ARTRITA REUMATOIDA

Conf. Dr. Elena Rezuş

 ARTRITA REUMATOIDA

DEFINITIE
• afectiune inflamatorie sistemica, cu etiologie
necunoscuta si patogenie autoimuna, caracterizata
prin artrita cronica, progresiva, deformanta,
distructiva si manifestari sistemice multiple.
 ARTRITA REUMATOIDA
EPIDEMIOLOGIE:
• aproximatv 10% din totalul bolilor reumatice
• AR este raspandita pe tot globul,
• afecteaza 1% din populatia tarii

• Incidenta
 este mai mare la femei cu varsta de 30-50 ani
 ramane constanta pana la aprox 75 ani
 la barbati este rara sub 45 ani

• Prevalenta bolii
 este 1,37% pentru femei si 0,7% pentru barbati
 creste cu varsta
 este de 2-2,5 ori mai mare la femei
• Mortalitatea este crescuta la femeile cu un debut tardiv al AR
 ETIOLOGIE
• este multifactoriala

• incomplet cunoscuta

• prezenta unor factori favorizanti:

 sexul,
 statusul hormonal
 agentii infectiosi actioneaza pe o gazda cu predispozitie genetica

• factorul imun – statusul imun si autoimunitate: rol central in aparitia si

in intretinere bolii

• factorul genetic - HLA clasa II – DR1 si DR4

 ARTRITA REUMATOIDA
PATOGENIE
• incomplet elucidata

• PR este determinata de
– un raspuns imun aberant favorizat

– de un factor din mediu,

– aparut la un individ cu o predispozitie genetica

inflamatie sinoviala cronica, progresiva si in final la distructia
articulatiei
 ELEMENTELE CELULARE
• celulele sinoviale tip A (macrofag-like) si tip B (fibroblastic-like)

• macrofage si celule dendritice sinoviale - celule prezentatoare de

antigen, cu rol in initierea si intretinerea procesului imun reumatoid

• limfocite T (ThCD4+, cu memorie, 45RO+; CD8+, Ts), limfocite B si

plasmocite - rol in sinteza anticorpilor antinucleari, anticitrulina, anti-
perinucleari, anti-filagrina, factor reumatoid;

• polimorfonucleare neutrofile, prezente mai ales la nivelul cavitatii

articulare, cu rol in eliberarea enzimelor lizozomale si a radicalilor
liberi de oxigen implicati in patogenia distrugerii cartilajului articular si
leziunilor osului subcondral;

• celulele endoteliale, cu rol in major in extravazarea celulelor

inflamatorii in tesutul sinovial;

• fibroblasti, osteoblasti, osteoclasti, condrocite, avind rol in initierea

si progresia leziunilor erozive caracteristice PR.
 BALANTA
CK PRO-/ ANTI-INFLAMATORII

CK pro-inflamatorii

CK anti-inflamatorii
 Central Role of TNFa in RA

Kirwan JR. J Rheumatol. 1999;26:720-725.

 Din stadiile initiale pana in stadiile tardive de boala,
AR este rezultatul comunicarilor intercelulare mediate de contactul intercelular
cu mediul citokinic local.

• etapa initiala : sinovita exudativa, caracterizata prin leziuni microvasculare,

edem , proliferari discrete ale celulelor sinoviale si vasodilatatie locala;

• etapa intermediara produsa prin

 activarea celulei T (CD4 +) ,
 interventia citokinelor proinflamatoare (IL1, TNFα)
 productia de FR etc.
 corespunde sinovitei infiltrativ – proliferative, caracterizata prin acumulare
celulara masiva la nivelul intimei si subintimei, angiogeneza

• etapa finala de distructii osteo-cartilaginoase este mediata de sinoviocitele

fibroblast – like si macrofage, cu formarea panusului si activarea locala a
osteoclastelor
 EXAMEN FIZIC-ARTICULAR

MODIFICARI OBIECTIVE
SIMPTOME ARTICULARE
mana reumatoida
durere artic. tip inflamator
tumefiere articulara
picior reumatoid
redoare matinala > 30min
impotenta functionala
genunchi reumatoid
SIMPTOME NESPECIFICE
coxita reumatoida
astenie
subluxatia
subfebrilitate/febra
atlanto-axoidiana
inapetenta
 MANA REUMATOIDA

tumefiere artic RC, MCF, IFP

degete “fuziforme”
TUMEFIERE RC, MCF, IFP
atrofie interososi dorsali

tenosinovita

DEVIERE CUBITALA DEGETE

DEGETE
POLICE “IN “FUZIFORME”
Z”
 PICIOR REUMATOID
DEGETE “IN CIOCAN” PICIOR COMPLEX DEFORMAT

SUBLUXATIE MTF PICIOR TRIUNGHIULAR

 DIAGNOSTIC PARACLINIC
• reactanti de faza acuta
• bilant hematologic
• teste functionale hepatice si renale
• sindrom imunologic
• examen lichid sinovial
• bilant metabolism glucidic si lipidic
• bilant fosfo-calcic
• markeri formare/resorbtie osoasa
• bilant imagistic: Rgf maini/antepicior/col cervicala; Rgf
toracica; Eco articulara; IRM articular
 REACTANTII DE FAZA ACUTA

VSH, CRP, α si β globuline, fibrinogen,

amiloidul A seric, haptoglobina, feritina, etc

► stabilirea
activitatii bolii (DAS)
VSH ► monitorizarea evolutiei bolii
CRP ► aprecierea raspunsului terapeutic (ACR20, 50, 70)
► evaluarea prognosticului
 BILANT HEMATOLOGIC
hemoleucograma completa (inclusiv formula leucocitara),
sideremie, capacitate totala de legare a fierului (CTLF),
reticulocite, frotiu de sange periferic, punctie medulara, etc.

Anemie- anemie cronica simpla

Leucocite: normale
crescute: infectie, postcorticoterapie
scazute: tox. medic/complicatii-sdr Felty (tipic: neutropenie)
Trombocite: normale
crescute: in cadrul activitatii bolii
scazute: toxic medic/ sdr Felty/ sdr antifosfolipidic secundar
 SINDROMUL IMUNOLOGIC

factor reumatoid, anticorpi anti peptid ciclic citrulinat, anticorpi antinucleari

totali, imunoelectroforeza, complement total;

Ac antiRo, Ac antiLa, Ac antiADNdc, Ac anti fosfolipidici, cANCA, pANCA,

serologie Borelia Burgdorferi, parvovirus B19, HIV, Ag HBs, Ac anti HVC

diagnostic pozitiv: FR, Ac antiCCP

diagnostic manifestari extraarticulare: Ac antiRo, Ac antiLa, Ac AFL, cANCA,
pANCA
aprecierea severitatii bolii: Ac anti CCP, ANA totali
diagnostic co-morbiditati: Ag HBs, Ac anti HVC
evaluare efecte secundare medicamentoase: Ac anti ADNdc (terapia
antiTNFalfa)
 BIOPSIA SINOVIALA

 rar efectuata pentru stabilirea diagnosticului;

 indicata in formele cu debut mono-/oligoarticular;
 modificarile histopatologice corespund fiecarui
stadiu al bolii.
 EXAMENUL RADIOLOGIC

• Std I: tumefactia partilor moi periarticulare

• stdII: osteoporoza juxta articulara epifizara,
geode, ingustarea spatiilor articulare
• Std III: eroziuni marginale
• Std IV: deformari articulare, subluxatii,
luxatii, anchiloze
Osteoporoza juxtarticulara
Imagini seriate Rg genunchi – PR
Fibroza pulmonara
 DIAGNOSTIC POZITIV
CRT DE CLASIFICARE ACR, 1987
1. Redoare matinală ≥ 60 minute, de cel putin 6 saptamani

2. Artrită simultana la minim trei arii articulare (din cele 14 arii articulare posibile: IFP,
MCF, pumni, umeri, genunchi, glezne şi MTF), de cel putin 6 saptamani

3. Artrita articulatiilor mainilor, de cel putin 6 saptamani

4. Artrita simetrică, de cel putin 6 saptamani

5. Prezenta nodulilor reumatoizi, observaţi de medic

6. Prezenta FR seric, in conditiile unei reactii pozitive la < 5% dintre normali

7. Modificări radiologice tipice: eroziuni si/sau osteoporoza juxtaarticulara

DIAGNOSTIC POZITIV: prezenta a minim 4 din cele 7 criterii

 2010 ACR/EULAR
CRITERII DE CLASIFICARE PENTRU PR
DISTRIBUȚIE ARTICULARĂ (0-5)
1 articulație mare 0
2-10 articulații mari 1
1-3 articulații mici 2
4-10 articulații mici 3
> 10 articulații (din care cel puțin o articulație mică) 5

SEOLOGIE (0-3)
FR negativ și Ac anti CCP negativi 0
Titruri mici pozitive de FR sau de Ac anti CCP 2
Titruri mari pozitive de FR sau de Ac anti CCP 3

DURATA SIMPTOMELOR (0-1)

< 6 săptămâni 0
≥ 6 săptămâni 1

REACTANȚII DE FAZĂ ACUTĂ (0-1)

CRP normal și VSH normal 0
CRP anormal sau VSH anormal 1

≥6 = PR definită
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (I)
 in caz de monoartrita cronica:

• artrita infectioasa: Brucella, Mycobacterie, Borrelia

• artrita microcristalina-guta/condrocalcinoza
• artrita reactiva
• sarcoidoza
• spondilartrita-debut periferic
• artroza reactivata
• hidartroza recurenta
• osteonecroza aseptica
• distrofia simpatica reflexa
• artropatia neuropata Charcot
• sinovita vilonodulara
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (II)
 in caz de oligo-/poliartrita
cronica asimetrica:

• artrita psoriazica-forma
oligoarticulara
• artroza maini (poliartroza) POLIARTROZA
• artropatia sarcoida cronica
• artrita reactiva
• artrita enteropatica
• guta – forma poliarticulara
• pseudoguta
ARTRITA PSORIAZICA-
FORMA OLIGOARTICULARA
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (III)

in caz de poliartrita cronica cu manifestari

sistemice:

• LES
• artrita reactiva
• artrita virala
• boala Still a adultului
 FORME CLINICE
 crt. clinico-functional Steinbroker

• clasa I: activitate fizica normala

• clasa II: activitatile zilnice pot fi efectuate dar cu
durere si cu reducerea mobilitatii articulare
• clasa III: capacitate functionala limitata la
autoingrijire
• clasa IV: imobilizarea la pat sau in scaun cu
rotile, incapacitate de autoingrijire.
 EVOLUTIA PROGRESIVA A AR
PRECOCE INTERMEDIAR TARDIV
Inflamatie
Disabilitate
Radiologic
SEVERITATE

© ACR

0 5 10 15 20 25 30

DURATA BOLII (ANI)

Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886.

Photo: Copyright © American College of Rheumatology.
 FACTORI DE PROGNOSTIC NEGATIV

• sexul feminin;
• vârsta avansată la debut;
• terenul genetic (HLA DRB1*04);
• interesarea > 12 articulaţii (mici şi mari);
• deficit functional important (HAQ > 1 la un an de la debut);
• manifestari extra-articulare (noduli subcutanaţi, ulceraţii
cutanate, rash vasculitic, neuropatie, sclerită, etc);
• eroziuni precoce, decelabile radiologic (< 2 ani de la debut);
• titru crescut factor reumatoid (ELISA), anticorpi anti-CCP;
• cresterea reactanţilor de fază acută;
• nivelul educaţional si statusul socio-economic scăzut
TRATAMENT
 TRATAMENT PRECOCE

Deficit
debut functional sever

avansat stadiu final Distructie

articulara

Dizabilitate

Deces prematur
“fereastra oportuna” primele 6 luni

Emery P., Burmester G.R., Breedveld F. etc, Is Remission the Mission in RA? New Information from the 2005 EULAR Conference; www.medscape.com, 2005
 TRATAMENT
SMARD: (symptom modifying DMARD (disease modifying
antirheumatic drugs) antirheumatic drugs)

• AINS • Terapia remisiva

• corticosteroizii
 Treatment of Rheumatoid
Arthritis: DMARDs
Agent Recommended Dose *
Azathioprine 1.0-2.5 mg/kg/d
Cyclosporin 2.5-4.0 mg/kg/d
Gold, oral 6-9 mg/d
Gold, parenteral 25-50 mg every 2-4 weeks following
initial weekly titration doses
Hydroxychloroquine 200-400 mg/d
Leflunomide 100 mg x 3 days loading; 20 mg/q.d.
Methotrexate 7.5-20 mg/wk
D-Penicillamine 125-750 mg/d
Sulfasalazine 0.5-3.0 g/d
*Physicians’ Desk Reference, 1998. Recommended doses are not necessarily those utilized in clinical practice.
 METHOTREXATUL: STANDARDUL DE AUR

Mec dedeact:
• Mec analog
act: analog structural de
ac folic, inactiveaza dihidrofolat • Doze: 7,5-25 mg/sapt
structural
reductaza de ac folic,
• Concomitent cu ac folic
inactiveaza dihidrofolat
reductaza

Efecte secundare:
Hepatice: cresterea transaminazelor, fibroza hep., ciroza
Hematologice: mielosupresie
Pulmonare: fibroza pulmonara
Digestive: anorexie, greata, varsaturi
Cutanate si mucoase: alopecie, urticarie, stomatita, aftoza bucala
Osoase : osteoporoza
 TERAPIA BIOLOGICA IN PR: CLASIFICARE

Inhibitori ai citokinelor Terapii celulare

– TNFα – Celule T
• Enbrel • Orencia
• Humira
• Remicade
• Simponi
• Cimzia – Celule B
– IL-6 • MabThera
• Actemra
– IL-1
• Kineret
 AGENTII BIOLOGICI anti TNFα

Sunt reprezentați de:

• Anticorpi monoclonali anti TNFα
– INFLIXIMAB (Remicade)
– ADALIMUMAB (Humira)
– GOLIMUMAB (Simponi)
– CERTOLIZUMAB (Cimzia)

• Receptori solubili de TNFα

– ETANERCEPT (Enbrel)
TERAPIA BIOLOGICA ANTI TNFα
IN AR
• inaintea initierii tratamentului este obligatoriu:

screening TBC: test PPD si Rg toracica

screening infectie virala: Ag HBs, Ac anti HVC,
HIV
excluderea neoplaziei, boli demielinizante
excluderea fen autoimune asociate – Ac anti
ADN dc
 TERAPIA ANTI TNFα-INDICATII
• FDA:
 AR moderata sau severa fara raspuns la MTX si/sau alt DMARDs
• Romania:
– AR activa fara raspuns la cel putin 2 DMARDs in doza maxima:
• AR activa
– ≥ 5 articulatii “active”
+
– 2 din 3:
» Redoare matinala > 60 minute
» VSH > 28mm/h
» CRP > 20 mg/l
• lipsa de raspuns la cel putin 2 DMARDs, din care unul a fost MTX,
dupa minim 12 saptamani de adm in doza maxima
TERAPIA ANTI TNFα-CONTRAINDICATII

• LES
• Scleroza multipla
• Nevrita optica
• Infectii active/ cronice/ recurente
• Antecedente de tuberculoza sau test
PPD pozitiv
• Insuficienta cardiaca cronica severa
 IL 6 ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ

• IL 6 este sintetizată de monocite, limfocite B și T,

sinoviocite de tip B.
• Rol important în:
– activarea, diferențierea și proliferarea limfocitelor B
– sinteza de imunoglobuline
– diferențierea limfocitelor T citotoxice
– reglarea sintezei reactanților de fază acută la nivel
hepatic.
• În PR nivelul crescut al IL6 se corelează cu cel al
CRP, fibrinogenului, α1antitripsinei, haptoglobinei.
 INHIBIȚIA IL-6R

• TOCILIZUMAB (RoActemra ®) este un Ac monoclonal,

inhibitor al receptorului pentru IL 6.
• Indicații: PR activa moderata sau severa, cu răspuns
inadecvat la DMARDs sau la antagoniști ai factorului de
necroză tumorală.
• Mod de administrare: 8mg/kgc perf iv cu durata de o ora;
in monoterapie sau în asociere cu MTX
• Contraindicații: hipersensibilitate, infecții active, severe
• Efecte adverse: infecții respiratorii, reacții alergice, herpes
zoster, neutropenie, leucopenie, cefalee, ulceratii bucale,
dureri abdominale, cresterea transaminazelor, conjunctivita.
AGENTI BIOLOGICI NON-CITOKINICI
 BLOCAREA ACTIVARII LT:
ABATACEPT – blocant al co-stimularii
 ABATACEPT (ORENCIA)

• Indicatii: în combinație cu MTX în PR activa moderata și severa cu răspuns

insuficient sau intoleranță la DMARDs (MTX), si chiar cazurile de esec la un
inhibitor de TNFα.
• Mod de adm: fără premedicație, in perfuzie rapidă: 30 de minute, doza
stabilă este de 500-1000 mg la 0, 2, 4 săptămâni dupa prima perfuzie, apoi
o dată la 4 săptămâni (10mg/kgc; un flacon = 250 mg).
• Reactii adverse: ameteli, infecții respiratorii, infecții urinare, cefalee, tuse,
reactii legate de perfuzie, HTA, creșterea transaminazelor, dureri abdominale,
diaree, greată, eruptii cutanate.
• Nu s-a observat creșterea infecțiilor TB.
• Nu se combină cu antagonisti TNF.
• Contraindicatii: hipersensibilitate la substanța activa sau la excipientiI, infecții
severe sau necontrolate.
BLOCAREA LB: RITUXIMAB
 LIMFOCITUL B ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ

LB este implicat la
numeroase niveluri în
patogenia PR:
1. Rol de celulă
prezentatoare de antigen
activând astfel LT
2. Produce CK
proinflamatoare
3. Produce autoanticorpi
 RITUXIMAB = MAB chimeric
indreptat impotriva CD20 de pe LB
 2006: Reuniune de consens –
terapia cu Rituximab in PR

• Se administrează in PR forme medii si severe, care au indicații de

tratament cu agenți biologici si au avut un raspuns inadecvat la
unul sau mai multi agenți anti TNF-α.
• Pacientii ce au indicatie de tratament cu agenți biologici, dar au
contraindicații pentru anti TNF, ar putea avea de asemenea
indicație.
• Inaintea inceperii tratamentului se face screening pentru hepatita
B si dozarea Ig.
• Doza este de 1000 mg iv, inaintea perfuziei, se administrează 100
mg metil prednisolon iv; tratamentul se asociază cu MTX.
• Evaluarea se face la 6 luni; se urmareste o imbunatatire cu cel
putin 1,2 a DAS28.