FIZIOPATOLOGIA HEPATICĂ

HEPATITELE ACUTE
Sunt procese inflamatorii hepatice acute determinate de:
- infecţii virale:
 virusuri hepatitice (A,B,C,D,E)
 virusul Epstein-Barr (mononucleoza infecţioasă )
 Cytomegalovirus
 virus herpes simplex
 virus rubolic
 virusul febri galbene
 virusul SEN
- expunerea la medicamente
o toxicitate hepatică dependentă de doză
o idiosincrazie
- expunerea la toxice (ex. acoolul).

PATOGENEZA
Patogeneza variază în funcţie de natura agentului etiologic.
Mecanismele patogenetice nu sunt clare la nici o formă de hepatită acută virală. Ele sunt
consecinţa unei infecţii sistemice, ce afectează predominant hepatocitele:
 În faza de incubaţie replicarea virală intensă determină moartea hepatocitelor şi
activează secundar un răspuns inflamator.
 Apoi, manifestările clinice sunt consecinţa ră spunsului imun mediat de limfocitele
T citotoxice faţă de antigenele virale exprimate pe suprafaţa hepatocitelor.
Citokinele proinflamatorii, celulele NK şi anticorpii intervin ca modulatori ai
ră spunsului imun. Mecanismul imun explică şi unele manifestă ri extrahepatice
asociate (angioedem, artrite, urticarie).
În funcţie de amploarea leziunilor hepatocitare şi de persistenţa infecţiei, hepatitele acute
virale pot evolua în mai multe moduri:
- Autolimitare şi vindecare în 3-6 luni.
- Agravare şi evoluţie fulminantă cu necroză hepatică extinsă
- Cronicizare (peste 6 luni).

Etanolul acţionează toxic asupra hepatocitelor prin mai multe mecanisme:

o dezorganizează structura lipidică din membrana celulară rezultând
tulburări funcţionale, ex.:
 creşterea fluidită ţii membranelor celulare şi a permeabilitatea acestora
 tulburarea proceselor de secreţie celulară
 tulburarea legă rii şi internaliză rii liganzilor
 tulburarea activită ţii enzimelor ataşate membranei celulare
 creşterea peroxidă rii lipidelor
 tulbură ri ale prezentă rii antigenelor pe membrana plasmatică
o alterarează funcţia de detoxifiere a hepatocitelor
o catabolismul etanolului duce la formarea acetaldehidei şi a altor produşi
intermediari toxici.

Patogeneza leziunilor hepatice induse de medicamente şi alte substanţe toxice nu este

complet elucidată . Iniţial modificările depind de efectele specifice ale substanţei
implicate (prima lovitură):
1
  Producerea de metaboliţi instabili ai substanţei respective, care determină activarea
Cit P şi legarea de proteine şi de ADN-ul celular, ceea ce duce la întreruperea funcţiei
normale a acestora.
 Eliberarea de calciu intracelular, cu lezarea membranei şi liza celulei
 Haptenizare prin legarea de antigene celulare hepatice şi formarea de neoantigene ce
activează un ră spuns imun împotriva acestor noi antigene
 Blocarea proteinelor de transport în hepatocite sau colangiocite şi apariţia colestazei
 Blocarea betaoxidă rii şi a lanţului respirator mitocondrial, cu formarea de
microvezicule de lipide intracelular (steatoză microveziculară ) şi acidoză lactică
 Activarea apoptozei
 Toxicitate de tip idiosincrazie (inprevizibilă ).
Apoi, indiferent de etiologie modifică rile decurg similar datorită răspunsului inflamator
asociat (a doua lovitură):
– Activarea şi proliferarea macrofagelor
– Secreţia de mediatori inflamatori
– Lezarea celulelor endoteliale, depunere de fibrină și alterarea sinusoidelor
– Necroza hepatocitelor.

HEPATITELE CRONICE
Hepatitele cronice formează un grup de afecţiuni caracterizate prin leziuni hepatice
necrotico-inflamatorii cronice, ce durează de cel puţin 6 luni. Ele pot evolua ca forme
stabile asimptomatice, sau ca forme progresive ce pot duce la ciroză, insuficienţă hepatică
severă şi chiar deces.

În patogeneza hepatitelor cronice au fost sugerate câ teva mecanisme:

 Ră spuns imun determinat de persistenţa expunerii la factorii etiologici
 Activarea unui ră spuns autoimun
 Mecanisme neidentificate.

În hepatita cronică cu HVB patogeneza implică :

- mecanism imun mediat de limfocitele T citotoxice, ceea ce face ca severitatea bolii
să nu se coreleze cu nivelul viremiei şi expresia antigenelor în ficat. Cronicizarea se
datorează lipsei unui ră spuns puternic al celulelor T citotoxice împotriva antigenelor
virale.
- Unele HVB pot fi mai patogene şi determină direct infecţie cronică , pentru că sunt
mai puţin imunogene (mutaţia HbeAg - seroconversie) şi astfel mai rezistente la
atacul limfocitelor T .
În hepatita cronică cu HVC patogeneza implică :
- persistenţa virusului
- mecanism imun mediat de limfocitul T citotoxic
- severitatea nu se corelează cu nivelul viremiei ci cu durata infecţiei
- alcoolul şi alte toxice agravează evoluţia.
În hepatita D există o infecţie combinată HVB şi HVD, deoarece HVD se multiplică şi se
ră spâ ndeşte doar în prezenţa HVB.

În hepatitele cronice autoimmune patogeneza nu este cunoscută , dar se bă nuieşte că se

datorează unor reacţii autoimune anti-hepatocite normale. Apare la persoane cu
predispoziţie genetică , dar nu se ştie ce declanşează boala.

2
 Afecţiuni hepatice autoimune
 Hepatite autoimune
 Ciroza biliară primară
 Colangita sclerozantă primară

Hepatopatiile induse de boli ereditare şi metabolice pot fi grupate astfel:

1. disfuncţii hepatice ereditare în care tulburarea metabolică este localizată
hepatocitar
a. boala Wilson's disease
b. deficitul de α1-antitripsină
c. glicogenoze tip I şi IV
d. amiloidoze
2. disfuncţii ereditare în care tulburarea metabolică este localizată
extrahepatocitar
a. hemocromatoza ereditară
b. protoporfiria eritropoietică
c. boaba Gaucher
3. disfuncţii ereditare în care tulburarea metabolică este sistemică, dar implicarea
hepatocitară este importantă
a. fibroza chistică
4. altele
a. disfuncţie hepatică asociată sarcinii
b. disfuncţie hepatică asociată nutriţiei parenterale.

Boala Wilson se datorează unei anomalii genetice ce determină reducerea secreţiei

veziculare a cuprului în secreţia biliară şi scă derea incorporă rii cuprului în ceruloplasmină .
În consecinţă , cuprul se acumulează în hepatocite şi alte celule extrahepatice (SNC, rinichi,
glande endocrine, inimă , muşchi scheletici). În timp, depozitarea cuprului reprezintă o
agresiune ce induce hepatită cronică şi ciroză . La nivel ocular cuprul se depozitează în
membrana lui Descemet şi formează inelul lui Keiser-Fleischer. În SNC cuprul determină
degenerescenţa ganglionilor bazali.

Porfiriile sunt boli determinate de deficitul enzimelor implicate în sinteza hemului.

Protoporfiria ereditară eritropoetică se caracterizează prin deficitul de ferochelază,
enzimă ce catalizează etapa finală din sinteza hemului. Consecinţa este acumularea
protoporfirinelor în ţesuturi şi apariţia leziunilor. La nivel cutanat, protoporfirinele
determină fotosensibilitate cu apariţia leziunilor cutanate după expunerea la soare. Hepatic,
acumularea protoporfirinelor determină leziuni ce duc la colestază şi ciroză .

În trimestrul doi al sarcinii poate apare colestaza intrahepatică. Cauza este o modificare
genetică ce induce creşterea sensibilită ţii la efectul colestatic al estrogenilor. O altă disfuncţie
hepatică poate apare în trimestrul trei de sarcină: sindromul HELLP (Haemolysis,
Elevated Liver enzymes and Low Platelet count). Cauza nu este cunoscută . Procesul patologic
începe cu formarea unor depozite de fibrină pe vasele mici şi continuă cu anemie hemolitică
microangiopatică , activarea coagulă rii şi coagulopatie de consum ca în CID. De aceea
progresează cu sindrom hemoragic. La nivel hepatic microangiopatia şi activarea coagulă rii
determină ischemie şi necroză periportală .

Sunt trei variante de disfuncţii hepatobiliare asociate nutriţiei parenterale:

 Steatoză hepatică:

3
  perfuziile de glucoză şi aminoacizi foarte concentrate stimulează secreţia de
insulină , iar hiperinsulinemia promovează lipogeneza și inhibarea oxidă rii acizilor
grași.
 perfuziile cu o concentraţie crescută de lipide şi redusă de proteine reduc sinteza
de lipoproteine şi secreţia de trigliceride.
 perfuziile cu un conţinut să rac în acizi graşi esențiali.
 Colestază – se asociază nutriţiei parenterale continue complicate cu episoade septice
şi boli ileale.
 Atrofia mucoasei și scăderea imunității intestinului produce creșterea exagerată a
bacteriilor anaerobe intestinale ce pot favoriza producerea de acid litocolic și
eliberarea de endotoxine. Acidul litocolic este un hepatotoxic secundar, induce
colestaza intrahepatică , hiperplazia ductelor biliare şi litiază biliară .

STEATOZA HEPATICĂ ŞI STEATOHEPATITELE

Patogeneza steatozei hepatice presupune acumularea iniţială de lipide în hepatocite,

datorită unui ritm mai scă zut de îndepă rtare a lipidelor (betaoxidare, secreţie) decâ t aportul
şi sinteza acestora. Asociat poate apare un răspuns inflamator şi o secreţie de colagenaze
tip IV ce distrug matricea extracelulară. Ca urmare a modifică rilor matricei extracelulare,
în stadiu de perpetuare o serie de citokine stimulează proliferarea celulară şi
fibrogeneza.

Steatohepatitele (SH) sunt stadii intermediare între steatoze şi ciroze. Ele pot apare după
consum crescut de alcool (steatohepatite alcoolice-SHA) sau fă ră legă tură cu alcoolul
(steatohepatite nonalcoolice- SHNA). SHNA sunt frecvent asociate cu sindromul metabolic şi
rezistenţa la insulină , dar pot apare şi în lipodistrofii sau după administrarea unor
medicamente. Mecanismul leziunilor hepatice din SH implică expunerea excesivă a
hepatocitelor la acizi graşi, creşterea secreţiei de mediatori inflamatori de tipul TNF-α şi
SRO. SRO activează apoptoza hepatocitară. Hepatocitele apoptotice preluate de celulele
stelate stimulează în acestea sinteza de colagen. Nedistrugerea hepatocitelor în care a fost
activată apoptoza, poate predispune la mutaţii maligne.

CIROZA HEPATICĂ

Ciroza este un proces de fibroză hepatică difuză ce duce la distorsionarea arhitecturii

hepatice, asociat cu formarea de noduli de regenerare la care lipseşte organizarea lobulară .
Principalele caracteristici ale cirozei sunt cronicitatea şi progresivitatea.
Ciroza poate fi consecinţa mai multor afecţiuni:
Alcoolism
Hepatite cronice virale
Hepatite autoimune
Steatohepatite nonalcoolice
Ciroza biliară
Ciroza cardiacă
Boli metabolice hepatice ereditare
Ciroza criptogenetică

Principalul mecanism patogenetic ce duce la fibroză hepatică şi ciroză este activarea

celulelor stelate hepatice (celulele perisinusoidale localizate în spaţiul Disse între hepatocit

4
şi endoteliul sinusoidal). În condiţii normale funcţia principală a acestor celule este să
depoziteze retinoizii. Dacă sunt activate, celulele stelate suferă o serie de transformă ri:

- Pierd încă rcă tura de retinoizi

- Proliferează

- Sintetizează şi secretă compuşi ai matricei extracelulare (colagen, proteoglicani,

glicoproteine), ceea ce determină fibroza hepatică

- Se transformă în celule hepatice contractile (miofibroblaşti)

- Secretă o serie de mediatori chemotactici.

Fibroza hepatică progresează în două etape:

- În prima etapă creşte densitatea fibrelor de colagen din matricea extracelulară prin
sinteza crescută de că tre celulele stelate, fă ră a se crea legă turi între fibre. De aceea, în
această etapă procesul este reversibil.
- În a doua etapă se crează legă turi între fibrele de colagen, are loc o proliferare
mioepitelială şi se formează nodulii de regenerare. Aceste modifică ri sunt ireversibile
şi determină distorsionarea vaselor intrahepatice.

Colagenul produs de celule stelate activate se acumulează în spaţiul Disse şi obstruează

fenestraţiile din capilarele sinusoide, proces denumit capilarizare. Diametrul capilarelor
sinusoide se reduce prin capilarizare şi prin contracţia celulelor stelate, iar rezultatul este
creşterea rezistenţei vasculare intrahepatice şi reducerea schimbului plasmă-hepatocit.

COMPLICAŢ IILE CIROZEI

1. Hipertensiunea portală
2. Insuficienţa hepatică.

HIPERTENSIUNEA PORTALĂ
Hipertensiunea portală este definită prin creşterea gradientul de presiune venos hepatic > 5
mmHg.

!!! Hipertensiunea portală poate fi consecinţa mai multor procese patologice (nu doar a cirozei),
care determină:
- creşterea rezistenţei la fluxul portal
o creşte rezistenţa intravasculară
 prehepatic (obstrucţii de venă splenică sau portă)
 intrahepatic
 presinusoidal (sarcoidoză, ciroză biliară primară)
 sinusoidal (ciroză, hepatită alcoolică, intoxicaţii cu vitamina A)
 postsinusoidal (ocluzii venoase, necroză hialină alcoolică)
 posthepatic (ocluzie de vene suprahepatice, insuficienţă cardiacă
congestivă)
o creşte rezistenţa extravasculară (fibroză, tumori, granuloame)
- creşterea fluxului portal.

5
PRINCIPALELE CONSECINŢ E ALE HIPERTENSIUNII PORTALE (HTP)

1. Varicele gastroesofagiene
În ciroză modificarea iniţială este creşterea rezistenţei vasculare sinusoidale, prin:
o depunerea de ţesut fibros (componenta fixă)
o disfuncţie endotelială intrahepatică = vasoconstricţie activă (componentă
funcţională) determinată de deficitul intrahepatic de NO şi excesul de
substanţe vasoconstrictoare.
Consecinţa este creşterea presiunii portale şi dezvoltarea unei circulaţii colaterale, cu apariţia
varicelor în diferite teritorii. Acestă circulaţie colaterală este suficientă pentru reducerea
presiunii portale, dar adaugă o nouă componentă la mecanismul de creştere a rezistenţei la
fluxul portal. În plus, în venele care normal sâ ngele se varsă în portă se va inversa fluxul
sanguin şi sâ ngele este şuntat pe ocolite în circulaţia sistemică .
Pe mă sură ce se dezvoltă circulaţia colaterală , la nivel sistemic apare vasodilataţie, secundar
unui exces de NO endotelial. În celulele endoteliale este stimulată expresia eNOS de că tre:
o stresul de forfecare determinat de presiunea din colaterale
o TNFalfa şi VEGF (vascular endothelial growth factor) sintetizate secundar
translocă rii bacteriene sau eliberă rii de endotoxine.
Acest exces de NO va determina vasodilataţia splachnică şi apoi sistemică, ducâ nd la
sindromul de circulaţie hiperdinamică. În acelaşi timp, NO stimulează şi angiogeneza şi
formarea de noi colaterale.
Vasodilataţia sistemică scade debitul arterial efectiv, ceea ce stimulează sistemul RAA şi
simpatic cu apariţia retenţiei de apă şi sodiu. Astfel, se adaugă componenta de creştere a
fluxului sanguin portal.
Hemoragiile digestive determinate de ruperea varicelor gastroesofagiene determină
decompensarea vasculară a cirozei.

2. Gastropatia hipertensivă portală

Gastropatia hipertensivă portală se diagnostichează doar endoscopic. Mecanismul nu este
complet elucidat, dar au fost incriminaţi câ ţiva mediatori: NO, prostaglandine, TNF, EGF
(endothelial growth factor). Clinic este importantă , deoarece poate determina hemoragii
digestive masive.

3. Slenomegalia, hipersplenismul
HTP induce timpuriu creşterea presiunii în vena splenică , hipersplenism şi sechestrarea
celulelor sanguine, cu anemie, leucopenie şi trombocitopenie.

4. Coagulopatia portală
Coagulopatia portală nu se corelează cu hemoragiile asociate. Ea are un mecanism complex:
 deficitul hemostazei primare
o trombocitopenie prin distrucţie crescută sau sechestrare hepatică /splenică
o Trombocitopatie datorită deficitului de sinteză a Tx A2, deficit de stocare şi
anomalii ale glicoproteinei Ib
 Hipocoagulabilitate
o Sinteză deficitară de factori ai coagulă rii (exceptie f VIII)
o Scă derea anticoagulanţilor naturali (proteina C, antitrombina, factorul tisular)
în paralel
 Hipercoagulabilitate (paradoxal)
o Frecvent apare tromboza venei porte
o Necesar asocierea unor factori de risc trombotici dobâ ndiţi sau genetici
6
  Poate apare hiperfibrinoliză , dar nu este cert mecanismul.

5. Anomalii hematologice
În ciroză anemia are un mechanism complex: hipersplenism, hemoliză , deficit de fier, deficit
de acid folic. Hipersplenismul poate determina şi neutropenie.

6. Ascita
Ascita este determinată de mai multe mecanisme:
 creşterea presiunii portale prin hipertensiune portală
 hipoalbuminemie prin insuficienţă hepatică
 depă şirea capacită ţii limfaticelor de drenare în ductul toracic
 vasodilataţia sistemică
 retenţia de sodiu şi apă stimulată compensator la vasodilataţia
sistemică .
Patogeneza ascitei din hipertensiunea portală cuprinde trei stadii:
 stadiul preascitic = Vasodilataţia sistemică datorită excesului de NO
 stadiul de subumplere = Hipertensiunea portală determină congestie splanhnică ,
ceea ce duce la depleţie intravasculară renală şi activează sistemul RAA şi
vasoconstricţia renală
 stadiul de supraumplere = volumul total sanguin creşte prin retenţia de apă şi sare
şi astfel creşte volumul intravascular şi se agravează hipertensiunea, creîndu-se un
cerc vicios ce duce la ascită refractară.

7. Peritonita bacteriană spontană

Aceasta apare în lipsa perforaţiei unui organ sau a unui focar inflamator intra-abdominal.
Principalul mecanism este translocaţia bacteriană din lumenul intestinal la ganglionii
limfatici mezenterici şi alte locaţii extraintestinale, datorită :
 deficitului de apă rare imună locală şi sistemică
 evitarea celulelor Kupffer prin şuntarea sâ ngelui prin colateralele portosistemice
 apă rare imună redusă la nivelul lichidului ascitic (conţinut scă zut de complement)
 exacerbarea florei bacteriene intestinale datorită deficitului de motilitate şi
prelungirea duratei tranzitului intestinal.

8. Infecţiile contribuie la agravarea stă rii hiperdinamice sistemice şi a sindromului

hepatorenal, prin creşterea citokinelor ce stimulează expresia iNOS şi sinteza de NO.

9. Sindrom hepatorenal (SHR)

SHR este o formă de insuficienţă renală funcţională , apă rută în lipsa unei patologii renale, dar
asociată la 10% din cazurile de hipertensiunie portală sau insuficienţă hepatică . Mecanismul
este o vasoconstricţie renală severă indusă de endotelină în stadiul de subumplere al ascitei.

SHR tip I = dublarea cretininei serice, peste 2.5 mg% sau reducerea clearacelui creatininic
cu 50% , sub 20 ml/min în mai puţin de 2 săptămâni
SHR tip II = creştere insidioasă a creatininei serice sau reducere a clearacelui creatininic,
în câteva luni

10. Encefalopatia portală

7
EH este un sindrom neuropsihiatric (tulbură ri de somn, cognitive, motorii) determinat de
creşterea concentraţiei serice a unor compuşi toxici pentru SNC. EH este precipitată de
aportul proteic crescut, hemoragiile intestinale, benzodiazepine, hiponatremie, sepsis.

Au fost propuse mai multe mecanisme patogenetice:

 datorită şuntului porto-sistemic toxice din lumenul intestinal (Amoniacul,
glutamina, mercaptanii) ajung în circulaţia sistemică şi cerebrală , unde determină
lezarea celulelor nervoase şi a astrocitelor: edemul cerebral, facilitarea sinapselor
inhibitorii, inhibarea sinapselor stimulatorii
 creşterea permeabilită ţii barierei hemato-encefalice
 creşterea producerii de GABA are efecte inhibitorii sporite
 creşterea sintezei de falşi neurotransmiţă tori şi reducerea neurotransmiţă torilor
normali.

În acelaşi timp aceste modifică ri induc hiperhidratarea astrocitelor. Tumefierea astrocitelor

creşte secreţia de SRO, iar SRO amplifică hiperhidratarea astrocitelor (cerc vicios).
În ciroze encefalopatia se instalează treptat şi de obicei nu este fatală .

11. Sindromul hepatopulmonar

Hipertensiunea portală se poate însoţi de trei manifestă ri pulmonare:
 Sindrom hepatopulmonar
 Hipertensiune potopulmonară (HTPP)
 Hidrotorax hepatic (apare în stadii terminale)

Creşterea eNOS în vasele pulmonare este stimulată de stresul de forfecare şi de mă rirea

sintezei hepatice de vasoconstrictori (endotelina ET-1). Rezultatul este excesul local de NO,
vasodilataţie şi apariţia sindromului hepatopulmonar (HPS). Pe mă sură ce HPS
progresează creşte numă rul macrofagelor intravasculare şi astfel creşte producerea de iNOS
şi hemoxigenază. Astfel creşterea NO produs de iNOS şi CO produs de hemoxigenază
contribuie la vasodilataţia intrapulmonară . Vasodilataţia intrapulmonară determină
hipoxemie, deoarece creşterea diametrului capilarelor pulmonare face ca stratul de hematii
să crească în grosime şi să nu permită tuturor hematiilor să lege oxigenul (efectul este similar
unui şunt dreapta-stâ nga).
Clinic aceste modifică ri determină apariţia unor manifestă ri specifice: platipneea (dispnee
exacerbată de ridicarea din clinostatism în şezut) şi ortodeoxia (exacerbarea hipoxemiei în
ortostatism), datorită creşterii gravitaţionale a fluxului sanguin prin vasele dilatate de la baza
plă mâ nilor. Hypoxia asociată HPS mai determină cianoza şi hipertrofia patului unghial cu
apariţia hipocratismului digital.

Hipertensiunea portopulmonară (HTPP) este determinată de mai multe mecanisme ce

induc vasoconstrictia intrapulmonară , ca de exemplu:
 Acţiunea forţelor de forfecare timp îndelungat determină disfuncţia endoteliului
vascular pulmonar, cu exces de endotelină -1, vasoconstrictor puternic
 Deficitul unor mediatori vasodilatatori (prostaciclina)
 Ş untarea ficatului de că tre alţi mediatori inflamatori şi vasoactivi (angiotensina 1,
thromboxan B2 şi prostaglandina F2a), ajungâ nd direct la nivel pumonar.

Câ t timp HTPP este doar consecinţa vasoconstricţiei, hipertensiune pulmonară este

reversibilă. Cînd se asociază proliferarea endotelială şi apariţia trombozei in situ, cu
obliterarea vaselor, hipertensiune pulmonară devine ireversibilă. Hipertensiunea
pulmonară acută poate induce insuficienţă cardiacă acută.
8
Hidrototaxul se asociază la pacienții cu ascită importanta, prin aspirația realizată de
presiunea negativa pleurală din inspir. Asfel în inspir trec cantitați mici de lichid din
peritoneu în torace.

12. Cardiomiopatia cirotică

Pacienţii cu ciroză şi circulaţie hiperdinamică , debitul cardiac este crescut şi poate progresa
spre insuficienţă cardiacă . La aceasta poate contribui şi cardiomiopatia cirotică , care are un
mecanism complex:
 reducerea transducţiei semnalelor de că tre receptorii beta-adrenergici
 disfuncţia membranei cardiomiocitelor
 creşterea mediatorilor cardioinhibitori (NO, citokine, canabinoizi endogeni).

13. Malnutriţia
În ciroză malnutriţia este consecinţa aportului scă zut, malabsorbţiei intestinale şi a creşterii
catabolismului proteic.

14. Disfuncţia osoasă portală

Osteoporoza și osteomalacia sunt o consecinţă comună , determinate de deficitul de
vitamină D secundar colestazei, deficitul de calciu și malnutriţia.

15. Hepatocarcinomul apare la 5% din bolnavii cu ciroză . Câ ţiva factori etiologici au fost
mai frecvent asociaţi cu acesta:
o Ciroza
o HBV
o Micotoxinele
o Factori hormonali (incidenţa crescută la bă rbaţi).

INSUFICIENŢA HEPATICĂ
Insuficienţa hepatică (IH) reprezintă reducerea semnificativă a funcţiilor hepatice, cu
potenţial letal. Simptomatologia apare atunci câ nd capacitatea funcţională hepatică este
redusă cu mai mult de 80-90%.
Sunt două mecanisme principale ce pot induce insuficienţa hepatică :
- Decompensarea parenchimatoasă, câ nd funcţiile hepatocitare devin insuficiente.
- Decompensarea vasculară, câ nd apar complicaţii ale hipertensiunii portale.

Subtipurile de IH sunt:
– Supraacută 0-7 zile
– Acută 8-28 zile
– Subacută 29 zile-26 să pt
– IHA în IH cronică
– IH cronică

Insuficienţa hepatică acută (IHA) este un sindrom indus de necroza hepatică masivă . IHA se
caracterizează prin:
 Mortalitatea este crescută : 50% - 70%.
9
  Apare fă ră o boală hepatică anterioară
 Se asociază coagulopatie şi encefalopatie hepatică .
 Encefalopatia se dezvoltă la circa 8 ore de la apariţia icterului.

Etiologia IHA:
 Toxică
– Medicamente: acetaminofen, antituberculoase
– Alcool
– Ciuperci (Amanita phalloides), ...
 Virală
 Vasculară
– Ischemie
– Sindrom Budd-Chiari
– Şoc
– Insuficienţă cardiacă dreaptă
 Metabolic
– Boala Wilson, ....
 Sarcina
 Autoimună
 Necunoscută .

Patogeza IHA presupune:

 Inducerea necrozei sau apoptozei hepatocitelor de că tre factorul etiologic
 Liza unui procent de peste 80% din hepatocite
 Pierderea capacită ţii funcţionale hepatice şi asocierea unui sindrom toxic
Clinic IHA
 Debut nespecific
 Icter
 Edem cerebral, hipertensiune intracraniană - Encefalopatie hepatică
 Insuficienţă multiplă de organ
 Coagulopatie hemoragică .

Encefalopatia hepatică indusă de insuficienţa hepatică implică câ teva modifică ri

consecutive:
– Acumularea metaboliţilor toxici ( amoniac, glutamină , ...)
– Creşterea fluxului sanguin cerebral, cu apariţia edemului cerebral Þ
deteriorarea stă rii de conştienţă
– hipertensiune intracraniană Þ comă
– Herniere cerebrală Þ deces
 Stadiul I EH: tulburări de comportament, modificări minime ale strării de conştienţă
 Stradiul II EH: ameţeală, asterixis, orice grad de dezorientare = risc crescut de
decompensare
 Stadiul III EH: tulburări neurologice severe – necesită intubare şi ventilaţie mecanică

CONSECINŢELE IH

ALTERAREA FUNCŢ IEI DE SINTEZĂ ŞI DEPOZITARE HEPATICĂ

10
1. Alterarea funcţiilor de sinteză afectează metabolismele intermediare.
Metabolismul proteic:
- Reducerea sintezei hepatide determină hipoalbuminemie, ceea ce predispune la
formarea ascitei şi a edemelor. Secundar reducerii volumului plasmatic apare
hiperaldosteronism secundar, cu hipokalemie şi alcaloză metabolică
- Deficitul de factori ai coagulării determină sindrom hemoragic
Metabolismul lipidic:
- Sinteza scă zută de colesterol
- Reducerea formă rii acizilor biliari şi scă derea absorbţiei lipidelor, vitamine
liposolubile.
Metabolismul glucidic:
- reducerea masei de hepatocite funcţionale determină hipoglicemie
- formarea şunturilor porto-sistemice scad extracţia postprandială a glucozei din
sâ ngele portal de că tre hepatocite şi cresc concentraţia plasmatică a acesteia cu
apariţia hiperglicemiei.

2. Alterarea funcţiilor de depozitare determină deficitul compuşilor respectivi: ex. acidul

folic şi vitamina B12, care determină anemii macrocitare.

ALTERAREA FUNCŢ IILOR DE DETOXIFIERE ŞI EXCREŢ IE

Incapacitatea ficatului de a degrada amoniacul la uree contribuie la inducerea encefalopatiei

hepatice.

Câ nd şuntul porto-sistemic este semnificativ, clearanceul hepatic al hormonilor streroizi

scade şi creşte conversia androgenilor în estrogeni. Efectul net este excesul de estrogeni,
ceea ce la bă rbaţi determină feminizarea, iar la femei tulbură ri menstruale.

Tot la nivel hepatic se realizează clearanceul angiotensinei II, aldosteronului şi altor factori
implicaţi în reglarea funcţiei renale. De aceea în IH tulburarea funcţiei de detoxifiere
reprezintă una din verigile patogenetice ce contribuie la disfuncţia renală asociată .

În ceea ce priveste detoxifierea medicamentelor şi a altor substanţe chimice exogene, pot

apare două fenomene:
- în condiţii fiziologice fenomenul de inducţie enzimatică (creşterea cantită ţii de
enzime ce detoxifică un compus pe mă sură ce creşte doza acelui compus); în IH acest
fenomen scade şi dozele trebuie reajustate pentru a nu atinge doze toxice
- substanţe benigne pot fi transformate în compuşi mai reactivi şi toxici.

Reducerea secreţiei biliare se asociază cu o acumulare de bilirubină , ceea ce duce la apariţia

icterului. Icterul este coloraţia galbenă a tegumentelor şi mucoaselor din cauza
hiperbilirubinemiei.

11
 Sunt trei mecanisme de producere ale icterului:
 Creşterea hemolizei (prehepatic)
 Afectare hepatocelulară (hepatic)
 Colestază (posthepatic).
!!! În funcţie de tipul de bilirubină , sunt:
 ictere cu hiperbilirubinemie neconjugată
 creşte producerea de birubină (anemii hemolitice, hematoame, eritropoeză
ineficientă )
 scade preluarea hepatică (competiţie pentru ligand)
 scade conjugarea intrahepatică
o la nou nă scuţi (întâ rzierea activă rii enzimei hepatice)
o sindrom Crigler-Najjar (ereditar enzimă lipsă sau cu structură modificată )
o sindrom Gilbert (ereditar cantitate redusă de enzimă )
 ictere cu hiperbilirubinemie conjugată
o sindrom Rotor (tulburare de stocare )
o sindrom Dubin-Jonson (tulburare de stocare/secreţie).
Icterul biochimic se caracterizează prin valori de 17-35 μmol/l ale bilirubinei serice
(normal pâ nă la 17 μmol/l), iar peste 35 μmol/l apare icterul clinic.

!!! Pseudoicterul este determinat de ingestia de alimente cu un conţinut crescut de caroten şi se

caracterizează doar prin tegumente galbene.

Severitatea disfuncţiilor hepatice se apreciază pe baza disfuncţiilor clinice şi a

parametrilor de laborator ce permit evaluarea insuficienţei hepatice.

!!! Scoruri pentru disfuncții hepatice

 Child-Turcotte-Pugh (CTP)/Child–Pugh classificaton (CPC) = Markeri de laborator
[bilirubina, international normalized ratio (INR) şi albumina] + modificări clinice
(ascita, encefalopatia hepatică).
 Scorul MELD (Model for end-stage liver disease) = parametrii de laborator
(bilirubina, INR şi creatinina)
 Scorul MELDNa = parametrii de laborator (bilirubina, INR, Na şi creatinina)
 D MELD = pentru un interval de timp
 Scorul de risc Mayo = este un scor de prognostic pentru ciroza biliară primară
 Include vârsta, bilirubina serică, albumina serică, PT şi severitatea edemului
 Analiza hazardului Cox proporţional, dependent de timp (time-dependent Cox
proportional hazards analysis) =
 Include vârsta, consumul curent de alcool, ascita, hemoragii gastrointestinale,
status nutritional, bilirubina serică, albumina serică, indicele de PT şi fosfataza
alcalină

12