ATEROSCLEROZA

Ateroscleroza este o boala a arterelor mari si medii caracterizata prin prezenta unor leziuni
ale intimei numite ateroame (placi ateromatoase). Acestea sunt leziuni supradenivelate
alcatuite din nuclei lipidici granulari moi( in principal colesterol, esteri ai colesterolului si
resturi necrotice) acoperiti de capsule fibroase. Placile aterosclerotice pot produce
obstructia mecanica a lumenului vascular si sunt succeptibili la ruptura, ducand la tromboze
vasculare catastrofale. Placile produc si slabirea tunicii medii subiacente, si uneori aparitia
formatiunilor anevrismale. In tarile occidentale, morbiditatea si mortalitatea asociata
aterosclerozeisunt mai mari decat pentru orice alta afectiune, si aproximativ jumatate din
toate decesele sunt atribuite acestei entitati.

Factori favorizanţi
• Factori constituţionali:
⮚ Vârsta (peste 50 de ani)
⮚ Sexul (M)
⮚ Predispoziţia familială
• Factori dobândiţi:
⮚ Hiperlipidemia
⮚ HTA
⮚ Tabagism
⮚ DZ
⮚ Obezitatea
⮚ Sedentarismul
⮚ Stresul
⮚ Contraceptivele orale
Factori de risc aditionali:
Inflamatia
CRP
Hiperhomocisteinemia
Fiziopatologia ATS

Leziunile aterosclerotice se
declanșează cu disfuncția celulelor
endoteliale, determinând
modificarea lipoproteinelor care
conțin apoB (LDL, VLDL, resturi) și infiltrarea celulelor imune, în special a monocitelor, în
spațiul subendotelial.
Macrofagele interiorizează lipoproteinele care
conțin apoB reținute pentru a deveni celule
spumoase formând striurile lipidice.

Căile inflamatorii ale macrofagelor sunt, de

asemenea, activate, ducând la creșterea stresului
oxidativ și la secreția crescută de citokine /
chemokine, provocând mai multă oxidare LDL /
rest, activarea celulelor endoteliale, recrutarea
monocitelor și formarea celulelor spumoase.

HDL, apoA-I și apoE endogenă reduc

formarea leziunilor prin prevenirea activării
celulelor endoteliale, inflamației și stresului
oxidativ și, de asemenea, prin promovarea
efluxului de colesterol din celulele spumoase.
Pe măsură ce leziunea progresează către
plăci fibrotice ca urmare a inflamației
continue, receptorii macrofagici stimulează
infiltrarea și proliferarea celulelor musculare
netede (Figura 3).

Celulele musculare netede produc matricea extracelulară

asigurând o barieră fibroasă stabilă între factorii
protrombotici ai plăcii și trombocite (Figura 4).
Inflamația nerezolvată are ca rezultat
formarea de plăci vulnerabile, care au miezuri
necrotice mari și un capac fibros subțire
(Figura 5).
Apoptoza îmbunătățită a macrofagelor și
eferocitoza defectă a celulelor apoptotice are
ca rezultat moartea celulelor necrotice care
determină o inflamație crescută care duce la
creșterea morții celulelor netede, scăderea
producției de matrice extracelulară și
degradarea colagenului de către proteaze macrofage. Un dezechilibru între factorii
inflamatori și SPM este proeminent în facilitarea formării plăcii vulnerabile. Ruptura
capacului fibros subțire favorizează formarea trombului rezultând evenimente
cardiovasculare ischemice clinice (Figura 5).

Metabolismul lipoproteinelor
Chilomicronii
- sintetizați în intestinul subțire;
- conțin trigliceride exogene, colesterol, ApoB-48, ApoA;
- primesc în plasmă, de la particulele HDL, ApoC (inclusiv ApoC-II, cu rol activator al
lipoprotein
lipazei) și ApoE (recunoscută de receptorii hepatici);
- la nivelul capilarelor, lipoprotein lipaza (LPL) hidrolizează trigliceridele → acizi grași și
glicerol;
- chilomicronii remanenți donează ApoA și ApoC particulelor HDL, sunt preluați de ficat și
degradați.
VLDL
- lipoproteine formate în ficat, conțin trigliceride endogene, colesterol, fosfolipide, ApoB-
100,
ApoE, ApoCII (ultimele două apoproteine fiind primite de la HDL)
- la nivelul capilarelor, lipoprotein lipaza hidrolizează trigliceridele, iar ApoC este transferată
particulelor HDL → rezultă particulele IDL (care conțin ApoB-100 și apoE)
- o parte din IDL sunt captate în ficat, iar o altă parte vor ceda ApoE (nu și ApoB-100)
particulelor
HDL și vor fi sărăcite în TG (în urma acțiunii lipazei hepatice) → în felul acesta vor rezulta
particulele LDL;
- CETP – proteina de transfer a esterilor de colesterol – transferă trigliceridele de la VLDL la
HDL,
și colesterolul esterificat de la HDL la VLDL.

LDL
- rezultă în urma modificărilor suferite în plasmă de IDL, care la rândul lor provin din VLDL
- conțin colesterol și esteri de colesterol, trigliceride, fosfolipide, ApoB-100;
- furnizează colesterol țesuturilor extrahepatice, sau îl transportă înapoi la ficat;
- particulele LDL sunt preluate de țesuturi prin endocitoză mediată de receptor;
- receptorul pentru LDL – receptor Apo B-100/ApoE (același receptor care captează și IDL);
- colesterolul preluat este folosit în structura membranelor celulare, sau pentru sinteze
specifice
(hormoni steroizi, vitamina D3);
- colesterolul preluat de la LDL inhibă sinteza locala de colesterol (inhibă HMG-CoA
reductaza) și
expresia genei ce codifică receptorul pentru LDL,
- excesul de colesterol este esterificat (enzima ACAT- acil CoA: colesterol acil-transferaza) și
depozitat în celulă;
HDL
- particulele de HDL sunt sintetizate în principal în ficat și conțin fosfolipide, colesterol,
apolipoproteine (ApoA, ApoC, ApoE);
- enzima LCAT (lecitin - colesterol aciltransferaza), sintetizată de ficat și atașată pe suprafața
HDL,
este activată de ApoA-I și catalizează esterificarea colesterolului, iar colesterolul esterificat
migrează spre miezul particulei HDL;
- rol anti-aterogen: transportă colesterolul în exces, preluat de la țesuturi, la ficat
(transportul revers
al colesterolului);
- esterii de colesterol transportați de HDL la ficat sunt hidrolizati, iar colesterolul liber este
secretat
în căile biliare ca atare sau, în mare parte, după transformarea în acizi biliari;
- acizii biliari vor ajunge în intestin și de aici, o parte vor fi eliminați în materiile fecale
(aceasta
este calea majoră de eliminare a excesului de colesterol din organism).

ROLUL COLESTEROLULUI ȘI LIPOPROTEINELOR ÎN ATEROGENEZĂ

ApoB100 este esențial pentru

producerea și secreția de
lipoproteine cu densitate foarte mică
(VLDL) de către ficat. VLDL plasmatic
este metabolizat în lipoproteine
intermediare cu densitate scăzută
(IDL) și particule LDL îmbogățite cu
ester coleril, prin hidroliza
trigliceridelor prin lipoprotein lipază
(LPL) și lipază hepatică (HL). În plus,
proteina de transfer a colesteril
esterului (CETP) transferă CE de la
HDL în VLDL în schimbul
trigliceridelor (TG) în HDL.
ApoCII și apoCIII sunt transferate de la HDL la VLDL și acționează ca un activator sau un
inhibitor al activității LPL, respectiv.
ApoB100 este ligandul pentru clearance-ul hepatic al LDL mediat de receptorul LDL.
VLDL dobândește apoE din HDL și apoE mediază eliminarea resturilor îmbogățite cu
trigliceride și a IDL. În plus, HDL poate transfera direct colesterolul în ficat prin interacțiunea
cu SR-BI.
Resturile VLDL și IDL pot induce formarea celulelor spumoase prin internalizare prin
intermediul receptorilor apoE de pe macrofage. LDL, IDL și VLDL pot fi modificate (oxidare,
glicație) și internalizate de un număr de receptori de macrofage, inclusiv receptori de
scavenger și receptori de tip lectină. HDL și apoA-I sărace în lipide reduc formarea celulelor
spumoase prin stimularea efluxului de colesterol.

Oxidarea fosfolipidelor și proteinelor din lipoproteine și rolul lor în ateroscleroză

Ipoteza de retenție pentru inițierea aterosclerozei susține că retenția LDL în peretele

arterelor duce la modificarea acestora în particule foarte aterogene care inițiază răspunsuri
inflamatorii.
Reținerea LDL duce la modificarea oxidativă a LDL, permițând ca acest LDL oxidat (oxLDL) să
fie recunoscut de către receptorii scavenger de pe macrofage și alte celule. Absorbția oxLDL
de către macrofage duce la acumularea marcată de colesterol, transformându-le în celule
spumoase și inițierea dezvoltării leziunilor aterosclerotice. Pe lângă faptul că servește ca
substrat pentru acumularea colesterolului, oxLDL exercită o gamă largă de bioactivități care
sunt în concordanță cu faptul că este esențială pentru conducerea aterogenezei (Tabelul 1):

1.Macrofage: Funcționează ca ligand pentru recunoașterea de către receptorii scavenger

Servește ca substrat pentru absorbția neregulată a colesterolului
Induce expresia și secreția citokinelor inflamatorii
Induce polarizarea la M1 (LDL minim oxidat) sau M2-fenotip (LDL foarte oxidat)
Inhibă ieșirea din leziunile aterosclerotice
Induce apoptoza macrofagelor și ruperea plăcilor aterosclerotice
2.Celulele musculare netede: proliferarea, migrația și tranziția la fenotipul inflamator
3. Limfocite: Servește ca neo-antigen
Induce chemotaxie
Crește producția de anticorpi
4.Celulele endoteliale: Induce expresia de suprafață a moleculelor de aderență
Induce gene inflamatorii, inclusiv eliberarea citokinelor

5. Alte tipuri de celule: Induce chemotaxia monocitelor, PMN și eozinofilelor

Crește agregarea trombocitelor
Activează celulele dendritice și induce eliberarea lor de celule T stimulând citokinele

Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina intervenții optime pentru scăderea
nivelurilor de oxLDL și dacă astfel de intervenții vor fi eficiente pentru prevenirea sau
tratarea aterosclerozei.

Oxidarea acizilor grași polinesaturați fosfolipidici.

Oxidarea fosfolipidelor care conțin acizi grași polinesaturați prezenți în lipoproteinele
plasmatice are ca rezultat formarea unei varietăți de aldehide lipidice reactive și fosfolipide
oxidate care transformă aceste lipoproteine în particule aterogene. Speciile lipidice reactive
includ malondialdehidă (MDA), izolevuglandine (IsoLG), metilglioxal (MGO), 4-oxononenal
(ONE) și 4-hidroxinonenal (HNE). Fosfolipidele oxidate includ 1-palmitoil-2-oxovaleroil-sn-
glicero-3-fosforilcolină (POVPC), 1-O-alchil-2-azelail-sn-glicero-3-fosforilcolină (azPAF), 1-
(Palmitil) -2 - (5-ceto-6-octene-dioyl) fosfatidilcolină (KOdiA-PC), 1-palmitoil-2-F2-izoprostan-
sn-glicero-3-fosfocolină (F2IsoP-PC) și 1-palmitoil-2- ( 5,6) -epoxiizoprostan E2-sn-glicero-3-
fosfocolină (PEIPC).
S-au acumulat dovezi substanțiale în ultimele câteva decenii pentru un rol cauzal al
lipoproteinelor oxidate în inițierea și progresia aterosclerozei și necesitatea de a reduce
oxidarea lipoproteinelor pentru a reduce sarcina bolii. Cu toate acestea, rămân întrebări
semnificative, inclusiv care sunt mecanismele cele mai importante pentru stimularea oxidării
lipoproteinelor, ce strategii de tratament pot reduce în mod eficient oxidarea lipoproteinelor
și care sunt componentele cheie ale lipoproteinelor oxidate care determină aterogeneza?

Scăderea colesterolului LDL cu statine reduce riscul de evenimente cardiovasculare, oferind

dovada finală a ipotezei colesterolului.
Toate lipoproteinele care conțin apoB sunt aterogene și ambele lipoproteine rămase bogate
în trigliceride și Lp (a) promovează aterotromboza.
Nivelurile de colesterol non-HDL captează toate lipoproteinele care conțin apoB într-un
număr și sunt utile în evaluarea riscului în contextul hipertrigliceridemiei.
Măsurătorile apoB și LDL-P sunt superioare la prezicerea riscului pentru ASCVE, atunci când
nivelurile de LDL-C și LDL-P sunt discordante.

HDL
Ani de studii epidemiologice solide au stabilit în mod clar o relație inversă între nivelurile
HDL-C și riscul de BCV. Cu toate acestea, studii recente GWAS sugerează că persoanele cu
niveluri ridicate de HDL-C nu sunt protejate de BCV.
Deși sunt adesea grupate, nivelurile HDL-C nu reprezintă numărul de particule HDL sau
funcția HDL (de exemplu, capacitatea de eflux de colesterol); ambii au fost raportați ca fiind
indicatori mai buni ai riscului de BCV decât HDL-C.
HDL are multe proprietăți benefice, inclusiv anti-inflamatorii, anti-oxidative, anti-trombotice,
anti-infecțioase, anti-apoptotice, comunicare intercelulară și capacități pro-vasodilatatoare.
Provocările actuale și viitoare includ necesitatea de a defini mai bine proprietățile anti-
aterogene HDL în sănătate și influențele pro-aterogene în boli pentru a controla mai bine
funcția HDL pentru a preveni și trata BCV.

TG
Asocierea nivelurilor crescute de trigliceride și a bolilor cardiovasculare a fost bine stabilită
Ceea ce rămâne un subiect al dezbaterii în curs este măsura în care trigliceridele promovează
direct aterogeneza sau, alternativ, reprezintă pur și simplu un biomarker pentru alte procese
care influențează riscul cardiovascular. Cu toate acestea, dovezile susțin măsurarea
trigliceridelor și includerea trigliceridelor și reducerea non-HDL-C a regimurilor de tratament
se consolidează în special la pacienții cu sindrom metabolic, diabet sau boli cardiovasculare.
Pentru practică se dozează TG, colesterolul total (CT) şi fracţiunile colesterolului:
HDLcolesterolul
şi LDL-colesterolul.
Celelalte fracţiuni lipidice cât şi separararea lipoproteinelor serice se realizează numai în
laboratoare specializate.
În vederea obţinerii unor valori corecte ale lipidelor serice, se impun următoarele precauţii:
- subiectului i se indică un regim de viaţă normal, timp de 2 săptămâni;
- trebuie să se ţină un post de 12 – 14 ore înainte de recolta sângelui în vederea dozării
lipidelor (lipidele alimentare se menţin în spaţiul sangvin între 12 şi 16 ore);
- sângele se recoltează dimineaţa, pe nemâncate şi trebuie urmărit aspectul macroscopic al
serului – apariţia opalescenţei/ lactescenţei indică un ser lipemic, cu valori crescute ale TG.
Valorile de referinţă pentru lipide sunt:
- CT: 140 – 200 mg/dl
- TG: 50 – 150 mg/dl
- HDL-C la F: 55 – 65 mg/dl, la bărbaţi 45 – 55 mg/dl, limita inferioară fiind de 40 mg/dl
(„valoarea pragului aterogen”)
- LDL-C < 129 mg/dl (această limită este mai scăzută la subiecţii care prezintă factori de risc
cardiovasculari)

Bibliografie
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK343489/
Robins morfopatologie
Curs biochimie clinica an IV