plasmatic şi a proinsulinei. Alte cauze ale
hipoglicemiei paraneoplazice sunt hipermetabolismul glucozei, producţia unor
hormoni ectopici insulinici, producţia de inhibitori ai sintezei hepatice de
glucoză şi, rareori, producţia de insulină ectopică.
Simptomatologia clinică este aceea a unei hipoglicemii clasice (hipotensiune,
transpiraţii, tremurături), dar fără modificările neurologice şi psihice.
Tratamentul este paliativ (perfuzie de glucoză în urgenţă) şi chirurgical, deşi
efectul pe termen lung al debulking-ului nu este cunoscut. Dacă tratamentul
chirurgical nu este posibil se va utiliza administrarea intramusculară sau
subcutană de glucagon cu acţiune lungă, doze crescute de corticoizi sau analogi
de somatostatină (octreotid).
B. Sindroame paraneoplazice neurologice
SP neurologice sunt numeroase, variate şi se întâlnesc în 4-14% din cancere. Pot
afecta orice structură nervoasă (periferică sau centrală) (Tabel 12.2).
Fiziopatologia acestora nu este deplin cunoscută, fiind discutate mecanisme
autoimune şi/sau infecţii virale. Însuşi caracterul paraneoplazic al manifestărilor
neurologice în sensul strict al definiţiei este adesea discutabil, pentru diagnostic
avându-se în vedere criteriile definiţiei SP:
1. frecvenţa asociaţiei sindrom-neoplazie (dificil de apreciat);
2. excluderea altor cauze: localizările metastatice (responsabile de >75%
din semnele neurologice la neoplazici), complicaţii iatrogene (ex. după
chimio- şi/sau radioterapie), infecţioase (leucoencefalopatia multifocală
progresivă, considerată înainte de 1965 un SP, este astăzi definită ca
encefalită virală), metabolice şi carenţiale, boli non-oncologice (diabet,
HTA, etilism cronic, ateroscleroză);
3. paralelismul evolutiv relativ; SP neurologice nu regresează decât rar
după terapia neoplaziei datorită caracterului definitiv al leziunilor;
4. evidenţierea de autoanticorpi antinucleari neuronali (anticorpi anti-HU)
în ser şi LCR al pacienţilor cu encefalomielită (foarte specifici).
Tabel 12.2. Sindroame neurologice (frecvent) paraneoplazice
Sindrom paraneoplazic Neoplazii (frecvente) Comentarii
Pseudomiastenia (Eaton-Lambert) CBP cu celule mici blocaj neuromuscular periferic
ameliorat prin guanină
Neuropatia senzitivă subacută CBP cu celule mici rar asociată cu alte afecţiuni SNC
(Denny-Brown)
Encefalomielita subacută CBP cu celule mici sindroame neurologice multifocale
Degenerescenţa cerebeloasă subacută Cancere de ovar, sindroame cerebeloase bilaterale
sân, uter survenite rapid
Retinopatie paraneoplazică CBP cu celule mici cecitatea, rapid instalată, precede
apariţia cancerului

16
 Sindroamele
Manifestările neurologice se pot clasifica în:
 Neuropatii senzitive subacute, encefalomieloneurite – mai frecvent asociate
cu CBP microcelulare, pot afecta sedii multiple ale SNC şi SNP.
 Encefalita limbică – majoritatea cazurilor în CBP microcelulare; perturbări
de memorie, agitaţie, convulsii (diagnostic diferenţial: encefalita herpetică).
 Neuropatia autonomă – tulburări urinare/intestinale, hipotensiune posturală.
 Degenerarea cerebeloasă progresivă – dificultate progresivă la mers,
diplopie, vertij.
 Pierderea de vedere paraneoplazică – hiperpigmentare retiniană asociată cu
melanoame sau adenocarcinoame de intestin subţire.
 Opistotonus-mioclonus – perturbare de motilitate oculară şi mioclonus focal,
descrisă iniţial la copii cu neuroblastom.
 Tulburări de neuron motor periferic – în boala Hodgkin (BH) şi limfoamele
maligne non-hodgkiniene (LMNH).
 Neuropatii senzitivo-motorii periferice – pierderea progresivă a sensibilităţii
distale la nivelul membrelor inferioare (CBP microcelulare, carcinom renal,
de prostată, endometru, şi limfoame).
 Dezordini ale joncţiunii neuro-musculare – sindromul pseudomiastenic
Eaton-Lambert, frecvent în CBP microcelulare.
 Sindroame asociate cu rigiditate musculară – neuromiotonia paraneoplazică
(contracturi spontane şi continue cu origine periferică).
 Sindroame dermatomiozitice – asociate cu cancere mamare la femei, şi cu
CBP şi cancere gastro-intestinale la bărbaţi.
 Tulburări de mişcare – sindroame predominant hiperkinetice, coree (CBP
microcelulare, carcinom renal, LLC, BH).
Neuropatia senzitivă Denny-Brown
Este o formă rară de encefalomielită paraneoplazică (cauzată de atingerea
ganglionilor şi cordoanelor posterioare medulare), cu prezenţa de autoanticorpi
antineuronali (anti-HU) în serul pacienţilor, şi reprezintă un SP autentic.
Tabloul clinic este marcat de tulburări senzitive progresive la nivelul membrelor
inferioare cu caracter pseudotabetic (sensibilitate superficială perturbată, cu
topografie metamerică, reflexe osteotendinoase [ROT] abolite), care tind să se
stabilizeze în decurs de câteva luni. Sindromul este asociat frecvent unui CBP
cu celule mici. Corticoterapia este ineficace, tratamentul fiind exclusiv
simptomatic (antalgice majore, sedative, terapie de suport).
Sindromul pseudomiastenic Eaton-Lambert
Este un sindrom rar ce se datorează unui bloc neuromuscular presinaptic cu
mecanism autoimun, frecvent paraneoplazic (în special în CBP cu celule mici).
Se manifestă pe un fond de astenie generală, prin dureri musculare predominant
la nivelul porţiunii proximale a membrelor, ptoză palpebrală, diplopie şi
tulburări de deglutiţie. Semnele neurologice constă în abolirea ROT, parestezii
distale şi peribucale, tulburări vegetative şi uscăciunea gurii.

16
 O NCOLOGIE
Evoluţia sa este dominată de prognosticul neoplaziei: rareori, blocajul neuro-
muscular poate dispărea. Tratamentul esenţial este reprezentat de guanidină.
Degenerescenţa cerebeloasă subacută
Degenerescenţa cerebeloasă subacută apare datorită pierderii celulelor Purkinje
din cortexul cerebelos şi se manifestă prin pierderea acuităţii vizuale, vertij,
ataxie tronculară. Este asociată cu adenocarcinomul glandei mamare, mai rar cu
cancerele endometriale sau de ovar, şi excepţional cu CBP microcelular (dar în
acest caz există frecvent semne de encefalită sau neuropatii periferice).
C. Sindroamele paraneoplazice dermatologice
Sunt cele mai autentice SP; apariţia lor precoce permite descoperirea neoplaziei
într-un stadiu precoce, limitat de boală. Caracterul paraneoplazic al unor
dermatoze ca lupusul, sclerodermia şi unele boli buloase, este însă discutabil.
Biopsia cutanată este utilă pentru a exclude prezenţa unei infiltraţii tumorale sau
a unei etiologii non-maligne. Evoluţia este paralelă cu aceea a neoplaziei,
simptomatologia diminuând odată cu tratamentul curativ al procesului tumoral
şi reapărând în caz de recidivă sau metastază.
Mecanismele etiopatogenice ale acestor dermatoze în cursul procesului
neoplazic rămân puţin cunoscute, putând fi în relaţie cu un produs de secreţie a
tumorii (hormoni, enzime), martor al unei reacţii imune legate de prezenţa
tumorii, de origine carenţială, sau în relaţie cu o tulburare neuro-vasculară.
Acanthosis nigricans
Acanthosis nigricans (AN) apare aproape numai la adulţi şi aspectul său clinic
este foarte caracteristic: hiperpigmentare cutanată (culoare gri murdară) sub
forma unor pete confluente în placarde, rugoase, ce apar progresiv şi simetric în
axile, pliurile mari, gât, ombilic, şanţul submamar. Uneori se asociază şi leziuni
papilomatoase ale regiunilor periorificiale şi mucoaselor, sau o keratodermită
palmo-plantară cu pahidermatoglifie.
Deşi nespecifică (hiperplazia epidermului), biopsia este utilă pentru a exclude o
infiltraţie tumorală. Trebuie făcută diferenţa între bolile benigne, endocrinopatii
(ex. acromegalie, diabet insulino-rezistent, distiroidie), AN familială, benignă
(înainte de adolescenţă), sau pseudo-acanthosis nigricans survenită la obezi sau
după administrarea de corticoizi sau androgeni, şi AN malignă, cel mai frecvent
asociată unui neoplasm gastric (64%) sau CBP (5%). Precede rareori neoplazia
(17%), cel mai frecvent apărând în acelaşi timp cu tumora primară (61%), şi
pare să constituie un element prognostic peiorativ.
Frecvent se poate asocia dermatoglifia exofitică (îngroşare a dermului,
„sindromul palmelor mozaicate”); izolată, aceasta este frecventă în
carcinoamele scuamoase ale limbii şi mai rar, în carcinomul gastric şi pulmonar.
Keratoza seboreică eruptivă
Keratoza seboreică eruptivă (semnul Leser-Trélat) este asociată cu cancerele
gastro-intestinale în 43% din cazuri, dar se poate întâlni şi în cancere cutanate
(acrocordoame asociate cu cancerele şi polipii colici), în asociere cu AN.

16
 Sindroamele
Ihtioza paraneoplazică (IP)
Aspectul clinic al IP este adesea foarte asemănător cu acel al ihtiozelor vulgare
congenitale: piele uscată, cu eroziuni şi acoperită cu descuamaţii fine, localizată
particular la nivelul pliurilor mari de flexie (diagnostic diferenţial cu ihtioza
vulgară, care survine de altfel înainte de 20 ani), asociind frecvent hiperkeratoză
palmo-plantară. Trebuie diferenţiată şi de sindromul de ihtioză întâlnit în SIDA,
pielea uscată din caşexia neoplazică, pelagră, lepră sau sarcoidoză (mai rare). În
general precede apariţia clinică a tumorii, iar formele localizate sunt rare.
Neoplaziile asociate frecvent sunt BH (70%), mai rar LMNH.
Acrokeratoza paraneoplazică Bazex (AB)
Survine la bărbaţi de rasă albă, la vârste > 50 de ani. Caracterul său obligatoriu
paraneoplazic permite diagnosticul cancerului (în 90% din cazuri un CBP
epidermoid) într-un stadiu precoce (precede descoperirea tumorii la 60% din
pacienţi), iar evoluţia AB este constant paralelă cu cea a bolii neoplazice.
Tabloul clinic este dominat de leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme),
indolore, nepruriginoase ce apar pe extremităţile membrelor bilateral, rădăcina
nasului, a pavilionului urechilor, coate, unghii, genunchi; localizarea ungveală
(onicoliza şi koilonikia) este frecventă.
Histologia nu este specifică dar permite eliminarea altor afecţiuni dermatologice
(psoriazis, lupus eritematos, eczeme, onicomicoză).
Evoluţia spontană este cronică, cu progresia lentă a leziunilor.
Sindroamele pemfigus-like
Sunt afecţiuni paraneoplazice frecvente, care se caracterizează prin eroziuni ale
mucoaselor, erupţii cutanate polimorfe cu pustule localizate pe tegumentele
trunchiului şi ale extremităţilor (frecvent la nivelul palmelor) conferind aspectul
de lichen plan sau eritem multiform. Histologic, se remarcă o vacuolizare
epidermoidă la interfaţa epiderm-derm, acantoză, keratoacantoză şi detaşarea
celulară intradermică.
Pemfigusul paraneoplazic se asociază cu: BH, LMNH, timoame, sarcoame,
leucemie limfatică cronică (LLC) şi, rar, tumori benigne.
Tabel 13.3. Sindroame dermatologice (frecvent) paraneoplazice

Sindrom paraneoplazic Neoplazii (frecvente) Comentarii

Acanthosis nigricans Cancere gastrice (60%) şi hiperkeratoză şi pete
carcinoame intestinale hiperpigmentare în axile/pliuri
Sindromul Bazex Carcinoame scuamoase de sferă ORL leziuni papulo-pruriginoase
predominant pe palme/plante
Dermatomiozita Carcinoame gastro-intestinale şi papule Gottron, rash heliotrop
alte carcinoame şi miopatie proximală
Erythema gyratum repens Carcinoame mamare, CBP pete eritematoase sub forma
unor„seminţe de lemn”
Amiloidoza cutanată Mielom multiplu purpura periorbitală, noduli
albicioşi subcutanaţi
Hipertrichosis lanuginosa CBP, cancere de colon peri lungi, albi, crescuţi în
dobândită urechi şi pe faţă

16
 O NCOLOGIE
Tabel 13.3. Sindroame dermatologice (frecvent) paraneoplazice (continuare)

Sindrom paraneoplazic Neoplazii (frecvente) Comentarii

Melanoza generalizată Limfoame, hepatoame, metastaze pete pigmentare cenuşii
hepatice de melanom
Semnul Leser-Trélat Limfoame, cancere gastro-intestinale debutul rapid al unui număr
mare de veruci seboreice
Sindromul Torre Cancere viscerale excepţional; tumori multiple
sebacee benigne/maligne
Sindromul Sweet Hemopatii maligne (85%),mielom papule roşii, dureroase pe
multiplu IgA secretant faţă/membre/gât, febră
Sindromul Trousseau Cancer pancreatic, CBP tromboflebită migratorie şi
vasculită
Sindromul Weber-Christian Adenocarcinom pancreatic noduli subcutanaţi pe faţa de
extensie a membrelor, cu
ramolisment sau fistulizare
Sindromul unghiilor galbene CBP coloraţie galbenă a unghiilor,
limfedem al membrelor
inferioare, leziuni pulmonare
Pemfigus paraneoplazic Limfoame vezicule dureroase (mucoase)
Vasculite (leucocitoclastice) Leucemie hairy cell, carcinoame papule/noduli eritematoşi în
ţesutul adipos
D. Sindroamele paraneoplazice cardio-vasculare
Sunt reprezentate în special de tromboflebitele paraneoplazice şi sindroamele
carcinoide (în general foarte rare, dar întotdeauna paraneoplazice).
Ansamblul acestor sindroame sunt prezentate în tabelul următor:
Tabel 13.4. Sindroame cardiovasculare (frecvent) paraneoplazice
Sindrom paraneoplazic Neoplazii (frecvente) Comentarii
Tromboflebite CBP (26%) multiple şi recidivante
Sindromul Trousseau Cancer pancreatic (17%)
Sindromul carcinoid Tumori carcinoide digestive (95%) atingere cardiacă
(intestin subţire)
Sindromul Raynaud Adenocarcinom bronho-pulmonar atingere cardiacă (stângă)
Endocardita marastică sau Cancer gastric, pancreatic
trombozantă nebacteriană
Hipotensiunea ortostatică Carcinoame intratoracice rar
Hipertensiunea arterială CBP HTA şi hipokaliemie
Cancer renal hiperproducţie de renină
Tumora Wilms regresie după cura neoplaziei

Sindromul carcinoid
Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor (descris iniţial de Bjorck şi Thorson în
1952) este datorat hipersecreţiei de serotonină şi/sau a metaboliţilor săi.
Survine în 95% din cazuri în tumori carcinoide digestive (în special de intestin
subţire, şi mai ales în prezenţa metastazelor hepatice), rareori în alte tumori
carcinoide (plămân – în special CBP microcelular; stomac), carcinomul medular
tiroidian şi anumite teratoame ovariene. Se pare că numai carcinoidele bronşice
şi ovariene determină un sindrom carcinoid în absenţa metastazelor.

16
 Sindroamele
Tabloul clinic asociază fenomene diverse, dintre care rash-ul cutanat (bufeuri
vasomotorii, paroxistice ale feţei şi gâtului) şi diareea sunt cele mai frecvente;
diareea este cronică şi de tip motor, imperioasă şi independentă de bufeuri.
Atingerea cardiacă este tardivă, prin insuficienţă valvulară (tricuspidiană, inima
stângă), alte simptome mai rare fiind eritemul cronic, telangiectazia feţei,
bronhospasmul, tulburările psihice, manifestările articulare (foarte rar).
Diagnosticul este confirmat de prezenţa nivelelor crescute de acid 5-OH-indol
acetic (5-HIAA) urinar, metabolitul principal al serotoninei, precum şi a celor
serice de serotonină (5-HT3) şi cromogranină A (ChgA).
Prognosticul depinde de evoluţia tumorii primare şi de atingerea cardiacă
(mortalitate 50% la 3 ani); în absenţa acesteia, evoluţia este lentă, cu
supravieţuiri de 80% la 5 ani şi de 36% la 15 ani.
Tromboflebitele paraneoplazice (TP)
În anumite circumstanţe, reprezintă una dintre manifestările foarte sugestive
pentru cancer, a cărui descoperire o preced în 50% din cazuri. Survin după
vârsta de 50 de ani, fără cauze favorizante cunoscute; Pot fi superficiale şi
profunde, şi/sau cu caracter migrator (semnul Trousseau).
Patogenia rămâne incertă, dar pentru a evoca un mecanism paraneoplazic într-o
tromboflebită trebuie eliminat o influenţă tumoral direct (compresie extrinsecă,
invazie venoasă) şi alte circumstanţe (radioterapia, CID). Originea cea mai
frecventă este CBP (26%) sau cancerul pancreatic (17%), mai rar cel de colon,
prostată, uter şi hemopatiile maligne.
Terapia face apel la anticoagulante (deşi eficacitatea acestora este inconstantă),
în timp ce tratamentul neoplaziei determină prevenirea eventualelor recidive.
E. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare
Interesul pentru evidenţierea SP osteo-articulare (reumatologice) derivă din
faptul că, survenind precoce, pot releva o tumoră ocultă.
Cele mai importante sunt osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie
Bamberger şi hipercalcemia paraneoplazică (Tabel 13.5).
Tabel 13.5. Sindroame osteo-articulare (frecvent) paraneoplazice
Sindrom paraneoplazic Neoplazii (frecvente) Comentarii
Osteoartropatia hipertrofică CBP non-microcelular periostoza (Rx) este indispensabilă
pneumică (Pierre-Marie pentru diagnostic
Bamberger)
Hipercalcemia CBP, cancere de sferă ORL DD: MTS osoase, adenom paratiroidian
Algodistrofia CBP, cancere de sferă ORL rezistenţă la tratamentele uzuale
Fasceita palmară Cancer de ovar, pancreas, inflamaţia mâinilor, retracţia flexorilor
colon palmari
Sindromul Weber-Christian Cancer de pancreas artrită, noduli subcutanaţi, febră,
Artropatia amiloidă Mielom multiplu osteomalacie vitamino-rezistentă
Osteomalacia Cancer de prostată, tumori hipofosforemie
hipofosforemică mezenchimatoase maligne

16
 O NCOLOGIE
Osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger
Osteoartropatia hipertrofică pneumică (OHP) este frecventă şi caracteristică,
afectând sexul masculin (85%), după vârstele de 40 de ani (75%); caracterul
paraneoplazic este unanim recunoscut. Se asociază în 80% din cazuri cu un
CBP primitiv, cel mai frecvent epidermoid.
În forma sa clinic completă, OHP asociază:
 manifestări articulare polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator),
artrite subacute şi cronice (simulează o poliartrită reumatoidă);
 un sindrom morfologic disacromelic: hipocratism digital (uneori absent la
debut, este constant după o perioadă de evoluţie), hipertrofie pseudo-
acromegaloidă a extremităţilor;
 tulburări vasomotorii, hiperplazie cutanată (frecvent)
 periostoză (evidenţierea sa radiologică, deşi nu este întotdeauna evidentă,
este considerată indispensabilă pentru diagnostic): aspect radiografic de
manşon osos fin la nivelul corticalei, de care îl separă un lizereu clar.
După eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, în timp ce
hipocratismul digital persistă mai mult timp.
Diagnosticul diferenţial se face cu hipocratismul digital simplu (fără artralgii şi
periostoză) secundar unor afecţiuni benigne bronho-pulmonare cronice,
cardiopatiilor cianogene sau reumatismului inflamator cronic.
F. Sindroamele paraneoplazice hematologice
Manifestările hematologice survenite în cursul patologiei neoplazice sunt mai
curând datorate efectului direct al tumorii şi al metastazelor, infecţiei, sau
toxicităţii medicamentoase, decât unui adevărat sindrom paraneoplazic.
SP hematologice se întâlnesc cel mai frecvent în cursul limfoproliferărilor
maligne ale limfocitelor B şi mult mai rar în unele tumori solide (2%).
Cele mai caracteristice SP hematologice „adevărate” sunt: anemia hemolitică
autoimună (AHAI), hipereozinofilia, coagularea intravasculară diseminată
(CID), poliglobulia paraneoplazică şi trombocitozele (Tabel 13.6).
Anemia
Cea mai frecventă formă de SP la pacienţii cu cancer este anemia normocitară,
normocromă din bolile cronice (secundară invaziei medulare, chimio- şi/sau
radioterapiei), caracterizată prin nivele scăzute de fier, feritină normală sau
crescută şi nivele serice reduse de eritropoietină. O cauză rară de anemie la
pacienţii cu cancer este aplazia medulară, asociată cu o varietate de malignităţi
limfoide, inclusiv leucemia limfatică cronică (LLC).
Mecanismul anemiei hemolitice autoimune (AHAI) rămâne necunoscut; se pare
că imunoglobulinele monoclonale produse de limfocitele B pe suprafaţa lor nu
sunt responsabile de hemoliză. Aceasta, în principal cu sediu splenic, determină
o anemie periferică cronică cu reticuloză şi splenomegalie, cu test Coombs
direct pozitiv. AHAI este rareori asociată tumorilor solide de ovar, tract gastro-
intestinal, mamare şi renale.

16
 Sindroamele
Tratamentul principal al AHAI este reprezentat de cura neoplaziei, putând
reapărea odată cu recidiva tumorală. Corticoterapia pare să fie mai puţin eficace
în AHAI asociată carcinoamelor faţă de cea idiopatică asociată limfoamelor.
Testul Coombs poate vira la negativitate odată cu controlul tumorii.
Tabel 13.6. Sindroame hematologice (frecvent) paraneoplazice
Sindrom paraneoplazic Neoplazii (frecvente)
A. Anomalii de linie roşie
Anemii hemolitice autoimune (AHAI) Limfoproliferări B
Eritroblastopenie Timom 50%
Anemie hemolitică microangiopatică Adenocarcinoame (gastric 55%)
Poliglobulie Hemangioblastom cerebelos,
hemangiocarcinom, carcinom primitiv
renal
B. Anomalii de linie albă
Hiperleucocitoza Cancere de stomac, CBP, pancreas,
sân, melanom; BH, LMNH
Neutropenie CBP
Hipereozinofilie Adenocarcinoame, hemopatii maligne
C. Anomalii de hemostază
Trombocitemie Carcinoame, leucemii, limfoame
Trombocitopenie LMNH, CBP, cancer de sân, rect,
testicul
Anomalii de coagulare CBP (26%), pancreas (17%)
Coagulare intravasculară diseminată (CID) Leucemia acută promielocitară, cancer
de prostată, pancreas, CBP
Anticoagulante circulante Hemopatii, uneori tumori solide
Eritrocitoza (poliglobulia)
Eritrocitoza este caracterizată de creşterea masei eritrocitare secundară celei a
nivelului eritropoietinei serice. În cadrul patologiei neoplazice, mai mulţi factori
concură la hipersecreţia de eritropoietină, printre care: hipoxia locală, secreţia
unui factor stimulator (hypoxia-inducible factor, HIF) sau chiar a eritropoietinei
de către tumoră, modificarea tumorală a metabolismului eritropoietinei. Uneori
se identifică prezenţa de nivele crescute de eritropoietină fără poliglobulie.
Tabloul clinico-biologic este reprezentat de creşterea masei eritrocitare, în
absenţa splenomegaliei, trombocitozei sau reacţiei leucocitare (spre deosebire
de policitemia vera).
Cea mai frecventă tumoră solidă care conduce la eritrocitoză este carcinomul
renal, care asociază frecvent nivele crescute de eritropoietină, mai rar fiind
asociată cu hemangioblastomul cerebelos, hepatocarcinomul (prin producţia
eritropoietină), tumora Wilms, sarcom uterin, tumori adrenale, feocromocitom,
tumori ovariene virilizante şi CBP.
Eritrocitoza paraneoplazică necesită rareori alt tratament specific decât controlul
neoplasmului asociat (duce la regresia policitemiei în peste 95% din cazuri), şi
ocazional flebotomia, atunci când este necesar.

17
 O NCOLOGIE
Granulocitoza
Granulocitoza (creşterea valorilor globulelor albe >15*10 9/L, fără infecţie sau
leucemie) este frecventă în neoplazii (BH, LMNH şi diverse tumori solide,
inclusiv cancerul gastric, plămân, pancreas, tumori cerebrale şi melanomul
malign). Granulocitoza paraneoplazică constă din neutrofile mature, în contrast
cu leucemia mieloidă cronică în care se observă forme imature cu bazofile,
eozinofilie şi creşterea nivelelor de fosfatază alcalină. Mecanismul frecvent al
granulocitozei paraneoplazice este producţia tumorală de factori de creştere.
Granulocitopenia
Granulocitopenia este tipic secundară chimioterapiei, radioterapiei sau infiltrării
tumorale a măduvei osoase. Rareori, tumorile pot produce un factor supresor al
granulopoiezei interferând acţiunea factorilor de creştere; rareori, apar anticorpi
antigranulocite la pacienţii cu BH.
Terapia de elecţie a granulocitopeniei severe este stimularea directă a măduvei
hematogene cu factori stimulatori ai creşterii coloniilor granulocitare (G-CSF)
şi granulocitar-macrofagice (GM-CSF).
Eozinofilia şi bazofilia
Hipereozinofilia paraneoplazică se poate observa rareori în adenocarcinoame în
stadiul metastatic (mai ales pulmonare, intestinale, de pancreas, corp uterin) şi
în hemopatii maligne (unele leucemii, BH, LMNH şi mycosis fungoides).
Incidenţa reală a eozinofiliei nu este cunoscută. Aceasta nu relevă practic
neoplazia (survenind când volumul tumoral este crescut) şi reprezintă în general
un factor de prognostic nefavorabil. Celulele tumorale pot sintetiza unele
peptide specifice (GM-CSF, IL-3 sau IL-5) care acţionează ca „eozinopoietine”.
Nivelele foarte crescute de eozinofile sunt asociate cu simptome similare cu
cele din sindromul Löffler (infiltrate pulmonare cu tuse şi febră).
Tratarea neoplaziei de bază poate normaliza valorile eozinofilelor; pe de altă
parte, eozinofilia poate apărea sau se poate accentua după radioterapie (datorită
fenomenului de liză tumorală).
Bazofilia este asociată cu leucemia mieloidă cronică (LMC) şi o varietate de
boli mieloproliferative; nu determină simptome.
Trombocitoza
Trombocitoza poate surveni în cursul evoluţiei limfoamelor maligne (mai ales
Hodgkin), a CBP, cancerelor gastrice, de colon, ovar, sân, retinoblastoame şi
uneori poate preceda diagnosticarea tumorii primare (ex.: cancerul esofagian).
Orice trombocitoză inexplicabilă trebuie să conducă la căutarea unui cancer!
Trombocitozele paraneoplazice sunt moderate (Tr ~ 300.000/mm3); apariţia lor
se datorează unui factor de creştere megacariocitar secretat de către tumoră
(trombopoietina sau IL-6), care poate fi sau nu asociat proliferării altor elemente
din măduva osoasă.
Tromboza şi/sau hemoragia sunt rareori asociate cu sindromul paraneoplazic, şi
tratamentul nu este în general indicat.

17
 Sindroamele
Trombocitopenia
Trombocitopenia la pacienţii cu cancer este tipic secundară terapiei oncologice,
infiltrării măduvei osoase sau sindromului de coagulare diseminată (CID). Un
sindrom similar cu purpura trombocitopenică idiopatică (PTI) este frecvent
observat în neoplaziile limfoide (LLC, BH, LMNH), şi mult mai rar în tumori
solide precum cancerele mamare, gastro-intestinale şi CBP. Trebuie excluse alte
cauze de trombocitopenie (tratamentul cu heparine, diuretice tiazidice etc.).
Tipic pentru PTI, pacienţii prezintă megacariocite crescute în măduva osoasă şi
nu răspund la transfuzia de concentrat plachetar. Clinic, prezintă sângerări,
peteşii, echimoze şi purpură, care răspund bine la tratamentul cu doze crescute
de prednison şi/sau splenectomie.
Coagulopatiile
Coagularea intravasculară diseminată (CID) poate apare în cursul tuturor
afecţiunilor maligne, dar este mai frecvent întâlnită în leucemia acută (în special
cea promielocitară, LAM3), cancerul de prostată, pancreas sau CBP, alte cauze
neoplazice de CID fiind mai rare. Trebuie căutaţi alţi factori asociaţi (infecţii,
accidente transfuzionale); CID este în mod particular asociată intervenţiilor
chirurgicale asupra prostatei, indiferent de indicaţia acestora.
Tabloul clinico-biologic este variabil: a) manifestări hemoragice acute (în cursul
leucemiei acute, chirurgiei prostatei) sau b) forme cronice, simptomatice
(trombocitopenie) sau relevate de testele biologice (activarea coagulării).
Terapia se bazează pe tratamentele de substituţie (plasmă proaspătă, concentrate
leuco-plachetare) şi heparinoterapie (1000 UI/h) cu controlul timpilor de
coagulare la fiecare 8 ore.
G. Sindroamele paraneoplazice digestive
Sunt cele mai frecvente SP întâlnite în practica curentă.
Tulburările de gust, anorexia şi caşexia
Anomaliile de gust, anorexia, scăderea ponderală, caşexia sunt frecvent prezente
la pacienţii cu cancer. Caracterul paraneoplazic al acestor simptome/sindroame
este evident, deoarece apar înaintea descoperirii neoplaziei şi dispar odată cu
exereza tumorii, însă acestea pot rezulta şi ca urmare a acţiunii tumorale directe.
Tulburările de gust sunt în general reprezentate de aversiunea faţă de carne sau
alte alimente proteice.
Anumite date experimentale sugerează faptul că malnutriţia singură (a cărei
consecinţă fiziologică constă în reducerea metabolismului bazal şi a consumului
caloric) nu poate explica caşexia (în realitate un complex de manifestări clinico-
biologice denumit sindromul anorexie-caşexie) la pacienţii oncologici, reglarea
senzaţiei de foame/saţietate, gustului şi metabolismelor prin substanţe biologic
active eliberate de tumoră şi intestin implicând mecanisme complexe, ce sunt
perturbate la aceşti pacienţi.
Tratamentul cel mai eficace rămâne cel etiologic, reprezentat de cura neoplaziei
primare.

17
 O NCOLOGIE
Sindroamele de malabsorbţie
Survin frecvent în cancer, dar sunt rar paraneoplazice, având în general cauze:
a) iatrogene: chirurgie digestivă, radio-/chimioterapie, sau b) tumorale
(directe): insuficienţă biliară (cancer hepatic, biliar, compresiuni tumorale ale
căilor biliare), hiposecreţie gastrică (cancer gastric, de pancreas exocrin),
infiltraţie intestinală (limfoame) sau obstacol limfatic (cancer de pancreas,
adenopatii tumorale abdominale, carcinomatoză peritoneală).
Adevăratele SP de malabsorbţie pot surveni în cancerele renale pielo-caliceale,
CBP, cancere prostatice, pancreatice şi limfoame.
Etiologiile paraneoplazice cele mai bine individualizate sunt reprezentate în:
– amiloidoza pancreatică
– sindromul carcinoid (vezi subcapitolul „D. Sindroamele paraneoplazice cardio-vasculare”)
– sindromul Zollinger-Ellison: diminuarea pH-ului intestinal în prezenţa unui ulcer duodenal
(datorat secreţiei autonome de gastrină) dar şi a unui cancer pancreatic (gastrinom), intestinal
sau a metastazelor hepatice; tratamentul presupune exereza chirurgicală a gastrinomului (când
este posibil), medicaţie antisecretorie şi chimioterapie pentru neoplazia subjacentă.
Anomalia histologică cea mai frecventă este o atrofie vilozitară parţială (mai rar
totală), uneori asociată cu leziuni ale submucoasei. Gravitatea malabsorbţiei nu
este corelată cu severitatea atingerii histologice. Mecanismele fiziopatologice
nu sunt cunoscute.
Tratamentul cuprinde, pe lângă cura neoplaziei şi administrarea de vitamine,
oligoelemente şi substanţe nutritive.
Tabel 13.7. Sindroame digestive (frecvent) paraneoplazice
Sindrom paraneoplazic Neoplazii (frecvente) Comentarii
Sindrom Zollinger-Ellison Gastrinom pancreatic ulcere multiple, sediu atipic, evoluţie
severă şi recidivantă; frecvent malign
Sindromul carcinoid Tumoră carcinoidă digestivă Metastaze hepatice, diaree cronică
>95% (intestin subţire) motorie, atingere cardiacă (determină
prognosticul), 5-HIAA urinar, 5-HT3 şi
ChgA serice crescute

H. Sindroamele paraneoplazice renale

Afectarea renală paraneoplazică este rară la pacienţii cu cancer. Mai frecvent, se
datorează acţiunii tumorale directe (obstrucţie de căi urinare, invazie renală),
dezechilibrelor electrolitice (calciu, potasiu), metabolice (acid uric) şi volemice
legate de tumoră sau de tratamentele oncologice.
Afecţiuni glomerulare
SP sunt reprezentate în special de leziuni glomerulare, manifestate cel mai
frecvent printr-un sindrom nefrotic (proteinurie >3g/24h) care precede de obicei
descoperirea neoplaziei (trebuie obligatoriu suspectată şi căutată în prezenţa
unui sindrom nefrotic ce survine la vârste de 50-60 ani, mai avansate decât cele
de apariţie a sindroamelor nefrotice idiopatice).
Diagnosticul SP nefrologice este unul de excludere; nu poate fi afirmat decât
după eliminarea altor cauze, cum ar fi sindromul nefrotic non-neoplazic,
metastazele, tulburările venoase renale.

17
 Sindroamele
Nefropatiile membranoase sunt evident asociate cu neoplaziile pulmonare (mai
ales microcelulare), de colon, stomac, uroteliale, mamare, ovariene şi uterine,
dar şi BH sau LMNH. Deşi majoritatea cazurilor sunt totuşi idiopatice, mai ales
vârstnicii cu cancer asociază nefropatii glomerulare cu frecvenţă de circa 22%.
Leziunile glomerulare din tumorile solide (80-90%) se prezintă clinic ca o
glomerulonefrită extramembranoasă caracterizată prin îngroşarea membranei
bazale şi evidenţierea (prin imunofluorescenţă directă, IFD) a depozitelor
granulomatoase extramembranoase de IgG şi complement (C3’). În alte cazuri,
leziunile glomerulare pot fi de scleroză focală sau de glomerulonefrită
membrano-proliferativă, aspecte histologice mai rar întâlnite fiind nefroza
lipidică şi glomerulonefrita membrano-proliferativă.
Sindromul nefrotic se poate rezolva după tratamentul cu succes a malignităţii de
bază; proteinuria tinde să reapară când boala recidivează şi se remite odată cu
reluarea tratamentului. Tratamentul curativ a BH este urmat de asemenea de
remisiunea bolii renale (poate exista un paralelism între activitatea limfomului
şi gradul de proteinurie), iar rezecţia chirurgicală a tumorilor solide poate duce
la rezoluţia hematuriei. Monitorizarea atentă pentru dezvoltarea trombozei (mai
ales a celei de venă renală) este necesară, mai ales în pierderile proteice severe.
Alte manifestări paraneoplazice nefrologice sunt amiloidoza renală (mielom
multiplu), nefropatiile cu pierdere de potasiu şi calciu (leucemiile monocitare
şi mielo-monocitare), obstrucţiile intrarenale prin mucoproteine (în cancerele
pancreatice), sau diabetul insipid nefrogen (leiomiosarcom).
I. Manifestări paraneoplazice generale
SP sistemice, asociate cancerului sunt reprezentate de: scădere ponderală şi
caşexie, febră, amiloidoză, prurit, transpiraţii (Tabel 13.8).
Sindromul anorexie-caşexie (SAC)
Frecvenţa SAC este inegală; sindromul sistemic paraneoplazic nu trebuie
confundat cu cel determinat de acţiunea directă a tumorii sau de toxicitatea
tratamentelor (vezi subcapitolul „G. Sindroamele paraneoplazice digestive”).
Acest sindrom pare datorat modificărilor metabolice/răspunsului inflamator al
tumorii, determinate de efectul direct al citokinelor (IL-1 şi TNFα [caşexina]),
altor mediatori ai procesului inflamator sau proteinelor de fază acută; este
accentuat de procedurile chirurgicale sau de radioterapie.
SAC este dificil de tratat – şi chiar de ameliorat – deoarece nu survine (doar) ca
rezultat al privării nutritive, ci şi al:
 creşterii consumului energetic, sintezei de proteine de fază acută (datorită
consumului proteinelor musculare), proteolizei, lipolizei (secreţia de către
tumoră a factorilor inductor al lipolizei – PIF, de mobilizare lipidică – FML,
etc.) şi turn-over-ului glucozei (glicogenoliză şi creşterea corpilor cetonici)
 disfuncţiei autonome (gastropareză, sindrom pseudo-obstructiv, diaree sau
constipaţie).
Neoplaziile care asociază frecvent SAC, în stadii avansate, includ cancerul
pancreatic (80%), cel esofagian sau cele ale sferei ORL.

17
 O NCOLOGIE
Febra
Febra este un simptom frecvent la pacienţii cu cancer, însă cauza este adesea
infecţioasă sau medicamentoasă.
Febra paraneoplazică este definită ca o creştere a temperaturii corporale (~38-
39ºC) fără o cauză aparentă, în cursul unei neoplazii evolutive; apare uneori cu
orar „fix” (în special după-amiaza).
Fiziopatologia presupune posibilitatea intervenţiei unor substanţe pirogene
eliberate de celulele tumorale, leucocite şi alte celule (în special celulele
Küpffer în hepatoame sau metastaze hepatice). Cancerele cel mai frecvent
responsabile pentru inducerea febrei sunt: BH (existenţa febrei constituie un
semn de evolutivitate), leucemiile acute, sarcoamele osoase, tumorile renale, în
unele cazuri şi cancerele viscerale (gastrice şi hepatice primitive sau secundare);
în mod particular, febra cu aceste caracteristici poate apărea în mixoamele
atriale.
Tratamentul este etiologic, febra paraneoplazică fiind rebelă la tratamentele
antitermice şi antiinfecţioase; dispare rapid după tratarea neoplaziei, reapărând
în cazul recidivelor (remisiunile cele mai spectaculoase sunt observate după
tratamentul BH şi al tumorilor renale).
Tabel 13.8. Manifestări generale paraneoplazice
Sindrom paraneoplazic Neoplazii (frecvente)
Febră BH, LMNH, leucemii acute
Sarcoame osteogenice, carcinom renal
Amiloidoză BH, LMNH, mielom multiplu, boala Waldeström
Carcinom renal, de col uterin, de căi biliare
Sindromul POEMS Mielom multiplu
Plasmocitom solitar (50%)
Prurit BH, LMNH, leucemii
Tumori cerebrale, abdominale
Amiloidoza
Amiloidoza reprezintă acumularea în ţesuturi a amiloidului (proteine de
compoziţie variabilă în funcţie de etiologie).
Amiloidoza recunoaşte numeroase cauze non-neoplazice (TBC, sifilis, infecţii
cronice, colagenoze), în doar 15% din cazuri putând surveni în cursul evoluţiei
unor neoplazii (Tabel 8).
Tabloul clinic este marcat de atingerea poliviscerală: purpură cutanată, noduli
subcutanaţi, macroglosie, alopecie, neuropatie periferică şi diverse tulburări
neuro-vegetative.
Diagnosticul este bazat pe punerea în evidenţă a depozitelor de amiloid
(coloraţie în roşu de Congo) pe biopsiile de mucoasă rectală şi/sau mucoasă
gingivală.
Apariţia unei amiloidoze în cursul unei neoplazii influenţează prognosticul
acesteia. Tratamentul ameliorează în mod inconstant tabloul clinic, încetinind
(probabil) evoluţia leziunilor.

17
 Sindroamele
Sindromul POEMS (sindromul Crow-Fukase)
Sindromul POEMS defineşte asocierea dintre neuropatie (poliradiculonevrită
cronică predominantă la nivelul membrelor inferioare cu progresie simetrică şi
ascendentă, care domină tabloul clinic), organomegalie (afectează ficatul, splina
şi ganglionii limfatici), modificări cutanate (hiperpigmentare, infiltrare difuză
tegumentară, hipocratism digital şi angioame cutanate); alte manifestări posibile
sunt: febra, transpiraţiile, sindromul Raynaud şi ischemia arterială. Tabloul
hematologic asociază frecvent AHAI, hiperleucocitoză şi trombocitoză (uneori
poliglobulie). Imunoglobulina monoclonală este întotdeauna prezentă.
Acest sindrom este asociat unei proliferări plasmocitare monoclonale cu leziuni
osoase frecvent osteocondensante (plasmocitom solitar sau mielom multiplu).
Tratamentul este în principal etiologic (radioterapia în plasmocitomul solitar,
chimioterapia în mielomul multiplu), asociind corticoizi în caz de neuropatie.

III. Concluzii practice

Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase şi variate, prezentarea de mai sus
nefiind nici pe departe exhaustivă. Cel mai frecvent, apariţia unui SP este
independentă de stadiul evolutiv al bolii. Din punct de vedere practic, este de
multe ori dificilă afirmarea caracterului paraneoplazic al unui anumit sindrom,
dar unele dintre acestea sunt întotdeauna sau foarte frecvent paraneoplazice
(Tabel 13.9).
Tabel 13.9. Sindroamele paraneoplazice cele mai frecvente în tumorile solide
Sindrom paraneoplazic Neoplazie (frecventă)
Acrokeratoza Bazex Carcinoame epidermoide pulmonare (90%)
Erithema gyratum repens (Gammel) Cancere gastrice (41%)
Eritemul necrotic migrator Cancere de vezică urinară, limfoame
Sindromul Eaton-Lambert CBP cu celule mici
Neuropatia senzitivă subacută (Denny-Brown) CBP cu celule mici
Encefalomielita subacută CBP cu celule mici
Degenerescenţa cerebeloasă subacută CBP cu celule mici
Osteoartropatia hipertrofică pneumică CBP epidermoid (80%)
Sindromul carcinoid Carcinoid digestiv (>95% intestin subţire)
Sindromul Zollinger-Ellison Gastrinom pancreatic
Sindromul POEMS (Crow-Fukase) Proliferare plasmocitară malignă:
O modalitate practică de stabilire a diagnosticului de SP este următoarea:
 se reiau criteriile de definiţie ale SP:
- prezenţa unui cancer;
- simptome fără legătură cu acţiunea directă (invazie, obstrucţie, anomalii
vasculare) a tumorii sau a metastazelor;
Este singurul criteriu indispensabil pentru diagnosticul SP!
- absenţa unei alte cauze non-neoplazice;
- paralelism evolutiv.

17
 O NCOLOGIE
 se atribuie fiecăruia câte un punct, stabilindu-se, astfel un scor diagnostic:
- dacă sunt prezente toate cele patru criterii de mai sus (scor maxim),
diagnosticul de SP este cert;
- dacă sunt prezente trei criterii (scor 3), diagnosticul este probabil (în
absenţa criteriului de acţiune directă a tumorii);
Un sindrom asociat unui cancer poate fi considerat ca fiind paraneoplazic chiar şi în absenţa
paralelismului evolutiv sindrom-tumoră (ex. sindroamele neurologice, amiloidoza), dacă se
exclud ca şi etiologie efectul direct al tumorii sau alte cauze non-maligne concomitente.
- dacă sunt prezente unul sau două criterii (scor 1-2) ipoteza unui SP va fi
considerată ca posibilă;
- dacă toate criteriile sunt absente (scor 0) etiologia paraneoplazică este
improbabilă.

Rezumat
Bibliografie
 Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase şi variate; frecvent, apariţia
1. Boziadyis M, Liberman FS, Geskin LJ, Foon KA. Paraneoplastic syndromes. In DeVita VT
unui
Jr, asemenea
Lawrence sindrom
TS, Rosenberg SA,este independentă
ed. DeVita, Hellman, andde Rosenberg’s
stadiul evolutiv al principles
Cancer: bolii; din&
punct de
practice vedere practic,
of oncology. este de m
8th ed. Philadelphia: ulte Kluwer/Lippincott
Wolter ori dificil a se afirma
Williamscaracterul
& Wilkins,
paraneoplazic
2008: 2343-2362. al unui sindrom.
2. Miron L. Sindroamele
Sindroamele paraneoplazice.sunt
paraneoplazice In: Miron
dificilL,de
ed. diagnosticat
Oncologie generală. Bacău: Editura
dar prezintă un
Egal, 2000: 9-132.
interes practic major deoarece permit: depistarea unui cancer într-un
3. Gherman G. Paraneoplaziile. Cluj-Napoca: Editura Dacia, 1986.
stadiu precoce, deci curabil; urmărirea evoluţiei bolii sub tratament;
4. Căinap C. Sindroamele paraneoplazice. In Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală,
detectarea
ediţia eventualelor
II. Cluj-Napoca: Editura recidive.
Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 89-97.
5. În cazulA,tumorilor
Lotholary Cossee M, maligne
Gamelin E,incurabile,
Larra F. Lestratamentul simptomatic (1
syndromes paraneoplasiques aléreacestor
et 2éme
partie). Bull Cancer
sindroame 1993;80: 280-293,177-191.
paraneoplazice reprezintă cea mai bună alternativă.
6. Richardson GE, Johansson BE. Paraneoplastic sindrom in lung cancer. Oppinion Oncol 1992,
4: 323-333.
7. Galuşca B. Sindroamele endocrine paraneoplazice. In: Zbranca E, ed. Endocrinologie - Ghid
de diagnostic si tratament. Iasi: Editura Polirom, 2007: 433-438.
8. Stephens FO, Aigner KR, ed. Basics of oncology. Belin-Heidelberg: Springer-Verlag, 2009:
55-58.

17
 Factori prognostici şi predictivi. Decizia
CAPITOLUL 13

FACTORI PROGNOSTICI ŞI PREDICTIVI ÎN ONCOLOGIE

Practica clinică oncologică este bazată pe triada prevenţie, diagnostic, terapie,

care depinde în mare măsură de anticiparea rezultatelor, adică de prognostic.
Termenul de prognostic în oncologie acoperă un domeniu foarte vast, ce implică
analiza complexă a unor parametri (variabile) clinici, biologici, terapeutici
susceptibili să influenţeze evoluţia bolii, decizia terapeutică sau interpretarea
rezultatelor unor studii clinice. Evaluarea prognosticului pacientului reprezintă
un moment important în practica curentă – după stabilirea diagnosticului cert de
malignitate şi a extensiei bolii (stadializare), studiul factorilor prognostici fiind
integrat şi în cercetarea ştiinţifică.
Un factor (test) prognostic reprezintă o condiţie, o caracteristică a pacientului
sau a bolii, disponibilă la momentul diagnosticului (sau al iniţierii terapiei),
care se corelează cu intervalul liber de boală, supravieţuirea generală, şi în
general istoria naturală a bolii. Practic, aceste variabile sunt utilizate pentru a
estima şansa de recuperare (sau chiar vindecare) sau riscul de recurenţă a bolii.
Spre deosebire de acesta, un factor predictiv este definit ca orice variabilă
asociată cu răspunsul sau absenţa răspunsului după o anumită terapie (cu alte
cuvinte, exprimă posibilitatea de răspuns la acel tratament).

Distincţia dintre factorii prognostici

INSERT şi Fpredictivi
13.1. ROLUL ACTORILOR Peste necesară
ROGNOSTICI în managementul
ŞI PREDICTIVI ÎN
ONCOLOGIE
pacientului oncologic, însă în multe neoplazii există variabile care pot fi în
stabilirea
acelaşi timp factori unei prognoze
prognostici de supravieţuire a pacienţilor şi de anticipare a
şi predictivi.
răspunsului lor la tratament;
Un exemplu de factor prognostic „pur” (non-predictiv), în cancerele mamare, este numărul de
identificarea
ganglioni limfatici axilariunor subgrupe
invadaţi; un de pacienţi
număr marecudeevoluţie particulară
ganglioni care
invadaţi să asociat
este beneficieze
cu o
supravieţuiredemaio anumită
redusă şiterapie („individualizarea”
va dicta în mare măsurătratamentului);
alegerea opţiunilor terapeutice, dar are un
impact miniminterpretarea
asupra răspunsului
critică la
a tratament.
studiilor clinice, prin identificarea unor factori ce pot
Un exemplu influenţa
de factor curezultatele finale în
rol în principal termeniidarrăspunsului
predictiv, terapeutic
şi prognostic, şi supravieţuirii;
este prezenţa receptorilor
estrogenici şicompararea eficacităţii
progesteronici a două
la nivelul uneitratamente între grupuri
tumori mamare, de pacienţi
ca indicator cu risc similar
al răspunsului său la
de recurenţă
terapia hormonală, sau
dar şi al deces;
agresivităţii sale biologice. De asemenea, în aceste tumori (şi, mai
recent, în cancerele gastrice)
diminuarea s-a demonstrat
efectelor secundare, că prin
supraexpresia
aplicarea Her2/neu (receptorul
unor tratamente factorului
oncologice
de creştere epidermal) are semnificaţie prognostică nefavorabilă, dar este şi predictivă pentru
răspunsul la terapia moleculară ţintită cu blocanţi ai Her2/neu.

17
 O NCOLOGIE
I. Clasificarea factorilor prognostici
Un factor (marker) prognostic ar trebui să fie accesibil, măsurabil printr-o
metodă standardizată, reproductibil şi independent de alţi factori.
Există factori prognostici comuni majorităţii pacienţilor şi/sau neoplaziilor (ex.
vârsta, statusul de performanţă, extensia anatomică, gradul de diferenţiere
tumorală etc.), reprezentativi pentru anumite tipuri de tumori (ex. histologia,
localizarea, gradul de rezecabilitate) sau absolut specifici unei singure (sau unui
grup restrâns de) leziuni maligne (ex. majoritatea markerilor tumorali, tipul de
imunoglobulină secretată în mielomul malign etc.).
În managementul pacienţilor cu cancer, este necesară determinarea repetată a
prognosticului, în multiple situaţii, pe tot parcursul evoluţiei bolii (ex. recidivă,
metastaze). Unii factori generali, precum stadiul bolii sau gradul de diferenţiere
tumorală, pot avea o importanţă variabilă în funcţie de tipul histologic sau
sediul tumorii. Teoretic, rezultatele unei terapii vor fi întotdeauna mai bune la
pacienţii cu factori prognostici favorabili.
Din acest motiv, factorii prognostici trebuie cunoscuţi, şi ierarhizaţi ca putere de
a influenţa supravieţuirea. În plan practic, diversitatea factorilor prognostici face
însă dificilă stabilirea ponderii, a gradului de in- sau interdependenţă a factorilor
prognostici.
Trebuie făcută distincţia între factorii prognostici identificabili la momentul
primului contact cu pacientul (sexul, vârsta, factorii de risc etc.), cei relevaţi
prin explorarea chirurgicală (dimensiuni, stadiul clinic, limitele de rezecabilitate
etc.) sau prin examenul histopatologic al tumorii (invazia vasculară, numărul
ganglionilor invadaţi etc.), şi factorii care se vor verifica la finalul terapiei
(modificările clinice şi/sau histologice după chimio-/radioterapie, răspunsul la
tratament etc.). Rezultă astfel o constelaţie variabilă şi heterogenă de factori
prognostici care caracterizează fiecare neoplazie.
Grupul larg al factorilor prognostici include mai multe categorii:
 factori asociaţi bolii neoplazice (tumorii);
 factori legaţi de organismul pacientului (gazdă);
 factori în relaţie cu terapia (iatrogeni).
Fiecare din aceste categorii poate fi subdivizată în mai multe subgrupe, deşi nici
o clasificare nu poate fi definitivă. Nici unul din factorii prognostici menţionaţi
nu influenţează tratamentul independent, ci numai în contextul unor interacţiuni
concomitente, anulându-şi reciproc efectele sau prin sumarea lor, acţionând
direct sau indirect.
A. Factori prognostici în relaţie cu tumora
Factorii în relaţie cu prezenţa tumorii (Tabel 13.1) includ histologia, stadiul sau
biologia tumorală. Dacă histologia şi stadializarea formează baza clasificărilor
actuale, progresele medicinei moleculare au condus la redefinirea a numeroase
cancere şi la crearea în cadrul acestora a mai multe subtipuri, în funcţie de
caracteristicile moleculare şi genetice tumorale.

17
 Factori prognostici şi predictivi. Decizia
Tabel 13.1. Exemple de factori prognostici în relaţie cu tumora
Histopatologie
Clasificarea morfologică (ex. adenocarcinom, carcinom epidermoid, sarcom )
Gradul histologic (G)
Caracteristici moleculare tumorale; pattern-ul expresiei genice
Pattern de creştere tumorală (ex. papilar vs. solid, cribriform vs. tubular vs. solid)
Pattern de invazie (ex. perineurală, în vasele mici etc.)
Extensie anatomică
Volum/dimensiune tumorală
Stadiul TNM
Formaţiune unică versus multifocală
Numărul sediilor regionale sau la distanţă invadate
Markerii tumorali (ex. PSA, AFP, ACE LDH etc.)
Biologie tumorală
Markeri tumorali (ex. Her-2/neu, CD20 etc.)
Indici de proliferare (ex. Ki67 (MiB-1), faza S etc.)
Markeri moleculari (ex. p53, K-ras, Bcl-2, c-kit etc.)
Simptome asociate prezenţei tumorii
Paloare (anemie), scădere ponderală, alterarea statusului de performanţă etc.
Tipul histologic
Varietatea morfologică reprezintă cu siguranţă unul din factorii prognostici cei
mai importanţi pentru numeroase neoplazii, independent de stadiul clinic şi
localizare. Anumite tipuri tumorale prezintă un prognostic negativ (neoplasm
bronho-pulmonar microcelular) spre deosebire de altele (carcinom bazocelular).
Totuşi, în unele neoplazii ponderea prognostică a histotipului este minoră, fiind
devansată de alţi factori, precum gradul de diferenţiere tumorală (ex. sarcoame
de părţi moi ale adultului, carcinoame mamare, de tub digestiv).
Gradul de diferenţiere histologică (G)
În unele localizări, în ciuda diversităţii histopatologice, elementul prognostic
principal îl reprezintă gradul de diferenţiere tumorală (G); în general, tumorile
bine diferenţiate au un prognostic mai bun decât cele nediferenţiate. Relevanţa
sa prognostică poate să-şi asume însă o valoare diferită, de la o neoplazie la alta.
Astfel, de exemplu, în cancerele mamare stadiul I cu axilă negativă, analizele
multifactoriale au indicat că G este un factor prognostic independent şi un
element de decizie terapeutică, ca şi în sarcoamele de părţi moi.
Mai mult, au fost identificate caracteristici histo- sau citologice a căror grupare
în grade prezintă o valoare prognostică.
Astfel, în cancerele mamare, grading-ul Scarff-Bloom-Richardson (ce reuneşte
gradul de diferenţiere, gradul de activitate mitotică şi pleomorfismul nuclear
celular) sau scorul histologic Gleason (suma gradelor primelor două pattern-uri
glandulare tumorale ca frecvenţă) din cancerele de prostată sunt factori de mare
importanţă prognostică.

18
 O NCOLOGIE
Markerii tumorali
Nivelele crescute ale markerilor tumorali semnifică caracterul progresiv al bolii
şi poartă o semnificaţie prognostică peiorativă (de exemplu în coriocarcinom,
cancerul de testicul, limfoame maligne etc.). Trebuie însă subliniat că valoarea
prognostică a majorităţii markerilor tumorali este inconstantă şi nedemonstrată.
După modul de dozare şi implicaţiile lor funcţionale, markerii tumorali pot fi
clasificaţi ca serici şi moleculari (tisulari).
Anumiţi markeri tumorali serici (ex. albumina, lactatdehidrogenaza [LDH],
β2-microglobulina [β2m], interleukina-6 [IL-6], antigenul carcinoembrionar
[ACE], gonadotropina corionică umană [HCG], alfa-fetoproteina [AFP] etc.), se
corelează cu prognosticul unor neoplazii solide şi hemopatii maligne.
În prezent, utilitatea clinică a markerilor tumorali moleculari în stabilirea
prognosticului este limitată, dar pot fi utilizaţi în stabilirea conduitei terapeutice
(ex. expresia receptorilor estrogenici şi progesteronici [RE, RP], şi a Her2/neu).
Principalii markeri tumorali cu valoare prognostică sunt:
- imunoglobulinele monoclonale în mielomul multiplu;
- LDH, AFP şi HCG în cancerele testiculare germinale nonseminomatoase;
- antigenul specific prostatic (PSA) în cancerele prostatice;
- catepsina D (endoglicozidaza) în cancerele mamare;
- RE şi RP, mai ales la pacientele cu cancere mamare în postmenopauză;
- procentul de celule în faza S (de sinteză a ADN) şi conţinutul de ADN al celulelor (ploidia)
pot fi evaluate prin citometrie de flux (flow citometry) în numeroase tipuri de tumori;
Interesul prognostic al dozării expresiei cantitative/calitative a unor oncogene
celulare (c-erb, c-myc, c-raf etc.) sau a produşilor acestora (ex. receptorii
factorilor epidermali de creştere, EGFR) este în curs de evaluare. Una dintre
oncogenele cu rol prognostic mai bine studiat este c-erbB2. Amplificarea genică
şi supraexpresia acestei proteine sunt asociate cu un prognostic nefavorabil în
cancerul mamar; pe de altă parte, date experimentale relativ recente sugerează
că expresia joasă a proteinei c-erbB2 este, de asemenea, un puternic factor
prognostic negativ în cancerele mamare care nu exprimă receptori estrogenici.
Clasificarea TNM
Dimensiunea tumorii
Invazia masivă a tumorii primare reprezintă un factor de prognostic negativ,
însă interesarea tumorală a unui număr mare de ganglioni limfatici şi prezenţa
bolii metastatice sunt mult mai sugestive în acest sens.
Extensia ganglionară
Reprezintă un factor prognostic de mare importanţă.
Astfel, în cancerul mamar, prezenţa metastazelor ganglionare este semnificativ
corelată cu diseminarea metastatică la distanţă – mai ales în premenopauză –
tratamentele adjuvante (chimio-/radio-/hormonoterapie) fiind administrate sau
nu în funcţie de acest parametru. Pentru melanoamele maligne cutanate,
supravieţuirea la 5 ani este de 52% când ganglionii limfatici sunt negativi, de
36% când sunt microscopic pozitivi şi de doar 13% când sunt clinic invadaţi.

18
 Factori prognostici şi predictivi. Decizia
Diseminarea la distanţă
Descoperirea metastazelor la momentul bilanţului preterapeutic (circa 30% din
toate cazurile) reprezintă un factor prognostic nefavorabil, care poate anula
semnificaţia majorităţii celorlalţi, traducându-se în absenţa posibilităţii de
vindecare. Totuşi, anumite cancere metastatice (nefroblastom, coriocarcinom
placentar, tumori germinale testiculare) pot fi vindecate şi în stadii metastatice.
În funcţie de localizarea lor, metastazele nu au întotdeauna aceeaşi semnificaţie.
Astfel (în cancerul mamar, de exemplu), metastazele cutanate şi osoase sunt
hormono-responsive şi prezintă un prognostic mai bun faţă de cele viscerale
(pulmon, ficat, creier).
Numărul metastazelor agravează prognosticul, ca şi descoperirea unei a doua
neoplazii – deşi aceasta nu semnifică neapărat o localizare metastatică (ex.
cancerul mamar sau ovarian asociat cu cancer de colon).
B. Factori prognostici în relaţie cu pacientul
Factorii în relaţie cu pacientul (gazda) pot prezenta un impact semnificativ
asupra rezultatelor finale ale tratamentului. Aceştia includ factori demografici
(vârsta, sexul, apartenenţa rasială), comorbidităţile, statusul mental şi social,
complianţa la terapie etc. (Tabel 13.2). Istoricul prealabil de cancer (şi tratament
oncologic) plasează supravieţuitorii la risc pentru alte evenimente similare.
Tabel 13.2. Factori prognostici în relaţie cu pacientul (gazda)
Status de performanţă (scala Karnofsky, ECOG/OMS)
Demografici Vârsta
Sexul
Nivel de educaţie
Status socio-economic
Religie
Comorbidităţi Status pe aparate şi organe (respirator, cardio-vascular, hepatic, renal etc.)
Boli coexistente
Greutate
Deficienţe imune moştenite, dobândite
Infecţii
Status mental
Complianţă Reacţie socială la boală
Obiceiuri, droguri, alcool, fumat
Credinţa în terapii complementare/alternative
Statusul de performanţă
Starea generală a pacientului este unul dintre cele mai importante elemente
prognostice. Există cel puţin două scale de apreciere a stării generale (numită, în
oncologie, status de performanţă): scala Karnofsky şi cea OMS/Zubrod/ECOG.
Statusul de performanţă s-a demonstrat a fi un factor prognostic important mai
ales în neoplaziile diagnosticate în stadii local avansate sau diseminate, de
exemplu în limfoamele non-hodgkiniene sau carcinoamele bronho-pulmonare,
ce necesită tratamente agresive (chimioterapie, radioterapie pe câmpuri largi sau
pe zone critice), însă pacienţii cu un status de performanţă alterat prezintă un
prognostic nefavorabil, indiferent de tipul de tratament.

18
 O NCOLOGIE
Prezenţa simptomelor şi comorbidităţile
Prezenţa unor simptome de boală este dovada afectării unor organe uneori
vitale, în unele cazuri existând semne de importanţă prognostică, precum febra,
transpiraţiile şi pierderea ponderală („sindromul B”) în limfoame.
Comorbidităţile afectează negativ în primul rând posibilităţile de tratament, dar
şi prognosticul anumitor tumori (ex. diabet zaharat, obezitate, hiperinsulinemie
cu insulino-rezistenţă). Anemia este în primul rând un factor predictiv al
răspunsului la radioterapie (cancer de col uterin sau de sferă ORL), dar poate fi
şi un factor prognostic independent (de exemplu, în cancerele renale).
Activitatea fizică
Pacienţii cu activitate fizică susţinută au un prognostic mai bun, având de obicei
o stare generală de sănătate mai bună.
Statusul nutriţional
Un indice de masă corporală (IMC) mare se asociază cu un prognostic negativ
în anumite tipuri de tumori (ex. cancerul mamar, colorectal).
Statusul imun
La pacienţii cu deficienţă imună datorată infecţiei HIV, prognosticul limfomului
Hodgkin şi a cancerelor pulmonare, laringiene şi de prostată este negativ,
comparativ cu pacienţii cu un sistem imun competent.
Vârsta
Influenţa vârstei asupra prognosticului neoplaziilor este mai mică decât este
obişnuit presupus, în practică vârstele avansate fiind, de fapt, mai frecvent
asociate cu alte boli cronice, care limitează posibilitatea administrării unui
tratament agresiv. Totuşi, pentru numeroase cancere (ex. leucemiile acute,
limfoamele maligne non-Hodgkin etc.) vârsta înaintată constituie un factor de
prognostic negativ independent faţă de alte variabile; în altele (ex. cancerele
bronho-pulmonare sau cele mamare receptor-negative fără ganglioni axilari
invadaţi), prognosticul pare să varieze invers proporţional cu vârsta.
Sexul
Exceptând tumorile sex-dependente (ovar, uter, prostată, testicul), majoritatea
celorlalte neoplazii demonstrează de asemenea un comportament diferenţiat în
funcţie de sex. În linii generale, prognosticul tumorilor solide la femei pare să
fie mai puţin sever faţă de bărbat; fac excepţie anumite localizări ca stomacul
sau căile biliare, unde semnificaţia prognostică este inversă. În alte neoplazii,
precum limfoamele non-Hodgkin, mielomul multiplu, carcinoamele pulmonare
sau pancreatice, nu se observă o diferenţă substanţială între sexe.
Sarcina
La o pacientă cu cancer mamar, prezenţa sarcinii poate influenţa negativ
prognosticul prin limitarea posibilităţilor terapeutice optime, mai ales când
neoplazia este diagnosticată în ultimul trimestru sau în perioada de alăptare.
Sarcina determină o influenţă nefavorabilă asupra evoluţiei cancerelor avansate
de col uterin şi a melanoamelor maligne.

18
 Factori prognostici şi predictivi. Decizia
Fumatul
Pacienţii diagnosticaţi cu neoplasm bronho-pulmonar în stadii incipiente care nu
au fumat niciodată prezintă o supravieţuire semnificativ mai bună decât cea a
fumătorilor; fumatul a ≥20 pachete-an (PA) se asociază cu un prognostic
negativ. Nu în cele din urmă, fumatul se asociază cu un status de performanţă
precar şi cu deprecierea calităţii vieţii.
Continuarea fumatului după diagnosticarea unei neoplazii induce scăderea
eficienţei tuturor tipurilor de tratament antineoplazic (chirurgie, radioterapie,
chimioterapie, etc.) şi creşte riscul complicaţiilor acestora, fiind un important
predictor al recidivei, supravieţuirii specifice bolii şi supravieţuirii generale, dar
şi al riscului de dezvoltare a unei a doua neoplazii.
Statutul socio-economic
Un statut socio-economic precar se corelează de obicei cu un prognostic
negativ, reprezentând frecvent o cauză de întârziere a diagnosticului, şi implicit
a accesului la tratament.
Factorii psihologici şi nivelul socio-cultural
Factorii psihologici condiţionează acceptarea tratamentului şi complianţa
pacientului la programul terapeutic, cooperarea cu medicul curant depinzând
adesea de calitatea dialogului medic-pacient.
Nivelul socio-cultural şi de educaţie condiţionează gradul de înţelegere a
necesităţii terapiei propuse şi a urmăririi pacienţilor, putând fi o barieră la
mai multe nivele în aplicarea unor tratamente.
C. Factorii în relaţie cu tratamentul (iatrogeni)
Prima secvenţă terapeutică
Corectitudinea primei secvenţe terapeutice (respectarea principiul oncologic al
triadei indicaţie, oportunitate, intenţie curativă) prezintă o mare importanţă în
stabilirea evoluţiei ulterioare a pacienţilor. Un protocol terapeutic neadecvat sau
incomplet poate determina nu numai creşterea posibilităţilor de recidivă, dar
împiedică posibilitatea ulterioară de a administra tratamentul optim.
Aplicarea principiului depistării sau diagnosticului precoce poate influenţa
semnificativ prognosticul, însă trebuie amintit că anumite cancere cu evoluţie
lentă îşi conservă un bun prognostic chiar şi după un diagnostic tardiv, în timp
ce altele, chiar descoperite precoce, au un prognostic nefavorabil (cancerele
bronho-pulmonare).
Tratamentele anterioare
În linii generale, terapia unei recidive tumorale determină rezultate inferioare
celor obţinute după tratamentul iniţial al tumorii primare, şi posibil o toxicitate
crescută. Acest factor include implicit şi corectitudinea tratamentelor precedente
(doze, interval de timp, experienţa echipei terapeutice).

18
 O NCOLOGIE
Abordarea multidisciplinară, experienţa medicală şi dotarea tehnică
Abordarea multidisciplinară are un aport esenţial pentru definirea secvenţelor
terapeutice cele mai eficace şi pentru limitarea sechelelor unui tratament
neadecvat.
Experienţa dobândită de o echipă medicală care a tratat un număr mare de
neoplasme (de un anumit tip) poate conferi o competenţă care influenţează
prognosticul. Capacitatea de a lua o anamneză detaliată, de a executa un examen
clinic competent, instrucţia adecvată a medicului curant conduc la o mai bună
respectare a protocolului de tratament propus şi facilitează urmărirea periodică
(supravegherea) pacientului.
Dacă un centru de tratament oncologic nu dispune de dotările necesare pentru
un abord diagnostic şi terapeutic adecvat, probabilitatea introducerii unui
element prognostic nefavorabil este crescută.
Condiţiile terapeutice
Prognosticul unui neoplasm depinde foarte mult de tratamentul aplicat.
Astfel, în actul chirurgical calitatea exerezei în ţesutul sănătos, intenţia curativă
sau paliativă, acurateţea examenului histopatologic al piesei de exereză sunt
factori prognostici determinanţi.
În radioterapie, posibilitatea de sterilizare loco-regională depinde de factori
precum tipul histologic (radiosensibilitate tisulară), calitatea planului terapeutic,
doza şi fracţionarea acesteia.
Pentru chimioterapie, factori precum chimiosensibilitatea, efectul dozei, ritmul
de administrare, protocoalele utilizate, toleranţa la citostatice sunt factori ce
condiţionează rezultatele terapeutice.
Posibilităţile de control a rezultatelor
Controlul rezultatelor (al răspunsului la tratament) şi urmărirea pacienţilor pe
termen lung constituie premiza diagnosticului şi tratamentului precoce ale unei
recidive, devenind un factor prognostic foarte important care depinde de centrul
oncologic respectiv (accesibilitatea la instituţiile sanitare în funcţie de teritoriul
geografic, nivelul cultural şi posibilităţile economice ale pacientului).
Tabel 13.3. Factorii în relaţie cu tratamentul

Timpul de la debutul simptomelor până la tratament

Prima secvenţă de tratament
Răspunsul la prima linie de tratament
Intervalul liber de boală (simptom)
Intervalul până la recidivă (chimioresponsivă vs. chimiorefractară)
Experienţa echipei de tratament pluridisciplinar
Dotarea centrului de tratament

În concluzie, factorii prognostici constituie un ansamblu de elemente adesea

independente şi de complexitate variabilă în funcţie de tipul de neoplazie.
Aplicarea modelelor de analiză multifactorială a permis identificarea unor aşa
numite grupe de risc.

18
 Factori prognostici şi predictivi. Decizia
DECIZIA TERAPEUTICĂ

Lupta împotriva cancerului se face la trei nivele:

1. Prevenţia (trebuie să fie prioritară!):
 întreruperea fumatului (responsabil de circa 30% din decesele prin cancer)
 evitarea excesului alimentar de grăsimi, aport crescut de fibre
 reducerea consumului de alcool
 evitarea expunerii excesive la ultraviolete şi alte radiaţii
 evitarea expunerii la toxice (azbest, coloranţi de anilină, benzen, etc.)
2. Diagnosticarea precoce
Asociată cu o strategie terapeutică corectă, permite vindecarea în majoritatea
localizărilor. Aceasta impune, însă, educarea populaţiei pentru cunoaşterea
semnelor precoce ale bolii, o instruire oncologică corespunzătoare a medicului
de familie şi a specialistului de organ, precum şi acţiuni de screening pentru
anumite localizări neoplazice şi categorii de pacienţi.
3. Terapia oncologică – urmăreşte în principal unul sau mai multe dintre
următoarele obiective:
 vindecarea
 prelungirea supravieţuirii
 asigurarea calităţii vieţii.
Asigurarea asistenţei medicale a pacientului cu cancer se face prin reţeaua
oncologică, structurată pe 3 nivele:
1. Primară – medicul de familie are obligaţia de a efectua o consultaţie cu
scop profilactic gratuită, anual; suspiciunea diagnostică va fi confirmată
în reţeaua de asistenţă oncologică prin examen histopatologic.
2. De specialitate – specialistul de organ, chirurgul, oncologul medical
şi/sau radioterapeutul vor acţiona în conformitate cu recomandările
Comisiei de diagnostic şi tratament oncologic.
3. De înaltă specializare – institut/centru oncologic comprehensiv.
Managementul general al pacientului oncologic presupune următoarele etape:
 stabilirea şi confirmarea diagnosticului de neoplazie
 stabilirea extensiei bolii (stadializarea)
 bilanţul preterapeutic şi încadrarea prognostică
 decizia şi strategia terapeutică.
În terapia cancerului, deciziile sunt luate după evaluarea pacientului şi tumorii
utilizând numeroase metode, care includ frecvent proceduri tehnice sofisticate.
Pentru majoritatea cancerelor, extensia anatomică a bolii reprezintă probabil cel
mai important factor în determinarea prognosticului şi pentru evaluarea şi
compararea diferitelor regimuri terapeutice.
Pentru anumite tipuri de cancer, determinările biochimice, moleculare, genetice,
imunohistochimice sau imunologice au devenit elemente importante (şi chiar de
rutină, în ultimii ani) în caracterizarea tumorilor şi comportamentului acestora.

18
 O NCOLOGIE
Decizia terapeutică necesită competenţă, experienţă şi informare permanentă.
Factorii de care depinde alegerea terapiei oncologice sunt multipli (Tabel 13.4).
Îngrijirea optimă a pacientului cu cancer necesită o colaborare interdisciplinară
strânsă, atât în procesul diagnosticului cât şi al stabilirii strategiilor terapeutice.
Tabel 13.4. Factori de decizie în alegerea tratamentului
Neoplazie
Gradul de certitudine diagnostică
Varietatea histologică
Stadiul clinic şi patologic
Viteza de creştere tumorală
Rezultatul testelor de laborator cu semnificaţie prognostică
Prezenţa complicaţiilor (ex. fractura patologică, obstrucţia viscerală, metastaze SNC)
Răspunsul tumoral efectiv preconizat la chimio-, hormono- şi/sau radioterapie
Pacient
Vârsta (<15 ani, >65-70 ani)
Statusul funcţional
Statusul psihologic, gradul de cunoaştere şi acceptare a diagnosticului şi prognosticului
Patologia concomitentă (examen diabetologic, cardiologic, boli infecţioase)
Funcţia medulară şi a altor organe vitale (ex. rinichi, ficat)
Prezenţa toxicităţii la tratamentele citostatice prealabile
Tratament
Sensibilitatea generală a neoplaziei la chimio-, hormono- şi/sau radioterapie
Sensibilitatea specifică a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociaţie de citostatice
Indicele terapeutic: raportul între posibilităţile de ameliorare clinică şi toxicitatea secundară severă
Stadiul neoplaziei la care se administrează tratamentul:
- CHT primară/paliativă în prezenţa neoplaziei în fază local-avansată sau clinic diseminată
- CHT în asociaţie cu RT sau cu chirurgia în stadiile intermediare
- CHT şi/sau RT adjuvantă la pacienţii din grupele cu risc crescut etc.
În formularea strategiei terapeutică sunt utilizate trei nivele de decizie:
 decizia a trata sau nu
 precizarea intenţiei terapeutice, dacă tratamentul este radical sau paliativ
 aspectele specifice ale strategiei terapeutice privind tratamentul local sau
sistemic şi introducerea tratamentului suportiv.

I. A trata sau a nu trata

Nu fiecare pacient diagnosticat cu cancer va beneficia de un tratament „activ”
(chirurgie, radioterapie, chimioterapie) cu intenţie curativă.
De exemplu, tratamentul activ loco-regional în unele cancere local-avansate (ex.
radioterapia într-un cancer bronho-pulmonar local-avansat) nu va avea un
impact asupra supravieţuirii pacientului.
Decizia propriu-zisă de a trata pacientul se va baza nu numai pe statusul
clinic, cât şi pe disponibilitatea facilităţilor terapeutice şi răspunsul emoţional al
pacienţilor şi familiilor acestora.

18
 Factori prognostici şi predictivi. Decizia
Pentru a propune obiective corecte în boala neoplazică, terapeutul trebuie să:
 cunoască istoria naturală şi responsivitatea cancerului la terapia propusă;
 aibă cunoştinţe despre principiile şi utilizarea practică a fiecărei modalităţi
terapeutice posibil eficace în cancerul respectiv;
 fie familiarizat cu teoria şi practica utilizării chimio- şi/sau a radioterapiei;
 fie informat cu privire la strategia terapeutică şi particularităţile de răspuns al
cancerului tratat;
 obţină datele esenţiale cu privire la histologia, stadiul bolii, statusul de
performanţă, comorbidităţile asociate şi chiar situaţia socio-economică a
pacientului;
 ţină cont de opţiunile pacientului, să aplice tratamentul unui pacient informat
şi responsabilizat referitor la efectele secundare ale terapiei.

II. Precizarea scopurilor terapeutice

Managementul pacientului cu cancer este un proces complex care implică
numeroşi profesionişti şi o varietate de funcţiuni interconectate.
Tratamentul trebuie să aibă totdeauna un impact pozitiv asupra pacientului dar
rezultatele tratamentului nu sunt totdeauna previzibile.
Este important pentru terapeut să ştie ce tip de tratament administrat pacientului
respectiv ar avea ca rezultat o supravieţuire mai lungă şi o calitate a vieţii mai
bună. Aceste informaţii ajută în alegerea programului terapeutic şi acceptarea
acestuia de către un pacient informat cu privire la scopul (realist!) al terapiei, la
posibilităţile şi efectele sale secundare, la faptul că se ţine cont de dorinţele sale,
ceea ce ar contribui la evitarea neplăcerilor şi anxietăţii.
Scopul terapiei, definit la momentul bilanţului preterapeutic, poate fi:
1. Curativ – când pacientul prezintă o probabilitate crescută de supravieţuire
pe termen lung comparabilă cu supravieţuirea unui subiect normal după
terapia adecvată, oncologii trebuie să fie capabili să cântărească riscurile
complicaţiilor acute şi cronice cu scopul de eradica boala malignă. În
acest context, unele efecte secundare, deşi indezirabile, sunt acceptabile.
2. Paliativ – în absenţa speranţei de vindecare, de supravieţuire pe termen
lung; tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor bolii sau a
unor condiţii independente care provoacă disconfort, scopul rezonabil al
terapiei fiind de a permite pacientului să supravieţuiască cât mai mult, cu
o calitate a vieţii convenabilă. În tratamentul paliativ nu sunt acceptabile
efecte secundare majore, însă, uneori, în paliaţia tumorilor solide este
necesară utilizarea unor mijloace terapeutice mai agresive pentru a obţine
controlul tumorii şi chiar o supravieţuire mai lungă.
3. Suportiv – pacienţii cu o stare generală afectată (status de performanţă
depreciat, alterări ale funcţiei unor organe vitale) datorită bolii de bază
sau comorbidităţilor trebuie să beneficieze de un tratament simptomatic
eficient, însă nu sunt în general eligibili pentru terapia oncologică activă.

18
 O NCOLOGIE
III. Aspectele specifice ale strategiei terapeutice
Componentele unui plan terapeutic se bazează pe următoarele întrebări:
 Trebuie tratat cancerul respectiv? Dacă da, scopul terapiei este vindecarea,
prelungirea supravieţuirii sau paliaţia simptomelor?
 Cât de agresivă trebuie să fie terapia pentru atingerea obiectivului propus?
 Care vor fi modalităţile terapeutice utilizate şi în ce secvenţă?
 Cum şi când va fi evaluată eficacitatea tratamentului?
 Care vor fi criteriile de decizie asupra duratei şi întreruperii terapiei?
Abordul raţional al pacientului cu cancer este unul pluridisciplinar. Deşi
pacientul reprezintă arbitrul final, familia şi medicii trebuie să participe la, şi să
comunice permanent în cursul procesului decizional terapeutic.
În prezenţa neoplaziei netratate în prealabil, înalt chimio-/radiosensibilă (chiar
dacă nu întotdeauna potenţial curabilă), tratamentul iniţial ales trebuie să aibă
intenţie curativă. În cazurile pretratate, la pacienţii vârstnici, cu comorbidităţi
asociate, cu speranţă de viaţă limitată, terapia aleasă trebuie să ofere o paliaţie
consistentă (un bun control al simptomelor), fără efecte secundare debilitante.
Deşi vindecarea este posibilă pentru câteva neoplazii, intenţia chimioterapiei şi noilor terapii
moleculare rămâne paliativă în marea majoritate a cazurilor. Supraevaluarea rolului acestora,
administrarea lor în „cure” nenumărate sau „la cerere” reflectă de obicei cedarea oncologului
medical în faţa presiunii pacientului şi a anturajului, şi reprezintă frecvent un pericol.
De exemplu, în cazul chimioterapiei adjuvante, majoritatea pacienţilor vor accepta toxicitatea
secundară ca preţ al unei posibile vindecări a cancerului, deşi această atitudine depinde totuşi
şi de severitatea şi durata simptomelor, afectarea funcţională sau percepţia bolii în faza acută.
Când chimioterapia este administrată cu intenţie paliativă, atât pacienţii, cât şi terapeuţii sunt
însă mai puţin dispuşi să tolereze efectele secundare asociate anumitor protocoale. Practic,
chiar în această situaţie se pot obţine însă ameliorări obiective, asociate celor subiective.
Gradul de tolerabilitate a efectelor secundare variază, fiind necesară o evaluare
continuă a oportunităţii continuării programului terapeutic. În asemenea situaţii,
se va ţine cont de dorinţa pacientului şi de condiţiile economice, psihologice şi
sociale ale acestuia, decizia fiind bazată şi pe experienţa medicului oncolog.
În circa 50% dintre cazurile nevindecabile, decizia de întrerupere a terapiei
active este la fel de importantă ca şi selectarea tratamentului iniţial.

Rezumat
 Factorii prognostici sunt în relaţie cu tumora, pacientul şi tratamentul.
 Importanţa factorilor prognostici în relaţie cu decizia terapeutică este
majoră; unii au intrat în practica clinică curentă, alţii sunt utilizaţi doar în
studii clinice.
 În oncologie, studiul factorilor prognostici încadrează pacienţii în diverse
subgrupe terapeutice, unele cu potenţial curativ şi altele unde tratamentul
agresiv, greu tolerat de pacient, nu este necesar.
 Factorii de care depinde alegerea terapiei oncologice sunt multipli,
îngrijirea optimă a pacientului necesitând o colaborare interdisciplinară
strânsă, atât în procesul diagnosticului cât şi al stabilirii strategiilor

18
 Factori prognostici şi predictivi. Decizia
Bibliografie
1. Schrijvers D. Prognostic factors. In: Schmoll HJ, Van’t Veer L, Vermorken J, Schrijvers D,
ed. European Society for Medical Oncology Handbook of cancer diagnosis and treatment
evaluation. New York: Informa Healthcare, 2009:49-55.
2. Harrington L, Bristow RG, Hill PR, et al. Introduction to cancer biology. In: Tannock IF, ed.
The basic science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division,
2005:1-4.
3. Chang JC, Hilsenbeck SG. Prognostic and predictive factors. In: Harris JR, Lippman ME,
Morrow M, Osborne CK, ed. Diseases of the breast. Wolters Kluwer/Lippincott Williams &
Wilkins, Philadelphia 2010:443- 457.
4. Hahn WC, Weinberg RA. Rules for making human tumor cells. N Engl J Med 2002; 347:
1593-1603.
5. Boyer MJ, Tannock IF. Cellular and molecular basis of drug treatment for cancer. In:
Tannock IF, ed. The basic science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:349-
75.
6. Wagman LD. Principles of surgical oncology. In: Pazdur R, Coia LR, Wagman LD, ed.
Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology,
2004:1-8.
7. Parker RG. Radiation oncology. In: Casciato DA. Manual of clinical oncology. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins, 2005:44-49.
8. Coza O. Urmărirea bolnavului oncologic. Examinarea rezultatelor terapeutice. In: Nagy V, ed.
Principii de oncologie general. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală
Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 155-166.
9. Miron L. Principiile chimioterapiei antineoplazice. In: Miron L, Miron I, ed. Chimioterapia
cancerului: principii şi practică. Iaşi: Kolos 2005:3-37.
10. Chu E. Drug delivery. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, ed. Cancer - principles
& practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:307-317.
11. Bădulescu F, Voicu V, Pop L. Vademecum de chimioterapie antineoplazică. Bucureşti:
Editura Medicală, 1999.
12. Johnston SRD, Chua S, Swanton CH. Principles of targeted and biological therapies. In:
Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, ed. Oncology - an evidence based approach. New York:
Springer, 2006: 73-90.
13. Miron L. Factorii prognostici în oncologie. In: Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău:
Editura Egal 2000: 205-215.
14. Bentzen SM. A user guide to evidence-based oncology. Eur J Cancer 2003;1(6):77-91.
15. Miron L. Evaluarea pacientului cu cancer şi alegerea unui tratament chimioterapic. In: Miron
L, Miron I, ed. Chimioterapia cancerului: principii şi practică. Iaşi: Kolos 2005:75-88.
16. Ubel PA. Patient decision making. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:177-183.
17. Tannock IF. From evidence-based medicine to clinical practice: not always straightforward.
Eur J Cancer 2003;1(6):93-101.
18. Therasse P. From clinical trials to evidence based medicine: how to build the evidence. Eur J
Cancer 2003;1(6):55-65.
19. American Society of Clinical Oncology. Outcomes of cancer treatment for technology
assessment and cancer treatment guidelines. J Clin Oncol 1996;14:671-679.
20. Hortobagyi GN. Foreword. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
based approach. New York: Springer, 2006:VII-IX.

19
CAPITOLUL 14

PRINCIPIILE CHIRURGIEI ONCOLOGICE

Istoric, chirurgia este cel mai vechi tratament şi, până relativ recent, singurul cu
şanse de vindecare a pacienţilor cu cancer. Tratamentul chirurgical al cancerelor
a evoluat considerabil în ultimele decade de la o terapie curativă unică la o
secvenţă esenţială în panoplia terapiilor oncologice.
Prima excizie a unei tumori este menţionată în papirusul Edwin Smith (circa 1600 Î.Ch., dar
se crede a fi bazată pe o menţiune din anul 3000 Î.Ch.). Înainte de introducerea asepsiei şi
anesteziei, chirurgia a fost rezervată pentru tratamentul abceselor şi traumatismelor. Cele
câteva intervenţii practicate în tumori erau în general amputaţii. Modalităţi mai moderne de
abord chirurgical au fost descrise începând cu secolul XIX: de exemplu, în 1809 a fost
excizată cu succes o tumoră ovariană de foarte mari dimensiuni, iar în 1890 William Halsted a
dezvoltat mastectomia radicală, care a devenit prima procedură chirurgicală utilizată frecvent
în cancer.
În ultimele decade ale secolului XX, progresele tehnice şi mai buna înţelegere a
diseminării tumorale au schimbat rapid terapia chirurgicală a cancerului. Odată
cu introducerea şi dezvoltarea radioterapiei, tratamentelor sistemice, radiologiei
intervenţionale, endoscopiei terapeutice şi altor metode de tratament, chirurgul a
devenit o parte componentă a unei echipe pluridisciplinare implicate atât în
tratamentul marii majorităţi a tumorilor solide, cât şi în cercetarea clinică,
trebuind să fie antrenat atât în procedurile tehnice oncologice necesare pentru
diagnosticul şi rezecţia tumorilor, cât şi în domeniul geneticii, biologiei
moleculare şi imunologiei tumorale.
Chirurgul continuă să joace un rol central în prevenţia, diagnosticul, terapia,
paliaţia şi reabilitarea pacienţilor cu cancer. Tratamentul chirurgical continuă să
ofere singura speranţă de vindecare la majoritatea pacienţilor cu tumori solide
maligne. De asemenea, intervenţia chirurgicală poate oferi o paliaţie optimă la
pacienţii cu boală malignă avansată. Se apreciază că mai mult de 90% dintre
pacienţii cu cancer au urmat sau vor urma o procedură chirurgicală pentru
diagnostic, tratament sau managementul complicaţiilor bolii. În lumina acestor
date, chirurgia prezintă patru roluri în managementul pacienţilor cu cancer:
 profilactic: tratarea unor leziuni cu înalt potenţial de transformare malignă;
 diagnostic: stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii şi tipului histologic;
 de stadializare: determinarea extensiei reale a bolii;
 terapeutic:
- cu intenţie de radicalitate oncologică (curativă), în boala localizată sau cu
extensie loco-regională, recidive tumorale sau oligometastaze;
- în scop citoreductiv, în formele avansate;
- în scop paliativ, pentru combaterea unor simptome grave ce periclitează
viaţa pacienţilor, vizând ameliorarea calităţii vieţii;
- cu intenţie de control (second look) sau de screening terapeutic;
- în scop de reconstrucţie a defectelor anatomice după terapia curativă.

19
 Principiile chirurgiei
Tratamentul chirurgical prezintă o singură contraindicaţie absolută: neoplasmele
în puseu evolutiv, în care trebuie aplicate metode terapeutice capabile să
diminueze faza acută a bolii maligne, intervenţia chirurgicală urmând să fie
realizată ulterior [1,2].

I. Rolul profilactic al chirurgiei

Chirurgia prezintă un rol bine definit în prevenirea cancerului la anumiţi
pacienţi selectaţi (Tabel 14.1). Astfel, într-un număr de condiţii dobândite sau
moştenite chirurgia poate preveni cancerul iar chirurgul trebuie să fie educaţi în
spiritul recunoaşterii leziunilor cu risc crescut de evolutivitate către malignitate.
Mai puţin de 5% dintre pacienţi prezintă o componentă genetică (moştenită) a
cancerului lor, înţelegerea acestui mod de dezvoltare conducând la indicaţiile
actuale ale chirurgiei profilactice, care se bazează pe testarea genetică, ancheta
familială şi dorinţa pacientului.
Tabel 14.1. Indicaţii potenţiale ale chirurgiei profilactice
Intervenţie chirurgicală Indicaţie
Mastectomie bilaterală Mutaţii BRCA1, BRCA2
Cancer mamar familial
Cancer mamar unilateral la femei cu vârste < 40 ani
Ovarectomie bilaterală Mutaţii BRCA1, BRCA2
Cancer ovarian familial
Proctocolectomie totală Mutaţii FAP sau APC
HNPCC (mutaţii germinale)
Tiroidectomie Sindromul MEN2 (oncogena RET)
Tehnici chirurgicale profilactice
Chirurgia profilactică pentru prevenţia cancerului la anumiţi pacienţi este
benefică în următoarele situaţii:
 Pacienţii cu polipoză colică sau, ocazional, cei cu risc familial de cancer de
colon non-polipozic (Hereditary Non-Poliposic Colorectal Cancer, HNPCC
– sindromul Lynch II) necesită colectomia profilactică. Colectomia totală
prin procedura pouch este actual acceptată în practică pentru a preveni
dezvoltarea inevitabilă a carcinoamelor colorectale după diagnosticul de
polipoză adenomatoasă familială colică (PAF) (peste 100 de adenoame);
pacienţii cu colită ulcerativă a întregului colon, cu evoluţie de peste 10 ani,
ce prezintă displazie de mucoasă, ar putea de asemenea beneficia de această
intervenţie.
 La pacienţii cu esofag Barett, în special la cei cu displazie de grad crescut se
poate practica rezecţia esofagiană profilactică.
 La pacienţii cu antecedente familiale de cancer gastric difuz (cu mutaţii ale
genei CDH1), poate fi recomandată gastrectomia totală profilactică. Pacienţii
trebuie preveniţi asupra complicaţiilor gastrectomiei totale (diaree, dumping,
pierdere ponderală şi dificultăţi de nutriţie).

19
 O NCOLOGIE
 Pacienţii cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip 2 (sindrom
endocrin autosomal dominant) şi rudele acestora, prezintă un risc crescut de
carcinom tiroidian medular (şi de asemenea de feocromocitom şi hiperplazie
paratiroidiană), ce poate fi prevenit prin tiroidectomie totală profilactică la
pacienţii cu mutaţia oncogenei RET la vârste de mai mult de 5 ani.
 Chirurgia profilactică (ovarectomie sau mastectomie bilaterală) reduce riscul
de cancer mamar şi ovarian la femeile cu mutaţii moştenite ale genelor
BRCA1 şi 2 (BReast CAncer), risc care poate ajunge în cursul vieţii la 84%
pentru cancerul mamar şi la 46% pentru cele ovariene şi de trompă uterină.
Salpingo-ovarectomia bilaterală (eventual laparoscopică) reduce riscul de cancer mamar (cu
51%) şi ovarian (cu 79%) la femeile cu mutaţii BRCA sau cu risc familial crescut, având în
vedere şi absenţa unei strategii eficace de screening pentru cancerul ovarian în prezent.
Pacientele cu cancer mamar cu tumori care prezintă mutaţii ale genei BRCA1 pot necesita
mastectomie profilactică bilaterală (eventual cu reconstrucţie ulterioară a glandelor mamare).
 Circa 10% dintre tumorile germinale testiculare survin pe un testicul ectopic.
Orhiopexia (coborârea chirurgicală a testiculului în scrot) este în general
recomandată în primul sau al doilea an de viaţă; totuşi, această procedură nu
va aboli complet riscul de cancer testicular. Orhiectomia este de asemenea
agreată la băiatul în postpubertate cu testicul nepalpabil, necoborât [3].

II. Rolul diagnostic al chirurgiei

Obţinerea diagnosticului histologic este esenţială în managementul unui cancer.
În acest sens, rolul diagnostic al chirurgiei este major şi constă din obţinerea de
ţesut tumoral în vederea examenului histopatologic, singurul care conferă
certitudinea diagnostică de malignitate.
Tehnici chirurgicale diagnostice
Există patru tehnici utilizate curent în prezent prin care se pot obţine ţesuturi
suspecte pentru examenul histopatologic.
Puncţia aspirativă (fine needle aspiration biopsy, FNAB)
Puncţia aspirativă cu ac fin este cea mai simplă metodă diagnostică. Acest
procedeu nu necesită întotdeauna intervenţia unui chirurg sau anestezie locală,
presupunând aspirarea de celule şi fragmente tisulare prin intermediul unui ac
cu lumen fin (calibru de la 22 la 25G), eventual ghidat imagistic în aria
suspectă. Această tehnică poate fi utilă în puncţia unui nodul tiroidian, mamar,
pulmonar, unei formaţiuni tumorale de părţi moi, sau a unui ganglion limfatic.
De exemplu, FNAB ghidată computer tomografic a unei leziuni pulmonare mici
prezintă o sensibilitate de 82% şi o specificitate de 100%.
Alte metode de recoltare a celulelor suspecte sunt raclarea, periajul sau lavajul
(de la nivel cutanat, cervical, bronşic etc.)
Diagnosticul este bazat pe trăsăturile citologice, incluzând coeziunea celulară,
morfologia nucleară şi citoplasmatică şi numărul de celule atipice; permite
obţinerea de suspensii de celule necesare pentru citologie sau examenul în
citometrie de flux.

19
 Principiile chirurgiei
Avantajele FNAB sunt:
 absenţa cicatricii
 absenţa necesităţii anesteziei
 toleranţa bună a pacienţilor
 timpul rapid de obţinere a rezultatului.
Dezavantajele FNAB includ:
 cantitatea mică de celule obţinută
 absenţa informaţiilor cu privire la histoarhitectonie (nu poate distinge între
carcinomul in situ şi tumorile invazive), subtip histologic şi grading tumoral
 imposibilitatea identificării anumitor markeri imunohistochimici, receptori şi
molecule de suprafaţă
 marja largă de eroare (examenul histologic detaliat este de obicei necesar).
Analiza citologică a materialului poate reprezenta o tentativă diagnostică rapidă,
accesibilă, ieftină şi nu împiedică efectuarea unei biopsii excizionale în cazurile
cu rezultat negativ.
Deşi anomaliile celulare şi malignitatea pot fi apreciate, examenul citologic nu
este suficient pentru diagnosticul definitiv al neoplasmului primar, cu excepţia
posibilă a maselor tumorale bronşice (periaj/lavaj), pancreatice sau de tub
digestiv (puncţie cu ac fin). De asemenea, datorită posibilităţii de rezultate fals
pozitive, citologia nu este considerată suficientă pentru decizia în favoarea unei
rezecţii chirurgicale majore (ex. mastectomie). În aceste situaţii se impune
obţinerea de material tumoral mai consistent în vedere histologiei definitive.
Examenul citologic prezintă o valoare diagnostică dacă rezultatul său este
pozitiv, dar nu exclude prezenţa malignităţii în cazul unui rezultat negativ.
Puncţia-biopsie (core-needle biopsy, CNB)
Este tehnica prin se extrage un fragment de ţesut tumoral utilizând un ac special
cu lumen mai mare (14-16G), prevăzut cu dispozitiv de tăiere (core-cutting, ex.
Bioptry®, Vim-Silverman®, TruCut®, High Speed Drill®) care permite evaluarea
histoarhitectoniei tumorale, fiind suficient pentru diagnosticul histopatologic a
majorităţii tumorilor solide. Puncţia poate fi efectuată percutan (prin palparea
unei mase tumorale/adenopatii, sau prin ghidaj imagistic), sau endoscopic (la
nivelul cavităţilor). Această tehnică de prelevare tisulară este, de asemenea,
cost-eficientă şi poate fi de obicei practicată doar cu anestezie locală.
Core biopsy se poate utiliza pentru diagnosticul tumorilor suspecte ale sânului,
prostatei, uterului, sfera ORL, ficatului, osului şi ţesuturilor moi, vezicii urinare,
cavităţii peritoneale. Permite obţinerea unui diagnostic histologic complet (tipul
histologic, gradul de diferenţiere, examene imunohistochimice şi moleculare
etc.), precum şi diagnosticul diferenţial, dar şi planificarea terapeutică (terapie
neoadjuvantă, sau rezecţie chirurgicală cu/fără terapie adjuvantă). Pentru
tumorile de părţi moi de dimensiuni mari şi leziunile osoase, CNB va fi prima
metodă considerată pentru obţinerea diagnosticului. Sângerarea este cea mai
frecventă complicaţie, procedura nefiind recomandată la pacienţii cu tumori
intens vascularizate, coagulopatii, şi la nivelul organelor cavitare şi al SNC.

19
 O NCOLOGIE
Biopsia incizională
Implică prelevarea chirurgicală a unui fragment dintr-o tumoră mare în scop pur
diagnostic, utilizând în general anestezia locală; este efectuată de obicei când
puncţia aspirativă sau core biopsy sunt non-diagnostice sau tehnic nefezabile.
În practică, este utilizată cel mai frecvent în cadrul examenului extemporaneu,
pentru a se putea stabili extensia rezecţiei chirurgicale (în funcţie de caracterul
benign/malign, sau chiar histologia formaţiunii tumorale).
Biopsia incizională este particular utilă pentru diagnosticul tumorilor de părţi
moi, al sarcoamelor osoase şi al tumorilor voluminoase şi nerezecabile, sau
când tratamentul chirurgical iniţial nu este preferat. Exemplul tipic este biopsia
unei mase tumorale pancreatice pentru care puncţiile biopsie nu au fost
relevante sau cea a unei mase tumorale retroperitoneale care poate fi un limfom.
Se vor lua măsuri de precauţie speciale pentru evitarea contaminării ţesuturilor
înconjurătoare în momentul prelevării biopsiei. Incizia trebuie efectuată astfel
încât o intervenţie chirurgicală ulterioară să ridice „în bloc” cicatricea restantă,
datorită riscului de diseminare tumorală de-a lungul traiectului incizional;
hemostaza este frecvent necesară.
Biopsia incizională suferă acelaşi dezavantaj ca şi puncţia aspirativă cu ac fin
sau puncţiile bioptice: porţiunea extirpată poate să nu fie reprezentativă pentru
întreg ţesutul implicat, astfel încât biopsia nu exclude prezenţa cancerului în
masa tumorală restantă.
Biopsia excizională
Presupune îndepărtarea completă a întregului ţesut suspect, astfel încât
marginile de rezecţie să fie situate în ţesut sănătos (este echivalentă rezecţiei
chirurgicale radicale, cu viză curativă, ca procedeu terapeutic pentru tumori
mici). Este de preferat celei incizionale, când este posibilă, fiind metoda optimă
pentru diagnosticul definitiv, din cele 4 descrise.
Biopsia excizională se realizează în sala de operaţie şi oferă material suficient
pentru diagnosticul histopatologic şi evaluarea markerilor tisulari, dacă este
cazul. Circumstanţele acestei proceduri fac necesară utilizarea anesteziei locale
sau generale. Precauţiile în ceea ce priveşte orientarea inciziei, neviolarea
planurilor tisulare şi hemostaza sunt aceleaşi ca la biopsia incizională. Când
sunt biopsiate mai multe leziuni la acelaşi pacient se va utiliza instrumentar
chirurgical separat, pentru a se evita contaminarea încrucişată cu celule maligne
între sediile lezionale.
Dezavantajele includ: prezenţa cicatricii postoperatorii, necesitatea anesteziei şi
necesitatea potenţială a reexciziei marginilor, limitarea la formaţiuni tumorale
mici (ex. ganglioni limfatici), şi faptul că implică planuri mai profunde de
disecţie, ce necesită margini largi de excizie. Este important ca excizia să fie
orientată în trei dimensiuni (prin marcarea cu tuş/fire a piesei de rezecţie) pentru
ca histopatologul să poată aprecia pozitivitatea marginilor de rezecţie, dacă
reexcizia chirurgicală este necesară. Este un tratament pentru tumorile non-
maligne şi implică un traumatism minim pentru pacienţii cu cancer.

19
 Principiile chirurgiei
Alegerea procedeului diagnostic este dictată de:
 condiţiile anatomice;
 biologia tumorii;
 necesităţile examenului anatomo-patologic.
Următoarele principii stau la baza tuturor biopsiilor chirurgicale:
 Localizarea optimă a sediului biopsiei este vitală, plasarea sa defectuoasă
putând compromite procedura chirurgicală ulterioară deoarece intervenţia
definitivă va trebui să includă locul biopsiei incizionale sau excizionale
(cicatricea). Locul biopsiei trebuie orientat longitudinal pentru a se obţine o
sutură optimă.
 Ţesutul extirpat trebuie să fie reprezentativ pentru întreaga leziune, ceea ce
implică şi prelevarea mai multor mostre atunci când se impune.
 În abordarea tumorii trebuie evitate zonele hemoragice, necrotice sau cert
infectate.
 Manipularea atentă a formaţiunii tumorale este importantă pentru evitarea
contaminării ţesuturilor sănătoase (pensarea pediculilor vasculari,
schimbarea câmpurilor), se va evita zdrobirea sau fragmentarea fragmentului
bioptic.
 Fragmentele bioptice trebuie să includă o zonă de ţesut sănătos peritumoral,
margini negative sau ţesutul de la baza leziunii (în cazul biopsierii unor
leziuni polipoide sau vegetante).
 Biopsia unei tumori profunde impune evitarea posibilităţii de implantare
directă a celulelor maligne eliberate din ţesutul tumoral.
 Se vor evita biopsiile repetate la nivelul aceleaşi leziuni; prima prelevare
bioptică trebuie să obţină o cantitate optimă de material tisular adecvat.
 Drenajul cu tuburi a plăgii de biopsie trebuie evitat pe cât posibil, iar
efectuarea acestuia prin contraincizie este interzisă.
Chirurgia poate juca de asemenea un rol diagnostic şi pentru alte formaţiuni
suspecte, la pacienţii cu cancer (biopsierea unor leziuni non-canceroase) [1,4].

III. Rolul chirurgiei în stadializare (bilanţ preterapeutic)

Definirea precisă a extensiei reale a bolii constituie a doua etapă obligatorie,
după cea de diagnostic al malignităţii.
Stadializarea realizează o clasificare a extensiei anatomice a unui cancer la un
individ, grupând în acelaşi timp pacienţii pe categorii în funcţie de aceasta.
Stadializarea este esenţială pentru tratament şi necesită cunoştinţe temeinice atât
de anatomie, cât şi de imagistică sau biologie tumorală.
Diferite metode de biopsie sunt utile pentru confirmarea diagnosticului şi pentru
stadializarea bolii neoplazice şi se pot realiza în neoplaziile viscerelor toracice
sau abdomino-pelvine, atât prin tehnicile clasice (ex. biopsie in-/excizională,
toracotomie, laparotomie) cât şi prin cele minim-invazive (toracoscopie,
laparoscopie etc.).

19
 O NCOLOGIE
Tehnici chirurgicale de stadializare
Actul chirurgical deţine un rol important în stadializarea bolii neoplazice:
Limfadenectomia selectivă
 Biopsierea ganglionilor loco-regionali
Se efectuează de rutină în cancerele de sân, colon, testicul, vezică urinară,
având o intenţie în primul rând prognostică.
De exemplu, statusul ganglionilor axilari în cancerul mamar reprezintă cel mai
important factor prognostic (împreună cu stadiul tumorii primare), la femeile în
premenopauză.
 Biopsia ganglionului-santinelă
Biopsia ganglionului-santinelă este utilizată actual în stadializarea cancerelor
mamare şi melanomul malign, datorită morbidităţii subsecvente mai reduse, şi
este în curs de studiu şi în alte neoplazii, inclusiv cancerul gastric şi cel de colon
[1,2,5].
Principiul care stă la baza acestei proceduri se bazează ideea că un cancer va
metastaza către unul sau mai mulţi ganglioni numiţi „santinelă”, ce reprezintă
prima staţie în bazinul de drenaj regional; acesta(aceştia) va(vor) fi definit(ţi)
prin evidenţierea distribuţiei anatomice a vaselor limfatice, în urma injectării
unui colorant vital (blue-dye) şi/sau a unui radioizotop (99Tc) în dermul adiacent
tumorii. Se poate aprecia dacă ganglionul limfatic marcat astfel este invadat
tumoral prin excizia şi examinarea sa de către histopatolog [6].
 Laparotomia exploratorie
Laparotomia exploratorie face parte dintre protocoalele de stadializare ale
cancerelor eso-gastrice, pancreatice, hepato-biliare, ginecologice, urologice,
pentru identificarea şi inventarierea leziunilor ganglionare/metastatice.
Exemplul cel mai bun îl reprezintă cancerul ovarian, unde chirurgia iniţială (ca
mijloc de stadializare) este structurată în timpi bine codificaţi, incluzând
recoltarea de biopsii multiple de pe faţa abdominală a diafragmului şi din
spaţiile parieto-colice. Biopsierea ganglionilor celiaci este utilă în stadializarea
cancerului esofagian şi implicit în stabilirea oportunităţii esofagectomiei.
De asemenea, laparotomia exploratorie face parte din bilanţul limfoamelor şi
permite marcarea zonelor care trebuie iradiate.
Leziunile < 1 cm pot fi identificate, biopsiate şi chiar tratate laparoscopic, prin
diverse tehnici ablative. Asocierea ecografiei Doppler permite identificarea
intraoperatorie a structurilor vascularizate (mai probabil maligne).
Un alt beneficiu al laparoscopiei este faptul că poate utiliza ultrasonografia
intraoperatorie (via laparoscop), ce permite depistarea şi biopsia (stadializarea)
leziunilor din organele solide (ex. ficatul), imposibilă anterior.
Sunt necesare precauţii având în vedere posibilitatea de recidivă chiar la sediul
de intrare a laparoscopului, în cazul ascitei sau carcinomatozei peritoneale.
Progresele imagisticii (CT, IRM, PET) şi a FNAB ghidate preoperatorii au
condus la tendinţa actuală de a evita efectuarea unor proceduri chirurgicale non-
necesare la pacienţii cu cancer.

19
 Principiile chirurgiei
IV. Rolul terapeutic al chirurgiei
Decizia asupra modalităţii şi intenţiei abordului chirurgical va fi luată după
evaluarea caracteristicilor asociate tumorii şi pacientului.
Chirurgia joacă un rol important în obţinerea vindecării când cancerul este
localizat la nivelul organului de origine, rămânând metoda principală de
tratament a majorităţii tumorilor solide. Din nefericire, circa 70% din pacienţi se
prezintă cu micrometastaze la diagnostic, afectarea ganglionară loco-regională
fiind un factor de risc pentru boala metastatică. În aceste situaţii, chirurgia nu
mai poate obţine singură vindecarea, fiind necesară asocierea altor proceduri
terapeutice (adjuvante, paliative etc.). Ca atare, rolul chirurgiei în oncologie
(singură sau integrată cu alte modalităţi adjuvante) poate fi împărţit în şase arii:
 Chirurgia curativă (definitivă) – radicală sau conservatorie
 Chirurgia de reducere a volumului tumoral (citoreducţie)
 Chirurgia metastazelor (metastazectomie) cu intenţie curativă
 Chirurgia urgenţelor oncologice
 Chirurgia paliativă (a tumorii primare/adenopatiilor/metastazelor)
 Chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare
Chirurgia curativă (definitivă)
Operabilitatea
Operabilitatea rezultă din determinarea riscului operator versus beneficiul
aşteptat după chirurgia oncologică. Un pacient este operabil când condiţia sa
fizică şi capacitatea funcţională permit intervenţia cu un risc vital moderat sau
nul. Operabilitatea este apreciată de către chirurg şi anestezist după un bilanţ al
stării generale şi comorbidităţilor pacientului. Datorită progreselor înregistrate
în anestezie, îngrijirea postoperatorie şi procedurile reconstructive, intervenţii
chirurgicale extinse pot fi practicate actual chiar şi la pacienţi vârstnici sau cu
multiple afecţiuni asociate.
Rezecabilitatea
Noţiunea de rezecabilitate defineşte capacitatea tehnică de a realiza o exereză cu
intenţie radicală. În anumite situaţii, o exereză radicală nu este indicată în prima
linie de tratament, dacă intervenţia comportă un risc vital sau probabilitatea unei
recidive locale precoce: cancerul de sân în puseu inflamator şi/sau cu noduli de
permeaţie, cancerul bronho-pulmonar cu sindrom Pancoast-Tobias, adenopatiile
fixate la marile vase, carcinomatoza peritoneală, cancerele cu sediu pelvin fixate
la perete sau invadând plexul sacrat, tumorile de trunchi cerebral etc.
Radicalitatea
Obiectivul major al chirurgiei tumorii primare în cancer este obţinerea unui
control local optim al leziunii, definit ca eliminarea procesului neoplazic cu
margini de rezecţie în ţesut sănătos (rezecţia “R0”), realizând un micromediu în
care posibilitatea de recidivă tumorală este minimă (eliminarea celulelor
hipoxice chimio- şi radiorezistente) şi conservând, dacă este posibil, funcţia
organului afectat.

19
 O NCOLOGIE
Termenul de „chirurgie radicală” se bazează pe principiul exerezei extinse a
unui organ în întregime şi a ganglionilor loco-regionali, având în vedere
conceptul evoluţiei centrifuge, ordonate a bolii maligne, în etape succesive, ce îi
conferă posibilitatea teoretică de a fi controlată prin excizii largi, care trebuie să
includă căile limfatice aferente (chirurgie de organ şi de teritoriu limfatic).
Radicalitatea este inoportună în situaţiile în care (în ciuda unei mutilări severe)
intervenţia chirurgicală nu asigură vindecarea; în particular, fiind o metodă
terapeutică prin excelenţă loco-regională, chirurgia radicală nu poate preveni
dezvoltarea unor metastaze la distanţă deja existente.
Principiul radicalităţii s-a impus treptat, de manieră empirică, ca urmare a multiplelor
observaţii (datând chiar din antichitate) referitoare la apariţia recidivelor locale în patul
operator, în cazurile în care exereza tumorii nu este totală (efectuată în ţesut sănătos), fără
efracţia tumorii. Acest concept, preconizat iniţial de către W. Halsted în cancerul mamar
(deoarece determina controlul local a tumorii la 90% dintre paciente, deşi supravieţuirea
generală nu era ameliorată în toate cazurile) a fost ulterior larg acceptat şi extins – ca
procedură standard – la majoritatea tumorilor solide.
Marginile de siguranţă oncologică definesc distanţa dintre ţesutul canceros şi
tranşa de secţiune. Lărgimea adecvată a acestor margini poate fi variabilă, în
funcţie de sediul şi histologia tumorii şi de specificul diseminării locale a
acesteia. În majoritatea cazurilor, o margine de cel puţin 1 cm este suficientă.
De exemplu, margini de rezecţie de 5 cm sunt adecvate pentru cancerele de
colon primare, în timp ce pentru cancerele rectale acestea se pot situa la 2 cm
distal, iar în unele melanoame maligne (în funcţie de stadiu) se acceptă margini
de siguranţă de doar 0.5 mm.
În practică, obţinerea acestor margini depinde însă şi de experienţa echipei
operatorii.
Calitatea exerezei (negativitate marinilor de siguranţă) este controlată prin
examenul histopatologic al piesei operatorii, incluzând secţiunile “la gheaţă” în
cazul în care există dubii. Prezenţa invaziei tumorale în tranşele de rezecţie
reprezintă un factor de risc pentru recidiva locală şi justifică indicarea unei
reintervenţii mai largi şi/sau a chimio- sau radioterapiei postoperatorii.
Pe baza extensiei extirpării tumorii maligne, rezecţiile sunt clasificate (ca parte
a stadializării TNM) în următoarele tipuri:
 R0 – margini de rezecţie microscopic negative – reprezintă dezideratul
oricărei intervenţii cu rol curativ;
 R1 – margini de rezecţie macroscopic negative, dar microscopic pozitive;
 R2 – margini de rezecţie macroscopic pozitive.
În afară de obţinerea marginilor de rezecţie negative, principiul radicalităţii
poate presupune şi rezecţia în bloc a traiectului unei biopsii anterioare, rezecţia
organelor adiacente invadate, limfadenectomia regională completă sau rezecţia
oligometastazelor (1-3 leziuni, rezecabile complet), în funcţie de caz.
Recidiva locală şi/sau însămânţarea tumorală în cursul actului operator pot fi
teoretic minimalizate şi prin manipularea cu grijă a tumorii, verificarea disecţiei
în ţesut sănătos şi ligatura precoce a pediculilor vasculari la originea acestora.

19
 Principiile chirurgiei
Intervenţiile chirurgicale lărgite (extinse)
Conform concepţiei halstediene, au fost preconizate intervenţii chirurgicale
lărgite, cu intenţia de a creşte controlul local şi de a ameliora supravieţuirea.
În cancerele avansate sau recidivate (dar extirpabile în limite de ţesut sănătos),
exereza chirurgicală poate fi extinsă la organele vecine, cu sechele variabile în
funcţie de sacrificiile anatomice; intenţia acestor intervenţii rămâne curativă, cu
condiţia absenţei metastazelor la distanţă.
Progresele tehnicilor chirurgicale au făcut posibile intervenţii radicale lărgite
care uneori pot oferi o şansă de vindecare, imposibilă prin alte mijloace
terapeutice. Un exemplu este exenteraţia pelvină, ce constă în extirparea
organelor pelvine (vezică, uter, rect) şi a întregului ţesut moale pelvin. Tranzitul
intestinal este restabilit prin colostomie; continuitatea tractului urinar va fi
asigurat prin anastomoza ureterelor la nivel intestinal (ileon sau sigmoid) sau
tegumentar.
Cu toate acestea, în cancerele avansate, supravieţuirea la 5 ani fără recidive
după intervenţiile chirurgicale extinse (supraradicale), nu o depăşeşte pe aceea a
intervenţiilor radicale obişnuite, adică 20-25% (legea „tot sau nimic”). Astfel,
treptat, aceste exereze largi au fost înlocuite de intervenţii limitate cu păstrarea
(cel puţin minimală) a anatomiei şi funcţiei organului respectiv.
Trebuie făcută distincţia între aceste intervenţii „eroice”, rezecţia cu margini de
siguranţă negative, exereza largă cu intenţie curativă (macroscopic completă,
R1) şi exereza paliativă care lasă pe loc ţesut tumoral nerezecabil. În realitate,
prezenţa bolii microscopice decide evoluţia pacientului.
Chirurgia conservatorie
Conceptul de tratament pluridisciplinar a influenţat modul de abord chirurgical
în numeroase cancere. Utilizarea radio- şi/sau chimioterapiei adjuvante au
condus la proceduri mai puţin radicale cu ameliorarea calităţii vieţii.
Intervenţiile conservatorii (ex. sectorectomie, gastrectomie parţială, lobectomie
etc.) utilizează tehnici chirurgicale care asigură atât controlul loco-regional, cât
şi conservarea anatomică sau funcţională a organului.
Alegerea unei intervenţii conservatorii va ţine cont (pe lângă obţinerea limitelor
de siguranţă oncologice) de posibilităţile altor modalităţi terapeutice disponibile
după actul chirurgical, susceptibile să amelioreze supravieţuirile pe termen lung.
urmează criterii precise, susţinute de rezultatele unor studii comparative cu
chirurgia radicală, care au demonstrat că:
 supravieţuirea fără recidivă şi supravieţuirea globală sunt echivalente la
acelaşi stadiu de boală;
 chirurgia conservatorie obţine un control loco-regional echivalent;
 conservarea organului (sau funcţiei sale) are un impact real asupra imaginii
corporale, confortului şi calităţii vieţii pacienţilor;
 în cazul recidivei locale, reintervenţia (radicală, de această dată) este de
obicei posibilă, cu rezultate echivalente.

20
 O NCOLOGIE
Intervenţiile limitate sau „conservatorii” se bazează pe o mai bună cunoaştere a
evoluţiei naturale a bolii şi factorilor prognostici.
De exemplu, operaţia Halsted a fost mai întâi înlocuită de mastectomiile radicale tip Patey sau
Madden (cu conservarea muşchiului mic pectoral) şi, mai recent, de intervenţii chirurgicale
conservatorii (tumorectomie, sectorectomie) cu rezultate de supravieţuire identice pe termen
lung (10-20 ani), dacă se respectă indicaţiile operatorii; amputaţia abdomino-perineală (pentru
cancerul rectal) este în declin faţă de tehnicile conservatoare (fără colostomie), lobectomia
este preferată în locul pneumectomiei în cancerele bronho-pulmonare rezecabile etc.
Chirurgul care se angajează în tratamentul unei tumori solide va trebui să aibă
în vedere următoarele etape de decizie, care vor fi discutate ulterior în cadrul
unei comisii multidisciplinare:
 identificarea pacienţilor care pot fi vindecaţi numai prin tratament local;
 alegerea şi planificarea unui tratament local care să reprezinte opţiunea cea
mai echilibrată între rata de vindecare şi impactul morbidităţii postoperatorii;
 posibilitatea de administrare şi eficacitatea unui tratament adjuvant care să
amelioreze controlul local, diminuând invazivitatea şi riscul de metastazare.
Chirurgia ganglionilor regionali
Ganglionii loco-regionali reprezintă cel mai frecvent sediu de diseminare al
tumorilor solide. Deoarece invazia ganglionară reprezintă un important factor
prognostic în stadializare (categoria „N”), excizia acestora (limfadenectomia)
este frecvent efectuată la momentul rezecţiei tumorii primare.
Din punct de vedere clinic, adenopatiile care au depăşit 2 cm în diametru, mai
ales la un pacient suspectat de cancer, sunt considerate pozitive. Cu toate
acestea, ganglionii limfatici pot fi sediul unor micrometastaze („cuiburi” de
celule neoplazice cu dimensiuni milimetrice) care nu determină mărirea lor de
volum (adenopatie clinic decelabilă), însă au practic aceeaşi semnificaţie
prognostică – boală local avansată.
Din acest motiv, se diferenţiază evidarea ganglionară de necesitate (extirparea
ganglionilor regionali clinic invadaţi), cu rol curativ, de evidarea ganglionară
de principiu (extirparea ganglionilor regionali deşi aceştia nu prezintă semne
evidente de invazie), cu rol prognostic.
Când boala malignă este considerată localizată, scopul rezecţiei chirurgicale
este curativ şi radical: îndepărtarea completă a tumorii locale şi ganglionilor
loco-regionali, deoarece, pe lângă informaţiile de stadializare pe care le oferă
(rol diagnostic şi prognostic), limfadenectomia loco-regională poate aparent
determina şi un control local crescut al cancerului (rol terapeutic). Un exemplu
în acest sens este melanomul malign extins la ganglionii loco-regionali; este
bine documentat faptul că înlăturarea acestora poate determina un beneficiu de
supravieţuire pe termen lung de 20-40%, în funcţie de extensia ganglionară.
În orice caz, prezenţa invaziei tumorale a ganglionilor regionali (documentată
histopatologic) reprezintă o indicaţie majoră pentru radio- şi/sau chimioterapia
sistemică adjuvantă.
Există controverse cu privire la rolul limfadenectomiei în chirurgia tumorilor
solide, care privesc atât momentul, cât mai ales extensia acestei proceduri.

20
 Principiile chirurgiei
În unele tumori, diseminarea ganglionară apare într-o manieră predictibilă. În
asemenea situaţii, ganglionii regionali sunt rezecaţi de-a lungul tumorii primare
prin tehnica disecţiei “en bloc” (preconizată de Halsted în cancerul mamar).
Această tehnică, ce a constituit un principiu care a dominat chirurgia oncologică
în trecut, a rămas actual cea mai frecvent utilizată în cancerele cu diseminare
predominant limfatică, mai ales când se decelează clinic interesarea ganglionilor
de către tumoră; este cel mai bine dezvoltată în cancerele de cap-gât şi ale
tubului digestiv superior. Cu cât limfadenectomia este mai extinsă, cu atât este
posibilă o stadializare mai precisă, dar cu preţul unei morbidităţi crescute.
În alte tumori solide, disecţia ganglionară radicală nu are totuşi un caracter atât
de extensiv. Un bun exemplu în acest sens este cancerul mamar, în care
limfodisecţia nu depăşeşte nivelul II al axilei decât în anumite cazuri la risc.
În cazul în care afectarea ganglionară limfatică este uneori inaparentă, dar are
un risc prognostic important (ex. melanom, cancere mamare şi ale sferei ORL)
sau în care această afectare este mai puţin probabilă (ex. carcinoame bazo-
celulare) pot fi utilizate diferite metode pentru depistarea invaziei patologice
înaintea disecţiei ganglionare extensive. Acestea sunt fie bioptice (FNAB,
biopsie in-/excizională), fie bazate pe conceptul limfadenectomiei selective:
 Sampling ganglionar – implică disecţia a 4-5 ganglioni regionali aleşi aleator
(ex. cancerul de corp uterin)
 Biopsia ganglionului-santinelă (vezi „Rolul chirurgiei în stadializare”) –
bazată pe supoziţia că diseminarea ganglionară are loc în manieră ordonată.
Introducerea acestui concept a ameliorat spectaculos stadializarea ganglionilor
limfatici regionali în unele cancere, păstrând totodată o calitate a vieţii optimă şi
reducând atât riscurile imediate, cât şi cele tardive ale intervenţiilor mai largi –
având în vedere că excizia iniţială a ganglionilor regionali este mai importantă
pentru stadializare decât pentru efectul terapeutic. Condiţiile optime pentru
acest tip de intervenţie sunt îndeplinite când ganglionii limfatici sunt situaţi
adiacent de tumora primară, sau când există o cale de drenaj limfatic ce poate fi
extirpată fără afectarea organelor vitale.
Chirurgia citoreductivă (debulking surgery)
Rezecţia chirurgicală parţială a tumorilor voluminoase (ex. cancerul de ovar,
unele tumori ale copilului şi fazele avansate ale unor neoplazii) poate ameliora
capacitatea altor terapii de a combate boala reziduală nerezecabilă la pacienţi
selectaţi. Chirurgia citoreductivă nu urmăreşte eradicarea tumorii, ci reducerea
optimă a volumului tumoral, pentru a obţine statusul de „boală minimă
reziduală” (absenţa tumorilor restante macroscopic evidente).
Definiţia citoreducţiei optime s-a schimbat în timp, trecând de la „absenţa nodulilor tumorali
cu diametru > 2 cm” la „absenţa nodulilor tumorali cu diametru > 1 cm”.
Entuziasmul pentru chirurgia citoreductivă nu trebuie să conducă în nici o
circumstanţă la utilizarea sa inadecvată pentru controlul bolii voluminoase: cu
excepţia unor rare situaţii de paliaţie, chirurgia citoreductivă nu are un rol la
pacienţii pentru care nu există alte terapii eficace ulterioare.

20
 O NCOLOGIE
Chirurgia paliativă
Chirurgia paliativă urmăreşte asigurarea calităţii vieţii pacientului, permiţând
ameliorarea stării generale, simptomelor (durere, hemoragii, infecţii, sindroame
ocluzive) sau complicaţiile şi tulburările funcţionale determinate de neoplazie.
în absenţa şansei de vindecare a acesteia. Deşi în unele situaţii (ex. ocluzia
intestinală) se poate obţine o prelungire a supravieţuirii, aceasta nu reprezintă un
scop în sine pentru nici o intervenţie cu scop paliativ.
Exemple de simptome sau complicaţii care pot fi paliate chirurgical sunt:
 Sindroamele ocluzive – colostomia, gastro-entero-anastomoza etc.
 Icterul – coledoco-/colecisto-enterostomie, bypass bilio-enteric, drenaj
extern
 Ulceraţia, hemoragia şi/sau suprainfecţia – cistectomia (tumori vezicale);
mastectomia simplă „de toaletă” (tumori mamare) – se pot practica şi în
prezenţa metastazelor la distanţă;
 Ascita – montarea de şunturi peritoneo-venoase (Leveen)
 Durerea – citoreducţia tumorilor voluminoase (ex. sarcoame de părţi moi,
tumori intraabdominale); fixarea profilactică a metastazelor osoase medulare
şi stabilizarea fracturilor patologice ; amputaţia toracică sau pelvină (tumori
dureroase ale extremităţilor); abordul neurochirurgical al durerii (inclusiv
cordotomia), splanchnectomia toracoscopică pentru durerea intratabilă
secundară cancerului pancreatic.
 Hemoragiile digestive – o varietate de tehnici endoscopice şi de radiologie
intervenţională (ex. scleroterapia, coagularea laser etc.)
Chirurgia metastazelor (metastazectomia)
Atunci când se decelează prezenţa unei singure sau a unui număr mic (2-3) de
leziuni metastatice (oligometastaze), rezecţia lor chirurgicală (mai ales când este
susţinută de chimioterapia sistemică) poate rezulta în supravieţuiri prelungite cu
25-30% – sau chiar o şansă de vindecare – la unii pacienţi selectaţi cu anumite
cancere (ex. metastaze hepatice în cancerul colorectal, metastaze pulmonare în
sarcoamele de os sau părţi moi, metastaze cerebrale în melanomul malign etc.).
Localizarea metastazei(lor) şi sechelele funcţionale (mai ales în cazul leziunilor
cerebrale) vor fi luate în considerare în decizia terapeutică.
Ca principiu general, pacienţii cu un singur sediu metastatic, care poate fi
rezecat fără o morbiditate semnificativă, trebuie supuşi metastazectomiei.
Acest tip de intervenţie este recomandabil mai ales la pacienţii cu status de
performanţă bun, cu boală metastatică rezecabilă, limitată care nu a răspuns
favorabil la tratamentul sistemic sau despre care se ştie că este refractară la
tratament (ex. melanomul malign), sau care a survenit după o perioadă lungă de
timp (minim 12 luni) de la terapia eficientă a tumorii primare.
Chirurgia urgenţelor oncologice
Intervenţia chirurgicală este necesară în multe situaţii de urgenţă la pacienţii
oncologici: hemoragii, perforaţii, abcese, obstrucţia sau comprimarea organelor
vitale, insuficienţă respiratorie etc.

20
 Principiile chirurgiei
Deşi nu orice simptomatologie survenită acut la un pacient cu cancer reprezintă
o urgenţă oncologică, fiecare categorie de urgenţă reală în aceste cazuri este
unică şi reclamă un abord terapeutic individualizat. Pacientul oncologic (mai
ales chimiotratat) este frecvent neutropenic şi trombocitopenic, cu risc crescut
de hemoragie sau sepsis. Invazia directă sau liza tumorală post-tratament
sistemic pot determina perforaţii de organ (de exemplu, perforaţia tractului
digestiv după terapia eficace a limfoamelor intestinale). Chirurgia decompresivă
după invazia tumorii la nivelul SNC reprezintă o altă procedură chirurgicală de
urgenţă care poate conduce la conservarea funcţiilor cerebro-medulare.
Chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare
Calitatea vieţii este un obiectiv important în îngrijirea pacienţilor cu cancer.
Tehnicile chirurgicale de reconstrucţie au progresat, astfel încât pot fi actual
propuse şi pacienţilor cu cancer ce au suferit mutilări şi amputări datorită
evoluţiei tumorii, dar mai ales datorită terapiei definitive a acesteia. Astfel,
chirurgia reparatorie a devenit o parte integrantă a chirurgiei oncologice.
Capacitatea de reconstrucţie a defectelor anatomice poate ameliora substanţial
funcţia şi aparenţa cosmetică. Restaurarea unei funcţii pierdute (mai ales la
extremităţi) poate fi adesea realizată prin abord chirurgical (ex. protetica pentru
amputaţii, liza contracturilor sau transpoziţii musculare pentru restaurarea
funcţiei musculare lezate chirurgical sau prin radioterapie). Diversele plastii
utilizează lambouri cutanate sau marele epiplon. Reconstrucţia sânului după
mastectomie, închiderea fistulelor vezico-vaginale, reconstrucţiile cervico-
faciale în chirurgia ORL, reconstrucţiile osoase sunt alte exemple ale acestui
domeniu.
Accesul vascular. Montarea unor catetere centrale (în special pe căile vasculare
venoase) a devenit o procedură frecventă la pacienţii cu cancer, oferind un acces
venos permanent pentru administrarea chimioterapiei şi recoltarea probelor de
sânge. În ultimul timp au evoluat şi tehnicile de implantare, dar şi design-ul
cateterelor, ceea ce le face extrem de atractive ca instrument în managementul
pacientului oncologic [4,5,7].

V. Locul chirurgiei în strategia terapeutică. Pluridisciplinaritatea

Chirurgia este o modalitate esenţială de tratament a cancerului, care la începutul
secolului reprezenta încă singurul mijloc de vindecare a pacienţilor cu tumori
benigne şi maligne. Astăzi, rolul chirurgiei rămâne considerabil (încă din 1983,
un studiu cuantifica procentul de vindecări a cancerelor la 5 ani prin chirurgie
singură la 60%), însă elaborarea strategiei terapeutice globale se face împreună
cu specialiştii de radio-/chimioterapie, şi eventual alte specialităţi de organ.
Morbiditatea actelor chirurgicale s-a redus considerabil datorită progreselor
mijloacelor diagnostice şi terapeutice, deşi uneori numai o intervenţie mutilantă
poate asigura controlul local sau chiar vindecarea pentru tumorile voluminoase.
Chirurgia cancerelor poate fi curativă, paliativă, diagnostică (exploratorie),
reconstructivă şi hormonosupresivă.

20
 O NCOLOGIE
Datorită multiplelor implicaţii ale profilaxiei, diagnosticului şi tratamentului
cancerelor, chirurgia oncologică se constituie ca o specialitate distinctă de
chirurgia generală, necesitând cunoştinţe suplimentare, care trebuie permanent
actualizate şi integrate în cadrul unui program pluridisciplinar.
Gestul chirurgical necesită o precizare iniţială a unei strategii globale, urmat
ulterior de o supraveghere oncologică riguroasă.
În multe situaţii, chirurgul se găseşte însă în situaţia de a decide şi acţiona
singur, fie datorită caracterului imprevizibil al unei tumori descoperite
intraoperator (situaţia intervenţiilor efectuate în urgenţă), fie datorită indicaţiei
efective a chirurgiei ca modalitate consacrată de tratament a cancerului. Cu
toate acestea, conceptele noi în ceea ce priveşte istoria naturală a formelor
majore de cancer, principiile şi posibilităţile chirurgiei, radio-, chimio-,
hormono- şi imunoterapiei tind permanent să impună noi strategii, care le
înlocuiesc pe cele considerate clasice şi cu care chirurgul ce tratează cancerul
trebuie să fie familiarizat. Tumori considerate anterior fie incurabile, fie cu risc
crescut de recidivă după chirurgie, beneficiază azi de avantajele tratamentului
multimodal.
Deoarece 70% dintre pacienţii cu cancer prezintă la momentul diagnosticului
micrometastaze şi/sau extensie loco-regională ce face ineficace actul chirurgical
izolat, acesta nu trebuie să rămână singura modalitate terapeutică ci trebuie
integrat într-o strategie multimodală, cu asocierea tratamentelor adjuvante.
Orice tratament chirurgical al unei formaţiuni tumorale trebuie însoţit de un
examen histopatologic, existenţa unui astfel de compartiment experimentat în
diagnosticul tumorilor maligne fiind fundamentală. Chirurgul trebuie să
cunoască metodologia prelevării bioptice (atât a tumorii, cât şi a ganglionilor
din staţiile anatomice loco-regionale), precum şi o serie de indici de agresivitate
tumorală semnalaţi în buletinul histopatologic. Prezenţa invaziei tumorale în
vase (emboli tumorali), absenţa marginilor de rezecţie tumorală indemne,
prezenţa metastazelor ganglionare etc. sunt indicatori cerţi că tratamentul
oncologic nu trebuie limitat la simpla rezecţie chirurgicală, chiar dacă aceasta a
fost executată în cele mai bune condiţii de „securitate oncologică”.
Intervenţiile asupra tumorilor situate în ţesuturi nemodificate de alte tratamente
anterioare sunt de preferat, deoarece recunoaşterea planurilor anatomice şi a
limitelor macroscopice ale neoplaziei este mai puţin dificilă la nivelul tuturor
compartimentelor, iar procesele de cicatrizare şi evoluţia postoperatorie sunt
optime.
Cu toate acestea, în funcţie de stadiul bolii maligne, localizarea anatomică şi
tipul histologic, gestul chirurgical poate să nu fie primul în succesiunea
modalităţilor terapeutice preconizate. În multe situaţii (ex. cancerele mamare,
esofagiene, ale sferei ORL etc.), tumorile local avansate trebuie „convertite” la
rezecabilitate, radio-/chimioterapia neoadjuvantă putând ameliora considerabil
rezultatele pe termen lung.

20
 Principiile chirurgiei
La nivel european, ghidul pentru formarea unui chirurg oncolog presupune:
 o pregătire de nivel tehnic crescut care să permită abilităţile necesare pentru
managementul complex al majorităţii cancerelor;
 cunoştinţe care să permită înţelegerea biologiei tumorale, mecanismelor
necesare diseminării bolii şi altor principii oncologice de bază;
 înţelegerea principiilor, scopurilor şi limitelor diferitelor forme de radioterapie;
 familiarizarea cu aplicaţiile teoretice şi practice ale chimioterapiei citotoxice;
 evaluarea critică a rezultatelor studiilor clinice şi noilor tehnologii, şi
aplicarea acestora în cercetarea şi tratamentul cancerului;
 implicarea, ca membru a echipei de tratament, în fiecare pas al procesului de
decizie şi planificare terapeutică la pacienţii cu cancer [8].

Rezumat
Bibliografie
 Chirurgia este o modalitate esenţială de tratament loco-regional a tumorilor
1. Rosenberg SA. Principles of surgical oncology. In DeVita,Jr VT, Lawrence TS, Rosenberg
solide, parte integrată a terapiei multidisciplinare a majorităţii pacienţilor.
SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer - Principles
 and
Abordul chirurgical
practice of oncology. poate fi utilizat
8th edition. în managementul
Philadelphia: pacienţilor cu
Wolter Kluwer/Lippincott cancer&
Williams
cu patru
Wilkins, 2008:scopuri:
283-293.a) diagnostic, b) stadializare, c) intenţie curativă şi d)
paliaţie.
2. Rancea CA.Există şi unchirurgiei
Principiile rol profilactic al chirurgiei:
oncologice. In Nagy V,deed.exemplu
Principiiladepacienţii cu
cancerologie
poliposis
generală. Curscoli (cancerul
pentru de colon), Editura
studenţi. Cluj-Napoca: mutaţii ale genei
Medicală BRCA12007:
Iuliu Haţeganu, (cancerul
98-105.
3. Ajithkumar
mamar), T,unele Barett sindroame
A, Hatcher H,de Cookneoplazie
N, eds. Oxford Desk references
endocrină multiplăin oncology.
(MEN)
Oxford: Oxford
(cancerul University Press 2011:38-40.
tiroidian).
4. Kuo EY, Finkelstein SE, Aft R. Principles and practice of surgery in cancer therapy. In
 În general, scopul chirurgiei cu intenţie curativă include rezecţia completă
Govindan R, ed. The Washington Manual of Oncology. 2nd edition. Philadelphia: Wolter
a neoplaziei (margini negative),
Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008:1-14. dar şi stadializarea intraoperatorie
5. Sabel SM, Diehl KM, Chang AE. Principles of surgical therapy in oncology. In Chang AE et
al, eds. Oncology - an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:58-72.
6. Niederhuber JE. Surgical interventions in cancer. In Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber
JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia:
Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 407-416.
7. Miron L. Principiile tratamentului chirurgical oncologic. In Miron L, ed. Oncologie generală.
Bacău: Editura Egal, 2002: 226-236.
8. Cassidy J. Surgical oncology. In Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M, eds. Oxford
Handbook of Oncology , 3rd edition. Oxford: Oxford University Press, 2009: 63-78.
9. De Samblanx H, Schrijvers D. Monoclonal antibodies. In Melstedt H, Schrijvers D,
Bakaloukos D, Greil R, eds. European Society for Medical Oncology Handbook of principles
of translational research. New York: Informa Healthcare, 2007: 115-120.

20
CAPITOLUL 15

PRINCIPIILE ŞI INDICAŢIILE RADIOTERAPIEI

Radioterapia (RT) este o disciplină specializată în utilizarea radiaţiilor ionizante

în scopuri terapeutice, în principal la pacienţii cu cancer, dar şi în unele
afecţiuni non-maligne. Ca şi chirurgia, RT este o metodă terapeutică majoră în
oncologie, care are ca obiectiv asigurarea controlului tumoral loco-regional, în
timp ce chimio-, hormonoterapia sau alte tratamente sistemice se adresează bolii
diseminate (celule maligne circulante şi/sau metastaze propriu-zise).
Deşi RT poate fi utilizată ca metodă terapeutică unică în anumite circumstanţe,
cel mai frecvent reprezintă o parte a tratamentului multidisciplinar al pacienţilor
oncologici, în diverse secvenţe de asociere cu chirurgia şi/sau chimioterapia.
INSERT 15.1. SCOPURILE
I. Istoric RADIOTERAPIEI
Radioterapia
Prima menţiune poate fi indicată
asupra utilizării în scopîncurativ
radiaţiilor scop sau paliativ. Aproximativ
terapeutic datează din60% dintre
1896,
pacienţii oncologici beneficiază de RT în timpul bolii, 40-50% fiind curabili prin
aproape imediat dupămetodă
această descoperirea radiaţiilor
(în condiţiile X.
în care tratamentul sistemic este ineficace, în acest
sens, Röntgen
În 1895, Wilhelm în majoritatea tumoriloranunţa
(1845-1923) solide), datorită relaţiei
descoperirea unuistrânse
nou tipîntre supravieţuire
de radiaţii, care arşifi
controlul local
permis „fotografierea al bolii; deşi Acestea
invizibilului”. nu întotdeauna acesta
(denumite din urmă
ulterior conduce
Röntgen saula vindecare,
X) au fost
se pot
primele radiaţii obţine
aplicate însupravieţuiri pe termen
practica clinică lungînladiagnostic
(mai întâi un număr important de pacienţi.
şi apoi în terapie). Astfel, la
doar câteva luni după descrierea
Radioterapia cu vizăradiaţiilor
curativă Xpoate
(1896), Emil Grubbe(utilizată
fi neoadjuvantă a propusfiefolosirea
anterior lor
uneiîn
tratamentul cancerului şi a iradiat oradicale,
intervenţii chirurgicale pacientăfiecu
în cancer mamar
cazul unor recidivat.
tumori Radioterapiapentru
iniţial nerezecabile, a fost,
a permite
astfel, cea de-a rezecţia
doua metodă chirurgicală
de tratament radicală, fie
a tumorilor în cazul
maligne, dupăunor tumori rezecabile
chirurgie. În primele persale
primam, pentru
decade de dezvoltare, a permite
rezultatele o intervenţie
au fost modeste şiconservatoare), adjuvantăefecte
marcate de numeroase (utilizată după
secundare
intervenţia
severe, în special cutanate.chirurgicală
Timp de mairadicală,
mult deîn un
cazul unui
secol, RTrisc crescut însă
a continuat de recidivă
să joace unloco-
rol
regională) sau exclusivă, „definitivă” (utilizată pentru tumori de v olum mic,
semnificativ radiosensibile
în tratamentul saucancerelor, beneficiind
inoperabile).
de considerabile progrese tehnice.
Ameliorarea rezultatelor RT şi diminuarea efectelor sale secundare s-a produs treptat, după
descoperirea Radioterapia
tubului Coolidge cu viză
în 1920paliativă
şi mai poate fi utilizată
ales după apariţiaeficient în scopdeantalgic
instalaţiilor (ex. încu
radioterapie
metastazele osoase), decompresiv (ex. metastaze cerebrale sau medulare),
radiaţii de mare intensitate (aparate de cobaltoterapie, acceleratoare liniare) după 1950, şi prin
progresele rapide ulterioare ale tehnicilor de iradiere şi acumularea datelor asupra fracţionării
şi calculului dozei în volumele tumorale ţintă.

20
 Radioterapi
INSERT 15.2. REPERE ISTORICE ÎN RADIOTERAPIE

1895 Descoperirea radiaţiilor X de către Wilhelm Röntgen;

1898 Descoperirea radiumului şi a poloniului de către Marie Curie;
1899 Tratarea cu succes a cancerelor de piele utilizând radiaţiile X;
1915 Tratarea cancerelor de col uterin utilizând implante de radium;
1922 Tratarea curativă a cancerului laringian utilizând radiaţii X;
1928 Definirea unităţii de expunere la radiaţii (roentgen);
1950... Teleterapia cu cobalt radioactiv (energie de 1 MeV);
1934 Principiile fracţionării dozei;
1960... Producţia radiaţiilor X de megavoltaj cu ajutorul acceleratorului liniar;
1990... RTE conformaţională tridimensională (3D-CRT);
2000... RTE cu modularea intensităţii (IMRT) şi RTE ghidată imagistic (IGRT).

II. Bazele fizico-chimice ale acţiunii radiaţiilor

Radiaţiile ionizante sunt fluxuri de particule în mişcare, care au o energie
suficient de mare pentru ca, în urma interacţiunii cu materia, să inducă ionizarea
atomilor şi a moleculelor din care este compusă aceasta, determinând astfel
efecte biologice (atât asupra ţesuturilor sănătoase cât şi a celor tumorale).
Tipuri de radiaţii ionizante
Radiaţile ionizante utilizate în radioterapie se pot împărţi în două mari categorii:
electromagnetice şi corpusculare.
Radiaţiile electromagnetice (fotonii)
Sunt asemănătoare ca proprietăţi; în funcţie de modul de obţinere, se împart în:
 radiaţii X – produse artificial, în instalaţii speciale (aparate Röntgen,
acceleratoare liniare, betatroane, ciclotroane)
 radiaţii gamma (γ) – emise de elemente radioactive naturale (Radiu, Radon,
Poloniu) sau artificiale (izotopi: Cobalt-60 [60Co], Cesiu-137 [137Cs] etc.), în
cursul procesului de dezintegrare.
Radiaţiile corpusculare
Radiaţiile corpusculare utilizate în radioterapie sunt electroni, protoni, neutroni
şi particule grele încărcate (particule α, mezonii π, ionii grei ai unor elemente
precum carbon, neon, argon). Electronii sunt singurii care se folosesc în practica
de rutină, restul fiind utilizaţi în numai câteva centre specializate din lume.
Fasciculele de electroni îşi cedează energia rapid, de la pătrunderea în ţesut. Au
o profunzime de penetrare relativ redusă (dependentă de energia fasciculului), şi
determină ionizări rare, astfel încât sunt utilizate pentru tratamentul leziunilor
relativ superficiale. Orice accelerator liniar modern poate produce unul sau două
nivele de energie pentru fotoni, şi mai multe pentru electroni.
Protonii, neutronii, particulele grele încărcate au un transfer liniar de energie
(eng. linear energy transfer, LET: măsoară rata pierderii de energie pe unitatea
de lungime a traiectoriei) mare, astfel încât determină ionizări frecvente.

20
 O NCOLOGIE
III. Bazele biologice ale radioterapiei
A. Interacţiunea radiaţiilor cu materia
În cadrul radioterapiei (RT), radiaţia este administrată în celule sub formă fie de
fotoni (ex. raze X sau γ), fie de particule (ex. protoni, neutroni, electroni).
Radiaţiile X reprezintă tipul de radiaţie cel mai utilizat actual în radioterapie,
astfel încât în cele ce urmează ne vom referi în special la acţiunile biologice ale
acestora, care însă pot fi extrapolate la toate tipurile de radiaţii ionizante.

B. Mecanisme şi consecinţe biologice aleINTERACŢIUNEA

INSERT 15.3. acţiunii radiaţiilor
RADIAŢIILOR ionizante
X CU
MATERIA
În oricare dintre formele sale de administrare, RT reprezintă radiaţie ionizantă
Radiaţiile X interacţionează cu materia în cadrul mai multor procese diferite.
deoarece energia transferată
Probabilitatea fiecăruiţesuturilor este depinde
tip de interacţiune suficientă pentru amateriei
de c ompoziţia determina
şi de
smulgerea unui (sauradiaţiilor
energia mai multor) electroni
X utilizate. din câmpul
Aceste interacţiuni orbital alcanucleului
pot determina unui
înlăturarea unor
fotoni (radiaţii X) din fasciculul în mişcare rapidă, determinând un efect de
atom, rezultând electron(i) liber(i) şi un atom (moleculă) ionizat(ă) (încărcată
atenuare care în termeni fizici înseamnă scăderea intensităţii depozitării dozei.
electric). Ambele
Sunt sunt specii
descrise reactive,
5 posibile tipuriinstabile, agresive,
de interacţiuni ce vorXforma
ale radiaţiilor legături
cu materia: 1)
schimbarea
chimice cu diverşi atomicoerentă a direcţiei
sau molecule fasciculului,
(inclusiv ADN)2) efectul fotoelectric,
(mecanism direct)3) efectul
şi/sau
vor genera radicali liberi care vor ataca ADN sau alte structuri-cheie celulare
(mecanism indirect), determinând leziuni radioinduse letale: rupturi ADN uni-
sau bicatenare, alterări ale permeabilităţii membranei celulare, ale reticulului
endoplasmatic sau ale ribozomilor.
1. Deoarece lungimea ADN este relativ redusă (numai 1-4 nm), lezarea sa
directă reprezintă un eveniment relativ rar, indus mai ales de către protoni
şi neutroni (radiaţii cu LET înalt), concretizat prin rupturi simple,
unicatenare (eng. single strand breaks, SSB) sau duble, bicatenare (eng.
double strand breaks, DSB) ale lanţurilor de ADN.
2. Mecanismul indirect de lezare a ADN (indus de radiaţiile X, cu LET
redus) este mai frecvent, deoarece 80% din compoziţia celulei este
reprezentată de apă. Ionizarea acesteia determină reacţii în lanţ finalizate
cu producerea unor intermediari multiplu-reactivi şi apariţia de radicali
liberi de oxigen (RLO: hidroxil, anion superoxid, hidrogen peroxid,
electroni hidrataţi etc.). Aceste specii înalt reactive au o semiviaţă
suficient de lungă ca să interacţioneze cu ADN cromozomial, dar şi cu
ARN sau proteinele şi lipidele intracelulare. Cele mai frecvente efecte
celulare nocive ale RLO sunt: lezarea ADN; oxidarea acizilor graşi
polinesaturaţi la lipide (lipid-peroxidare); oxidarea aminoacizilor la
proteine; inactivarea unor enzime specifice prin oxidarea co-factorilor.

20
 Radioterapi
INSERT 15.4. MECANISMELE DE REPARARE A ADN
Mecanismele directe şi indirecte de lezare a ADN determină fie pierderea unei baze
sau a unui întreg nucleotid, fie ruperea completă a uneia/ambelor catene de ADN
(SSB/DSB). Dacă primele sunt relativ uşor de reparat, utilizând ca matrice catena
ADN complementară, DSB conduc de obicei la moartea celulei, dacă nu sunt corect
şi prompt reparate. În plus faţă de controlul exercitat la iniţierea replicării ADN de
către exonucleaza ADN-polimerază 3’→5’, celulele eucariote pot utiliza 5
mecanisme majore de reparare: recombinarea omologă (eng. Homologous
Recombination Repair, HRR); alipirea terminaţiilor non-omologe (eng. Non-
Homologous End Joining, NHEJ); excizia nucleotidelor (eng. Nucleotide Excision
Repair, NER); excizia bazelor (eng. Base Excision Repair, BER); şi repararea
neconcordanţelor de replicare (eng. Mismatch Repair, MMR).
Mecanismele MMR, NER şi BER sunt procese de reparare prin excizie, care depind
de catena complementară de ADN pentru a le coordona în înlocuirea bazei(lor)
îndepărtate. Ca atare, sunt utilizate mai ales în repararea leziunilor monocatenare.
 Calea MMR repară neconcordanţele şi „buclele” apărute în urma unor inserţii sau
deleţii; defectele acestei căi au fost considerate la originea cancerelor de colon
ereditare non-polipozice (eng. Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer, HNPCC).
 Calea BER recunoaşte şi îndepărtează bazele incorecte/lezate prin 2 mecanisme
distincte (eng. Single Nucleotide Repair, SNR, şi Long-Patch Repair, LPR) –
dependente de m embrii unei familii de ADN N-glicozilaze – care au ca rezultat
formarea unui situs apurinic/apirimidinic (abazic), reparat ulterior prin MMR.
 Calea NER este principala modalitate de reparare a leziunilor ADN voluminoase
(bulky), inclusiv cele induse de radiaţiile UV. Recunoaşterea structurilor chimice şi
biologice anormale, excizarea defectului (ca parte a unui oligonucleotid format din
circa 30 de baz e) şi replicarea secvenţei normale implică heterodimeri ce au în
componenţă până la 20 de proteine specifice.
Aberaţiile cromozomiale (şi distrugerea subsecventă a celulei) rezultă prin defectul
mecanismelor de r eparare ale DSB. În celulele eucariote, aceste mecanisme sunt
reprezentate în general de primele două procese citate mai sus:
 Calea HRR este un mecanism predominant la organismele inferioare, dar prezent
şi la mamifere, ce necesită participarea unei catene ADN complementare intacte
(fie prin copierea unei alte molecule de ADN bicatenar [reformare dependentă de
sinteza catenei: eng. Synthesis-Dependent Strand Annealing, SDSA], fie prin
asociere simplă [reformare monocatenară: eng. Single-Strand Annealing, SSA]);
este utilizat primar în faza S/G2 a ciclului celular şi este considerat fără erori.
 Calea NHEJ mediază modificarea directă şi alipirea termino-terminală a capetelor
DSB, independent de catena complementară; este utilizat în principal în faza G1
a ciclului celular (mai ales la mamifere), însă generează erori şi contribuie la
formarea leziunilor mutagene.

În concluzie, în afara rupturilor catenare ale ADN, acţiunea radiaţiilor la nivel

celular determină şi modificări ale glucidelor şi legăturilor ADN-proteină şi
ADN-ADN; în plus, iradierea perturbă funcţii celulare importante, cum ar fi
apoptoza, semnalele de transducţie şi sistemul lipid-peroxidazelor.
Dacă leziunile ADN induse de radiaţii sunt reparate cu succes, procesul de
proliferare se reia. În caz contrar, celulele sunt distruse prin trei mecanisme:
1. Inducerea apoptozei pe calea intrinsecă (p53-dependentă) sau extrinsecă.
2. Blocarea permanentă a ciclului celular sau diferenţierea terminală.
3. Determinarea de mitoze aberante, rezultând în „catastrofa mitotică”
(moartea celulară mitotică).

21
 O NCOLOGIE
C. Radiosensibilitatea
Radiosensibilitatea unui ţesut este proporţională cu numărul celulelor aflate în
fazele active ale ciclului de diviziune (în particular faza G2). Din acest motiv,
radioterapia acţionează mai eficace împotriva tumorilor cu creştere rapidă, de
dimensiuni reduse şi bine oxigenate, dar şi asupra ţesuturilor sănătoase cu rată
crescută de multiplicare (ex. piele, mucoasă gastro-intestinală, folicul pilos).
Radiosensibilizarea se referă la creşterea răspunsului clinic a unei tumori prin
administrarea unor combinaţii de agenţi (radiosensibilizatori) concomitent cu
RT. Aproape toate citostaticele citotoxice – dar nu şi noii agenţi moleculari
(terapia biologică ţintită) sau hormonoterapicele – prezintă această capacitate.
Cele mai potente citostatice cu efect de radiosensibilizare sunt antraciclinele,
sărurile de platină, posibil taxanii şi gemcitabina.
Chimioterapia (CHT) se poate asocia cu RT în două modalităţi (secvenţială şi
concomitentă), şi poate creşte eficacitatea acesteia prin 3 tipuri de efecte:
 radiopotenţializare – împiedicarea reparării leziunilor celulare induse de RT
şi reducerea selectării de clone rezistente; aceste mecanisme de interacţiune
independente de moartea celulară (eng. cell-kill independent) – aditive şi/sau
sinergice, sau diferite – urmăresc reducerea apariţiei celulelor rezistente la
fiecare modalitate terapeutică aplicată separat, teoretic fără creşterea paralelă
a efectelor toxice ale acestora asupra ţesuturilor normale.
 radiosensibilizare – creşterea indicelui terapeutic al RT prin ameliorarea
sensibilităţii celulelor hipoxice (cunoscute ca fiind radiorezistente) prin
CHT, fracţionare, oxigenare tisulară;
 cooperare spaţială – în puncte de atac diferite, local sau la distanţă
(controlul heterotopic: citostaticul distruge celulele tumorale din afara
volumului iradiat), şi respectiv în acelaşi situs, concomitent (controlul
idiotopic: radiaţiile sterilizează celulele tumorale din focarele „sanctuar”,
unde citostaticul nu ajunge în cantitate suficientă).
Mecanismul prin care chimioterapia (CHT) ar induce sensibilizarea la RT este
încorporarea pirimidinelor halogenate în ADN tumoral, ceea ce ar împiedica
repararea injuriilor induse de RT. Studiile experimentale au indicat că numai
substituţii succesive la nivelul ADN pot induce acest tip de injurii, astfel că
radiosensibilizarea este optimă atunci când agentul sistemic este administrat
concomitent cu RT şi/sau timp de mai multe cicluri înaintea RT.
Localizări neoplazice în care asocierea CHT-RT a obţinut rezultate promiţătoare
sunt cancerele de col uterin, de sferă ORL, rectale şi anale, gastrice, pancreatice,
esofagiene, de vezică urinară, bronho-pulmonare microcelulare (stadii limitate
la torace) şi non-microcelulare local avansate.
Administrarea concomitentă a CHT-RT se asociază însă şi cu efecte toxice
secundare asupra ţesuturilor normale, mai multe studii demonstrând creşterea
morbidităţii fără un beneficiu clinic evident în alte localizări neoplazice.

21
 Radioterapi
IV. Tipuri de radioterapie
În tratamentul tumorilor benigne şi maligne sunt utilizate numeroase tipuri de
radiaţii. În practica clinică, iradierea externă cu fotoni sau electroni este cea mai
frecventă formă de radioterapie.
A. Radioterapia externă (RTE, teleterapia)
Reprezintă iradierea unui ţesut cu un fascicul de radiaţie emis de o sursă aflată
la o distanţă oarecare de acesta (exterioară bolnavului), administrată ca:
 radioterapie de contact şi superficială – radiaţii X de energie mică (40-50,
respectiv 50-150 kilo-electron volţi, keV), produse de aparate de tip Chaoul;
 radioterapie de ortovoltaj (convenţională) – radiaţii X de energie medie
(150-500keV), produse de aparate Röntgen clasice;
 radioterapie de megavoltaj:
1. telegammaterapie (60Co, 137Cs) – radiaţii γ de energie înaltă (1,17-1,20
megaelectron-volţi, MeV);
2. accelerator liniar (LINAC) – radiaţii X (4-40 MeV); electroni (6-30MeV).
3. ciclotron – radiaţii corpusculare (protoni, deuteroni, nuclee de heliu etc.).
Aplicaţii clinice
În prezent, în clinică, se folosesc radiaţii de diferite energii în funcţie de
profunzimea la care se găseşte volumul-ţintă (tumora).
Deoarece cea mai mare parte a energiei lor este cedată la o profunzime mică,
fasciculele de electroni şi cele de fotoni cu energie joasă (50-150keV) sau medie
(125-500keV) se utilizează în cazul formaţiunilor tumorale localizate superficial
(1-6 cm): cancere de piele sau de mucoase, cancere mamare după lumpectomie,
adenopatiile loco-regionale superficiale. Controlul profunzimii prin reglarea
energiei fasciculului permite diminuarea efectelor secundare (ex. evitarea
iradierii măduvei spinării).
Principalul tip de radiaţie utilizat în tratamentul tumorilor profunde este
reprezentat de fasciculele de fotoni cu energie înaltă (>1MeV), al căror avantaj
major este acela că, pe măsură ce energia fascicolului creşte, penetranţa sa este
mai mare iar doza la nivelul pielii este mai mică (skin sparing).
Dispozitive de producere a radiaţiilor
Radioterapia de contact, superficială şi de ortovoltaj
Utilizarea energiilor de ordinul keV este în scădere în ultimii 20 de ani, puţine unităţi de RT
menţinând actual în activitate dispozitivele cu radiaţii X superficiale sau de ortovoltaj.
Telegammaterapia
Cobaltroanele (aparate ce produc radiaţii γ generate prin descompunerea izotopului 60Co) sunt
primele dispozitive de RT care au generat energii de megavoltaj (~1,2 MeV), revoluţionând
practica RT; simple ca design şi foarte robuste, au fost utilizate timp de decade. Cobaltroanele
sunt înlocuite în prezent de acceleratoarele liniare de particule, datorită dificultăţilor legate de
depozitarea deşeurilor radioactive şi necesitatea recalculării dozei pe măsura epuizării sursei
(în funcţie de timpul de înjumătăţire al radioizotopului). Actual, 60Co mai este utilizat pentru
paliaţia leziunilor cerebrale mici (radiochirurgia stereotaxică, gamma-knife) şi în brahiterapie.

21
 O NCOLOGIE
Acceleratorul liniar de particule (LINAC)
Principalul mijloc terapeutic în RT modernă, acest dispozitiv complex se bazează pe principul
accelerării multiple, succesive (în trei etape) a electronilor emişi de un filament conductor
electric, în cavităţi rezonante, prin intermediul microundelor cu frecvenţe de ~3000MHz
(efect termoelectric). Acceleraţi astfel până aproape de viteza luminii, electronii pot fi utilizaţi
ca atare pentru iradiere superficială sau semiprofundă, sau pot fi convertiţi în fotoni X, prin
direcţionarea lor către o „ţintă” de tungsten. Electronii acceleraţi (încărcaţi negativ) vor fi
respinşi de către electronii orbitali ai „ţintei”, schimbarea direcţiei (deflecţia) determinând
(prin efectul de frânare a radiaţiei, ger. Bremsstrahlung) şi o pierdere de energie; aceasta va fi
convertită (conform legii lui Newton) într-o altă formă de energie – radiaţia (fotonii) X. În
ambele cazuri, fascicolul de radiaţii va fi uniformizat (eng. flattened) prin intermediul unui
filtru şi modelat cu ajutorul mai multor tipuri de colimatori (wedges, compensatori, blocuri de
plumb) plasaţi între LINAC şi pacient, delimitarea exactă a câmpului de iradiere având scopul
(principal) de a evita în cât mai mare măsură afectarea ţesuturilor normale.
Radioterapia conformaţională (eng. 3D conformal radiation therapy, 3D-CRT)
Deoarece structurile de interes (formaţiunile tumorale) sunt volume mai mult sau mai puţin
neregulate, pentru includerea lor cât mai completă în câmpul de iradiere (şi excluderea
maximală a ţesuturilor normale) au fost imaginate diferite moduri de alterare a formei
fasciculului de radiaţii. Iniţial au fost utilizate blocuri de plumb adaptate manual conformaţiei
pacientului, planul de tratament (relativ rudimentar) şi dozimetria (calculul distribuţiei dozelor
în volumul iradiat) extrapolând imagini bidimensionale (2D) la volume tridimensionale (3D).
Apariţia tehnologiei CT a permis realizarea unui plan terapeutic 3D foarte precis; mai mult,
fasciculul de radiaţii poate fi conformat (sub control computerizat) prin secţiuni în serie de
0,5cm lăţime, utilizând un dispozitiv al acceleratorului liniar numit colimator multi-lamă (eng.
multi-leaf collimator, MLC). Progresele tehnice moderne fac astfel posibilă ameliorarea
controlului tumorii prin administrarea de doze mari în volumul-ţintă fără a afecta suplimentar
organele la risc, deci fără o creştere a morbidităţii (optimizarea indexului terapeutic).
Radioterapia cu intensitate modulată (eng. intensity-modulated radiation therapy, IMRT)
Tehnica IMRT este o variantă ameliorată a 3D-CRT, care permite o modulare a fluctuenţei
(intensităţii) dozei în volumul-ţintă iradiat utilizând multiple fascicule cu intensităţi diferite.
În centrul metodei IMRT este colimatorul multilamelar (MLC) şi conceptul planning-ului
invers, ce presupune realizarea computerizată a planului de iradiere pornind de la informaţiile
anatomice existente referitor la fiecare structură/organ de interes, pentru a obţine o distribuţie
heterogenă a dozei, adaptată la configuraţiile neregulate ale tumorii şi organelor normale.
Radioterapia cu particule grele
Fascicule de protoni şi ioni grei prezintă caracteristici dozimetrice (peak Bragg – depozitarea
energiei cu o rată constantă pe tot parcursul fasciculului, cu un maxim la sfârşitul distanţei,
adică în volumul-ţintă) care pot fi exploatate pentru un tratament de precizie cu intensitate
modulată („dose painting”). În afara unei serii de detalii tehnice încă nestandardizate, cel mai
important dezavantaj al acestei sofisticate forme de iradiere este costul extrem de crescut.
Radiochirurgia stereotactică (eng. stereotactic radiosurgery, SRS)
Unele tumori de mici dimensiuni (< 3cm, şi în număr ≤3) pot fi „excizate” cu precizie
utilizând fascicule de radiaţii de energie foarte mare. Actual sunt disponibile 2 modalităţi de
administrare a SRS: a) sistemele gamma-knife (radioizotopi 60Co ce emit radiaţii γ orientate în
manieră hemisferică sau alte variante geometrice, fasciculele de iradiere fiind concentrate
într-un punct central; b) un accelerator liniar care generează radiaţii X şi care se poate roti sau
mişca în jurul unui punct central. SRS a câştigat popularitate în tratamentul tumorilor SNC
(atât maligne cât şi benigne) precum şi al altor boli neurologice (ex. nevralgia trigeminală).
Utilizarea sa în alte tumori (cum ar fi cele ale sferei ORL) este uzual limitată la necesitatea
administrării unui „supliment” (eng. boost) după radioterapia convenţională, sau la terapia de
salvare în caz de recidivă.

21
 Radioterapi
Radioterapia ghidată imagistic (eng. image-guided radiation therapy, IGRT)
Noile mijloace imagistice (CT spirală, IRM spectroscopică) permit trasarea dinamică, cu
precizie, a ţintei de iradiere, compensând incertitudinea determinată de mişcările fiziologice
ale organelor (ex. respiratory gating în tumorile pulmonare – sincronizarea fiecărei fracţiuni
de iradiere cu mişcările toracice, pentru a administra fasciculul în aceeaşi poziţie a ţintei care
se mişcă cu respiraţia, pe distanţe variind între 1 şi 7cm!).
B. Brahiterapia (curieterapie)
Brahiterapia (gr. brachys, distanţă scurtă) este o formă de radioterapie în care
sursele de iradiere sunt plasate în interiorul sau în imediata vecinătate a tumorii.
În funcţie de modalitatea de plasare a surselor, distingem trei tipuri de
brahiterapie:
 endocavitară/endoluminală: sursele sunt amplasate în diferite cavităţi sau
lumene ale organismului (ex. vagin, uter, trahee, esofag), prin intermediul
unor dispozitive special concepute, denumite aplicatoare.
 interstiţială: sursele (cel mai frecvent Iridiu-192, 192Ir) sunt ace rigide sau
fire flexibile implantate direct în ţesutul tumoral (ex. prostată, sân, sarcoame,
tumori ale cavităţii bucale) aranjate după diverse sisteme (ex. Paris [mai
avantajos în ceea ce priveşte distribuţia dozei], Manchester).
 de contact sau de suprafaţă: sursele (montate într-un mulaj) se aplică direct
pe leziune (ex. neoplazii cutanate).
Aplicaţii clinice
Sursele (radionuclizii) frecvent utilizate în brahiterapie emit prin dezintegrare radiaţii γ cu
energii cuprinse între 20-30keV (Palladium-103, 103Pd; Iod-125, 125I), 0,38 MeV (192Ir), 0,66-
1,17MeV (137Cs, 60Co) şi 3,54 MeV (Ruthenium-106, 106Ru).
Implantele radioactive pot fi permanente (ex. în brahiterapia interstiţială cu 125I
a cancerului de prostată) sau temporare (brahiterapia endocavitară/interstiţială);
sunt administrate ca metodă unică sau în asociere cu radioterapia externă.
Avantajul brahiterapiei constă în scăderea rapidă a dozei de radiaţii în
profunzime (proporţional cu pătratul distanţei de la sursă), astfel încât pot fi
administrate doze mai crescute în tumoră decât prin radioterapia externă,
protejând în acelaşi timp organele învecinate. Dezavantajele includ disconfortul
creat de sursele plasate în corpul pacientului, şi faptul că doza administrată în
tumoră este relativ heterogenă.
C. Radioterapia metabolică (radioterapia izotopică sistemică)
Utilizează izotopi radioactivi, administraţi intravenos sau prin ingestie orală,
pentru terapia tumorilor care prezintă afinitate selectivă de legare a acestora.
Dezintegrarea subsecventă a acestor izotopi (şi eliberarea de radiaţii) determină
efectele clinice terapeutice scontate.
Aplicaţii clinice
Cele mai frecvente exemple de terapie izotopică includ administrarea orală de
Iod-131 (131I) în cancerele tiroidiene diferenţiate şi a hipertiroidii, administrarea
intravenoasă de Stronţiu-89 (89Sr) pentru metastazele osoase din cancerul de
prostată, sau cea de Fosfor-32 (32P) în policitemia vera.

21
 O NCOLOGIE
INSERT 15.5. ETAPELE PRESCRIERII ŞI PLANIFICĂRII RADIOTERAPIEI
Evaluare:
1. Evaluarea clinică şi a extensiei tumorale (stadializarea TNM);
2. Cunoaşterea caracteristicilor patologice ale bolii;
3. Definirea scopurilor terapiei (curativ versus paliativ);
4. Alegerea modalităţii terapeutice adecvate (radioterapie singură sau în asociere
concomitentă/secvenţială cu chirurgia, chimioterapia sau ambele);
5. Determinarea dozei optime de iradiere şi a volumului tisular care va fi tratat în
funcţie de: localizarea anatomică, tipul histologic, stadiul tumoral (inclusiv gradul
potenţial de af ectare ganglionară) şi alte caracteristici tumorale, precum şi de
structurile anatomice normale radiosensibile prezente în regiunea care va fi iradiată.
Planificare:
1. Descrierea modalităţii de administrare a tratamentului;
2. Stabilirea poziţiei de tratament şi a metodei de imobilizare a pacientului;
3. Achiziţia computerizată a imaginilor volumului-ţintă tumoral (VT) şi a datelor
despre pacient;
4. Delimitarea la simulator a v olumelor-ţintă (VT clinic, VT brut, volumul planificat,
volumul tratat);
5. Alegerea tehnicii de iradiere şi setarea parametrilor de iradiere (colimare, gantry);
6. Calcularea şi trasarea izodozelor (de către fizicienii medicali).
Administrare:
1. Prescrierea dozei;
2. Implementarea planului pe masa de tratament;
3. Verificări: efectuarea de imagini de c ontrol, suprapunerea câmpurilor (simulator-
aparat de radioterapie), dozimetrie clinică pentru determinarea distribuţiei reale a
dozei în volumul-ţintă.
4. Asigurarea reproductibilităţii administrării zilnice a tratamentului.
5. Monitorizarea săptămânală a tratamentului: evaluarea condiţiei generale a
pacienţilor, evaluarea toleranţei la terapie (efectele secundare acute), a răspunsului
tumoral şi a statusului ţesuturilor normale iradiate;
6. Înregistrarea şi raportarea tratamentului administrat;
7. Asigurarea şi controlul calităţii pe tot parcursul procesului;
8. Evaluarea supravieţuirii generale şi/sau fără semne de boală şi a apariţiei
recidivei loco-regionale; urmărirea efectelor secundare tardive.

V. Scopurile şi rezultatele radioterapiei

A. Indicaţia şi intenţia terapeutică
Utilizarea clinică a radioterapiei este un proces complex care implică numeroşi
profesionişti şi o varietate de funcţiuni interconectate, ale cărui beneficii
potenţiale şi riscuri posibile trebuie să fie întotdeauna reciproc echilibrate.
Radioterapia este un tratament indicat pentru controlul loco-regional al bolii
neoplazice (sau simptomelor acesteia), al cărui scop trebuie definit de la bun
început, ca fiind:

21
 Radioterapi
 Curativ – pentru a maximaliza şansa de control tumoral, fără a determina
efecte secundare inacceptabile (un anumit grad de toxicitate, deşi indezirabil,
poate fi totuşi asumat).
RT este frecvent utilizată cu intenţie curativă pentru tumorile maligne localizate; decizia de a
utiliza fie chirurgia, fie RT, sau ambele, implică factori care depind de tumoră ( ex. rezecabilă
fără un compromis serios al funcţiei de organ?) şi de pacient (ex. bun candidat pentru
intervenţia chirurgicală?). RT poate contribui la vindecarea pacienţilor şi când este utilizată ca
adjuvanţă, atunci când riscul de recidivă după chirurgia curativă (radicală sau conservatorie)
este crescut (tumori mari, cu invazie ganglionară).
 Paliativ – în absenţa speranţei de vindecare sau supravieţuire pe termen
lung, tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor sau a unor
condiţii independente care pot afecta calitatea vieţii sau posibilitatea de
autoîngrijire a pacientului (ex. metastaze osoase dureroase şi/sau cu risc de
fractură). În tratamentul paliativ nu sunt acceptate efecte secundare majore.
Uneori, în paliaţia tumorilor solide sunt necesare doze crescute de iradiere (75-80% din cele
curative) pentru ameliorarea simptomelor (ex. hemoragii la nivelul colului uterin, limfoame,
mielom multiplu) sau obţinerea controlului tumorii/citoreducţiei şi unei supravieţuiri mai
lungi, însă acestea din urmă nu reprezintă scopul principal al terapiei.
A. Locul radioterapiei în tratamentul multimodal al cancerului
Radioterapia singură
Cele mai frecvente indicaţii ale RT ca tratament unic (în anumite situaţii clinice
şi stadii de boală) sunt: boala Hodgkin, cancerele laringelui, de col uterin, de
prostată, rectale/anale, cutanate (cu excepţia melanomului malign), tumorile
testiculare seminomatoase.
Radioterapia preoperatorie (neoadjuvantă)
Avantajele teoretice ale RT preoperatorii sunt:
 sterilizarea celulelor tumorale de la periferia tumorii, cele mai susceptibile
de a fi dislocate/însămânţate local şi/sau diseminate la distanţă cu ocazia
intervenţiei chirurgicale.
 reducerea de volum a unor tumori voluminoase, pentru a permite o rezecţie
radicală iniţial imposibilă, sau o rezecţie mai conservatoare, cu prezervarea
funcţiei de organ.
Dezavantajele RT preoperatorii sunt:
 modificarea extensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic şi
aprecierea mai dificilă a factorilor prognostici, deoarece pacientul este
iradiat înaintea unei stadializări posibile la momentul explorării chirurgicale.
 întârzierea intervenţiei chirurgicale, cu riscul ca o leziune tumorală
nedetectată iniţial şi aflată în afara câmpurilor de iradiere să evolueze.
 creşterea riscului complicaţiilor postoperatorii: întârzierea cicatrizării
plăgilor, fibroza, limforagie postradică (este demonstrat însă că o doză
preoperatorie de 40-45Gy nu împiedică mult gestul chirurgical, deşi poate
implica întârzierea cicatrizării); dacă intervalul de timp între RT şi chirurgie
depăşeşte 2 luni, modificările vasculare (fibroza postradică) sunt definitive.

21
 O NCOLOGIE
Radioterapia postoperatorie (adjuvantă)
Avantajele teoretice ale RT postoperatorii sunt:
 indicaţie mai precisă, în funcţie de datele obţinute în urma explorării
chirurgicale şi morfopatologice (exclude unui grup de pacienţi ce nu ar
prezenta un beneficiu datorită absenţei radiosensibilităţii tumorii, sau chiar a
indicaţiei de RT postoperatorie în sine);
 volum tumoral de iradiat mai bine definit prin descrierea chirurgicală şi
uneori de către unele repere intraoperatorii (clipsuri metalice);
 se poate administra după cicatrizarea plăgii.
Dezavantajele RT postoperatorii sunt:
 absenţa efectului asupra însămânţării celulelor maligne cu ocazia gestului
chirurgical;
 alterarea vascularizaţiei tumorale şi creşterea riscului de radiorezistenţă;
 creşterea riscului complicaţiilor postradioterapie pelvină şi abdominală
(alterări sclerotice cicatriciale cu blocarea circulaţiei venoase şi limfatice;
tulburări de tranzit/ocluzie intestinală pe bridă).
Radioterapia intraoperatorie
Radioterapia intraoperatorie constă în iradierea după expunerea chirurgicală (cu
abdomenul deschis, pe masa de operaţie) a unor tumori profunde. Necesită un
echipament particular (sală de operaţie apropiată de sala de iradiere, condiţii
speciale de sterilitate, echipe antrenate de chirurgi, anestezişti, radioterapeuţi),
iar indicaţiile sale rămân încă experimentale pentru cancerele de stomac şi rect.
Radio-chimioterapia
Asocierea chimio-radioterapiei în tumorile solide poate fi:
 secvenţială (creşte atât controlul local, cât şi cel sistemic): neoplasm mamar,
carcinom pulmonar cu celule mici, tumori pediatrice, limfoame etc.
 concomitentă (creşte radiosensibilitatea tumorală): cancerul anal, cancerul
vezical, localizările neoplazice din sfera ORL şi sarcoamele de părţi moi.
B. Evaluarea răspunsului la terapie (radio-sensibilitate/curabilitate)
Eficacitatea distrugerii celulare induse de radiaţii nu este în relaţie directă cu
rata de regresie tumorală datorită heterogenicităţii cinetice a subpopulaţiilor
tumorale. Ca atare, diminuarea (sau nu) a diametrelor tumorale în timpul sau
după terminarea RT nu este întotdeauna un indicator fidel al răspunsului.
Termenul de radiosensibilitate semnifică sensibilitatea nativă a celulelor la RT.
Radioresponsivitatea desemnează efectul de regresie clinică rapidă a tumorii
după doze moderate de RT; aceasta poate fi în funcţie de radiosensibilitatea
celulelor, dar şi de cinetica tumorală (existenţa relaţiei dintre rata de proliferare
şi răspunsul ţesuturilor tumorale la radioterapie).
Radiocurabilitatea presupune existenţa unei relaţii tumoră-ţesut normal care să
permită aplicarea unor doze curative de RT fără a determina leziuni importante
ale ţesuturilor normale (ex. boala Hodgkin şi seminoamele testiculare faţă de
cancerele de laringe, col uterin, sân sau prostată).

21
 Radioterapi
Doza necesară pentru controlul clinic al unei tumori este considerată cea care
va obţine în 90% din cazuri sterilizarea definitivă a tumorii. Aceasta este
stabilită de către medicul radioterapeut în funcţie de mai mulţi factori, dintre
care cei mai importanţi sunt:
 Tipul histologic, gradul de diferenţiere (G): determină radiosensibilitatea
intrinsecă a ţesuturilor – diversele tipuri histologice tumorale răspund în
general în mod diferit la RT, iar cu cât tumora este mai nediferenţiată cu atât
doza utilă necesară va fi mai scăzută, şi invers – ceea ce va modifica implicit
dozele de iradiere administrate cu intenţie curativă (Tabel 15.1);
 Aspectul macroscopic: leziunile vegetante răspund la doze mai reduse decât
tumorile infiltrative sau ulcerate;
 Volumul tumoral, nivelul de oxigenare tisulară: cu cât formaţiunea este mai
voluminoasă (şi/sau respectiv mai slab oxigenată), cu atât doza tumoricidă
necesară este mai mare, chiar pentru tumori cu aceeaşi origine histologică;
 Organele critice: prezenţa în apropierea tumorii a unor organe mai sensibile
la acţiunea radiaţiilor decât aceasta limitează dozele aplicate.
Tabel 15.1. Doze de iradiere necesare pentru Isterilizarea
NSERT 15.6. UînNITĂŢI
90%Ddin
E Mcazuri
ĂSURĂ Îa
N tumorilor
RADIOTERAPIE
Tip histologic Doza medie de control tumoral (Gy
Cantitatea de energie cedată de către un fascicul de radiaţie unui ţesut se
Leucemii acute 15-25
apreciază prin calculul dozei absorbite, care reprezintă cantitatea de energie
Boala Hodgkin absorbită de unitatea de masă, şi este măsurată în unitatea 25-35
denumită Gray
Seminoame (1Gy=1Joule/Kg sau 2x1014 ionizări/gram apă). Vechea unitate25-35 de măsură
Limfoame maligne non-Hodgkin 35-45
Carcinoame bronho-pulmonare microcelulare, sarcoame Ewing 50-60
Carcinoame epidermoide cutanate, de sferă ORL, genitale, uroteliale etc. 50-75
Carcinoame bronho-pulmonare non-microcelulare 65-70
Adenocarcinoame (endometru, sân, tub digestiv, glande endocrine) 50-80
Sarcoame de părţi moi şi osteosarcoame 55-80
Glioblastoame 60-80
Melanoame maligne 60-85

Din nefericire, rezultatele RT în termenii controlului local pe termen lung sunt

uneori dezamăgitoare, chiar în ciuda unei reputaţii de relativă radiosensibilitate
a neoplaziei respective (ex. tumorile cerebrale, cancerul esofagian, cancerul
pulmonar microcelular). Pe de altă parte, se pot obţine ocazional sterilizări
locale şi în tumorile considerate radiorezistente (adenocarcinoamele digestive,
cancerele bronşice non-microcelulare, glioblastoamele, sarcoamele adultului,
melanomul, tumorile testiculare nonseminomatoase), chiar şi atunci când
iradierea este administrată în scop paliativ.

21
 O NCOLOGIE
C. Efectele secundare ale radioterapiei
Ţesuturile organismului sunt structuri complexe alcătuite din mai multe tipuri
de celule interdependente din punct de vedere funcţional, al căror număr este
menţinut relativ constant prin intermediul unor mecanisme complexe care
reglează moartea şi regenerarea celulară. Sensibilitatea unui ţesut la iradiere
depinde de histoarhitectonie, cinetica celulară şi gradul său de diferenţiere. În
funcţie de aceşti parametri, ţesuturile se clasifică în trei categorii:
 Ţesuturi de clasă I – leziunile lor produc moartea sau sechele severe;
 Ţesuturi de clasă II – asociate cu morbiditate moderată;
 Ţesuturi de clasă III – leziunile sunt rapid reparate, sechelele fiind minime.
Probabilitatea de distrugere a unui ţesut (normal sau tumoral) creşte odată cu
doza aplicată, iar pentru doze egale radiosensibilitatea unui ţesut şi efectele
secundare variază în funcţie de tipurile celulare din care este format acesta.
Celulele tumorale radiosensibile sunt (teoretic) distruse la doze mai mici decât
cele normale, datorită ratei de multiplicare crescute şi ineficienţei mijloacelor de
reparare celulară. Toleranţa la iradiere a ţesuturilor normale se defineşte ca doza
de radiaţie care determină o probabilitate acceptabilă a complicaţiilor terapiei, şi
depinde de proprietăţile cinetice ale celulelor (refacere rapidă sau lentă).
Rezultatele RT depind de indexul terapeutic (diferenţa dintre efectul letal al
radiaţiei la nivelul tumorii şi toleranţa tisulară normală, adică diferenţa dintre
probabilitatea de control a tumorii şi complicaţiile terapiei).
Cronologic, în funcţie de momentul în care acestea devin manifeste, efectele
secundare ale RT au fost împărţite în: acute (în timpul tratamentului şi în prima
lună ulterior), subacute (1-6 luni după tratament) sau tardive (luni-ani).
Efectele secundare acute
Efectele acute apar în timpul iradierii sau imediat după tratament, în special prin
afectarea ţesuturilor cu multiplicare rapidă: epiderm şi fanere (radiodermită,
alopecie), mucoasa oro-faringiană (mucozită) sau cea digestivă (diaree, dureri
abdominale, vărsături), măduva hematopoietică (anemie, neutropenie,
trombopenie sau pancitopenie) (Tabel 15.2). Deşi în prezent, prin utilizarea
noilor mijloace de RT, reacţiile acute cutanate şi mucoase sunt mai rare şi mai
puţin severe, în multe cazuri vindecarea lor este incompletă, fiind urmate de
sechele permanente. Două efecte secundare (relativ frecvente) ale RT nu survin
conform modelului asociat distrucţiei celulare: greţurile şi astenia.
Exemple:
Radio-dermita/mucozita. Apar ca urmare a distrugerii celulelor din stratul bazal al
epidermului şi/sau mucoasei aero-digestive, începând din săptămâna a doua de iradiere. Se
manifestă clinic prin eritem, edem, ulceraţii acoperite de membrane (care determină durere),
şi chiar necroză (rar, în cazul unor erori medicale), interferând de obicei cu activitatea şi
nutriţia pacientului. Efectele mucozitei pot fi amplificate prin suprainfecţii fungice (Candida
albicans) sau bacteriene. Tratamentul acestei complicaţii este dificil şi trebuie asociat unei
igiene corespunzătoare a pielii şi mucoaselor iradiate.
Alopecia. Apare întotdeauna la nivelul zonei iradiate, de obicei în timpul primelor săptămâni
de iradiere, şi este definitivă.

21
 Radioterapi
Inflamaţia glandelor salivare. În timpul terapiei pot apărea sialadenite sau parotidite radice,
care se remit în câteva zile (însă se pot solda cu xerostomie). Pot fi tratate cu aspirină sau
antiinflamatoare nesteroidiene.
Disgeuzia. Tulburările sau pierderea completă/parţială a percepţiei gustului alimentelor apare
ca urmare a distrugerii papilelor gustative linguale. Se remite spontan după o lună de la
încetarea tratamentului, prin regenerarea celulelor gustative.
Esofagita acută. Apare consecutiv iradierii mediastinului cu doze mai mari de 50 Gy, mai
ales în cazul asocierii chimioterapiei. Debutează la două săptămâni de la debutul iradierii, prin
dureri retrosternale, pirozis, disfagie progresivă. Opţiunile terapeutice sunt limitate şi constă
în administrare de sucralfat, blocante H2, omeprazol, antiacide şi metoclopramid.
Tabel 15.2. Efectele secundare acute ale radioterapiei şi tratamentul acestora
Ţesut normal Efecte acute Simptome şi semne Tratament
Piele/fanere Eritem eritem talc
Descuamare prurit steroizi topici
uscată/ umedă durere antibiotice topice (suprainfecţii)
Epilare
Mucoasa oro- Mucozită odinofagie, disfagie igiena orală
faringiană Disgeuzie hipersecreţie xilocaină gel, analgezice
halitoză (suprainfecţii) antibiotice
Esofag Esofagită disfagie xilocaină, analgezice
odinofagie antibiotice
Plămân Pneumonită tuse observaţie
dispnee oxigenoterapie şi corticosteroizi
durere pleurală în cazuri grave
Intestin Gastroenterită greţuri, vărsături antiemetice, dieta
crampe, diaree antidiareice, dieta
Vezica urinară Cistită disurie, polakiurie analgezice locale
Rect Proctită tenesme anticonstipante
analgezice
Măduvă osoasă (Pan)citopenie astenie transfuzii
hemoragii reducerea timpului şi volumului
neutropenie febrilă de iradiere

Efectele secundare subacute şi tardive

Efectele intermediare şi tardive survin la câteva săptămâni (în general în
primele 3 luni) şi respectiv după 6 luni până la 15-20 de ani după iradiere – în
relaţie cu doza totală de radiaţii primită, modul de fracţionare şi volumul tisular
iradiat – şi sunt în general permanente. Se datorează distrugerii celulelor
funcţionale cu multiplicare lentă, patogenia acestor modificări pornind de la
alterările stromei conjunctivo-vasculare, urmate de perturbări trofice şi scăderea
numărului celulelor parenchimatoase (funcţionale), care vor fi înlocuite cu ţesut
conjunctiv fibros. Urmează unor reacţii acute/subacute specifice fiecărui organ
sau ţesut, uneori lipsite de simptomatologie clinică, şi se manifestă prin necroză,
fibroză, ulceraţie, formare de fistule sau insuficienţe de organ (Tabel 15.3).
Tratamentele disponibile pentru complicaţiile tardive postradice sunt puţin
eficace.

22
 O NCOLOGIE
Sechelele pe termen lung după RT sunt mai severe la copil şi se manifestă prin
tulburări de creştere care au la bază modificări osoase, cartilaginoase, endocrine
şi ale sistemului nervos central.
O clasă particulară de efecte tardive sunt cele mutagene, teratogene şi/sau
cancerigene, RT fiind încriminată în producerea unor cancere secundare ce
survin după un interval liber lung (10-15 ani) de la iradiere: leucemii acute,
mielodisplazii, limfoame, sarcoame sau alte tumori solide.
Exemple:
Xerostomia. Este urmarea iradierii glandelor salivare, în special a glandei parotide, şi se
manifestă prin secreţia unei salive vâscoase, aderente. Tratamentul constă în prevenirea
suprainfecţiilor fungice sau bacteriene, administrarea preparatelor de „salivă artificială”
(Salivart®, Xero-LubeMoi-stir®) şi substanţelor stimulante ale glandelor salivare (bromhexin,
pilocarpină).
Osteoradionecroza. Este o complicaţie severă, care apare după trei luni de la terminarea
tratamentului, datorită tulburărilor de vascularizaţie ale osului iradiat. Se manifestă prin
durere, eritem şi edem local iar diagnosticul se precizează imagistic.
Fibroza articulaţiei temporo-mandibulare. Fibroza muşchilor masticatori se manifestă prin
trismus de diferite grade. Nu există un tratament eficient, dar exerciţiile de întindere a
masticatorilor pot preveni această complicaţie.
Pneumonita de iradiere. Se manifestă ca un proces pneumonic (febră, tuse cu expectoraţie,
dispnee şi hemoptizie), în absenţa unui proces infecţios (ce se poate însă supraasocia ulterior).
Apare la 1-3 luni după RT cu doze mai mari de 20 Gy aplicate unui întreg plămân sau doze de
peste 40 Gy aplicate în volume mai mici, şi este accentuată în cazul asocierii concomitente a
chimioterapiei. Tratamentul constă în administrarea de corticosteroizi şi antibiotice pentru
prevenirea suprainfecţiei bacteriene.
Stricturile esofagiene. Reprezintă remanieri fibroase ale leziunilor de esofagită acută, ce apar
la peste 6 luni de la tratament. Tratamentul se adresează cazurilor severe şi constă în dilatarea
endoscopică, cu sau fără stent.
Fibroza pulmonară. Se dezvoltă insidios la nivelul volumului pulmonar iradiat, devenind
manifestă clinic după 1-2 ani de evoluţie. Simptomatologia este proporţională cu extinderea
fibrozei, fiind minimă dacă aceasta afectează mai puţin de 50% din parenchimul unui pulmon.
Nu există un tratament specific, deosebit de importantă fiind evitarea suprainfecţiilor.
Tabel 15.3. Efectele intermediare şi tardive ale radioterapiei. Organe critice (la risc)
Ţesut normal Efecte tardive Doza maximă tolerată (Gy)
Ochi (cristalin) Cataractă 10
Plămân Pneumonită/ fibroză 17
Rinichi Nefrită 25
Ficat Hepatită 30
Glande salivare Xerostomie 32
Cord Pericardită 40
Intestin subţire Stricturi 45
Măduva spinării Paralizie 50
Creier Necroză 50
Ochi (retină) Retinopatie 50
Esofag Strictură 55
Mandibulă Osteoradionecroză 60

22
 Radioterapi
Asocierea radioterapiei cu chimioterapia (mai ales concomitentă) creşte
întotdeauna riscul complicaţiilor precoce şi tardive. De asemenea, efectele
secundare ale RT (în particular cele digestive) apar cu o frecvenţă mai mare
dacă pacientul a suferit una sau mai multe intervenţii chirurgicale anterioare.

VI. Organizarea serviciilor de radioterapie

Serviciile de radioterapie sunt centre specializate, care au în structură saloane cu
paturi, cabinete pentru consultaţii clinice şi spaţii special amenajate în care sunt
amplasate aparatele de radioterapie. Aceste instalaţii sunt montate în încăperi
construite în funcţie de caracteristicile surselor de radiaţii, astfel încât acestea să
nu se poată răspândii în afara lor. Sunt considerate zone controlate, aflate sub
incidenţa unor legi speciale şi sub supravegherea autorităţilor de control în
domeniul energiei nucleare.
În aceste incinte nu pot lucra decât medici radioterapeuţi, fizicieni medicali şi
asistenţi operatori special pregătiţi în domeniul radioterapiei şi radioprotecţiei.
Personalul este considerat expus profesional la radiaţii ionizante, iar doza de
radiaţie la care este expus este măsurată lunar cu ajutorul unor fotodozimetre
individuale, pentru a se putea evita depăşirea limitelor admise. De asemenea,
personalul acestor laboratoare va fi rotat periodic pentru a limita riscul de
expunere la radiaţii, iar timpul de lucru legal va fi mai redus decât pentru alte
categorii de personal medical sau sanitar mediu.

Rezumat
 Radioterapia (RT) este disciplina specializată în utilizarea radiaţiilor în
scopuri terapeutice, ca modalitate de control loco-regional al cancerului (şi
altor boli non-maligne).
 Principiul de bază al RT este administrarea unei doză tumoricide de radiaţii
într-un volum-ţintă foarte bine precizat, protejând ţesuturile normale
adiacente tumorii.
 RT este utilizată la mai mult de 50% din pacienţii cu cancer, fie ca
tratament definitiv sau (neo)adjuvant, în asociere cu chimioterapia sau/şi
chirurgia, în scop curativ, pentru conservarea organului, sau ca paliaţie a
unor simptome.
 Leziunile directe/indirecte ale ADN, în special rupturile dublu-catenare
(DSB) sunt considerate forma dominantă de distrugere celulară indusă de
radiaţii.
 Efectele secundare ale tratamentului (în special cele tardive) pot fi severe
şi necesită o supraveghere atentă pe termen lung.
 Brahiterapia şi noile modalităţi tehnice (RT conformaţională, IMRT, IGRT,
RT cu protoni) permit utilizarea unor doze mari de radiaţii cu protecţia
crescută a ţesuturilor sănătoase, cu efecte radiobiologice şi clinice pozitive.

22
 O NCOLOGIE
Bibliografie
1. Kacso G. Principiile şi indicaţiile radioterapiei. In Nagy V, ed. Principii de cancerologie
generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţieganu,
2007: 106-117.
2. Bradley JD, Roti RJ, Mutic S. Principles and practice of radiation therapy. In Govindan R, ed.
The Washington Manual of Oncology. 2nd edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott
Williams & Wilkins, 2008: 15-29.
3. Kinsella TJ, Sohn J, Wessels B. Principles of radiation oncology. In Chang AE, ed. Oncology
- an evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 41-57.
4. Sharma RA, Vallis KA, McKenna G. Basics of radiation therapy. In Abeloff MD, Armitage
JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition.
Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 417-448.
5. Bild E. Principiile şi locul radioterapiei în tratamentul cancerelor. In Bild E, Miron L, ed.
Oncologie generală. Curs pentru studenţi. Iaşi: Editura Gr. T. Popa: 190-222.
6. Koontz BF, Willett CT. Principles of radiation oncology. In Lymann GH, ed. Oxford
American Handbook of Oncology. 2nd edition. Oxford: Oxford University Press, 2009: 79-97.
7. Lawrence TS, Ten Haken RK, Giaccia A. Principles of radiation oncology. In DeVita VT Jr,
Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman, and
Rosenberg’s Cancer – Principles and practice of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolter
Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 307-337.
8. Hill RP, Bristow RG. The scientific basis of radiotherapy. In Tannock IF, Hill RP, Bristow
RG, Harrington L, ed. The basic science of oncology. 4th edition, New York: McGraw-Hill
Medical Publishing Divison, 2005: 261-288.
9. Lee SP. Radiation oncology. In Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 6th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2009: 35-45.
10. Hansen EK, Roach M III. Handbook of evidence-based radiation oncology. San Francisco:
Springer, 2007: 1-472.
11. Gazda MJ, Coia LR. Principles of radiation therapy. In Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ,
Wagan LD, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. New York: CMP Medica,
2007: 11-22.
12. Pollock J. Basic principles of radiation oncology. In Abraham J, Gulley JL, Allegra CJ, ed.
The Bethesda Handbook of clinical oncology. 3rd edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/
Lippincott Williams & Wilkins, 2010: 554-558.

22
 Chimioterapia.

CAPITOLUL 16

PRINCIPIILE ŞI INDICAŢIILE CHIMIOTERAPIEI

ANTINEOPLAZICE

Tratamentele sistemice, ce pot afecta supravieţuirea celulelor canceroase din

întregul organism, includ actual citostaticele citotoxice (chimioterapia), agenţii
hormonali (hormonoterapia), agenţii moleculari ţintiţi (terapiile biologice),
citokinele şi vaccinurile tumorale (imunoterapia).
Chimioterapia reprezintă tratamentul sistemic medicamentos al cancerului care
se bazează pe utilizarea unor substanţe care interferă metabolismul şi ciclul
celular, determinând moartea celulei.

Scopul principal al tratamentelor cu agenţi chimioterapici este de a preveni ca

INSERT 16.1. ÎNCEPUTURILE
CHIMIOTERAPIEI
celulele canceroase să se multiplice, să invadeze, să metastazeze şi în final să
ucidă gazda. Termenul
Majoritatea a fostcitostaticelor
introdus la începutul secolului XX
îşi exercită de cătreasupra
efectele Erlich, care observă
proliferării
că unele coloraţii histologice se concentrau selectiv în microorganisme, şi
celulare şi creşterii
avansează tumorale.
ideea căChimioterapia cancerului
această proprietate ar putea se bazează
fi utilă pe principiul
terapeutic ca toxină
toxicităţii selective, conform căruia o substanţă anti-tumorală ucide selectiv
antibacteriană.
celulele maligne,
Iniţial, fără a afectachimioterapia
în oncologie, celulele normale, însă acest
a fost tratamentul principiu
de elecţie nu este
al metastazelor.
respectat în totalitate
Prima clasă de denici unul dintreagenţii
chimioterapice, citostaticele
alchilanţi, citotoxice disponibile
a apărut consecutiv până
observaţiei
că gazul toxic azot iperită (utilizat ca armă de luptă în primul război mondial)
în prezent. Deoarece multiplicarea celulară este o caracteristică a majorităţii
determină modificări ale ţesutului limfoid şi scăderea globulelor albe, ca şi alte
celulelor normale
efecte.şi Încanceroase, citostaticele
1942, la Universitatea Yale,îşiGoodman
exercită şiefectele
Gilmandar toxice asupra
au introdus
nitrogen
tuturor celulelor cu omuştarul (un derivat
rată rapidă de azot iperită)
de diviziune, în tratamentul
inclusiv măduvalimfoamelor maligne
osoasă, celulele
non-hodgkiniene avansate . Răspunsul spectaculos al acestora, şi dezvoltarea
germinale sau celulele mucoaselor. O caracteristică esenţială a chimioterapiei
clasice este de fapt absenţa specificităţii absolute asupra celulei maligne [1].

I. Clasificarea citostaticelor
Agenţii chimioterapici pot fi clasificaţi după următoarele criterii:
 proprietăţile chimice sau mecanismul de acţiune;
 sursa (ex. produse naturale sau de sinteză);
 mecanismul diviziunii celulare.

22
 O NCOLOGIE
A. Clasificarea citostaticelor după sursă şi mecanismul de acţiune
În funcţie de modul de obţinere, de mecanismul de acţiune şi de structura
lor biochimică, agenţii chimioterapici sunt împărţiţi în mai multe clase.
Agenţi alchilanţi
Aceşti compuşi organici acţionează prin eliberarea de componente electronofile
ce se vor lega covalent de sedii nucleofile, inclusiv de bazele ADN, şi formează
astfel monoadducţi sau punţi (crosslinks) între două catene/puncte ale unei
catene de ADN, blocând procesul de replicare ADN. Alchilanţii (Tabel 16.1)
acţionează asupra celulelor aflate în toate fazele ciclului celular, inclusiv în G0.
Antimetaboliţi
Sunt analogi structurali ai metaboliţilor implicaţi în sinteza ADN şi ARN, ce
acţionează prin competiţie cu aceşti metaboliţi normali pentru un sediu catalitic
sau regulator al unor enzime-cheie, sau prin substituirea lor şi încorporarea în
ADN sau ARN, în faza de sinteză (S) a ciclului celular (Tabel 16.1).
Antibiotice şi intercalante
Antibioticele antitumorale sunt derivate din microorganisme şi acţionează prin:
a) intercalarea între bazele ADN perechi, împiedicând replicarea şi/sau
transcrierea ADN; b) formarea de radicali liberi de oxigen ulterior peroxidării
lipidelor membranare; şi c) inhibarea topoizomerazelor (enzime cu rol în
menţinerea configuraţiei spaţiale a ADN în cursul replicării) cu care realizează
un complex clivabil cu perturbarea transcrierii şi replicării ADN (Tabel 16.1).
Produşi naturali vegetali
Includ antimitoticele (acţionează asupra fusului de diviziune prin legarea de
proteinele microtubulilor, împiedicând diviziunea celulară în faza M a ciclului
celular) şi antitopoizomerazele I (acţionează la nivelul unei singure catene de
ADN) şi II (derivaţii din epipodofilotoxine, dar şi antraciclinele) (Tabel 16.1).
Enzime, retinoizi şi alţi compuşi
Acestea sunt reprezentate, de exemplu, de L-asparaginază (care degradează L-
asparagina din sânge împiedicând astfel proliferarea limfoblaştilor), retinoizi
(ex. bexaroten, isotretinoin) şi alţi compuşi cu mecanisme de acţiune diverse
(mitotan – inhibitor steroidian adrenocortical, procarbazină etc.) (Tabel 16.1).
Tabel 16.1. Clasificarea principalelor citostatice utilizate în oncologie [4,6]
1. Agenţi alchilanţi
- Nitrogen muştari Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin
- Oxazofosforine Ciclofosfamida, Ifosfamida
- Derivaţi de etile-amine Trietilenthiofosfamidă (Thiotepa)
- Alchilsulfonaţi Busulfan
- Triazene Dacarbazină (DTIC), Temozolomid
- Derivaţi de nitrozuree Carmustin, Lomustin, Streptozotocin
- Săruri metalice Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Satraplatin, Picoplatin

22
 Chimioterapia.
Tabel 16.1. Clasificarea principalelor citostatice utilizate în oncologie [4,6] (continuare)
2. Antimetaboliţi
- Antagonişti de acid folic Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat, Piritrexim, Lometroxol
- Analogi purinici 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Allopurinol, Fludarabin
- Analogi adenozinici Cladribină, Pentostatin
- Analogi pirimidinici Citozinarabinozin, 5-Azacitidină
- Fluoropirimidine 5-Fluorouracil, Uracil-ftorafur, Floxuridină, Gemcitabină
- Uree substituită Hidroxiuree

3. Antineoplazice de origine vegetală (produşi naturali)

A) Antibiotice antineoplazice
- Antibiotice ce interferă cu transcripţia Dactinomicina (Actinomicina D)
- Antracicline şi analogii antraciclinelor Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin,
Amrubicin, Valrubicin, Mitoxantron
- Antibiotice cu acţiune parţial alchilantă Mitomicina C
- Antibiotice radiomimetice Bleomicina
B) Compuşi cu acţiune pe microtubulii fusului de diviziune
- Inhibitorii mitotici - alcaloizi de Vinca Vincristină, Vinblastină, Vindesină, Vinorelbină,
Vinzolidină
- Eribulin, Ixabepilone
- Stabilizatori ai polimerilor microtubulari - taxani Paclitaxel, Docetaxel, Cabazitaxel
C) Inhibitori de topoizomerază
- Inhibitori de topoizomerază I - derivaţi de Camptothecin Irinotecan, Topotecan
- Inhibitori de topoizomerază II - derivaţi din epipodofilotoxină Etoposid, Teniposid

4. Enzime, retinoizi şi agenţi anti-tumorali diverşi

- L-Asparaginază; Isotretionoin, Bexaroten; Hexametilmelamină; Mitotan (Op’-DDP); Procarbazină

B. Clasificarea citostaticelor în raport cu acţiunea în ciclul celular

Agenţii chimioterapici pot fi grupaţi în funcţie de acţiunea asupra celulelor
aflate sau nu în ciclul celular (nu în G0); dacă celulele sunt în cursul parcurgerii
ciclului celular, activitatea lor este mai crescută în anumite faze ale ciclului.
Majoritatea citostaticelor nu aparţin exclusiv unei singure categorii, totuşi
această clasificare (în 3 clase) poate fi utilă pentru înţelegerea activităţii lor:
 Clasa I: ciclo-nespecifice (ciclo-independente) (ex. agenţii alchilanţi) –
acţionează în toate fazele ciclului celular, inclusiv pe celulele care nu sunt în
diviziune (faza G0).
 Clasa II: ciclo-specifice, fazo-nespecifice – sunt eficace numai dacă celulele
sunt în cursul parcurgerii fazelor active ale ciclului mitotic, dar induc leziuni
celulare indiferent de punctul din ciclu în care se găseşte celula la momentul
respectiv (ex. antibioticele antitumorale, cu excepţia bleomicinei).
 Clasa III: ciclo-specifice, fazo-specifice – eficacitatea lor depinde de starea
proliferativă a celulei (nu şi în faza G0), şi în plus sunt eficace numai dacă
sunt prezente într-o anumită fază a ciclului celular (ex. G1 [L-asparaginaza],
S [antimetaboliţii], G2 [bleomicina] sau M [alcaloizii de Vinca, taxanii]).

22
 O NCOLOGIE
Pentru citostaticele fazo-nespecifice (clasele I şi II) există o curbă doză-răspuns liniară: cu cât
este mai mare cantitatea de citostatic administrată, cu atât creşte fracţia de celule distrusă.
Pentru citostaticele fazo-specifice (clasa III), creşterea dozei peste anumite limite nu va
ameliora efectul antitumoral, dar expunerea prelungită poate creşte eficacitatea (un număr mai
mare de celule va intra, în timp, în faza în care sunt sensibile la citostaticul respectiv).
Astfel, din punct de vedere al practicii clinice, în tumorile rapid proliferative este justificată
utilizarea chimioterapicelor ciclo- şi fazo-dependente, în timp ce în cele lent proliferative este
mai avantajoasă utilizarea citostaticelor ciclo-nespecifice [5].

II. Principiile biologice ale chimioterapiei antineoplazice

Celulele aflate în diviziune (atât cele normale, cât şi cele maligne) parcurg mai
multe etape (faze) până la apariţia celulelor-fiică. Efectele antineoplazice ale
chimioterapiei se datorează în principal faptului că tumorile maligne tind să se
dividă mai rapid decât ţesuturile normale şi prezintă o fracţie mai mare de celule
aflate în fazele active ale ciclului celular (G1, S, G0 şi M).
Principiile-cheie ale chimioterapiei citotoxice au fost iniţial definite de H.E.
Skipper în 1967, utilizând celulele murine de leucemie L1210 (o leucemie cu un
procentaj crescut de celule ce sintetizează ADN). Experimentele sale clasice au
stabilit un set de reguli privind acţiunea citostaticelor, numite legile lui Skipper:
 toate celulele unei populaţii tumorale se găsesc în ciclul celular şi sunt egal
sensibile la citostaticul citotoxic;
 accesibilitatea citostaticului şi sensibilitatea celulelor sunt independente de
localizarea lor în organism şi de factorii locali ai gazdei, cum ar fi aportul
sangvin sau fibroza micromediului;
 sensibilitatea celulară nu se schimbă în cursul chimioterapiei.
Deşi aceste postulate sunt rareori valabile în cazul tumorilor solide, au
contribuit la impunerea unor concepte importante pentru chimioterapia actuală:
1. Legea fundamentală a chimioterapiei presupune o corelaţie inversă între
volumul tumoral şi curabilitatea prin acţiunea substanţelor citostatice
citotoxice, care este dependentă de cinetica creşterii tumorale (mai
eficace în tumorile cu fracţie de creştere crescută). Spre deosebire de
leucemii, tumorile solide nu sunt caracterizate printr-o curbă de creştere
de tip logaritmic, ci gompertzian (de aspect grafic sigmoid, faza iniţială
de creştere exponenţială corespunzând tumorilor de dimensiuni mici).
Coeficientul de creştere variază cu volumul tumoral, fiind maxim la 37%
din valoarea maximă posibilă a acestuia (situat în partea exponenţială a
curbei), când eficacitatea chimioterapiei este mai mare. Această situaţie
survine în fazele iniţiale şi cele subclinice de dezvoltare a unei tumori, în
leziunile reziduale după chirurgie şi în micrometastaze, justificând
chimioterapia adjuvantă şi neoadjuvantă. Coeficientul de creştere
diminuă pe măsură ce tumora creşte în volum, şi chimioterapia devine tot
mai puţin eficace. Fracţia de celule distruse (log-cell kill) va fi astfel mai
mare pentru tumorile mici, decât pentru cele de mari dimensiuni.

22
 Chimioterapia.
2. Citostaticele acţionează printr-o cinetică celulară de ordinul I (moarte
celulară logaritmică, log-cell kill). Aceasta presupune că o anumită doză
de citostatic determină la fiecare administrare distrugerea aceleiaşi fracţii
(şi nu a aceluiaşi număr) de celule tumorale. Cu alte cuvinte, procentul de
celule ucise de o anumită doză de citostatic este constant, independent de
creşterea tumorală. Astfel, un citostatic care are capacitatea de a omorî
99% din celulele tumorale (ceea ce înseamnă uciderea unui număr cu
logaritm 2-4), omoară această fracţie de celule indiferent de mărimea
tumorii.
De exemplu, dacă volumul tumoral poate fi aproximat (de exemplu, o tumoră de 1 cm/1g –
mărimea minimă diagnosticabilă – conţine circa 10 9 celule), şi se cunoaşte eficienţa teoretică
a citostaticului (ce procent de celule ar fi distrus la fiecare ciclu de chimioterapie), devine
posibil a se calcula câte cicluri de chimioterapie sunt necesare pentru distrugerea tuturor
celulelor tumorale.
3. Fracţiunea de celule tumorale distruse este independentă de numărul
iniţial de celule şi nu este niciodată de 100% (ipoteza Goldie-Coldman).
Un important corolar al creşterii tumorale este dezvoltarea rezistenţei la
medicaţie (ca urmare a mutaţiilor spontane ce survin odată cu proliferarea
celulară), independentă de rezistenţa datorată heterogenicităţii cineticii
tumorale descrisă anterior.
De exemplu, dacă tumora de 1g exemplificată mai sus conţine 109 celule, şi dacă 10-5 este rata
de mutaţie per genă, atunci o asemenea tumoră ar conţine 104 clone celulare rezistente la orice
citostatic administrat.
4. O singură celulă malignă poate da naştere prin diviziune unui număr de
celule tumorale letal pentru gazda tumorii [1,3].

III. Doza şi ritmul de administrare

Intensitatea dozei
Studiile experimentale au stabilit că acţiunea log-kill este mai mare pentru
regimurile de chimioterapie cu o intensitate superioară a dozei (creşterea dozei
administrate într-un interval standard de timp). De asemenea, „umărul” curbei
doză-răspuns (porţiunea convexă) este adesea mai ridicat pentru tumorile cu o
fracţie de creştere mai mare. Aceste observaţii subliniază unul din principiile
fundamentale ale chimioterapiei: administrarea dozelor maxime posibile, în
intervale cât mai scurte posibil de timp. Astfel, pentru cancerele sensibile la
chimioterapie, factorul ce limitează capacitatea de vindecare în condiţii cinetice
favorabile (creştere rapidă) este intensitatea dozei. Acest concept a fost definit,
în anii ’80, de către W. Hryniuk, ca fiind nivelul de citostatic administrat în
unitatea de timp, exprimat în mg/m 2/săptămână, în funcţie de calea de
administrare; şi este o funcţie a mărimii nivelului dozei, fiind influenţată atât de
doza cât şi de intervalul de timp dintre administrări. Conceptul de intensitate a
dozei stă la baza terapiilor cu doze foarte mari de chimioterapice (high dose)
asociate cu transplantul autolog de măduvă osoasă hematogenă.

22
 O NCOLOGIE
Posibilitatea aplicării relaţiei doză-răspuns la majoritatea citostaticelor rămâne
însă un subiect controversat. Deşi în practica clinică există tendinţa de a reduce
toxicitatea citostaticelor prin diminuarea dozelor sau creşterea intervalelor
dintre ciclurile de tratament, se cunoaşte că o reducere (chiar minimă) a dozelor
determină o reducere substanţială a distrugerii celulelor tumorale, dar acest fapt
nu este dovedit în toate neoplaziile, chiar dacă au o rată de proliferare înaltă.
Densitatea dozei
În contrast, densitatea dozei se referă la nivelul total de medicament administrat
pe o perioadă de timp variabilă. Această strategie, ca şi utilizarea (secvenţială
sau concomitentă) a citostaticelor fără rezistenţă încrucişată, sunt derivate logice
ale ipotezei Norton-Simon, opusă modelului log-cell kill (presupunând existenţa
concomitentă în orice tumoră a două populaţii celulare, una sensibilă, cu
creştere rapidă, şi o alta rezistentă, cu creştere lentă, chimioterapia determină o
rată de regresie a volumului tumoral proporţională cu rata de creştere a unei
tumori netratate de aceeaşi dimensiune). Teoretic, densitatea dozei poate inhiba
reluarea creşterii tumorale între cicluri şi limitează apariţia populaţiilor celulare
rezistente la chimioterapie. Practic, densităţi mari de doză se obţin în regimurile
chimioterapice în care se doreşte şi atingerea unei intensităţi a dozei, prin
reducerea intervalului dintre doze. Acest deziderat a devenit posibil, fără a
implica şi o creştere semnificativă a toxicităţii, prin disponibilitatea factorilor de
creştere hematopoietici.
Regimurile doză-dense au fost testate cu un beneficiu potenţial în chimioterapia
cancerelor mamare (ex. administrarea săptămânală de paclitaxel).
De asemenea, studiile preclinice au demonstrat că administrarea frecventă in
vivo de doze mici de chimioterapie, aşa-numita terapie metronomică, determină
afectarea endoteliului vaselor tumorale şi inhibarea angiogenezei, rezultând un
index terapeutic mai bun şi o reducere semnificativă a efectelor secundare [4].

IV. Toxicitatea
Chimioterapia este un tratament sistemic, care determină un număr mare de
efecte secundare variate asupra organismului, toxicitate inerentă datorită
insuficientei specificităţi a citostaticelor pentru celulele tumorale. Aceste efecte
toxice limitează atât doza, cât şi ritmul de administrare al citostaticelor, şi le pot
compromite eficacitatea.
Efectele secundare ale chimioterapiei pot fi divizate în trei categorii, în funcţie
de momentul de debut:
 efecte toxice imediate, care pot surveni în decurs de 30 de minute de la
iniţierea chimioterapiei;
 efecte toxice pe termen scurt, care survin între 3 şi 7 zile după debutul
terapiei citotoxice;
 efecte toxice pe termen lung, care survin după mai mult de 7 zile de la
administrarea citostaticului şi sunt adesea cumulative.

22
 Chimioterapia.
A. Toxicitatea acută
Toxicitatea hematologică
Mielosupresia asociată chimioterapiei a reprezentat efectul secundar limitant
major al toleranţei la tratament. Cu excepţia bleomicinei, asparaginazei sau
vincristinei, marea majoritate a citostaticelor sunt mielosupresive. Consecinţele
mielosupresiei (anemia, neutropenia, trombocitopenia) sunt reducerea dozelor
de citostatice sau creşterea intervalelor de administrare a chimioterapiei, cu
efect negativ asupra calităţii vieţii pacienţilor şi chiar a răspunsului la tratament.
Cel mai frecvent se constată apariţia leucopeniei cu neutropenie, mai rar a
trombopeniei şi anemiei. Mielosupresia comportă un risc vital în cazul instalării
trombopeniei <1000 celule/mm3 (hemoragii), neutropeniei <500 celule/mm 3
(neutropenie febrilă şi şoc septic) sau aplaziei medulare propriu-zise.
Neutropenia este definită ca valoare absolută a neutrofilelor <1500/mm 3 (VAN,
determinată prin înmulţirea valorilor globulelor albe cu procentajul
polimorfonuclearelor) , situaţie în care pacientul prezintă risc de a dezvolta
infecţii a căror severitate este în relaţie cu gradul şi durata granulocitopeniei.
Riscul este crescut mai ales când VAN scad sub 500 celule/mm3, în aceste
circumstanţe putând surveni infecţii cu germeni oportunişti, frecvent endogeni.
Factorii de creştere hematopoietici eritrocitari (eritropoietine), granulocitari (G-
CSF) şi macrofagici (GM-CSF) sunt larg utilizaţi, în scop preventiv, împreună
cu tratamentul citostatic, pentru a accelera producerea de eritrocite şi respectiv
neutrofile şi a reduce astfel simptomele sindromului anemic şi riscul de infecţii .
Prognosticul aplaziei medulare poate fi ameliorat, în unele cazuri, prin: (i)
utilizarea precoce, empirică, de antibiotice cu spectru larg pentru neutropenia
febrilă, (ii) utilizarea factorilor de creştere hematopoietici, şi (iii) administrarea
de sânge integral sau derivate (concentrat leuco-plachetar, masă eritrocitară).
Toxicitatea mucoasă
Este manifestată mai frecvent ca stomatită (după metotrexat, 5-fluorouracil
etc.), şi mai rar ca o alterare a gustului, xerostomie, esofagită.
Stomatita este un termen în general folosit pentru afecţiunile inflamatorii,
erozive şi ulcerative ale mucoasei bucale. Tratamentul poate fi specific sau
simptomatic, însă abordarea de bază este în primul rând profilactică.
Toxicitatea digestivă
Atât emeza, cât şi tulburările de tranzit intestinal sunt alte forme clinice de
manifestare ale toxicităţii acute la nivelul mucoasei tractului digestiv.
Greţurile şi vărsăturile (emeza) sunt adesea asociate chimioterapiei. Acestea
pot induce pacientului un stress suficient ca să creeze disconfort, mergând până
la refuzul tratamentului. Scopul terapiei antiemetice este să prevină cele 3 tipuri
de emeză provocate de chimioterapie:
 acute: debut la 24 ore după chimioterapie;
 tardive: debut la 24 ore după chimioterapie;
 anticipative: debut cu ore şi zile înainte de chimioterapie.

23
 O NCOLOGIE
Pentru stabilirea unui tratament eficace, trebuie cunoscut potenţialul emetogen
al citostaticelor din protocolul utilizat. Clasificarea citostaticelor în funcţie de
potenţialul emetogen include 3 grupe:
- a) risc emetogen crescut (emeză la >75% dintre pacienţi): cisplatin,
ifosfamidă, carmustin, ciclofosfamidă (doză >1500mg/m2), dacarbazină;
- b) risc emetogen moderat (emeză la >50-75% dintre pacienţi): citarabină,
carboplatin, oxaliplatin, ifosfamidă, doxorubicin, ciclofosfamidă;
- c) risc emetogen redus (emeză la 25-50% dintre pacienţi): topotecan,
irinotecan, procarbazină, mitoxantron, paclitaxel, etoposid, metotrexat), şi
fără potenţial emetogen: bleomicină, busulfan, vincristină, hidroxiuree.
Această încadrare este utilă pentru a stabili un regim antiemetic la pacienţii care
primesc chimioterapie pentru prima oară sau în tratamente subsecvente [6,7].
Diareea (definită prin creşterea frecvenţei actelor de defecaţie şi/sau a fluidităţii
materiilor fecale, manifestată în cazuri foarte severe ca incontinenţă fecală) şi,
mai rar, constipaţia, sunt alte forme de toxicitate digestivă postchimioterapie.
Principalele cauze ale diareii în cancerul avansat sunt numeroase, dar
chimioterapicele ca 5-fluorouracil, mitomicina C, metotrexat, doxorubicina,
citozin-arabinozida, etoposid, L-asparaginaza pot fi responsabile de sindroame
diareice care pun adesea în pericol administrarea şi rezultatele terapiei.
Reacţiile de hipersensibilizare şi anafilactice
Anumite citostatice pot induce reacţii de hipersensibilizare cu/fără răspuns
anafilactic, de obicei cu debut imediat, motiv pentru care trebuie administrate de
un personal sanitar mediu antrenat, în permanent contact cu oncologul medical,
de preferinţă în timpul zilei. Anamneza este importantă, însă un istoric prealabil
de alergie nu este obligatoriu predictiv pentru reacţia alergică la chimioterapie.
Citostatice ca paclitaxel sau asparaginaza, dar şi unii anticorpi monoclonali
(ibritumomab tiuxetan) au riscul cel mai crescut de reacţii de hipersensibilizare.
Antraciclinele, bleomicina, cisplatin, carboplatin, docetaxel, melfalan, sau
anticorpii monoclonali umanizaţi (trastuzumab, rituximab) prezintă un risc
scăzut/moderat de apariţie a unor reacţii alergice la momentul administrării sau
ulterior acesteia.
Toxicitatea cutanată
Administrată în doze terapeutice, medicaţia antineoplazică determină în mod
excepţional efecte toxice la nivelul pielii.
Reacţiile de fotosensibilizare reprezintă aspectul unor injurii chimice a
tegumentelor şi se manifestă prin eritem, vezicule, hiperpigmentare şi
descuamare. Pot surveni după administrarea de dacarbazină, 5-FU, metotrexat,
vinorelbină, procarbazină; bleomicina poate fi asociată cu hiperpigmentare
cutanată, ca şi busulfan.
Alopecia (totală după antracicline sau etoposid, parţială după taxani etc., dar
reversibilă) rămâne un motiv de suferinţă mai puţin fizică, cât mai curând
psihologică, în special pentru femei.

23
 Chimioterapia.
Sindromul mână-picior (eritrodisestezia palmo-plantară, EPP) a fost semnalat
în trecut după perfuzia continuă cu 5-fluorouracil, dar apare relativ frecvent şi
după citostatice mai noi, cum ar fi capecitabina, doxorubicina clasică sau
liposomală. EPP este o reacţie toxică medicamentoasă care debutează ca o
erupţie cutanată descuamativă a palmelor şi suprafeţei plantare a tălpilor,
asociată cu parestezii, putând ajunge în situaţii severe până la eroziuni şi
ulceraţii profunde cu impotenţă funcţională totală.
Toxicităţi cutanate mai rar observate după administrarea de doxorubicină liposomală includ:
rash, ulceraţii, dermatită, depigmentare, eritem multiform, psoriazis, urticarie şi necroză.
Extravazarea citostaticului (în special doxorubicină, actinomicină D, melfalan,
paclitaxel) la locul administrării determină necroză atonă, a cărei severitate şi
extensie depinde de cantitatea extravazată, dar necesită de cele mai multe ori
grefă cutanată.
Toxicitatea vasculară
Tromboembolismul este o complicaţie frecventă la pacienţii cu cancer. Riscul
crescut de tromboză este datorat eliberării de către tumoră a unui factor tisular
cu efect procoagulant, responsabil pentru declanşarea cascadei de coagulare
extrinsecă. De la manifestarea cea mai frecventă (tromboza venoasă acută,
TVA) până la cele mai severe (tromboza venoasă profundă, TVP, şi embolia
pulmonară, EP), boala tromboembolică reprezintă o problemă asociată în
primul rând bolii neoplazice, dar şi administrării chimioterapiei (risc de TVP de
2-30%). Alţi factori particular favorizanţi la pacientul oncologic sunt: repausul
la pat prelungit, utilizarea cateterelor centrale intravenoase sau intra-arteriale,
intervenţiile chirurgicale prelungite (TVP 10-50%, EP 1-15%), radioterapia
(TVP 3-8%), hormonoterapia.
Astfel, numeroşi agenţi chimioterapici determină frecvent flebită chimică şi
TVA: mecloretamina, antraciclinele, nitrozureele, mitomicina C, 5-fluorouracil,
dacarbazina şi epipodofilotoxinele; L-asparaginaza inhibă sinteza proteică
(inclusiv a factorilor de coagulare sau a antitrombinei III), determinând fie
hemoragie fie tromboză, în special la pacienţii cu tulburări ale hemostazei.
Tratamentul empiric cu heparine scade riscul de tromboză, fără a induce un risc
de hemoragie suplimentar, în absenţa altor factori de risc; nu este necesară
monitorizarea timpilor de sângerare şi de coagulare în cursul tratamentului.
Toxicitatea specifică de agent
Pentru diferiţi agenţi, calea de detoxifiere şi eliminare (hepatică, renală) sau o
afinitate particulară pentru un anumit ţesut determină o toxicitate (în general
cronică) dependentă de doza-cumulativă (totală) de citostatic:
- hepatică (metotrexat în doze mari);
- renală (cisplatin, metotrexat în doze mari);
- cardiacă (antracicline: cardiomiopatie; 5-fluorouracil: spasm coronarian);
- pulmonară (bleomicin);
- neurologică (vincristină, cisplatin, oxaliplatin, taxani);
- otică (cisplatin) etc.

23
 O NCOLOGIE
Tabel 16.2. Efectele secundare ale chimioterapiei
Efecte secundare imediate
Durerea la locul perfuziei
Durerea venoasă
Senzaţia de rece de-a lungul venei
Eritem cutanat de-a lungul şi adiacent venei
Eritem facial
Eritem generalizat
Hipotensiune
Reacţii de hipersensibilizare
Anafilaxia
Gust şi miros anormal
Efecte secundare pe termen scurt
Anorexia
Greaţa şi vărsăturile
Stomatita, mucozita
Posibila recidivă a reacţiilor cutanate la radioterapie
Durere la nivelul tumorii sau a articulaţiilor vecine
Senzaţie de rău
Sindrom gripal incluzând febra
Cistita chimică
Hematuria
Urina roşi/ urina verde
Constipaţia
Diareea
Efecte secundare pe termen lung (cumulative)
Supresia măduvei osoase hematogene
Alopecia
Reacţiile cutanate: rash, inflamaţie, pigmentare, fotosensibilitate
Modificări ale unghiilor
Fibroza pulmonară
Tromboflebita
Insuficienţa cardiacă congestivă
Disfuncţia hepatică
Toxicitatea renală
Tulburările sexuale: amenoreea, sterilitatea, posibile leziuni cromozomiale
Probleme neurologice: neuropatia periferică, astenia musculară, diminuarea auzului, ileus
paralitic, atonia vezicii urinare
Toxicitatea SNC: astenia, letargia, depresia, cefaleea.

Efectele toxice tardive ale chimioterapiei pot fi, în general, diminuate prin
limitarea dozei totale de citostatic, acolo unde pragul toxicităţii tardive este
cunoscut (ex. doxorubicina are o doză-prag pe viaţă de 450 mg/m 2, în timp ce
pentru epirubicină aceasta este dublă) [6,7,8].

23
 Chimioterapia.
B. Toxicitatea tardivă
Carcinogeneza secundară (apariţia celui de-al doilea cancer)
Leucemia mieloidă acută poate apare după chimio-radioterapie concomitentă,
sau ca urmare a chimioterapiei cu agenţi alchilanţi (ex. mielomul multiplu);
administrarea de epipodofilotoxine (etoposid) a fost asociată de asemenea cu
apariţia leucemiei acute non-limfocitare, refractare chiar şi la un tratament
intensiv. Acest eveniment advers este mai evident, după intervale de timp
variabile (5-30 ani) la supravieţuitorii unui cancer diagnosticat la vârste tinere
(ex. limfoame, tumori germinale).
De exemplu, incidenţa maximă a leucemiei acute la pacienţii vindecaţi de boală Hodgkin se
regăseşte la 5-7 ani după tratament, cu un risc actuarial de 6-12% în decurs de 15 ani.
Prezenţa unui sindrom anemic cronic la aceşti pacienţi trebuie să atragă atenţia asupra
posibilităţii evoluţiei unui sindrom mielodisplazic sau unei leucemii.
Toxicitatea cardiacă
Este frecvent cronică (alterări cronice ale fibrei miocardice, asociate cu
insuficienţă cardiacă congestivă) şi, mai rar, acută (injurii directe, cu disritmii).
Cele mai cardiotoxice citostatice sunt antraciclinele (doxorubicin, epirubicin,
daunorubicin), a căror patogeneză este parţial mediată de radicalii liberi, prin
perturbarea funcţiilor mitocondriale.
Toxicitatea antraciclinelor se poate manifesta ca disfuncţie cardiacă acută, particular
supraventriculară, sau tahiaritmii (administrarea în bolus), inclusiv la pacienţi asimptomatici.
Aritmiile pot fi asociate cu alte modificări ECG, inclusiv modificări ale segmentului ST,
microvoltaj, unde T de flutter, ectopie ventriculară şi atrială. Aceste efecte acute pot surveni la
peste 40% dintre pacienţii ce primesc doxorubicin şi sunt frecvent tranzitorii.
Riscul de a dezvolta cardiomiopatie este în relaţie cu doza totală cumulativă de antracicline,
astfel, riscul de a dezvolta cardiomiopatie clinic semnificativă este de 7% la doze de 550
mg/m2, de 15% la 600 mg/m 2 şi de 30-40% la 700 mg/m 2 de doxorubicin. Alţi factori de risc
includ iradierea mediastinală (reduce dozele-prag totale acceptabile şi poate, de asemenea,
accelera procesul de aterogeneză, conducând prematur la cardiopatie ischemică cronică
dureroasă) şi vârsta avansată.
Dozele foarte mari de ciclofosfamidă şi ifosfamid utilizate în protocoalele de
transplant pot contribui la cardiomiopatia dilatativă; 5-fluorouracil este asociat
cu apariţia durerilor precordiale prin mecanism coronarotoxic (spasm) [7,8].
Disfuncţia gonadică
Unele citostatice (în special alchilanţii) determină (mai ales la bărbaţi) alterarea
funcţiilor de reproducere, cu:
 azoospermie (frecvenţă până la 100% din cazuri, uneori reversibilă după
terminarea terapiei; impune prelevarea şi conservarea prealabilă a spermei la
pacienţii tineri);
 amenoree secundară (survine la 3-4 luni după chimioterapie; recuperarea
este variabilă şi depinde de vârsta la care a fost început tratamentul citostatic
– la femeia tânără, poate ajunge la peste 50% din cazuri).
Nu au fost semnalate anomalii particulare fetale la copii născuţi din părinţii cu
neoplasme vindecate cu chimioterapie.

23
 O NCOLOGIE
Toxicitatea pulmonară
Toxicitatea la nivelul aparatului respirator este datorată leziunilor (directe sau
indirecte) atât endoteliale, cât şi epiteliale (pneumocitare), datorate agenţilor
citotoxici (bleomicina, mitomicina C, busulfan, derivaţii de nitrozuree).
Prezentarea clinică se poate încadra în 3 categorii majore: pneumonita/fibroza
pulmonară (cea mai frecventă), pneumonita de hipersensibilizare şi edemul
pulmonar non-cardiogen, însă acestea nu sunt reciproc exclusive.
Toxicitatea neurologică
Se manifestă prin alterări ale conştienţei, disfuncţii cerebeloase, ototoxicitate
sau neuropatie periferică datorată inflamaţiei, leziunilor sau degenerării fibrelor
neurale. Cauza cea mai frecventă de neurotoxicitate la pacienţii neoplazici este
chimioterapia cu alcaloizi de Vinca, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, docetaxel,
procarbazină, doze mari de metotrexat, ifosfamidă, citarabină, agenţi biologici
(interferoni, interleukină-2, thalidomidă).
Toxicitatea neurologică periferică poate surveni după administrarea alcaloizilor de Vinca, ce
pot determina manifestări de tipul polinevritei şi sindroamelor pseudo-ocluzive. Derivaţii de
platină determină o neurotoxicitate periferică importantă, de tip cumulativ.
Manifestările neurologice de tip central (manifestări convulsive) observate după vincristină
sunt rare. Administrarea de 5-fluorouracil şi citarabină în doze crescute poate fi responsabilă
de sindroame cerebeloase uneori ireversibile. Administrarea intratecală de metotrexat poate fi
responsabilă (după administrări repetate) de arahnoidită, iar administrarea i.v. de metotrexat
simultan cu radioterapia determină uneori atrofie corticală cu dilataţie ventriculară şi apariţie
tardivă de calcificări în substanţa albă.
Toxicitatea endocrinologică
După tratamentul cancerului pot surveni disfuncţii endocrine. De exemplu,
menopauza precoce poate apare la pacientele tratate adjuvant pentru cancer
mamar şi poate fi considerată un semn de eficacitate a chimioterapiei. Riscul
este în relaţie cu vârsta, mai mare la femeile cu vârste peste 30 ani la momentul
tratamentului.

V. Chimiorezistenţa
Rezistenţa la citostatice reprezintă obstacolul major al succesului terapeutic, şi
unul din motivele majore ale discordanţei observate între chimiosensibilitatea
modelelor experimentale şi eşecurile clinice. Chimiorezistenţa poate fi:
a) temporară (conjuncturală) – celulele nu posedă mecanisme proprii de
rezistenţă, însă medicamentul nu poate atinge ţinta celulară [8].
b) permanentă – celulele tumorale dispun de mecanisme biologice proprii de
rezistenţă (condiţionare genetică), care poate fi:
 intrinsecă (de novo, constituţională, primară, naturală) – se referă la
rezistenţa (non-responsivitatea) iniţială (înainte de orice tratament) a unei
tumori (ex. cancerele renale, melanomul malign)
 secundară (câştigată) – cel mai secundară unor mutaţii apărute în urma
expunerii la un citostatic, după un tratament iniţial de succes.

23
 Chimioterapia.
A. Mecanismele rezistenţei la citostatice
Există trei categorii de bază (cinetică, biochimică, farmacologică) ale rezistenţei
la chimioterapie, ale cărei mecanisme generale sunt prezentate în Tabelul 16.3.
Tabel 16.3. Mecanismele generale ale rezistenţei la citostatice
Mecanisme celulare şi biochimice
Descreşterea acumulării de citostatic: descreşterea influxului sau creşterea efluxului; perturbarea
circulaţiei intra-celulare a citostaticului
Scăderea activării metabolice, sau creşterea inactivării citostaticului sau a metaboliţilor intermediari
Creşterea reparării leziunilor ADN, proteinelor şi membranelor induse de citostatice
Alterarea (cantitativă şi calitativă) a ţintelor citostaticelor
Modificarea nivelelor de cofactor sau a nivelelor de metaboliţi
Alterarea expresiei genelor: mutaţii ADN, amplificări, deleţii; alterarea transcripţiei, translaţiei sau
procesării post-transcripţie; alterarea stabilităţii macromoleculelor
Mecanisme relevate numai in vivo
Existenţa barierelor farmacologice şi anatomice (sanctuarele tumorale)
Interacţiuni gazdă-citostatic: creşterea inactivării sau scăderea activării citostaticului în ţesuturile
normale; creşterea relativă a sensibilităţii la citostatice a ţesuturilor
normale (toxicitate)
Interacţiuni gazdă-tumoră
Rezistenţa temporară (conjuncturală)
Sanctuarele farmacologice (SNC, testicul)
Se consideră că bariera hemato-encefalică (BHE), precum şi aşa-numita
„barieră hemato-testiculară” delimitează sanctuare farmacologice.
BHE este constituită de peretele endotelial continuu al capilarelor cerebrale, caracterizat de
joncţiuni intercelulare foarte strânse, şi prezintă o permeabilitate selectivă, dependentă de
energie, în timp ce capilarele sistemice permit difuzarea oricărei molecule cu greutatea
moleculară (GM) <30kDA. Mai mult, glicoproteina P (Pgp-170, cunoscută şi ca proteina
multidrog rezistenţei, MDR1) este exprimată în celulele endoteliale din BHE.
Pentru a difuza pasiv prin BHE, citostaticele trebuie să aibă GM <200 kDa, să fie neionizabile
şi liposolubile. De exemplu, doxorubicina nu difuzează întrucât are GM crescută, este
hidrosolubilă şi legată de proteinele plasmatice în proporţie de 50-90%; etoposid este lipofil,
dar cu molecula prea voluminoasă şi de asemenea legat de proteinele plasmatice, în timp ce
nitrozureele, busulfan, ciclofosfamida, cisplatin difuzează mai uşor prin BHE.
BHE nu este eficientă decât în mică măsură în cazul metastazelor cerebrale macroscopice (sau
a tumorilor cerebrale primitive). S-a demonstrat că atunci când metastazele cerebrale sunt
sincrone cu boala sistemică, rata de răspuns este aceeaşi pentru metastazele SNC şi sediile
extracerebrale. Excepţia o reprezintă metastazele cerebrale ale sarcoamelor de părţi moi în
care citostaticul de elecţie, doxorubicina, este reputată pentru accesul cerebral redus. Pe de
altă parte, BHE este reală în cazul metastazelor cerebrale microscopice, chimioterapia
sistemică nefiind eficace pentru reducerea apariţiei metastazelor cerebrale clinic manifeste;
aceasta justifică iradierile craniene profilactice [7,8].
Rezistenţa datorată fenomenului de cinetică celulară
Tumorile voluminoase sunt în general refractare la chimioterapie, în principal
datorită modificării cineticii celulare (scăderea fracţiei de proliferare, creşterea
numărului de celule în faza G0, reducerea vascularizaţiei).

23
 O NCOLOGIE
Rezistenţa permanentă
Poate fi primară (de la prima expunere la citostatic) sau secundară (celulele
maligne sunt iniţial sensibile la citostatic, chimiorezistenţa instalându-se
ulterior).
Rezistenţa primară (generală)
 Heterogeneitatea celulelor tumorale
În diferitele subpopulaţii de celule tumorale pot apare mutaţii spontane înaintea
expunerii la chimioterapie. Unele dintre aceste subpopulaţii sunt rezistente nativ
la medicaţie, iar proliferarea acestora poate deveni predominantă după ce
chimioterapia a eliminat liniile celulare sensibile.
Ipoteza Goldie-Coldman presupune că dezvoltarea rezistenţei la drog survine invariabil, ca
urmare a mutaţiilor spontane care apar în cursul proliferării celulare, independent de rezistenţa
moştenită (nativă), datorită instabilităţii genice şi heterogenicităţii celulare a unei tumori
anumite. Aceste mutaţii care conferă rezistenţă la chimioterapie ar apărea atunci când numărul
de celule ajunge la 103-106, număr substanţial mai mic decât limita detectabilităţii clinice (109
celule, pentru o tumoră de 1 cm3).
Probabilitatea ca o tumoră să conţină subpopulaţii celulare iniţial rezistente ar varia deci direct
proporţional cu dimensiunea acesteia şi cu rata de mutaţii inerente. Astfel, dacă o tumoră se
dezvoltă dintr-o singură celulă chimiosensibilă va avea 90% şanse de a fi curabilă la o
populaţie de 105 celule, dar aproape nici o şansă de vindecare când aceasta atinge 10 7 celule.
Deci, o tumoră de 1cm3 ar trebui să fie virtual incurabile, cel puţin prin monoterapie. Modelul
Goldie-Coldman sugerează că şansele maxime de vindecare pot apare când toate citostaticele
active disponibile sunt administrate simultan (practic imposibil!).
Consecinţa logică a acestei teorii este aceea că cea mai bună strategie terapeutică în cancer
este iniţierea tratamentului în stadii tumorale cât mai precoce, înainte ca celulele maligne să-şi
dobândească capacitatea de chimiorezistenţă [8,9].
Rezistenţa secundară (specifică)
Numeroşi agenţi (în special antimetaboliţii) pot determina modificări
mutaţionale unice specifice acelui agent, şi în consecinţă o rezistenţă particulară
la acesta. În alte situaţii însă, o modificare mutaţională după expunerea la un
singur drog poate conduce la rezistenţă şi faţă de altele, aparent fără relaţie cu
expunerea iniţială.
 Enzimele catabolice
Expunerea la drog poate induce producţia enzimelor catabolice care determină
rezistenţa la drog. Drogul este catabolizat mai rapid în celulă prin mecanismul
de amplificare genică a ADN pentru enzimele catabolice specifice.
Ex.: deaminaza dezactivează citarabina, glutationul (GSH) inactivează agenţii alchilanţi,
dihidrofolat-reductaza (DHFR) metabolizează metotrexatul.
 Enzimele de detoxifiere intracelulară
Activitatea crescută a unor enzime implicate în mod normal în metabolismul
compuşilor intermediari sau al xenobioticelor poate fi responsabilă de apariţia
rezistenţei la unele citostatice.
Glutationul (GSH) este esenţial pentru sinteza precursorilor ADN. Creşterea nivelelor de GSH
a fost identificată în diferite cancere, dar nu şi în ţesuturile normale din jur. GSH şi enzimele
înrudite (glutation-transferazele [GST], glutation-peroxidaza) inactivează radicalii liberi şi par
să joace de asemenea un rol în inactivarea agenţilor alchilanţi (prin legare directă) crescându-
le metabolizarea şi detoxifierea, sau prin repararea mutaţiilor ADN induse de către aceştia [8].
23
 Chimioterapia.
 Enzimele-ţintă ale citostaticului
Rezistenţa se poate dezvolta prin scăderea accesului citostaticului la aceste
enzime, alterarea structurii sau activităţii lor, şi creşterea ratei de reparare a ADN.
Ex. Sistemul topoizomerazei II generează un model de rezistenţă numită impropriu rezistenţa
pleotropică atipică sau multidrog rezistenţa (MDR) atipică, creându-se confuzii cu sistemul
Pgp-170 (MDR1). Rezistenţa tip anti-topoizomerază II (AT-II) interesează agenţi intercalanţi
(antracicline, mitoxantron, acridine, dactinomicina) şi neintercalanţi (etoposid, teniposid).
Trebuie remarcat faptul că unii dintre aceştia fac parte şi din sistemul MDR1. Pe de altă parte,
alcaloizii de Vinca, de exemplu, nu sunt incluşi în tipul de rezistenţă MDR–AT-II.
 Proteinele de transport
Expunerea la drog poate induce modificări adaptative de tipul hiperproducţiei
proteinelor de transport transmembranar, care poate conduce la rezistenţă la acel
drog (cantităţi mai reduse intră în celulă, sau cantităţi crescute sunt transportate
în afara acesteia) (ex. proteina de transport a metotrexatului sau Pgp-170).
 Gena MDR1 (Pgp-170)
Procesul rezistenţei multidrog apare ca rezultat al inducţiei sau amplificării
genei MDR1, al cărei produs este o glicoproteină membranară cu greutatea de
170 kDa (Pgp-170) care funcţionează ca pompă de export rapid al substanţelor
chimice hidrofobe în afara celulei.
Pgp-170 este un produs celular normal, fiind ca atare implicată în chimiorezistenţa primară a
unor tumori cum ar fi cancerul renal, de colon şi al celulelor adrenale. Pe de altă parte, această
glicoproteină poate fi indusă de, şi mediază efluxul membranar al unor citostatice (alcaloizi de
Vinca, antracicline, dactinomicină, epipodofilotoxine); celulele expuse devin rezistente la
acestea, dar rămân sensibile la alte clase de citostatice (ex. agenţii alchilanţi, antimetaboliţii).
Blocantele canalelor de calciu, amiodarona, chinidina, ciclosporina, fenotiazinele au fost
studiate pentru acţiunea lor de a bloca efectele inducţiei Pgp-170.
 Pierderea apoptozei
Toate celulele, inclusiv cele maligne, prezintă un mecanism intact de replicare
şi reparare, pentru a conserva informaţiile necesare propriei supravieţuiri.
Pierderea apoptozei se manifestă prin creşterea frecventă a aneuploidei în
cancerele care devin mai agresive şi care prezintă o frecvenţă mai mare a
mutaţiilor genei supresoare p53 sau altor gene implicate în apoptoză.
Proteina TP53, sintetizată de gena p53, este un inductor puternic al apoptozei în celulele care
prezintă mutaţii severe, ireparabile. Dacă în celula normală, citostaticele ce determină leziuni
ale ADN induc creşterea nivelelor TP53 normal (wild type) şi inhibarea promoter-ului genei
MDR1, proteina mutantă TP53 (50% din toate tumorile) îl poate chiar stimula. Dereglarea căii
p53 reprezintă un mecanism important de rezistenţă şi datorită supraexpresiei produşilor
genelor responsabile pentru intrarea celulelor în faza S, de creştere celulară rapidă. Totuşi,
deleţia p53 sau pierderea funcţiei TP53 nu se asociază întotdeauna cu chimiorezistenţa.
Bcl-2 este un supresor puternic a morţii celulare apoptotice. Mutaţiile inactivatoare ale genei
Bcl-2 (sau a genelor înrudite, cum ar fi Bcl-xL, un omolog structural al Bcl-2) poate
determina inhibarea apoptozei declanşate de radioterapia cu radiaţii γ sau de către unii agenţi
chimioterapici (bleomicin, cisplatin, etoposid, vincristină).
NF-κB (factorul kappa-B nuclear) determină prin activare o supresie puternică a numeroşi
stimuli interni şi externi proapoptotici, incluzând diverse citokine, TNF-α şi radioterapia.
Activarea expresiei NF-κB ca răspuns la chimioterapie reprezintă un mecanism important de
inducere a chimiorezistenţei.

23
 O NCOLOGIE
Rezistenţa la medicaţie este o problemă majoră în oncologie şi beneficiul clinic
al depăşirii acesteia ar fi enorm.
Relaţia dintre statusul p53, NF-κB, Bcl-2, cascada caspazelor, sensibilitatea şi
rezistenţa la chimioterapie este evident foarte complexă, iar mecanismul
chimiorezistenţei este multifactorial; nu este clar care dintre tipurile expuse mai
sus contribuie predominant la instalarea rezistenţei la fiecare pacient individual.
Alte mecanisme de chimiorezistenţă vor fi probabil identificate pe măsura
acumulării cunoştinţelor despre reglarea ciclului celular, viaţa şi moartea
celulară [8,9].

VI. Principiile asocierii agenţilor citostatici

Pentru a creşte eficacitatea chimioterapiei este necesar ca: a) mai mulţi agenţi
activi să fie administraţi într-o perioadă cât scurtă de timp posibilă şi cât mai
precoce, la începutul creşterii tumorale şi b) agenţi multipli să fie administraţi
simultan, fiind astfel mai eficienţi decât în administrare secvenţială, în doze
crescute individual.
Combinarea agenţilor citostatici s-a efectuat atât empiric, cât şi raţional, prin
aplicarea principiilor cineticii celulare şi rezistenţei la drog (modelul Goldie-
Coldman) într-un set de reguli care stau la baza regimurilor polichimioterapice:
1. Se combină numai agenţi cu eficacitate probată în monoterapie.
2. Citostaticele se aleg astfel încât să nu-şi suprapună (sumeze) toxicitatea şi
să se evite toxicitatea critică pe anumite organe.
3. Citostaticele trebuie să aibă mecanisme de acţiune diferite sau sinergice.
Aceasta permite atacul celulelor maligne simultan la nivelul mai multor
molecule-ţintă sau la căi biologice diferite, ceea ce ajută la diminuarea
posibilităţii de instalare a chimiorezistenţei.
4. Citostaticele alese trebuie să prezinte mecanisme diferite de rezistenţă,
ceea ce permite ca celulele tumorale care au dezvoltat chimiorezistenţă
(spontan sau şi prin presiunea de selecţie exercitată de un citostatic) să
poată fi atacată de alte citostatice pentru care aceasta nu s-a instalat.
5. Citostaticele trebuie administrate în doze optime, şi în scheme de manieră
ciclică, cu intervale cât mai scurte posibil între cicluri, pentru a optimiza
intensitatea/densitatea dozei, permiţând totuşi refacerea ţesuturilor
normale. Aceasta permite distrugerea unei fracţii mari de celule maligne
cu o singură doză de citostatic şi împiedică apariţia eşecului „cinetic” şi
chimiorezistenţei.
6. Doza de citostatic este un factor decisiv pentru succesul terapiei şi trebuie
calculată individualizat pentru fiecare pacient, ţinând cont de toxicitatea
cumulativă de organ (hematopoietică, gastro-intestinală, neurologică,
cutanată etc.) a citostaticelor din protocol [1,2,3].

23
 Chimioterapia.
VII. Indicaţii şi rezultate
Chimioterapia este indicată în următoarele circumstanţe:
 pentru a vindeca anumite neoplazii (ex. tumorile germinale);
 pentru a palia unele simptome la pacienţii cu cancere diseminate, când
beneficiile potenţiale ale tratamentului îi depăşesc efectele secundare;
 pentru a trata pacientul asimptomatic:
- când neoplazia este agresivă şi tratabilă (ex. cancerul pulmonar small cell,
leucemia acută, limfoamele)
- când tratamentul va scădea rata de recidivă şi creşte intervalul liber de
boală sau supravieţuirea absolută (cancerul de colon stadiul III, cancerul
mamar stadiile I şi II, sarcoamele osteogene).
- în scopul de a permite o intervenţie chirurgicală conservatorie, mai puţin
mutilantă (ex. cancerul de sân, laringe, esofag, anus, osteosarcoamele).
Chimioterapia este relativ sau absolut contraindicată în următoarele situaţii, care
impun fie abstenţia completă, fie adaptarea dozelor (în funcţie de situaţia clinică
sau valoarea constantelor biologice) sau înlocuirea unor citostatice cu altele:
 Contraindicaţii absolute:
- bolile neoplazice în stadiul terminal;
- gravide (tratamentul se iniţiază numai după întreruperea sarcinii sau după
primul trimestru de sarcină);
- bolnavi denutriţi, caşectici, comatoşi, cu funcţie hematopoietică
deprimată sau insuficienţa medulară recentă;
- neoplazii curabile prin intervenţie chirurgicală radicală sau radioterapie
curativă.
 Contraindicaţii relative:
- indice de performanţă ECOG 3-4 (Karnofsky <70%);
- comorbidităţi severe (ex. insuficienţă renală/hepatică/cardiacă, infecţii
severe, coagulopatii sau tulburări psihice), alte afecţiuni care pot fi
agravate de administrarea citostaticelor (ex. fibroza pulmonară în cazul
administrării bleomicinei), sau perturbări serioase ale valorilor unor
constante hematologice sau biochimice (ex. anemie <8g%, hiponatremie);
- chimiorezistenţa evidentă a tumorii;
- copii <3 luni, persoane vârstnice (>75 ani), debilitate sau necooperante;
- inexistenţa condiţiilor pentru a evalua răspunsul tumorii la tratament şi a
urmări şi trata efectele toxice secundare;
- speranţa de viaţă mult prea redusă pentru a permite obţinerea efectului
citoreductiv tumoral al chimioterapiei;
- calitatea vieţii, chiar în cazul prelungirii supravieţuirii, insuficientă pentru
a se putea afirma obţinerea unui beneficiu (pacienţi cu debilităţi severe);
- tumoră cu creştere lentă, incurabilă, dar asimptomatică (chimioterapia ar
trebui amânată, pentru a putea fi folosită în scopul obţinerii paliaţiei
simptomelor) [5].

24
 O NCOLOGIE
VIII. Aplicaţii clinice
În prezent, chimioterapia este utilizată în patru domenii clinice , după locul
pe care-l ocupă în secvenţa terapeutică:
1. tratament primar sau de inducţie – în cancerele chimiosensibile, sau în
tumorile avansate sau pentru care nu există un alt tratament eficace;
2. tratament iniţial sau neoadjuvant – în boala localizată, pentru care
formele locale de tratament (chirurgia, radioterapia sau ambele) sunt
ineficace prin ele însele, sau în care acestea ar putea fi aplicate ulterior
într-un mod mai conservator (prezervarea organului afectat);
3. tratament adjuvant – concomitent sau secvenţial după metodele locale de
tratament (chirurgia, radioterapia sau ambele);
4. tratament loco-regional – instilarea directă în sanctuare sau ca perfuzie
directă ale sediilor specifice ale corpului afectate de cancer.
A. Chimioterapia primară (de inducţie)
Chimioterapia primară (de inducţie) se referă la medicaţiile administrate ca
tratament iniţial la pacienţii care se prezintă cu boală avansată sau metastatică
pentru care nu există alternative terapeutice, respectiv la cei cu neoplazii, chiar
avansate, curabile sau ocazional curabile prin tratament sistemic. Practic se
administrează, indiferent de stadiu, ca tratament principal în neoplaziile reputate
ca fiind chimiosensibile, în care celelalte modalităţi terapeutice loco-regionale
(chirurgia şi radioterapia) joacă un rol ocazional. Astfel, chimioterapia primară
sistemică este utilizată în tratamentul marii majorităţi a cancerelor metastatice,
chiar şi a celor considerate moderat chimiosensibile.
Se utilizează asociaţii de chimioterapice cunoscute ca active, administrate în
doze optime, pe perioade variabile de timp.
Exemple de neoplasme pentru care chimioterapia este principala modalitate
terapeutică sunt următoarele:
- Leucemiile acute
- Limfoamele Hodgkin şi non-Hodgkin, limfomul cerebral primar
- Mielomul multiplu
- Tumorile cu celule germinale (ex. cancerele de testicul)
- Coriocarcinomul placentar
- Tumorile Wilms
- Rabdomiosarcomul embrionar
- Cancerul ovarian
- Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (small cell) etc.
Pe de altă parte, cancerele renale, melanoamele maligne sau cancerele digestive
sunt considerate puţin chimiosensibile, strategia terapeutică iniţială în aceste
tumori tinzând să includă alte modalităţi de abordare, dacă acestea sunt
aplicabile [1,5].

24
 Chimioterapia.
B. Chimioterapia neoadjuvantă
Neoadjuvanţa se referă la utilizarea la utilizarea chimioterapiei ca tratament
primar (anterior celui loco-regional) la pacienţii care se prezintă cu un cancer
localizat pentru care terapiile locale (chirurgia, radioterapia sau ambele), deşi
aplicabile, sunt mai puţin sau incomplet eficace, sunt dificile, sau riscul
metastatic este important datorită volumului tumoral crescut.
Exemple de neoplasme pentru care chimioterapia neoadjuvantă este indicată în
boala local-avansată sunt:
- Cancerul anal
- Cancerul de vezică urinară
- Cancerul mamar
- Cancerul de col uterin
- Cancerele gastro-esofagiene
- Cancere bronho-pulmonare
- Cancerele ORL (ex. cancerul laringian)
- Cancerul ovarian
- Sarcomul osteogenic
- Cancerul rectal
- Sarcoamele de părţi moi etc.
Avantajele chimioterapiei neoadjuvante sunt multiple:
 reduce potenţialul de diseminare metastatică al tumorii, prin acţiunea asupra
micrometastazelor presupuse ca existente deja la momentul diagnosticului;
 obţine în general o diminuare locală a volumului tumoral care creşte şansa
chirurgului de a practica o rezecţie completă (în limite de siguranţă) şi
facilitează utilizarea unor intervenţii chirurgicale conservative din punct de
vedere funcţional şi/sau estetic („reconvertirea” chirurgicală);
 permite aprecierea chimiosensibilităţii tumorii, obiectivată ulterior prin
examenul histologic al piesei prelevate chirurgical (ex. osteosarcoame)
Inconvenientele acestei opţiuni, în cazul unui răspuns terapeutic nesatisfăcător
sau incomplet (datorită volumului crescut tumoral sau chimiorezistenţei), constă
în faptul că nu aduce nici un beneficiu de supravieţuire pacientului, putând chiar
favoriza diseminarea malignă prin amânarea tratamentelor locale.
C. Chimioterapia adjuvantă
Una dintre cele mai importante roluri ale chimioterapiei este ca adjuvanţă după
tratamentul loco-regional radical cu viză curativă (chirurgia şi/sau radioterapia).
Scopul chimioterapiei adjuvante este eradicarea celulelor restante şi/sau a
micrometastazelor, pentru a reduce incidenţa recidivei locale şi sistemice, şi a
ameliora astfel supravieţuirea pacienţilor. Atunci când este administrată în doze
şi scheme optime, are un rol potenţial curativ (viză curativă) după rezecţia
chirurgicală completă a tumorii primare; beneficiile clinice sunt optime când
chimioterapia este administrată în asociere cu radioterapia, concomitent sau
secvenţial, însă această asociere nu este aplicabilă în toate tipurile de cancer.

24
 O NCOLOGIE
Tratamentele adjuvante reprezintă o opţiune în special pentru acele cancere la
care s-au obţinut răspunsuri la terapia neoadjuvantă în formele avansate sau
metastatice de boală (chimiosensibile). Deoarece eradicarea tumorală locală a
fost obţinută deja printr-o altă metodă terapeutică, scopul principal al terapiei
adjuvante îl reprezintă ameliorarea supravieţuirii fără recidivă, dar şi a celei
globale. Chimioterapia adjuvantă este indicată în programul terapeutic al acelor
cancere local-avansate ce prezintă un risc crescut de metastazare şi pentru care
există citostatice eficace (cancer mamar, de colon, gastric, bronho-pulmonar
non-microcelular, ovarian etc.).
Scopurile chimioterapiei adjuvante pot fi:
 curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea chimioterapiei, singură
sau în asociere cu alte modalităţi terapeutice.
 de control: când vindecarea nu mai este un obiectiv realist, chimioterapia
poate fi utilizată pentru controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea
calităţii vieţii (prevenirea apariţiei unor noi probleme şi simptome).
 paliativ: când nici vindecarea nici controlul malignităţii nu sunt posibile,
chimioterapia poate obţine reducerea dezvoltării tumorii şi a simptomelor
secundare şi, posibil, creşterea calităţii vieţii (beneficiu clinic: ameliorarea
statusului de performanţă, diminuarea durerilor, creşterea ponderală) [11].
Exemple de neoplasme pentru care chimioterapia adjuvantă este indicată cu viză
curativă (după chirurgie sau radioterapie) sunt:
- Cancerul mamar
- Cancerul colo-rectal stadiu III
- Osteosarcomul
- Tumora Wilms
- Cancerul gastric stadiul II-III
- Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular stadiul II-III
- Melanomul malign stadiu III
- Cancerul pancreatic
- Astrocitomul anaplazic/glioblastomul etc.
Pentru alte localizări neoplazice precum sarcoamele de părţi moi cu grade
crescute de malignitate, cancerele sferei ORL, alte cancere digestive, beneficiile
chimioterapiei adjuvante urmează a fi demonstrate de studiile comparative. În
absenţa unor astfel de evidenţe, chimioterapia adjuvantă pentru aceste cancere
nu se recomandă ca tratament de rutină.
Condiţiile de eficacitate a chimioterapiei adjuvante sunt:
 disponibilitatea unor citostatice eficace într-o anumită localizare;
 excizia chirurgicală a formaţiunilor tumorale cunoscute;
 iniţierea cât mai rapid posibil postoperator (la 3-4 săptămâni);
 administrarea în dozele maxime tolerate;
 continuarea pentru o perioadă de timp limitată;
 administrarea intermitentă (atunci când este posibil), pentru a minimaliza
imunosupresia.

24
 Chimioterapia.
IX. Modalităţi de administrare
A. Chimioterapia intravenoasă
Este modalitatea principală de administrare a marii majorităţi a citostaticelor, fie
pe venă periferică, fie, mai frecvent în prezent, prin cateter venos central, cu sau
fără pompă de infuzie.
B. Chimioterapia în perfuzie continuă
Se administrează timp de 48-120 ore, cu sisteme de pompă programabilă care
permit menţinerea unei expuneri prelungite a celulelor tumorale la agenţii
citotoxici şi totodată o ameliorare a toleranţei pacientului la efectele secundare
imediate ale citostaticelor (mai ales cele hematologice). Această modalitate este
indicată în tumorile cu o cinetică lentă şi puţin chimiosensibile. Citostaticele
frecvent utilizate în perfuzie continuă sunt 5-fluorouracil, cisplatin, citarabina.
C. Chimioterapia intraperitoneală
Chimioterapia intraperitoneală (CIP) reprezintă o modalitate de a obţine o
concentraţie crescută de substanţe citotoxice în contact direct cu seroasa
peritoneală, care posedă un clearance scăzut faţă de circulaţia sistemică.
Substanţele cu greutate moleculară crescută şi lipofilie scăzută prezintă un
avantaj farmacologic. Cancerele ovariene şi unele cancere digestive cu
diseminare peritoneală sunt principalul domeniu de aplicare a CIP, a cărei
utilizare rămâne încă experimentală. Citostaticele utilizate sunt cisplatin (cel
mai frecvent), 5-fluorouracil, paclitaxel , thiotepa, mitoxantron. Eficacitatea lor
este crescută când leziunile peritoneale au dimensiuni reduse (diametru <1cm).
D. Chimioterapia intra-arterială
Constă în administrarea chimioterapicelor direct în circulaţia nutritivă a tumorii,
după introducerea unui cateter intra-arterial (CIA). Această modalitate permite
creşterea concentraţiei intratumorale a produselor citotoxice şi expunerea
minimă sistemică la efectele secundare. Cele mai frecvente localizări neoplazice
în care se foloseşte CIA sunt:
 metastaze hepatice (cancere de colon): perfuzii continue cu 5-fluorouracil
sau floxuridină (FUDR);
 tumori hepatice primitive: chemoembolizare cu doxorubicin şi lipiodol;
 melanoame maligne, sarcoame de părţi moi şi osteosarcoame ale
extremităţilor: perfuzie de membru izolat;
 tumorile cerebrale recidivate: administrare intracarotidiană de carmustin
(BCNU) şi cisplatin;
 tumori pelvine (cancere de col uterin şi vezică urinară).
Studiile clinice privind CIA demonstrează procente semnificativ crescute ale
răspunsului local al tumorii, comparativ cu administrarea intravenoasă a
citostaticelor, dar nu au relevat încă avantaje substanţiale în ceea ce priveşte
supravieţuirea generală. Toxicitatea tratamentului intra-arterial poate fi crescută.

24
 O NCOLOGIE
E. Chimioterapia orală
Scopul acestei modalităţi terapeutice este de a obţine o durată de expunere mai
lungă la medicament şi reprezintă o modalitate comodă de administrare în
condiţii de ambulator la cei cu status biologic depreciat. Chimioterapia orală
poate juca un rol în tratamentul limfoamelor non-hodgkiniene, cancerelor de
sân, cancerelor de ovar şi a celor bronho-pulmonare cu celule mici. Toleranţa
digestivă este strict legată de produsul utilizat. Printre citostaticele orale mai
frecvent utilizate sunt: capecitabina, UFT, vinorelbina, temozolomid, etoposid,
hexametilmelamina, lomustin (CCNU), idarubicin, procarbazina.
F. Chimioterapia intensivă (high dose)
Chimioterapia cu doze foarte mari (high dose) se bazează pe conceptul de
creştere a intensităţii dozei relative, adică a cantităţii de citostatic administrate
în unitatea de timp (săptămâna), pentru a permite ameliorarea nivelelor de
răspuns şi prelungirea supravieţuirii. Creşterea intensităţii dozei se poate realiza
fie prin creşterea dozelor unitare de medicament, fie prin scurtarea intervalului
dintre administrări, fie asociind cele două modalităţi.
Administrarea de factori de creştere hematopoietici (eritropoietine, G-CSF,
GM-CSF) şi a transplantului celulelor stem hematopoietice periferice CD34+
(recoltate după citafereză) a permis creşterea dozelor unor agenţi citostatici (din
clasa alchilanţilor) până la doze ce pot depăşi de 5-20 de ori cele convenţionale.
Aceste tratamente sunt astăzi preconizate în hemopatiile maligne (limfoame de
malignitate crescută).
Toxicitatea chimioindusă după chimioterapia high dose este foarte importantă şi
necesită măsuri energice de îngrijire, condiţii şi echipamente costisitoare.
G. Asociaţia chimio-radioterapie
Chimio- şi radioterapia sunt complementare; integrarea celor două modalităţi
terapeutice conducând la succese terapeutice într-un număr de tumori.
Chimioterapia poate reduce evoluţia bolii locale şi eradica micrometastazele,
dar controlul eficace a bolii loco-regionale în unele situaţii reclamă radioterapia
(„cooperare spaţială”).
De peste un sfert de secol, cele două modalităţi au fost frecvent asociate în
variate secvenţe terapeutice, în speranţa ameliorării controlului local cât şi
prevenirii apariţiei metastazelor după tratamentul tumorii primitive.
Chimioterapia poate creşte eficacitatea radioterapiei prin:
- efectul de radiopotenţializare – împiedicarea reparării leziunilor celulare
induse de radioterapie
- efectul de radiosensibilizare – creşterea radiosensibilităţii celulelor
hipoxice, ce sunt cunoscute ca radiorezistente
- efectul de cooperare spaţială – eliminarea celulelor tumorale aflate în
afara volumului iradiat.
Practic, există două modalităţi de asociere a chimio-radioterapiei: secvenţială şi
concomitentă.

24
 Chimioterapia.
 Administrarea secvenţială
Radio- şi chimioterapia se succed în timp, dar sunt administrate la intervale
apropiate, în scopul aplicării celor două tratamente la maximul dozei tolerate,
fără a creşte toxicitatea secundară (în special cea hematologică). Este utilizată în
tumorile puţin sensibile la radioterapie, când riscul de diseminare este crescut
(ex. cancere pulmonare non-microcelulare, boala Hodgkin). În administrarea
secvenţială, chimioterapia precede de obicei radioterapia, deoarece necesită un
pat vascular tumoral adecvat şi o chimiosensibilitate nealterate de iradiere.
 Administrarea concomitentă
Asocierea chimio- cu radioterapia se bazează pe efectul de radiosensibilizare al
unor citostatice (cisplatin, hidroxiuree, taxani, 5-fluorouracil, mitomicina C,
gemcitabina), ceea ce determină efecte antitumorale crescute comparativ cu
radio- sau chimioterapia singură. Dozele de citostatic sunt diminuate în acest
caz, datorită riscului crescut al efectelor secundare sumate. Capecitabina este o
fluoropirimidină orală (prodrog) care imită farmacocinetica 5-fluorouracil în
perfuzie continuă şi este convertită activ în acest metabolit activ de către enzima
timidilat fosforilază (care prezintă activitate crescută în ţesutul tumoral,
comparativ cu ţesuturile normale). Localizările neoplazice în care asocierea
concomitentă chimio-radioterapie a relevat rezultate promiţătoare sunt: cancerul
de col uterin, anal, gastric, pancreatic, esofagian, rectal, de vezică urinară,
bronho-pulmonar microcelular (stadii limitate la torace) şi non-microcelular
local-avansat.
H. Cronoterapia
Pare să fie una din modalităţile de ameliorare a indexului terapeutic (reducerea
toxicităţii şi posibil creşterea eficacităţii) pentru cel puţin 20 de citostatice.
Explicaţia ar consta în existenţa unor bioritmuri ale sistemelor enzimatice
hepatice de metabolizare (glucuronidare, sulfatare, conjugarea glutationului),
ale susceptibilităţii la citostatice (concentraţia receptorilor, apărarea contra
leziunilor provocate de radicalii liberi, sistemul GSH), al diviziunilor celulare
(medulare şi gastro-intestinale). Cronoterapia se bazează pe posibilitatea de a
exploata un asincronism citokinetic între tumoră şi ţesutul gazdă. Alegerea
momentului administrării chimioterapiei s-ar baza pe determinarea momentului
în care există, de exemplu pentru antimetaboliţi, cel mai mare procent de celule
tumorale în faza S [5,7].

24
 O NCOLOGIE
PRINCIPIILE ŞI INDICAŢIILE HORMONOTERAPIEI
ANTINEOPLAZICE

Hormonoterapia reprezintă tratamentul cancerelor hormono-dependente

(hormono-sensibile) prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea
acţiunii acestora la nivel celular. Este un mijloc important şi eficace pentru a
opri evoluţia tumorilor ce provin din ţesuturi a căror creştere este controlată de
către hormoni sexuali (cancerul mamar, prostatic, endometrial; cancerul renal,
meningioamele) sau peptidici (tumorile neuroendocrine, carcinoide, tiroidiene).
De exemplu, evaluarea receptorilor estrogeni (RE) şi progesteronici (RPg)
INSERT 16.2. R este un factor
ECEPTORII
esenţial în managementul cancerelor mamare. Dintre metodele HORMONALI
de cuantificare a RE şi RPg, se
preferă actualHormonii
metoda imunohistochimică
îşi exercită efectele(IHC).
biologice prin legarea de sedii celulare (atât la
Statusul receptorilor hormonali
nivelul celulei nu dar
normale, esteşiunal factor prognostic,
unor celule ci cel
neoplazice) de mai relevant
recunoaştere
specifică, numite receptori hormonali; răspunsul caracteristic implică activarea
factor predictiv pentru hormono-responsivitate (endocrino-sensibilitate)
unei enzime care declanşează un al doilea mesager celular, ce induce
[1].
transcripţia ARN şi sinteza proteică. În funcţie de prezenţa sau absenţa
I. Principiile hormonoterapiei
receptorilor, celulele tumorale pot răspunde sau nu la manipularea hormonală. În
cancerul mamar, de endometru sau prostatic, de obicei în formele diferenţiate de
Reducerea sauadenocarcinoame, celula
blocarea acţiunii tumorală exprimă
hormonilor în mareacestora
sau a legării măsură diferiţi receptori
de receptorul
celular specific rezultă în inhibarea proliferării celulare şi/sau promovarea
morţii celulare programate (apoptoza).
Terapiile hormonale pot fi aditive sau supresive (ablative, hormonoprivative)
cum ar fi castrarea chirurgicală (ovarectomie/orhiectomie) sau prin radioterapie.
Chirurgia hormonosupresivă este eficace în cancerele mamare (ovarectomie) şi prostatice
(orhiectomie subcapsulară). Alte proceduri chirurgicale hormonosupresive (ex. hipofizectomia
şi adrenalectomia), sunt astăzi abandonate, fiind înlocuite cu tratamente medicamentoase la
fel de eficace. De exemplu, cancerul mamar ce prezintă receptori estrogenici şi progesteronici
pozitivi (RE+ >50 fmoli/mg proteină, RPg+) are o mare probabilitate de a răspunde la terapia
antiestrogenică cu tamoxifen, fulvestrant sau inhibitori de aromatază.
Răspunsurile la terapia hormonală determină diminuarea simptomelor (paliaţie)
şi nu tind să modifice sau să vindece boala. Aceste răspunsuri sunt limitate în
timp şi ameliorează numai calitatea vieţii. Trebuie avut în vedere că:
 hormonoterapia nu prelungeşte supravieţuirea
 hormonoterapia ablativă chirurgicală şi medicamentoasă se aplică numai în
stadiul de boală simptomatică
 efectele secundare ale hormonoterapiei nu sunt de neglijat.

24
 Chimioterapia.
Tabel 16.4. Tumorile hormono-sensibile şi mijloace terapeutice hormonale
Tumora Mijloace terapeutice hormonale
Cancer mamar ovariectomie
analogi de LH-RH (goserelin)
antiestrogeni (tamoxifen, toremifen)
inhibitori de aromatază (aminoglutetimid, anastrazol etc.)
progestine (megestrol)
Cancer prostatic orhiectomie
analogi de LH-RH (buserelin, goserelin, leuprorelid)
antiandrogeni (flutamidă)
estrogeni (dietilstilbestrol)
abiraterone
Cancer endometrial progestine (megestrol)
Tumori neuroendocrine (carcinoid) analogi de somatostatin (octreotid)
Leucemii limfocitare şi limfoame glucocorticoizi (prednison)
A. Hormonoterapia supresivă (ablativă)
Hormonoterapia ablativă constă în suprimarea sursei principale de hormoni
(ovar, testicul) prin chirurgie sau radioterapie. Principalele avantaje ale acestei
metode constă în obţinerea rapidă a efectului terapeutic, absenţa fenomenului de
exacerbare simptomatică („flare up”) şi preţul de cost scăzut.

B. Hormonoterapia
INSERT 16.3. aditivă
FORME DE HORMONOTERAPIE SUPRESIVĂ UTILIZATE CURENT ÎN
PRACTICĂ
Hormonoterapia aditivă constă din utilizarea hormonilor sexuali exogeni şi a
În cancerele mamare avansate, rezultatele ovarectomiei bilaterale sunt
derivaţilor lorechivalente
de sintezăcusaucastrarea
a compuşilor nesteroidieni
radiologică. cu efect
Rata de răspuns de antagonizare
depinde de statusul
competitivă sau privativă.
receptorilor hormonali (RE, RPg), în tumorile cu RE+ fiind de 60-75% (cu durata
medie de 6 luni), faţă de 30% în totalitatea cazurilor neselectate. Indicaţiile
Hormonoterapia competitivă
principale ale hormonoterapiei supresive în cancerele mamare sunt formele
Hormonoterapia competitivă
metastatice seosoase
(cutanate, realizează cu compuşişi care
şi pleuro-pulmonare) au o afinitate
cele local-avansate la
femeile în premenopauză. Hormono- responsivitatea este sugerată de evoluţia
crescută pentrulentăreceptorii hormonali
a bolii, răspunsul şi lasehormonoterapiile
favorabil substituie hormonilor
anterioare şi respectivi,
localizarea
determinând inhibiţia hormonilor
extraviscerală tropi(piele,
a metastazelor hipofizari
os). corespunzători.
În cancerul de prostată, orhiectomia bilaterală se recomandă la pacienţii cu
metastaze osoase sau cu evoluţie loco-regională, manifestată prin tulburări de
micţiune. Orhiectomia determină scăderea rapidă, cu până la 95% (până la un
nivel bazal) a nivelelor de t estosteron circulant, o ameliorare evidentă a
simptomelor în peste 50% dintre cazuri şi un efect antalgic evident asupra
metastazelor osoase. Durata remisiunii este în medie de 9-12 luni (cu extreme

24
 O NCOLOGIE
Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (antiestrogenii)
Antiestrogenii (tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant) sunt substanţe ce
pot inhiba proliferarea celulară printr-o varietate de mecanisme: blochează
creşterea tumorală mediată prin RE, blochează creşterea mediată prin factorii de
creştere tumorali (antiangiogenetici şi apoptozici). Modulatorii selectivi ai RE
(eng. Selective Estrogen Receptor Modulators, SERM), dintre care cel mai
utilizat rămâne tamoxifen, cresc intervalul liber de boală şi supravieţuirea
generală când sunt administraţi ca tratament adjuvant la paciente în
postmenopauză cu RE pozitivi (RE+). Generaţia a II-a de antiestrogeni este
reprezentată de toremifen (Fareston®), raloxifen, fulvestrant (Faslodex®) etc.
Tamoxifen este utilizat în linia I de tratament la pacientele cu cancer mamar cu RE+ şi RPg+,
determinând rate de răspuns de 60-70%. Administrarea sa (în special pe durate mai mari de 5
ani) a fost incriminată în apariţia adenocarcinoamelor endometriale secundare. Rolul SERM
la femeile în postmenopauză este mai puţin cunoscut. Efectele secundare sunt reduse: bufeuri,
greţuri, vărsături (fenomen „flare up”, care apare în primele 2 săptămâni de la administrare),
metroragii, trombocitopenie, edeme, leziuni cervicale.
Toremifen prezintă o afinitate crescută pentru RE, dar şi efecte citostatice pe celulele RE–.
Efectele secundare sunt asemănătoare cu tamoxifen, minus riscul de cancerogeneză uterină.
Spre deosebire de tamoxifen, fulvestrant este un antagonist pur, ce inhibă complet expresia
RE, determinând atât blocarea, cât şi accelerarea degradării şi pierderea acestora din celulă. Se
administrează intramuscular, la femeile în postmenopauză, în cazul progresiei/recidivei în
timpul sau după terapia antiestrogenică. Efectele secundare sunt reprezentate de simptome
constituţionale, incluzând bufeuri, edeme periferice, greţuri şi vărsături [7].
Antiandrogenii
Antiandrogenii sunt utilizaţi în terapia carcinomului de prostată metastazat, cu
efecte secundare minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică reversibilă.
Sunt împărţiţi în două mari categorii: nesteroidieni („puri”) şi steroidieni.
 Antiandrogenii nesteroidieni (ciproteron acetat [Androcur®]) nu suprimă
gonadotropinele şi testosteronul, dar sunt puternici inhibitori ai ataşării
nucleare a androgenilor.
 Antiandrogenii steroidieni (flutamid, bicalutamid [Casodex®]) sunt compuşi
progestaţionali ce exercită efecte duale: de blocare a receptorului citosolic de
androgen şi de supresie a producţiei de gonadotropine printr-un mecanism de
feed-back similar cu cel al estrogenilor.
Bicalutamid este activ la pacienţii cu cancere prostatice avansate, dar fără efectele secundare
digestive ale flutamid; are T1/2 de 6 zile, fapt ce face posibilă administrarea intermitentă [6].
Estrogenii
Estrogenii au fost folosiţi mult în trecut în tratamentul cancerelor mamare
metastazate la femeile în postmenopauză (dietilstilbestrol [DES], estradiol,
clorotrianisen [Tace®]), şi în cancerele de prostată metastazate (clorotrianisen,
poliestradiol [Estradurin®], Estramustin [Estracyt®, combinaţie de estrogen cu
alchilant]). Utilizarea acestora este restrânsă în prezent, în primul rând datorită
efectelor secundare cardiovasculare.

24
 Chimioterapia.
Progestinele
Progestinele exercită asupra axului hipotalamo-hipofizar o acţiune indirectă
(inhibarea prohormonilor gonadotrofinici hipofizari) şi una directă (inhibarea
proliferării celulare). Au demonstrat o activitate importantă în cancerele
mamare (liniile II şi III de tratament) şi endometriale şi au de asemenea unele
rezultate în tumorile ovariene şi prostatice; au fost utilizate, dar cu rate de
răspuns modeste (16%), şi în terapia cancerelor renale metastatice. Progestinele
determină creşterea apetitului şi câştig ponderal, motiv pentru care sunt
utilizate şi ca terapie simptomatică. Efectele secundare sunt feminizarea (mai
puţin ca DES), obezitatea, unele efecte cardiovasculare. Preparatele uzuale sunt
medroxiprogesteron acetat (Farlutal®, Provera®) şi megestrol acetat (Megace®).
Androgenii
Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhibă cancerul mamar este
necunoscut, deşi dovezile experimentale şi clinice evidenţiază inhibiţia
hormonilor gonadotrofinici hipofizari şi producţia crescută de estrogeni, precum
şi blocarea RE (dar la concentraţii de 1000 ori mai crescute decât estrogenii).
Androgenii sunt utilizaţi astăzi în tratamentul cancerelor mamare doar în mod
excepţional, datorită rezultatelor modeste şi efectelor secundare importante
(virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, tromboembolii). Un efect favorabil
este cel anabolizant. Preparatele disponibile sunt testosteron propionat
(Testosterone®), metiltestosteron (Oreton®), fluoximesteron (Halotestin®) [6,7].
Hormonoterapia privativă
Hormonoterapia privativă determină blocarea surselor de hormoni prin
suprimarea stimulilor hipofizari (analogii Gn-RH), fie prin blocarea sintezei
hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii aromatazici).
Inhibitorii funcţiei hipofizare şi gonadice (analogi Gn-RH)
Analogii Gn-RH (practic ai LH-RH) determină o formă de castrare chimică,
reversibilă dacă se aplică o perioadă limitată de timp (de obicei sub un an). În
10-30% din cazuri există o fază iniţială de stimulare (fenomenul de “flare up”:
bufeuri, exacerbarea durerii la pacienţii cu boală diseminată osoasă etc.) ce
durează 1-2 săptămâni, ulterior producându-se inhibiţia şi supresia sensibilităţii
hipofizei. Scăderea nivelului testosteronului şi estrogenilor este asemănătoare
cu cea obţinută prin castrare. Indicaţiile analogilor Gn-RH (leuprolid acetat
[Lupron®], goserelin acetat [Zoladex®], buserelin, triptorelin) sunt cancerele de
prostată avansate şi cancerele mamare avansate la femeile în premenopauză.
Inhibitorii suprarenalei şi inhibiţia aromatazei
Androgenii circulanţi secretaţi de suprarenală sunt convertiţi în estrogeni sub
acţiunea enzimei aromataza, ce se găseşte nu numai în suprarenale, ci şi în alte
ţesuturi (ovar, glanda mamară, muşchi, ţesut adipos).
Inhibitorii de aromatază (IA) pot fi steroidieni sau nesteroidieni; determină o
suprarenalectomie chimică şi, în acelaşi timp, blocarea aromatizării periferice a
estrogenilor.

25
 O NCOLOGIE
IA nesteroidieni de generaţia I (aminoglutetimid) blochează conversia colesterolului în δ5-
pregnenolon (etapă precoce în steroidogeneza adrenală) prin inhibiţia competitivă a
citocromului P450, afectând producţia de aldosteron, cortizol şi androgeni; blochează şi
aromatizarea androgenilor la estrogeni. Este utilizat ca tratament hormonal de linia II-III în
cancerele mamare metastatice (în special osoase); trebuie administrat în asociere cu
hidrocortizon şi este necesară monitorizarea electroliţilor.
IA nesteroidieni de generaţia II (fadrazol) şi de generaţia III (anastrazol, letrozol) inhibă
mai selectiv aromataza şi nu necesită administrarea concomitentă de hidrocortizon.
IA steroidieni de generaţia II (formestan) şi de generaţia III (exemestan) determină ca
efecte secundare rash cutanat, somnolenţă, ameţeli, ataxie, leucopenie, febră.
IA de generaţia III, atât steroidieni cât şi non-steroidieni, au fost aprobaţi ca
tratament de prima linie la pacientele cu cancere mamare în postmenopauză, cu
RE+, mai multe studii randomizate mari demonstrând că aceştia sunt cel puţin
la fel de eficace ca şi tamoxifen [13].
Inhibitorii biosintezei androgenilor, o nouă clasă de inhibitori de aromatază,
sunt utilizaţi actual în cancerul de prostată rezistent la castrare.
Abiraterone acetat (Zytiga®) inhibă 17-α-hidroxilaza/C17,20-liaza (CYP17), enzimă necesară
sintezei androgenilor exprimată în tumori testiculare, adrenale şi prostatice. CYP17 catalizează 2
reacţii secvenţiale: 1) conversia pregnenolonului şi progesteronului la derivaţi 17α-hidroxi
(17α-hidroxilaza) şi 2) formarea subsecventă de dehidroepiandrosteron (DHEA) şi respectiv
androstenedion, precursori ai testosteronului (C17,20-liaza). Administrarea sa poate determina
şi reducerea nivelelor PSA, însă aceasta nu s-a corelat cu beneficiul clinic.
C. Hormonoterapia frenatorie
Hormonii tiroidieni
Se administrează după tiroidectomia pentru carcinom tiroidian, cu scopul de a
inhiba secreţia hipofizară de TSH (care reprezintă un factor de creştere pentru
carcinoamele tiroidiene) şi totodată în scop substitutiv.
Analogii somatostatinici
Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasitreotid) sunt utilizaţi în
tratamentul tumorilor neuroendocrine (pe baza identificării receptorilor pentru
somatostatin în 80-90% dintre acestea), mai ales al celor care se manifestă prin
sindromul carcinoid; reprezintă tratamentul de elecţie pentru pacienţii cu tumori
carcinoide.
Doar un număr limitat de pacienţi au prezentat regresie tumorală parţială după
tratament, şi numai câteva cazuri remisiune completă. Totuşi, mulţi pacienţi
(70-90%) prezintă boală stabilă, cu ameliorare simptomatică a sindromului
carcinoid (diaree, flush etc.), şi reducerea la jumătate a secreţiei urinare de acid
5-hidroxi-indolacetic (5-HIAA) în 50-70% din cazuri.
Cel mai eficace analog de somatostatin este octreotid, disponibil în două forme: cu eliberare
rapidă (octreotid acetat [Sandostatin®]) şi cu eliberare lentă (Octreotid LAR ® [Long Acting
Repetable]). Octreotid acetat determină răspunsuri clinice simptomatice în 60%, răspunsuri
biochimice în 70% şi răspunsuri tumorale în 8% din cazuri. Utilizarea formei cu eliberare
lentă sau a somatotubulinei (Somatuline Autogel®) prezintă o eficacitate echivalentă cu cea a
octreotid acetat. Octreotid radioactiv poate fi administrat numai în cadrul studiilor clinice.
SOM230 este un nou analog de somatostatin, în curs de testare; prezintă timp de înjumătăţire
prelungit (~ 24h) şi efect inhibitor crescut pe receptorii de somatostatin de tip 1, 2 şi 3 [1,4,7].

25
 Chimioterapia.
Corticoterapia
Corticosteroizii prezintă indicaţii multiple în oncologie, cum ar fi:
 includerea în protocoalele de tratament citostatic în leucemii şi limfoame
(efect limfolitic)
 paliaţia sindroamelor febrile paraneoplazice (efect antiinflamator)
 paliaţia metastazelor cerebrale şi sindrom de compresiune de venă cavă
superioară (efect antiedematos şi antalgic)
 ameliorarea hipercalcemiei neoplazice (metastaze osoase) şi paraneoplazice
 prevenţia şi tratamentul greţurilor şi vărsăturilor (efect antiemetic sau de
potenţare a medicaţiei antiemetice)
 tratament de susţinere (efect anabolic)
D. Hormonoterapia metabolică
Progestativele şi corticoizii în doze mici pot influenţa favorabil anorexia şi
caşexia la pacienţii neoplazici în fazele terminale. Metiltestosteronul (androgen
sintetic) în doze reduse determină efecte somatice favorabile la pacienţii de sex
masculin, fără contraindicaţii oncologice sau urologice.

REZUMAT
 Terapia sistemică în cancer include: chimioterapia, hormonoterapia, terapia
moleculară ţintită, imunoterapia.
 Istoric, chimioterapia citotoxică a fost utilizată ca tratament principal, după
eşecul terapiilor locale (primară sau paliativă), actual rolul său fiind extins la
tumorile local-avansate (neoadjuvantă) şi boala rezecabilă chirurgical dar cu
risc crescut de metastazare (adjuvantă).
 Chimioterapia citotoxică nu prezintă o specificitate absolută asupra celulelor
maligne; eficacitatea sa se bazează pe diferenţa cineticii de creştere dintre
celulele tumorale şi cele normale, chimioterapia fiind în special activă asupra
în ţesuturile cu rată mare de creştere; lipsa de specificitate determină un
grad de t oxicitate în ţesuturile normale, în special cele cu turn-over rapid
(măduva hematogenă, mucoase, tegumente şi fanere, gonade).
 Obstacolele esenţiale în utilizarea chimioterapiei se datorează dezvoltării
fenomenului de chimiorezistenţă şi toxicităţii secundare în ţesuturile normale.
 Alegerea chimioterapiei la un anumit pacient va ţine cont de vârstă, statusul
de performanţă şi cel nutriţional, terapiile anterioare şi comorbidităţi.
 Caracteristicile individuale ale agenţilor citostatici includ clasa farmacologică,
mecanismul de acţiune, forma de prezentare, dozajul, calea de administrare,
farmacocinetica, interacţiunile medicamentoase, indicaţiile metabolice şi
profilul de toxicitate.
 Terapia hormonală este o metodă de tratament importantă şi eficace în
tumorile „hormono-sensibile”, ce provin din ţesuturi a căror creştere este
controlată de către hormoni (hormono-dependente); se administrează cu
intenţie în special paliativă, şi acţiunea sa (suprimarea surselor de hormoni
sau blocarea acţiunii acestora la nivel celular) are durată limitată în timp.

25
 O NCOLOGIE
Bibliografie
1. Takimoto CH et al. Pharmacology of cancer therapeutics. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS,
Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer -
Principles and practice of oncology. 9th edition, Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott
Williams & Wilkins, 2011: 360-460.
2. Hladnik LH, Wills AR, Augustin KM. Systemic chemotherapy: special considerations. In
Govindan R, ed. The Washington Manual of Oncology. 2nd edition, Philadelphia: Wolters
Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 15-30.
3. Dy GK, Ajei AA. Principles of chemotherapy. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence-
based approach. New York: Springer, 2006: 14-40.
4. Skeel RT, Kleif SN, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 8th edition, Philadelphia: Wolters
Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins, 2011: 693-842.
5. Freter CE, Perry MC. Systemic therapy. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE,
Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition, Phildelphia:
Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 449-483.
6. Ciuleanu TE. Principiile chimioterapiei şi hormonoterapiei. In: Nagy V, ed. Principii de
cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară
Iuliu Haţeganu, 2007: 118-138.
7. Miron L, Miron I, ed. Chimioterapia cancerului: principii şi practică. Iaşi: Editura Kalos,
2005: 3-75.
8. Casciato DA, Territo MC, ed. Manual of clinical oncology. 6th edition, Philadelphia: Wolters
Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2009: 46-99.
9. Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M, ed. Oxford Handbook of oncology.
2nd edition, Oxford: Oxford University Press, 2009: 99-178.
10. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L, ed. The basic science of oncology. 4th
edition, New York: McGraw-Hill Medical Publishing Divison, 2005: 431-452.
11. Freter CE, Perry MC. Principles of chemotherapy. In: Perry MC, ed. The chemotherapy
source book. 4th edition, Philadelphia: Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins 2008:
30-36.
12. Wilkes GM, Barton-Burke M, ed. Oncology Nursing Drug Handbook. Sudbury: Jones and
Bartlett Publishers, 2009: 2-329.
13. Schiff R, Osborne K, Fuqua AW. Clinical aspects of estrogen and progesterone receptors. In:
Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, ed. Diseases of the breast. Philadelphia:
Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2010: 408-429.

25
 Terapiile biologice. Imunoterapia. Terapia
CAPITOLUL 17

TERAPIILE BIOLOGICE

În ultimele două decade, cercetarea în domeniul biologiei moleculare a condus

la o creştere enormă a volumului de informaţii cu privire la evenimentele care
conduc la dezvoltarea cancerului la nivel subcelular. Interferarea unor căi
specifice moleculare prin care celulele maligne proliferează şi supravieţuiesc
oferă avantajul atractiv al unor terapii antineoplazice specifice care nu implică
toxicitatea semnificativă a chimioterapiei asupra ţesuturilor normale. Acest tip
de tratamente sunt denumite „terapii moleculare ţintite” (targeted therapies)
deoarece vizează mecanisme celulare specifice şi sunt mai puţin nocive pentru
celula normală.

Terapiile biologice nu sunt (în general)

INSERTcurative, iar Tcelula
17.1. DEFINIŢIA malignă
ERAPIILOR poate să
MOLECULARE
ŢINTITE
dezvolte rezistenţă împotriva lor. Aceasta a condus la eforturi de asociere cu
Acest termen
agenţii chimioterapici desemnează opentru
convenţionali, nouă clasă, din ce în
a cumula ce mai numeroasă,
eficacitatea de agenţi
acestora [1].
care ţintesc specific mecanismele moleculare ale celulei neoplazice: căile
biologice de semnal, expresia genelor, reglarea creşterii, controlul ciclului celular,
I. Clasificarea ţintelor moleculare
Actual, există un număr în continuă creştere de „ţinte moleculare”, clasificate în
funcţie de proprietăţile genetice sau funcţionale în: produşi ai genelor activate,
translocaţii, factori de creştere şi receptori ai acestora, căi aberante de semnal de
transducţie, căi ale apoptozei, factori ce controlează angiogeneza, micromediul
tumoral, proteine dereglate, mecanisme de reparare a ADN şi mecanisme
epigenetice aberante. Practic, medicaţia moleculară disponibilă actual sau aflată
în curs de evaluare vizează în principal evenimente biologice precum:
 Semnalizarea celulară
- factorii de creştere şi tirozinkinazele receptorilor factorilor de creştere;
- oncogene şi farnesil-transferaza;
- proteine ale ciclului celular (ciclina d1);
- proteinkinazele (PKC, PKA, MAPK);
- COX-2.
 Apoptoza
- Mdm2;
- Bcl-2, Bcl-xL
 Transcripţia genelor
- deacetilarea histonelor
- ADN-metiltransferaza

25
 O NCOLOGIE
 Angiogeneza şi metastazarea
- factorii proangiogenetici şi receptorii acestora: ex. factorul de creştere
vascular endotelial (eng. Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF),
sau receptorul acestuia (VEGFR);
- proliferarea celulelor endoteliale;
- metaloproteinazele [2].
Această clasificare a medicaţiilor biologice este foarte dificilă în realitate, iar
dinamica sa o face susceptibilă la modificări frecvente.
Cele mai promiţătore ţinte moleculare sunt cele care sunt integral responsabile
pentru susţinerea creşterii şi supravieţuirii tumorale. Orice agent (potenţial) care
inhibă selectiv aceste ţinte critice poate prezenta un impact clinic major.

II. Medicaţia biologică în cancer

Categoriile de medicaţii moleculare mai frecvent utilizate actual includ în
principal anticorpi monoclonali şi aşa-numitele „molecule mici” (inhibitori
tirozinkinazici şi multikinazici), care vizează:
 blocarea semnalizării celulare induse via receptor;
 blocarea semnalelor de transducţie intracelulare;
 inhibarea angiogenezei;
 inhibarea proteasomului;
 inhibarea histon-deacetilazei, demetilarea ADN etc. (terapia epigenetică);
 inducţia apoptozei şi diferenţierii;
 alte strategii.

Strategiile de terapie genică, imunoterapia (modularea

INSERT 17.2. răspunsului
TIPURI MAJORE imun) şi
DE MEDICAŢIE
BIOLOGICĂ
vaccinurile sunt alte modalităţi de abordare biologică a anumitor neoplazii [3].
Anticorpii monoclonali (desemnaţi prin sufixul „-mab”) acţionează extracelular,
A. Blocarea
prin semnalizării celulare
blocarea interacţiunii induse(atât
ligand-receptor via prin
receptor
legarea de ligand cât şi prin
blocarea receptorului), prezentând o înaltă specificitate; necesită administrare
Inhibitorii tirozinkinazici
intravenoasă.
Fosforilarea porţiunii tirozinkinazice (TK) sau protein-tirozinkinazice (PTK) a
Moleculele mici (desemnate prin sufixul „-ib”), interacţionează direct cu domeniul
receptorilor transmembranari reprezintă un mecanism central esenţial de control
al semnalizării celulare, conducând la proliferare, migrare şi diferenţiere.
Blocarea receptorilor factorilor de creştere epidermali
Receptorii factorilor de creştere epidermali (eng. Epidermal Growth Factor
Receptors, EGFR, cunoscuţi şi ca HER) sunt membrii celei mai bine studiate
familii de receptori glicoproteici transmembranari – ErbB – care include
EGFR/ErbB1, HER-2/ErbB2, HER-3/ErbB3 şi HER-4/ErbB4.

25
 Terapiile biologice. Imunoterapia. Terapia
EGFR constă dintr-un domeniu de legare extracelular, unul transmembranar şi
unul intracelular (ce include o regiune TK). Liganzii cunoscuţi pentru EGFR
includ factorul de creştere epidermal (eng. Epidermal Growth Factor, EGF),
factorul de transformare alfa (eng. Transforming Growth Factor Alfa, TGF-α) şi
amfiregulina.
După cuplarea cu ligandul, EGFR formează homo- sau heterodimeri cu alţi
membrii ai familiei de receptori rezultând fosforilarea TK şi activarea secundară
a căilor de semnal intracelular, care provoacă în aval (downstream) o cascadă de
evenimente cum ar fi inhibarea apoptozei şi promovarea creşterii tumorale,
proliferarea, invazia, metastazarea, angiogeneza. Alterarea sau amplificarea
expresiei EGFR, frecventă în tumorile solide (ex. mamare, bronho-pulmonare
etc.) este asociată cu un prognostic nefavorabil.
Inactivarea EGFR se poate efectua utilizând inhibitorii tirozinkinazici (TKI),
molecule „mici” care depăşesc membrana celulară şi inactivează regiunea TK a
domeniului intracelular al receptorului (prin împiedicarea fosforilării acesteia)
(ex. erlotinib, gefitinib, lapatinib).
Erlotinib (Tarceva®) este un TKI anti-EGFR aprobat în terapia cancerului bronho-pulmonar
non-microcelular local avansat sau metastatic rezistent la chimioterapie şi al celui pancreatic
local-avansat nerezecabil sau metastatic, în linia II şi III de tratament. Studiile actuale au
demonstrat că erlotinib este mai activ la pacienţii cu amplificare sau activarea mutaţională a
EGFR. Doza este de 400 mg/m2 în ziua 1 şi ulterior 250 mg/m2/zi, până la progresia bolii.
Gefitinib (Iressa®) inhibă selectiv activitatea tirozinkinazică a EGFR şi blochează consecutiv
creşterea celulară. Este indicat în doza de 250 mg/zi în cancerul bronho-pulmonar non-
microcelular care exprimă mutaţii ale EGFR, după eşecul chimioterapiei cu săruri de platină
şi docetaxel, şi posibil în alte carcinoame care exprimă EGFR. Reacţiile adverse sunt rash
acneiform, eritem multiform, piele uscată, diaree (doză-limitantă!), emeză, anorexie, prurit
[3].
Inhibitorii multikinazici
Unii TKI au capacitatea de a se lega simultan de mai mulţi receptori din familia
erb-B, inactivându-i, ceea ce îi face extrem de atractivi în diferite forme de
neoplazie.
Blocarea receptorilor factorilor de creştere epidermali
Lapatinib (Tykerb® [UE] sau Tyverb® [SUA]) este un TKI reversibil atât pentru receptorul
ErbB1 cât şi pentru ErbB2 (Her2/neu) cu administrare orală, cu indicaţii în cancerul mamar
care supraexprimă proteina Her-2, în doze de 1500 mg/zi p.o. în monoterapie, sau 1250 mg/zi
p.o. în asociere cu alţi agenţi (capecitabină). Diareea şi eritrodisestezia palmo-plantară (EPP,
sindromul mână-picior)vsunt efecte secundare frecvente după administrarea de lapatinib.
Neratinib este un inhibitor dual cu administrare orală al receptorilor TK erbB1 (EGFR) şi
erb-B2 (HER-2/neu). Neratinib inhibă proliferarea în celulele EGFR-dependente, şi se leagă
ireversibil de receptorul HER-2 la nivelul reziduului de cisteină, reducând autofosforilarea TK
intracelulară, ceea ce inhibă semnalele de transducţie în aval şi reglarea ciclului celular,
determinând blocarea celulei în faza de sinteză a ADN (G1-S). Activitatea sa antitumorală
este testată actual în cancerul mamar local avansat sau metastatic trastuzumab-rezistent, tratat
în prealabil cu trastuzumab, antracicline şi taxani şi în alte tumori solide care prezintă nivele
de erb-B2 apreciate imunohistochimic (şi/sau în imunofluorescenţă) ca pozitive.
Canertinib este un TKI multiplu al EGFR (erb-B1), erb-B2 şi erb-B3, testat actual în terapia
cancerelor bronho-pulmonare non-microcelulare avansate [2,3,4].

25
 O NCOLOGIE
Blocarea tirozinkinazelor c-Kit şi Bcr-Abl
Translocaţia specifică între cromozomii 9 şi 22 (din care rezultă cromozomul
Philadelphia, Ph1, t(9:22) fuzionează genele Bcr şi Abl conducând la o proteină
himerică cu funcţie de tirozinkinază activă ce dirijează proliferarea necontrolată
a celulelor mature din leucemia mieloidă cronică (LMC). Această TK, ca şi
receptorul CD117 pentru factori de creştere granulocitari (codificat de gena c-
Kit) – care este implicat în oncogeneza tumorilor gastro-intestinale stromale
(GIST) sau a dermatofibrosarcoma protuberans – pot fi eficient inhibate de o
serie de molecule ţintite (ex. imatinib).
Imatinib mesilat (Glivec®) este primul membru al acestei clase terapeutice (şi standardul
actual) aprobat în tratamentul LMC Ph1+ şi al GIST cu mutaţii c-Kit nerezecabile, metastatice
sau cu risc mare de metastazare sau recidivă postoperatorie. În afară de activitatea kinazică a
tirozinkinazei Bcr-Abl şi c-Kit (CD117), imatinib inhibă şi receptorii factorului de creştere
derivat din plachete (PDGFR-α şi -β). Studiile clinice cu urmărire pe termen lung au
demonstrat o supravieţuire la 5 ani de aproximativ 90% la pacienţii cu LMC care urmează
tratament cu imatinib, în doza zilnică de 400-800 mg. Efectele secundare acute ale terapiei
sunt febra, frisonul, congestia nazală, diareea, astenia, iar cele cronice sunt anorexia, astenia,
pierderea ponderală şi depresia; neutropenia şi trombocitopenia apar numai la doze mari, iar
toxicitatea cardiacă (inclusiv insuficienţă cardiacă congestivă, aritmii) este rară şi întotdeauna
reversibilă.
Dasatinib (Sprycel®) prezintă efecte inhibitorii pentru Bcr-Abl, ca şi pentru alte TK. Această
moleculă este de 325 de ori mai potentă decât imatinib în tratamentul LMC şi este activă şi
împotriva mutaţiilor Bcr-Abl rezistente la imatinib (a se vedea capitolul „17.II.C. Inhibarea
angiogenezei”).
Nilotinib (Tasigna®) este un derivat modificat structural al imatinib, inhibitor multi-TKI
(inclusiv Bcr-Abl), conceput pentru a ameliora afinitatea de legare la Bcr-Abl de aproximativ
30 de ori, cu menţinerea unei activităţii similare cu imatinib împotriva PDGFR şi c-Kit.
Indicaţia sa actuală se referă la pacienţii cu LMC în faza cronică, accelerată sau blastică, în
eşec după terapia cu imatinib (prin rezistenţă sau intoleranţă).
Bosutinib este un inhibitor al Bcr-Abl şi SFK cu activitate inhibitorie minimă asupra PDGFR
şi c-Kit. Studiile de fază II au sugerat că acesta este activ la pacienţii cu LMC în faza cronică
aflaţi în eşec după terapia cu imatinib, cu avantajul unei toxicităţi mai reduse (mielosupresie şi
pleurezie) atribuite efectelor „off target” [3,4].
Inhibitorii kinazelor Src
Familia Src constă dintr-un grup de serin/treoninkinaze (receptori nontirozin-
kinazici). Aceste kinaze (Src, Lyn, Hck, Yes) sunt implicate în diverse procese
celulare critice (supravieţuirea celulară, proliferarea, motilitatea, adeziunea şi
transformarea). Activarea constitutivă a Src, ca şi supraexpresia lor asociată
carcinogenezei, sunt frecvent observate în tumorile epiteliale (în special
carcinoame de colon, sân, bronho-pulmonare şi pancreatice).
Activarea familiei kinazelor Src promovează creşterea celulară şi supravieţuirea
(prin reglarea expresei moleculelor proangiogenice) şi determină progresia
tumorală, invazia şi metastazarea (prin creşterea capacităţii de migraţie).
Dasatinib este utilizat în tratamentul LMC şi leucemiei acute limfoblastice cu cromozom Ph+
şi, posibil, al GIST (a se vedea capitolul „17.II.C. Inhibarea angiogenezei”).
AP23846 este un inhibitor potent a familiei Src care reduce expresia VEGF şi a interleukinei-
8 (IL-8) în tumorile umane solide inhibând procesul angiogenic.

25
 Terapiile biologice. Imunoterapia. Terapia
Anticorpii monoclonali
O modalitate importantă de inhibare a receptorilor transmembranari este
blocarea domeniului extracelular al acestora prin anticorpi monoclonali, ceea ce
împiedică legarea ligandului natural. Exploatarea terapeutică a acestui mod de
acţiune este deosebit de bine reprezentată la nivelul familiei de receptori erb-B
(ex. trastuzumab, cetuximab, panitumumab), dar şi al receptorilor implicaţi în
angiogeneză (a se vedea capitolul „17.II.C. Inhibarea angiogenezei”).
Trastuzumab (Herceptin®) este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă de receptorul
2 al factorului de creştere epidermal (HER-2, cunoscut şi ca protooncogena neu). Mecanismul
exact de acţiune al trastuzumab nu este exact cunoscut, dar se pare că blocarea acestui
receptor pe suprafaţa celulei tumorale previne transmiterea semnalelor de creştere HER-2-
dependente şi inhibarea potenţialului metastatic. Receptorul HER-2/neu este supraexprimat în
20-30% dintre cancerele mamare, blocarea sa determinând rate de răspuns de 20% la aceşti
pacienţi. Trastuzumab apare eficace şi cancerele gastrice avansate care supraexprimă HER-2
(23%), în asociaţie cu chimioterapia. Toxicitatea terapiei anti-HER este în general redusă:
administrarea este asociată cu hipotensiune şi dispnee, iar riscul de anafilaxie creşte odată cu
repetarea dozelor, ceea ce impune necesitatea unei testări prealabile.
Pertuzumab (Omnitarg®) este un anticorp anti-pan-Her-2 care inhibă direct dimerizarea
receptorului Her-2/neu, independent de nivelul de expresie a acestuia; este studiat în prezent
în tratamentul cancerelor mamare rezistente la trastuzumab şi lapatinib [5,6].
Panitumumab (Vectibix®) este un anticorp monoclonal (IgG2) care se legă de domeniul
extracelular al receptorului factorului de creştere epidermal (EGFR) prevenind activarea sa.
Aceasta determină blocarea cascadei de semnal biologic intracelular dependente de acest
receptor; de asemenea, activează calea complementului determinând citotoxicitatea celulară
mediată de anticorpi (ADCC). Este aprobat pentru tratamentul cancerului de colon metastatic
EGFR pozitiv, cu oncogena K-ras non-mutantă (wild type), refractar la tratamentele cu
fluoropirimidine, oxaliplatin, şi irinotecan la pacienţii. Doza recomandată este de 6mg/kg la
fiecare 14 zile. Toxicitatea severă (de grad 3-4) constă în astenie, durere abdominală, diaree,
constipaţie, emeză, hipomagneziemie, efecte cutanate (rash, eritem acneiform, dermatită,
prurit, descuamaţie/exfoliere, fisuri), pronikie.
Cetuximab (Erbitux®) este un anticorp monoclonal himeric (uman/murin) tip IgG1 dezvoltat
prin tehnologia ADN-ului recombinant, ce are ca ţintă domeniul extracelular al EGFR. Gena
K-ras codifică guanozintrifosfatul care funcţionează ca activator a protein-kinazei mitogen-
activatoare (MAPK) de semnal în aval de EGFR; mutaţiile acesteia în multiple tipuri tumorale
(ex. colon, bronho-pulmonar) sunt asociate cu un prognostic nefavorabil. Cetuximab este
indicat, în asociere cu chimioterapia, pentru tratamentul pacienţilor cu cancer colorectal
metastatic care prezintă gena K-ras de tip „sălbatic” (non-mutant, wild type) şi care exprimă
EGFR, precum şi în tratamentul pacienţilor cu cancer cu celule scuamoase al capului şi
gâtului (în asociere cu radioterapia pentru boala local avansată, sau în asociere cu
chimioterapia pe bază de platină pentru boala recurentă şi/sau metastatică). Este activ şi în în
linia I de tratament a cancerelor bronho-pulmonare non-microcelulare scuamocelulare
avansate, în asociere cu chimioterapia. În toate indicaţiile, se administrează o dată pe
săptămână, doza iniţială utilizată fiind de 400 mg/m² de suprafaţă corporală, iar fiecare dintre
dozele săptămânale ulterioare de câte 250 mg/m². Toxicitatea include un posibil rash cutanat
acneic sever, în general reversibil după întreruperea tratamentului, şi poate fi marker-ul unui
bun răspuns la terapie. De asemenea, cetuximab poate determina reacţii acute de
hipersensibilizare la momentul perfuziei (febră, frison, urticarie, prurit, rash, hipotensiune,
bronhospasm, dispnee, wheezing, angioedem şi chiar stop cardiac); din acest motiv,
pretratamentul cu antihistaminice (difenhidramina) este standard; alte efecte secundare (mai
rare) pot fi fotosensibilizarea, hipomagneziemia şi (foarte rar) toxicitate tardivă pulmonară şi
cardiacă [2,3,4].

25
 O NCOLOGIE
B. Blocarea semnalelor de transducţie intracelulare
Până în prezent, au fost caracterizate două căi principale de transmitere a
semnalului provenit de la factorii de creştere prin intermediul receptorilor
transmembranari:
 calea RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK;
 calea PTEN-P13K-Akt-mTOR.
În plus, activarea, şi respectiv inhibiţia poli(ADP-ribose)-polimerazei (PARP)
pare să joace un rol important în reglarea ambelor căi de semnal.
Inhibitorii căii Ras-Raf-MEK-ERK-MAPK
Inhibiţia kinazelor RAF
Calea serin/treoninkinazei RAF/mitogen extracelular kinazei (MEK)/kinazei
extracelulare de semnal (ERK)/proteinkinazei activate de mitogeni (MAPK)
este supraactivată în diferite cancere (tiroidian, hepatic, pancreatic, colorectal,
ovarian, prostatic, mamar, renal, bronho-pulmonar, melanom, leucemie acută
mieloidă). Odată ce ligandul extracelular (TGF-α, EGF, VEGF, PDGF-α etc.) se
leagă de receptorul corespunzător, calea RAF/MEK/ERK/MAPK este activată
şi transmite (prin autofosforilare) semnale de la suprafaţa celulei către nucleu,
determinând modificări în transcripţie, metabolism şi remanierea
citoscheletului; aceste semnale sunt implicate în reglarea proliferării,
diferenţierii, supravieţuirii, angiogenezei, şi mai puţin a motilităţii, aderării
celulare şi metastazării. Există diverse izoforme de kinaze RAF (A, B, şi C) iar
unele molecule ţintite (ex. sorafenib, vemurafenib) au demonstrat efecte
inhibitorii notabile asupra uneia sau mai multora dintre acestea în diverse
neoplazii.
Inhibitorii farnesil-transferazei (FTI)
Inhibitorii farnesil-transferazei (FTI) au fost dezvoltaţi pentru a preveni legarea
covalentă (activatoare) a grupării farnesil de familia de proteine RAS.
Tipifarnib (R115777) este un analog de imidazol-chinolonă cu administrare orală ce
acţionează ca un FTI selectiv potent în mai multe neoplazii umane (cancerul mamar, bronho-
pulmonar non-micro- şi microcelular, pancreatic, LMC, sindromul mielodisplazic).
Lonafarnib (SCF 66336) este un compus non-pepetidomimetic care acţionează ca FTI, activ
mai ales în hemopatiile maligne şi cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare.
Inhibitorii căii PTEN-P13K-Akt-mTOR
Calea omologului de fosfatază şi tensină (PTEN)/fosfoinozitol-3-kinazei
(P13K)/serin/treoninkinazei Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR) joacă
un rol central în diferite funcţii celulare (supravieţuire, proliferare, progresia în
ciclul celular şi neovascularizaţie). Hiperactivarea aberantă este frecvent
selectată în cursul tumorigenezei. Akt funcţionează ca un nod cardinal spre care
converg în aval semnale implicând receptori tirozinkinazici bine cunoscuţi
(HER-2, VEGF, c-Kit, PDGF şi IGF-1), care la rândul lor recrutează P13K şi
subsecvent Akt la nivelul membranei. Activarea Akt promovează supravieţuirea
prin inhibarea transcripţiei şi proteinelor proapoptotice (ex. p53, Bax şi caspaza-
9) şi stimulează sinteza proteinelor şi creşterea celulară via activarea căii
rapamicinei (mTOR).
25
 Terapiile biologice. Imunoterapia. Terapia
Inhibitorii căii rapamicinei (mTOR)
Analogii rapamicinei (ex. temsirolimus, everolimus) sunt cei mai studiaţi dintre
inhibitorii căii PI3K-Akt; inhibă serin/treonin kinaza care reprezintă ţinta
rapamicinei la mamifere (mammalian target of rapamycin, mTOR). Această
proteină reglatorie, ce face parte din calea de transmisie P13K-Akt, recunoaşte
semnalele de stres (depleţia de nutrienţi şi energie, stresul hipoxic şi oxidativ),
şi cele de proliferare şi supravieţuire.
Semnalizarea via mTOR este iniţiată prin fosforilarea substratului p70 ribozomal S6 kinaza şi
factorului iniţiator 4E din celulele eucariote, permiţând iniţierea procesului de translaţie în
sinteza proteinelor. De asemenea, kinazele mTOR sunt activatori ai factorului inductibil de
către hipoxie 1α (eng. hypoxia inducible factor 1 alfa, HIF-1α), controlând astfel căile de
semnal ale angiogenezei. HIF-1α acţionează ca un cofactor de transcripţie ce activează aşa-
numitele „gene induse de hipoxie” (VEGF, PDGF, transportorii de glucoză, TGFα,
eritropoietina). Activarea HIF poate apărea şi ca rezultat al anomaliilor de hipermetilare sau al
mutaţiilor de la nivelul genei supresoare von Hippel-Lindau (VHL).
Căile de activare ale mTOR, şi mTOR însuşi, sunt implicate într-o varietate de
neoplazii umane, în aval de semnalele reglatorii centrale ale creşterii celulare.
Acţionează inducând sinteza proteinelor esenţiale pentru controlul proliferării
celulare, a metabolismului celular şi angiogenezei, inhibarea lor determinând
blocarea celulelor in faza G1 a ciclului celular, ceea ce le face atractive ca ţinte
terapeutice: inhibitorii mTOR sunt actual evaluaţi în numeroase tipuri de
cancer, fie ca monoterapie, fie în asociere cu alţi agenţi antineoplazici [3,4,7].
Temsirolimus (Torisel®) este un exemplu de TKI non-receptor; acest derivat de rapamicină
realizează împreună cu FKBT-12 un complex care inhibă fragmentul kinazic al mTOR. Este
indicat, în doza de 25 mg i.v. săptămânal, în tratamentul cancerelor renale metastatice. Poate
avea reacţii adverse hematologice (anemie, trombopenie), digestive (anorexie, emeză, diaree),
cutaneo-mucoase (mucozite, rash maculo-papular, acnee, modificări trofice ungveale),
imunologice, reacţii la locul injectării, astenie, hiperglicemie, hipofosfatemie,
hipertrigliceridemie, dispnee, alterarea gustului.
Everolimus (Afinitor®) se leagă de receptorul intracelular FKBP12; complexul rezultat
interacţionează cu mTOR, inhibând în aval evenimentele de semnal proliferativ într-o
varietate de tumori solide, cum ar fi cancerul renal metastatic refractar la TKI [8,9].
Inhibitorii căii PARP
Poli(ADP-riboza)polimerazele (PARP) sunt o familie de enzime de reparare a
ADN, bine conservate filogenetic. Cea mai bine reprezentată este PARP-1, o
enzimă nucleară activată de ruptura lanţurilor de ADN ce joacă un rol-cheie în
repararea leziunilor monocatenare prin procesul de excizie a bazelor-perechi.
Dovezi recente au demonstrat că liniile celulare cu defecte ale genelor BRCA-1
şi BRCA-2 sunt exclusiv sensibile la inhibarea PARP comparativ cu cele cu
BRCA normal (wild type), datorită acumulării leziunilor ADN monocatenare
după inhibarea PARP ceea ce determină etalarea „furcilor” de ADN şi apariţia
de rupturi duble ADN (double strand breaks, DSB) în cursul fazei S a ciclului
celular. DSB ar putea fi reparate prin recombinare omologă, dar aceasta este
dependentă de funcţionalitatea BRCA, pierdută într-o proporţie semnificativă de
cancere (prin mecanisme epigenetice sau mutaţii ereditare), ceea ce creşte
populaţia de celule potenţial sensibile la terapia cu inhibitori PARP.

26
 O NCOLOGIE
AG014699 este un inhibitor triciclic al PARP-1 şi PARP-2, şi primul inhibitor PARP care a
fost testat în studii de fază I şi II la pacienţii cu cancer mamar şi ovarian cu mutaţii cunoscute
ale BRCA-1 sau BRCA-2.
KU-0059436 este un alt inhibitor testat în studii de fază I şi II în tratamentul cancerelor
mamare (triplu negative, cu mutaţii BRCA) şi în cancerele ovariene, inclusiv cele rezistente la
chimioterapia cu săruri de platină [8,9].
C. Inhibarea angiogenezei
Angiogeneza reprezintă un proces complex, multistadial, cu rol esenţial în
creşterea şi metastazarea tumorilor. Factorii de creştere a celulei endoteliale
(VEGF) şi receptorii acestora (VEGFR) joacă un rol central în proliferarea,
migrarea şi supravieţuirea celulelor endoteliale. De asemenea, semnalele induse
de PDGFR-β în pericite permit maturarea, menţinerea şi supravieţuirea vaselor
de neoformaţie deja constituite. În prezent, sunt disponibile medicaţii ce
blochează funcţia VEGF, VEGFR-1, -2, -3 şi PDGFR-α şi -β, iar efectele
clinice au arătat că aceşti receptori reprezintă ţinte terapeutice importante.
Inhibitorii VEGF şi VEGFR
Bevacizumab (Avastin®) leagă VEGF, blocându-i interacţiunea cu receptorii de la suprafaţa
celulelor endoteliale. Este inhibată, astfel, proliferarea celulelor endoteliale şi formarea de
vase noi, respectiv creşterea tumorală şi metastazarea. Este utilizat în terapia carcinoamelor
colo-rectale, mamare, renale şi bronho-pulmonare non-microcelulare metastatice, în doze 5
mg/kg i.v. (în cancerele de colon) sau 10 mg/kg/corp (în cancerele bronho-pulmonare) o dată
la două săptămâni. Unele efecte secundare pot avea potenţial fatal (perforaţia gastrică sau
intestinală la 4% dintre pacienţi, sau hemoptizia severă, mai ales în cancerele bronho-
pulmonare scuamoase). Îngreunarea procesului de vindecare poate duce, rar, la dehiscenţe
anastomotice, astfel încât administrarea se face la minim 28 de zile după o intervenţie
chirurgicală majoră. În timpul administrării, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi
sumarului de urină la fiecare 2-3 săptămâni (datorită riscului de hipertensiune arterială, şi
respectiv proteinurie).
Sunitinib (Sutent®) este un inhibitor oral a multiple tirozinkinaze (VEGFR 1-3, PDGFR, c-
Kit, Flt-3, CSF-1R) ce determină blocarea proliferării celulare şi a angiogenezei. Se
recomandă, în doza de 50 mg/zi p.o. timp de 4 săptămâni, urmate de o pauză de 2 săptămâni,
ca tratament de linia I la pacienţii cu cancere renale metastatice şi de linia II la cei cu tumori
gastro-intestinale stromale (GIST) avansate ce prezintă progresie sau intoleranţă la imatinib.
Sorafenib (Nexavar®) inhibă ţinte multiple tirozin- şi serin/treoninkinazice din celulele şi
vasele tumorale, incluzând CRAF, RET, CSF-1R, şi factori proangiogenici (VEGFR-2, -3 şi
PDGFR-ß), determinând reducerea proliferării celulare şi a angiogenezei. Sorafenib
prelungeşte intervalul liber de boală şi supravieţuirea la pacienţii cu carcinom hepatocelular
local avansat/metastazat clasa Child-Pugh A şi B, carcinomul renal avansat şi/sau metastatic,
şi este activ în GIST rezistente la imatinib. Dozele recomandate, 400 mg p.o. zilnic pot creşte
riscul de sângerare (prelungeşte timpul de protrombină. Alte efecte secundare pot fi
hematologice (în special limfopenie, ocazional neutropenie, anemie şi trombocitopenie),
digestive (diaree, greaţă, vărsături, anorexie şi constipaţie; posibile creşteri ale amilazei,
lipazei şi transaminazelor, sau rareori pancreatită), cutaneo-mucoase (sindrom mână-picior şi
alopecie în 25-30% din cazuri, ocazional prurit), hipertensiune arterială, fatigabilitate,
neuropatie senzitivă, hipofosfatemie.
Vandetanib (Zactima®) este un TKI oral al căilor inhibitorii dependente de VEGFR , EGFR
şi RET, de care depinde proliferarea celulară şi supravieţuirea. Este utilizat, în doze de 100-
300 mg/zi, în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular avansat, ameliorând supravieţuirea
fără progresie.

26
 Terapiile biologice. Imunoterapia. Terapia
Dasatinib (Sprycel®) este un TKI oral cu ţintă multiplă, afectând kinazele BCR-ABL, din
familia SRC, c-Kit, EPHA2 şi PDGFR-ß, aprobat în tratamentul fazei accelerate sau blastice a
LMC şi al leucemiei limfoblastice acute (LAL) cu cromozom Ph+, rezistente sau cu
intoleranţă la terapiile anterioare, inclusiv imatinib; este activ în GIST. Toxicitatea include
frecvent mielosupresia, retenţia lichidiană/edeme, emeză, diaree, durere abdominală, cefalee,
hemoragii, dureri toracice, aritmii, astenie, pirexie, rash, prurit, mucozită, constipaţie, mialgii,
dispnee, tuse, infecţii şi neuropatie; ocazional pot surveni insuficienţa cardiacă congestivă,
pericardită lichidiană, edem pulmonar, ascită, neutropenie febrilă, tulburări electrolitice,
creşteri ale transaminazelor, şi rareori prelungirea intervalului QT sau creşterea bilirubinei.
Pazopanib (Votrient®) este o moleculă mică ce inhibă selectiv receptorii factorului de
creştere vascular (VEGFR-1, -2 şi -3), c-Kit şi PDGF, ceea ce determină inhibarea
angiogenezei în tumorile care supraexprimă aceşti receptori. Pazopanib este indicat în
tratamentul cancerului renal metastatic rezistent la tratamentul cu citokine şi al cancerului
ovarian rezistent la chimioterapia cu săruri de platină. Efectele adverse cele mai frecvente
sunt diareea, astenia, modificarea culorii părului, greţuri şi hipertensiune. Sindromul mână-
picior, rash-ul cutanat, hemoragie şi mucozita prezintă incidenţe reduse (5-10%).
Axitinib (AG-013736) este un inhibitor oral potent al TK VEGF, PDGFR şi Kit, exercitând
un efect antiangiogenic. A demonstrat activitate în cancerele renale metastatice refractare la
terapia cu citokine, tiroidiene, pancreatice, bronho-pulmonare non-microcelulare şi mamare.
Cediranib (AZD2171) este o moleculă mică ce inhibă cei trei receptori VEGF, cu efecte de
normalizare a vascularizaţiei în glioblastomul recidivat; a demonstrat rezultate încurajatoare şi
în cancerele bronho-pulmonare microcelulare sau cele colo-rectale metastatice [1].
Tabel 1. Exemple de terapii ţintite ale căilor de semnal, de uz clinic curent
Medicament Tip Ţinta celulară Indicaţii principale
Trastuzumab Anticorp HER2 (ErbB2) Cancer mamar metastatic HER2+
Imatinib Moleculă mică Bcr-Abl (celule leucemice) Leucemia cronică mieloidă
c-Kit (epiteliul tumoral) GIST
Erlotinib Moleculă mică EGFR (epiteliul tumoral) Cancer pulmonar chimiorezistent
Cetuximab Anticorp EGFR (epiteliul tumoral) Cancer colorectal chimiorezistent
Cancere de sferă ORL
Bevacizumab Anticorp VEGF (celule endoteliale) Cancer colo-rectal metastatic
Sorafenib Moleculă mică VEGF (celule endoteliale) Carcinom hepatocelular
PDGFR (pericite) Carcinom renal avansat
c-RAF (epiteliul tumoral)
Sunitinib Moleculă mică VEGF (celule endoteliale) Carcinom renal avansat
PDGFR (pericite)
c-Kit (celule tumorale) GIST rezistente la imatinib
®
Thalidomida (Thalomid ) este un agent oral cu proprietăţi angiogenice şi imunomodulatorii,
aprobat în tratamentul mielomului multiplu refractar, carcinomului renal cu celule clare
metastatic şi glioamelor maligne; este utilizat şi în caşexie datorită proprietăţilor anabolizante
şi de stimulare a apetitului. Riscul istoric de teratogenicitate reclamă monitorizarea atentă a
tratamentului; astenia şi toxicitatea neurologică sunt cele mai importante toxicităţi, rash-ul,
mielosupresia şi cefaleea fiind puţin frecvente. A doua generaţie de agenţi imunomodulatori
include lenalidomida (Revlimid®), aprobat în tratamentul sindromului mielodisplazic cu
deleţia 5q-, al mielomului multiplu şi altor malignităţi limfoide cu celule B (ex. LMC) şi
pomalidomida. Mecanismele de acţiune antitumorală ale acestor agenţi rămân vag cunoscute.
Este posibil ca activitatea antitumorală a lenalidomidei să fie mediată prin activarea de căi
proapoptotice şi inhibarea unor citokine cu rol cheie în supravieţuire, proliferare şi rezistenţa
celulelor tumorale la tratament, precum TNF-α, IL-6, IL-8 şi VEGF [7,8,9].

26
 O NCOLOGIE
D. Inhibarea proteasomului
Sistemele intracelulare de proteoliză recunosc şi distrug proteinele pliate
defectuos, lanţurile proteice neansamblate şi proteinele reglatorii cu semiviaţă
scurtă. Calea proteasom-ubiquitinei este principalul mecanism prin care are loc
catabolismul proteinelor intracelulare (din citosol şi nucleu) la mamifere.
Dereglarea degradării acestor proteine poate determina un efect profund asupra
controlului ciclului celular şi creşterii celulare, şi conduce celulele spre
apoptoză, având un rol critic în menţinerea homeostaziei celulare prin reglarea
factorilor transcripţionali, a semnalelor celulare şi a apoptozei.

Produse naturale precum lactacystin-1 (extrasINSERT din Strepomyces lactacysnarius),

17.3. CALEA PROTEASOM -
UBIQUITINEI
epoxomicin sau ß’-epoxiketona ţintesc specific proteasomul 20S, inducând
Ubiquitina
eficient moartea este oPrimul
celulară. proteină de
din76seria
de aminoacizi, a căror proteasomici
inhibitorilor secvenţă iniţială este înalt
sintetici
conservată ontogenetic, de la viermi la mamifere. Adiţia de ubiquitină ® la
aprobaţi pentru uz clinic
proteinele a fost acidul
intracelulare boronic bortezomib
(„ubiquitin-etichetarea”) (PS-341,
realizează Velcade
marcarea ).
acestora
®
Bortezomib pentru
(Velcadedegradare
) este un(lainhibitor
peptidereversibil
cu greutate moleculară
– prin [GM] mică) de
legare non-covalentă – alcătre
26S,
complexul
proteasom cu activitate proteasomic
asemănătoareintracelular 26S.
chemotripsinei, care mediază degradarea proteică,
jucând un rolProteasomul
esenţial in reglarea
26S estesintezei proteiceproteic
un complex intracelulare,
(compusşidin decidouă
în reglarea
proteinetransducţiei
reglatorii
semnalelor intracelulare
19S ataşateşide homeostazia
un cilindru celulei. Bortezomib
proteolitic 20S) care creşte nivelul
se leagă prin inhibitorului ciclin-
legături covalente
dependent (CDK) p21, şi astfel
de proteinele împiedică
ubiquitinate şi le proteoliza
degradează. şi afectează
Inhibiţia samultiple
conducecascade de semnal
la activarea mai
intracelulare,multor
ceea ce conduce în de
puncte-cheie final la blocarea
control (arestul)aleciclului
(checkpoints) cicluluicelular
celular,înînfaza G2-M aşi,
particular
p53, ce induce
subsecvent, apoptoză. Esteblocarea
indicat ciclului celular înmielomul
în tratamentul faza G0/G1 prin acumularea
multiplu rezistent inhibitorilor
la terapiile
citostatice anterioare la cel puţin o linie de terapie primară, limfomul cu celule de manta la
pacienţii cu cel puţin o terapie primară.
În cadrul clasei epoxomicin, studiile preclinice au indicat o activitate notabilă a CEP-18770,
carfilozomib (PR171,8) şi NPI-0052 (singure sau în asocieri) într-o varietate de neoplazii ca
mielomul multiplu, limfoamele maligne non-hodgkiniene, boala Hodgkin, macroglobulinemia
Waldenstrom, leucemii, cancere colorectale, pancreatice, de prostată, bronho-pulmonare şi în
mezotelioame. Dintre acestea, carfilozomid este actual în curs de studiu clinic [9].
E. Terapiile epigenetice
Agenţii de demetilare
Metilarea ADN de către metiltransferaza ADN (DNMT) poate suprima
transcripţia genelor supresoare native. Inhibarea DNMT sau a histon-
deacetilazelor (HDAC) – care catalizează compuşi în asociere cu metilarea
ADN ce determină represia transcripţională – în celulele maligne poate restaura
activitatea acestora.

26
 Terapiile biologice. Imunoterapia. Terapia
Inhibitorii DNMT
5-azacitidina (Vidaza®), un analog citozinic care se incorporează în structura ADN şi ARN
inhibând ireversibil metiltransferaza ADN, este activă în leucemiile mieloblastice acute
(LAM) şi sindroamele mielodisplazice (SMD) atât prin mecanism citotoxic direct (determină
mielosupresie) cât şi prin hipometilare.
Decitabina (5-aza-2’-deoxicitidina, Dacogen®), asemănătoare structural cu 5-azacitidina, care
inhibă ireversibil metiltransferaza ADN prin încorporarea în ADN a deoxiribozei (formă a
azacitidinei). Se administrează intravenos în SMD şi LAM, şi determină de asemenea
mielosupresie [6,7].
Molecule cum ar fi 5-fluoro-2-deoxicitidina (în asociere cu citidindeaminaza), procainamida,
hidralazina sau MG98 (oligodeoxinucleotid antisens care ţinteşte direct mARN-ul DNMT)
sunt actual în curs de studiu.
Inhibitorii histon-deacetilazei
Inhibitorii HDAC determină re-exprimarea genelor inactivate prin procesul de
acetilare. Histon-acetilarea este un important proces organizator a expresiei
genice, determinat de către 2 clase de enzime (histon-acetiltransferaza, HAT;
histon-deacetilaza, HDAC), a cărui alterare a fost implicată în dezvoltarea mai
multor malignităţi (cancerul gastric, colo-rectal, hepatocelular, glioblastomul
multiform, LAM, SMD). Familia HDAC catalizează reziduurile de lizină de pe
substratele proteice (inclusiv histonele şi factorii de transcripţie), controlând
expresia unor gene supresore şi a genelor implicate în diferenţiere, proliferare şi
controlul ciclului celular. Inhibiţia HDAC în celulele maligne duce la blocarea
ciclului celular şi apoptoză.
Prima generaţie de inhibitori ai HDAC au fost molecule mici de acizi graşi precum butiratul
de arginină, fenilbutiratul de sodiu sau acidul valproic. A doua generaţie de inhibitori HDAC
include acizi hidroxaminici, depsipeptide şi benzamide. Vorinostat (Zolinza®) este un
inhibitor HDAC oral cu spectru larg, activ în limfoamele cutanate cu celule T refractare.
Inhibitorii proteinei de şoc termic (Heat Shock Protein 90, HSP90)
Proteina de şoc termic 90 (HSP90) este o chaperonă moleculară responsabilă
pentru menţinerea structurii şi funcţiei unei varietăţi de complexe proteice (care,
fiind transductori de semnal, sunt ereditar instabile), inclusiv Her-2/neu (este
printre cele mai sensibile proteine-client ale HSP90, fiind degradată via calea
ubiquitinei în decurs de 2h), AKT, Bcr-Abl, c-Kit, EGFR şi PDGFR-α. Astfel,
reprezintă o singură ţintă moleculară, integrator central a unor căi multiple
importante în cancer.
Compuşi precum geladanamycin, tanespimycin sau alvespimycin au demonstrat activitate
antitumorală şi tolerabilitate în asociere cu trastuzumab, ca tratament al cancerelor mamare
metastatice HER2-pozitive, refractare la terapia iniţială cu trastuzumab [3,4,6].
F. Inductorii de apoptoză
Agenţii care ţintesc Bcl-2
Proteinele Bcl-2 şi Bcl–xL inhibă apoptoza pe cale mitocondrială (prin blocarea
factorilor proapoptotici Bid şi Bax, ce previn eliberarea citocromului c şi
activarea caspazei), reducând astfel eficacitatea chimioterapiei citotoxice,
radioterapiei şi anticorpilor monoclonali. Supraexpresia lor a fost observată în
malignităţile hematologice, nazofaringiene, colo-rectale, prostatice.

26
 O NCOLOGIE
Oblimersen (G3139) este oligonucleotid fosforotioat care se leagă de primii şase codoni ai
ARN Bcl-2, scăzând concentraţia intracelulară. În studii preclinice, acest agent ameliorează
efectele chimioterapiei pe modele animale (xenogrefe de cancer bronho-pulmonar şi mamar).
Studiile prclinice au demonstrat că oblimersen acţionează sinergic atât cu chimioterapia cât şi
cu agenţii biologici în limfoamele maligne non-Hodgkin, iar un studiu de fază III evaluează
asocierea docetaxel cu oblimersen ca terapie de linia a doua în cancerul mamar.
Obatoclax mesilat (Gx-15-070) este un blocant sintetic al domeniului BH3 al Bcl-2, şi deci
al interacţiunii dintre Bcl-2 şi Bax şi dintre Mcl-1 şi Bak, inhibând creşterea unui spectru larg
de linii celulare şi xenogrefe; este actual testat în tratamentul cancerelor bronho-pulmonare
microcelulare şi prezintă doar toxicitate neurologică (ataxie, disartrie).
AT-101 este un enantiomer negativ de gassipol (extras iniţial din seminţele de bumbac,
utilizate în medicina tradiţională chineză ca tratament al endometriozei şi a leiomiomului
uterin). Blochează de asemenea domeniul BH3 şi este testat actual în linia a doua de tratament
al cancerelor bronho-pulmonare microcelulare.
ABT-737 este un derivat sintetic care mimează BH3 cu afinitate crescută pentru Bcl-2, Bcl-xL
şi Bcl-w [6,7].
G. Agenţii de diferenţiere
Agenţii de diferenţiere celulară pot inhiba creşterea, induce diferenţierea şi
declanşa apoptoza în diferite tipuri de celule. Sunt reprezentaţi de retinoizii
naturali şi sintetici, pentru care există două subfamilii de receptori nucleari
specifici, receptorii acidului retinoic (RAR) şi receptorii X retinoizi (RXR).
Isotretinoin (acidul 13-cis retinoic) este un derivat de vitamina A care induce modificarea
expresei genice, conducând la apoptoză sau diferenţiere în numeroase linii de celulele maligne
sau premaligne. Prezintă indicaţii în reversarea leucoplakiei orale şi chemoprevenţia unor
malignităţi ale aparatului aero-digestiv.
Acidul retinoic (Alltretinoin®) acţionează pe RAR, afectând expresia genelor ce controlează
creşterea şi diferenţierea celulară. Este indicat în tratamentul sarcomului cutanat Kaposi la
pacienţii cu SIDA.
Tretinoin (acid all-trans retinoic, t-RNA®, ATRA®, Vesanoid®, Retin-A®) formează
complexe cu proteine citosolice şi este transportat intranuclear unde se leagă specific la
nivelul RAR, interferând expresia unor gene care controlează creşterea şi diferenţierea
celulară. Este indicat în inducţia remisiunii în leucemia acută promielocitară.
Bexarotene (Targretin®) este un retinoid cu administrare orală, înalt selectiv pe RXR, cu
activitate pleiotropică, incluzând efecte propapoptotice, imunoactivatoare, şi inhibatoare a
mecanismelor de proliferare şi diferenţiere celulară; este indicat în limfomul cutanat cu celule
T (mycosis funcoides/sindrom Sezary) avansat sau refractar la prima linie de tratament [2,3,4].

III. Alte abordări terapeutice biologice

A. Inhibitorii cicloxigenazei-2 (COX-2)
Ciclooxigenaza (COX) coexistă în două izoforme (COX-1 şi COX-2), care
transformă acidul arahidonic într-o serie de acizi de prostanoizi bioactivi.
COX-1 joacă un rol de „paznic” într-o varietate de ţesuturi, iar COX-2 induce răspunsul la o
varietate de stimuli şi este frecvent suprastimulată în inflamaţii şi tumori, şi de asemenea în
circa 50% dintre adenoamele colo-rectale. În carcinoame se semnalează un turn-over crescut
al fosfolipidelor membranare, care sunt metabolizate de COX la acid arahidonic, şi ulterior la
prostaglandinele A2 (PGA2) sau H2 (PGH2). Supraexpresia COX-2 pare să fie funcţional
importantă pentru progresia neoplazică. Pe lângă scăderea sintezei prostaglandinelor în aval,
inhibiţia COX-2 conduce şi la reducerea nivelului de VEGF (efect antiangiogenic).

26
 Terapiile biologice. Imunoterapia. Terapia
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) au fost studiate de mai mult de 25 ani,
pe baza efectului de inhibiţie a acţiunii promotoare a prostaglandinelor în
carcinogeneză. Mai mult de 40 de studii retrospective au demonstrat efectul
AINS (în special al aspirinei) în reducerea cu 50% a incidenţei adenoamelor şi
cancerelor colo-rectale. Inhibitorii selectivi ai COX-2 (sulindac, celecoxib,
rofecoxib) reduc de asemenea acest risc. De exemplu, administrarea celecoxib
timp de 6 luni la pacienţii cu adenomatoză familială (PAF) determină reducerea
semnificativă a numărului şi mărimii adenoamelor intestinale.
B. Medicaţii anti-matrice extracelulară
Metaloproteinazele de matrice extracelulară (matrix metalo-proteinazele, MMP)
sunt o familie de endopeptidaze zinc-dependente sintetizate ca zimogeni inactivi
(pro-MMP) şi activate de clivajul proteinazei, care mediază degradarea acestei
matrice exprimate de stroma tumorală. La rândul ei, degradarea proteinelor
extracelulare facilitează creşterea, invazia, metastazarea şi angiogeneza.
Medierea interacţiunilor intercelulare şi a celor celulă-matrice extracelulară se
realizează prin intermediul unui grup de receptori transmembranari denumiţi
integrine. Activitatea MMP este reglată de inhibitori endogeni cum ar fi ß-
macroglobulina, trombospodina-2, inhibitorii tisulari ai metaloproteinazele
(TIMP) şi molecule mici cu domenii TIMP-like. Au fost studiate mai multe
metode diferite de a inhiba activitatea MMP, inclusiv strategii antisens ARN
sau tehnologii ribosomale.
Vitaxin (LM609Mab) este un anticorp murin umanizat dezvoltat pentru a inhiba interacţiunea
MMP-2 cu integrina αvß3; deşi prezintă dezavantajul instabilităţii, este studiat în trial-uri
clinice.
Cilengitide (EMD 12191974) este un pentapeptid ciclic sintetic, moleculă mică cu rol
inhibitor a integrinelor αvß3 şi αvß5 care a determinat un răspuns tumoral stabil.
Marimastat, primul inhibitor enzimatic de MMP (MMPI), administrat oral, nu a înregistrat
rezultate superioare faţă de placebo sau chimioterapia standard în studii de fază III în
glioblastoame, cancere mamare, ovariene şi bronho-pulmonare non-micro- şi microcelulare;
în cancerul gastric avansat, a ameliorat însă supravieţuirea la 2 ani (5% versus 18%).
Prinomastat, MMPI selectiv pentru gelatinaza A, stromelizina-1 şi colagenaza-3, a fost testat
în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular avansat, în asociere cu chimioterapia, fără a
demonstra o ameliorare a rezultatelor terapeutice [3].
C. Celulele stem
În ultimii ani a apărut o nouă ipoteză, conform căreia proliferarea clonelor
neoplazice este menţinută exclusiv printr-un procent redus de celule cu
proprietăţi de celule stem, ce prezintă capacitate de autoreînnoire şi recapitulare
exactă a tumorii originale. Prezenţa celulelor tumorale iniţiatoare a fost sugerată
în studiile preclinice pe tumori cerebrale, cancere de colon, adenocarcinoame
pancreatice şi melanom; existenţa lor este bine stabilită, de exemplu, în
leucemia umană, şi există dovezi asupra rolului acestora în tumorile solide, cu
excepţia cancerului mamar. Celulele stem tumorale reprezintă un substrat major
pentru leziunile genetice care conduc la dezvoltarea tumorilor solide, dat şi o
ţintă celulară promiţătoare pentru viitoare terapii [1,7].

26
 O NCOLOGIE
IMUNOTERAPIA (TERAPIA CU MODIFICATORI BIOLOGICI
AI RĂSPUNSULUI IMUN)

I. Imunoterapia adoptivă
Este modalitatea terapeutică prin care celule cu reactivitate antitumorală sunt
administrate la un organism purtător de tumoră, şi mediază direct sau indirect
regresia tumorii respective. Sfera sa de aplicare în oncologie apare actual din ce
în ce mai limitată, datorită succeselor înregistrate de terapia moleculară ţintită.

II. Modificatorii biologici ai răspunsului imun (BRM)

Sunt agenţi care utilizează acţiunea mecanismelor naturale de apărare ale
organismului împotriva tumorii, şi/sau substanţe implicate în diferenţierea,
proliferarea şi activitatea celulelor imune. Practic BRM desemnează un grup
heterogen de mediatori imuni normali în organismul mamiferelor sau care
stimulează activitatea antitumorală a mecanismelor endogene de apărare ale
gazdei. Agenţii biologici utilizaţi în clinică sunt variante obţinute genetic ale
proteinelor naturale sau molecule similare acestora din punct de vedere
biochimic.
A. Citokinele
Proteinele de reglare numite citokine sunt proteine solubile produse de celulele
normale, ce afectează creşterea şi metabolismul propriei celule (autocrinie), a
celulelor vecine (paracrinie) sau a altor celule la distanţă (inclusiv cele
tumorale), prin interacţiunea cu receptorii de suprafaţă ai celulelor sistemului
limfoid şi hematopoietic. Până în prezent, deşi au fost izolate peste 50 de
citokine, numai un număr redus dintre acestea au pătruns în practica clinică.
Interleukina-2 (IL-2) este o citokină produsă de limfocitele T (LT) activate care, după ce se
leagă de un receptor specific de suprafaţă al LT (factori de creştere ai celulelor T), menţine şi
activează proliferarea acestora. Creşte, de asemenea, activitatea LT killer, induce activarea
subpopulaţiei LAK (limfocite killer activate), facilitează proliferarea şi secreţia
imunoglobulinelor de către celulele B (LB) şi induce secreţia altor citokine, inclusiv IL-1, IL-
6, TNF-α şi IFN-γ. Datorită proprietăţilor sale puternic imunostimulatorii, IL-2 este, până în
prezent, cea mai studiată (şi utilizată) citokină. Indicaţiile clinice actuale ale IL-2 se referă la
carcinoamele renale şi melanoamele maligne metastatice; efectul anti-tumoral optim este
obţinut la doze înalte, ce prezintă însă şi o toxicitate importantă, cu risc letal.
B. Interferonii
Interferonii (IFN) sunt glicoproteine descrise iniţial în 1957, de către Isaacs şi
Lindenmann, ca produs al celulelor infectate viral, care protejează împotriva
altor infecţii virale. Mecanismele de acţiune ale IFN sunt:
 efectul direct antiviral;
 creşterea expresiei antigenelor majore de histocompatibilitate (MHC) şi a
antigenelor tumorale asociate (modificator biologic al răspunsului imun);
 efectele antiangiogenice şi de stimulare a apoptozei.

26
 Terapiile biologice. Imunoterapia. Terapia
Este posibil ca efectul antitumoral principal al IFN să fie unul antiproliferativ.
Sunt cunoscute 3 clase majore de IFN: alfa (α), beta (β) şi gamma (γ).
IFN-α este indicat în tratamentul leucemiei mielocitare cronice, melanomului malign (atât în
tratamentul adjuvant, cât şi în terapia bolii metastatice), limfoamelor non-Hodgkin cu grad
scăzut de malignitate, mycosis fungoides, mielomului multiplu, leucemiei cu celule păroase,
cancerului renal, sarcomului Kaposi asociat SIDA, condyloma acuminatum (injectare
intralezională). Efectele secundare ale IFN-α pot fi severe, şi includ: febră, mialgii, edeme
(sindromul pseudogripal), în relaţie cu doza administrată.
IFN-β pare să aibă proprietăţi similare cu cele ale IFN- deoarece acţionează pe acelaşi
receptor. Este utilizat însă doar în tratamentul sclerozei multiple, şi există puţine date cu
privire la activitatea sa anti-tumorală.
IFN-γ prezintă o activitate antitumorală mult mai slabă, dar o gamă mai largă de proprietăţi
imunobiologice decât IFN-α (activează monocitele şi macrofagele, reglează expresia
receptorului Fc şi creşte expresia MHC şi a antigenelor asociate tumorii). Este utilizat în
profilaxia infecţiilor din bolile cronice ale polimorfonuclearelor [2,3,4].

III. Imunoterapia pasivă (anticorpii monoclonali)

A. Anticorpii monoclonali
Terapiile cu anticorpi monoclonali (AcMo) sunt terapii ţintite care utilizează
anticorpi sintetizaţi pentru a se lega specific de factori solubili din sânge sau
molecule de suprafaţă (antigene), a căror funcţie normală o blochează, ceea ce
conduce la eliminarea acestor ţinte (situate particular pe suprafaţa celulelor
maligne) prin mecanisme imune.
Deoarece majoritatea lor sunt versiuni de anticorp umanizaţi, himerici, sau
murini (de şoarece), aceştia prezintă riscul de reacţii transfuzionale, incluzând
urticarie, hipotensiune sau, rareori, anafilaxie.
În prezent sunt utilizate şi proceduri transgenice, pentru a produce anticorpi
umani recombinaţi compleţi.

Mecanisme de acţiune INSERT 17.4. NOMENCLATURA ANTICORPILOR

MONOCLONALI
Anticorpii monoclonali care se leagă de antigenele celulare de suprafaţă pot
AcMo sunt desemnaţi generic cu sufixul „mab” (eng. Monoclonal AntiBody), şi
determina distrugerea celulelor tumorale prin:
sunt diferenţiaţi suplimentar în funcţie de originea (cei de provenienţă murină
 citotoxicitatea celulară
primind dependentă
sufixul „momab”, de anticorpi
cei himerici (ADCC);
(murini-umani) – „ximab”, cei umanizaţi –
 citotoxicitatea dependentă de complement (CDC);
 alterarea semnalelor de transducţie (transmitere) în celulele tumorale;
 eliminarea antigenelor critice de pe suprafaţa celulară.
De asemenea, aceşti anticorpi pot fi utilizaţi ca vectori pentru radioizotopi,
toxine sau citostatice, cu toxicitate sistemică minimă.
În prezent sunt utilizate clinic trei clase principale de anticorpi monoclonali:
neconjugaţi, conjugaţi şi radio-imunoconjugaţi.

26
 O NCOLOGIE
Anticorpii monoclonali neconjugaţi
Anticorpii monoclonali neconjugaţi (împotriva receptorilor sau a liganzilor
acestora) afectează direct căile de semnal prin inhibarea interacţiunilor ligand-
receptor. Pot stimula indirect mecanismele de apărare ale gazdei, precum
citotoxicitatea celulară mediată de anticorpi (ADCC) sau liza mediată de
complement, având astfel activitate antitumorală. Obstacolele majore ale
acţiunii AcMo rămân:
 antigenicitatea tumorală heterogenă;
 fracţiunea redusă din AcMo injectaţi care se leagă de tumoră;
 incapacitatea AcMo de a penetra în masele tumorale solide voluminoase;
 legarea AcMo de antigene precirculante (legarea încrucişată a AcMo).
Rituximab (MabThera®, Rituxan®) este un anticorp anti-CD20. Este indicat în tratamentul
limfoamelor maligne non-Hodgkin cu celule B, de joasă malignitate sau foliculare, cu antigen
CD20+ şi refractar la tratamentul convenţional, în asociere cu chimioterapia. La 70-80% din
aceşti pacienţi, rituximab induce depleţia LB CD20+, cu scăderea nivelului imunoglobulinelor
serice. Efectele secundare principale sunt hematologice, digestive, reacţii de
hipersensibilizare, sindromul de liză tumorală.
Alemtuzumab (MabCampath®) este un anticorp monoclonal himeric complementar
antigenului CD52, ce se găseşte pe suprafaţa a 95% din LB şi LT. Efectul citotoxic se produce
prin liză celulară mediată de complement şi inducţia apoptozei. Este indicat în tratamentul
leucemiei limfatice cu celule B în eşec la fludarabină, sau leucemia prolimfocitică cu celule T.
Ca efecte secundare hematologice, limfopenia apare de regulă, iar neutropenia, anemia şi
trombocitopenia sunt frecvente şi deseori severe (grad III-IV). Principala complicaţie este însă
dezvoltarea infecţiilor oportuniste (pneumonii cu Pneumocystis carinii [P. jirovecii], Herpes
zoster), la 10-15% din pacienţi.
Ipilimumab (Yervoy®) este un anticorp murin citolitic direcţionat împotriva antigenului
limfocitic CTLA-4. A fost aprobat în 2011 ca tratament al melanomului malign metastatic,
datorită rezultatelor excepţionale obţinute în studiile clinice de fază III (inclusiv de prelungire
a supravieţuirii generale), iar în prezent este cercetat ca terapie adjuvantă în această neoplazie,
dar şi în neoplasmul bronho-pulmonar non-microcelular sau ovarian. Toxicitatea principală
(dermatită, colită etc.) este mediată prin mecanism autoimun, şi poate fi letală în unele cazuri.
Anticorpii monoclonali conjugaţi (imunoconjugatele, toxinele himerice)
Agenţii conjugaţi rezultă prin legarea unui anticorp sau proteine de o toxină sau
un radioizotop. Această clasă de agenţi conferă specificitate prin localizarea
citotoxicităţii direct pe ţinta celulară de interes.
Ingineria genetică a făcut posibilă obţinerea de „gene de fuziune” ce asociază
porţiunea citotoxică a genelor bacteriene (ex. toxina difterică sau exotoxina
speciilor de Pseudomonas) sau antibiotice antitumorale cu liganzi-ţintă (ex.
citokinele IL-2, TGF-α), aceste proteine himerice localizându-se specific la
nivelul celulelor care exprimă receptori de înaltă afinitate.
Denileukin diftitox (Ontak®) este un exemplu de proteină de fuziune „IL-2/toxină difterică”
recombinată, foarte activă în neoplaziile solide ale căror celule exprimă receptorul IL-2 şi
limfoamele maligne T cutanate (în special mycosis fungoides), unde induce apoptoza.
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®) este un anticorp anti-CD33 conjugat cu un antibiotic
antitumoral (calicheamicin) direcţionat către linia mieloidă. După internalizarea complexului
antigen-anticorp, calicheamicin este eliberat în celule unde determină rupturi ADN dublu-
catenare şi moartea celulei. Este utilizat în leucemia mieloidă acută (LAM) recidivată.

26
 Terapiile biologice. Imunoterapia. Terapia
Anticorpii radio-imunoconjugaţi
90
Y-Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) este un anticorp murin marcat cu ytriu radioactiv,
utilizat la pacienţii cu limfom malign non-Hodgkin (LMNH) folicular CD20+, rezistent la
terapia cu rituximab. Ibritumomab, legat prin legături covalente de tiuxetan (agent chelator),
la rândul său strâns legat de radioizotopul 90Y, se ataşează de antigenul CD20 identificat pe
LB normale, permiţând emiterea de radiaţii doar la nivelul celulelor înconjurătoare; determină
citotoxicitate dependentă de anticorpi şi mediată prin complement, şi induce apoptoza.
131
I-Tositumomab (Bexxar®) este un anticorp murin legat covalent de iod radioactiv ( 131I).
Este de asemenea indicat în LMNH foliculare de grad jos de malignitate CD20+. Radiaţia
emisă este citotoxică la distanţa de 1-2 mm, determinând şi moartea celulelor tumorale CD20-
negative (prin apoptoză sau ADCC). Toxicitatea include: mielosupresie, evenimente
hemoragice, infecţii, efecte gastro-intestinale, febră, astenie, cefalee, mialgii [2,3,6,7].

IV. Imunoterapia activă (vaccinoterapia)

În terapia cancerului, scopul imunoterapiei active (vaccinarea) este reprezentat
de generarea sau amplificarea răspunsului imun împotriva celulelor tumorale.
Majoritatea tumorilor exprimă antigene specifice tumorale care pot deveni ţinte
specifice pentru sistemul imun. Acestea sunt reprezentate de proteine exprimate
doar într-un anumit stadiu al diferenţierii celulare (ex. AFP, CEA), sau
exprimate în cantităţi reduse în celulele normale, dar la un nivel superior în cele
tumorale, cum sunt factorii de creştere, receptorii lor şi proteinele codate de
oncogene.
Tabel 17.1. Mecanisme de acţiune ale vaccinoterapiei
Vaccin Avantaje Dezavantaje
Celule tumorale Pot fi procesate pentru a amplifica Sunt necesare linii celulare
integrale prezentarea antigenelor tumorale autologe sau
Toate antigenele specifice tumorale alogenice pentru a identifica
semnificative sunt, virtual, exprimate antigenele specifice tumorale
Nu este necesară definirea antigenelor
Celule tumorale Aceleași avantaje Aceleași dezavantaje
modificate genetic Pot fi modificate în vederea co- Sunt necesare culturi celulare
expresiei moleculelor imunostimulatorii tumorale ex vivo
Sunt scumpe, cronofage
Peptide Sunt posibile amplificări ale epitopilor
Sunt ușor de produs și sunt stabile Sunt necesare cunoștințe
Diferite peptide pot fi combinate între despre epitopi
ele sau cu molecule imunostimulatorii Restricții HLA

Celule dendritice Sunt celule prezentatoare de antigen

puternice
Producția pe scară largă este fezabilă
Pot fi combinate cu antigene specifice
tumorale sub multiple forme
Sunt necesare culturi celulare
ex vivo
Sunt scumpe și cronofage
Nu există o tehnică optimă
pentru încărcarea antigenelor

Nu există, întotdeauna, un răspuns imun spontan împotriva antigenelor specifice

tumorale sau, dacă există, acesta nu poate inhiba proliferarea celulelor tumorale,
deoarece acestea au dobândit multiple mecanisme de eludare a sistemului imun.
Pentru a fi eficient, răspunsul imun trebuie să fie dirijat împotriva antigenelor
specifice tumorale („self”), tranziţia de la toleranţa imună la imunogenicitate

27
 O NCOLOGIE
fiind esenţială.

27
 Terapiile biologice. Imunoterapia. Terapia
Atingerea scopului unui vaccin antitumoral (generarea unui răspuns imun
eficient antitumoral şi unei memorii imunologice de lungă durată) necesită deci
îndeplinirea următoarelor condiţii:
 direcţionarea componentei celulare a sistemului imun către antigenele
specifice tumorale;
 alterarea toleranţei faţă de „self”;
 combaterea mecanismelor tumorale de eludare a sistemului imun.
A. Vaccinarea terapeutică (vaccinurile anti-tumorale)
Utilizarea vaccinurilor în cancere a fost experimentată de mai mult de un secol.
Teoria supravegherii imune şi rezultatele reinjectării extractelor tumorale, bine
demonstrate pe modele animale, au motivat strategiile de vaccinare umană. În
ultimii 10 ani, au fost caracterizate numeroase antigene tumorale umane
(antigene asociate tumorilor, TAA), precum şi răspunsul imun umoral şi celular
la acestea.
Iniţial, vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant, în
speranţa că unele TAA vor determina un răspuns imun eficace.
Alte opţiuni sunt stimularea expresiei antigenului-ţintă (în asociere cu antigenele de tip
MHC) de către celula tumorală, pe baza transfecţiei de material genetic utilizând virusuri
recombinate, sau transferul unor gene care codifică TAA, pentru a scădea toleranţa imună.
O altă modalitate de abord este administrarea de celule efectorii activate sau a unor celule
prezentatoare “încărcate” cu antigen specific. Eficacitatea acestora poate fi crescută dacă
sunt manipulate genetic să exprime antigene, citokine sau molecule co-stimulatorii (terapia
genică ex vivo). Astfel, pentru activarea eficientă a celulelor efectorii pot fi utilizate celulele
dendritice autologe, care exprimă molecule co-stimulatorii (ex. CD80 sau MHC clasa I şi II).
Rezultatele vaccinoterapiei sunt, până în prezent, dezamăgitoare la pacienţii cu
cancer. Mai multe vaccinuri antineoplazice, potenţial eficace, sunt însă evaluate
actual în studii de fază III.
B. Vaccinarea profilactică (vaccinurile de prevenţie a cancerului)
Pentru cancerele iniţiate sau promovate de virusuri, este posibil ca un vaccin
derivat din aceste virusuri inactivate sau preparat din antigene virale să prevină
debutul bolii maligne. Au fost întreprinse eforturi considerabile pentru a
dezvolta vaccinuri pentru a preveni infecţiile cu agenţi oncogenici specifici.
Printre primele vaccinuri testate au fost şi cele anti-virus Epstein-Barr (EBV).
Recenta introducere a vaccinării anti-human papiloma virus (HPV) pentru a preveni
cancerele de col uterin asociate acestei infecţii, reprezintă prima aplicare de succes a unui
vaccin în profilaxia cancerelor. În prezent, numeroase ţări (între care şi România) desfăşoară
campanii de vaccinare anti-HPV la fetele şi femeile tinere. Totuşi, în ciuda prezenţei
epitopilor HPV înalt imunogeni în cancerele de col uterin, vaccinarea este ineficace în
tratamentul pacientelor cu boală deja existentă.
Virusul HVB (implicat în etiologia hepatocarcinomului) şi virusul HTLV-1 (asociat
leucemiei cu celule T a adultului) ar putea fi de asemenea ţinta unor vaccinări.
Până în prezent, evoluţia vaccinării preventive antineoplazice a demonstrat doar
capacitatea sistemului imun de a controla dezvoltarea cancerelor viral-induse
[1].

27
 O NCOLOGIE
TERAPIA GENICĂ

Terapia genică presupune o largă varietate de utilizări ale materialului genetic în

tratamentul cancerului, care pot fi întreprinse atât ex vivo (modificarea celulelor
în afara organismului sau in vivo (în organism). Aplicarea clinică a tehnologiei
de transfer genetic este actual o formă acceptată, chiar dacă nu în totalitate, de
tratament medical experimental, incluzând elaborarea unor metode de inserare a
unor gene în genomul celulelor maligne, cu ajutorul a diverse sisteme de
transport, sau folosirea altor tehnici care permit anularea expresiei genelor
implicate în carcinogeneză sau utilizarea de acid nucleic (ADN sau ARN)
pentru a influenţa sinteza proteinelor. În teorie este posibilă transformarea
celulelor fie somatice sau germinale prin terapia genică, iar terapia genică.
Terapia genică poate fi utilizată pentru a:
 restaura genele mutate: terapia cu gene supresoare, oncogene;
 induce acţiuni fiziologice, cum ar fi creşterea imunosupresiei;
 inhiba expresia anumitor gene.
În practică se realizează:
 transferul unor gene supresor tumorale (GST) sau inactivarea oncogenelor
prin mecanisme antisens;
 activarea selectivă a prodrogurilor prin inserarea în celulele tumorale a unor
gene sensibile la aceste medicamente, numite şi „gene suicidare”;
 metode de terapie imunogenică reprezentate de transferul unor gene pentru
citokine, vaccinarea cu celule tumorale modificate genetic sau utilizarea de
molecule costimulatoare;
 anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor [1,10].

I. Ţinte ale terapiei genice

A. Genele supresor tumorale (GST)
Terapia genică este utilizată pentru restaurarea funcţiei GST, determinând
refacerea controlul ciclului celular, care a demonstrat în condiţii experimentale
capacitatea de a reversa fenotipul malign.
Pierderea funcţiei anumitor GST este considerată responsabilă de pierderea
semnalelor apoptotice în celulele tumorale şi, ca urmare, de proliferarea lor
necontrolată. De exemplu, multe tumori umane prezintă mutaţii ale genei
supresoare p53. Reinocularea p53 wild-type (non-mutate) în celulele maligne
(ex. prin injectarea de vectori adenovirali AdV-p53 direct în tumoră) este o
modalitate terapeutică eficace.
Câteva gene, cum ar fi nm-23, receptorul pentru fibronectină, conexina sau
caderina E pot inhiba selectiv potenţialul metastatic al celulelor tumorale. De
exemplu, gena nm-23 reglează o altă genă, care codifică probabil proteine
înrudite cu ras, iar reducerea expresiei sau deleţia unei alele a acestei gene este
asociată cu un potenţial metastatic crescut în cancerele de sân şi colorectale.

27
 Terapiile biologice. Imunoterapia. Terapia
B. Oncogenele
Scopul terapiei genice direcţionate către oncogene este corectarea echilibrului
dintre semnalele proliferative şi cele proapoptotice prin inhibarea funcţiei unor
gene implicate în menţinerea proliferării nerestricţionate şi dobândirea
fenotipului metastatic.
Oncogenele dominante pot fi inactivate prin utilizarea de secvenţe genice scurte
(oligonucleotide antisens, care împiedică transcripţia prin legarea la alela sens
sau blochează transcripţia prin legarea la ADN bicatenar, cu formarea unui
triplu helix), utilizarea unor molecule mARN antisens sau chiar ADN.
Au fost dezvoltate aplicaţii clinice ale acestor metode pentru inhibarea transcrierii ARN al
genei hibride Bcr-Abl (ex. oblimersen a fost studiat în leucemia limfoidă cronică [LLC],
melanom etc. ca strategie de a creşte sensibilitatea la apoptoza indusă de agenţi chimioterapici
convenţionali), sau pentru inhibarea căii ras cu ajutorul unor alele dominante negative.
Eliberarea ARNm antisens în interiorul unei celule tumorale pare mai eficientă
decât utilizarea oligonucleotidelor antisens. Sunt investigate actual posibilităţi
de inhibare a oncogenei RAS, a PTTG1 (eng. Pituitary Tumor Transforming
Gene 1) şi subunităţii catalitice a TERT (eng. Telomerase Reverse
Transcriptase).
Construcţia retrovirală de molecule ARN antisens, injectate direct intratumoral, a fost utilizată
pentru a induce activitate tumoricidă pe liniile celulare de cancer bronho-pulmonar ce
exprimă o mutaţie homozigotă a K-ras la şoarecii nud. Un adenovirus anti-K-ras a demonstrat
activitate antitumorală pe modele murine inoculate cu linii celulare maligne umane.
O altă tehnică, injectarea ADN în tumoră şi transfecţia ex vivo în celulele
tumorale selectate, celulele imune sau progenitorii medulari, a demonstrat o
oarecare eficacitate pe modele animale, iar studiile clinice sunt în curs.
C. Genele ce codifică enzime (terapia pro-drog, cu „gene suicidare”
„Genele suicidare” codifică de regulă enzime care transformă un pro-drog inert
într-o moleculă citotoxică. Cele mai studiate au fost gena pentru citozin-
deaminază (CD) a E. coli, asociată cu 5-fluorocitozină (5-FC), şi gena pentru
timidinkinază a virusului H. simplex (HSV-TK) asociată cu ganciclovir (GCV).
Gena CD (care converteşte 5-FC la 5-fluorouracil) a fost utilizată în tratamentul metastazelor
hepatice ale cancerelor gastro-intestinale. Pentru transportul ţintit al acesteia la nivelul
metastazelor se pot utiliza promotori cu specificitate tisulară cum ar fi gena pentru α-
fetoproteină (AFP) sau cea pentru antigenul carcinoembrionar (CEA).
Celulele mamiferelor conţin o timidinkinază care poate fosforila numai nucleotidul timidină.
Gena HSV-TK poate fosforila însă şi baza nucleozidului GCV, celulele transfectate cu HSV-
TK putând fi ucise prin expunerea acestora la GCV. Această terapie a fost utilizată pentru
numeroase tipuri de neoplazii (mezoteliom, metastaze hepatice şi peritoneale etc.).
D. Expresia unor gene citotoxice sau proapoptotice
Stimularea transferului selectiv al genelor care pot determina distrucţia celulelor
maligne prin mecanisme specifice este posibilă fără a depinde de medicaţii
exogene. Acest sistem utilizează liganzi specifici sau promotori cum ar fi
factorul de necroză tumorală (TNF) şi a ligandului său implicat în inducerea
apoptozei (TRIAL).

27
 O NCOLOGIE
II. Probleme în terapia genică
Siguranţa utilizării terapiei genice este esenţială, principala precauţie vizând
împiedicarea transferului efectelor manipulării genice a celulelor somatice către
celulele germinale şi a influenţării descendenţilor pacientului(ei) respectiv(e).
Alte câteva probleme rămân de asemenea nerezolvate în terapia genică:
 durata scurtă de acţiune – gena terapeutică introdusă în celula-ţintă trebuie
să rămână funcţională, iar celulele care conţin gena terapeutică trebuie să
funcţioneze mai mult şi să fie stabile; astfel, pacienţii trebuie supuşi unor
cicluri multiple de terapie genică.
 răspunsul imun – există un risc de stimulare a sistemului autoimun, cu
scăderea consecutivă a eficacităţii terapiei genice; mai mult, sistemul imun
îşi amplifică răspunsul la vectorii virali, făcând dificilă terapia genică.
 utilizarea vectorilor virali – virusurile prezintă o varietate de probleme
potenţiale, legate atât de ţintă, cât şi de pacient (inducerea de morbiditate,
toxicitate, răspuns imun şi inflamator neadecvat, controlul genelor).
 oncogeneza multigenică – tumorile survenit în urma mutaţiilor într-o
singură genă reprezintă cea mai bună aplicaţie a terapiei genice; de obicei
însă, cancerele sunt efectul unor variaţii genetice multiple, fiind astfel dificil
de tratat eficient prin terapia genică.
 potenţialul carcinogenic – având în vedere că includerea în genom este în
general un proces aleatoriu, o genă terapeutică integrată într-un loc inadecvat
(ex. în locul/apropierea unei GST) poate căpăta un potenţial mutagen şi
induce tumori [1,10,11,12].

Rezumat
 Termenul „agenţi moleculari ţintiţi” (targeted) se referă la o clasă modernă
de medicaţii care ţintesc la nivel molecular căi specifice de semnal biologic
vitale pentru supravieţuirea celulei maligne incluzând expresia genelor,
reglarea creşterii, controlul ciclului celular, apoptoza şi angiogeneza, cu
toxicitate redusă asupra ţesuturilor normale (comparativ cu chimioterapia).
 Acest grup vast de agenţi include moleculele mici tirozinkinazice şi
inhibitorii multikinazici, anticorpii monoclonali, inhibitorii proteasomici şi ai
histon- deacetilazei, agenţii de diferenţiere, terapia genică şi vaccinurile.
 Deşi experienţa clinică actuală consistentă cu inhibitorii kinazici şi
anticorpii monoclonali a demonstrat capacitatea lor de a induce răspunsuri
tumorale, aceştia nu sunt în general curativi şi asociază dezvoltarea
rezistenţei.
 Asocierea chimioterapiei clasice cu terapia moleculară ţintită reprezintă o
nouă strategie în oncologia clinică şi a devenit un standard de tratament în
practica clinică pentru mai multe tipuri de neoplazii.
 Terapia genică poate fi utilizată în cancer pentru a interfera direct cu
genele supresoare sau oncogenele, sau pentru a sensibiliza celulele
maligne la tratamentele antineoplazice sau la acţiunea sistemului imun.

27
 Terapiile biologice. Imunoterapia. Terapia
Bibliografie
1. Vandebroek A, Schrjvers D. Gene therapy. In Meestedt H, Schjvers D, Bafaloukos
D, Greil R, ed. European Society for Medical Oncology Handbook of Principles of
translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007:121-127
2. Ciuleanu TE. Terapia moleculară ţintită şi alte tratamente biologice. In Nagy V, ed.
Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura
Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 139-166.
3. Morgan RA. Gene therapy. In DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho
RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer-principles and
practice of oncology. 8th edition, Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams
& Wilkins, 2008: 2967-2978.
4. Murgo AJ, Kummar S, Gutierrez M, Tomaszwski JE, Doroshow JH. Principles of
molecular targeted therapy: present and future. In Abelofff MD, Armitage JO,
Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloff’s Clinical oncology. 4th
edition, Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 485-500.
5. Hladnik LM, Wils AR, Augustin KM. Principles of systemic cancer therapy:
moleculary targeted therapy. In Govindan R, ed. The Washington Manual of
oncology. 2nd edition, Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins,
2008: 33-46.
6. Colotta F, Mantovani A, ed. Targeted therapies in cancer. Miths or reality? In ***.
Advances in Experimental Medicine and Biology vol. 610. New York: Springer,
2007: 54-88.
7. Dietel M, ed. Targeted therapies in cancer. Heilderberg/New York: Springer, 2007:
75-85.
8. Darren DW, Herbst RS, Abbruzio JL, ed. Antiangiogenetic cancer therapy. Londra:
CRC Press, 2007: 225-238.
9. Kaufmann HL, Walder S, Antman K, ed. Molecular targeting in oncology. New
York: Humana Press, 2008: 33-55.
10. Miron L, Sandovici I. Terapia genică în cancer. In Miron L, ed. Oncologie generală.
Bacău: EdituraEgal, 2000: 310-328.
11. McKinney M, Morse M. Gene therapy and immunotherapy for cancer. In: Lyman
GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M, ed. Oxford American Handbook of
oncology. New York: Oxford University Press, 2009: 183-192.
12. Casciato DA. Cancer chemotherapy. In: Casciato D, ed. Manual of clinical
oncology. 6th edition. Philadelphia: Wolters Kluver/Lippincott Williams & Wilkins,
2009: 46-99.

27
 Principii de tratament şi îngrijire
CAPITOLUL 18

PRINCIPII DE TRATAMENT ŞI ÎNGRIJIRE PALIATIVĂ A

PACIENTULUI CU CANCER

Controlul durerii şi al altor simptome reprezintă o prioritate în asistenţa

pacienţilor cu cancer în stadii avansate. La această categorie de pacienţi, pentru
care vindecarea nu mai este posibilă, îngrijirea paliativă reprezintă modalitatea
prin care se asigură confort, demnitate şi o cât mai bună calitate a vieţii.
Tratamentul paliativ (lat. pallium, manta, togă, în sens mai larg acoperire)
semnifică îngrijirea activă, holistică a pacienţilor cu boală avansată, progresivă.
Tratamentul durerii şi altor simptome, asigurarea susţinerii psihologice, sociale
şi spirituale este obligatorie. Scopul tratamentului paliativ este obţinerea celei
mai bune calităţi posibile a vieţii pacienţilor şi familiilor acestora.

Terapia paliativă include trei concepte ale18.1.

INSERT căror semnificaţii
DEFINIŢIA se întrepătrund:
OMS A ÎNGRIJIRII PALIATIVE
(1990)
 Termenul de terapie suportivă (supporting care, terapie centrată pe
„Îngrijirea intervenţiile
simptom) include paliativă este îngrijirea activă totală
(administrare a pacienţilor
de factori a căror boală
de creştere, nu mai
transfuzii
răspunde la tratamentul curativ. Controlul durerii şi a simptomelor, asistenţa
de sânge, antiemetice etc.) şinecesare
psihologică, socială spirituală susţinerii pacientului
sunt esenţiale. în cursul
Scopul îngrijirii terapiei
paliative este
active; la acestea se adaugă o componentă psiho-socială şi spirituală.
Societatea Europeană de Oncologie Medicală (ESMO) defineşte în prezent
terapia de susţinere ca „intervenţiile care au ca scop optimizarea confortului,
funcţiei, şi susţinerii sociale a pacientului şi familiei sale în toate stadiile
bolii”.
 Termenul de îngrijire de tip hospice (lat. hospitum, ospitalitate), se referă la
îngrijirea pacienţilor (şi a familiilor acestora) în stadiile finale de boală,
practic la îngrijirea persoanelor cu stare terminală, când organismul nu mai
poate susţine funcţiile vitale. Creşterea tehnicităţii îngrijirilor a determinat ca
moartea în sine să devină un eveniment medical care poate să beneficieze de
îngrijirile unei echipe profesioniste mai curând decât de familie.
 Îngrijirea paliativă (palliative care) este, conform definiţiei OMS, „o
modalitate de abord care ameliorează calitatea vieţii pacienţilor şi familiilor
lor în faţa problemelor determinate de boli ce ameninţă viaţa, prin prevenţia
şi înlăturarea suferinţei pe calea identificării precoce, evaluarea impecabilă şi
tratamentul durerii şi altor probleme fizice, psihosociale şi spirituale”.
Îngrijirea paliativă începe prin identificarea iniţială a unei boli incurabile şi
continuă până la finalul suferinţei prin moarte şi perioada de doliu. În aceste
situaţii, îngrijirea paliativă urmează principii prin care nu se amână sau nu se
prelungeşte moartea, dar permit individului „să trăiască cu boala sa”, cât mai
mult posibil, înainte „de a muri datorită bolii sale” [2].

27
 O NCOLOGIE
I. Terapia paliativă
Obiectivul terapiei paliative este asigurarea calităţii vieţii pacientului cu cancer.

Utilizarea practică a termenului de calitate

INSERT a vieţii
18.2. DEFINIŢII ALE C înALITĂŢII
oncologie
VIEŢII (Qse concentrează
UALITY OF LIFE,
QOL)
pe efectele secundare ale bolii şi tratamentului.
Calitatea vieţiiAu(numită
fost formulate numeroase
şi „starea definiţiieste
de bine”) ale compusă
calităţii vieţii.
din Cea mai componente:
două răspândită este
cea formulată de Cella, potrivit căreia: „Calitatea vieţii reprezintă evaluarea
1. capacitatea de activitate
pacienţilor zilnică
şi satisfacţiei (reflectă
acestora în ceea starea de bine
ce priveşte fizic şi psiho-social)
funcţionalitatea actuală în
activitatea lor zilnică,în comparaţie cu ceea ce aceştia percep ca un posibil ideal
2. satisfacţia pacientului
de viaţă”. faţă de
Definiţia Quality nivelul
of Life Group al său de funcţionalitate
Organizaţiei şi faţăeste:
Mondiale a Sănătăţii de
controlul bolii şi/sau
„Calitatea simptomelor
vieţii reprezintă asociate
percepţia tratamentului
individului asupra poziţiei[3]. sale în viaţă – în
contextul sistemului valoric şi cultural în care trăieşte – şi relaţia sa cu scopurile,
Terapia paliativă a fost recunoscută formal ca o specialitate medicală abia în
speranţele, standardele la care aspiră. Este un concept influenţat în moduri
anii ’80, fiindmultiple
definităde ca studiulfizică
sănătatea şi managementul
a persoanei, depacienţilor cu boală
statusul psihologic, activă,
nivelul de
avansată pentru care prognosticul este rezervat şi obiectivul principal este
calitatea vieţii şi, eventual, prelungirea supravieţuirii. Responsabilităţile legate
de îngrijirea pacienţilor cu cancer presupun şi evaluarea şi tratamentul unei largi
categorii de simptome, care pot fi atribuite: direct evoluţiei cancerului; efectelor
secundare ale tratamentului; unor perturbări psiho-sociale, emoţionale sau
spirituale; unor condiţii neprecizate.
Din aceste motive, fiecare simptom necesită o evaluare atentă înainte a se putea
adopta strategia adecvată de tratament.
Domenii
 Boală avansată, progresivă, fără tratament curativ eficace.
 Speranţă de viaţă ≤ 12 luni.
 Status de performanţă depreciat (ECOG ≥ 3, IK ≤ 50%).
 Simptome ce necesită paliaţie: durere, dispnee, emeză, tulburări digestive
sau genito-urinare, infecţii, tulburări nutriţionale, sindrom anorexie-caşexie,
astenie, insomnie, tulburări psihice (delir, anxietate, depresie), mielosupresia
(infecţii, hemoragii), urgenţe oncologice (compresive, metabolice etc.).
 Semne de prognostic rezervat: metastaze cerebrale; compresie medulară;
hipercalcemie; creşterea bilirubinei şi creatininei; caşexie; boli asociate.
 Readaptare funcţională (tulburări motorii şi handicapuri, plăgi, stomii,
escare, limfedem) şi psiho-socială.
 Perturbări de imagine corporală.
 Îngrijirea stării terminale.

27
 Principii de tratament şi îngrijire
Tratament
 Alegerea tratamentului oncologic paliativ depinde de:
- istoria naturală a tumorii;
- statusul de performanţă;
- potenţialul răspuns la tratamentul anterior;
- modificările funcţionale vitale.
 Alegerea tratamentului simptomatic depinde de:
- anamneza de abuz de opioide şi prezenţa tulburărilor psihiatrice;
- dificultăţile privind adaptarea la tratamentul anterior (tulburări cognitive,
bariere de comunicare);
- vârsta înaintată şi/sau comorbidităţi;
- lipsa suportului social (financiar);
- lipsa suportului psihologic (inclusiv educaţional) privind sfârşitul vieţii;
Modalitatea de abordare terapeutică a oricărui simptom poate fi sumarizată în
formula mnemotehnică „EETMAA”.
Tabel 1. Etapele abordării terapeutice a simptomelor la pacientul oncologic [1,4]
- Evaluare: diagnosticul fiecărui simptom (ex. cauza: boala sau tratamentul?)
- Explicare: explicaţiile oferite pacientului înainte de tratament
- Tratament: tratamentul individualizat al simptomelor pentru fiecare pacient
- Monitorizare: revizuirea continuă a impactului terapiei (calitatea vieţii, beneficiu clinic)
- Atenţie: la detalii, fără presupuneri anticipate.
- Administrarea resurselor: utilizarea judicioasă a mijloacelor terapeutice adecvate.
Serviciile de îngrijiri paliative oferă:
 cunoştinţe şi expertiză în controlul simptomelor asociate cancerelor avansate
şi recunoaşterea faptului că unele simptome (cum ar fi durerea) pot avea
componente fizice, psiho-sociale şi spirituale.
 asistenţă centrată pe îngrijirea la domiciliu şi în familie.
 îngrijiri furnizate de o echipă multidisciplinară incluzând medici, asistente,
infirmiere, asistenţi sociali, psihologi, fizioterapeuţi (care au beneficiat de
pregătire specială pentru îngrijiri paliative).
 un rol educaţional şi de cercetare.
Principii de medicină paliativă
Îngrijirea paliativă are următoarele caracteristici:
 Ameliorează durerea şi alte simptome.
 Creşte calitatea vieţii, având o influenţă asupra evoluţiei bolii.
 Integrează aspectele fizice cu cele psihologice şi spirituale.
 Afirmă viaţa, dar priveşte moartea ca pe un proces normal.
 Oferă un suport vieţii pacientului până la finalul acesteia.
 Utilizează munca în echipă pentru asigurarea nevoilor pacientului.
 Este aplicabilă precoce în evoluţia bolii în asociere cu alte terapii care au ca
scop prelungirea vieţii şi include investigaţiile necesare pentru o mai bună
înţelegere a complicaţiilor clinice stresante [4].

27
 O NCOLOGIE
În cadrul oncologiei clinice se suprapun în mare măsură preocupări ale altor
diferite discipline medicale, dar este necesară şi obţinerea în cadrul acestora din
urmă a unor competenţe oncologice speciale. Apare astfel necesitatea, neglijată
de multe ori şi în România, a conexiunii interdisciplinare. Rezolvarea acestei
probleme esenţiale va duce la obţinerea unui control eficient, individualizat, al
manifestărilor clinice. Asistenţa holistică presupune că îngrijirea bolnavilor de
cancer integrează, în afara asistenţei medicale propriu-zise, multidisciplinare, şi
una psiho-socială. Indicatorii-cheie asupra valorii îngrijirilor paliative includ:
 eficacitatea (rezultatele tratamentului)
 acceptabilitatea (complianţa pacientului)
 echitatea şi accesibilitatea (disponibilitatea serviciilor şi tehnicii medicale)
 eficienţa (valoarea financiară a câştigului pentru societate) [5].
Tratamentul multimodal şi multidisciplinar al durerii
Durerea este unul dintre simptomele complexe cele mai frecvente în cancer.
60-80% dintre pacienţii cu orice stadiu de boală şi >90% dintre cei cu cancere avansate sau
metastatice suferă dureri importante, acute/cronice, datorate infiltrării neoplazice; în 20% din
aceste cazuri, durerea poate fi atribuită şi efectelor chirurgiei, radioterapiei sau chimioterapiei.
Durerea insuficient controlată (mai probabilă la pacienţii din clase sociale
defavorizate, femei şi vârstnici) alterează considerabil calitatea vieţii pacientului
(mai ales dacă speranţa sa de viaţă este de luni sau ani) şi reprezintă un indicator
clinic important al progresiei tumorale [4,5].

Evaluarea optimă a durerii oncologice face necesare următoarele INSERT 18.3. Dprincipii:
EFINIŢII ALE
DURERII
 a crede în acuzele subiective ale pacientului;
 a prioritizaDefinirea durerii începe de la simpla explicaţie a acestui simptom ca pur fenomen
orice suferinţă relatată de pacient;
fiziologic până la imaginea obişnuită cu caracter multidimensional. Expresia
 a întreprinde anamneza
clinică a durerii durerii,
poate fi incluzând:
influenţată demodalitatea de debut,
factori multipli (culturali,sediul,
sociali,
comportamentali,
calitatea, condiţiile etc.). Din acest
de exacerbare, motiv, tratamentul
caracterul, simptomele corect al durerii durata;
asociate, necesită o
abordare complexă a pacientului ca persoană.
 a comunica corect cu pacientul (ex. prin intermediul scalelor de evaluare a
intensităţiiThe
o
International Association for the Study of Pain (1986) defineşte durerea ca
durerii);
 a clasifica durerea ca: acută, cronică, intermitentă, incidentală (breakthrough)
 a evalua istoricul personal de consum de alcool sau dependenţă de droguri;
 a întreprinde o examinare medicală şi neurologică completă;
 a lua în considerare toate procedurile diagnostice necesare;
 a individualiza terapia;
 a evalua răspunsul la tratament [9].

27
 Principii de tratament şi îngrijire
Principiile de bază ale tratamentului durerii în cancer sunt:
 abordul durerii în trepte (scala OMS)
 individualizarea terapiei (alegerea medicaţiei, utilizarea unor doze adecvate)
 administrarea cu orar fix (by the clock) – opioidele cu eliberare prelungită
 utilizarea administrării orale ori de câte ori este posibil (by the mouth)
 tratamentul activ al efectelor secundare ale tratamentului antalgic [4].
Analgezicele reprezintă piatra de hotar în tratamentul antalgic, dar nu şi singura
modalitate terapeutică. Terapia optimă a durerii necesită folosirea simultană a
mai multor modalităţi de tratament şi o abordare multidisciplinară, care permite
terapia concomitentă a factorilor exacerbanţi şi agravanţi ai durerii.
Tratamentul durerii se face conform celor trei trepte ale analgeziei, recomandate
de către Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS):
Treapta 1. Tratamentul durerii uşoare – se utilizează analgezice non-opioide
precum acetaminofen/paracetamol, aspirină sau antiinflamatorii nonsteroidiene
(AINS, ex. ibuprofen, ketoprofen, diclofenac, naproxen), la care se pot adăuga
medicamente adjuvante non-analgezice (ex. amitriptilină dacă se identifică o
componentă depresivă, carbamazepină în durerea neuropatică, haloperidol dacă
se asociază delir sau halucinaţii, etc.), după o strategie adaptată individual.
Treapta 2. Tratamentul durerii moderate sau non-responsivă la medicaţia de
treapta 1 – se utilizează combinaţii de acetaminofen, aspirină sau AINS cu un
opioid „slab” cu eliberare rapidă (ex. codeină, dihidrocodeină, tramadol sau
propoxifen) sau un opioid puternic în doze reduse (ex. morfina, oxicodon); la
acestea se pot de asemenea adăuga medicamente adjuvante, în funcţie de
necesităţile individuale. Tramadolul, opioid slab cu efecte serotoninergice şi pe
captarea norepinefrinei, este agentul de elecţie în treapta 2.
Treapta 3. Tratamentul durerii severe sau non-responsive la medicaţia de
treapta 2 – se utilizează opioide puternice; morfina orală este cel mai frecvent
utilizată în durerea severă, hidromorfon şi oxicodon fiind alternative eficace, în
timp ce fentanil sau buprenorfina transdermal (patch) sunt rezervate pentru
pacienţii cu necesităţi stabile de opioizi; metadona este rar folosită. Opioizii
puternici pot fi asociaţi cu analgezice non-opioide (treapta 1) sau cu medicaţie
adjuvantă, dar niciodată cu opioidele de treapta 2.
Respectarea acestui algoritm este recomandabilă, dar nu obligatorie. Alegerea
tratamentului depinde în practică de tipul (neuropatică, nociceptivă etc.) şi de
severitatea durerii, fiecare prezentând un tratament specific.
Pacienţii care se prezintă cu durere severă care necesită tratament urgent trebuie
trataţi cu opioide administrate de obicei subcutan (SC) sau intravenos (IV);
calea orală presupune în general o eliberare prelungită (se foloseşte de elecţie în
tratamentul durerii de fond), iar injecţiile intramusculare (IM) sunt dureroase şi
nu prezintă avantaj farmacologic. În aceste situaţii (dar şi în altele), nu este
necesară escaladarea tratamentului durerii conform treptelor OMS; întrucât
durerea este o senzaţie subiectivă prin excelenţă, antalgicul va fi ales strict pe
baza acuzelor pacientului [6].

28
 O NCOLOGIE
Intervenţii psiho-sociale
Identificarea, evaluarea şi controlul suferinţelor psihice precum şi al tulburărilor
afective severe de către un psiholog specializat, dar şi de către cei ce asigură
îngrijirile concrete, inclusiv asistenta medicală, reprezintă o necesitate absolută.
Aceste intervenţii sunt necesare în toate fazele evoluţiei bolii maligne, deoarece:
 Etapa diagnosticului poate să genereze emoţii negative, datorită percepţiei
cancerului ca boală incurabilă.
 În etapa tratamentului (operaţie, radioterapie, chimioterapie) apar noi efecte
psihice negative, datorită efectelor secundare nocive ale acestuia.
 Etapa de remisiune este dominată de frica de recidivă (sindromul Damocles),
iar eventuala recidivă este cea mai stresantă situaţie posibilă.
 Etapa bolii avansate şi terminale este dominată de frica de moarte, de durere,
ce impune – alături de controlul adecvat al simptomatologiei chinuitoare – şi
o asistenţă spirituală corespunzătoare [8].

II. Starea terminală

O formă particulară de îngrijiri paliative la pacientul oncologic este reprezentată
de asistenţa stării terminale.
Când boala malignă atinge stadiul terminal, scopul tratamentului încetează să
mai fie vindecarea sau prelungirea supravieţuirii. În această perioadă stresantă şi
dificilă, terapeuţii trebuie să-şi continue eforturile pentru a trata suferinţa
pacientului şi a combate simptomele principale. Conceptul îngrijirilor paliative
la pacienţii muribunzi (hospice) a fost introdus pentru a promova calitatea vieţii
acestor persoane, maximalizând şi prelungind capacitatea lor de a funcţiona
(optim), şi susţinându-le în acelaşi timp familia şi prietenii.
Principalul obiectiv este deci tratamentul simptomatic, combaterea suferinţei,
ameliorarea calităţii vieţii, atât a pacientului cât şi a familiei sale. Aceasta
presupune acţiuni în 4 direcţii: fizic, emoţional, spiritual şi social [8].

În ultimele zile înaintea morţii, un număr mare INSERTde pacienţi

18.4. DEFINIŢIA pot
STĂRIIprezenta
TERMINALE
următoarele simptome: oboseală, durere, nelinişte/agitaţie/delir, incontinenţă/
Starea
retenţie urinară, terminală
emeză, poate respiraţie
dispnee, fi definită când pierderea ponderală
zgomotoasă este > 8[4,9].
sau încărcată kg în

Tabel 18.1. Simptome frecvente în ultimele 48 de ore de viaţă.

Durere 51% Mişcări necontrolate 12%
Dispnee 22% Incontinenta 32%
Respiraţie zgomotoasă 56% Retenţie urinară 21%
Greaţă şi vărsături 14% Transpiraţie 14%
Confuzie 9% Anorexie 80%
Agitaţie 42%

28
 O NCOLOGIE G ENERALĂ
Apropierea decesului se asociază cu astenie marcată, fatigabilitate extremă,
somnolenţă sau reducerea funcţiilor cognitive, scăderea ingestiei de alimente şi
lichide, înghiţirea dificilă a medicaţiei (pierderea reflexului de deglutiţie).
Îngrijirile stării terminale sunt multilaterale, dar se concentrează pe controlul
medical al simptomelor şi semnelor fizice, elementele principale fiind:
 necesitatea combaterii optime a durerii şi altor simptome;
 aplicarea de către medici şi personal sanitar antrenat, cu o atitudine pozitivă;
 relaţia de încredere şi comunicare deschisă între medic–pacient–familie, ce
permite depăşirea anxietăţii şi pregăteşte familia şi pacientul pentru deces.
 respectul pentru dorinţele pacientului;
 abordarea vieţii şi morţii ca evenimente normale, mai curând decât ca un
proces clinic şi biologic;
 nu se evită şi nu se acţionează în scopul amânării morţii;
 asistarea indivizilor în traversarea barierei dintre viaţă şi moarte [10].
Măsuri paliative în starea terminală
Tratarea simptomelor trebuie să rămână o prioritate în evoluţia finală a
cancerelor. Totuşi, pe măsură ce starea generală a pacientului se agravează,
cauzele acestora devin tot mai complexe şi neclare, ceea ce limitează sever
capacitatea clinicianului de a trata factorii etiologici primari [11].
Pacienţii oncologici cu boală avansată reclamă evaluarea statusului fizic la
nivele diferite, pe măsură ce boala progresează. Testele diagnostice (în special
cele invazive) se vor recomanda numai în cazul în care sunt strict necesare,
analizându-se cu atenţie beneficiile (utilitatea în ghidarea deciziei terapeutice) şi
agresivitatea acestora.
Pentru majoritatea problemelor pacienţilor în stadiu terminal, atitudinea
terapeutică optimă implică utilizarea unui număr limitat de medicamente
administrate pe cale rectală, transdermică sau, numai dacă este absolut necesar,
pe cale parenterală.
Pacientul terminal trebuie asistat cu dragoste şi devotament. Nu va fi forţat să
mănânce şi nu se vor indica manevre agresive de restabilire a aportului nutritiv
(gavaj, tubaj, nutriţie parenterală pe vene centrale etc.). În funcţie de decizia
pacientului şi a familiei se poate recurge eventual la o perfuzie de soluţii izotone
pe venă periferică sau la hipodermocliză. Decizia va ţine cont în primul rând de
confortul pacientului, în condiţiile în care încercările de suplimentare calorică a
pacienţilor cu cancer în fază terminală nu au demonstrat un impact semnificativ
asupra supravieţuirii şi a calităţii vieţii. Se va insista mai ales asupra ameliorării
simptomelor dominante (durere, dispnee, somnolenţă, vărsături, hipersecreţii cu
respiraţie zgomotoasă, insuficienţă sfincteriană), lăsând aportul alimentar în
plan secundar.
Explicarea situaţiei şi implicarea, pe cât posibil, a pacientului şi familiei în
deciziile terapeutice ameliorează stresul psihologic resimţit de aceştia [13].
Principiile etice cardinale care stau la baza practicii clinice, incluzând îngrijirea
paliativă sunt:

282
 O NCOLOGIE
 Respectul autonomei pacientului (alegerea pacientului) se referă la procesul
de a-l ajuta în stabilirea celei mai bune decizii pentru el.
Medicii sunt în poziţia de fi avocatul pacienţilor, responsabilitatea lor incluzând asigurarea
faptului că pacientul a primit toate datele necesare pentru a-i permite o decizie terapeutică
argumentată – cu alte cuvinte controlul vieţii proprii în toate aspectele posibile.
 Minimalizarea efectelor secundare (non-malefiscenţa) presupune evitarea
oricăror practici ce pot compromite calitatea vieţii (a nu face rău
pacientului).
Aceasta presupune, printre altele, evitarea testelor diagnostice şi a tratamentelor care cauzează
disconfort şi nu prezintă un rol clinic real.
 A face bine (benefiscenţa) înseamnă a ajuta pacientul să decidă în favoarea
procedurilor benefice, dar care să nu-i perturbe confortul.
De exemplu, mobilizarea unui pacient în stare terminală pentru a preveni escarele poate
determina durere severă în cazul prezenţei metastazelor osoase multiple.
 Justiţia (utilizarea justă a resurselor disponibile) se referă la distribuţia
echitabilă a resurselor în manieră echitabilă şi rezonabilă.
Cum trebuie cheltuite resursele destinate îngrijirii paliative? Trebuie destinate fonduri mai
mari pentru îngrijirea stării terminale? Trebuie un pacient cu diagnostic terminal să
beneficieze de mai multe teste diagnostice? Aceste întrebări (şi altele) sunt subiecte de
permanentă dezbatere ale farmaco-economiei şi bioeticii [10].
Aceste patru principii trebuie aplicate pe fundalul respectului pentru viaţă şi al
acceptării morţii ca inevitabilă, în practică trebuind echilibrate trei dihotomii:
 beneficiile potenţiale ale tratamentului versus riscurile nedorite ale acestuia
 lupta pentru a menţine viaţa versus oprirea sau reţinerea de la administrarea
tratamentului în momentul în care acesta devine o povară pentru pacient
 nevoile individuale versus nevoile societăţii [12].
Influenţele majore în decizia privind viaţa pacientului în starea terminală includ:
 discuţiile cu pacientul şi/sau familia (63%),
 calitatea vieţii (56%),
 experienţa personală (50%),
 credinţele religioase,
 argumentele financiare (41%),
 specificul individual (10%) [12].
Comunicarea cu pacientul – principii etice
Un subiect important în îngrijirea terminală este realizarea unei comunicări
consistente între membrii echipei de îngrijire, pacienţi şi familia acestora.
Cele 6 principii importante în comunicarea cu pacientul cu cancer în stare
terminală sunt următoarele:
1. a asculta;
2. a încuraja întrebările pacienţilor;
3. a conversa în manieră sinceră şi onestă;
4. a da veştile proaste într-o manieră raţională şi empatică;
5. a fi capabil să vorbeşti despre moarte;
6. a fi sensibil la momentul când este pregătit să vorbească despre moarte.

28
 Principii de tratament şi îngrijire paliativă
Comunicarea optimă a informaţiei presupune de asemenea patru atribute:
 la timp şi când este dorită (solicitată de pacient);
 exactă (cu acurateţe);
 într-un limbaj accesibil pacientului şi familiei;
 în manieră respectuoasă, cu compasiune şi blândeţe.
„Adevărul” spus cu blândeţe reprezintă exemplificarea cea mai bună a acestor
atribute, esenţa comunicării cu pacientul şi familia. Informaţiile oferite (şi
solicitate de către pacient) pe parcursul evoluţiei bolii vor varia de la explicaţiile
iniţiale asupra posibilelor cauze, manifestărilor şi potenţialului acesteia de a
ameninţa viaţa, până la adaptări succesive în funcţie de progresia bolii, în
special la momentul apariţiei modificărilor fizice semnificative şi instalarea
stării terminale.
Comunicarea nu implică numai transmiterea de informaţii, ci şi susţinere
emoţională. Terapeutul şi echipa de îngrijire vor identifica periodic oportunităţi
pentru a comunica cu pacientul şi familia acestuia şi de a răspunde la întrebările
practice şi/sau cu valenţe filozofice ale acestora.
Familia necesită un contact strâns şi comunicare cu medicul şi personalul
medical de îngrijire atunci când sfârşitul pacientului este aproape. Terapeuţii
trebuie să îndrume familia prin momentul dificil pe care membrii familiei îl
parcurg, cu empatie şi înţelepciunea experienţei. Fiecare experienţă legată de
moarte este unică, individualizată în funcţie de ataşamentul faţă de persoana
care moare, şi poate afecta comportamentul personalului medical de îngrijire.
Medicul care îngrijeşte pacienţi în stare terminală va trebui să răspundă la cea
mai frecventă întrebare care i se pune înaintea morţii acestora: „Cât timp mai
are de trăit?” Cel mai important indicator al fazei terminale este rata de
deteriorare clinică, iar cel mai bun răspuns este explicarea (în termeni simpli) a
semnificaţiei fiecărui semn care apare: modificările respiratorii, modificarea
culorii pielii, slăbirea pulsului, starea de somnolenţă etc. Aceste explicaţii pot
ajuta şi ghida familia în decizia asupra timpului care le-a rămas de petrecut
împreună cu pacientul şi a dorinţei de a-şi lua rămas-bun.

Rezumat
 Îngrijirea paliativă este îngrijirea activă totală a pacienţilor a căror boală nu
mai răspunde la tratamentul cu viză curativă, având ca obiectiv menţinerea
şi creşterea calităţii vieţii pacienţilor. Principalul obiectiv este tratamentul
simptomatic, combaterea suferinţei, atât a pacientului cât şi a familiei sale.
Aceasta presupune acţiuni în patru direcţii: fizic, emoţional, spiritual şi
social.
 Îngrijirea paliativă include terapia de suport (supporting care), intervenţii
centrate pe simptom necesare susţinerii pacientului în cursul terapiei active
(administrarea de factori de creştere, transfuzii de sânge şi antiemetice), la
care recent s-au adăugat componente psiho-sociale şi spirituale şi
conceptul de hospice (în momentul în care organismul nu îşi mai poate
susţine funcţiile vitale, promovarea calităţii vieţii maximalizează

28
 O NCOLOGIE
Bibliografie
1. Ferrans CE. Quality of life as an outcome of cancer care. In: Yabro CH, Froge HM,
Goodman M. Cancer nursing. Principles and practice. 6th edition, Boston: Jones &
Bartlett, 2005: 183-200.
2. Bild E. Îngrijirea holistică a pacientului cu cancer. In: Miron L, Bild E, Miron I,
Curescu S, ed. Elemente de nursing in cancer. Iaşi: Editura Gr.T.Popa, 2006: 44-48.
3. Căinap C. Tratamentele simptomatice şi paliative. In: Nagy V, ed. Principii de
cancerologie generală. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu,
2007: 188-198.
4. Foley KM, Abernathy A. Supportive care and quality of life. In: DeVita VT Jr,
Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman,
and Rosenberg’s Cancer – Principles and practice of oncology. 8th edition,
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 2757-2845.
5. McKenna WG. Problems common to cancer and its therapy. In Abeloff MD,
Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloff’s Clinical
Oncology. 4th edition, Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 563-676.
6. Jost L, Rolla F. Management of cancer pain: ESMO Clinical Recommendations.
Ann Oncol 2009;20(suppl.2): iv170-iv173.
7. Chang AE et al, ed. Oncology: an evidence-based approach. Springer, New York,
2006:1446-1611.
8. Corner J, Bailey C, ed. Cancer nursing. Care in context. Blackwell Science, New
York, 2004: 62-139.
9. Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. Philadelphia: Wolters Kluwer/
Lippincott Williams & Wilkins, 2009: 557-712.
10. Spence AJ. Complications and suportive care. Cassidy J, Bisset D, Spence AJ,
Payene M, ed. Oxford American Handbook of oncology. Oxford-New York: Oxford
University Press, 2009: 213-386.
11. Twycross R, Wilcock A, ed. Controlul simptomelor în cancerul avansat. Ediţia III,
traducere în limba română Găzdoiu C, Moşoiu D, 2001: 9-18.
12. Fins JJ. A palliative ethics of care. Clinical wisdom at life’s end. Boston: Jones &
Bartlett, 2006: 95-118.
13. Ventafriedda V. Quality of life in oncology. In: Pollock RE, ed. Manual of clinical
oncology. 7th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:791-803.

28
 Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii
CAPITOLUL 19

MONITORIZAREA PACIENTULUI ONCOLOGIC

Succesele terapiilor oncologice la pacienţii cu cancer au condus la creşterea

numărului supravieţuitorilor (actual peste 24 milioane de supravieţuitori în
primii cinci ani de la diagnostic), mărimea acestei populaţii necesitând mijloace
de monitorizare eficace şi cost-eficiente.

I. Obiectivele monitorizării
Scopurile urmăririi periodice a pacienţilor oncologici, atât în timpul terapiei cât
mai ales pe termen lung, sunt următoarele:
 Diagnosticul precoce al unei recidive sau verificarea menţinerii remisiunii;
depistarea unei (eventuale) a doua neoplazii;
 Evaluarea şi tratarea efectelor secundare (în special a celor tardive) ale
terapiei şi a complicaţiilor pe termen lung.
Urmărirea pe termen lung a pacienţilor oncologici se face în cadrul unei reţele
oncologice (Tabel 19.1). Indiferent de tratamentele administrate, este important
ca toţi pacienţii cu cancer să fie supuşi unor examinări medicale periodice.
Succesele terapeutice trebuie înregistrate şi monitorizate în scopul cercetării
clinice, de dezvoltare a unor noi tratamente [1].
Tabel 19.1. Structura reţelei oncologice
Unitatea sanitară Spital general (universitar, judeţean)
Specialitatea căreia îi este adresat pacientul Oncologie (Radioterapie / Oncologie medicală)
Chirurgie generală
Specialitate de organ
Anatomie patologică
Radiologie – Imagistică medicală
Etapa de acţiune Diagnostic (confirmarea malignităţii)
Bilanţ preterapeutic
Tratament multimodal
Urmărire postterapeutică Oncolog judeţean
Medic de familie

A. Diagnosticul recidivei şi verificarea menţinerii remisiunii

Evaluarea riscului de recidivă se poate efectua prin integrarea istoriei naturale
(prognosticul anticipat al neoplazie) în funcţie de factorii de risc biologic şi
rezultatele tratamentelor administrate. Alocarea resurselor va depinde însă de
probabilitatea depistării precoce a unei recidive loco-regionale sau la distanţă
potenţial curabile, sau în orice caz accesibile unui tratament de salvare eficace.
Pentru toate localizările, în linii generale se recomandă urmărirea prin: istoricul
simptomelor recente, examenul fizic la fiecare 3-6 luni, în primii 3 ani şi la
fiecare 6-12 luni timp de 3 ani, ulterior anual.

28
 O NCOLOGIE
Urmărirea periodică a pacientului nu reprezintă o atitudine de rutină în absenţa
simptomelor; ar putea presupune una sau mai multe dintre următoarele, în
funcţie de localizarea neoplaziei, stadiu, tratamentele efectuate şi răspunsul la
acestea – rapid şi favorabil (ex. tumori germinale testiculare, limfoame),
moderat, dar prelungit (ex. cancer mamar, prostatic), nefavorabil sau foarte
redus (ex. cancer bronho-pulmonar cu celule mici, glioblastom multiform):
hemoleucograma şi/sau examene biochimice, radiografie toracică, ecografie
abdomino-pelvină, examen computer tomografic abdominal şi toracic, markeri
tumorali (ex. CA15.3, AFP, ACE) etc. [2]
Urmărirea postterapeutică a pacientului oncologic prezintă 3 perioade distincte,
în funcţie de intervalul de timp de la terminarea tratamentului şi de tipurile de
evenimente evaluate:
1. Perioada postterapeutică imediată începe cu prima zi după tratament şi
durează până la primul control postterapeutic, recomandat în majoritatea
cazurilor la un interval de 2-3 luni. La sfârşitul acestui interval se
efectuează o primă evaluare obiectivă a răspunsului la tratament;
intervalul „standard” permite consolidarea efectului citotoxic asupra
ţesutului tumoral, şi astfel o evaluare corectă şi obiectivă a răspunsului.
2. Perioada de risc este cuprinsă între 2 luni şi 5 ani de la terminarea
tratamentului. Reprezintă cea mai importantă perioadă de urmărire
deoarece în acest interval de timp pot apărea majoritatea recidivelor loco-
regionale (în 89-90% din cazuri se manifestă clinic în primii 3 ani) şi a
metastazelor la distanţă (80% în primii 2 ani).
3. Perioada de securitate relativă survine la 5 ani de la tratament. Aceasta
presupune reducerea riscului de deces prin cancerul diagnosticat iniţial,
dar şi o creştere a riscului dezvoltării celei de-a doua neoplazii.
B. Depistarea efectelor secundare şi complicaţiilor pe termen lung
Creşterea numărului de supravieţuitori a condus la apariţia unei populaţii expuse
la efectele secundare tardive ale terapiilor oncologice, care includ probleme
medicale şi psiho-sociale diverse ce pot afecta supravieţuirea, sănătatea fizică şi
mentală a pacientului. Aceste efecte tardive pot fi anticipate (în funcţie de
istoricului de boală al pacientului, tratamentul urmat şi de vârsta de debut a
acestuia), depistarea lor precoce bazându-se pe investigaţii de laborator
individualizate în funcţie de aceste previziuni.
Dezvoltarea unei relaţii stabile cu medicul (cunoaşterea istoricului bolii, a
riscurilor efectelor secundare şi recomandărilor de screening) va ameliora
şansele de depistare a unui eventual cancer secundar în stadii precoce, curabile.
Clinicienii care preiau în urmărire adulţi supravieţuitori ai unor cancere (mai
ales diagnosticate în copilărie sau adolescenţă) trebuie să cunoască factorii
clinici şi socio-demografici care predispun la morbiditatea asociată neoplaziei
(uneori relevată tardiv) şi să dezvolte strategii pe termen lung pentru a menţine
şi ameliora statusul de sănătate.

28
 Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii
Scopul principal al urmăririi pe termen lung a unui pacient considerat
„vindecat” de cancer (mai ales la vârstele tinere) este confirmarea remisiunii
bolii şi monitorizarea toxicităţii tardive. Nu trebuie omise efectele cognitive şi
psihologice, performanţa şcolară, inserţia socială, relaţiile cu familia şi prietenii.
De exemplu, urmărirea pe termen lung a copiilor supravieţuitori ai leucemiilor limfoblastice
acute şi tumorilor cerebrale a permis observaţii extensive privind complicaţiile specifice
tardive (a doua neoplazie, cardiotoxicitatea, endocrinopatiile, efectele neuro-cognitive şi cele
neuropsihice etc.).
Asocierea unor investigaţii de laborator şi imagistice se va face în funcţie de
categoria de risc conferită de tipul de terapie urmat (chirurgie, chimio-, radio-,
hormonoterapie etc.) şi de efectele secundare tardive preconizate pentru acestea,
precum şi de simptomele clinice identificate pe următoarele aparate şi sisteme:
tegumentele şi ţesutul muscular, dentiţia, tiroida, gonadele, hipofiza, aparatul
cardio-vascular şi respirator (fibroza pulmonară), sistemul uro-genital (HTA,
proteinuria, hematuria) şi digestiv, sistemul nervos central.

II. Protocoale de monitorizare specifice

A. Cancerul mamar
Ca şi în alte neoplazii, scopul urmăririi în cancerul mamar este diagnosticul (cât
mai precoce posibil) al recidivei locale, cancerului mamar controlateral sau
metastazelor la distanţă, evaluarea complicaţiilor posibile ale tratamentului (ex.
simptome menopauzale, osteoporoza), susţinerea psihologică şi informarea
pacientei cu privire la revenirea la o viaţă normală după cancerul mamar.
Urmărirea bolnavelor tratate pentru cancer mamar se face în primul rând prin
examen clinic (la fiecare 3-6 luni în primii 2 ani, şi la 6-12 luni după al treilea
an) şi mamografie (la 2 luni după încheierea terapiei iniţiale şi apoi anual).
Dintre examinările „de rutină” sunt recomandate opţional hemoleucograma,
fosfataza alcalină, radioscopie pulmonară şi ecografie de abdomen superior,
examen ginecologic (anual). Determinarea CA15.3 şi CEA are semnificaţie
limitată şi nu se recomandă ca examinare de rutină. Urmărirea după tratamentul
recidivei loco-regionale se va face ca şi în cazul cancerului mamar primar.
În cazul apariţiei unei simptomatologii suspecte, semnalată de obicei de bolnavă
(metastaze la distanţă), se vor recomanda examinări în consecinţă. Pacientele cu
cancer mamar în stadiu metastatic trebuie examinate cu o frecvenţă care să
permită o paliaţie optimă a simptomelor şi o calitate superioară a vieţii [3].
B. Cancerul bronho-pulmonar
Evaluarea răspunsurilor este recomandată după 2-3 cicluri de chimioterapie,
prin repetarea investigaţiilor imagistice iniţiale.
Urmărirea postterapeutică optimă a pacienţilor cu cancer bronho-pulmonar
utilizând mijloace imagistice este controversată şi nu se indică de rutină. La
pacienţii trataţi cu intenţie curativă se vor efectua anamneza şi examenul fizic la
fiecare 3-6 luni în primii 2 ani şi, ulterior, la fiecare 6-12 luni.

28
 O NCOLOGIE
C. Cancerul de col uterin
Examinarea clinică cu examinarea ginecologică inclusiv frotiul citovaginal
Papanicolaou (cu atenţie la modificările survenite la paciente iradiate) vor fi
practicate la fiecare 3 luni în primii 2 ani, la fiecare 6 luni în următorii 3 ani şi
anual, ulterior.
D. Cancerul colo-rectal
Nu există un protocol standard de urmărire a pacienţilor cu cancer acolo-rectal.
Pe lângă examenul fizic şi anamneză (obligatorii), se vor discuta:
 colonoscopia la 1 an şi, ulterior, la 3 ani pentru a diagnostica adenoamele
şi/sau cancerele metacrone;
 ecografia hepatică la fiecare 6 luni timp de 3 ani şi după 4 şi 5 ani;
 examenul CT toracic şi abdominal anual, timp de 3 ani, la pacienţii cu risc
crescut de recidivă;
 radiografia toracică; prezintă o sensibilitate scăzută, totuşi se poate lua în
considerare câte un examen/an timp de 5 ani;
 determinarea CEA la fiecare 3-6 luni, timp de 3 ani şi la fiecare 6-12 luni în
anii 4 şi 5, numai dacă valorile iniţiale (după chirurgie) au fost crescute.
Alte investigaţii de laborator sau radiologice nu au demonstrat beneficii şi vor fi
restricţionate doar la pacienţii cu simptome de suspiciune.
E. Cancerul de prostată
Se recomandă ca prima vizită de control a pacientului după tratamentul radical
să se efectueze la 3 luni; ulterior se recomandă vizite anuale. Pe lângă evaluarea
valorilor PSA, se va practica examinarea digitală rectală a prostatei şi evaluarea
oricărui simptom (în special cele în relaţie cu tratamentul).
Atât un nodul prostatic descoperit la tuşeu, cât şi creşterea valorilor PSA pot fi
semnele recidivei locale.
De exemplu, după prostatectomia radicală, valorile serice ale PSA scad sub nivelul detectabil
în decurs de 2 luni de la intervenţie, în timp ce după radioterapia externă curativă, acestea pot
atinge 0,1 ng/ml în interval de 16 luni; astfel, valorile PSA mai mari de 0.2 ng/ml pot fi
asociate cu restanţa sau recidiva tumorală după aceste intervale.
La pacienţii asimptomatici se recomandă urmărirea periodică prin anamneza
simptomelor în relaţie cu boala, evaluarea valorilor PSA şi tuşeu rectal
(examinare digitală rectală, EDR), la intervale de 3, 6 şi 12 luni după tratament,
ulterior la fiecare 6 luni până la 3 ani, şi mai târziu anual.
Confirmarea recidivei locale prin ecografie endoscopică transrectală prostatică
(trans-rectal ultrasound, TRUS) şi biopsie nu este necesară înaintea terapiei de
linia a doua.
Metastazele pot fi detectate prin examen CT/IRM pelvin sau scintigrafie osoasă.
La pacientul asimptomatic, aceste explorări pot fi omise dacă valorile PSA sunt
mai reduse de 30 ng/ml, dar datele cu privire la acest subiect nu sunt numeroase.
Dacă pacientul prezintă dureri osoase, se va recomanda însă scintigrafia osoasă
fără a se ţine cont de valorile PSA.

28
 Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii
F. Melanomul malign
La pacienţii cu melanom malign urmărirea periodică are ca scop depistarea
recidivei şi recunoaşterea altor tumori maligne cutanate sincrone/metacrone,
(mai ales melanoame maligne) în stadii cât mai precoce posibil. Dintre pacienţii
cu melanom malign, 8% pot dezvolta un al doilea melanom, iar 35% un alt
cancer cutanat în decurs de 2, şi respectiv 5 ani de la momentul diagnosticului
iniţial.
Nu există standarde actuale privind frecvenţa controalelor şi examinarea
periodică. Urmărirea periodică va fi individualizată în funcţie de categoria de
risc de recidivă a pacienţilor. Tipic, pacienţii vor fi examinaţi la fiecare 3-6 luni
în primii 3 ani şi la 6-12 luni, ulterior (recomandări sunt bazate pe profilul
intervalului liber de recidivă); un număr mai redus de vizite periodice poate fi
preconizat la pacienţii cu melanom malign diagnosticat în stadiu localizat.
Examenele ecografice ale ganglionilor limfatici, examenul CT sau PET/PET-
CT al întregului corp poate fi recomandat în urmărirea pacienţilor cu leziuni
localizate cu grad redus de penetrare în derm.
Pacienţii trebuie instruiţi să evite expunerile excesive solare sau radiaţiile
ultraviolete artificiale, să-şi autoexamineze pielea şi să o protejeze prin creme-
ecran adecvate, să-şi autopalpeze grupele ganglionare periferice etc.
G. Cancerul de testicul
În cazul tumorilor germinale se recomandă radiografia toracică şi examenul
clinic la fiecare 3 luni, timp de 2 ani, ulterior la fiecare 6 luni până la 5 ani; un
examen CT abdomino-pelvin anual, în următorii cinci ani, poate fi indicat la
pacienţii cu seminoame trataţi cu radioterapie pe câmpurile para-aortice, însă un
număr redus de examinări CT în cursul urmăririi periodice este la fel de eficace
ca cele cu frecvenţă mai mare. Recidivele sunt cel mai frecvent depistate prin
creşterea valorilor markerilor tumorali, însă diagnosticul trebuie susţinut şi prin
alte investigaţii.
Urmărirea periodică o perioadă mai lungă de 5 ani este probabil relevantă
pentru a detecta cât mai precoce toxicitatea tardivă sau cancerul secundar [4].

EVALUAREA REZULTATELOR TERAPEUTICE

I. Răspunsul la tratament
Regresia tumorală este un parametru imediat de măsurare a eficacităţii terapiei,
dar numai în cazul existenţei unor leziuni-ţintă măsurabile (de exemplu, este
posibilă evaluarea rezultatelor chimioterapiei neoadjuvante, dar nu şi ale celei
adjuvante). Pacienţii pot înţelege şi accepta mai uşor noţiunea de răspuns
tumoral decât cea de probabilitate de vindecare.
Răspunsurile la tratament au în vedere două tipuri de leziuni: măsurabile şi
evaluabile. O a treia categorie, care nu poate fi utilizată în această evaluare,
include leziunile neevaluabile.

29
 O NCOLOGIE
Leziunile măsurabile pot fi cuantificate efectiv (prin examinare clinică sau
imagistică):
 unidimensional (măsurabile într-o singură dimensiune) – ex. radiografie
toracică pentru leziuni pulmonare incomplet înconjurate de parenchim
pulmonar, examen clinic pentru mase abdominale palpabile, sau formaţiuni
la nivelul ţesuturilor moi;
 bidimensional (măsurabile in cele 2 diametre maxime) – ex. un nodul cutanat
sau o adenopatie superficială de minim 10 mm în diametru, sau o imagine
patologică radiologică complet înconjurată de parenchim pulmonar aerat (ex.
≥ 20 mm pe radiografia toracică, respectiv ≥ 10 mm la examenul CT). Ideal,
într-un studiu clinic, toate leziunile ar trebui să fie măsurabile bidimensional.
Leziunile evaluabile, dar nemăsurabile, includ:
- leziuni metastatice osoase osteolitice;
- infiltratele difuze pulmonare;
- leziuni măsurabile uni- sau bidimensional, dar cu dimensiuni sub cele
menţionate mai sus.
Leziunile neevaluabile includ:
- metastazele osoase osteoblastice (osteocondensante);
- ascita, pleurezia, pericardita;
- leziunile din teritorii iradiate anterior, ce nu sunt in progresie;
- limfangioza carcinomatoasă.
Până recent, au fost utilizate tipurile de răspuns preconizate de Organizaţia
Mondială a Sănătăţii (OMS) (Tabel 19.2), însă în 1999 a fost introdusă o nouă
metodă de evaluare a răspunsului terapeutic a tumorilor solide, sub denumirea
de RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) cu scopul de a
reduce riscul de eroare în metodologia măsurătorilor şi a preveni supraestimarea
ratei de răspuns prin metodologia de măsurare bidimensională a leziunilor.
Aceste criterii au fost reevaluate în 2008, rezultând versiunea 1.1, utilizată
actual în marea majoritate a centrelor oncologice din lume.
Aplicarea criteriilor RECIST necesită ca pacienţii să prezinte cel puţin o leziune
măsurabilă, cu cea mai mare dimensiune de peste 20 mm pentru radiologia
convenţională şi de peste 10 mm pentru computer tomografia spirală; toate
celelalte leziuni sunt considerate nemăsurabile; dacă leziunea ţintă este unică,
natura sa malignă trebuie confirmată prin biopsie.
Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor ţintă sunt (Tabel 19.2):
 Răspuns complet (RC) = dispariţia tuturor leziunilor-ţintă;
 Răspuns parţial (RP) = scăderea cu minim 30% a sumei celor mai mari
diametre ale leziunilor ţintă (faţă de debutul tratamentului);
 Boala în evoluţie (BE) = creşterea cu cel puţin 20% a sumei celor mai mari
diametre ale leziunilor ţintă (luând ca referinţă suma lor cea mai mică,
indiferent de momentul urmăririi la care a fost obţinută această sumă
minimă), sau apariţia de noi leziuni;
 Boala staţionară (BS) = nu sunt îndeplinite criteriile pentru BP sau BE;

29
 Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii
Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor non-ţintă sunt:
 Răspuns complet (RC) = dispariţia tuturor leziunilor non-ţintă şi
normalizarea valorilor markerilor tumorali;
 Boală staţionară (BS) = persistenţa a cel puţin unei leziuni non-ţintă sau
menţinerea unei valori crescute a markerului(ilor) tumoral(i);
 Boală în evoluţie (BE) = apariţia de noi leziuni [5].
Tabel 19.2. Comparaţia criteriilor de evaluare a răspunsului la tratament (RECIST/ OMS)
Răspuns obiectiv RECIST v1.1 OMS
(diametru maxim, Dmax; Leziuni ţintă: Dmax măsurabil, Boală măsurabilă: Dmax măsurabil,
diametru minim, Dmin) nr. ≤5 într-un organ, ≤10 în total fără nr. maxim de leziuni specificat
Răspuns complet (RC) Dispariţie a tuturor leziunilor-ţintă Dispariţie a tuturor leziunilor-ţintă
şi reducere a Dmin al oricăror
adenopatii patologice la <10mm
Răspuns parţial (RP) Scădere cu 30 a sumei Dmax ale Scădere cu 50 a sumei Dmax ale
tuturor leziunilor ţintă tuturor leziunilor-ţintă
Boală progresivă (BP) Creştere cu 20% a sumei Dmax ale Creştere cu 25 a Dmax a uneia/
tuturor leziunilor-ţintă şi o creştere mai multor leziuni măsurabile,
absolută a acestora cu ≥5mm, sau sau
Apariţie de noi leziuni Apariţie de noi leziuni
Boală staţionară (BS) Nici un criteriu de RPBP Nici o modificare semnificativă
Ca regulă generală, ratele de răspuns includ pacienţii ce au prezentat RC şi RP.
Evaluarea răspunsului obiectiv
1. Mărimea tumorii trebuie evaluată, cu prilejul fiecărui examen clinic şi/sau
imagistic, prin:
 măsurarea scăderii dimensiunilor tumorii sau ale metastazelor;
 îmbunătăţire clinică nemăsurabilă: recalcifierea leziunilor osoase osteolitice,
reducerea unor formaţiuni tumorale dificil de măsurat (ex. intraabdominale).
2. Durata remisiunii reprezintă intervalul de timp măsurat de la începerea
tratamentului până la evidenţierea unei creşteri tumorale mai mari de 25%,
măsurate în cadrul a două examene fizice sau imagistice succesive (la interval
de 4 săptămâni). Remisiunea este exprimată în zile, săptămâni sau luni.
3. Supravieţuirea se evaluează din momentul începerii tratamentului, prin
estimarea curbei cumulative de supravieţuire la grupul de pacienţi trataţi,
eventual în comparaţie cu alt grup tratat sau cu un grup de control ce conţine
pacienţi netrataţi. Rata medie de supravieţuire este egală cu 50% din valoarea
cumulată a tuturor supravieţuirilor, iar supravieţuirea mediană este durata
efectivă de viaţă a unei jumătăţi din totalul pacienţilor urmăriţi.
4. Continuarea de evoluţie constă în reluarea evoluţiei bolii după o fază
staţionară sau de RP (formaţiuni tumorale încă prezente!) cu durata < 6 luni.
5. Reluarea de evoluţie constă în evoluţia bolii după o fază staţionară sau de RP
cu durata de peste 6 luni.
6. Recidiva (reşuta) este reapariţia bolii neoplazice la mai mult de 6 luni după o
intervenţie chirurgicală radicală sau obţinerea unui RC; se specifică caracterul
local, regional sau loco-regional al recidivei [6].

29
 O NCOLOGIE
Markerii tumorali
Modificările tumorale obiective sunt adesea dificil, dacă nu imposibil, de
documentat. Pentru unele neoplazii, dozările de produşi tumorali (hormoni,
antigene, anticorpi) pot fi un mijloc de a evalua răspunsul tumoral sau de a
monitoriza apariţia recidivei; exemple (aproape) ideale sunt imunoglobulinele
(în mielomul multiplu) şi gonadotropina corionică umană (βHCG) (în
coriocarcinoame), în timp ce alţi markeri (antigenul specific prostatic, PSA; α-
fetoproteina, AFP; antigen carcinoembrionar, CEA; etc.) sunt în general mai
puţin fideli şi utili. Antigenul CA-125 poate fi utilizat ca indicator unic al
progresiei bolii după linia I de tratament în cancerul ovarian avansat.
Modificările subiective şi calitatea vieţii
Noţiunea de beneficiu clinic reuneşte trei parametri obiectivi uşor de evaluat:
statusul de performanţă (apreciat pe scala Karnofsky sau ECOG), durerea şi
scăderea ponderală.
Ameliorarea unuia singur din aceşti trei factori (fără deprecierea celorlalţi), pe o
durată de cel puţin 4 săptămâni, semnifică obţinerea beneficiului clinic, care
este o modalitate obiectivă de evaluare a eficacităţii unui protocol terapeutic.
Clinicianul utilizează adesea o evaluare subiectivă a stării generale ca parametru
de orientare şi decizie (prezenţa unei ameliorări după tratament sau o evoluţie
nefavorabilă, sub forma percepţiei asupra calităţii vieţii). Parametrii de evaluare
a calităţii vieţii s-au dovedit a fi un factor independent de predicţie a răspunsului
tumoral şi supravieţuirii în anumite cancere, şi sunt componente importante ale
răspunsului la terapie. Pentru unele neoplazii, ameliorarea calităţii vieţii este cel
mai fidel indicator al supravieţuirii.
O modificare subiectivă este percepută de pacient, dar nu neapărat şi de către
clinician sau alte persoane din anturajul pacientului. De multe ori, ameliorările
subiective şi o calitate acceptabilă a vieţii prin tratament paliativ sunt de mai
mare importanţă decât un răspuns obiectiv după un tratament oncologic activ.
Mai mult, dacă acest răspuns nu se asociază şi cu o ameliorare subiectivă,
pacientul nu va fi convins că tratamentul este util. Totuşi, acesta trebuie
informat că după o deteriorare pasageră a stării de bine, datorată agresivităţii
terapiei, poate surveni o ameliorare substanţială pe termen lung în cazul
obţinerii unui răspuns obiectiv [7].

II. Supravieţuirea
Supravieţuirea este unul dintre cele mai utilizate criterii de cuantificare a
răspunsului terapeutic. Scopul principal al terapiei este să permită pacientului să
supravieţuiască mai mult, cu aceeaşi calitate a vieţii ca şi indivizii fără cancer.
Deşi este cel mai important parametru de evaluare a eficacităţii unui tratament,
supravieţuirea generală este dificil de evaluat din punct de vedere practic (este
necesar să se aştepte perioade lungi de timp pentru aprecierea sa), astfel încât
clinicienii sunt uneori obligaţi (mai ales în contextul studiilor clinice) să recurgă
şi la alţi parametri-surogat de supravieţuire.

29
 Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii
Parametrii de apreciere a supravieţuirii pacienţilor cu cancer
 Supravieţuirea globală este calculată prin includerea tuturor cauzelor de
deces (oncologice şi non-oncologice) ce interesează grupul luat în studiu.
 Supravieţuirea corectată (ajustată, specifică de boală) nu include cauzele de
deces datorate altor patologii decât cancerul şi fără legătură directă cu
tratamentul acestuia.
 Supravieţuirea actuarială (life tables survival) reprezintă speranţa de viaţă
exprimată la o vârstă specifică, la un anumit grup de pacienţi cu un anumit
tip de cancer. Aceste date sunt utilizate pentru a determina şansa individuală
de supravieţuire a unui pacient pentru o perioadă specifică de timp, evaluând
atât istoria naturală a unui cancer, cât şi eficacitatea unui tratament prin
compararea supravieţuirii efective a pacienţilor cu tabelele de supravieţuire
actuarială a unei populaţii sănătoase cu caracteristici similare.
 Rata observată de supravieţuire reprezintă procentul pacienţilor aflaţi în
viaţă la sfârşitul unui interval prespecificat de observaţie de la momentul
diagnosticului. Astfel, rata de supravieţuire la 5 ani (în unele cazuri la 1, 2
sau 3 ani) este o măsură arbitrară dar convenabilă pentru a evalua valoarea
unei terapii şi efectele sale secundare. Este utilizat pentru toate cancerele şi
terapiile cancerelor, deoarece majoritatea recidivelor şi efectelor pe termen
lung ale medicaţiilor antineoplazice ar apărea în acest interval de timp.
Supravieţuirea la 5 ani nu reprezintă vindecarea sau eradicarea completă a
tumori detectabile şi nici nu prezice viitoarea recidivă tumorală la pacienţii
cu răspuns complet; totuşi, rata recidivelor ulterioare pentru numeroase
tumori (în special cele rapid progresive, agresive) scade semnificativ după
acest interval.
 Rata relativă de supravieţuire corectează rata observată de supravieţuire
ţinând cont de „rata de mortalitate estimată” într-o populaţie de persoane
sănătoase cu caracteristici similare pacienţilor oncologici evaluaţi.
 Supravieţuirea mediană permite compararea rezultatelor a două metode
terapeutice diferite, prin măsurarea intervalului de timp în care decedează
50% dintre pacienţii din fiecare grup de tratament. În acest sens, evaluarea
supravieţuirii medii (media aritmetică a supravieţuirilor din lotul respectiv)
este lipsită de sens, deoarece extremele de supravieţuire a pacienţilor cu
tumori similare pot varia de la câteva zile-săptămâni la câţiva ani. Pe de altă
parte, şi supravieţuirea mediană poate conduce la confuzii; astfel, în studiile
clinice „mature” (cu o perioadă de urmărire postterapeutică de mai mulţi ani)
un grup semnificativ de pacienţi (posibil cu unele caracteristici particulare)
poate supravieţui timp de mai multe luni sau ani după momentul când 50%
din pacienţi au decedat, ceea ce poate duce la subestimarea rezultatelor
terapiei respective.
 Supravieţuirea fără semne de boală şi supravieţuirea fără progresie sunt
utilizate pentru evaluarea mai obiectivă a eficienţei unei anumite secvenţe
terapeutice şi datorită timpului mai redus de aşteptare a rezultatelor [2,6].

29
 O NCOLOGIE
Vindecarea
În sensul utilizat în cercetare, este un termen statistic care se aplică mai curând
unui grup de pacienţi decât unui pacient individual, şi descrie starea acelor
pacienţi care nu mai au semne clinice sau investigaţii sugestive pentru prezenţa
unui cancer, şi care prezintă aceeaşi speranţă de viaţă ca aceea a unui grup-
martor de persoane sănătoase, de aceeaşi vârstă. „Vindecarea” nu garantează
însă că un anumit pacient, întrunind aceste criterii, nu va deceda eventual de
cancerul iniţial.
Practic, pentru unele cancere, depăşirea unui interval mai mare de doi ani de la
tratament, fără evidenţa recidivei, poate fi considerată vindecare, în timp ce
pentru majoritatea cancerelor, o perioadă de 5 ani fără boală indică faptul că
vindecarea este foarte probabilă. Două din cele mai frecvente cancere (cancerul
mamar şi melanomul malign) necesită însă o perioadă mai lungă de urmărire
periodică, deoarece recidiva este încă posibilă după 10-15 ani; totuşi, aceste
tumori recidivate sau reziduale sunt frecvent forme cu creştere lentă, potenţial
curabile cu condiţia depistării lor precoce, într-o fază minimă şi localizată.

STUDIILE CLINICE ÎN ONCOLOGIE

Progresele în tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi susţinute,

constante şi intense în domeniile interdependente ale cercetării fundamentale,
cercetării clinice şi învăţământului, cu caracter multinaţional, multicentric şi
multidisciplinar. Practica oncologică modernă este bazată pe rezultatele a mii de
astfel de studii întreprinse în ultimele decade.
Un studiu (trial) clinic este definit ca experiment medical prospectiv, proiectat
şi elaborat metodologic cu scopul de a răspunde la o serie de întrebări legate de
efectele unei anumite forme de tratament sau ale mai multor tratamente.
Studiile clinice necesită o planificare laborioasă, primul rezultat al acestui
proces fiind redactarea un protocol de studiu.
Rezultatele pozitive ale unui studiu clinic, deşi bazate pe un număr relativ
limitat de cazuri, vor fi apoi utilizate pentru a lua decizii terapeutice la pacienţii
cu aceleaşi condiţii de boală. Din acest motiv, ca şi datorită faptului că este o
acţiune majoră, care reclamă în acelaşi timp efortul considerabil al unei echipe
dedicate acestei activităţi, mijloace logistice extinse şi o puternică susţinere
financiară, studiul trebuie să obţină rezultate credibile, capabile să convingă de
eficacitatea şi validitatea terapiilor sau mijloacelor diagnostice testate.
În funcţie de modul de includere a pacienţilor, studiile clinice pot fi de tip caz-
control sau cohortă (vezi Cap. 6.III. Elemente de epidemiologie analitică), iar în
funcţie de metodologie şi de momentul efectuării analizei pot fi retrospective
(obiective selectate post-hoc, lot/loturi de pacienţi deja trataţi) sau prospective
(obiective preplanificate, lot/loturi de pacienţi care urmează a fi trataţi).
Introducerea în practica clinică a oricărei noi medicaţii antineoplazice necesită o
testare prin studii clinice prospective, trecând prin 4 etape (faze) succesive [8].

29
 Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii
I. Tipuri (faze) de studii clinice
A. Studii de fază I
Această etapă de cercetare urmăreşte determinarea dozei optime, schema de
administrare şi efectele secundare ale unei noi terapii.
Cele mai frecvente obiective ale studiilor de fază I sunt:
 stabilirea dozei maxime tolerate (DMT) a unui nou medicament, într-o
anumită schemă de administrare, pe o anumită cale de administrare şi
propunerea unei doze uzuale pentru studiile de fază II;
 identificarea unei doze-limită toxică (DLT) si determinarea calitativă (ce
organe sunt afectate) şi cantitativă (predictibilitate, extensie şi reversibilitate)
a toxicităţii unui medicament nou;
 determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament
 demonstrarea posibilei activităţi biologice/terapeutice a unei substanţe.
Dacă o mare parte a studiilor de fază I pentru alte patologii/tratamente utilizează
în general voluntari sănătoşi, toţi pacienţii incluşi în studii de fază I cu medicaţii
antineoplazice se vor conforma următoarelor criterii generale de eligibilitate:
 să prezinte boală malignă avansată, confirmată histologic;
 să fie în stadii terminale sau pentru care să nu existe alte opţiuni terapeutice
standard, dar să aibă o speranţă de viaţă de minim 8 săptămâni;
 sa nu fi primit chimio-, imuno-, radioterapie sau terapii moleculare cu cel
puţin 4 săptămâni înaintea intrării în studiu;
 să prezinte o funcţie normală a măduvei hematogene şi să nu prezinte alte
perturbări majore (hepatice, renale, cardiace etc.);
 să-şi dea în scris consimţământul pentru participarea la studiu, după o
informare completă prealabilă.
Alte criterii de eligibilitate pot fi propuse în funcţie de tratamentul testat.
Dintre multiplele tipuri de studii de fază I, cele mai frecvente sunt cele care
testează doza optimă a unei noi substanţe citostatice.
Obişnuit se folosesc doze de pornire (exprimate în mg/m 2) echivalente cu 1/10
din doza letală mediană (DL10), doze demonstrate a fi (relativ) eficiente, dar nu
şi toxice în studii preclinice (de obicei pe modele murine).
Metoda clasică pentru escaladarea acestei doze în studiile de fază I utilizează
schema lui Fibonacci: prima cohortă de pacienţi (2-3) este tratată cu doza de
pornire recomandată, cohortele ulterioare fiind tratate cu doze crescute succesiv,
cu un anumit procentaj (100, 67, 50, 40, 33, 33, 33…) peste nivelul precedent,
până la apariţia toxicităţii inacceptabile.
În general studiile de fază I ce utilizează schema lui Fibonacci necesită în medie
5-6 astfel de creşteri de doză, pentru a se defini cea la care se obţine „toxicitatea
semnificativă”, dar curabilă şi încă reversibilă, menţinând în acelaşi timp un
efect terapeutic semnificativ (în general evaluat prin intermediul măsurării
răspunsului tumoral obiectiv, a timpului până la progresie sau a supravieţuirii
fără progresia bolii).

29
 O NCOLOGIE
B. Studii de fază II
Studiile de fază II determină ce tip de cancer răspunde la un tip de tratament
particular, precum şi gradul de activitate biologică a acestui tratament în diferite
localizări şi tipuri tumorale.
Scopul trialurilor de fază II este de determina dacă o nouă terapie (verificată în
studii de fază I ) prezintă suficiente argumente de activitate pentru a putea fi
cercetată în studii comparative randomizate ulterioare, de fază III.
Un obiectiv secundar rămâne acela de a observa profilul toxicităţii la DMT şi de
a obţine informaţii despre farmacologia medicamentului respectiv.
Termenul de studii de fază II acoperă două tipuri de trialuri distincte:
 asupra unui singur agent (monoterapie);
 asupra unei asocieri a mai multor medicamente (politerapie).
Primele studii, cu un singur medicament (monoterapie) urmăresc să determine
activitatea şi profilul toxic al acestuia asupra unui anumit tip de tumoră, în timp
ce studiile asocierilor terapeutice (numite şi studii de fezabilitate) urmăresc să
stabilească activitatea unui medicament nou în asociere cu alte modalităţi de
tratament antineoplazic standard în tipul tumoral respectiv.
C. Studii de fază III
Studiile de fază III compară rezultatele unui nou tratament, demonstrat ca
eficace în studiile de fază II, cu nici un tratament (placebo) sau cu un tratament
cu eficacitate demonstrată, considerat „standard” la momentul respectiv.
Rezultatele terapeutice sunt raportate în funcţie de obiectivele propuse la
iniţierea studiului, care trebuie definite în termeni precişi:
 a determina dacă eficacitatea unui nou tratament este capabilă să influenţeze
istoria naturală a bolii; în această situaţie, studiul nu prezintă un braţ de
control (tratament „standard”), sau utilizează un braţ tratat cu placebo;
 a stabili eficacitatea unui nou tratament în comparaţie cu cea mai bună
terapie existentă („standard”) (studiu de superioritate)
 a stabili dacă un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard,
dar este asociat cu o toxicitate mai puţin severă (studiu de echivalenţă sau
studiu de non-inferioritate).
Aşa cum se observă, obiectivele majore în trialurile de fază III vizează valoarea
eficacităţii unei terapii în termenii „stării de bine“ a unui pacient. Supravieţuirea
generală (având ca surogat supravieţuirea fără boală/fără progresie, sau eventual
răspunsul tumoral), şi diminuarea (controlul) simptomelor sau calitatea vieţii
pacienţilor sunt principalii indicatori de comparare a rezultatelor. Acestea din
urmă nu sunt însă frecvent utilizate datorită dificultăţii măsurării obiective şi
pentru că pot fi influenţate de existenţa altor boli concomitente.
Studiile de fază III sunt destinate să identifice diferenţe terapeutice subtile (mici
şi moderate), şi nu pe cele evidente sau majore. Se prefera studiile mari, simple
ca design, cu o durată cât mai mare de urmărire, şi care să compare două
modalităţi terapeutice cât mai diferite posibil [9].

29
 Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii
D. Studii de fază IV
Acest tip de cercetări, desfăşurate în general după înregistrarea medicamentului,
urmăresc efectele tardive şi eficienţa protocolului terapeutic respectiv la un
mare număr de pacienţi pentru a vedea dacă rezultatele obţinute în cercetarea
clinică (studii de fază II-III) pot fi extrapolate la populaţia generală, eventual în
cadrul unui studiu de tip cost-eficacitate. În general, studiile de fază IV sunt
considerate ca fiind incluse în activităţile de marketing (studiile de piaţă) ale
unui nou tratament, diferite de cercetarea şi dezvoltarea propriu-zisă a acestuia.
E. Meta-analiza
Este un tip de cercetare retrospectivă, în care datele rezultate din multiple studii
randomizate publicate asupra unui anumit tratament sunt cumulate şi reanalizate
statistic global, fapt prin care se deosebeşte de simpla trecere în revistă (review)
a studiilor individuale. Meta-analiza va include numai studii clinice randomizate
relevante iniţiate, indiferent dacă au fost publicate sau nu, excluzând pacienţii
nerandomizaţi, şi analizând eficacitatea terapeutică pe baza rezultatelor medii
cumulative din toate aceste studii.
Obiectivul primar al meta-analizei este creşterea puterii de analiză statistică şi
ameliorarea evaluării efectului observat în fiecare studiu individual. Astfel,
meta-analiza este foarte utilă în cazul a numeroase studii randomizate de mici
dimensiuni, pentru a identifica un efect altfel inaparent pe un număr redus de
pacienţi şi (prin stratificare prognostică şi analize de subgrup) a caracteristicilor
particulare acelor pacienţi care au beneficiat de un anumit tip de tratament.
O meta-analiză este în general iniţiată atunci când există controverse asupra
efectului terapeutic real al unui tratament, în general când diversele studii
clinice raportează rezultate aparent contradictorii (parţial sau în totalitate) [6].

II. Termeni utilizaţi în descrierea design-ului unui studiu clinic

 Spaţiul (space sample) reprezintă numărul de pacienţi utilizaţi pentru
testarea tratamentului sau alte date punctuale utilizate pentru a reprezenta
întreg „universul” studiului (pacienţi, metode, rezultate etc.).
 Stratificarea pacienţilor se face în funcţie de factorii de prognostic cunoscuţi
(ex. vârstă, sex, etnie, status de performanţă, extensia bolii); este esenţială în
utilizarea rezultatelor studiului clinic pentru decizia terapeutică, ajutând
clinicianul să determine dacă un anumit pacient este reprezentat în populaţia
unui studiu publicat şi dacă terapia are o şansă rezonabilă de a fi eficace.
Stratificarea se poate realiza prin metode statistice şi/sau dinamice (ex. tehnica de minimalizare).
Acestea din urmă utilizează caracteristicile demografice, tumorale şi terapeutice de bază ale unui
număr de pacienţi deja intraţi în studiu pentru a determina „profilul“ terapeutic al fiecărui
pacient inclus ulterior, în scopul asigurării unui echilibru la nivelul fiecărui nivel al fiecărui
factor de stratificare separat (nu este însă necesar pentru toţi factorii posibili existenţi).
Este în general recomandat ca procedurile de stratificare să rămână cât mai
simple, prin utilizarea unei singure sau a două dintre variabilele prognostice.
În studii multicentrice stratificarea va fi efectuată de către o singură
instituţie.
29
 O NCOLOGIE
 Randomizarea reprezintă distribuirea pacienţilor pentru un anumit tratament
sau altul (respectiv placebo) prin şansă aleatorie (similar tragerii la sorţi, însă
în variantă electronică telefonică); este o tehnică utilizată când nu se cunosc
toţi factorii ce pot afecta prognosticul. Fiecare din aceste tratamente sau non-
tratamente este numit „braţ” de studiu. Randomizarea oferă asigurarea că
decizia de a trata pacienţii în cadrul unui studiu clinic (adică de a-i include
într-un anumit braţ) nu depinde de caracteristicile acestora, rezultatele fiind
astfel clar atribuite diferenţelor de tratament şi nu celor între grupele
prognostice ale pacienţilor trataţi (previne eroarea de selecţie subiectivă) sau
variabilităţii întâmplătoare. Randomizarea nu garantează însă validitatea
testelor statistice utilizate pentru a compara tratamentele, ci doar echilibrarea
distribuţiei a factorilor prognostici în grupele de tratament.
Deoarece în studiile de dimensiuni mici sau medii, distribuţia randomizată a pacienţilor este
susceptibilă să nu poată aloca un număr egal pentru fiecare grup (braţ) de tratament, în acest
caz se poate utiliza randomizarea stratificată, adică distribuţia pacienţilor în funcţie de un
număr limitat de factori prognostici cunoscuţi.
 Studiile oarbe (blinded studies) sunt studiile în care pacienţilor nu li se
comunică în ce tip de tratament (braţ de studiu) au fost distribuiţi.
În studiile dublu-orb, nici pacienţii, nici investigatorii nu cunosc această
distribuţie. Datele sunt codificate, însă studiul poate fi deschis (broken
blinding) şi oprit (din motive etice) dacă unul din braţele de tratament
determină rezultate foarte bune sau foarte nefavorabile faţă de celălalt [6].
Orice “timp până la eveniment” trebuie predefinit precis în protocolul trialului,
incluzând:
- data debutului (de obicei considerată data randomizării, cea a începerii
tratamentului nefiind recomandabilă ca reper – şi chiar o sursă de eroare,
deoarece nu toţi pacienţii sunt trataţi în acelaşi timp)
- lista evenimentelor considerate a fi expresia eşecului modalităţilor
terapeutice;
- definiţia datei de cenzurare a pacientului.
În definiţiile utilizate mai jos, termenul de „progresie” a bolii include atât
progresia propriu-zisă, cât şi recidiva sau recurenţa bolii.
 Durata răspunsului se referă la menţinerea răspunsului complet sau parţial,
adică intervalul dintre data randomizării şi data instalării progresiei sau a
decesului de cauză neoplazică (caz în care este uzual denumită timp până la
progresie) sau de orice cauză (numită supravieţuirea fără progresia bolii).
Durata răspunsului complet este o variantă rar utilizată, ce cuprinde numai
pacienţii cu răspuns complet.
 Intervalul fără semne de boală (supravieţuirea fără boală) (pentru trialurile
adjuvante) este intervalul de timp dintre data randomizării şi data primei
progresii a bolii sau a decesului (oricare eveniment survine primul), în care
nu se înregistrează nici o activitate a bolii neoplazice.
 Durata supravieţuirii generale este definită ca intervalul de timp între data
randomizării şi data decesului.

29
 Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii
 Datele cenzurate sunt datele pacienţilor dintr-un studiu care:
- sunt încă în viaţă dar au întrerupt medicaţia de studiu,
- au fost pierduţi din urmărire,
- au decedat înaintea progresiei bolii (din alte motive decât boala malignă),
- nu au înregistrat evenimentul de interes (ex. progresia bolii, deces) la
momentul ultimei informaţii disponibile sau a închiderii bazei de date.
Aceşti pacienţi sunt frecvent excluşi complet din analiza statistică, deoarece datele cenzurate
pot vicia semnificativ rezultatele unui studiu – cu cât numărul cazurilor cenzurate este mai
mare în raport cu datele studiului general cu atât rezultatele finale sunt mai dificil de
interpretat. Rapoartele finale vor include procentul de date cenzurate, vor defini clar raţiunile
pentru care acestea au fost cenzurate, şi vor prezenta o variantă a rezultatelor finale al căror
calcul a luat în considerare şi datele cenzurate.
 Principiul „intenţiei de a trata” (intent-to-treat), aplicat în majoritatea
trialurilor, semnifică bazarea rezultatelor pe toţi pacienţii randomizaţi, în
funcţie de tratamentul administrat prin randomizare. Astfel spus, pacienţii nu
trebuie să fie excluşi dintr-un studiu randomizat decât pentru motive de
eligibilitate. Nerespectarea protocolului (deviaţia) trebuie definită cu precizie
şi monitorizată, dar pacienţii cu deviaţii de la protocol nu trebuie excluşi din
analiza statistică primară, pentru a se menţine compatibilitatea grupelor de
tratament conferită de procesul de randomizare. De exemplu, pacienţii
randomizaţi într-un un braţ de tratament, care din diverse motive au primit
un alt tratament din protocol, vor fi analizaţi păstrându-li-se încadrarea în
grupul de tratament desemnat prin randomizare; toxicitatea terapeutică va fi
însă evaluată pentru tratamentul real primit.

III. Interpretarea rezultatelor unui studiu clinic. Analiza statistică

Datele de supravieţuire (şi într-o mai mică măsură răspunsul tumoral) oferă
indicaţii asupra evoluţiei bolii şi rezultatelor terapeutice.
Majoritatea publicaţiilor de studii clinice ilustrează rezultatele prin intermediul
curbele de supravieţuire generală (overall survival, OS), fără boală (disease-free
survival, DFS) sau fără progresie (progression-free survival, PFS), care
presupun calcularea supravieţuirii la un moment dat pentru fiecare pacient.
Calcularea curbelor de supravieţuire se poate face prin:
 metoda life tables (actuarială, Berkson-Gage) reprezintă un tabel divizat pe
grupe de vârstă, care exprimă probabilitatea ca o persoană de o anumită
vârstă să decedeze în cursul anului respectiv de viaţă, de unde poate fi
derivată speranţa de viaţă pentru acea persoană la diferite vârste.
 metoda Kaplan-Maier calculează supravieţuirea la momentul fiecărui deces,
şi nu doar la intervale lungi de timp; prezintă astfel avantajul de a fi mai
exactă şi este utilizată mai frecvent în practica clinică.
Compararea a două curbe de supravieţuire se efectuează cu ajutorul testului log-
rank (Mantel-Haenszel) care se bazează pe principiul că frecvenţa deceselor în
două grupe de pacienţi va fi egală dacă tratamentele sunt la fel de eficace, sau
diferită când unul dintre tratamente este mai eficace ca celălalt.

30
 O NCOLOGIE
În funcţie de obiectivele propuse, se pot recomanda şi alte tipuri de analize:
 Pentru aprecierea datelor legate de răspunsul terapeutic se va utiliza testul
chi pătrat (χ2, semnificativ când p<0,05).
 Rolul factorilor prognostici principali va fi evaluat prin analiza multivariată.
 Modelul Cox (al hazardelor proporţionale) este recomandat pentru studiul
timpului până la eveniment, în cazul în care în analiză sunt implicate mai
multe variabile, iar regresia logistică poate fi utilizată pentru obiective cu
valori binare multiple.
Stratificarea retrospectivă sau modelele multivariate pot fi utilizate pentru a
ajuta compararea regimurilor terapeutice studiate, ţinând cont de un posibil
efect al unui anumit factor prognostic independent.
Ca o regulă generală, nu se recomandă nici o analiză de subgrup (compararea
tratamentelor numai intr-un subgrup de pacienţi) dacă nu este prespecificată în
protocolul de studiu. Chiar şi în acest caz, orice analiză de subgrup trebuie
interpretată cu precauţie [10-12].
Rolul principal al studiilor clinice constă în asigurarea cât mai rapidă a
accesului pacienţilor la o modalitate terapeutică nouă, relativ sigură şi potenţial
benefică. Din acest motiv, includerea într-un studiu clinic este considerată de
către toţi clinicienii un „standard de aur” terapeutic pentru toţi pacienţii, şi nu
doar pentru cei pentru care nu mai sunt disponibile, la momentul respectiv, alte
opţiuni de tratament „clasice”.

Rezumat
 Supravegherea (urmărirea) pe termen lung a pacienţilor oncologici este o
parte integrantă a managementului acestora.
 Scopurile urmăririi în pacienţilor cu cancer sunt: diagnosticul cât mai precoce
al recidivei (locale sau la distanţă), evaluarea complicaţiilor posibile ale
tratamentului, susţinerea psihologică şi informarea pacientului cu privire la
revenirea la o viaţă normală.
 Urmărirea pacienţilor oncologici se face în primul rând prin examen clinic (la
fiecare 3-6 luni în primii 2 ani, şi la 6-12 luni după al treilea an); în cazul unei
simptomatologii suspecte (metastaze la distanţă), semnalată de obicei de
pacient, se vor face examinări în consecinţă.
 Evaluarea rezultatelor terapeutice se bazează pe răspunsul tumoral obiectiv
(măsurabil clinic şi/sau imagistic) şi pe datele de supravieţuire.
 Studiile clinice reprezintă baza practicii oncologice bazate pe dovezi,
cunoaşterea metodologiei acestora constituind o necesitate pentru fiecare
medic implicat în îngrijirea pacienţilor cu neoplazii.
 Planificarea şi elaborarea unui studiu clinic reprezintă un moment crucial
pentru succesul acestuia; eşecul de a obţine o stratificare corectă, ca şi
metodologia defectuoasă, pot compromite serios valabilitatea unui studiu.
 Asigurarea accesului larg la studiile clinice este un obiectiv important al
oncologiei moderne.

30
 Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii
Bibliografie
1. Bild E. Îngrijirea holistică a pacientului cu cancer. In: Miron L, Bild E, Miron I,
Curescu S, ed. Elemente de nursing în cancer. Iaşi: Editura Gr.T.Popa, 2006: 44-48.
2. Coza O. Urmărirea pacientului oncologic. Evaluarea rezultatelor terapeutice. În:
Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca:
Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 155-166.
3. Smith RA, D’Orsi C, Newell MS. Screening for breast cancer. In: Harris JR,
Lippman ME, Morrow M, Osborne KC, ed. Diseases of the breast. 4th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2010: 87-116.
4. Schmoll HJ, Jordan K, Huddart R, et al. Testicular seminoma: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21
(suppl.5): iv140- iv146.
5. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz L, Sargent D, Ford R. New
response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version
1.1). Eur J Cancer 2009; 45(1): 228-247.
6. Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. Philadelphia: Wolters Kluwer/
Lippincott Williams & Wilkins 2009: 557-712.
7. Kaplan RM. The significance of quality of life in health care. Qual Life Res 2003;12
(suppl.1): 3-7.
8. Simon RM. Design and analysis of clinical trials. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS,
Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s
Cancer - Principles and practice of oncology. 8th edition, Philadelphia: Wolters
Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 571-592.
9. Miron L. Metodologia şi principiile trialurilor clinice. In: Miron L, ed. Oncologie
generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 340-355.
10. Dignam JJ, Karrison TG, Bryant J. Design and analysis of oncology clinical trials.
In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, ed. Oncology - an evidence based approach.
New York: Springer, 2006: 112-126.
11. Abrams SJ, Christian M, Darashow JH. Structures supporting cancer clinical trials.
In: Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, ed.
Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition, Phildelphia: Churchill Livingstone Elsevier,
2008: 327-336.
12. Lowitz BB, Casciato DA. Principles, definition, and statistics. In: Casciato DA, ed.
Manual of clinical oncology. 6th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott
Williams & Wilkins, 2009: 3-18.

30