FARMACOLOGIA GENERALĂ

DOZA. DEFINIȚIA DOZEI. TIPURI DE DOZĂ. RELAȚII

DOZĂ-RĂSPUNS
▪ Definiție
▪ Doza (D) este cantitatea de M care produce un anumit
efect sau răspuns, la om sau la animal.

▪ Efectul poate fi terapeutic (benefic) sau nedorit;

▪ De regulă, toate M, în D mai mari decât cele terapeutice,

produc efecte nedorite;
▪ Există o D care nu produce un efect vizibil (D
subliminală);

▪ Dozele se împart în 3 categorii principale:

▪ 1). D terapeutică
▪ 2). D toxică
▪ 3). D letală
▪ 1). Doza terapeutică
▪ Este D care produce un efect terapeutic, favorabil;
▪ D terapeutică poartă denumirea de D eficace (eficientă)
– în cazul experimentelor pe animale;
▪ Există 3 dimensiuni ale D terapeutice: minime, medii și
maxime;
▪ a). D terapeutică minimă = D care produce un efect
terapeutic la cca. 25 % din animale sau bolnavi (D.E. 25);
▪ b). D terapeutică medie = D care produce un efect
terapeutic la 50 % din animale sau bolnavi (D.E. 50);

▪ * În practica medicală se folosește DE 50

 FARMACOLOGIA GENERALĂ

▪ c). D terapeutică maximă = D sau cantitatea maximă de M

care poate fi administrată fără să producă efecte toxice.
▪ Se mai numește D tolerată (D.E. 100);

▪ 2). Doza toxică

▪ Este întotdeauna mai mare decât D terapeutică;

▪ În practica medicală, D toxice se măsoară prin observarea

efectelor toxice;

▪ În practica experimentală, D toxice se apreciază prin

măsurarea letalității;
▪ 3). Doza letală
▪ Este D care produce moartea animalului de experiență;

▪ În practica medicală acest tip de D nu apare decât în cazul

unor grave greșeli terapeutice;

▪ Este însă o D, care se folosește frecvent în farmacologia

experimentală;

▪ Letalitatea este expresia cea mai clară a toxicității

unui M.
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

▪ Doza letală are și ea 3 dimensiuni: minimă (D.L. 25), medie

(D.L. 50) și maximă (D.L. 100);

▪ De regulă, se folosește D.L. 50 = Doza la care mor 50% din

animalele de experiență;

▪ Aceste tipuri de doze ne ajută să aflăm în ce măsură

creșterea D terapeutice determină apariția efectelor toxice;
▪ Există 2 mărimi care analizează relația dintre D terapeutice
și cele toxice:
▪ Zona maneabilă și indicele terapeutic

▪ 1). Zona maneabilă (marginea de siguranță)

▪ Z.M. = Dt maximă – Dt minimă

▪ Cu cât Z.M. este mai mare, cu atât toxicitatea uni M este

mai redusă;
2). Indicele terapeutic (I.T.)

▪ La om : I.T. = Dtox.50 /DE 50 ;

▪ La animal: I.T. = D.L. 50/D.E. 50;

▪ Pentru majoritatea M, I.T. are valori peste 10;

▪ Cu cât acest I.T. este mai mare, cu atât toxicitatea M este
mai redusă.
▪ Există unele M foarte active precum cardiotonicele, cu I.T.
= 2-3, foarte mic;
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

Alte tipuri de doze

▪ 1). Doza de atac (Da) = D care se administrează la
începutul tratamentului, în cazurile M la care efectul se
instalează mai lent.
▪ Da sunt folosite la începutul tratamentului insuficienței
cardiace.

▪ 2). D de întreținere (Dî) = o D mai mică decât Da; are

rolul de a menține o concentrație eficace constantă de M în
sânge.
▪ 3.Doza totală = D care se administrează pe toată durata
unui tratament. Se folosește în cazul citostaticelor;

▪ 4.Doza/zi = doza care se administrează în decursul a 24 de

ore;

▪ 5.Doza/Doză = doza care se administrează o singură dată;

 FARMACOLOGIA GENERALĂ

Exprimarea dozelor
▪ D se exprimă în grame (g) și în submultipli ai gramului
(mg și mcg sau g );
▪ Sulfatul de magneziu (10-30 g);
▪ Atropina fiole de 1 mg;
▪ Diazepamul fiole de 10 mg;
▪ Fenobarbitalul comprimate de 15 mg și de 100 mg;
▪ Digoxina se exprimă în g (1 comprimat are 250 g sau
0,250 mg);
▪ Vitamina B12 se găsește sub formă de fiole de 50 și de 1000
g; 1 g este exprimat prin 1  (vitamina B12 de 1000  )
▪ Alte exprimări ale D sunt în U.I. = unități internaționale;

▪ Heparina conține 5000 U.I./ml și 25000 U.I./flacon (5

ml);
▪ Insulina conține 40 U.I./ml și 400 U.I./flacon (10 ml);
există și insuline care conțin 100 U.I./ml;
▪ Penicilinele G, sodică și potasică, conțin 400 000 U.I., 1
000 000 U.I. și 5 000 000 U.I./flacon;

▪ În medicina experimentală se folosesc și exprimări în

mmoli, moli și moli.
• HEPARINA SODICĂ
• Se prezintă sub formă de flacon de 5 ml care conține
5000 UI/1 ml, rezultă 25 000 UI/flacon.
• Unul din regimurile terapeutice recomandă pentru
tratamentul anticoagulant următoarele doze:
• 5000 UI in bolus i.v., continuat cu 1000 UI/h cu
ajutorul seringii automate.
• Practic se introduc restul de 20 000 UI în 40 ml (pînă
la 40 ml) în seringa de 50 ml.
• Aceasta se atașează la injectomat.
HEPARINĂ SODICĂ
• Calcul
• Dacă în 40 ml se află 20 000 UI heparină sodică,
rezultă că la fiecare 1 ml corespund 500 UI.
• Dacă viteza de PEV este 1000 UI/h rezultă că
injectomatul trebuie setat la o viteză de 2 ml/h.
• Este cel mai simplu calcul pentru stabilirea vitezei
PEV cu injectomatul!
INSULINĂ
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

Calcularea dozelor la copii

1.Formula lui Young
Dc = (A / A + 12) x Da

2.Formula lui Velluda

20 ani 1/1 Da
15 ani ¾ Da
10 ani ½ Da
5 ani ¼ Da
4 ani 1/6 Da
3 ani 1/8 Da
2 ani 1/10 Da
1 an 1/12 Da

La copii, dozele se stabilesc prin raportare la greutate sau suprafață

RELAȚII DOZA-RASPUNS

❑ Pentru a înțelege interacțiunea M-R este nevoie de o

cuantificare a relației dintre M și efectul acestuia;
❑ Întrucât mărimea (gradul) efectului unui M este funcție de
cantitatea administrată, vom exprima această relație prin
noțiunea de curbă doză-răspuns.
❑ De obicei răspunsul la M este gradat – răspunsul crește
continuu (pînă la o capacitate maximă a sistemului
respectiv), după D crescute progresiv.
❑ Curbele doză – răspuns conduc la niște principii care
sunt aceleași, la animal sau la om.
❑ Obținerea de informații din curbele doză – răspuns la om
este dificilă și comportă anumite riscuri/pericole.
❑ De aceea este indicat a se folosi informații care provin din
aceste curbe doză – răspuns, obținute pe animale.

1.Răspunsul cuantic
❑ Este vorba de o curbă doză – răspuns cuantică;
❑ Se mai numește și legea totul sau nimic;
❑ Aceste tip de relație este util pentru studiul noilor M
anticonvulsivante (eficacitatea acestora în controlul
convulsiilor epileptice la om).
❑ Aceste medicamente sunt evaluate inițial prin testarea
eficacității asupra convulsiilor induse experimental.
❑ Fenobarbitalul(anticonvulsivant)se comportă astfel;
❑ Din curba doză – răspuns cuantică se poate aprecia
frecvența cu care fiecare D produce efectul/răspunsul dorit
intr-o populație.
❑ De asemenea este utilă în aprecierea sensibilității la
fenobarbital a întregii populații.
❑ Aceasta derivă din calculul DE50 (D eficace 50%, D care
asigură protecția față de convulsii la 50% din animale).
❑ DE50 poate fi obținută din curba doză – răspuns (linia
întreruptă).
❑ DE50 pentru fenobarbital în această populație este de circa
4 mg/kg.
❑ O altă caracteristică importantă a acțiunii medicamentului
(fenobarbital) este efectul toxic – cel mai grav fiind
moartea animalelor.
❑ Din a doua curbă se poate calcula DL50 (D care produce
moartea la 50% din animale(40 mg/kg).
❑ Din comparația celor două tipuri de doze putem aprecia
siguranța medicamentului.
❑ Raportul DL50/DE50 = indicele (indexul) terapeutic sau
marginea de siguranță.
❑ IT pentru fenobarbital (ca anticonvulsivant) este de 10
(40:4).
❑ Ca regulă generală, medicamentele trebuie să aibă un IT
mare, de peste 10.
❑ Totuși, unele medicamente (glucozizii
cardiotonici/digitalicele – digoxina), deși au IT foarte mic
(IT=2) se folosesc în continuare în tratamentul I.C.C.
❑ 2.Răspunsul gradat
❑ Acest tip de răspuns se întîlnește mult mai frecvent.
❑ Dacă administrăm doze crescute (la un singur
animal/individ) vom obține răspunsuri crescute.
❑ Se obține astfel o curbă doză – răspuns pentru un singur
animal.
❑ Exemplu – efectul L-noradrenalinei asupra frecvenței
cardiace la cobai.
❑ Rezulatele obținute pe cinci animale diferite sunt
exprimate grafic (a-e).
• La animalul a se observă o creștere ușoară a FC la o doză de
0,001 mcg/kg.
• Dacă se cresc dozele pînă la 1 mcg/kg se obține un
maximum al FC de 80/min.
• La cealaltă extremă, la animalul e, la doze sub 0,3 mcg/kg
nu se obsservă nici un efect, iar efectul maxim apare
numai la doze de circa 100 mcg/kg.
• In acest tip de relație doză – răspuns (pe un singur animal)
nu putem afla prea multe despre gradul de variabilitate a
răspunsului într-o populație (de animale).
• Variabilitatea este reflectată îndeosebi de această familie
de curbe (a-e) doză – răspuns.
❑ DE50 în acest tip de curbă este doza care produce 50% din
efectul maxim la un singur animal.
❑ La cobaiul e răspunsul maxim este 80/min (FC).
❑ 50% din acest răspuns este 40/min.
❑ Doza care produce acest efect (40/min) la cobaiul e este de
3 mcg/kg.
❑ Sensibilitatea medie a tuturor animalelor poate fi evaluată
prin calcularea mediei DE50 din cele 5 curbe doză –
răspuns.
❑ Dozele din cele două figuri sunt reprezentate în realitate
prin logaritmul lor (logD).
• Potența și acitivitatea intrinsecă
• Potența este o altă caracteristică a medicamentelor.
• Ea poate fi obținută din comparația valorilor DE50.
• În imaginea anterioară sunt prezentate 3 curbe doză –
răspuns pentru 3 medicamente (a, b, c) ipotetice, care
cresc F.C.
• Medicamentele a și b produc un același răspuns (cresc FC
la circa 80/min).
• De fapt, curba doză – răspuns pentru medicamentul a este
situată mai la stînga față de cea a medicamentului b.
❑ Acest fapt arată că a este mai potent decît b, deoarece doza
în cazul a este mai mică decît în cazul b.
❑ Potența diferită pentru cele două medicamente a și b este
dată de raportul DE50 b/DE50 a, adică 3/0,3 = 10.
❑ Astfel, medicamentul a este de 10 ori mai potent decît
medicamentul b.
❑ Medicamentul c are un efect maxim mai redus decât
celelalte două (a și b).
❑ Medicamentul c are astfel o activitate intrinsecă mai
redusă decît celalte două.
❑ Medicamentele a și b sunt agoniste depline și au AI = 1.
❑ Medicamentul c este denumit agonist parțial.
❑ El are o AI de 0,5, deoarece efectul său maxim este
jumătate din efectul maxim al medicamentelor a și b.
❑ Potența medicamentului c este însă aceeași cu a
medicamentului b, deoarece ambele medicamente au
aceeași DE50 (adică, 3 mcg/kg).
❑ DE50 este acea doză care produce ½ din efectul maxim al
unui medicament.
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

▪ Relațiile dintre medicamente

▪ 1.Relații de indiferență
▪ Înseamnă că în cazul co-administrării a două M nu există
nici o influență a unuia asupra celuilalt (farmacocinetică,
dinamie etc).
▪ În realitate, rareori se întâmplă acest tip de relații;
▪ 2.Relații de sinergism
▪ Înseamnă creșterea efectului unui M de către un alt M.
▪ Există sinergism de adiție (sumație) și sinergism de
potențare.
▪ Sinergismul de adiție : Ef = (E1 + E2).
• De exemplu: morfina + petidina
• Sinergismul de potențare : Ef  (E1 + E2).
• De exemplu: potențarea efectului neuroleptic al
clorpromazinei de către diazepam (un anxiolitic).

• 3). Relații de antagonism

• Antagonism = blocarea/inhibarea efectului unui M de
către alt M;
• Antagonismul este de trei tipuri: chimic, biologic și
fiziologic;
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

• 3.1. Antagonismul chimic

• Se mai numește și antidotism;
• Exemple: bicarbonatul de sodiu antagonizează acidul
clorhidric din stomac;
• Chelatorii = substanțe care fixează ireversibil alți compuși
(deferoxamina fixează fierul în exces);
• 3.2. Antagonismul biologic
• Se realizează la nivelul receptorilor farmacologici;
• Este de două tipuri: competitiv și necompetitiv;
• a). Antagonismul competitiv – antagoniștii ocupă prin
competiție receptorii și împiedică astfel accesul
agoniștilor;
• Exemple:
• Atropina = antagonist al receptorilor M ai Ach;
• Fentolamina = antagonist al receptorilor 1 și 2 –
adrenergici.
• Propranololul = antagonist al receptorilor  (1, 2 și 3) -
adrenergici (este un  - adrenolitic neselectiv)/ împiedică
efectele stimulării beta-adrenergice;
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

• Antagonismul competitiv poate fi reversibil sau

ireversibil;

• Atropina (antagonist al receptorilor M ai Ach) poate fi

îndepărtată de pe acești receptori, dacă administrăm Ach
în exces – antagonism reversibil.

• Fenoxibenzamina (-adrenolitic neselectiv) este un

antagonist ireversibil al receptorilor  - adrenergici (1 și 2);
• Efectul este de lungă durată, dispare numai după ce se
resintetizează noi molecule de receptor.
▪ b). Antagonismul necompetitiv
▪ Se realizează prin modificări alosterice sau
conformaționale ale R.
▪ Papaverina (spasmolitic) scade/abolește contracția m.n.
produsă de Ach sau histamină.

▪ 3.3 Antagonismul fiziologic

▪ Histamina determină  PA prin acțiune pe receptorii H1.

▪ Adrenalina antagonizează acest efect și determină  PA,

prin acțiune pe alți receptori (1 – adrenergici).
 FARMACOLOGIA GENERALĂ

• Relația structură – activitate farmacodinamică

• 1). M cu structură chimică foarte diferită și cu efecte
similare.
• C2H5 – O – C2H5 (eterul etilic) și N2O (protoxidul de azot),
ambele sunt anestezice generale (produc narcoză).

• 2). M cu structură chimică foarte asemănătoare, dar

efecte diferite.
• Hormonii corticosteroizi pot avea efecte glucocorticoide –
antiinflamatoare, imunosupresive etc.) sau
mineralocorticoide (reținerea apei în organism).
• 3). M cu structură chimică similară, dar diferită totuși,
prin prezența unui radical.
• Adrenalina și noradrenalina.
• Ambele au nucleu comun, dar catena laterală prezintă o
grupare CH3 – (în cazul adrenalinei).
• Efectele sunt asemănătoare, dar nu absolut identice.

• 4). Seriile omoloage

• Izomerii L și D posedă activitate farmacodinamică diferită.
• Noradrenalina (L) naturală este de 100 de ori mai
puternică decât cea sintetică (D).