I.

INTRODUCERE

Modelele animale de depresie se utilizează atât ca teste de screening pentru a descoperi și dezvolta noi
terapii antidepresive, cât și ca simulări pentru investigarea diferitelor aspecte ale neurobiologiei bolilor
depresive, inclusiv a mecanismelor neurofarmacologice care mediază efectele tratamentelor
antidepresive. Aceste funcții diferite ale modelelor animale au cerințe diferite și, într-o oarecare măsură,
contradictorii. O simulare a depresiei urmărește să imite aspecte ale situației clinice și ar trebui să
întruchipeze un grad de complexitate pentru a permite investigarea valabilității modelului. În plus, dacă
un model urmează să fie utilizat pentru a investiga acțiunile antidepresive, este de dorit un debut lent,
comparabil cu durata de timp clinică, și modelul ar trebui, prin urmare, să prezinte diferențe (fie în
direcția răspunsului, fie în magnitudinea răspunsului) acute) și cu regimuri de tratament repetate
(cronice sau continue). Prin contrast, singura cerință esențială pentru testele de screening antidepresiv
este aceea că acestea fac previziuni exacte ale activității antidepresive. Din motive practice, acestea ar
trebui să fie, de asemenea, ieftine, robuste, fiabile și ușor de utilizat [63,292], iar pentru toate aceste
motive subsidiare, un test de screening trebuie, în principiu, să fie cât mai simplu posibil. Cu toate
acestea, opinia că astfel de teste de screening ar trebui să răspundă și acut, sa schimbat în ultimul
deceniu, în concordanță cu direcția de la clinică pentru a identifica tratamente antidepresive cu debut
rapid. Prin necesitate, această abordare implică evaluarea acțiunii medicamentului asociat cu regimuri
cronice / continue de droguri de tratament și un răspuns acut este, așadar, de mică valoare. Testele
adecvate de screening care trebuie utilizate relativ devreme în timpul dezvoltării medicamentului ar
trebui, prin urmare, să aibă capacitatea de a identifica durata de timp a acțiunii medicamentului
asociată cu schemele de tratament repetate. Prezentul capitol se referă în primul rând la evaluarea
adecvării modelelor de animale disponibile ca instrumente de cercetare și, prin urmare, ne concentrăm
inițial pe aspecte legate de valabilitatea modelelor disponibile ca simulări ale depresiei. În concordanță
cu gândirea actuală, evaluarea noastră a validității modelelor animale depresive abordează cele trei
dimensiuni ale valabilității predictive, a feței și a construcției [286,292]. Conceptul de valabilitate
predictivă implică faptul că manipulările despre care se știe că influențează starea patologică ar trebui să
aibă efecte similare în model. Validitatea feței se referă la o asemănare fenomenologică între modelul și
tulburarea modelată. Construcția valabilității implică faptul că modelul are o rațiune teoretică solidă. În
timp ce unii comentatorii au susținut supremația uneia sau alteia dintre aceste abordări, preferăm o
abordare echilibrată în care este format dintr-o vedere validitatea unui model numai după luarea în
considerare toate cele trei surse de probe. Prin urmare, vom începe prin revizuirea pe scurt cele trei
seturi de criterii de validare în care se aplică modele animale de depresie.

II. VALIDITATE PREDICTIVĂ

În practică, validitatea predictivă a modelelor animale de depresie este determinată numai de răspunsul
lor la medicamente antidepresive. Un test valid trebuie să fie sensibil și specific: trebuie să răspundă
tratamentelor eficiente antidepresive (efectele pozitive reale), inclusiv șocul electroconvulsiv (ECS) și să
nu răspundă la agenții ineficienți (efectele negative reale). Un model cu valabilitate predictivă înaltă ar
trebui, prin urmare, să maximizeze identificarea atât a adevăratelor pozitive, cât și a celor negative, dar
ar trebui să minimizeze identificarea falsurilor pozitive și a falselor negative. Mai mult, răspunsurile
pozitive ar trebui să aibă loc la doze selective comportamentale (adică acelea care, în general, nu
perturbă comportamentul și nu induc tulburări motorii) care sunt în interiorul sau aproape de intervalul
clinic și ar trebui să fie demonstrabile cu o varietate de compuși diferiți structurali. Trebuie să
recunoaștem că niciun model animal nu are o rată de predicție de 100%, deși unele paradigme
experimentale complexe au abordat acest nivel de capacitate predictivă. O parte a problemei constă nu
atât în modelul preclinic, cât și în câteva zone gri în literatura clinică, unde nu se știe dacă anumite
medicamente (de exemplu, anticolinergice) au sau nu activitate antidepresivă. În general, este de acord
că cel mai eficient tratament pentru boala depresivă este terapia electroconvulsivă (ECT). Un punct de
pornire adecvat pentru a testa valabilitatea unui model animal ar trebui, prin urmare, acela de a
demonstra un răspuns pozitiv la ECS repetat. Nerespectarea adecvată a răspunsului la ECS ar pune sub
semnul întrebării validitatea predictivă a modelului. Aproximativ 30% dintre pacienții deprimați nu
răspund la tratamentul cu medicamente antidepresive, în timp ce rata de răspuns pentru ECT este puțin
mai mare. Apariția pacienților refractari probabil reflectă eterogenitatea bolilor depresive. Cu toate
acestea, un model care nu a răspuns la antidepresivele triciclice de referință (TCA), la inhibitorii selectivi
ai recaptării serotoninei (SSRI) sau la inhibitorii recent recuperați de serotonină-noradrenalină (SNRI), nu
ar fi luat în serios. Această situație este puțin probabil să se schimbe în absența unor terapii bine
stabilite pentru depresia rezistentă la TCA. Dincolo de tratamentele antidepresive stabilite clinic,
inhibitorii monoaminooxidazei (MAOI), SSRI, SNRI și unele antidepresive atipice (de exemplu, mianserin)
reprezintă o gamă largă de compuși noi pentru care s-a revendicat activitatea antidepresivă, variind de
la compuși selectivi farmacologic care sunt probabil eficienți (cum ar fi antagoniști ai adrenoreceptorului
a2, liganzi pentru subtipurile serotoninei (5-hidroxitriptamină, 5HT) care includ liganzi ai receptorului
5HT1A care prezintă activitate agonistă [și agoniști parțiali], liganzi pentru subtipurile receptorilor 5HT2A
și 5HT2C și n metil-d-aspartat (NMDA), prin preparate de activitate farmacologică mixtă (SSRI cu
activitate antagonistă a receptorului 5HT1A selectiv) la compuși cu status incert (de exemplu inhibitori
de fosfodiesterază, antagoniști ai calciului, anticonvulsivante). Chiar și în cazul SSRI, a căror eficacitate
antidepresivă este fără îndoială, este încă nesigur că spectrul de activitate este identic cu cel al TCA. Prin
urmare, în timp ce o descriere bine rotunjită a unui model animal de depresie ar trebui să includă un
profil al profilului său farmacologic mai larg decât cel furnizat de răspunsul său la antidepresivele
tradiționale, contribuția acestor compuși mai noi la validare este limitată. Într-o anumită măsură, există
incertitudini similare în ceea ce privește medicamentele care sunt ineficiente ca antidepresive. Falsurile
pozitive cele mai frecvent întâlnite în modelele de depresie animală sunt stimulentele psihomotorii,
anticholinergicele și opiaceele. Cu toate acestea, înainte de dezvoltarea antidepresivelor,
medicamentele din toate aceste trei clase au fost prescrise în mod regulat pentru ameliorarea depresiei
[287]. Într-adevăr, anumite opiacee (de exemplu, buprenorfină) au activitate antidepresivă [75], dar
anticolinergicele și stimulanții nu au fost niciodată evaluați în mod corespunzător, deoarece utilizarea lor
a fost întreruptă înainte de introducerea studiilor clinice orb. Din nou, statutul incert al acestor compuși
subminează într-o oarecare măsură valoarea lor ca standarde definitive de control negativ. În cele din
urmă, răspunsul la medicamente antidepresive este insuficient pentru a defini un model animal de
depresie. Anumiți antidepresanți sunt activi în unele modele animale de anxietate și panică după un
tratament cronic [31,86] și, într-adevăr, sunt din ce în ce mai văzute ca medicamentele de alegere în
multe forme de anxietate. Prin urmare, este crucial să se stabilească validitatea predictivă a unui model
animal de depresie pentru a demonstra că modelul nu răspunde la benzodiazepine.
III. VALIDITATEA FACE

Pentru a evalua validitatea feței, se examinează amploarea asemănării dintre model și tulburare, pe o
gamă cât mai largă de simptome și semne. Cu toate acestea, nu toate simptomele unei afecțiuni
psihiatrice poartă greutate egală și pentru ca un model animal să fie valabil, o asemănare cu simptomele
de bază definite ale tulburării are o greutate mai mare decât o asemănare cu orice simptome auxiliare
[1]. Ultima ediție a Manualului de diagnosticare și statistică (DSM-IV) oferă un cadru în care să se
evalueze aceste asemănări. Cu toate acestea, nu toate simptomele clinice ale depresiei pot fi modelate
la animale; simptomele transmise prin raport verbal subiectiv (de ex., vina excesivă, sentimente de lipsă
de valoare, ideație de suicid) sunt în principiu excluse [286,291]. Un diagnostic DSM-IV de depresie
majoră necesită prezența a cel puțin unul din cele două simptome de bază: pierderea interesului sau a
plăcerii (anhedonie) și depresia. Dintre aceste două simptome de bază, anhedonia poate fi modelată la
animale, dar starea deprimată nu poate. În evaluarea valabilității feței modelelor de depresie animală,
anhedonia își asumă o poziție centrală. Problema aici, totuși, este că anhedonia este, de asemenea, un
simptom de bază al psihozei. Reversarea indusă de medicamente cu anhedonie pe modele animale, în
timp ce este extrem de încurajatoare, ar trebui să fie luată în considerare în legătură cu criteriile DSM-IV
atât pentru boala depresivă, cât și pentru schizofrenie. Simptomele subsidiare ale depresiei la DSM-IV,
care sunt supuse modelării la animale, includ modificări psihomotorii, oboseală sau pierderea de energie
(care ar putea fi modelate ca o persistență scăzută) și tulburări de somn sau aport alimentar. Interesant
este faptul că activitatea psihomotorie, somnul și pofta de mâncare pot fi mărite sau scăzute, iar
schimbările diametral opuse în locomoție au fost citate în sprijinul valabilității unui model. Această lipsă
de precizie, împreună cu faptul că fenomenele clinice ale retardare psihomotorie și agitație (care sunt
considerabil mai complexe decât modificări majore în activitatea locomotorie) pot coexista chiar [203],
sugerează că simulări în care o schimbare în activitatea locomotorie este cea majore sau numai,
caracteristica comportamentală nu trebuie luată prea în serios. Din păcate, tocmai acele
comportamente sunt cele mai vizibile în multe modele de depresie animală [293]. Deoarece
farmacoterapia depresiei necesită în mod tipic tratament medicamentos cronic, validitatea unui model
animal este pusă sub semnul întrebării printr-un răspuns acut la tratamentul antidepresiv convențional
(de exemplu, triciclic). Există unele dovezi ale răspunsurilor antidepresive foarte devreme în studiile
clinice concepute în mod explicit pentru a le detecta [88, 289], dar, totuși, tratamentul repetat este
necesar pentru un răspuns complet. Tratamentul acut se referă la o singură doză de medicament sub
formă de bolus, iar toate efectele de tratament acute sunt observate de obicei în câteva minute sau ore
după administrarea bolusului. Dozele multiple acute pot fi administrate, pe o perioadă scurtă, pur și
simplu pentru a crește nivelurile de medicament în biofază fără a evoca schimbări secundare adaptive în
mecanismele neurotransmițătorilor. În contrast, tratamentul cronic se referă la doze repetate de bolus
administrate pentru perioade prelungite (zile, săptămâni, luni). Efectele cronice ale tratamentului pot fi
asociate cu modificările adaptive induse de medicamente în sistemele mediate de receptorii
neurotransmițători, mai degrabă decât creșterea concentrațiilor de medicament în plasmă. Astfel, în
comparație cu efectele cronice ale tratamentului, un răspuns acut la un model animal poate fi opus,
ortogonal (datorită efectelor secundare, cum ar fi sedarea) sau absent. Indiferent de modul în care
acesta răspunde tratamentului antidepresiv acut, pentru a fi valid, un model animal de depresie trebuie
să răspundă tratamentului cronic. Mai mult, deoarece nu există toleranță la efectele clinice ale
antidepresivelor, răspunsul în model trebuie menținut până la întreruperea tratamentului antidepresiv.
Acest test nu a fost universal aplicat modelelor de depresie pe animale, dar, în general, acele modele la
care testul a fost aplicat au trecut, deși toleranța la efectele antidepresive a fost raportată în unele
paradigme comportamentale [62,204].

IV. VALIDITATEA CONSTRUCTIEI

O evaluare a rațiunii teoretice a unui model animal necesită un mijloc de aducere în evidență a
conturilor teoretice atât a tulburării înseși, cât și a comportamentului dezordonat expus de model. Cu
toate acestea, orice evaluare a modelelor animale de depresie este limitată intrinsec de starea
rudimentară a diferitelor teorii patologice ale depresiei. Într-adevăr, în literatura de specialitate este
puțină descriere a anomaliilor neurochimice sau a markerilor biochimici care sunt asociate cu depresia
care poate fi utilizată în mod util pentru a oferi un standard teoretic împotriva căruia să se valideze
modelele animale. Chiar și cele mai elementare întrebări privind dacă nivelul de activitate în sistemele
monoaminergice este crescut sau scăzut în depresie a fost și rămâne controversat [287]. Probleme
similare apar în legătură cu modelarea etiologiei depresiei. Este clar acum că o serie de diferiți factori
sunt implicați în etiologia depresiei: factorii psihologici includ evenimentele de viață nedorite, stresul
ușor cronic, experiențele copilăriei adverse și trăsăturile de personalitate, cum ar fi introversia și
impulsivitatea; factorii biologici includ influențe genetice și o varietate de boli fizice și medicamente
[4,5,287]. Cu toate acestea, pentru majoritatea acestor factori, există puține înțelegeri teoretice ale
proceselor prin care ele influențează procesele fiziologice care stau la baza stării de spirit. În anumite
cazuri, precipitantul imediat al unei depresii poate fi identificat în mod clar: de exemplu, tulburarea
afectivă sezonieră (SAD) și depresia postpartum. De obicei, patogeneza depresiei este mai bine înțeleasă
ca rezultat al acumulării unui număr de factori de risc diferiți [4,9,38]. Acest punct a fost în mare parte
neglijat în construcția de modele animale de depresie, care, în general, au presupus un singur factor
cauzal. Acest lucru poate fi contraproductiv, deoarece puțini dintre factorii etiologici identificați par a fi
suficient de puternici pentru a precipita depresia într-un individ fără riscuri. Deși încercările de a evalua
raționamentul teoretic al modelelor animale sunt limitate de această lipsă de structură teoretică la nivel
clinic, este posibilă o serie de generalizări. Grupul major de modele de depresie animală se bazează pe
răspunsuri la factorii de stres de diferite tipuri și sunt, de obicei, justificați prin referire la rolul
evenimentelor de viață stresante în etiologia depresiei [38,39,156]. Cu toate acestea, dacă se utilizează
stresul acut sever sever [284], relevanța acestor proceduri pentru depresie, mai degrabă decât, de
exemplu, tulburarea de stres posttraumatic, este discutabilă. În plus, consecințele nefaste ale
evenimentelor de viață persistă pentru o perioadă prelungită de 6 până la 12 luni, parțial prin
accentuarea dificultăților viitoare [37,39]. Astfel, evenimentele de viață nu trebuie privite ca factori de
stres acută (într-adevăr, în caz de deces, diagnosticul de depresie este exclus în mod explicit în timpul
perioadei de pierdere acută); din această perspectivă, ar putea fi mai adecvat să se utilizeze regimuri de
stres cronic, mai degrabă decât factori de stres acută, pentru a modela rolul etiologic al evenimentelor
de viață. Au fost identificați alți factori care conferă o vulnerabilitate de lungă durată depresiei, în
special un nivel necorespunzător de asistență socială, care rezultă într-o mare măsură din socializarea
inadecvată [9,37-39,290]. Din aceste puncte de pornire, au fost elaborate o serie de modele de depresie
animală care se bazează pe efectele adverse ale izolației sociale. Cu toate acestea, cu excepția unora
dintre studiile primate (vezi mai jos), aceste modele au ignorat în mare măsură atât complexitatea
fenomenelor de deprivare socială a copiilor, cât și medierea efectelor acestora prin relații sociale
ulterioare. Deși evaluarea rațiunii teoretice a modelelor animale de depresie este limitată de puținea
teoriei, validitatea construirii poate fi de asemenea evaluată la nivelul construcțiilor - adică dacă
fenomenele comportamentale sunt descrise corect. Această abordare este exemplificată cel mai bine de
analiza experimentală extensivă a faptului dacă neajutorarea învățată este un termen adecvat pentru a
descrie deficiențele învățării de evadare care urmează expunerii la șocul electric inevitabil [247].
Termenul de neajutorare învățat implică faptul că animalele funcționează prost, deoarece au învățat că
răspunsurile lor sunt ineficiente în controlul mediului lor [247]. Cu toate acestea, șocul inevitabil are o
varietate de alte efecte mai simple, care ar putea explica și multe din tulburările comportamentale, cum
ar fi activitatea locomotorie scăzută [11,101] și analgezia [151]. În plus, în timp ce șocul inevitabil are ca
rezultat o insuficiență cognitivă [115], astfel de efecte comportamentale apar din cauza deteriorării la
nivelul procesării atenționale, mai degrabă decât a neajutorării [181]. Astfel, există multe motive să se
pună întrebarea dacă procedura de neajutorare învățată produce, de fapt, neajutorare. Anhedonia este
un alt construct care a fost supus acestui tip de atenție experimentală. În acest caz, întrebarea este dacă
animalele nu reușesc să facă comportament recompensat deoarece sunt insensibile la recompense sau
din alt motiv. Această întrebare a fost investigată în cea mai mare măsură în legătură cu efectele
expunerii secvențiale cronice la o varietate de factori de stres ușori - stres ușoară cronică (CMS). Sa
demonstrat că CMS provoacă o scădere reversibilă a consumului de soluții diluate de zaharoză, care se
presupune că reflectă o scădere a valorii de recompensă a zaharoză [294,297]. Studiile inițiale au arătat
că, spre deosebire de efectul asupra soluțiilor diluate de zaharoză sau zaharină, CMS nu a scăzut aportul
de apă curată, pelete alimentare sau soluții concentrate de zaharoză; astfel, efectele nu sunt doar
schimbări nespecifice ale comportamentului consumator [198]. Unele studii au sugerat că scăderea
aportului de zaharoză reflectă pierderea de greutate corporală [172], însă există dovezi ample [294] de
respingere a acestei sugestii, inclusiv faptul că efectele sunt văzute în absența modificărilor de greutate
corporală. În plus, efectele CMS nu se limitează la comportamentele consumatoare. De asemenea, CMS
a atenuat sau a eliminat preferințele locului stabilite utilizând o varietate de recompense naturale sau
de droguri. Totuși, aversiunile induse de consumul de droguri nu au fost afectate de CMS. Astfel, efectul
CMS asupra condiționării locului nu poate fi explicat prin deficiențe motivaționale nespecifice sau un
eșec al învățării asociative [294]. În cele din urmă, sa demonstrat că CMS provoacă o creștere a pragului
pentru recompensarea stimulării creierului [196]. Împreună, aceste rezultate susțin poziția conform
căreia CMS determină o scădere generalizată a sensibilității la recompense și că, în condiții
experimentale adecvate, scaderea aportului de zaharoză oferă un mijloc simplu de detectare a acestei
anhedonii. Aceste exemple de analize experimentale de succes ale valabilității constructului se
deosebesc brusc de un al treilea exemplu, testul de disperare comportamentală [226]. Acest termen a
fost introdus pentru a descrie imobilitatea observată la șobolani sau șoareci forțați să înoate într-un
spațiu închis, pe baza presupunerii că, atunci când animalele au adoptat o poziție imobiliară, au
disprețuit să scape. Din păcate, această interpretare nu este susceptibilă la o analiză experimentală. În
consecință, deși testul continuă să fie utilizat pe scară largă, disperarea comportamentală a numelui a
fost în mare parte abandonată și înlocuită de termenul teoretic neutru cu testul de înot forțat.

V. MODELE DE MELANCHOLIA DSM-IV

Sa observat în mod frecvent [84] că abordarea adoptată în edițiile succesive ale Manualului de
diagnostic și statistic (DSM), care identifică tulburările psihiatrice prin prezența unui număr suficient de
simptome dintr-o listă mai lungă, are ca rezultat prezentări clinice foarte diferite același diagnostic. Cu
toate acestea, discutarea eterogenității depresiei este mai veche de câteva decenii decât sistemul DSM.
De la anii 1920 a fost recunoscut faptul că există cel puțin două forme de depresie, dar numai unul
dintre ei sa bucurat de un acord general cu privire la natura sa [287]. Acesta este sindromul care a fost
cunoscut, în mod diferit, ca depresie autonomă, depresie endogenă, depresie endogenomorfă și, mai
recent, melancolie. Deoarece există un consens în ceea ce privește existența și profilul simptomelor,
melancolia a apărut ca subtipul major al depresiei și definiția sa în DSM-IV (episod depresiv major cu
trăsături melancolice) este oarecum mai restrictivă decât cea a sindromului părinte, major depresiv
tulburare. În studiile anterioare, modelele de depresie pe animale au fost clasificate în funcție de nivelul
lor de valabilitate [286] sau de condițiile lor de inducție [291]. O clasificare alternativă atrăgătoare ar
putea fi bazată pe subtipul depresiei modelate. Arta de modelare nu a progresat încă până la punctul în
care acest lucru este complet fezabil. Cu toate acestea, un număr de modele includ anhedonia ca una
dintre caracteristicile lor. În DSM-IV, anhedonia este caracteristica definitorie a melancoliei, precum și
singurul simptom de bază al depresiei majore, care este susceptibil de a modela la animale. Anhedonia
poate fi ușor modelată ca sensibilitate scăzută la recompense, deși, așa cum sa menționat mai sus,
această construcție este considerabil mai complexă decât o simplă scădere a performanței unui
comportament recompensat. În ceea ce privește celelalte simptome care pot fi modelate, diagnosticul
de melancolie specifică direcția schimbărilor în apetit și somn (scăzut), deși, ca în diagnosticul tulburării
depresive majore, modificările psihomotorii ar putea fi în ambele direcții (retardare sau agitație ). În
multe studii empirice, retardarea psihomotorie a apărut ca simptom cel mai caracteristic melancoliei, în
timp ce agitația psihomotorie tinde să fie mai strâns asociată cu trăsături psihotice, cum ar fi delirul
vinovăției [203]. Cu toate acestea, există o suprapunere considerabilă între aceste două grupuri de
simptome, iar melancoliile agitate nu sunt neobișnuite. Spre deosebire de depresiile nonmelancholice,
melancolia se caracterizează printr-o scădere a latenței de a intra în prima perioadă de somn rapid
(REM) [141] și o activitate crescută a sistemului hipotalamo-hipofizo-adrenal (HPA) detectat de obicei
prin supresia dexametazonei (DST) [45]. Într-o simulare valabilă a melancoliei, acești markeri biologici ar
fi de așteptat să coexiste alături de sensibilitatea scăzută la recompense. Cu toate acestea, specificitatea
ambelor markeri pentru melancolie este mai mică decât cea inițial revendicată. Prima secțiune a acestei
revizuiri ia în considerare acele modele în care anhedonia a fost demonstrată. Sunt incluse, de
asemenea, testele de înot forțat și de suspensie la coadă, în care anhedonia nu a fost demonstrată, dar
care par a fi conceptual legate de modelul de neajutorare învățat.

A. Stresul acut: Modelul învățat de neputință

După cum sa menționat mai devreme, paradigma de neajutorare învățată se bazează pe observația că
animalele expuse la stres incontrolabile (șocuri de obicei electrice) sunt ulterior afectată în procesul de
învățare pentru a scăpa de șoc, un efect care nu este observat la animalele expuse la comparabile sau
chiar identice, modele de șoc controlabil. Efectul protector al controlului pare să rezulte din niveluri mai
scăzute de teamă [114], ceea ce ridică întrebări importante cu privire la relația dintre depresie și
anxietate. Seligman [247] a sugerat că expunerea la stresul incontrolabil oferă baza, atât la animale, cât
și la oameni, pentru a învăța că stresul este incontrolabil (neajutorare) și că această învățare are o serie
de consecințe debilitante, inclusiv depresia. Totuși, această interpretare a făcut obiectul unor
controverse considerabile, atât în literatura umană [2,3], cât și în literatura de origine animală
[181,182,284] și este probabil incorectă, după cum sa menționat anterior [288,296]. Cu toate acestea,
dificultățile de învățare care urmează expunerii la șocuri incontrolabile sunt inversate cu selectivitate
rezonabilă prin tratamentul acut, subcronic (3-5 zile) cu TCA sau antidepresive atipice [249]. SSRI-urile
par a fi eficiente, dar numai într-un interval limitat de doze [171], precum și un număr de alte
antidepresive potențiale cum ar fi agoniștii receptorului 5HT1A [100] și agoniștii β-adrenergici [169], deși
unele dintre aceste efecte au fost contestate [49], precum și extracte de sunătoare (hypericum
perforatum) [93,140]. Interesant, tratamentul cronic, dar nu și acut, cu litiu împiedică dezvoltarea
neputinței învățate la rozătoare [263]. Există câteva pozitive false, incluzând antagoniștii receptorului
5HT2, metiergiză [41], p-clorfenilalanină (pCPA) [74] și piracetam [47], în timp ce neurolepticele,
stimulantele, sedativele și anxioliticele sunt în general ineficiente [228.249] . Paradigma învățată de
neajutorare arată multe paralele simptomatice cu depresia majoră - atât de mult încât sa sugerat că
rozătoarele supuse unui șoc incontrolabil ar putea îndeplini criteriile de diagnostic DSM [284]. Cu toate
acestea, paradigma învățată de neajutorare este implementată într-o varietate de moduri diferite în
diferite laboratoare, iar versiunea paradigmei care generează cea mai largă gamă de simptome [284]
utilizează niveluri de șoc extrem de ridicate (4-6 mA), care sunt îndoielnic relevanță pentru depresie. În
plus, efectele acestui regim dispar în mare parte în decurs de 2 până la 3 zile, iar efectele tratamentului
pre-tratament antidepresiv nu au fost studiate utilizând această procedură. Efectele antidepresivelor au
fost în mod obișnuit studiate folosind șocuri cu o intensitate considerabil mai mică (1,0-1,5 mA), care
provoacă un model mult mai puțin pervaziv al tulburărilor comportamentale. În mod paradoxal, efectele
intensității șocului mai ușoare au o durată mai lungă, ceea ce face posibilă interpunerea mai multor
tratamente acute (subcronice) de droguri (de obicei, timp de 3-5 zile) între ședința de șoc incontrolabilă
inițială și testul de învățare. În plus, durata neputinței învățate poate fi prelungită pe termen nelimitat
prin expunerea în mod repetat a subiecților la mediul în care a avut loc șoc inevitabil [162], ceea ce
întărește validitatea feței acestui model de depresie. Cu toate acestea, o altă problemă este că diferitele
componente ale sindromului de neajutorare învățat pot fi legate de diferite aspecte ale procedurii de
inducție. De exemplu, a fost raportată o suprimare pe termen lung a activității locomotorii în cusca (7
săptămâni) în urma unei singure ședințe de șoc [68], dar acest efect nu are nicio legătură cu controlul
șocului și, astfel, este în mod clar diferit de alte fenomene de neputință de învățare [303 ]. Este clar că
paradigma învățată de neajutorare ar trebui mai corect considerată ca un amestec de paradigme și că ar
trebui luată în considerare generalizarea concluziilor dintre ele. Printre consecințele șocului de
intensitate mică, necontrolabilă (dar nu controlabilă) se numără o performanță slabă a
comportamentului recompensat, care, după cum sa menționat mai sus, poate fi relevantă pentru
melancolie. O manifestare a acestui efect este o scădere îndelungată a răspunsului la stimularea
stimulării creierului (auto-stimulare intracraniană (ICSS) la șoareci, care este specific pentru o anumită
plasare a electrodului și, prin urmare, sugerează o subesensibilitate în cadrul unei părți a mecanismului
creierului de recompensă, mai degrabă decât, de exemplu, o insuficiență motorie [305.306].
Sensibilitatea normală la recompensa ICSS a fost restabilită prin tratamentul cronic, dar nu și acut, cu
TCA [304,305]. Interesant este că o anhedonie de lungă durată este văzută numai dacă animalele sunt
testate imediat după stres; altfel efectul se disipează rapid [305]. O observație înrudită este aceea că
stresorii ușori, care nu au efect asupra animalelor normale, pot restabili deficitele comportamentale
care rezultă din expunerea inițială la stres sever [10]. Aceste studii sugerează că este posibil să se
dezvolte modele de condiționare pentru a explica modul în care riscul depresiei este crescut de câteva
luni în urma unui eveniment de viață stresant. O altă observație importantă este că șocul electric
incontrolabil are efecte comportamentale variabile (cele mai multe dintre acestea fiind reversibile
antidepresive) la diferite tulpini de șoareci încrucișați. Pentru a lua un exemplu extrem, în tulpina C57BL
/ 67, șocul necontrolabil a afectat sever învățarea ulterioară de a scăpa de șoc, dar nu a avut niciun efect
asupra răspunsului la ICSS, în timp ce tulpina DBA / 2J a arătat exact contrar modelului deficitelor
[248,306]. Aceste studii pot oferi un punct de plecare pentru a investiga mecanismele fiziologice care
stau la baza diferențelor individuale în răspunsurile la stres. Vollmayr și Henn [280] au descris recent o
procedură în care șocurile ușoare induc neajutorarea învățată doar la unii dintre subiecți, ceea ce poate
imita predispoziția variabilă la om pentru boala depresivă. Această procedură a fost utilizată ca bază
pentru un program selectiv de reproducere, care a produs o neputință congenitală învățată (cLH) și o
tulpină neputincioasă congenitală ne-învățată. Un studiu impresionant recent de neuroimagistice al
șobolanilor cLH a arătat că metabolismul a fost redus în cortexul frontal, medial orbital și anterior
cingulat, dar a crescut în regiunea subgenuală a cortexului cingular [250]; aceste modificări exacte au
fost descrise la pacienții deprimați [72,173]. Cu toate acestea, există și anomalii: în special, șobolanii cLH
prezintă un răspuns scăzut șirenocortic la stres [127]. Există, de asemenea, incertitudine cu privire la
ceea ce se selectează în programul de reproducere cLH. Sa demonstrat că animalele cLH prezintă
analgezie indusă de stres [127], ridicând posibilitatea ca o creștere a pragului de durere să furnizeze o
explicație foarte simplă a disfuncțiilor lor de învățare prin evadare. Și având în vedere separarea
deficitelor de scăpare induse de șoc și anhedonie la tulpinile de șoareci încrucișate [248, 306], nu există
niciun motiv să se presupună că tulpina cLH, care a fost crescută prin selectarea pe baza deficitelor de
scăpare induse de șoc, ar prezenta, de asemenea, - anhedonie indusă. Există o literatură relativ extinsă
referitoare la bazele neurochimice ale inactivării motoarelor induse de stres [161,287]. Pe scurt, efectul
debilitant al stresului incontrolabil asupra performanței ulterioare poate fi inversat de agoniști la
receptorii m-opioizi, dopamina (DA), a1 și p-adrenergici sau prin medicamente anticolinergice;
dimpotrivă, neputința poate fi simulată farmacologic prin medicamente care reduc funcția DA și / sau
noradrenalină (NA) sau prin medicamente care măresc funcția colinergică [10,25-27]. Orice influență a
neurotransmisiei dopaminei asupra neajutorării învățate pare a fi mediată de receptorul D1 de
dopamină [91,92]. Mai mult, sa demonstrat că reducerea neurotransmisiei catecolaminelor, fie prin
inhibarea sintezei catecolaminelor cu α-metil-p-tirozină [66], fie prin tratamentul cu antagoniști ai
adrenoreceptorilor α1 și β (precum și antagonistul receptorului opioid naloxonă) efect terapeutic al TCA
[170]. În mod similar, blocarea neurotransmisiei mediate de receptorul NMDA blochează de asemenea
inversarea indusă de TCA a neputinței învățate [179]. De asemenea, neurotransmisia acidului gama-
aminobutiric (GABA) pare să fie implicată în comportamentul neputincios învățat. Astfel, o creștere pe
termen lung a neurotransmisiei GABAB este asociată cu exacerbarea neputinței învățate, în timp ce
acțiunea medicamentelor antidepresive în acest model este asociată cu o reducere pe termen lung a
neurotransmisiei GABAB [200,201]. În contrast, studiile privind rolul 5HT în neajutorarea învățată sunt
inconsistente [291]. Unii agoniști ai receptorului 5HT pot inversa neajunsul învățat, în timp ce leziunile
5HT nu împiedică acțiunea TCA în acest model [258]. Inducerea depresiei comportamentale /
neajutorarea învățată poate fi reglată, cel puțin parțial, de intrarea serotonergică în subdomeniul CA3 al
hipocampului. Papolos și colab. [214] au arătat că administrarea intracerebroventriculară a unei
oligonucleotide antisens la receptorul 5HT2A a redus densitatea receptorului în zona CA3 și a
determinat comportamentul neputincios învățat.

B. Testul forțat în înot

În cadrul testului de înot forțat, șobolanii sau șoarecii sunt forțați să înoate într-un spațiu închis. În timp
ce șoarecii sunt supuși unui singur test de înot după o administrare de medicament unică, șobolanii
sunt, în general, supuși la două teste, de obicei distanțate la o distanță de 24 ore, pentru a genera
scoruri de imobilitate mărită. Debutul imobilității expuse de șobolani în cel de-al doilea test este
întârziat prin pretratarea cu o mare varietate de antidepresive, administrate în mod obișnuit într-un
program de tratament cu multiple acuturi (subacute) constând din trei injecții pe perioada de timp
dintre cele două sesiuni de înot. Faptul că testul de înot forțat răspunde la tratamentul medicamentos
acut a fost o sursă frecventă de critici. Efectele antidepresive mici pot fi prezente după o singură doză
mare. Efectele mai mari sunt observate după mai multe tratamente acute la doze mai mici, dar aceste
modificări pot reflecta pur și simplu o creștere a concentrațiilor de medicament din creier. Tratamentele
eficiente includ TCA, IMAO, antidepresivele cele mai atipice, inhibitor selectiv de reabsorbție a NA,
agoniști reboxetină [54], 5HT1A, 5HT1B și 5HT2C [207,59], extracte de sunătoare (hypericum
perforatum) , ECS și deprivarea somnului REM [224,228,33]. Testul nu este de obicei sensibil la SSRI
[32,33,55], deși a fost uneori raportată activitatea acestor compuși, iar acest lucru pare să reflecte o
modificare tehnică subtilă, o creștere a adâncimii apei [59272]. De asemenea, au existat o serie de alte
rapoarte negative; cu toate acestea, aproximativ 90% din antidepresivele active din punct de vedere
clinic sunt active în testul de înot forțat, proporția crescândă în studiile care utilizează tratament cronic
de droguri [33,228]. S-a sugerat că ambele sisteme serotoninergice și noradrenergice pot fi implicate în
medierea reducerilor induse de antidepresiv în imobilitate; efectele mediate de serotonergie rezultă din
creșterea timpului de înot, în timp ce efectele mediate de noradrenergici reflectă creșterea
comportamentului de alpinism [69]. Au fost observate, de asemenea, scoruri reduse de imobilitate în
urma tratamentului cu neurosteroide [234], neuropeptide-Y [260] și antagoniști ai receptorilor NMDA
[213,271]. Efectul antagoniștilor receptorilor NMDA este de a reduce activarea mediată de calmodulină
a sintazei de oxid de azot (NO). De asemenea, inhibitorii NO de sintetază au fost raportate ca fiind la fel
de eficienți în reducerea imobilității ca imipramină [103]. În studiile de șobolan, sa demonstrat că
antagoniștii selectivi pentru subtipurile receptorilor de colecistocinină (CCK) reduc scorurile de
imobilitate. Cu toate acestea, aceste efecte pozitive depind de timpul de administrare a
medicamentului. Astfel, antagonistul CCKA, devazepide, este eficient numai atunci când este administrat
înainte de pretestul condiționării [108], în timp ce antagonistul CCKB, L-365,260, este eficient atunci
când este administrat imediat înainte de retest [107]. Aceste observații sugerează un rol pentru CCK în
adaptările comportamentale la stresul acut. Pe partea negativă, în timp ce testul discriminează cu succes
antidepresivele de la neuroleptice și anxiolitice [225], au fost raportate fapte pozitive pentru stimulanții,
convulsanții, anticholinergicele, antihistaminicele, pentobarbitalul, opiaceele, o varietate de peptide
cerebrale (vezi mai sus) de alte medicamente [33,228]. Au fost raportate câteva răspunsuri false pozitive
în cazul în care se utilizează un tratament cronic de droguri sau durata prelungirii testului [123,128], dar
generalitatea acestor efecte nu a fost stabilită. În timp ce validitatea predictivă a testului de înălțare
forțată poate fi mai bună decât sa presupus uneori, valabilitatea feței și construcției sale este minimă.
Singura asemănare simptomatică cu depresia este incapacitatea sau reticența de a menține efortul.
Interesant, răspunsurile pozitive la tratamentul cu medicamente antidepresive (adică, imobilitate
redusă) sunt observate numai dacă subiecții sunt forțați să înoate în apă cu cel puțin 10 ° C sub
temperatura corpului (P.J. Mitchell, observații personale) și, prin urmare, să dezvolte hipotermie severă.
Dacă soarecii sunt forțați să înoate în apă menținută la temperatura corpului, atunci imobilitatea
continuă, dar răspunsul la tratamentul antidepresiv este eliminat. Aceste observații implică în mod clar
importanța stresului sever la rece și inducerea consecutivă a hipotermiei în acest model, ceea ce
slăbește paralel cu depresia. Rațiunea teoretică a acestui test derivă în întregime din presupusa sa
legătură cu neajutorarea învățată. Cu toate acestea, relația dintre cele două modele este neclară.
Anterior, inevitabil, dar nerealizabil, sa constatat un șoc de creștere a imobilității în testul de înot forțat
[205,283], dar având în vedere constatările consecvente ale activității motorii depresive ca urmare a
șocului inevitabil [10], ar fi surprinzător dacă aceasta nu ar fi fost cazul. Constatarea reciprocă nu a fost
demonstrată: înotul forțat nu a afectat performanța ulterioară de scăpare într-o sarcină de evitare a
șocurilor, în care deficitele de performanță sunt văzute de obicei după șocul inevitabil [206]. Cu toate
acestea, cele două teste par a împărtăși substraturi fiziologice similare. Imunitatea la testul de înot este,
de asemenea, inversată prin stimularea receptorilor 5HT1A, 5HT1B și 5HT2C [59,207,272], receptorilor
DA sau adrenergici sau prin anticholinergici și potențiate prin tratamente care scad activarea DA (de
exemplu, amisulpridă) [216] , sau sistemele NA sau creșterea transmisiei colinergice. În mod similar,
acțiunile terapeutice ale antidepresivelor din acest model sunt blocate de antagoniștii receptorului DA și
de tratamente care reduc funcția NA, incluzând distrugerea neurotoxică a căilor NA ascendente și
antagoniștii a1-adrenergici. Ca și în testul de neputință de a fi învățat, afectarea transmisiei 5HT nu
crește nici imobilitatea, nici nu-i blochează inversarea de către antidepresive [33,291].

C. Testul suspensiei de coadă

Au fost propuse mai multe variante ale testului de înot forțat. Una dintre acestea, testul suspensiei de
șocuri, a fost susținută a fi etică superioară testului de înot forțat, deoarece nivelurile de stres par să fie
reduse [227,259]. În acest model, șoarecii suspendați de coadă prezintă un model temporal de luptă
urmat de imobilitate, similar cu cel observat în testul forțat. Antidepresivele, la doze uimitor de mici, au
demonstrat că măresc durata de mobilitate și, de asemenea, într-o versiune automată a testului,
creșterea puterii mișcărilor (deși efectul din urmă este mai puțin convingător). Agenții eficienți includ
TCA, IMAO și antidepresive atipice; acestea includ mianserin, inhibitor selectiv de reabsorbție a NA,
reboxetină [302], extracte de sunătoare (Hypericum perforatum) [43], antagonist al receptorului NMDA,
MK-801 [213] în nici un caz toți inhibitorii de absorbție 5HT [65,90,222,264], care sunt de obicei
ineficienți în testul de înot forțat (vezi mai sus). Imobilitatea a fost, de asemenea, redusă prin
medicamente stimulatoare, dar a fost potențată de neuroleptice sau anxiolitice [227,259]. Deși este
tentant să se vadă testul suspensiei cozii ca o versiune mai sensibilă a testului de înălțare forțată, există
diferențe subtile între ele care nu sunt în prezent înțelese, dar implică o mediere semnificativă de către
un mecanism (mecanisme) mediate de receptorul noradrenergic [ 83]. În special, agoniștii receptorului
5HT1A sunt activi în testul de înot forțat, dar sunt ineficienți în testul suspensiei cozii [228], în timp ce
agonistul receptorului 5HT1A / 1B, RU 24969, a fost activ în cel de-al doilea test. La fel ca și testul de
înălțare forțată, validitatea față și construcție a testului suspensiei de coadă sunt minime.

D. Modele de stres cronice

Repetarea prezentării aceluiași factor de stres duce, de obicei, la o adaptare. Cu toate acestea,
adaptarea poate fi prevenită prin prezentarea unei varietăți de factori de stres într-o secvență
imprevizibilă. Katz și colegii au arătat că expunerea la șocuri electrice, imersiunea în apă rece,
imobilizarea, inversarea ciclului lumină / întuneric și o varietate de factori de stres au dus la o scădere a
efectului de activare a stresului acut într-un test de câmp la 3 săptămâni. Cu toate acestea, efectul
activator al stresului acut a fost menținut la animalele care primesc tratament antidepresiv zilnic în
timpul perioadei de stres cronic; efectele administrării antidepresivelor după expunerea la stres nu au
fost studiate în acest model. S-a constatat că o varietate de medicamente antidepresive, precum și ECS,
împiedică efectul stresului cronic, dar trancilcipromina MAOI a fost ineficientă. Diferitele non-
antidepresive nu au reușit să prevină efectul stresului. În plus față de provocarea modificărilor în
activitatea de câmp deschis, stresul cronic a crescut, de asemenea, concentrațiile plasmatice ale
corticosteroizilor. Acest efect a arătat același spectru de sensibilitate farmacologică, cu excepția faptului
că un anticholinergic a fost, de asemenea, eficient [122,291]. Efecte similare au fost de asemenea
raportate la șoareci; nivelele corticosteroizilor și răspunsul la un stres acut au fost normalizate de TCA,
dar nu de SSRI, fluoxetină [255]. Un efect suplimentar observat la șobolani după stres cronic a fost un
eșec de creștere a consumului de lichid atunci când zahărul a fost adăugat în apa de băut, sugerând că
stresul cronic ar putea provoca anhedonia; acest deficit a fost parțial restabilit de imipramină [121].
Modelul stresului cronic a fost folosit foarte puțin de la seria inițială de publicații, parțial datorită
faptului că nivelurile de gravitate utilizate ridică probleme etice serioase. Cu toate acestea, o variantă a
modelului a fost concepută în încercarea de a atinge aceleași obiective ca și modelul stresului cronic, dar
într-o manieră mai etică acceptabilă.

1. Stresul lent cronic

Procedura CMS implică o expunere relativ continuă a șobolanilor sau a șoarecilor la o varietate de factori
de stres ușori, cum ar fi perioadele de deprivare a alimentelor și a apei, reduceri de temperatură
scăzute, schimbări de cagemate și alte manipulări similare inofensive. Într-o perioadă de săptămâni de
expunere cronică la regimul de stres ușoară, șobolanii și-au redus treptat consumul de soluție preferată
de zaharoză diluată și, în cazul animalelor netratate, acest deficit a persistat câteva săptămâni după
încetarea stresului [297,299]. După cum sa discutat în secțiunea IV, s-au efectuat o varietate de studii
pentru a confirma că aceste efecte reflectă o insensibilitate generalizată față de recompensă; în special,
stresul ușor cronic afectează de asemenea răspunsul la recompensă, evaluat prin metode diferite,
inclusiv suprimarea condiționării preferinței locului [217-219] și pragul crescut pentru ICSS [196]. Studiile
asupra efectelor elementelor individuale ale regimului cronic de stres ușoară au relevat faptul că un
element, locuință socială (la animalele adăpostite în mod individual) a fost deosebit de puternic, însă
niciun element individual (inclusiv locuințe sociale) nu a fost nici necesar pentru a induce anhedonia,
pentru a menține anhedonia pentru o perioadă îndelungată [198]. Tratamentul antidepresiv nu are
niciun efect asupra consumului de sucroză sau asupra pragului ICSS la animalele fără stres, dar după
reducerea consumului de zaharoză prin stres, comportamentul normal a fost restaurat treptat prin
tratamentul cronic (2-5 săptămâni) cu o mare varietate de antidepresive, inclusiv TCA, ISRS , un inhibitor
specific de recaptare a NA, inhibitori MAO-A, antidepresive atipice cum ar fi mianserin, buspiron și
amisulprid și ECS. De asemenea, au fost eficienți și unii agenți ai statusului inadecvat de antidepresiv,
cum ar fi medicamentele antihistaminice și anticholinergice. Medicamentele ineficiente includ
chlordiazepoxidul anxiolitic, diferitele neuroleptice, amfetamina și morfina [294,295]. Fluoxetina,
maprotilinea și mianserinul (dar nu și chlordiazepoxidul) au găsit, de asemenea, pentru a restabili
proprietățile satisfacatoare ale alimentelor, așa cum au fost evaluate în paradigma de condiționare a
locului [48,199]. Spre deosebire de gama largă de medicamente clasificate corect în experimente CMS,
s-au raportat foarte puține fals pozitive sau negative false. Inversarea unui deficit comportamental
stabilit în timpul prezenței continue a factorului de stres este o caracteristică importantă a acestui
model: dacă, după cum pare probabil, stresul cronic are un rol în etiologia melancoliei [9,194,239],
prezența sa continuă în timpul terapiei antidepresive ar de obicei, să fie norma. De asemenea, este
important cursul de timp prelungit al acțiunii antidepresive, ceea ce face posibilă detectarea debutului
rapid al acțiunii. Mulți agenți noi au fost identificați ca antidepresanți potențiali utilizând procedura CMS
și aceștia includ unii care par să acționeze mai rapid decât TCA sau SSRI, incluzând amisulprida
antagonist D2 / D3 [216], acidul 1-aminociclopropancarboxilic (ACPC) antagonist al glicinei, [215],
agonistul receptorului 5HT1A BIMT-17 [64] și SNRI venlafaxina (M. Papp, comunicare personală). Sa
raportat, de asemenea, potențarea acțiunii antidepresive de către litiu și pindolol [252,253]. În cel puțin
trei cazuri (pramipexolul agonist D2 / D3, inhibitorul de sinteză a corticosteronului, ketoconazolul și
inhibitorul tolcapone al inhibitorului de catechol-O-metil transferază (COMT)), efectul antidepresiv al
acestor compuși a fost demonstrat în clinică abia după ce aceste acțiuni a fost prezis în modelul CMS
[294]. În plus față de scăderea receptivității la recompense, CMS provoacă, de asemenea, apariția
multor alte simptome de tulburare depresivă majoră. Modificările comportamentale la animalele
expuse la CMS includ scăderea comportamentelor sexuale, agresive și investigative și scăderea activității
locomotorii. Acestea sunt observate în faza întunecată a ciclului lumină-întuneric, care este perioada
activă a șobolanului; Mecanismele de electroencefalogramă (EEG) de trezire activă sunt, de asemenea,
scăzute în timpul fazei întunecate. În schimb, CMS nu a provocat apariția unui profil anxios în două
modele de anxietate animală, testul plusmaze și testul de interacțiune socială, sugerând că modificările
comportamentale sunt specifice pentru depresie. Animalele expuse la CMS prezintă o schimbare
avansată de fază a ritmurilor diurne, variații diurne, cu simptome mai slabe la începutul fazei întunecate
(active) și o varietate de tulburări de somn caracteristice depresiei, incluzând diminuarea latenței
somnului REM, Episoade de somn REM și modele de somn mai fragmentate. De asemenea, ele cresc
greutate mai lent, ducând la o pierdere relativă a greutății corporale și prezintă semne de activitate
crescută în axa HPA, incluzând hipertrofia suprarenală și hipersecreția corticosteronului. Anomaliile au
fost de asemenea detectate în sistemul imunitar, incluzând o creștere a serului, scăderea greutății
timusului, activitatea celulelor killer naturale și reactivitatea la mitogenii celulelor T și o creștere a
proteinelor în fază acută care a fost inversată de tratamentul cronic antidepresiv. Luate împreună cu
scăderea generalizată a reacției față de recompense, aceste paralele cu simptomele depresiei și, în
special, cu melancolia, sunt ample și cuprinzătoare [294]. Într-adevăr, este discutabil faptul că singurele
simptome ale depresiei care nu au fost demonstrate la animale expuse la CMS sunt acele simptome
unice ale omului, care sunt accesibile numai pentru ancheta verbală. Chiar și fără aceste simptome, un
șobolan expus la CMS ar putea, în principiu, să atragă în mod legitim un diagnostic DSM-IV de tulburare
depresivă majoră sau tulburare depresivă majoră cu caracteristici melancolice. Studiile privind baza
neurală a anhedoniei induse de CMS s-au concentrat în primul rând asupra sistemului DA mezolimbic.
Modificările comportamentale la animalele supuse CMS sunt însoțite de o scădere a legării receptorului
D2 / D3 și a expresiei ARNm de D2 în nucleul accumbens și o subesensibilitate funcțională pronunțată
față de efectele stimulative recompensatoare și locomotorii ale chinpirolelor agonist D2 / D3
administrate sistemic sau în nucleul accumbens. Toate aceste efecte sunt, de asemenea, inversate de
tratamentul antidepresiv cronic [73,295]. În alte studii, animalele tratate cu succes cu antidepresive au
fost tratați acut cu antagoniști ai receptorilor D2 / D3, la doze mici, care nu au avut efecte asupra
animalelor fără stres sau asupra animalelor stresate netratate. Acest tratament a inversat efectele unei
largi varietăți de antidepresive asupra comportamentului recompensat [295]. Aceste date argumentează
puternic că o creștere a reacției receptorului D2 / D3 poate fi responsabilă de acțiunea terapeutică a
antidepresivelor în acest model [295]. O reversare similară a acțiunii SSRI de sulpiridă antagonistă D2 a
fost observată într-un studiu clinic, așa cum a fost prezis din datele CSM [294]. Un studiu CMS recent
sugerează că un mecanism neuronal ar putea media influența negativă a procesului de informare
caracteristică depresiei [22]. În acest studiu [70], eliberarea DA în nucleul accumbens și cortexul
prefrontal a fost monitorizată prin microdializă ca urmare a expunerii la o recompensă plăcută și un
factor de stres. CMS a inhibat semnificativ eliberarea DA ca răspuns la recompense, dar a potențat
răspunsurile la stresor; ambele din aceste efecte ale CMS au fost inversate prin tratament cronic cu
desipramină TCA (DMI). În timp ce modelul CMS are foarte multe caracteristici pozitive și este probabil
cel mai valabil model animal de depresie disponibil în prezent, un dezavantaj major este că modelul sa
dovedit a fi extrem de dificil de implementat în mod fiabil, iar în timp ce multe laboratoare au reușit să
facă acest lucru, alții nu au. Motivele pentru această lipsă de fiabilitate au fost dezbătute în mod
considerabil [294], dar sunt încă nerezolvate.

2. Inducția de stres și întreținerea ușoară a stresului

Tagliamonte și colegii au descris un model care reprezintă o cruce între neputința învățată și CMS. În
această procedură, o stare modificată este în primul rând indusă de expunerea acută la o ședință de șoc
de coadă incerte moderat intensă și apoi menținută aparent pe o perioadă nelimitată prin expunerea la
factori de stres mai blânzi (restrângere scurtă, un număr redus de șocuri sau expunere la inevitabil
aparatul de șoc), prezentat la intervale de 2 zile. Acest tratament a dus la o depreciere a învățării prin
șocuri de șoc, la fel ca și la neajutorarea învățată, și la eșecul de a învăța o sarcină simplă a labirintului
întărită de un aliment foarte gustos (zahăr de vanilie), ca în CMS. Ambele deficite au fost prevenite prin
pretratarea cronică cu TCA sau fluoxetină [67,97]. Procedura de stres a scazut, de asemenea, nivelele
bazale ale DA extracelulare in coaja nucleului accumbens, iar aceasta schimbare a fost, de asemenea,
prevenita prin tratamentul CCA cronic [94]. Am observat mai devreme (secțiunea IV) că efectul
evenimentelor grave de viață asupra depresiei precipitante a fost cel mai bine caracterizat ca un stres
sever acut urmat de o creștere cronică a stresului ușor. Inducerea stresului, urmată de întreținerea
ușoară a stresului, este exact paralelă cu aceste procese și este singurul model animal de depresie care
face acest lucru. Această procedură ar putea oferi o alternativă mai fiabilă și mai robustă față de
procedura CMS, dar puține date sunt disponibile în prezent. În special, în timp ce sa demonstrat că
antidepresivele împiedică dezvoltarea anomaliilor comportamentale, nu sa demonstrat că inversează un
deficit constatat. De asemenea, nu a fost demonstrată posibilitatea transferării procedurii la alte
laboratoare.

E. Retragerea de la stimulatorii psihomotori cronici

O serie de studii au arătat că răspunsul la ICSS a fost redus în zilele următoare retragerii tratamentului
cronice de amfetamină. În aceste studii, amfetamina a fost administrată la șobolani timp de 4 până la 10
zile, de obicei utilizând mai multe administrări zilnice, la doze crescătoare [19,129,145,251]. Pragul
pentru ICSS a fost ridicat după retragerea amfetaminei, confirmând că reducerea ratei reflectă mai
degrabă o subesensibilitate față de stimularea stimulării creierului decât o depresie a activității motorii
[46,146]. După 14 zile de tratament cu amfetamine, sensibilitatea scăzută la ICSS nu sa redresat în
decursul a 18 zile de testare ulterioară [146], ceea ce reflectă mai degrabă subsensibilitatea sistemelor
de recompensă decât depresia simplă a activității motorii. Într-un singur studiu farmacologic, acest efect
a fost atenuat după 2 zile de tratament cu imipramină sau amitriptilină și, cu continuarea tratamentului,
a fost refăcut răspunsul normal [130]. Într-o variantă a acestei proceduri, animalele se auto-
administrează cocaină, în loc să fie administrate amfetamină [131]. În aceste experimente, pragul pentru
stimularea stimulării creierului, administrat prin electrozi în hipotalamus lateral posterior, a fost obținut
folosind o procedură de încercare discretă [133], sensibilă la modificările valorii de recompensă, dar nu
la modificările performanței motorii [167] . După 24 de ore de autoadministrare a cocainei, pragurile
ICSS au fost ridicate timp de câteva ore [131], ceea ce indică faptul că retragerea cocainei a indus o stare
de anhedonie. Administrarea acută a agonistului receptorului DA, bromocriptina, a restabilit pragurile
ICSS la normal [166]. Doar un antidepresiv convențional a fost testat în această procedură: sa raportat
administrarea repetată a TCA, DMI, pentru a scurta durata anhedoniei post-cocainice [168]. S-a
presupus frecvent că tratamentul cu medicamente stimulante este o formă de stres, deoarece în multe
privințe tratamentul stimulant și stresul par a fi interschimbabile [12, 229]. Într-adevăr, retragerea din
tratamentul cocainei cronice la șobolani este asociată cu un comportament intens în legătură cu
anxietatea și cu hipersecreția hormonului de eliberare a corticotropinei limfatice (CRH) [242].
Similitudinile între stres și retragerea stimulentelor sunt considerate a apărea din faptul că, ca și
stimulatorii, stresorii acționează proiecțiile DA mezolimbice și mezocortice [30]. Independent de o
relație cu stresul, există o paralelă evidentă între efectele retragerii stimulante și depresiile care
frecventează frecvent încetarea utilizării stimulente cronice [282], deși în modelul animal cursa de timp
este mai degrabă mai comprimată. Dat fiind că modelele de retragere a stimulatorului se bazează
exclusiv pe modificările comportamentului ICSS, validitatea construirii lor depinde în mare măsură de
ipoteza că recompensarea stimulării creierului activează căile de recompensă naturală [111]. Deși
studiile inițiale au sugerat că ICSS avea proprietăți neobișnuite în comparație cu recompensele naturale
(de exemplu, extincția rapidă), mai târziu a fost recunoscut faptul că aceste proprietăți derivă din
diferențele dintre procedurile experimentale utilizate în mod obișnuit (cum ar fi întârzierea întăririi);
atunci când acești factori străini sunt echivalenți, ICSS pare a fi foarte comparabil cu o recompensă
naturală cu stimulente ridicate, prezentată în condiții de conducere redusă [98]. Aceste paralele,
împreună cu observația că răspunsul la performanța ICSS este influențată de mulți factori care
controlează răspunsul pentru recompensele naturale, au justificat presupunerea că electrodul ICSS
stimulează direct substraturile neuronale care sunt activate indirect prin recompense naturale [111].
Este necesar un grad de prudență, deoarece, deși oamenii implantați cu electrozi ICSS raportează o
varietate de senzații plăcute, ei raportează și alte motive de stimulare, cum ar fi curiozitatea [14,270]. Cu
toate acestea, caracterul comun al substratului anatomic între ICSS și alte tipuri de recompense susține
utilizarea acestei proceduri ca model animal de comportament hedonic [131,301]. Cu toate acestea,
relația dintre depresia indusă de droguri și tulburarea depresivă majoră este incertă și valabilitatea
acestui model este, prin urmare, discutabilă.

F. Modele de dominare socială

Paralele au fost adesea observate între comportamente depresive și supuse [95,230], iar un număr de
laboratoare au încercat să modeleze depresia prin utilizarea animalelor de rang social scăzut.
Subordonații și cei care și-au pierdut statutul ca urmare a înfrângerii în situații de conflict social, prezintă
un risc mai mare pentru psihopatologie. Asemănările biologice între animalele înfrânte și depresia
umană au fost observate frecvent [99,106,268] și există dovezi considerabile că indivizii deprimați se
consideră inferiori și se comportă supus [99]. Într-adevăr, formarea de competențe sociale, a cărei
formare de asertivitate reprezintă o componentă majoră, este utilizată clinic ca o psihoterapie pentru
depresie, care sa dovedit a fi la fel de eficientă ca și tratamentul TCA [109]. Ca și procedeul de stres ușor
de stres, modelele animale bazate pe dominația socială folosesc condiții de inducție realiste, care au o
relevanță ecologică deosebită.

1. Învinuirea socială

Înfrângerea socială este un factor puternic de stres, iar înfrângerea repetată este o formă de stres
cronic, care este asociată cu o scădere a comportamentului agresiv [6]. S-a raportat o singură înfrângere
socială care produce o creștere treptată, dar de lungă durată a imobilității în testul de înot forțat, care a
fost împiedicată de tratamentul cronic cu clomipramina [132]. Un model similar a fost dezvoltat la
șoarecii supuși C57BL / 6J: o singură înfrângere de către o malemă dominantă a aceleiași tulpini a fost
raportată că a provocat o creștere treptată peste săptămâni în comportamentul pasiv ca răspuns la un
stres ușor, care ar putea fi antagonizat de clomipramină; animalele învinsi aveau, de asemenea, timpi de
imobilitate mai mari în testul de înot forțat [134]. Într-o versiune cronică a unei proceduri similare,
șoarecii au fost adăpostiți în contact social, dar au fost separați fizic, cu excepția unei întâlniri zilnice de 3
minute. Din nou, a fost observată o creștere a imobilității în testul de înot forțat la animalele înfrânte
repetate, iar acest efect a fost prevenit prin tratamentul cronic cu imipramină, deși în acest studiu,
imipramină nu a normalizat comportamentul social în animalele înfrânte [139]. Într-un model modificat
de șobolan, înfrângerea șobolanilor dominanți cu perechi dominate de șobolani cu o tulpină diferită, mai
agresivă, a dus la pierderea stării dominante față de partenerii lor anterior supuși, restabilită prin
tratamentul cronic cu imipramină [300]. Această pierdere de statut a fost însoțită de eliminarea
condițiilor de condiționare induse de morfină, cel mai probabil reflectând o scădere a tonusului hedonic
[58]. Acest lucru sugerează că este posibil ca modelele de depunere să fie vizibile ca modele de
melancolie. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe dovezi pentru orice concluzie fermă. Într-o
paradigmă de înfrângere socială modificată a șoarecelor, șoarecii subordonați supuși unei înfrângeri
sociale repetate au prezentat o creștere redusă comparativ cu subiecții dominanți, împreună cu
comportamentul anxiogenic sensibil la citalopram [124,125]. Șoarecii au învins au prezentat o creștere a
menținut atât temperatura miezului și circulant niveluri corticosteron indică stres cronic, deși
înfrângerea socială a avut nici un efect asupra consumului de etanol, fie sau timpul de imobilitate
măsurat în testul forțat-înot. În mod similar, o singură înfrângere socială a șobolanilor Lewis a dus la
hipofagie și scădere în greutate, împreună cu mărirea măsurilor de anxietate și aceste efecte au fost
reduse după tratamentul cu fluoxetină acută [24]. În ansamblu, aceste studii diferite sugerează că
înfrângerea socială poate, în principiu, să ofere un model valabil și ecologic de depresie. Cu toate
acestea, au fost utilizate o varietate de proceduri și, în prezent, datele nu sunt în întregime coerente.

2. Ierarhia socială

O procedură conexă se bazează pe observația că șobolanii adăpostiți în grupuri închise dezvoltă o

ierarhie socială și poziția socială relativă a fiecărui membru al grupului poate fi identificată prin
evaluarea nivelului de succes al fiecărui individ în timpul întâlnirilor agoniste cu alți membri ai grupului.
Dacă șobolanii sunt adăpostiți în triade, atunci se dezvoltă o ierarhie socială formată dintr-un dominant,
subdominant și subordonat. Administrarea cronică pe două săptămâni a clomipraminei sau a
mianserinei la animalul subdominant are ca rezultat o creștere a poziției rangului acestui subiect în
detrimentul nivelului de dominanță de care se bucură membrul dominant al grupului [188]. Creșterea
poziției sociale a șobolanului subdominant tratat antidepresiv poate fi legată de creșterea asertivității
exprimată în timpul întâlnirilor sociale. O caracteristică atrăgătoare a acestui model este aceea că
evaluarea zilnică a structurii sociale permite determinarea timpului de înălțare a poziției sociale induse
de antidepresiv. Cu toate acestea, nu toate caracteristicile animalelor subordonate sunt în mod necesar
relevante pentru depresie, iar relația dintre dominația socială și concurența socială este potențial
problematică. La șobolanii adunați în grup care concurează pentru un acces limitat la o recompensă cu
stimulente mari, performanța animalelor subordonate a fost îmbunătățită prin tratamentul anxiolitic
acut sau cronic [96,118], sugerând că testul de competiție socială este relevant mai degrabă pentru
anxietate decât pentru depresie. În concordanță cu această viziune este observată faptul că tratamentul
cronologic cu m-clorfenilpiperazină (mCPP), un metabolit important al antidepresivului trazodon care
are de asemenea activitate antidepresivă, nu a reușit să mărească performanța șobolanilor
subdominanți într-un test de competiție socială [193] la o doză demonstrat anterior, pentru a spori
comportamentul agresiv al șobolanilor rezidenți într-un test rezident-intrus (vezi mai jos) [192]. Totuși,
diazepamul anxiolitic al benzodiazepinului, care îmbunătățește performanțele într-un test de concurs
social, nu a crescut comportamentul agresiv în întâlnirile diadice după administrarea acută sau cronică
[189]. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a confirma această ineficiență a anxiolitice în testele de
dominare socială.

3. Testul Resident-Intruder

Tratamentul antidepresiv a demonstrat în mod constant că are efecte profunde asupra șobolanului, dar
nu neapărat a comportamentului mouse-ului, social și agonist. Deși tratamentul acut cu medicamente
antidepresive disparate farmacologic (incluzând TCA, MAOI, SSRI, SNRI, agoniști ai receptorului 5-HT1A
și agoniști parțiali, agoniști ai receptorului 5HT2C) reduce în mod obișnuit comportamentul agresiv al
șobolanilor rezidenți atunci când este confruntat cu un intrus necunoscut, tratamentul antidepresiv
(inclusiv ECS repetat) crește astfel de comportament agresiv [51,52,183-187,189-192]. Aceste observații
sunt conforme cu opinia că agresivitatea este singurul tip de comportament social al rozătoarelor care a
crescut în mod constant după tratamentul cronic cu antidepresive [85]. Faptul că tratamentul
antidepresiv cronic crește comportamentul agresiv apare la prima vedere incompatibil cu utilizarea SSRI
în tratamentul clinic al agresiunii impulsive [53,76,82]. Cu toate acestea, acesta este un paradox clinic,
mai degrabă decât experimental, deoarece, din punct de vedere clinic, antidepresivele cresc
agresivitatea în indivizi deprimați supus (manifestată ca o inversare a agresivității introponice și / sau a
sociabilității depreciate: [71,119,231] și scăderea agresiunii patologice [112,275]) . O rezolvare a acestui
paradox ar putea fi faptul că tratamentul antidepresiv crește asertivitatea, deoarece acest lucru ar duce
la creșterea nivelurilor joase de dominare socială, în același timp scăzând nivelurile ridicate de agresiune
fizică. Prin urmare, capacitatea tratamentului antidepresiv cronic de a crește agresivitatea la șobolani
poate reflecta asertivitatea crescută și externalizarea asociată a emotiilor exprimate în timpul
recuperării de boala depresivă. Acest comportament asertiv / agresiv crescut este în concordanță cu
efectele unui astfel de tratament în modelul ierarhiei sociale (a se vedea mai sus). Cu toate acestea,
validitatea față de modelul de rezident-intrus este redusă de faptul că testul implică animale normale
nemanipulate; persoanele nedeteriorate nu răspund la tratamentul antidepresiv. Interesant, și în
contrast cu studiile efectuate la șobolani, comportamentul agresiv al șoarecilor masculi în studiile de
șobolani rezidenți-muritori este deosebit de sensibil la activitatea de droguri anxiolitice, mai degrabă
decât antidepresivă [159]. Prin programarea întâlnirilor zilnice diadice, paradigma rezident-intruder
poate fi utilizată pentru a compara rata de debut a înălțimii induse de antidepresiv în agresivitatea între
tratamentele antidepresive și pentru a evalua utilitatea unui tratament adjuvant potențial pentru a
accelera schimbările legate de antidepresiv în comportamentul rozătoarelor. Într-adevăr, primele studii
publicate pentru a demonstra capacitatea unui antagonist selectiv al receptorului 5HT1A (WAY-100635)
de a accelera modificările comportamentale induse de antidepresiv, dependente de timp, au folosit
testul rezident [191].

G. Tratamentul antidepresiv neonatal

Tratamentul neonatal al puii de șobolan cu clomipramină TCA a fost raportat ca provocând un spectru
de simptome care amintește de depresie, inclusiv scăderea comportamentului sexual și agresiv, o
scurtare a latenței somnului REM și o subesensibilitate la ICSS. Animalele tratate au fost, de asemenea,
hiperactive în unele teste [278,279]. Animalele au fost testate în mod tipic atunci când au ajuns la
maturitate, la vârste variate între teste. Majoritatea anomaliilor comportamentale și de somn au fost
prezente la prima testare la aproximativ 3 luni; cu toate acestea, anomaliile ICSS au fost absente la 4
până la 5 luni, dar prezente la 6 până la 8 luni. ICSS nu a fost testat la animale mai vechi, dar unele alte
anomalii par să se normalizeze la aproximativ 11 luni [278]. Aceste efecte nu sunt, probabil, specifice
clomipraminei, deoarece tratamentul neonatal cu DMI, zimeldină sau SSRI, Lu 10-134-C, crește, de
asemenea, imobilitatea în testul de înot forțat la șobolanii adulți [102,110,276], în timp ce tratamentul
neonatal cu SSRI citalopram reduce în mod similar comportamentul agresiv al adultului [163]. Zimeldine,
ca și clomipramină, dar nu DMI, reduce, de asemenea, tulburările de somn adulte la adulți prin scurtarea
perioadei de somn REM [87]. În contrast, tratamentul neonatal cu scopolamina, un antagonist al
receptorilor colinergici, a suprimat somnul REM, așa cum sa observat în cazul tratamentului cu
clomipramina neonatală, dar, spre deosebire de clomipramină, a facilitat un comportament sexual adult
masculin. Aceste rezultate sugerează că reducerea indusă de clomipramina neonatală în
comportamentul sexual masculin nu se datorează deprivării timpurii a somnului REM [277].
Deocamdată, informațiile privind reacția farmacologică a acestui model sunt minime: au fost raportate
unele efecte ale imipraminei și deprivării de somn REM, dar numărul de subiecți testate a fost prea mic
pentru a permite tragerea concluziilor fiabile [278]. Deși acest model pare să aibă o bună validitate a
feței în ceea ce privește gama simptomelor afișate și debutul insidios al anhedoniei, mecanismele prin
care tratamentul antidepresiv neonatal are efecte adverse la animalele mature nu sunt cunoscute. În
special, nu este clar ce, dacă există, este relația dintre tratamentul antidepresiv neonatal și etiologia
depresiei la om. Măsura în care simptomele pot fi inversate de către antidepresive este incertă. Cu toate
acestea, aceste studii ridică problema deconcertantă că un nou-născut poate dezvolta o sensibilitate la
melancolie prin ingerarea TCAs prescrise pentru mamă care alăptează pentru ameliorarea depresiei
postpartum.

1. Stresul perinatal

Eventual legate de modelul de tratament antidepresiv neonatal sunt modele bazate pe stresul prenatal
și neonatal. Anhedonia nu a fost demonstrată în aceste modele și, într-adevăr, relevanța acestora
pentru depresie, spre deosebire de alte forme de psihopatologie, este departe de a fi stabilită, dar unele
date endocrinologice sugerează o posibilă relevanță pentru melancolie. În cazul șobolanilor supuși unei
stări de șobolan (PS) (în cazul în care barajul este supus șocului la picioare în stadiile incipiente ale
sarcinii) prezintă o activitate intensă a axei HPA și comportament defensiv înainte de înțărcare, precum
și comportamentul defensiv sporit și exagerat comportamental, și răspunsurile neuroendocrine la
stimulii stresanți, persistă până la maturitate [262,281,285]. Datele comportamentale actuale sugerează
asemănări între profilurile comportamentale ale șobolanilor PS și schimbările anxiogene în
comportamentul indus de yohimbină și idazoxan [285]; aceste date indică niveluri ridicate de anxietate
la șobolani PS. Cu toate acestea, șoarecii PS, dar nu masculi, prezintă o creștere antidepresivă a timpului
de imobilitate în timpul testului de înot forțat, ceea ce indică faptul că PS ar fi indus o creștere
dependentă de sex a riscului de comportament asemănător depresiei [7,8]. Stresul neonatal la primatele
non-umane a demonstrat că induce hipersecreția CRH [57] și comportamentul social anormal la vârsta
adultă, ceea ce indică un răspuns sporit la factorii de stres [50]. În mod similar, stresul neonatal la puii de
șobolan, realizat prin separarea maternă, crește, de asemenea, nivelurile CRH la vârsta adultă [142].

H. Creșterea selectivă a hipersensibilității muscarinice

Șobolanul Flinders Sensitive Line (FSL) este rezultatul creșterii selective pentru sensibilitatea la efectul
hipotermic al agoniștilor colinergici și se bazează pe ipoteza că sistemele colinergice centrale sunt
importante în depresie deoarece sensibilitatea colinergică crescută a fost raportată la pacienții
deprimați. Deși sunt crescuți pentru hipersensibilitate colinergică, animalele FSL prezintă, de asemenea,
o serie de alte anomalii farmacologice, inclusiv hipersensibilitatea serotoninergică și hiposensibilitatea
dopaminergică [210]. În ceea ce privește linia de rezistență la flindere, animalele FSL au o serie de
caracteristici care amintesc de depresie, inclusiv suprasensibilitatea colinergică, somnul REM crescut și
activitatea locomotorie redusă, care este pronunțată și în urma urmăririi electrice a picioarelor [209].
Animalele FSL prezintă, de asemenea, o mai mare imobilitate în cadrul testului de înot forțat [210].
Acest comportament a fost normalizat prin tratamentul cronic cu o doză mare de imipramină și parțial
inversat de DMI sau sertralină, dar nu a fost restaurat de amfetamină cronică sau scopolamină
[208,211,244]. Sindrofii FSL prezintă, de asemenea, o vulnerabilitate mai mare la efectul supresiv al
stresului ușor cronic asupra capacității de reacție la recompensa dulce [232,233], dar se comportă
normal în labirintul plus plus, un model animal de prudență de anxietate [208]. În timp ce aceste
observații sunt în concordanță cu o diateză depresivă și o mai mare receptivitate comportamentală la
stres, alte date nu sunt. Șobolanii FSL au niveluri semnificativ mai ridicate de 5HT, NA și DA în zone
specifice ale creierului care sunt normalizate în timpul tratamentului cronic cu DMI [307,308], iar
nivelurile hipotalamice ale CRH și nivelurile de circulație ale hormonului adrenocorticotrofic (ACTH) sunt
mai scăzute la șobolanii FSL [ ], indicând o activitate redusă a axei HPA, în contrast cu activitatea axei
HPA crescute observată în depresie. În mod similar, tratamentele acute și cronice cu nicotină, un non-
antidepresiv, au un efect antidepresiv asupra comportamentului șobolanilor FSL în testul de înot forțat
[266], care a fost blocat prin tratamentul anterior cu antagonistul receptorului nicotinic, mecamilamina
[267 ]. Trebuie remarcat faptul că principalele dovezi farmacologice care susțin tulpina FSL ca model de
depresie derivă din studiile care utilizează testul de înot forțat, care este în sine de valabilitate
discutabilă.

VI. MODELE DE ALTE SUBTIPLE DE DEPRESIE

Sa acordat puțină atenție subtipurilor depresiei în dezvoltarea modelelor animale, care au avut tendința
să se concentreze fie asupra unei stări depresive nediferențiate, fie asupra melancoliei. Spre deosebire
de melancolia, nu există un consens că depresia nonmelancholică este o entitate omogenă și că această
problemă a fost dezbătută în mod extensiv. În cadrul spectrului nonmelancholic, s-au descris două
sindroame care prezintă interes în contextul actual. Unul dintre acestea nu este recunoscut în DSM-IV,
dar are caracteristici care sugerează că ar putea reprezenta o entitate biologică coerentă. Aceasta este o
formă de depresie în care activitatea centrală 5HT este scăzută, așa cum este indicat de concentrațiile
scăzute ale metabolitului 5HT 5 hidroxiindol acetic (5HIAA) în lichidul cefalorahidian. Aceste depresii
sunt caracterizate de niveluri ridicate de anxietate și agitație, iar Van Praag [273] a sugerat că aceste
simptome sunt primare, cu stare depresivă ca răspuns secundar la un eșec de a face față consecințelor.
S-a sugerat că unele modele de depresie animală care se caracterizează prin niveluri ridicate de
activitate locomotorie și / sau agresivitate pot reprezenta modele ale acestui subtip, acestea fiind
descrise mai jos. Un al doilea subtip tip nonmelancholic al depresiei este depresia delirantă (cunoscută
anterior sub numele de depresie psihotică). Depresia depresivă (episodul depresiv major DSM-IV cu
trăsături psihotice) este dificil de tradus în termeni comportamentali, fiind diferențiat de depresia
nondelusională numai printr-o asociere mai mare cu agitația psihomotorie [203]. Depresiile depresive
sunt distincte din punct de vedere farmacologic prin faptul că răspund la ECT sau la combinații de TCA cu
neuroleptice, dar nu numai la TCA [202]. Dezvoltarea unui model animal care răspunde la ECS, dar nu la
TCA, nu a fost încă realizată. Tulburarea bipolară este o altă categorie bine definită de diagnostic pentru
care nu există modele animale. Există un număr de modele animale de manie [160], însă modificarea
comportamentului depresiv și maniacal într-un model animal nu a fost încă abordată în mod sistematic.
Într-adevăr, natura episodică a depresiei unipolare (de exemplu, depresia scurtă recurentă) rămâne, de
asemenea, să fie explorată în modele animale.

A. Separarea socială

Rolul etiologic presupus în depresia evenimentelor pierdute și, în special, pierderea unei persoane
iubite, a condus la dezvoltarea unui număr de modele de depresie animală pe baza fenomenelor de
separare. Deși apropierea evolutivă a primatelor a determinat unii autori să considere că modelele de
separare a primatelor au o importanță deosebită [78], ele au produs remarcabil puțin de valoare.
Tocmai datorită proximității lor evolutive, utilizarea primatelor sacrifică multe dintre avantajele
modelelor animale, cum ar fi relaxarea constrângerilor etice și posibilitatea de a testa grupuri de subiecți
în mod adecvat.

1. Izolarea neonatală

Cele mai cunoscute dintre aceste modele implică primate non-umane, fie copii izolați de părinții lor, fie
minori izolați din grupul lor de vârstă. Răspunsul la separare constă într-o etapă inițială de protest,
caracterizată prin agitație, insomnie și apeluri de primejdie, urmată de disperare, caracterizată printr-o
scădere a activității, apetitului, a jocului și a interacțiunii sociale, și presupunerea unei posturi înțepenite
și a unei trăsături trăsnite [105,261]. Aceste simptome sunt similare cu cele ale depresiei anaclitice la
copiii instituționalizați [238]. Cu toate acestea, în timp ce pierderea parentală în copilărie și decesul la
adulți sunt implicate în etiologia depresiei, ele cresc riscul unei alte varietăți de tulburări psihiatrice și
nonpsihiatrice [40,245]. Natura răspunsului de separare este sensibilă la mediul în care se desfășoară
experimentele [235,261], iar incidența comportamentelor depresive poate fi, în unele experimente, de
15% [150]. Câteva studii farmacologice care utilizează aceste modele nu au fost impresionante. Foarte
puține studii publicate au încercat să utilizeze tratamente antidepresive pentru a modifica
comportamentul de separare a primatelor și din cauza utilizării primatelor, mărimea grupurilor
experimentale în majoritatea studiilor a fost de obicei prea mică pentru a furniza date fiabile.
Tratamentul cronic cu DMI [113], imipramină [261], oxaprotiline [177] și ECS [149] au raportat că
inversează unele, dar nu toate, efectele separării la maimuțe. Trifluoperazina, amfetamina și diazepamul
nu au afectat răspunsurile la izolarea socială la cimpanzeii [180,269], dar unele efecte terapeutice ale
clorpromazinei au fost observate la maimuțele rhesus [178]. Comportamentele asemănătoare depresiei
la maimuțele rhesus adăpostite singure sunt asociate cu concentrații scăzute de NA în lichidul
cefalorahidian, cu un efect relativ redus asupra DA sau 5HT [138]. În urma revenirii la locuințe sociale,
nivelurile NA se normalizează, dar animalele rămân hipersensibile la provocările farmacologice ale
sistemului NA [136,137]. De fapt, fenomenele de separare a protestului, urmate de disperare, sunt
prezente într-o oarecare măsură în multe alte specii, inclusiv pisici, câini, rozătoare și păsări precoce
[120,176], iar mai multe dintre aceste fenomene au fost, de asemenea, utilizate ca bază pentru
dezvoltarea modele animale de depresie. Una dintre acestea, reactivarea stresului care cheamă puii de 1
săptămână, pare să funcționeze relativ bine ca un test de screening antidepresiv [144]. Vopselele de pui
de cobai separați de mamele lor răspund și la antidepresive și acest test a fost utilizat cu succes pentru a
detecta activitatea antidepresivă a antagoniștilor receptorilor neurokinin-1 (NK1) ai substanței P [240].
2. Izolarea adulților

S-a constatat că izolarea cronică (4-6 săptămâni) a șobolanilor adulți provoacă o întrerupere a
comportamentului social cooperativ [23] care amintește de performanța socială slabă a oamenilor
deprimați [148]. Într-un studiu unic al efectelor tratamentului antidepresiv, afectarea cooperării sociale
la șobolanii izolați a fost inversată prin tratamentul cronic cu imipramină sau fluoxetină, iar efectul
imipraminei în acest model a fost eliminat de antagonistul 5HT metogolin [298].

B. Bulbectomia olfactivă

Celălalt model animal major de depresie se bazează pe distrugerea bulbului olfactiv la șobolani, care
perturbă axa limbic-hipotalamic. Animalele cu bulbectomizare (OB) prezintă o varietate de schimbări
comportamentale, inclusiv iritabilitatea, hiperactivitatea și afectarea învățării evitării pasive [44].
Observațiile recente sugerează că șobolanii OB manifestă reactivitate crescută, împreună cu o rată
redusă a habituării la noi stimuli [164] și modificări ale sistemului imunitar și ale sistemelor de
neurotransmițători NA, DA, 5HT, GABA, colinergic și glutaminergic [126]. Acestea arată, de asemenea, o
creștere a nivelurilor de corticosteriod circulant (la fel ca animalele stresate), care pare a fi un răspuns
corticosteroid crescut la stres, mai degrabă decât o creștere a nivelurilor bazale [36]. Aceste modificări
sunt inversate de antidepresive, incluzând compuși cu activitate agonistă a receptorului 5HT1A [34,175],
SNRI [174] și inhibitori selectivi ai recaptării NA [104] pe lângă TCA. Cel mai specific efect antidepresiv
este inversarea deficitului de învățare în evitarea pasivă [44,274], deși atenuarea hiperactivității în
câmpul deschis este în prezent cel mai frecvent utilizat predictor comportamental al activității
antidepresive [126]. Cu toate acestea, în timp ce toate TCA și antidepresivele atipice par să fie eficiente
în acest test, IMAO nu sunt [116]. Deși administrarea repetată de TCA este necesară pentru a normaliza
comportamentul în acest model, un număr limitat de studii sugerează că unele SSRI acționează după un
tratament acut [117,157]. Studiile recente sugerează că modelul de depresie OB de șobolan este
insensibil la acțiunea potențială a antidepresivului cu debut rapid, indusă de tratamentul concomitent cu
antagoniștii receptorilor 5HT1A [60,61]. Implicația că modelul implică în principal mecanisme
serotoninergice este susținută de observația că efectele tratamentului subcronic cu imipramină și
mianserină au fost inversate prin administrarea acută a antagonistului receptorului 5HT2 metrogolină
[35]. Deși specific farmacologic pentru antidepresive, valabilitatea feței modelului bulbectomiei olfactive
pare a fi ușoară. Spre deosebire de modelele de stres, șobolanul bulbectomizat seamănă cu o depresie
agitată mai degrabă decât depresie [158], dar dincolo de hiperactivitate, este dificil să se identifice alte
puncte de asemănare comportamentală. Într-adevăr, iritabilitatea crescută și agresivitatea, împreună cu
reactivitatea exagerată la stimularea auditivă și tactilă, pot reflecta daune septate suplimentare. Cu
toate acestea, șobolanii bulbectomizați se aseamănă cu oamenii deprimați pe o gamă surprinzător de
largă de markeri neurochimici și imunologici periferici, cum ar fi anomalii ale transportului plachetar 5HT
și fagocitoză neutrofile [147].

C. Comportamentul în așteptare

În măsura în care acestea par să includă mecanisme serotoninergice, două modele finale pot fi legate de
bulbectomia olfactivă. Acestea sunt două paradigme în care antidepresivele măresc capacitatea
șobolanilor de a opri răspunsurile. Într-o paradigmă (armare diferențială a ratei scăzute - 72 s; DRL-72 s),
răspunsul prematur întârzie livrarea de recompensă; capacitatea medicamentelor de a îmbunătăți
performanța în acest model a fost susținută a fi un test eficient de depistare antidepresivă [246], deși
acest lucru a fost contestat [223]. În cea de-a doua paradigmă, o recompensă mai mare poate fi
câștigată prin așteptare; din nou, îmbunătățirea performanței în acest model pare a fi o proprietate
specifică a unei game largi de antidepresive [28]. Medicamentele care au activitate agonistă a
receptorului 5HT1A sunt similare cu cele antidepresive în ambele paradigme de așteptare
[13,29,135,236], iar în testul DRL-72, efectele antidepresive au fost blocate de antagonistul receptorului
5HT [165]. Relevanța acestor comportamente la depresie este neclară. Într-un alt program conceput
pentru a examina o estimare precisă a intervalelor de timp, tratamentul acut cu medicamente
antidepresive (imipramină, clomipramină și zimeldină) nu a reușit să modifice precizia [20], sugerând că
îmbunătățirea performanței pe programele DRL, inclusiv ISRS [256] este cel mai asemănător datorită
unei rate reduse a presării pârghiei, mai degrabă decât o îmbunătățire a timpului. Sa raportat că efectele
antidepresive din DRL variază considerabil între șobolani de tulpini diferite sau șobolani din aceeași
tulpină obținut de la diferiți furnizori [15], ceea ce poate explica discrepanțele dintre laboratoarele
diferite [223,246]. Dovezile clinice sugerează că tulburări similare ale funcției 5HT se trag de-a lungul
limitelor diagnostice și se exprimă mai curând ca un comportament impulsiv patologic decât ca o
tulburare particulară [257,290]. Într-adevăr, șoarecii care nu au receptorul 5HT1B (șoareci cu 5HT1B
knock-out) prezintă un comportament agresiv mai impulsiv, consumă mai mult etanol și dobândesc
cocaină de autoadministrare mai rapid decât șoareci de tip sălbatic [42,243], care reflectă (în parte cel
puțin) funcția [77] și poate oferi unui animal dependență și impulsivitate motorie. La maimuțele vervet
(Cercopithecus aethiops sabaeus), se pare că există o relație clară inversă între cifra de afaceri a
serotoninei și impulsivitatea socială [80]. Incapacitatea de a opri răspunsurile în cele două modele de
așteptare a rozătoarelor poate constitui cazuri de comportament impulsiv și, ca atare, efectul
antidepresivelor în aceste paradigme poate să nu se refere în mod specific la depresie.

VII. MODELE GENOMICE

În această revizuire, ne-am concentrat pe modele animale depresive definite pe comportament și

excludem din considerare un număr de teste mai vechi, acum puțin utilizate, pe baza interacțiunii dintre
antidepresive și o serie de alți agenți farmacologici, cum ar fi rezerpina, tetrabenazina, amfetamina,
yohombină, apomorfină și clonidină. În general, validitatea predictivă a acestor teste este slabă, iar fața
și construirea lor ca simulări ale depresiei sunt minime sau zero. Deși este încă în uz, acest lucru este în
mare măsură limitat la studii mecanice. De interes mai mare actual, un număr de modele genomice au
fost recent examinate pentru posibila lor relevanță pentru depresie. Deși succesul lor este încă limitat, le
examinăm aici ca pe o posibilă formă a lucrurilor care vor veni.

A. HPA transgenic

În boala depresivă, secreția de CRH din nucleul paraventricular al hipotalamusului este sub controlul
unui sistem de reacție inhibitorie mediată de receptorul glucocorticoidic. Condițiile de stres extrem,
prelungit provoacă o sensibilitate redusă a receptorului glucocorticoid, reducând astfel eficacitatea
buclei de feedback, ducând la hipercortisolemia. O tulpină transgenică de șoarece care exprimă antisens
receptorilor glucocorticoizi a fost descrisă care prezintă disfuncție a axei HPA într-un mod similar cu cel
observat în boala depresivă [195,220]. Tratamentul cronic cu antidepresive reduce nivelul cortizolului
plasmatic și al ACTH [195,221] prin creșterea expresiei mRNA a receptorului glucocorticoidic [17], cu o
creștere ulterioară a activității receptorului glucocorticoidic rezultând sensibilitatea crescută a axei HPA
la feedback-ul negativ al glucocorticoidului [18]. Cu toate acestea, în timp ce răspunsurile
comportamentale și neuroendocrine la stres sunt modificate la șoarecii transgenici [81,155], direcția
acestor modificări este incompatibilă cu un model de boală depresivă: în comparație cu controlul de tip
sălbatic, șoarecii transgenici prezintă o imobilitate redusă în testul de înot forțat și mai puțin
comportament în legătură cu anxietatea pe labirintul plus plus, dar cu un comportament agresiv crescut
[21,195]. Toate aceste schimbări sunt în direcția opusă celor așteptate.

B. Knockout pentru transportatorul 5HT

Transporterul de reabsorbție a serotoninei (5HTT) este esențial în inactivarea și controlul

neurotransmisiei serotoninergice, iar blocarea transportorului de serotonină este principala țintă a
medicamentelor TCA, SSRI și SNRI. Investigațiile subiecților care nu au transportor serotoninergic, deși
nu sunt un model de depresie, pot oferi o perspectivă asupra mecanismelor adaptive asociate cu o lipsă
permanentă de reabsorbție a serotoninei. Studiile recente sugerează că șoarecii 5HTT knock-out
prezintă diferențe regionale față de șoarecii de tip sălbatic în ceea ce privește proteina receptorului
5HT1A și expresia mRNA (redusă în raze dorsale, hipotalamus, amigdală și sept, dar crescute în
hipocampus [79,143,153] asociată cu sensibilitate funcțională redusă la efectele hipotermice ale
agonistului receptorului 5HT1A 8-hidroxi-2- (di-n-propilamino) tetralină (8-OH-DPAT) [152]. Șobolanii
5HTT knock-out [237] Interesant este faptul că desensibilizarea autoreceptorilor 5HT1A la șoarecii
knock-out 5HTT este în continuare sporită prin expunerea la condiții stresante [143].

C. Knockouts pentru subtipul receptorului CRH

CRH este un coordonator critic al axei HPA și subtipurile receptorilor CRH, CRH-R1 și CRH-R2, se găsesc în
întregul sistem nervos central și în țesutul periferic. CRH are o afinitate mai mare pentru receptorul CRH-
R1, în timp ce urocortina (o peptidă legată de CRH) prezintă selectivitate de 40 de ori pentru receptorul
CRH-R2. Șoarecii cu șoareci cu șoareci CRH-R1 prezintă comportament anxiolitice, care poate fi cauzat
de memoria de recunoaștere spațială afectată [56], împreună cu răspunsurile caracteristice la stresul
[265] care indică axa HPA perturbată [254]. Spre deosebire de aceasta, șoarecii knock-out CRH-R2
prezintă un comportament similar cu anxietatea și sunt hipersensibili la stres [16].

D. Knockout receptorului tahicininei

Receptorul NK1 este exprimat în zonele creierului asociate cu controlul și gestionarea bolilor depresive,
anxietății, stresului și sensibilității față de proprietățile pline de satisfacție ale alimentelor și drogurilor
de abuz. Într-adevăr, antagoniștii receptorului NK1 au fost sugerați ca medicamente antidepresive
potențiale cu un nou mod de acțiune [89,240,241]. Șoarecele knock-out al receptorului NK1 nu este un
model animal de depresie. Mai degrabă, acești șoareci prezintă modificări comportamentale similare cu
cele provocate de antidepresive la șoarecii normali, incluzând o scădere a vocalizării neonatale după
separarea maternă, scăderea comportamentului agresiv în testul rezident-intruder și scăderea
imobilității în testele de înot forțat și suspensie de coadă [241]. Șoarecele cu șoareci cu șoareci NK1
prezintă, de asemenea, o pierdere a proprietăților satisfacatoare ale morfinei, împreună cu răspunsul
fizic redus la retragerea de opiacee, dar reacția lor la cocaină este neschimbată [197], sugerând că
aceasta poate reflecta o interacțiune specifică cu sistemele opioide, mai degrabă decât un efect general
asupra mecanismelor de recompensare a creierului.

VIII. OBSERVAȚII

Modelele animale de depresie au fost în mod tradițional definite în primul rând prin reacția lor la
medicamente antidepresive și, în consecință, acest termen cuprinde o serie de proceduri diferite care
sunt dificil de subsumat într-o structură conceptuală simplă. Comentariile anterioare [291] au sugerat că
se poate face o distincție largă între două grupe de modele, care se păstrează în această revizuire. Există
modalități diferite, parțial suprapuse, de definire a celor două grupuri: prin etiologie, simptomatologie și
bază fiziologică. Astfel, un grup de modele, definite aici ca modele de anhedonie (deși acest lucru nu
este demonstrat pentru testul de înot forțat sau modele de comportament supus) sunt aduse în mare
parte de stres (deși acest lucru este dificil de argumentat în cazul antidepresivului neonatal model) și
reflectă în primul rând deprecieri ale transmiterii catecholaminergice (în măsura în care substraturile
fiziologice sunt cunoscute). Cel de-al doilea grup (alte modele) poate implica aspecte ale
comportamentului impulsiv, poate fi legat de izolarea socială și poate reflecta în primul rând
deprecierea 5HT. Natura experimentală a generalizărilor este prea evidentă. Cu toate acestea, ele oferă
ipoteze care aduc modelele animale în contact în teoriile tradiționale de monoamină ale depresiei și
sugerează modalități prin care aceste teorii ar putea fi testate și amplificate [287,291]. Se pare
important ca diversitatea simptomatologiei depresive să fie însoțită de o diversitate similară în
fenomenologia exprimată în modelele animale, iar această considerație poate justifica utilizarea în
continuare a modelelor care au o față mică sau o valabilitate constructivă. Sa observat mai devreme că,
în timp ce etiologia depresiei implică probabil mai mulți factori, modelele animale au tendința de a fi
unifactoriale. O tendință interesantă este că simptomele caracteristice, sau cel puțin reminiscente, ale
depresiei pot fi generate în modelele animale în diferite moduri. Astfel, anhedonia este supusă
influențelor genetice (diferențe de tulpină în efectele anhedonice ale șocului necontrolabil sau ale
stresului ușor cronic) [232,304]; influențe epigenetice (tratament antidepresiv neonatal) [278]; stres
sever sever (șoc incontrolabil) [304]; stres ușoară cronică [299]; și retragerea stimulentelor psihomotorii
[131]. În mod similar, timpul de imobilizare în testul de înălțare forțată este mărit de influențele
genetice (diferențele de tulpină) [210]; influențe epigenetice (tratament antidepresiv neonatal) [110];
stresul acut (înfrângerea sau șocul necontrolat) [134,284]; și stresul cronic (înfrângerea) [139]. Studiile
privind combinațiile factorilor etiologici sunt în mod clar justificate: o înțelegere a modului în care diferiți
factori (în special, factorii de predispoziție și de precipitare) interacționează pentru a genera simptome
asemănătoare depresiei la modelele animale ar fi de interes considerabil atât pentru cercetătorii de
bază, cât și pentru medici. Rămâne de la sine înțeles că cea mai mare contribuție imediată a modelelor
animale de depresie este probabil să fie în legătură cu elucidarea mecanismelor de acțiune ale
medicamentelor antidepresive. Treizeci de ani de experiență clinică au dus la apariția a două axiome pe
scară largă acceptate: că antidepresivele rareori pot determina o îmbunătățire clinică perceptibilă în
primele 2 săptămâni de tratament și că sunt lipsite de efecte ridicate de dispoziție la subiecții umani
normali. Cerința clinică pentru regimurile cronice de tratament a condus la o literatură considerabilă
care descrie efectele administrării cronice de antidepresiv la animale normale și au fost raportate
numeroase modificări ale funcției receptorului pre- și / sau postsynaptic într-o varietate de sisteme.
Aceste studii descriptive reprezintă un prim pas esențial în stabilirea mecanismelor de acțiune
antidepresivă. Cu toate acestea, incapacitatea de a determina care dintre multele efecte ale
antidepresivelor sunt responsabile pentru acțiunile lor terapeutice constituie o limitare fundamentală a
acestei abordări, care nu a fost recunoscută pe scară largă. Dezvoltarea unor modele cronice pe animale,
în care o stare anormală este indusă și menținută pentru o perioadă îndelungată în care se poate
administra terapia, oferă o metodologie puternică de investigare a acestor probleme. Deși au avut încă
un impact redus, este de așteptat ca modelele genomice să joace un rol semnificativ în aceste evoluții.
Cu toate acestea, va fi important să nu pierdem din vedere faptul că modelele genetice și genomice sunt
în mare parte relevante pentru predispoziția la depresie, mai degrabă decât la precipitarea episodului
depresiv. Studiile în care modelele valide și realiste de predispoziție la depresie sunt combinate cu
modele de precipitații valide și realiste sunt așteptate cu interes. În cele din urmă, deși această revizuire
nu sa referit la problema screeningului pentru activitatea antidepresivă, este clar că unele dintre
modelele discutate ar putea fi încorporate profitabil în programele de screening antidepresiv. În mod
tradițional, a fost un aspect important în elaborarea testelor de screening antidepresiv care să răspundă
la administrarea acută sau subacută a medicamentului. Ca o consecință directă, ei sunt incapabili,
datorită designului lor, de a răspunde provocării actuale majore de a descoperi noi antidepresive care au
un debut mai scurt de acțiune. Dimpotrivă, este implicit în timpul lor prelungit că modelele animale
cronice realiste au capacitatea de a detecta un antidepresiv nou cu acțiune rapidă. De fapt, majoritatea
companiilor farmaceutice au renunțat acum la volumul mare, abordarea aleatorie de screening în
favoarea dezvoltării unui număr mic de compuși special concepuți pentru a satisface criterii
farmacologice predeterminate. Într-un astfel de program, locul metodelor de screening comportamental
se schimbă de la faza de descoperire la faza de dezvoltare, iar dezavantajele logistice ale utilizării
modelelor cronice complexe sunt mici față de costurile de testare a unui medicament ineficient în
clinică.