Ministerul Sănătății, Muncii și Protecției Sociale al Republicii Moldova

Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemițanu”

FACULTATEA MEDICINĂ GENERALĂ 1

Catedra de Oncologie

Teza de licență

ETIOPATOGENIA, DIAGNOSTICUL ȘI
TRATAMENTUL PACIENTELOR CU HSIL AL
COLULUI UTERIN

Cojocaru Beatricia,
anul VI, grupa M1516

Conducător științific:
Rotaru Tudor, doctor în științe medicale, conferențiar universitar

Chișinău, 2022
 DECLARAȚIE

Prin prezenta, subsemnata, Cojocaru Beatricia, declar pe propria răspundere, că teza de

licență cu tema „Etiopatogenia, diagnosticul și tratamentul pacientelor cu HSIL al colului
uterin” este elaborată de către mine personal, materialele prezentate sunt rezultatele propriilor
cercetări, nu sunt plagiate din alte lucrări științifice și nu a mai fost prezentată la o altă facultate
sau instituție de învățământ superior din țară sau străinătate.

De asemenea declar, că toate sursele utilizate, inclusiv din Internet, sunt indicate în teza de
licență, cu respectarea regulilor de evitare a plagiatului:
✔ toate fragmentele de text reproduse exact, chiar și în traducere proprie din altă limbă, sunt
scrise cu referința asupra sursei originale;
✔ reformularea în cuvinte proprii a textelor altor autori deține referința asupra sursei
originale;
✔ rezumarea ideilor altor autori deține referința exactă la textul original;
✔ metodele și tehnicile de lucru preluate din alte surse dețin referințe exacte la sursele
originale.

Data 10.05.2022

Absolvent Cojocaru Beatricia _________________

(Prenume.Nume) (Semnătura)

2
CUPRINS
Lista abrevierilor 4
Introducere 5
1. Analiza bibliografică a temei 7
1.1 Date statistice a pacientelor cu HSIL al colului uterin 7
1.2 Date istorice cu modificările HSIL al colului uterin 7
1.3 Anatomia colului uterin 9
1.4 Etiopatogenia în stările precanceroase al colului uterin (HSIL) 9
1.5 Factori de risc în apariția stărilor precanceroase de grad înalt al colului uterin 10
1.6 Clasificare leziunilor interepiteliale (HSIL) al colului uterin 12
1.7 Tabloul clinic al colului uterin cu leziuni intraepiteliale de grad înalt 14
1.8 Metodele de diagnostic a modificărilor HSIL al colului uterin 14
1.9 Aspectul cito-histologic a leziunilor intraepiteliale de grad înalt al colului uterin 15
1.10 Diagnosticul diferențial a leziunilor precanceroase de grad înalt al colului uterin 16
1.11 Prevenirea stărilor precanceroase al colului uterin 17
1.11.1 Prevenirea primară stărilor precanceroase al colului uterin 17
1.11.2 Prevenirea secundară stărilor precanceroase ale colului uterin 18
1.12 Tratamentul leziunilor intraepiteliale de grad înalt 19
1.13 Prognosticul în leziunile intraepiteliale de grad înalt al colului uterin 22
2. Materialul şi metodele de cercetare 23
2.1 Caracteristica generală a bolnavelor incluse în grupul de studiu 23
2.2 Prelucrarea matematico-statistică a materialului 24
3. Rezultatele proprii şi discuţii 28
Concluzii generale 43
Bibliografia 44
Anexe 57

3
LISTA ABREVIERILOR
HPV - Infectia cu virusul papiloma uman
HSIL - Leziune intraepitelială de grad înalt
LSIL - Leziuni intraepiteliale de grad redus
CIN - Neoplazie intraepitelială cervicală
CIS - Carcinom in situ
CCU - Cancerul colului uterin
CMV - Citomegalovirus
TBS - Sistemul Bethesda pentru raportarea citologiei cervicale (The Bethesda System for
Reporting Cervical Cytology)
ASC US - Celule Scuamoase Atipice cu Semnificație Nedeterminată
ASC H - Celule Scuamoase Atipice ce nu poate exclude HSIL
SCC - Carcinom scuamo celular
N/C - Nucleu/Citoplasmă
LEEP - Excizia electrochirurgicală în ansă
LLETZ - Diatermo electroexcizie
NETZ - Excizia cu acul diatermic
ASCCP - Societății americane de colposcopie și patologie cervicală
Nr-CWS - Nocardia Rubra Cell Wall Skeleton
COC – Contraceptivele orale combinate

4
INTRODUCERE
Actualitatea problemei studiate
Cancerul de col uterin este o problemă medicală la nivel mondial cu o distribuţie globală
foarte disproporţională, ocupînd locul doi în lume dintre tumorile maligne ale organelor genitale
la femei şi cedează locul doar cancerului glandei mamare [40]. Condițiile favorabile pentru
evoluția cancerului reprezintă infectarea cu virusul papiloma uman cu transformare în leziuni
intraepiteliale de grad sporit, însă nu toate leziunile la nivelu colului cervical pot duce la cancer
de col uterin. Leziunile intraepiteliale de grad sporit reprezintă o stare precanceroasă care ar
putea duce la această maladie.
Astfel vorbind despre HSIL al colului uterin este necesar de menționt cancerul colului
uterin și HPV cu istoricul, epidemiologia și caracteristicile sale.
În secolul XIX-lea Rudolf Virchow a observat o strînsă legătură între leziunile constante
cu formarea unei inflamații și apariția cancerului în această zonă. Iar în 1935 Francis Peyton
Rous a fost primul pentru a demonstra că un virus poate determina un cancer la mamifere, a
câștigat Premiul Nobel în 1966 [2]. Astfel aceste 2 evenimente au dus ca Georgios Papanicolaou
și Herbert Traut să publice lucrarea sa “The diagnostic value of vaginal smears in carcinoma of
the uterus,” în Jurnalul american de obstetrică și ginecologie, în august 1941 [1]. Harald zur
Hausen anticipează în 1976 că virusul papiloma uman poate juca un rol important în geneza
cancerului de col uterin. Câțiva ani după, el și colaboratorii săi au identificat HPV16 și HPV18
în probe de cancer de col uterin. El a primit Premiul Nobil în Medicină în 2008[21].
Structural HPV reprezintă o moleculă care conține 7.8- kbp genom circular ADN dublu-
catenar [39]. Virusul are 45 pînă la 55 nm în diametru, un icosaedric gol, capside compuse din
72 de capsomeri. Densitatea de virionul intact este de 1,34 g/ml. Genomul papilomavirusului
este împărțit în trei regiuni [63] genomul HPV scurt, circular, codifică 8 proteine care sunt
clasificate după cronologia manifestării ca timpurii (E1, E2, E4, E5, E6 și E7) și târzii (L1 și L2)
gene [90]. Capsida virală ajută HPV să se deplaseze în celulele scuamoase bazale unde se
extinde și este codificată de genele L1 și L2. Genele E6 și E7 sunt esențiale pentru a induce
activitatea oncogenă [122].
Dacă vorbim despre epidemiologie CCU incidența crește în țările cu resurse reduse, în
special în Africa, America Latină, părți ale Asiei și în unele țari est-europene cu incidente până
la 100/100.000 [9]. În schimb, în țările industrializate, incidența poate fi de până la 10/100.000
femei [5]. Incidența substanțial mai mică în țările industrializate a fost atribuită screening-ului
programat care a fost introdus în aceste țări în ultimii 50 de ani [5] și screening-ul cancerului de
col uterin a devenit paradigma prevenirii eficiente a cancerului prin depistarea precoce a
leziunilor preneoplazice [99]. La fel s-au implementat vaccinurile ce își arată eficiența.

5
Vaccinulul HPV prima dată a fost aprobat în 2006, comercializat de Merck & Co sub denumirea
de comercială Gardasil iar în 2007 de Uniunea Europeană a fost aprobat vaccinul Cervarix
comercializat de GlaxoSmithKline [64, 80].
În republica Moldova în urma implementării programelor de screening, incidența și
mortalitatea prin cancer de col uterin, precum și ponderea diagnosticării în stadii avansate (FIGO
III și IV), au rămas ridicate și fără modificări esențiale [71] (Anexa 1), (Anexa 2).
Astfel tema abordată este actuală luînd în considerație că stările precanceroase care duc la
cancerul colului uterin reprezintă o problem mondială cu o incidență și pondere sporită, care prin
nedepistarea la timp și neînceperea tratamentului precoce poate duce la decesul pacientei.
Scopul cercetării
Studierea etiopatogeniei, diagnosticului și tratamentului pacientelor cu HSIL al colului
uterin.
Obiective
1. Determinarea factorilor ce duc la apariția HSIL al colului uterin
2. Aprecierea metodelor de diagnostic în confirmarea HSIL al colului uterin
3. Evaluarea metodelor eficiente de tratament la pacientele cu HSIL
4. Determinarea algoritmului de depistare și tratament al pacientelor cu HSIL al colului
uterin
Importanța teoretică și valoarea aplicativă
Cancerul de col uterin în Republica Moldova este o problemă de sănătate publicădominată
de doi factori deosebit de importanți, diagnosticul tardiv și mortalitatea excesivă nejustificată.
Importanța practică constă în precizarea factorilor etiologici în apariția cancerului colului
uterin și nivelul de răspîndire a HPV printre femeile cu patologie a colului uterin, evidențierea
particularităților clinice, colposcopice, morfologice, imagistice.
Rezultatele obținute ne permit un studiu mai aprofundat cu depistarea entităților
precanceroase și aplicarea metodelor de tratament adecvat.

6
 1. ANALIZA BIBLIOGRAFICĂ A TEMEI
1.1 Date statistice a pacientelor cu HSIL al colului uterin
Potrivit cifrelor publicate de către Agenția Internațională de Cercetare în Domeniul
Cancerului (IARC) pentru Organizația Mondială a Sănătății, în anul 2020 s-au înregistrat globat
604127 de cazuri noi de cancer al colului uterin, reprezentînd 6,9 % dintre toate cancerele, la
femei, de orice virstă [4] (Anexa 6). Estimarea la femeil care totuși au avut precncer cu leziuni
de grad înalt este dificilă, din motiv că nu toate au fost depistate prin screening, plus nu sunt date
globale la acest subiect. Însă conform studiului cohortă bazat pe populație (1993-2001) privind
virusul papiloma uman (HPV) și neoplazia cervicală din Costa Rica, diagnosticele CIN3
efectuate de către patologii au fost în proporție de 94% pozitiv la HPV oncogen, comparativ cu
72% din diagnosticele CIN2 [55]. Într-un alt studiu, CIN 3 a evoluat spre carcinom invaziv la
29% dintre pacientele urmărite între 1 și 20 de ani, iar rata de progresie a crescut direct odată cu
durata de urmărire, atingând un vârf de 34,6% la pacientele urmărite timp de 14 ani [86].
Cu toate menționate mai sus evoluția spre cancer al colului uterin din CIN și respectiv de
la infecția HPV este observată, iar introducerea screeningului a redus rata deceselor din cauza
cancerului colului uterin. Ca de exemplu în America din 1930 până în 2012, numărul total de
decese cauzate de cancer la femei a scăzut cu peste 80% în principal datorită utilizării pe scară
largă a citologiei (testul Babeș Papanicolaou )[19].
Evoluția naturală a HSIL al colului uterin a văzut un progres în ultimii decenii. Utilajele ce
au progresat din 1900, multitudenea de articole scrise, protocoale precise, screening-ul ar trebui
să dea un progres relevant, pînă la eliminarea acestei maladii din rîndurile maladiilor cu potențial
mortal, însă acest lucru nu a avut loc. Studiile existente privind istoria naturală a CIN sunt
limitate de mai mulți factori cum ar fi necesitatea biopsiei în confirmarea definitivă a CIN
.Reacție inflamatorie locală care poate surveni în caz de biopsie, poate modifica istoria naturală a
CIN. Rezultate aberante în caz de citologie chiar și dacă e combinată cu colposcopia, care duce
la subdiagnosticarea sau supradiagnosticarea CIN. Durata limitată în urmărirea
pacientelor.Deoarece CIN poate evolua în cancer invaziv pe parcursul a mai mulți ani ,iar
pacientele dispar din vizorul medicilor curanți. Subiectivitatea specialistului în diagnosticarea
tipului de leziune CIN. Iar ultimul însă nu cel mai imortant factor este cel individul, adica vârsta
pacientei, imunitatea locală și altele [94].

1.2 Date istorice cu modificările HSIL al colului uterin

Primele descrieri a CIS au fost făcute la începutul 1900 (Cullen, 1900; Rubin, 1910) [54],
însă din motivul lipsei utilajului potrivit, aceste rămîneau mai mult presupuneri, pe care nu toți

7
medicii le susțineau. Cu toate acestea, descrierea în anii 1920 și 1930 ceea ce a ajuns să fie
cunoscut sub numele de CIN a constituit baza pentru dezvoltarea studiului citologic [94]. În 1953
apare termenul de "displazie" introdus de Reagan și Hicks (1953), care a fost clasificată ca
ușoară, moderată, sau severă, în funcție de proporția de straturi epiteliale implicate în procesul
displastic, iar CIS considerînduse cu un grad mai mare de anomalie și fiind un stadiu final
precanceros [54]. În 1941 după expunerea rezultatelor studiului expus de Papanicolaou și Traut,
examenul citologic intră în practica medicală, recoltînduse cu un aplicator cu vârf de bumbac
pentru recoltarea celulelor endocervicale, acest instrument a rămas instrumentul standard de
recoltare până la dezvoltarea perilor endocervicali și a prelevatoarelor cu un singur pas în anii
1980 [94].
În 1968 Richart a introdus conceptul subdivizat al spectrului de anomalii în trei categorii,
denumite CIN gradele 1 (displazie ușoară), 2 (displazie moderată) și 3 (displazie severă) iar
carcinomul in situ a fost combinat cu displazia severă [54]. După observarea că CIN nu
permanent duc la cancer în anii 1970 – 1980 s-a început înlocuirea histerectomia și conizarea cu
cuțit rece, cu terapia ambulatorie. Până la sfârșitul anilor 1980, aceste cunoștințe, care s-au extins
rapid provocînd confuzii în rândul medicilor în ceea ce privește gestionarea adecvată a femeilor
cu rezultate anormale în rapoartele citopatologice, în special a celor care corespund leziunilor
precoce [88]. Observînd această tendință de colaps Richart propune în 1990 teoria continua a
CIN cu o delimitare a CIN în 2 categorii: leziuni de grad înalt și leziuni de grad jos. Leziuni de
grad înalt au fost considerate stări precanceroase adevărate, iar leziunile de grad scăzut au fost
considerate a fi tranzitorii și rareori precanceroase [54].
La nivel mondial Institutul Naționale de Sănătate au abordat această problemă prin
intermediul unor conferințe de consens însărcinate cu elaborarea de standarde pentru
diagnosticarea și gestionarea rezultatelor citologice anormale [82, 94]. În primul rând, a fost
promulgat sistemul Bethesda (1988) pentru interpretarea citologiei cervicale, ulterior, au fost
elaborate orientări provizorii pentru management [94].
Ultimele decenii au adus în leziunile intraepiteliale de grad înalt noi cunoștințe în
dezvoltarea științei și a datelor cu privire la factorii de risc a HSIL. Astfel cercetătorii din
biologia moleculară au depistat că pe lângă inactivarea supresorilor tumorali din genele p53 și
retinoblastoma de către proteinele HPV, sunt modificări în expresia receptorului factorului de
creștere epidermică și a oncogenelor ras și myc [12, 33]. La fel au fost depistați biomarkeri
specifici care au permis distingerea CIN dacă sunt dubii in analizele citologice și histologice.
La momentul actual Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization
Consensus Conference (LAST) a adoptat Bethesda System for Reporting Cervical Cytology

8
(TBS) pentru probele citologice și de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) în 2012 și,
respectiv, 2014, pentru probele histologice [76, 98].

1.3 Anatomia colului uterin

Col uterin sau cervix reprezintă porțiunea inferioară a uterului, fiind parte componentă a
aparatului genital feminin [31]. El are 3 zone distincte: endocervix, zona de transformare și
ectocervix [71] (Anexa 4). Există două tipuri de epiteliu care căptușesc colul uterin: epiteliu
scuamos stratificat pe ectocervix și epiteliu simplu columnar (glandular) care căptușește
endocervixul și criptele [95] (Anexa 3). Vascularizația lui este asigurată de arterele care provin
din artera uterină, din artera ovariană şi din artera ligamentului rotund, iar venele se varsă în
“plexurile uterine”. Limfaticile îşi au originea într-o reţea limfatică situată în peretele uterin
[107]. Inervația este asigurată de nervii spinali T11 și T12, aprovizionarea simpatică provine din
plexul hipogastric și din plexul ovarian. Inervația parasimpatică vine din al doilea, al treilea și al
patrulea nerv al segmentului sacru [37, 67]. Colului uterin este de barieră fizică între mediul
extern (canalul vaginal) și uter [95].
Dezvoltarea intrauterină a organelor reproductive este un proces complex care începe între
săptămîna 3 și 5 de sarcină [13]. Acesta este alcătuit din: gonadele sau glandele sexuale
primitive, căile genitale şi organele genitale externe [8]. Aceste trei componente parcurg stadiul
indiferent, din care se pot dezvolta fie pe linie masculină fie pe linie feminină [8]. Embrionii
ambelor sexe prezintă iniţial două perechi de ducte genitale: ductele mezonefrice Wolff şi
ductele paramezonefrice Müller [8]. Aparatul genital își începe dezvoltarea când ductele
mulleriene (paramezonefrice) se formează bilateral între gonade aflate în curs de dezvoltare și
mezonefros [31]. Gonadele debutează în relație strânsă cu aparatul urinar prin proliferarea
epiteliului celomic, celulelor stem gonadale și a mezenchimului subiacent [8, 25, 26]. Uterul se
formează din săptămîna a 10 prin unirea celor 2 ducturi mulleriene [31].

1.4 Etiopatogenia în stările precanceroase al colului uterin (HSIL)

HSIL reprezintă o stare precanceroască al colului uterin asociată cu virusul HPV și face
parte din displaziele epiteliului scuamos al cervixului [3]. Aceste anomalii se numesc neoplazie
de col uterin intraepitelial (CIN) și sunt asociate cu risc crescut de cancer ulterior invaziv al
colului uterin [30]. Ele se clasifică în LSIL și HSIL, în displazii de grad scăzut și înalt. Acestea
la rîndul său se devid în HPV-infecție, koilocitoză și CIN1 care aparțin la LSIL și CIN2, CIN3,
CIS (carcinom in situ) care aparțin la HSIL. Distincția dintre gradul înalt și gradul scăzut (HSIL
și LSIL) depinde de gradul de maturare nucleară și citoplasmatică a celulei [95] (Anexa 5).

9
 Asociiațiile medicilor oncologi au ajuns la un consens că toate cancerele de col uterin apar
ca urmare a unei infecții persistente cu tipuri de HPV în care produsele genelor E6 și E7 au o
afinitate ridicată pentru proteinele supresoare de tumori p53 și pRb. Astfel deducem că CIN 2 și
CIN 3 apare după infecția cu anumite tipuri de HPV [103].
Veriga patogenă începe cu inactivarea p53 de către produsul proteic al genei E6, care duce
la afectarea reparării ADN-ului și pierderea controlului asupra creșterii celulelor mutante prin
apoptoza indusă. Urmează tetraploidia, pierderea de cromozomi și aneuploidia. În caz că
inactivarea începe cu pRb mecanismul este asemămător, pRb este degradat după legarea cu E7,
ducînd la efecte multiple, inclusiv a pierderii controlului asupra proliferării celulare [103].
Aceste mutații duc la formarea leziunilor vizibile la colposcopie, care și sunt CIN 1, 2, 3.
Evoluția CIN implică o progresie de la modificările timpurii (CIN1), ce afectează straturile
mai profunde ale epiteliului, până la atingerea grosimii complete în cea mai severă formă a sa
(CIN3), care este egală cu carcinomul in situ [95]. CIN 1, sau displazia ușoară, se consideră cea
mai ușoară formă și face parte din LSIL. Atunci când atipia celulară implică două treimi din
grosimea epiteliului, aceasta este desemnată drept CIN 2, iar când atipia celulară implică mai
mult de două treimi din epiteliu cu celule nediferențiate și nestratificate, aceasta este desemnată
drept CIN 3 [23] (Anexa 5). Distincția dintre CIN2 și CIN3 este dificilă din punct de vedere
histologic și nu este relevantă din punct de vedere clinic [23]. Din acest motiv mulți oncologi o
clasifică ca CIN2-3.
Deși CIN 2 și CIN 3 pot duce la carcinom invaziv, nu toate evoluează astfel. După
depistarea CIN 1 în 62% regresează în 24 luni, 22% persistă ca CIN 1, iar 16% progresează la
CIN 3. CIN 2 regresează în 50% în 2 ani, iar CIN 3 în 30% progresează în carcinom invaziv
[78]. Așa o repartizare procentuală face impresia că progresia în trepte de la infecția cu HPV la
CIN 1, la CIN 2 și respectiv la CIN 3, ulterior ducînd la cancer sau dacă infecția cu HPV poate
persista o perioadă lungă de timp fără CIN de grad inferior detectabil, cu debutul brusc în CIN 3,
acest lucru este controversat și la acest subiect se duc multe discuții. În general, CIN 3 este
considerat a fi un precursor al cancerului, însă riscul de progresie a CIN 3 nu este clar [103].

1.5 Factori de risc în apariția stării precanceroase de grad înalt al colului uterin
Factorii de risc pentru pentru leziunile intraepiteliale de grad înalt sunt multipli și variați.
Astfel unii din acești factori sunt: vârsta, comportamentul sexual, numărul sarcinilor, infectarea
cu HPV, tipul de contracepție, deprinderile nocive, unele maladii de etiologie virală sau sexual
transmisibile, factorii genetici și altele.
Istoricul de infecția persistentă cu HPV crește riscul de progresie a leziunilor
intraepiteliale de grad înalt și ca urmare a cancerului invaziv [28]. Cele două tipuri de HPV,

10
HPV 16 și 18, explică aproximativ 70% din cazurile de cancer de col uterin [120]. Astfel
formularea unor strategii și programe naționale de depistare a infecției cu virusul papiloma uman
sunt esențiale în prevenirea stărilor precanceroase.

Figura 1. Manifestările clinice ale infecției cu HPV.

În ciuda faptului că infecția cu HPV este cauza necesară în etiologia cancerului de col
uterin, infecția cu HPV singură nu este o cauză suficientă pentru apariția cazurilor. Mai multe
studii epidemiologice au investigat rolul diferiților factori demografici, sexuali și de reproducere
în evoluția infecției cu HPV în carcinom de col uterin [120]. Factorul sexual, cu creșterea
numărului partenerilor sexual crește și rata maladii [22, 24]. Într-un studiu s-a demonstrat că mai
mult de 5 parteneri sexuali pe parcursul vieții au fost asociați în mod independent cu infecția cu
HPV cervical, în timp ce șansa de a fi infectat a scăzut odată cu înaintarea în vârstă și
minimalizarea partenerilor sexuali [22]. Nu doar numărul partenerilor sexuali este un factor de
risc, dar și vârsta la primul act sexual, debutul activității sexuale la o vârstă fragedă, ≤16-17 ani,
poate duce la schimbări inreversibile din cauza epiteliu cervical imatur [10].
Un alt factor de risc reprezintă sarcina, în raport cu numărul de sarcini la termen (care este
relativă pentru CIN3) și vârsta la prima sarcină la termen (crește riscul la sarcinile fragede <17
ani) [74, 120]. Acest mecanism al factorului de risc este explicat prin faptul că colul uterin,
partea inferioară a uterului, ese locul în care se dezvoltă un copil în timpul sarcinii și el poate fi
afectat de diferite boli, iar leziunile intraepiteliale cu evoluția spre cancer de col uterin este una
din ele [87].
Vrîrsta înaintată reprezintă un alt factor de risc pentru femei de a dezvolta CIN, astfel după
vârsta de 50 de ani riscul de apariție a acestei maladii se dublează [74]. Multe studii
demonstrează că apariția anomaliilor celulelor epiteliale sunt diagnosticate la femeile cu vîrsta de
45 de ani și mai sus [28, 93]. Însă se observă creșterea numărului persoanelor afectate de CIN în

11
rîndul femeilor cu vîrsta cuprinsă intre 25 și 40 de ani, în asociere cu prezența altor factori de
risc.
Deprinderile nocive cum ar fi fumatul [28, 81] și consumul mare de alcool [81] jocă un rol
important în dezvoltarea HSIL. Mecanismele nu sunt elucidate în justa voloare însă se presupene
că preparatele toxice din fumul de țigară slăbesc sistemul imun al organismului îngreunând
distrugerea celulelor canceroase. Iar etanolul din băuturile alcoolice se transformă în
acetaldehidă care deteriorează ADN-ul, împedicînd restabilirea celulară și astfel permite
celulelor canceroase să se multiplice.
Un alt factor de risc care este pus la îndoială de mulți medici ginecologi sunt
contraceptivele orale. Însă în mai multe studii s-a demonstrat că întrebuințarea contraceptivelor
orale mai mult de 5 ani este asociată cu un risc crescut de apariție a anomaliilor intraepiteliale
cervicale [28, 42, 81]. La fel s-au efectuat studii care au demonstrat ca chir și contraceptivele de
barieră pot crește risctul apariției HSIL și ulterior a cancerului invaziv [11]. Alte studii au
demonstrat că chiar și fără metode de contracepție dar cu un partener care a avut o soție sau
parteneră de lungă durată bolnavă de cancer de col uterin poate majora riscul HSIL. Se
presupune existența unui agent oncogen în spermă [50].
Infecțiile virale care au un efect cancerogen sunt Virusul Herpes simplex tip 2 [57],
Virusul Epstein-Barr [45, 69, 77, 85, 113], CMV (citomegalovirus) [52, 53, 112], infecție HIV-
SIDA [46, 81]. Mecanismul lor de acțiune este suprimarea sistemului imun. La fel la grupa dată
de factori de risc se poate atribui și folosirea tratamentului imunosupresiv cu citostatice,
imunosupresoare, corticosteroizi din cauza aceluiași mecanism de acțiune [11].
Printre alți factori de risc care pot duce la HSIL se numără: pecificul rural și distribuția
geografică [15, 81, 112], chlamydia trachomatis [41, 83, 106], nașterea de către o mamă, care a
folosit dietilestradiol pentru a promova și susține o sarcină, deficit de acid folic (B9), carențe
vitaminice, ca vitaminele A, C, E, beta-caroten în dietă, alogrefă renală [94], veruce genital [22],
igiena penisului deficitară la partener [83], factorul genetic [83, 117].

1.6 Clasificarea leziunilor ontraepiteliale (HSIL) al colului uterin

Cum am menționat mai sus HSIL se împarte histologic în 3 ramuri CIN2, CIN3 și CIS.
Însă pentru diferențierea acestor modificăr trebuie de catalogizat toate stările precanceroase.
Astfel pentru aceasta se folosesc mai multe scale care sunt bazate pe metodel citologice și
respectiv histologice. Primele fiind utilizate în screening iar cele histologice în confirmarea
diagnosticului. Metoda citologică clasică este clasificarea Babeș Papanicolaou și una mai
modermă TBS.

12
Conform clasificării TBS (Sistemul Bethesda pentru raportarea citologiei cervicale) din 2014 în
comparație cu Testul Babeș Papanicolaou există clasificarea [105, 6].
Tabelul 1. Clasificarea după Testul Babeș Papanicolaou și Sistemul Bethesda.
Testul Babeș Papanicolaou Sistemul Bethesda
Clasa I - citograma cu celule normale Norma
Clasa II - prezeţa celulelor epiteliale având ASC US
modificări morfologice minime,
mamifestându-se prin mărirea
nesemnificativă a nucleului şi apariţia
celulelor epiteliale metaplazice
Clasa III - apariţia celulelor cu modificări mai LSIL
pronunţate ale nucleului, fenomen numit
„discarioză”
Clasa III HSIL
ASC H
Clasa III HSIL
ASC H
Clasa IV - celule având trăsături de atipie, HSIL
fiind astfel suspecte pentru un proces malign Carcinom in situ
Clasa V - carcinom Carcinom invaziv

Metodele histologice sunt prezentate în tabelul numărul 2 conform clasificării OMS și CIN
[6], fiind descrise:
Tabelul 2. Clasificarea după CIN și OMS.
CIN Clasificarea OMS
Norma Norma
Atipia Atipia
CIN I, inclusiv și condiloamele Coilocitoză
Displazia ușoară
CIN II Displazia moderată
CIN III Displazia severă
CIN III/Carcinom in situ Carcinom in situ
Carcinom invaziv Carcinom invaziv

13
1.7 Tabloul clinic al colului uterin cu leziuni intraepiteliale de grad înalt
Tabloul clinic este sărac. Nu se evidențiază anumite manifestări clinice și deobicei maladia
este depistată prin examenul de rutină la medicul ginecolog sau prin screening.
Deosrece CIN este deobicei legată cu virusul HPV putem menționa că la aceste paciente la
examenul clinic se pot depista vegetații, așa numitele condiloame și verunci, care pot să se
localizeze atât la nivelul tegumentelor din zona genitala, dar și la nivelul mucoaselor, unde sunt
mai dificil de observat [16]. Deobicei ei sunt nedureroși și nu provoacă disconfort pacientei.
Apariția acestor vegetații nu este obligatorie și des virusul HPV nu se manifestă clinic,
rămînnînd asimptomatic luni, sau chiar ani de zile. Însă cu timpul poate duce la complicațiile
menționate mai sus – CIN și cancer învaziv.
Cazuri mai puțin favorabile când pacienta este depistată cu cancer invaziv, care la rîndul
său poate să se manifeste prin dureri pelvine, hemoragie care cu timpul duce la anemie, lecuoree
albicioasă în timpul devenind roșietică iar la final fetidă, scădere în greutate, astenie generală
[83].

1.8 Metodele de diagnostic a modificărilor HSIL al colului uterin

HSIL reprezintă o stare precanceroasă strîns legată cu virusul Papiloma uman ,pacientele
pozitive la HPV sunt suspecte la complicații. Pentru a nu supune pacienții suspecte la un
diagnostic invaziv se începe cu metodele mai puțin agresive, astfel începînd de la mai simplu la
mai compus, iar primul pas este depistarea dacă pacienta este infectată sau nu cu HPV [18].
Astfel diagnosticul este format din: examenul clinic la medicul specialist [43, 114]; testări
imunocitochimice [34, 47, 48]; investigații electronootrope; citologia (testul Babeș
Papanicolaou) [43, 91, 27] (Anexa 15); genotipare virală prin testare ADN-HPV [35, 36, 43, 48];
colposcopia [43, 49, 56, 75, 100, 108]; CT sau RMN dacă s-a depistat o formațiune de volum
[65]; biopsia, cu investigarea histologică ulterioară [108, 121].
Cu trecerea tuturor etapelor, o problemă comună în diagnosticarea stărilor precanceroase şi
a cancerului de col uterin prin examene citologice și histologice este interpretarea, în mare parte
subiectivă a rezultatelor [89]. Care duce la surpradiagnosticare sau subdiagnosticare, respectiv la
un tratament neadecvat cum ar fi la o impotență fiziologică a pacientei prin operații radicale sau
la cancer, cu un ulterior deces.
LSIL, HSIL și CIS au manifestările sale citologice specifice, despre care voi vorbi în
următorul capitol mai detaliat, însă acestea sunt patru manifestări principale a HSIL care ne ajută
să îl diferențiem. Acestea fiind cheratinizare, HSIL cu celule de dimensiuni mari
necheratinizante, HSIL în metaplazia scuamoasă imatură, discarioză severă cu celule mici.

14
 Cheratinizare este caracterizată prin apariția celulelor sub formă de straturi cu nuclei
aglomerați, nucleii cheratinizați sunt picnotici și hipercromatici, cromatina va fi vizibilă cu
aspect grosier și va fi distribuită neregulat, aceste repere ne permit de a stabili diagnosticul de
HSIL. Citoplasma va fi densă și eozinofilică sau orangeoilă [84, 95].
HSIL cu celule de dimensiuni mari necheratinizante este caracterizată prin celule anormale
în grup, straturi sau celule unice, cu dezordonare în aranjarea structurilor celulare. Nucleul la așa
celule este variat, iar o caracteristică pozitivă este prezența nucleului gol și membranele
neregulate a nucleului (disaricoză). Citoplasma este fină cu margini celulare neclare [48, 62, 95]
(Anexa 7).
HSIL în metaplazia scuamoasă imatură se caracterizează prin celule unice prinse în striații
de mucus. Nucleul este cu membrane neregulate, cu crestături, pleomorfic cu variații ale
dimensiunii, deobicei >50% în raportul nucleu/citoplasmă. Cromatina este hipercromatică și cu
aspect macrogranular. Citiplasma este densă cu margini fixe. Pot fi vacuole [48, 95] (Anexa 8).
Discarioză severă cu celule mici – este caracterizat prin celule în grupuri hipercromatice
aglomerate sau în celule unice. Nucleul hipercrom, de dimensiunile unui limfocit, uneori cu
membrana nucleară neuniformă. Cromatina este distribuită uniform. Citoplasma deobicei este
invizibilă din cauza prevalării nucleului în raportul N/C, dar când se observă este bazofilă [62,
95] (Anexa 9).
Colposcopic leziunile HSIL al colului uterin apar ca niște leziuni intens aceto-albe,
iodnegative, prezența zonelor cu epiteliu atipic pronunțate moderat înconjurate de capilare
proeminente, iregulate.

1.9 Aspectul cito-histologic a leziunilor intraepiteliale de grad inalt al colului

uterin
Cea mai mare problemă în diagnosticarea HSIL, cu specificarea de CIN 2, CIN 3 și CIS
este greșirea acestei diagnoze cu SCC, LSIL sau eruarea medicului patolog în tabloul cito-
histologic.
Criteriile histologice pentru HSIL depășesc amploarea și gradul de atipie nucleară prezente
în diagnosticul de LSIL și includ o mai mică maturare, un raport N/C mai mare datorită
dimensiunii reduse a citoplasmei, o mai mică organizare de la straturile celulare imature
inferioare la straturile mature superficiale (pierderea polarității), un grad mai mare de
pleomorfism nuclear, contururi nucleare foarte neregulate, un indice mitotic crescut și figuri
mitotice anormale, în special în straturile mai superficiale ale epiteliului [76]. Maturarea
citoplasmatică poate fi observată în unele celule în HSIL preponderent CIN2 iar în LSIL poate
coexista, iar discarioza se observă în ambele cazuri [95].

15
 Dacă comparăm SCC și HSIL specificul caracteristicilor histologice ca extindere nucleară
marcată, pleomorfism nuclear sever, și figurile mitotice atipice nu au avut o diferențiere
semnificativă [20]. Iar un studiu efectuat de Stewart a concluzionat că modificările epiteliale
pleomorfe în HSIL nu neapărat înseamnă un proces malign [111]. Iar rata depistării HSIL și SCC
este conform unui studiu 1,1 și respectiv 0,1, pledînd pentru un prognostic mai pozitiv [20].
Diagnosticul între CIN 2 și CIN 3 este dificil și necesită o analiză minuțioasă a lamelei
deorece pe ea pot fi ambele tipuri de CIN [95]. CIN3 trebuie să prezinte o atipie de grosime
totală [76]. Însă în unele cazuri din cauza formării CIN 3 în segmente epiteliale cu puține straturi
pentru determinarea CIN 3 se recomandă identificarea celulelor parabazale cu un raport
nucleu/citoplasmă mai mare de 50% în jumătatea superioară a epiteliului [86]. La fel pentru
diagnosticul diferențial cu metaplazia imatură sau atrofia atipică, se utilizează biomarkerul Ki-
67, MIB-1, p16 [76, 86]. Acesta din urmă are o colorație specifică continuă și intensă și poate
sugera HPV cu risc înalt de malignizare.
Eruările în cadrul diagnosticului cito-histologic în cadrul HSIL pot fi clasificate în 3
categorii: rezultat potențial fals negativ (subdiagnostificarea), rezultat potențial fals
pozitiv(supradiagnosticarea), rezultate atipice/la limită [48, 95].
Rezultat potențial fals negativ (subdiagnostificarea) – deobicei este cauzat de prezența pe
lamelă a celulei unice, mici anormale și neatenției specialistului sau din potrivă a aglomerărilor
hipercromatice cu nediferențierea nucleului pal, neacordarea atenției necesare cromatinei sau
nucleului [95, 110, 119].
Rezultat potențial fals pozitiv (supradiagnosticarea) – deobicei este legat cu
nefamiliarizarea medicilor patologi cu întreaga gamă de procese reactive și metaplazice care
implică colul uterin în absența neoplaziei. Deobicei aceste patologii sunt: modificările reactive
inflamatorii (de ex. vaginită atrofică, cervicită foliculară, endocervicită, restabilire/ regenerare),
celulele inflamatorii cum sunt limfocitele și histocitele, celule endometriale în segmentul uterin
inferior, metaplazia (de ex. metaplazie tubală, metaplazie scuamoasă imatură, metaplazie tubo-
endometrioidă [95, 119].

1.10 Diagnosticul diferențial a leziunilor precanceroase de grad înalt al colului

uterin
Diagnosticul diferențial a HSIL este efectuat cu următoarele: LSIL; cervicita foliculară
care se caracterizează prin exces de celule metaplazice imature comparativ cu celulele
superficiale matureface sși deobicei se face diferențiere cu CIN 2 [95]; celulele endometriale,
care mai des se confundă cu CIN2 [95], carcinomul invaziv precoce [76]; atrofia se
caracterizează prin absența activității mitotice și a caracteristicilor nucleare [76, 86]; metaplazia

16
scuamoasă imatură care este caracterizată prin volumul mic al celulelor și raportul moderat
dintre nucleu și citoplasmă care îi conferă un aspect aglomerat care poate fi confundat cu
displazia de grad înalt [76, 86, 95]; metaplazia de tranziție al colului uterin, distincția cu HSIL se
bazează pe membranele nucleare regulate, distribuția uniformă a cromatinei, canelurile nucleare
și absența activității mitotice observate în metaplazia tranzițională; atipia reactivă [76];
carcinomul neuroendocrin cu celule mici care poate fi diferențiat prin dimensiunea mai mare a
celulelor, aspectul macrogranular și formarea nucleilor ovali, precum și de prezența diatezei
tumorale, sânge și mitoze frecvente [95].

1.11 Prevenirea stărilor precanceroase al colului uterin

La baza combaterii stărilor precanceroase al colului uterin stau 2 principii: prevenirea
primară, prin vacinare contra la infecția virală HPV și prevenirea secundară, prin depistare și
conduita adecvată [84].
1.11.1 Prevenirea primară stărilor precanceroase al colului uterin
Se cunoaște că stările precanceroasă sunt în mare parte cauzate de virusul HPV, vaccinul
contra virusul HPV arată rezultate frumose în prevenirea stărilor precanceroare și a cancerului de
col uterin în sine. La momentul actual în majoritatea țărilor cu venituri ridicate a fost
implementată vaccinarea împotriva papilomavirusului uman (HPV), avînd o micșorare esențială
de decese [59]. Însă în țările cu venit mic sau mijlociu aceste programe nu sunt încadrate deloc
sau au o breșă în organizare. Se consderă că în urma vaccinării globale se va constata o reducere
a incidenței de 85% sau mai mare a cancerului colului uterin, iar pînă în 2060 eliminarea lui
completă cu condiția și unui screening periodic la vîrstele mai avansate [59, 60, 68].
Există 3 tipuri de vaccinuri profilactice contra la HPV care pot fi puse în o doză, în 2 doze
și respectiv 3 doze la femei și bărbați începînd cu vârsta de 9 ani [29, 66, 84]. La fel există
candidați specifici a căror vaccinare este mai esențială în caz că nu a fost efectuată anterior.
Acest contingent de persoane sunt pacientele depistate cu CIN și lucrătorii din domeniul
sănătății. În primul caz deși pacientele depistate cu displazie cervicală sau veruci genitali prin
vaccinare nu vor avea un efect terapeutic asupra infecției preexistente cu HPV sau a neoplaziei
cervicale, se consideră că vaccinarea împotriva HPV este asociată cu o rată mai mică de
recurență a CIN [44, 61]. Într-o metanaliză în care s-au analizat circa 5 928 de referințe
bibliografice s-a identificat că în urma vaccinării adjuvante și a ulterioarei excizii chirurgicale
pentru CIN2 sau mai mare, riscul de displazie cervicală recurentă în general și a leziuni recurente
cauzate de cele mai oncogene tulpini (HPV 16,18) - s-a redus [61]. Astfel putem presupune că
vaccinarea ar putea fi o tactică suplimentară de tratament.

17
 A 2-a grupă de pacienți sunt lucrătorii medicali cum ar fi medicii, asistentele medicale,
nursele și restul personalului care asistă în sala de operație în momentul efectuării operației de
exciziei și ablație în CIN. Conform unor studii se consideră că vaporii de aer care se elimină în
exterior în timpul operației pot cauza infecții HPV și boli ale aparatului aerodigestiv superior
(nazal și orofaringian) asociate cu HPV, cum ar fi papilomatoza și cancerul [96]. Societatea
Americană de Colposcopie și Patologie Cervicală îndrumă echiarea adecvată a personalului
medical, amplasarea sistemele de evacuare a fumului în sălile de operație și vaccinarea
lucrătorilor cu vaccin HPV[44].
Sunt 3 tipuri de vaccin HPV și anume [84]:
● vaccin bivalent care vizează HPV16 și HPV18;
● vaccin cvadrivalent care vizează HPV6 și HPV11 pe lângă HPV16 și HPV18;
● vaccin nonavalent care vizează tipurile de HPV 31, 33, 45, 52 și 58 pe lângă HPV 6, 11,
16 și 18.
Vaccinurile sunt recombinate compuse din particule asemănătoare virusurilor (VLP), nu
conțin ADN viral, astfel fiind neinfecțiose. Se recomandă vaccinarea copiilor de la 9 la 14 ani cu
un program de 2 doze, cu cantitatea de 0,5 ml la prima doză și apoi un interval de 5-13 luni și a
2-a doză [84]. Pentru persoanele ce au depășit vârsta de 15 ani și persoanele imunocompronire
OMS recomandă vaccinarea cu 3 doze, cu cantitatea de 0,5 ml, la interval de 1 lună intre prima și
a 2-a doză și un interval de 6 luni între a 2-a doză și a 3-a [116].

1.11.2 Prevenirea secundară stărilor precanceroase al colului uterin

Chiar și cu apariția unor vaccinuri eficiente care arată rezultate, screeningul va rămîne pe
viitorii decenii cea mai eficientă metodă de reducere a incidenței și mortalității al cancerului de
col uterin [19, 84]. Testele utilizate în screenîng includ citologia (testul Babeș Papanicolaou) și
testarea HPV, singure sau în combinație în țările cu un venit mare și mijlociu și inspecția vizuală
cu acid acetic în țările în curs de dezvoltare [84]. Academia Americană a Medicilor de Familie și
U.S. Preventive Services Task Force recomandă începerea screeningului [19]:
● la 21 de ani la femeile asimptomatice, imunocompetente cu citologie;
● la 21-25 pînă la 30 ani la polulația generală cu teste repetate o dată la 3 ani, doar cu
citologie (Anexa 11);
● la 30 pînă la 65 ani la polulația generală cu teste repetate o dată la 5 ani cu citologie și
testarea HPV sau la fiecare trei ani doar cu citologie (Anexa 11);
● Nu se recomandă screenengul femeilor mai tinere de 21 de ai sau mai în vârstă de 65 de
ani cu un istoric de rezultate negative pe parcursul vieții.

18
 Conduita medicului în urma primirii rezultatelor pozitive în urma screeningului sunt
împărțite convențional în două categorii de vîrstă, pînă la 25 și după 25 [44] (Anexa 10).
În cazul fetelor mai mici de 25 de ani cu rezultatele pozitive la CIN 2 sau CIN 3 în urma
screening-ului în urma observării au o mai bună predispoziție spre regresie și mai puțin probabil
să evolueze spre cancer [58]. Observarea se efectuează deobicei la 6 și 12 luni, mai întii citologic
și colposcopic (Anexa 13), iar în caz de persistența CIN mai mare de 2 sau HSIL nespecificat se
recomandă intervenția chirurgicală. În caz de depistarea a diferitor tipuri de HSIL se recomandă
următoarele tactici [76, 92]:
● în caz de HSIL histologic nespecificat – se recomandă obervarea sau tratament;
● în caz de HSIL histologic specificat, CIN 2 – se preferă observarea, dar și tratamentul
este acceptat (Anexa 14);
● în caz de HSIL histologic specificat, CIN 3 sau spectrul de leziuni nu se vizualizează
colposcopic – se recomandă tratament, observația nu este necesară (Anexa 12).
În cazul femeilor ce au trecut vârsta de 25 de ani conform Societății americane de
colposcopie și patologie cervicală (ASCCP) se recomandă [44, 92] (Anexa 12):
● în caz de HSIL histologic nespecificat – se recomandă tratament dim motivul că la aceste
paciente nu este exclus CIN 3, observarea la fel este acceptată cu colposcopia și test HPV
la 6 și 12 luni;
● în caz de HSIL histologic specificat, CIN 2 – se preferă tratamentul, observarea poate fi
luată în calcul doar în cazul că pacienta se gîndește la o eventuală sarcină;
● în caz de HSIL histologic specificat, CIN 3 sau spectrul de leziuni nu se vizualizează
colposcopic – se recomandă tratament, observația este inacceptabilă.
1.12 Tratamentul leziunilor intraepiteliale de grad înalt
Tratamentul HSIL este dependent de vârsta și tipul de CIN al pacientei. Astfel în cazul în
care pacienta nu este în curs de observați și are indicație spre tratament se recurge la 2 tactici:
conservativă (distructiv local) și excizională.
Tabelul 3. Metode de tratament a HSIL al colului Uterin.
Din metodele de tratament conservativ fac Din metodele de tratament excizional fac
parte [104] parte [104]
criochirurgia conizația clasică (cu cuțit la rece)
diatermocoagularea conizația LASER
electrocuagularea (diatermia radicală) excizia cu ansă diatermică (LEEP, LLETZ)
coagularea la cald excizia cu acul diatermic (NETZ)
vaporizarea laser histerectomia totală sau radicală

19
 Criochirurgia este o ramură a criobiologiei și chirurgiei care se ocupă cu aplicarea
terapeutică a frigului la temperaturi foarte scăzute (sub 0 °C) timp de 90-120 sec pentru a
distruge țesuturile în zona țintă [38]. Mecanismul de acțiune este prin necroza, care rezultă din
înghețarea și decongelarea celulelor, se formează cristale de gheață care distrug celulel iar în
urma decongelării are loc insuficiența microcirculatorie și ischemia asociată se adaugă la
moartea celulară, având ca rezultat o necroză coagulativă [14, 32]. La nivelul colului uterin se
practică tehnica de chriocongelare în următorul mod: pe locul leziunii se plasează o plăcuță de
metal prin intermediul căreia va avea loc refrigerarea, pînă nu se formează un cristal de gheață
sub plăcuța de metal de 5 mm, apoi se decongelează și se verifică dacă congelarea depășește cu
5-6 mm limitele leziunii inițiale [70].
Diatermocuagularea este metoda chirurgicală de distrugere locală a focarului cancerogen a
epiteliului cervical la adîncimea de 2-3 mm prin intermediul căldurii [72]. La nivelul colului
uterin se practică tehnica de atingere a suprafeței lezate de CIN cu ajutorul unui instrument sau
ansă de temperatură înaltă. Deobicei in 7 zile la locul acțiunii se formează o crustă care trece
timp de 10-12 săptămîni. Această tehnică este rar utiliztă, din motivul profunzimii mici de
acțiune.
Electrocuagularea ete metoda de distrugere locală efectuată sub anestezie generală care
constă în distrugerea locală a leziunilor CIN prin curent electric. Tehnica constă în dilatarea
colului uterin pînă la 7-10 mm, anestezia locală la locul dilatării și badijonată cu sol. Lugol, se
aplică un curent electric, epiteliu este cuagulat prin inserții repetate ale electrozilor sub formă de
ace, la o adîncime de aproximativ 1 cm în lungul axului longitudinal al colului [70].
Coagularea la cald este metoda care seamănă cu criocongelare, dar distruge ţesuturile prin
căldură mai mare de 100 grade Celsius [72].
Vaporizarea laser este metoda în care se utilizează laseri de putere crescută. Pentru această
intervenție se injectează local anestezic amestecat cu vasopresoare și se asigură o margine de
securitate perilezională de 3 mm, în profunzime se vaporizează până la 7 mm [70]. Apoi sub
control colposcopic lazerul este direcțional spre leziunea CIN [72].
Metodele de excizie au la bază excizia totală a leziunii și analiza lui histologică ulterioară
[72]. La baza acestei metode stau 3 practici: conizația, excizia și histerectomia. Conizarea este o
procedură chirurgicală prin care se înlătură o piesă operatorie sub formă de conus a cervixului,
ea poate fi efectuată cu bisturiu și în așa caz intervenția se numește conizare cu cuțit la rece sau
cu o ansă de fir metalic - excizia electrochirurgicală în ansă (LEEP) [104].

20
 Figura 2. Colul uteri după excizia electrochirurgicală în ansă
La fel în loc de bisturiu poate fi utilizat lazerul, în așa caz e conizarea Laser. Conform
unei metanalize recente care a inclus 26 de studii a fost comparată excizia electrochirurgicală în
ansă și conizare cu cuțit la rece, în urma căreia s-au făcut următoarele concluzii: procedura de
excizie electrochirurgicală cu ansa a fost mai rapidă, a cauzat mai puține sângerări intraoperatorii
și a dus la o ședere mai scurtă în spital, conurile de excizie au fost mai mici, a fost asociat cu o
mai mica stenoză cervicală și mai puține examinări nesatisfăcătoare [101].
Histerectomia reprezintă metoda cea mai radicală de in tervenție și presupune în cazul
histerectomiei totale - înlăturarea uterului şi cervixului fără a înlătura ţesutul din jurul colului
uterin, iar în cazul histerectomiei radicale cu linfadenectomie pelvină (Wertheim) – înlăturarea
uterului, cervixului, parametriului, treimii superioare a vaginului, ganglionilor limfatici regionali
(limfadenectomie) [104].
În afară de tratamentul chirurgical există și alte metode terapeutice. Din acestea se numără:
vaccinarea profilactică, imiquimod topic, preparatele imunomodulatoare (Nr-CWS), preparatele
antivirale, fotodinamoterapia și tratamentul patologiilor asociate.
În studiul din 2021, în care au participat 90 de femei cu vîrsta cuprinsă intre 25 și 50 de
ani, depistate cu CIN2 și CIN3 a demonstrat că tratamentul topic săptămânal cu imiquimod este
eficient în promovarea regresiei HSIL cervical. Astfel regresia în cazul CIN2 a constituit 58,3%
și progresia 0, iar în CIN3 regresia a constituit 53,3% și progresia doar 3,4% [17].
Vaccinarea cu vaccinul HPV, după conizare la pacientele depistate cu CIN2, prezintă o
eficacitate clinică de 80% în prevenirea recidivei bolii [118]. Beneficiile clinice ale vaccinării
sunt demonstrate până la 4 ani, iar multe studii demonstrează că riscul de displazie cervicală
recurentă în general și a leziuni recurente cauzate de cele mai oncogene tulpini HPV 16,18, s-a
redus în urma vaccinării [61].
Nr-CWS reprezintă un întăritor imunitar, cu mecanismul de acțiune încă neclar, el este
întrebuințat pe scară largă în China și arată rezultate favorabile [115]. Astfel intr-un studiu

21
efectuat în China rata de remisiune citologică a HSIL cervicală 87,8%, demonstrînd că Nr-CWS
este un medicament eficient și sigur pentru tratamentul HSIL cervical pentru femeile chineze.
[51]. În Republica Moldova ca imunomodulator cel mai des se întrebuințează Groprinosin
(Inosine Pranobex). A cărui mecanism de acțiune este bazat pe stimularea unui răspuns celular
Th1 caracterizat prin creșterea nivelului citokinelor proinflamatorii (IL-2 și IFN-c) în celulele
activate de mitogen și antigen care contribuie la expresia receptorilor pentru această interleukină
pe celulele limfoide [109]. La fel se consideră că Inosine Pranobex contribuie la stinularea
killerilor naturali și a capacității de fagocitoză a macrofagelor. În cazul HSIL a colului uterin se
recomandă administrarea preparatului, înainte și după aplicarea metodei de distrucție a zonei
afectate a colului uterin.
Fotodinamoterapia este o metodă puțin utilizată în practica medicală. [97].

1.13 Prognosticul în leziunile intraepiteliale de grad înalt al colului uterin

Prognosticul în HSIL nu este exact și se bazează pe următorii factori: tipul HPV cu care
este infectată pacienta, vârsta pacientei, factorii de risc prezenți sau absenți la pacientă, tipul de
CIN [95].
Tipul HPV cu care este infectată persoana, oncogenitatea crescînd la infectarea cu
genotipul HPV16 sau/și HPV18, reprezentînd 71% din toate cazurile, iar HPV 31, 33, 45, 52 și
58 reprezintă alte 19% din cazurile de cancer de col uterin [76, 84].
Vârsta înaintată a pacientei crește riscul de evoluție către leziune intraepitelială cervicală
de gradul 2 sau către carcinom scuamo celular [58, 79]. Într-o meta-analiză, pacientele cu vârsta
mai mică de 30 de ani cu CIN 2 au avut o rată de regresie de 60% la 24 de luni, care a fost mai
mare decât rata de regresie de 50% în întreaga populație studiată [44, 58]. Într-un alt studiu s-a
analizat rata de progresie a cancerului într-un lot de femei cu vîrsta cuprinsă între 20 și pînă la 24
de ani în decurs de un an, acesta fiind de 0,5, pe când la pacientele cu vârsta mai mare de 80 de
ani riscul reprezintă 10% [44, 7]. La fel și speranța de viață după depistarea cancerului cervical
este mai mare la persoanele ≤25 de ani [102].
Numărul factorilor de risc și apariția CIN nu are o corelație certă, însă într-un studiu s-a
observat că complexul de factori cum ar fi vârsta mai mică de 25 de ani, culoarea albă a pielii și
statutul social de celebatară au avut o incidență mai mică de stări precanceroase [102].
Riscul de evoluție a cancerului invaziv din CIN 3 este mai mare decît în CIN 2. Rata
ridicată de regresie a CIN-2 susține observarea clinică efectuată în rîndul femeilor tinere și
adolescentelor din 2010 [73].

22
 2. MATERIALE ȘI METODE DE CERCETARE
2.1 Caracteristica generală a bolnavelor incluse în grupul de studiu
Lucrarea dată reprezintă un studiu retrospectiv și prospectiv, care a fost realizat în baza
activităților Policlinicii Nr. 70 și secției Ginecologie Nr. 2 din cadrul Institutului Oncologic din
Republica Moldova, în perioada anilor 2017-2021.
Obiectul de studiu este alcătuit dintr-un lot de 125 de pacinete cu HSIL al colului uterin,
locuitoare ale diferitor raioane ale Republicii Moldova, care s-au adresat în Institutului
Oncologic, pentru examen profilactic, diagnostic sau tratament.
În lucrare au fost folosite metode clinice, instrumentale, de laborator, morfologice, de
prelucrare statistică a datelor obținute și de analiză matematică.
În calitate de materiale de cercetare am folosit:
● datele sondajului sociologic și datele din foile de observație clinică, cu anexe;
● substrate biologice (secreții vaginale, celule recoltate din exo și endocol, fragmente
tisulare prelevate prin biopsia colului uterin incizională și excizională).
Culegerea anamnezei a fost axată pe evidențierea următoarelor criterii:
● mediul de proveniență;
● incidența pe grupe de vârstă;
● antecedente fiziologice (menarha, durata și regularitatea ciclului menstrual);
● caracteristica vieții sexuale (debutul sexual, numărul partenerilor sexuali);
● antecedentele obstetricale (numărul de sarcini, nașteri, avorturi spontane și medicale);
● metodele de contracepție utilizate și dacă folosesc contracepția;
● bolile concomitente;
● antecedentele eredo-colaterale;
● statutul marital.
Pentru stabilirea diagnosticului stărilor precanceroase cu leziuni intraepiteliale de grad
înalt al colului uterin s-au efectuat următoarele examene:
● Examenul citologic – testul Babeș Papanicolau, care a constat în analiza celulelor
epiteliale de la nivelul colului uterin;
● Determinarea HPV – s-a făcut cu ajutorul tehnicii PCR în regim Real Time, care a permis
depistarea a două grupuri de HPV cu risc înalt, intermediar și scăzut:
HPV cu risc înalt (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68),
HPV cu risc intermediar (26, 53, 73, 82),
HPV cu risc scăzut (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 62, 70, 71, 72, 81, 83, 84, 85, 89);

23
 ● Examenul colposcopic – s-a efectuat la pacientele cu frotiu anormal neinflamator, cu
respectarea recomandărilor generale de examinare colposcopică – examinarea în etape
succesive după aplicarea locală de acid acetic și soluție Lugol;
● Examenul histologic al colului uterin.
Toate pacientele au fost tratate prin tratament chirurgical. Metodele întrebuințate au fost:
electrocoagulare, excizia cu ansa diatermică (LEEP), excizia cu acul diatermic (NETZ),
histerectomie totală. Ca terapie adjuvantă pacientelor li s-a administrat tratamentul cu
antibacterian și antiinflamator postoperator. Iar pe termen de lungă durată , pacintele depistate cu
HPV pozitiv li s-a administrat antivirale și imunomodulatoare.
În lucrare au fost folosite metode de diagnostic clinice, instrumentale, de laborator,
morfologice, de prelucrare statistică a datelor obținute și de analiză matematică. Toate datele au
fost încărcate într-o foaie de calcul în aplicația online docs.google cu ajutorul unui formular, apoi
au fost prelucrate cu ajutorul funcțiilor statistice pe care această aplicație le posedă.

2.2 Prelucrarea matematico-statistică a materialului

Datele acumulate au fost prelucrate individual cu ajutorul calcutatorului. Analiza datelor a
fost realizată utilizând programul EpiInfo™ 3.5.4 elaborat de Center of Diseases Control
(Atlanta, SUA), şi componentei Excel a suitei Microsoft Office cu ajutorul funcţiilor şi
modulelor acestor programe.
Prelucrarea statistică ne permite calcularea ratelor, valorilor medii, indicatorilor de
proporţie.
Media ponderată

(2.1)
unde:
©xf - suma produselor variantelor şi frecvenţelor
©f (n) – numărul de observaţii
Proporţia

(2.2)
unde:
X - o parte din fenomen
Y + X - fenomenul întreg
Autenicitatea indicatorilor a fost dedusă prin calcularea erorilor standard.

24
Eroarea standard pentru valorile relative

sau n ≤ 120

(2.3)
unde:
ES - eroarea standard
Pe - probabilitatea evenimentului
qe - contraprobabilitatea evenimentului, q= 100 - P
n - numărul de observaţii
Eroarea standard pentru valorile medii

(2.4)
unde:
ESM - eroarea standard
σ - abaterea standard
n - numărul observaţiilor
Compararea statistică

(2.5)
unde:
t = testul de semnificaţie
D = diferenţa dintre valorile medii sau procentuale
σD = eroarea diferenţei
După putem stabili valoarea lui "t tabelar" astfel: dacă numărul frecvenţelor celor două
eşantioane depăşeşte suma de 120 atunci valoarea lui "t tabelar" o cunoaştem ca fiind 1,96 pentru
un p = 0,05 (5%); 2,58 pentru un p = 0,01 (1%) sau 3,29 pentru un p = 0,001 (0,1%).
În caz că numărul însumat de frecvenţe al celor două eşantioane ce se compară este mai
mic de 120 de frecvenţe, atunci valoarea lui "t tabelar" o citim în tabelul testului t în gradul de
libertate dat de numărul însumat de frecvenţe minus 2.
Gradul de libertate pentru două grupe de observaţie se determină după formula:
γ = (n1 + n0) - 2 (2.6)
unde:
γ – gradul de libertate
n1 – numărul cazurilor în lotul de studiu

25
n0 – numărul cazurilor în lotul de referinţă
Interpretarea se face în următorul mod: dacă valoarea lui "t calculat" are o valoare mai
mare decât valoarea lui "t tabelar" atunci diferenţa între cele două valori medii sau între cele
două probabilităţi se consideră semnificativă din punct de vedere statistic.
Adica "t calculat" > "t tabelar" este o diferență semnificativă statistic. Iar dacă, valoarea lui "t
calculat" este mai mică decât valoarea lui "t tabelar", atunci diferenţa dintre cele două medii sau
dintre cele două probabilităţi, se consideră nesemnificativă din punct de vedere statistic.
Dacă "t calculat" < "t tabelar" se consideră diferenţă nesemnificativă. Pentru a exemplifica şi
verificare, se vor lua aceleaşi exemple pe care le-am apreciat, sub aspectul semnificaţiei
diferenţei şi cu ajutorul erorii diferenţei.
Pentru a aprecia legătura de corelaţie lineare va fi efectuată cu ajutorul coeficientului de
corelaţie rxy. În cazul corelaţiei lineare, schimbările uniforme a valorilor medii a unei variabile,
va duce la schimbarea numeric egală a altei variabile.
Corelaţii directe se instalează între fenomene care au loc în acelaşi sens și în aceeaşi
direcţie. La creșterea unui fenomen, va crește și cel cu care are legătură de corelație. În cazul
invers, la scăderea unui fenomen, va scădea și cel cu care el e dependent. Sensul corelaţiile
statistice inverse este de creştere și scădere a unui fenomen cu care se corelează, însă nu în
aceeaşi măsură. Cu ajutorul coeficientului de corelaţie lineară (simplă sau multiplă) al lui
Bravais-Pearson putem determina sensul şi intensitatea legăturii de dependenţă dintre două sau
mai multe fenomene.
În seriile statistice simple, când n<30, coeficientul de corelaţie se obţine raportând suma
produselor dintre abaterile de la media aritmetică a valorilor frecvenţelor primului fenomen şi
abaterile de la media aritmetică a valorilor frecvenţelor celui de al doilea fenomen, la rădăcina
pătrată din produsul realizat între suma pătratelor abaterilor de la media aritmetică a valorilor
frecvenţelor primului fenomen şi suma pătratelor abaterilor de la media aritmetică a valorilor
frecvenţelor celui de al doilea fenomen, cu care se corelează.

(2.7)
unde:
rxy - coeficientul de corelaţie;
Σdxdy - suma produselor dintre abaterile de la media aritmetică a valorilor frecvenţelor celor
două fenomene (x şi y) ce se corelează;
Σdx2 - suma pătratelor abaterilor de la media aritmetică a valorilor frecvenţelor fenomenului x;
Σdy2 - suma pătratelor abaterilor de la media aritmetică a valorilor frecvenţelor fenomenului y.

26
 Coeficientul de corelaţie poate fi cuprins în diapazonul minus unu, plus unu și zero. Când
valoarea coeficientului de corelaţie se apropie de plus unu, în acest caz corelația între aceste
doua fenomene are o legătura puternică. Semnul plus al coeficientului de corelaţie ne arată că
legătura de dependenţă dintre fenomene este directă.
Astfel ambele fenomene evoluează în acelaşi sens, în aceeaşi direcţie. Când valoarea
coeficientului de corelaţie se apropie de minus unu, la fel între aceste fenomene există o legătură
puternică, însă inversă: creşterea unui fenomen va scădea fenomenul cu care el se corelează.
Pentru a interpreta intensitatea legăturii între fenomene putem utiliza următoarele criterii:
● valoarea coeficientului de corelaţie egală cu ±1 denotă o corelaţie foarte puternică
între fenomene;

● valoarea coeficientului de corelaţie cuprinsă între ±0,99 şi ±0,70 denotă o corelaţie

puternică;

● valoarea coeficientului de corelaţie cuprinsă între ±0,69 şi ±0,30 denotă o corelaţie

medie între fenomene;

● valoarea coeficientului de corelaţie cuprinsă între ±0,29 şi ±0,0 exprimă existenţa

unei corelaţii slabe între fenomene;

● valoarea coeficientului de corelaţie 0 denotă că legătura dintre fenomene în mod

practic o considerăm inexistentă. Cele două fenomene evoluează deci independent
unul de altul.

Datele obţinute au fost analizate și prezentate sub formă de tabele şi figuri cu ajutorul
programei Microsoft Excel.

27
 3. REZULTATELE PROPRII ȘI DISCUȚII
În urma studiului efectuat la 125 de paciente cu HSIL al colului uterin s-au confirmat date
clinice și paraclinice și sunt demonstrate în tabelele și figurile de mai jos. Distribuția pacientelor
cu HSIL al colului uterin incluse în studiu sunt demonstrate în figura 3.

Figura 3. Distribuția pacientelor cu HSIL conform vârstei .

Din figura de mai sus, se observă că în studiu au fost incluse paciente cu vârsta cuprinsă
între 21 și 75 ani. Cele mai multe paciente cu HSIL al colului uterin au fost în grupa de vârstă de
la 41-50 ani, 39 paciente (31,2%), pe locul doi cu vârsta cuprinsă între 31-40 ani sunt 35 de
paciente ce constitruie 28,0%. În grupă de vârstă 51-60 ani sunt 26 paciente cu 20,8%.
Mediul de proveniență a pacientelor din studiu este demonstrată în figura de mai jos.

Figura 4. Distribuția pacientelor în funcție de mediul de proveniență.

28
 În figura numărul 4 este demonstrată distribuția pacientelor după mediul de proveniență.
Astfel din lotul de 125 de paciente se observă o prevalență nesemnificativă a pacientelor din
mediul urban față de cel rural. În mediul urban sunt 67 de paciente ce reprezintă 54% și 58 de
paciente din mediul rural cu 46%.
Tipul de Leziune intraepitelială de grad înalt și numărul afectat de pacienți luați în studiu
este demonstrată în figura de mai jos.

Figura 5. Distribuția pacientelor conform tipului de leziune intraepitelială de grad înalt.

Din figura 5 observăm că cele mai multe 91 paciente din studiu sunt cu CIN 3 cu 72,8%, la
23 paciente ce a constituit 18,4% s-a depistat CIN 2 și la 11 paciente s-a depistat cancer in situ
constituind 8,8%.
Analizând factorul primordial în apariția modificărilor pe colul uterin s-a determinat
virusul HPV conform grupelor de risc și este demonstrat în figura 6.

Figura 6. Distribuția pacientelor HPV pozitive în funcție de grupul HPV determinat.

29
 Din figura de mai sus putem concluziona că în 77% pacientele au fost infectate cu HPV
risc înalt cu determinarea tipurilor 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, cu risc
probabil 8% cu tipurile 26, 53, 73, 82 și cu risc scăzut în 15% unde au fost evidențiate tipurile 6,
11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 62, 70, 71, 72, 81, 83, 84, 85, 89.
Pacientele în marea majoritate nu au fost infectate doar cu un tip de virus HPV, ci au avut
o corelație între tipurile de HPV, iar prezența doar unui tip de HPV era doar la pacientele cu
HPV cu risc oncogen înalt și este demonstrat în figura 7.

Figura 7. Distribuţia pacientelor conform genotipurilor de HPV.

Din figura 7 se observă că pacientele ce au fost infectate doar cu HPV cu risc înalt au
reprezentat 69,6%, cu risc înalt și cu risc intermediar au fost 7,2%, HPV cu risc înalt și HPV cu
risc scăzut 8,8%, iar paciente infectate cu toate 3 tipuri de HPV au fost 14,4%.
Debutul vieții sexuale precoce este un factor important în transmiterea infecției HPV cu
apariția leziunilor intraepiteliale de grad înalt și este demonstrată în tabelul de mai jos.

30
 Figura 8. Distribuția pacientelor conform vârstei și primului act sexual.

Din figura 8 putem menționa că mai mult de jumătate din paciente, 64 sau 51,2% au
început viața sexuală mai devreme de sau la 18 ani, 39 paciente cu 31,2% între 19 și 21 de ani,
18 paciente ce a constituit 14,4% între 22-24 ani și doar 4 (3,2%) din studiu au început viața
sexuală după 25 ani.
Numărul partenerilor sexuali influențează apariția HSIL al colului uterin prin modalitatea
transmiterii sigure a HPV, maladiilor inflamatorii uro-genitale și este demonstrat în tabelul de
mai jos.
Tabelul 4. Distribuţia pacientelor conform numarului de parteneri sexuali și vârsta pacientelor.

Vârsta / Nr.
de parteneri 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 >71 Total
sexuali
1 partener 6 (4,8%) 6 (4,8%) 8 (6,4%) 4 (3,2%) 3 (2,4%) 0 27
(21,6%)
2-4 1 (0,8%) 1 (0,8%) 5 (4,0%) 4 (3,2%) 2 (1,6%) 1 (0,8%) 60
parteneri (48,0%)
5–8 4 (3,2%) 21 18 12 4 (3,2%) 0 25
parteneri (16,8%) (14,4%) (9,6%) (20,0%)
Mai mult 2 (1,6%) 7 (5,6%) 8 (6,4%) 6 (4,8%) 2 (1,6%) 0 13
de 9 (10,4%)
parteneri
Total 13 35 39 26 11 1 (0,8%) 125
(10,4%) (28,0%) (31,2%) (20,8%) (8,8%)

În tabelul de mai sus este demonstrat că la 60 paciente ce constituie 48,0% au avut de la 2

la 4 parteneri sexuali, cu 5-8 parteneri au fost 25 paciente cu 20,0% și mai mult de 9 la 13

31
paciente avînd 10,4%. Este de menționat faptul că și la pacientele cu un singur partener
determinarea virusului HPV a fost la 27 cu 21,6%. Activitatea sexuală cu mai multi parteneri s-a
dovedit a fi în grupele de vârstă de la 31-50 ani și a constituit 59,2%.

Pacientele cu HSIL și numărul partenerilor sexuali este demonstrată în figura de mai jos.

Figura 9. Distribuția conform tipul de HSIL și numărul de parteneri sexuali.

Din figura 9 observăm un procent mai înalt la femeile cu CIN 3 ce au avut 2-4 parteneri
(48%), cu 4-8 parteneri sexuali în 20% și 10,4% de paciente au avut mai mult de 9 parteneri
sexuali, doar un partener sexual au avut doar 21,6%.
Numărul de avorturi la pacientele cu HSIL al colului uterin este demonstrat în figura de
mai jos.

Figura 10. Distribuția pacientelor conform numărul de avorturi.

32
 Din figura 10 se observă că pacientele din studiu în majoritatea cazurilor au avut un avort
sau mai multe la 76% și numai în 24% lipsa avorturilor. Din 30,4% sau 38 paciente au avut un
avort, 26,4% (33 paciente) 2 avorturi, 24,0% la 30 paciente nu au avut avoruri și în 19,2% ce
constituie 24 paciente au avut mai mult sau 3 avorturi.
Numărul nașterilor la pacientele din studiu și stările precanceroase HSIL este descrisă în
figura 11.

Figura 11. Distribuția pacientelor conform stării precanceroase și prezența nașterilor.

În figura 11 în 40,8% la 51 paciente au avut câte o naștere, cu 2 nașteri s-a determinat

HSIL la 40 paciente ce a constituit 32,0%, 3 nașteri sau mai multe în 12,8% (16 paciente) și în
14,4% sau 18 paciente nu au avut nașteri.
S-a analizat perioada vieții a pacientelor în menopauză și este reflectat în tabelul de mai
jos.
Tabelul 5. Distribuția pacientelor cu stare precanceroasă în conformitate cu menopauză.

Tip de HSIL Perioadă A survenit A survenit A survenit A survenit Total

/ Menopauza fertilă cu <5 ani în cu 5-10 ani cu 11-15 cu >16 ani
urmă în urmă ani în urmă în urmă
CIN2 17 3 (2,4%) 0 3 (2,4%) 0 23
(13,6%) (18,4%)
CIN3 74 5 (4,0%) 6 (4,8%) 2 (1,6%) 4 (3,2%) 91
(59,2%) (72,8%)
CIS 3 (2,4%) 3 (2,4%) 4 (3,2%) 0 1 (0,8%) 11
(8,8%)
Total 94 11 (8,8%) 10 (8,0%) 5 (4,0%) 5 (4,0%) 125
(75,2%)

33
 Din tabelul de mai sus putem observa că la 11 paciente cu 8,8% menopauza a survenit cu
mai puțin de 5 ani în urmă, la 10 paciente ce constituie 8,0% este de 5-10 ani, în 5 cazuri (4,0%)
11-16 ani și la 5 paciente (4,0%) mai mult de 16 ani. Din totalul pacientelor în 94 cazuri sau
75,2% sunt în perioada fertilă.

Distribuția pacientelor care au folosit COC până la momentul studierii este prezentat în
figura de mai jos.

Figura 12. Distribuţia pacientelor cu leziuni intraepiteliale de grad înalt care au folosit o metodă
de contracepție.

Conform figurii de mai sus 44 paciente cu 35,2% au administrat COC, în 36 cazuri ce

constituie 28,8% nu au folosit nici o metodă de contracepție. Metoda de barieră a fost aplicată la
25 paciente (20,0%) și 20 paciente cu 16,0% au folosit alt tip de contracepție.

Acuzele pacientelor cu leziuni inraepiteliale de grad sporit sunt demonstrate în figura 13.

34
 Figura 13. Distribuţia acuzelor pacientelor cu leziuni intraepiteliale de grad înalt.

Din figura 13 observăm ca pentru HSIL nu este specific un tablou clinic bogat. Pacientele
au menționat unele simptome: slăbiciune generală în 51 cazuri cu 18,0%, astenie la 30 sau
10,6%, inapetență au prezentat 11 paciente ce a constituit 3,9%, dureri abdominale în 30 cazuri
cu 10,6%, leucoree aprezentat 5 paciente (1,8%), eliminări sangvinolente în 32 cazuri (28,6%),
anemie (5,3%). Doar 18,0% din paciente nu au avut simptome pînă la depistarea maladii.

Depistarea patologiei colului uterin în dependență de programul aplicat este demonstrat

în tabelul de mai jos.

Tabelul 6. Distribuția pacientelor în funcție de modul de depistare a maladii.

Tipul de HSIL / Screening Examenul S-a adresat dupa Total

Depistarea Ginecologic de aparitia
maladii Rutina simptomelor
CIN2 11 (8,8%) 12 (9,6%) 0 23 (18,4%)
CIN3 33 (26,4%) 26 (20,8%) 32 (25,6%) 91 (72,8%)
CIS 5 (4,0%) 3 (2,4%) 3 (2,4%) 11 (8,8%)
Total 49 (39,2%) 41 (32,8%) 35 (28,0%) 125

35
 Din tabelul 6 este demonstrat că pacientele din studiu au fost depistate la patologiile
colului uterin în mod diferit. Prin screening au fost depistate 39,2% (49 paciente), prin examenul
ginecologic de rutină în 41 cazuri cu 32,8% și 35 paciente ce constituie 28% s-au adresat după
apariția primelor simptome.

Depistarea leziunilor vizibile pe colul uterin sunt descrise în figura 14.

Figura 14. Distribuţia leziunilor cervicale identificate la inspecția vizuală ginecologică.

La inspecția ginecologică în 68 cazuri cu 54,4% s-au observat leziuni vizibile la nivelul

colului uterin și la 57 paciente sau 45,6% fără de modificări vizibile.

Toate 125 de paciente au fost supuse determinării histologice și sunt demonstrate în

tabelul 7.

Tabelul 7. Distribuția pacientelor în funcție de gradul displaziei determinate și vârstă.

Clasificarea
Histologică 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 >70 Total
/ Vârsta
pacientelor
Displazie 2 (1,6%) 5 (4,0 %) 9 (7,2%) 5 (4,0%) 2 (1,6%)
Moderata 0 23
(18,4%)
Displazie
Severa 11 29 28 14 8 (6,4%) 0 91
(8,8%) (23,2%) (22,4%) (11,2%) (72,8%)
Carcinom 0 1 (0,8%) 2 (1,6%) 7 (5,6%) 1 (0,8%)
in situ 1 (0,8%) 11
(8,8%)
Total 13 35 39 26 11 125
(10,4%) (28,0%) (31,2%) (20,8%) (8,8%) 1 (0,8%)

36
 În tabelul de mai sus este demonstrat gradul de displazie și vârsta pacientelor la care s-a
determinat în 23 cazuri sau 18,4% displazie moderată, la 91 paciente ce constituie 72,8%
displazie severă și 8,8% sau la 11 paciente carcinom in situ.

Testarea HPV la pacientele din studiu sunt demonstrate în figura 15.

Figura 15. Distribuţia genotipul HPV la pacientele testate.

HPV reprezintă factorul decesiv în evoluarea stării precanceroase unde din lotul de
paciente 100% au fost depistate cu unul sau mai multe tipuri de virus HPV. Virusul HPV-16 a
fost depistat la 54 paciente cu 33,1%, tipul de HPV-18 confirmat la 60 de pacienți sau 36,8%. Cu
alte tipuri de HPV sau diferite combinații au fost înregistrate la 30,1% sau 49 paciente.

37
 Contingentul de paciente au fost supuse unui spectru larg de metode de diagnostic și sunt
demonstrate în figura de mai jos.

Figura 16. Distribuţia pacientelor investigate conform metodelor aplicate de diagnostic.

Din figura de mai sus putem menționa că testul Babeș Papanicolau și colposcopia a fost
aplicată la toate pacientele (125 paciente), examenul bacteriologic a colului uterin și a vaginului
au fost supuse 84 paciente, testul Șiler a fost efectuat la 118 paciente, biopsia la 112 paciente,
dilatare și chiuretaj uterin la 13 paciente iar la 79 paciente au fost efectuate investigații adiționale
ca USG, RMN și/sau CT.

Maladiile concomitente a pacientelor reprezintă un factor în deciderea tipului de

intervenție chirurgicală și medicație dar și poate fi un factor de risc în apariția leziunilor
intraepiteliale de grad înalt și sunt demonstrate în figura 17.

Figura 17. Distribuția pacientelor în funcție de antecedentele patologice asociate.

38
 Astfel din 125 de paciente doar 33% (44 paciente) nu au avut un istoric patologic, 36%
(48 paciente) au maladii cardiace, mai des HTA, 11% (14 paciente) au avut maladii gastrice ca
ulcer gastric, gastrită, 7% (10 paciente) au avut maladii endocrine ca diabet zaharat, tiroidite, 6%
au avut maladii respiratorii ca pleurizii, bronșite și altele. La fel 9 paciente (7%) au avut maladii
oncologice depistate și tratate cu mai puțin de 5 ani în urmă ca cancer a glandei mamare, cancer
a glandei tiroide.

Confirmarea diagnosticului de HSIL al colului uterin este demonstrată în figura de mai

jos.

Figura 18. Confirmare diagnostic.

Confirmarea diagnosticului la femeile cu leziuni intraepiteliale de grad înalt este
demonstrată în figura 18 unde examenul histologic este efectuat în majoritatea cazurilor la 112
paciente ce constituie 89,6% iar citologic în 10,4% cazuri la 13 paciente.

Tratamentul în leziunile intraepiteliale de grad înalt este dependent mai mulți factori ca
vârsta, prezența copiilor la pacientă, tipul de CIN al pacientei. și este demonstrată în figura 19.

Figura 19. Evaluarea tipului de operație efectuate conform examenului histologic.

39
 Astfel din figura de mai sus tratamentul recurge la 2 tactici: distructiv local și excizională.
Din contingentul de paciente tratamentul radical a fost efectuat la 57 paciente (45,6%), dintre
care 18 paciente cu 14,4% histerectomie abdominală totală și la 39 sau 31,2% histerectomie
totală cu anexectomie bilaterală. La intervențiile chirurgicale distructive locale au fost supuse 68
paciente (54,4%) dintre care: DEE în 48,8% (61 pacienți), conizarea LASER 5,6% (7 paciente).

Vârsta reprezintă un alt criteriu pentru ghidare în deciderea tipului de tratament și sunt
demonstrate în tabelul 8.

Tabelul 8. Evaluarea tipului de intervenție chirurgicală efectuată conform vârstei.

Tipul de Histerectomie Histerectomie DEE- Conizarea Total

tratament / abdominala Totala cu diatermo LASER
Vârsta totala Anexectomie electroexcizie
Bilaterala

21-30 1 (0,8%) 2 (1,6%) 10 (8%) 0 13 (10,4%)

31-40 4 (3,2%) 4 (3,2%) 24 (19,2%) 3 (2,4%) 35 (28,0%)

41-50 11 (8,8%) 9 (7,2%) 17 (13,6%) 2 (1,6%) 39 (31,2%)

51-60 2 (1,6%) 15 (12,0%) 8 (6,4%) 1 (0,8%) 26 (20,8%)

61-70 0 8 (6,4%) 2 (1,6%) 1 (0,8%) 11 (8,8%)

>71 0 1 (0,8%) 0 0 1 (0,8%)

Total 18 (14,4%) 39 (31,2%) 61 (48,8%) 7 (5,6%) 125

Din tabelul de mai sus se observă că în grupa de vârstă 21-30 ani au fost supuse la
histerectomie totală o pacientă cu 0,8%, histerectomie totală cu anexectomie bilaterală 2 paciente
sau 1,6% și DEE 10 paciente ce a constituit 8%. Grupa de paciente de 31-40 ani au fost supuse la
histerectomie totală (4 paciente, 3,2%) și cu anexectomie (4 paciente, 3,2%), DEE 24 paciente
(19,2%) și conizarea LASER 3 paciente (2,4%).
S-a demonstrate că vârsta are o prioritate în alegerea metodei de tratament chirurgicală
unde cu cât vârsta este mai înaintată volumul este mai radical. La pacientele cu vârsta cuprinsă
între 51 și 70 de ani au fost supuse intervenției chirurgicale radicale în majoritatea cazurilor la 36

40
paciente ce constituie 20,8% și numai la 12 paciente cu 9,6% sau efectuat tratament local
excizional.
Tratamentul chirurgical radical sau excizional aplicat a fost studiat conform nașterilor
anterioare și este demonstrată în figura de mai jos.

Figura 20. Distribuția pacientelor cu HSIL în funcție de tipul de operație efectuată și prezența
copiilor.

Din figura de mai sus se observă că la pacientele cu mai mult de 3 copiii se dă prioritatea
histerectomiei în 12 cazuri cu 9,6%, iar tratamentul excizional local a fost efectuată doar la 4
paciente (3,2%).
Pacientele care au primit tratament complex, chirurgical și medicamentos sunt descrise în
figura 21.

41
 Figura 21. Distribuția pacientelor în raport cu tipul de tratament medicamentos în HSIL.

Tratamentul complex este demonstrat în figura de mai sus unde acest tratament include
componentul chirurgical, antiviral și imunomodulator, tratament antibacterian. Antiviral și
imunomodulator au fost supuse 92 paciente ce a constituit 61,7%, tratament antimicrobian în 38
cazuri constituind 17,2%.

Metodele de profilaxie în apariția maladiilor colului uterin la pacientele incluse în studio

sunt demonstrate în tabelul 9.

Tabelul 9. Profilaxie.

Tipul de HSIL / Nu s-au vaccinat Vaccinare contra virus Total

Vaccinare HPV
CIN2 21 (16,8%) 2 (1,6%) 23 (18,4%)
CIN3 79 (63,2%) 12 (9,6%) 91 (72,8%)
CIS 10 (8,0%) 1 (0,8%) 11 (8,8%)
Total 110 (88,0%) 15 (12,0%) 125

Observăm că la pacientele studiate metoda de profilaxie cu implicarea vaccinării s-a

efectuat doar la 15 paciente ce constituie doar 12%, iar în 110 cazuri sau 88,0% metoda de
profilaxie nu s-a aplicat.

42
 Concluzii generale
1. Factorul primordial ce contribuie la apariția HSIL al colului uterin este papiloma virus
uman unde a fost depistat numai cu risc înalt, tulpinele 16,18 în 69,6% (87 paciente) și în
30,4% (38 paciente) au avut loc combinații dintre cele cu risc înalt, intermediar și risc
scăzut.
2. Transmiterea HPV a fost pe cale sexuală unde 64 paciente sau 51,2% primul act sexual a
avut loc la vârsta de 16 ani și cu mai mulți de 2 parteneri s-au depistat în 98 cazuri cu
78,4%.
3. Metoda de diagnostic pentru confirmarea HSIL are o continuitate unde screeningul de
cancer al colului uterin a fost efectuat la toate 125 paciente sau 100% cazuri, urmate de
confirmarea histologică preoperatorie și postoperatorie al colului uterin în 100%.
4. Tratamentele eficiente în HSIL a fost dependente de vârsta pacientei la care tratamentul
radical cu histerectomie abdominală totală a fost aplicat la 57 paciente cu 45,6% iar
tratamentul local excizional în 68 cazuri ce a constituit 54,4% urmat de tratamentul
antiviral și imunomodulator local și general la 72 paciente sau 32,6%.

43
 Bibliografie
1. Ahmed Alrajjal, Vaishali Pansare, Moumita Saha Roy Choudhury, Mir Yousufuddin Ali
Khan, Vinod B Shidham. Squamous intraepithelial lesions (SIL: LSIL, HSIL, ASCUS,
ASC-H, LSIL-H) of Uterine Cervix and Bethesda System. In: Cytojournal, Jul. 2021, nr.
18, pp. 16.
2. Aiping Fan, Chen Wang, Liqin Zhang1, Ye Yan, Cha Han, Fengxia Xue. Diagnostic
value of the 2011 International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy
Terminology in predicting cervical lesions. In: Oncotarget, 2018, nr. 9, pp. 9166-9176.
3. Akihiro Karube, Fumiko Saito, Masato Waga, Shota Yokoyama, Katsuhiro Kanamori.
Progression of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 lesions among Japanese women
harboring different genotype categories of high-risk human papillomaviruses. In: J Rural
Med, Apr. 2021, nr. 16(2), pp. 91-97.
4. Albert Thomas. Estimated number of new cases of cancer in 2020, worldwide. In:
International Agency for Research on cancer, 2020. Disponibil la:
https://gco.iarc.fr/today/home
5. Alessandro Ghelardi, Fabio Parazzini, Francesca Martella, Annalisa Pieralli, Paola Bay,
Arianna Tonetti, Alessandro Svelato, Gloria Bertacca, Stefania Lombardi, Elmar A.
Joura. SPERANZA project: HPV vaccination after treatment for CIN2+. In: Gynecologic
Oncology, Nov. 2018, nr. 151, ISSUE 2, pp. 229-234.
6. Alexandru Gudima, Dumitru Sofroni, Lilian Guţu, Iurie Bulat. Cancerul Cervical.
Ministerul sănătății al Republicii Moldova, Chișinău, 2015, p. 11-12.
7. Amanda Herbert, Gillian Holdsworth, Ali Kubba. Why young women should be screened
for cervical cancer: the distinction between CIN2 and CIN3. In: Int J Cancer, May 2010,
nr. 126(9), pp. 7-2256.
8. Andrei MOTOC. Anotomia omului. Volumul I: Embriologie. Timișoara, Ed.„Victor
Babeș”, 2018, 70-78 p.
9. Angela Hui-Chia Liu, Joan Walker, Julia C Gage, Michael A Gold, Rosemary Zuna, S
Terence Dunn, Mark Schiffman, Nicolas Wentzensen. Diagnosis of Cervical Precancers
by Endocervical Curettage at Colposcopy of Women With Abnormal Cervical Cytology.
In: - Obstet Gynecol, Dec. 2017, nr. 130(6), pp. 1218-1225.
10. Ángela María Ruiz, Jaime Enrique Ruiz, Andrés Velásquez Gavilanes, Tiina Eriksson,
Matti Lehtinen, Gonzalo Pérez, Heather L Sings, Margaret K James, Richard M Haupt.
Proximity of first sexual intercourse to menarche and risk of high-grade cervical disease.
In: J Infect Dis, Dec. 2012, nr. 206(12), pp. 96-1887.

44
11. Anna-Barbara Moscicki , Lisa Flowers, Megan J Huchko , Margaret E Long , Kathy L
MacLaughlin , Jeanne Murphy, Lisa Beth Spiryda , Michael A Gold. Guidelines for
Cervical Cancer Screening in Immunosuppressed Women Without HIV Infection. In: J
Low Genit Tract Dis, Apr. 2019 Apr, nr. 23(2), pp. 87-101.
12. Aslamuzzaman Kazi, Shengyan Xiang, Hua Yang, Daniel Delitto, José Trevino, Rays H
Y Jiang, Muhammad Ayaz, Harshani R Lawrence, Perry Kennedy, Saïd M Sebti. GSK3
suppression upregulates β-catenin and c-Myc to abrogate KRas-dependent tumors. In:
Nat Commun, Dec. 2018, nr. 9(1), pp. 5154.
13. Barbara L. Hoffman, John O. Schorge, Lisa M. Halvorson, Cherine A. Hamid, Marlene
M. Corton, Joseph I. Schaffer. Williams Gynecology, Fourth edition, Ed. Mc Graw Hill,
2019. Disponibil la: https://obgyn.mhmedical.com/book.aspx?bookID=2658#218094889
14. Baust, J. G., et al. Principles of Cryoablation. In Dermatological Cryosurgery and
Cryotherapy. 2016 (Abramovits, W., et al., eds), Springer.
15. Bo T Hansen, Suzanne Campbell, Mari Nygård. Regional differences in cervical cancer
incidence and associated risk behaviors among Norwegian women: a population-based
study. In: BMC Cancer, Aug 2021, nr. 19-21(1), pp. 935.
16. Boda Daniel. Infectia cu HPV este vindecabila, iar in absenta tratamentului poate da
complicatii serioase. In: Edu Regina Maria, 2020. Disponibil la:
https://www.reginamaria.ro/articole-medicale/infectia-cu-hpv-este-vindecabila-iar-
absenta-tratamentului-poate-da-complicatii
17. Bruno O Fonseca, Júlio C Possati-Resende, Mila P Salcedo, Kathleen M Schmeler,
Guilherme S Accorsi, José H T G Fregnani, Marcio Antoniazzi, Naitielle P Pantano, Iara
V. V. Santana, Graziela M Matsushita, Ricardo Dos Reis. Topical Imiquimod for the
Treatment of High-Grade Squamous Intraepithelial Lesions of the Cervix: A Randomized
Controlled Trial. In: Obstet Gynecol, Jun. 2021, nr. 137(6), pp. 1043-1053.
18. Caitlyn M Rerucha, Rebecca J Caro, Vernon L Wheeler. Cervical Cancer Screening. In:
Am Fam Physician, Apr. 2018, nr. 97(7), pp. 441-448.
19. Caitlyn M. Rerucha, Rebecca J. Caro, Vernon L. Wheeler. Cervical Cancer Screening. In:
American Family Physician, Apr. 2018. Disponibil la:
https://www.aafp.org/afp/2018/0401/p441.html
20. Cheol Keun Park, Yong-Wook Kim, Hyun Hee Koh, Nara Yoon, Go Eun Bae, Hyun-Soo
Kim. Clinicopathological Characteristics of Squamous Cell Carcinoma and High-grade
Squamous Intraepithelial Lesions Involving Endocervical Polyps. In: Vivo, Sept. 2020,
nr. 34 (5), pp. 2613-262.

45
21. Cobzeanu MD. Human papillomavirus and squamous cell carcinoma of the head and the
neck. In: The Medical Surgical Journal. 2016, Vol. 120, nr. 1, pp. 7-9.
22. Cornelius Remschmidt, Andreas M Kaufmann, Ingke Hagemann, Elena Vartazarova, Ole
Wichmann, Yvonne Deleré. Risk factors for cervical human papillomavirus infection and
high-grade intraepithelial lesion in women aged 20 to 31 years in Germany. In: Int J
Gynecol Cancer, Mar 2013, nr. 23(3), pp. 26-519.
23. David M. Gershenson, Gretchen M. Lentz, David M. Gershenson. Comprehensive
Gynecology. Eighth Edition. USA. Elsevier. 2021; 637-647 p.
24. Dianne Egli-Gany, Anne Spaar Zographos, Joachim Diebold, Virginie Masserey Spicher,
Brigitte Frey Tirri, Rolf Heusser, Joakim Dillner, Patrick Petignat, Roland Sahli, Nicola
Low. Human papillomavirus genotype distribution and socio-behavioural characteristics
in women with cervical pre-cancer and cancer at the start of a human papillomavirus
vaccination programme: the CIN3+ plus study. In: BMC Cancer, Jan 2019, nr. 19(1), pp.
111.
25. Dulama Richani, Robert B Gilchrist. The epidermal growth factor network: role in oocyte
growth, maturation and developmental competence. In: Hum Reprod Update, Jan. 2018,
nr. 24(1), pp. 1-14.
26. Ecem Yildirim, Sena Aksoy, Tuğce Onel, Aylin Yaba. Gonadal development and sex
determination in mouse. In: Reprod Biol, Jun. 2020, nr. 20(2), pp. 115-126.
27. Elie Nkwabong, Ingrid Laure Bessi Badjan, Zacharie Sando. Pap smear accuracy for the
diagnosis of cervical precancerous lesions. In: Trop Doct, Jan. 2019, nr. 49(1), pp. 34-39.
28. Eman Al Sekri, Asma Al Musalhi, Khadija Al Abri, Hunaina Al Kindi, Asma A Al
Salmani. Prevalence of Cytological Abnormalities in Papanicolaou Smears and Risk
Factors for Cervical Cancer Among Women in Muscat, Oman. In: Sultan Qaboos Univ
Med J, nov. 2021, nr. 21(4), pp.598-603.
29. Emily A Burger, Nicole G Campos, Stephen Sy, Catherine Regan, Jane J Kim. Health
and economic benefits of single-dose HPV vaccination in a Gavi-eligible country. In:
Vaccine, Aug. 2018, nr. 36(32 Pt A), pp. 4823-4829.
30. Esther van der Heijden, Alberto D Lopes, Andrew Bryant, Ruud Bekkers, Khadra Galaal.
Follow‐up strategies after treatment (large loop excision of the transformation zone

(LLETZ)) for cervical intraepithelial neoplasia (CIN): Impact of human papillomavirus

(HPV) test. In: Cochrane Database of Systematic Reviews, Jan. 2015. Disponibil la:
https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD010757.pub2/full

46
31. F. Gary Cunningham, Kenneth J. Leveno, Steven L. Bloom, Jodi S. Dashe, Barbara L.
Hoffman, Brian M. Casey, Catherine Y. Spong. Williams Obstetrics. 25e edition. New
York. McGraw-Hill Education; 2022, 20-100 p.
32. Farese J. P., et al. Surgical Oncology. In: Withrow and MacEwen’s Small Animal
Clinical Oncology. 2020. Elsevier.
33. Francisco Sanchez-Vega, Marco Mina, Joshua Armenia, Walid K Chatila etc. Oncogenic
Signaling Pathways in The Cancer Genome Atlas. In: Cell, Apr. 2018, nr. 173(2), pp.
321-337.
34. Gerard Nuovo. A broad-based approach to differentiate CIN from its mimics: The utility
of in situ hybridization and immunohistochemistry. In: Ann Diagn Pathol, Jun. 2020,
nr.46, pp. 151515.
35. Gheoghe Peltecu. Cancerul de col uterin. In: Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din
România şi Colegiul Medicilor din România. Colegiul Medicilor dinRomâniaComisia de
Obstetrică şi Ginecologie, 2019, pp. 12-15.
36. Gina Suzanne Ogilvie, Dirk van Niekerk, Mel Krajden, Laurie W Smith etc. Effect of
Screening With Primary Cervical HPV Testing vs Cytology Testing on High-grade
Cervical Intraepithelial Neoplasia at 48 Months: The HPV FOCAL Randomized Clinical
Trial. In: JAMA, Jul. 2018, nr. 320(1), pp. 43-52.
37. Gray, Henry, Barni, Tullio. Gray’s Anatomy: The Anatomical Basis of Clinical Practice.
Ed. 41, Susan Standring (red. șt.) Edra, 2017.
38. Haben Fesseha, Tadelech Yilma. Cryosurgery: Its Principles and Application- A Review.
In: CPQ Medicine, 2020, nr. 10(2), pp. 2-18.
39. Holmes A, Lameiras S, Jeannot E. Mechanistic signatures of HPV insertions in cervical
Carcinomas. In: Genomic Medicine, march 2016, nr.1, pp. 16004.
40. Hyuna Sung, Jacques Ferlay, Rebecca L Siegel, Mathieu Laversanne, Isabelle
Soerjomataram, Ahmedin Jemal, Freddie Bray. Global Cancer Statistics 2020:
GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185
Countries. In: CA Cancer J Clin, May 2021, nr. 71(3), pp. 209-249.
41. Indira Adhikari, Tiina Eriksson, Tapio Luostarinen, Dan Apter, Matti Lehtinen. Is the
risk of cervical atypia associated with the interval between menarche and the start of
sexual activity? A population-based cohort study. In: BMJ Open, Sept. 2019, nr.
9(9):e030091.
42. Indira Adhikari, Tiina Eriksson, Tapio Luostarinen, Matti Lehtinen, Dan Apter. The risk
of cervical atypia in oral contraceptive users. In: Eur J Contracept Reprod Health Care,
Feb. 2018, nr. 23(1), pp. 12-17.

47
43. Jana Sami, Sophie Lemoupa Makajio, Emilien Jeannot, Bruno Kenfack, Roser Viñals ,
Pierre Vassilakos, Patrick Petignat. Smartphone-Based Visual Inspection with Acetic
Acid: An Innovative Tool to Improve Cervical Cancer Screening in Low-Resource
Setting. In: Healthcare (Basel), Feb. 2022, nr. 10(2), pp. 391.
44. Jason D Wright, Barbara Goff, Alana Chakrabarti. Cervical intraepithelial neoplasia:
Management. In: Uptodate, Feb. 2022. Disponibil la:
https://www.uptodate.com/contents/cervical-intraepithelial-neoplasia-
management#H3312188390
45. Jennifer E Cameron, Anne F Rositch, Nadja A Vielot, Nelly R Mugo, Jessie K L
Kwatampora, Wairimu Waweru, Aubrey E Gilliland, Michael E Hagensee, Jennifer S
Smith. Epstein-Barr Virus, High-Risk Human Papillomavirus and Abnormal Cervical
Cytology in a Prospective Cohort of African Female Sex Workers. In: - Sex Transm Dis,
Oct. 2018, nr. 45(10), pp. 666-672.
46. Jennifer E Cameron, D'Antoni C Dennis, Nicholas R Herrel, Andrew G Chapple,
Michael E Hagensee. Risk of abnormal cervical cytology in HIV-infected women testing
positive for both human papillomavirus and Epstein-Barr virus in genital tract specimens.
In: Cancer Causes Control, Apr. 2020, nr. 31(4), pp. 365-375.
47. Jennifer L. Clark, Dan Lu, Tamara Kalir, Yuxin Liu. Human Pathology. Volume 55.
USA. ELSEVIER. 2016. 51-56 p.
48. Jessica M Tracht, Antoinette D Davis, Danielle N Fasciano, Isam-Eldin A Eltoum.
Discrepant HPV/cytology cotesting results: Are there differences between cytology-
negative versus HPV-negative cervical intraepithelial neoplasia? In: Cancer Cytopathol,
Oct. 2017, nr. 125(10), pp. 795-805.
49. Jessica Valls Burness, Jillian Marie Schroeder, Johanna B Warren. Cervical Colposcopy:
Indications and Risk Assessment. In: Am Fam Physician, Jul. 2020, nr. 102(1), pp. 39-48.
50. Ji He, Andrew R Green, Yan Li, Stephen Y T Chan, Dong-Xu Liu. SPAG5: An
Emerging Oncogene. In: Trends Cancer, Jul. 2020, nr. 6(7), pp. 543-547.
51. Jian Zhao, Hui Feng, Tingting Wang, Xiaocong Pang, Yingfang Zhou, Yimin Cui. The
safety and efficacy of a novel method for treatment of HSIL. In: Arch Gynecol Obstet,
Nov. 2021, nr. 304(5), pp. 1291-1298.
52. Joana Marinho-Dias, Hugo Sousa. Cytomegalovirus infection and cervical cancer: from
past doubts to present questions. In: Acta Med Port, 2013, nr. 26(2), pp. 60-154.
53. Joana Marinho-Dias, Joana Ribeiro, Paula Monteiro, Joana Loureiro, Inês Baldaque, Rui
Medeiros, Hugo Sousa. Characterization of cytomegalovirus and epstein-barr virus

48
 infection in cervical lesions in Portugal. In: J Med Virol, Aug. 2013, nr. 85(8), pp. 13-
1409.
54. John W. Sellors, R. Sankaranarayanan. Colposcopy and treatment of cervical
intraepithelial neoplasia: a beginners’ manual. International Agency for Research on
Cancer Lyon. IARC. 2003, 13-21 p.
55. Joseph D Carreon, Mark E Sherman, Diego Guillén, Diane Solomon etc. CIN2 is a much
less reproducible and less valid diagnosis than CIN3: results from a histological review of
population-based cervical samples. In: International Journal of Gynecological Pathology,
October 2007, Volume 26, Issue 4, pp. 441-446.
56. Juan Li, Wei Wang, Ping Yang, Jing Chen, Qianling Dai, Ping Hua, Dandan Liu.
Analysis of the agreement between colposcopic impression and histopathological
diagnosis of cervical biopsy in a single tertiary center of Chengdu. In: Arch Gynecol
Obstet, Oct. 2021, nr. 304(4), pp. 1033-1041.
57. Jude Ogechukwu Okoye, Anthony Ajuluchukwu Ngokere, Charles Erinle, Chinenye
Mbamalu. Co-existence of Herpes simplex virus type 2 and two other oncoviruses is
associated with cervical lesions in women living with HIV in South-Western Nigeria. In:
Afr Health Sci, Sep. 2020, nr. 20(3), pp. 1015-1023.
58. Karoliina Tainio, Antonios Athanasiou, Kari A O Tikkinen, Riikka Aaltonen, Jovita
Cárdenas, Hernándes, Sivan Glazer-Livson, Maija Jakobsson, Kirsi Joronen, Mari
Kiviharju, Karolina Louvanto, Sanna Oksjoki, Riikka Tähtinen, Seppo Virtanen, Pekka
Nieminen, Maria Kyrgiou, Ilkka Kalliala. Clinical course of untreated cervical
intraepithelial neoplasia grade 2 under active surveillance: systematic review and meta-
analysis. In: BMJ, Feb. 2018, nr. 360: k499.
59. Kate T Simms, Julia Steinberg, Michael Caruana, Megan A Smith, Jie-Bin Lew, Isabelle
Soerjomataram, Philip E Castle, Freddie Bray, Karen Canfell. Impact of scaled up human
papillomavirus vaccination and cervical screening and the potential for global elimination
of cervical cancer in 181 countries, 2020-99: a modelling study. In: Lancet Oncol, Mar.
2019, nr. 20(3), pp. 394-407.
60. Kate T Simms, Julia Steinberg, Michael Caruana, Megan A Smith, Jie-Bin Lew, Isabelle
Soerjomataram, Philip E Castle, Freddie Bray, Prof Karen Canfell. Impact of scaled up
human papillomavirus vaccination and cervical screening and the potential for global
elimination of cervical cancer in 181 countries, 2020–99: a modelling study. In: The
Lancet Oncology, Feb. 2019, nr. 20, pp. 394-407.
61. Katie Lichter, Danielle Krause, Jingwen Xu, Sung Huang Laurent Tsai, Camille Hage,
Erica Weston, Ahizechukwu Eke, Kimberly Levinson. Adjuvant Human Papillomavirus

49
 Vaccine to Reduce Recurrent Cervical Dysplasia in Unvaccinated Women: A Systematic
Review and Meta-analysis. In: Obstet Gynecol, May 2020, nr. 135(5), pp. 1070-1083.
62. Kumar P, Murphy FA. Francis Peyton Rous. In: Emerg Infect Dis. 2013 Apr, nr. 19(4),
pp. 660–663.
63. L M Pinatti, H M Walline, T E Carey. Human Papillomavirus Genome Integration and
Head and Neck Cancer. In: J Dent Res, Jun. 2018, nr. 97(6), pp. 691-700.
64. Liqin Cheng, Yan Wang, Juan Du. Human Papillomavirus Vaccines: An Updated
Review. In: Vaccines (Basel), Jul. 2020, nr. 8(3), pp. 391.
65. Liu Y. The clinical research of Thinprep Cytology Test (TCT) combined with HPV-DNA
detection in screening cervical cancer. In: Cellular and molecular biology (Noisy-le-
Grand, France), Feb 2017, nr. 63, pp. 92-95.
66. Mahboobeh Safaeian, Joshua N Sampson, Yuanji Pan etc. Durability of Protection
Afforded by Fewer Doses of the HPV16/18 Vaccine: The CVT Trial. In: J Natl Cancer
Inst, Feb. 2018, nr. 110(2), pp. 205-212.
67. Manisha A. Jain, Faten Limaiem. Cervical Intraepithelial Squamous Cell Lesion. In: Stat
Pearls, Jan 2022. Disponibil la: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559075/
68. Marc Brisson, Jane J Kim, Karen Canfell, Mélanie Drolet etc. Impact of HPV vaccination
and cervical screening on cervical cancer elimination: a comparative modelling analysis
in 78 low-income and lower-middle-income countries. In: Lancet, Feb. 2020, nr.
395(10224), pp. 575-590.
69. Marcos Antonio Pereira de Lima, Pedro Januário Nascimento Neto, Lívia Peixoto
Moreira Lima etc. Association between Epstein-Barr virus (EBV) and cervical
carcinoma: A meta-analysis. In: Gynecol Oncol, Feb. 2018, nr. 148(2), pp. 317-328.
70. Marin Ioan Tudor. Cancerul de col uterin. In: Medicul meu, 2022. Disponibil la:
https://www.mediculmeu.com/patologia-chirurgicala-ginecologica/cancerul-de-col-
uterin/tehnicile-de-distructie-in-situ.php#3090
71. Marina Golovac, Ruslan Pretula, Uliana Tabuica, Ecaterina Foca, Philip Davies.
Standardul de organizare și funcționare a serviciului de screening cervical în Republica
Moldova, Chișinău, 2020, pp. 28-58
72. Marina Golovaci, Ruslan Pretula, Uliana Tabuica, Ecaterina Foca, Philip Davies.
Standardul de organizare și funcționare a serviciului de screening cervical în Republica
Moldova. In: Ministerul Sănătății, Muncii și Protecției Sociale al Republicii Moldova,
Chișinău, 2020, pp. 39-68.
73. Masao Okadome, Toshiaki Saito, Hideyuki Tanaka, Takayoshi Nogawa etc. Potential
impact of combined high- and low-risk human papillomavirus infection on the

50
 progression of cervical intraepithelial neoplasia 2. In: Obstet Gynaecol Res, Feb. 2014,
nr. 40(2), pp.9-561.
74. Mesele Bezabih, Fasil Tessema, Hailemariam Sengi, and Amare Deribew. Risk Factors
Associated with Invasive Cervical Carcinoma among Women Attending Jimma
University Specialized Hospital, Southwest Ethiopia: A Case Control Study. In: Ethiop J
Health Sci, Oct. 2015, nr. 25(4), pp. 345–352.
75. Michelle J. Khan, Claudia L. Werner, Teresa M Darragh etc. ASCCP Colposcopy
Standards: Role of Colposcopy, Benefits, Potential Harms, and Terminology for
Colposcopic Practice. In: J Low Genit Tract Dis, Oct. 2017, nr. 21(4), pp. 223-229.
76. Michelle Khieu; Samantha L. Butler. High Grade Squamous Intraepithelial Lesion. In:
Stat Pearls, 2022. Disponibil la:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430728/#article-22882.r1
77. Min Feng, Rufei Duan, Yang Gao, Han Zhang, Youlin Qiao, Qihan Li, Fanghui Zhao.
Role of Epstein-Barr Virus and Human Papillomavirus Coinfection in Cervical
Intraepithelial Neoplasia in Chinese Women Living With HIV. In: Front Cell Infect
Microbiol, Sept. 2021, nr. 11, pp. 703259.
78. Mohammad A Vasef, Aaron Auerbach. Diagnostic Pathology: Molecular Oncology.
Second edition. USA. Elsevier. 2019. 8-211 p.
79. Mónica S. Sierra, Sabrina H. Tsang, Shangying Hu, Carolina Porras etc. Risk Factors for
Non-Human Papillomavirus (HPV) Type 16/18 Cervical Infections and Associated
Lesions Among HPV DNA-Negative Women Vaccinated Against HPV-16/18 in the
Costa Rica Vaccine Trial. In: J Infect Dis, Uug. 2021, nr. 224(3), pp. 503-516.
80. Monica Soliman, Ololade Oredein, Crispin R Dass. Update on Safety and Efficacy of
HPV Vaccines: Focus on Gardasil. In: Int J Mol Cell Med, 2021, nr. 10(2), pp. 101-113.
81. Mwiza Gideon Singini, Freddy Sitas, Debbie Bradshaw, Wenlong Carl Chen, Melitah
Motlhale, Abram Bunya Kamiza, Chantal Babb de Villiers, Cathryn M Lewis,
Christopher G Mathew, Tim Waterboer, Robert Newton, Mazvita Muchengeti, Elvira
Singh. Ranking lifestyle risk factors for cervical cancer among Black women: A case-
control study from Johannesburg, South Africa. In: PLoS One, Dec 2021, nr. 16(12):
e0260319.
82. N Sivakumar, Anjali Narwal, Sanjay Kumar, Mala Kamboj, Anju Devi, Deepak Pandiar,
Rashmi Bhardwaj. Application of the Bethesda system of reporting for cervical cytology
to evaluate human papilloma virus induced changes in oral leukoplakia, oral squamous
cell carcinoma, and oropharyngeal squamous cell carcinoma: A cytomorphological and
genetic study. In: Diagn Cytopathol, Sept. 2021, nr. 49(9), pp. 1036-1044.

51
83. Natalia Coica-Bivol. Cancerul de col uterin poate fi prevenit, NU aştepta. In: Invitro,
2020.Disponibil la: https://www.invitro.md/blog/analise/cancerul-de-col-uterin-poate-fi-
prevenit-nu-astepta
84. Neerja Bhatla,Daisuke Aoki,Daya Nand Sharma,Rengaswamy Sankaranarayanan. Cancer
of the cervix uteri. In: International Journal of Gynecology & Obstetrics, 2018, Volume
143, Issue S2, pp. 22-36.
85. Negar Joharinia, Sajad Faghihinejad, Keyvan Seyedi, Ali Farhadi, Seyed Younes
Hosseini, Akbar Safaei, Helen Bahrampour, Jamal Sarvari. Co-existing of HSV1/2 or
EBV Infection with the Presence of High-Risk HPV DNA in Cervical Lesions in the
Southwest of Iran. Asian Pac J Cancer Prev, May 2020, nr. 21(5), pp. 1459-1464.
86. Noel Weidner, Noel Weidner, Richard J. Cote, Richard J. Cote, Saul Suster, Saul Suster,
Lawrence M. Weiss, Lawrence M. Weiss. Modern Surgical Pathology. Second Edition.
Volume 2. USA. Elsevier. Republished 2014. 1263-1294 p.
87. Nülüfer Erbil. Factors affecting utilization of cervical cancer screening services among
women attending public hospitals in Tigray region, Ethiopia, 2018; Case control study.
In: PLoS One, Mar. 2019, nr. 14(3): e0213546.
88. Olaf Reich, Hellmuth Pickel. 200 years of diagnosis and treatment of cervical precancer.
In: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, Dec. 2020, nr. 255, pp. 165-171.
89. Oleg V. Lukianchuk, Larisa G. Rosha. Correlation between cytomorphological and
pathohistological examination in dysplasia of uterine cervix. In: MJHS, 2015, nr. 1, pp.
37-43.
90. Rampias T, Sasaki C, Psyrri A. Molecular mechanisms of HPV induced carcinogenesis in
head and neck. In: Oral Oncology, 2014, nr. 50, pp. 356–363.
91. Ranvijay Singh, Nishitha Shetty, Maryam Naveed, Suraj B. Pawar, Sindu Iska, Navya
Reddy Alugubelli. Retrospective analysis of patients with carcinoma cervix in a
rural/semi-urban setting in Western India. In: Indian Journal of Medical and Paediatric
Oncology, 2021, nr. 37, pp. 25-27.
92. Rebecca B. Perkins, Richard S. Guido, Philip E. Castle etc. 2019 ASCCP Risk-Based
Management Consensus Guidelines for Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and
Cancer Precursors. In: J Low Genit Tract Dis, Apr. 2020, nr. 24(2), pp. 102-131.
93. Renate Graue, Stefan Lönnberg, Gry B Skare, Solbjørg M M Saether, Tone Bjørge.
Atypical glandular lesions of the cervix and risk of cervical cancer. In: Acta Obstet
Gynecol Scand, May 2020, nr. 99(5), pp. 582-590.
94. Ritu Nayar, David C Wilbur. The Bethesda System for Reporting Cervical Cytology: A
Historical Perspective. In: Acta Cytol, 2017, nr. 61(4-5), pp. 359-372.

52
95. Roberto Dina, Dulcie Coleman, Fabrizio Corsi, Joshua Poznansky etc. Cervical uterine
cytology. In: Eurocitology, Leonardo grant, 2015. Disponibil la:
https://www.eurocytology.eu/
96. Ross Harrison, Warner Huh. Occupational Exposure to Human Papillomavirus and
Vaccination for Health Care Workers. In: Obstet Gynecol, Oct. 2020, nr. 136(4), pp. 663-
665.
97. Rotaru T, Osadcii D, Ghidirim N, Rotaru L. Stările precanceroase ale colului uterin:
aspecte de diagnostic și conduită. În: Îndrumare metodologică pentru studenți și medici-
rezidenți, Chișinău, 2013.
98. Ş. Buţureanu, T. A. Buţureanu. Human Papilloma infection and cervical carcinogenesis.
In: Obstetrica și Ginecologia LXIV. 2016, pp. 69-73
99. Santipap Srisomboon, Charuwan Tantipalakorn, Kittipat Charoenkwan, Jatupol
Srisomboon. Cervical Screening Results Leading to Detection of Adenocarcinoma in Situ
of the Uterine Cervix. In: Asian Pac J Cancer Prev, Feb. 2019, nr. 20(2), pp. 377-382.
100. Se Ik Kim, Se Jeong Kim, Dong Hoon Suh, Kidong Kim, Jae Hong No, Yong
Beom Kim. Pathologic discrepancies between colposcopy-directed biopsy and loop
electrosurgical excision procedure of the uterine cervix in women with cytologic high-
grade squamous intraepithelial lesions. In: J Gynecol Oncol, Mar. 2020, nr. 31(2): e13.
101. Sherif A El-Nashar, Sherif A Shazly, Matthew R Hopkins, Jamie N Bakkum-
Gamez, Abimbola O Famuyide. Loop Electrosurgical Excision Procedure Instead of
Cold-Knife Conization for Cervical Intraepithelial Neoplasia in Women With
Unsatisfactory Colposcopic Examinations: A Systematic Review and Meta-Analysis. In:
J Low Genit Tract Dis, Apr. 2017, nr. 21(2), pp.129-136.
102. Shuya Pan, Wenxiao Jiang, Shangdan Xie, Haiyan Zhu, Xueqiong Zhu.
Clinicopathological Features and Survival of Adolescent and Young Adults with Cervical
Cancer. In: Cancer Control, Jan-Dec 2021, nr. 28.
103. Silvia de Sanjosé, Maria Brotons, Miguel Angel Pavón. The natural history of
human papillomavirus infection. In: Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, Feb. 2018, nr.
47, pp. 2-13.
104. Sofroni Dumitru, Rotaru Tudor, Gudima Alexandru, Bulat Iurie, Casian Neonila,
Ciobanu Veronica, Stratulat Angela, Bucinschi Vladimir, Guţu Lilian, Sameţ Nina,
Urechi Vergiliu, Cucieru Cristina. Cancerul cervical. Protocol clinic național. Ministerul
sănătății al Republicii Moldova, Chișinău, 2020, pp. 19-25.

53
105. Solomon D. et al. The 2001 Bethesda System: Terminology for Reporting Results
of Cervical Cytology. In: Journal of the American Medical Association, April 24, 2002,
Vol. 287, Nr. 16, p. 2114-2119.
106. Soracha Sangpichai, Natcha Patarapadungkit, Chamsai Pientong, Tipaya
Ekalaksananan, Surachat Chaiwiriyakul, Ratchaneekorn Thongbor, Phannatorn Sirivech,
Porntip Jangsiriwitayakorn, Tippawan Triamwittayanon. Chlamydia Trachomatis
Infection in High-Risk Human Papillomavirus Based on Cervical Cytology Specimen. In:
Asian Pac J Cancer Prev, Dec. 2019, nr. 20(12), pp. 3843-3847.
107. Sorin Bolintineanu, Monica Vaida, Alina Șișu, Luminioara Roșu, Andrei Motoc,
Alexandra Faur, Izabella Petre, Elena Pop, Corina Matu, Agneta Pusztai, Codruţa
Petrescu. Anotomia omului. Volumul III: Cavitatea abdomeno-pelvină. Timișoara,
Ed.„Victor Babeș”, 2018, 72-82 p.
108. Stamatios Petousis, Panagiotis Christidis, Chrysoula Margioula-Siarkou, Nikolaos
Sparangis, Apostolos Athanasiadis, Ioannis Kalogiannidis. Discrepancy between
colposcopy, punch biopsy and final histology of cone specimen: a prospective study. In:
Arch Gynecol Obstet, May 2018, nr. 297(5), pp. 1271-1275.
109. Stefan Miladinov Kovachev. A Review on Inosine Pranobex Immunotherapy for
Cervical HPV-Positive Patients. In: Infect Drug Resist, Jun. 2021, nr. 14, pp. 2039-2049.
110. Steven Goodman, Roxanne R Mody, Donna Coffey, Blythe K Gorman, Eric
Luna, Donna Armylagos, Mary R Schwartz, Dina R Mody, Yimin Ge. Negative Pap tests
in women with high-grade cervical lesions on follow-up biopsies: Contributing factors
and role of human papillomavirus genotyping. In: Diagn Cytopathol, Mar. 2018, nr.
46(3), pp. 239-243.
111. Stewart CJR. High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) of the cervix
with bizarre cytological appearances (‘pleomorphic HSIL’): a review of 19 cases. In:
Pathology, 2017, nr. 49, pp. 465-470, PMID: 28666641.
112. Supriti Ghosh, Ranjitha S Shetty, Sanjay M Pattanshetty, Sneha D Mallya,
Deeksha Pandey, Shama Prasada Kabekkodu, Veena G Kamath, Navya Prabhu, Joslin
D'souza, Kapaettu Satyamoorthy. Human papilloma and other DNA virus infections of
the cervix: A population based comparative study among tribal and general population in
India. In: PLoS One, Jun 2019, nr. 14(6): e0219173.
113. Tamina Kienka, Matthew G Varga, Josie Caves, Jennifer S Smith, Vijay
Sivaraman. Epstein-Barr virus, but not human cytomegalovirus, is associated with a high-
grade human papillomavirus-associated cervical lesions among women in North
Carolina. In: J Med Virol, Mar. 2019, nr. 91(3), pp. 450-456.

54
114. Taylor M. Jenkins, Hadi Shojaei, Sharon J. Song, Lauren E. Schwartz. Role of
Ancillary Techniques in Cervical Biopsy and Endocervical Curettage Specimens as
Follow-Up to Papanicolaou Test Results Indicating a Diagnosis of Atypical Squamous
Cells, Cannot Exclude High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion, or High-Grade
Squamous Intraepithelial Lesion. In: Acta Cytol, 2020, nr. 64(1-2), pp. 155-165.
115. Wei Chen, Yi Zhang, Chunfang Zhao, Suxia Shao etc. Nocardia Rubra Cell Wall
Skeleton Up-Regulates T Cell Subsets and Inhibits PD-1/PD-L1 Pathway to Promote
Local Immune Status of Patients With High-Risk Human Papillomavirus Infection and
Cervical Intraepithelial Neoplasia. In: Front Immunol, Jan. 2021, nr. 11, pp. 612547.
116. World Health Organization. Human papillomavirus vaccines: WHO position
paper, May 2017. In: Weekly Epidemiological Record, May 2017, nr. 92(19), pp. 68-241.
117. Xavier Castellsagué, Mireia Díaz, Salvatore Vaccarella, Silvia de Sanjosé, Nubia
Muñoz, Rolando Herrero, Silvia Franceschi, Chris J L M Meijer, F Xavier Bosch.
Intrauterine device use, cervical infection with human papillomavirus, and risk of
cervical cancer: a pooled analysis of 26 epidemiological studies. In: The Lancet
Oncology,Oct. 2011, Vol. 12, Issue 11, pp. 1023 – 1031.
118. Xiang Tao, R Marshall Austin, Hao Zhang, Lihong Zhang , Jianan Xiao,
Xianrong Zhou, Li Wang , Chengquan Zhao. Histopathologic follow-up and HPV test
results with HSIL Papanicolaou test results in China's largest academic women's hospital.
In: Cancer Cytopathol, Dec. 2017, nr. 125(12), pp. 947-953.
119. Xiaodan Zhang, Yuya Dou, Mateng Wang, Yang Li, Fenfen Wang, Xing Xie,
Xinyu Wang. A retrospective analysis on 1901 women with high grade cervical
intraepithelial neoplasia by colposcopic biopsy. In: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,
Oct. 2017, nr. 217, pp. 53-58.
120. Yohannes Tekalegn, Biniyam Sahiledengle, Demelash Woldeyohannes, Daniel
Atlaw, Sisay Degno, Fikreab Desta, Kebebe Bekele, Tesfaye Aseffa, Habtamu Gezahegn,
Chala Kene. High parity is associated with increased risk of cervical cancer: Systematic
review and meta-analysis of case-control studies. In: Womens Health (Lond), Jan-Dec
2022, nr. 18, pp. 10-117.
121. Yuyeon Jung, Ah Ra Lee, Sung-Jong Lee, Yong Seok Lee, Dong Choon Park,
Eun Kyung Park. Clinical factors that affect diagnostic discrepancy between
colposcopically directed biopsies and loop electrosurgical excision procedure conization
of the uterine cervix. In: Obstet Gynecol Sci, Jul. 2018, nr. 61(4), pp. 477-488.

55
122. Zhou R, Wei C, Liu J. The prognostic value of p53 expression for patients with
cervical cancer: a meta-analysis. In: European Journal of Obstetrics & Gynecology and
Reproductive Biology, 2015, nr. 195, pp. 210–213.

56
 Anexe
Anexa 1. Incidența și mortalitatea prin cancer de col uterin [40].

57
Anexa 2. Cancerul de col uterin după stadiul de diagnostic [40].

58
Anexa 3. Anatomia colului uterin [71].

59
Anexa 4. Anatomia colului uterin [95].

60
Anexa 5. Reprezentarea schematică a evoluţiei CIN [95].

61
Anexa 6. Numărul estimat de noi cazuri de cancer în 2020, la nivel mondial, femei, toate
vârstele [4].

62
Anexa 7. HSIL cu ”celule pale de dimensiuni mari” Distribuția aleatorie a celulelor anormale,
anizocitoză și citoliză [95].

63
Anexa 8. HSIL în metaplazie imatură, structură anormală a cromatinei, citoplasmă atenuată și
raportul N/C mai mare decât cel observat în celulele metaplazice imature normale [95].

64
Anexa 9. Discarioză severă cu celule mici (mărire de 50 de ori) [95].

65
Anexa 10. Etapele implicate în managementul clinic al citologiei nesatisfăcătoare [92].

66
Anexa 11. Etapele implicate în managementul clinic al citologiei care este negativă pentru
leziune intraepitelială sau malignitate, dar cu absența zonei de transformare sau a celulelor
endocervicale [92].

67
Anexa 12. Managementul CIN 2 la pacientele ale căror preocupări legate de efectele
tratamentului asupra unei viitoare sarcini depășesc preocupările legate de cancer. De asemenea,
este abordat și managementul HSIL histologic nespecificat suplimentar la femeile cu vârsta mai
mică de 25 de ani, pentru care observația este acceptabilă, și la femeile cu vârsta de 25 de ani sau
mai mult, pentru care este preferat tratamentul [92].

68
Anexa 13. Managementul anomaliilor citologice la pacienții cu vârsta mai mică de 25 de ani
[92].

69
Anexa 14. Managementul LSIL histologic (CIN 1) precedat de citologia HSIL [92].

70
Anexa 15. Depistare stărilor precanceroase la diferite grupe de vârstă [72].

71
Anexa 16. Algoritm de diagnostic în stare precanceroasă a colului uterin.

72
Anexa 17. Algoritm de tratament a leziunilor intraepiteliale de grad înalt.

73
Anexa 18. Publicație

74
75