Tumorile metastatice ale ovarului

Daniel Iulian VOICULESCU

Introducere

Etiopatogenie

Anatomie patologică

Manifestări clinice

Diagnostic paraclinic

Diagnostic pozitiv şi diferenţial

Tratament

1
Introucere

Ovarul poate fi sediul de inoculare metastatică în numeroase tumori maligne, cele mai frecvente
fiind însă cele cu origine gastro-intestinală. Localizarea anatomică a ovarelor în cavitatea
peritoneală și expunerea ciclică a epiteliului ovarian în cursul expulzării ovulului din foliculul
ovarian la femeile de vârstă fertilă, ca și numeroasele conexiuni vasculare și limfatice ale
ovarului, par a predispune ovarele la formarea de metastaze neoplazice.(1) (2) (3) (4)

Prima descriere a unor tumori ovariene metastatice, inițial considerate primare, aparține
ginecologului german Friedrich Ernst Krukenberg, în 1896 descriind „fibrosarcoma ovarii
mucocellulare carcinomatodes”. Ulterior, Kraus a definit acest tip de tumoră ca fiind tumoră
secundară, histopatologic tumoră cu celule în inel cu pecete, și a introdus termenul folosit și în
prezent de tumoră Krukenberg. Deși în prezent se utilizează larg termenul de tumoră Krukenberg
pentru orice metastază tumorală la nivelul ovarului, corect acest termen este rezervat tumorilor
cu celule în inel cu pecete, restul de forme histo-patologice se încadrează ca tumoră secundară a
ovarului.(2) (5) (6) (7)

Originea cea mai frecventă a tumorilor metastatice la nivelul ovarului este digestivă (colon,
stomac, apendice, pancreas, căi biliare), genitală (endometru, ovar controlateral, col uterin, corp
uterin) sau alte surse (sân, limfoame maligne, plămân, melanom malign). Dintre acestea cele mai
frecvente sunt tumorile provenite din tractul digestiv, respectiv colon și stomac, și cele provenite
din organele genitale – endometru, ovar controlateral.

Din punct de vedere epidemiologic, tumorile ovariene secundare au o frecvență relativă în

literatură ce merge între 5% și 30% dintre tumorile maligne ovariene; similar există o mare
variație în tipul de tumoră primară între diversele date din literatură, colonul, stomacul, sânul,
endometrul și ovarul controlateral fiind considerate cele mai frecvente surse tumorale în diferite
studii publicate de-a lungul timpului. Incertitudinea datelor epidemiologice poate avea ca
explicație diferențele de zonă geografică, vârsta pacientelor dar și metodele diagnostice utilizate,
inclusiv experiența anatomo-patologului; din acest punct de vedere introducerea pe scară din ce
în ce mai largă a testelor imunohistochimice specifice în diagnosticul tumorilor ovariene maligne
poate aduce mai multă claritate asupra originii tumorii primare. Din punct de vedere al vârstei la
momentul diagnosticului, aceasta pare să fie mai scăzută în cazul tumorilor secundare față de
cele primare, dar este dependentă de localizarea tumorii primare: cancerele colo-rectale au prin
natura lor incidență mai mare la vârste mai înaintate, pe când tumorile mamare pot apărea la
grupe de vârstă mai mici, la femeile de vârstă reproductivă, respectiv tumorile cu celule în inel
cu pecete sunt tumori agresive ce pot apărea la vârste tinere și au tendința de a metastaza

2
precoce. Există cazuri de tumori secundare ale ovarului prezente chiar și la gravide.(8) (4) (9) (2)
(1) (10) (11) (12) (4) (13)

Etiopatogenie

Mecanismele de inoculare tumorală în cazul tumorilor metastatice de la nivelul ovarelor sunt

similare celor descrise pentru alte tumori. Mai multe studii au încercat să caracterizeze
modalitatea principală de diseminare tumorală la nivel ovarian, fiind luate în considerare
mecanismele cunoscute.

Astfel, teoria cea mai acceptată inițial în ceea ce privește tumorile digestive a fost cea a
metastazării transperitoneale, similară cu cea din cancerul ovarian primar, prin desprinderea
celulelor tumorale de la nivelul tumorii primare și implantarea lor la nivel ovarian. Această teorie
necesită însă existența unei tumori primare care să fie invadantă la seroasa organului, ceea ce nu
este întotdeauna cazul. În prezent se consideră că această teorie nu poate explica singură aproape
niciun caz de tumoră secundară a ovarului. (14) (15) (16) (2) (1) (17) (18)

Metastazarea limfatică este cea mai frecventă formă de diseminare în cazul tuturor cancerelor și
explică o altă parte dintre tumorile metastatice. În privința metastazelor ovariene, situația cel mai
frecvent întâlnită este cea a tumorilor gastrice ce au diseminare limfatică precoce prin existența
bogatelor plexuri limfatice submucoase; ganglionii limfatici perigastrici și mezenterici comunică
pe cale scurtă prin trunchiurile limfatice lombare cu colectoarele limfatice de la nivel ovarian,
explicând astfel metastazele ovariene ale cancerelor gastrice.(2) (1) (17) (18)

Metastazarea pe cale vasculară este mai frecventă în cazul tumorilor colorectale datorită
prezenței rețelei vasculare bine dezvoltate la nivelul colonului, ce are anastomoze cu vase și de la
nivelul retroperitoneului, și deci căi de diseminare facilă. Există studii de imunohistochimie care
susțin predominanța diseminării sangvine de la nivel intestinal prin prezența invaziei vasculare a
ovarului în tumorile secundare cancerelor intestinale. (17) (1) (18) (11) (2)

Metastazarea prin contiguitate de la tumorile de vecinătate se produce prin invazie directă de

către o tumoră pelvină – col uterin, endometru, rect, trompă sau chiar sarcoame dezvoltate la
acest nivel. Presupune existența unei tumori voluminoase, de obicei tradusă clinic prin pelvisul
înghețat. Tot prin inoculare directă extraperitoneală, însă fără invazie din tumora primară, se
consideră a fi mecanismul prin care celule dintr-un cancer endometrial sau tubar, prin
intermediul trompei Fallope, ajung la nivelul ovarelor formând tumori secundare.(15) (2) (1)
(17) (18)

3
În prezent, se consideră că în majoritatea cazurilor căile metastatice sunt mixte, implicând mai
multe mecanisme mai ales că de multe ori diagnosticul se face în momentul unei tumori
avansate, care presupune posibilitatea existenței tuturor mecanismelor menționate mai sus. (2)
(1)

În afara căilor de diseminare se consideră că o mare importanță o are existența unui tropism al
anumitor tipuri de tumori pentru metastazare în anumite organe. Teoria „soil and seed”
presupune existența unei compatibilități între tipul de celule tumorale metastatice și țesutul unde
se implantează. În anumite cazuri, cum ar fi cancerul mamar sau cel pulmonar, au fost
identificate molecule-marker ce determină preferința spre metastazare la nivel cerebral,
pulmonar sau osos; nu au fost identificați încă astfel de markeri valabili pentru tumorile ovariene
secundare, dar este o cale de cercetare în curs.(16) (19) (20)

Anatomie patologică

Uneori, mai ales dacă prima tumoră diagnosticată este cea ovariană, dificultățile diagnostice pot
fi majore, tumora metastatică mimând o tumoră primară de ovar. Importanța unui diagnostic
patologic corect rezidă în tratamentul diferențiat al acestor tumori.

De cele mai multe ori tumorile secundare ale ovarului sunt de mai mici dimensiuni față de cele
primare și clasic ele sunt descrise ca fiind bilaterale (ceea ce nu este un criteriu absolut). Cele
mai multe (aproximativ 85%) se pot încadra în următoarele criterii macroscopice:

- Tumoră bilaterală
- Dimensiune mai mică de 10 cm
- Multiple micrometastaze pe suprafața ovarului
- De multe ori cu noduli carcinomatoși peritoneali
- Implicarea hilului ovarian în formele cu diseminare hematologică (4) (8) (21) (9) (13)
(2) (1) (10) (20) (12) (3)
Histologic, majoritatea sunt adenocarcinoame, variantele histologice fiind în concordanță cu
tipul tumorii primare. Astfel, varianta mucinoasă este cea mai frecvent identificată (colon,
stomac, apendice), urmată de tumoră cu celule în inel cu pecete (stomac), respectiv carcinom
ductal invaziv mamar sau adenocarcinom endometrial și carcinom scuamos de col uterin. Aceste
tipuri tumorale se găsesc intricate cu țesut ovarian normal, de multe ori există multipli emboli
vasculari tumorali. (4) (14) (8) (21) (2) (1) (22) (20) (23) (12)

4
Mai ales în cazul adenocarcinoamelor mucinoase diagnosticul de tumoră primară sau secundară
poate fi dificil numai pe baza criteriilor macroscopice sau histologice. Se folosesc teste
imunohistochimice pentru a stabili natura tumorii: CK20, CDX2 caracteristice tumorilor
gastrointestinale primare, GCDFP-15caracteristic tumorilor mamare primare, respectiv CK7,
CA125, WT1 ce sunt pozitive în tumorile ovariene primare și negative în cele secundare. Alte
teste imunohistochimice au fost caracterizate prin studii, dar nu au intrat în practica curentă.(24)
(2) (20) (12) (23)
Cu toate acestea, până la 15% dintre tumorile metastatice ovariene rămân cu origine
necunoscută.(2)

Manifestări clinice
Similar tumorilor ovariene primare, multe metastaze ovariene nu prezintă manifestări clinice
semnificative până la momentul în care tumora depășește anumite dimensiuni, ceea ce de obicei
se traduce printr-un stadiu avansat, de multe ori depășit terapeutic.(4) (2) (1) (3) (12)
Simptomele pot fi în primul rând cele ale tumorii primare:
- hemoragii digestive superioare sau inferioare
- tulburări de tranzit
- inapetență
- scădere ponderală
- tumoră palpabilă mamară
- etc.(1) (4) (2) (3) (12)
Simptomele specifice tumorilor ovariene sunt similare celor prezente în tumorile primare și sunt
de multe ori nespecifice:
- durere abdominală nesistematizată
- meteorism
- mărirea de volum a abdomenului prin prezența lichidului de ascită (mai puțin
frecventă față de tumorile primare)
- modificarea tranzitului intestinal
- menoragii sau metroragii în menopauză, modificarea caracteristicilor ciclului
menstrual
- scădere ponderală
- alte simptome digestive nespecifice(4) (1) (2) (3) (12)
Uneori la momentul diagnosticului simptomele tumorii ovariene predomină asupra
manifestărilor tumorii primare, ceea ce face diagnosticul cu atât mai dificil.(1) (2)
5
 Diagnostic paraclinic
În situația unei paciente cu simptomatologie sugestivă pentru tumoră ovariană, algoritmul de
diagnostic presupune:
1. analize de sânge: hemoleucogramă, biochimie, coagulogramă ce pot arăta un grad
variabil de anemie de obicei normocromă microcitară, diverse modificări biochimice
secundare tumorii primare sau determinărilor secundare ale acesteia (de ex. metastaze
hepatice)(1) (2)
2. explorări imagistice: ecografia abdomino-pelvină decelează masele tumorale
ovariene, lichidul de ascită, alte determinări secundare; ecografia mamară sau
mamografia sunt utile în diagnosticul unei tumori primare mamare; protocolul
diagnostic în cazul oricărei tumori cu suspiciune de malignitate include tomografia
toraco-abdomino-pelvină care poate decela atât tumora primară cât și prezența și
distribuția metastazelor; RMN și PET-CT au valoare adăugată limitată față de CT cu
substanță de contrast în cazul tumorilor ovariene secundare. Diagnosticul diferențial
imagistic între tumorile primare și secundare ovariene nu este însă facil.(4) (25) (26)
(2) (1) (12) (3)
3. explorări endoscopice: de cele mai multe ori sunt indicate în funcție de profilul
specific regional al frecvenței apariției tumorilor digestive sau extra-digestive. EDS și
colonoscopia fac parte din algoritmul obligatoriu de diagnostic al oricărei tumori cu
origine incertă, dar și al oricărui sindrom anemic.(2) (1)
4. markeri tumorali: valoarea CA125 este crescută în majoritatea tumorilor ovariene
primare (80%), dar și în cele secundare până la 70% din cazuri. Valoarea diagnostică
în cazul tumorilor secundare este limitată de acestă specificitate redusă. Alți markeri
tumorali pot fi crescuți – de exemplu CA 19-9 sau CEA, ceea ce poate indica sursa
primară a tumorii, dar valoarea lor diagnostică este limitată. De fapt, nu există
utilitate clinică a niciunui astfel de marker în diagnosticul pozitiv al tumorilor
ovariene secundare dar aceștia pot fi utilizați pentru urmărirea postterapeutică a
cazurilor în care valorile markerilor sunt crescute preterapeutic.(4) (9) (13) (26) (2)
(1) (20) (3)
5. laparoscopia/laparotomia de diagnostic: în prezența unor mase tumorale ovariene cu
sau fără identificarea tumorii primare laparoscopia/laparotomia de diagnostic este
utilă atât în caracterizarea tumorii ovariene, decelarea metastazelor sau
micrometastazelor peritoneale sau viscerale cu sensibilitate mai mare față de

6
 explorările imagistice, diagnosticul tumorii primare dar mai ales oferă posibilitatea
diagnosticului de certitudine prin biopsia tumorilor și poate avea rol terapeutic atunci
când extirparea sau citoreducția tumorală este posibilă.(4) (27) (3) (2) (1) (28)
6. diagnosticul pozitiv și de certitudine al tumorilor ovariene secundare este strict cel
histopatologic și include testările imuno-histochimice ce pot fi specifice unui anumit
tip de tumoră primară.(2) (12) (20)

Diagnostic pozitiv și diferențial

Diagnosticul pozitiv este susținut de explorările imagistice (diagnostic de probabilitate) și
confirmat de examinarea anatomo-patologică.
Diagnosticul diferențial se face în primul rând cu tumorile ovariene primare și poate fi dificil
atunci când manifestările clinice sunt dominate de componenta ovariană, fiind de multe ori
necesară tranșarea prin testele imunohistochimice. Importanța diagnosticului diferențial corect
rezidă în tratamentul și prognosticul diferite ale tumorilor primare față de cele secundare. În
cazurile incerte și după imunohistochimie studiile au arătat că profilul genetic molecular poate
stabili originea tumorii primare, dar este limitat de costuri și disponibilitatea reală a acestui tip de
teste.(2)

Aspect intraoperator - în cadrul

operaţiei cezariene - al ovarului drept
- specimen trimis pentru examen
histopatologic extemporaneu -
adenocarcinom de tip colonic

7
Tratament

Datorită heterogenității tumorilor ovariene secundare, evaluarea eficienței terapeutice și

algoritmului de tratament chirurgical și oncologic este limitată. În prezent nu există ghiduri
terapeutice, decizia terapeutică facându-se de la caz la caz. În toate situațiile însă diagnosticul
complet cu identificarea tumorii primare este esențial, tratamentul fiind ghidat după principiile
tratamentului acesteia în funcție de tipul tumoral și stadializare.(4) (9) (2) (1) (3) (27)

Tratamentul chirurgical
Chirurgia citoreductivă a tumorilor ovariene primare și-a dovedit rolul cert de prelungire a
supraviețuirii și îmbunătățire a calității vieții. În tumorile secundare însă rolul acestui tip de
intervenție chirurgicală este incomplet caracterizat; în orice caz chirurgia tumorilor secundare
ovariene are ca scop prelungirea supraviețuirii și nu își propune viza curativă a tumorii,
majoritatea acestora fiind în stadii avansate. Cel mai important factor de predicție al succesului
terapeutic în prelungirea supraviețuirii îl are posibilitatea rezecției tumorii primare care în mod
cert crește prognosticul. Un alt factor de luat în considerare este prezența metastazelor în alte

8
organe în afara metastazelor ovariene; de multe ori chiar dacă citoreducția este optimală și
tumora primară poate fi excizată, prezența metastazelor peritoneale sau viscerale întunecă
prognosticul de supraviețuire. Citoreducția optimă în tumorile ovariene secundare este similară
celei din tumorile primare, astfel tumori reziduale mai mici de 2 cm diametru cresc durata de
supraviețuire, iar o chirurgie agresivă ce are ca scop reziduu tumoral absent poate prelungi
intervalul liber de boală semnificativ, mai ales în cazul tumorilor cu origine colo-rectală. În orice
caz, chirurgia presupune ovarectomia bilaterală în toate situațiile, indiferent de prezența sau nu a
metastazelor macroscopice la nivelul ambelor ovare; ovarul aparent indemn poate fi sediul unor
micrometastaze tumorale și sursa unei recidive precoce ce scade rata de supraviețuire și
intervalul liber de boală. (4) (28) (2) (1) (12) (3) (29) (27)
În funcție de tumora primară eficiența chirurgiei citoreductive este diferită. Cel mai bun
prognostic pare a fi în cazurile de cancer colorecta latunci când se poate efectua chirurgia cu viză
R0. Cancerul gastric, în special cel cu celule în inel cu pecete, este de multe ori extrem de agresiv
și beneficiul unei chirurgii agresive este incert. În metastazele ovariene ale tumorilor mamare
beneficiul terapeutic al ovarectomiei nu a fost dovedit de studiile efectuate, creșterea
supraviețuirii în chirurgia R0 abdominală nefiind statistic semnificativă. (2) (1) (28) (3) (29)
În plus, statusul de performanță al fiecărui pacient, prezența anemiei severe, cașexiei sau a
bolilor asociate poate schimba atitudinea terapeutică și indicația chirurgicală până la
contraindicația acesteia.(1) (2) (3)
În concluzie, în tratamentul chirurgical al tumorilor ovariene secundare decizia terapeutică
trebuie luată de la caz la caz punând în balanță toți acești factori și cu o evaluare clară a
beneficiului terapeutic în balanță cu riscurile operatorii și morbiditatea asociată actului operator.
Situația ideală a pacientei ce beneficiază de chirurgie este cea a unei paciente cu status de
performanță bun, în lipsa afecțiunilor asociate și a dezechilibrelor hematologice și biochimice, cu
tumoră primară localizată la nivel colorectal rezecabilă și metastaze limitate la ovare. (2) (1) (3)

Tratamentul oncologic
Chimioterapia adjuvantă specifică fiecărui tip tumoral primar poate oferi anumite beneficii
terapeutice în privința supraviețuirii și intervalului liber de boală. Beneficiul poate fi anulat însă
de scăderea calității vieții și decizia terapeutică se face similar chirurgiei de la caz la caz; în plus
în prezent nu există disponibile dovezi clare din studii prospective randomizate asupra
chimioterapiei adjuvante în cazul neoplasmelor cu metastazare la nivel ovarian. Nici în ceea ce
privește calea de administrare a tratamentului oncologic studiile efectuate nu sunt concordante,
astfel beneficiul de supraviețuire este mai bun pentru administrarea intraperitoneală și sistemică

9
a chimioterapicelor vs. administrare doar IV în anumite studii și nesemnificativ în altele. Totuși,
experiența eficienței dovedite a chimioterapiei sistemice după rezecția metastazelor cancerelor
colorectale de la nivel pulmonar sau hepatic reprezintă un argument în favoarea terapiei
oncologice și în cazurile metastazelor ovariene. (1) (2) (3)

10
Referinţe

1. Lazăr, L. Alte tumori ovariene maligne. în Tratat de patologie chirurgicală sub red. Angelescu N.
Bucuresti : Editura Medicală, 2003, Vol. II, pg. 3116-3120.

2. The pathogenesis, diagnosis, and management of metastatic tumors to the ovary: a comprehensive
review. Kubeček, O., Laco, J., Špaček, J. et al. 5, s.l. : Springer Netherlands, 2017, Clin Exp Metastasis,
Vol. 34, pg. 295–307.

3. Townsend, M. Jr. et al. Sabiston textbook of surgery: the biological basis of modern surgical practice.
19th . s.l. : Elsevier Limited, 2012.

4. A.E. Green, A.A. Garcia, S. Ahmed. Ovarian Cancer. medscape.com. [Interactiv] WebMD LLC, 25
Octombrie 2018. [Citat: 25 Februarie 2019.] https://emedicine.medscape.com/article/255771-overview.

5. Über Das Fibrosarcoma ovarii mucocellulare (carcinomatodes). Krukenberg, F.E. 2, s.l. : Verlag von
August Hirschwald / Springer-Verlag online, 1896, Arch Gynäkol, Vol. 50, pg. 287–321.

6. I. Ueber das Zustandekommen der Krebsmetastasen im Ovarium bei primärem Krebs eines anderen
Bauchorgans (Part 1 of 2). Kraus, E. 1, s.l. : S. Karger AG, Basel, 1901; online 2010, Monatsschr
Geburtshilfe Gynäkol, Vol. 14, pg. 1-15.

7. From Krukenberg to today: the ever present problems posed by metastatic tumors in the ovary: Part I.
Historical perspective, general principles, mucinous tumors including the Krukenberg tumor. Young, R.H.
5, s.l. : Lippincott Williams & Wilkins, Inc., 2006, Adv Anat Pathol, Vol. 13, pg. 205–227.

8. Secondary Ovarian Malignancies: Frequency, Origin, and Characteristics. De Waal Y.R.P., Thomas
C.M.G., Oei A.L.M. et al. 7, s.l. : BMJ Publishing Group Ltd, International Gynecologic Cancer Society, &
European Society of Gynaecological Oncology, 2009, International Journal of Gynecologic Cancer, Vol.
19, pg. 1160-1165.

9. Primary and Metastatic Mucinous Adenocarcinomas in the Ovaries: Incidence in Routine Practice With
a New Approach to Improve Intraoperative Diagnosis. J. Seidman, R. Kurman, B. Ronnett. 7, s.l. :
Lippincott Williams & Wilkins, Inc., 2003, The American Journal of Surgical Pathology, Vol. 27, pg. 985-
993.

10. Clinical Characteristics of Metastatic Tumors to the Ovaries. Lee S.J., Bae J.H., Lee A.W., Tong S.Y.,
Park Y.G., Park J.S. 1, s.l. : The Korean Academy of Medical Sciences, 2009, J Korean Med Sci, Vol. 24, pg.
114-119.

11. Incidence of metastasis to the ovaries from nongenital tract primary tumors. Moore R.G., Chung M.,
Granai C.O., Gajewski W., Steinhoff M.M. 1, 2004, Gynecol Oncol, Vol. 93, pg. 87–91.

12. N., Gupta. Metastases to ovary. PathologyOutlines.com. [Interactiv] PathologyOutlines.com, Inc., 12

Februarie 2019. [Citat: 27 Februarie 2019.]
http://www.pathologyoutlines.com/topic/ovarytumormetastatic.html.

11
13. Clinical Implications of Metastases to the Ovary. K. Fujiwara, Y. Ohishi, H. Koike, S. Sawada, T.
Moriya, I. Kohno. 1, s.l.: Elsevier Inc, 1995, Gynecologic Oncology, Vol. 59, pg. 124 - 128.

14. A national population-based study provides insight in the origin of malignancies metastatic to the
ovary. Bruls, J., Simons, M., Overbeek, L.I. 1, s.l.: Springer Berlin Heidelberg, 2015, Virchows Arch, Vol.
467, pg. 79–86.

15. Mechanisms of transcoelomic metastasis in ovarian cancer. D.S.P. Tan, R. Agarwal, S.B. Kaye. 11,
s.l.: Elsevier Ltd, 2006, The Lancet Oncology, Vol. 7, pg. 925-934.

16. Genomic analysis identifies unique signatures predictive of brain, lung, and liver relapse. Harrell J.C.,
Prat A., Parker J.S., Fan C., He X., Carey L., Anders C., Ewend M., Perou C.M. 2, 2012, Breast Cancer Res
Treat , Vol. 132, pg. 523–535.

17. An Up-to-Date Understanding of the “Krukenberg Tumor” Mechanism. Shah, B. , Tang, W. and Karn,
S. () . , 4, . doi: . 2, s.l. : Creative Commons Attribution License, 2016, Advances in Reproductive Sciences,
Vol. 4, pg. 31-36.

18. Pathways of metastases from primary organs to the ovaries. Yamanishi Y., Koshiyama M., Ohnaka
M., Ueda M., Ukita S., Hishikawa K., Nagura M., Kim T., Hirose M., Ozasa H., Shirase T. 612817, 2011,
Obstet Gynecol Int, Vol. 2011.

19. Kall S.L., Koblinski J.E. Genes That Mediate Metastasis Organotropism. Madame Curie Bioscience
Database [Internet]. [Interactiv] 2000-2013. [Citat: 26 02 2019.]
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK154549/.

20. Metastatic neoplasms involving the ovary: a review with an emphasis on morphological and
immunohistochemical features. McCluggage W.G., Wilkinson N. 3, s.l. : Wiley Online Library, 2005,
Histopathology, Vol. 47, pg. 231–247.

21. Morphology of secondary ovarian tumors and metastases. Horn, L.C., Einenkel, J., Handzel, R. et al.
4, s.l. : Springer Berlin Heidelberg, 2014, Der Pathologe, Vol. 35, pg. 336–347.

22. Mucinous tumours of the ovary—primary and metastatic. M.K., Heatley. 7, s.l. : BMJ Publishing
Group Limited, 2012, Journal of Clinical Pathology, Vol. 65, pg. 577-579.

23. Distinguishing primary from secondary mucinous ovarian tumors: an algorithm using the novel
marker DPEP1. T. Okamoto, N. Matsumura, M. Mandai, T. Oura, Y. Yamanishi, A. Horiuchi, J.
Hamanishi, T. Baba, M. Koshiyama, T. Shiozawa, I. Konishi. s.l. : Springer Nature Publishing AG, 2011,
Modern Pathology , Vol. 24, pg. 267–276 .

24. Differentiating primary and extragenital metastatic mucinous ovarian tumours: an algorithm
combining PAX8 with tumour size and laterality. Hu A, Li H, Zhang L, et al. 7, s.l. : BMJ Publishing Group
Limited, 2015, Journal of Clinical Pathology , Vol. 68, pg. 522-528.

25. Primary versus Secondary Ovarian Malignancy: Imaging Findings of Adnexal Masses in the Radiology
Diagnostic Oncology Group Study. D.L. Brown, K.H. Zou, C.M.C. Tempany, M.C. Frates, S.G. Silverman,

12
B.J. McNeil, A.B. Kurtz. 1, s.l. : Radiological Society of North America, 2001, Radiology, Vol. 219, pg. 213-
218 .

26. Preoperative Findings in Non-Gynecologic Carcinomas Metastasizing to the Ovaries. Kikkawa F.,
Shibata K., Ino K., Nomura S., Kajiyama H., Suzuki T., Kawai M., Mizutani S. 4, s.l. : Karger AG, Basel,
2002, Gynecol Obstet Invest, Vol. 54, pg. 221-227.

27. Zinner, M. and Ashley, S., Jr, et al. Maingot's Abdominal Operations. 11th. New York : McGraw Hill,
2007. 978007144766.

28. The role of cytoreductive surgery in nongenital cancers metastatic to the ovaries. A. Ayhan, T.
Guvenal, M.C. Salman, O. Ozyuncu, M. Sakinci, M. Basaran. 2, s.l. : Elsevier Inc, 2005, Gynecologic
Oncology, Vol. 98, pg. 235 - 241.

29. The role of cytoreductive surgery for non-genital tract metastatic tumors to the ovaries. W. Y. Kim,
T.-J. Kim, S. E. Kim, J.-W. Lee, J.-H. Leeb, B.-G. Kim, D.-S. Bae. 1, s.l. : Elsevier Inc, 2010, European
Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology, Vol. 149, pg. 97–101.

13