SINDROMUL HEMORAGIPAR

HEMOSTAZA: Totalitatea mecanismelor care asigura prevenirea si oprirea hemoragiilor.

1. Hemostaza primara:
peretele vascular trombocite (plachete sanguine) factorul von Willebrand (vWF)

2. Coagularea - factorii plasmatici ai coagularii 3. Fibrinoliza - plasmina

 Anomaliile hemostazei - consecinte clinice:

Sindrom hemoragipar Tromboze

Sindromul hemoragipar clinic, in general:

Anomaliile hemostazei primare: hemoragii cutaneomucoase (petesii, echimoze, epistaxis, gingivoragii, etc) Anomaliile coagularii: hemoragii profunde (hemartroze, hematoame, hemoragii interne) Anomaliile fibrinolizei: hiperfibrinoliza (hemoragii profunde)

1. Hemostaza primara:
Peretele vascular Trombocite Factorul von Willebrand (vWF)

 Peretele vascular: 3 tunici Adventitia

Tesut conjunctiv

Media
fibre musculare

Intima
Celule endoteliale Fibre colagen

Megacariocit

Trombocite (placute sanguine)

 Placutele sanguine (trombocitele)

Forma discoida 1-3 Membrana glicolipidica GPIb/IX GPIIb/IIIa Granule Alfa: PDGF Dense: ADP, STH Schelet actinomiozinic

Factorul von Willebrand

Factorul von Willebrand este secretat de catre endotelii ca monomer dar ulterior polimerizeaza; este functional doar ca multimer

Multimerii sunt ulterior degradati de catre o enzima, clivaza vWF (ADAMTS13)

vWF circula in complex cu FVIII al coagularii: VIII:WF (VIIIR:Ag) + VIII:C

 vWF
Principala functie: proteina de adeziune Mediaza aderarea plachetara de endoteliile lezate prin intermediul GPIb plachetare

vWF

GPIb

Endoteliul intact - suprafata netrombogena

Endoteliu

Colagen
Media - fibre musculare

Adventitia

LEZIUNE VASCULARA mecanica fizica chimica biologica

Endoteliu

Colagen
Media - fibre musculare

Adventitia

Vasoconstrictie - cotractia fibrelor musculare netede din tunica medie

Endoteliu

Colagen
Media - fibre musculare Adventitia

Aderarea plachetara - mediata de GPIb si vWF

GP IIbIIIa

AA - TxA2

STH d ADP

PDGF

GPIb

Endoteliu

vWF
Colagen

Media - fibre musculare Adventitia

Agregarea plachetara - declansata de mediatorii umorali plachetari

- mediata de GPIIbIIIa si Fbg

GPIIbIIIa

Fbg GPIb GP IIbIIIa

AA - TxA2

vWF

STH d ADP

PDGF

GPIb

Endoteliu

vWF
Colagen

Media - fibre musculare Adventitia

Tromb plachetar

Endoteliu

Colagen
Media - fibre musculare Adventitia

Plachete agregate microscopie electronica

Retractia trombului plachetar

Endoteliu

Colagen
Media - fibre musculare Adventitia

 Explorarea de laborator a hemostazei primare:

Timpul de sangerare: 1-5 minute Numaratoarea plachetara: 150 - 400,000/l Fragilitatea capilara (Testul Rumpel Leede) Teste de agregabilitate: la ADP, adrenalina, ristocetina Determinarea vWF:Ag (VIIIR:Ag)

 COAGULAREA
Procesul de transformare a plasmei din sol in gel. In esenta consta din transformarea fibrinogenului solubil in polimeri insolubili de fibrina, sub actiunea trombinei (F II). Trombina deriva din protrombina, forma inactiva a trombinei, la capatul unui lant de reactii enzimatice CASCADA COAGULARII implicand enzime si coenzime, numite FACTORI DE COAGULARE. Majoritatea factorilor coagularii sunt produsi in ficat, deci tulburarile de sinteza hepatica au un impact profund asupra coagularii.

CALEA INTRINSECA
Factori de contact:

CALEA EXTRINSECA FT (III)

XII KGM PK

XI XIa IX IXa VIII FP3 Ca++ Xa V FP3 Ca++ II IIa XIIIa Fbg (I) MoFB FBs IX VIIa

VII

AT III

Prot C Prot S TRM

XIII

Fibrina (FB)

Conceptia actuala: 2 faze

- intierea coagularii producerea unei mici cantitati de trombina pe calea FTVII-X-II, concomitent cu activarea IX - propagarea coagularii cresterea exponentiala a cantitatii de trombina prin activarea caii XI-IX-VIII-X-V-II de catre trombina (back activation)

FT X

VII
XI IX FT-VIIa XIa IXa VIII IXa-VIIIa V

Xa

Xa-Va

II
Fbg

IIa
XIIIa FBs

XIII

Fibrina

Explorarea coagularii
Teste uzuale: APTT, TQ, TT, fibrinogen Dozare specifica a factorilor coagularii

CALEA INTRINSECA
Factori de contact:

CALEA EXTRINSECA

XII KGM PK

XI APTT: calea intrinseca XIa IX IXa VIII FP3 Ca++ Xa V FP3 Ca++ II IIa XIIIa X VIIa

FT (III)

VII

AT III

Prot C Prot S TRM

XIII

Fbg

MoFB

FBs

FB

CALEA INTRINSECA
Factori de contact:

CALEA EXTRINSECA

XII KGM PK

XI XIa IX

TQ - calea extrinseca
IXa VIII FP3 Ca++ Xa V FP3 Ca++ X VIIa

FT (III)

VII

AT III

Prot C Prot S TRM

XIII

II

IIa XIIIa

Fbg

MoFB

FBs

FB

CALEA INTRINSECA
Factori de contact:

CALEA EXTRINSECA

XII KGM PK

XI XIa IX

T T: fibrinformarea
IXa VIII FP3 Ca++ Xa V FP3 Ca++ X VIIa

FT (III)

VII

AT III

Prot C Prot S TRM

XIII

II

IIa XIIIa

Fbg

MoFB

FBs

FB

APTT (normal 25-40s) normal

TQ (normal 11-15s) prelungit

TT (normal 18-20s) normal

Deficit Deficit izolat de FVII Deficit FXII,XI,IX,VIII Deficit F X,V,II sau deficite globale; Trat cu anticoagulante Deficit Fbg Defect global

prelungit

normal

normal

prelungit

prelungit

normal

prelungit

prelungit

prelungit

FIBRINOLIZA
Liza cheagului de fibrina, mediata de plasmina
Fbg (I)
PAI

MoFB
tPA tPA

FBs

Fibrina (FB)

Explorarea fibrinolizei
impul de liza al cheagului de sange diluat: 150-300 min Produsii de degradare ai fibrinei (PDF) D-dimeri

Plasminogen Alpha2 plasmin inhibitor

Plasmina

TULBURARILE HEMOSTAZEI PRIMARE

1. BOLI ALE PERETELUI VASCULAR:

Ereditare:
Sd Marfan Sd Ehlers-Danlos Teleangiectazia Rendu-Osler

Castigate
Purpure infectioase Purpure imuno-alergice

Boala Rendu-Osler (Teleangiectazia RO)

Defect ereditar transmis autosomal dominant exces de VEGF proliferarea endoteliala tunica medie, musculara, nu tine pasul subtierea peretelui vascular la nivelul capilarelor si venulelor

Apar dilatari vasculare (teleangiectazii) cutaneomucoase care cu timpul duc la hemoragii cronice.
Tratament - corectarea anemiei (fier) eventual cauterizarea unor teleangiectazii (ORL, stomac)

Purpure imunologice si imunoalergice (vasculite):

colagenoze, hepatita cronica, limfoproliferari maligne, idiopatic

Purpura vasculara, hepatita cronica C

Vasculita limfom non-Hodgkin

Purpura Henoch-Schnlein
Apare la copii si tineri

Purpura cutanata simetrica + manifestari digestive + artrita manifestari renale

Patogeneza: incerta; depunere de complexe imune cu IgA; posibil rol al streptococului beta-hemolitic Tratament:
evolutie spontana favorabila eventual corticoizi in rarele cazuri cu IR dializa eradicarea streptococ

Purpura Henoch-Schonlein

2. BOLI ALE TROMBOCITULUI

Tulburari cantitative:
Trombocitopeniile
Centrale
Congenitale Castigate

Periferice

Trombocitemiile

Tulburari calitative
Congenitale Castigate

Trombocitopeniile (<100,000/l)
Rareori risc hemoragic major la >50,000/l Hemoragiile spontane apar la <20,000/l

Clasificare:
Trombocitopenii centrale: defecte ale megacariocitelor:
Sindroame congenitale rare: sd. Wiskott-Aldrich, sd May-Hegglin, etc Anemia aplastica (rar amegacariocitoza pura) Leucemii acute si cronice, limfoame Tumori solide diseminate

Trombocitopenii periferice:
Non-imune:
sechestrare (splenomegalie, hemangioame gigante) consum (CID, PTT/SHU)

Imune:
Purpura trombocitopenica idiopatica (PTI) Trombocitopenia autoimuna secundara

PURPURA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA/IMUNA (PTI)

Etiologie:
Necunoscuta, ca in majoritatea bolilor autoimune

Patogeneza:
Distrugerea trombocitelor mediata de autoanticorpi (in special anti GPIIbIIIa). Distrugerea are loc mai ales in macrofagele splenice Exista si o scadere a productiei de trombocite probabil datorata efectului anticorpilor asupra megacariocitelor

Ac Anti-Trombocit

Macrofag
GPIIbIIIa

FcR

Trombocit

Tablou clinic:
petesii, echimoze, epistaxis, gingivoragii, metroragii, hemoragii gastrointestinale, rareori cerebrale debut brusc fara splenomegalie

 Tablou de laborator:
Trombocitopenie izolata, de obicei <50,000/l, deseori <10,000/l Medulograma: megacariocite normale, deseori chiar hiperplazie megacariocitara Anticorpi antiplachetari determinarea lor nu este absolut necesara pt. diagnostic Absenta:
AAN, Anti-ADN, factor reumatoid, markeri virali (HBV, HCV, HIV), Helicobacter pylori, etc.

 Tratamentul PTI:
Linia 1 :
Corticosteroizi: Prednison 1mg/kg 2mg/kg
de obicei ameliorare rapida a tabloului clinic raspuns complet (normalizare a numarului de trombocite, persistenta dupa intreruperea tratamentului) 20% din cazuri raspuns partial, sau recidiva dupa un raspuns initial la majoritatea cazurilor

Imunoglobuline intravenoase (IVIG)

400mg/kg 3-5 zile sau 1g/kg 1-2zile masura temporara, de obicei perioperator sau in caz de hemoragii cu risc vital

Imunoglobuline anti-D la cei Rh+

75mg/kg, 1 zi cu pretul unei hemolize moderate

 Linia a 2-a :
Splenectomia in caz de recidiva sau lipsa de raspuns la corticoizi Raspuns complet durabil in 50-80% din cazuri Desi nu este o interventie grevata de riscuri deosebite, deseori pacientii refuza sau amana Preoperator (cu 4 saptamani inaintea interventiei) vaccinare anti-pneumococ, anti-meningococ, anti-haemophillus

 Linia a 3-a :
Alcaloizi de vinca rosea , perfuzii lente (Vcr, Vbl) Ciclofosfamida, Azatioprina Danazol Ciclosporina Scheme de polichimioterapie COP Rituximab (anticorp monoclonal anti-limfocit B) Agonistii receptorului pentru trombopoietina (c-MPL) molecule cu efect de stimulare a receptorului pentru trombopoietina, practic trombopoietine sintetice .
Eltrombopag agonist nonppeptidic, p.o., 25-75mg/zi, a la longue Romiplostim agonist peptidic i.v., 1-2g/kg, o data pe saptamana, a la longue

 Tratamentul PTI in sarcina

Risc de hemoragie cerebrala pentru fat (??) Doze mici de corticoizi (PDN10-20mg/zi) cu cateva saptamani inaintea nasterii IVIG inaintea nasterii Cezariana (?)

Prognosticul PTI:
In general favorabil, la majoritatea cazurilor tratate corect Chiar si in cazurile refractare la tratament, mortalitatea este redusa (1-2%)

PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA (PTT) SINDROMUL HEMOLITIC UREMIC (SHU)

Definitie.
Boli rare caracterizata prin agregare plachetara diseminata caracterizate d.p.d.v clinic prin: hemoragii, tromboze, semne neuro-psihice si renale PTT mai ales la adulti tineri (mai rar afectare renala) SHU sugari, copii frecventa afectarea renala

 Patogeneza PTT:
Anomalie de metabolizare a multimerilor de factor von Willebrand in mod normal acestia sunt digerati de proteaza de clivare a vWF (ADAMTS13) In PTT apar anticorpi anti-ADAMTS13

Deficitul enzimei de clivare duce la persistenta anormala a multimerilor vWF, rezultand o activare exagerata a aderarii/agregarii plachetare
Apar trombi plachetari diseminati si trombocitopenie de consum tromboze + hemoragii

Anticorpi anti-ADAMTS13

Multimer vWF

Multimer vWF

ADAMTS13 Monomer vWF

ADAMTS13

ADAMTS13 - enzima de clivare a vWF

ADAMTS13 - enzima de clivare a vWF

Normal

PTT

 Tablou clinic:
Debut brusc Hemoragii cutaneo-mucoase Tromboze: cerebrale, cardiace, microcirculatie Manifestari neuro-psihice tranzitorii Insuficienta renala Pentada clasica (rareori completa in realitate):
Trombocitopenie Anemie hemolitica microangiopata Anomalii neurologice Insuficienta renala Febra

Pacient cu PTT: hemoragii la nivelul mucoaselor, necroze ale extremitatilor, coma profunda

 Tablou de laborator:
Trombocitopenie, deseori severa, <20.000/l Anemie, reticulocitoza, schizocite anemie hemolitica microangiopata Retentie azotata

 Tratamentul PTT:
Plasmafereza + transfuzii masive de plasma (plasma exchange, PEX) Transfuzii de masa eritrocitara Imunosupresie:
Corticosteroizi Rituximab (anticorp monoclonal anti-CD20)

Antiplachetare - aspirina Dializa ADAMTS13 recombinant in stadiu de teste clinice

Prognostic:
Pana nu demult foarte sever, 80% mortalitate La ora actuala: mortalitate <20% Uneori persista sechele neurologice sau apar recidive

3. BOALA VON WILLEBRAND

Definitie:
Afectiune congenitala caracterizata printr-o anomalie cantitativa sau calitativa a vWF (VIII:WF, WIIIR:Ag) Gravitatea simptomelor este variabila si se atenueaza odata cu varsta

Etiologie:
Boala ereditara transmisa autosomal dominant (cu exceptia tipului 3)

Tablou clinic:
Hemoragii cutaneo-mucoase in special in sfera ORL (loja amigdaliana), epistaxis, echimoze, hematoame, metroragii

 Clasificare:
Tipul 1: defect moderat de productie al vWF transmitere dominanta
70-80% din cazuri Asociat cu nivele scazute de VIII:C (dar >10%) Severitate usoara/medie

Tipul 2: deficit calitativ al transmitere dominanta

2A deficit de polimerizare: multimerii lipsesc din plasma si din plachete 10-15% din cazuri Severitate medie/crescuta 2B deficit de polimerizare: multimerii lipsesc din plasma dar sunt prezenti in plachete 5% din cazuri Severitate medie/crescuta 2M deficit de legare de plachete (afinitate redusa pt GPI) Rar, severitate medie 2N deficit de legare de VIII:C Rar, severitate medie, scaderea VIII:C (2-10%)

Tipul 3: defect sever de productie al vWF - transmitere recesiva

Rar Severitate crescuta Asociat cu nivele scazute (5-10%) de VIII:C

 Tabloul de laborator:
TS prelungit, TQ/trombocite normale, APTT normal sau prelungit (mai ales in tipurile 2N si 3) Defect de agregare la ristocetin Scaderea VIIIWF (VIIIR:Ag) Scaderea VIII:C (in tipul 1 si 3) dar rareori cu nivele <10%

Tratament:
Plasma, crioprecipitat Concentrate de Factor VIII:C + vWF DDAVP (desmopresina), EACA

TULBURARI DE COAGULARE

1. Ereditare
Hemofiliile (def VIII si IX) Deficit X, VII, II, etc (f.rare)

2. Castigate - Insuficienta hepatica

Carenta vit K Supradozare anticoagulante Aparitia anticorpilor inhibitori (anti-VIII, IX, VII) CID

1. Hemofiliile (deficitul FVIII/IX)

Etiologie:
Boli ereditare X-linkate: atat gena FVIII cat si FIX se gasesc pe cromozomul X femeile sunt purtatoare, barbatii au boala manifesta

Hemofilia A deficit de Factor VIII (85%) Hemofilia B deficit de Factor IX (15%)

 Tabloul clinic: hemoragii profunde:

Hemartroze, hematoame, hematurie Dupa traumatisme/interventii chirurgicale

Se descriu 3 forme clinice:

Severa: hemoragiile apar spontan
(nivel VIII/IX - <1%)

Medie: hemoragiile apar dupa traumatisme minore

(nivel de factor VIII/IX 1-5%)

Usoara: hemoragiile apar dupa traume mari si interventii chirurgicale

(nivel de factor VIII/IX - 5-25%)

Hemofilie A hematom la nivelul muschiului latissim, aparut dupa un efort de ridicare a unei greutati

 Tablou de laborator:
Prelungirea APTT TQ, TT, TS normale Determinarea specifica a activitatii VIII/IX nivele scazute (<1% = forme severe)

Tratament
Imobilizarea membrelor, articulatiilor afectate Antialgice atentie la obisnuinta !!! Tratament substitutiv: on demand sau profilactic plasma, crioprecipitat concentrate VIII and IX Hemartroze, hematoame 20-40u/kg atingerea unui nivel de 2040% de F VIII/IX Practic, la majoritatea adultilor, 1000 u.i./doza Factor VIII (hemofilia A) doza se repeta la nevoie la 12 ore Factor IX (hemofilia B) - doza se repeta la nevoie la 24 ore Interventii chirurgicale nivel de VIII/IX de 40-60% cateva zile peri si postoperator 40-60u/kg

 Tratamentul profilactic: 20-40u/kg X 3/sapt in hemofilia A si 20-40u/kg X 2 sapt in hemofilia B

In caz de anticorpi inhibitori anti FVIII/IX:

Cresterea dozelor concentrat VIII/IX Imunosupresie - corticoterapie Factor VII activat (NovoSeven)

Tratament recuperator: kineto-fizioterapie

 Complicatii:
Artropatia hemofilica diverse grade de handicap motor Boli virale: Hepatita cronica (B,C), SIDA

Artropatie hemofilica

Aspect RMN genunchi normal

Intrebari de autocontrol
1. Hemofilia B se caracterizeaza prin:
A. B. C. D. E. Gingivoragii Hematurie Meno-metroragii abundente Hemartroze Epistaxis

2.

Optiunile terapeutice in purpura trombocitopenica imuna includ:

A. B. C. D. E. Romiplostim-ul Transplantul alogenic de maduva osoasa Dozele mari de imunoglobuline intravenoase Splenectomia Fludarabina

3.

Anomaliile hemostazei primare se traduc d.p.d.v. clinic prin:

A. B. C. D. E. Hemartroze Echimoze Metroragii Hematoame musculare Epistaxis

4.

Plachetele sanguine:
A. B. C. D. E. Provin din mieloblasti Au un diametru de 10-15 Durata de viata medie este de 7 zile In citoplasma se descriu 2 tipuri de granule Au un rol esential in procesul de fibrinoliza

5.

Enzima ADAMTS13 are drept actiune principala:

A. B. C. D. E. Degradarea FVIII:C Activarea FVII Degradarea multimerilor de factor von Willebrand Activarea tPA Degradarea formei activate a proteinei C

6.

Timpul de sangerare este in mod normal de:

A. B. C. D. E. 1-2 minute 5-8 minute 25-40 secunde 1-5 minute <3 ore

7.

In boala Rendu-Osler:
A. B. C. D. E. Exista un nivel crescut de VEGF Pacientii au frecvent hemartroze Exista un deficit cronic de fier Este nevoie uneori detransfuzii de masa eritrocitara In 10-30% din cazuri exista si o suferinta hepatica cronica

8.

In purpura trombotica trombocitopenica (PTT), tratamentul consta in:

A. B. C. D. E. Transfuzii de trombocite Plasmafereza Corticoizi Transfuzii de masa eritrocitara Transfuzii masive de plasma

9.

Forma severa de hemofilie A se caraterizeaza prin:

A. B. C. D. E. Hematrtroze aparute aparent spontan Nivel de factor von Willebrand sub 10% Nivel de factor IX <1% Epistaxis si gingivoragii spontane Frecvent sechele artropatice