GLOMERULONEFRITELE

Clasificarea bolilor renale

Nefropatii glomerulare

Nefropatii tubulare Nefropatii vasculare

1. Nefropatii glomerulare 2. Nefropatii tubulo-interstiiale 3. Nefropatii vasculare

Nefropatii interstiiale 2

Definiia glomerulonefritelor
Afeciuni ale corpusculului renal (ale glomerulului) Etiologie multipl, de multe ori necunoscut Produse prin mecanisme:
imunitare non-imunitare
biochimice hemodinamice

Caracterizate
histopatologic prin leziuni mai ales glomerulare: proliferri celule rezidente, leziuni ale MBG, depozite de substane, hialino-scleroz etc clinic prin: proteinurie asociat cu hematurie, edeme, HTA i IR

Evoluie variabil, frecvent spre IRC

3

Incidena GN (ANZ DATA)

Afeciuni relativ rare
Australia
Incidena GN - 126 pmp (0,01%) Incidena GN n TSFR - 15 pmp (0,001%) Nefropatia

PBR per milion loc ani (%) 42,87 (34,1%)

21,27 (16,9%) 17,40 (13,9%) 15,60 (12,3%) 13,27 (10,6%) 5,59 (4,0%)

NIgA
GSFS NG lupic Vasculite GEM NGLM

Romnia (prin extrapolare)

Incidena GN ~ 2.250 bolnavi noi/an (0,01%) Incidena GN n TSFR ~ 900 bolnavi noi/an (0,004%)

N trombotice
GNMP

3,18 (2,5%)
2,74 (2,2%)

GN post-inf.
Goodpasture Total

2,41 (1,9%)
0,99 (0,8%) 125,76 (100%)

4 Briganti EM et al, Nephrol Dial Transplant. 2001 Jul;16(7):1364-7

Nomenclatur
Glomerulite boli cu leziuni inflamatorii, proliferative, exclusiv ale glomerulului Glomerulo-nefrite boli cu leziuni inflamatorii, proliferative, ale glomerulului i ale altor structuri renale Nefropatii glomerulare boli cu leziuni noninflamatorii, non-proliferative, ale glomerulului i ale altor structuri renale Boal glomerular boli cu leziuni renale, inflamatorii proliferative - sau nu, predominant sau iniial glomerulare
5

Nomenclatur - Clasificare
1. Criteriu etiologic
GN idiopatice agent etiologic necunoscut GN secundare agent etiologic identificat GN primitiv renale: leziuni localizate iniial n rinichi (suferinele sistemice sunt consecine directe ale leziunii glomerulare) GN secundar renale: leziunile renale sunt parte/consecin a unei suferine sistemice GN acute zile, sptmni, luni GN subacute sptmni, luni GN cronice luni, ani

2. Criteriu anatomic

3. Criteriu evolutiv

Corpusculul renal = Ghem capilar (glomerul) + Capsula Bowman

Arteriola eferent
Arteriola aferent

Membrana de filtrare glomerular

Tub renal

Capsula Bowman

Epiteliu parietal

Spaiu filtrare
Epiteliu visceral

Ghem capilar
7

Corpusculul renal
Celule
a) Rezidente
Endoteliale Mezangiale Epiteliale:
viscerale (podocite) parietale

b) Celule migrate

esut de susinere
a) Membrane bazale Corpuscul renal (MO) = b) Matrice extracelular glomerul (ghem vascular)
capsul Bowman

+
8

Ansa capilar glomerular (ME)

Ansa capilar glomerular (ME)

10

Leziuni elementare
1. Proliferri celulare = creterea numrului de celule rezidente sau infiltrat inflamator localizate:
a) Intracapilar (endocapilar) celule endoteliale sau mezangiale, leucocite b) Extracapilar celulele epiteliale parietale ale capsulei Bowman (formare semilune)

2. Leziuni ale membranei bazale glomerulare:

ngrori, neoformare Subieri Clivri longitudinale Rupturi

11

Leziuni elementare
3. Depozite:
Tip: Localizare
Versant extern
(extra/epi-membranar, subepitelial)

Granulare
Mezangiu Liniare

Versant intern
(endomembranar, subendotelial)

Organizate/Amorfe

12

Leziuni elementare
4. Scleroza = apariia de material omogen, non-fibrilar,
asemntor chimic i ultrastructural MBG sau matricei mezangiale

5. Hialinoza = acumulare de material eozinofil, sticlos 6. Fibroza = depunere de colagen tip I, II 7. Necroza flocculus-ului

13

Clasificare
Are la baz aspectul histo-patologic: aspectul histo-patologic:
1) Etio-patogenia GN este n mare parte necunoscut 2) Tabloul clinic al majoritii GN este puin specific 3) Ageni etiologici diferii pot produce acelai tip histologic de GN 4) Acelai agent etiologic poate determina diverse tipuri histologice de GN 5) Au fost definite mai multe tipuri de leziuni histologice, bine caracterizate, care au corespondent clinic, terapeutic i prognostic suficient de unitar
14

Clasificare ntinderea procesului

a) GN difuze/focale

b) GN globale/segmentare >50% glomeruli

<50% glomeruli

tot ghemul capilar afectat

15 poriuni capilare glomerulare

Clasificare evolutiv, anatomic, patogenic

A) Glomerulonefrite acute
1. 2. Glomerulonefrita proliferativ (endocapilar) acut difuz Glomerulonefrita proliferativ acut focal i segmentar

B) Glomerulonefrite subacute
(maligne, rapid progresive, cu formare de semilune)

C) Glomerulonefrite cronice (primitive/secundare)

1) 2) 3) 4) 5) 6) Nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NGLM) Nefropatia glomerular (extra/epi-) membranoas (GEM) Glomeruloscleroza focal i segmentar (GSFS) Glomerulonefrita membrano-proliferativ (GNMP) Glomerulonerita cu depozite mezangiale de IgA (b. Berger) Glomerulonefrite fibrilare/imunotactoide
16

Clasificare clinic
1. Cu sindrom NEFRITIC
Glomerulonefrite acute Glomerulonefrite subacute

2. Cu sindrom NEFROTIC
Glomerulonefrite cronice (primitive/secundare)
1. 2. 3. 4. Nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NGLM) Nefropatia glomerular (extra/epi-) membranoas (GEM) Glomeruloscleroza focal i segmentar (GSFS) Glomerulonefrita membrano-proliferativ (GNMP)

3. Cu ANOMALII (MINORE) ALE EXAMENULUI DE URIN

Glomerulonefrite cronice (primitive/secundare)
5. Glomerulonerita cu depozite mezangiale de IgA (b. Berger)
17

Patogenia general a GN

18

Ageni etiologici
Mecanisme specifice
a) Mecanisme imunologice b) Mecanisme non- imunologice

Leziuni glomerulare
Mecanisme nespecifice Cicatrice Leziuni tubulo-interstiiale Insuficien renal cronic

Rezoluie

19

Tipuri de injurie glomerular

Tip subendotelial
Mecanism Consecine
Activare proteaze n capilar: complement, coagulare/fibrinoliz, kinine

Reacie inflamatorie sever Proliferare i exudaie intense b)Clinice Sindrom nefritic Reducerea FG Circumstane clinice GN post-infecioase Ac anti-MBG LED (III, IV) 28 a)Histo-patologice

Tipuri de injurie glomerular

Tip subepitelial
Mecanism
Activare complement n spaiul urinar, leziuni ale membranei de filtrare coagulare/fibrinoliz, kinine

Consecine
a)Histo-patologice b)Clinice Leziuni glomerulare non-inflamatorii Sindrom nefrotic Circumstane clinice GEM GNMP LED (IV)

29

Tipuri de injurie glomerular

Tip mezangial
Mecanism Consecine
a)Histo-patologice b)Clinice Activare complement n mezangiu

Leziuni proliferative mezangiale Hematurie, proteinurie Circumstane clinice NG IgA GNMP LED (II)

30

Principalele forme de GN
a) GN cu SINDROM NEFRITIC b) GN cu SINDROM NEFROTIC c) GN cu ANOMALII URINARE
36

Sindrom nefritic
Complex de manifestri clinico-biologice, caracterizat prin:
Edeme HTA moderat, sistolo-diastolic Oligurie Hematurie macroscopic/microscopic cu hematii dismorfe Cilindri hematici, granuloi Leucociturie, ntotdeauna inferioar hematuriei Proteinurie variabil, neselectiv, deobicei <3,5g/24h IR -/+ avnd ca substrat leziuni proliferative glomerulare
37

Sedimentul urinar nefritic

Hematii dismorfe

Cilindri hematici
38

Glomerulonefrita difuz acut

39

Etiologie - factori determinani [1]

A. Infecii
1. GN acut difuz post-streptococic (60-68%)
Streptococ grup A, tip 4 (epidemii) i tip 12 (sporadic)

2. GN acute infecioase non-streptococice (32-40%)

Infecii bacteriene Endocardit bacterian (stafilococi), septicemii, nefrita de unt ventriculo-atrial, pneumonie pneumococic, abcese viscerale, osteomielit, lues, febr tifoid, meningit meningococic, lepr, bruceloz, leptospiroz Infecii virale
hepatit B, CMV, MI, Coxsackie sau ECHO rujeol, varicel

Parazitare: malarie, toxoplasmoz, schistosomiaz, filariaz Altele: Rickettsia, fungi

40

Etiologie factori determinani [2]

B. Boli sistemice
Lupus eritematos diseminat Vasculite Sindrom Goodpasture Microangiopatii trombotice

C. Nefropatii glomerulare primitive

GN membrano-proliferativ GN cu depozite mezangiale de IgA

D. Diverse
Sindrom Guillain-Barr Boala serului Vaccinare DTP
41

Etiologie - factori favorizani

Vrst
Inciden maxim 15-20 ani (rar sub 4 ani)

Sex
M=2F

Clim
rece, umed (toamna, iarna)

Diet
denutriie, carene vitamine

Factori genetici
mai frecvent la cei HLA DR4, DR38, DR37 nu exist agregare familial
42

Patogenia GNDA post-streptoc

Infecie streptococic Ag streptococice

1) 2) 3) 4)

Plantate n glomerul ca atare Plantate n glomerul incomplete - hapten Similitudine antigenic cu Ag renale Depunere complexe imune circulante

Ac Ag
Inflamaie glomerular

43

Histopatologie (MO)

MO PROLIFERARE DIFUZ ENDOCAPLIAR

cel mezangiale, endoteliale infiltrat inflamator (PMN, Mo)

reducerea lumenului capilar

+
44

Histopatologie (MO)

MO PROLIFERARE DIFUZ ENDOCAPLIAR

cel mezangiale, endoteliale infiltrat inflamator (PMN, Mo)

reducerea lumenului capilar

+
45

Histopatologie (IF)

Depozite Ig (Ig G) i complement, n ghirlande

46

Histopatologie (ME)

Depozite dense pe versantul extern (humps, chapeau rouge)

47

Simptomatologie

A) Infecia cauzal
Cel mai frecvent: Angin streptococic Rar: Infecii streptococice cutanate (erizipel, ectim, sicozis infectat)
48

Simptomatologie
B) Interval liber (10-14 zile) C) Sindrom nefritic acut
1. Sindrom hidropigen (2/3 din cazuri) 2. Sindrom urinar
oligurie urini tulburi brun-roietice (spltur/bulion carne, Coca cola) densitate (osmolaritate) urinar crescut proteinurie 1-3g/24 ore (50%<0,5g/zi; 20% de domeniu nefrotic) reducerea eliminrilor urinare de Na, compui azotai hematurie iniial macroscopic, ulterior microscopic cu hematii dismorfe leucociturie inferioar hematuriei cilindri hematici, granuloi 49

Simptomatologie
3. Sindromul de insuficien renal 4. Sindromul cardio-vascular
HTA (70-80%) - moderat, sistolo-diastolic (hipervolemic) Edem pulmonar acut (12%) Eclampsie nefrogen Volhard

5. Sindromul infecios (subfebr, astenie etc)

50

Date paraclinice
1. Profil imunologic
Marker-i ai infeciei cauzale:
ASLO n dinamic 75% Anti DN-aza B 90% Anti hialuronidaz (infecii cutanate)

Hipocomplementemie tranzitorie (8 sptmni) Crioglobulinemie CIC prezente

2. Dimensiuni renale normale/ (Rx renal simpl, Eco) 3. PBR - de obicei, nu este necesar
51

Diagnostic diferenial
1. Glomerul[onefr]ita acut focal i segmentar
exclusiv modificri ale examenului de urin

2. Glomerulonefrite cronice (n puseu acut)

lipsete intervalul liber angin - debut densitatea urinar poate fi sczut dimensiunile rinichilor pot fi reduse

3. Glomerulonefrite subacute
tablou clinic dominat de IR evoluie subacut (sptmni) PBR necesar pentru difereniere

52

Evoluie. Complicaii
Evoluie
1. Vindecare 50-70% (6-12 luni - 3ani)
diureza crete dup 7 zile, ClCr revine dup 3-6 spt hematuria dispare n 3-6 luni proteinuria persist >6 luni

2. Deces 0,5-2% (EPA, AVC, IRA) 3. Cronicizare 10-20%

Complicaii
IRA Insuficien cardiac (EPA) Eclampsie nefrogen Infecii
53

Tratament profilactic
a) al bolii - tratament corect al infeciilor streptococice (PENICILIN G) b) al complicaiilor - tratamentul precoce i corect c) al recderilor - asanarea focarelor de infecie dup episodul acut

54

Tratament curativ
Regim igieno-dietetic:
repaus la pat pn la dispariia edemelor, HTA, hematuriei diet: lichide n raport cu diureza, hipo-sodat, normocaloric, hipoproteic (0,6g/kg)

Antiinfecios:
Pencilina G 400.000UI im la 6 ore, 14 zile Bezantinpenicilin 1.400.000UI la 14 zile, 1-2 ani Eritromicin 2g/zi

Asanarea focarelor de infecie dup 3 luni

55

Tratament
Tratamentul patogenic - nu are utilitate demonstrat Tratamentul complicaiilor
HTA EPA Eclampsia IRA - hemodializ

diet hiposodat diuretice antihipertensive

56

Glomerulonefrite subacute
Glomerulonefrite cu formare de semilune Glomerulonefrite (proliferative) extracapilare Glomerulonefrite rapid progresive Glomerulonefrite maligne
57

Caracteristici generale
1) GN cu proliferare intens extracapilar Formarea de semilune n >60% din glomeruli
2) Sindrom nefritic - particulariti
Edeme absente/moderate HTA rar IR (scdere a FG cu > 50%) n sptmni-luni (<3 luni)

3) Netratate, evolueaz invariabil ctre IRCT i deces n 6 luni-2 ani

58

Histopatologie renal (MO)

Formarea de semilune n spaiul urinar

59

Formarea semilunelor
1) Agresiuni diverse Atac al MBG (PMN, C5b-9, Mo etc) 2) Ruperea peretelui capilarului glomerular Activarea Fibrinogen coagulrii n spaiul urinar 3) Fibrin n spaiul urinar Atracie Mo, L Proliferare celule epiteliale ale capsulei Bowman 4) Formare semilune Capsula Bowman intact Capsula Bowman rupt Semilune celulare Sintez MB, colagen IV DISPARIIA Semilune fibro-celulare SEMILUNEI Semilune fibroase FIBROZ GLOMERULAR
60

Clasificare - IF
1) Cu depozite granulare (prin complexe imune) - 40%
GN post-infecioase Boli sistemice (LED) Purpura Henoch-Schnlein Suprapuse unor nefropatii glomerulare primitive (NG IgA; GEM; GNMP; GSFS)

2) Cu depozite liniare (prin Ac anti-MBG) - 10-20%

cu hemoragie pulmonar - Sindrom Goodpasture fr hemoragie pulmonar

3) Fr depozite imune sau cu depozite minime (pauciimune), 10-20%, cea mai mare parte cu Ac anti-citoplasm de neutrofile (ANCA) [+]
Vasculite vase mici: SISTEMICE Poliangeita microscopic Granulomatoz Wegener Sidrom Churg-Strauss LOCALIZARE EXCLUSIV RENAL

61

Simptomatologie
A) Debut B) Stare C) Date de laborator
62

A) Debut
1. Debut brutal Ac Anti MBG / Pauciimune
Oligurie + H-urie macroscopic + edeme Manifestri pseudo-gripale
(febr, astenie, cefalee, artralgii, angin)

2. Debut ~ purpurei reumatoide

Erupie purpuric Artralgii Colici abdominale, melen

Pauiciimune/CxI

3. Debut insidios: H-urie, P-urie, IR descoperite ntmpltor 4. Debut n doi timpi CxI (suprapuse GNC)
Iniial, P-urie, Ulterior, IR rapid progresiv
63

B) Manifestri clinice
1. 2. 3. 4. Hematurie (macroscopic) + oligurie Edeme discrete/moderate +/- HTA +/- Manifestri sistemice: purpur,
pneumopatie acut, alveolit hemoragic, artrite, polineuropatie, febr etc

64

C) Date de laborator
1. Ex urin
oligurie anurie proteinurie (<3,5g/24h, neselectiv) eliminri sczute de compui azotai/electrolii sediment: H-urie (dismorfe + non-dismorfe), cilindri hematici, granuloi

2. 3. 4. 5.

Retenie azotat rapid progresiv Explorri imunologice - utile DgDif Biopsia renal - obligatorie pentru diagnostic Explorri imagistice - dimensiuni normale/ rinichilor
65

Simptomatologie
Date de laborator
Ac Anti MBG Ac anti-ADN, anti-Sm Crioglobuline C3NeF ASLO, anti DN-aza B, anti-hialuro-aza ANCA C4, C3 normal C4, C3 Complement C3, C4 normale IgG, IgM IgE IgA Sindrom Goodpasture LED Crioglobulinemie GNMP tip II GN post-streptococic Vasculite Crioglobulinemie LED GN post-infecioase GNMP tip I LED, vasculite, GN infecioase Sindrom Churg-Strauss Nefropatia cu IgA Purpura Henoch-Schnlein
66

Imunoglobuline

Simptomatologie
Date de laborator
Proteinele de faz acut Scderea serinei PCR + VSH PCR N + VSH Neutrofilie, trombocitoz Eozinofilie Leucopenie, trombopenie Anemie sever Vasculite LED Vasculite Vasculite Sindrom Churg-Strauss LED Sindrom Goodpasture Endocardit, unt cerebral infectat
67

Hematologic

Hemoculturi pozitive

Diagnostic pozitiv
Sindrom nefritic cu:
HTA +/Sindrom hidropigen +/IR rapid progresiv (sptmni, luni) Modificri serologice caracteristice

Biopsie renal:
Formare de semilune >60% din glomeruli
68

Diagnostic diferenial
GNDA Microangiopatiile trombotice
PTT, SHU IRA post-partum sclerodermie HTA malign

NIA alergic Atero-embolismul renal IRC de alte cauze

69

Glomerulonefritele subacute
1. GNSA prin Ac anti-MBG 2. GNSA pauciimune 3. GNSA prin CxI
70

1 - Sindrom Goodpasture (10%)

1. <1-2 cazuri/1 milion locuitori, pe an 2. Anticorpi PATOGENI:
anti-MBG (MBAlv) dirijai mpotriva lanului alfa3 al colagenului tip IV dispoziie liniar n IF

3. GNRP Alveolit hemoragic 4. Evoluie: recidive rare

Ernst Goodpasture, anatomopatolog american

71

Epidemiologie
Boal rar
inciden 0,5-2 cazuri/1 milion locuitori an 1% din toate glomerulonefritele 10% din GNSAc

Inciden cu distribuie bimodal

decada a III-a decada a VI-VII-a

Factori declanani de mediu

Infecii virale Expunere la hidrocarburi Litotripie extracorporal Fumat (hemoragie pulmonar)

Asocieri cu alte afeciuni

GEM Vasculite ANCA + (10-20%)
72

Antigenul Goodpasture

Reea de colagen tip IV

73

Rolul imunitii umorale

Ac anti-MBG sunt patogeni:
1. Transfer pasiv al bolii prin Ac eluai din glomerulii umani la animale de experien (Lerne, 1967) 2. Exist corelaie ntre nivelul seric al Ac i activitatea bolii (Saxen, 1989) 3. Asociere puternic ntre prognosticul renal i capacitatea de legare a Ac de NCI (Hellmark, 1999) 4. Reducerea titrului Ac prin schimburi plasmatice este urmat de remisiune clinic (Pusey, 2000)
74

Rolul imunitii celulare

Limfocitele T:
1. sunt decelate constant n leziunile renale; 2. rspuns proliferativ la alfa3(IV)NCI; 3. autoreactive sunt mai frecvente la bolnavi dect la martori; 4. procentul LT autoreactive scade n perioada de remisie.

75

Histopatologie (MO)

Expansiune mezangial + hipercelularitate GN focal i segmentar Necroze segmentare ale anselor capilare Formarea de semilune Leziunile au aceiai vrst

76

Histopatologie (IF)

Depozite liniare de Ig (Ig G, IgM, IgA)

77

Simptomatologie
1. Manifestri sistemice
mai rare dect n vasculite mai frecvente dect n GNSA prin CxI

78

Simptomatologie
2. Alveolit hemoragic:
precede, coincide, succede GN sau poate lipsi este favorizat de:
fumat infecii uremie suprancrcare lichidian

variaz ca intensitate are evoluie imprevizibil (cauz frecvent de deces)

79

Simptomatologie
3. Manifestri renale
Oligurie Hematurie (macroscopic) Proteinurie <3.5g/24h IR dramatic progresiv

80

Diagnostic pozitiv
Sindrom pneumo-renal cu evoluie rapid
hemoragie pulmonar (70%) GNRP

+
Demonstrarea Ac anti-MBG
circulani (ELISA - 5% fals pozitiv) fixai pe MBG (IF indirect - 40% fals pozitiv)

+
Biopsie renal
Formare semilune (aceeai vrst a leziunilor) IF Ac anti-MBG, cu dispoziie liniar
81

Diagnostic diferenial
1. Insuficien cardiac sever cu edem pulmonar 2. IR de orice cauz complicat cu edem pulmonar 3. Vasculite prin complexe imune
LED Purpura Henoch-Schnlein Crioglobulinemie Medicamente: penicilamina, hidralazina

4. Vasculite pauciimune
Granulomatoza Wegener PAN

5. Boli infecioase Legioneloza, Leptospiroza 6. Tromboza de ven renal cu TEP

82

Evoluie. Prognostic
Evoluie - recidive rare
n Creat <5mg/dL Creat >5mg/dL Dializ Total
Levy et al, 2001

19 13 39 71

Supravieuire Supravieiure bolnav rinichi (%) (%) 100 95 83 82 65 8 77 63

Creatinin seric >5mg/dL >75% semilune + fibroz

prognostic infaust
83

Tratament
Obiectiv: reducerea rapid a titrului Ac anti-MBG Plasmaferez
60mL/kg (Mx 4L) 14 zile sau pn anti-MBG neg

Prednisolon
1mg/kg zi (max 60mg) 7 zile iniial scdere cu 5mg pe sptmn ntrerupere la 6 luni

Ciclofosfamid
2-3mg/kg zi (2mg/kg peste 50 ani) ntrerupere la 3 luni
84

Glomerulonefritele subacute
1. GNSA prin Ac anti-MBG 2. GNSA pauciimune 3. GNSA prin CxI
85

Caracteristici generale
Inciden 10-15 cazuri/1 milion locuitori Clinice
GNSA frecvent asociat cu Manifestri sistemice (gen, cutanat, art, resp, dig, neurol, etc)

Anatomo-patologice
GN cu formare de semilune i depozite imune reduse/absente Vasculit a vaselor mici

Imunologice
ANCA (+) Absena: CIC, Ac anti-MBG i a crioglobulinelor Complement seric normal

Evolutive recidive/recderi frecvente

86

Principalele substraturi
Angeite necrotice ale vaselor mici a) Fr granuloame
1. Angeit localizat exclusiv renal 2. Angeita microscopic sistemic 36,2% 32,8% 20,7% 10,3%

b) Cu granuloame
1. Granulomatoz Wegener 2. Alte angeite (Churg-Strauss etc)

87

Histopatologie (MO)

Iniial, glomerulonefrit segmentar necrozant

88

Histopatologie (MO)

Ulterior, formare de semilune Leziuni de vrste diferite coexist adesea

89

Histopatologie (ME)

Bre la nivelul membranei bazale glomerulare. Absena depozitelor.

90

Histopatologie (MO)

Arterit necrozant
91

Ac anti-citoplasm de neutrofile - ANCA

Davies (1982) identific Ac reactivi cu citoplasma neutrofilelor, la bolnavi cu GN necrotic de Wounde (1985) asociere cANCA granulomatoza Wegener Falk i Jennette (1990) ANCA pot activa leucocitele

cANCA (citoplasmatic: anti-proteinaza 3)

pANCA (perinuclear: antimieloperoxidaz)

92

ANCA modaliti de determinare

Imunofluorescen indirect substrat: granulocite neutrofile fixate cu etanol
Ac anti-PR3 (cANCA) Ac anti-MPO (pANCA)

ELISA Asocierea testelor:

crete specificitatea 70% crete sensibilitatea 90%
93

Sunt ANCA patogeni ?

Infecie viral/bacterian Citokine (TNFalfa, IL-1)

ANCA

Exprimare MPO/PR3 la suprafaa neutrofilelor Legare de endoteliu (beta integrine) Activare neutrofile (RLDO, enzime litice)

Leziune endotelial
94

Simptomatologie clinic
Debut frecvent insidios Manifestri generale frecvente
subfebr, febr transpiraii astenie, curbatur scdere ponderal

95

Simptomatologie clinic
Manifestri sistemice (utile diagnosticului pozitiv) Angeita GW Chrug-Stauss microscopic Cutanate 40 40 60 Musculo-scheletice 60 60 50 Neurologice 30 50 70 Gastro-intestinale 50 50 50 Ci respiratorii 35 90 70 Pulmon 50 90 70 Rinichi 90 80 45
96

Simptomatologie clinic
Manifestri renale
Sindrom nefritic IR rapid progresiv rar, hidronefroz

97

Sunt ANCA diagnostici ?

100% 80% 60% 60% 40% 20% 0% Pauciimune Anti-MBG CxI
Falk, RJ, Am Soc of Nephrol, 2000 98

28%

21%

ANCAc ANCAp Negativ

ANCA n GNSA pauciimune

anti-PR3 (cANCA) GW 85% Angeita microscopic 45% Churg-Strauss 10% anti-MPO (pANCA) 10% 45% 60%

99

Diagnostic
1. Tablou clinic sugestiv
GNSA + Manifestri generale + Manifestri sistemice ANCA + CxI, crioglobuline absente, complement normal

2. Serologie caracteristic 3. Biopsie renal

100

Evoluie. Prognostic
Evoluie
recidive frecvente 17-30% din bolnavi durata medie pn la recidiv 2,2 ani (40 zile 15 ani)

Prognostic la 2 ani
IRCT 21% Deces 26%
101

Tratament INDUCIE (Cr <5mg/dL)

Prednisolon
1mg/kg, cu reducere sptmnal pn la 20mg/kg iv (puls) 0,5-1g/mp po 3mg/kg

Ciclofosfamid 3 luni

+/- (cazuri severe)

Schimburi plasmatice 4L zilnic, 7-10 zile sau Metilprednisolon
10-15mg/kg zi, 3 zile

102

Tratament MENINERE
2 ani
Prednisolon 20mg/zi, scdere lent Azatioprin 1-2mg/zi

103

Pot ANCA prezice evoluia ?

104

GLOMERULONEFRITELE SUBACUTE

1. GNSA prin Ac anti-MBG 2. GNSA pauciimune 3. GNSA prin CxI

105

Etio-patogenie
Frecven
20-30% din GNSA (date cumulate n lume) 15% din GNSA (Romnia)

Etiologie
Frecvent secundare
GNDAc post-infecioase NIgA/Purpura Henoch-Schnlein Glomerulonefritelor membrano-proliferative Nefropatiei glomerulare membranoase Nefropatiei din LED Crioglobulinemiilor

Excepional primitive

Patogenie
Depunere/formare de complexe imune
106

Simptomatologie
1. Apar n contextul unei suferine pre-existente (renale sau sistemice) 2. Manif. sistemice mai rar dect toate celelalte GNSA 3. Manifestri renale:
Sindrom nefritic IR rapid progresiv Asociaz mai frecvent dect toate celelalte GNRP:
SN HTA

4. Profil imunologic caracteristic

CIC, crioglobuline prezente Complement seric sczut ANCA frecvent abseni
107

Biopsia renal
MO
Formare de semilune Leziuni caracteristice bolii renale pre-existente

IF
Depozite granulare de Ig (Complement)

ME
precizeaz localizarea depozitelor
subepitelial GNDAc subendotelial LED mezangiu - NIgA
108

Diagnostic
Nefropatie preexistent + GNSA + Biopsie renal cu depozite granulare (IF)

109

Tratament
Inducie, n funcie de substrat
Corticoterapie
Metilprednisolon 7-15mg/kg zi, 3 zile Prednison 60mg/zi, 7 zile, apoi scdere

Ciclofosfamid
3 mg/kg zi, 8-12 sptmni

Schimburi plasmatice (?)

Meninere, n funcie de substrat

Prednisolon 40mg/zi, scdere lent Azatioprin 1-2mg/zi
110

Principalele forme de GN
a) GN cu SINDROM NEFRITIC b) GN cu SINDROM NEFROTIC c) GN cu ANOMALII URINARE
111

Sindrom nefritic
40 34 30 20 10 0 10 '8-9 '6-7 5 4 Abseni
112

8 3 0 1

Sindrom nefrotic
Complex de manifestri clinico-biologice aprut n boli renale sau extrarenale, caracterizat prin:
proteinurie >3,5g/24h (2,5mg/min sau >3 g proteine/g creatinin urinar) + consecine ale acesteia:
hiposerinemie edeme hiperlipemie, hiperlipurie hipercoagulabilitate infecii

avnd ca substrat tulburri ale permeabilitii membranei bazale glomerulare 113

Bariera de filtrare glomerular

1) Endoteliul (lamina fenestrata) 2) Membrana bazal glomerular:

Lamina rara intern Lamina densa Lamina rara extern

3) Epiteliul
Membrana cu fante (slit pore membrane)
114

Restricii de filtrare glomerular

1) Restricie de dimensiune (sub 150kD)
MBG Filtru epitelial (membrnana cu fante)

2) Restricie de configuraie molecular

MBG

3) Restricie de sarcin (70-150k)

Endoteliu MBG (glicoproteine polianionice) Epiteliu

115

GN asociate cu sindrom nefrotic

1. 2. 3. 4. 5. 6. Nefropatia cu leziuni glomerulare minime Nefropatia membranoas Glomeruloscleroza focal i segmentar Glomerulonefrita membrano-proliferativ Nefropatia diabetic Nefropatia amiloidic

116

Nefropatia extramembranoas
Glomerulonefrita extramembranoas - GEM Glomerulonefrita epimembranoas Glomerulonefrita membranoas

20% din SN ale adultului

126

Etiologie
GEM idiopatic 75% GEM secundar 25%
Infecii (Hep B, Hep C, lues, malarie, schistosomiaz) Tumori maligne solide (10%) Boli sistemice (LED, PR, SD, DM, sarcoidoz) Medicamente (captopril, AINS, Au, D-penicilamin) TR (de novo/recurent)

127

Patogenie
Boal prin complexe imune localizate subepitelial
a) Formate in situ:
Ac circulant Ag nativ glomerular (GEM idiopatice) - suprafa podocite (gp330 megalina) - lamina rara externa Ac circulant Ag cationic extrinsec plantat glomerular (GEM secundare: LED, tumori, infecii)

b) Formate n circulaie i depuse glomerular

(GEM secundare: VHB, malarie, neoplazii)

Consecutiv activare complement (C5b-C9) SRO Leziuni podocite Factori cretere128

Histopatologie (MO)

ngroare a MBG
129

Histopatologie (MO)

ngroare a MBG + formarea de spiculi

130

Histopatologie (IF)

Depozite granulare de IgG de-a lungul capilarelor

131

Histopatologie (ME)

1. Depozite dense pe versantul extern al MBG 2. Formarea de spiculi 3. tergerea proceselor pediculate

132

Histopatologie

Stadiile ME ale GEM

133

Simptomatologie
Sindrom nefrotic
30% asimptomatici proteinurie neselectiv - 80%

Sediment urinar
Hematurie microscopic (20-55%) Cilindri hialini Corpi grsoi

HTA - rar la debut (10-20%) IR - rar la debut (10%)

134

Complicaii
A. Tomboza de ven renal (5-35%) B. Arterioscleroza accelerat risc CV sporit C. Deteriorare brusc a funciei renale:
1) IRA
a) funcional, pre-renal, prin hipovolemie indus b) organic (Necroz tubular ischemic), prin hipovolemie prelungit + edem interstiial

3) Tromboz de ven renal 4) NTI medicamentoas (diuretice, antibiotice) 5) Supraadugarea GNRP

135

Evoluie
1) 1/3 Lent progresiv Remisiuni i exacerbri ale SN 2) 1/3 Remisiune spontan
copil >50% adult
total 25% parial 25-30%

3) 1/3 - IRC
debut la 2 ani de la Dg uremie 10-20 ani de la Dg
136

Grupe prognostice
1. Risc sczut
Funcie renal normal Proteinurie <4g/24h

(Cattran et al)

6/12 luni

2. Risc mediu
Funcie renal normal 6/12 luni Proteinurie persistent 4-8g/24h

3. Risc mare
Funcie renal anormal i/sau Proteinurie >8g/24h 6/12 luni

138

Tratament patogenic
Este indicat bolnavilor cu
prognostic rezervat creatininemie <4mg/dL

Asociere corticoizi ageni alchilani

Corticoterapie (lunile 1, 3, 5)
Metilprednisolon 1g/zi IV, 3 zile, apoi Prednisolon 0,5mg/kg zi, 27 zile

Ageni alchilani (lunile 2, 4, 6)

Clorambucil 0,2mg/kg zi 30 zile Ciclofosfamid po 2-3mg/kg zi 30 zile

sau

Asociere corticoizi - ciclosporin

CsA 4-6mg/kg/zi Prednisolon 1-2mg/kg zile alterne
139

Mijloace nespecifice de tratament

1. Diet
hiposodat + diuretice hipoproteic hipolipidic + statine

2. Mijloace nespecifice de reducere a proteinuriei

IECA sau/i BR AT 1 Indometacin 100-150mg/zi

3. Controlul PA (<130/80mmHg) 4. Anti-adezivo-agregante plachetare

140

Glomeruloscleroza focal i segmentar

15-20-30% din SN adultului 7-15% din SN copilului

141

Etiologie (1)
GSFS idiopatice (primare) GSFS secundare
a) Boli glomerulare

b) Boli tubulo-int, vasculare:

Nefropatie de reflux Nefropatia din infecia cu HIV Nefrit de iradiere GN asociat heroinei Nefropatie analgezic Nefropatie diabetic Siclemie Boala Berger c) Alte condiii NG din neoplazii Agenezie renal unilateral SN congenital Hipoplazie renal Sdr. Alport Oligomeganefronie Preeclampsie Obezitate Vrst naintat 142

Etiologie (2)
c) Transplantare renal
GSFS recurent pe allogref GSFS de novo pe allogref Rejet cronic vascular Rinichiul restant al donatorului de gref

143

Patogenie
IDIOPATICE Factor neidentificat (citokin ?)

SECUNDARE ntindere
Hiperfiltrare

Leziune a podocitului Creterea permeabilitii filtrului glomerular Acumulare proteine (serine, Ig, Complement) Depozite subendoteliale de hialin

Inflamaie GN Vasculite

144

Histopatologie (MO)

Scleroz segmentar capilar neproliferativ Depozite hialine subendoteliale Cretere matrice mezangial Aderene flocculo-capsulare
145

Histopatologie (MO)

Scleroz capilar neproliferativ Depozite hialine subendoteliale Cretere matrice mezangial Aderene flocculo-capsulare
146

Histopatologie (IF)

Depunere segmentar de Ac anti-C3

147

Simptomatologie
Copil

Adult
62% 76% 33% 43% 40% 34%

Sex masculin Proteinurie

nefrotic subnefrotic

54% 88% 12% 26% 50% 19%

HTA
Hematurie (H dismorfe) IR (CrS >1.3mg/dL)

PBR non-concluziv iniial Evoluie frecvent spre:

Corticorezisten IRC
148

Factori de prognostic negativ

1. Intensitatea proteinuriei
Sindrom nefrotic 45% supravieuire la 10 ani Proteinurie subnefrotic 90% supravieuire la 10 ani

2. Creatininemia >2mg/dL la momentul diagnosticului 3. Fibroza interstiial (>20%) 4. Tip lesions"/forme colabante 5. Rspunsul la tratamentul cu corticoizi
Progresie spre IR Perioad urmrire Remisie Remisie Fr (ani) complet parial rspuns Aduli 5,5 1,7% 13% 54% Copii 7,0 14% 0% 37% Total 6% 11% 46% Rspuns la tratament funcie renal stabil Lips rspuns 30-60% IRC terminal
149

Tratament
1. Corticoterapie
0,5-2mg/kg zi, 6 luni (scade la nevoie numai dup cel puin 3 luni, meninnd ns doze >60mg/kg)
5mg/kg poate fi eficient n reducerea proteinuriei exist recderi frecvente dup ntreruperea CsA CsA n doz mic poate fi util n prevenirea recderilor pot reprezenta linia a II-a de terapie
150

2. CsA

3. Agenii alchilani

GN membrano-proliferativ
GN mezangio-capilar GN mezangio-proliferativ GN lobular Cea mai rar cauz a SN la adult (<7%)
151

Etiologie - clasificare
A) Idiopatic (Primitiv)
Tip I
depozite subendoteliale i mezangiale (asociat frecvent cu infecii - VHC, VHB)

Tip II
depozite dense (transformare electrondens) MBG, cu coninut redus de Ig asociat cu C3Nef

Tip III
restructurare a MBG + depozite dense subendoteliale i subepiteliale
152

Etiologie - clasificare
B) Secundar
Boli cu complexe imune: LED, crioglobulinemie mixt, sindrom Sjogren Neoplazii: leucemii, limfoame, cancere solide Boli infecioase: Hep B/C, HIV, EB, unt ventriculoatrial infectat, abcese viscerale Hepatite cronice active i ciroze hepatice Altele: lipodistrofie parial, heroin, sarcoidoz, deficiene congenitale complement etc

153

Histopatologie tip I (MO)

aspect lobular al glomerulului arii de hipercelularitate mezangial expansiunea mezangiului ngroarea peretelui capilar

154

Histopatologie tip I (MO)

aspect lobular al glomerulului arii de hipercelularitate mezangial expansiunea mezangiului ngroarea peretelui capilar

155

Histopatologie tip I (IF)

Depozite granulare Ig (IgG) pe versantul intern i n mezangiu, conturnd capilarele

156

Histopatologie tip I (ME)

depozite dense subendoteliale interpoziia celulelor mezangiale reducerea lumenului capilar

157

Histopatologie tip II (MO)

accentuarea lobulaiei glomerulului ngroarea MB, cu aspect de band expansiunea i interpoziia mezangiului
158

Histopatologie tip II (MO)

accentuarea lobulaiei glomerulului ngroarea MB, cu aspect de band expansiunea i interpoziia mezangiului
159

Histopatologie tip II (ME)

aspect de band al MB cu depozite dense subendoteliale reducerea lumenului capilar prin interpoziia mezangiului 160

Patogenie
Hipocomplementemie persistent Tip I + Tip III
complexe imune (activare pe calea clasic)

Tip II
C3Nef: Auto Ac (IgG) anti-C3 convertaz (protejeaz covertaza de degradare, ceea ce permite scindarea continu a C3 i activarea cii alterne). C3c are afinitate pentru MBG i se depoziteaz aici
161

Simptomatologie
Debut
1. Sindrom nefrotic cu debut insidios (50%) 2. Sindrom urinar (20-30%) descoperit ntmpltor (proteinurie non-nefrotic + hematurie microscopic) 3. Sindrom nefritic acut ~ GNDA (20-30%) 4. Hematurie macroscopic recurent ~ NIgA

Stare
1. 2. 3. 4. SN cu proteinurie neselectiv Hipocomplementemie persistent (>2 luni) HTA 33-50% IR 50%
162

Evoluie
GNMP primitive (tip I < tip II)
50%(-60%) - IRC (10-15 ani) 25%(-40%) - menin funcie renal stabil 10% - remisiune spontan

GNMP secundare
remisie n funcie de eficiena tratamentului condiiei cauzale
163

Factori de prognostic negativ

1. 2. 3. 4. 5. HTA SN (proteinuria) Creatinina crescut de la debut Tipul II Proliferarea extracapilar

164

Tratament patogenic
1. Proteinurie <3,5g/zi
Copil
Corticoizi 1mg/kg zile alterne, 3 luni urmrire + msuri nespecifice de reducere a proteinuriei

Adult

2. Proteinurie >3,5g/zi
Copil

Corticoizi 40mg/mp zile alterne, 6-12 luni

Msuri nespecifice de reducere a proteinuriei Aspirin 325mg/zi Dipiridamol 350mg/zi 6-12 luni
165

Adult

Principalele forme de glomerulonefrite

Anomalii urinare minore

166

Anomalii urinare minore

Asociere de:
Semne urinare:
Densitate urinar sczut Proteinurie (frecvent subnefrotic) Hematurie microscopic Cilindrurie (cilindri granuloi)

HTA mai frecvent i cu valori mai mari IRC variabil ca frecven

167

Nefropatia cu depozite mez IgA

Boala Berger
Cea mai frecvent glomerulonefrit primitiv a adultului
168

Etiologie
Idiopatic
Boal exclusiv renal Purpura Henoch-Schnlein

Secundar
Boli hepatice consecutive afectrii cilor biliare Boli gastro-intestinale: b celiac, b Crohn, adenocarcinoame Boli respiratorii: PIF, broniolit obstructiv, adenocarcinoame Boli cutanate: dermit herpetiform, mycosis fungoides, lepr Boli oculare: episclerit, uveit anterioar Altele: SA, policondrit recidivant, S Sjgren etc
169

Histopatologie (MO)

expansiune mezangial: creterea matricei proliferarea celular

170

Histopatologie (MO)

expansiune mezangial: creterea matricei proliferarea celular

171

Histopatologie (IF)

Depozite mezangiale de Ig A (IgG, C3)

172

Histopatologie (MO)

Depozite dense mezangiale

173

Patogenie
1- Defect de imunitate a mucoaselor (?) Deficit migrare a LT (?)

Expunere la Ag ubicuitari din mediu Stimulare LB (pl IgA1)

2- Defect de galactozidare a pl IgA1 n LB (defect beta-1,3 galactoziltransferaz )

174

Patogenie
Sintez exagerat de Ig A1-GD Creterea IgA1-GD n circulaie AutoAc anti IgA1-GD (anti-glican, -peptid) Complexe imune circulante (IgG - IgA1-GC/IgA - IgA1-GD)
175

Patogenie
Deficit de clearance la nivelul celulelor Kupffer Depunere IgA1-GD n mezangiu (compexe imune, IgA1-GD agregate, afinitate pt structuri mezangiale)

Activare/inducie C3, citokine, chemokine, FC

Inflamaie, proliferare, apoptoz, fibroz

176

Patogenie
Injurie mezangial Hipertensiune capilar glomerular Alterarea permeabilitii Glomeruloscleroz Injurie tubulo-interstiial

177

Simptomatologie
1. 2. 3. 4. 5. Hematurie macroscopic recidivant sin-faringitic Hematurie microscopic + P-urie subnefrotic (50%) P-urie nefrotic, succednd episoadelor infecioase respiratorii (10%) Sindrom nefritic acut (10%) Descoperire ntmpltoare (HTA, IR)

178

Simptomatologie
Caracteristicile hematuriei:
1) macroscopic n puseul acut i microscopic ntre pusee; 2) recidivant (reapare dup fiecare puseu de IACRS); 3) nu dispare niciodat (hematuria microscopic persist ntre pusee); 4) este nsoit de proteinurie moderat.
179

Diagnostic
Pozitiv
tablou clinic edificator PBR este indicat n caz de deteriorare a rapid a funciei renale

Diferenial
hematurie macroscopic + istoric familial negativ NGIgA hematurie microscopic persistent + istoric familial de hematurie, dar nu i de IRC - Boala membranelor bazale subiri hematurie microscopic persistent + istoric familial de IR/surditate - sindrom Alport
180

Evoluie
NG cu cea mai lent progresie spre IR HTA 33% IRC <25% dup 20 ani de la diagnostic Factori prognostic negativ
vrsta naintat proteinurie >2g/24h HTA Cr >3mg/dL leziuni interstiiale semilune HLA-B35

181

Evoluie cont...
Deteriorarea rapid funciei renale:
NTA (secundar hematuriei glomerulare masive) Leziuni glomerulare severe cu formare de semilune Leziuni tubulo-interstiiale severe

182

Tratament
Amigdalectomia (la cei cu episoade frecvente)
reduce hematuria, proteinuria

Proteinurie nefrotic
funcie renal bun (Cl Cr >70mL/min) Corticoterapie 1mg/kg zi (8 luni) Citostatice

funcie renal degradat (Cl Cr <70mL/min) Ulei de pete (1,2-1,8g/zi)

Declin funcional renal progresiv lent

Ulei de pete (1,2-1,8g/zi)

183

184