UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE “GRIGORE T.

POPA”
IAŞI
FACULTATEA DE MEDICINĂ

CANCERUL COLORECTAL
METASTAZAT

Conducător științific:
Prof. Dr. Cristina Cijevschi Prelipcean
Prof. Dr. Eugen Târcoveanu

Doctorand:
Dr. Maria Mădălina Palaghia

Iaşi
2015
„ Cancerul este precum o raceală comună având așa de multe fețe.
În viitor tot vom mai avea cancer dar îl vom detecta foarte, foarte
devreme astfel încat nu va omorî pe nimeni. Îl vom lovi la nivel
molecular cu decenii înainte ca acesta să crească și să se
transforme într-o tumoră.”
Michio Kaku
 CUPRINS

CUPRINS i
Abrevieri ii

A. Partea generală
1
1. INTRODUCERE
2.EPIDEMIOLOGIA ȘI ETIOPATOGENIA CANCERULUI 3
COLORECTAL
2.1. Date epidemiologice 3
2.2. Factori de risc implicaţi în apariția cancerului colorectal 4
2.3. Carcinogeneza cancerului colorectal 6
3.ELEMENTE DE DIAGNOSTIC CLINIC ŞI PARACLINIC ÎN
CANCERUL COLORECTAL 11
3.1. Tabloul clinic al cancerului colorectal 11
3.2. Algoritm de diagnostic al cancerului colorectal 12
3.3 Evaluarea metastazelor în cancerul colorectal 14
4.CONSIDERENTE ANATOMOPATOLOGICE ÎN CANCERUL
COLORECTAL 17
4.1.Topografia 17
4.2. Aspectul macroscopic al tumorii primare 18
4.3. Aspectul microscopic al tumorii primare 19
4.4. Stadializarea histipatologica a tumorii primare 21
4.5. Forme histopatologice particulare 21
4.6. Caracteristici imunhistochimice 22
4.7. Caracteristicile histopatologice ale metastazelor în cancerul colorectal 25
5.CONDUITA TERAPEUTICĂ ÎN CANCERUL COLORECTAL 27
5.1. Dezvoltarea strategiei terapeutice în cancerul colorectal 27
5.2. Tratamente specifice 28
5.3. Tratamente nespecifice 28
5.4. Strategii terapeutice în funcție de tipul și stadiul leziunii 29
5.5. Urmărire și evaluare postterapeutică 37
5.6. Tratamentul chirurgical al metastazelor hepatice 37
5.7. Tratamentul metastazelor extrahepatice 40
5.8. Terapii biologice 40

B. Partea personală

6. MOTIVAȚIA ŞI OBIECTIVELE STUDIULUI 43

6.1. Motivaţia studiului 43
6.2. Obiectivele studiului 43
7. MATERIALE ȘI METODE 45
7.1. Materiale de studiu 45
7.2. Metode de studiu 45
7.3. Probleme de etică medicală 49
8. REZULTATE 51
8.1. Analiza statistică a rezultatelor obţinute în urma explorărilor
imagistice efectuate în studiul actual 51

i
 8.1.1 Ultrasonografia 51
8.1.2 Examenul computer tomografic 52
8.1.3 Imagistica prin rezonanță magnetică 53
8.1.4 Explorarea endoscopică inferioară 54
8.1.5 Irigografia 55
8.2. Analiza statistică a variabilelor clinico-paraclinice 56
8.2.1 Parametri demografici 56
8.2.2 Parametri clinici 60
8.2.3 Parametri biologici 63
8.2.4 Caracteristicile tumorii primare 63
8.2.5 Caracteristici ale bolii metastatice 70
8.3. Analiza statistică a rezultzatelor chirurgiei metastazelor hepatice 77
8.4. Analiza statistică a rezultatelor chirurgiei metastazelor
extrahepatice 86
8.5. Analiza statistică a markerilor imunhistochimici 87
8.5.1. Determinarea imunhistochimică a expresiei Ki 67 în
tumora primară și la nivelul metastazei hepatice 89
8.5.2. Determinarea imunhistochimică a expresiei proteinei
p53 în tumora primară și la nivelul metastazei hepatice 92
8.5.3. Determinarea imunhistochimică a expresiei E –
caderinei în tumora primară și la nivelul metastazei hepatice 95
8.5.4. Gradingul tumoral 99
9. DISCUȚII 103
10. LIMITE ȘI PERSPECTIVE 119
CONCLUZII 121
BIBLIOGRAFIE 123

ii
 ABREVIERI

ACE – antigen carcinoembrionar

ADN – acidul dezoxiribonucleic
ARN – acidul ribonucleic
APC – adenomatous polyposis coli
BSC – best supportive care
CAPOX – capecitabină/oxaliplatin
CCR – cancerul colorectal
CCRM – cancerul colorectal metastazat
CCRMH – cancerul colorectal metastazat hepatic
CDK – kinazele dependente de cicline
CHT - chimioterapie
CIN – instabilitatea cromozomală
COX – ciclooxigenaza
CU – colita ulcerative
CT – computer tomagrafie
DAB – diaminobenzidină
EGFR – endo growth factor receptor
EMT – tranziția epiteliomezenchimatoasă
FDG – fluorodezoxyglucoză
FOBT – fecal ocult blood testing
FOLFIRI - 5 fluorouracil/ leucovorin/ irinotecan
FOLFOX – 5 fluorouracil/ leucovorin/ oxaliplatin
FU – fluorouracil
HE – hematoxilina Eozina
HIV – human immunodeficiency virus
HNPCC – hereditary nonpolyposis colorectal cancer
IRM – imagistica prin rezonanta magnetica
LV – leucovorin
MAPK – protein-kinază activată de mitogeni

iii
MMR – mismatch repair
MS – ministerul sanatatii
MSI-H – instabilitatea microsatelitară
OMS – organizatia mondiala a sanatatii
PAF – polipoza adenomatoasă familială
PET – tomografie prin emisie de pozitroni
PCNA – peptid nuclear nonhistonic
PTEN – phosphatase and tensin homolog
RT – radioterapie
TBS – Tris-buffered saline
Tis – tumora in situ
TME – exciziei totale de mezorect
TNM – tumor nodes metastasis
VEGF – intermediul vascular endothelial growth factor

iv
 INTRODUCERE

În România, cancerul colorectal ocupă locul al doilea în rândul celor mai frecvente
neoplazii, afectează în proporţie egală sexul feminin şi cel masculin. În fiecare an în ţara noastră
sunt diagnosticaţi aproximativ 10.256 de pacienţi cu cancer colorectal (CCR), iar numărul
anual de decese ajunge la 5.675, potrivit datelor furnizate de către Globocan 2012 (1).
Dezvoltarea leziunilor maligne la nivel colorectal reprezintă una din sechelele majore
ale inflamaţiei mucoase cronice fiind influenţată de durata prelungită a bolii, afectarea
pancolică, boală activă continuă şi severitatea inflamaţiei (2).
Majoritatea trialurilor clinice din literatura de specialitate evidenţiază o durată medie
necesară malignizării leziunilor precanceroase cuprinsă între 10 și 20 de ani (3).

EPIDEMIOLOGIA ȘI ETIOPATOGENIA CANCERULUI

COLORECTAL
În România conform datelor oferite de Ministerul Sănătății incidenţa CCR este estimată
a fi de 10,1/100.000 locuitori, la bărbaţi şi 7,3/100.000 locuitori, la femei. Aproximativ unul
din opt cancere este de origine colorectală, iar CCR este responsabil pentru aproximativ 1 din
10 decese prin neoplazie. CCR este în momentul de față a doua cauză de mortalitate neoplazică
în România, după cancerul bronhopulmonar (4).
Aproximativ 50% din pacienţii cu CCR mor datorită acestei neoplazii; boala este
operabilă în 80% din cazuri, dar 35% dintre aceştia se prezintă cu recidive la distanţă (5).
Supraviețuirea la 5 ani este de 91% în formele localizate și de 11% în cazul CCR
metastazat, aproximativ 25% din cazuri prezentând metastaze în momentul diagnosticului
CCR (6,7).
Asocierea factorilor de mediu, printre care agenţii carcinogeni din ce în ce mai frecvent
întalniţi în ultimii ani, a stilului individual de viaţă, cu factorii endogeni conduce la apariţia
CCR. Acestia au o interacţiune atât de strânsă încat este dificil de individualizat contribuţia
fiecaruia in initierea procesului neoplazic.
Dintre factorii de risc exogeni enumeram: dieta preponderent bazată pe grăsimi,
carbohidraţi şi glucide, sedentarismul, obezitatea, fumatul şi consumul excesiv de alcool,
factori iatrogeni (medicaţia citostatica, imunosupresia, radioterapia, preparatele hormonale),
expunerea la benzen, clorură de vinil, azbest, talc, uleiuri minerale, etc.(7,8)
Factorii endogeni implicaţi în etiopatogenia CCR sunt: predispoziţia genetică, factorii
imunologici (HIV, Sindrom Down, Trisomia 21), factorii metabolici responsabili de
capacitatea de reparare a ADN-ului (9).
Prezenţa unei afecţiuni maligne în antecedentele personale patologice se asociază cu un
risc mai mare de a dezvolta o a doua tumoră. Sindromul metabolic (hipertensiunea arterială,
creşterea circumferinţei taliei, hipertrigliceridemia, diabetul zaharat), litiaza biliară şi
colecistectomia în antecedente au fost identificaţi ca factori de risc în apariţia CCR (10).

Tabel 2.I. Persoane cu risc ridicat de a dezvolta CCR

 antecedente familiale de CCR (în rândul rudelor de gradul I risc de 2 ori mai
mare);
 antecedente familiale multiple, indiferent de vârsta de apariție;

1
  antecedente familiale de adenoame > 1 cm survenite anterior vârstei de 60
de ani;
 boală inflamatorie intestinală cronică (risc relativ de 1.7-2.5 la pacienții cu
rectocolită hemoragică în funcție de vârsta diagnosticării, zona afectată și
vechimea afecțiunii. Riscul relativ este crescut în mod particular în caz de
pancolită sau colangită sclerozantă primitivă asociată. În cazul bolii Crohn,
riscul relativ constituie un subiect în continuare dezbătut, dar poate atinge
57% în formele întinse diagnosticate înainte de 30 de ani);
 antecedente de radioterapie abdominală în copilărie (riscul crește
proporțional cu doza de iradiere și asocierea de agenți alchilanți);
 colecistectomia;
 acromegalia;
 transplantul renal.

Au fost identificaţi diverşi factori cu rol de protecţie împotriva dezvoltării CCR. Printre
aceştia se numără o creştere a activităţii fizice zilnice, administrarea pe termen lung de
medicaţie antiinflamatorie nonsteroidiana (aspirina), acid folic, vitamina C, seleniu şi
administrarea de hormoni estrogeni la femeile aflate în perioada de menopauză (11).

Carcinogeneza cancerului colorectal

Din punct de vedere oncogenetic, cancerul parcurge mai multe etape de dezvoltare prin
care câştigă proprietăți caracteristice precum autonomia de creștere, eludarea mecanismului
apoptozei, insensibilitatea la semnale antiproliferative, stimularea angiogenezei, potențialul de
replicare nelimitat, invazia metastatică, evitarea mecanismelor de imunosupraveghere.
Transformarea malignă a unei celule este rezultatul acumulării de tip secvențial de alterări
genice, cel mai adesea somatice, limitate doar la celulele tumorale (12,13).
Etapele carcinogenezei colorectală identificate pana in acest moment sunt: cripte
aberante, adenom, displazie, metaplazie, cancer și metastaze. În mucoasa normală, țesutul
epitelial se regenerează la fiecare 6 zile, enterocitele migrează de la baza criptelor spre
suprafață, se diferențiază, se maturează și pierd capacitatea de diviziune (12).
Pe parcursul ultimelor 2 decenii au fost efectuate numeroase studii privind
carcinogeneza colorectală în formele sporadice și ereditare, cele 3 mecanisme principale
incriminate fiind instabilitatea cromozomală, instabilitatea microsatelitară și hipermetilarea
insulelor CpG. Aproximativ 5% dintre CCR se datorează anomaliilor genetice constituționale,
mutația genei APC (adenomatous polyposis coli) din polipoza adenomatoasă familială (PAF)
și mutația sistemului MMR (mismatch repair) de reparare a ADN-ului din sindromul Lynch
sau sindromul HNPCC (hereditary nonpolyposis colorectal cancer)(12,13).
Progresia tumorală şi prognosticul CCR depind de echilibrul dintre factorii protumorali,
cum ar fi budding-ul, şi factorii anti-tumorali, respectiv infiltrarea cu limfocite T. Dovezile
sugerează că prezenţa budding-ului tumoral sau al unui model de creştere marginal infiltrativ
se corelează indirect cu prezenţa unui răspuns imun faţă de tumora invazivă (14).
În prezent, înţelegerea biologiei celulare a procesului de budding este relativ incipientă având
în vedere diversitatea patologiei moleculare determinante a carcinomului colorectal.
Metastazarea este reprezentata de un proces complex, pluristadial, a cărui desfăşurare
nu se realizeaza la întâmplăre. Din acest proces rezultă un număr de celule tumorale ce părăsesc
tumora primară, stabilind noi focare neoplazice (15). Tumora primară conține subpopulații de
celule tumorale care prezintă abilităti diferite de metastazare, dintre acestea se realizează o

2
selecție a celulelor care sunt capabile să parcurgă toate etapele cascadei de metastazare pentru
a forma viitoarea metastază (16, 17).
Pentru a studia mecanismele intime ale carcinogenezei şi ale metastazării este nevoie de
întelegerea prealabilă a proprietăților biologice ale celulelor tumorale (17). Datorită diverselor
grupuri de cercetatori care s-au axat asupra acestui domeniu de cercetarea s-a dezvoltat un
model fiziopatologic care presupune succesiunea următoarelor evenimente celulare după cum
urmeaza: angiogeneza; afectarea adeziunii intercelulare la nivelul tumorii primare;
distrugerea membranei bazale şi iniţierea invaziei tumorale; sechestrarea şi adeziunea
celulelor tumorale în organele ţintă și proliferarea lor în organele ţintă (18,19).
Moleculele de adeziune au un rol central în procesul de metastazare. Cele mai multe
dintre celulele tumorale sunt reţinute în interiorul tumorii primare datorită adeziunii
intercelulare (interacţiuni de tip homotipic) sau adeziunii dintre receptorii de suprafaţă celulari
şi structurile membranei bazale (interacţiuni de tip heterotipic) (20). Procesul de metastazare
este condiţionat de modificarea acestor adeziuni.

MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI

Am observat în anii de practică medicală în cadrul Clinicii I Chirurgie a Spitalului Sf.
Spiridon Iaşi prezentarea unui numar mare de pacienţi cu CCR în stadii tumorale avansate, care
depăşesc stadiul curabil motiv pentru care am pus accentul pe studiul metastazelor hepatice.
Din păcate în ţara noastră numărul cercetărilor imunohistochimice în ceea ce priveşte
CCR este scăzut în antiteza cu interesul arătat de cercetătorii străini pentru această neoplazie.
Acesta a fost un motiv în plus pentru care am ales pentru partea personală tezei doctorale, pe
lângă analiza parametrilor demografici, clinico – paraclinici şi terapeutici, analiza
imunohistochimică a tumorii primare şi a metastazelor hepatice la pacienţii cu CCRMH care
s-au adresat Clinicilor I şi II Chirurgie în perioada 2004 – 2013.

MATERIAL ȘI METODĂ
Din anul 2004 până în anul 2013 cu ajutorul foilor de observație și al protocoalelor
opertatorii am reușit sa realizez o bază de date cu un număr total de 1871 de pacienti care au
fost supuși intervențiilor chiurgicale în cadrul serviciului nostru chirurgical.
Studiul s-a realizat în două etape:
retrospectiv: ianuarie 2004 – septembrie 2011 realizând o bază de date Microsoft Office
Access din dosarele medicale ale pacientilor;
prospectiv: octombrie 2011 – decembrie 2014 cu o bază de date MS Access a
pacienţilor urmăriţi în dinamică.
Pentru a putea obține ceea ce mi-am propus în obiectivele studiului am împărțit pacienții
pe loturi după cum urmează:
Lotul A - 1565 pacienți diagnosticați cu CCR fară metastaze hepatice;
Lotul B - 221 pacienți diagnosticați cu CCR metastazat hepatic.
Din lotul B 107 pacienți au suferit intervenții chirurgicale hepatice cu tentă curativă sau
paliativă. Am selectat un sublot de 65 de pacienți care au fost operați în cadrul clinicilor noastre
atât pentru tumora primară cât și pentru metastazele hepatice la care am analizat
imunhistochimic expresia genei E-caderină, factorului de supresie celulară p53 și markerului
de progresie tumorală Ki67. Sublotul de 65 de pacienți a fost urmărit până în decembrie 2014
deoarece din ianuarie 2015 am început prelucrarea statistică a datelor obținute în cadrul acestui
studiu doctoral.

3
 Tabel 7.2.I. Criterii de includere/excludere ale pacienților
Criterii de includere Criterii de excludere
 vârsta peste 18 ani;  pacienţi cu vârsta sub 18 ani;
 acordul pacientului pentru investigatii si  pacienţi care au refuzat investigaţiile
tratament; paraclinice de laborator sau imagistice;
 explorările paraclinice de laborator și  tumori colorectale secundare;
imagistice disponibile în spitalul nostru;  tumori localizate la nivelul canalului
 tumoră primitivă localizată colic sau anal;
rectal operați în clinica noastră;  pacienţi care au refuzat interventia
 intervenție chirurgicală asupra tumorii chirurgicala curativă sau paliativă;
primare paliativă sau curativă; leziuni  absenţa diagnosticului
secundare confirmate anatomopatologic;
 prezenta diagnosticului de certitudine
anatomopatologic;
 tumori secundare hepatice si
extrahepatice;
 evoluţia imediată şi la distanţă;
 respectarea programarilor pentru
realizarea controalelor periodice.

În vedere atingerii obiectivelor studiului curent toate piesele de rezecţie au fost fixate
în formol 10%, incluse la parafină, colorate hematoxilină-eozină şi în colaborare cu laboratorul
de anatomie patologică din cadrul Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţe „Sf. Spiridon” Iași
am realizat evaluarea imunohistochimică a tumorii primare şi metastazelor hepatice în 65 de
cazuri.
În cadrul studiului de faţă, după stabilirea diagnosticului de certitudine am determinat
imunohistochimic expresia Ki67, p53 şi e-caderinei folosind anticorpi NovocastraTM
Lyophilized Mouse Monoclonal Antibody E-Cadherin, Protocoalele de lucru s-au realizat pe
baza ghidurilor de specialitate.

REZULTATE
1. ANALIZA STATISTICĂ A REZULTATELOR OBȚINUTE ÎN URMA
EXPLORĂRILOR IMAGISTICE EFECTUATE ÎN STUDIUL ACTUAL

Descoperirea razelor X de către Roentgen a făcut posibilă în timp realizarea unor

aparate complexe pentru a investiga orice organ al corpului omenesc atât anatomic cât şi
funcţional. Acestora le-au fost încorporate sisteme computerizate de preluare, de analiză și
stocare de imagine dezvoltându-se o nouă ramură numită Radiologia Imagistică. Cu timpul
aceasta parte a radiologiei s-a dezvoltat extrem de mult şi cupinde astazi metode de diagnostic
care nu folosesc razele X: ecografia, rezonanţa magnetică, tomografia prin emisie de
pozitroni.
Pacienții incluși în studiu au fost explorați imagistic în serviciul de radiologie al Sp.Sf.
Spiridon Iași în marea lor majoritate. S-au înregistrat și cazuri în care pacienții fost explorați
imagistic în alte servicii medicale private sau de stat care au fost supuși tratamentului
chirurgical în serviciul nostru.
Ultrasonografia abdominală a fost realizată la toți pacienții, atât în cadrul bilanțului
inițial iar în majoritatea cazurilor s-a reusșit identificarea atât a tumorii primare cât și a
eventualele metastaze hepatice, peritoneale, ovariene, etc.

4
 Metastazele hepatice au fost identificate ecografic în 207 din cele 221 cazuri (93,67%),
în restul de 14 cazuri acestea fiind identificate computer tomografic. Dintre pacienții cu tumori
rectale, doar 7 au beneficiat de ecografie endorectală. Pacientii au efectuat aceasta explorare in
alte servicii medicale in regim privat.
Examenul computer tomografic (CT) a fost practicat în 814 cazuri (52,02%),
preponderent în ultimii ani de studiu. Dimensiunile tumorilor primitive identificate CT au
variat între 1 și 20 cm.
Imagistica prin rezonanță magnetică nu a făcut parte din bilanțul standard de evaluare
a CCR motiv pentru care a fost efectuată doar în 92 cazuri (5,15%) (68 cazuri de neoplasm
rectal și 24 cazuri de metastaze hepatice), parțial la cererea chirurgului operator, parțial impusă
de intoleranţa pacientului la substanta iodată. Acestă explorare este superioră ecografiei şi
tomografiei computerizate în tumorile rectale şi evidenţierea metastazelor însă costurile
ridicate aferente au impus utilizarea ei în cazuri bine selectate.
Colonoscopia s-a practicat în cadrul bilanțului de extensie în 768 de cazuri (43%)
(501 cu neoplasm colic și 267 cu neoplasm rectal) și cu ajutorul ei s-au identificat polipi
adiționali la 129 dintre pacienții cu neoplasm colic (25,75%) și la 19 dintre pacienții cu
neoplasm rectal (7,12%).
Clisma baritată sau irigografia a completat bilanțul de extensie în 642 de cazuri
(35,95%), în special la subiecţii la care colonoscopia a fost incompletă sau considerată dificil
de realizat/periculoasă sau nu a fost suportată de către pacient. O parte din pacienţi au beneficiat
de irigografie prin tehnica cu dublu contrast. Clisma cu substanță de contrast hidrosolubilă a
fost preferată în cazurile în care a existat suspiciunea unei perforații sau fistule și în context
postoperator. În ultimii ani se efectuează din ce în ce mai rar fiind înlocuită de metodele noi
imagistice de diagnostic.

2. ANALIZA STATISTICĂ A VARIABILELOR CLINICO-PARACLINICE

2.1.PARAMETRI DEMOGRAFICI
În studiul actual au fost incluşi 1786 de pacienți din care am format două loturi. Lotul
A a cuprins pacienții cu CCR fără diseminare secundară hepatică în număr de 1565 iar în lotul
B am repartizat pacienți cu CCR cu diseminare secundară hepatică în număr de 221 de pacienți
pe care le-am analizat comparativ. Pacienţi au fost diagnosticaţi şi trataţi pentru CCRMH si
non – MH în cadrul Institutului de Gastroenterologie şi Hepatologie si Clinicile I şi II Chirurgie
ale Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţe „Sf. Spiridon” din Iaşi într-un interval de 10 ani
cuprins între ianuarie 2004 şi decembrie 2013.
Analiza cazuisticii relevă o creștere progresivă a incidenței în primii 3 ani de studiu a
CCR atât MH cât și non-MH cu menținerea unui număr ridicat de cazuri în intervalul 2006 –
2011 iar în ultimii doi ani de studiu se remarcă o scădere a acesteia. Scăderea numărului de
cazuri trebuie interpretată în contextul scăderii adresabilității pacienților în clinicilor noastre
datorită înființării Institutului Regional de Oncologie și nu neapărat scăderii numărului real de
neoplazii colorectale în populația generală.

5
 Incidența CCR și a CCRMH pe ani de studiu

199 213
191
168 167 170
120 132
112
93
10 13 18 16 23 30 28 36 27 20

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

CCR non-MH CCR MH

Fig. 2.1.1. Prevalența cazurilor pe ani de studiu în cele două loturi.

Vârsta medie a celor 1565 pacienți cu CCR non – MH incluși în studiu a fost de
71,63±12,45 ani. În cazul pacienților cu metastaze hepatice (CCRMH), sincrone sau
metacrone, vârsta medie a fost mai mare, 73,16±10,98 ani diferența între cele două valori
fiind semnificativă statistic (p=0,0127). Atât incidența CCR non – MH și a CCRMH în
particular, a înregistrat un peak în decada de vârstă 71-80 ani.
Raportul masculin:feminin în studiul curent este de 1,08:1 in lotul A si 1,27:1 in lotul
B. Nu se constata diferente semnificative intre cele doua loturi. Din aceste considerente,
conform rezultatelor studiului curent, sexul masculin constituie un factor de prognostic negativ
în evoluția CCRMH având în vedere că numărul femeilor în populația generală este mai mare
decât cea a bărbaților.
Din analiza distribuției pacienților în funcție de mediul de proveniență, se constată că
51,79% provin din mediul rural și 48,21% din mediul urban. Incidența crescută a CCR non
MH cât și a CCRMH în mediul rural este explicată prin informarea sanitară insuficientă a
acestui grup populațional.
Analiza distribuției neoplasmului colorectal în funcție de ocupație ne arată un grad
mare de afectarea a lotului de pensionari (714 cazuri), care se corelează cu vârsta înaintată,
peste 60 de ani, urmat de lotul de agricultori (321 cazuri) fiind în concordanța cu prevalența
crescută a neoplaziei în mediul rural. Categoriile de muncitori în domeniul industrial (267
cazuri), intelectuali (249 cazuri) dar și cei fără ocupație (232 cazuri) au avut o prevalență
similară în lotul studiat.
În concluzie nivelul socioeconomic condiționează prognosticul prin expunerea diferită
la factorii de risc, în special cei alimentari și limitarea accesului la măsuri de screening,
prevenție, diagnostic și tratament, și se constituie într-un factor de prognostic negativ al CCR.

2.2. PARAMETRI CLINICI

Un număr redus de pacienți au prezentat antecedente personale de CCR sau alte
neoplazii, atât la nivelul lotului non-MH 0,67% cât și în cazul particular al pacienților care
au dezvoltat MHCCR 0,45%.
Antecedentele personale patologice de neoplazii cu alte localazări decât cele colorectale
s-au înregistrat la 22 de pacienți din lotul A și respectiv 2 pacienți din lotul B. Aceste neoplazii
au fost reprezentate de tumori urogenitatale ( 10 cazuri), carcinoame gastrice (7 cazuri),
neoplasm bronhopulmonar (3 cazuri) și colangiocarcinom (2 cazuri).
Colecistectomia (131 cazuri) și rezecția gastrică (16 cazuri) pentru patologie benignă
s-au întâlnit într-un procent de 8,23% din numărul total de pacienți studiați. Antecedentele
heredocolaterale de CCR au fost prezente în aproximativ 8% din cazuri.
Sub 1% din pacienti au prezentat antecedente personale de CCR in ambele loturi
studiate. Procent vizibil in crestere, dublu, la pacienti cu antecedente personale oncologice,

6
altele decat CCR. Transmiterea familiala a genelor dominante in CCR este vizibila in cele doua
loturi procent ce pledează în favoarea caracterului heredocolateral al CCR.
Tabloul clinic la majoritatea pacienților cu neoplasme colice a debutat prin sindrom
dureros abdominal dominant 69,77% spre deosebire de pacienții cu neoplasme rectale în care
rectoragiile au reprezentat motivul principal de adresabilitate în 72,44% din cazuri.

Senzatie de masa intrarectala 6.93

0.00
Sindrom rectal 32.76
0.00
Masa parietala abdominala 0.00
0.78
Ascita 0.90
1.22
Hepatomegalie 4.72
3.48
Diaree cronica 8.66
2.26
Alternanta constipatie/diaree 6.93
4.60
Constipatie cronica 12.13
17.38
15.43
Anorexie 29.97
0.00
Masa abdominala 4.69
Melena 0.00
8.08
Rectoragie 72.44
25.98
Sindrom subocluziv 3.46
19.81
Ocluzie intestinala 5.20
21.89
Scadere ponderala 27.56
48.83
Astenie persistenta 39.69
55.78
44.72
Sindrom dureros abdominal 69.77
0 10 20 30 40 50 60 70 80

Neoplazii rectale Neoplazii colice

Fig. 2.2.1. Repartiția pacienților din inclusi în studiu în funcție de prevalența simptomelor datorate
tumorii primare la nivel colic și rectal
Pacienții cu MHCCR au prezentat preponderent sindrom dureros abdominal, tulburări
de tranzit și scadere ponderală, aceste simptome fiind nespecifice bolii de bază. După cum
observăm și în reprezentarea grafică de mai jos chiar și în stadiu metastatic CCR poate fi
asimptomatic sau poate îmbrăca un aspect nespecific îmbinând elemente comune unui
spectru mare de patologii fie ele benigne sau maligne.

7
 80.00% 63.61% 60.54%
52.85%
60.00%
40.00% 11.31% 18.10%
20.00% 4%
0.00%

Fig. 2.2.2. Repartiția pacienților cu MHCCR în funcție de simptomatologie.

2.3. PARAMETRII BIOLOGICI

Antigenul carcinoembrionar ACE a fost dozat preoperator în 583 de cazuri (32.66%),
valoarea medie fiind de 64,57±101.32 ng/ml în lotul A.
În ultimii ani dozarea CEA se face de rutină în preoperator la toate cazurile care s-au
prezentat în regim electiv și imediat postoperator la pacienții veniți în urgență. Analiza ACE în
clinicile noastre a fost introdusă din 2008, fiind utilizată cu precădere la pacienții internați, atât
în evaluarea inițială cât și pentru decelarea recidivelor tumorale sau a diseminărilor secundare.
Valoarea ACE a crescut concomitent cu stadiul tumoral. În stadiile T1 – T2 majoritatea
valorilor s-au clasat sub 50 ng/ml pe când în stadiile tumorale T3 –T4 valorile cresc
semnificativ peste 50ng/ml.
Valoarea medie a ACE în cazul pacienților cu metastaze hepatice a fost de
46,17±103,59 ng/ml în momentul (204 cazuri). Cu ajutorul dozării ACE am urmărit pacienții
operați în dimanică și am putut decela recidivele tumorale sau prezența metastazelor în lotul
studiat.

Corelația între stadiul tumoral și valoarea ACE

120.00%
100.00%
80.00%
60.00%
40.00%
20.00%
0.00%
T1 T2 T3 T4

sub 5 ng/ml 5 -50 ng/ml peste 50 ng/ml

Fig. 2.3.1. Reprezentarea grafică a corespondenței între stadiul tumoral și valoarea ACE.
Antigenul carbohidrat (CA 19-9)
În lotul total de pacienți CA 19-9 a fost recoltat la un procent de 14,96%. El a fost
dozat în paralel cu ACE la 267 de pacienți pentru urmărirea recidivei tumorale. Datorită
faptului că nu prezintă specificitate de organ se explică procentul mic de recoltare. În toate
cazurile de recidivă tumorală valoarea lui a fost peste 37 U/ml.

2.4. CARACTERISTICI ALE TUMORII PRIMARE

Localizarea tumorii primare

8
 Din analiza datelor se observă o diferență semnificativă a tumorilor localizate la nivelul
colonului stâng și rect comparativ cu celelalte localizări (P=0,0029). Numărul ridicat de
pacienți depistați cu neoplazii la nivelul colonului stâng și rectului s-a datorat și
simptomatologiei pregnante în aceste localizări, caracterizată prin fenomene ocluzive sau
hemoragice.
Un număr de 17 pacienți (0.95%) au prezentat tumori colorectale sincrone (2
localizări), iar la 21 pacienți (1,17%) prin urmărirea postoperatorie periodică s-au decelat la
2-15 ani după prima neoplazie tumori metacrone.

600 559

500

400 332
300
222
200 156
98 74
100 70
20 43
0

Fig. 2.4.1. Repartiția pacienților în funcție de localizarea tumorii

Dimensiunea tumorii primare

Dimensiunea tumorii primare condiționează atât metoda de abord terapeutic, cât și
evoluția imediată și la distanță.
Dimensiunea tumorii primare este bineînțeles corelată cu localizarea tumorii. La nivelul
colonului drept tumorile au avut dimensiuni sporite datorită diametrului mai mare ale
lumenului cecal, colonului ascendent și a 1/3 proximale a colonului transvers. Pe de altă parte
se observă o influență directă a dimensiunii tumorii primitive și ratei de metastazare hepatică,
cu cât tumora este mai mare cu atât crește probabilitatea de metastazare. Tumorile T4 au
metastazat hepatic într-un procent de 83,26%.
Stadializarea TNM a tumorii primare
Majoritatea pacienților, atât cu MHCCR cât și din lotul non MH, au prezentat tumori în
stadii avansate în momentul diagnosticării și s-au prezentat ca urmare a agravării simptomelor
sau în urgență (ocluzie, perforație diastatică de cec, peritonită stercorală, fecalurie sau eliminare
de secreții fecaloide prin vagin ca urmare a invaziei, cașexie neoplazică etc.).
Testul Pearson Chi pătrat a evidențiat o diferență semnificativă statistic între frecvențele
diferitelor stadii tumorale înregistrate la pacienții cu MHCCR comparativ cu lotul non MH
(p=0,0045) (fig. 2.4.2).
Doar 16,95% dintre pacienți s-au prezentat cu tumori în stadii Tis-T2 diagnosticate prin
colonoscopie, metode imagistice sau ca urmare a creșterii ACE, testul Hemoccult pozitiv și
suspiciune ridicată în cazul pacienților cu neoplazii colice familiale.
Din nefericire, cei mai mulți pacienți s-au prezentat cu CCR local avansat (stadiul III –
IV 51.62%), distribuție care se corelează cu mediul socio-economic de proveniență și cu nivelul
de educație medico-sanitară a majorității bolnavilor.

9
 Fig. 2.4.2. Repartiția pacienților în funcție de stadiul TNM în momentul diagnosticului

Tratamentul chirurgical al tumorii primare în loturile studiate

La nivelul lotului A s-a tentat chirurgia curativă într-un procent de 61% din cazuri.
Folosesc termenul de tentat deoarece chirurgii au efectuat aceste tipuri de intervenții după
datele explorărilor imagistice și după aspectul macroscopic al leziunilor intraabdominale.
S-au efectuat un număr de 237 de hemicolectomii drepte pentru leziunile valvulei
ileocecale, cecului, colonului ascendent și unghiului hepatic.
Hemicolectomia stângă s-a realizat la un număr de 91 de pacienți pentru leziuni ale
1/3 distale ale colonului transvers cu invazie limfonodulară către pediculul colic superior stâng;
neoplasm unghi splenic și colon sigmoid cu invazia limfonodulilor de la originea arterei
mezenterice inferioare.
Colectomiile totale s-au realizat în cazuri de tumori sincrone pe cadrul colic, în
polipoza colică malignizată și au fost în număr de 10 în lotul studiat.
Colectomiile segmentare s-au practicat la nivelul colonului transvers, descendent si
sigmoid la pacientii cu stadii tumorale Tis-T3 fara invazia statiilor ganglionare cu refacerea
continuitatii prin anastomoze colo-colice la un numar de 139 de pacienti.
Operația Hartmann s-a efectuat în majoritatea cazurilor pentru tumori local avansate
prezentate în regim de urgență, la pacienți vârstnici, fragili. Numărul pacienților din studiul
nostru care au beneficiat de acest tip de operație a fost de 221.
Operația Dixon s-a realizat la un număr de 179 de pacienți cu tumori rectale
superioare și de joncțiune rectosigmoidiană.
Amputația de rect pe cale abdomino-perineală s-a practicat din păcate în studiul
nostru într-un numărul de 179 de cazuri.
Derivațiile interne s-au efectuat în cazul tumorilor local avansate, ocluzive. Au fost
intervenții paliative și s-au efectuat la un număr de 68 de pacienți.
Colostomia/ileostomia ca unic gest chirurgical s-a realizat la un număr de 209 pacienți
cu stadii depășite chirurgical în scop paliativ sau la pacienții care au urmat tratament
radioterapic pentru convertirea tumorii într-un stadiu tumoral mai mic.
Laparotomia/laparoscopia cu biopsie s-a realizat tot in cazurile depășite chirurgical
la care din păcate nu s-a putut efectua nici măcar o stomie evacuatorie la un număr de 41 de
pacienți.
Laparotomia/laparoscopia exploratorie fără biopsie s-a efectuat în 16 cazuri

Analiza caracteristicilor histologice ale tumorilor din loturile studiate

10
 În cadrul studiului nostru, tumorile epiteliale au fost intâlnite într-un procent de
98.5%, dintre care adenocarcinomul a fost tipul histologic dominant. Tumorile epiteliale cu
agresivitate tumorala ridicată au fost decelate într-un procent mult mai mic. De asemenea, nici
epiteliale nu au fost depistate în procent ridicat, ele reprezentând 1,5% din totalitatea tumorilor
colorectale. O atenție deosebită am acordat-o tumorilor stromale gastrointestinale (GIST),
deoarece sunt tumori rar intțalnite dar și mai rar aceste tumori au caracter malign în localizările
colonice diametrul lor fiind sub 5 cm. În lotul studiat am întâlnit 3 cazuri, dintre care 2 au
metastazat hepatic.

Tab.2.4.I. Reprezentarea grafică a tipurilor histopatologice întalnite în lotul studiat

LOT A – CCR NON-MH LOT B – CCR-MH

ADENOCARCINOM 91% 93%

CARCINOM MUCINOS 1,8% 0.8%

CARCINOM CU CELULE ÎN INEL 2,2% 1,2%

CU PECETE
CARCINOM
CARCINOM CU CELULE MICI 0,4% 0.4%
EPITELIALE 98%
CARCINOM ADENOSCUAMOS 1,2% 0,9%

CARCINOM MEDULAR 1,8% 1,1%

CARCINOM NEDIFERENŢIAT 1,6% 0,6%

CARCINOID 0,5% 1%

LEIOMIOSCARCOM 0,4% 0,3%

NON- LIPOSCARCOM 0.4% 0,3%

EPITELIALE
GIST > 5 CM 0,5% 0,7%

ALTELE 0,2% 0,2%

2.5. CARACTERISTICI ALE BOLII METASTATICE

Localizarea metastazelor
Boala metastatică a fost prezentă în 353 cazuri. In lotul studiat, diseminările secundare
au fost cel mai frecvent întalnite la nivel hepatic, decelându-se leziuni la un procent de 62%
din pacienți (221 cazuri), ceea ce demonstrează diseminarea preponderent pe cale portala. A
doua localizare ca frecvență a metastazelor în CCR a reprezentată de peritoneu carcinoza
întâlnindu-se într-un procent de 25% din cazuri. Localizarea multiorgan a metastazelor
identificată la 10 pacienți majoritatea avînd leziuni în 3 situsuri diferite. Metastazele cerebrale
au fost decelate mai rar în statistica noastră, numărul cazurilor identificate fiind de 6.
Localizări rare precum ovar (tumori Krukenberg), suprarenale, cutanate s-au
înregistrat într-un procent de 4%. Din punct de vedere numeric la nivelul organelor afectate s-
au depistat atât metastaze unice cât și multiple.

Metastaze hepatice
Metastazele hepatice cu punct de plecare de la nivelul colonului stâng si rectului au fost

11
întâlnite într-un procent seminificativ mai mare, acest fapt fiin în relație directă cu frecvența
crescută a neoplaziilor la acest nivel în lotul studiat.
Dintre sediile tumorale cu cea mai mare rată de metastazare de la nivelul colonului
drept, cecul este situat pe primul loc, iar tumorilor de valva ileocecală cu metastaze hepatice
au fost identificate într-un singur caz (fig. 2.5.1.).

CCR MH
70 64
60 50
50 38
40 26
30 14
20 11 9 8
10 1
0

CCR MH

Fig. 2.5.1. Repartiția MH în funcție de localizarea tumorii primare

Din totalul celor 1786 pacienţi, 221 (12,38%) au prezentat metastaze hepatice
sincrone sau metacrone în intervalul studiat, iar 107 dintre aceştia (48,42%) au fost supuşi
intervenţiilor chirurgicale hepatice cu viză curativă sau diagnostică şi fac obiectul specific al
studiului curent
Metastaze hepatice au fost diagnosticate în 221 cazuri (54,03%). Ficatul a reprezentat
unicul situs de metastazare în 191 cazuri (90,95% dintre pacienții cu metastaze hepatice),
metastazele fiind sincrone în peste 2/3 din cazuri.
Metastazele metacrone au survenit între 6 și 360 luni de la diagnosticarea tumorii
primare. Așa cum am specificat anterior, vârsta medie a pacienților cu MHCCR a fost de
73,2±11,65 ani. Prevalența metastazelor hepatice a fost mai mare la pacienții de sex masculin
(124 cazuri – 44%) comparativ cu sexul feminin (97 cazuri – 56%).
Metastază hepatică unică a fost diagnosticată doar în 68 de cazuri (30,77%), restul de
153 pacienți (69,23%) prezentând metastaze multiple.
Metastazele au fost unilobare în 98 de cazuri (44.34%) și bilobare în 123 de cazuri
(55.66%).
Metastazele au survenit secundar unui neoplasm rectal în 64 de cazuri (28,96%).
Majoritatea pacienților (184 cazuri – 83,26%) au prezentat tumori în stadiul T4, 19
pacienți au prezentat tumori în stadiul T3 (8,6%), iar 18 pacienți (8,14%) au tumori în stadiul
T2. Cei mai mulți pacienți (150 cazuri - 67,87%) au avut ganglioni pozitivi în momentul
diagnosticului (N1, N2).
În total au fost diagnosticate 352 de metastaze hepatice, cele mai multe (54 – 21,02%)
în segmentul V și cele mai puține (10 – 2,84%) în segmentul I (fig. 2.5.2)
Analiza statistică a distribuției metastazelor hepatice indică o preponderență a afectării
lobului drept, respectiv a segmentelor VII (21.02%) și V (18,18%).

12
 Fig. 2.5.2. Repartiția pacienților cu metastaze hepatice în funcție de segmentul afectat.

Un număr de 20 pacienți au prezentat metastaze hepatice asociate altor situsuri. Cel mai
frecvent situs este cel pulmonar urmat de cel peritoneal.
Dintre acești pacienți, 16 au prezentat tumori în stadiul T4, iar 4 tumori în stadiul T3.
Metastazele au fost sincrone în 15 cazuri.
În ceea ce privește gradul de diferențiere al tumorii primare din lotul B, 12 pacienți
(5,43%) au prezentat tumori bine diferențiate, 146 de pacienți (66,06%) tumori moderat
diferențiate, iar 63 pacienți (28,51%) tumori slab diferențiate sau nediferentiate. Majoritatea
pacienților cu MHCCR au prezentat tumori în stadiul IV în momentul evaluării diagnostice
inițiale, ceea ce indică un caracter sincron al metastazelor cu tumora.

Metastaze peritoneale
Peritoneul a fost afectat de boala metastatică în 82 de cazuri (23,23%), iar în 69 de
cazuri a reprezentat unicul situs de metastazare (19,55%).
Vârsta medie a pacienților cu metastaze peritoneale a fost de 69,27 ± 14,49 ani.
Metastazele peritoneale au fost preponderent sincrone 68 de cazuri, survenind la 6-18 luni de
la diagnosticarea tumorii primare iar 14 metacrone. Dintre pacienții cu metastaze peritoneale,
12 cazuri au prezentat tumori primare în stadiul T3, iar 70 cazuri tumori primare în stadiul T4.
Ganglionii limfatici excizați au fost invadați tumoral în toate cazurile. Toți pacienții cu
metastaze peritoneale metacrone au prezentat tumori diagnosticate în stadiul T4. Aspectul de
pelvis înghețat a fost semnalat la 10 pacienți cu neoplasme rectale, iar tratamentul cu viză
curativă nu a fost posibil. Tumorile asociate cu metastaze peritoneale au fost localizate
preponderent la nivelul colonului drept (24 cazuri) și rectului (26 cazuri).
Carcinomatoza peritoneală a prezentat un caracter limitat și a fost amendabilă rezecției
chirurgicale în 8 cazuri.
În 9 cazuri, metastazele peritoneale s-au asociat cu metastaze hepatice, iar în 4 cazuri
cu metastaze osoase.
Comparativ cu metastazele hepatice, se constată apariția mult mai precoce a
metastazelor peritoneale, fapt datorat însămânțării directe prin contiguitate de la nivelul tumorii
primare.

Metastaze pulmonare
Metastaze pulmonare s-au diagnosticat în 24 de cazuri (6,8%), în 12 cazuri plămânul a
fost unicul situs de metastazare. Evaluarea prezenței metastazelor pulmonare s-a efectuat doar

13
pe baza examenului radiografic în majoritatea cazurilor astfel încât frecvența reală este posibil
a fi mai mare.
Metastazele pulmonare au fost diagnosticate concomitent cu neoplazia primară în 15
cazuri și au fost metacrone (12-60 luni) în celelalte 9 cazuri.
Vârsta medie a pacienților cu metastaze pulmonare a fost de 68,85 ± 14,8 ani, iar
preponderența sexului masculin s-a menținut similară cu a lotului general (18 pacienți au fost
de sex masculin).
Stadializarea tumorii primare a fost de T3 în 4 cazuri și T4 în 20 cazuri. Tumora primară
a fost localizată la nivelul rectului în 9 cazuri, a colonului sigmoid în 7 cazuri, alte segmente
colice fiind afectate în restul de 8 cazuri. Metastazele pulmonare au fost unilaterale în 3 cazuri
și bilaterale în 21 cazuri. Un singur pacient a prezentat o metastază pulmonară unică (fig.). În
12 cazuri metastazele pulmonare s-au asociat cu metastaze hepatice, iar într-un caz cu
metastaze peritoneale.

Metastaze osoase
Țesutul osos a reprezentat unicul situs de metastazare în 3 cazuri, iar în alte 4 cazuri,
metastazele osoase s-au asociat cu metastaze peritoneale sau hepatice. Vârsta pacienților cu
metastaze osoase a fost cuprinsă între 71-88 ani. Metastazele osoase au fost sincrone în 4
cazuri. Similar metastazelor pulmonare, frecvența reală a metastazelor osoase nu a putut fi
evaluată datorită protocolului diferit de evaluare pe parcursul anilor de studiu și continuării
urmăririi în cadrul Institutului Regional de Oncologie Iași.

Metastaze cerebrale
Metastaze cerebrale au fost diagnosticate la 6 pacienți, într-un caz fiind asociate cu
metastaze hepatice, iar în altul, cu metastaze hepatice și peritoneale. Vârsta pacienților cu
tumori cerebrale a fost cuprinsă între 68 și 85 ani. În 4 cazuri metastazele cerebrale au fost
considerate drept situs unic de metastazare deoarece nu au existat informații referitoare la
statusul metastazelor extracraniene. Metastazele cerebrale au fost sincrone în 2 cazuri și
metacrone în 4 cazuri, identificate la 6-18 luni de la diagnosticarea tumorii primare.

Alte situsuri de metastazare

În 13 cazuri (3,68%) metastazele au interesat alte situsuri decât cele frecvent raportate:
 metastaze ovariene – 9 cazuri (un caz asociat cu metastaze
peritoneale, un caz asociat cu metastaze hepatice);
 metastaze cutanate – 4 cazuri (abdomen) (un caz asociat cu
metastaze hepatice).

3. ANALIZA STATISTICĂ A REZULTATELOR CHIRURGIEI

METASTAZELOR HEPATICE

Din totalul de 221 de pacienți cu MH doar 107 au fost supuși intervenției chirurgicale
din cauza criteriilor de ablație și rezecabilitate a MH și a statusului anestezic în momentul
internării. La peste 50% dintre pacienții diagnosticați cu CCRMH nu s-a putut interveni
chirurgical deoarece o intervenție chirurgicală nu ar fi imbunătățit rata supraviețuirii și nici
calitatea vieții, din acest motiv s-a optat pentru tratament oncologic paliativ.
Obiectivul chirurgiei de rezecție în cazul metastazelor hepatice (MHCCR) l-a constituit
extirparea tuturor leziunilor cu margine de securitate oncologică, fără a periclita viața
pacientului.

14
 În 48 de cazuri s-a recurs la proceduri ablative (termonecroză), iar în 29 de cazuri la
rezecție hepatică, prepondenderent atipică. Rezecția hepatică R0 a fost posibilă doar în 16
cazuri, în restul de 13 cazuri practicându-se rezecție tip R1. La 8 pacienți s-au asociat
termonecroza și rezecția hepatică.
În 26 cazuri tratamentul chirurgical al metastazelor hepatice nu a fost posibil,
intervenţia constând doar în prelevarea de biopsii, iar 4 pacienți au beneficiat de alcoolizarea
metastazelor hepatice.
Toți cei 107 pacienți supuși intervențiilor chirurgicale pentru MHCCR au fost evaluați
imagistic preoperator (ecografie, CT, IRM, scintigrafie).
Localizarea, numărul și dimensiunea metastazelor a variat în funcție de procedeul
chirurgical. Intervenția chirurgicală a fost realizată prin abord clasic în cele mai multe cazuri
(92 cazuri – 85.98%). Abordul laparoscopic a fost tentat în 15 cazuri (14.02%), dar conversia
a fost necesară în 3 cazuri (2.8%). Un număr de 5 pacienți a beneficiat de chimioterapie in situ.

Fig. 3.1. Repartiția pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale pentru MHCCR
Procedee ablative
Injectarea de vapori de apă sub presiune a fost utilizată ca unic procedeu chirurgical la
40 pacienți și în asociere cu rezecția hepatică la 8 pacienți. Numărul de puncții necesare pentru
fiecare metastază a variat în funcție de dimensiunea acesteia, iar timpul de aplicare a fost în
medie de 10 minute. Cantitatea de vapori de apă utilizată a variat între 4-80 ml (maxim în cazul
metastazei de 100 mm), iar energia aplicată între 6700-134000J.

Fig. 3.2. Realizarea puncției pentru termonecroza unei metastaze din lobul drept hepatic prin chirurgie
clasica.

15
 Fig. 3.3. Realizarea termonecrozei cu vapori de apa in MHCCR prin tehnica laparoscopica.

Alcoolizarea metastazelor hepatice a fost practicată în 4 cazuri.

În 26 cazuri, rezecția metastazelor sau termonecroza nu au fost posibile, iar intervenția
chirurgicală a constat doar în prelevarea de biopsii (17 metastaze sincrone biopsiate
concomitent cu rezecția tumorii primare, 13 metastaze biopsiate la distanță – 8 sincrone și 5
metacrone).
Ablația prin radiofrecvență utilizeaza curenți de înalta frecvență care se transformă la
nivelul tesuturilor în caldură determinând distrucția nespecifică a acestora. Pentru a realiza
necroza tumorală completă a fost necesară obținerea la nivelul întregii leziuni a unei
temperaturi care a depășit 600C pentru minim 30 de secunde (fig. 3.3.).

Fig. 3.4. Ablație MTS hepatică prin radiofrecvență cu pensa bipolară Habib. (Colecția Clinicii
I Chirurgie, Spitalul ”Sf.Spiridon” Iași)

Rezecția metastazelor hepatice

Rezecția hepatică, preponderent atipică a fost utilizată pentru tratamentul metastazelor
hepatice în 29 cazuri și a fost de tip R0 (margine de securitate oncologică minim 10 mm) în 16
cazuri.
Un număr de 6 pacienți au prezentat metastaze metacrone, iar în 3 dintre aceste cazuri
s-a tentat intervenția laparoscopică și a fost necesară o conversie. Rezecția tip R0 a fost posibilă
în 5 cazuri.

16
 În cazul celor 23 pacienți cu metastaze sincrone, în 11 cazuri a fost posibilă rezecția R0
(9 cazuri concomitent cu tumora primară, 2 cazuri la distanță de 3 și, respectiv, 6 luni), iar în
12 cazuri rezecție tip R1 (11 cazuri simultan cu tumora primară, 1 caz la 3 luni).
Toate cazurile cu MHCCR sincrone au fost tratate prin abord chirurgical clasic conform
protocolului clinicii:
 inciziile care au fost folosite sunt: incizia în „J” (Makuuchi), inciziile mediană,
subcostală dreaptă, bisubcostală sau Mercedes Benz. S-a optat pentru un abord
iniţial limitat, care a permis explorare chirurgicală şi ecografică intraoperatorie
a ficatului, urmată de lărgirea inciziei „à la demande”.
 explorare vizuală și palpatorie a ficatului în vederea decelării metastazelor,
evaluării volumului hepatic, stabilii raporturilor cu structurile adiacente
(pedicul hepatic, colecist), pentru evaluarea stării ficatului (număr, localizare,
dimensiuni MTS);
 evaluarea cavității peritoneale pentru a exclude alte diseminări (metastaze
peritoneale, ganglionare);
 expunerea ficatului – mobilizare, descoperire pediculi vasculari;
 evaluarea MHCCR prin ecografie intraoperatorie (raporturi cu structurile
vasculobiliare, localizare segmentară, evaluare posibilitate rezecție R0) în
vederea stabilirii strategiei operatorii;
 abordul mixt al structurilor vasculobiliare conform tehnicii Bismuth (abord
vascular primar și transparenchimatos);
 hepatectomia propriu-zisă, preferabil atipică, folosind dispozitive de control al
hemoragiei (pensa Habib, bisturiu cu ultrasunete, coagulare cu Argon);
 evidare ganglionară locoregională (hil hepatic, trunchi celiac,
retroduodenopancreatic);
plombare tranșă de secțiune cu Tacho Sil® și drenaj

4. ANALIZA STATISTICĂ A REZULTATELOR IMUNHISTOCHIMICE

În studiul nostru am stabilit diagnosticul de certitudine a MHCCR prin examen

anatomopatologic realizat asupra tumorii primare și a leziunii secundate hepatice. Prima
metodă de colorare a fost cea prin HE care a evidențiat nucleii colorați albastru violet ( afinitate
ridicată pentru colorantul bazic hemateina – alaun de potasiu) și citoplasma colorată în roz
(afinitate sporită pentru colorantul acid eozină).
În 98% din cazurile studiate s-a stabilit diagnosticul histologic de adenocarcinom cu
diferite grade de diferențiere prin colorație HE. Celelalte tipuri de tumori s-au întâlnit într-un
procent mic fiind considerate cazuri rare.
Evaluarea imunohistochimică (IHC) a fragmentelor de tumori primare și a metastazelor
hepatice a fost efectuată în cazul a 65 de pacienți la care s-au cunoscut cu precizie statusul și
momentul survenirii evenimentului (depistarea tumorii și decesul) raportat la sfârșitul studiului
și a presupus determinarea imunohistochimică a expresiei Ki67, p53 şi E-caderinei folosind
anticorpi NovocastraTM Lyophilized Mouse Monoclonal Antibody E-Cadherin,
NovocastraTM Liquid Mouse Monoclonal Antibody p53 și Ki67 (Leica Microsystems) pentru
a stabili o relație între acești markeri tumorali supraviețuirea pacienților din lotul studiat și
intervalul liber de boală.

4.1. DETERMINAREA IMUNHISTOCHIMICĂ A EXPRESIEI Ki 67

Acumularea la nivel nuclear a proteinei Ki67 a fost apreciată cantitativ conform

modului de calcul initiat de Guzinska-Ustymowicz și colab. (2008):

17
- negativă (-) – lipsa colorației sau prezentă în mai puțin de 50% din celule;
- pozitivă (+) – prezența colorației nucleare în peste 50% din celulele tumorale.
Reacția pozitivă a fost împărțită în trei subgrupe după cum urmează: slab pozitiv,
moderat pozitiv și intens pozitiv (+, ++ și +++).
În cazul proteinei Ki67 evaluarea a fost cantitativă și a constat în contabilizarea
procentului de celule cu marcaj pozitiv (slab pozitiv – sub 33%, intermediar – 33-67%, intens
pozitiv – peste 67%).
Expresia Ki67 la nivelul tumorii primare a fost considerată redusă în 30 cazuri
(46,15%), intermediară în 16 cazuri (24,62%) și crescută în restul de 19 cazuri (29,23%).
În ceea ce privește MHCCR corespondente, expresia a fost diferită – redusă în 22 cazuri
(33,85%), intermediară în 15 cazuri (23,08%) și crescută în restul de 28 cazuri (43,08%). (fig.
4.1.1.).
Pe lamele studiate am observat diferite tipuri de colorare nucleară în ceea ce privește
marcarea cu antigenul Ki67. Adenocarcinoamele cu grad de diferențiere G1 au prezentat
colorație punctiformă, cele G2 au menținut colorația punctiformă dar mult mai intensă cu zone
cu tendința la omogenizare iar la nivelul nuclear al tumorile de tip G3 colorația a devenit
omogenă și intensă. Aceste detalii le putem observa în fig. 4.1.2.vizualizate cu obiectivul x20.
Din rezultatele obţinute putem afirma că scăderea gradului de diferenţiere tumorală se asociază
cu un grad ridicat de pozitivitate pentru Ki67.

Fig. 4.1.1. Expresia Ki67 la nivelul tumorii colice primare (stânga) și metastazei hepatice
corespondente (dreapta) (x10)

Fig. 4.1.2 Expresia nucleară a Ki67 în tumora primară (stânga) și metastaza hepatică ( dreapta) (x20)

18
 Procentajele au fost diferite în cele două localizări, colorectală și hepatică astfel încât
putem afirma că nu există o corelație directă între activitatea proliferativă de la nivelul tumorii
primare și cea de la nivelul MH în studiul nostru dar valoarea crescută la nivelul leziunilor
hepatice influențează negativ prognosticul supraviețuirii și crește riscul de apariție a recidivei
tumorale (fig. 4.1.3).
Reacție intens pozitivă pentru Ki-67 (+++) indica un prognostic nefavorabil si se
asociaza cu invazia țesuturilor perirectale, dar și cu diseminarea la distanță.

Fig. 4.1.3. Reprezentarea grafică a expresiei Ki67 la nivel colorectal și hepatic la pacienții studiați.

În cazul analizei prognostice a lotului studiat consider că expresia Ki67 a influențat

intervalul de supraviețuire. Cazurile cu reacție intens pozitivă și moderat pozitivă au avut o rată
a supraviețuirii scăzută față de cazurile cu reacție slab pozitivă. Reacția Ki-67 a fost strict
nucleară în ariile cu activitate proliferativă intensă.

Case Processing Summary

ki67 Total N N of Events Censored

N Percent

0 22 20 2 9.1%
1 15 14 1 6.7%
2 28 24 4 14.3%
Overall 65 58 7 10.8%

19
 Fig. 4.1.4. Estimarea supraviețuirii pacienților în raport cu reacția markerului Ki67.

Riscul mediu de recidivă a fost de 2,32 ori mai mare (p=0,0038) în cazul pacienților cu
MHCCR cu reacție Ki-67 intermediar și intens pozitivă. Pacienți cu MH cu reacție slab + a
expresiei Ki-67 au prezentat recidivă la nivel hepatic în procent de 27,27%, cei cu reacție
moderat + în procent de 53,72% iar cei cu reacție intens pozitivă în procent de 72,81% în
primele 12 luni postoperator.

Tab. 4.1.I. Rata recidivei tumorale la nivel hepatic în lotul studiat în corelație cu expresia Ki-67.
Interval luni 0–6 6 – 12 peste 12 Procentaj recidivă
Ki-67 slab + 0 2 4 27,27 %
Ki-67 moderat + 1 2 5 53,72%
Ki-67 intens + 4 7 9 72,81%

Fig. 4.1.5. Interval liber de boală reprezentat cu ajutorul curbei Kaplan Maier în funcție de expresia
Ki67.

Intervalul liber de boală la pacienții cu expresie Ki67 moderat și intens pozitivă este
semnificativ mai scurt decât la pacientii cu reactie slab pozitivă. Totodată observăm că un
număr mai mare de pacienți corespund reacției moderat și intens positive decat celei slab
pozitive, posibil faptului că am analizat lamele pacientilor aflați în stadiul IV tumoral.

4.2. DETERMINAREA IMUNHISTOCHIMICĂ A EXPRESIEI P53

Determinarea expresiei nucleare p53 a fost evaluată calitativ în sensul expresiei

prezente sau absente. Expresia nucleară a p53 a fost pozitivă în cazul a 55 tumori primare
(84,62%) și 48 MHCCR (73,85%). Expresia p53 la nivelul MHCCR s-a corelat cu cea a tumorii
primare în sensul în care nu s-au evidențiat MHCCR p53+ la pacienți cu tumori primare p53-.
Expresia p53 a fost negativă în țesutul normal rezecat împreună cu tumora/metastaza (fig.
8.5.2.1).
P53 are rol de supresie tumorală în timp ce Ki67 este un marker al proliferării celulare.
Incidența tumorilor p53+ a fost mare în studiul de față, posibil datorită faptului că au
fost analizate exclusiv tumori care au diseminat metastatic la nivelul ficatului, ceea ce pledează
în favoarea rolului p53 în determinismul metastazelor hepatice.

20
 Fig. 4.2.1. Expresia p53 la nivelul tumorii colice primare (stânga) și metastazei hepatice
corespondente (dreapta) (x10)

Fig. 4.2.2. Expresia nucleara a p53 la nivelul tumorii colice primare (stânga) și metastazei hepatice
(dreapta) (x20)

În cazul analizei prognostice p53 a avut o puternică valoare predictivă a celor 2

intervale. Riscul relativ de deces a fost de 2,47 ori mai mare (p=0,0017), iar riscul relativ de
recidivă a fost de 2,78 ori mai mare (p=0,0032) în cazul pacienților cu MHCCR p53 pozitive.
Din cei 48 de pacienți cu MH cu reactie + a p53 au prezentat recidivă la nivel hepatic
după cum urmează: 4 pacienți în primele 6 luni, 13 pacienți între 6 și 12 luni iar 21 au depasit
12 luni.
Toți cei 65 de pacienți studiați au prezentat recidivă tumorală hepatică într-un interval
cuprins între o lună și 43 de luni, dar lotul cu expresie pozitivă nucleară a p53 a dezvoltat
recidivă tumorală într-un interval mai scurt de timp. Marea majoritate a recidivelor au fost
depistate până în 20 de luni de la cura chirurgicală.

Tab. 4.2.I. Rata recidivei tumorale la nivel hepatic in lotul studiat in corelatie cu expresia
nucleara a p53.
Interval luni 0–6 6 – 12 peste 12 Procentaj recidiva

P53 + 4 13 21 100%
P53 - 0 5 12 100%

21
 La pacienții cu absența expresiei nucleare pentru p53 metastazele hepatice recidivate
au apărut cu precadere între 12 și 40 de luni.
În fig. 8.5.2.3 am reprezentat grafic cu ajutorul curbei Kaplan Maier intervalele libere
de boală la pacienții cu p53 + comparativ cu cei la care expresia p53 a fost negativă.

Fig 4.2.3. Intervalul liber de boală la pacienții cu valoare pozitivă a p53 comparativ cu cei cu
valoare negativă.

Expresia crescută a markerilor p53 si Ki-67 indica un prognostic scăzut al

supravieţuirii, în special în carcinoamele colorectale moderat diferențiate și slab diferențiate.
Rata de supraviețuire a pacienților cu reacție pozitivă a expresiei p53 a scazut progresiv
de la o lună postoperator ajungând la un procent de supraviețuitori la 12 luni de numai 24%
fața de 78% la pacienții la care s-a înregistrat absența expresiei proteinei.

22
 Case Processing Summary

p53 Total N N of Events Censored

N Percent

0 17 15 2 11.8%
1 48 43 5 10.4%
Overall 65 58 7 10.8%
Fig. 4.2.4. Corelarea supraviețuirii în raport cu prezența expresiei P53

Absenta expresiei p53 și Ki-67 în țesuturile netumorale din vecinătate sugerează că

proliferarea celulelor neoplazice nu este corelata cu cea a celulelor din tesuturile adiacente.
In ambele cazuri rata supraviețuirii la 12 luni are o panta descendenta la pacienții cu
valori crescute ale expresiilor markerilor p53 și Ki 67 marea lor majoritate au decedat in
primele 12 luni de zile.

4.3 DETERMINAREA IMUNHISTOCHIMICA A E-CADERINEI

Marcajul imunohistochimic pentru E-caderină în acest studiu a fost evaluat utilizând

două sistemele de scor propuse de Jawhari și col. și Almeida și col. (tabel 4.3.I)

Tabel 4..3.I. Sisteme de scor utilizate pentru evaluarea marcajului imunohistochimic pentru E-
caderină
et al. Almeida et al.
0 – marcaj absent Marcaj non-membranar (Jawhari 0 și 1)
1 – marcaj citoplasmatic Marcaj membranar (Jawhari 2 și 3)
2 – marcaj citoplasmatic și membranar
3 – marcaj membranar

Scorul E-caderinei, indiferent de sistemul utilizat a fost asociat semnificativ statistic cu

gradul de diferențiere tumorală (p=0,02 și, respectiv, 0,004) (tabel 4.3.II).

Tabel 4.3.II. Corelația expresiei E-caderinei cu gradul de diferențiere a tumorii primare

Grading Scor E-caderină Sistem Sistem
tumoral 0 1 2 3 Jawhari Almeida
p p
G1 0 2 2 4
G2 10 8 1 0
G3 25 13 0 0 0.02 0.004

În ceea ce privește CCRMH, 35 de pacienți au prezentat absenta (53,85%), 23 marcaj

citoplasmatic (35,38%), 3 marcaj citoplasmatic si membranar (4,62%), iar 4 marcaj membranar
(6,16%).
Expresia anormală a E-caderinei (scor 0, 1, 2) a înregistrat diferențe statistic
semnificative între tumora primară și CCRMH (p=0,0010) și s-a corelat semnificativ
(p=0,0012) cu recidiva CCRMH (fig. 4.3.1).

23
 Fig. 4.3.1. Expresia E-caderinei la nivelul tumorii colice primare (stânga) și metastazei hepatice
corespondente (dreapta) (x10)

Fig. 4.3.2. Expresia E-caderinei la nivelul tumorii colice primare (stânga) și metastazei hepatice
corespondente (dreapta) (x20)

Expresia E-caderinei s-a asociat semnificativ statistic cu intervalul de supraviețuire

(p=0,027), expresia anormală la nivelul tumorii primare indicând o reducere a acestor intervale.
Am observat că pacienții cu absența expresiei E – Caderinei în tumora primară au metastazat
hepatic iar cei cu absența expresiei la nivelul leziunii hepatice au prezentat un interval liber
de recidivă mai mic decât pacienții cu expresie membranară.

Fig.4.3.3. Analiza comparativă a expresiei E-caderinei în tumora primară și metastaza hepatică.

24
 Pierderea marcajului membranar al E-caderinei (moleculă de adeziune) la nivelul tumorii
primare indică alterarea coeziunii intercelulare concomitent cu tranziția epitelio-mezenchimală
și dobândirea potențialului metastatic crescut după cum se obsevă în graficul de mai sus stadiul
0 și 1 au cel mai mare grad de metastazare. În stadiul 2 și 3 potențialul de metastazare este la
jumătate.
Din analiza curbei de supraviețuire observam ca pacienții cu expresie citoplasmatică și
membranară si cei cu expresie strict membranară la nivelul metastazei hepatice au o
supraviețuire mai mare, ei depasind pragul de 30 de luni.

Case Processing Summary

E caderina Total N N of Events Censored

N Percent

0 35 31 4 11.4%
1 23 21 2 8.7%

2 3 2 1 33.3%

3 4 4 0 0.0%

Overall 65 58 7 10.8%
Fig. 4.3.4. Corelarea supraviețuirii pacienților cu CCRMH în raport cu expresia E-caderinei.

Din păcate pacienții cu absența expresiei E-caderinei și cei cu marcaj citoplasmatic au

avut un prognostic prost, cu o curbă a supraviețuirii sub 30 de luni.
Din graficul de mai sus observăm că un număr mare de pacienți din gradul 0 au
prezentat recidivă în primele 18 luni, gradul 1 în primele 30 de luni iar gradul 2 și 3 după 30
de luni. Curbele supraviețuirii și recidivei au aceeași pantă descrescătoare.

25
 Fig. 4.3.5. Intervalul liber de recidivă raportat la expresia E – caderinei.

După cum se observă în figura de mai sus cei trei parametri analizați în această
lucrarea au valori similare în tumora primară și în metastaza hepatică iar absența expresiei E-
caderinei merge în tandem cu valorile crescute ale celor doi markeri imunhistochimici.
Având în vedere datele obținute din acest studiu putem considera că absența expresiei
E-caderinei la nivelul tumorii primare reprezintă un factor de prognostic nefavorabil în CCR.

Corelația markerilor tumorali în tumora

primară și în metastază

100.00% E-Ccaderina Absenta

50.00% P53

KI-67
0.00%
TUMORA PRIMARĂ METASTAZE
HEPATICE

KI-67 P53 E-Ccaderina Absenta

Fig. 4.3.6 Relatarea comparativă a factorilor de prognostic nefavorabil în tumora primară și la nivelul
metastazei hepatic.

26
 Intervalul liber de metastazere
În cercetarea actuală, analiza parametrilor statistici identifică următoarele variabile care
au influențat semnificativ intervalul liber de metastaze au fost:
 Dimensiunea tumorii – pacienții cu tumori în stadiul T4 în
momentul diagnosticului au prezentat cel mai scurt interval liber de MHCCR de
13 luni comparativ cu 35 luni în cazul pacienților cu tumori T2-T3 (p=0,015);
 Invazia ganglionară – pacienții cu maxim 3 ganglioni
locoregionali invadați metastatic au înregistrat o mediană a intervalului liber de
MHCCR de 22 luni comparativ cu 11 luni în cazul pacienților cu 4 sau mai mulți
ganglioni invadați (p=0,013);
 Gradul de diferențiere tumorală a determinat o recidivă mai
precoce a MHCCR de la 28 (G1, G2) la 13 luni (G3) (p=0,027);
 Prezența embolilor vasculari tumorali s-a asociat cu o diminuare
a medianei intervalului liber de MHCCR de la 39 la 16 luni (p=0,002);
 Numărul metastazelor hepatice tratate inițial – mediana
recidivei MHCCR în cazul pacienților cu metastază unică inițial a fost de 31
luni spre deosebire de 17 luni în cazul metastazelor multiple (p=0,05);
 Tipul rezecției hepatice – rezecția de tip R0 s-a asociat cu o
mediană a supraviețuirii de 52 luni comparativ 18 luni în cazul termonecrozei
(p=0,002).
Conform testului Log Rank, 2 factori au influențat intervalul liber de metastaze la un
nivel de semnificație de 5%:
 Rezecția cu viză curativă a MHCCR (R0) (p=0,0048);
 Tipul anatomopatologic cu un beneficiu în favoarea tumorilor
bine diferențiate (p=0,044).

CONCLUZII
1. Datele demografice ne-au aratat o incidență crescută a CCR non MH cât și a celui MH
la pacienții care au depășit vârsta de 50 de ani, la bărbați, în mediul rural și la cei cu un
status socioeconomic scăzut.
2. Diagnosticul precoce în stadii tumorale curabile se stabilește într-un procent mic de
cazuri, deoarece majoritatea pacienților se adresează unui serviciu medical în momentul
în care aparut semne și simptome alarmante cum ar fi dureri abdominale colicative,
oprirea tranzitului pentru materii fecale și gaze, scăderea ponderală marcantă, scaunele
melenice, rectoragiile sau icterul sclerotegumentar.
3. Stadializarea corectă a pacienților cu CCR preoperatorie prin metode imagistice de
ultimă generație este cea mai importantă etapă în inițierea actului terapeutic multimodal
iar dozarea ACE și CA 19.9 în preoperator ne ajută în urmărirea pacienților și în
decelarea precoce a unei eventuale recidive locale sau diseminări la distanță.
4. Ca și frecvență un număr mare de neoplazii sunt localizate la nivelul colonului stâng și
a rectului dar din păcate cele descoperite la nivelul colonului drept se află într-un stadiu
tumoral mai avansat chiar dacă numeric sunt mai puține.
5. Metastazarea se realizează cu precădere la nivel hepatic în cazul cancerelor colorectale,
urmat de peritoneu, plămân, sistem osos și creier. La femei se decelează diseminări
secundare la nivel ovarian.
6. Analiza statistică a distribuției metastazelor hepatice indică o preponderență a afectării
lobului drept, respectiv a segmentelor V și VII.

27
7. În CCR metastatic integrarea optimă între tratamentul medical și chirurgical poate duce
la rezultate semnificative în termeni de supraviețuire pe termen lung și vindecare. Este
important a lua în considerare conceptul de „continuum terapeutic” în alegerea
strategiei terapeutice sau în secvențializarea diferitelor linii de tratament.
8. Intervențiile chirurgicale la nivel hepatic se realizează cu viză curativă, rezecțiile tip R0
și paliative pentru stoparea temporară a evoluției bolii prin termonecroză cu vapori de
apă, prin radiofrecvență cu pensă Habib, crioablație, fotocoagulare, etc.
9. Noile cunoștințe în domeniul biologiei CCR pot cuantifica markeri moleculari de
agresivitate tumorală, afectarea hepatică, răspunsul la tratament și riscul de recurență
după tratamentul chirurgical.
10. Faptul că s-a înregistrat o incidența mare a tumorilor p53+ în studiul de față pledează
în favoarea rolului genei p53 în determinismul metastazelor hepatice. Consider că
expresia Ki67 influențează intervalul de supraviețuire. Cazurile cu reacție intens
pozitivă și moderat pozitivă au avut o rată a supraviețuirii scăzută față de cazurile cu
reacție slab pozitivă. Expresia crescută a markerilor p53 si Ki-67 indica un prognostic
scăzut al supravieţuirii, în special în carcinoamele colorectale moderat diferențiate și
slab diferențiate.
11. Absența expresiei E-caderinei la nivelul tumorii primare reprezintă un factor de
prognostic nefavorabil în CCR. O atenție deosebită trebuie acordată moleculelor de
adeziune celulară care au un rol major în metastazare.
12. Examinarea histopatologică a pieselor de rezectie stabileste diagnosticul de certitudine
iar prin analiza invaziei endoteliale, vasculare, perineurale și limfatice se determină
stadiul tumoral și gradul de diferenţiere ce permit echipei oncologice instaurarea unui
tratament țintit și personalizat.
13. Chimioterapia combinată la pacienții inițial nonrezecabili trebuie privită ca cel mai
efectiv mijloc terapeutic în vederea unei strategii de conversie.
14. Abordul multidisciplinar în managementul CCR metastazat este esențial pentru
maximizarea șanselor de succes a diferitelor strategii terapeutice în termeni de
vindecare și supraviețuire pe termen lung. Stratificare prognostică pe date și variabile
clinice determină planningul terapeutic oncochirurgical.
15. Studii efectuate pe loturi mari de pacienți cu cancer colorectal pot aduce informatii noi
utile pentru diagnosticarea, tratarea și prevenția acestuia.
16. Diagnosticul precoce al cancerului colo-rectal este dificil de implementat la nivel
naţional, datorită motivelor tehnice, demografice, organizatorice, dar şi al costului
ridicat pe care l-ar include un program de screenig. În ciuda acestor impedimente
diagnosticul şi depistarea precoce a CCR ar trebui să devină o prioritate şi pentru
sistemul românesc de sănătate.

28
BIBLIOGRAFIE
1. International Agency for Research on Cancer and World Health Organization. Latest world
cancer statistics (12.12.2013). http://www.iarc.fr/en/media-
centre/pr/2013/pdfs/pr223_E.pdf.
2. Cahill C, Gordon PH, Petrucci A, Boutros M. Small bowel adenocarcinoma and Crohn's
disease: Any further ahead than 50 years ago? World J Gastroenterol. 2014; 20(33):11486-
11495.
3. Grady WM, Carethers JM. Genomic and epigenetic instability in colorectal cancer
pathogenesis. Gastroenterology 2008; 135:1079-99.
4. Trifan A, Cojocariu C, Sfarti C, Goldis E, Seicean A, et al. Colorectal cancer in Romania:
epidemiological trends. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2006; 110: 533-539.
5. Miron L. Cancerele colo-rectale. În Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului -
principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos 2005:269-288.
6. http://www.wcrf.org/cancer_statistics/data_specific_cancers/colorectal_cancer_statistics.
php.
7. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics.CA Cancer J Clin. 2013;63(1):11‑30.
8. Chan DS, Lau R, Aune D, Vieira R, Greenwood DC, Kampman E, Norat T. Red and
processed meat and colorectal cancer incidence: meta-analysis of prospective studies.
PLoS One 2011; 6: e20456.
9. Hamilton SR, Aaltonen LA. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System.
http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/pat-gen/bb2/BB2.pdf
10. Laiyemo AO. The risk of colonic adenomas and colonic cancer in obesity. Best Pract Res
Clin Gastroenterol. 2014; 28(4):655-663.
11. Haggar FA, Boushey RP. Colorectal cancer epidemiology: incidence, mortality, survival,
and risk factors. Clin Colon Rectal Surg 2009; 22: 191-197.
12. Balmaña J, Castells A, Cervantes A and Group EGW. Familial colorectal cancer risk:
ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2010; 21 Suppl 5: v78-81.
13. Losacco T, Punzo C, Santacroce L. Gardner syndrome: clinical and epidemiologic up to
date. Clin Ter. 2005; 156(6):267-71.
14. Schetter AJ, Leung SY, Sohn JJ, Zanetti KA, Bowman ED, Yanaihara N, Yuen ST, Chan
TL, Kwong DL, Au GK, Liu CG, Calin GA, Croce CM, Harris CC. MicroRNA
expression profi les associated with prognosis and therapeutic outcome in colon
adenocarcinoma. JAMA 2008; 299(4): 425 – 436.
15. Zlobec I, Lugli A.Epithelial mesenchymal transition and tumor budding in aggressive
colorectal cancer:Tumor budding as oncotarget. Oncotarget 2010; 651 – 661.
16. Suzuki A, Togashi K, Nokubi M et al. Evaluation of venous invasion by Elastica van
Gieson stain and tumor budding predicts local and distantmatastases in patient with T1
stage colorectal cancer. Am J Surg Pathol 2009; 33:1601- 1607.
17. Portera CA Jr, Berman RS, Ellis LM. Molecular determinants of colon cancer metastasis.
Surgical Oncology 1998; 7: 183-195.
18. Radinsky R, Ellis LM. Molecular determinants in the biology of liver metastasis. Surg
Oncol Clin N Am 1996; 5(2):215-229.
19. Gupta GP, Massagué J. Cancer metastasis: building a framework. Cell 2006; 127(4): 679-
695
20. Berman RS, Portera CA Jr, Ellis LM. Biology of liver metastases. Cancer Treat Res
2001; 109: 183-206.

29