SINDROAME

HEMORAGICE

LEUCEMII
SINDROAME
HEMORAGICE
 HEMOSTAZA
Reprezintă totalitatea mecanismelor care intervin în oprirea sângerării la nivelul
vaselor mici (capilare) și mijlocii (arteriole, metaarteriole și venule)
Mecanisme
(I) Vasococonstrictia
(II) Formarea trombului
(III) Coagularea (fibrinogen fibrina)
(IV) Retractia cheagului
(V) Fibrinoliza
 HEMOSTAZA PRIMARA
(ETAPA VASCULO-PLACHETARA)
Procesul prin care se formeaza trombul
alb, constituit in special din plachete
Factori necesari:
- stratul subendotelial
vascular
- trombocite
- 2 glycoproteine
plasmatice:
- fibrinogen
- factor Willebrand,
prezent si in trombocite
 1-vasoconstrictia
2- adeziunea trombocitelor la
stratul subendotelial cu
participarea FvW
3- activarea trombocitelor si
secretia de ADP, adrenalina,
noradrenalina
4- Agregarea trombocitara
5- Formarea trombului primar

MECANISM:
 EXPLORAREA HEMOSTAZEI PRIMARE

- 2. Tipul si caracterele sangerarii

- Petesii – sugereaza afectiune vasculara sau trombocitara

- Hematom, hemartroza sau echimoze mari – sugereaza

tulburare de coagulare – hemofilia

- Hemoragie masiva chirurgie sugereaza deficit dobandit al

fibrinogenului
 Explorarea hemostazei primare
3. INVESTIGATII SCREENING

1) Testul de rezistenta capilara

2) Nr trombocite
3) Timp de sangerare = timp
necesar pentru formarea
tombului plachetar
 COAGULAREA

 Reprezinta conversia fibrinogenului (proteina solubila) in

fibrina (insolubila) care va repara leziunea vasculara.
HEMOSTAZA
 Evaluarea coagularii – calea intrinseca + calea
comuna
Timpul de tromboplastina partial activata - aPTT
• Sensibil la modificarile factorilor XI,
VIII, IX, V, X, II, fibrinogen
• F sensibil la modificarile factorilor
de contact (XII, etc) – fara a fi clinic
important
• Magnitudinea modificarilor nu este
direct proportionala cu gravitatea
tulburarii de coagulare
• Screening pentru hemofilie
• Monitorizare heparinoterapie,
• Detectare de anticoagulanti
circulanti

aPTT TF VII(a)

PL
Ca++

VIIIa IXa Xa Va

XIa
XII, HMWK, PK

IIa Fibrin
 Evaluarea coagularii – calea extrinseca +calea
comuna
Timpul de protrombina – PT

• Sensibil la modificarile factorilor VII,

V, X, II, fibrinogen
• Best global test of clotting system
integrity
• Magnitudinea modificarilor este
direct proportionala cu gravitatea
tulburarii de coagulare
• Anormal in majoritatea
coagulopatiilor dobandite – boli
hepatice, defcit de viatmina K, CID
• Nu detecteza defcitele de factori VIII,
IX, XI

TF VII(a)
Prothrombin time
PL
Ca++

VIIIa IXa Xa Va

XII, HMWK, PK XIa

IIa Fibrin
 Evaluarea coagularii – calea comuna
Timpul de trombina

• Evalueaza conversia fibrinogenului in fibrina

Thrombin time TF VII(a)

PL
Ca++

VIIIa IXa Xa Va

XII, HMWK, PK XIa

II Fibrin
a
 DEFECTE IN FORMAREA TROMBULUI DE
FIBRINA
• Deficiență moștenită a unui singur factor de
coagulare (hemofilie A sau B)
• Deficiență dobândită a mai multor factori de
coagulare
• Boala hepatică
• Deficit de vitamina K /warfarină
• Inhibitor circulant
• DIC
• Anticorpi la factorul VIII
• deficit de factor XIII - foarte rare)
 FIBRINOLIZA

 Procesul prin care cheagul de

fibrina este degradat de catre o
enzima – plasmina – in fragmente
mici, solubile (produsi de
degradare ai fibrinei PDF) care
vor fi distruse de catre alte
proteaze sau prin intermediul
rinichiului sau al ficatului.
 FIBRINOLIZA EXCESIVA

• DIC
• Administare de
medicamente
trombolitice
• Deficienta
mostenita a
inhibitorilor
fibrinolizei(rara)
SANGERARILE CARE CARACTERIZEAZA
ANOMALIILE HEMOSTAZEI POT AVEA
URMATOARELE CAUZE:

 Deficienta peretelui vascular

 Deficit in numarul sau calitatea trombocitelor
 Deficitul unuia sau mai multor factori ai coagularii
 Prezenta in circulatie ai anticoagulantilor
 Activitatea fibrinolitica excesiva
Evaluarea pacientului cu sindrom hemoragic
• Anamneza & exam fizic
• Nr trombocite
• Evaluarea functiei plachetare
 TS
 Teste functionale trombocitare
• Evaluarea coagularii

PT/INR*

 aPTT
 TT timp de trombina
• Evaluarea fibrinolizei
 ANAMNEZA FAMILIALA

 von Willebrand: AuD, penetranta varibila

 Hemophilia: X- linked

 Alte anomalii ale factorilor coagularii

PATTERN DE SANGERARE IN
AFECTIUNILE HEMORAGICE

Afectiuni Defecte de
trombocitare/vasculare coagulare

Debut Imediat Tardiv

Tesuturi
Localizare Piele mucoase
profunde
ALGORITM DE INVESTIGARE
I- T.S.↑, Tr ↓( ↓80.000; mm3)

Thrombocitopenia

2- T.S.↑, Tr. normal

Anomalii calitative ale Tr boala von Willebrand

congenital / dobandite

Teste functioanle Tr dozare FvW

 TROMBOCITOPENIA - DEFINIŢIE

 Scăderea nr. de trombocite circulante sub valorile normale ( < 150.000/l)

 Recomandari actuale < 100.000 /l
TROMBOCITOPENIA

Uşoară >100.000/l – asipmtomatici

50.000 – 150.000/l 50-100.000/l - TS uşor

Moderată - echimoze, peteşii la traumatisme

20.000 – 50.000/l minore
- sângerări mucoase la manevre
chirurgicale
Severă - risc de hemoragii spontane

< 20.000/l - morbiditate şi mortalitate asociate

hemoragiilor
“FALSĂ” ↓ PRODUCŢIEI

SCĂDEREA
NR. DE TROMBOCITE

ANOMALII  DISTRUCŢIEI
DISTRIBUTIE
 PURPURA
TROMBOCITOPENICĂ IMUNĂ

PTI = boală autoimună dobândită

- caracterizată prin scăderea nr. de Tr în circulaţie  hemoragii cutaneo-
mucoase

 Primară/idiopatică - diagnostic de
excludere

 Secundară : SLPC, BAI, infecţii

Citotoxicitate
mediată de Lf. T
Modificat dupa Cines DB, Balnchette VS, NEJM 2002
 TABLOU CLINIC, EVOLUTIE
ADULŢI COPII

Evoluţie cronică Acută, tranzitorie

Fără factori/afecţiuni Urmează unei infecţii

declanşatoare virale
Remisiune spontană <10% Remisiune spontană > 80%

Boala cronică, severă 10-

35%
5% risc de mortalitate prin Risc ↓↓ hemoragii
hemoragii(intracraniene) severe/mortalitate prin
hemoragii
Stasi R, Mayo Clin Proc, 2004
TRATAMENT
 Iniţierea terapiei - Severitate trombocitopeniei
- Hemoragii
- Vârsta/activitatea pacientului
- Toleranţa la tratament
- Preferinţele pacientului

Recomandările de tratament conf. ghidului ASH pt. PTI

ADULŢI COPII
< 20.000 – 30.000/l <10.000/l + purpură minoră

<50.000/l + hemoragie <20.000/l + hemoragie

mucoasă semnificativă sau mucoasă semnificativă
prezenţa de factori de risc
(HTA, ulcer, activit. fizică)
 TRATAMENT DE PRIMĂ LINIE

Urgenţă <20.000 - 30.000 – >50.000/l

Hemoragie 30.000/l 50.000/l
-Concentrat Tr. - Prednison 1- Prednison Fără
-Ig iv 1g/kg/zi  1,5 mg/kg/zi sau fără tratament
2-3 zile (Dexametazonă) tratament
- -Ig anti-D
Metilprednisolon 75 g/kg
1-2g/zi 1-3 zile

Rata răspuns 50-75%

Remisiuni de lungă durată – 5-30%
 TRATAMENT DE LINIA A 2-A
PTI cronică/ recăderi

 30.000/l <30.000/l / sdr. Hemoragic

↓ ↓
Prednison sau Prednison (doze minimă)
Fără Ig anti-D
tratament Danazol (10-15 mg/kg/zi)
Ig iv
- Tratament 3 -12 luni

<30.000/l  30.000/l
Splenectomie Fără tratament

Rata răspuns  60-65%

THROMBOCITOPENIA
CONGENITALA

 Cu trombopatie
 Bernard Soulier
 Grey platelet syndrome
 Wiskott-Aldrich syndrome

 Cu trombocite normale
funtional
 May-Hegglin
 TAR
 TROMBOPATII

 Trombastenia Glanzmann
 AuR
 GP II b/III a scazuta sau absenta
 Nr Tr normal
 Agregare anormala la ADP, fibrinogen
 Agregare normala la ristocetina
 Tratament: MTr (doar in urgente, risc
de aparitie de Atc), rFVII,
antifibrinolitice in sangerari mucoase
 BOALA VON WILLEBRAND
• Deficit congenital sau
disfunctie a factorului von
Willebrand
 Type I = partial
quantitative deficiency
 Type II = partial qualitative
deficiency
 Type III = severe
deficiency
• Anomalie de adeziune Tr,
scaderea usoara a activitatii F
VIII
• Tendinta la sangerari
usoare/moderate in tip I si II
• Diagnostic:
• von Willebrand antigen,
• factor VIII,
• ristocetin cofactor activity,
• platelet function analysis
• Tratament:
• DDAVP (type I)
• Factor VW (Haemate P) (types
II, III)
 ALGORITM DE INVESTIGARE
3- ↑PT + ↑APTT (celelalte teste N)

Deficit dobandit al mai multor deficit al unor factori comuni

factori (II, VII, X,V) 2 cai ex. X or V or II

4- PT N, aPTT↑ :
I- Hemophilia A / B.
2- Rar ---> defect al factorilor sistemului de contact (XII, sau XI
sau altii)
 HEMOFILIA
 X-linked

 Hemoragii recurente determinate de:

 Traumatisme
 Chirurgie
 Pot sa apare si sangerari spontane (rar, fm f severe)

 Deficit Factor VIII : Hemofilia A

 Deficit Factor IX : Hemofilia B (Christmas disease)
INHERITANCE OF HAEMOPHILIA
SANGERAREA ARTICULARA
SANGERAREA ARTICULARA CRONICA
SEVERITATEA BOLII
% of Normal
Classification Typical Bleeding Patterns
Factor Activity

Unaffected people 50%-200% Normal blood clotting

Bleeding with major injury,

Mild hemophilia 6%-50%
surgery, tooth extractions

Bleeding with known minor

Moderate hemophilia 1%-5% injury, surgery,
tooth extractions

Bleeding into joints,

muscles, and other tissues
Severe hemophilia <1%
with minimal or
no obvious injury

http://emedicine.medscape.com/article/210104-overview,
 Tip de sangerare Hemofilia A Hemofilia B
Doza UI/kgc Doza UI/kgc

Epistaxis, hemoragie articulara initiala, hematom subcutanat, hematurie, 15-20 20-30

sangerare dentara neresponsiva la EAC

Sangerari musculare 20-30 40-60

Ileopsoas - initial 40-50 60-80

- mentinere 15-30 30-60

SNC/cap - initial 40-60 60-80

- mentinere 25 30

Faringe/gat - initial 40-50 60-80

- mentinere 25 30
Gastrointestinal - initial 25-40 40
- mentinere 20 30

Ochi 40-50 60-80

Dilacerare profunda 25 40

Chirurgie - initial 40-50 60-80

- mentinere 25 30

Extractie dentara 25-40 40-60

Herniotomie
 DISSEMINATED INTRAVASCULAR
COAGULATION

• Formare rapida si liza intravasculara a fibrinei

• Consum de factori de coagulare, Tr, inhibitori

• Afectiune amenintatoare de viata (DIC – “Death Is Coming!)

• Sangerare determinata de fibrinoliza necontrolata si

trombocitopenie

• Vasele mari nu sunt de obicei afectate

• Apar necroze tisulare datorita ocluziei microcirculatiei,

hipotensiunii, afectarii endoteliului, actiunii directe a
citokinelor.
 CID TRATAMENT

 Tratarea bolii de baza

 Factori de coagulare si inhibitori daca exista risc de sangerare

 PPc ( daca INR > 1.6)
 Crioprecipitat (daca fibrinogen < 50-100)
 Tr (daca < 30-50K)

 Inhibitori farmacologici in cazuri selectate

 Heparin
 Antifibrinolitice
 Anomalii vasculare
• Defect congenital al formarii colagenului (Ehlers
Danlos syndrome)
• Defect dobandit al formarii colagenului (deficit
de vitamina C – scorbut) - purpura
• Boli infiltrative (amiloidoza)
• Vasculite (purpura)
LEUCEMII
LEUCEMIILE LA
COPII
 Proliferarea necontrolată a
celulelor sanguine imature
cu diferite subtipuri
imunologice, care este letală
în decurs de 1 -6 luni fără
tratament.
 Afecțiunea debutează în
măduva osoasă, unde
celulele sanguine normale
sunt înlocuite de celule
leucemice.
 Factorii morfologici (FAB),
imunologici, citogenetici,
biochimici și genetici
moleculari caracterizează
subtipurile cu răspuns diferit
la tratament.
 INCIDENȚĂ

 Cel mai frecvent neoplasm la copii

(28 - 33%)
 45/ 1 milion de copii cu vârsta sub
16 ani
 Vârf de incidență la 2 - 5 ani
 75-80%- leucemie acută
limfoblastică -ALL
 15-20% - leucemie acută
mieloblastica
 <5% - leucemie acută
nediferențiată și leucemie cronică
mielogenă -CML
ETIOLOGIE

 Necunoscut
 Risc mai mare în afecțiuni congenitale:
 -trisomia 21 (de 14 ori mai mare) și alte
trisomii
 sindromul Turner
 sindromul Klinefelter
 -monosomia 7 – neurofibromatoza de tip 1,
anemia Fanconi (fragilitate mare a
cromozomilor) sindromul Bloom, Kostmann S.,
Shwachman-Diamond S., -ataxia-
teleangiectazie -agammaglobulinemie
congenitală -Wiskott-.
 Radiații ionizante (bomba atomică a
dezvoltat o incidență ridicată a
leucemiei)
 Produse chimice și medicamente: -
benzen -cloramfenicol -agenți
alchilanți
 Infecție (virală -HTLV, EBV, HIV)
 Imunodeficiență:
agamma/hipogammaglobulinemie,
Wiskott-Aldrich S, infecție HIV
 LEUCEMIE
ACUTĂ
LIMFOBLASTICĂ
 80% din leucemii
 Raportul fete - băieți este
de 1: 1.2
 Incidența maximă 2 - 5 ani
 Incidența la copiii albi este
de două ori mai mare decât
la restul
 MANIFESTARE CLINICĂ
 Aspecte generale:
- istoricul și simptomele reflectă:
1. gradul de infiltrare a măduvei osoase de către
celulele leucemice și
2. implicarea extramedulară a bolii
- durata simptomelor este de la câteva zile la câteva
săptămâni, ocazional - câteva luni - adesea: febră
scăzută, semne de infecție, oboseală, sângerare,
paloare.
 Simptomele depind de gradul de citopenie:
- anemie: paloare, oboseală, tahicardie, dispnee,
ocazional - decompensare cardiovasculară
- leucopenie:infecții, creștere a temperaturii
- trombocitopenie: peteșii, sângerări ale mucoaselor,
epistaxis, sângerări menstruale prelungite.
 SEMNE ȘI SIMPTOME
SPECIFICE

 Ochi: sângerare, infiltrarea vaselor locale,

SNC: la momentul diagnosticului mai puțin
de 5% au leucemie SNC cu semne
meningeale (cefalee matinală, vărsături,
edem de papilă, semne neurologice focale)
 CLINIC

Ureche, nas, gât: -infiltrarea ganglionilor

limfatici (izolată sau multiplă)
-Sindromul Mikulicz (infiltrarea glandelor
salivare și/sau a glandelor lacrimale)

Laborator:
Lc 3,91
Er 2,91
Hb 9,2
Ht 25,1
Sânge frotiu: neutru-9% ly- 45% bl-46%
LDH 976
Piele:
infiltrație cutanată maculopapulară,
adesea de culoare roșu închis (sugari)
 Implicare cardiacă: -infiltrare leucemică sau
hemoragie -ocazional tamponadă cardiacă
datorită infiltrației pericardice -tahicardie,
tensiune arterială scăzută sau alte semne de
insuficiență cardiacă
 Mediastin: -grosime datorată infiltrației
leucemice a ganglionilor limfatici și/sau a
timusului (observată în leucemia cu celule T)
 Pleura/și pericardul: efuziune
 Extinderea rinichilor
 LIMFADENOPATIE

Afectare gastrointestinală:
-hepato- și/sau splenomegalie
 Afectare testiculară: mărirea unuia sau ambelor
testicule fără durere , consistență dură
 Penis: priapismul este ocazional asociat cu WBC
ridicat
 Afectare osoasă și articulară: -durerea osoasă
prezentă inițial la 25 % până la 50% dintre
pacienți ! -durere osoasă
sau articulară, uneori cu tumefacție și sensibilitate
datorate infiltrației leucemice a periostului.

Diagnostic diferențial: febră reumatismală, artrită

reumatoidă -modificări radiologice: demineralizare
difuză, osteoliză,
REZULTATELE DE
LABORATOR

 eritrocite: -hemoglobină -
normală/moderată/marcat scăzută -număr scăzut
de reticulocite
 Leucocite: - normal/ scăzut/ ridicat - la copiii cu
WBC ridicat - prezența celulelor blastice
leucemice
 Trombocite: -de obicei scăzute
 Coagulopatie:
 -la copiii cu hiperleucocitoză
 -mai frecventă în LMA -pot fi prezente niveluri scăzute de
protrombină, fibrinogen, factorii V, IX și X
 Chimie: -acidul uric seric este adesea ridicat inițial
 -nivelul seric de potasiu poate fi ridicat (liza celulară)
 -hipocalcemie serică sau hipercalcemie (în infiltrarea
osoasă leucemică marcată)
 funcție hepatică anormală > nivel crescut al
transaminazelor
 Analiza măduvei osoase: >25% blaste -
caracterizarea celulelor blastice -determinarea
gradului de reducere a hematopoiezei normale -
analize morfologice, imunologice, biochimice și
citogenetice
 Diagnostic diferențial: anemie aplastică, sindrom
mielodisplastic, infiltrații neoplazice
(neuroblastom, LNH)
CARACTERIZAREA ȘI
CLASIFICAREA CELULELOR
LEUCEMICE:
 Morfologie: Clasificarea FAB:
ALL - L1,L2,L3
LMA M0 - M7
 chimie:
ALL: + acid periodic Schiff (PAS) LMA: + negru
Sudan, + peroxidază
IMUNOFENOTIPARE

Caracterizare imunologică: -anticorpii

monoclonali împotriva antigenelor asociate
leucemiei diferențiază între tipurile de celule
leucemice:
* celule stem limfoide: CD19, HLA-
DR, CD 24 (+/-) * celule pre-B timpurii: CD19, HLA-
DR, CD24 * celule pre-B: CD19, HLA-DR, CD24,
CD10, CD20 (+/-).
* Celula B-precursori: CD19, HLA-DR, CD24, CD10,
CD20
* Linia de celule T: CD7, CD2, CD1, CD4, CD8,CD3
 Caracterizare citogenetică:
 - la 85% dintre copii cariotip anormal în clona
malignă
 *t(9;22) (BCR-ABL) -prognostic nefavorabil *t(4;11) la
copii , prognostic nefavorabil
-ploidie și structura cromozomilor
(rearanjamente)
-hipoploidie- prognostic slab -indice ADN (DI)
 FACTORI DE PROGNOSTIC

Favorabil: Defavorabil:
 WBC <10x109 /l  WBC >50 x 109 /L
 Vârsta 2-7 ani  Vârsta < 2 și >10 ani
 Feminin  Masculin
 Răspunsul la steroizi (+)  Răspuns la tratament (-)
 Pre-B-ALL  Hipoploid, t(9;22)/t(9;11)
 Hyperploid  FAB L2/L3
 FAB L1  ↑↑LDH ridicat
 ↑LDH moderat  visceromegalie
 DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

 Reacție leucemică în infecții bacteriene, hemoliză

acută, tuberculoză, sarcoidoză, histoplasmoză.
 Limfocitoză: bordetela pertussis
 Mononucleoza infecțioasă
 Anemie aplastică
 Trombocitopenie idiopatică
 Infiltrarea măduvei osoase de către o tumoră solidă
(NBL, NHL, RMS)
 Artrita reumatoidă, febra reumatoidă
 TERAPIE
 În centru de profil
 Subdivizat în:
-inducția remisiunii -consolidarea cu profilaxia SNC -
faza de menținere

Prognoză
 Rata primei remisiuni în LLA: peste 90%.
 80% dintre copii supraviețuiesc fără recidivă
 RĂSPUNSUL LA TRATAMENT

 Reacția la steroizi (7.zi)

 Reacția la chimioterapie (15. și 33. zi)
 Boala minimă reziduală - MRD (-)
 LEUCEMIE MIELOBLASTICA ACUTĂ
(LAM)

 Grup eterogen de celule precursoare

hematologice maligne din linia
celulară mieloidă, monocitară,
eritroidă sau megacariocitară
 Epidemiologie: 15-20% din toate
leucemiile la copii
 Frecvența rămâne stabilă pe tot
parcursul copilăriei, cu o ușoară
creștere în timpul adolescenței
 Nu există nicio diferență în ceea ce
privește incidența între băieți și fete
CLASIFICAREA FAB
CLASIFICAREA FAB

 M0: leucemie
mieloblastică
imatură
 M1: leucemie
mieloblastică
 M2: leucemie
mieloblastică cu
semne de maturare
 M3: leucemie
promielocitică
 M4: leucemie
mielomonocitară
 M5: leucemie
monocitară
 M6: eritroleucemie
 M7: leucemie
megacariocitară
CITOGENETICĂ
FAB Anomalii Gena Comentarii
cromozomiale afectată
M1/M2 t(8;21) ETO-AML 1 Tije Auer
M3 t(15;17) PML-RARA Leucemie
t(11;17) promielocitară
M4 sau M5 t(9;11) AF9-MLL Sugari, WBC
inițial ridicat
M5 t(11q23) MLL Sugari, WBC
inițial ridicat
M5 t(1b;11) AF10-MLL Sugari, WBC
inițial ridicat
M5 t(11;17) AF17-MLL Sugari, WBC
inițial ridicat
M7 t(1;22) Sugari cu
sindrom Down
 FACTORI DE PROGNOSTIC
Favorabil Defavorabil

WBC <100,000 >100,000

Clasa FAB M1, M3, M4 cu Sugari cu 11q23,
eozinofile LMA secundară,
afectare a SNC
Anomalii t(8;21) și Mutație a
cromozomiale t(15;17),inv(16), receptorului FLT3,
t(9;11) t(9;22), del(7)și
FLT3 de tip sălbatic del(11)

Etnicitate Etnie albă Etnie neagră

MRD (-) MRD(+)
Răspuns rapid la
terapie
 PREZENTARE CLINICĂ

 Sângerare: trombocitopenie +
coagulopatie (CID)
 Leucostazia la nivelul
plămânilor sau al SNC
 Sindromul de liză tumorală
 Sarcom granulocitic (clorom)
 Infecție (fungică, oportunistă)
 TERAPIE

 Inducție/ consolidare/ intensificare/ menținere -

în AML3 + ATRA
 Transplant alogen/ autolog de celule stem
alogene/ autologe

Prognoză
 Rata de supraviețuire la peste 5 ani 50-60 %.