Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Ce este oncologia?
Din cele 58 milioane decese anual (2005), cancerul determină 7,6 milioane
(13%) decese şi 10,5 cazuri noi în 2008
Una din două la sexul masculin şi una din trei la sexul feminin va avea cancer
Worldwide, there were an estimated 14.1 million new
cancer cases in 2012
The risk of developing cancer before 75 years can approach 35% (over 1 in
3) in some countries.
Worldwide, there were an estimated 14.1 million new cancer cases and 8.2
million cancer deaths in 2012.
Of these, 57% (8 million) of new cancer cases and 65% (5.3 million) of the
cancer deaths occurred in the less-developed regions of the world.
Almost half of all new cancer cases and slightly more than half of all cancer
deaths occur in Asia, and one quarter of the global burden occurs in China.
Evolutia bolii canceroase (2008→2030)
2008 2030
Status global al cancerului
Cancerul reprezinta
16,7% din anii
“sanatosi” pierduti
in Uniunea
Europeana
Impactul economic
total al deceselor si 83 de milioane de
dizabilitatilor prin ani de “viata
cancer a fost de 895 sanatoasa” pierduti
miliarde de dolari in prin moarte si
2008 disabilitati dupa
cancer in 2008
www.usatoday.com/news/health/2008-12-09-cancer_N.htm
http://www.cancer.org/acs/groups/content/@internationalaffairs/documents/document/acspc-026203.pdf
War is over
Lancet 2013
Franco Cavalli
President of the International Union
Against Cancer
Razboiul cu cancerul pierdut?
Peyton Rous (1911): "Tumora distruge omul într-un mod unic prin
apariţi unei mase de tumorale din propia carne care prolifereaza
devine agresivă şi imposibil de guvernat" - 1911
HISTORY
• no family history of cancers
• first period: age 13, last period: March 2006; pregnancies: 1 (age 31), abortions: 0
• no personal history of relevant diseases/ hospital admissions
DIAGNOSIS
March 2006
• Oncology admission/ evaluation:
• ECOG PS 0, no significant complaints
• Fine needle aspiration biopsy:
• malignant cytology, with aspects of ductal invasive carcinoma (G3)
Ce este cancerul?
Cancerul –un grup de boli
Reducerea Independenţa de
sensibilităţii la semnalele inhibitorii
apoptoză
Cancer
Dezvoltarea şi
menţinerea unei Invazia şi
vascularizaţii tumorale Metastazarea
proprii (angiogenesis)
Receptori TK
x Activare fără ligand (ex. EGFR) ← ERBITUX
autocrin
Hiperpexpresie (ex. HER2) ← HERCEPTIN
INHIBITORI:
RAS Cantități crescute • Ac. Monoclonali
Proteine
semnalizare (umanizați)
Activare fără MEK
intracelulară
• Ac. scFv (intracorpi)
receptori x
MAPK
• aptameri
Factori de CANTITĂȚI
transcripție CRESCUTE
ONCOPROTEINE
ACTIVARE GENE
32
Controlul ciclului celular
Solit et al, Clin Can Res 2005; Davies A et al. CLC 7 (6): 385-388, 2006; Encyclopedia of Science Cell Biology
http://www.daviddarling.info/encyclopedia/C/cell_cycle.html
2. Insensibilitatea (sustragerea) la semnalele
inhibitorii ale creşterii- evasion of growth inhibitors signals
2. Independenta (sustragerea) fata de semnalele
inhibitorii ale creşterii- evasion of growth inhibitors signals
Blocare
Activarea
Program
antiproliferativ ciclu proliferării
celular în
interfază
celulare
GST : gena RB ↔ gena TP53 *proteine pRB + p53
ANORMALE Activare
Blocarea
senescen
apoptozei
ță și
apoptoză
Semnale Semnale
inhibitorii inhibitorii
extracelulare intracelulare
37
3. Imortalitate celulară –
evasion of cell death
U.M.F IAŞI ZILELE ONCOLOGIEI IEȘENE
APOPTOZĂ
la apoptoză
explică:
BCL2 MITOCONDRIE inițierea și progresia tumorii;
rezistența la metodele
4. Imortalizare replicativă
(replicare nelimitată)
Celulele normale au un număr limtat (60-70)
replicări ADN și diviziuni → senescență 5′ 3′
replicativă + apoptoză (bariere antiproliferative)
Replicare
Rol esențial – TELOMERELE semiconservativă
3′ 5′
cromozomilor → replicare asimetrică NELIMITATĂ
În 90% din cancere → REACTIVAREA 5′ 3′
TELOMERAZEI → replicare nelimitată Scurtare
(imortalizare) progresivă a
Aplicații practice (potențiale): telomerelor
3′ 5′
• Determinarea activității telomerazei =
marker de diagnostic precoce cancer; TELOMERAZA OPRIREA
Regiune
nereplicată. INACTIVĂ PROLIFERĂRII.
• Inhibitori telomerază (oligonucleotide ADN în celulele
somatice SENESCENȚĂ /
antisens față de componenta ARN a monocatenar
APOPTOZĂ
telomerazei) (GRN163L – trial clinic) (instabil)
Hanahan D, et al. Cell. 2000;100(1):57-70; Wang TF, Lockhart AC. Clin Med Insights Oncol. 2012;6:19-30. 44
5. Capacitatea de a induce angiogeneza
Angiogenesis
Blood vessel
Signaling
molecule
Angiogeneza tumorala
Angiogenic switch
Results in overexpression
of pro-angiogenic signals,
such as VEGF
1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine (Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000
2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990
5. Inducția și stimularea
ANGIOGENEZEI
49
6. Activarea invaziei şi metastazării
(caracteristică permanentă)
6. Invazia şi metastazarea
Bidirectional
Seeding: the mean by which
tumor cells expend
Locally
distantly
Distantly: metastases
Locally: self-seeding,
• Hypervascularity
• Multifocality
• Polyclonality
Norton. Nature Medecine 2006
Kim. Cell 2009
Leung. Cell 2009
Comen. Nature Review Clinical Oncology 2011
6. Invazia tisulară și METASTAZAREA
55
CAPACITĂȚI (caracterisrici) DISTINCTIVE (definitorii)
Hanahan &
ALE CELULELOR MALIGNE in anul 2000
Weinberg:
„Hallmarks of
Semnalizarea
cancer”.
proliferativă susținută Cell, 2000
Imortalizarea replicativă
(replicare nelimitată)
56
Hanahan & Weinberg: „HALLMARKS of cancer: the NEXT generation”. Cell, 2011
Cele 6 „capacități definitorii ale celulelor maligne”
au rezistat la „proba timpului” și
permit înțelegerea logică a complexității cancerelor
Capacități noi
Fenomene favorizante
57
ÎN 2011:
+ 2 NOI CARACTERISTICI:
61
7. Eludarea distrugerii de către sistemul imun
7. Sustragerea de la distrugerea de către
sistemul imun
CELULĂ Celulele
TUMORALĂ
Celulă tumorale
dendritică dezvoltă în
timp
TFN α mecanisme de
Granzime IL 6 imunoevaziune
Perforine TGF β
IL12 Celule NK
IL 10
IDO
iNOS
IFN-Ɣ
Limfocite Factori imunosupresori
IL2
Th1/CD4+
Limfocite
Limfocite T Th 2/CD4+
citotoxice
Sistemul imun operează ca o CD8+ Limfocite T Recrutarea celulelor
reglatoare inflamatoare cu
barieră importantă la formarea și activitate
progresia TUMORILOR Macrofage + imunosupresivă
INCIPIENTE MDSC
64
2 CONDIŢII FAVORIZANTE ALE
FENOTIPULUI MALIGN
A. Instabilitatea genomică= capacitatea de
mutaţii spontane la nivel ADN
A. Instabilitatea genomică
HCC
Normal liver
2 CARACTERISTICI FAVORIZANTE
INFLAMAȚIA TUMORALĂ
72
Participarea inflamaţiei cronice in cancer
HCC
Ficatul normal
Cancer –o definitţe modernă
Celule stem
canceroase
Fibroblasate asociate Celule canceroase
tumorii (clone cu diferite mutații
oncogene +GST)
Celule
endoteliale Celule imune
Pericite inflamatorii
84
BOALA CANCEROASĂ ESTE O BOALA A GENOMULUI LA
NIVEL CELULAR
86
Proprităţile celulei canceroase
Invadează şi distruge ţesuturile adiacente Creştere lentă prin expansiune, sunt obişnuit
normale încapsulate nu invadează ţesuturile din jur
Tind să fie” anaplazice‘‘ sau mai puţin Obişnuit sunt asemănătoare ţesutului de
diferenţiate decât celulele normale a origine
celulelor din care provin
Cea mai veche descrieren de cancer humn refera 8 cazuri de tumori de san d
a fost mândru în Edwin Smith Papyrus egiptean, scris in jurul 3000-1500
Hippocrates clasificate în două tumori: carcinos (Karkinas) si carcinom
(Karcinomas). Galen din Pergam (129-199) da numele de cancer (de crab
cuvântul latin).
Cea mai mare cifră de varsta mijlocie a fost Ibn Sina (Avicenna) (980-103
care scrie "Canon", care descrie multe tipuri de cancer interne de mai mu
tipuri.
Culturală Renaissance începe în Italia - 1450 și de acolo spre raspandit in
mai mare parte a Europei. Cu Beniveni Antonio încep de la Padova, Italia
mai lungă linie continuă de anatomistul eminent: Andreea Vesalius (1514-
1564), Morgani, Eustachio, Fallopio.
Claude Deshais Gendrom (1663-1750) a scris o carte pic la 1700: "Recher
sur la Nature et la Guerison des de cancer".
Virchow sărbători aforism "fiecare celulă dintr-o celulă" plasat celula de la
centrul mort al tuturor proceselor biologice normale sau patologice.
În 1775, Percival Pott describbed cancerul de ocupare a scrotului, care a avut
loc în sweps coș de fum. În 1761, John Hill a sugerat că prizat a fost
responsabil pentru cancer nazal și polipi. Înainte de aceasta, Ramazzini a
raportat un exces de cancer de san in călugărițe în Padova, Italia.
Progrese in tratamentul cancerului au survenit in secolu în secolul XIX.
În 1881, a efectuat o gastrectomie Billroth de succes pentru cancerul de
stomac și în 1884, Godlee a eliminat o tumoare pe creier. William Marsden a
fondat Hospice său de Cancer în 1851, cu două obiective: de îngrijire a
bolnavilor de cancer și a Reserch de cancer.Secolul încheiat cu descoperirile de
Rontgen și familia Curie, care au condus la diagnosticul radiologic și
radioterapie si activitatea de manipulare Beatson privind hormonale in
cancerul de san.
NORMAL ʘ ͜ ʘ͠
DEZVOLTAREA
EMBRIONARĂ
CREȘTEREA
Replicarea ADN și diviziune CLONĂ
ʘ ͜ ʘ͠
ÎNLOCUIREA CELULELOR
MICROMEDIU SENESCENTE ȘI
Proteină ʘ ͜ ʘ͠ REPARAREA LEZIUNILOR
Semnale
inhibitorii
Reparare
ARN
GENE DE
STABILITATE CONTROLUL
GENE GENE ANTI-
PROLIFERATIVE PROLIFERATIVE (repararea ADN) PROGRESIEI
(protooncogene) (supresoare) PRIN
GENE CICLUL
LANDSCAPER CELULAR
micro ARN
GENE DE SENESCENȚĂ /
REGLARE MOARTE
CELULARĂ
Una dintre trăsăturile cele mai evidente ale cancerului este profilul incidenţei
în funcţie de sex: ratele de incidenţă specifice vârstei sunt mai crescute la sexul
masculin decât la sexul feminin. Cu excepţia unor diferenţe explicabile prin
nivelul diferit al expunerii la carcinogeni, diferenţele de incidenţă la cele două
sexe nu pot fi explicate decât prin participarea unor factori biologici încă
obscuri.
Cu excepţia cancerul ovarian şi mamar, cancerele colonului, vezicii urinare,
tiroidei şi melanomul malign sunt mai frecvente la femei. Incidenţa cancerului
de sân a crescut cu 33%, în perioada 1975-1985. Dar creşterea cea mai
semnificativă este prezentată de cancerul bronhopulmonar, a cărui incidenţă a
crescut cu 73%, în aceeaşi perioadă, probabil din cauza adoptării obiceiului
fumatului de către femei în multe regiuni ale lumii.
Cancerele oculare, ale glandelor salivare şi ale colonului drept prezintăo
frecvenţă aproximativ egală la ambele sexe. Cancerele de sân, colon şi rect,
plămân şi prostată sunt printre cele mai frecvente localizări la ambele sexe în
Europa în 2006. În termenii de mortalitate, cancerul brnho-pulmonar rămâne
cel mai cel mai frecvent cancer la ambele sexe urmat de cancerele : colo-rectal,
mamar şi stomac.
Epidemiologie
Ratele de mortalitate prin cancerrelor la sexul masculin ajustate
Ratele de mortalitate ajustate pe vârstă la sexul feminin
Cele „ 4 mari cancere umane”
2. seer,cancer.gov/csr/1975_2006
Potenţial de pacienţi noi în România
Incidenţa CBPNM
• 54,79 cazuri noi (femei)/100.000 locuitori
• populaţia adultă a României: 8.328 cazuri noi
2. seer,cancer.gov/csr/1975_2006
Potenţialul de pacienţi noi în România
80
70
60
percent %
50
40
30
20
10
0
Incidenţa cancerului mamar
100502 +SDR,malig.neoplas fem.breast,all age/100000
<50
<41
<32
<23
<14
EUROPE
1997 25.5 No data
Min: 5
Variaţii geografici: cancerele colo-rectale
CRC in Europe:
412 900 new cases/year
The change in incidence of various cancers with migration from Japan to the United States provides evidence that the occurrence of
cancers is related to components of the environment that differ in the two countries. The incidence of each kind of cancer is
expressed as the ratio of the death rate in the population being considered to that in a hypothetical population of California whites
with the same age distribution; the death rates for whites are thus defined as 1. The death rates among immigrants and immigrants'
sons tend consistently toward California norms. (From Cairns J: The cancer problem. In Readings from Scientific American-Cancer
Biology. New York, WH Freeman, 1986, p. 13.)
Anii de viaţă pierduţi
În localizările rapid letale, incidenţa şi mortalitatea determină
indicaţii similare.
Sunt utilizaţi şi alţi indicatori precum mortalitatea şi costurile pe
care aceasta o preziintă pentru societate precum mortalitatea
prematură ca decesele survenite înaintea vârstei de 65 de ani) ce
reprezintă un indicator pertinent pentru evaluarea acţiunilor de
prevenţie şi a anilor de viaţă potenţiali-pierduţi (AVPP) care
reprezintă numărul de ani pierduţi de un pacient care a decedat
înaintea vârstei de 65 de ani.
Supravieţuirea cancerelor
Registrele spitaliceşti au fost baza de date în care s-au colectat toate informaţiile despre
pacienţii cu cancer inclusiv datele privind rezultatele tratamentelor la pacienţii cu
cancer dintr-n anumit spital. Deoarece registrele spitaliceşti nu pot măsura dimensiunea
cancerului pentu întreaga populaţie s-a trecut la colectarea datelor în registrele
populaţionale.
Registrele populaţionale conţin datele unui judeţ sau de pe ansamblul unei ţări. Aceste
registre furnizează informaţii despre o anumită populaţie prin înregistrarea riguroasă a
unui set de date standard despre fiecare caz nou de cancer apărut în teritoriul acoperit
de registru.
Registrele populaţionale colectează datele despre toate cazurile noi survenite într-o
perioadă bine definită într-o anumită perioadă de timp.
Obiectivele registrului populaţional al
cancerului
Alcoolul (3%)
2/3 -choice
of lifestyle
Fumatul
Fumatul implicat în 1,8 milioane de decese
prin cancer anual
40% din toate decesele prin cancer
80% din CBP datorate fumatului
81 de carcinogeni identificaţi în fumul de
ţigară
O mutatie la fiecare 15 tigari fumate
Riscul x10-20 de ori de CBP decat la
nefumatori
Cancerele determinate de fumat: cancerul
bronho-pulmonar (din 1985 primul cancer
uman)
- cancere de vezică urinară, pancreas,
rinichi, cavitate orală, laringe, faringe,
stomacşi ficat
Alimentaţia şi obezitatea
Factorii legaţi de dietă reprezimtă circa 30% din cancerele din ţările dezvoltate
şi 20% din cele în curs de dezvoltare.
Poluarea aerului, apei, solului estimat reprezinta 1% -4% din toate cazurile
Fumul de pasiv si radon
Inhalarea cronica de fum de ulei de gătit
Contaminarea atmosferei de clorofluorocarburi
Ridicat de expunere la arsenic din apa potabila din anumite țări (de exemplu,
Bangladesh) și zone din Statele Unite (Alaska) și America de Sud (Argentina,
Chile)
Printre cunoscute sau presupuse a fi cancerigene identificat în apa de băut sunt
benzen, bis (clormetil) eter, tetraclorură de carbon, cloroform, dieldrin, bifenili
policlorurați,
1,1,2-tricloretilenă, și clorură de vinil.
Radiații ionizante
Radiaţii ionizante
benzidina,
benzen,
vinil clorid,
etilen oxid,
arsenic,
cadmiu,
crom, nikel,
beriliu ,
azbest,
siliciu,
talc,
uleiuri minerale,
praful de rumeguş,
gaze de coxificare,
industria de coloranţi,
acid sulfuric,
Cancerul profesional medical al personalului
medical
HCC
Normal liver
IV. Factori medicamentoşi şi
iatrogeni (2%)
Medicaţii farmacologice
Citostaticele citotoxice
Imunosupresoarele
Terapiile hormomonale
Analgezice antiinflamatorii-
fenacetină - cancere uroteliale
IV. Factori farmacologici ( 2%)
Factorii genetici
Factorii endocrini
Factorii imuni
Factorii metabolici
Cancerele cu predispoziţie genetică
Menstrual history
Menarche before age 12 1.7- 3.4
Menarche after age 17 0.3
Menaupause before age 45 0.5-0.7
Menopause from age 45-54 1.0
Menopause after age 55 1.5
Menopause after age 55 with more than 40menstrual years 2.5- 5.0