EREDITATEA MONOGENICĂ NON MENDELIANĂ

(EREDITATEA NON TRADIȚIONALĂ)

EREDITATEA MONOGENICĂ NON
MENDELIANĂ

Transmiterea monogenică este în general concordantă cu legile

eredității mendeliene

 Mutațiile dinamice
 Disomia uniparentală
Există uneori
 Amprentarea genomică
anumite excepții
 Mozaicismul
determinae de
 Ereditatea mitocondrială
mecanisme
 Sdr de contiguitate genică
particulare
 MUTAȚII DINAMICE- Repetări trinucleotidice
creşteri ale numărului unor repetări trinucleotidice situate în în interiorul genelor structurale. Sunt
caracterizate de instabilitate

Secvența de ADN devine instabilă dar nu determină fenotip patologic;

Premutația Tendința repetărilor să crească în lungime în generațiile următoare.
Mutația Dacă se depăște pragul apar manifestările clinice transformată în mutație

• Agravarea tabloului clinic de la o generație la alta

Anticipația

• Numărul de repetări este mare deci segmental mai lung, boala agravată
Severitatea
MUTAȚII DINAMICE- Repetări trinucleotidice

Poligutamat pozitive
Poliglutamat negative:
(polyQ): Sindromul X fragil
• Coreea Huntington
• Ataxia spinocerebeloasă
• Atrofia musculară spinală
bulbară.

Repetiții
trinucleotidice

Poliq: boli neurodegenerative cauzate de expansiunea anormală a tripletului

de CAG codifică gutamina
 Coreea Huntingtonm
Repetiții CAG
4p 16
p q

Sănătos <3
5

Debut adult
>40

Debut juvenil >59

 Coreea Huntington CAG

5′
3′
Gena HTT Exon 1

Instabilitate intergenerațională Instabilitate somatică

(GAG)n (GAG)n

Generații Vârstă

Vârsta de debut Mozaicism

Anticipație
scăzut ridicayt
 Sindromul X fragil (s Martin Bell)

Face parte din grupul non poliglatamat

Cauzat de mutația genei FMR1 de pe cromozomul Xq27.3

Mecanism de producere expansiunea trinucleotidului CGG

Fenomenul de anticipație
Sindromul X fragil

• 55-200 de repetiții CGG

• nu apare deficit cognitiv
Premutația • >100 de repetiții, se poate asocia cu
ADHD și probleme de comportament în
copilărie

• 200-2000 CGG
• Retard mental,

Mutația •
•
Facies alungit, mandibulă proeminentă
Urechi mari/proeminente
• Macroorhidism.
Sindromul X fragil
Gena FMR1 Xq27.3 
Repetări CGG
p q

Sănătos
<55

Premutație
>40-200

Mutație severă
>200
Pacient cu s X fragil
 DISOMIA UNIPARENTALĂ (UPD)

 Copilul primește două copii a unui cromozom întreg sau o parte a unui
cromozom doar de la un părinte.
 Fenomen care apare în timpul gametogenezei sau în dezvoltarea fetală
timpurie.
 În mod obișuit acest mecanism nu afectează dezvoltarea normală deoarece
cele mai multe gene nu sunt amprentate.
 S-au descris cazuri de mucoviscidoză în care ambele gene mutante provin
de la ambele copii identice ale cromozomului 7 matern.
 UPD

Heterodisomia
 ambii cromozomi omologi
de la un singur părinte
(cromozomii sunt omologi dar
diferiți)
Isodisomia
 se moștenesc două copii
ale aceluiași cromozom.
UPD

1. UPD pentru întregul complement cromozomial, paternă sau maternă

(diploidie uniparentală);
• în UPD paternă toți cei 46 cromozomi sunt de origine paternală
(mola hidatiformă);
• în UPD maternă toți cei 46 cromozomi sunt de origine maternală
(efecte minime producând doar ovare polichistice).

2. UPD pt un cromozom întreg:

• ambii cromozomi provin de la un singur părinte
• cel mai frecvent apar prin ”salvarea unei trisomii” (zigotul
trisomic pierde postmitotic unul din cei 3 cromozomi)

3. UPD segmentală:
• numai un segment de cromozom provine de la unul dintre părinți
datorită unei recombinări somatice postzigotice între omologul
matern și patern
 Trisomie

Meioza Fertilizarea
Samin A. Sajan et al. Diagnostic exome sequencing identifies GLI2 haploinsufficiency and chromosome 20 uniparental disomy
in a patient with developmental anomalies. Clinical case report. https://doi.org/10.1002/ccr3.1575
 UPD
S. Angelman
S Prader Willi

Cz 15 matern
Cz 15 patern

Zigot cu trisomie 15
Zigot cu trisomie 15

Pierderea cz 15
Pierderea cz 15 matern patern

Celule fiice cu UPD Celule fiice cu UPD

paternă pt cz 15 maternă pt cz 15

S Angelman
S Prader Willi
S Angelman S. Prader Willi
 Amprentarea genomică.

fenomen în care unele gene sunt în mod normal active

doar când sunt moștenite de la tată altele sunt active doar
când sunt moștenite de la mamă

În mod obișunit o alelă mutantă este transmisă cu probabilitate egală de la unul

dintre părinți (indiferent de sex) la un copil fie de sex feminin sau masculin.
Alteori expresia genei mutante este diferită în funcție de originea ei paternală
sau maternală
Amprentarea genomică. Metilarea

 Originea parentală este de obicei marcată sau ”stanțată” pe genă în timpul

gametogenezei.

 Acest proces de ”stanțare” se numește

METILARE
Reacție chimică care atașează molecule mici numite grupări
metil pe anumite segmente de ADN sub controlul anumitor
gene specifice

 Nu este clar de ce anumite gene sunt amprentate altele nu.

 Se știe însă că genele amprentate tind să fie grupate într-o anumită zonă a unui
cromozom.

Exemplu: grupul genelor amprentate de pe cromozomul 11 și 15. La nivelul

cromozomului 11 se adlă pe brațul scurt (11p15) iar la nivelul cromozomului 15 pe brațul
lung (15q11-15q13).
 Deleție Amprentare
UPD genomică
paternală

65-75% 20-30% 5%
 Mozaicismul

prezența la un individ a cel puțin două linii celulare diferite gnetic

dar care provin din același zigot.

GONADIC SOMATIC
MOZAICISMUL GONADIC

Mutația: în perioada precoce a embriogenezei (mutație somatic) în celulele precursoare ale

gameților (spermatogonii sau ovogonii); acestea efectuează un număr de mitoze ceea ce
face ca o anumită proporție de gameți să aibă mutația.

Mutațiile prezente în gameți (spermatozoid sau ovul) dar nu în alte părți ale organismului și
se transmit ca atare la descendenți.

Ex: distrofia musculară Duchenne, Acondroplazia, Osteogeneza imperfecta (OI): 6% din

cazuri de copii cu OI au ambii părinți sănătoși

Mozaicism liniei germinale mai degrabă decât o nouă mutatție : când apare un individ este
cu o boală autozomal dominată pentru prima dată în familie
 MOZAICISMUL SOMATIC
Defprezența a uneia sau a mai multor linii celulare diferite la
același individiniție:

Mutațiile apar post fertilizare (mutație postzigotică) și pot afecta un

anumit procentaj a celulelor dintr-un țesut

•Exemple:
 NF1 segmentară (afectează un pacient fără AHC de NF1 numai
într-o anumită zonă a corpului.
 S. Down
MOZAICISMUL
EREDITATEA MITOCONDRIALA

Mitocondriile-roșii (se găsesc

pe tot parcursul citoplasmei a aproape
tuturor celulelor eucariote)
Nucleul - albastru;
Citoscheletul - galben.
 EREDITATEA MITOCONDRIALA

Mitocondriile:
 celulele umane: 500-2000 mitocondrii
 ”Uzina energetică a celululei”
Convertesc energiao energia chimică din alimente în ATP, necesar funcţiilor
celulare.
Roluri-cheie în alte procese celulare importante:
 controlul ciclului celular şi al proliferării,
 termogeneza adaptativă,
 homeostazia calciului,
 răspunsul imun înnăscut,
 iniţierea apoptozei,
 sinteza pirimidinelor, porfirinelor şi hemului,
 diverse procese metabolice,
 detoxificarea amoniacului şi a radicalilor liberi
EREDITATEA MITOCONDRIALA

ADN-ul mitocondrial:

 ADN circular de 16 kb pentru care

secvența este în întregime
cunoscută.
 37 de gene codifică 13 proteine.
ARN ribozomal și ARN de transfer.
 Nu conține ADN repetitiv
 Codul genetic este diferit de codul
universal
Bolile mitocondriale:
Se transmit exclusiv de către femei
la toți descendenții lor
Tații afectați nu transmt boala
expresivitate variabilă.

Mitocondriile sunt prezente în ovocit

(în număr mare) - moștenire strict
maternă
EREDITATEA MITOCONDRIALA

Tată afectat Mamă afectată

Copii sănătoși Toți copiii afectați

The term contiguous gene syndromes describes a group of disorders in which a
small deletion or duplication of genetic material that contains multiple genes
causes a recognizable phenotype.