Universitatea „LUCIAN BLAGAʼʼ din SIBIU

Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ

Biopsia cu ac fin în neoplasmul mamar

Coordonator științific:
Conf. Univ. Dr. Bratu Dan Georgian
Absolvent:
Soare Ana-Maria

SIBIU
2019
CUPRINS

INTRODUCERE ..................................................................................................................4

PARTEA GENERALĂ ........................................................................................................5

1.Aspecte anatomice ale glandei mamare .............................................................................5

1.1. Structura glandei mamare ...........................................................................................5

1.2. Vascularizația glanndei mamare .................................................................................6

1.2.1. Vascularizația arterială și venoasă .......................................................................6

1.2.2.Circulația limfatică a glandei mamare ..................................................................7

1.3. Inervația glandei mamare ...........................................................................................8

2. Aspecte generale referitoare la neoplasmul mamar ..........................................................9

2.1. Istoricul cancerului de sân ..........................................................................................9

2.2.Epidemiologie ............................................................................................................10

2.3. Etiologie și factori de risc..........................................................................................11

2.4. Aspecte histopatologice ale neoplasmului mamar ....................................................12

2.5. Diagnostic pozitiv ......................................................................................................14

2.5.1. Examen clinic ....................................................................................................14

2.5.2. Examinări complementare ..................................................................................15

2.6. Tratament ...................................................................................................................17

2.6.1. Tratament chirurgical ........................................................................................18

2.6.2. Tratament oncologic ..........................................................................................19

3. Aspecte particulare ale biopsiei cu ac fin ........................................................................21

2
 3.1. Aspecte generale și scurt istoric ................................................................................22

3.2. Metode și tehnici valabile pentru efectuarea biopsiei cu ac fin ................................22

3.3. Indicațiile biopsiei cu ac fin ......................................................................................23

3.4. Corelații între factorii prognostici ai neoplasmului mamar și biopsia cu ac fin ........25

PARTEA SPECIALĂ .........................................................................................................27

1.Introducere .......................................................................................................................27
2.Scopul și obiectivele studiului ..........................................................................................28
3. Material și metodă ...........................................................................................................29

4. Rezultate ..........................................................................................................................30

4.1. Date epidemiologice .................................................................................................30

4.2. Date referitoare la localizarea neoplasmului mamar ................................................32

4.3. Date referitoare la tratamentul chirurgical efectuat ..................................................35

4.4. Rezultate histopatologice .........................................................................................37

4.4.1. Tipuri histopatologice ......................................................................................37

4.4.2. Evidențierea gradului de diferențiere ...............................................................38

4.5. Rezultatele analizei imunohistochimice ...................................................................39

4.5.1. Expresia receptorilor hormonali în lotul de studiu ...........................................39

4.5.2. Evaluarea expresiei oncogenei Her2/ neu .........................................................42

4.5.3. Corelații între indicele Ki67 și gradul de diferețiere tumorală ..........................46

4.6. Distribuția stadializării tumorale în lotul de studiu ..................................................50

5. Discuții ............................................................................................................................58

6. Concluzii .........................................................................................................................61

BIBLIOGRAFIE ................................................................................................................62

3
 INTRODUCERE

Neoplasmul mamar constituie o problemă majoră de sănătate la nivelul întregii

lumi, peste un milion de cazuri noi sunt diagnosticate anual, rezultatele confirmă peste
400.000 de decese anuale și aproximativ 4,4 milioane de femei trăiesc cu această boală. (1)

Neoplasmul mamar este principala cauză de mortalitate în rândul femeilor în

anumite ţări, şi este întâlnit mai ales între 35 şi 55 de ani. Incidenţa sa este în continuă
creştere. (2). Este o boală descurajantă și reprezintă o problemă permanentă de sănătate
medicală de-a lungul vremurilor pentru milioane de femei din întreaga lume. Cancerul
mamar este o boală vindecabilă, dacă este descoperită in stadiile iniţiale, şi poate avea
multiple episoade de remitere a simptomelor si a semnelor fizice în stadiile avansate.
Acesta necesită o cooperare între chirurg, radioterapeut şi oncologul medical pentru a
asigura o conduită terapetică adecvată. (3)

Progresia în tratamentul chirurgical și în special în tratamentele pentru cancer, cresc

rata de supravițuire globală, iar examinările histopatologice pot schița amploarea tipologiei
cancerului mamar, în încercarea de a stabili o prognoză de supraviețuire, care permite
planificarea tratamentului adecvat și prevenirea complicațiilor terțiare.(2)

Evaluarea morfologică a gradului de diferențiere a fost demonstrată în numeroase

studii care au oferit informații utile pentru prognosticul neoplasmului mamar. „Gradul
histologic face parte din indicele multifactorial de prognostic Nottingham, împreună cu
dimensiunea tumorii și stadiul ganglionilor limfatici, care este folosit pentru a stratifica
pacienți individuali pentru terapia adecvată.(4)

Diagnosticul neoplasmului mamar se bazează pe examinarea clinică, în combinație

cu testele imagistice și este confirmat de evaluarea patologică, de multe ori cu ajutorul
puncției biopsiei cu ac fin, care aduce rezultate complexe asupra acestei boli.(5)

4
 PARTEA GENERALĂ

1.Aspecte anatomice ale glandei mamare

1.1. Structura glandei mamare

Glanda mamară este o glandă exocrină, pereche, având o morfologie care prezintă
modificări in funcție de sex si faza vieții genitale. Configurația glandei mamare este
variată, de asemenea, in funcție de vârstă, pubertatea punându-și amprente asupra structurii
acesteia.(6)Regiunea mamară este o regiune toracică parietală, ocupată de mamelă. Este
situată simetric, de o parte si de cealaltă a regiunii sternale si are următoarele limite: în sus,
coasta a III-a, în jos coasta a VI-a sau a VII-a, iar medial, marginea sternului; lateral linia
axilară anterioară. În profunzime se întinde până la fascia pectoralului mare. (7)

Glanda mamară este alcătuită din patru prelungiri, prelungirea axilară care este bine
dezvoltată și trei prelungiri inconstante: submamară sau inferioară, subclaviculară și
parasternală.La nivelul mamelonului se concentrează cele 15-20 de canale galactofore
principale principale, care se deschid spre extremitatea liberă a acestuia.(8)
Țestutul celulo adipos este dispus într-un strat premamar care devine mai gros spre
periferia glandei, unde fuzionează cu stratul retromamar. Stratul premamar este format
dintr-o serie de lobuli adipoși situați în mici fosete adipoase, delimitate astfel: pe fața
anterioară a glandei mamare se găsesc niște proeminențe numite crestele lui Duret care
conțin fascia mamară, țesut fibros și parenchim glandular.De pe crestele lui Duret se
desprind tractusuri conjunctive, numite ligamentele lui Cooper, care le leagă de fața
profundă a dermului, delimitând astfel lojele adipoase subcutanate. Ligamentele lui Cooper
au o importanță clinică deoarece ele produc retracția pielii în carcinomul mamar, care a
spart capsula(fascia) perimamară și începe să se extindă spre derm.(9)

Parenchimul glandular este format dintr-un număr variabil (10-20) de glande sau
lobi. Lobii sunt fragmentați de septe conjunctive, și astfel iau naștere lobulii.Un singur lob
este alcătuit dintr-o singură glandă tubulo-acinoasă de tip apocrin, care prezintă un sistem
canalicular ramificat, tributar unui canal colector principal, canalul galactofor, acesta din
urmă ajunge la nivelul papilei mamare înaintea căreia formează o dilatare numită sinus

5
lactifer. (7)Stroma este formată din țesut conjunctivo-vascular, care compartimentează
parenchimul epitelial al glandei în acini, lobi și lobuli. (9)

1.2. Vascularizația glandei mamare

1.2.1. Vasculariazaţia arterială și venoasă

Vascularizaţia tegumentului este asigurată de plexurile subdermale, pe când

parenchimul glandular are un flux sangvin asigurat de vasele profunde. Plexurile
subdermale au ca surse principale vasele profunde. (10) Artera axilară emite ramuri care
vascularizează tegumentul. (8)Sursele principale de vascularizaţie:

• Artera toracică internă, ia naştere din artera subclaviculară şi emite ramuri

perforante la nivelul primelor 6 spaţii intercostale, vascularizând partea medială a
glandei.
• Arterele intercostale posterioare, emit ramuri perforante laterale care irigă şi
mamela.
• Colateralele arterei axilare, toracică superioară, toracoacromială, subscapulară şi
toracică externă, vascularinând partea laterală a glandei. (6)
Aproape 60% din vascularizaţia sânului este asigurată de arterele perforante
mamare interne,care asigura fluxul arterial in regiunea superomedială a glandei
mamare.(10)

Complexul areolo-mamar este vascularizat de artera mamară internă, știută de

asemenea sub denumirea de artera toracică internă, ramură a arterei subclaviculare.
Ramura mamară internă, trimite ramuri perforante de-a lungul spațiilor intercostale I-IV,
traversează pectoralul mare și irigă jumătate din glandă, incluzând complexul areolo-
mamar. Arterele intercostale, care sunt ramuri ale aortei, de asemenea traversează
pectoralul mare și irigă în profunzime sânul, completânnd vascularizația complexului
areolo-mamar.(11)

”Rețeaua venoasă superficială este situată subcutanat și formează în jurul areolei

cercul anastomotic Haller. Locul final de de vărsare este reprezentat de venele jugulare.

6
Rețeaua venoasă profundă colectează sângele de la glandă și peretele toracic, vărsându-se
medial în vena mamară internă” Drenarea venelor perforante se face în vena mamară
internă, de aici în trunchiul brahiocefalic și apoi în cava superioară. Venele intercostale se
anastomozează cu venele vertebrale, ajung în azygos și apoi în vena cavă superioară. (8)

1.2.2. Circulația limfatică a glandei mamare

Calea cea mai importantă de diseminare este cea limfatică, urmată de cea venoasă.
Sânul prezintă o reţea limfatică superficială care colectează limfa de la nivelul pielii şi a
ţesutului subcutanat ce acoperă glanda mamară şi o reţea limfatică profundă (a glandei
mamare propriu-zise). Capsula glandei mamare separă aceste două teritorii limfatice. Între
aceste două teritorii (rețeaua limfatică superficială și cea profundă) există două tipuri de
anastomoze limfatice, una la nivelul areolei mamare și a doua la periferia glandei.(9)
Glanda mamară conţine plexuri limfatice intercomunicante la nivel interlobular care
acompaniază ductele către regiunea subareolară. (10) Limfaticele superficiale colectează
limfa de la nivelul pielii, inclusiv a areolei mamare și papilei mamare, iar cele profunde iau
naștere dintr-o rețea perilobulară.
Drenajul limfatic al mamelei urmează două căi:
Calea axilară (calea principală) –conduce aproximativ 75% din limfa sânului
sănătos, un procent mai mare este atribuit jumătății laterale a mamelei. De aici, unele vase
limfatice urmează un traiect lateral, ocolesc marginea inferioară a m. pectoral mare și se
varsă în nodurile limfatice axilare pectorale unde se găsește nodulul Sorgius și tot langă
marginea laterală a mamelei- nn. paramamar. De la cele două grupuri, limfa este condusă
spre ganglionii axilari profunzi ( centrali și apicali) sau spre ganglionii supraclaviculari (
din lanțul cervical lateral profund).
Calea intercostală- drenează o mare parte a limfei din partea medială a sânului.
Vasele limfatice străbat spațiile intercostale și ajung la ganglionii parasternali, unele vase
trecând către ganglionii omonimi din partea opusă. (7) (8)

Aproximativ trei sferturi din drenajul limfatic se face la nivelul ganglionilor axilari.
Vasele limfatice trec prin marginea pectoralului mare şi ajung la grupul ganglionilor
axilari. (12) Cea mai mare parte din limfa restantă drenează spre nodulii limfatici
parasternnali, însoțind vasele toracice interne, situate pe fața profundă a peretelui toracic
anterior. (13) Nodulii limfatici axilari, parasternali şi supraclaviculari constituie cele 3

7
grupuri subdivizate. (6) Ganglionii parasternali însoțesc ramurile perforante ale mamarei
interne. (10)Aceștia primesc limfa din partea medială a glandei și drenează limfa în
trunchiurile limfatice subclaviculare, iar cei intercostali, fie în canalul toracic, fie în
truchiurile bronho-mediastinale. (6) (13)
Nodulii axilari sunt prezentaţi din punct de vedere chirurgical în raport cu relaţia
anatomică cu micul pectoral. Astfel, staţiile Berg sunt:
1. staţia I- ganglioni axilari situați lateral de micul pectoral
2. stația II- ganglioni axilari situați posterior de micul pectoral
3. stația III- ganglionii se află între marginea mediala a micului pectoral și marginea
claviculară inferioară.

1.3. Inervația glandei mamare

Nervii iși au originea în ramurile supraclaviculare ale plexului cervical, în cele

toracice ale plexului brahial, şi în nervii intercostali II-IV. (7) Ramurile supraclaviculare
ale plexului cervical inferior inervează regiunea superioară şi laterală a sânului. (10)
Mușchiul pectoral mare este inervat de nervii pectorali laterali și mediali, ramuri ale
plexului brahial. Porțiunea medială a pectoralului este inervată de nervul pectoral lateral.
Nervul trece peste prima porțiune a venei axilare, medial, spre mușchiul pectoral mic.

Mușchiul pectoral este inervat în principal de nervul pectoral lateral, inervând

originile claviculare și sternale ale acestuia. Nervul pectoral medial inervează porțiunea
laterală a mușchiului, treimea inferioară și inserția costoabdominală a pectoralului mare.
Înțelegând anatomia nervilor pectorali, se poate face o disecție axilară fără a leza nervii.
Nervul toracodorsal provine din ramura posterioară a plexului brahial, acesta inervează
mușchiul marele dorsal, trece inferior de vena axilară de-a lungul peretelui posterior al
axilei și ajunge în porțiunea superioară a mușchiuui. În urma unor leziuni ale acesti
mușchi, se pierde capacitatea de extensie, rotație internă și adducție a humerusului.
Lezarea nervului subscapular, determină o slăbire a capacității de
rotație medială a membrului superior. (1

8
2. Aspecte generale referitoare la neoplasmul mamar

2.1. Istoricul cancerului de sân

„Cancerul a fost cunoscut ca și boală încă din perioada preistorică. (15)Cancerul

sânului a fost descris de egiptenii antici si de grecii antici, iar mastectomia a fost probabil
practicată în Roma antică. (16)Managementul cancerului de sân a evoluat lent, de-a lungul
secolelor, începând cu lumea antică, până la Renaștere. Această perioadă este marcată de
absența oricărei înțelegeri științifice a adevăratei naturi a cancerului și a istoriei sale
naturale și, prin urmare, de lipsa unui tratament eficient. Renașterea a fost o perioadă
revoluționară. Mulți mari chirurgi din acea perioadă ( inclusiv Carbol, Servetto, Tulp,
Fabry von Hilded etc.) au avansat știința chirurgiei. Bartoleny Gabrol (1590) a susținut
mastectomia radicală, care a fost popularizată de Halsted, 300 de ani mai târziu”. (16)
De la papirus egiptean la teoria hipocratică a dezechilibrului umoral, care datează
încă din anul 400 î.Hr. și de la disecțiile lui Galen până la mastectomia radicală a lui
Halsted, de la localizarea ganglionilor limfatici de tip santinelă până la mastectomiile care
păstrează areola mamară și mamelonul, se evidențiază progrese și inovații care au schimbat
fundamental gestionarea cancerului mamar. (17)

Până la mijlocul secolului al XIX-lea, chirurgia a fost opțiunea disponibilă pentru

cancerul de sân. Profesorul de chirurgie Wiliam Halstead de la spitalul Johns Hopkins,
Baltimore, SUA a folosit tehnica chirurgiei radicale la sân, reprezând standardul de aur
pentru următorii 100 de ani. El a practicat mastectomia radicală care a constat în
îndepărtarea țesuturilor dintr-o bucată și înlăturarea pectoralului major pentru a reduce
riscul de recurență.(18) J. Collins Warren , a atras instruirea europeană în chirurgie și
patologie și a pus în practică utilizarea biopsiei cu ac în diagnosticul cancerului de sân.
Patologii au început să exploreze biologia celulară pentru a identifica noi căi de
tumorgeneză care să conducă la noi opțiuni terapeutice. Dependența hormonală a
cancerului de sân, a devenit un fapt științific prin identificarea de către Jensen a
receptorilor de estrogen și progesteron (ER, PR) asupra celulelor cancerului de sân în
1967. Astăzi demonstrarea imunohistochimică a ER/ PR și a receptorului factorului de
creștere epidermal (HER2) cu ajutorul biopsiei este bine standardizată prin protocoale bine
stabilite. (19) În 1977, Baum ( Cardiff, Marea Britanie) demonstrează că tratamentul loccal
al cancerul mamar ( mastectomia radicală sau radicală modificată) are două roluri

9
importante: controlul local al bolii şi posibilitatea evaluării invaziei ganglionare (
histologice ) care va ajuta la abordarea terapiei adjuvante( chimioterapia, atunci când
adenopatia este pozitivă, după autor, boala fiind atunci generalizată).(9)

2.2. Epidemiologie

Cancerul mamar este cea mai frecventă localizare neoplazică la sexul feminin.
Statisticile, situează cancerul glandei mamare pe primul loc în ierarhia cazurilor noi de
cancer. Cancerul de sân are o prevalenţă majoră în rândul femeilor din Europa, incidenţa
crescând cu 1% pe an.(20) Studiile ne demonstrează că acesta este mai des întâlnit la sânul
stâng, deoarece este mai dezvoltat decât cel drept și în funcție de localizare, este mai des
întâlnit în cadranul supero-extern al sânului. (21)Cancerul de sân are o prevalenţă majoră
în rândul femeilor din Europa, incidenţa crescând cu 1% pe an. (20)

La nivel mondial se înregistrează aproximativ 1,8 milioane de cazuri noi anual şi

464.000 de decese, astfel încât unul din 18 femei au acest tip de cancer. După multiple
cercetări, oamenii de știinţă au ajuns la concluzia că, neoplasmul mamar este de 5 ori mai
des întâlnit la femeile care au un istoric familial cu cancer de sân, și la cele care nu au copii
sau al caror copil este născut mai târziu de vârsta de 30 de ani. (24)În România, cancerul
de sân la femei este pe primul loc (7895 cazuri noi în 2013), iar dacă luăm în considerare şi
sexul masculin, este pe locul 4.Începând din anul 1978, în România, boala neoplazică este
a doua cauză de deces privind ambele sexe, după bolile cardiovasculare. (22)

Figura 1. Incidența globală a neoplasmului mamar în anul 2018 (81)

10
 2.3. Etiologie și factori de risc

Etiologia nu reprezintă un şablon, ea poate fi condiţionată de condiţiile endogene şi

exogene în originea bolii. Orice factor de risc poate produce în timp anumite modificări
structurale şi funcţional.(21) În urma unor studii aprofundate, atât clinice cât și
epidemiologice, au fost găsiți multiplii factori de risc care au rol în dezvoltarea cancerului
mamar. Leziunile mamare precanceroase putând surveni în urma unor leziuni tumorale
benigne sau distrofice. (23)

În privința factorilor genetici, studiile au demonstrat faptul că susceptibilitatea

familială este responsabilă de până la 20 % din toate cazurile de cancer mamar.(24)
Factorul mamar de creștere derivat este implicat în modificările autocrine sau paracrine din
celulele celulele canceroase. (8) Pe de altă parte, genele BRCA1 și BRCA2 sunt gene
supresoare tumorale și au rol în codificarea unor proteine ce duc la repararea ADN-ului,
mutațiile acestor gene sunt asociate cu apariția cancerului mamar, precum și a celui
ovarian. (28)Alte gene care au o implicare mai redusă, dar cunoscute în patologia
neoplasmului mamar. Gena BARD repară ADN-ul împreună cu gena BRCA1, mutațiile ei
crescând riscul de cancer. Gena ATM: Mutaţiile acestei gene sunt răspunzătoare de boala
rară care afecteză dezvoltarea creierului: ataxia-teleangiectazia, de cancerul de sân şi de cel
pancreatic. (25)
Datorată schimbărilor care pot avea loc la nivelul receptorilor MDGF1, precum şi la
nivelul genelor supresoare, cum ar fi gena p53, gena RB, poate avea loc progresia de la un
ţesut normal la un ţesut tumoral, adesea malign. (8)Managementul cancerului ereditar este
diferit faţă de cel neereditar.

Printre factorii exogeni, obezitatea la adulţi este considerată a fi factorul principal

în cancerul endometrial şi creşte riscul de aparţie a cancerului de san după menopauză şi
este asociată şi cu cancerul de rinichi. (20) Mai ales după menopauză, obezitatea determină
sinteza unei cantităţi mari de estrogeni. (24)Dozele mici de radiaţii au fost raportate ca şi
cauzând carcinogeneza, persoanele fiind expuse pentru tratarea mastitei, după repetate
fluoroscopii pentru managementul tuberculozei. (21) Alcoolul este implicat in apariţia
cirozei, dar poate contribui şi la apariţia unor cancere de sân. (20) Expunerea excesivă la
radiaţiile ultraviolete (mai ales in prezenţa mastopatiei benigne), precum şi stresul au rol în

11
apariţia cancerului de sân, traumatismele repetate şi utilizarea anticoncepţionalelor pentru
un timp îndelungat.

În producerea cancerului mamar, un rol important îl au factorii endocrini. Se

cunoaște faptul că neoplasmul mamar la femeie și cel prostatic la bărbat sunt tumori
hormono-dependente. În România, incidența este crescută după decada a 4-a de varstă.(8)
Vârsta medie se situează in jurul a 60 de ani la bărbați, cu 5 ani mai mare decât media
incidenței bolii la sexul feminin. Cancerul de sân la femei este foarte des întâlnit, în
schimb, cancerul de sân la bărbat este o afecţiune rară, reprezentând 1% din totalul
cancerelor de sân.(26)
Studiile au arătat faptul că factorii hormonali joacă un rol bine stabilit. Excesul de
estogeni endogeni contribuie la modificările legate de ciclul menstrual ( apariţia menarhei
la o vârstă mai fragedă, menopauza la o varstă mai tarzie decat cea obişnuită, nuliparitatea
sau prima sarcină mai târziu de 30 de ani) şi la creşterea riscului de cancer de sân.(23)
Studiile indică faptul că fiecare an în care prima menstruaţie nu a apărut încă, scade cu
20% riscul de dezvoltare al cancerului de sân. Femeile nulipare au risc de 1,4 ori mai
mare.(24) Leziunile benigne, de asemenea, pot fi leziuni precanceroase, dacă există rude de
gradul 1 care au avut cancer, riscul creşte de 9 ori mai mult. (27) Leziunile
nonproliferative: macro şi micro-chiste, ectazii ductale, fibroadenoamele și mastita nu au
risc crescut. Leziunile proliferative benigne: hiperplazii atipice, papilomatoza, carcinomul
lobular in situ preced de regulă cancerul mamar.Hiperplazia atipică este mai aproape de un
diagnostic de cancer decât leziunea nonproliferativă. (24)

2.4. Aspecte histopatologice ale neoplasmului mamar

Majoritatea neoplasmelor mamare derivă din structuri de tip epitelial și sunt

denumite carcinoame, acestea din urmă prezentând o variabilitate atât fenotipică, cât și din
punct de vedere al genotipului. În următoarele rânduri, sunnt enumerate principalele tipuri
de neoplasme mamare:
Carcinomul ductal in situ (CDIS) este caracterizat histologic de celule maligne
care nu depășesc membrana bazală a ductelor, cel mai frecvent este detectat sub forma unei
microcalcificări mamografice, de regulă, nefiind detectat prin examinarea clinică.
Histopatologic se descrie ca CDIS tipul comedo, cu celule mai mari pleomorfe, cu arie de

12
necroză centrală față de tipul non-comedo.(28) Carcinomul lobular in situ (LCIS )
reprezintă 1-6% din totalul carcinoamelor mamare.(29) Histopatologic, se constată o
proliferare lobulocentrică de celule mici, monomorfe și monotone, care destind și
distorsionează lobulii. Nucleii celulelor sunt mici și excentrici, bine vizibili. (30)
Carcinomul ductal invaziv-reprezintă 75% din cancerele de sân. Cancerele asociate
cu mutații ale genelor BRCA1 și BRCA2 sunt adesea asociate carcinomului ductal invaziv.
Caracteristicile macroscopice nu sunt specifice doar acestui tip, aspectul fiind al unei
tumori solide, imprecis delimitate, cu contur stelat, culoare gri-albicioasă, dimensiunea
variind. (31)
Carcinomul tubular -a fost descris ca un tip distinctiv de carcinom, pentru mai mult
de un secol (Cornil 1869). Forma pură are o incidență de aproximativ 2%, iar 8% din
carcinoame nu depășesc dimensiunea de 1 cm. Histopatologic, se descrie ca un carcinom
cu margini neregulate, glandele iau forma rotundă sau ovală. ER și PR sunt mereu pozitivi.
(32)

Carcinomul cribriform- invadează stroma dintre ducte și lobuli. În proporție de 5-

6% din cancerele invazive, o parte din tumori pot fi considerate cribiforme. (33) Tipul
mucinos reprezintă 2% din totalul carcinoamelor mamare, este caracterizat de o proliferare
a celulelor mici și uniforme care plutesc în mari cantități de mucus extracelular vizibil cu
ochiul liber, cu aspect gelatinos, margini boselate și consistență moale. (31) Carcinomul
papilar-este mai comun la bărbați decât la femei, iar în multe studii prognosticul este
favorabil, chiar și la femeile cu metastaze ganglionare limfatice, nefiind implicați mai mult
de trei ganglioni. Receptivitatea hormon receptor este pozitiva în majoritatea cazurilor. De
obicei, sunt circumscrise, la fel ca și fibroadenoamele, leziunile benigne chistice și
carcinoamele medulare sau mucinoase.(32) Cel medular este bine circumscris, fără
structuri glandulare, cu o stromă redusă şi un infiltrat limfoplasmocitar . (31)
Carcinom lobular invaziv, reprezintă aproximativ 5-10 % din cancerele de sân.
CLI, prezintă adesea leziuni multifocale și multe forme de creștere difuză față de CDI.
Prin urmare, în comparație cu CDI, CLI nu ar părea sa aibe multe șanse de reușită la
excizia chirurgicală, însă comparația directă a eficacității de lumpectomie și radioterapie
între CLI vs. CDI, nu a prezentat diferențe în ceea ce privește rezultatul .(32) CLI poate fi
dificil de vizualizat prin raze X. Clasic, acesta este pozitiv pentru ER/PR. Probele biopsiei
aspirative cu ac fin conțin celule de dimensiuni reduse, cu citoplasmă redusă, dispersată.
(31)

13
 Cancerul inflamator al sânului reprezintă cea mai agresivă formă de cancer mamar
și este asociat cu exprimate fenomene inflamatorii (roșeață, edem). (9)Are o frecvență
destul de redusă, iar simptomele se agravează rapid. „Potrivit Societăţii Americane de
Cancer, aproximativ 1% din toate cazurile de cancer de mamar din Statele Unite sunt
cancere de sân inflamatorii”. (34)Microscopic se remarcă constante figuri de invazie
limfatică și sanguină. Fenomenele inflamatorii apar datorată interesării vaselor subcutanate
și hiperemiei plexului subpapilar. (9)

Boala Paget a mamelonului este un alt tip de cancer mamar rar întâlnit, James
Paget descrie modificarile asociate acestei boli, şi anume: leziuni eczematiforme ale areolei
şi mamelonului, care reprezentau primele semne, ulterior apărând tumora mamară.
(23)Boala Paget a sânului este o formă particulară de neoplasm mamar, cu punct de plecare
în epiteliul canalelor galactofore terminale, ce se extinde epidermotrop la mamelon.(10)
Clasificarea stadiilor clinice ale Bolii Paget : 1.leziune limitată la epiderm fără carcinom în
situ al sînului, 2.stadiul 1-leziune asociată cu carcinom ductal în situ imediat sub mamelon

, 3.stadiul 2- leziunea asociată cu carcinom în situ ductal extensiv , 4.stadiul 3-leziune

asociată cu carcinom ductal invaziv (35).

Cancerul de sân la bărbat- incidența acestui tip de cancer este de 1% din totalul
cancelor de sân, însă este o formă gravă de manifestare a neoplasmului mamar. Studiile au
arătat că etiologia este diversă: predispoziția ereditară, un profil endocrin diferit de cel
normal la bărbați, traumatismele, afecțiunile testiculare( testicul ectopic, orhita), sindromul
Klinefelter- secreție mai redusă de testosteron,ginecomastia, expunerea la hormoni
estrogeni, obezitatea, DZ, și altele. Cel mai frecvent semn clinic este tumora nedureroasă
retro-areolară(26).

2.5. Diagnostic pozitiv

2.5.1. Examen clinic

Acesta urmărește volumul celor doi sâni, prezența proeminențelor anormale sau a
depresiunilor, culoarea tegumentului, edemul, dilatarea venelor subcutanate, aspectul
areolei mam are și a mamelonului ( retracția acestuia, devierea sau prezența crustelor,

14
eroziuni, scurgeri mamelonare).(8) Se apreciază caracterele tumorii, consistența sa,
limitele, mobilitatea în raport cu planurile supraiacente și subiacente.

Se are în vedere aderența la tegumente, aceasta poate fi incompletă (dacă procesul

neoplazic este limitat la țesutul glandular) spontană sau provocată. Se cercetează
paralelismul pliurilor cutanate prin plicaturarea tegumentului, dispariția paralelismului este
semn de aderență incompletă provocată. Aspectul cojii de portocală survine în urma
aderenței complete care infiltrează tegumentul. Raporturile tumorii cu mușchiul pectoral
și/ sau peretele toracic se apreciază de regulă prin manevra Tillaux sau în timpul contracției
mușchiului. Scurgerile mamelonare se verifică prin smulgerea mamelonară. Se mai
examinează nodulii limfoganglionari axilari și supraclaviculari. (36)

2.5.2. Examinări complementare

Pentru completarea diagnosticului se folosesc următoarele investigații paraclinice:

➢ Examinări de laborator :
Dozarea receptorilor hormonali (ER și PR) și profilul HER2, au un rol bine
definit în managementul și tratamentul unui pacient cu neoplasm mamar. Un studiu realizat
de către International Journal of Clinical & Expermental Pathology a pus în evidență
efectele chimioterapiei pre- și post-neoadjuvante referitor la statusul imunohistochimic
(IHC) (ER,PR,HER2, HER2 FISH). Dintre cele 38 de carcinoame studiate, 45% au fost
pozitive pentru ER, in ambele situații. Studiul IHC pentru PR la acești 38 pacienți a arătat
37% pacienți cu PR pozitivi inaintea chimioterapiei neoadjuvante și 21 % au fost pozitivi
dupa tratament.

➢ Imagistica este indicată pentru :

Mamografia este investigația de primă intenție, în urma unui examen clinic ce
ridică suspiciuni de leziuni tumorale și, de asemenea, are o importanță deosebită în
depistarea formelor oculte de cancer mamar, care prezintă doar adenopatii axilare ca prim
simptom. (26)
Criteriile directe de diagnostic:
- prezența unei opacități stelate, cu zonă centrală densă, neomogenă, de regulă mai
mică de 3 cm, conturul prezintă prelungiri spiculoforme în parechim. Opacitatea
este conturată de o zonă de radiotransparență dată de edemul peritumoral.

15
 - prezența unei opacități cu contur net, pe alocuri contur puțin neregulat, omogenă
densă, microcalcificări, de diferite forme, dimensiuni și topografie variată. (24)

Figura 2. Calcificări fine, lineare, asemănătoare CDIS (37)

Ultrasonografia este o a doua metodă de screening, neinvazivă care trebuie să fie

prima indicație în cazul nesuspicionării malignității în urma examenului clinic
mamografic. (26) Aceasta este eficientă în diferențierea leziunilor solide de un simplu
chist, dar nu poate diferenția și o leziune malignă de o masă solidă benignă. Pe de altă
parte, bopsia aspirativă se bazează în majoritatea cazurilor pe ultrasonografie. (38)

Tomografia Computerizată reprezintă o metodă care oferă o reevaluare a

diagnosticului dat de mamografie datorită unei rezoluții îmbunătățite a contrastului și
avantajul secțiunii transversale. Carcinomul ductal invaziv este descris ca o masă densă cu
spiculi marginali.

Imagistica prin rezonanța magnetică (IRM)

Un studiu comparativ dintre mamografie și RMN efectuat pe nouă pacienți care

erau candidați la mastectomii, a concluzionat faptul că RMN a avut o sensibilitate mai
mare în detectarea focarelor multiple maligne în sânii fibroglanduri sau denși (39). Curba
cinetică este un parametru utilizat în Dynamic Contrast Enhanced (DCE), în genral când
absorbția contrastului este ridicată, este un indicator al malignității cu valoaare predictivă
de 87% (40).

16
 2.6. Tratament

Tratamentul cancerului mamar impune anumite cercetări în domeniul medical fără

de care nu poate fi pus în practică. Astfel, realizarea unui diagnostic de certitudine prin
biopsie mamară și examen anatomo-patologic, precum și stabilirea extensiei reale a tumorii
au un real folos în scopul stabilirii planului terapeutic și al prognosticului pacientului.
Stadializarea tumorală este esențială și trebuie făcută cu acuratețe.

Figura 3. Secvențe privind dimensiunea tumorală și stadiul pT (78)

Figura 4. Invazia ganlionară și stadializarea Pn (78)

17
Tabel I. Stadializarea neoplasmului mamar. Gruparea pe stadii (78)

Stadiul 0 Tis N0 M0

Stadiul IA T1 N0 M0
Stadiul IB T0 N1mi M0
T1 N1mi M0
Stadiul IIA T0 N1 M0
T1 N1 M0
T2 N0 M0
Stadiul IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
Stadiul IIIA T0 N2 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0

Stadiul IIIB T4 N0 M0
T4 N1 M0
T4 N2 M0
Stadiul IIIC Orice T N3 M0
Stadiul IV Orice T Orice N M1

2.6.1. Tratament chirurgical

Chirurgia conservatoare este indicată în stadiile incipiente de boală neoplazică și

necesită radioterapie postoperatorie, iar scopul acestei tehnicici este de a obține un control
local al bolii și un rezultat estetic bun.(8) Chirurgia conservatoare se bazează pe
sectorectomie sau cadranectomie mamară cu margine liberă peritumoral de minim 1 cm-
macroscopic, completată de evidarea ganglionară a nivelelor axilare I și II (41) (42)

Mastectomia radicală modificată a înlocuit mastectomia radicală. Dintre acestea,

mastectomia tip Madden constă în realizarea unei incizii care circumscrie glanda mamară
ceea ce implică și complexul areolar, iar reperul central fiind reprezentat de locul tumorii,
glanda mamară este îndepărtată de lambourile pielii prin secționarea ligamentelor Cooper.
(55) Pentru mai multă siguranță, ablația glandei mamare se face împreună cu fascia majoră

18
pectorală. Aceasta include extirparea completă a glandei mamare, cu areola, mamelon,
grăsimea perimamară, însă fără mușchii pectorali, combinată cu evidarea ganglionară
axilară. (9)

Mastectomia tip Patey, procedeu recunoscut în literatură sub denumirea de mastectomie

radicală modificată cu păstrarea marelui pectoral. Mastectomia tip Patey presupune o
operație radicală, și anume, îndepărtarea glandei mamare bolnave, împreună cu fascia
anterioară a aponevrozei mușchiului mare pectoral, iar evidarea ganglionară axilară să se
efectueze după secționarea mușchiului mic pectoral. Această tehnică are indicație
chirurgicală doar în stadiile I și II, ceea ce asigură o disecție axilară eficientă, vârful axilei
fiind ușor abordat după secționarea micului pectoral. O importanță deosebită a acestei
proceduri este dată de distrugerea hilului neurovascular al marelui pectoral, o dată cu
secționarea mușchiului mic pectoral și evidarea țesutului limfo-grăsos inter- și
retropectoral, ceea ce determină eliminarea sursei principale nutritive a marelui pectoral.
În stadiile avansate de boală se contraindică mastectomia tip Pattey. (9)

Mastectomia subcutanată, poate fi aplicată dacă ţesutul din jurul areolei şi al

mamelonului nu a fost atins de tumoră. Contraindicaţiile sunt: implicarea țesutului cutanat,
cancerul inflamator al sânului și un aspect patologic al mamelonui. (43)

2.6.2. Tratamentul oncologic

Radioterapia reprezintă tratamentul standard, care survine intervenției chirurgicale,

ceea ce crește rata de supraviețuire. (41) Radioterapia adjuvantă administrată după o
intervenție chirurgicală pentru carcinomul primar al sânului, s-a dovedit a reduce incidența
recurenței locoregionale de la 30% până la 10,5 % la 20 de ani, iar decesele cauzate de
cancerul de sân au scăzut la 5,4% pe o perioadă de 20 de ani.(44) Recurența bolii din
stadiul pN0 este redusă în funcție de vârstă, statusul receptor-estrogen, utilizarea
tamoxifenului și gradul de intervenție chirurgicală.(45)Se recomandă radioterapie
postmastectomie pentru pacienții cu tumori T3-T4 și pentru cei cu 4 sau mai mulți
ganglioni axilari pozitivi, care au un risc ridicat de recidivă. Totuși, pacienții care au între
1-3 ganglioni pozitivi, tumori T2-3, gradul 3, status receptor-estrogeni negativ, invazie
limfovasculară sau histologie lobulară, cu risc de 10-20% de recurență locală sunt
candidați pentru radioterapie. (44)

19
 Chimioterapia neoadjuvantă sau preoperatorie are un efect benefic în reducerea
tumorilor în special la pacienții care nu pot fi candidați pentru lumpectomie, aceștia
putând ulterior sa fie candidați la tratamentul chirurgical. (30) Adăugarea taxanului în
chimioterapia neoadjuvantă la regimurile pe bază de antraciclină produce un răspuns
semnificativ în tratamentul tumorilor. (46) Indicația inițială pentru chimioterapie
policitostatică sau radioterapie se face în stadiul T0N1M0 , T1N1M0 , T2N1M0 .

Se recomandă: 5 Fluorouracil , Epirubicin și Ciclofosfamidă, 6 serii, iar în caz de

remisiune sau stabilizare: intervenție chirurgicală ( mastectomie cu limfadenectomie
urmată de iradiere și terapie hormonală). În boala avansată locoragional T3N1M0 cu
citologie pozitivă- se începe cu CPT: FEC sau EC( Epirubicin + Ciclofosfamidă) -3-5
serii.(8) Se mai indică chimioterapie neoadjuvantă la pacientele cu tumori mamare
inoperabile stadiul III A, III B, III C. (22)Chimioterapia adjuvantă sistemică a devenit un
suport de tratament pentru pacienții cu ganglioni pozitivi și pentru tumorile cu componentă
invazivă mai mare de 1 cm. (30)

Hormonoterapia antineoplazică este folosită în cadrul tumorilor hormono-

dependente pentru a opri sinteza hormonală sau pentru a antagoniza acțiunea acestora la
nivel celular. Printre mijloacele terapeutice hormonale se regăsesc: ovarectomia,
antiestrogenii (tamoxifen,toremifen), progestinele (megestrol), inhibitorii de aromatază
(aminogluthemid, anastrazol), inhibitorii de LH-RH (zoladex) (48)

Nenumărate studii au fost făcute asupra tamoxifenului, deoarece și-a dovedit

beneficiile atât în monoterapie cât și în combinație cu chimioterapia pentru a trata cancerul
de sân avansat, de altfel, s-a dovedit o reducere a recurenței tumorii și o creștere a ratei de
supraviețuire administrat ca terapie adjuvantă postoperatorie în stadiile I și II. Pe de altă
parte, tamoxifenul scade riscul de a face cancer de sân și la sanul contralateral.(48)Terapia
endocrină adjuvantă este împărțită în terapia inițială (0-5 ani) și în terapia prelungită cu o
durată de 6-15 ani, acesta din urmă bazându-se pe beneficiile și riscurile pacientului.
Durata tratamentului standard este de 5 ani, iar alegerea duratei și a tipului de schemă de
tratament în privința inhibitorilor de aromatază și tamoxifenului depind de statusul
hormonal(49) .

20
 3. Aspecte particulare ale biopsiei cu ac fin în neoplasmul mamar

3.1. Aspecte generale și scurt istoric

Biopsia cu ac fin este o procedură rapidă și neinvazivă din ce în ce mai folosită

pentru un diagnostic de certitudine al leziunilor benigne și maligne și este de un real interes
pentru predicția preoperatorie a gresivității cancerului de sân, ceea ce a determinat
realizarea sistemului de clasificre citologică pentru FNA, care utilizează categoriile C1-C5.
(50) Biopsia cu ac fin se definește prin tehnica care contribuie la studierea celulelor
obținute prin puncționarea țesuturilor, respectiv organelor, cu ajutorul unui ac de calibru
mic. Această procedură este utilizată de regulă, dupa ce s-au detectat anumite leziuni prin
metode imagistice (51)
Este o metodă excelentă pentru diagnosticarea leziunilor palpabile, precum și a
celor impalpabile. Sensibilitatea acesteia a fost raportată a fi între 89% şi 98%, iar
specificitatea sa este între 98% şi 100%. După introducerea screening-ului mamografic,
citologia biopsiei cu ac fin este folosită, de asemenenea pentru a diagnostica leziunile de
sân impalpabile. Rata de utilizare a puncției aspirative cu ac fin a crescut, fiind utilizată tot
mai mult pentru a detecta leziunile foarte mici, microcalcificările și cicatricile radiale care
deseori sunt confundate pe mamogramă cu carcinomul. (52)

În secolul al XIX-lea și începutul secolului al XX-lea, diagnosticarea diferitelor

boli cu ajutorul acelor chirurgicale a fost utilizată pe scară largă. În 1912, hematologul
german, Hans Hirschfeld a raportat prima biopsie de aspirație utilizată în diagnosticul unui
limfom cutantat, tot el a descris probele de țesut care urmau sa fie fixate în formol și
colorate prin diverse tehnici. În anul 1914, Gordon Ward, hematolog si medic britanic, a
preluat această tehnică și a folosit-o în diagnosticul limfoblastomului. Cu ajutorul acestei
metode au fost diagnosticate cu succes diferite boli cum ar fi siflisul, tuberculoza, limfom
malign, leucemie, carcinom metastatic, neoplasme mamare. În 1934, Martin și Ellis au
raportat 1.405 de diagnostice de cancer, biopsiind 662 de ganglioni limfatici, 140 de oase
și 41 de tumori pulmonare și 182 de leziuni diferite.(51)

21
 3.2. Metode și tehnici valabile pentru efectuarea biopsiei cu ac fin

„FNAC este o procedură care cuprinde mai multe etape, iar atunci când procedurile
sunt executată de aceeași persoană (patologist), rezultatele finale sunt de regulă mai bune”
(Stanley and Lowhagen 1993) (53) Chiar dacă este perfect executată, rezultatele fals
negative pot avea un procent de 5-10% la examinarea citologică. .

Citologia puncției cu ac fin poate fi efectuată sub ghidaj mamografic sau poate fi o
puncție biopsie mamară eco-ghidată, care este preferată dacă leziunea este ultrasonografic
vizibilă pentru costurile mici și pentru că este bine tolerată de către pacienți. Utilizând
imaginile stereotactice, leziunea mamară poate fi evaluată tridimensional (coordonatele x,
y și z), aceasta presupunând o dublă expunere mamografică. Ghidarea stereotactică este
folosită în cazul leziunilor vizibile pe mamografie, cum ar fi zone distorsionate, opacități
de dimensiuni de mici dimensiuni sau microcalcificări. (54)
Metodele valabile pentru ghidarea acestei metode sunt:

▪ ghidare clinică pentru leziunile palpabile

▪ biopsie ghidată ultrasonografic sau prin detecție stereotactică radiologică pentru
leziunile impalpabile care pot fi vizualizate prin metodele imagistice.(52)

Biopsia aspirativă cu ac fin ghidată ultrasonografic este utilă pentru stadializarea

preoperatorie a nodulilor axilari în neoplasmul mamar. Astfel, regiunea axilară este
scanată utilizându-se o înaltă rezoluție ( 12 Hz). Semnele de suspiciune a invadării
ganglionilor limfatici sunt: îngroșarea locală sau difuză la nivel cortical (>3cm), absența
hilului gras, fluxul vascular cortical este absent, margini neregulate și invazive și o forma
rotundă. (56)

Figura 5. Carcinom ductal invaziv cadran inferio-intern. FNA axilă dreaptă (57)

22
 Dimensiunea acului folosit pentru recoltarea specimenelor folosite la examinarea
citologică variază de la 21 la 25, iar lungimea variază de la 5 cm la 20 cm, diametrul
exterior este între 0,6 mm și 1,0 mm acele mai fine fiind mai potrivite pentru aspirația
țesturilor organelor interne sau maselor adânci. În timpul prelevării probei, masa se fixează
prin presiune digitală, iar acul se introduce în țesut și se aspiră 2-5 ml, iar acul se
redirecționează de 3-4 ori în masa respectivă, fie în linie dreaptă, fie pe mai multe tangente
diferite pentru a mări probabilitatea unui eșantion reprezentativ. Prezența unei leziuni cu
aspect diferit ne determină ca aspirația să fie din fiecare regiune, eventual o zonă solidă și
un chist, celulele din fluid pot să nu fie reprezentative. Dacă lichidul este aspirat, trebuie
transferat într-un tub de EDTA, la al doilea eșantionn se poate folosi 1-2 picături de 10%
ser fiziologic neutru tamponat per ml de lichid, ce va fi procesat separat. (58)

Printre lucrurile utilizate în biopsia cu ac fin se numără: suport pentru seringă (

Cameco pistol reutilizabil 10 ml), seringi de unică folosință sterile, alcool etilic, tampoane
sterile, lamele de sticlă cu capăt matizat, mediu special de transport, anestezie locală și ac
specific ( 2% lidocaină, ace de calibru 27/ 1 ml siringă), fixativ pentru lame, mănuși, stilou
pentru etichetarea lamelor, suport din plastic pentru transportul lamelelor. (59)

Ținând cont că adâncimea leziunilor tinde să fie inițial subestimată, se ia în calcul o

marjă de eroare. Vârful acului este introdus cu o mișcare rapidă și fină, iar după
poziționarea corectă a acului, se aspiră, iar vârful acului este deplasat în interiorul masei
înainte și înapoi. În același timp se verifică aspectul materialului aspirat. (61) Este
important să nu se aplice presiune negativă în seringă în timpul retragerii, deoarece
favorizează diseminarea tumorii. În cazul biopsierii ganglionilor limfatici se aspiră din
regiunea cea mai îngroșată a cortexului ganglionului limfatic suspectat, iar specimenul
recoltat este plasat în soluție CytoLyt și supus unei examinări citologice de laborator. (56)

3.3. Indicațiile biopsiei cu ac fin

Un studiu retrospectiv a ajuns la concluzia că FNA este o procedură preoperatorie

foarte eficientă, care ar trebui introdusă ca o investigație de rutină, pentru că ea poate
diferenția pacienții cu implicare nodală extensivă de cei cu risc scăzut. (61)
Indicațiile biopsiei cu ac fin :
23
 • investigarea maselor palpabile, indiferent dacă sunt sau nu considerate benigne sau
maligne
• investigarea maselor impalpabile, detectate imagistic, care au trasături specifice
leziunilor canceroase sau leziunile probabil benigne
• suspiciunea de recidivă locală a cancerului, sugerată de testele imagistice ale
leziunilor impalpabile, tumorii palpabile sau implicarea ganglionilor limfatici.
• evaluarea leziunilor chistice cu aspecte imagistice atipice
• confirmarea diagnosticului de neoplasm malign, când biopsia cu ac gros nu este
posibilă sau este contraindicată. (52)

Printre avantajele biopsiei cu ac fin se numără faptul că recoltarea eșantionului de

țesut se face mai rapid față de biopsia cu ac gros, ne oferă o mai bună mobilitate a acului în
aria interesată, de regulă nu necesită anestezie locală şi este o metodă care asigură
siguranţa pacientului, este mai puțin traumatică decât biopsia cu ac gros și este mai
adecvată la pacienții ce iau medicație anticoagulantă, complicațiile sunt reduse, rezultatele
sunt disponibile rapid, iar costul nu este foarte mare şi nu necesită spitalizare.(52) (53)
Riscurile FNA sunt minime, dar randamentele sunt ridicate, mai ales când procedura este
ghidată ultrasonografic sau prin tomografie computerizată. Un rezultat negativ, necesită o
confirmare, de obicei prin biopsie chirurgicală. (62)

Dezavantajele fiind necesitatea unei expertize citologice considerabile,în general

este inadecvată pentru evaluarea microcalcificărilor, nu permite patologului să faca
distincția între DCIS și carcinomul invaziv și de asemenea exista dificultăți în stabilirea
diagnosticului: ADH( atypical hyperlasia), a carcinoamelor tubulare și a unelor carcinoame
invazive lobulare. (52)

Principalele întrebuințări ale biopsiei cu ac fin sunt de a diagnostica leziunile

benigne în cadrul evaluării triple, de a stadializa carcinomul mamar, în special prin biopsia
ganglionilor limfatici preoperator și de a urmări evoluția bolii în cazul apariției
metastazelor după tratament. Pentru asigurarea calității screeningul în diagnosticul
neoplasmului mamar a fost introdus un sistem de raportare care asigură fiabilitatea
diagnosticului citologic neechivoc al afecțiunilor maligne. Conform NHSBSP (National
Health Service Breast Screeening Prograamme) acestea sunt reprezentate de:

24
Tabel II. Prelucrare proprie pe baza datelor furnizate de (63)

Sensibilitate Sensibilitate Valoare Valoare Valoare Rată Valoare

absolută completă predictivă fals fals suspectă insuficientă
pozitivă negativă pozitivă de
malignitate
C5 >70% C3, C4, C5 > 99% <4% <0,5% <15% <5%
>90%

Diagnosticul folosește criteriile pentru malignitate, și anume : celularitate

abundentă, diagnostic neechivoc de malignitate și pierderea coeziunii celulare ( celulele
părăsesc grupul lor) .(64) Categoriile Biopsiei cu ac fin utilizate în sistemul de raportare
sunt reprezentate de: C1-insuficient sau inadecvată, C2- benign sau inflamator, C3-atipic,
probabil benign, C4-suspicios, C5-malign. (65)

Pozitivitatea falsă este însă întâlnită mai ales în prezența fibroadenoamelor, iar
deficitul de sensibilitate de 2% este legat de tumorile cu celularitate redusă datorată
colagenului și componentelor stromale extinse cum este în cazul carcinoamelor tubulare și
lobulare. (64)

3.4. Corelații între factorii prognostici ai neoplasmului mamar și biopsia cu ac fin

Anatomia patologică reprezintă standardul de aur în diagnosticul neoplasmului

mamar, aceasta se axează în primul rând pe analiza receptorilor estrogenici, progesteroni și
a expresiei oncogenei Her2. Acești trei marcări au fost de ajutor în prognosticul
neoplasmului mamar, pentru ca mai apoi să aibe un rol important în luare deciziilor de
tratament. Noile tehnologii moleculare, au aratat o marcată heterogenitate, astfel că in
urma studiilor s-au stabilit 4 subtipuri moleculare diferite ale neoplasmului mamar. (66)

• Luminal A- neoplasm mamar cu receptori pozitivi ( RE și/sau RP pozitivi), Her2

negativ și nivel scăzut de proteina Ki-67, ceea ce denotă un control asupra
rapidității creșterii tumorale și are prognostic bun

25
 • Luminal B – RE și/ sau RP pozitivi, HER2 pozitiv sau HER2 negativ cu nivele
crescute de proteina Ki-67 și prognostic mai rezervat.
• Subtipul basal-like cu profilul imunohistochimic RE și RP negativi, iar HER2
negativ. În acest tip celulele neoplazice exprImă gene care se găsesc în celulele
bazale, mioepiteliale normale ale sânului.
• Subtipul normal like- asemănător subtipului luminal A, dar cu un prognostic mai
nefavorabil. (67)

Supraexpresia oncogenei HER-2/ neu a fost asociată cu un prognostic negativ, aceasta

este o proto-oncogenă care codifică o proteină transmembranară cu greutate moleculară de
185 kDa și face parte din familia ERB, a receptorilor tirozin-kinazici. Când se activează, ea
potențează diferite căi ale funcției celulare, incluzând creșterea ratei de proliferare, în timp
ce inhibă apoptoza.(68)

Gena p53, cunoscută ca genă de supresie tumorală, este localizată pe brațul scurt al
cromozomului 17. Supraexpresia acestei gene a fost regăsită mai frecvent la
imunofenotipul ER-PR-. Aceasta este asociată cu o rată ridicată de proliferare iar rata de
supraviețuire este de asemenea mai slabă. Tumorile cu supraexpresia oncogenei Her-2/neu
sunt asociate, de altfel cu un nivel ridicat al p53.(69)

Markerul de proliferare Ki67, întâlnit în toate celulele proliferative, este utilizat pentru
determinarea activității proliferative a neoplasmului mamar. Dr. Cheang și colegii săi au
ajuns la concluzia că imunofenotipul luminal B cu un Ki-67> 14% este corelat cu un risc
mai mare de recidivă și deces, față de subtipul luminal A, unde Ki-67 a fost <14%.(70)

Dimensiunea tumorală este în esență un factor predictiv foarte important, frecvența

metastazelor nodale mai mici de 1,0 cm este de 10% până la 20%, pe când pacienții cu
nodul negativ cu tumori mai mici de 1,0 cm au o rată de supraviețuire fără boală timp de
10 ani de aproximativ 90%. În ceea ce privește invazia ganglionilor limfatici, doar 20-30%
din pacienții fără invazie ganglionară vor avea recurențe după aproximativ 10 ani, iar restul
de 70% cu recurențe prezintă invazie ganglionară. Pacienții cu 4 sau mai mulți noduli
implicați au un prognostic nefavorabil. (71)

26
 PARTEA SPECIALĂ

1. Introducere

Chirurgia generală este o specialitate ce se remarcă prin inovația sa, devotamentul

și raționamentul medicilor chirurgi, aceasta are la bază organizarea tuturor pașilor pentru a
obține rezultatele dorite. Fiind o ramură foarte complexă, reprezintă o provocare pentru
medicii chirurgi. Deși pentru studenți rămâne un domeniu greu de pătruns, se numără
printre cele mai captivante specializări. Dintre patologiile din cadrul acestei specializări,
neoplasmul mamar se numără printre cele mai des întâlnite tumori maligne la sexul
feminin, iar abordarea lui chirurgicală este foarte importantă pentru evoluția pacientelor.

Lucrarea de față își propune sa analizeze rolul biopsiei cu ac fin în această

patologie și să dea o privire de ansamblu asupra implicației acesteia în diagnosticul,
prognosticul și managementul medical al neoplasmului mamar. Astfel, am efectuat un
studiu retrospectiv pe un lot de 41 de pacienți diagnosticați cu neoplasm mamar, iar
ipoteza de lucru este dată de posibilitatea existenței unor corelații între rezultatele
histopatologice, stadializarea tumorală precum și vârsta pacienților raportată la rezultatele
obținute.
Datele analizate au fost culese pe o perioadă de 5 ani.

27
2. Scopul și obiectivele studiului

Acest studiu are ca scop evaluarea pacienților diagnosticați cu neoplasm mamar

prin biopsie cu ac fin, spitalizați în perioada martie 2014-mai 2018 în secția de Chirurgie 2
a Spitalului Clinic Județean Sibiu, analizând cazurile din punct de vedere epidemiologic,
clinic și în mod deosebit paraclinic. Făcând o conexiune între progresia medicinii și factorii
patologici și moleculari, putem da un tablou de ansamblu al evoluției acestei boli.

Obiectivele lucrării sunt următoarele:

1. Repartiția pacienților în funcție de sex, mediu de proveniență și anul nașterii;

2. Evidențierea localizării predominante a neoplasmului mamar;
3. Culegerea datelor referitoare la tipurile histopatologice predominante,
diagnosticate prin biopsie mamară în lotul de studiu ;
4. Evidențierea stadializării neoplasmelor mamare din lot;
5. Analizarea datelor privind rezultatele imunohistochimiei, mai exact, expresia
receptorilor hormonali, statusul Her2-neu, indicele de proliferare KI67 și
corelarea cu gradul tumoral și dimensiunea tumorală;
6. Stabilirea imunofenotipurilor receptorilor de estrogen și progesteron;
7. Evidențierea rezultatelor privind corelația dintre factorii prognostici
imunohistochimici și histopatologici;
8. Identificarea tipurilor de intervenții chirurgicale efectuate și a altor modalități
de tratament: chimioterapie, radioterapie, hormonoterapie;

28
3.Material și metodă

Am efectuat un studiu retrospectiv pe un lot de 41 de pacienți diagnosticați cu neoplasm

mamar cu ajutorul biopsiei cu ac fin, internați pe secția Chirurgie 2 din cadrul Spitalului
Județean de Urgență Sibiu în perioada martie 2014 - mai 2018.

Datele pentru studiu au fost extrase din foile de observație ale pacienților, înregistrate în
baza de date a Spitalului Județean de Urgență Sibiu. Aceste date sunt reprezentate de:

- Date epidemiologice: gen, mediu de proveniență, anul nașterii;

- Date legate de localizarea neoplasmului mamar;
- Date privind stadializarea neoplasmului mamar;
- Rezultatele histopatologice: tipuri histopatologice, invazia vasculară, perineurală,
peritumorală;
- Rezultate imunohistochimice (expresia receptorilor de estrogen și progesteron,
indicele Ki67, supraexpresia oncogenei Her/2 neu);
- Tratamentul neoplasmului mamar: intervenții chirurgicale, tratament adjuvant,
neoadjuvant;

În studiu au fost incluși pacienții care întruneau criteriile de diagnostic pentru neoplasmul
mamar.

29
4. Rezultate

4.1. Date epidemiologice

a. Repartiția pacienților în funcție de sex: din totalul de 41 pacienți, aceștia au fost doar de
gen feminin.

Feminin Masculin

0%

100%

Figura 6. Repartiția cazurilor în funcție de sex

b. Repartiția pacienților în funcție de mediul de proveniență: din mediul urban s-au

înregistrat 23 de pacienți, iar din mediul rural s-au înregistrat 18 pacienți.

49%
51%

Figura 7. Repartiția pacienților în funcție de mediul de proveniență

30
c. Repartiția pacienților diagnosticați cu neoplasm mamar prin biopsie mamară în funcție
de vârstă. Este de remarcat faptul că vârsta înaintată este un factor de risc în neoplasmul
mamar, constatându-se o tendință de creștere a cancerului mamar cu cât vârsta este mai
înaintată.

50

40
Număr de cazuri

30

20

10

0
39-49 50-59 60-69 70-79 80-83
Grupe de vârstă

Figura 8. Repartiția cazurilor în funcție de anul nașterii.

Astfel, repartiția pe grupe de vârstă a fost următoarea: O incidență crescută se

remarcă între 60-69 de ani, fiind 14 cazuri (34,15%), 4 cazuri între 39-49 de ani, 7 cazuri
în intervalul 50-59 de ani 17,07%, iar la grupa de vârstă 70-79 s-au întâlnit 9 cazuri
(21,95%), ultima grupă ( 80-83 ani ) având 7 cazuri (17,07%).

d. Incidența neoplasmului mamar diagnosticat prin biopsie în cadrul lotului studiat. Se

remarcă o incidență crescută a acestor cazuri în anul 2016 cu un total de 13 pacienți, în
2017- 7 pacienți, iar în 2018- 10 pacienți, comparativ cu anii 2014, 2015 ( 6, respectiv 5
pacienți).

31
 100%

90%

80%

70%

2014
60%
2015
2016
50%
2017

40% 2018
Total
30%

20%

10%

0%
2014 2015 2016 2017 2018 Total

Figura 9. Incidența neoplasmului mamar în cadrul lotului studiat

4.2. Date referitore la localizarea neoplasmului mamar

Topografia tumorilor mamare. În studiul nostru s-a remarcat o predominanță pentru

sânul drept în lotul studiat. S-au identificat 22 de paciente cu neoplasm mamar drept și 19
de paciente cu neoplasm mamar stâng.

32
 46%
Neoplasm mamar drept
54% Neoplasm mamar stâng

Figura 10. Topografia neoplasmului mamar din cadrul lotului studiat

În ceea ce privește distribuția neoplasmului la nivelul glandei mamare, s-au

identificat 16 paciente cu neoplasm localizat în cadranul supero-extern ( 12 la nivelul
sânului stâng, 4 la nivelul sânului drept), la nivelul cadranului supero-intern drept 5
paciente au avut această localizare (figura 11).

33
 Distribuția cazurilor în funcție de localizarea
neoplasmului mamar

Multifocal

Cadran Central
Sân stâng
LOCALIZARE

Cadran Infero-
Intern
Sân drept

Cadran Supero-
Intern

Cadran Supero-
Extern

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%

NUMĂR CAZURI Hundreds

Figura 11. Distribuția neoplasmului la nivelul glandei mamare

De asemenea, s-au identificat 2 cazuri de neoplasm cu localizarea în cadranul

infero-intern drept, în cadranul central drept găsindu-se 1 caz, iar localizarea multifocală a
prezentat un singur caz la sânul stâng, iar 2 cazuri la sânul drept. Cazurile cu localizare
neprecizată au fost în număr de 14.

34
4.3. Date referitore la tratamentul chirugical efectuat

a) Un aspect cercetat, a fost reprezentat de tratamentul chirurgical care a survenit

pacientelor cu neoplasm mamar. Din cele 41 de paciente care au efectuat biopsie,
56,10% (23 de paciente) au urmat intervenție chirurgicală. Astfel, 24,39% (10 paciente)
din paciente au sectorectomie, iar 31,71 % (13 paciente) din paciente au suferit
mastectomii radicale modificate tip Madden figura (13).

Exprimarea procentuală a intervențiilor chirurgicale

24,39%
Mastectomie radicala
31,71% tip Madden
Sectorectomie

Figura 13. Rezultatele privind tipul de intervenții chirurgicale efectuate după biopsie

c) Făcând referire la tipurile de intervenții efectuate în cadrul secției Chirurgie 2, am

realizat și repartiția cazurilor în funcție de evidarea ganglionară. Rezultatele ne arată că
14,55% din aceste paciente au urmat mastectomie tip Madden cu evidare ganglionară, iar
9,09% din paciente au urmat sectorectomie cu evidare ganglionară (figura 14)

35
 Distribuția cazurilor în funcție de evidarea ganglionară
25%
Hundreds

20%
Nr. cazuri

15%

10%

5%

0%
Mastectomie Madden Sectorectomie
Evidare ganglionară
Figura 14. Distribuția cazurilor în funcție de evidarea ganglionară

4.4. Rezultate histopatologice

4.4.1. Tipuri histopatologice

Efectuând o analiză a distribuției pe tipuri histopatologice a cazurilor de neoplasm
mamar studiate, s-a remarcat că cele mai numeroase forme au fost cele de carcinom
mamar ductal invaziv, tipul clasic (NST), cu 37 de cazuri, urmat de carcinomul papilar
invaziv cu 2 cazuri, iar carcinomul cribiform invaziv având 2 cazuri ( tabel III )
Tabel III. Distribuția cazurilor de cancer mamar în funcție de tipurile histopatologice

SUBTIP HISTOLOGIC NUMĂR SUBTIPURI % DIN NR. TOTAL

CAZURI
Carcinom mamar invaziv NST 37 90,24%
(DUCTAL)

Carcinom lobular invaziv 0 0%

Carcinom mixt-ductal lobular 0 0%

36
Carcinom papilar invaziv 2 4,88%

Carcinom mucinos 0 0%

Carcinom medular 0 0%

Carcinom tubular 0 0%

Carcinom cribiform invaziv 2 4,88%

Distribuția cazurilor de neoplasm mamar

5%

5%
Carcinom ductal NST

Carcinom papilar
invaziv

Carcinom cribiform

90%

Figura 15. Reprezentarea procentuală a distribuției cazurilor de neoplasm mamar în funcție

de tipul histopatologic

37
 4.4.2. Evidențierea gradului de diferențiere
În funcție de analiza histopatologică a celor 41 de cazuri de carcinoame mamare (
NST), s-a putut concretiza gradarea histopatologică a acestor cazuri studiate, folosind
gradul tumoral și nuclear, precum și activitatea mitotică, având la bază sistemul de gradare
Nottingham. Celulele maligne au fost descrise ca având pleomorfism nuclear și celular
variabil, de asemenea și gradul activității mitotice a variat. Formarea de tubuli având un
punctaj la fel de variabil, între 1 și 3. (tabel IV)

Tabel IV. Distribuția carcinoamelor ductale invazive NST în funcție de gradul

Nottingham

Grad de GRADUL 1 NST GRADUL 2 NST GRADUL 3 NST

diferențiere
Nr. cazuri 6 17 14
Procente % 16,22% 45,95% 37,84

În studiul nostru, a fost întâlnită o preponderență mai mare a carcinoamelor

moderat diferențiate, cu un număr de 17 cazuri, acestea au fost urmate de cele slab
diferențiate, cu 14 cazuri, iar cele mai puține cazuri au fost reprezentate de carcinoamele
bine diferențiate, cu un număr de 6 cazuri (figura 16)

38
 Grad II
Grad III
Grad I

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Figura 16. Repartiția pacienților în funcție de sistemul de gradare Nottingham

4.5. Rezultatele analizei imunohistochimice

4.5.1. Expresia receptorilor hormonali în lotul de studiu

Analiza imunohistochimică a reprezentat un alt aspect studiat la pacientele cu

neoplasm mamar, iar în funcție de prevalența receptorilor ER, EP și a expresiei oncogenei
Her-2/neu s-a realizat o încadrare în cele 4 imunofenotipuri. Rezultatele obținute au
provenit de la cele 41 de paciente cărora li s-a efectuat biopsie aspirativă cu ac fin.

.
Astfel, din cele 41 de neoplasme, 30 de paciente au avut RE pozitivi (73,17%), iar
11 paciente au avut RE negativi (26,83). Urmărind în mod similar rezultatele
imunohistochimice pentru RP, s-a constatat o preponderență a RP pozitivi (75,61%), cu
un număr de 31 de cazuri, iar restul de 10 cazuri fiind RP negativi (24,39%).

39
 60

Distribuția receptorilor de estrogen în lotul

50

40
studiat

30 Pozitivi
Negativi
20

10

RE RP

Figura 17. Distribuția receptorilor de estrogen și progesteron

Realizând distribuția receptorilor de estrogen și progestron în cadrul lotului studiat,

au putut fi încadrate datele obținute în cele 4 imunofenotipuri după cum urmează:
imunofenotipul ER+ PR+ a prezentat cele mai multe cazuri, cu un număr de 25 cazuri, la
cel ER+,PR- s-au înregistrat 6 cazuri, iar cel ER- PR+ s-a constat la 4 cazuri, pe când
imunofenotipul ER-PR- a fost întâlnit la 6 cazuri.

40
 Tabel V. Distribuția cazurilor în funcție de imunofenotipul hormonal

Imunofenotip Nr. cazuri Procente

ER+ PR+ 25 60,98%

ER+ PR- 6 14,63

ER- PR+ 4 9,76

ER- PR- 6 14,63

TOTAL 41 100%

4.4.2. Evaluarea expresiei oncogenei Her2/neu

Un alt obiect al studiului corelat cu rezultatele imunohistochimiei, a fost
identificarea expresiei oncogenei Her-2/neu .În studiul nostru 46,34% au fost Her-2/neu
negative de scor 0 sau 1+, iar 43,90 % au fost Her-2/neu pozitive, scor 3+, pe când 9,
76% au fost echivoce, scor 2+.

Luând în calcul incidența oncogenei Her-2/neu până la vârsta de 70 de ani în cadrul

lotului studiat la care s-a efectuat imunohistochimia, s-au înregistrat 34,15% cazuri Her -
2/neu de scor 3-pozitiv, 9, 76% Her-2/neu echivoc, iar Her-2/neu negativ până la vârsta
de 70 de ani a fost de 19,51%. După vârsta de 70 de ani 9,76 % cazuri Her-2/neu pozitiv,
0% cazuri Her-2/neu echivoc și 26, 83% Her-2/neu negativ, scor 0 sau 1 , ceea ce nu
denotă neapărat o incidență a supraexpresiei oncogenei Her2/neu după vârsta de 70 de ani,
însă este de subliniat faptul că există o distribuție mai mare a Her2/neu pozitiv până la
această vârstă (figura 8).

41
 >70 ani

< 70 ani

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Her2 negativ Her 2 echivoc Her2-pozitiv
Figura 18. Incidența oncogenei Her2 neu în funcție de vârstă

Într-o altă etapă, a fost efectuată o analiză a incidenței oncogenei Her2-neu în

funcție de grupele de vârstă, în total au fost 37 de imunohistochimii ale carcinomului
mamar invaziv, care au evaluat și prezența acestei oncogene. Astfel, majoritatea cazurilor
cu Her2/ neu pozitiv și Her2/neu negativ au fost întâlnite între 60-69 de ani, cu un procent
de 37,84% Her2 pozitiv, fiind urmat de 16,22% , care se întâlnește la grupa de vârstă 70-
79.

Oncogena Her2-neu echivoc a fost constatată doar la grupa de vârstă 50-59, cu un

procent de 5,41%. De remarcat este faptul că incidența Her2-neu pozitiv este mult mai
mare la pacientele cu vârsta mai mare de 50 de ani. (tabel VI)

42
Tabel VI. Incidența Her2-neu în funcție de grupele de vârstă.

Grupe de Her2-neu Procente Her2-neu Procente Her2-neu Procente

vârstă NEGATIV % ECHIVOC % POZITIV %

39-49 3 8,11 0 0 1 2,70

50-59 1 2,70 2 5,41 3 8,11

60-69 0 0 0 0 14 37,84

70-79 4 10,81 0 0 6 16,22

>80 0 0 1 2,70 3 8,11

Statusul Her2 corelat cu grupele de vârstă

35
30
Număr cazuri

25
20
15
10
5
0
39-49 50-59 60-69 70-79 >80
Her2 pozitiv 1 3 14 6 3
Her2 echivoc 0 2 0 0 1
Her2 negativ 3 1 0 4 0

Figura 19. Corelația dintre statusul Her2/neu și grupele de vârstă

43
 În ceea ce privește corelația dintre imunohistochimie și gradul tumoral,
imunofenotipul ER+PR+ a fost singurul întâlnit la toate gradele de diferențiere ale
carcinoamelor mamare invazive NST (no special type), pe când celelalte imunofenotipuri
ER+PR- și ER-PR+ au fost întâlnite doar la gradele 2 și 3, iar ER-PR- nu a fost întâlnit la
gradul 3. Gradul de diferențiere G2, moderat diferențiat a înregistrat un număr de 18
imunofenotipuri ER+PR+, restul imunofenotipurilor au reprezentat un procent mai mic (
tabel VII).

Tabel VII. Corelația dintre receptorii hormonali și gradul de diferențiere Nottingham

Gradul tumoral ER+ PR + ER+PR- ER-PR+ ER-PR-

G1 2 0 0 1

G2 18 2 2 4

G3 3 2 3 0

Făcând o asociere între gradul tumoral și oncogena Her 2-neu, se constată că

majoritatea tumorilor de grad 2 au fost Her2-neu pozitive ( 35,14%), fiind urmate de
tumori cu același grad care au oncogena Her2-neu negativă ( 32,43%), iar tumorile cu grad
3 și oncogenă Her2-neu pozitivă au reprezentat 13,51%. Oncogena Her2-neu negativă a
fost întâlnită la toate gradele de diferențiere. Oncogena Her2-neu pozitivă nu a fost
întâlnită la gradul 1 de diferențiere tumorală (bine diferențiate), iar Her2-neu echivoc a
fost prezent doar la gradul 1 și 2 de diferențiere tumorala a carcinoamelor ductale mamare
NST (2,70% grad 1, respectiv grad 2) (tabel VIII).

44
Tabelul VIII. Statusul Her2/neu raportat la gradul tumoral

Her 2-neu/ Grad GRAD 1 % GRAD 2 % GRAD 3 %

tumoral

Her 2-neu negativ

Scor 0/1 2 5,41% 12 32,43% 3 8,11%

Her 2-neu echivoc

1 2,70% 1 2,70% 0 0%

Her 2-neu pozitiv

0 0% 13 35,14% 5 13,51%

0%
100%
8,11%
90% 13,51%

80% 2,70%
70%

60%

50%
32,43%

40% 35,14%

30% 2,70%
20%

10% 5,41%
0%
0%
Her2 negativ Her2 echivoc Her-2 pozitiv

Grad 1 Grad 2 Grad 3

Figura 20. Statusul Her2/neu raportat la gradul tumoral

45
 4.5.3. Corelații între indicele de proliferare Ki67 și gradul de diferențiere
tumorală

În funcție de distribuția indicelui Ki67 de proliferare celulară, a fost analizată expresia

imunohstochimică a acestuia și relația cu gradul de diferențiere celulară și statusul
receptorilor hormonnali .

40
35
30
Număr cazuri

25
INDEX KI67 SCĂZUT
20
INDEX KI67 MEDIU
15
INDEX KI67 ÎNALT
10
5
0
GRAD 1 GRAD 2 GRAD 3
Grad Nothingham

Figura 21. Distribuția Ki67 în funcție de gradul tumoral

În urma rezultatelor obținute, raportat la gradul 1 de diferențiere celulară s-a

constatat un indice de proliferare scăzut (<15%) , 5,41% din cazuri și un indice intermediar
KI67( 16-30%) întalnit la 2,70% din paciente.
Gradul 2 de diferenţiere celulară a înregistrat un număr mult mai mare, 18,92% de
carcinoame ductale invazive NST au avut un indice de proliferare scăzut, iar 24,32% au
prezentat indice de proliferare intermediar și înalt ( KI67>30%).Gradul 3 și indice înalt sau
mediu- 10,81%, iar cu index Ki67 scăzut 2,70% din cazuri.

46
 Raportându-ne la relația dintre imunofenotipurile RE+ /RE+, RE+/RE-, RE-/RP+,
RE-/ RE- și indicele de proliferare Ki67, se poate observa că indicele Ki67 scăzut nu se
întâlnește în imunofenotipul RE-RP-, iar cel moderat în RE-RP+.

Tabel IX. Corelația dintre imunofenotipurile RP, RE și indexul Ki67

IMUNOFENOTIP INDEX KI67 INDEX KI67 INDEX KI67

SCĂZUT % MODERAT % ÎNALT %

RE+ RP+ 16,22% 27,03% 18,92%

RE+RP- 2,70% 5,41% 2,70%

RE-RP+ 5,41% 0% 8,11 %

RE-RP- 0% 5,41% 8,11%

47
 RE-RP- 0% 5,41% 8,11%

RE- RP+ 5,41% 0% 8,11%

RE+ RP- 2,70% 5,41% 2,70%

RE+ RP+ 16,22% 27,03% 18,92%

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Ki67 scăzut KI67 moderat Ki67 înalt

Figura 22. Relația dintre indexul Ki67 și imunofenotipuri.

Alți parametrii histopatologici care ne-au interesat pentru evaluarea prognosticului

a fost reprezentat de invazia vasculară, perineurală și peritumorală. În studiul nostru,
25,45% din cauzuri au însoțit invazie vasculară (14 cazuri), 21,95 % au asociat invazie
perineurală (9 cazuri ), iar un procent de 29,09% din cazuri au prezentat invazie
peritumorală (16 cazuri).
Dintre pacientele cu invazie vasculară, 11 au asociat gradul moderat de diferențiere
G2, iar 2 paciente au prezentat gradul 3 (slab diferențiat), iar o singură pacientă gradul 1(
bine diferențiat). Aceste date se regăsesc în figura 23.

48
 Invazie vasculară

Grad 1-1 caz

14 CAZURI Grad 2
11 cazuri

Grad 3
2 cazuri

Figura 23. Distribuția cazurilor cu componentă vasculară invazivă

Celălalt parametru, invazia perineurală a fost întâlnit la 21,95% (9 paciente),

acestea asociind in mare parte gradul 2 de diferențiere (5), iar 4 paciente au asociat gradul
3 de diferențiere, și anume tumori slab diferențiate.
Un procent de 29,09 din paciente au asociat invazie peritumorală, iar dintre acestea,
12 au grad moderat de diferențiere G2, iar 4 paciente au grad scăzut de diferențiere G3
(figura 24).

49
 Invaziile vasculare, perineurale și peritumorale
DCIS

Peritumorală
16
Grad 3
Perineurală
9 Grad 2

Vasculară
14

Figura 24. Distribuția cazurilor cu componentă invazivă

4.6. Distribuția stadializării tumorale în lotul de studiu

În ceea ce privește stadializarea pTNM a cazurilor din lotul studiat, s-a efectuat
clasificarea și încadrarea lor în acest sistem, astfel am putut realiza distribuția stadializării
tumorilor întâlnite la 23 de paciente la care s-au cunoscut parametrii necesari. Majoritatea
cazurilor au fost încadrate din punct de vedere al dimensiunii tumorale în stadiul T2 ( 12
cazuri), tumori T1 am întâlnit la 2 cazuri, T3 a fost întâlnit la 5 paciente, iar T4 s-a
identificat la 4 paciente. Ca și repartizare procentuală se poate vedea în tabelul X.

Tabel X. Repartizarea procentuală a categoriilor pT

Categoria pT T1 T2 T3 T4

Număr cazuri 2 12 5 4
Procente % 8,70% 52,17% 21,74% 17,39%

50
 Rezultatele pT în lotul studiat

50%
40%
30% T1
20% T2
10% T3
0% T4
T1
T2
T3
T4

Figura 25. Distribuția gradului tumoral în funcție de categoria pT

Ulterior a fost realizată distribuția ganglionilor limfatici, însă nu s-a constatat o

diferență mare între rezultatele procentuale. Asfel, se poate observa o corelație între gradul
tumoral și numărul de ganglioni invadați, dimensiunea tumorală mare este asociată cu
invazia unui număr mai mare de ganglioni limfatici. Aproximativ 26% nu au prezentat
metastaze ganglionare, 17,39% au avut invazie ganglionara și au fost încadrați în N1,
934,78 % N2, N3 s-a evidențiat la 8,70% din cazuri, iar Nx la 13,04% din cazuri(tabel
XI).

Tabel XI. Distribuția invaziei ganglionare în lotul studiat

Categoria pN N0 N1 N2 N3 Nx

Număr cazuri 6 4 8 2 3

Procente % 26,09% 17,39% 34,78% 8,70% 13,04%

51
 Distribuția cazuisticii în funcție de invazia
ganglionară
N0 N1 N2 N3 Nx

Nx, 13% 26%

9%

17%
35%

Figura 26. Invazia ganglionară în lotul studiat

În cele din urmă a fost realizată o corelație între gradul tumoral pT și invazia
ganglionară. După cum puteți observa în tabelul nr. distribuția categoriilor nu a întâlnit
neapărat o majoritate, însă cu cât gradul tumoral este mai mare, invazia este mai
pronunțată.

Tabel XII. Corelația dimensiunii tumorii cu invazia ganglionară

Categoria N0 % N1 % N2 % N3 % Nx %
pT/pN
T1 1 4,35% 0 0% 0 0% 0 0% 1 4,35%
T2 5 21,74% 2 8,70% 2 8,70% 1 4,35% 2 8,70%
T3 0 0% 2 8,70% 2 8,70% 1 4,35% 0 0%
T4 0 0% 1 4,35% 3 13,04% 0 0% 0 0%

52
Tabel XIII. Stadializarea pacienților cu neoplasm mamar

STADIU pTNM Procente %

Stadiul I T1N0M0 6,67%
Stadiul II A T1N1M0 0%
T2N0M0 6,67%
Stadiul IIB T2N1M0 0%
T3N0M0 0%
Stadiul IIIA T0N2M0 0%
T1N2M0 0%
T2N2M0 13,33%
T3N1/N2M0 13,33%
Stadiul IIIB T4, orice N, M0 26,67%
Orice T, N3,M0 13,33%
Stadiul IV Orice T, orice N, M1 26,67%

Stadializarea tumorală a fost un alt parametru care ne-a studiat, însă o parte din
pacienți nu au putut fi încadrați datorată faptului că metastazele și ganglionii nu au putut fi
evaluați. Astfel, la stadializare am avut un număr de 15 pacienți dintre care 1 singur
pacient a fost încadrat în stadiul 1, similar și stadiul IIA, restul au fost : 4 cazuri în stadiul
IIIA, 6 pacienți stadiul IIIB, iar în stadiul IV au fost cunoscuți doar 4 pacienți. Aceste date
se regăsesc în tabelul XIII .

53
 Rezultatele celor cu ganglioni care nu au putut fi evaluați și metastaze neevaluate
au fost următoarele:

Tabel XIV. Pacienții cu ganglioni si metastaze neevaluate

CATEGORIE Procente%

T1NxMx 4,35%

T2N0Mx 17,39%

T2NxMx 8,70

T2N1Mx 4,35%

Făcând o corelație între gradul de diferențiere celulară pe baza sistemului

Nottingham și dimensiunea tumorală în cadrul cazuisticii noastre, se observă că gradul 1 (
bine diferențiat ) nu este asociat și cu categoria T4, însă este întâlnit la categoria T2 ( 4
cazuri,2-5 cm diametru maxim),gradul 2 este întâlnit la orice categorie (T1- 1 caz, T2-6
cazuri, T3-1 caz, iar T4-2 cazuri), gradul 3 este de aseamenea întalnit la fiecare categorie (
T1-1 caz, T2-2 cazuri, T3-3 cazuri, T4-2 cazuri).

Tabel XV. Corelația dintre gradul Nottingham și dimensiunea tumorală

pT GRAD 1 GRAD 2 GRAD 3

T1 0% 4,35% 4,35%
T2 17,39% 26,09% 8,70%
T3 0% 4,35% 13,04%
T4 0% 8,70% 8,70%

54
 Distribuția cazurilor în funcție de dimensiunea tumorală și
60% gradul de diferențiere tumoral
Hundreds

50%

40%

30%

20%

10%

0%
T1 T2 T3 T4

GRAD 1 GRAD 2 GRAD 3

Figura 27. Corelația dintre gradul Nottingham și pT

O altă asociere pe care am abordat-o a fost gradul tumoral și expresia oncogenei

Her2/neu. Cele mai multe cazuri au fost T2 cu Her2-neu echivoc scor 2+ ( 6 cazuri), T3 cu
Her2-neu pozitiv, scor 3+ (5 cazuri) și T2 cu Her2-neu scor 3+ (4 cazuri). Her2-neu
negativ a fost întâlnit doar la T1 și T2. Se poate spune că pozitivitatea oncogenei Her2-neu
este mai mare la tumorile de dimensiune T2, T3 și T4.

Tabel XVI. Corelația dintre statusul Her2/neu și dimensiunea tumorală

pT Her negativ 0/1+ Her echivoc 2+ Her pozitiv 3+

T1 4,35% 0% 4,35%

T2 8,70% 26,09% 17,39%

T3 0% 0% 21,74%

T4 0% 8,70% 8,7%

55
 60%
HER POZITIV
HER ECHIVOC
Distribuția oncogenei în cazurile stadializate

50% HER NEGATIV

40%

30%

20%

10%

0%
T1 T2 T3 T4

Figura 28. Corelația dintre pT și statusul Her2/neu

O altă etapă abordată a fost reprezentată de terapia adjuvantă pe care au urmat-o

unele din paciente în cadrul Spitalului Clinic Județean de Urgență Sibiu. Majoritatea au
urmat chimioterapie (12 cazuri), restul radioterapie (4 cazuri) și hormonoterapie (7 cazuri).

56
 Hormonotera
pie,
12.73%
Chimioterapie,
21.82%

Radioterapie,
7.27%

Figura 29. Reprezentarea procentuală a pacienților ce au urmat terapie adjuvantă

În cele din urmă, a fost analizată apariția sau nu a metastazelor în cazuistica

noastră. Rezulatele au fost nesemnificative : 3 cazuri de metastaze tisulare, 1 caz cu
metastaze pulmonare, 2 paciente au prezentat metastaze hepatice și un singur caz cu
metastaze osoase și a măduvei osoase.
Rezultatele sunt expuse în figura nr de mai jos .

Rezultate privind numărul metastazelor în lotul studiat

Hepatice
2 cazuri Metastază
tisulară
3 cazuri

Pulmonare
1 caz
Os și maduvă
osoasă
1 caz

Figura 30. Metastazele neoplasmului mamar din cadrul lotului studiat

57
5. Discuții

Neoplasmul mamar reprezintă o provocare în medicina curentă, dat fiind faptul că

prin diversele tehnici de detecție a markerilor celulari, se poate face o predicție referitoare
la evoluția acestei boli. Biopsia rămânând fundamentul în managementul ulterior al
neoplasmului mamar.

Studiul prezent a evaluat cu ajutorul biopsiei cu ac fin lotul format din 41 de

pacienți cu neoplasm mamar din multiple unghiuri, insistând asupra datelor histopatologice
și imunohistochimice, astfel am putut urmări expresia receptorilor de estrogen și
progesteron, a oncogenelor Her2-neu, iar sistemul de gradare Nottingham ne-a ajutat să
clasificăm carcinomul ductal mamar invaziv (no special type) și să facem nenumărate
corelații între acesta și statusul oncogenei Her2-neu, statusul receptorilor hormonali, dar și
al indicelui de proliferare Ki67.

Această lucrare, ne-a ajutat să subliniem faptul că biopsia cu ac fin în neoplasmul

mamar are o mare valoare diagnostică, la fel ca și cea excizională. Hukkinen și
colaboratorii săi au evidențiat în studiul lor faptul că biopsia cu ac fin are o specificitate de
95% pentru leziunile maligne. (82)

Începând cu datele epidemiologice, s-a observat o preponderență foarte mare a bolii

la sexul feminin, având o incidență de 100% în lotul studiat. Aceste date fiind în
concordanță cu alte studii. (20,24,26) Referitor la incidența neoplasmului mamar în
funcție de vârstă, se constată o incidență mai mare la grupa de vârstă 60-69, fiind în
concordanță cu datele din anumite studii, știind că incidența neoplsmului este crescută la
femei după decada a 4-a, iar la bărbați în jurul vârstei de 60 de ani. (8, 20)

O importantă remarcă este aceea că incidența a crescut în fiecare an, înregistrând în

anul 2018 24,39% cazuri, față de 14,63% în 2014. În ceea ce privește topografia,
neoplasmul a predominat la sânul drept, înregistrând 53,66% din cazuri față de 46,34% din
cazuri pentru sânul stâng, comparativ cu alte studii în care se remarcă o preponderență
pentru sânul stâng. Distribuția mai mare la nivelul cadranului supero-extern a fost
predominantă conform datelor din unele studii (32,37%) .(21)

58
Privind stadializarea, în lotul nostru se regăsește un procent mai mare de carcinoame
mamare invazive (NST) în stadiul IIIB 40% din pacienți și stadiul IIIA (27%).

Făcând o corelație între dimensiunea tumorală și invazia ganglionară, tumorile T2

și T3 ce au prezentat invazie ganglionară au fost în procent de 21,75 %, urmate de T2 cu
un procent de 7,28% și T4 cu invazie ganglionară în procent de 14%, dat fiind și numărul
redus de paciente.

În ceea ce privește tipul de intervenții chirurgicale efectuate, majoritatea au fost

reprezentate de mastectomia radicală de tip Madden (31,71%), dintre acestea 14,55% au
fost însoțite de evidare ganglionară, iar 24,39% au suferit sectorectomie (9,09% cu
evidare ganglionară) .

Un aspect important a fost reprezentat de diagnosticele histopatologice identificate.

În lotul studiat a predominat carcinomul mamar ductal invaziv NST ( 90,24 % din cazuri),
la fel cum datele din literatură arată că acest tip ocupă un procent de 75% din toate
neoplasmele mamare (31), iar 4,88% din cazuri au fost reprezentate de carcinomul papilar
invaziv, un procent similar având și cel cribiform invaziv. Dintre carcinoamele mamare
ductale NST, majoritatea au fost moderat diferențiate (gradul 2 Nottingham-63,64%), iar
18,18% slab diferențiate.

Studiile au urmărit prevalența carcinomului mamar invaziv în funcție de statusul

hormonal, iar cancerul de sân ER pozitiv este cel mai răspândit, respectiv 75% din
carcinoamele diagnosticate la femei (72), iar în studiul nostru, din cele 41 de paciente care
au efectuat biopsie cu ac fin, 73,17% au fost RE pozitive, iar 26,83% au fost RE negative.
RP pozitivi au înregistrat un procent de 75,61%, iar cei negativi 24,39%. Imunofenotipul
ER+PR+ a fost întâlnit la toate gradele de diferențiere tumorală.

Supraexpresia receptorului uman de creștere Her2 este prezent în aproximativ 20-

30% din cancerele mamare (73), iar în studiul nostru, 43,90% au fost Her2/neu pozitiv,
scor 3+, ceea ce este corelată cu o boală mult mai agresivă, recurențe mai mari și speranță
de viață mai mică. Incidența oncogenei cu scor 3+ a fost mai mare până în 70 de ani:
34,15% cazuri, față de 9,76% cazuri înregistrate după această vârstă, de altfel acelaș
rezultat a fost demonstrat într-un studiu efectuat pe 158 de pacienți, și anume că oncogena
Her2-neu pozitivă era mai puțin comună la femeile cu o vârstă mult mai înaintată. (74),

59
însă în studiul nostru oncogena Her2/neu pozitivă a fost maximă în intervalul 60-69 de
ani cu 18,92% din cazuri.

În urma unei analize, Huang și colaboratorii săi au arătat că receptorii ER și PR au

fost indirect proporționali cu supraexpresia Her2/neu, dar gradul tumoral pT a fost asociat
cu hiperexpresia Her2/neu. (75) În studiul nostru, cele mai multe cazuri au fost T2 cu
Her2-neu echivoc scor 2+ ( 6 cazuri), T3 cu Her2-neu pozitiv, scor 3+ (5 cazuri) și T2 cu
Her2-neu scor 3+ (4 cazuri). Her2-neu negativ a fost întâlnit doar la T1 și T2. Se poate
spune că pozitivitatea oncogenei Her2-neu este mai mare la tumorile de dimensiune T2, T3
și T4.
Indicele Ki67 a reprezentat un alt parametru evaluat, 24,32% din cazuri au
prezentat indice de proliferare intermediar și crescut (Ki67:30%) și grad 2 de diferențiere
tumorală, ceea ce se remarcă și în alte studii, iar 10,81% au fost tumori cu un Ki67%
intermediar și înalt de grad 3. Studiile au demonstrat faptul că indicele Ki67 înalt este
corelat cu un grad nuclear crescut. (77)

Pinder și colaboratorii săi au studiat relația dintre invazia vasculară, recurența și

supraviețuirea pacienților cu neoplasm mamar, iar aceștia au demonstrat o asociere
puternică între invazia vasculară, invazia peritumorală, dimensiunea tumorală și gradul
histologic. În studiul nostru 25,45 % au prezentat invazie vasculară, dintre care 11 cazuri
au fost de grad 2, 2 cazuri de grad 3 și un singur caz de grad 1, permițându-ne să subliniem
asocierea dintre gradul tumoral și al invaziei vasculare. (79)

Salazar și colaboratorii săi au evidențiat în studiul lor faptul că metastazarea

precoce în cancerul de sân are loc la nivelul osului (51%), urmată de plămâni (17%), creier
( 16%) și de ficat (6%). Rata mediană de supraviețuire a pacienților cu metastaze multiple
a fost de 7 luni. Privind rezultatele noastre, s-a observat un singur caz cu metastaze osoase,
2 cazuri cu metastaze hepatice și 1 caz cu metastază pulmonară, iar cu metastazarea
tisulară au fost întâlnite 3 cazuri. (80)

60
6. Concluzii

1. Neoplasmul mamar a prezentat o predilecție pentru sexul feminin în lotul nostru de

studiu, remarcându-se o incidență de 100% pentru sexul feminin.
2. Vârsta înaintată a fost corelată cu o tendință de creștere a incidenței neoplasmului
mamar.
3. Incidența neoplasmului mamar a crescut în fiecare an, remarcându-se o tendință
ascendentă de creștere pe parcursul acestor ani.
4. Majoritatea cazurilor au fost în stadiul IIIB (40%) și stadiul III A (27%).
5. Dimensiunea tumorală crescută a fost asociată cu prezența metastazelor
ganglionare.
6. Intervenția chirurgicală care a predominat a fost reprezentată de mastectomia
radicală tip Madden (31,71%), iar dintre acestea, 14,55% au fost însoțite de evidare
ganglionară.
7. Diagnosticul histopatologic predominant a fost carcinomul mamar ductal invaziv
NST ( no special type), regăsindu-se în 90,24% din cazuri. Majoritatea au fost
moderat diferențiate –gradul 2 Nottingham ( 63,64%).
8. Majoritatea carcinoamelor mamare ductale invazive au prezentat receptori de
estrogeni pozitivi (73,17%).
9. Supraexpresia receptorului uman de creștere Her2/ neu a fost întâlnit la 43,90% din
cazuri (scor 3+), iar incidența sa a fost mai mare până în 70 de ani.
10. Dimensiunea tumorală mare a fost asociată cu hiperexpresia Her2/neu.
11. Indicele de proliferare Ki67 intermediar și crescut a fost de grad 2 Nottingham în
majoritatea cazurilor.
12. Privind invazia vasculară (25,45%), aceasta a fost corelată statistic cu gradul 2
Nottigham.
13. Metastazele întâlnite la aceste paciente au fost la nivel hepatic, pulmonar, oste-
medular și tegumetar.
14. Deși numărul de cazuri luate în studiu a fost nesemnificativ, rezultatele efectuate
cu ajutorul biopsiei cu ac fin au avut corelații care au așezat într-o oarecare măsură
un tablou al evoluției acestei boli.

61
BIBLIOGRAFIE

1. Shi A., Tao Z, Cuntao L, Zhengguo Z, Zhao J. Breast cancer: Epidemiology and
Etiology. Cell Biochemestry. 2015. Iunie. p. 333-338.
2. Carlos A, Fuster D, Enrique F D, Nieves M A, Antonio G V, Julia G C, Carlos A F
et al.
1. Factores pronosticos del cancer de mama. Modelo Predictivo. Revista de
onocologia, 2004, Vol. 6, p. 472-482.
2. Ghizelean N, Ion B, Vitoc C, Guțulescu N, Rancea A. Cancer mamar.Ghid de
diagnostic și tratament.. Comisia de oncologie, p. 409-417.
3. Elston C W, Ellis I O, Pathological prognostic factors in breast cancer. The value of
histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term
follow-up. Histopathology. 1991, Mai. p. 403-410
4. Senkus S, Kiryakides S, Ohno S, Penault L, Poortmans P et. al. Primary breast
cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diaagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol. 2015, Sep.
5. Marcel Costache. Anatomia Omului, Universitatea Lucian Blaga, Sibiu, Alma
Mater, 2005, p. 29-35
6. Victor Papilian. Anatomia Omului. Sibiu, Ed. All,Vol II, 2006.
7. Angelescu N, Dragomirescu C, Popescu I. Cancer mamar. Patologie chirurgicală
pentru admitere în rezidențiat. București, Ed. Celsius, 2003, p.227-244
8. Banu C, Blajovici R, Bolba G, Bologa, Bucur M, Chiricuță et al. Cancerul sânului.
Institutul Onclologic Cluj Napoca, 1997. p.290-295.
9. Beuran Mircea. Chirurgie. București, Ed. ILEX, 2013, p. 148-165.
10. Gustavo Z M, Cicero U, Andre V. Anatomy of the nipple and breast ducts. Gland
Surg, 2016, p. 32-36.
11. Ronan O, Muller F M, Stanley C, Rand Swenson et al. Basic Human Anatomy. A
regional Study of Human Structure. O’Rahilly, 2004.
12. Richard L D, Wayne A V, Mitchell A W et al. Grey’s anatomy. Prior&Books, 2010.
13. Michael S. Essential of Breast Surgery. Philadelphia, Mosby Elsevier, 2009
14. Sakorafas G H, Safioleas M. Breast cancer surgery: an historical narrative. Part I.
From prehistoric times to Reinaissance. Eur J Cancer Care, 2009, Nov, p. 530-44.

62
15. Michael B, Christobel S, Sheennaa M. Breast Cancer. A book for every woman.
Paperback, Ian, 1995, p. 35-47
16. Freemann M D, Gopman J M, Salzberg C A. The evolutionn of mastectomy surgical
technique: From mutilation to medicine. Gland Surg, 2018
17. Anayana Mandel. History of Breast Cancer, 2018.
18. Lakhtakia Ritu. A Brief History of Breast Cancer. Qaboos Univ Med J. 2014, Mai.
p. 10-13
19. Cassidy, Donald B, Roy A J. Oxford Handbook of Oncology, New York, 2002
20. Philip R M, Richard B, Sharon K. Clinical Oncology. A multidisciplinary approach.
New York. American Cancer Society, 1983.
21. Rodica Anghel, Bacinski X, Nechita A, Firescu D. Oncologie generală. Editura
Fundației Universitare Dunărea de jos, 2010.
22. Lazăr Fulger. Patologia sânului. Timișoara.
23. Coca Maria Ramona, Stefan A M. Curs de oncologie pentru studenți. Editura Univ
Lucian Blaga. Sibiu, 2017. p 54-73.
24. https://www.breastcancer.org/risk/factors/genetics accesat la data de: 6.04.2019.
25. Radu Șerban Palade. Forme clinice particulare ale cancerului de sân. Bic All, 2011.
p. 20-77
26. Jack A, Clodagh B, Clara C, Patrick McGreal, Joanne P. Oncology. Breast cancer.
McGreal, 2013. p 15-27.
27. 28.https://breast-cancer.canceraustralia.gov.au/health-professionals/lobular-
carcinoma accesat la data de: 11.04.2019
28. https://breast-cancer.ca/lobcis/ accesat la data de:11.04.2019
29. Nimmi A, Rache M. Malingang Breast Disease: Diagnosis and Assesment.
Wonng,2011. p. 5-23.
30. Fattaneh A, Peter D et al. Tumors of the Breast aand Female Genital
Organs.IARCPress, 2003. p. 20-77
31. Famaz H, Noel W. 33 Special Types Invasive Breast Carcinoma: Diagnostic
Criteria with prognostic and therapeutic signs. Clinical Path. 2011
32. https://www.breastcancer.org/symptoms/types/cribriform accesat la data de:
16.04.2019
33. https://www.breastcancer.org/symptoms/types/inflammatory accesat la data de:
19.04.2019

63
34. http://www.exploremedicinetv.ro/boli/boli-oncologice/boala-paget.html accesat la
data de: 20.04.2019
35. Hedon B, Dargent D, Maadekenat P et al. Ginecologie. Cancer du sein. Ellipses,
2012. p.150-176.
36. 37.http://www.radiologyassistant.nl/en/p4e2c04fd5a96f/breast-cancer-staging-and-
treatment.html accesat la data de : 22.04.2019.
37. Allen T G. Surgical oncology. Chapman&Hall Medical, 1996. p. 313-383
38. Sardanelli F, Giuseppetti G M, Panizza P, Bazzocchi M, Fausto A, Simonett F et al.
Senzitivity of MRI versus mammograaphy for detectinng foci of multifocal,
multicetric breast cancer in Fatty and dense breasts. AJR,2004.
39. Conley G. Development of an Image Guidance System for Breast Cancer Surgery.
Vanderbilt University. 2017. p.56-58.
40. Anghel R, Minea L, Dediu M, Bacinski X, Eniu A et al. Ghid de management al
cancerului mamar. Practica medicală,2018.
41. Artene V D. Cancerul mamar nu e roz. Prime, 2018. p. 25-42
42. Paepke S, Schmid R, Fleckner S, Niemeyer M, Schmaalfeldt B, Jacobs V R et al.
Subcutaneous mastectomy with conservation of the nipple-areola skin. Ann Surg,
2009.
43. Barrett A, Dobbs J, Stephen M, Roques T. Practical Radiotherapy Planning, Hodder,
2009. p.265-267
44. Vaidya J S, Bulsara M, Wens F, Tobiaas J S, Joseph D, Baum M. Partial breast
irradiation. Lancet, 2016.
45. 46.https://www.medichub.ro/reviste/oncolog-hematolog-ro/chimioterapia-
neoadjuvanta-cu-docetaxel-epirubicina-si-ciclofosfamida-in-ca ncerul-de-san-id-
664-cmsid-68 accesat la data de: 2.05.2019.
46. Kholi M, Loprizi C. Endocrine manipulation and Rosenberg’s Cancer principles and
practice of oncology. Philadelphia, 2011. p. 508-521.
47. Fisher B, Joseph C, Lawrence W, Carol K, Maureen K, Vogel V, Andre R, Nikolay
D. et al. Tamoxifen for Prevention of breast Cancer. Journal of the national Cancer
Institute, 1998.
48. .https://www.ago-online.de/fileadmin/downloads/leitlinien/mamma/2018-
03/EN/Gesamt_PDF_Englisch/Updated_Guidelines_2018 accesat la data de
5.05.2019.

64
49. Rakhshindah B, Tariq Z. Association of fine needle aspiration citology with tumor
size in palpabble breast lesions. Biomedica, 2010. p. 124-129.
50. Diamantis A, Magiorkinis E, Koutselini H. Fine-needle aspiration biopsy. Historical
aspects. Cytobiol, 2009.
51. Breast fine needle aspiration citology and core biopsy. A guide for practice. RCPA.
2004. p. 5-90.
52. Tse G, Hoon T, Schmitt F. Fine needle aspiration citology of the breast. Atlas of
Cyo-Histologic Correlates, 2013.
53. Carlo M. Ductal carcinoma in situ. Springer Nature.2019. p. 107-142.
54. Plesca M, Bordea C, Houcheimi B, Ichim E et al. Evolutionn of radical mastectomy
for breast cancer. J Med Life. 2016, Aprilie. p. 183-186.
55. Barabona E M, Ester V. Sensitivity and specificity of fine needle aspiration guided
by ultrasound to detect the sentinel lymph node. Universitat de Girona.
Ianuarie,2017, p.6-38.
56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5309157/figure/F3/ accesat la data
de: 18.05.2019
57. .https://www.idexx.co.uk/files/fine-needle-aspiration-protocol accesat la data de
18.05.1019
58. .https://basicmedicalkey.com/fine-needle-aspiration-biopsy-technique-and-
specimen-handling/ accesat la data de 19.05.2019
59. Dusenbery M D. The technique of fine-needle aspiration of palpable mass lesions of
the head and neck . Elsevier. 1997, Iunie. p. 61-67.
60. Castellano I, Cristinna D, Francesca M, Luigi C, Maaariscotti G, Bussonne R,
Gazzettaa G, Macri L et al. Efficiency of a Preoperative Axilary Ultrasound and
Fine-Needle Aspiration Cytology to Detect Patients with Extensive Axillary Lymph
Node Involvement. PloS One. 2014, Sept.
61. Borg S, Rosenthal S. Handbook of Cancer Diagnosis and Staging. A Clinical Atlas.
Sons Inc. 1984. Ian.
62. Kocjan G. Needle aspiration cytology of the breast. Current perspective on the role
in diagnosis and management. Acta Med. Oct. p. 391-401.
63. Pagani C, Coscia D R, Dellaabianca C, Bonardi M, Alessi S. Ultrasound guided
fine-needle aspiration cytology of breast lesions. J Ultrasound. 2011, Decembrie. p.
182-187.

65
64. Bajwa A, Tariq Zulfiqar. Associaton of Fine Needle Aspiration Cytology with
Tumor Size in Palpable Breast Lesions. Biomedica. 2010, Decembrie.
65. Anthony S, Zhengping Z. The chaangin Role of Pathology in Breast Cancer
Diagnosis And Treatment. Pathbiology. 2011, Iunie. p. 99-114.
66. https://www.breastcancer.org/symptoms/types/molecular-subtypes accesat la data
de: 2.02.2019.
67. https://www.archivesofpathology.org/doi accesat la data de: 3.03.2019
68. Marc L, Toillonaud R. P53 and Breast Cancer. Laboratoire Jean-Claude
Heusonde.2006, iulie. p. 297-299.
69. Carmen C, Davide D, Michele L, Gelao L, Fumagalli L, Locatelli M, Bagnardi V et
al. High Ki-67 score is indicative of aa greater benefit frim adjuvant chemotherarapy
when added to endocrine therapy in Luminal B Her2 neg and node- positive breast
cancer. Elsevier.2013.p.
70. .https://www.archivesofpathology.org/doi/full/10.1043/00039985%282000%29124
%3C0966%3APFIBC%3E2.0.CO%3B2 accesat la data de 6.03.2019.
71. .https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-
statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2016/cancer-facts-and-figures-2016.pdf
accesat la data de: 8.06.2019
72. Slamon D, Goldolphin W, Jones L, Holt J, WONG S, Keith D, Levin W J et al.
Studies of the HER2-/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer.
Science. 1989, Mai.
73. Laird F, Gardiner J C, Tokala H, Patel P, Wei S et al. Her2 status in elderly women
with breast cancer. J Geriatr Oncol.2013, Oct.
74. Sapino A, Coccorullo Z, Cassoni P, Ghisolfi G, Gugliottaa P, Bongiovannni M,
Arisio R et al. Which breast carcinomas need Her-2/neu gene study after
immunohistochemical analysis. Histopathology. 2003, Martie. p. 354-362
75. Galea M H, Blamey R W, Elstonn C E, Ellis I O. The Nottingham Prognostic Index
in primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 1992.
76. Inwald E C, Klinkhammer S, Hofstader F, Zeman F, Koller M, Ortmann O. et all.
Ki67 is a prognostic parameter in breast cancer patients: results of a large
population-based cohort of a cancer registry. Breast Cancer Res Treat. 2013, Iunie.
p. 539-552.
77. https://cancerstaging.org/referencestools/quickreferences/Documents/BreastMedium.pdf
accesat la data de 20.06.2019.

66
78. Pinder S. E, ELLIS I.O, Galea M., Blamey R.W, Elston C.W. Pathological prognostiv factors in
breast cancer. Vascular invasion: relationship with recurrennce and survival in a large
study with long-term follow-up. Histopathology.
79. Patanaphan V, Salazar OM, Risco R. Breast cancer: Metastatic patterns and their prognosis.
South Med J. 1988. Sept.
80. http://mammalive.net/research/global-breast-cancer-incidence-2018/ accesat la data de:
21.06.2019
81. Lukasiewicz E., Ziemiecka A., Wieslaw J., Vojinovic J. Fine-needle versus core needle
biopsy. J Ultrason. 2017. Dec.

67