CIROZA HEPATICA

„un proces difuz caracterizat prin fibroză şi transformarea

arhitecturii normale a ficatului în noduli anormal structuraţi”.

Principalele reacţii patologice implicate în dezvoltarea cirozei

hepatice:
- necroza hepatocitelor - procesul iniţiator şi perpetuant;
- inflamaţie;
- regenerarea hepato-celulară;
- fibroză;
- dezorganizarea arhitecturii lobulare cu generarea de
pseudolobuli în întregul parenchim hepatic.
- pierderea elasticitatii (scleroza) tesutului hepatic
impiedica circulatia sanguina, conducand la hipertensiune portala
– cresterea presiunii sanguine in interiorul venei porte, care
colecteaza sangele de la organele digestive si il transporta la ficat
Reprezinta a treia cauza de mortalitate in tarile dezvoltate, dupa
bolile coronariene si cancer, la persoanele cu varste intre 45 si 65
ani (mai mare la barbati decat la femei)
Ciroza micronodulara
cu noduli de până la 3 mm, care
sunt distribuiţi uniform în ficat.
- se datoreşte consumului exagerat
de alcool şi bolilor tractului biliar.

Ciroza macronodulara
cu noduli de mărimi variabile,
cu acini de parenchim normal în
interiorul nodulilor mai mari. -
- după hepatitele virale.

Disecare noduli
escare mari, sinusoide dilatate
Fibroza hepatică include o complexitate de modificări ale MEC a
ficatului:
- o creştere de 3-6 ori a moleculelor MEC (colageni, PG,
GP);
- o creştere disproporţionată a diferitelor tipuri de
molecule individuale ale MEC:
colagenul de tip I creşte mai mult decât alte tipuri de
colagen
dintre PG, creşterea dermatan sulfatului este
predominantă;

- apariţia unor modificări subtile ale microcompoziţiei

diferitelor tipuri de molecule din MEC, modificări ce pot afecta:
gradul de hidroxilare a lanţurilor de colagen
gradul de sulfatare a PG;

- o redistribuire topografică a MEC în ficatul lezat ceea ce

conduce la o acumulare de ţesut conjunctiv localizat subendotelial
mai ales în spaţiile Disse (spaţii perisinusoidale)-fibroza
perisinusoidală
 - fibroză perisinusoidală - mecanismul prin care se ajunge
la suferinţa parenchimului:
- se perturbă difuzarea oxigenului şi substanţelor nutritive spre
hepatocite
- se reduce fluxul sanguin intrasinusoidal necroza
hepatocitelor proces inflamator fibroza, realizându-se
astfel un cerc vicios.

Celulele implicate în fibrogeneză:

Initierea fibrozei: prin activarea celulelor stelate (după unii autori,
lipocite) - localizate în spaţiile Disse şi care, în ficatul normal, au
rol în depozitarea retinoizilor
În zonele afectate ale ficatului:
- celulele stelate suferă un fenomen de activare asociat cu
expresia unor proteine intracelulare contractile cum ar fi actina
din fibrele musculare netede
Activarea celulelor stelate se produce sub acţiunea
diferitelor citokine generate în cursul inflamaţiei de către limfocite,
monocite şi celulele Kupffer (macrofagele ficatului), a speciilor
reactive de oxigen şi a altor semnale autocrine şi paracrine.
Celulele stelate activate - sensibile la substanţa vasoactivă
endotelina
Endotelina - promotor pentru contracţia celulelor stelate devin
contractile (miofibroblaste) si reglează curgerea sângelui sinusoidal
Celulele stelate activate proliferează şi sintetizează activ
un spectru larg de componente ale MEC:
- colagenul (mai ales tipul I)
- PG şi fibronectina
Principalul agent de activare a celulelor stelate este factorul de
creştere transformant TGFβ, provenit din diferite surse:
- celulele Kupffer
- celulele endoteliale
- plachetele sanguine
-hepatocitele în curs de regenerare (nu şi cele normale).

Celulele de tipul miofibroblastelor provenite din celulele stelate

activate:
- secreta TGFβ, creându-se astfel un mecanism feed-back
pozitiv autocrin.
- secreta citokine proinflamatorii: IL-6, factorul 1 de stimulare
a coloniilor (CSF-1) şi factorul de creştere de tip insulinic (IGF-1).
Pe de altă parte, hepatocitele normale secretă proteine care pot
lega TGFβ, modulând activitatea semnalelor de creştere şi
diferenţiere a celulelor stelate

Acetaldehida derivată din alcool în hepatocite si produşii de

peroxidare a lipidelor stimuleaza sinteza de molecule ale MEC
de către celulele stelate

Acumularea de ţesut conjunctiv- rezultatul :

- creşterii sintezei de colagen, PG şi GP
- reducerii proceselor de degradare a MEC (inhibitia MMP de
catre inhibitori specifici – TIMP produsi de celulele stelate)

Terapia cu antagonisti ai TGF-β1 (transforming growth factor)

diminueaza formarea fenotipului miofibroblastic

In zonele lezate, celulele inflamatorii elibereaza citokine care

accentueaza procesele inflamatorii, creste numarul de hepatocite
stelate lezate – terapia cu antagonisti ai TNF-α (tumour necrosis
factor α)
Implicarea metaloproteinazelor matriceale (MMP) si a
inhibitorilor lor TIMP (tissue inhibitors of MMP) in ciroza
hepatica
 Celulele stelate – mediatori ai hipertensiunii portale

O consecinta a cirozei – dezvoltarea hipertensiunii portale

Activarea celulelor hepatice stelate (HSC) – asociata cu
cresterea expresiei proteinelor contractile (α smooth muscle
actin)
Celulele activate devin sensibile la endotelina – o puternica
substanta vasoactiva
Concentratiile de endotelina crescute dupa leziuni hepatice
fibrotice conduc la contractia HSC
In paralel, leziunea conduce la reducerea NO derivat din
celulele endoteliale hepatice, care antagonizeaza efectul
endotelinei
Rezultatul net – contractia HSC este stimulata, creste
rezistenta sinusoidala intrahepatica ce contribuie la
hipertensiunea portala
 Cauzele aparitiei cirozei hepatice

alcoolismul cronic (cea mai frecventa cauza)

hepatita virala cronica B ±D, C
necroza hepatica severa
toxicitatea unor medicamente, substante chimice
obstructia prelungita a cailor biliare
maladii ereditare ca fibroza cistica, deficienta in
α1 anti-tripsina, hemocromatoza,
boala Wilson
 Manifestarile cirozei

Insuficienta hepatica

Ficatul nu poate inactiva estrogenii la barbati

Atrofie testiculara, pierderea caracterelor sexuale,
hipertrofia sanului

Hipertensiunea portala

Ascite

Formarea circulatiei colaterale

 Complicatiile cirozei

Hipertensiune portala

Varice esofagiene

Ascite

Hiperamonemie

Encefalopatie hepatica

Sindrom hepatorenal
 Ciroza biliara primara (PBC)

Rezultatul unor anomalii ale sistemului imun;

tinta moleculara sunt anticorpi anti-mitocondriali ce
induc distrugerea ductului biliar mediata imun

Boala cu un spectru larg de simptome clinice, cu un

stadiu pre-simptomatic lung
In stadiu final – recomandarea transplantului hepatic

Definitie histologica: o colangita cronica ce afecteaza

predominant conductele biliare cu dimensiuni medii
Celulele T infiltreaza epiteliul ductului biliar (st 1),
dispar ductele biliare si apar ductule (st 2), fibroza
progresiva (st 3), ciroza (st 4)

Formarea granuloamelor in faza timpurie de evolutie

a bolii
 Anticorpi anti-mitocondriali

Cel mai specific si sensibil test pentru PBC- evidentierea

anticorpilor anti-mitocondriali (AMA) in ser – care insa
sunt gasiti si in serul bolnavilor cu sifilis, miocardita si
hepatita indusa de medicamente

Auto-antigenul in PBC – M2 - localizat pe membrana

mitocondriala interna
M2 – autoantigen de 70 kDa – component al enzimei E2
din complexul Pyr dehidrogenazei (dihidrolipoil
transacetilaza)
Leziuni ale celulelor epiteliale biliare insotite de infiltrarea
tractului portal cu celule mononucleare, predominant
limfocite T helper si citotoxice
Limfocitele T infiltrante lezeaza ductul biliar prin 2
mecanisme: direct – functionand ca celule efector
(limfocite T citotoxice) si prin producerea de citokine ce
accelereaza procesul patologic
 Etiologia si diagnosticare

Maladie autoimuna cronica – apare la persoane

cu predispozitie genetica, dar sub actiunea unor factori
de mediu – un agent infectios (bacterian, fungal, viral)
poate induce boala, in special infectia tractului urinar cu
E.coli si micobacteriile - gasita in sol si apa

Simptome: prurit (primul simptom la 47 % din

cazuri), dureri in regiunea lombara, dispepsie, icter,
ascite, hipertensiune portala, ciroza, hepatomegalie,
splenomegalie, hiperpigmentare, etc
Biochimia serului: profil colestatic cu cresterea
nivelului seric a unor enzime membranare ca fosfataza
alcalina si γ-glutamil transpeptidaza – in stadii timpurii.
Transaminazele crescute moderat.
Cresterea bilirubinei serice si scaderea albuminei –
stadiu final.
Colesterolul crescut, HDL si LDL crescute