53.

Cancerul colului uterin

epidemiologie istorie natural clasificare TNM si histopatologica, simptomatologie, diagnostic evoluie indicaie terapeutic principalele asocieri de chimioterapie Cancerul de col uterin EPIDEMIOLOGIE Cancerul cervical (CC) este una din cele mai frecvente neoplazii genitale feminine: 5% dintre toate neoplaziile feminine i umane (locul III la sexul feminin), 14.71% din decesele prin neoplazii feminine (locul II dup cancerul mamar) n Romnia [1]. n rile care au introdus screening-ul prin frotiu citodiagnostic Babe-Papanicolau (care poate identifica neoplazia n stadii preinvazive) s-a obinut reducerea cu peste 70% a deceselor prin CC [2]. ETIOLOGIE Etiologia CC este multifactorial i a fost studiat timp de decenii. Infecia viral cu Human Papilloma Virus (HPV) este necesar, dar nu suficient ca agent cauzal. Serotipurile HPV 16, 18, 31, 33, 34, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 69 i 70 au un nalt potenial oncogen i se asociat cu neoplazia cervical intraepitelial (CIN) de grad crescut (CIN II, III i carcinomul in situ) [2]. Mai mult de 99% din CC prezint secvenele ADN ale HPV, efectul oncogen al acestuia fiind mediat prin intermediul proteinelor virale ale subtipurilor HPV de risc crescut E6 i E7, care inhib genele supresoare tumoral p53 i Rb1, cu pierderea subsecvent a funciilor reglatorii ale acestora asupra ciclului celular [2,3]. Factori de risc debut precoce al activitii sexuale, parteneri multipli (>6 parteneri risc x2.2) sarcini multiple, vrst tnr la prima natere statut socio-economic inferior igien genital precar istoric de boli cu transmitere sexual (ex. infecii cu HPV, virus herpetic etc.) istoric personal de fumat [1,2,3] leziuni precursoare [4]
majoritatea displaziilor uoare i moderate regreseaz spontan displazia moderat sau sever este cunoscut sub numele de CIN de grad I, II i III rata de progresie de la displazia moderat la cea sever este de 1% pe an riscul de progresie a displaziei severe este de 16% la 2 ani i de 25% la 5 ani CIN de grad III, netratat, va progresa spre carcinom invaziv n >12% din cazuri

HISTOLOGIE Carcinoamele scuamocelulare (epidermoide) reprezint neoplazia cea mai frecvent a colului uterin (80%), fiind urmate n ordinea frecvenei de adenocarcinoame (6%) i carcinoamele adenoscuamoase (< 2 %). Variante mult mai rare sunt carcinoamele cu celule mici / fusiforme, sarcoamele etc. [5].

DIAGNOSTIC Carcinoamele in situ i microinvazive (stadiul precoce) sunt asimptomatice n marea majoritate a cazurilor. Diagnosticul precoce este posibil n aceste cazuri numai cu ajutorul examenului citologic i al colposcopiei [3,5]. Elementele sugestive pentru diagnosticul de CC invaziv sunt: factori de risc prezeni anamnestic scurgeri sero-sangvinolente relativ abundente, intermitente i nedureroase la nivelul organelor genitale externe, care pot surveni intermenstrual/ postcoital leziune ulcerat/ exofitic, uor sngernd la atingere, frecvent palpabil la un examen fizic genital (tueu vaginal, examinare pelvin bimanual i tueu rectal) examen citologic i colposcopic pozitiv [2] n fazele avansate, la acestea se pot aduga: durerea pelvin unilateral iradiat n flanc pierderea de urin i/sau de materii fecale prin vagin (fistule), anemia/ hemoragia acut vaginal cu interesarea plexurilor venoase, edemele membrelor inferioare Datorit extensiei tumorale la peretele pelvin i obstruciei uretrale poate aprea triada caracteristic a stadiului IIIB de boal: sciatalgie, edem uni-/bilateral al membrelor inferioare i hidronefroz. STADIALIZARE Clasificarea clinic i patologic utilizat n prezent este cea TNM adoptat de AJCC/UICC n 1997, care a rmas nemodificat n noua ediie (a 6-a) din 2002. Definiiile categoriilor T corespund stadiilor acceptate de FIGO n 1995.
Urmtoarele examinri sunt permise de FIGO n stadializarea CC: palparea, inspecia, colposcopia, chiuretajul endocervical, histeroscopia, cistoscopia, rectoscopia, urografia I.V., examinarea radiologic a plmnilor i scheletului. Suspectarea invaziei vezicii urinare i rectului trebuie confirmate bioptic (histologic); conizaia sau amputaia cervixului sunt considerate ca metode de examinare clinic. Alte examinri, cum ar fi laparoscopia, echografia, examenele CT, IRM i PET (ce pare mai sensibil n identificarea metastazelor), sunt opionale.

TABEL 4. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) i FIGO (1995) a CC [6]
Categoria TNM Stadiul FIGO T (tumora primar) Tx tumora primar nu poate fi evaluat To fr evidena tumorii primare Tis 0 carcinom in situ (carcinom preinvaziv) T1 I carcinom cervical localizat la uter (extensia la corpul uterin nu trebuie luat n consideraie)
T1a T1a1 T1a2 T1b T1b1 T1b2 T2a T2b T3a T3b IA IA1 IA2 IB IB1 IB2 leziune clinic inaparent invazia stromei 3 mm n profunzime i 7 mm n suprafa orizontal invazia stromei 3-5 mm n profunzime i 7 mm n suprafa orizontal leziune vizibil clinic limitat la col, sau leziuni microscopice > T1a2/ IA2 leziune vizibil clinic 4cm n dimensiunile maxime leziune vizibil clinic > 4cm n dimensiunile maxime

T2

II

T3

IIA IIB IIIA IIIB

tumora se extinde dincolo de uter, dar nu ajunge la peretele pelvin sau la 1/3 inferioar a vaginului
fr invazia parametrelor cu invazia parametrelor

III

tumora se extinde la peretele pelvin i/sau afecteaz 1/3 inferioar a vaginului i/sau determin hidronefroz sau insuficien renal

T4 M1

Not: prezena edemului bulos nu este suficient pentru a clasifica o tumor ca T4!

IVA IVB

tumora invadeaz mucoasa vezicii urinare sau a rectului metastaze la distan prezente

tumora afecteaz 1/3 inferioar a vaginului, fr extensie la peretele pelvin tumora se extinde la peretele pelvin i/sau determin hidronefroz sau insuficien renal

N (adenopatiile loco-regionale) Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluai No fr adenopatii regionale metastatice N1 metastazele regionale ganglionare sunt prezente M (metastazele la distan) Mx prezena metastazelor la distan nu poate fi determinat Mo absena metastazelor la distan

M1

prezena metastazelor la distan

Clasificarea patologic pTNM Categoriile pT, pN, pM corespund celor T, N, M clinice. No Examinarea histologic a ganglionilor trebuie s includ minim 10 ganglioni. Gruparea pe stadii Stadiul 0 Tis Stadiul IA T1a Stadiul IA1 T1a1 Stadiul IA2 T1a2 Stadiul IB1 T1b1 Stadiul IB2 T1b2 Stadiul IIA T2a Stadiul IIB T2b Stadiul IIIA T3a Stadiul IIIB T1-3a T3b Stadiul IVA T4 Stadiul IVB Orice T No No No No No No No No No N1 Orice N Orice N Orice N Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo M1

PROGNOSTIC Factorii prognostici cei mai importani pentru CC sunt: stadiul bolii (rol determinant), volumul i gradul de difereniere tumoral, forma histologic, diseminarea limfatic i invazia vascular. Ali factori cu rol prognostic pentru supravieuire sunt statusul general al pacientelor i starea de nutriie [7,8,9,10]. Complicaia major este ureterohidronefroza, cu evoluie spre insuficien renal. Pacientele anemice rspund slab la RT, iar cele cu alterri ale funciilor imune nu rspund la tratament. Supravieuirea general la 5 ani pentru cancerul de col uterin este de 50%, ratele de supravieuire n funcie de stadiul bolii fiind de: 95-100% n stadiul IA 75-90% n stadiul IB i IIA 55% n stadiul IIB 10-50% n stadiul III < 5% n stadiul IV [5,11] Este descurajator faptul c n ciuda progreselor n tehnologia i planning-ul RT actuale i n stadializarea CC, ratele de supravieuire nu s-au ameliorat n ultimii 30 de ani! PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul CC este diferit ntre cele dou grupuri distincte de paciente: cele cu stadii precoce (0 i I) i cele cu stadii avansate (II, III i IV) de boal.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Chirurgia este tratamentul de elecie n carcinoamele in situ i n cele preinvazive, i este recomandat n tratamentul stadiilor IA, IB, IIA (de preferat la femeile tinere i pentru conservarea funcionalitii ovariene) [3,5,11].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia

RT reprezint unica modalitate terapeutic n stadiile nechirurgicale precum IIB, IIIA, IIIB sau ca tratament postchirurgical n prezena metastazelor ganglionare. Posibilele beneficii ale RT n CC sunt:
diminueaz/ sterilizeaz leziunea primar i extensia loco-regional poate trata toate pacientele, indiferent de vrsta i chiar de starea general a acestora evit chirurgia mutilant i complicaiile acesteia permite chirurgia ulterioar dup doze moderate

n funcie de scopul urmrit se disting:

RT radical ,,definitiv RT adjuvant (postoperatorie) sau neoadjuvant (preoperatorie)

Administrarea RT n CC implic dou faze separate:

RT paliativ

RT extern implantarea interstiial/ endocavitar (curieterapie, brahiterapie)

Radioterapia extern Radioterapia extern (RTE) adjuvant const n iradierea cu energii nalte a unui volum int de ordinul II, la interval de 4-6 sptmni dup intervenia chirurgical (histerectomie total cu anexectomie bilateral i biopsie din ganglionii pelvini). Se recomand cnd ganglionii sunt histologic pozitivi, parametrele sunt pozitive sau marginile de rezecie sunt pozitive (se poate aduga brahiterapie vaginal, cnd sunt pozitive cele vaginale). Se obin supravieuiri fr boal la 5 ani de 70-80%. RT abdominal total (whole abdominal iradiation) trebuie luat n considerare la paciente cu risc crescut (citologie pozitiv la spltura peritoneal sau micrometastaze n abdomenul superior). Volumele int de iradiat se stabilesc pe simulator; acestea pot fi:
de ordinul I: tumora primar de ordinul II: pelvis ganglioni pelvini de ordinul III: ganglioni paraaortici

Iradierea standard se poate face cu energii nalte pe:

2 cmpuri opuse, paralele, izocentrice (anterior i posterior), cu pondere de 0.5

Tehnica de iradiere cuprinde (n funcie de volumul int):

4 cmpuri (anterior, posterior i laterale), cu pondere de 0.25 (box)

limita inferioar - tangenial la conturul caudal al gurii obturatorii i ramului ischiopubian n situaiile cu interesarea vaginului. limita superioar - tangenial la marginea superioar a vertebrelor L4-L5/ L5-S1 limitele laterale - definite pe simulator, pn la 1/3 medie a cavitii cotiloide; nu trebuie s fie la mai puin de 2 cm n exterior de linia ileo-pectinee

pelvisul ntreg (whole pelvis) pe 2 sau pe 4 cmpuri izocentrice parametrele (cu bloc median de plumb) ganglionii paraaortici pe 2 cmpuri izocentrice [3]. Volumul pelvin va trebui s primeasc DT de 45-50 Gy, eventual supraimpresie (boost) de 5-10 Gy. Se folosete o fracionare de 1.8-2.0 Gy/zi, timp de 4-5 sptmni [3,12].

Brahiterapia (curieterapia) Brahiterapia permite suplimentarea dozei (boost) la nivelul tumorii, la 2-3 sptmni dup RTE. Se produce o distribuie omogen a energiei nalte ce trateaz vaginul superior, cervixul i cavitatea uterin. Prin sumarea RTE cu brahiterapie LDR (40-60 cGy/h), DT n punctul A va ajunge la 75-80 Gy. Plasarea dispozitivului de ctre un practician experimentat prezint o importan vital. Doza maxim este asigurat n vecintatea imediat a implantelor, scznd brusc cu distana. Tratamentul determin n stadiul IB rezultate comparabile cu cele obinute prin chirurgie radical. Brahiterapia low-dose rate (LDR) a reprezentat modalitatea de abord tradiional, actual brahiterapia high-dose rate (HDR) fiind din ce n ce mai utilizat.
Trei studii randomizate au demonstrat eficacitatea comparabil a brahiterapiei LDR cu aceea HDR n termenii controlului local, ultima prezentnd i avantajul evitrii expunerii personalului medical la iradiere prin scurtarea timpului de iradiere.

Dac brahiterapia nu este tehnic posibil sau invazia parametrelor este masiv, se recurge la RTE pe volume int mai reduse, pn la DT 70 Gy [12]. Brahiterapia asociat cu RTE preoperator Este un protocol terapeutic ce combin preoperator RT intracavitar (iradierea n tandem uterin i colpostat intravaginal cu un aplicator standard Fletcher, DT 20-25 Gy n punctul A) cu cea extern (DT 45-50 Gy, fracionare standard, cmpuri multiple), pentru a aduce DT de 80-90 Gy la suprafaa vaginal. Supravieuirea la 5 ani este de 80%, iar controlul locoregional de 90%.

Radio-chimioterapia concomitent definitiv Se utilizeaz brahiterapia intracavitar (fie LDR, utiliznd 137Cs, fie HDR, cu 192Ir), plus RTE pelvin concomitent cu CHT (cisplatin 5-FU) (vezi Chimioterapia). Asocierea concomitent a RT-CHT conduce la o frecven crescut a efectelor secundare (ex. complicaiile intestinale 4%) comparativ cu fiecare din acestea separat.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Chimio-radioterapia concomitent reprezint standardul actual de tratament n CC local avansate (stadiile IIB, III, IVA) [3,7,11].

Chimioterapia paliativ Chimioterapia singur nu se administreaz cu viz curativ n CC recidivat / metastatic. Ratele de rspuns dup monoterapie n CC sunt 40%, cu durat <6 luni. Citostatice relativ active sunt derivaii de platin, taxanii, irinotecan, topotecan, gemcitabina.
Monoterapia

Cisplatin 20 mg/m2/zi, 5 zile a fost considerat timp de dou decenii un standard terapeutic (rate de rspuns obiectiv de 20%, supravieuire fr progresie de la 3 la 5 luni i supravieuire general de 6 luni), i rmne actual cel mai eficient citostatic n monoterapia CC metastatic/ recidivat. Contrar rezultatelor altor citostatice istorice, cisplatin poate obine rspunsuri complete (RC) la 10% din paciente, i determin remisiuni la 25% dintre pacientele care nu au fost tratate cu CHT. Durata rspunsului este ns nesatisfctoare (4-6 luni) i supravieuirea median a pacientelor responsive este de circa 7 luni. Efectele secundare ale cisplatin (nefro- i otoxicitatea) poate fi particular important [13,14]. La pacientele cu funcie renal compromis, carboplatin poate reprezenta o opiune rezonabil. Paclitaxel 170-250 mg/m la fiecare 3 sptmni a demonstrat rate de rspuns de 17-31% i o supravieuire median de circa 7 luni. Topotecan i irinotecan au demonstrat o activitate substanial, determinnd interesul pentru asocierile de derivai de camptotecin i cisplatin [23].

TABEL 5. Rezultatele monoterapiei n CC recidivat/ metastatic

Paciente chimionaive Cisplatin 50-60 mg/m 20 mg/m/zi I.V. Se repet la fiecare 3 sptmni.
RR 33-50% (RC 10%)

I.V. zilele 1-5

ziua 1

sau

Carboplatin 400 mg/m Se repet la fiecare 4 sptmni.

RR 15% (RC 6%)

I.V.

ziua 1

Ifosfamid 5000 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1-3 Se repet la fiecare 3 sptmni (6 cicluri).
RR 11% (RC= 4%)

Epirubicin 60-90-120 mg/m Se repet la fiecare 4 sptmni.

RR 48% (RC 21%)

I.V.

ziua 1

Vindesin 2 mg/m Se repet sptmnal.

RR 30% (RC 0%)

I.V.

zilele 1-2

Paclitaxel 170 mg/m I.V. (perfuzie 24h) ziua 1 250 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 Se repet la fiecare 3 sptmni (2 cicluri).
RR 17-25% (RC 3-4%)

sau

Irinotecan

100 mg/m I.V. 150 mg/m I.V. Se repet sptmnal, respectiv la fiecare 2 sptmni.
RR 24% (RC 9%)

ziua 1 ziua 1

sau

Vinorelbin 30 mg/m Se repet sptmnal (12 cicluri).

RR 45% (RC 7%)

I.V. (perfuzie 20)

ziua 1

Linia II de tratament Topotecan 1.5 mg/m/zi

I.V.

zilele 1-5

Se repet la fiecare 3 sptmni.

RR 12.5% (RC 2.5%)

Gemcitabin 800 mg/m Se repet sptmnal (3 cicluri).

RC 0%; RC+RP 8%

I.V.

ziua 1

Polichimioterapia

Cisplatin cu topotecan este prima asociaie documentat (studiu pe 294 paciente) ca determinnd un beneficiu de supravieuire statistic semnificativ comparativ cu administrarea de cisplatin singur (9.4 luni vs. 6.5 luni); n unele cazuri este ns necesar fie reducerea dozelor, fie asocierea G-CSF datorit leucopeniei [21]. Asociaia cisplatin, ifosfamid, paclitaxel a obinut RR n 67% din cazuri (RC n 33%), dar fr impact asupra supravieuirii [15]. Asocierea cisplatin cu ifosfamid determin o frecven mai crescut a RC fa de cisplatin singur (12.6% vs. 6.4%), i un interval mai lung pn la progresia bolii, fr a influena supravieuirea general (studiu GOG). Adenocarcinoamele sunt mai puin chimiosensibile; asocierea cisplatin cu taxani sau mitomicin C poate fi considerat standard de tratament n aceste cazuri [20].

Asociaiile chimioterapice par s amelioreze rezultatele fa de monochimioterapia cu cisplatin [13].

TABEL 3. Regimuri uzuale de chimioterapie n CC recidivat/ metastatic

Paclitaxel 135mg//m I.V. (24h) inf) ziua 1 Cisplatin 50 sau 75mg I.V. ziua 2 Se repet la fiecare 3 sptmni (6 cicluri n stadiul IVB,tecidivat sau boal persistent) Cisplatin 50-60 mg/m Topotecan 0.75 mg/m/zi Se repet la fiecare 3-4 sptmni. I.V. (perfuzie 30) I.V. ziua 1 zilele 1-3

Carboplatin AUC 4 I.V. ziua 1 Ifosfamid 1600 mg/m I.V. (perfuzie 8h) ziua 13 MESNA 1000 mg/m; 400 mg/m imediat, apoi la 4 i 8 h dup ifosfamid Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

Rspunsul la chimioterapie al CC recidivat / metastatic depinde de: sediul bolii (pelvin, extrapelvin) localizarea n sedii prealabil iradiate sau nu extensia metastazelor statusul de performan Chimioterapia adjuvant Chimioterapia adjuvant este rareori utilizat dup chirurgia radical, doar n prezena factorilor de risc (ganglioni pelvini/ paraaortici invadai, diseminare extracapsular, invazia spaiilor capilare, micrometastaze pericervicale), i cu rezultate neconcludente. Chimioterapia neoadjuvant Numeroase studii de faz II au evideniat o reducere a volumului tumoral, cu o cretere net a indicelui de operabilitate prin utilizarea chimioterapiei primare (neoadjuvante) cu diferite asociaii terapeutice. Patru studii recente de faz III au demonstrat o cretere a supravieuirii prin utilizarea chimioterapiei primare, fa de pacientele tratate convenional. Aceast modalitate poate fi luat n consideraie, dar nu ca standard, la pacienii cu stadiile IB2 i IIA. n termenii controlului local, 2-3 cicluri de CHT singur sunt ns insuficiente. Din acest motiv, ar putea fi mai eficace secvena chimio-radio-chimioterapie, dar aceasta, conform datelor din literatura actual, este dificil tolerat.

Chimio-radioterapia concomitent Asocierea chimio-radioterapiei (CHT-RT) n CC a fost n curs de studiu n ultimii 20 ani. Din 1999, administrarea de cisplatin 40 mg/m2 I.V. timp de 6 sptmni, concomitent cu RT, a devenit standard de tratament n formele local avansate de CC. Regimurile cu cisplatin sunt singurele care demonstreaz un beneficiu de supravieuire statistic semnificativ; dei active, alte citostatice asociate concomitent cu RT (5-FU, epirubicin, mitomicin C, gemcitabina) nu amelioreaz supravieuirea. Asocierea CHT (cisplatin) la RT determin o reducere a riscului relativ de deces prin CC de aproximativ 50%, prin scderea recidivei locale/pelvine i a metastazelor la distan [14]. Cisplatin se poate administra fie sptmnal (40 mg/m, 6 cicluri), fie la 3 sptmni (75 mg/m, 4 cicluri), cu sau fr 5-FU (1000 mg/m/zi perfuzie continu, 4 zile). Administrarea sptmnal este asociat cu mai multe amnri, dar ndeplinete anumite criterii ale unui regim de CHT ideal: activitate antitumoral bun, toleran acceptabil (chiar cu RT concomitent), cost sczut i beneficiu de supravieuire.

O meta-analiz recent (17 studii publicate ntre 1981-2000) asupra radio-chimioterapiei cu cisplatin a demonstrat c aceasta crete supravieuirea fr boal i supravieuirea general n CC (beneficiu net de 16%, respectiv 12%), reducnd rata recidivelor locale i la distan [4]. Cinci studii randomizate (GOG85, RTOG-9001, GOG120, SWOG-8797/GOG-109 i GOG123) demonstreaz cu o remarcabil similitudine, pe un total de 1894 paciente, c asocierea concomitent a RT cu cisplatin determin o reducere a ratelor de recidiv cu 30-50% i amelioreaz supravieuirea la 3 ani de la 10% la 15% fa de RT adjuvant singur. Din acest motiv, aceast asociaie se recomand a se utiliza cu ncepere din stadiul IB (localizat). Secvena optim de asociere nu este cunoscut [5,11]. Concluziile studiilor actuale asupra asocierii CHT-RT n CC pot fi sintetizate dup cum urmeaz: HT n CC este fezabil n asociaie cu RT ca tratament de prim linie n stadiile IB i pentru tumorile voluminoase, reprezentnd o alternativ la chirurgie [16]. n lumina datelor mature ale ultimelor studii disponibile, regimul optim de CHT de administrat concomitent cu RT rmne controversat. n asociere cu RT, cisplatin singur sau asociat cu 5-FU este superior hidroxiureei, iar cisplatin sptmnal este superior 5-FU n perfuzie continu [14,15]. Actual, radio-chimioterapia este tratamentul standard la pacientele cu carcinom de col uterin n stadiile local avansate (IIB, IIIA, IIIB).

STRATEGIE TERAPEUTIC
Leziunile displazice

Biopsia tip core este preferat pentru leziunile care nu pot fi urmrite adecvat colposcopic sau cnd se suspecteaz histologia de adenocarcinom.

CIN I: leziunile vor fi urmrite periodic (frotiu citovaginal repetat, colposcopie) 57% dintre aceste leziuni regreseaz; n caz contrar, se vor trata ablativ. CIN II-III: terapii ablative (criochirurgie, terapie laser cu CO 2 , electrocoagulare diatermic, excizie prin procedur electrochirurgical [LEEP]. cu electrozi de radiofrecven cu curent alterantiv) leziunile cu risc sczut (low-grade) sau CIN II cu zona leziunii bine vizibil colposcopic: terapii ablative sau urmrire riguroas la fiecare 6 luni. Dac pacienta prezint alte indicaii ginecologice pentru histerectomie (ex. fibrom), aceasta se va efectua ca gest extrafascial (tip I) pe cale abdominal [5, 13].
Stadiul 0

Tratamentul corect al CC in situ (carcinoamele preinvazive) trebuie s determine vindecarea la aproape 100% din cazuri. Opiunile terapeutice includ: conizaia, terapia laser cu CO 2 , excizia electrochirurgical, crioterapia histerectomia simpl pe cale vaginal sau abdominal brahiterapia intracavitar

indicat la pacientele n postmenopauz; este n special recomandat cnd procesul neoplazic se extinde n interiorul marginilor canalului endocervical [13]. recomandat la pacientele inoperabile din motive medicale; DT 55 Gy n punctul A

Noiunile de punct A i punct B sunt frecvent utilizate n tratamentul CC. Punctul A este situat la 2 cm proximal i la 2 cm lateral de orificiul cervical, i corespunde anatomic cu parametrul median sau cervixul lateral, unde ureterul ncrucieaz artera uterin. Punctul B este situat la 3 (dup ali autori la 5 cm) lateral de punctul A i corespunde anatomic cu ganglionii limfatici obturatori sau parametrul lateral.

radioterapia extern brahiterapie

RTE (doze standard, 40-50 Gy) poate fi urmat de brahiterapie (doze de 40-50 Gy n punctul A), pentru a atinge DT 80-90 Gy n punctul A. n funcie de extensia bolii se poate efectua o suplimentare cu RTE pe parametru (pn la DT 60 Gy n punctul B), urmat de brahiterapie [13].

Stadiul IA1

Riscul de recidiv i de metastaze ganglionare n stadiile microinvazive (IA) este de 1%, iar cel de deces este de 0.2% [5]. Recomandrile terapeutice actuale sunt: conizaia

histerectomia total simpl

poate rmne unica metod terapeutic atunci cnd profunzimea invaziei este < 3 mm i nu se semnaleaz invazia vascular/ limfatic, iar marginile sunt histologic negative. se recomand mai ales la femeile tinere, care doresc s rmn fertile. se recomand cnd profunzimea invaziei este < 3 mm (conizaie cu margini libere) i nu se semnaleaz invazia vascular i limfatic; afectarea limfatic n acest stadiu este n orice caz suficient de redus pentru a nu fi necesar recomandarea de rutin a limfadenectomiei. ovarectomia este opional i se va evita la femeia tnr. se recomand la pacientele cu profunzime a invaziei tumorale de 3-5 mm sau incert (conizaie cu margini pozitive), cu risc de apariie a metastazelor ganglionare regionale de aproximativ 10% [3]. se poate recomanda cnd profunzimea invaziei tumorale este < 3 mm i nu se consemneaz invazia spaiului limfatic.

histerectomia radical cu limfadenectomie regional brahiterapia intracavitar singur

radioterapia extern brahiterapie

Stadiul IA2

Recomandrile terapeutice actuale includ: histerectomia total abdominal, inclusiv limfadenectomia pelvin [13]. radioterapia extern brahiterapie
Stadiul IB

Riscul de metastaze ganglionare variaz de la 15% la 25% [13]. Recomandrile terapeutice actuale cuprind: histerectomie radical (tip III) cu limfadenectomie pelvin bilateral i evaluarea ganglionilor paraaortici (sampling). RT extern pelvin definitiv asociat cu 2 aplicaii intracavitare de brahiterapie (LDR/ HDR) i/sau CHT cu cisplatin RT extern pelvin preoperatorie asociat cu chimioterapie, ulterior histerectomie total i limfadenectomie bilateral pelvin RT extern postoperatorie (DT 50 Gy, 5 sptmni), asociat cu chimioterapia concomitent (C-DDP 5-FU) RT extern (asociat sau nu cu brahiterapie) obine rezultate echivalente cu histerectomia radical i limfadenectomia pelvin bilateral n termenii controlului local i ai supravieuirii (supravieuire la 5 ani 75-85%).
Stadiul IIA
este recomandat la pacientele cu: ganglioni pelvini invadai, margini de rezecie pozitive (invadate microscopic de tumor), prezena neoplaziei reziduale n parametre se prefer la pacientele inoperabile, sau care prezint tumori voluminoase (> 4 cm)

Opiunile terapeutice sunt similare cu cele disponibile n stadiul IB, i determin rate de vindecare de 75-80%.

Stadiul IIB

Opiunile terapeutice standard includ: brahiterapia intracavitar cu 137Cs (LDR) sau cu 92Ir cu doze crescute (HDR) i RT extern asociat cu chimioterapie cu cisplatin 5-FU [23]. chirurgia - prezint eficacitate egal, n cazul n care condiiile chirurgicale sunt favorabile la nivelul peretelui pelvin i pacienta nu prezint contraindicaii medicale (supravieuire la 5 ani 70%).
Stadiul III
se prefer cisplatin 40-50 mg/m2 I.V. (perfuzie 30), zilele 1, 8, 15, 22, 29, 35, 42, asociat simultan cu RT extern

Opiunea terapeutic n stadiul III este identic cu aceea din stadiul IIB tardiv: iradiere extern pelvin + chimioterapie concomitent (cisplatin5-fluorouracil) la paciente cu status de performan bun!) radioterapie intracavitar (brahiterapie) LDR / HDR, cu 137 Cs sau 192Ir. 5 studii randomizate de faz III au demonstrat o cretere a supravieuirii generale n situaiile n care RT este administrat concomitent cu CHT pe baz de cisplatin, cu reducerea riscului de deces cu 30-50% prin scderea ratei de recidiv pelvin i de metastazare la distan.
Administrarea de cisplatin 40 mg/m I.V. sptmnal (6 sptmni), n combinaie cu RT, reprezint standardul actual de tratament a formelor local avansate de CC [24].

Ratele de supravieuire n acest stadiu variaz de la 25% la 50%.

Stadiul IVA

Recomandarea terapeutic actual este identic cu aceea din stadiile IIB i III: RT intracavitar i RT extern pelvin asociat cu chimioterapie pe baz de cisplatin 5FU Mrimea tumorii primare reprezint un important factor prognostic i trebuie evaluat atent ca factor de decizie n alegerea tratamentului optim. Dup stadializarea chirurgical, pacientele cu adenopatii para-aortice de volum redus pot fi vindecate: n RT de linia I se indic includerea ganglionilor para-aortici n cmpul de iradiere.
Stadiul IVB

Nu exist un tratament considerat standard n stadiul IVB de CC care s determine o paliaie eficace. Asociaiile chimioterapice par s amelioreze rezultatele comparativ cu monoterapia n tratamentul cancerelor cervicale avansate sau recidivate. Toate pacientele n acest stadiu sunt candidate pentru studii clinice ce testeaz mono- sau polichimioterapia n protocoale de faz I i II. Opiunile terapeutice sunt: radioterapia - poate fi utilizat pentru paliaia fie a bolii localizate pelvin central, fie a metastazelor la distan. chimioterapia - citostaticele utilizate sunt: cisplatin (RR 15-25%), ifosfamid (RR 15-31%), paclitaxel (RR 17%), irinotecan (RR 21% la pacienii tratai prealabil cu chimioterapie); se prefer asocieri de tip ifosfamid cu cisplatin (RR 40%), paclitaxel cu cisplatin (RR 46%) sau cisplatin cu gemcitabin (RR 41%) [23].
Boala recidivat

Ratele generale de recidiv (pentru toate stadiile de CC) sunt de 35%. Numai 10-20% din pacientele cu stadiul IB prezint recidiv local; cnd sunt invadai ganglionii regionali, procentele de recidiv cresc cu 45-60%. Recidivele survin cu mare probabilitate n primii 2-3 ani dup tratamentul iniial, iar majoritatea pacientelor decedeaz cu boal n evoluie.

Recidivele trebuie tratate, n general, n funcie de sediul lor i de tratamentul iniial administrat (chirurgie sau radioterapie). Recidivele pot fi locale centrale (ce pot fi rezecate i deci curabile), regionale (situate n pelvis dar nerezecabile, extinse la peretele pelvin sau la ganglionii limfatici) sau la distan. Recidivele locale centrale n regiuni prealabil iradiate pot fi abordate prin chirurgie ultraradical exenteraia pelvin (ar putea oferi rate de supravieuire la 5 ani de 32-62% la anumite paciente selectate, cnd marginile de rezecie sunt negative). Exenteraia pelvin este mutilant fizic i psihic, grevat de morbiditate i mortalitate crescut, ceea ce o face aplicabil numai cu intenie curativ [16]. Nu exist un tratament standard pentru CC recidivate n afara cmpului de iradiere. Recidivele dup chirurgia iniial pot fi abordate prin radioterapie (n asociaie sau nu cu chimioterapia cu 5-FU mitomicin C) poate vindeca 40-50% dintre pacieni. Chimioterapia poate fi utilizat pentru paliaie i include aceleai citostatice utilizate n stadiul IVB. EFECTE SECUNDARE Electrorezecia: sngerri cronice (1-8%), stenoz cervical (1%), celulit pelvin sau abcese anexiale (rar) Conizaia: hemoragii, sepsis, infertilitate, stenoz, incompeten cervical (rar) Histerectomia radical: hemoragii (800-1000 ml), fistule urinare (1-3%), embolii pulmonare (1-2%), ocluzie de intestin subire (1%), febrilitate, disfuncii tranzitorii vezicale (30%), formarea de limfocel tranzitor. Exenteraia pelvin: recuperare postoperatorie lung (> 3 luni), mortalitate crescut (10%), sepsis, embolii pulmonare, complicaii intestinale, dehiscena plgii. Iradierea pelvin: proctit radic, enterit cu diaree sau obstrucie, cistit, disfuncii sexuale prin stenoz vaginal i pierderea secreiilor, pierderea funciei ovariene, fistule, mortalitate (injurii de intestin subire, sepsis pelvin) n 0.5% din cazuri [13].

URMRIRE Se apreciaz c circa 75% din recidivele cancerelor cervicale survin n primii doi ani de la sfritul terapiei. Mai multe studii sugereaz c supravieuirea va fi prelungit pentru recidiva n stadii iniiale dac aceasta este surprins precoce i tratat agresiv. Programele actuale de supraveghere prevd efectuarea a 3-4 controale/an n primii 2 ani, 2 controale/an n urmtorii 3 ani, i 1 control/an, ulterior, timp nedefinit. Fiecare control va include reluarea anamnezei bolii, evidenierea simptomelor noi survenite i un examen fizic complet, care se va concentra asupra sediilor i organelor cu probabilitate mai crescut de recidive sau metastaze. Frotiul citovaginal va fi efectuat o dat pe an. Radiografia toracic va fi efectuat o dat pe an. Alte investigaii pot fi solicitate n funcie de acuzele subiective i datele obinute prin examenul obiectiv. Dac barierele financiare i morale mpotriva vaccinrii anti-HPV vor fi depite, incidena cancerelor cervicale va continua s descreasc n urmtoarele decade, devenind posibil chiar eradicarea acestei neoplazii [24].
Bibliografie
1. 2. Byers LJ, Fowle M, Twiggs LB. Uterus. n: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical Oncology. 2nd ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:1987-2012. De Paolo G. Neoplasie della cervice uterina. n: Bonadonna G, Robustelli della Cuna C., Valagussa P, eds. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1099-1119.

3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.

Eifel PJ, Berek JS, Markman MA. Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wikins, 2005:1295-1341. Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancer. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins, 2003:294-326. Memarzadeh S, Farias-Esner RP, Berek JS. Gynecologic cancer. n: Casciato D, ed. Manual of clinical oncology, 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: 254-286. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. n: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne. 6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 Versiune romn, Editura Ministerului Sntii 2005:154-160. Russel AH, Seiden MV, Duska LR, et al. Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology, 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2217-2272. Berek JS, Hacker NF. Practical gynecology oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000:604-605. Breibach GP. Cervical cancer. n: Preiss J, ed. Cancer therapy - pocket guide, Mnchen: Zuckschwerdt Publishers Ltd., 2000:183-186 Schink JC. Cervix, vulva, and vagina. n: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:874-891. Eifel JP, Berek JS, Thigpen JT.- Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wikins, 2001:1526-1572. Posadas EM, Koty HL. Cervical cancer. n Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 245-255. Rose PG. Concurrent chemoradiation for locally advanced carcinoma of the cervix: where are we in 2006? Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x224-x229. Lanciano R, Calkins A, Bundy BN. Randomised comparison of weekly cisplatin or protracted venous infusion of fluorouracil in combination with pelvic radiation in advanced cervix cancer: a Gynecologyc Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23(33):82898295. Miron L. Cancerul de col uterin. n: Miron L, Ingrith Miron I, eds. Oncologie clinic. Bacu: Editura Egal, 2001:685-714. Chi DS, Lanciano RM, Kudella AP. Cervical cancer. n: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:419-448. Miron L. Cancerul de col uterin. n: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:373-379. Miron L, Gheorghi E, Tomooiu DS. Chimioterapia cancerelor de col uterin. Rev Obst Ginecol 1996; XLIV:31-38. Miron L. Cancerele ginecologice feminine. n: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului ghid practic. Iai: Editura Tehnopress, 2003:206-215. Green JA, Lainakis G. Cytotoxic chemotherapy for advanced or recurrent cervical cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x230-x232. Long HJ, Bundy BN, Grendys EC Jr. Randomised phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23:4626-633. National Cancer Institute - Cervical cancer (PDQ): Treatment. Health Professional Version 2006. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq Long III HJ. Management of metastatic cervical cancer: review of the literature. J Clin Oncol 2007; 25(20):2966- 2974. Monk BJ, Tewari KS, Koh WJ. Multimodality therapy for locally advanced cervical carcinoma: state of the art and future directions. J Clin Oncol 2007;25(20):2952-2965.

Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare

C. Haie-Meder1, P. Morice2 & M. Castiglione3 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *
1 2

Cancerul de col uterin

Department of Radiology, Surgery Service, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France 3 Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland *Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Ianuarie 2008. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv27iv28, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp119

Inciden Incidena anual a cancerului de col uterin (cancer cervical) n Uniunea European este 13,2/100.000, iar mortalitatea este 5,9/100.000. Diagnostic

Diagnosticul patologic ar trebui bazat pe examinarea unei biopsii chirurgicale i raportat n conformitate cu clasificarea WHO. Stadializare Procedurile utilizate pentru stadializare includ examinare ginecologic, hemogram i analize biochimice (inclusiv teste funcionale renale i hepatice). IRM este superioar fa de TC n ceea ce privete evaluarea extensiei tumorale, dar cele dou metode sunt echivalente n ceea ce privete evaluarea invaziei limfoganglionare. Ca urmare, IRM abdominal i pelvian este preferabil tomografiei computerizate [III, A]. Pentru depistarea leziunilor metastatice se poate face i TC toracic. Dozarea SCC poate fi util pentru monitorizarea pacientelor cu carcinom epidermoid, atunci cnd valoarea este crescut nainte de iniierea tratamentului. Evaluarea invaziei limfoganglionare prin limfadenectomie pelvian i paraaortic este opional, iar utilitatea PET este n curs de investigare. Cel mai frecvent se folosete clasificarea FIGO (Fdration Internationale de Gyncologie et dObstrtique), bazat pe examinarea clinic. Tratament Este obligatorie stabilirea strategiei terapeutice de ctre o echip multidisciplinar, n funcie de volumul i extensia tumorii. Stadiul FIGO IA1 Tratamentul standard const n conizaie cu margini libere sau histerectomie simpl (metoda se alege n funcie de vrsta pacientei) [III, B]. n caz de invazie limfovascular se recomand practicarea limfadenectomiei pelviene [III, B]. La pacientele cu afectare nodal tratamentul standard include i chimioradioterapie concomitent [I, B]. Stadiul FIGO IA2 Tratamentul chirurgical este standard. Opiunile sunt conizaie sau trahelectomie (la pacientele tinere) i histerectomie simpl/radical n restul cazurilor [III, B]. Este obligatorie limfadenectomia pelvian [III, B]. n caz de invazie a limfoganglionilor pelvieni tratamentul standard include i chimioradioterapie concomitent [I, B]. Stadiul FIGO IB1 Pentru aceste paciente nu exist tratament standard. Opiunile sunt intervenia chirurgical, iradierea extern asociat cu brahiterapie, sau tratament combinat (operaie i iradiere) [III, B]. Intervenia chirurgical standard presupune efectuarea histerectomiei radicale, ooforectomiei bilaterale (opional) i limfadenectomiei pelviene. n caz de tumor cu prognostic excelent se poate lua n considerare intervenia conservatoare. Tratamentul combinat const de obicei din brahiterapie preoperatorie urmat dup 6-8 sptmni de intervenie chirurgical. La pacientele cu invazie limfoganglionar tratate chirurgical sau cu tratament combinat, tratamentul standard presupune adugarea chimioradioterapiei concomitente [I, B].

Stadiul FIGO IB2-IVA Tratamentul standard este chimioradioterapia concomitent [I, A]. Aceast modalitate terapeutic este superioar radioterapiei singure n ceea ce privete controlul local al bolii, rata de recurene metastatice, intervalul liber de boal i supravieuirea, avnd ns toxicitate (gastrointestinal i hematologic) mai mare [I, A]. Beneficiile par a fi mai mici la pacientele cu boal avansat, stadiul III i IVA, comparativ cu pacientele cu boal stadiul IB2-IIA/B. n cadrul regimurilor de chimioradioterapie, folosirea asocierilor pe baz de sruri de platin rmne standard. Iradierea extern se combin cu brahiterapia, iar durata total a tratamentului nu ar trebui s depeasc 55 zile [III, B]. Practicarea histerectomiei extrafasciale este opional. Folosirea chimioterapiei neoadjuvante rmne controversat, fiind n curs de investigare n cadrul unui studiu condus de EORTC (55994). Stadiul FIGO IVB Este posibil obinerea unor beneficii n urma folosirii unor regimuri de chimioterapie pe baz de sruri de platin [III, B]. Tratamentul bolii recurente (local sau la distan) Pentru majoritatea pacientelor opiunea standard este chimioterapia paliativ. n cazuri selectate se poate face excizie chirurgical larg (de obicei exentraie) i radioterapie. Monitorizare Se recomand examinare clinic, examinare ginecologic i efectuarea de frotiuri Papanicolau (atenie la modificrile specifice care apar la pacientele iradiate) la intervale de 3 luni n primii 2 ani, 6 luni n urmtorii 3 ani i ulterior anual [III, C]. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie
1. Arbyn M, Raifu AO, Autier P et al. Burden of cervical cancer in Europe: estimates for 2004. Ann Oncol 2007; 18: 17081715. 2. Bipat S, Glas AS, van der Velden J et al. Computed tomography and magnetic resonance imaging in staging of uterine cervical carcinoma: a systematic review. Gynecol Oncol 2003; 91: 5966. 3. Bolli JA, Salvat J, Sarrazin R et al. Squamous cell carcinoma antigen: clinical utility in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1994; 55: 169173. 4. Winter R. Conservative surgery for microinvasive carcinoma of the cervix. J Obstet Gynaecol Res 1998; 24: 433436.

5. Benedet JL, Anderson GH. Stage IA carcinoma of the cervix revisited. Obstet Gynecol 1996; 87: 10521059. 6. Gaducci A, Sartori E, Maggino T et al. The clinical outcome of patients with stage Ia1 and Ia2 squamous cell carcinoma of the uterine cervix: a Cooperation Task Force (CTF) study. Eur J Gynaecol Oncol 2003; 24: 513 516. 7. Landoni F, Maneo A, Colombo A et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib IIa cervical cancer. Lancet 1997; 350: 535540. 8. Dargent D. Radical abdominal trachelectomy and pelvic lymphadenectomy with uterine conservation and subsequent pregnancy in the treatment of early invasive cervical cancer. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 370 374. 9. Green JA, Kirwan JM, Tierney JF et al. Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2001; 358: 781786. 10. Haie-Meder C, Fervers B, Fondrinier E et al. SOR guidelines for concomitant chemoradiotherapy for patients with uterine cervical cancers: evidence update bulletin 2004. Ann Oncol 2005; 16: 16001608. 11. Lukka H, Hirte H, Fyles A et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancera meta-analysis. Clin Oncol 2002; 14: 203212. 12. Girinsky T, Rey A, Roche B et al. Overall treatment time in advanced cervical carcinomas: a critical parameter in treatment outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 10511056. 13. Keys HM, Bundy TM, Stehman FB et al. Radiation therapy with and without extrafascial hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2003; 89: 343353. 14. Timotheadou E, Gore ME. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer. Eur J Cancer 2003; 39: 24192421. 15. Tzioras S, Pavlidis N, Paraskevaidis E et al. Effects of different chemotherapy regimens on survival for advanced cervical cancer: systematic review and metaanalysis. Cancer Treat Rev 2007; 33: 2438. 16. Kew FM, Roberts AP, Cruickshank DJ. The role of routine follow-up after gynaecological malignancy. Int J Gynecol Cancer 2005; 15: 413419. 17. Kew FM, Cruickshank DJ. Routine follow-up after treatment for a gynaecological cancer: a survey of practice. Int J Gynecol Cancer 2006; 16: 380384.