Trombofilia și accidentul vascular

cerebral

Tudor Genes¹, Alina Dimache¹, Cezara Corbu¹, Roxana Lițu¹, Doru Baltag¹
1. Secția de Neurologie, Spitalul Clinic de Recuperare, Iași;
 Trombofilia - provocare diagnostică;

 AVC - cauză frecventă de morbiditate și

mortalitate;

 AVC pacient vârstnic vs AVC pacient tânăr.

 Trombofiliile sunt tulburări ale mecanismelor homeostatice
care cresc riscul de tromboză, atât arterială cât și venoasă;

 Trombofiliile ereditare sunt definite ca stări cu determinism

genetic care cresc riscul de tromboză sau trombembolism;

 Variați factori dobândiți pot determina un status de

hipercoagulabilitate;

 Trombofiliile ereditare - suspectate la pacienții cu istoric de

trombembolism recurent, tromboză aparută la o vârstă tânără
și/sau istoric familial de tromboze.
 Table 131–1. Thrombophilias and Predisposing Risk Factors for Venous Thromboembolism
Thrombophilias Acquired Predisposing Risk Factors for
Venous Thrombosis
Common

Factor V Leiden Increasing age

Prothrombin G20210A Surgery or trauma

Increased factor VIII level* Prolonged immobilization

Homozygous C677T polymorphism in Obesity

methylenetetrahydrofolate reductase

Rare Smoking

Protein C deficiency Arteriosclerotic cardiovascular disease

Protein S deficiency Malignant neoplasms

Antithrombin deficiency Long flights

Very rare Myeloproliferative diseases

Dysfibrinogenemia Superficial vein thrombosis

Homozygous homocystinuria Previous venous thrombosis

Pregnancy and puerperium

Use of female hormones

Antiphospholipid antibodies

Hyperhomocysteinemia

Activated protein C resistance unrelated to factor V

Leiden
 Prevalența trombofiliilor
Condition Prevalence in General Relative Risk of VTE Relative Risk of
Population (%) (%) Recurrent VTE (%)

Factor V Leiden  4.3 1.3

(heterozygous)  4-8

Prothrombin 20210A  1.9 1.4

(heterozygous) 1-3

Protein C deficiency  11.3

(heterozygous) 0.02-0.05 2.5

Protein S deficiency  32.4

(heterozygous)  0.01-1 2.5

Antithrombin deficiency 
(heterozygous)  0.02-0.04 17.5 2.5

Hereditary and Acquired Hypercoagulability

Updated: Jan 05, 2018  Author: Paul Schick, MD; Chief Editor: Srikanth Nagalla, MBBS, MS, FACP
 Cascada coagulării
Hemostaza fiziologică se desfăşoară în patru etape:
 - timpul parietal (ansamblul fenomenelor prin care lumenul vasului lezat se micşorează,

reducând sau chiar oprind momentan hemoragia);

 - timpul trombocitar (formarea trombusului alb trombocitar, ce închide mai ferm lumenul

vascular deja contractat);

 - timpul plasmatic (ansamblul fenomenelor ce implică activarea unei succesiuni de reacţii

care au ca rezultat transformarea fibrinogenului solubil în fibrină insolubilă în ochiurile

căreia se vor fixa elementele celulare, asigurându-se în acest fel închiderea de durată a

vasului);
 - hemostaza definitivă (în care fibroblaştii invadează trombusul şi prin secreţia de colagen

determină închiderea definitivă a defectului vascular).

 Accidentul vascular cerebral ischemic este de cele
mai multe ori cauzat de o embolie cardiacă,
ateroscleroza vaselor mari sau boala ocluzivă a
vaselor mici

 Accidentele vasculare cerebrale criptogenice

constituie aproximativ 40 % din AVC-urile
ischemice

 Pacienți fără o cauză decelabilă de AVC în pofida

investigaţiilor cardiovasculare sau serologice
extensive pot avea o stare de hipercoagulabilitate
subiacentă.
Nume Vârstă Sex Mutație Leziune Patologii asociate Tratament

G.V. 44 M Factor V Leiden Teritoriul superficial și profund ACM stângă HTA, DZ tip 2 Pradaxa 150 mg x
MTHFR Sindrom 2/zi
Factor XIII posttrombotic gambă
dreaptă

I.C. 55 F Factor V Leiden Superficial și profund ACM stângă HTA, Tabagism Plavix 75 mg
MTHFR Lacună nucleu ventricular drept cronic, Infarct
Gena PAI 1 Ocluzie ACC stângă miocardic

I.V. 53 M Factor V Leiden Infarct sylvian stâng Varice membre Sintrom 4mg/zi
inferioare

C.I. 35 M Hiperhomocisteinemie 2014 CMD Trombostop (INR

MTHFR/C6779 • AVC I parietal stâng Prolaps de valvă incoagulabil)
monozigot • Leziuni ischemice sechelare multiple (F stg, O stg, mitrală anterioară Clopidogrel 75 mg
T-P dr) ICC clasa II NYHA
• Atrofie corticală bilaterală
2015
• Arie hipodensă capsulo-talamică stângă

U.A. 50 M MTHFR AVC ischemic F-P stâng Eliquis 5 mg

Factor XIII - 1cp x 2/zi
Factor V Leiden

G.I. 42 M Hiperhomocisteinemie Infarct sylvian stâng Sintrom 3 mg/zi

- Clopidogrel 75
mg/zi
Factorul V Leiden
Mutația Leiden în gena
factorului V
duce la inactivarea mai lentă a
factorului Va de către proteina
C activată, generând astfel
cantități mai mari de trombină
=> hipercoagulabilitate

În mod normal, factorul V

contribuie la inactivarea
factorului VIIIa prin
intermediul proteinei C
activate, in prezența proteinei
S. La pacienții cu mutația
factorului V Leiden, această
cale este defectivă.
 Factorul V Leiden
 Mutația factorului V Leiden implică substituția glutaminei cu arginină la
poziția 506.

 Prezentă la 4,8% din populația generală sănătoasă.

 Factorul V Leiden este asociat cu apariția AVC ischemic la copii,

însă nu și la adulți. Cu toate acestea, o meta-analiză* realizată de
Hamedani AG și col., ce a inclus 18 studii, a evidențiat o asociere
semnificativă a prezenței factorului V Leiden cu AVC ischemic la
adultul tânăr (≤ 50 ani).

*Hamedani AG, Cole JW, Mitchell BD et al. Meta-analysis of factor V Leiden and ischemic stroke in young adults: the
importance of case ascertainment. Stroke 2010; 41:1599–1603.
 FACTORUL XIII
 Factorul XIII are funcția de a consolida cheagul de fibrină și de a
conferi acestuia rezistență la fibrinoliză prin formarea unor legături
încrucișate între filamentele de fibrină. Cea mai frecventă cauză a
deficienței de factor XIII este mutația la nivelul subunității A a genei.

 Deficitul congenital de factor XIII se transmite autosomal recesiv

și are o prevalență redusă în populație.
 Asocierea nivelului factorului XIII cu riscul de accident
vascular cerebral ischemic și trombembolism venos a fost
investigată în doar câteva studii, din care nu s-au putut trage
concluzii clare.
 Dintre polimorfismele subunității factorului XIII, cu privire la
efectul lor asupra riscului bolilor trombotice, a fost investigat
extensiv numai FXIII-A p.Val34Leu.
 Meta-analizele datelor raportate sugerează că acest
polimorfism oferă o protecție moderată împotriva bolii
coronariene și a tromboembolismului venos, dar nu împotriva
accidentului vascular cerebral ischemic.

Thromb Res 2012 Mar;129(3):382-7. doim, 10.1016/j.thromres. 2011.11.040.

Epub 2011 Dec 24.
 INHIBITOR AL ACTIVATORULUI DE
PLASMINOGEN, TIP 1 (PAI-1)

-PAI-1 este principalul inhibitor al

fibrinolizei inhibând plasminogenul tisular
(tPA) şi urokinaza (uPA). tPA şi uPA
transformă plasminogenul (PLG) prin
proteoliză în plasmină, care degradează
cheagurile de fibrină.
-Mutațiile în poziția -675 4G/5G au fost
asociate cu risc crescut de trombofilie.
INHIBITOR AL ACTIVATORULUI DE PLASMINOGEN, TIP 1
(PAI-1)

 Gena inhibitorului activator de plasminogen-1 (PAI-1) a fost

asociată cu patogeneza și progresia bolilor vasculare, inclusiv
cu accident vascular cerebral. S-a constatat că un polimorfism
al genei PAI-1 4G / 5G, PAI-1 este asociat cu niveluri
plasmatice PAI-1 în diferite populații etnice, dar rezultatele
sunt încă controversate

(Akhter MS, Biswas A, Abdullah SM, Behari M, Saxena R., 2017)

Hiperhomocisteinemia
 Cea mai frecventă cauză genetică de hiperhomocisteinemie =
polimorfismul genei MTHFR (1p36.3) - C677T prin înlocuirea Ala222 cu
Val, producând astfel la homozigoți o enzimă termolabilă cu activitate
catalitică redusă.

 O meta-analiză* din 2017 realizată de Abhinand PA și col., ce a inclus 72

studii (în total 12390 cazuri și 16274 martori), a evidențiat faptul că riscul
de AVC ischemic a fost cu ~32% mai mare în cazul celor care au avut
mutația MTHFR C667T, comparativ cu martorii.

 Conform unui studiu** din 2016 realizat de Rutten-Jacobs LCA și col.,

mutația MTHFR C667T este asociată cu un risc crescut de AVC lacunar la
cei cu HTA, dar nu și cu AVC prin obstrucția vaselor mari sau cu cel
cardioembolic.
*Abhinand PA, Manikandan M, Mahalakshmi R et al. Meta-analysis study to evaluate the association of MTHFR C677T
polymorphism with risk of ischemic stroke. Bioinformation 2017; 13:214-219.
**Rutten-Jacobs LCA , Traylor M, Adib-Samii P et al. Association of MTHFR C677T Genotype With Ischemic Stroke Is
Confined to Cerebral Small Vessel Disease Subtype. Stroke 2016; 47:646-651.
Hiperhomocisteinemia

MTHFR
(metiltetrahidrofolat-reductaza)
= enzima ce catalizează singura
reacție biochimică în urma căreia
este produs 5-MTHF (cosubstratul
remetilării homocisteinei în scopul
producerii de metionină).
 Trombofilii

 Cine ar trebui testat?

 Momentul ideal pentru screeningul trombofiliilor

 Factori ce trebuie luați în considerare în interpretarea

testelor diagnostice

 Metoda indicată de profilaxie secundară la pacienții cu

screening pozitiv
 Cine ar trebui testat?
 Istoric de trombembolism venos;
 Istoric familial de trombembolism venos;
 Tromboză la o vârstă tânără;
 Recurenţe trombotice frecvente;
 Unele indicii clinice;
 Istoric de avorturi spontane;
 Absenţa factorilor de risc convenţionali;
 Prezenţa malignităţii sau sepsisului;
 Evenimente trombotice recurente în pofida
terapiei corespunzătoare.
 Momentul ideal pentru screeningul
trombofiliilor
► Determinări imunologice
 Proteina C, proteina S, rezistenţa la proteina

C activată – dependente de vitamina K;

 Antitrombina III – influenţată de
heparinoterapie;
 Dozare la cel puţin două săptămâni după

întreruperea terapiei;
 Repetare la 3-6 luni;

► Determinări genetice
 Factori ce trebuie luaţi în considerare în
interpretarea testelor diagnostice

 Vârsta pacientului;

 Comorbidităţi;

 Medicaţie administrată.
 Homocisteina Proteina C Proteina S Antitrombina III Anticorpi Anticoagulant
anticardiolipina lupic
Valori fals crescute: Activitate scazuta: Activitate scazuta Scăderea activităţii Valori modificate Valori fals
Tratament cu: ►nou-nascuti ►sarcina antitrombinei: ►sarcina pozitive:
►methotrexat, ►sarcina, ►contraceptive ►deficit congenital ►contraceptive orale Dabigatran
►oxid nitric ►contraceptive orale orale (ereditar); ►status postoperator Rivaroxaban
►carbamazepina ►status postoperator ►APC ►transplant hepatic, ► infectii bacteriene, Apixaban
►fenitoin ciroză, insuficienţă virale, parazitare
►contraceptive orale hepatică; ► boli
►CID, afecţiuni însoţite limfoproliferative
de fibrinoliză; ► paraproteinemie
►infarct miocardic acut; ►medicamente:
►embolism pulmonar; procainamida,
►carcinoame, fenitoina, chinidina,
►traumatisme, hidralazina
►inflamaţii severe
►boli asociate cu
pierderi de proteine;
►eşec al tratamentului
cu heparină.
Creşterea activităţii
antitrombinei
►hepatită acută;
►transplant renal;
►inflamaţii (VSH
crescut);
►hiperglobulinemie
 Tratament si profilaxie

 Tratamentul evenimentului acut (TEP, TVP, AVC)

 Heparina, LMWH;
 Acenocumarol, warfarina;
 Purtătorii asimptomatici- nu necesită anticoagulare;
 Evitarea în faza acută din cauza riscului de transformare
hemoragică;
 Concluzii
 Înțelegerea numeroaselor mecanisme ale trombofiliilor s-a
îmbunătățit considerabil

 Prevalența scăzută și dificultatea depistării variatelor tipuri de

trombofilii nu pledează în favoarea screeningului de rutină în
populația generală

 O selecție atentă a pacienților cu risc înalt, momentul

investigării precum și tipul testelor adesea contribuie la
alegerea unui management terapeutic eficace;
Vă mulțumesc pentru atenție!