Introducere

Stimularea magnetică trans-craniană

Primele studii privind stimularea magnetică trans-craniană (TMS) au fost desfășurate în

1985 de către Anthony Barker și colegii acestuia la Spitalul Royal Hallamshire din Sheffield,
Marea Britanie. Studiile au demonstrat faptul că stimularea magnetică trans-craniană poate
induce mișcări musculare la nivelul mâinii atunci când este aplicată pe banda corticală motoare
(Barker, Jalinous & Freeston, 1985). Studiile incipiente au pus bazele creării unei metode non-
invazive care putea stimula în mod țintit căile corticale subiacente, constituind baza cercetărilor
în domeniul stimulării căilor corticale implicate în anumite procese legate de afecțiuni.
Cercetarea inițială a lui Barker utiliza un tip de TMS (stimulare magnetică trans-craniană) cu un
puls unic. În acest caz, un stimul unic era aplicat într-o anumită regiune a creierului. Pornind de
aici, tehnologia s-a dezvoltat, permițând unui dispozitiv să aplice multipli stimuli, pe o durată
scurtă de timp, mai exact TMS repetitiv (rTMS). rTMS s-a dovedit a avea efecte de lungă durată
asupra excitabilității corticale, care persistau după perioada de stimulare. (Chen et al., 1997;
Maeda, Keenan, Tormos, Topka, & Pascual-Leone, 2000). Având în vedere capacitatea acestui
tratament de a ajusta activitatea corticală într-un mod țintit, s-a pus accentul curând pe utilizarea
acestei tehnici în vederea ameliorării afecțiunilor neuropsihiatrice. Primele studii au încercat
tratarea depresiei (George at al. 1995; Hoflich, Kasper, Hufnagel, Ruhrmann,& Moler, 1993;
Kolbinger, Hoflich, Hufnagel& et al., 1995; Pascual-Leone, Rubiom Pallardo, &Catala, 1996).
De la momentul acestor studii, s-au desfășurat numeroase teste clinice pentru rTMS cu
aplicabilitate în tratarea depresiei.

Stadiul actual al utilizării TMS în cazul depresiei

În octombrie 2008 FDA (Food and Drug Administration - departament guvernamental

însărcinat să verifice standardul calitativ al produselor farmaceutice şi alimentare, ca măsură de
protecţie a populației) a aprobat pentru utilizare un dispozitiv în cazul pacienților cu depresie
severă, în cazul cărora nu s-a înregistrat un răspuns favorabil la cel puțin un tratament anti-

1
depresiv în episodul depresiv curent. Aprobarea rTMS nu a fost imediată. Deși un test clinic
controlat cu placebo a demonstrat superioritatea testelor clinice active față de cele cu rTMS
placebo în tratarea depresiei, FDA nu a susținut inițial utilizarea rTMS în cazul depresiei
rezistente la tratament pe baza datelor clinice furnizate.
În schimb, aprobarea rTMS a avut la bază un decret al FDA conform căruia dispozitivul
rTMS era considerat suficient de asemănător dispozitivelor existente care nu necesitau aprobare
permanentă și permiteau punerea pe piață a dispozitivului conform Secțiunii 510 (k) a Legii
privind Alimentele, medicamentele și Produselor Cosmetice „pentru tratarea depresiei severe la
pacienții adulți care nu au manifestat o îmbunătățire semnificativă ulterior administrării unui
antidepresiv la doza minimă eficace și pe durata minimă de administrare în episodul depresiv
curent”. În 2013, Brainsway a obținut aprobarea FDA pentru un dispozitiv care utiliza tehnologia
rTMS. În prezent și alte companii dezvoltă și testează dispozitive pe baza tehnologiei rTMS
pentru tratarea depresiei rezistente a tratament, dar și pentru alte afecțiuni.

Fundamentarea eficacității TMS în cazul depresiei

Depresia este un sindrom neuropsihiatric complex care constă în dereglări ale stării de
spirit, interesului, somnului, poftei de mâncare, energiei, activității psihomotorii și ale cogniției.
Pacienții care suferă de depresie experimentează deseori culpabilizare severă și gânduri de
suicid. În cazurile extreme, pacienții care suferă de depresie pot manifesta psihoze, anxietate
severă, și /sau idei de suicid. Depresia este asociată unor costuri semnificative, inclusiv ca
urmare a anilor de inactivitate ca rezultat al dizabilității (Organizația Mondială a Sănătății,
2008), fiind o afecțiune deosebit de împovărătoare (Organizația Mondială a Sănătății, 2008) și cu
o normalitate crescută (Gallo et al., 2013). Tratamentele standard în cazul depresiei includ
medicație antidepresivă și psihoterapie. În cazul pacienților cu depresie severă și/sau a celor cu
depresie rezistentă la medicație, se poate utiliza ECT (TEC - terapia electroconvulsivantă- cu
electroșocuri). ECT reprezintă unul dintre cele mai vechi tratamente în cazul depresiei și rămâne
unul dintre cele mai eficiente. Până la 33% dintre pacienți pot experimenta remisie în urma
tratamentului de primă linie și aproximativ două treimi dintre aceștia intră în remisie ca urmare a
tratamentelor ulterioare. (Holtzheimer & Mayberg, 2011; Rush et al., 2006).

2
 Între 80-90% dintre pacienții cu depresie pot intra în remisie după aplicarea ECT ( Prudic
et al., 1996), deși ponderea de răspuns este mai redusă la pacienții cu rezistență anterioară la
tratament ( Kellner et al., 2006; Sackeim et al., 2001). O chestiune des întâlnită în tratarea
depresiei este prevenirea recăderii. Chiar și în cazul în care se ajunge la remisie ca urmare a
tratamentului, mulți pacienți care suferă de depresie pot avea recăderi în următoarele 6-12 luni;
rezistența anterioară la tratament crește rata recăderii și scade perioada de timp până la recădere (
Kellner et al., 2006; Rush et al. , 2006; Sackeim et al., 2001). Este în mod clar nevoie de noi
tratamente în cazul depresiei.
Începând de la finalul anilor 1800, s-a emis ipoteza că depresia este rezultatul anumitor
disfuncții la nivelul unei rețele de regiuni ale creierului care participă a reglarea stării de spirit,
gândirii și comportamentului (Holtzheimer & Mayberg, 2011; Papez 1937). Odată cu
dezvoltarea neuroimagisticii structurale și funcționale din ultimele zeci de ani, s-au înțeles mai
bine caracteristicile specifice ale acestor rețele (Drevets, Price și Furey, 2008; Mayberg, 2009).
Unele dintre cele mai des implicate regiuni ale creierului includ: cortexul prefrontal dorso-lateral
(DLPFC), cortexul prefrontal median, cortexul orbito-frontal, girusul cingulat (subdiviziunile
dorsală anterioară, perigenuală, subgenuală și subidiviziunile posterioare), cortexul insular,
regiunile mediane ale lobului temporal ( hipocampsul, para-hipocampusul și amigdala), cortexul
parietal, talamusul, structurile mezencefalului (inclusiv striatul ventral, dorsal și hipotalamusul)
și regiunile trunchiului cerebral. S-au constatat anomalii în aceste regiuni la pacienții care suferă
de depresie față de grupurile de control formate din pacienții sănătoși. Ba mai mult, s-au
constatat modificări la nivelul anumitor regiuni din creier asociate cu efectele antidepresive ale
diverselor tratamente. Una dintre cele mai des- întâlnite concluzii în urma comparației dintre
pacienții cu depresie față de cei din grupul de control este anomalia de activitate (în mod normal
activitate redusă) a cortexului prefrontal dorso-lateral (DLPFC) (Baxter et al., 1985; Bench et al.,
1992;Videbech, 2000). Această constatare a susținut studiile incipiente în cazul rTMS pentru
tratarea depresiei (George & Wassermann, 1994) cu ipoteza că rTMS ar putea în mod direct să
readucă activitatea DLPFC la normal. În plus față de țintirea specifică a neurobiologiei
depresiei, TMS putea să ofere avantajul faptului că nu este nevoie de anestezie pe durata
administrării sale ca tratament și posibilitatea de a genera mai puține efecte adverse din
perspectivă cognitivă.

3
 Pe măsură ce domeniul a avansat, a devenit clar faptul că efectele rTMS asupra DLPFC
sunt mai complicate și cel mai probabil implică efecte „în aval” asupra alter regiuni cerebrale în
circuitul reglării stării de spirit. Mai exact, rTMS aplicat la nivelul DLPFC poate servi în
stimularea directă a unui nod din cadrul unei rețele de reglare a stării de spirit, care ar avea ca
rezultat modificări la nivelul acestei întregi rețele, efecte care sunt anti-depresive. În cadrul unei
rețele presupuse de reglare a stării de spirit, DLPFC este conectat cu un număr de alte regiuni.
Multiple studii de imagistică au arătat că efectele TMS focalizat la nivelul DLPFC sunt probabil
foarte extinse la nivelul acestei rețele de afecțiuni care implică starea de spirit, asociate cu
modificări funcționale ale activității cerebrale de la distanță ( Kimbrell et al., 1999, 2002; et al.,
2011; Paillere Martinot et al. 2011; Pauss&Barrett 2004; Speer et al., 2003;Strafella, Paus,
Barrett & Dagher, 2001). Astfel, deși rTMS este o tehnică de neurostimulare „focalizată”,
mecanismul acesteia cel mai probabil implicând ajustarea activității la nivelul unei întregi rețele
de regiuni cerebrale implicate în reglarea stării de spirit, depresiei și a răspunsului antidepresiv.

Prezentarea generală a acestui manual

Prezentul manual este pentru uzul medicilor care utilizează rTMS ca intervenție în cazul
pacienților care sferă de depresie. George și Taylor discută bazele teoretice ale TMS, descriind
efectele neuro-fiziologice ale acestei intervenții și motivația parametrilor utilizați în mod curent
ca tratament. Epstein descrie apoi dezvoltarea tehnologiei TMS evidențiind progresele la nivelul
modelului de bobină care au condus la obținerea de sisteme TMS utile din perspectivă clinică.
Moyer et al. prezintă date clinice foarte importante care susțin utilizarea rTMs ca tratament în
cazul depresiei. Acestea includ date obținute din teste clinice cruciale, dar și date preliminare din
medii clinice reale.
Apoi, Rossi și Lefaucheur discută siguranța rTMS, dar și evenimente adverse des-
întâlnite. Rosenquist și Mc Call prezintă apoi chestiuni legate de selecția și administrarea
pacienților cu depresie care se prezintă pentru tratament cu rTMS. Maixner detaliază elementele
practice implicate de dezvoltarea unui serviciu clinic pe bază de rTMS. McClintok și Potter
discută utilizarea diverselor măsuri pentru optimizarea eficacității aplicării rTMS în context
clinic. Radhu et al. descrie apoi utilizarea curentă și cea anticipată a măsurilor neuro-fiziologice
pentru optimizarea utilizării rTMS pentru tratarea depresiei. Fitzgerald prezintă date privind

4
utilizarea rTMS la nivel mai extins, inclusiv noi setări de parametri și utilizarea rTMS în cazul
altor afecțiuni decât depresia. Loo et al discută apoi rolul clinic al tehnicilor de neuro-stimulare,
dincolo de rTMS. În cele din urmă, Lisanby descrie limitările curente ale TMS ca tratament
pentru afecțiuni de ordin psihiatric și scoate în evidență anumite direcții promițătoare pentru
cercetări ulterioare.

1 Baza teoretică pentru stimularea magnetică trans-craniană

Mark S. George și Joseph J. Taylor

Prezentare generală: de la starea de spirit la stimulare

Mecanismele care stau la baza comportamentului uman au captivat medicii, oamenii de

știință și filozofii de secole. Chiar începând cu anul 250 î.Hr., au apărut teorii despre pseuma
psychikon sau „spiritul animalic” ca explicații pentru funcționarea sistemului nervos. Aceste
perspective au devenit dogmă prin învățăturile lui Galen din Pergamum ( 129-216), un medic
grec care vedea nervii ca și canale goale prin care curgeau spiritele animalice. Aceste spirite au
început să fie asociate cu creierul prin experimentele lui William Harvey (1578-1657) dar și prin
reflecțiile filozofice ale lui Rene Descartes (1596-1650;Brain, 1959; Cobb, 2002). În anumite
privințe, poziția lui Descartes era un amalgam neobișnuit de ipoteze științifice din anii 1600 și de
ipoteze nesusținute din antichitate. Atunci când Jan Swammerdan (1637-1680) a demonstrat
faptul că stimularea mecanică a unui nerv poate duce la contractură musculară, comunitatea
științifică a început să caute noi metode de explorare a funcțiilor sistemului nervos.
Ca urmare a redescoperirii electricității și forței magnetice în anii 1700, stimularea
electromagnetică a apărut pe parcursul cercetărilor asupra mecanismului prin care creierul
generează mișcarea corpului. Odată cu apariția primului capacitor, denumit borcanul Leyden,
experimentele au început să susțină conceptul lui Luigi Galvani (1737-1798) asupra electricității
animale, în detrimentul conceptului de electricitate bimetalică susținut de Alessandro Volta
(1475-1827) sau celui avansat de Franz Mesmer (1734-1815) privind magnetismul animal.
Creând termenul „galvanism”, nepotul precoce al lui Galvani, Giovani Aldini (1762-1834) a
început să exploreze în Italia efectele electricității asupra vitelor decapitate și asupra cadavrelor.

5
La scurt timp după experimentele de reanimare desfășurate, el a început să aplice galvanismul
pentru a ameliora ”nebunia melancolică” la pacienții spitalizați.
În afară de a servi ca inspirație potențială pentru romanul din 1818 a lui Mary Shelly,
Frankenstein, metodologia macabră utilizată de Aldini a fost de asemenea deosebit de
importantă pentru interesul acordat stimulării creierului în secolul al XIX-lea.
Pe baza unor observații întâmplătoare pe parcursul războiului din 1864 Gustav Fritz
( 1838-1927) și colegul său Eduard Hitzig (1838-1907) au utilizat curentul direct în formă
galvanică pentru a descoperi cortexul motor. Această descoperire importantă l-a inspirat pe
David Ferrier (1843-1928), un medic începător care terminase de curând studiile medicale la
Universitatea din Edinburgh să accepte o funcție la West Riding Lunatic Asylum din York,
Marea Britanie. Acolo Ferrier a găsit un mediu care l-a susținut pentru desfășurarea propriilor
experimente de stimulare pe păsări și mamifere.
Îmbunătățind tehnica lui Fritz și Hitzig, Ferrier a început să stimuleze creierul animalelor
utilizând curent alternativ și nu direct, deoarece acesta oferea un control mai bun al stimulului și
îi permitea să obțină efecte mai discrete. Ferrier a utilizat această tehnică pentru a stimula zonele
din creier care controlează mișcarea, în cazul animalelor care suferiseră o craniotomie, după
utilizarea unei forme noi de anestezie pe bază de eter. Această stimulare directă a creierului i-a
permis lui Ferrier să titreze și să localizeze funcția motorie, chiar și după ce subiecții își
reveniseră din anestezie. Ferrier a desfășurat și studii cu privire la ablație. După finalizarea
acestor experimente revoluționare, Ferrier a publicat rezultatele obținute în West Riding Lunatic
Asylum Medical Reports. Lucrarea sa a fost bine primită la nivelul cercurilor oamenilor de
știință. Curând după aceea, Ferrier s-a mutat din York la Londra și a fost ales ca membru în
Royal Society. În Londra, Ferrier a început să început să studieze macacii, deoarece creierul
acestora este similar cu cel a oamenilor. A continuat să exploreze cortexul motor dar a încercat
de asemenea să găsească și centrele cerebrale care mediază vederea și auzul.
Punctul culminant al carierei lui Ferrier a fost publicarea Functions of the Brain
(Funcțiile creierului), un manuscris din 1876 în care își sintetizează activitatea și de asemenea
include cunoștințele vremii cu privire la neurofiziologie. Cartea a fost dedicată lui Hughlings
Jackson ( 1835-1911), un mentor cu care Ferrier a lucrat la Londra. În plus față de cartea sa,
Ferrier este de asemenea cunoscut pentru faptul că a fost co-fondator al bine-cunoscutului jurnal
Brain (1878, care de fapt a pornit din West Riding Lunatic Asylum Reports. În același an, Ferrier

6
a publicat o a doua carte, The Localisation of Cerebral Disease (Localizarea Afecțiunilor
Cerebrale). De această dată, Ferrier și-a dedicat lucrarea lui Jean-Martin Charcot (1825-1893),
un neurolog și coleg neuro-localizaționist francez. Deși majoritatea experimentelor de localizare
au utilizat stimularea cerebrală ca metodă de investigație, activitatea acestor oameni de știință a
inspirat generațiile viitoare să exploreze stimularea cerebrală ca posibil tratament.

Descoperirea conceptelor importante care stau la baza stimulării magnetice trans-

craniene
Scurt istoric

În 1820, oamenii de știință știau că un flux de curent electric care trece printr-un fir
metalic conduce la formarea unui câmp magnetic. Principiul este demonstrat pe scară largă de un
experiment școlar în care elevii creează un electromagnet utilizând un cui, o sârmă și o baterie.
În 1832, Michael Faraday (1791-1867) a demonstrat că și opusul este valabil; un câmp magnetic
pulsatoriu (de ex. un magnet care trece printr-o bobină metalică) creează curent electric (Higgins
și George, 2009). Primele forme de stimulare cerebrală non-invazivă au avut la bază aceste idei.
James Clerk Maxwell a plecat de la acest punct, aducând laolaltă electricitatea și magnetismul,
publicând ecuațiile sale în 1861, care formează baza electrodinamicii clasice și a circuitelor
electrice. În limbaj profan, ecuația lui Maxwell explica că ori de câte ori un curent electric trece
printr-un fir, se generează un câmp magnetic aferent.
Ideea de a utiliza stimularea magnetică trans-craniană (TMS) sau o procedură similară în
vederea modificării funcției nervoase a apărut la finalul secolului al IXX-lea. În 1896, Jaques-
Arsene d’Arsnoval (1851-1940) se pare că a utilizat un dispozitiv pe bază de bobină magnetică
pentru introducerea fosfenelor (sclipiri luminoase care rezultă din stimularea cortexului vizual
fărăr prezenta efectivă a unei surse externe de lumină) (Theodore, 2002).
În 1902, Adrian Pollacsek (1850-1921)și Berthold Beer (1859-1922) au solicitat un
brevet pentru un dispozitiv electro-magnetic creat pentru a trata depresia și nevrozele (Beer,
1902). În mod ironic, acești doi psihiatri lucrau doar la câțiva kilometri de Sigmund Freud, în
Viena. În 1910 s-a observat o efuziune în utilizarea TMS pentru a induce fosfene (Thomson,
1910). Deși electromagneții erau utilizați pentru a contracta mușchii periferici ai broaștelor în
1959, ( Kolin, Brill și Broberg, 1959) aceștia nu au semănat cu bobinele TMS moderne până în

7
1985 când Anthony Barker și colegii acestuia au dezvoltat o astfel de bobină pentru a stimula
cortexul motor uman (M1: Barker, Jalinous și Freeston, 1985; Higgins și George, 2009).
În 1995, Mark George și colegii săi au demonstrat utilizarea clinică a TMS în cazul
depresiei. Studiul lor inițial deschis, care a fost la scurt timp urmat de un studiu dublu orb (1996)
a descoperit faptul că utilizarea repetitivă zilnică a TMS (rTMS) asupra cortexului prefrontal
dorso-lateral stâng (DLPFC) îmbunătățește semnificativ starea de spirit a indivizilor care suferă
de depresie (George et al., 1997). Un pacient a experimentat remisie completă pentru prima
dată în trei ani ( George et al., 1995). Acest studiu fundamental a condus la ani de cercetare care
au dus la aprobarea de către FDA a utilizării repetitive zilnice a TMS (rTMS) asupra cortexului
prefrontal în tratamentul depresiei rezistente la tratament ( Hadley et al., 2011; O’Reardon et al.,
2007).

Bazele stimulării magnetice trans-craniene

Bobinele TMS moderne funcționează de o manieră similară celei în care funcționa bobina
dezvoltată de Barker și colegii săi în anul 1980. TMS este o formă focalizată, non-invazivă de
stimulare cerebrală care poate depolariza sau hiper-polariza neuronii corticali superficiali la
nivelul creierului uman. ( George, 2003). Administrarea TMS implică de obicei poziționarea
unei bobine electro-magnetice pe scalp. Această bobină utilizează curent electric pentru a crea
câmpuri magnetice puternice (de aproximativ 1,5 Tesla) dar de scurtă durată (care durează
aproximativ microsecunde) care pătrund în creier neobstrucționate de rezistori cum ar fi pielea,
mușchii sau craniul.
Conform teoriilor despre electromagnetism discutate anterior și elaborate de către James
Clerk Maxwell ( 1831-1879), Michael Faraday și alții în decursul secolului al XIX-lea (Horwitz,
1994; Morabito, 1999), câmpurile magnetice pulsatorii induc curent electric la nivelul
membranelor neuronale. Astfel, energia electrică de la nivelul bobinei TMS este transformată în
energie magnetică care traversează craniul. Această energie magnetică este reconvertită în
energie electrică în creier (Bohning, 2000).
Deși efectele imediate sunt superficiale și focalizate, TMS poate modula structurile
corticale și subcorticale care sunt legate prin sinapse de regiunea care este stimulată. Serii
succesive de pulsuri, cunoscute ca TMS repetitivă (rTMS) poate crește efectele locale și cele

8
distributive ale TMS cu puls unic. Aceste câmpuri magnetice sacadate au capacitatea de a induce
modificări neuro-fiziologice care persistă după finalizarea stimulării (George și Aston-Jones,
2010; George et al., 2010). De aceea rTMS a fost explorată ca metodă de intervenție terapeutică
pentru afecțiunile neuro-psihiatrice cum ar fi depresia rezistentă la tratament (Johnson et al.,
2012;Janicak et al., 2010; Mantovani et al., 2012; Carpenter et al., 2012) și durerea ( Borckardt et
al., 2006, 2008; Myliuss, Borckardt și Lefaucheur, 2012).

TMS și neuroplasticitatea

Unul dintre principiile de bază ale terapiei RTMS este faptul că efectele sale asupra
comportamentului persistă după încheierea stimulării. Principiul a fost demonstrat în cadrul
întregii literaturi cu privire la TMS (George și Aston-Jones, 2010; George et al., 2010).
Modificările potențialelor activate motoriu, de exemplu, sugerează că rTMS modifică gradul de
excitabilitate corticală de o manieră dependentă de frecvență ( Halett, 2000). În timp ce
stimularea la frecvențe înalte ( de exemplu 10 Hz) crește excitabilitatea corticală, stimularea la
frecvențe joase, ( de ex. 5 Hz) scade excitabilitatea corticală.
Mecanismele prin care apar aceste neuro-adaptări rămân neclare, însă unii cercetători au
emis speculații conform cărora rTMS induce plasticitate de tip Hebb care se aseamănă cu
potențarea pe termen lung (LTP) sau deprimarea pe termen lung ( LTD). În cazul animalelor de
laborator, s-a constatat că TMS induce fenomene de tip asemănător LTP sau LTD in vitro și în
vivo (Ahmed și Wieraszko, 2006, 2008; Teo, Swayne și Rothwell, 2007;Huang, Chen, Rothwell
și Wen, 2007; Wang, Wang și Scheich 1996;Tokay, Holl, Kirschstein, Zschorlich și Kohling,
2009) . S-a demonstrat că aceste modificări fiziologice corespund unor modificări de măsuri
comportamentale ( Kim et al., 2006) și sistemelor mesager secundare implicate în neuro-
plasticitate (Aydin-Abidin, Trippe, Funke, Eysel și Benali, 2008 Feng et al., 2012).
Studiile privind plasticitatea indusă cu ajutorul rTMS efectuate pe oameni se
concentrează de obicei pe manifestările plasticității mai degrabă decât pe mecanismele care stau
la baza acesteia. O modalitate de a analiza plasticitatea indusă cu ajutorul rTMS este stimularea
offline și apoi analiza cu ajutorul imagisticii funcționale cu rezonanță magnetică (fMRI), mai
exact analiza modificărilor semnalului în funcție de nivelul oxigenului din sânge cauzate de o

9
sarcină comportamentală care funcționează ca „citire funcțională” a plasticității induse prin
stimulare.
Un alt mod de a manevra și înțelege plasticitatea indusă cu ajutorul rTMS este de a utiliza
paradigme cum ar fi stimularea cu erupție theta care sunt bine reprezentate în literatura privind
neurofiziologia la animale. Studiile au utilizat rTMS cu erupție theta atât ca instrument terapeutic
pentru a afecta rezultatele comportamentale (Christyakov, Rubicseck, Kaplan, Zaaroor și Klein,
2011;Galea, Albert, Ditye și Miall, 2010;Ott, Ullsperger, jocham, Neumann și Klein,
2011;Verbruggen, Aron, Stevens și Chambers, 2010) și ca instrument de investigație pentru
examinarea neurofiziologiei (Tupak et al., 2011Ko et al., 2008; Cho et al., 2012, Grossheinrich et
al. 2009).
Noi modalități de a studia neuro-plasticitatea indusă cu ajutorul rTMS pot apărea în urma
combinării metodelor și instrumentelor existente în moduri care rezolvă limitările. Utilizarea
combinată a rTMS / fMRI pentru măsurarea modificărilor de excitabilitate induse de rTMS în
regiunile corticale non-motorii este un exemplu al acestei abordări. Un alt exemplu este utilizarea
TMS în combinație cu electroencefalografia (EEG). Această tehnică complicată a furnizat date
importante cu privire la afecțiunile clinice (Barr, Farzan, Davis, Fitzgerald și Daskalakis, 2012;
Weaver et al., 2012; Benninger et al. 2012) dar și indici neuro-fiziologici cum ar fi inhibarea pe
termen scurt aferentă latenței și propagarea semnalului inter-emisferic (Daskalakis, Farzan,
Radhu și Fitzgerald, 2012). Analiza datelor TMS-EEG devine mai sofisticată ( Hernandez-Pavon
et al., 2012;Bijsterbosch, Barker, Lee și Woodruff, 2012), ca și înțelegerea modului în care rTMS
afectează neurofiziologia locală și inter-emisferică.

2 Dezvoltarea tehnologiei de stimulare magnetică trans-craniană

Charles M. Epstein

Conceptele fundamentale care susțin stimularea magnetică trans-craniană (TMS) au o

vechime mai mare de un secol. Legile despre electromagnetism ale lui James Clerk Maxwell au
fost codificate în 1860 iar natura electrică a activității cerebrale a fost înțeleasă în decursul
următoarei decade (Caton, 1875). Timp de mulți ani, încercările legate de aplicarea stimulării
electromagnetice au fost descurajate de necesitatea de a porni și opri fluxuri de curent de
intensități enorme la viteze măsurate în micro-secunde. Primul dispozitiv de succes a fost

10
construit de Anthony Barker de la Universitatea din Sheffield în 1890 ( Barker, Jalinous și
Freeston, 1985) și a fost denumit stimulare „magnetică” pentru a putea fi diferențiat de metodele
mai vechi care implicau contact electric direct, cum ar fi terapia electro-convulsivă.
Bobina utilizată în stimulare care se plasează pe cap este, din multe puncte de vedere,
elementul central al sistemului TMS. Ca parte care are cel mai apropiat contact cu subiectul,
construcția și design-ul său sunt fundamentale pentru siguranța pacientului. Bobina determină
distribuția curenților electrici induși la nivelul creierului, este o componentă de bază a circuitului
de excitație și este elementul determinant al eficienții stimulării în general.

Circuitul central TMS

Multe stimulatoare magnetice au la bază circuitul 1, descris în Figura 2.1.A și includ
următoarele componente: o sursă de curent electric de tensiune înaltă, un capacitor care
recepționează curentul și stochează energia sub formă de sarcină electrică, o bobină de inducție
prin care se va scurge sarcina pentru a produce un câmp magnetic și un comutator electric care
permite curentului să treacă rapid de la o componentă la alta. Combinația dintre capacitor și
bobină este cunoscută inginerilor ca circuit rezonant și poate fi interpretată ca echivalentul
electric al pendulului ( Figura 2.1B).
Sarcina electrică stocată în capacitor reprezintă energie potențială, în mod similar cum un
pendul care este ridicat într-o parte deține energia potențială a atracției gravitaționale asupra
masei. Atunci când pendulul este eliberat și pendulează ajungând în poziție verticală, toată
energia sa potențială s-a transformat în energia cinetică a masei în mișcare. Ideea energiei
cinetice la nivelul unei mase în mișcare este simplă și intuitivă, pe când conceptul de energie
cinetică la nivelul curentului electric este care trece printr-o bobină des sârmă este mai puțin
evident.
Totuși, închiderea comutatorului din Figura 2.1 A acționează similar eliberării pendulului
din Figura 2.1.B, și anume, curentul va curge înainte și înapoi nelimitat între capacitor și bobină
până se disipă ca urmare a frecării ( care pentru electricitate se numește „rezistență”). Atât
circuitul rezonant, cât și pendulul, oscilează la frecvențe specifice determinate de componentele
acestora. Spre deosebire de pendul, curentului din dispozitivele de stimulare magnetică îi este
permisă pendularea doar printr-un singur ciclu înainte de finalizarea oscilației. (Oprirea
instantanee a mii de amperi este partea problematică a acestui design, însă nu va fi discutată

11
aici). Rezultatul este unui ciclu complet al curentului este un puls TMS, cu beneficiul că
majoritatea curentului sfârșește înapoi în capacitor și nu se pierde sub formă de căldură.
Circuitul 2 din Figura 2.2 a fost utilizat în mod mai extins în prima perioadă a dezvoltării
TMS. Acesta pare mai complicat decât circuitul 1 dar este mai ușor și mai ieftin de construit.
Acesta include o diodă, care redirecționează curentul care vine din bobină atunci când direcția
curentului începe să se inverseze; aceasta etapă este echivalentă cu cea în care pendulul începe să
oscileze în cealaltă direcție. Întregul curent este apoi disipat într-un rezistor mare, care are același
efect ca oprirea pendulului.

Fig. 2.1 (A) Circuitul este cel mai simplu tip de circuit TMS. Include o sursă de tensiune,
un capacitor, un comutator pentru eliberarea curentului și o bobină de inducție. (B) Un pendul
simplu, similar circuitului de bază pentru TMS. Atunci când pendulul este ridicat într-o parte,
acesta stochează energia potențială în mod similar unui capacitor sub sarcină. Odată ce pendulul
este eliberat și ajunge în poziția inferioară, toată energia este cinetică, astfel cum toată energia
circuitului TMS este în bobină când curentul este maxim. Pendulul și circuitul TMS pot pendula
înainte și înapoi în mod repetat între stările de energie stocată și cinetică.
Figura 2.2 Circuitul 2 este un alt tip de circuit TMS în care curentul este șuntat într-un
rezistor la jumătatea unei oscilații unice, în mod similar opririi pendulului după doar o jumătate
de ciclu.

Acest tip de circuit risipește destul de multă electricitate. Costul energiei este tolerabil
pentru pulsuri unice sau pentru sesiuni scurte de stimulare repetitivă, lentă. În cazul stimulării
repetitive rapide, cerințele energetice dar și cantitățile mari de căldură produse de circuitul 2 pot
deveni inacceptabile. S-au creat și alte circuite mai complexe dar mai ajustabile, însă acestea nu
au fost adoptate pe scară largă. (Peterchev, Jalinous și Lisanby, 2008).
Curentul electric care trece prin bobină generează un câmp magnetic, transformând
bobina într-un electromagnet. Ca și magneții permanenți puși pe frigider, electromagnetul poate
atrage obiectele din fier din apropiere. Totuși, nu va produce în mod automat TMS. Doar un
câmp magnetic schimbător poate induce curent electric în conductorii electrici din apropiere, de
exemplu, în creier, și astfel poate depolariza neuronii.

12
 Pentru a stimula neuronii cu un câmp magnetic variabil, tensiunea, curentul, și frecvența
cu care se schimbă trebuie să atingă valori impresionante. În mod obișnuit, capacitorul este
încărcat la câteva mii de volți, curentul nominal de vârf prin bobină atinge mai multe mii de
amperi, iar curentul oscilează printr-un întreg ciclu în sub o miime de secundă. Comparativ, în
America de Nord, becurile incandescente de 100 de wați funcționează la 120 de volți și la mai
puțin de 1 amper. În timpul miimii de secundă în care curentul TMS se scurge, sistemele
obișnuite operează la milioane de wați. Câmpul magnetic de vârf este în jurul a 1 Tesla,
aproximativ de 20.000 de ori mai mare decât câmpul magnetic al Pământului. Toată această
energie, precum și căldura produsă, trebuie să fie izolate de capul subiectului, astfel încât să se
creeze un mediu sigur.

Configurația bobinei

Toate bobinele TMS au următoarele constrângeri de design: trebuie să fie în contact

direct cu capul subiectului, trebuie să conțină fire metalice rezistente care să conducă curentul de
tensiune mare implicat; aceste fire metalice sunt supuse unor forțe magnetice substanțiale pe
durata fiecărui puls, iar căldura generată de aceste pulsuri trebuie disipată izolând firele de
pacient și de operator. De la introducerea TMS, cercetătorii și inginerii au propus o mare
varietate de configurații ale bobinelor, toate cu intenția de a focaliza în mod optim curentul
electric indus la nivelul creierului (Hsu și Durand, 2001; Kraus, Gugino, Levy, Cadwell și Roth,
1993; Lontis, Voigt și Struijk, 2006; Ren, Tarjan și Popovic, 1995; Roth, Zangen și Hallett,
2002;Ruohonen, Virtanen și Ilmoniemi, 1997). Recent, Deng și colegii săi (2013) au constatat că
produsul final al acestor proiecte variate poate fi redus la două aranjamente fundamentale: o
bobină rotundă și o bobină dublă ( figura 8). Acestea sunt ilustrate cu ajutorul Figurii 2.3.

Figura 2.3 Bobine TMS rotunde și în formă de 8. Zona portocalie indică zonele
aproximative acoperite de câmpurile electrice induse. Cercul parțial de culoare roșie și săgețile
roșii indică direcția curentului electric prin creier.

O bobină unică circulară are o caracteristică esențială- curenții induși de aceasta în creier
ating valori maxime sub marginea exterioară a bobinei și nu sub centrul acesteia. Acest

13
comportament nu este intuitiv, în special deoarece câmpul magnetic de vârf apare în centrul
bobinei. Plasarea centrului bobinei deasupra presupusei ținte de la nivelul creierului va produce
rezultate neașteptate, ca să nu menționăm dezamăgirea în ce privește rezultatele cercetării și
rezultatele tratamentului. Bobinele rotunde prezintă avantaje, care includ simplitatea construcției,
disiparea directă a căldurii, contactul stabil cu capul subiectului și un grad destul de bun de
penetrare sub suprafața exterioară a scalpului. Totuși, lipsa aproape totală a țintirii unei zone
singulare din creier limitează utilizarea acestora în majoritatea aplicațiilor.
Bobina dublă include două bobine rotunde plasate una lângă cealaltă, care formează o
structură descrisă de obicei ca similară cifrei 8 sau un dublu D. O bobină cu dublu „con” este o
formă a cifrei 8 îndoită în unghi ascuțit la mai puțin de 180 de grade, care îmbunătățește într-o
oarecare măsură eficiența și gradul de penetrare. (Lontis, Voigt și Struijk, 2006). Curenții din
cele două bobine se scurg în paralel la intersecție, potențându-se unul pe celălalt pentru a
produce maximum de câmp magnetic și o tensiune maximă a curentului electric sub centru,
acolo unde acestea formează un oval alungit, paralel cu intersecția bobinelor. Astfel, plasarea
bobinei este mult simplificată, iar zona care va fi stimulată este mult mai compactă. Pentru toate
tipurile de bobine, curenții induși la nivelul creierului se scurg în paralel față de curentul de la
nivelul sârmelor bobinei subiacente, însă în direcția opusă. Acești curenți sunt invariabil paraleli
cu suprafața creierului, o altă constrângere produsă de fizica fluxului curentului în cadrul unui
conductor cu volum. Înclinarea bobinei pe cap va modifica distribuția curenților induși, dar nu și
orientarea acestora.
Majoritatea testelor și tratamentului cu ajutorul TMS implică poziționarea curentului
maxim indus (sub centrul unei bobine de forma cifrei 8) către o țintă corticală specifică. Pentru
tratarea depresiei și multe alte aplicații, ținta obișnuită este cortexul prefrontal dorso-lateral stâng
(DLPFC). Această poziție poate fi localizată prin metode foarte simple, cum ar fi măsurarea de la
nivelul bornelor de pe scalp (standarde de referință) sau cu metode complicate cum ar fi neuro-
navigația cu infraroșii, cu un model al câmpului electric indus proiectat pe o imagine anatomică a
pacientului, obținută cu ajutorul imagisticii cu rezonanță magnetică (RMN). Din păcate, pentru
multe aplicații, din afara cortexului motor, cunoștințele noastre cu privire la zona țintă exactă din
creier sunt mai puțin precise decât abilitatea noastră de a poziționa bobina deasupra girusurilor.
Fox și colegii (2012) au propus țintirea tratamentului împotriva depresiei către sub-regiuni
specifice ale DLPFC, determinate prin corelarea activității prin RMN-ului funcțional în stare de

14
repaos cu regiunea cingulatului subgenual și alte zone. Dacă se dovedesc a avea succes, astfel de
tehnici ar putea raționaliza poziționarea bobinei și îmbunătăți răspunsul la tratament.
Bobinele de dimensiuni mai mari stimulează volume mai mari și la nivel mai profund
creierul. Aceasta poate constitui un dezavantaj dacă ținta poate fi precis localizată. Dacă zona de
stimulare este mai mare decât ținta, suprapunerea poate fi utilă în a ne asigura că stimulul atinge
ținta în ciuda erorilor de localizare, dar poate fi și contraproductivă, producând efecte care sunt
diferite sau chiar contrare celor intenționate. Stimularea sincronizată care se extinde pe zone mai
mari ale creierului poate de asemenea crește riscul de apariție a convulsiilor. Deoarece marea
majoritate a studiilor cu privire la TMS de până în prezent au utilizat doar un singur tip și o
singură dimensiune de bobină, datele necesare pentru a clarifica aceste chestiuni nu sunt
disponibile.
Cel mai ambițios obiectiv al proiectului de bobină TMS a fost de a focaliza stimularea pe
regiuni mult mai în profunde decât cortexul superficial. Succesul în realizarea acestui obiectiv a
fost limitat și este posibil ca acest lucru să nu se schimbe. Analiza extinsă efectuată de Deng și
de colegii acestuia (2013) indică faptul că fizica curenților electrici induși depășește geometria
bobinei magnetice și că schimbările majore în ce privește forma bobinei tind să producă efecte
mai reduse asupra profunzimii stimulării.
Chiar teoretic, se pare că este imposibil de indus curenți mai puternici în profunzime
decât la suprafața creierului ( Heller și van Hulsteyn, 1992). În măsura în care penetrarea
creierului mai în profunzime este posibilă, aceasta necesită bobine mai mari, iar bobinele mai
mari, la rândul lor necesită volume mai mari de stimulare a creierului. Nu este posibilă disocierea
acestor două variabile. Orice pretenție că un aranjament special al bobinelor TMS poate focaliza
stimularea pe o zonă mică de sub suprafața creierului trebuie evaluată cu mult scepticism.
Pe măsură ce intensitatea, frecvența și durata TMS cresc, dificultatea de a livra tot
curentul prin bobină și de a îndepărta căldura crește proporțional. Dublarea curentului indus în
creier necesită de patru ori mai multă energie și generează de patru ori mai multă căldură. Astfel,
dispozitivele create pentru tratament, care utilizează TMS rapid și repetitiv tind să aibă
dimensiuni mari, consumă multă energie electrică și necesită răcire cu aer, apă sau ulei pentru a
preveni supra-încălzirea bobinei în timpul utilizării. Răcirea cu aer pare să fie cea mai sigură
dintre aceste metode. Pentru a evita necesitatea răcirii speciale, îmbunătățind în același timp

15
eficiența stimulării, o bobină de forma cifrei 8 poate fi modificată cu ajutorul unui miez din fier
construit din materiale magnetice specializate ( Epstein și Davey, 2002).

Siguranța și alte detalii cu privire la bobine

Temperatura de pe suprafața bobinelor TMS și a altor obiecte care intră în contact cu

pacienții este strict reglementată de codurile tehnologice. În Statele Unite, limita superioară este
de 410C. Bobinele de uz comercial sunt de obicei dotate cu senzori interni și se deconectează
automat când se depășește această limită de temperatură. Pe toată suprafața, bobina, firul de
plumb și conectorii trebuie izolați până la de mai multe ori tensiunea maximă a stimulatorului.
Câmpul magnetic din cadrul bobinei generează o forță mecanică asupra spiralelor care
generează click-ul care însoțește fiecare puls. Carcasa bobinei trebuie să reprezinte o protecție
împotriva crăpăturilor sau chiar spargerii ca urmare a utilizării îndelungate, ceea ce implică
multiple cicluri de încălzire și răcire. În anumite momente, utilizatorii dispozitivelor TMS au
încercat răcirea bobinelor prin scufundarea acestora în apă cu greață- o măsură care este probabil
să accelereze uzura materialului și care este contraindicată pe durata utilizării clinice. Forțele
mecanice interne cresc odată cu reducerea dimensiunii bobinelor. Acesta este unul dintre
motivele pentru care bobinele foarte mici nu sunt practice.

Estimarea intensității și efectelor TMS

Cel mai precoce și cel mai evident efect al TMS s-a constatat a fi tresărirea membrelor
când bobina era plasata deasupra cortexului motor. (Barker, Jalinous și Freeston, 1985). Cei mai
ușor de activat mușchi sunt cei de la nivelul mâinii și partea membrului superior situată distal,
parțial ca urmare a locației accesibile a zonei motorii care controlează mâna în convexitatea
centrală a creierului și parțial datorită fiziologiei: acești mușchi au cea mai pură componentă de
inervare cortico-spinală din partea emisferei opuse. Este surprinzător și încă de neexplicat,
faptul că TMS poate activa mult mai mulți mușchi, în mod mai previzibil decât o poate face
stimularea electrică directă a cortexului cerebral pe parcursul cartografierii creierului, la pacienții
treji.

16
 Activarea musculară de către TMS poate fi înregistrată cu electrozi de suprafață plasați
pe mușchii de interes, utilizând aceeași tehnologie de înregistrare precum acea folosită în cazul
studiilor de conductivitate nervoasă. Cea mai simplă și cea mai ușor cuantificabilă măsurătoare a
contracției musculare este pragul motor, adică intensitatea stimulării care produce cea mai mică
activare reproductibilă asupra mușchiului testat. S-a demonstrat că un număr mare de factori
influențează pragul motor, cum ar fi genetica, dacă subiectul este stângaci sau dreptaci, variațiile
hormonale, privarea de somn, medicamentele, afecțiunile neurologice, contractarea anterioară a
acelui mușchi și chiar dacă subiectul s-a gândit sau nu la mișcarea mușchiului testat. Un prag
motor scăzut este considerată o stare de excitabilitate corticală crescută și un prag motor ridicat
se crede că indică o stare de excitabilitate scăzută. Unii dintre factorii care modifică pragul motor
prezintă validitate intuitivă. De exemplu, pregătirea mentală pentru mișcare și medicația cu
efecte pro- convulsive coboară pragul motor (Mars, Bestmann, Rothwell și Haggard, 2007; Mufti
et al. , 2010) în timp ce multe medicamente utilizate pentru tratarea convulsiilor îl cresc (Lee,
Seob, Cohen, Bagica și Theodore, 2005;Ziemann, Steinhoff, Tergau și Paulus, 1998).
Având în vedere că orice contracție musculară de referință trebuie cuantificată (adăugând
astfel o altă variabilă), pragul motor este adesea estimat în stare de relaxare și este denumit
pragul motor în repaos (RMT). RMT este măsurătoarea cel mai adesea aplicată ceea ce privește
TMS, având o țintă obișnuită de 50 sau 100 de micro-volți vârf-pe-vârf. Chiar și atunci când nu
este măsurătoarea de interes, RMT este folosit pe scară largă pentru a stabili un prag de referință
pentru excitabilitatea creierului la subiecți individuali, dar și pentru a ajusta intensitatea
stimulării pentru alte măsurători din cadrul tratamentului.
Deși RMT s-a dovedit a fi un factor de predicție imperfect pentru pragul referitor la
efectele TMS în zonele non-motorii, utilizarea sa extinsă dovedește existența convingerii că o
estimare imperfectă a gradului de excitabilitate a creierului este mai bună decât lipsa unui factor
de predicție. Mai exact, este esențială existența unui măsurători a excitabilității pentru a compara
efectele asupra creierului produse de diverși stimulatori, parametrii de puls și bobine, mai ales
pentru a stabili limitele de siguranță ale TMS pentru a evita cauzarea de convulsii și alte efecte
adverse posibile. RMT a fost estimat cu ajutorul criteriilor vizuale și neuro-fiziologice și a fost
cuantificat cu ajutorul diverselor tehnici statistice (Mishory et al., 2004;Rossini et al. 1994).
Dovezile curente sugerează că măsurătorile neuro-fiziologice pot furniza un grad mai mare de
încredere decât cele vizuale (Anderson și George, 2009) și că o tehnică simplă de estimare a

17
parametrilor reprezintă cea mai bună combinație între exactitate și eficiență (Borkardt, Nahas,
Koola și George, 2006).
Cele mai utilizate date de securitate pentru TMS, care au fost colectate de către Institutul
național de Sănătate din SUA (NIH) sunt cuprinse în Tabelul 2.1 (Wassermann, 1998.
Constatările suplimentare sugerează că intervalele între seriile de pulsuri trebuie să fie de 5
secunde sau mai mult (Chen et al., 1997). Limitele de siguranță au fost comentate îndelung, dar
și modificate și au devenit esențiale pentru cercetarea TMS și pentru protocoalele de tratament
(Rossi, Halett, Rossini și Pascual-Leone, 2009). Depășirea acestor limite nu trebuie acceptată
decât în situații excepționale. În același timp, respectarea acestor limite nu trebuie înțeleasă ca o
garanție a siguranței absolute. Liniile directoare existente trebuie considerate cel puțin provizorii.
Totuși, înăsprirea progresivă a reglementărilor legate de cercetările cu voluntari umani ne face să
credem se poate că probabil nu se vor mai efectua studii mai aprofundate.
Limitările fundamentale ale studiului de siguranță NIH includ numărul mic de subiecți,
fără probleme neuropsihiatrice semnificative, nici prea tineri, nici prea în vârstă, și relativ
nestresați. Investigatorii au aplicat un set de parametri de stimulare și bobine care erau în uz în
acel moment. Nu sunt disponibile date de siguranță suplimentare cu privire la numărul total de
serii și stimuli aplicați într-o singură sesiune sau într-o singură zi, deși s-au utilizat multe mii de
pulsuri întro- zi fără efecte adverse aparente (Holtzheimer et al., 2010). Nu este posibilă
extrapolarea pe baza datelor disponibile până la limitele de încredere statistică pentru marea
masă a populației, cu atât mai puțin pentru gama extinsă de sisteme TMS și parametri care au
fost introduși de la momentul studiilor inițiale. În plus, este clar că mulți factori individuali cum
ar fi susceptibilitatea genetică, privarea de somn și sevrajul de medicamente precum și prezența
unor afecțiuni psihiatrice importante pot contribui în mod substanțial la riscul de convulsii
(Alper, Schwatz, Kolts și Khan, 2007;Hesdorffer, Hauser, Annegers și Cascino, 2000;Huber et
al., 2013;Kreuzer et al., 2011).
Noi medicamente apar în mod constant. Noile secvențe de puls TMS cum ar fi „erupția
theta” nu pot fi direct comparate cu cele vechi. Bobinele TMS care sunt create pentru a produce
penetrare profundă pot realiza acest lucru doar prin livrarea de stimulare și mai puternică pe
volume mari de cortex superficial: astfel se pot afecta limitele de siguranță în moduri dificil de
prevăzut. Ca urmare a acestor elemente de nesiguranță, centrele care furnizează tratamente TMS

18
trebuie să-și asume faptul că, chiar și în mediu „sigur” vor apărea rare convulsii, iar aceste centre
trebuie să fie pregătite să le administreze adecvat.

Tabel 2.1 Durata maximă sigură a sesiunii în funcție de intensitate și frecvență

Frecvență Intensitatea TMS ca % din pragul motor

Durata în secunde, Frecvența (Hz) intensității TMS prezentată ca procent din pragul motor
Date de la Wassermann et al. 2008.

3 Eficacitatea clinică a stimulării magnetice trans-craniene în cazul depresiei

Michelle L.Moyer, Mario A. Cristancho și John P. O’Reardon

Introducere
Apărută inițial ca instrument pentru stimulare neuronală non-invazivă la începutul
secolului al XX-lea (Thomson 1910) stimularea magnetică trans-craniană repetitivă (rTMS) a
trecut prin multiple stadii de dezvoltare. Anthony Barker a inventat primul dispozitiv rTMS în
1985 ca modalitate de studiu a electrofiziologiei (Barker, Freeston, Jalinous, Merton și Morton,
1985).
În 1995, George et al., (1995) a utilizat rTMS pentru a ținti regiunile specifice prefrontale
ale creierului, presupuse a fi implicate în etiologia și patofiziologia depresiei severe în cadrul
unui studiu deschis. De atunci literatura cu privire la rTMS a acumulat peste 15 ani de cercetare
și cel puțin 30 de studii controlate randomizate publicate (RCTs).
Deși majoritatea cercetărilor au susținut proprietățile anti-depresive ale rTMS, cantitatea
de beneficii clinice a fost variabilă și, în anumite cazuri, marginală. Totuși, s-a observat o
tendință clară către efecte mai robuste pe măsură ce s-au îmbunătățit atât tehnica de stimulare
( de exemplu doza, poziționarea bobinei și durata cursei), cât și calitatea cercetării (de exemplu,
o mai bună stimulare placebo și dimensiuni mai mari ale eșantionului). rTMS a devenit un tip de
intervenție terapeutică recunoscută, acceptată și disponibilă la nivel clinic. FDA a aprobat TMS
pentru tratamentul adulților care suferă de depresie severă non-psihotică în octombrie 2008.

19
 În acest capitol analizăm eficacitatea TMS asupra zonei dorso-laterale stângi ca tratament
împotriva depresiei severe, concentrându-ne pe RCTs de mari dimensiuni care susțin
eficacitatea sa. De asemenea, analizăm sinteza mai extinsă a datelor privind eficacitatea în meta-
analizele desfășurate și incluse în literatură. Acum că TMS este disponibilă în cabinetele din
S.U.A, există date privind eficacitatea și pot fi analizate aici. În cele din urmă se analizează date
cu privire la eficacitate la populații speciale (de ex. depresia la nivelul adolescenților și depresia
în sarcină).

Rezultatele RCT (studii controlate randomizate) de mari dimensiuni

Au existat studii de mari dimensiuni (eșantion de peste 100) în cazul rTMS pentru
depresie severă: un studiu sponsorizat de domeniul medical care a condus la aprobarea de către
FDA, un studiu finanțat de National Institute of Health (NIH) ai cărui parametri de dozaj au fost
similari cu cei ai studiului sponsorizat de domeniul medical, însă care a beneficiat de optimizări
de design și un studiu european asupra efectelor de augmentare ale rTMS atunci când este
utilizată alături de farmacoterapie ( Herwig et al., 2007;O’Reardon et al., 2007) George et al.,
2010).
În cadrul RCT sponsorizat de domeniul medical 1, studiu efectuat în mai multe centre, (23
de locații) 301 de pacienți care sufereau de depresie rezistentă la medicație, care însă nu se aflau
sub tratament, au primit în mod randomizat rTMS sau placebo (O’Reardon et al., 2007). Se
intenționa ca testul că ofere datele necesare pentru aprobarea pre-lansare pe piață din partea
FDA. Era necesar ca societatea să demonstreze eficacitatea și siguranța dispozitivului într-un test
placebo controlat. S-a utilizat ca măsurătoare primară a rezultatelor modificarea scorului total pe
scala de măsurare a depresiei Mongomery- Asberg ( MADRS) după 4 săptămâni de tratament.
Măsurarea secundară a rezultatelor a inclus scorul MADRS în săptămâna 6 și scala
depresiei a lui Hamilton (HAMD- 17 și 24 de itemi în săptămânile 4 și 6. La măsurătoarea
primară în ce privește rezultatele, rezultatele grupului care a primit rTMS activă au fost
superioare celor care au primit placebo ( P=0,038), însă doar după corecția ca urmare a unei
diferențe de referință a scorurilor MADRS între cele două grupuri.

1
Studiul a fost sponsorizat de către Neuronetics, care solicita aprobarea FDA pentru dispozitivul TMS.

20
 Stimularea activă a fost de asemenea superioară din punct de vedere statistic față de
placebo, după rezultatele categorice în ce privește ratele de răspuns (> 50% reducere față de
referință) aproape de două ori mai mari pe toate cele trei scale la săptămâna 4 ( MDRS 18,1%
activ versus 11,0% placebo; HAMD- 17, 20,5% activ versus 11,6% placebo;: și HAMD -24,
19,4% activ versus 11,6% placebo). Această diferență în ratele de răspuns a fost susținută și a
fost de asemenea semnificativă statistic la săptămâna 6. Ratele de remisie (MADRS <10,
HAMD-24<11 , HAMD -17 <8) au fost aproximativ de trei ori mai mari în cazul stimulării
active la săptămâna 6 (14,2% stimulare activă față de 5,5% (P<0,05) în cazul MADRS- Figura
3.1); de asemenea de menționat, eșantionul pe care s-a făcut studiul avea o rezistență moderată la
tratament, cu până la patru teste cu antidepresive eșuate în episodul curent ( media ponderată
=1,6 teste cu antidepresive eșuate). De asemenea, doza de stimulare a fost de 3000 de pulsuri pe
zi (frecvență înaltă asupra cortexului prefrontal dorso-lateral stâng (DLPFC), ceea ce, deși
numărul de pulsuri este mai mic decât cel utilizat în practica clinică fără indicație aprobată (off-
label) (până la 8000 de pulsuri pe zi) a fost mai mare decât dozele utilizate în studiile anterioare
(O’Reardon et al., 2007).
Deși rezultatele pe categorii în ceea ce privește răspunsul și remisia au fost încurajatoare,
chiar dacă puțin scăzute, faptul că răspunsul statistic nu a fost superior în cazul stimulării active
față de placebo la măsurătoarea primară a priori (schimbare continuă pe scala MADRS) a creat
disensiuni printre cei din comitetul consultativ al FDA care au evaluat eficiența rTMS pentru
tratarea depresiei. În 2007, comitetul consultativ al FDA nu a aprobat rTMS pentru tratarea
depresiei, menționând faptul că dispozitivul este sigur, dar că eficacitatea acestuia are la bază
analiză ad hoc și astfel poate fi supus erorii ( Scudiero, 2007).
Totuși, în octombrie 2008, FDA a reevaluat solicitarea Neuronetics pentru dispozitivul
rTMS conform Secțiunii 510(k) a Legii Federale privind Alimentele, Medicamentele și
Cosmeticele. Această prevedere permite aprobarea unui dispozitiv dacă dispozitivul este
suficient de similar celor existente, solicitând societății comerciale să demonstreze că
dispozitivul este sigur, dar nesolicitând societății comerciale să demonstreze superioritatea față
de placebo în cadrul unui RCT.

21
 Figura 3.1 Ratele acute de răspuns și ratele de remisie din studiul pivot care au avut ca
rezultat aprobarea FDA. * P <,05 față de placebo, **P<,01 față de placebo, analiza LOCF.
LOCF=Ultima Observație Reportată.

Dispozitivul rTMS Neuronetics Neurostar a fost aprobat conform Secțiunii 510(k)

(Melkerson, 2008) pentru „Tratamentul depresiei severe la pacienții adulți care nu au manifestat
îmbunătățiri satisfăcătoare la o administrare anterioară de antidepresive la doza minimă sau la o
doză mai mare decât aceasta și în mod similar pentru o perioadă mai mare sau egală cu cea
minimă de administrare, în episodul curent.”
Aprobarea FDA a citat în mod specific utilizarea rTMS la pacienții care nu au beneficiat
de îmbunătățiri satisfăcătoare la o administrare anterioară de medicație antidepresivă, în episodul
curent. Această aprobare a avut la bază analiza post ad hoc a pacienților din studiul pivot care nu
au obținut rezultate în urma unui singur studiu cu antidepresive ( n=164) are a avut ca rezultat
superioritatea clară a RTMS activă față de placebo în decursul săptămânii 2, cu rate de răspuns
conform MADRS de 10,2% față de 4%, de 20,5% față de 9,2% la săptămâna 4 și la săptămâna 6
de 25,0% față de 9,2% (Lisanby et al., 2009). Acest studiu limitat oferă ghidare medicilor cu
privire la pacienții care cel mai probabil vor răspunde la rTMS.
Totuși, din punct de vedere practic, puțini pacienți se prezintă ca posibili candidați pentru
rTMS la acest nivel de rezistență la tratament destul de redus. rTMS fără indicație este frecvent
utilizat la pacienții cu mai mult TRD, o practică care este susținută de datele privind eficacitatea
din practica clinică publicate recent (Carpenter et al.,2012Connolly, Helmer, Cristancho și
O’Reardon, 2012).

Faza deschisă de extindere a studiului sponsorizat de domeniul medical

Pacienții al căror scor HAMD-17 nu a scăzut cu mai mult de 25% față de scorul de
referință după 4 săptămâni de tratament orb pe durata fazei acute au intrat într-o fază de
extindere deschisă ( Avery et al., 2008). Dintre cei 158 de pacienți care s-au înscris în faza
deschisă, 85 fuseseră inițial alocați grupului care a primit placebo și 73 inițial fuseseră alocați
celor care au beneficiat de stimulare activă (grupul rTMS extins). Măsurătoarea rezultatului

22
primar pentru faza de extindere a fost modificarea scorului MADRS de la referință - până la
punctul de final (adică 6 săptămâni).
Cei care inițial fuseseră alocați grupului care a primit stimulare activă au avut o rată de
răspuns de 26%și o rată de remisie de 11%. Cei care fuseseră inițial alocați în grupul care a
primit placebo au avut o rată de răspuns de 42,4% și o rată de remisie de 20%. Pe durata fazei de
reducere treptată de 3 săptămâni (șase sesiuni de TMS pe durata a 3 săptămâni cu tranziție către
medicație antidepresivă), ratele de remisie conform parametrilor MADRS au crescut și mai mult
până la 17,6% pentru grupul extins TMS și până la 30,6% pentru grupul placebo care a trecut la
TMS. Cifrele au fost puțin mai mari dar comparabile cu scorurile HAMD-24 (Avery et al.,
2008). Aceste date susțin conceptul că anumiți pacienți pot necesita sesiuni extinse de rTMS
pentru a obține remisia, deși datele sunt limitate de către formatul studiului deschis.

Optimizarea NIH a Studiului TMS

Un al doilea RCT de dimensiuni mari (n=190) sponsorizat de NIH a replicat rezultatele

studiului sponsorizat de domeniul medical după 3 săptămâni de tratament (George et al., 2010).
În acest studiu, pacienții TRD care nu sunt sub tratament (medie ponderată= 1,5 studii cu
antidepresive eșuate) au beneficiat fie de stimulare activă rTMS sau placebo. Procedurile
studiului au fost similare celor utilizate în cadrul studiului sponsorizat de domeniul medical.
Diferențele au inclus un grup de control placebo superior (adică o bobină placebo îmbunătățită)
și o țintire mai exactă cu ajutorul imagisticii pe bază de rezonanță magnetică (RMN). Bobina
placebo a fost o stimulare activă a scalpului, care a asigurat un studiu orb adecvat, iar locația
putea fi ajustată anterior cu 1 cm în funcție de rezultatele RMN, pentru a asigura țintirea exactă a
DLPFC.
Măsurătoarea rezultatului primar a fost rata de remisie, definită ca un scor HAMD < 3
sau două scoruri consecutive HAMD < 10. Rata de remisie la pacienții care au primit stimulare
activă a fost de 14%, mai mare față de cei din grupul care au primit stimulare placebo ( 5%) la
săptămâna 3 (P=0,02) iar numărul necesar de trata (NNT 2) a fost 12 ( George et al., 2010). Demn

2
NNT este numărul pacienților este necesar să fie tratați pentru a împiedica un pacient să rămână depresiv. De
exemplu, dacă NNT este 1 atunci fiecare pacient tratat ar avea un răspuns pozitiv la antidepresive. Cu cât NNT este
mai mare, cu atât tratamentul este mai puțin eficient. 2,3 este un NNT relativ bun. Prin comparație, NNT pentru
medicația antidepresivă este între 7 și 9 ( Arroll et al., 2009).

23
de menționat este faptul că ratele de remisie sunt similare ratelor raportate în studiul sponsorizat
de domeniul medical la săptămâna 6.

Faza de extindere al studiului deschis NIH

Pacienții care nu au experimentat îmbunătățiri semnificative (definite ca o reducere >

30% a scorului HAMD) după 3 săptămâni de tratament în orb în studiul de optimizare TMS
(OPT-TMS) au avut opțiunea de a intra într-un studiu cu o fază deschisă (faza 2) și au primit 3
săptămâni de rTMS de frecvență înaltă la 120% peste pragul motor (MT) la nivelul DLPFC stâng
de 3000 de pulsuri pe sesiune. Cei care nu au răspuns la acest tratament de 3 săptămâni în cadrul
studiului deschis cu rTMS de înaltă frecvență (n=81) au beneficiat de rTMS de joasă frecvență
timp de 4 săptămâni la 120% MT la nivelul DLPFC drept -1800 de pulsuri pe sesiune. Ulterior
26% au atins remisia. Din totalul pacienților înscriși în studiul OPT-TMS faza 2 (n=141) 30,5%
au îndeplinit criteriile de remisie, iar 41% au îndeplinit criteriile de răspuns; alocarea inițială a
tratamentului (activ față de placebo faza 1) nu a fost asociată statistic cu remisia (McDonald et
al., 2011).

Studiul combinat

Al treilea RCT de mare extindere s-a desfășurat în Europa (n=127). Studiul nu a examinat
rTMS ca terapie unică, ci a testat accelerarea efectului antidepresiv când pacientul a fost
randomizat să înceapă simultan un tratament antidepresiv sau placebo. Cercetătorii a măsurat
rezultatele după 3 săptămâni de rTMS la 110% MT la nivelul DLPFC stâng la 2000 de pulsuri pe
sesiune. Ratele de răspuns nu au fost diferite statistic la cele două grupuri. Astfel, rTMS
combinat cu un antidepresiv nu a crescut răspunsul antidepresiv ( Herwig et al., 2007).

Niveluri de dovezi

În ciuda publicării rezultatelor studiilor în orb destul de extinse, este nevoie de analize
sistematice ale literaturii existente pentru a avea o imagine comprehensivă a eficacității rTMS.
Meta-analizele care includ RCT de bună calitate și omogene sunt clasificate ca dovezi de nivel 1

24
asupra eficacității conform ghidului Oxford 2011 Levels of Evidence (2012). Pe scurt, nivelurile
de dovezi se situează între 1 și 5, nivelul 1 fiind nivelul care prezintă cel mai mare nivel de
încredere din perspectivă științifică iar 5 cel mai slab nivel de încredere din perspectivă
științifică. Nivelurile pot fi încadrate mai sus sau mai jos în funcție de variabile cum ar fi
calitatea sau consecvența studiului care se analizează.
În general, studiile de cohortă sunt de nivel 2, studiile de control caz sunt de nivel 3 și
seriile de cazuri sunt de nivel 4 Oxford 2011 Levels of Evidence (2012).

Rolul Meta-analizelor

Beneficiul principal al unei meta-analize este de a sintetiza rezultatele mai multor studii
de dimensiuni mai reduse prin intermediul uni studiu mai extins, ceea ce crește puterea studiului.
În acest caz, „puterea” este definită ca probabilitatea ca rezultatul sau modificarea variabilei
dependente ( de ex. îmbunătățirea depresiei) să aibă de fapt legătură cu intervenția sau variabila
independentă (de exemplu, rTMS). Astfel, o putere mai mare înseamnă o încredere crescută în
efectul unei intervenții. În plus, meta-analizele adună dovezile disponibile la nivelul unui singur
studiu, astfel încât nu mai este nevoie ca medicii să caute fiecare studiu cu privire la o anumită
intervenție înainte să ia o decizie din punct de vedere clinic. Totuși, această metodologie nu este
perfectă și poate suferi ca urmare a unor erori, atât din cauza selecției cât și a metodelor statistice
(Gavaghan, Moore și McQuay, 2000;Chan, Hrobjartsson, Haahr, Gotzsche și Altman, 2004;
Wood et al., 2008).

Meta-analizele privind eficacitatea TMS în cazul depresiei severe

Până în acest moment, s-au publicat cel puțin 11 meta-analize, majoritatea constatând că
rTMS este din punct de vedere statistic superioară placebo pentru tratarea depresiei severe. Meta-
analizele inițiale au fost publicate la începutul anilor 2000. McNamara et al. (2001)a inclus cinci
studii și a raportat un NNT de 2,3. Holtzheimer et al. (2001) au inclus 12 studii în analiza lor și
au obținut o dimensiune a efectului de 0,81. Rezultatele sunt consecvente cu cele obținute de

25
Burt et al. (2002)și Kozel și George (2002) care a raportat dimensiuni ale efectelor de 0,62 și
0,533.
Meta-analizele mai recente și de mari dimensiuni continuă să susțină rolul rTMS ca
instrument eficace și sigur în tratarea depresiei severe. Lam et al.(2008) s-a concentrat pe TRD și
au analizat 21 de RTC (n=899) în ceea ce privește răspunsul (> %05 reducere la nivelul HAMD
sau MADRS) și remisia ( HAMD <7 si MADRS <12). Atât ratele de răspuns, cât și ratele de
remisie au fost semnificativ mai mari în cazul stimulării active în comparație cu placebo ( 25%
față de 9% și respectiv 17% față de 6%). În plus, s-au raportat o dimensiune a efectului de 0,48 și
un NNT de 6 pentru răspuns și de 7 pentru remisie. Paisprezece din cele douăzeci și unu de studii
au utilizat o definiție mai strictă a TRD (cei care au eșuat cu cel puțin două medicamente anti-
depresive (ADM) în episodul curent) și totuși au obținut un NNT de 6 atât pentru răspuns, cât și
pentru remisie.
În mod similar, Schutter (2009) a analizat 30 de RCT (n=1164) în care au fost comparate
stimularea de înaltă frecvență asupra DLPFC stâng cu stimulare placebo. Rezultatele au fost în
favoarea rTMS, cu o dimensiune totală a efectului de 0,39 ( 95% interval de încredere (IC) 0,25-
0,54). Schutter (2010) a evaluat de asemenea stimularea de joasă frecvență și la nivelul unui
eșantion mixt de 252 de pacienți depresivi din nouă RCT, a constatat o dimensiune a efectului de
0,63 (95% IC 0,03-1,24), în favoarea tratamentului activ cu rTMS de frecvență joasă.
În cele mai recente meta-analize, Slotema et al. (2010) au adunat date din 34 RCT, cu un
eșantion total de 1383 de pacienți cu depresie ( 751 au beneficiat de rTMS activă și 632 au primit
stimulare placebo). Rezultatele au favorizat rTMS activă, cu o dimensiune a efectului medie
ponderată de 0,55 (p < 0,001). La clasificarea pe tip de stimulare, dimensiunile efectelor au
rămas medii spre mari: 0,53 (p < 0,001) pentru stimularea zonei DLPFC stângi, 0,82 (p < 0,001)
pentru stimulare la nivelul zonei DLPFC drepte și 0,47 (P=0,03) pentru stimulare bilaterală
succesivă.
Dimensiunile comparative ale efectelor TMS, ADM și ECT (HAM-D)

Studiu Pivot O’Reardon et al., Biol Psy 2007

3
Dimensiunea efectului este diferența dintre scorul mediu al grupului experimental minus acela al grupului de
control supra deviația standard. Este o măsurătoare a eficacității intervenției. O dimensiune efectului de 80 indică
faptul că intervenția a arătat o îmbunătățire între 50%-80% a scorurilor (în acest caz, o scădere a depresiei) și o
dimensiune a efectului de 4 este asociată cu o scădere aproximativă de 50%-60%. Astfel, dimensiunile efectului în
aceste analize sunt semnificative clinic ( Cohen, 1988;Morris și DeSchon, 2002; Ray și Shadish, 1996).

26
 Figura 3.2 Dimensiunile efectelor – comparație între rTMS și medicația antidepresivă.
ADM= medicamente antidepresive, ECT= terapie electro-convulsivă, HAM-D Scala Hamilton
de Rating a Depresiei

Așa cum am menționat mai devreme, Avery et al. (2008) a constatat faptul că ratele de
remisie în cazul rTMS după eșecul a unul sau două ADM au fost comparabile cu cele raportate
în studiul Alternative de Tratament Succesiv pentru Ameliorarea Depresiei (STAR*D) efectuat
pe baza datelor HAMD-17 (Rush et al., 2006). Totuși, ratele de remisie au fost de două sau de
trei ori mai mari după trei eșecuri cu tratament medicamentos pentru rTMS (18,2%) față de
schimbarea medicamentației (6,9%). În plus, în faza deschisă a studiului OPT-TMS McDonalds
et al. (2011) a raportat o rată de remisie de 30,5% (din nou, pe baza scorurilor HAMD). Datele
care au fost cele mai bine comparabile cu cele obținute în testul STAR*D ar fi cele obținute pe
baza observațiilor din practica clinică.
În studiul efectuat de Connolly et al. (2012) pe 100 de pacienți studiați consecutiv care au
beneficiat de rTMS în sistem de ambulatoriu, s-a raportat o rată de remisie de 35% după 6
săptămâni de tratament acut. Ceea ce este demn de menționat este faptul că media numărului de
teste cu medicație eșuate în episodul curent a fost de 3,4 pentru această populație. În plus, cel
mai recent studiu naturalist pe 307 pacienți din ambulatoriu a raportat rate de remisie de 39,9%
în cazul pacienților cu două sau mai multe serii de medicamente antidepresive eșuate în decursul
episodului curent sever (Carpenter et al. 2012).
Efectele secundare pot fi o problemă importantă în cazul pacienților care iau medicație
antidepresivă, ceea ce duce la rate crescute de întrerupere a tratamentului. Datele STAR*D au
menționat rate de întrerupere a tratamentului între 23,1% și 41,4% (McGrath et al., 2006;Rush et
al., 2006). Ratele de renunțare în cazul rTMS sunt în mod constant mai mici de 10% atât în
cadrul RTC, cât și în urma observației (Herwig et al., 2007; O’Reardon et al., 2007; George et
al., 2010; Connolly et al., 2012).

TMS în comparație cu terapia electro-convulsivă

27
 Ca urmare a tolerabilității crescute și a profilului destul de scăzut al efectelor secundare
ale rTMS, dar și ca urmare a faptului că este o procedură care se poate realiza în cabinet, fără a
se utiliza anestezie, rTMS a devenit o alternativă atrăgătoare față de terapia electro-convulsivă
(ECT) pentru anumiți pacienți (Figura 3.3). Până în acest moment șapte teste de dimensiuni mici
au comparat cele două tratamente (Grunhaus et al., 2000;Pridmore, Brino, Turnier-Shea, Reid și
Rybackm, 2000;Janicak et al., 2002; Grunhaus, Schreiber, Dolberg, Polak și Dannon, 2003;
Schulze-Rauschenbach et al., 2005; Rosa et al., 2006; Eranti et al., 2007).
Deși rTMS a fost la egalitate în șase din cele șapte teste (Grunhaus et al., 2000, Grunhaus
et al.2003, Rosa et al. 2006) dimensiunile eșantioanelor au fost prea mici pentru a determina
non-inferioritatea sau echivalența dintre rTMS și ECT. În plus, ECT a avut efecte aproape de
două ori mai mari decât cele raportate pentru rTMS( vezi figura 3.2, Grup Analiză ECT, Marea
Britanie, 2003).

O meta-analiză efectuată de Slotema et al., (2010) a adunat date din șase teste care
comparau ECT (atât unilateral cât și bilateral) cu rTMS (frecvență înaltă la nivelul DLPFC
stânga). Eșantionul total a ajuns la 215 pacienți (113 au beneficiat de rTMS și 102 au beneficiat
de ECT). O dimensiune a efectului ponderată de -0,47 ( P=0,004) a fost în favoarea ECT. Deși
acest rezultat era de așteptat, este de menționat că eșantionul rTMS a beneficiat de tratament care
nu era la nivel optim (în comparație cu practica curentă): numărul total de pulsuri per sesiune a
variat între 1000 și 2500, iar stimularea a fost la nivelul sau sub MT în cazul a trei din șase studii.
În ciuda superiorității ECT rTMS oferă o alternativă eficace pacienților în cazul cărora ECT este
contraindicată sau nu este tolerată.

Predictivii răspunsului

Este adevărat că tehnica și parametrii de dozaj au fost maximizate în decursul ultimilor

ani, însă există o mare varietate de răspunsuri individuale la rTMS.

Ratele de răspuns în cazul TMS și ECT la pacienții care suferă de depresie fără episoade
psihotice

28
 Figura 3.3 Rezultate prezentate comparativ în urma testelor cu ECT față de cele cu rTMS.

Lisanby et al.(2009) a investigat factorii predictivi la nivelul celor 301 de participanți la

studiul O’Reardon et al. (2007). Pentru faza acută a studiului, analiza statistică a demonstrat că o
durată a depresiei severe mai mică de 2 ani și dovezi scăzute de rezistență la medicația
antidepresivă sunt fiecare în mod independent asociate cu un răspuns îmbunătățit la rTMS. De
fapt, dimensiunea efectului rTMS pentru sub-grupa participanților în cazul cărora a eșuat un
singur tratament cu antidepresive a fost de 0,83 ( însă a fost 0,42 la ce în cazul cărora au eșuat
între două și patru tratamente cu medicație antidepresivă în cursul episodului curent). Atunci
când participanții la faza deschisă au fost evaluați, rezistența mai scăzută la tratament a fost de
asemenea un predictiv pentru rezultate pozitive pentru cei inițial alocați grupului care a primit
placebo, însă durata episodului nu a influențat niciunul dintre grupuri ( placebo- către- deschis
sau activ- către -deschis). Pentru toți participanții la studiul deschis, un scor mai mare a
severității de referință pe scala MADRS și absența anxietății ca și comorbiditate au reprezentat
predictivi pozitivi ai răspunsului.
Ca notă interesantă, vârsta mai ridicată (citată adesea ca predictiv negativ al răspunsului)
nu a demonstrat nicio diferență semnificativă nici în cazul răspunsului acut nici în cazul celui de
la nivelul studiului deschis. Studiul nu a inclus niciun pacient peste 70 de ani.
În faza de urmărire de 24 de săptămâni a studiului O’Reardon et al. (2007) răspunsul mai
robust la rTMS în faza acută a fost asociat cu un risc mai scăzut de recădere; totuși, concluziile
lui Lisanby et al nu au fost asociate statistic cu perioada de timp până la recădere. Autorii au
postulat că acest fapt se poate datora dimensiunii reduse a eșantionului sau faptului că predictivii
pozitivi ai răspunsului acut se poate să nu fie aceiași cu predictivii pozitivi ai răspunsului pe
termen lung.
Studiile ulterioare au verificat rezistența la medicație ca fiind un predictiv negativ al
răspunsului (Georg et al., 2020;Connolly et al., 2012, Janicak et al., 2010). În ciuda acestui fapt,
un studiu naturalist de dimensiuni mari pe 307 pacienți a demonstrat doar un efect moderat al
rezistenței la medicație asupra remisiei ( 39,9% dintre pacienții în cazul cărora a eșuat unul sau
mai puțin tratamente cu medicație antidepresivă în cursul episodului curent au experimentat
remisie, în timp ce 34,9% au ajuns la remisie dintre cei care au experimentat două sau mai multe

29
eșecuri ale tratamentelor cu antidepresive). În plus, anxietatea comorbidă nu a fost un factor
predictiv al răspunsului ( Carpenter et al., 2012).
Alți factori care au indicat o predispoziție crescută de răspuns la rTMS sunt absența simptomelor
psihotice (presupuse indirect deoarece ECT a demonstrat superioritate față de rTMS în cazul
depresiei psihotice) și absența benzodiazepinelor sau a anticonvulsivelor ca tratament adjuvant
(Slotema et al., 2010; Rodriguez-Martin et al., 2001; Li et al., 2011).

Date privind eficiența clinică

Având în vedere disponibilitatea rTMS ca tratament clinic în S.U.A, au apărut primele

rapoarte de mari dimensiuni cu privire la eficacitatea sa reală (Carpenter et al., 2012;Connolly et
al.2012). Deși aceste eșantioane care nu sunt legate de cercetări au o mare rezistență la tratament
(în medie 2,5-3,4 teste adecvate cu antidepresive), rezultatele sunt încurajatoare. Carpenter et al.
(2012) au colectat date de la 42 de cabinete care tratau pacienți unipolari în cadrul unui episod
depresiv prezent major (n=307). Scala de evaluare în 7 puncte clinică globală a severității a fost
rezultatul primar iar ratele de răspuns și remisie au fost de 58% și 37,1% fie la 6 săptămâni
respectiv la punctul maxim al beneficiilor clinice.
Aceste rate au fost consecvente cu cele obținute în urma măsurătorii privind rezultatele
auto-raportării. Pacienții cu simptome mai puțin severe la punctul de referință, cei cu vârstă mai
mică și care manifestă mai puțină rezistență la tratament au avut rezultate mai bine. De asemene
este bine de menționat faptul că a apărut un singur caz de convulsii în cazul unui pacient care
avea privare de somn și care primea ca tratament o combinație de bupoprionă și stimulente
( Carpenter et al., 2012).

Studiul efectuat de Connolly et al., (2012) diferă de studiul efectuat de Carpenter în mai
multe privințe. Eșantionul este mai mic (n=100) și toți pacienții provin de la un singur centru
medical universitar. Acesta a inclus de asemenea cazuri de depresie bipolară (n=20) dar și mai
mulți pacienți care au avut un tratament ECT eșuat (36% față de 15%). Rezultatele generale au
fost similare cele ale studiului efectuat de Carpenter et al.: ratele de răspuns și ratele de remisie,
astfel cum au fost măsurate pe scala în 7 puncte și raportate de cercetători au fost de 50,6% și

30
24,7%, consecvente cu măsurătorile auto-raportate. Nu s-a demonstrat că rezistența la tratament
ar prezice rezultate negative ale acestuia, astfel cum era de așteptat.
În cazul acelor pacienți care au avut un tratament ECT eșuat, ratele de răspuns și de
remisie au fost de 47% și 20% la 6 săptămâni, sugerând că o serie de rTMS la pacienții care nu
au tolerat sau nu au răspuns la un tratament ECT este o opțiune demnă de luat în considerare în
algoritmul general de tratament. (Figura 3.4).
În cadrul sub-grupei bipolare (n=20) ratele de răspuns și cele de remisie au fost mai
scăzute în comparație cu cele ale grupului unipolar (o rată de răspuns de 35% și o rată de remisie
de 15%). Acest fapt poate indica că parametrii sesiunii prezente de tratament pentru pacienții
unipolari pot fi mai puțin eficace în cazul pacienților care suferă de depresie bipolară, deși este
necesară precauție la deducție ca urmare a dimensiunii reduse a eșantionului.
Per total, în urma studiului nu s-au raportat cazuri de convulsii și s-a raportat o rată
căzută de renunțare de 3% ca urmare a efectelor adverse (dureri de cap și disconfort la nivelul
scalpului). Acest studiu a avut de asemenea și o fază de întreținere, în cadrul căreia jumătate din
eșantion a intrat într-o fază de întreținere de 6 luni care includea rTMS în combinație cu
medicație. Durabilitatea generală a fost acceptabilă și comparabilă cu întreținerea ECT, 62%
menținând starea de respondent la ultima observare efectuată la 6 luni.

Sub-grupa ECT anterioară (n=31)

Ratele de răspuns și remisie TMS
Figura 3.4 Rezultatele în urma rTMS ca urmare a unui studiu eșuat cu ECT

Populații speciale: adolescenți, femei însărcinate și persoane în vârstă

Eficacitatea dovedită clinic a rTMS a inspirat cercetătorii să investigheze acest procedeu

ca tratament în cazul populațiilor unde dozajul medicației a fost limitat istoric ca urmare a
efectelor secundare, intoleranței, sau riscului semnificativ de interacțiuni între diversele tipuri de
medicație. Aceste populații includ adolescenții, femeile însărcinate și bătrânii.
Studiul deschis desfășurat de Wall et al., (2011) pe 8 adolescenți a evidențiat o rată de
remisie de 71% utilizând Scala Depresiei la Copii – Revizuită, adolescenții fiind tratați cu 3000
de pulsuri pe zi, timp de 30 de sesiuni de tratament. Mai mult, în decursul tratamentului acut și

31
pe durata perioadei de urmărire de 6 luni, s-a observat o îmbunătățire cumulativă iar rezultatele
s-au menținut. Alți cercetători au menționat de asemenea rezultate promițătoare, în urma unor
studii de mai mici dimensiuni, deși parametrii de dozare și dimensiunile eșantionului au variat
destul de mult față de cele ale studiului lui Wall et al. Bloch et al. (2008)a avut o rată de răspuns
de 30% însă și-a tratat pacienții cu doar 400 de pulsuri pe zi timp de 14 zile, iar Loo et al. (2006)
a obținut rezultate promițătoare pentru doar doi pacienți, ceea ce nu poate fi catalogat ca analiză
statistică de încredere.
Primul studiu deschis al rTMS efectuat pe 10 femei însărcinate care sufereau de depresie
severă s-a finalizat de curând (Kim et al. 20111). Parametrii de dozare au fost de 1Hz la 100%
MT pe zona DLPFC dreapta la 300 de pulsuri pe zi timp de 20 de zile; tratamentul pe partea
dreaptă a fost ales ca urmare a riscului său scăzut de a genera convulsii. Rata de răspuns a fost de
70% și toate mamele au născut copii sănătoși fără complicații peri sau post-natale.
În cele din urmă, Figiel et al. (1998)a raportat pentru prima dată o diferență între ratele de
răspuns la rTMS ale pacienților cu vârste < 65 ani ( 56%) și cei cu vârste >65 de ani (23%),
observând faptul că aceasta s-ar putea datora atrofiei zonei prefrontale observată la RMN. Un
studiu pilot recent al rTMS pe 18 pacienți cu vârste cuprinse între 55 și 75 de ani a ajustat
dozarea în funcție de pragul motor de la 103% la 114% pe baza atrofiei de la nivel prefrontal
măsurată cu ajutorul RMN (Nahas et al., 2004). Tratamentul acut a fost administrat doar 3
săptămâni, dar rata de răspuns a fost de 27%.
Autorii au ajuns la concluzia că dozarea la 120% față de MT ar putea contracara distanța
crescută dintre cortex și craniu ca urmarea a atrofiei din zona prefrontală la majoritatea
pacienților în vârstă. Este de asemenea rezonabil să conchidem că un tratament acut de mai lungă
durată ar fi putut avea ca rezultat rate de răspuns/ remisie crescute (Avery et al.2008;Gershon,
Dannon&Grunhaus, 2003).

Direcții de studiu viitoare

rTMS „accelerat” modificat clinic

În timp ce rTMS este un tratament sigur și eficace, nu este eficient din perspectiva
timpului, deoarece necesită sesiuni zilnice care durează între 30 și 60 de minute pe o perioadă de

32
4-6 săptămâni. Un studiu pilot interesant efectuat de Holtzheimer et al. (2010) s-a ocupat de
această deficiență livrând un număr relativ crescut de pulsuri (15 000) pe parcursul a două zile.
rTMS al aceste niveluri crescute de dozaj s-a dovedit sigur și bine tolerat.
În ziua 3, rezultatele erau impresionante, cu o rată de răspuns de 43% . S-a observat o
durabilitate bună, la săptămâna 3 și la săptămâna 6 (cu rate de răspuns de 36% în ambele
momente). Ratele de remisie au fost evaluate în trei momente și au atins 29%, 36% și respectiv
29%. Această abordare cu așa-numit rTMS accelerată poate fi de ajutor la pacienții în cazul
cărora accesul sau distanța până la un centru rTMS este o problemă. De asemenea, poate avea
implicații și asupra furnizării viitoare a rTMS la pacienții internați.
Este necesară mai multă cercetare controlată pentru validarea acestei abordări.
Voluntarilor sănătoși le-au fost administrate chiar și doze mai mari (38.880) în decurs de o
săptămână (Anderson et al., 2006) iar în cadrul unui studiu deschis efectuat de Hadley et al.
(2011) s-au administrat în siguranță 30.000 de pulsuri pe săptămână unui număr de 20 de
pacienți, cu rezultate încurajatoare.
Alte forme de rTMS pot avea o importanță clinică superioară în viitor. O evoluție
interesantă este rTMS profundă în cazul căreia câmpul magnetic are o adâncime de aproximativ
6 cm și poate ajunge la structurile subcorticale frontale, dar și la cortexul ortbito-frontal. La
momentul publicării prezentei lucrări, un dispozitiv rTMS dezvoltat de Brainsway (Ierusalim,
Israel) despre care se afirmă că poate administra rTMS profundă tocmai a primit aprobarea din
partea FDA.
rTMS cu erupție theta oferă posibilitatea de obținere a unor efecte mai robuste asupra
neuroplasticității în comparație cu rTMS standard, fiind în fază incipientă de testare. În cele din
urmă, există un interes crescut față de combinarea rTMS cu tehnici de psihoterapie cum ar fi
terapia cognitiv-comportamentală și mindfulness. Aceste abordări aplicate în timpul sesiunilor
rTMS pot activa cortexul prefrontal și probabil pot crește eficacitatea rTMS.

33
4 Siguranța stimulării magnetice trans-craniene
Simone Rossi și Jean-pascal Lefaucheur

Introducere
La zece ani după publicarea primului ghid de securitate pentru utilizarea stimulării trans-
craniene (TMS: Wassermann, 1998) un grup extins de experți, care includea neurologi, neuro-
psihologi psihiatri, psihologi, specialiști în neuroștiințe cognitive, fizicieni, ingineri și
reprezentanți ai diverselor agenții de reglementare internaționale, precum și producători ai
echipamentului TMS s-au întâlnit în Siena, Italia, în 2008 sub egida Federației Internaționale de
Neurofiziologie Clinică ( IFCN). Scopul acestora a fost de a actualiza ghidul de securitate, dar și
să discute chestiuni de etică și recomandări de utilizare a TMS în cercetare și în mediul clinic. În
urma întâlnirii, s-a publicat un acord în Clinical Neurophysiology, jurnalul oficial al
IFCN( Rossi, Hallett, Rossini, Pascual-Leone& Grupul de Consens al Securității TMS, 2009).
Principalele elemente ale acestui acord sunt cuprinse în prezentul capitol, care include și
elemente apărute după 2009.
Utilizarea TMS aduce după sine trei tipuri de efecte adverse. Primul tip include efectele
imediate sau cele pe termen scurt, produse de stimulare. Al doilea privește riscurile specifice
legate de stadiul fiziologic (copii, femei însărcinate) sau de o afecțiune asociată (afecțiune
neurologică sau psihiatrică sau tratament medicamentos existent). Un al treilea nivel de risc, care
este asociat cu o expunere pe termen lung, cronică la radiație electromagnetică, care privește mai
ales operatorii (doctori, tehnicieni, cercetători) care utilizează TMS zilnic. Aceste aspecte vor fi
discutate în prezentul capitol.

Efecte adverse ale TMS

Epilepsia
Debutul unei crize epileptice este cel mai serios efect advers acut care poate apărea la
utilizarea TMS cu puls repetitiv. S-au raportat mai multe cazuri de convulsii induse de rTMS,
majoritatea înainte de definirea limitelor de securitate (Wassermannn, 1998). Având în vedere
numărul mare de indivizi sănătoși dar și de pacienți care au beneficiat de sesiuni de rTMS
începând cu anul 1998 precum și numărul redus de convulsii raportat, riscul ca rTMS să inducă
convulsii ar putea fi considerat foarte scăzut. Gradul de probabilitate al apariției de convulsii

34
depinde de frecvența stimulării, de intensitatea acesteia și de intervalul dintre sesiunile de
stimulare (tabelele care detaliază limitele de securitate pentru acești parametri se pot regăsi în
Rossi et al. [2009]). Convulsiile a apărut în timpul sau imediat după sesiunile de tratament cu
rTMS dar nu cu mult timp după acestea (Wassermannn, 1998). Aceste convulsii pot fi puse pe
seama parametrilor stimulării (în special deoarece ghidul de securitate nu era respectat; consultați
Rossi (2013) pentru o analiză a acestor cazuri), privării de somn, sau medicamentelor pro-
convulsive. Până în prezent nu s-au raportat cazuri de status epilepticus sau de epilepsie ca
urmare a administrării rTMS.
În cele din urmă, este posibil ca anumite „convulsii” raportate să fie de fapt sincope
vasovagale. Chiar și la pacienții cunoscuți ca suferind de epilepsie, riscul apariției de convulsii
induse de rTMS, inclusiv rTMS de frecvență înaltă pare să fie relativ scăzut (Tassinari, Cincotta,
Zaccara, & Michelucci, 2003). S-a estimat că acest risc este de 1,4% în cadrul meta-analizei
efectuate de Bae et al. (2007). Aceasta se poate datora utilizării medicației anti-epileptice, care ar
putea să fi exercitat un efect de protecție în aceste cazuri. Recent s-a demonstrat că convulsiile
induse de rTMS pot porni dintr-o focalizare corticală, locație diferită față de cea supusă
stimulării (Vernet, Walker, Yoo, Pascual-Leone, & Chang, 2012).

Toxicitate la nivelul țesuturilor

Diverse studii au examinat toxicitatea la nivelul țesutului creierului legate de TMS în
cazul animalelor de laborator. Matsumiya et al. (1992) a demonstrat efecte potențial adverse ale
rTMS (peste 100 de stimuli la 2,8 Tesla) asupra creierului la nivel celular și structural (straturi
corticale 2–6) la șobolani. În ciuda acestui fapt, alte studii nu au demonstrat modificări
morfologice semnificative la nivelul mai multor zone corticale ca urmare a administrării rTMS la
șobolani (peste 10,000 de stimuli la 3,4 Tesla) sau la iepuri (peste 1000 de stimuli administrați la
frecvență joasă și 2 Tesla; Sgro, Stanton, & Emerson, 1991).
Siguranța oferită de rTMS cronic a fost de asemenea confirmată de un alt studiu atât prin
spectroscopie RMN (MRI) in vivo și prin analize de histologie postmortem la șobolani (1000
stimuli aplicați la 1 Hz timp de 5 zile; Liebetanz et al., 2003). Studiile care se referă la modificări
tisulare și celulare asociate cu TMS la oameni sunt rare. Un studiu pe lobul temporal rezecat de
la un pacient care a fost expus la rTMS nu a dezvăluit modificări histo-patologice (Gates,

35
Dhuna, & Pascual-Leone, 1992). Majoritatea studiilor de imagistică nu au demonstrat modificări
structurale după administrarea rTMS (Nahas et al., 2000).
Totuși, RMS de difuzie care este foarte sensibil la deteriorarea țesutului creierului a
furnizat rezultate neconcludente (Li et al., 2003; Mottaghy et al., 2003; Duning et al., 2004). S-au
raportat modificări locale ale materiei cenușii după tratamentul cu rTMS administrat la nivelul
cortexului temporal superior zilnic, timp de 5 zile consecutive (May et al., 2007), acestea însă
nefiind semnificative statistic după ajustare pentru multiple comparații.
Importanța aceste constatări rămâne să fie determinată deoarece modificările au fost
trecătoare și pentru că modificările de grosime ale materiei cenușii pot reprezenta efecte
circulatorii și volumetrice. Este nevoie de studii ulterioare, inclusiv analize histopatologice sau
de imagistică morfometrică pentru a determina probabilitatea efectelor secundare cumulative
asupra țesutului creierului asociate cu sesiuni repetate de rTMS.

În cele din urmă, ne putem întreba dacă există potențial de distrugere la nivelul țesutului
ca urmare a încălzirii. De fapt, încălzirea creierului indusă de un singur puls TMS este foarte
redusă <0,1 grade Celsius (Ruohonen & Ilmoniemi, 2002). Creșterea temperaturii depinde de
forma, dimensiunea și orientarea câmpului electromagnetic generat de bobină, dar și de
conductivitatea și proprietățile țestului învecinat. Circulația cerebrală generează o pierdere
ridicată a căldurii și oferă o marjă de securitate prevenind încălzirea țesutului creierului (Brix,
Seebass, Hellwig, & Griebel, 2002).

Afectare acustică

Pulsul TMS produce un zgomot puternic, care poate depăși 140 dB (Counter & Borg,
1992). Această valoare este mai mare decât nivelurile recomandate pentru securitate auditivă
profesionistă. Anumiți autori au observat mici creșteri ale pragului auditiv de scurtă durată după
administrarea TMS (Pascual-Leone et al., 1992; Loo et al., 2001). Un caz de afectare ireversibilă
a auzului a fost raportată în situația unui pacient căruia i s-a administrat stimulare cu ajutorul
unei bobine de tip H fără protecție auditivă (Zangen, Roth, Voller, & Hallett, 2005).
În schimb, majoritatea studiilor în care s-a utilizat protecție auditivă nu s-au raportat
modificări la nivel auditiv după administrarea TMS (Pascual-Leone, Gates, & Dhuna, 1991;

36
Folmer, Carroll, Rahim, Shi, & Hal Martin, 2006; Levkovitz et al., 2007; Rossi et al., 2007;
Janicak et al., 2008).

Din motive anatomice și fiziologice, copii mici sunt expuși unui risc de afectare auditivă
mai mare la administrarea TMS. Singura publicație care discută acest subiect nu a raportat cazuri
de pierdere a auzului în cadrul unui grup de 18 copii care au beneficiat de tratament cu rTMS
fără protecție auditivă (Collado-Corona et al., 2001). Pentru a evita riscul de afectare auditivă la
utilizarea TMS, se recomandă utilizarea elementelor de protecție auditivă validate (dopuri pentru
urechi) și testarea abilității auditive (audiogramă) oricărei persoane care acuză pierderea
capacității auditive, tinitus sau urechi înfundate după sesiunile de TMS.
Este de preferat să nu se administreze TMS în cazul persoanelor care au deja afectare
auditivă sau care primesc tratament cu medicamente ototoxice (aminoglicozide, cisplatină), cu
excepția indicațiilor specifice.

Durere la nivel local

Pacienții și indivizii sănătoși ar trebi să fie avertizați asupra faptului că TMS este în
general o formă de tratament nu prea plăcută care le-ar putea cauza o ușoară durere locală,
trecătoare. În cadrul unei meta-analize recente a unor studii asupra rTMS controlate cu placebo
în tratamentul depresiei (Loo, McFarquhar, & Mitchell, 2008), aproximativ 28% dintre pacienți
au experimentat dureri de cap și 39% au resimțit disconfort pe durata administrării rTMS active
în comparație cu 16% și 15%, în cazul administrării rTMS placebo.
Stimularea la nivelul scalpului poate fi inconfortabilă pentru unii subiecți și dureroasă
pentru alții; acest fapt este probabil legat de stimularea terminațiilor nervoase de pe scalp sau de
contracțiile musculare locale repetate ca urmare a acțiunii stimulului, mai ales când TMS este
aplicată în apropierea orbitei. Totuși, rTMS poate provoca un episod migrenos chiar și la
pacienții care suferă de migrene (Brighina et al., 2004).

Anumiți cercetători au explorat opțiuni de reducere a disconfortului local indus de rTMS

de exemplu prin intermediul anestezicelor locale (Borckardt et al., 2008). Totuși, această
abordare complică administrarea de TMS obținându-se un beneficiu nedeterminat.

37
 În concluzie, durerea la nivel local apare des, însă poate fi considerată neglijabilă în
termeni de siguranță. De fapt, în studiile clinice asupra rTMS publicate până în prezent, doar un
mic procent dintre pacienți au întrerupt tratamentul ca urmare a durerii induse de stimulare
(<2%). În plus, durerea poate fi ușor ținută sub control cu analgezice slabe (cm ar fi
paracetamol), administrate pe cale orală. Mai mult, durerea tinde să se reducă prin repetarea
zilnică a sesiunilor de rTMS (Janicak et al., 2008).

Evenimente adverse cognitive și psihiatrice

rTMS poate produse efecte nedorite sau potențial nedorite, mai exact evenimente adverse
cognitive sau psihiatrice. De exemplu, rTMS îi poate face pe indivizi mai mult sau mai puțin
eficienți atunci când realizează o sarcină, cum ar fi oferirea de răspunsuri corecte, timpul de
reacție, sau detectarea uni semnal. Aceste efecte sunt de obicei trecătoare, de mică amploare, și
în mare majoritate, nu ridică probleme semnificative de siguranță (Rossi, Cappa, & Rossini,
2008).
Influența rTMS asupra sarcinilor de tip cognitiv a fost studiată îndeaproape, de obicei pe
baza protocoalelor cu sesiune unică cu durate scurte de stimulare. Aceste studii s-au efectuat în
condiții de siguranță, pe voluntari sănătoși fără efecte secundare semnificative (vezi materialele
suplimentare (tabel III) în Rossi et al. [2009]). Un posibil risc de apariție a modificărilor
cognitive de durată poate fi legat de efectele cumulative ale sesiunilor repetate de rTMS în
aplicațiile terapeutice pentru afecțiuni neurologice, mai ales afecțiuni psihiatrice.
În cadrul unei meta-analize care a inclus 173 de articole publicate între 1998 și 2004
(incluzând peste 3000 de pacienți) cu privire la aplicarea rTMS în zonele corticale non-motorii,
s-au raportat efecte secundare, inclusiv oboseala, dificultatea de concentrare și probleme de
memorie; acestea au fost totuși trecătoare, slabe și foarte rare (Machii, Cohen, Ramos-Estebanez,
& Pascual-Leone, 2006).
O altă meta-analiză a inclus 39 de studii controlate asupra rTMS în tratarea depresiei
severe (peste 1200 de pacienți; Brighina et al., 2004). Performanța cognitivă a fost îmbunătățită
cu ajutorul rTMS în cazul a 12 studii și s-a deteriorat în cazul a 3 studii, iar analiza generală nu a
demonstrat un risc de deteriorare asociat cu rTMS. Un studiu de mari dimensiuni efectuat la

38
nivelul mai multor centre a investigat efectul terapeutic asupra stării de spirit, precum și efectele
secundare asupra funcțiilor cognitive ale rTMS aplicat în zona prefrontală în cazul a 325 de
pacienți cu depresie severă (Janicak et al., 2008).
Nu s-au observat modificări cognitive. Rămâne de văzut dacă sesiuni de rTMS repetate
zilnic pe durata mai multor săptămâni, cu sesiuni de întreținere pe durata mai multor luni sau
chiar ani conduce la efecte cumulative.

În special relevantă pentru aplicarea rTMS în tratamentul depresiei este apariția unei
treceri către manie la pacienții cu depresie bipolară (Loo et al., 2008). Deși s-a sugerat o relație
cauzală între rTMS și debutul unui episod maniacal, acest tip de eveniment este foarte rar (13
cazuri raportate la nivelul a 53 de studii publicate asupra rTMS controlat pentru tratarea
depresiei) și nu pare să apară în mod special ca urmare a stimulării active (Xia et al., 2008).
Frecvența apariției unei episod maniacal în timpul tratamentului cu rTMS este chiar mai scăzută
decât o trecere la un episod maniacal care apare în cursul natural al afecțiunii bipolare ( risc între
2,3%–3,5% pe timpul unui episod depresiv; Xia et al., 2008).

Apariția simptomelor psihotice, a anxietății, agitației sau gândurilor sinucigașe, au fost de

asemenea raportate în timpul tratamentului cu rTMS la pacienții cu afecțiuni psihiatrice (Janicak
et al., 2008; Zwanzger, Ella, Keck, Rupprecht, & Padberg, 2002). Totuși, nu se cunoaște dacă
aceste simptome se aflau în legătură cu stimularea sau erau legate de evoluția naturală a
afecțiunii tratate.
Apariția simptomelor psihotice sau gândurilor suicidale nu au fost descrise niciodată la
indivizii sănătoși pe durata sau după sesiunile de rTMS. În toate cazurile descrise mai sus
efectele adverse de ordin psihiatric induse de rTMS au fost trecătoare, cu rezolvare spontană
după încetarea rTMS sau după ce o au fost controlate în mod eficace cu tratament farmacologic.
În ciuda acestui fapt, pacienții tratați cu rTMS pentru depresie sau afecțiuni psihiatrice trebuie
informați despre posibilitatea scăzută de dezvoltare a acestor efecte secundare acute, în funcție
de tipul și gravitatea afecțiunii.

Efecte biologice adverse

39
 Un aspect important al siguranței metodei rTMS (și un posibil factor care poate explica
anumite efecte ale acesteia) sunt modificările biologice potențiale care sunt induse prin
stimularea neuro-transmițătorilor, hormonilor și a răspunsului imunitar.

Anumite aspecte ale transmiterii sinaptice post fi modificate selectiv pentru un anumit
neuro-transmițător. Acesta este adesea privit ca un efect dorit și așteptat mai degrabă decât ca un
efect secundar. De exemplu, stimularea frontală sau prefrontală poate induce o creștere
semnificativă a transmisiei dopaminergice la nivelul ganglionilor bazali și la nivelul
hipocampului (Keck et al., 2000; Strafella, Paus, Barrett, & Dagher, 2001). Acest fapt poate fi
considerat benefic în cazul simptomelor specifice bolii Parkinson (Lefaucheur et al., 2004) dar și
ca un efect secundar de tip psihiatric aflat la originea maniei.
Stimularea zonei prefrontale poate afecta de asemenea transmisia glutamatergică
(Michael et al., 2003) sau serotoninergică (Sibon et al., 2007) în diverse regiuni din creier, chiar
unele aflate la distanță de zona stimulată. Semnificația acestor concluzii este încă incertă și pare
să nu existe efecte adverse asupra funcțiilor cognitive.

În cea ce privește producția de hormoni, mai ales de la nivelul axei suprarenale

hipotalamice majoritatea studiilor care au tratat această chestiune nu au fost controlate cu
placebo. Nu s-a demonstrat niciodată că rTMS modifică nivelurile plasmatice ale hormonilor, în
afara unei scăderi a prolactinei (Bridgers & Delaney, 1989; Wassermann et al., 1996) și a unei
creșteri trecătoare a eliberării hormonului de stimulare tiroidiană (George et al., 1996; Szuba et
al., 2001).
Acest rezultat la pacienții depresivi tratați cu ajutorul rTMS nu a fost reprodus la nivelul
unui studiu controlat (Evers, Hengst, & Pecuch, 2001). Trebuie menționat faptul că fluctuațiile
nivelurilor hormonale pot avea o legătură indirectă cu efectele terapeutice ale protocoalelor
rTMS.

Mai multe tipuri de dovezi sugerează o influență corticală lateralizată pe anumiți

parametri ai răspunsului imunitar la oameni. De exemplu pot avea loc proliferarea limfocitelor și
activarea celulelor macrofage la stimularea emisferei stângi (dominante) și acestea pot fi inhibate
de stimularea emisferei drepte (în umbră) (Neveu, Barnéoud, Vitiello, Kelley, & Le Moal, 1989).

40
 De asemenea, un studiu a arătat o creștere a secreției imunoglobulinei A în saliva ca
răspuns la stimularea corticală aplicată la nivelul emisferei stângi dar nu și în cazul stimulării
emisferei drepte (Clow, Lambert, Evans, Hucklebridge, & Higuchi, 2003). Mai sunt necesare
studii pentru a detalia acest subiect.

Efecte adverse asupra sistemului nervos autonom

Puține studii au examinat influența rTMS asupra sistemului nervos autonom, în ciuda
faptului că multe zone din creier sunt implicate în reglarea tensiunii arteriale, pulsului și a
respirației iar acest fapt poate influența siguranța rTMS (Filippi, Oliveri, Vernieri, Pasqualetti, &
Rossini, 2000).

Anumite studii au arătat că rTMS poate crește tensiunea arterială și pulsul (Foerster,
Schmitz, Nouri, & Claus, 1997) sau variabilitatea ritmului cardiac (Yoshida et al., 2001) la
indivizii sănătoși. În cazul pacienților care suferă de depresie, tratamentul cu rTMS nu a avut
nicio influență asupra sistemului nervos autonom (Sibon et al., 2007), în afara unei tendințe de
îmbunătățire a echilibrului simpato-vagal cardiac (Udupa et al., 2007). În cele din urmă, rTMS
poate conduce către modificări ale reactivității vasomotorii locale la nivelul regiunii corticale
stimulate.
Acest efect este mediat de stimularea sistemului nervos autonom. De exemplu,
reactivitatea vasomotorie cerebrală poate fi redusă după aplicarea rTMS activă la nivelul
cortexului motor afectat la pacienții care au suferit de atac cerebral acut (Vernieri et al., 2009).
Acest posibil efect advers asupra hemo-dinamicii cerebrale trebuie studiat și confirmat ulterior.

Efecte adverse specifice legate de starea fiziologică

TMS la copii

O meta-analiză cu peste 80 de studii asupra utilizării TMS a inclus peste 300 de copii
care sufereau de o afecțiune neurologică și 800 de copii fără patologii (Frye, Rotenberg, Ousley,
& Pascual-Leone, 2008). Nu s-au raportat efecte adverse grave în cadrul acestor studii, dar
majoritatea (> 95%) au avut la bază protocoale de TMS cu puls unic. Siguranța TMS necesită

41
atenție specială în cazul copiilor, deoarece riscul de apariție a efectelor adverse poate fi
influențat de modificările de dezvoltare, cum ar fi creșterea canalului auricular și maturizarea
excitabilității corticale. Volumul relativ mic al canalului auditiv extern generează o rezonanță
crescută (Kruger, 1987) și crește riscul afectării ca urmare a zgomotului de amplitudine mare și
frecvență înaltă.
De asemenea, excitabilitatea corticală este deosebit de mare la bebeluși, iar aceasta crește
riscul de excito-toxicitate și vulnerabilitatea la convulsii la utilizarea TMS (Silverstein & Jensen,
2007). Având în vedere datele din literatura de specialitate, s-a menționat că TMS cu puls unic
sau cu puls în pereche este sigur în cazul copiilor cu vârste ≥2 ani (Rossi et al., 2009).
În cazul copiilor cu vârste <2 nu există date cu privire al siguranța TMS, mai ales ca
urmare a riscului de afectare acustică. Având în vedre riscul potențial de a produce efecte
nedorite, pare că nu este justificabilă expunerea copiilor la protocoale rTMS fără motive clinice
solide.

TMS și sarcina

Deoarece câmpul magnetic se atenuează rapid la distanță, este probabil imposibil ca fătul
să fie direct afectat de stimularea corticală cu ajutorul unei bobine aplicate pe scalp. În prezent,
puține studii au raportat eficacitatea tratării depresiei în cazul femeilor însărcinate cu ajutorul
rTMS prefrontal fără efecte adverse asupra copiilor născuți (Nahas et al., 1999; Klirova, Novak,
Kopecek, Mohr, & Strunzova, 2008).
Totuși, pare justificat să se ia în considerare raportul riscuri/ beneficii în cazul rTMS la
nivelul fiecărui caz înainte de a evalua utilizarea pe durata sarcinii. Simularea spinală în zona
lombară este descurajată în mod formal.

Efecte adverse specifice legate de afecțiuni sau tratamente asociate

Influența afecțiunii

42
 Efectele rTMS depind de starea de excitabilitate a zonei țintite. De aceea, este important
să luăm în considerare influența afecțiunilor asupra excitabilității corticale. De exemplu, depresia
cauzează modificări în activarea funcțională a cortexului prefrontal dorso-lateral în funcție de
emisfera stimulată. Kimbrell et al. (1999) au arătat că nivelul bazal de activare al cortexului
prefrontal dorso-lateral poate prezice probabilitatea răspunsului terapeutic la RTMS aplicat în
această regiune. Aceste relații pot avea un impact asupra efectului terapeutic dorit, dar și asupra
apariției efectelor secundare.

Gradul de excitabilitate a zonei corticale stimulate și a conectivității sale funcționale dar

și modelele sinaptice asociate pot influența eficacitatea terapeutică a unui anumit protocol rTMS
(Silvanto & Pascual-Leone, 2008). Conform modelului de plasticitate Bienenstock–Cooper–
Munro, stimularea creierului ar trebui să fie mai eficace în a potența transmisia sinaptică dacă
nivelul bazal de activitate post-sinaptică este scăzut și stimularea creierului ar trebui să fie mai
eficace în a scădea transmisia sinaptică dacă nivelul bazal de activitate post-sinaptică este înalt
(Bienenstock, Cooper, & Munro, 1982).
Conceptul de meta-plasticitate (Abraham & Bear, 1996) explică discrepanțele dintre
efectele obținute în urma unui protocol care utilizează rTMS la pacienți, în comparație cu cele
obținute la indivizi sănătoși. Astfel, rTMS de frecvență înaltă la nivelul cortexului motor
optimizează rezultatele corticospinale de facilitare la indivizii sănătoși, în timp ce aceeași
stimulare readuce inhibarea intracorticală care este redusă la nivelul de referință, în cazul
pacienților cu dureri de tip neuropat (Lefaucheur, Drouot, Ménard-Lefaucheur, Keravel, &
Nguyen, 2006).
S-au raportat și alte tipuri de răspuns paradoxal la protocoalele rTMS de exemplu, în
cazul pacienților cu schizofrenie (Fitzgerald et al., 2004). De aceea nu este rezonabilă aplicarea
unei viziuni simpliste, dihotomice asupra rTMS (rTMS excitator de frecvență înaltă față de
rTMS inhibitor de frecvență joasă) în cazul patologiilor conform a ceea ce se observă în cazul
indivizilor sănătoși. Sistemele de pregătire (prin medicație sau stimulare corticală) pot astfel
modifica un răspuns așteptat la un protocol rTMS specific.

O analiză recentă a tratat siguranța rTMS în cazul pacienților cu fenomene senzoriale

patologice (Muller, Pascual-Leone & Rotenberg, 2012), un subiect care nu era tratat în mod

43
special în ultimul ghid disponibil (Rossi et al., 2009). Printre acestea se regăsesc tinitus,
halucinații auditive și vizuale și sindroamele durerii, toate acestea fiind afecțiuni care sunt
probabil legate de o creștere patologică a excitabilității corticale în regiunile senzoriale sau
asociative ale creierului.
La nivelul unui eșantion de 1815 pacienți, evenimentele adverse au fost în general
moderate și au apărut la 16,7% dintre pacienți. Convulsiile, care au fost cele mai grave
evenimente adverse, au apărut în cazul a trei pacienți, cu un risc brut per individ de 0,2%.
Al doilea eveniment advers ca importanță a implicat agravarea fenomenelor senzoriale
apărând la 1,5% dintre pacienți, mai ales la cei care sufereau de tinitus care prezentau
hiperacuzie. Aceasta este o constatare temporară care a fost raportată anterior (Rossi et al.,
2007; Lefaucheur et al., 2012). Rezultatele meta-analizei sugerează faptul că aplicarea rTMS în
cazul acestor pacienți este sigură în mod rezonabil și bine tolerată (Muller et al., 2012), cu un
risc de a dezvolta efecte secundare care nu diferă de cel raportat de studiile rTMS efectuate
asupra altor afecțiuni neuro-psihiatrice.

De asemenea, a fost avansată teoria că neuromodularea prin intermediul rTMS este o

modalitate eficientă de a reduce simptomele pacienților cu leziuni cerebrale post-traumatice
(DemirtasTatlidede, Vahabzadeh-Hagh, Bernabeu, Tormos, & Pascual-Leone, 2012), un alt
subiect neacoperit în ghidul din 2009.
Posibile îngrijorări legate de utilizarea rTMS la acești pacienți sunt riscul crescut de
convulsii ca urmare a traumatismului cranian dar și factorii legați de o conductanță distorsionată
și de magnitudinea curentului electric indus în regiunile corticale ca urmare a deteriorării sau
fracturilor craniene. Într-adevăr traumele craniene modifică în mod semnificativ distribuția
curenților induși, care se pot concentra către marginile defectelor craniene de dimensiuni mari, în
funcție de combinația tipurilor de stimulare și natura defectelor (Madhavan, Weber II, & Stinear
2011).
Desigur, în plus față de prezența defectelor craniene, craniotomia cu plasarea de plăci
craniene adaugă un alt risc potențial în cazul aplicării rTMS la pacienții leziuni cerebrale post-
traumatice (Rotenberg et al., 2007; Rotenberg & Pascual-Leone, 2009). Astăzi datele de
securitate disponibile cu privire la rTMS în cazul acestor pacienți sunt încă foarte limitate. O
evaluare detaliată de securitate în cazul unui singur pacient cu leziune cerebrală traumatică

44
severă a raportat lipsa evenimentelor adverse ca urmare a aplicării a 300 de pulsuri TMS perechi
pe zi, la nivelul cortexului prefrontal dorso-lateral timp de 6 săptămâni (Louise-Bender Pape et
al., 2009).
Totuși, în cazul altui pacient cu leziune cerebrală traumatică (Cavinato, Iaia, & Piccione,
2012), un protocol de rTMS de 20 Hz aplicat timp de 10 minute pe zi asupra cortexului
prefrontal dorso-lateral stâng a condus la apariția unei crize tonico-clonice parțiale și secundar
generalizate la trei ore după a patra sesiune de rTMS. Valoarea rTMS în recuperarea stării
conștiente la pacienții în stare de comă rămâne de investigat. Totuși, în cazul unei asemenea
aplicări, siguranța este un factor cheie și se recomandă monitorizarea atentă.

Influența administrării concomitente de medicație

Anumite medicamente cresc riscul apariției de convulsii, deoarece acestea coboară pragul
convulsivant. Acest aspect poate fi prezent în majoritatea cazurilor de convulsii generate de
rTMS prezente în literatura de specialitate (Rossi et al., 2009). Medicamentele care coboară în
mod semnificativ pragul convulsivant și cele care cresc în mod semnificativ riscul de apariție a
convulsiilor induse de rTMS includ imipramina, amitriptilina, doxepina, nortriptilina,
maprotilina, clorpromazina, clozapina, foscarnet, ganciclovir, ritonavir, amfetaminele, cocaina,
Ecstasy, fenciclidina, ketamina, gamma-hidroxibutyrat, alcoolul și teofilina. Atunci când se
utilizează aceste substanțe, rTMS trebuie administrat cu precauție.

Alte medicamente care scad moderat pragul convulsivant reprezintă un obstacol mai
redus în utilizarea rTMS. Acestea includ mianserina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertra-
lina, citalopram, reboxetina, venlafaxina, duloxetina, bupropiona, mirtazapina, flufenazina,
pimozida, haloperidol, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona, risperidona, chloroquina,
mefloquina, imipenem, penicilina, ampicilina, cefalosporine, metronidazol, izoniazida,
levofloxacina, ciclosporina, clorambucil, vincristina, metotrexat, citarabina, carmustina, litiu,
anticolinergice, antihistaminice și simpatomimetice.

Riscul efectiv depinde de o varietate de factori cum ar fi dozele, interacțiunile cu alte

medicamente și modificările medicației prescrise (creșterile sau scăderile recente ale dozei).

45
Astfel, sevrajul (de alcool, barbiturice sau benzodiazepine) induce un risc crescut de apariție a
convulsiilor. De asemenea, privarea de somn sau oboseala cronică sunt situații care au ca rezultat
scăderea pragului convulsivant.

Dispozitive implantate

Un potențial pericol de luat în considerare atunci când se administrează rTMS pacienților

cu un dispozitiv de stimulare profundă a creierului (DBS) este inducerea unor tensiuni
semnificative în derivațiile subcutanate de la nivelul scalpului. Această acțiune ar putea avea ca
rezultat inducerea de curenți electrici la nivelul contactelor electrozilor utilizați pentru DBS.
Situația poate fi agravată de bobinarea derivației electrodului în multiple bucle în apropierea
punctului de inserție a electrodului în scalp (Rossi, et al., 2009).
Tensiunile care pot ajunge la 100 V, care pot avea ca rezultat curenți chiar de 83 mA, pot
fi induse în derivațiile DBS cu ajutorul unui puls TMS. Acești curenți pot expune pacientul la
deteriorarea țesutului, care poate avea loc când generatorul intern de puls (IPG) este pornit sau
oprit (Deng, Lisanby, & Peterchev, 2010). Este clar că este nevoie de precauție la utilizarea TMS
în cazul pacienților care au electrozi DBS.

În plus, prezența implanturilor, cum ar fi electrozii DBS sau clemele utilizate în cazul
unui anevrism, în cazul TMS pun probleme reale în ceea ce privește încălzirea care poate
conduce la deteriorarea ireversibilă a țesuturilor (Matsumi et al., 1994). Spre deosebire de
acestea, plăcile din titan au o conductivitate mult mai scăzută și nu par a fi un obstacol în
utilizarea TMS, în special pentru că nu sunt din material feromagnetic (Rotenberg et al., 2007).

O altă problemă este posibilitatea (de)magnetizare a implanturilor intra-craniene. Pulsul

electromagnetic generat de către TMS poate deteriora sau afecta circuitele interne ale
implanturilor electronice care se află la distanțe <10 cm de bobina TMS (Kumar, Chen, &
Ashby, 1999). La >2 cm, circuitele electronice pot suferi deteriorări permanente.
De asemenea, pulsul TMS poate activa sau dezactiva aceste sisteme în mod neașteptat,
sau le poate face să se deplaseze. TMS este în mod sigur periculos pentru pacienții cu implanturi
cohleare care includ un electrod cohlear, o antenă, un magnet și un microcip implantate sub

46
scalp, toate deosebit de sensibile la câmpurile electromagnetice. Aceste implanturi reprezintă o
contraindicație absolută față de utilizarea TMS.

Electrozii DBS prezintă o provocare diferită decât implanturile cohleare. De fapt, s-a
desfășurat un număr de studii TMS pe pacienți cu electrozi implantați la nivelul sistemului
nervos central sau periferic (vezi materialele suplimentare (tabel I) în Rossi et al. [2009]).
Majoritatea acestor studii au avut la bază TMS cu puls unic sau cu puls în perechi și rareori au
constat din protocoale rTMS.
Unele dintre aceste studii au fost desfășurate la câteva zile după implantarea electrozilor
care încă nu era conectate la IPG. Două studii pe pacienți cu distonie tratați cu stimulare palidală
(Kühn, Trottenberg, Kupsch, & Meyer, 2002) și pe pacienți cu Parkinson tratați cu stimulare
sub-talamică (Hidding et al., 2006) au arătat că TMS a indus un curent în sistemul DBS la
originea răspunsurilor motorii la acești pacienți. Totuși, nu s-au raportat efecte adverse, cu
excepția generării unor răspunsuri motorii neașteptate.

Astfel, TMS poate fi aplicată la pacienți cu un electrod DBS implantat dacă există motive
științifice sau medicale să se utilizeze acest tip de stimulare. Distanța între bobina TMS și IPG
trebuie maximizată, adică preferabil >10 cm și cel puțin <2 cm.
Stimularea corticală cu o bobină TMS aplicată pe scalp poate fi considerată sigură la
indivizii cu stimulator al nervului vag, stimulator al măduvei spinale, sau un pace-maker cardiac
dacă un material mai gros de 10 este plasat peste sistemul localizat în gât, piept, sau în abdomen
pentru a preveni activarea bobinei TMS în apropierea sistemului și astfel stimularea
accidentală. Aceste dispozitive implantate rămân ca și contraindicații la efectuarea RMN-ului;
acest fapt exclude practica TMS ghidat de imagistică la acești pacienți.

Expunerea cronică la TMS: Cazul operatorilor

O singură sesiune rTMS reprezintă o foarte scăzută expunere la câmpuri

electromagnetice în ce privește intensitatea și durata. Un curs de tratament rTMS de două
săptămâni (de ex. tratamentul depresiei) duce la o durată totală de expunere la câmpuri

47
electromagnetice de mai puțin de 20 de minute, care nu are consecințe în termeni de risc pentru
sănătate (Loo et al., 2008).
Totuși, siguranța legată de expunerea cronică la câmpuri magnetice generate de rTMS
este foarte deosebită pentru operatori (doctori, tehnicieni și cercetători) deoarece acești indivizi
sunt potențial expuși mai multe ore pe zi timp de ani de zile la TMS. Valorile maxim tolerabile
de expunere la câmpurile electromagnetice pentru lucrători au fost definite într-o directivă
europeană, luând în considerare pericolul imediat.
Cu toate acestea, efectele pe termen lung au fost excluse din aria de cuprindere a acestei
directive. De fapt, doar un studiu a fost desfășurat asupra siguranței TMS pentru operatori
(Karlström, Lundström, Stensson, & Mild, 2006). Acest studiu a utilizat un stimulator MagPro
(MagVenture), o bobină în formă de 8 și o intensitate a stimulării între 60% și 80% din
capacitatea maximă a stimulatorului.
În acest condiții, limitele de securitate pentru lucrătorii expuși la câmpuri
electromagnetice se diminuează la o distanță de aproximativ 70 cm de bobină. Aceasta însemnă,
teoretic, că operatorii TMS trebuie să își mențină corpul la mai mult de 70 de cm de centrul
bobinei, pentru a elimina riscul. Aceasta se realizează dacă bobina este plasată la distanța de un
braț. Totuși, riscul potențial de expunere zilnică pe termen lung, pentru operatorii TMS adică ani
sau luni de expunere la câmpuri electromagnetice aflate în relativă în proximitate (chiar și de
intensitate scăzută) trebuie evaluat pentru a defini limite de securitate în ce priește tipul de
stimulator magnetic, tipul de bobină, frecvența și intensitatea stimulării.

Chestiuni de securitate pentru diverși parametri de stimulare

În aplicații clinice, diverși parametri rTMS, cum ar fi intensitatea și frecvența stimulării

durata sesiunii și intervalul dintre sesiuni, numărul total de sesiuni și pulsurile TMS per sesiune
și numărul de sesiuni pe săptămână pentru cursul inițial de tratament și posibil pentru terapia de
întreținere trebuie determinate cu mare atenție.
S-au definit limitele de securitate, în special pentru prevenirea riscului epileptic. Totuși,
trebuie subliniat faptul că aceste limite au fost setate pentru eșantioane relativ mici de indivizi
normali, nu pentru pacienți cu afecțiuni neurologice sau psihiatrice.

48
 Tipul de câmp

Morfologia câmpului indus este mai puțin frecvent luată în considerare decât alți
parametri ai stimulării. Stimulatoarele utilizate pentru rTMS generează de obicei pulsuri bifazice,
în timp ce TMS cu puls unic se bazează de obicei pe pulsuri monofazice. Noi prototipuri de
stimulatoare sunt capabile de modificare a formei pulsului, lățimii și duratei acestuia. Aceste
forme de undă ale pulsului diferă ca nivel de eficacitate în a produce depolarizarea axonilor.
Dovezi recente arată că pulsurile monofazice aplicate în mod repetat sunt mai eficace în
a modifica excitabilitatea corticală decât cele bifazice (Arai et al., 2005, 2007; Sommer et al.,
2006). Aceasta sugerează că ghidul de securitate trebuie dezvoltat pentru rTMS monofazic.
Totuși, acest tip de stimulare este în prezent foarte limitat în ce privește intensitatea și durata
sesiunii de tratament ca urmare a încălzirii echipamentelor, cel puțin în cazul stimulatoarelor
magnetice.

Intensitatea stimulării

Intensitatea stimulării este de obicei exprimată ca procent față de pragul motor de repaos
(RMT), care este intensitatea minimă necesară pentru a genera un răspuns electromiografic
(EMG) (potențial evocat motoriu [MEP]) de cel puțin 50 µV, cu o probabilitate de 50% la
nivelul unui mușchi al mâinii în repaos (Rossini et al., 1994). RMT poate fi de asemenea
determinat prin observarea răspunsurilor motorii clinice (mișcarea degetelor) decât prin
înregistrarea MEP. Această metodă vizuală supraestimează intensitatea minimă necesară pentru a
activa cortexul motor și astfel crește potențial pericolul TMS.
Pentru a cuantifica „doza” administrată de fapt la nivel cortical, calculul densității
curentului indus la nivelul creierelor indivizilor ar fi mai adecvat; totuși, acest tip de calcul este
dificil de efectuat la un nivel rezonabil de încredere. Anumite sisteme de navigație oferă un
estimat al densității curentului care se bazează pe modelul de cap, pe tipul, poziția și orientarea
bobinei TMS. Deși cunoștințele despre densitatea curentului indus sunt lăudabile nu sunt
suficiente să determinăm siguranța stimulării la nivele biologice și comportamentale.

49
 Bobine pentru stimulare profundă

O dezvoltare tehnologică recentă în ce privește TMS este bobina în forma literei H, care
stimulează mai profund decât bobina în forma cifrei 8. Studiile mai recente au discutat siguranța
acestor bobine pe grupuri mici de pacienți cu depresie bipolară tratată zilnic timp de 4 săptămâni
(Harel et al., 2011) iar după aceea rTMS efectuat ca și terapie de continuare timp de 18
săptămâni (Harel et al., 2012).
Deși nu s-a descoperit efecte adverse semnificative, aceste rezultate promițătoare trebuie
replicate de cercetători independenți fără relații comerciale cu fabricanții de bobine. Un studiu
recent actualizează focalitatea câmpului electric și profunzimea penetrării în cazul diverselor
bobine TMS (Deng, Lisanby, & Peterchev, 2012).

Frecvența stimulării și durata tratamentelor și durata intervalelor între sesiunile de

tratament

Rossi et al. (2009) oferă tabele care arată durata maximă a sesiunii de tratament și
intervalul minim dintre sesiunile de tratament care pot fi utilizate în siguranță conform frecvenței
stimulării pentru intensități care variază între 90% și 130% față de RMT. Aceste tabele pot fi
utilizate pentru a determina parametrii de stimulare care să fie utilizați în orice studiu rTMS cu o
marjă bună de securitate.
Aplicarea parametrilor de stimulare în afara cestor limite poate fi luată în considerare la
pacienții cu obiective specifice, dar a priori nu la indivizii sănătoși. Mai mult, este probabil ca
aceste limite să fie depășite în condiții siguranță la pacienții care primesc medicație anti-
convulsivă. Pe de altă parte, precauție crescută trebuie acordată pacienților care au un prag
convulsant scăzut.

Aceste setări de siguranță derivă din studii cu privire la rTMS aplicate cortexului motor la
indivizii sănătoși. Deoarece pragul de inducție post-descărcare este mai coborât pentru cortexul

50
motor decât pentru alte regiuni corticale, este rezonabil să presupunem că acești parametri sunt
de asemenea siguri pentru aplicații rTMS în zone corticale în afara cortexului motor.
Totuși, relația exactă dintre excitabilitatea cortexului motor și cea a regiunilor non-
motorii nu a fost determinată.

Doze cumulative

În tratarea depresiei, protocoalele recente tind să se bazeze pe mai multe pulsuri pe

sesiune, mai multe sesiuni și o durata mai mare a terapiei de întreținere, conducând la o creștere
semnificativă a dozei cumulative de pulsuri TMS administrate pacientului. De exemplu, în
studiul efectuat de Hadley et al. (2011), pacienții cu depresie rezistentă la tratament au primit
zilnic rTMS 5000–9000 stimuli per sesiune la nivelul zonei prefrontale stângi la 120% RMT pe
o durată lungă de timp.
Pe durata acestui tratament, unui pacient i s-au administrat 1.243.500 stimuli în decurs de
2 ani. Deși acest studiu s-a aflat în afara limitelor de securitate pentru aplicații rTMS având
dublul numărului de stimuli pe zi demonstrat anterior ca fiind sigur (Anderson et al., 2006); nu
au apărut evenimente adverse, nici convulsii.

Noi paradigme de stimulare

Printre noile protocoale de stimulare rTMS propuse până în prezent, stimularea cu erupție
theta (TBS) este frecvent utilizată, atât în cercetare, cât și pentru aplicații clinice. Trebuie
menționat că protocoalele TBS nu au fost standardizate (numărul de pulsuri și frecvența internă a
sesiunii de TBS dar și frecvența repetiției sesiunilor variază între studii (vezi Tabelul 6 publicat
de Rossi et al. [2009]). Totuși, frecvențele de stimulare utilizate pentru TBS sunt mai mari decât
utilizate pentru rTMS de „frecvență înaltă” ceea ce are ca rezultat un risc mai mare de convulsii.
Oberman et al. (2011) a efectuat o meta-analiză care includea 67 de studii TBS (1040 de
persoane, inclusiv 225 de pacienți, pentru aproximativ 4500 de sesiuni TBS).
Majoritatea indivizilor (632) au beneficiat de TBS la nivelul cortexului motor primar, dar
au fost stimulate alte regiuni ale creierului, inclusiv cortexul prefrontal, zona motorie

51
suplimentară, câmpul ocular frontal, regiunile corticale parietală, temporală și occipitală și
cerebelul.
Per total, riscul de efecte adverse pe durata administrării TBS a fost estimat la 1,1% iar
cei de apariție a convulsiilor la 0,02%. Evenimentele adverse induse de TBS au fost comparabile
cu cele descrise în mod obișnuit pentru rTMS convențională, atât ca severitate cât și ca incidență
(vezi Tabelul 1 din Rossi et al. [2009]). Evenimentele adverse au inclus dureri de cap moderate,
disconfort moderat ca urmare a unei senzații cutanate și a unei contracții musculare la nivelul
gâtului, hiperacuzie la pacienții cu tinitus, greață și răspunsuri vagale.
Cele mai des întâlnite efecte secundare induse de TBS-au fost dureri de cap trecătoare și
dureri la nivelul gâtului, care au apărut la <3% dintre indivizii care au beneficiat de TBS, în timp
ce aceste efecte adverse au fost raportate la aproape 40% dintre pacienții care au beneficiat de
rTMs de înaltă frecvență (Rossi et al., 2009). Aceasta rezultă probabil dintr-o diferență de
intensitate a stimulării, care este de obicei mai scăzută în cazul TBS (80% din pragul motor activ
[AMT], care este determinat la nivelul unui mușchi contractat și astfel mai scăzut decât RMT)
decât în cazul protocoalelor convenționale de rTMS (situat între 90% și 120% față de RMT).
Totuși, s-a raportat un caz de criză epileptică indusă de un protocol TBS la un voluntar
sănătos (Oberman & Pascual-Leone, 2009). În acel caz, intensitatea stimulării a fost stabilită la
90% față de RMT, o valoare neobișnuit de mare în comparație cu intensitatea cel mai des folosită
de 80% din AMT.

Strategii pregătitoare

Conform conceptului de „metaplasticittate” (Abraham & Bear, 1996), rTMS poate fi

precedată de un alt protocol de stimulare corticală sau de aport de medicație pentru a-i optimiza
eficacitatea. O astfel de strategie pregătitoare poate modifica considerabil siguranța unei
paradigme rTMS. Printre tehnicile pregătitoare, pot fi luate în considerare diverse forme de
stimulare electrică trans-craniană (de exemplu stimularea trans-craniană cu curent direct,
stimulare trans-craniană cu curent alternativ, sau stimularea trans-craniană cu zgomote aleatorii).
Trebuie să se stabilească dacă interacțiunea între aceste tipuri de stimulare corticală și
rTMS expun indivizii la un risc mai mare de convulsii sau la alte efecte secundare.

52
 Mediul de neuro-imagistică

Practicarea TMS în context de neuro-imagistică a făcut subiectul mai multor studii și

este probabil să se dezvolte în viitor (Bestmann, Ruff, Driver, & Blankenburg, 2008; Siebner,
Peller, & Lee, 2008). Atunci când TMS este efectuat în camera de RMN, trebuie luate în calcul
elemente de securitate legate de câmpul magnetic static al aparatului de RMN și pulsurile de
radio-frecvență.
De asemenea, toate materialele fero-magnetice trebuie îndepărtate de pe bobina de
stimulare sau trebuie ancorate perfect. Firele de alimentare ale bobinei trebuie izolate foarte bine
pentru a preveni stimularea incidentală pe durata efectuării RMN. Anumite bobine sunt astfel
fabricate încât să îndeplinească cerințele utilizării în mediul RMN, asigurând integritatea bobinei
și funcționarea sa adecvată. Până acum, studiile s-a desfășurat la intensități de 1,5, 2, și 3 Tesla.
Nu sunt disponibile date cu privire la intensități mai mari ale câmpului.

Monitorizarea siguranței TMS

S-a propus ca riscul inerent procedurii rTMS, inclusiv riscul epileptic să fie controlat prin
aplicarea diferitelor metode de supraveghere. Deși aceste metode pot fi utilizate în practica de
rutină a rTMS, ele sunt recomandate pentru studii noi bazate pe protocoale TMS pentru care
datele de securitate nu se cunosc. S-au propus două metode pentru detectarea semnelor incipiente
de excitabilitate corticală crescută sau extindere a activării corticale care ar putea duce la o criză:
electromiografia (EMG) și electroencefalograma (EEG).

Monitorizarea EMG

În cazul studiilor unde nu se așteaptă ca rTMS să genereze MEPs (stimulare a cortexului

motor sub pragul motor sau stimularea zonei non-motorii), sesiunea poate fi monitorizată cu
ajutorul EMG la nivelul unui mușchi al mâinii contra-lateral față de zona unde se aplică rTMS.
Apariția activității EMG pe parcursul stimulării reflectă o creștere a excitabilității
corticale care ajunge la cortexul motor. În cazul studiilor unde stimulul se presupune că va

53
produce MEP la nivelul mâinii, monitorizarea EMG poate fi efectuată pe un mușchi proximal al
brațului cum ar fi mușchiul deltoid.
Dacă EMG nu este disponibilă, indivizii sau pacienții pot fi monitorizați de către o
persoană calificată. Totuși, această metodă este mai puțin sensibilă și mai puțin obiectivă decât
EMG (Lorenzano et al., 2002). Apariția spasmelor musculare în legătură cu stimularea pot de
asemenea să indice o extindere a activării corticale.

Monitorizarea EEG

Teoretic, EEG este cea mai adecvată metodă de detectare a unei creșteri pre-epileptice a
excitabilității corticale pe durata rTMS. Într-adevăr, post-descărcarea EEG după finalizarea
stimulării corticale este considerată primul indicator al unei crize (Ajmone-Marsan, 1972). Până
acum s-au publicat destul de multe studii combinate EEG–TMS iar acestea sunt prezentate în
capitolul elaborat de Daskalakis.
Modificările introduse de TMS cu privire la activitatea EEG mai ales în activități
oscilatorii, au fost demonstrate pentru o varietate de ținte corticale, chiar și în absența
consecințelor clinice sau comportamentale (Rossi et al., 2000; Hansenne, Laloyaux, Mardaga, &
Ansseau, 2004; Holler, Siebner, Cunnington, & Gerschlager, 2006). La finalul unei sesiuni de
rTMS aceste modificări pot dura timp de 20–70 de minute (Enomoto et al., 2001; Tsuji &
Rothwell, 2002; Thut et al., 2003).
Totuși, monitorizarea EEG nu este fezabilă în practica de rutină cu rTMS, mai ales
deoarece necesită echipamente scumpe care fac posibilă înregistrarea EEG pe parcursul rTMS
fără artefacte cauzate de pulsurile magnetice.

Dacă EEG se deteriorează, poate fi dificil să se determine dacă această degradare prevede
sau nu o criză (Thut & Pascual-Leone, 2010). În plus, chiar dacă deteriorarea EEG duce la
sistarea rTMS, efectul post-factum poate duce la criză. De asemenea, având în vedere incidența
scăzută a crizelor cauzate de rTMS, dificultatea efectuării EEG pe parcursul rTMS, precum și

54
relevanța sa scăzută de predicție, în prezent nu este posibilă recomandarea de monitorizare EEG
în protocoalele de cercetare rTMS.
Realizarea unei înregistrări EEG standard înaintea unei sesiuni rTMS nu pare utilă, destul
de sensibilă sau de specifică pentru a prevedea probabilitatea unei crize.

Administrarea sincopelor și crizelor

Fiecare laborator implicat în practicarea rTMS trebuie să elaboreze proceduri detaliate de

administrare a sincopelor sau crizelor și fiecare membru al echipei trebuie să fie familiarizat cu
aceste proceduri. În plus, trusa de resuscitare trebuie să fie disponibilă în laboratoarele care
efectuează protocoale cu risc epileptic mare.

Crizele induse de TMS sunt de obicei de scurtă durată, nu necesită tratament

medicamentos și nu au efecte de durată. Într-adevăr nu s-a raportat niciodată apariția of status
epilepticus după o sesiune de rTMS. Indivizii sau pacienții care au avut o criză generată de rTMS
trebuie informați asupra faptului că nu comportă un risc crescut față de situația anterioară.
Pentru anumite persoane, totuși, povara psihologică potențială a faptului că au avut o
criză poate fi semnificativă și nu trebuie ignorată sau minimizată. Informările adresate
pacienților și formularele de consimțământ trebuie să includă posibilitatea de apariție a unei
crize. De asemenea, cercetătorii trebuie să se asigure că indivizii sau pacienții înțeleg
implicațiile.

Rezumatul contraindicațiilor și precauțiilor

Singura contraindicație absolută față de TMS este prezența materialului feromagnetic sau
a dispozitivelor implantate în proximitatea bobinei (la mai puțin de 2 cm) deoarece există riscul
deplasării sau deteriorării acestora. De aceea cu privire la stimularea corticală (bobina aplicată pe
scalp), contraindicațiile sunt reprezentate de implanturile cohleare sau alte dispozitive
implantate intra-cranian.
Când sunt prezente dispozitive implantate de stimulare intra-craniană sau or DBS,
protocoalele TMS nu sunt recomandate (în special rTMS) sau acestea necesită indicații sau

55
justificări specifice. Totuși, TMS cortical poate fi luat în considerare în cazurile existenței unui
pace-maker sau stimulării nervului vag sau stimulării măduvei spinării dacă un material mai
gros de 10 cm este plasat peste generatorul implantat. Femeile însărcinate, copii, (cu vârste >2
ani), și pacienții cu afecțiuni auditive necesită justificare sau indicație specifică pentru rTMS.

Nu există un risc dovedit în utilizarea TMS cu puls unic și în pereche. Riscul cel mai
important asociat cu rTMS este epilepsia. Riscul auditiv poate fi minimizat prin utilizarea
protecției auditive, așa cum s-a arătat mai sus. În acest context, afecțiunile care pot crește riscul
de inducere a unei crize sunt legate de protocolul de stimulare (în funcție de diverși parametri de
stimulare, inclusiv intensitatea, frecvența, intervalul sesiunii și intervalul dintre sesiuni),
afecțiunea și starea pacientului (cum ar fi istoricul personal de epilepsie, leziune cerebrală focală,
aport de medicamente sau sistarea acestora care scade pragul convulsivant sau privarea de
somn).
Se poate utiliza un chestionar auto-aplicat pentru a selecta candidații pentru rTMS și
pentru a-i exclude pe cei cu risc crescut de apariție a unor evenimente adverse. Următoarele
întrebări, care diferă într-o oarecare măsură față de chestionarul anterior (Rossi et al., 2009),
trebuie adresate:

1. Ați beneficiat în trecut de tratament TMS? Dacă da, ați experimentat vreun efect secundar?

2. Ați realizat o investigație RMN în trecut?

3. Ați avut vreodată o criză în trecut? Dacă da, puteți descrie în ce circumstanțe?

4. Ați avut vreodată o sincopă în trecut? Dacă da, puteți descrie în ce circumstanțe?

5. Ați avut vreodată un traumatism cranian sever (adică însoțit de pierdere de cunoștință?

6. Sunteți însărcinată sau ați putea fi însărcinată?

7. Aveți probleme de auz? Dacă da, ce fel de probleme?

56
8. Aveți un implant cohlear?

9. Aveți particule metalice la nivelul craniului sau al creierului? Dacă da, ce tip?

10. Aveți vreun neurostimulator implantat în organism? Dacă da, ce tip?

11. Aveți vreun dispozitiv de dozare medicamentoasă?

12. Aveți un pacemaker?

13. Luați vreun tratament? (Vă rugăm să menționați)

Concluzii și aspecte de reglementare

TMS/rTMS pentru scopuri de diagnostic, terapeutic sau în scopuri de cercetare s-a

dezvoltat semnificativ în ultimii ani și este probabil să se dezvolte și să se intensifice în următorii
ani, mai ales sub aspect terapeutic. Trebuie să se stabilească reguli de securitate în utilizarea
acestei tehnici pentru diferite aplicații sau indicații. O limitare a acestor indicații de siguranță
este că au la bază date experimentale limitate care au fost obținute, în majoritatea cazurilor în
urma analizei unor populații reduse de indivizi sănătoși și adesea ca răspuns la stimularea
cortexului motor.
Trebuie acționat cu precauție în extrapolarea acestor rezultate la stimularea zonelor
corticale non-motorii la pacienții cu afecțiuni neurologice sau psihiatrice și care iau medicație
concomitent. În plus, noi paradigme de rTMS sunt propuse în mod permanent iar datele de
securitate pentru aceste noi paradigme sunt limitate și sunt departe de a fi standardizate stabilită.
În cele din urmă, este vital să se evalueze siguranța operatorilor care utilizează TMS zilnic.

57
 Mii de pacienți au beneficiat de TMS într-o varietate de medii, de la studii de cercetare
simple efectuate în centre academice până la aplicații clinice în clinici private. Utilizarea extinsă
a TMS se extinde de obicei dincolo de dovezi științifice solide și este importantă o evaluare
atentă a informațiilor existente. O analiză actualizată a tuturor aplicațiilor curente ale rTMS în
neurologie, neuro-reabilitare, psihiatrie și ORL, coroborată cu o încercare de a clasifica dovezile
pentru diverse indicații poate fi regăsită în ghidul francez recent publicat de utilizare a TMS
(Lefaucheur et al., 2011).
Diverse protocoale și dispozitive TMS au fost aprobate în câteva țări pentru utilizări
clinice/ terapeutice specifice. În Statele Unite ale Americii, FDA a aprobat utilizarea
stimulatorului magnetic al Neuronetics pentru tratarea pacienților cu depresie severă rezistentă
la medicație. Tratarea depresiei cu ajutorul rTMS a fost de asemenea aprobată în Canada și
Israel.
În cele din urmă, în 2011, Federal Council of Medicine din Brazilia a aprobat utilizarea
rTMS pentru tratarea depresiei severe și a halucinațiilor auditive în cazul schizofreniei.
Ghidurile de securitate este necesar să urmeze dezvoltarea estimată a indicațiilor ale rotocoalelor
de tratament TMS în viitor.

5 Selecția și administrarea pacienților

Peter B. Rosenquist și W. Vaughn McCall

Introducere

Medicii care tratează pacienți cu depresie rezistentă la tratament (TRD) se confruntă cu

anumite provocări, iar în multe din cazuri acestea sunt legate de a determina ce tratamente să
ofere pacienților și în ce succesiune, dar și de a se asigura că aceste tratamente sunt administrate
utilizând protocoale dovedite. Deși acest capitol se concentrează mai ales pe stimularea
magnetică trans-craniană (TMS), este scris din perspectiva unui furnizor de servicii medicale
ideal, “full-service”.

58
 Acest tip de furnizor oferă o gamă completă de servicii și tratamente aprobate de FDA,
inclusiv evaluare, psihoterapie, farmacoterapie, TMS, terapie electro-convulsivă(ECT), și
stimularea nervului vag (VNS), pentru pacienții cu afecțiuni ale stării de spirit.

Ce pacienți sunt candidații ideali pentru TMS și care sunt factorii care determină un
tratament de succes cu TMS? Rezultatul aplicării TMS este determinat în diverse proporții de
factori aflați în legătură cu pacientul (cum ar fi gravitatea bolii, adecvarea și rezistența la alte
studii terapeutice) și cu tehnica TMS utilizată. În cadrul acestui capitol explorăm acești factori,
legătura dintre aceștia și poziționarea TMS în gama de intervenții terapeutice.

Consultare

În timp ce pacienții TRD se pot prezenta la medic singuri, destul de des sunt trimiși de
psihiatrul lor care a epuizat opțiunile farmacologice sau psihoterapeutice. Având în vedere
prezentările complexe la pacienții cu TRD, este evident că îngrijirea afecțiunilor grave și
rezistente la tratament începe cu o evaluare atentă. Medicii competenți au învățat să adune date
din istoric, să evalueze starea mentală și să elaboreze o formulă și un plan.

Tabelul 5.1 include elementele esențiale ale evaluării, care sunt utilizate pentru a defini
situația pacientului într-un mod foarte clar, astfel încât să reprezinte o bază solidă pentru luarea
deciziei. Întrebările care vor fi prezentate includ următoarele: de ce acest tratament, cu ce
frecvență sau intensitate, când să ne oprim sau să schimbăm planul de tratament, cum să
procedăm la momentul obținerii unui răspuns sau remisiei, și cu ce alternative?

Tabelul 5.1 Elemente esențiale în cadrul de evaluare

Element Considerații
Diagnostic Diagnostic primar
Diagnostice pentru comorbidități care pot
afecta răspunsul clinic
Documentarea tratamentului anterior Tratamente încercate

59
 Adecvarea testelor terapeutice
Numărul de teste eșuate
Efecte adverse asociate cu tratamente
anterioare
Măsurarea simptomelor Gravitarea de referință a afecțiunii
Monitorizarea răspunsului
Măsurătoarea efectelor adverse Sistemice
Psihiatrice
Cognitive
Multiple cadre de referință Gradație furnizor
Gradație pacient
Gradație cadru medical

Diagnosticare

Diagnosticul primar este o componentă esențială a indicațiilor FDA pentru un anumit

tratament. Marea majoritate a pacienților primesc tratament neuro-modulator pentru tratamentul
tulburării depresive majore (MDD) și aceasta constituie principalul numitor comun al indicațiilor
etichetate. Medicamentele antidepresive și psihoterapia, cele mai des-întâlnite terapii de primă
linie pentru depresie sunt eficace în cazul multor pacienți; totuși, o minoritate semnificativă
dintre pacienți (10%–40%) sunt refractari la aceste intervenții.

Cu o importanță considerabilă în selecția și planificarea tratamentului sunt afecțiunile

asociate, medicale, psihiatrice și psihosociale care pot afecta eficacitatea și siguranța unui
tratament. MDD cu tulburări asociate de axă I este asociat cu un parcurs cronic, afectare
funcțională și rezistență la tratament (Petersen et al., 2001).
În mod similar, tulburările de personalitate de axa II, mai exact personalitatea borderline
sunt asociate cu un pronostic defavorabil la tratamentul MDD (Newton-Howes, Tyrer, &
Johnson, 2006), deși există dovezi insuficiente în mod specific pentru terapii cu neuro-stimulare
în tratarea tulburărilor de personalitate (Gescher, Cohen, Ruttmann, & Malevani, 2011; Alino,
Jimenez, Flores, & Alcocer, 2010).

60
 Evaluarea tratamentului anterior

Ideal ar trebui să existe disponibile înregistrări ale tratamentelor anterioare astfel încât să
se poată construi o cronologie a dozajelor, duratelor și combinațiilor de medicamente,
psihoterapiei și a testelor de neuro-modulare. În ciuda probabilității lipsei datelor, există un
număr de instrumente utile care pot fi utilizate pentru a sistematiza acest istoric și pentru a
caracteriza gradul de rezistență la tratament în ceea ce privește numărul de teste eșuate (Ruhe,
van Rooijen, Spijker, Peeters, & Schene, 2012).
Memoria de recunoaștere în mod normal în mod normal depășește amintirea spontană,
astfel că o listă de bifat cu medicamentele administrate anterior și analizată pe durata vizitei
inițiale va ajuta această evaluare. Poate fi o provocare definirea episoadelor specifice de
îngrijire în cazul anumitor pacienți. Totuși, un calendar simplu, similar celui sugerat de National
Institute of Mental Health Life Chart Manual (Leverich & Post, 1993) poate fi utilizat pentru a
clarifica debutul afecțiunii curente și adecvarea fiecărui studiu pe medicamentație.

Formularul privind istoricul de tratament cu antidepresive (ATHF; Prudic, Sackeim, &

Devanand, 1990) a fost utilizat în studiile clinice (inclusiv în studii de bază pentru TMS) pentru a
defini gradul de rezistență la tratament cu ajutorul numărului de studii cu medicație adecvată
eșuate în cursul episodului prezent. Deoarece ATHF evaluează sistematic diverse surse de date
cu privire la tratamente anterioare, este destul de dificil să fie utilizat în forma sa complet
validată.
Totuși, ATHF este o referință importantă atunci când se încearcă rezumarea rezistenței la
tratament, de exemplu, ATHF nivel 2 se referă la depresia unui pacient care nu a fost ameliorată
de două antidepresive administrate la o doză și o durată adecvate.

Așa cum s-a discutat în Capitolul 3, indicația FDA pentru TMS este limitată la pacienți
care au eșuat doar în cadrul unui studiu adecvat cu medicație antidepresivă (ADMs) în cursul
episodului depresiv curent (O’Reardon et al., 2007), iar TMS repetitivă (rTMS) este mai puțin
eficientă la pacienții cu multiple eșecuri cu tratament medicamentos antidepresiv (Lisanby et al.,
2009).

61
 Medicul trebuie să evalueze gradul de rezistență la tratament al pacientului pentru a
defini în mod adecvat potențialul răspuns la tratament, având în vedere faptul că pacienții cu
TRD semnificativă (mai exact eșecul a două sau mai multe tratamente cu antidepresive în
episodul curent) sunt tratați în afara unei indicații.
Capitolul 3 creionează faptul că datele mai ales din studiile deschise care susțin utilizarea
rTMS sunt legate de TRD. Totuși, utilizarea rTMS în afara indicației trebuie discutată înainte de
administrarea tratamentului la pacienții în cazul cărora au eșuat multiple studii cu medicație
antidepresivă.

Planul de tratament

Tabelele 5.2 și 5.3 prezintă avantajele și dezavantajele TMS în comparație cu alte

tratamente cu antidepresive. Farmacoterapia și psihoterapia sunt incluse în tabel, cel mai adesea
ca tratamente de primă linie. ECT și VNS sunt de obicei rezervate pentru cei grav bolnavi sau cei
cu rezistență mai mare la tratament.

Atunci când se discută opțiunile disponibile, considerațiile majore în ce privește

tratamentul includ factori legați de pacient cum ar fi diagnosticul, gravitatea afecțiunii, bolile
psihice asociate, și condițiile medicale generale care pot reprezenta contraindicații pentru un
anumit tratament. Alte avantaje și dezavantaje derivă din caracteristici specifice ale
tratamentului.
Acestea includ aspecte intrinseci cum ar fi intervalul de eficacitate, rata de răspuns în
mediu clinic, debutul și durabilitatea beneficiului terapeutic și efectele secundare. În plus,
considerațiile practice cum ar fi durata unui studiu adecvat, disponibilitatea tratamentului,
costurile, standardizarea tratamentului la nivelul furnizorilor, și considerațiile îngrijitorului
trebuie discutate.

Intervalul de eficacitate

În timp ce TMS a fost promițător în cazul unui număr de afecțiuni neuro-psihiatrice

(Slotema, Bloom, Hoek, & Sommer, 2010), indicația aprobată de FDA este pentru tratamentul

62
MDD moderat-rezistentă la tratament. În schimb, există date care susțin eficacitatea ECT în
cazul unui număr de afecțiuni psihiatrice severe inclusiv MDD, episoade maniacale, MDD cu
trăsături psihotice, catatonia și schizofrenia (American Psychiatric Association Task Force,
2001).
VNS este aprobată pentru tratarea epilepsiei și a MDD. În plus, farmacoterapia a fost
pilonul de tratament pentru depresia majoră și o gamă de afecțiuni asociate, inclusiv tulburările
de anxietate și psihoza. Deși limitate la pacienții cu cunoștințe adecvate disponibilitate și abilitate
de a participa, psihoterapia bazată pe dovezi este eficace pentru depresia majoră (Thase et al.,
1997) și de altfel poate ameliora afecțiunile asociate, deoarece pacienții își pot îmbunătăți starea
mentală sau modifica comportamentul maladaptativ.
În timp ce toate tratamentele par să fie afectate în anumită măsură de rezistența la
tratament, dovezile disponibile ar susține ECT și VNS la pacienții cei mai rezistenți la tratament
(Prudic et al., 1996; Rasmussen et al., 2007).

Tabelul 5.2 Comparație între avantajele și dezavantajele tratamentelor cu

antidepresive -eficacitate clinică și tolerabilitate

Parametri de ECT TMS VNS Tratament Psihoterapi

eficacitate și medicamento e (CBT,
tolerabilitate s IPT)
Indicații MDD MDD MDD Multiple clase Eficacitate
Manie Epilepsie de nespecifică
bipolară medicamente și cu
Catatonie și combinații; spectru
Schizofrenie pot fi larg; pot fi
direcționate direcționate
către către
simptome simptome
specifice specifice
Gravitatea Moderată Moderată Gravă Scăzută spre Scăzută
afecțiunii spre gravă gravă spre

63
 moderată
Răspuns la 70%-87,8%1 42,5%-58%1-3 33,1%-54,2%1 51%-6- 26%1
antidepresive 52,4%1
* în
tratament
deschis*
( răspunsul
definit ca
scădere de
50% cf.
Ratingului
Depresieie al
lui Hamilton)
Debutul 1-3 săpt. 2-4 săpt. 3-12 luni 2-4 săpt. Foarte
beneficiilor variabil
Rata de 63% la 6 59,4%4 63% la 12 luni 57,4%-59,4% 39% la 26
durabilitate a luni2 ( răspuns, 61%-65% la la 7 luni1 de
răspunsului ( monoterapi combinație 24 de luni săptămâni1
susținut sau e, remise) între ( răspuns,
remisiei farmacoterapie combinație
plus TMS între
farmacoterapi
e plus VNS)1
Efecte da rare rare da nu
adverse
sistemice
Referințe Rasmussen, Avery et al., Sackeim et al., Rush et al., Peeters et
2011; 2008;Connolly 2007 2011 al., 2013
Kellner, et al.,
2006 2012;Carpente
r et al., 2012,

64
 Janicak, 2010.

Abrevieri: CBT- terapie cognitiv-comportamentală, IPT- terapie interpersonală;ECT

terapie electro-convulsivă, MDD- tulburare depresivă majoră, TMS – stimulare magnetică trans-
craniană, VNS- nervul vag

Tabelul 5.3 Tabel comparativ- avantaje și dezavantaje ale tratamentelor

antidepresive- considerații practice

Considerații ECT TMS VNS Tratament Psihoterapie

practice medicamentos
Studiu adecvat 8-12 20-30 6 luni Zilnic 6-12 12-16
tratamente tratamente săptămâni sesiuni
pe parcursul pe parcursul
a 2-5 a 4-6
săptămâni săptămâni
Cost de 30.000- Dispozitiv: - - -
pornire la 40.000 USD 60.000-
furnizor 80.000 USD
Cost la plătitor 2000-3000 200-500 25.000- Foarte variabil 1600-3200
USD pe USD per 40.000 pentru în funcție de USD
sesiune, sesiune, dispozitiv și adaosul
tratament: tratament intervenție farmaciei nu
12.000- 4000-15.000 chirurgicală numărul și
36.000 USD USD costurile
medicamentelor
Disponibilitate ++ ++ + ++++ +++
tratament Variază în Variază în Bariere Disponibil pe Disponibil
funcție de funcție de semnificative; scară largă; pe scară
locație, în locație, necesită multipli largă;
general întra- ambulatoriu, chirurg și furnizori în multiple

65
 spitalicesc, anumite programator îngrijiri primare grupuri de
anumite limite legate disponibil și psihiatrie furnizori și
limite legate de încărcare licențiere
de încărcare
Disponibilitate +++ ++ + ++++ +++
plată terț Pre- Acoperire Acoperire Pre-certificare Uneori pre-
certificare limitată foarte limitată necesară pentru certificare
necesară în agenți scumpi necesară
general
pentru
planuri
administrate
Urse de Plasare Determinare Dozare: rata Selectare agent: Există
variație electrod; prag motor de dozare manuale de
practică care dozare: (dozare); complicații terapie, dar
afectează număr de localizare intervenție rezultatul
rezultatul tratamente bobină; chirurgicală depinde de
număr de abilitățile
tratamente terapeutului
Considerații Povară Auto- Niciuna după Posibilă nevoie Niciuna
referitoare la semnificativă transport la implant de monitorizare
îngrijitor asupra tratament a aderenței;
îngrijitorului potențial de
legată de supradoză
transport și
monitorizare

Abrevieri: CBT- terapie cognitiv-comportamentală, IPT- terapie interpersonală; ECT

terapie electro-convulsivă, MDD- tulburare depresivă majoră, TMS – stimulare magnetică trans-
craniană, VNS- nervul vag

66
 Eficacitate

Dovezile care susțin eficacitatea TMS în cazul MDD provin din peste 30 de studii
controlate randomizate (RCT) care au fost aprobate de FDA în 2008 și au la bază rezultatele unui
RCT sponsorizat de domeniul medical, bazat pe un eșantion de dimensiuni mari (n = 301)
(O’Reardon et al., 2007), dar și o replicare independentă sponsorizată de Institutul Național de
Sănătate pe eșantion de largi dimensiuni (n = 190) RCT (George et al., 2010).
Aceste date arată o rată modestă de remisie pentru TMS, mai ales la pacienții mai tineri,
cu minimă rezistență la tratament, care au avut un parcurs mai puțin cronic al depresiei și fără
psihoză.4

Totuși, datele care sunt probabil cele mai comparabile cu eficacitatea TMS în tratarea
MDD într-un cabinet privat obișnuit sunt datele deschise din studiile pivot. Datele deschise sunt
clar mai comparabile cu cele de la o clinică comunitară TRD sau de la un cabinet privat.
Studiul deschis încrucișat și continuarea de 3 săptămâni al studiului clinic pivot
sponsorizat de domeniul medical au fost încurajatoare: remisia cumulativă a fost de 27,1% iar
ratele de răspuns au fost de 42,4% după 6 săptămâni de tratament și de 36,5% și 45,9% după 9
săptămâni (Avery et al., 2008).

Față de obiecțiile evident deschise la interpretare asociate cu tratamentul deschis, trebuie

adăugat faptul că rezultatele la 9 săptămâni au inclus adăugarea mono terapiei cu antidepresive
pe durata celor trei săptămâni de reducere treptată. Totuși, s-ar putea argumenta că datele din
„lumea reală” a practicii clinice sunt esențiale în evaluarea unui tratament.
Două studii recente post-punere pe piață oferă o idee aspra performanței TMS în practica
clinică. Aceste studii deschise au fost diferite de studiul controlat sponsorizat de domeniul
medical și de studiile NIH în mai multe privințe.
O gamă mai largă de pacienți au fost admiși conform deciziei medicului curant: cei cu
depresie bipolară, depresie nespecificată și cei cu gravitate variabilă și rezistență la tratament
inclusiv cei care nu au răspuns anterior la ECT. Aceste studii au utilizat o tehnică variabilă
incluzând stimulare pe partea dreaptă și bilaterală, dozare flexibilă și în anumite momente mai

4
O discuție completă a datelor de eficacitate se regăsește în Capitolele 3 și 9

67
intensă, tratamente de continuare și de întreținere variabile, permițând de asemenea
administrarea de antidepresive.

Connolly et al. a publicat o analiză retrospectivă a primilor 100 de pacienți (85 cu

afecțiuni acute și 15 cazuri în faza de întreținere) tratați la University of Pennsylvania pe
parcursul a trei ani ca urmare a aprobării FDA din 2008. Pacienții care au beneficiat de o cură
index de tratament au primit până la 30 de tratamente pe durata a șase săptămâni.
S-au folosit o gamă largă de evaluări ale rezultatelor în cadru studiului, cu rezultatul
primar al CGI-I la 6 săptămâni. Astfel rata de răspuns CGI în acest studiu a fost de 49,5%,
răspunsul HRDS și ratele de remisie au fost de 42,5% și 40%.

Carpenter et al. a raportat în urma unui studiu pe 307 pacienți din ambulatoriu tratați în
42 de centre TMS diferite inclusiv 32 clinici private, 7 instituții academice și 3 non-academice.
Pacienții au fost tratați cu stimulare DLPFC stânga în cadrul unui studiu deschis conform
protocolului standard de până la șase săptămâni de tratament 5 zile pe săptămână, 3000 pulsuri
pe sesiune.
Rezultatele au fost evaluate folosind scara evaluată de medic (CGI) și scara evaluată de
pacient (PHQ-9, IDS-SR.) Autorii au constatat că răspunsul categoric și ratele de remisie erau
consecvente ca magnitudine clinică pe la nivelul tuturor măsurătorilor utilizate în studiu (CGI-S,
PHQ-9, and IDS-SR). Aceștia au notat o rată de răspuns de 58% conform definiției CGI-S ≤ 3
„ușor bolnav sau mai bine” la finalul tratamentului acut, 37,1 atingând remisia conform definiției
CGI-S of ≤ ”bolnavi mintal la graniță: sau ”normal fără urmă de boală”.
În contrast cu rezultatele studiilor controlate cu placebo multi-locație, rezistența la
tratament a fost un factor predictiv mult mai puțin robust al răspunsului și remisiei, deoarece
54% dintre pacienții reprezentând populația studiului au îndeplinit criteriile de rezistență la mai
mult de un studiu cu medicație antidepresivă adecvat pe parcursul episodului curent, iar pacienții
care eșuaseră un minim de un studiu cu medicație antidepresivă adecvat aveau probabilitate mai
mare să răspundă la TMS decât cei care eșuaseră la două sau mai multe studii în episodul curent.

Figura 5.1 arată dimensiunile efectelor pentru TMS în comparație cu antidepresive și

ECT, comparând rezultatele din studiul pivot cu meta-analizele recente versus recent. În acest

68
context, TMS demonstrează eficacitate favorabilă prin comparație cu ADM, mai ales pentru
indicația specifică de rezistență la tratament, dar nu se compară dimensiunea mai robustă a
efectului ECT.

Într-un context deschis studiul Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression

(STAR*D) (Alternative de Tratament Secvențial pentru Ameliorarea Depresiei) a demonstrat
faptul că pacienții cu depresie care nu au intrat în remisie după două studii cu antidepresive sunt
din ce în ce mai puțin reactivi la medicație ulterioară (Rush et al., 2006).
În mod specific STAR*D, studiu încrucișat cu un alt ADM a condus la rate de remisie de
21% după un studiu eșuat, 16% după două studii eșuate și doar 6,9% după trei studii eșuate.
Datele din extinderea deschisă a studiului pivot TMS arată că TMS poate fi comparat favorabil
cu ADM, cu 25,6% remisie după un studiu ADM eșuat în episodul prezent și 17,9% și 18,2%
după două și trei eșecuri (Avery et al., 2008). FIGURE 5.1 Dimensiunile efectelor comparativ
TMS (Stimulare Magnetică Trans-Craniană), ADMs (Medicație Anti-Depresivă) și ECT
(Terapie Electro-Convulsivă) pe scala HAM-D (Scala Hamilton de Rating a Depresiei).

Rezultatele psihoterapiei sunt similare celor ale TMS și ADM în cazul pacienților pentru
care a eșuat un studiu cu antidepresive. În cadrul studiului STAR*D trial, pacienți care nu au
răspuns la citalopram au întrerupt tratamentul cu acest medicament și au trecut la 16 sesiuni de
terapie cognitiv-comportamentală pe o perioadă de 12 săptămâni (N = 36); sesiunile din etapa 2
au dovedit o rată de remisie de 25% (Thase et al., 2007).
O analiză comparativă recentă cu privire la eficacitate efectuat de către Agency for
Healthcare Research and Quality on Nonpharmacologic Treatments for Major Depression
( Agenția pentru Cercetare în Sănătate și Calitate la Nivelul Tratamentelor Non-Farmacologice
pentru Depresie Severă) nu a identificat studii eligibile care să măsoare efectul psihoterapiei la
pacienții cu niveluri crescute de rezistență la tratament (Gaynes et al., 2011).

TMS versus ECT

Care este eficacitatea TMS în cazul MDD în comparație cu cea a ECT? Surprinzător,
majoritatea studiilor comparative nu au reușit să demonstreze un avantaj statistic al niciunuia

69
dintre tratamente (Figura 5.2). Totuși, majoritatea studiilor au fost în general prea mici pentru a
determina echivalența sau lipsa inferiorității.
Excepția până acum este un studiu randomizat pe 46 pacienți care sufereau de depresie
tratați alternativ cu TMS (15 tratamente asupra cortexului prefrontal stâng (DLPFC) cu un total
de 15.000 de pulsuri, 110% față de pragul motor) în comparație cu titratul ECT (82% bilateral
1.5X prag /18% unilateral 2.5X prag, dozat flexibil [medie 6,3 tratamente]; Eranti et al., 2007).
Scorurile Ham-D la finalul tratamentului au fost semnificativ mai mici la nivelul grupului ECT
iar numărul de pacienți cu remisie de asemenea a favorizat ECT (13/22; 68,4%) over TMS
(4/24; 16,7%).

Figura 5.2 Rezultatele de eficacitate TMS versus ECT în cazul depresiei fără
caracteristici psihotice. Preluat de la Avery (2008).

Considerații practice

Pacienții și îngrijitorii vor în mod invariabil să înțeleagă planul de tratament. Ce

constituie un studiu adecvat? Dintre tratamentele descrise în Figura 5.3 ECT are cel mai rapid
debut al răspunsului la tratament, urmat de TMS, farmacoterapie, psihoterapie și VNS. Aceeași
ordine se aplică și la durata unei cure de tratament eficace. Pentru ECT, acesta este de ordinul a
6-12 tratamente furnizate pe o perioadă de 2 până la 5 săptămâni, urmat de TMSși
farmacoterapie cu tratamente zilnice sau doze furnizate pe o durata de 4-6 săptămâni.
Deși este dificil în practică să se găsească terapeuți instruiți să ofere psihoterapie
furnizată manual, pe bază de dovezi care se desfășoară pe parcursul a 12-16 sesiuni, majoritatea
tratamentelor fiind administrate la intervale săptămânale și necesită cel puțin la fel de multe
săptămâni pentru a ajunge la un rezultat. În cele din urmă, acești indivizi care au beneficiat de un
implant VNS trebuie să înțeleagă că progresele vin lent în decurs de multe luni și necesită titrare
treptată a parametrilor de stimul pentru a promova tolerabilitatea.

În general sunt necesare două elemente pentru ca un tratament să fie disponibil pe scară
largă, presupunând că există deja o cerere adecvată: furnizori instruiți care să aibă acces la

70
tehnologie și la mecanisme de rambursare; ambele elemente sunt predictive cu privire la
existența tratamentului pentru a răspunde cererii.
Datele prezente sunt limitate la numărul de practicieni în neuro-stimulare în Statele
Unite. Odată cu aprobarea FDA a dispozitivului TMS și a faptului că poate fi administrat într-un
cabinet simplu, numărul de cabinete care oferă TMS pare să fie în creștere constantă.

Al doilea factor predictiv, disponibilitatea rambursării continuă să afecteze dezvoltarea

TMS, deși numărul de asiguratori care rambursează serviciile TMS este în creștere. Este foarte
diferită însă de rambursarea VNS. Deși VNS are indicație FDA pentru tratamentul MDD,
Centrele pentru Îngrijiri Medicale și Servicii Medicale și alți asiguratori privați au refuzat
acoperirea VNS pentru tratamentul MDD în comparație cu acoperirea pentru epilepsie (McCall
& Rosenquist, 2007).

Prevederea și Influențarea Rezultatelor TMS

Tratamentul factorilor legați de pacient

Precum am menționat mai devreme, cel mai puternic factor predictiv al eficacității până
în prezent pare să fie nivelul de rezistență la tratament la pacientul TRD cu mai puține eșecuri ale
tratamentelor cu antidepresive în prezenta boală asociate cu rezultate mai bune (Lisanby et al.,
2009).
În alte studii, factorii predictivi pozitivi au inclus o durată mai scurtă a afecțiunii curente,
o vârstă mai mică, o mai mare tulburare de somn de referință și o lipsă a anxietății asociate sau
psihozei asociate (Eranti et al., 2007; Lisanby et al., 2009; Aguirre et al., 2011; Brakemeier et al.,
2007).

Dar pacienții cu tulburare bipolară? Date limitate sugerează faptul că pacienții cu

depresie bipolară au răspuns oarecum mai puțin robust decât cei cu tulburare unipolară.
Douăzeci din cei 100 de pacienți în studiul de eficacitate Connolly et al., 2012 care au fost tratați
cu TMS sufereau de tulburare bipolară (11 bipolari I, 4 bipolari II și 5 bipolari nespecificat).
O analiză pe subgrupe a arătat că ratele de remisie și răspuns pe scala în 7 puncte clinică
globală la 6 săptămâni (Guy, 1976) pentru pacienții cu depresie bipolară au fost de 35% și15%,

71
în comparație cu 50,6% și 24,7% pentru eșantionul general. Rezultatele tratamentului TMS în
cazul maniei sunt mixte. Un studiu orb incipient controlat a demonstrat îmbunătățiri
semnificative ale stării de spirit pentru pacienții tratați cu TMS prefrontal de dreapta și nu pe
partea stângă la 20 Hz (Grisaru, Chudakov, Yaroslavsky, & Belmaker, 1998).
Un studiu deschis ulterior care a utilizat TMS de frecvență înaltă pe partea dreaptă în
tratamentul maniei bipolare a descoperit că TMS era asociat cu o reducere a simptomelor
maniacale (Michael & Erfurth, 2004). Totuși, Kaptsan et al. (2003) nu a putut replica acest
rezultat într-un studiu controlat cu placebo. Rapoartele cu privire la ciclul de declanșare de către
TMS pentru starea de manie sunt rare (Dolberg, Schreiber, & Grunhaus, 2001). Li et al. (2004)
au raportat că trei din șapte respondenți la TMS cu depresie bipolar acută au trecut cu succes prin
faza de întreținere fără recădere timp de 1 an cu tratament săptămânal de întreținere. Totuși, nu
există studii care să examineze în mod specific administrarea pe termen lung a tulburării bipolare
sau cazurile cu ciclu rapid.

Depresia post AVC prezintă o provocare unică în ce privește eficacitatea și siguranța ca

urmare a riscului crescut de crize ca urmare a accidentului cerebral vascular (Burn et al., 1997).
TMS a fost folosit la scară largă, în siguranță și cu succes în reabilitarea post AVC. Atât
stimularea TMS de frecvență joasă (contralaterală)–cât și cea înaltă (ipsilaterală) a cortexului
motor par să ajute tratamentul disfuncției motorii și a dizabilității la pacienții cu AVC ischemic
(Emara et al., 2010).
Un studiu de dimensiuni reduse asupra depresiei post-AVC rezistente la tratament (N =
20) a demonstrat eficacitatea a 10 sesiuni active de TMS (10 Hz, 110% față de pragul motor) în
comparație cu stimularea placebo a DLPFC stâng (Jorge et al., 2004). Reducerea simptomelor
depresive în cadrul acestui studiu nu a fost influențată de vârsta pacientului, locația AVC
ischemic, volumul leucoaraiozei frontale stângi, sau de distanța dintre bobină și creier; totuși, a
existat o corelație pozitivă cu volumele mai mari, frontale, de materie albă și cenușie.
De asemenea, administrarea a 15 sesiuni de TMS asupra DLPFC stâng TMS (10 Hz;
110% față de pragul motor) a fost eficace în comparație cu stimularea placebo la un grup de
pacienți în vârstă (N = 92) cu depresie vasculară; din nou, volumul materie cenușie frontală a
fost un factor predictiv pozitiv (Jorge, Moser, Acion, & Robinson, 2008). În ambele studii,
efectele adverse au fost slabe și similare celor de la nivelul altor populații cu depresie.

72
 Factori legați de tratament

Un număr de factori legați de tratament pot afecta răspunsul antidepresiv la TMS. Acești
includ intensitatea stimulării, frecvența, numărul de pulsuri administrate și durata curei de
tratament (Gershon, Dannon, & Grunhaus, 2003; Padberg et al., 2002; Sachdev et al., 2002).
De-a lungul timpului, studiile TMS au utilizat stimuli de intensitate care a crescut
constant, față de pragul motor extinzându-se de asemenea numărul de stimulări pers sesiune, dar
și durata curei de tratament.
Aceste modificări par să îmbunătățească eficacitatea tratamentului (Gershon et al.,
2003). Îngrijorările privitoare la potențialul de induce o criză prin stimulare excesivă au fost în
mare parte abordate prin intermediul screening-ului de siguranță care exclude indivizii cu risc
crescut (Keel, Smith, & Wassermann, 2001) dar și prin includerea unui interval între trenurile de
pulsuri.

Un studiu a examinat siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea unui interval mai redus între
trenuri, astfel crescând numărul de stimulări per sesiune de tratament (10 Hz, un tren de pulsuri
de 5 secunde cu un interval de 10 secunde, 120 de trenuri pe sesiune, în total 6800 de pulsuri
într-o sesiune de 34 de minute și 34.000 de pulsuri săptămânal; Hadley et al., 2011). Într-un
studiu deschis aceste doze crescute au fost bine tolerate de către cei 21 de pacienți tratați, fără
crize sau evenimente adverse înregistrate.
Douăsprezece pacienți au atins remisia cu un Scor de Inventar Beck al Depresiei de 10
sau mai jos, cu o medie ponderată de 15,3 (14,2 deviație standard) sesiuni (interval de 3–45
sesiuni) și șase pacienți au experimentat remisie după o săptămână (cinci sesiuni). Dacă aceste
rezultate sunt reprezentative, pare că o abordare mai agresivă a tratamentului poate produce un
răspuns mai robust și mai rapid.

Tipul și plasarea bobinei

În funcție de maniera de construcție a electromagnetului, există patru tipuri de bobine

care au fost create pentru cercetare și tratament. Acestea includ bobina circulară, cea în forma

73
cifrei 8 cea în forma literei C și mai recent în forma literei H sau bobina pentru stimulare
profundă (Brainsway), recent aprobată de către FDA pentru utilizarea în tratarea depresiei. La
momentul apariției acestei lucrări cel puțin patru producători produc dispozitive TMS, în timp
ce doar două (Neurostar, Malvern PA, SUA și Brainsway, Ierusalim, Israel) au primit aprobare
FDA pentru depresie.
Anumiți producători pun pe piață o gamă de produse în funcție de utilizarea lor
intenționată. Pentru TMS de înaltă frecvență este necesar un sistem de răcire pentru a preveni
supra-încălzirea electromagnetului la repetarea stimulării. În timp ce răspunsurile
neurofiziologice la TMS variază în funcție de bobină și tipul de stimulator, forma și polaritatea
undei, poziționarea bobinei și orientarea față de cortexul țintit (Davey, Epstein, George, &
Bohning, 2003; Kammer, Beck, Erb, & Grodd, 2001; Kammer, Beck, Thielscher, Laubis-
Herrmann, & Topka, 2001; Thielscher & Kammer, 2004), în prezent nu există studii clinice care
să se compare direct tipul de bobină sau producătorul.

Puterea câmpului magnetic scade rapid cu creșterea distanței față de bobină (Dolberg,
Schreiber, & Grunhaus, 2001). Astfel, creșterea distanței de la bobină la cortexul țintit scade
intensitatea stimulării care ajunge la creier, ceea ce este la rândul ei negativ corelată cu gradul de
activare indusă în creier de stimulare și răspuns antidepresiv (Kozel et al., 2000; Mosimann et
al., 2002; Nahas et al., 2001).
Eficacitatea redusă văzută la bătrâni poate fi atribuibilă atrofiei, ceea ce conduce la o
distanță mărită între bobină și creier (Mosimann et al., 2002, 2004; Hadley et al., 2011; Manes et
al., 2001; Fregni et al., 2006). Nahas et al. (2004) au testat aceste idei prin ajustarea dozajului
prin distanța față de cortexul prefrontal pe un grupul de adulți mai în vârstă.
Aceasta a avut ca rezultat o rată mai mare de respondenți față de studiile anterioare,
sugerând că se poate crește intensitatea dozajului, în compensare la pacienții în vârstă. Este
nevoie de cercetări ulterioare pentru a determina dacă anumite tipuri de bobine create pentru
stimulare profundă ar îmbunătăți rezultatele în cazul grupului de bătrâni.

Siguranța și administrarea efectelor adverse

74
 Bazat pe argumente, principalul avantaj al TMS este lipsa sa de efecte secundare
sistemice, prin comparație cu tratamentele invazive. Totuși, posibilitatea ca TMS să inducă crize
necesită atenție în selecția pacienților și capacitatea de a fi pregătit în această eventualitate.
Într-o analiză care să se concentreze pe riscul de crize, autorii au conchis că riscul de
crize este scăzut cu anumite atenționări (Loo, Mcfarquhar, & Mitchell, 2008). Majoritatea
cazurilor de crize accidentale au apărut la pacienți cu tulburări neurologice preexistente; totuși,
aceste pot apărea și în absența factorilor predictivi, la intensități mari ale stimulării.
Screen-ul de siguranță pentru adulți pentru stimularea magnetică trans-craniană (TASS)
este un instrument util pentru identificarea indivizilor care ar putea avea un risc crescut de criză
sau față de alte efecte secundare ale TMS (Keel et al., 2001).
TASS include întrebări cu privire la istoric neurologic care predispune la efecte
secundare, cum ar fi traumatismul cranian, epilepsia sau istoricul familial, medicație și proceduri
neuro-chirurgicale și de asemenea are întrebări despre implanturi ferometalice (la 30 cm de
bobina de tratament), ceea ce este singura contraindicație absolută la tratamentul TMS. Alte
contraindicații relative includ afecțiuni cardiace, pacemakere și pompe de medicație.

Bae et al. (2007) a analizat 30 de publicații care descriau utilizarea TMS la 280 de
pacienți cu epilepsie și au regăsit patru cazuri de crize care au apărut în timpul tratamentului
(risc brut, 1,4%). În majoritatea cazurilor, criza a fost similară unei crize obișnuite ale pacientului
și nu s-au raportat cazuri de status epilepticus sau crize care să pună viața în pericol.
Treisprezece studii au raportat frecvențe de crize înainte și după TMS. Per total, pare că
TMS poate chiar reduce frecvența crizelor pe o perioadă de 2-8 săptămâni după tratament (Bae
et al., 2007). TMS a fost reintrodus cu succes fără reapariție la un pacient fără factori de risc
cunoscuți care a experimentat o criză după un al patrulea tratament cu adăugare de valproat
(Bagati et al., 2012).

Totuși, locația TMS care oferă tratamentul trebuie să aibă personal instruit și vigilent și
tot echipamentul necesar disponibil pentru a administra pacientul care experimentează o criză pe
parcursul tratamentului. Un exponent al personalului medical licențiat trebuie să fie în cameră
permanent pe durata de administrare a tratamentului, și un medic responsabil trebuie să fie în
proximitatea zonei de tratament pentru a răspunde imediat în caz de urgență.

75
 Figura 5.3 listează echipamentele și măsurile de luat în caz de criză, care include stoparea
imediată a tratamentului TMS și administrarea imediată a căilor respiratorii și cardiovasculare,
precum și monitorizarea acestora. Dacă instituția nu are acces la un sistem de avertizare prin
pagere, trebuie să existe personal medical licențiat cu acces la sisteme de menținere a funcțiilor
vitale disponibil, până la sosirea tehnicienilor de urgență.

Echipament necesar
Sfignomanometru
Stetoscop

Tratamentul crizelor
1. Măsuri generale
 Sistați tratamentul TMS
 Mențineți căile respiratorii libere întorcând pacientul pe o parte, cu capul în jos,
pentru a încuraja scurgerea prin acțiunea gravitației a secrețiilor și vomei și pentru
a preveni aspirarea.
 Poziționați pacientul pentru a preveni traumatismul prin cădere sau lovire de
obiecte
 Nu încercați să desfaceți maxilarul blocat spre a plasa un obiect între dinți
 Observați astfel încât să fiți capabil de a descrie durata și elementele de bază ale
crizei
 Monitorizați respirația, tensiunea arterială și pulsul.
2. Considerații pentru consultație-trimitere
Consultați un neurolog asupra tuturor crizelor înainte de a continua tratamentul TMS
(Rosedale, M: ISEN Certificate Course, 2009)

Figura 5.3 Măsuri de siguranță în Cabinetul de administrarea a TMS

TMS de frecvență înaltă este asociată cu disconfortul legat de intensitate la locul

stimulării, se presupune în legătură cu stimularea directă a nervilor superficiali la nivelul

76
scalpului. Metodele de a diminua acest disconfort sunt repoziționarea bobinei, utilizarea
lidocainei la nivel local și scuturi specializate plasate pe suprafața unde se poziționează bobina
pentru a atenua câmpul magnetic la contactul cu scalpul (Borckardt et al., 2008). TMS poate de
asemenea produce dureri de cap de durată și iritarea scalpului care sunt în general tratate cu
analgezice.
Rata de renunțare la tratament este rară, dar anumiți indivizi au nevoie de o intensitate
mai scăzută a stimulării, cel puțin inițial pentru a crește toleranța la senzația neplăcută. Durerea
de cap și durerea în zona de aplicare a tratamentului scade pe parcursul curei de tratament
deoarece pacienții pot deveni toleranți (Janicak et al., 2008), iar asta poate ajuta să reasigurăm
pacienții care experimentează efecte adverse.
Pacienții și personalul din zona de tratament trebuie să poarte dopuri de urechi cu o
protecție de 30-dB pentru a preveni deteriorarea auditivă ca urmare a sunetelor asociate cu pulsul
TMS.

De notat, TMS nu pare să aibă un efect direct asupra somnului, adică nu produce nici
sedare și nici activare ca în cazul unor ADM (Rosenquist, Krystal, Heart, Demitrack, & Vaughn
McCall, 2012). Însă, somnul se îmbunătățește ca urmare a îmbunătățirii depresiei. Pentru acest
motiv, practicantul TMS poate să ia în considerare un hipnotic pentru pacienți cu această
problemă, cel puțin la începutul tratamentului.
Concluzii

TMS pare să-și fi câștigat un loc în tratarea depresiei majore și se compară favorabil cu
alte alternative pentru pacienții care au o rezistență moderată la tratament și în cazul unde există
temeri cu privire la abilitatea pacientului de a tolera un anestezic general sau efectele secundare
ale medicamentelor.
Contextul de rambursare pentru TMS se poate îmbunătăți în timp luându-se anumite
decizii de acoperire locale în jurisdicțiile Medicare. Există o literatură amplă și în extindere care
descrie tehnici de administrare și de dezvoltare tehnică continuă în domeniu, ceea ce poate duce
la rezultate mai bune.

77
6 Administrarea practică a stimulării magnetice trans-craniene în mediul clinic
Daniel F. Maixner

Introducere
Acest capitol se concentrează pe aspectele practice ale administrării stimulării magnetice
trans-craniene (TMS) în mediul clinic. Înainte de a crea un program clinic TMS program,
operatorii trebuie să înțeleagă o gamă largă de chestiuni. Acestea se referă la spațiu, facilitățile
oferite de acesta, precum și de echipamentul folosit în administrarea TMS.
De asemenea, deoarece TMS este administrat în colaborare cu infirmiere sau asistente
medicale trebuie acoperite aspectele legate de instruire. Selecția, evaluarea, administrarea
pacienților care vor beneficia de TMS sunt de asemenea analizate, iar educarea și procesul de
obținere a consimțimântului sunt explicate.
Este importantă consecvența în cazul oricărei echipe medicale care efectuează o
procedură pentru a oferi îngrijiri sigure și eficiente pacienților și pentru a maximiza rezultatele.
În vederea maximizării consecvenței și dezvoltării programelor TMS, sunt supuse discuției
politicile și procedura standard de operare. În cele din urmă, sunt identificate și analizate
chestiunile legate de facturare și rambursare.

Spațiul, facilitățile și echipamentul

Sala de tratament și echipamentul de bază

Este necesar spațiu adecvat pentru echipamente și pentru personalul care administrează
TMS pacienților. În sala de tratament, este necesară alocarea de spațiu suficient pentru
echipamentele TMS un scaun confortabil pentru pacient și spațiu de lucru pentru personalul care
administrează tratamentul (de obicei un birou, un computer și un scaun). Este important spațiul
de depozitare pentru consumabile specifice și nespecifice pentru TMS fișele pacienților, și alte
elemente.
Dimensiunea sălii nu este standard; un producător sugerează o dimensiune a sălii de 3,6
m × 4,6m pentru dispozitiv, ceea ce include un scaun electric rabatabil și o consolă de computer
(Neuronetics I, 2012). Trebuie să existe o priză disponibilă.

78
 În sala unde se administrează TMS, sunetul poate fi o problemă. Bobina TMS poate
produce click-uri puternice intermitente. Pereții sălii de tratament trebuie să ofere o barieră
adecvată împotriva sunetului astfel încât să nu deranjeze alte activități din clădire. Ar putea fi
luate în calcul izolarea sau utilizarea unor uși mai groase. De asemenea, ca urmare a sunetului
intermitent puternic produs de dispozitiv, trebuie să fie disponibilă o formă de protecție auditivă
din spumă, atât pentru personalul medical, dar și pentru pacienți (Rossi, Hallett, Rossini, &
Pascual Leone, 2009).

Crizele ca urmare a administrării TMS sunt rare. Cea mai gravă complicație cunoscută a
TMS este posibilitatea apariției unei crize convulsive pe durata sesiunii de tratament (Rossi et al.,
2009). Această urgență necesită ca personalul medical care administrează programul TMS să fie
conștient ce echipament și ce politici sunt necesare în locația lor. În mod minim, sala trebuie să
aibă acces la un telefon în cameră pentru a solicita ajutor și a alerta serviciile medicale de
urgență (EMS).
Alte echipamente care nu sunt obligatorii dar sunt utile pentru administrarea unor crize
și pentru a elibera căile respiratorii includ un balon sau un ventilator.

Dispozitive TMS

Diverși producători produc diverse dispozitive TMS. Aceste dispozitive variază în ce

privește forma bobinei, dar majoritatea utilizează stimulare focalizată a cortexului superficial fie
pentru a activa sau inhiba funcția neuronală. Apar și alte tehnologii de stimulare magnetică trans-
craniană.
Un tip mai nou de dispozitiv de stimulare TMS „profundă” poate deveni disponibilă
comercial în curând. Acesta folosește o bobină și o tehnologie de stimulare a zonelor mai
profunde ale creierului la nivel mai global (Rosenberg, Shoenfeld, Zangen, Kotler, & Dannon,
2010).
Alt dispozitiv care este creat de Neosync, Inc. (Waltham, MA) utilizează o formă de
TMS „sincronizat” pentru a ținti ritmul natural alfa- electro-encefalografic al creierului (EEG)
trece printr-un studiu investigațional pentru tratarea depresiei (Clinicaltrials.gov, 2013).

79
 Doar două dispozitive sunt aprobate de FDA pentru tratarea depresiei severe. Sistemul
Neurostar creat de Neuronetics, Inc. (Malvern, PA) a fost primul dispozitiv TMS care a fost
aprobat în mod specific pentru tratarea depresiei severe în 2008. Mai recent, design-ul nou de la
Brainsway, Inc. (Jerusalem, Israel) al unui dispozitiv TMS de stimulare profundă a fost aprobat
în 2013 utilizând mecanismul FDA 510(k) de a dovedi echivalență ca eficacitate si siguranță
față de dispozitivul Neuronetics, Inc. (Malvern, PA) (Brainsway, 2013). MagVenture, Inc.
(Atlanta, GA) și Magstim, Inc. (Whitland, UK) ambii produc dispozitive TMS care sunt aprobate
de către FDA în testare de diagnostic, cum ar fi stimularea nervilor periferici/evocă teste
potențiale, dar nu au o indicație specifică pentru depresie (MagVenture, 2012; Magstim, 2012).
Totuși, anumite clinici utilizează aceste dispozitive pentru scopuri terapeutice.

Factorii care influențează alegerea unui dispozitiv spre a fi utilizat în mediul clinic
includ costul, echipamentele incluse în sistem și ușurința folosirii. De exemplu, sistemul creat de
Neurostar vine cu un scaun rabatabil confortabil, un sistem de menținere computerizată a
înregistrărilor, dispozitivul TMS și un ecran tactil pentru ajustarea setărilor. Totuși, sunt
necesare costuri suplimentare, cum ar fi senzori de unică folosință care asigură un contact
adecvat cu scalpul și diminuează senzațiile la nivelul pielii sau durerea ocazionată de stimulare.
Pe măsură ce noi tehnologii TMS apar, personalul medical trebuie să învețe mai mult
despre argumentele pro și contra pentru fiecare dispozitiv în ceea ce privește siguranța,
tolerabilitatea, eficacitatea și cerințele/ facilitățile legate de spațiu.

Personalul și instruirea

Ca procedură medicală, se recomandă ca un medic licențiat să prescrie TMS. TMS

poate fi administrată și de către persoane care nu sunt medici sub ghidarea unui medic care a
făcut prescrierea (Rossi et al., 2009). În mod obișnuit, cel care administrează procedura este de
obicei o infirmieră, dar anumite clinici utilizează asistente medicale calificate care sunt corect
supervizate și instruite. În timpul sesiunilor zilnice de tratament, medicul nu este necesar să fie
prezent în sala de tratament. Totuși, ca urmare a chestiunilor de tolerabilitate, urgențelor
medicale cum ar fi crizele, și chiar urgențelor psihiatrice, medicul trebuie să se afle în
proximitatea sălii de tratament, fie în aceeași clădire sau pe același etaj.

80
 Când se inițiază o cura de tratament TMS, în mod normal un medic finalizează
procedura de stabilire a pragului motor în prima sesiune. Instruirea trebuie să fie comprehensivă
pentru a stabili excelența în cartografierea cortexului motor, în identificarea mișcării mușchiului
țintă, și determinarea nivelului pragului motor. Medicul trebuie să cunoască strategiile de dozaj
și riscurile asociate cu diverse opțiuni în ce privește parametrii.
În mod specific, medicii trebuie să cunoască riscurile ocazionate de creșterea intensității,
a frecvenței, o durată mai scurtă între trenurile de tratament TMS, cum ar fi durerea, spasme ale
mușchilor faciali și creșterea riscului de crize.

Membrii echipei care furnizează tratamentul au nevoie de asemenea de instruire adecvată

care să includă utilizarea dispozitivului TMS și plasarea bobinei la locația țintită a
tratamentului. Este de asemenea important să se înțeleagă cum să se optimizeze confortul
pacientului. Pe durata fiecărei sesiuni, pacientul este monitorizat direct în sala de tratament.
Pacientul trebuie observat pentru a observa reacții anormale care ar putea indica efecte
secundare, cum ar fi activitate motorie anormală, care ar putea supune pacientul riscului de a
dezvolta o criză.
Membrii echipei TMS trebuie să cunoască întrebările care trebuie puse pacientului la
sosire, care ar putea afecta pragul convulsivant, cum ar fi schimbarea tratamentului
medicamentos, privarea de somn și uzul crescut de cafeină. Modificările trebuie comunicate
personalului medical. În cazul unei crize, asistentele sau infirmierele care furnizează tratamentul
trebuie să înțeleagă exact care este protocolul pentru administrarea unei complicații cum și când
să apeleze la ajutor pentru primirea de servicii medicale de urgență.

În prezent nu există programe de specializare pentru medici și membrii echipei medicale

care administrează TMS. Mulți participă la cursuri de instruire și seminare de instruire pentru a-
și dezvolta cunoștințele despre TMS. Societatea Internațională pentru ECT și Neurostimulare
oferă aceste tipuri de cursuri (Neurostimulation, 2013). De asemenea, producătorii consacrați ai
dispozitivului oferă programe de instruire.
Indiferent de strategia de instruire utilizată, directorii medicali și administratorii de
programe TMS dezvoltă proceduri pentru instruirea membrilor echipei și stabilirea frecvenței

81
instruirii. Autorizarea de administra TMS poate de asemenea să necesite aprobări speciale din
partea spitalului local sau managementului clinicii.

Evaluarea, selecția și monitorizarea pacienților

Înainte de a prescrie TMS, medicii trebuie să facă o evaluare detaliată a pacientului, prin
care să se asigure că este prezentă o afecțiune tratabilă care este probabil să răspundă la TMS. În
general, TMS este aprobat de către FDA pentru depresie. Implicațiile utilizării TMS în afara
indicației sunt discutate mai jos în secțiunea privitoare la rambursare a acestui capitol. În plus
față de evaluarea psihiatrică a pacientului, consultul pre-TMS trebuie să includă o analiză a
problemelor medicale, cu accent pe afecțiunile care supun pacienții la un risc crescut în
combinație cu TMS.
Ca în orice evaluare, medicii trebuie să caute afecțiuni asociate medicale și neurologice
care pot emula afecțiunea luată în considerare pentru tratament. Constatările acestei evaluări pot
conduce medicul să obțină un examen medical/ neurologic complet, teste de laborator sau
neuroimagistică.
Deoarece TMS nu este asociată cu efecte secundare cognitive și poate chiar avea un
efect pozitiv asupra cogniției (Guse, Falkai, & Wobrock, 2010), testele neuropsihologice pre-
tratament nu sunt necesare. În prezent, nu există teste sau examinări pre-TMS necesare, iar
performanța oricăror teste de laborator trebuie generate de o indicație sau preocupare clinică.

Un instrument clinic simplu de screening propus de Keel et al. (2001) poate fi utilizat
pentru screening-ul unui număr posibil de probleme anterior demarării TMS (Figura 6.1). Dacă
răspunsul la întrebări este „da”, sunt necesare explorări ulterioare, însă nu împiedică pacientul de
a primi tratament cu TMS (Keel et al., 2001).
Aceste întrebări de screening se concentrează pe afecțiuni neurologice, riscul ocazionat
de prezența implanturilor medicale din metal și tratamente medicamentoase care pot avea un
impact asupra siguranței administrării de TMS și crește riscurile.

Cura acută de TMS constă de obicei în sesiuni de administrare a TMS zilnic, de luni
până vineri timp de 4–6 săptămâni. Trebuie creat un plan de monitorizare a pacienților în acest

82
interval de timp. Este rezonabil să se efectueze o evaluare la 1–2 săptămâni. În tratarea depresiei,
scalele de rating, fie că sunt evaluate de medic sau de pacient pot fi utile în măsurarea
rezultatelor.
Vizitele regulate la medic pe durata curei TMS permit echipei TMS să evalueze probleme
de tolerabilitate și modificările stării de sănătate sau tratamentele medicamentoase. Informațiile
obținute în urma evaluărilor informează echipa dacă este necesară repetarea unei proceduri de
stabilire a pragului motor sau dacă este benefică modificarea dozei de TMS.

Pacienții trebuie să primească informații clare pentru a ne asigura că aceștia înțeleg

riscurile și beneficiile procedurii TMS. De obicei, informațiile generale de educare a pacienților
sunt prezentate într-o broșură sau prin intermediul unui site web pentru a facilita discuții. Dacă
și medicul și pacientul cad de acord să utilizeze TMS ca modalitate de tratament, trebuie analizat
și semnat un formular detaliat de exprimare a consimțământului. Figura 6.2 oferă un exemplu de
formular de consimțământ care poate fi adaptat nevoilor dvs.

Figura 6.1 Întrebări de screening TMS pentru siguranța adulților.

1. Ați suferit vreodată reacții averse la TMS?

2. Ați suferit vreodată o criză?
3. Ați avut vreodată un atac vascular-cerebral?
4. Ați avut vreodată un traumatism cranian sau ați suferit o intervenție chirurgicală de
neuro-chirurgie?
5. Aveți piese de metal la nivelul craniului( în afara de cavitatea bucală) cum ar fi bucăți de
șrapnel, cleme chirurgicale sau alte fragmente din metal?
6. Aveți dispozitive implantate cum ar fi pace-maker, pompe de administrare medicație sau
linii de monitorizare intra-cardiace?
7. Suferiți de dureri de cap severe sau frecvente?
8. Suferiți de o altă afecțiune a creierului?
9. Ați avut vreodată vreo boală care a cauzat traumatism cerebral sau afectare cerebrală?
10. Luați vreun tratament?

83
 11. Pentru femei la vârsta fertilă: sunteți activă din punct de vedere sexual?, Dacă da, folosiți
metode contraceptive de încredere?
12. Vreun membru al familiei suferă de epilepsie?
Fig. 6.1 Întrebări de screening privitoare la Siguranța TMS

Dacă răspunsul la una dintre întrebări este afirmativ, un medic TMS va face investigații
ulterioare. Sursa: Keel, 2000.

Acesta este un formular de consimțământ al pacientului cu referire la o procedură

medicală denumită Stimulare Magnetică Trans-Craniană (TMS). Acest formular de
consimțământ descrie tratamentul pe care medical dvs. vi l-a prescris, riscurile acestui tratament,
potențialele beneficii ale acestui tratament, precum și tratamente alternative disponibile dacă
decideți să nu aplicați tratamentul cu TMS.
Asigurați-vă că îi puneți medicului dvs. orice întrebări aveți în legătură cu TMS.
Medicul mi-a spus că sufăr de următoarea afecțiune:
Medicul mi-a explicat că:
A. TMS este o procedură medicală. Sesiunile de tratament TMS se desfășoară utilizând un
dispozitiv denumit „bobină de tratament” sau magnet care livrează câmpuri magnetice
pulsatile. Aceste câmpuri magnetice sunt similare ca tip și ca forță celor utilizate de
echipamentele RMN.
B. TMS este un tip de tratament sigur și eficient pentru pacienții cu depresie.
C. Mai clar, s-a demonstrat că TMS diminuează simptomele depresiei la pacienții adulți care
au trecut printr-un tratament cu medicație anti-depresivă la o doză suficientă și pe o
durată de timp adecvată, dar care nu au experimentat îmbunătățiri.
D. În acest moment, indicația FDA pentru TMS nu include pacienții a căror stare nu s-a
îmbunătățit după două tratamente medicamentoase anti-depresive la o doză suficientă și
pe o durată de timp adecvată sau în cazul celor care nu au luat antidepresive pe durata
acestui episod depresiv.
E. În timpul sesiunii de TMS, doctorul sau un membru calificat al personalului medical al
clinicii va poziționa ușor bobina magnetică pe scalpul meu, în partea din față a capului,

84
 Câmpurile magnetice produse de bobina magnetică sunt direcționate către o regiune a
creierului despre care oamenii de știință cred că are un rol în depresie.
F. Pentru administrarea tratamentului, medicul sau personalul calificat îmi va poziționa
capul în sistemul de susținere. La prima sesiune, se va efectua o procedură care va stabili
doza adecvată de stimulare. Bobina magnetică va fi poziționată pe o laterală a capului
meu și voi auzi un clic și voi simți o senzație pe scalp. Doctorul va ajusta apoi bobina
magnetică astfel încât dispozitivul să elibereze destulă energie pentru a transmite pulsuri
electro-magnetice în creier, astfel încât să îmi tresară mâna ( spasm muscular). Cantitatea
de energie necesară pentru a produce tresărirea mâinii se numește „pragul motor”.
Fiecare persoană are un prag motor diferit, iar tratamentul este administrat la un nivel
energetic în funcție de pragul meu motor. Procedura de stabilire a pragului motor durează
20-30 de minute și doctorul va determina cât de des este reevaluată sau repetată.
G. Odată ce este determinat pragul motor, bobina magnetică va fi mutată și eu voi beneficia
de tratament sub forma unei serii de „pulsuri” care durează de obicei în jur de 5 secunde
cu o perioadă de „pauză” de 15-30 de secunde între seriile de pulsuri. Tratamentul se
administrează în partea frontală a capului meu și va dura aproximativ 40 de minute.
Înțeleg că acest tratament nu include anestezie și nici sedare și că voi rămâne treaz/ trează
pe durata tratamentului. Voi primi tratamentul de 5 ori pe săptămână timp de 4-6
săptămâni ( 20-30 de sesiuni de tratament). Doctorul îmi va face o evaluare pe durata
curei de tratament. Acest tratament este creat pentru a ameliora simptomele curente ale
depresiei de care sufăr. Doctorul poate modifica parametrii acestui tratament, poate
adăuga tratamente suplimentare sau poate stimula o zonă diferită din capul meu, sau
partea opusă a capului.
H. Pe durata tratamentului, pot experimenta senzații de atingere sau de durere pe locul unde
se administrează tratamentul când bobina funcționează. Aceste tipuri de senzații au fost
raportate de aproximativ o treime dintre pacienții care au participat la studii de cercetare.
Aș putea de asemenea să experimentez senzații de contracții musculare în jurul zonei
supuse stimulării, iar acestea pot fi dureroase. Aș putea de asemenea să simt dureri
dentare, ca urmare a stimulării. Înțeleg și faptul că trebuie să informez medicul și
personalul medical dacă senzația este dureroasă. Doctorul poate ajusta în acest caz doza
sau poate modifica locația unde este plasată bobina pentru a face procedura mai

85
 confortabilă pentru mine. Înțeleg de asemenea că jumătate dintre pacienții care au
participat la un studiu clinic recent asupra unui dispozitiv TMS au raportat dureri de cap.
Înțeleg că și disconfortul și durerile de cap s-au ameliorat în cadrul studiilor de cercetare
și că pot lua analgezice eliberate fără rețetă dacă apar dureri de cap.
I. Acest tratament comportă următoarele riscuri:
TMS nu trebuie administrat persoanelor care au piese metalice sensibile la magneți la
nivelul capului sau dispozitive metalice sensibile la magneți pe o arie de 31 de cm în jurul
bobinei TMS, piese sau dispozitive care nu pot fi îndepărtate. Ignorarea cestei restricții
poate cauza traumatism sever, sau chiar moarte. Exemple de obiecte care pot conține
acest tip de metale sunt:
 Cleme sau bobine pentru anevrism
 Stenturi cerebrale sau de carotidă
 Stimulatoare implantate
 Electrozi care monitorizează activitatea creierului
 Implanturi fero-magnetice la nivelul ochilor sau urechilor
 Fragmente de gloanțe sau șrapnel
 Alte dispozitive metalice sau obiecte implantate la nivelul capului
 Bile, gloanțe sau fragmente metalice la mai puțin de 31 de cm de bobină
 Implanturi dentare activate magnetic
 Tatuaje faciale cu cerneală metalică
J. Nu există o garanție asupra faptului că acest tratament îmi va îmbunătăți starea de
sănătate, deoarece TMS nu este eficientă în cazul tuturor pacienților cu depresie. Orice
semne de înrăutățire a simptomelor de depresie sau gânduri sau comportamente
neobișnuite trebuie raportate imediat medicului. Poate doriți să solicitați unui membru al
familiei sau îngrijitor să vă monitorizeze simptomele pentru a vă ajuta să detectați semne
de înrăutățire a depresiei sau de comportament inadecvat.
K. S-au raportat uneori crize (denumite uneori convulsii sau episoade) ca urmare a
tratamentului cu dispozitivul TMS. În cadrul unui studiu clinic de dimensiuni mari la
nivelul mai multor centre, nu s-au observat crize ca urmare a administrării TMS la
aproximativ 300 de pacienți, deși s-au raportat crize în practica clinică cu TMS. Deși

86
 riscul de a avea o criză este destul de scăzut, trebuie să oferiți informații medicale
complete medicului dvs. astfel încât să se evalueze nivelul de risc și să fie discutat cu dvs.
L. Deoarece TMS produce un clic puternic la fiecare puls magnetic, înțeleg că trebuie să
port dopuri de urechi sau dispozitive similare de protecție cu un rating de 30 de decibeli
sau peste de reducere a zgomotului pe timpul tratamentului.
M. Înțeleg că majoritatea pacienților care beneficiază de TMS experimentează rezultate până
în săptămâna a șasea de tratament. Anumiți pacienți pot experimenta rezultate în mai
puțin timp, iar la alții poate dura mai mult.
N. Înțeleg că pot opri tratamentul în orice moment.
O. Alte opțiuni pentru afecțiunea dvs. pot include:
Am citit informația inclusă în acest formular de consimțământ despre TMS și potențialele
riscuri. Le-am discutat cu dr. ... care mi-a răspuns la toate întrebările. Înțeleg că sunt și alte
opțiuni de tratament pentru depresie la dispoziția mea, inclusiv medicamente, psihoterapie și alte
tratamente de stimulare a creierului cum ar fi terapia electro-convulsivă. Aceste alternative de
tratament au fost discutate cu mine.

În concluzie, îi permit doctorului... și personalului său medical să-mi administreze

tratamentul.

Numele pacientului-tipărit
Semnătura pacientului
Data

Numele reprezentantului legal * tipărit

Semnătura reprezentantului legal
Data

*În cazul în care semnați în calitate de reprezentant legal, declar în fața .... că sunt
reprezentantul legal al pacientului și că sunt de acord să ofer dovezi asupra dreptului de
reprezentare, la cerere. În cazul în care capacitatea mea de reprezentare ia sfârșit, sunt de acord
să informez în scris cu privire la acest fapt pe.....

87
 Semnătură medic Data

Fig. 6.2 Consimțământ pentru stimulare magnetică trans-craniană

Elementele acoperite de formularul de consimțământ includ detalii despre cine este

medicul care prescrie tratamentul, dar și care este afecțiunea tratată. Formularul detaliază modul
în care s-a obținut locația țintă pe durata procedurii de determinare a pragului motor, detalii
despre ce conține procedura și durata primei sesiuni. Pacienții sunt informați asupra faptului că,
după stabilirea pragului motor, se țintește o anumită zonă din creier și se poziționează bobina de
tratament.
Pacienților li se oferă informații despre durata fiecărui tratament TMS, cum vor simți
stimularea de exemplu „veți simți o senzație de atingere pe scalp timp de 5 secunde urmată de o
pauză de 25 de secunde. Acest ciclu va continua timp de aproximativ 40 de minute.” Se discută
despre un număr anticipat de sesiuni TMS care reprezintă o cură de tratament.
Sunt menționate efecte secundare posibile, cum ar fi durere la nivelul scalpului, dureri de
cap și spasme musculare/ la nivelul feței. Trebuie de asemenea scos în evidență și riscul
reprezentat de prezența metalelor sensibile magnetic la nivelul sau în zona capului. Chiar dacă
riscul de apariție a crizelor este foarte scăzut, totuși este efectul advers potențial cel mai grav, iar
formularul trebuie să includă o secțiune cu privire la acest risc.
Pe timpul procedurii, apar sunete puternice (clicuri) iar pacienții trebuie să se aștepte la
acest fapt și să poarte dispozitive de protecție auditivă. În cele din urmă, pacienții sunt instruiți
să raporteze schimbările de stare de spirit, inclusiv înrăutățirea stării de spirit.
Politici și proceduri standard de operare
Politica poate fi definită ca un plan general de proceduri și strategii acceptabile.
Procedurile standard de operare (SOP) sunt instrucțiuni scrise, detaliate, care ajută la asigurarea
uniformității în aplicarea unui plan sau a unei proceduri. De obicei spitalele, departamentele
administrative sau clinicile au nevoie cel puțin de politici și ghiduri generale în desfășurarea unei
proceduri cum este TMS. Totuși, procedurile standard de operare pot fi dezvoltate ulterior
pentru a optimiza consecvența la nivelul tuturor membrilor echipelor în administrarea
tratamentului TMS.

88
 Aceste SOP pot operaționaliza strategii care pot ajuta în procesul de conformare cu
regulamentele, îmbunătăți siguranța și crește rezultatele pozitive. Atât politicile, cât și SOP pot fi
elaborate simultan și se pot completa reciproc.
Definițiile și standardele sunt cuprinse într-o politică. Procedura TMS este în general
definită și explicată, inclusiv definirea pragului motor și care este cura obișnuită de tratament.
Standardele pe care le respectă programul TMS sunt stabilite și pot include persoanele care
desfășoară procedura de determinare a pragului motor dar și tratamentele, selecția pacienților în
general, procesul de obținere a consimțământului, și faptul că membrii echipei sunt instruiți
adecvat. În cele din urmă, politicile pot de asemenea include și o descriere generală a
elementelor relevante pentru managementul clinic al pacientului și tipul de documentație de
completat.
SOP pot fi de asemenea create astfel încât să ofere mai multe detalii despre modul cum
este administrată TMS, precum și rolurile și responsabilitățile fiecărui membru al echipei. O
strategie pentru menținerea împreună a SOP și a și politicilor pentru o consultarea rapidă este de
a crea un manual sau un dosar pentru toate documentele. Pot fi puse la dispoziție copii ale
manualului în diverse locații sau birouri. Manualul poate fi împărțit în multiple capitole. (Figura
6.3).
Primul capitol ar include documentul care cuprinde politica generală pentru analiză.
Capitolul despre documentele TMS ar include șabloanele de fișe ale pacienților (procedura de
stabilirea pragului motor și fișele zilnice de tratament), scalele de evaluare și alte instrumente de
evaluare implementate de către echipă. Materialele de informare/ educare a pacienților ar include
elementele puse la dispozitive pacienților și familiilor acestora, cum ar fi broșurile despre TMS
și o copie a formularului de consimțământ.
1. Politica
2. Documente (modele de fișe, scale de evaluare, instrumente de evaluare)
3. Materiale de informare/ educare pacient ( broșuri și formularul de consimțământ)
4. Certificarea și instruirea medicilor și a membrilor echipei
5. Detalii cu privire la procedura TMS
a. Pragul motor
b. Poziționarea bobinei
c. Strategii de dozare

89
 d. Sarcini zilnice ale asistentei/ infirmierei
6. Managementul clinic
a. Procesul de evaluare
b. Urmărirea pacientului
c. Administrarea efectelor secundare ( durere, protocol în caz de crize)
7. Informații despre producător (detalii de contact, întreținere dispozitiv, consumabile)
8. Lucrări importante de cercetare în domeniul TMS

Figura 6.3 Capitolele Manualului Programului TMS

Capitolul cu privire la instruirea și certificarea subliniază cum primesc aprobarea
membrii echipei pentru a se angaja în sarcinile clinice alocate și de asemenea cine este
responsabil pentru aprobarea de certificare. Procedura de certificare poate specifica cât durează
certificarea sau cât de des este necesară recertificarea.
Se poate de asemenea specifica pentru medici faptul că o cunoaștere aprofundată a
procedurii de stabilire a pragului motor este necesar să fie demonstrată la intervale regulate iar
detaliile de reinstruire a membrilor personalului medical care devin inactivi pot fi descrise aici.
Infirmierele sau asistentele medicale care administrează tratamentele zilnice trebuie instruite
astfel încât să cunoască foarte bine modul de utilizare a dispozitivului, poziționarea bobinei și să
poată monitoriza problemele de tolerabilitatea față de TMS; de asemenea, trebuie să demonstreze
că înțeleg protocoalele în caz de apariție a crizelor. Cerințele de instruire și certificare variază
între locații, iar aceste proceduri trebuie elaborate și revizuite împreună cu administratorii locali.
Pentru a obține consecvență în cazul procedurii de stabilire a pragului motor, dar și în
cazul îndatoririlor membrilor echipei care administrează tratamentele zilnice, trebuie elaborat un
capitol în manual care să cuprindă procedura TMS. Acest capitol detaliază procedurile specifice
cu privire la obținerea pragului motor. Determinarea pragului motor se desfășoară la începutul
curei TMS pentru a stabili o strategie de dozare și o locație țintă. Pragul pare să nu se modifice
foarte mult pe parcursul timpului (Zarkowski, Navarro, Pavlicova, George, & Avery, 2009);
totuși, se poate menționa când este nevoie să se repete determinarea pragului. Motivele de re-
determinare a pragului motor includ tolerabilitatea dozei, durerea la locația aplicării
tratamentului, și modificările tratamentului medicamentos care pot modifica pragul.

90
 În plus, se va trasa strategia de poziționare a bobinei utilizate pentru a ținti locația de
aplicare a tratamentului și aproximativ cortexul prefrontal dorso-lateral stâng (DLPFC). În
studiul pivot al TMS pentru depresie, această locație era în poziție anterioară la 5 cm de locația
pragului motor (O’Reardon et al., 2007).
Datele susțin faptul că această „ regulă de 5-cm” se poate să nu fie optimă și că locația
efectivă de aplicare a tratamentului se poate să fie mai bine estimată de o poziționare mai
anterioară a bobinei (Herbsman et al., 2009). Recomandările curente sunt ca bobina să fie plasată
5.5–6 cm anterior față de locația pragului motor. Alte strategii de țintire a DLPFC stâng sunt
disponibile, inclusiv utilizarea locației F3 EEG (Beam, Borckardt, Reeves, & George, 2009) sau
strategii de neuro-imagistică (Fitzgerald et al., 2009).
Pentru tratamentele zilnice, trebuie selectată o strategie de dozare. În prezent, cea mai des
folosită strategie este să se înceapă cu setările dispozitivului care reflectă parametrii similari
utilizați în studiile de aprobare ale FDA. Mai specific, punctul de plecare tinde să fie stimularea
DLPFC stâng la 120% față de pragul motor la o frecvență de 10 Hz la 3000 de pulsuri pe
sesiune (O’Reardon et al., 2007).
Totuși, de-a lungul timpului, vor mai apărea ca alternative și alte strategii de dozare
bazate pe constatările noilor cercetări. Aceste strategii includ creșterea numărului de pulsuri la
5000- 6000 pe sesiune (George & Post, 2011), utilizând stimularea pe dreapta la frecvență
scăzută (1 Hz) (Fitzgerald et al., 2009), sau combinarea TMS pe partea dreaptă la frecvență
scăzută cu TMS pe partea stângă la frecvență înaltă (McDonald et al., 2006).
Mai sunt necesare cercetări pe aceste strategii de dozare pentru a evalua mai bine
rezultatele (George, 2010). Dacă un medic folosește o strategie de dozare care este diferită de cea
care este aprobată de FDA sau care țintește o zonă diferită a creierului, pacienții trebuie să fie
avertizați cu privire la orice riscuri suplimentare.
Detaliile de utilizare a unei strategii alternative trebuie incluse în SOP și pot fi justificate
cu ajutorul unei judecăți clinice asupra tolerabilității, simptomelor pacientului, nivelul de
îmbunătățiri și avansurile tehnologice descrise în literatura de specialitate, care modifică
standardele de îngrijiri.
Se pot include și sarcinile zilnice ale infirmierelor sau asistentelor medicale și pot include
modul de primire și de evaluare a pacienților, pregătirea sălilor de tratament, îndepărtarea
bijuteriilor sau obiectelor metalice din jurul capului, utilizarea dispozitivelor de protecție

91
auditivă, poziționarea confortabilă a pacientului, poziționarea și repoziționarea bobinei pentru
confortul stimulării, evaluarea de final de sesiune pentru efecte secundare, instrucțiunile după
externare, și îndatoririle de completare a fișelor pacienților. În funcție de dispozitivul TMS
utilizat sau pe măsură ce se dezvoltă noi dispozitive TMS (care utilizează noi tehnologii) sau pe
măsură ce noi dispozitive sunt aprobate de către FDA, detaliile procedurii TMS se pot modifica
în timp. În consecință. Protocoalele de tratament trebuie revizuite regulat.
Petru managementul clinic, se pot include detalii cu privire la selecția pacienților și
evaluarea acestora, inclusiv persoanele care conduc interviurile, documentarea unei afecțiuni
care poate răspunde la TMS și motivația tratamentului precum și instrumentele de evaluare și
scalele de evaluare. Deși nu există teste de laborator sau de imagistică obligatorii înainte de
efectuarea TMS fiecare program va evalua dacă sunt necesare teste pre-TMS sau dacă testele
sunt cerute de indicație sau de afecțiunea clinică.
De asemenea, nu este obligatoriu un consult pre-TMS, dar în cadrul programelor se va
decide când și dacă este necesar un consult. Dacă există îngrijorări cu privire la istoricul unei
afecțiuni neurologice suspectate, trebuie luat în considerare un examen neurologic amănunțit.
Deoarece pacienții care beneficiază de TMS au cure de tratament care durează un număr de
săptămâni, trebuie incluse detalii despre urmărirea pacienților în acest timp. Așa cum am
specificat mai sus, o opțiune este ca pacienții să fie examinați de către medicul care a prescris
tratamentul la fiecare 1-2 săptămâni pentru ca acesta să evalueze rezultatele și tolerabilitatea, cu
scopul de a se ajusta planul de tratament.
De asemenea, infirmierele sau asistentele medicale implicate în îngrijirea de rutină a
pacienților TMS pe parcursul săptămânii trebuie să aibă un mecanism de comunicare a
posibilelor îngrijorări medicului responsabil, iar această așteptare trebuie să fie clar comunicată
membrilor echipei pentru a asigura siguranța pacienților TMS. În cele din urmă, acest capitol
trebuie să cuprindă proceduri despre administrarea efectelor secundare, cum ar fi durerea.
Mai importantă este descrierea unui protocol în caz de crize și modul cum este
administrat local acest efect advers rar, dar grav. Acest protocol va include managementul fizic
al pacientului, protejarea căilor respiratorii ale acestuia persoanele care trebuie chemate pentru a
oferi asistență medicală, instrucțiuni de contactare serviciilor medicale de urgență, și ce este
necesar să fie documentat (activitate neobișnuită pre-criză, detalierea activității motorii/ din

92
timpul crizei, durata crizei, orice traumatisme suferite, starea clinică după criză). Acest protocol
în caz de criză poate fi afișat în sala de tratamente pentru a avea acces rapid la acesta.
Capitolul care se referă la producătorul dispozitivului TMS include informații despre
producătorul dispozitivului TMS. Acestea includ date de contact și proceduri de comandă pentru
consumabile, persoanele care trebuie contactate pentru întreținerea dispozitivului și depanarea
acestuia. În cele din urmă, capitolul referitor la literatura cu privire la TMS este utilizat ca
resursă pentru toți membrii echipei pentru a fi la curent cu progresele în practica clinică a TMS.

Rambursare TMS
Extinderea acoperirii costurilor tratamentului cu TMS prin intermediul asigurărilor de
sănătate a fost un proces lent de la aprobarea de către FDA a primului dispozitiv TMS pentru
tratarea depresiei în 2008, fiind un fenomen sporadic în S.U.A. Costurile administrării TMS
cuprind cheltuielile cu întreținerea clinicii, cele legate de personal, timpul alocat de medic și
costurile legate direct de dispozitivul TMS. Costul unei sesiuni TMS este cuprins în intervalul
$300–$400 (Reti, 2013). Fără acoperire prin sistemul de asigurări de sănătate mulți medici oferă
acest serviciu contra cost și în multe zone, accesul la TMS este limitat, în consecință.
Și persoanele care au asigurare de tip Medicare beneficiază de puține opțiuni pentru a
avea acces la TMS. Deoarece nu există o acoperire generală a TMS prin Medicare, TMS poate fi
acoperit discreționar de către contractanții individuali Medicare în funcție de deciziile locale de
acoperire (LCD; Services CfMM, 2013). Numărul de contractanți Medicare în anumite regiuni
S.U.A care elaborează politici de includere a TMS printre beneficiile acoperite este în creștere.
La începutul anului 2013, trei contractanți Medicare aveau politici pentru TMS care acopereau
următoarele state: Alabama, Delaware, Districtul Columbia, Georgia, Maine, Maryland,
Massachusetts, New Hampshire, New Jersey, Pennsylvania, Rhode Island, Tennessee și Vermont
(CMS, L32055 (2013); CMS, L32228 (2012); CMS, L32834 (2012)). În plus, un număr de alți
furnizori de servicii medicale din S.U.A au redactat proceduri referitoare la TMS.
Având în vedere indicația FDA pentru utilizarea TMS în caz de depresie dar și
formularea utilizată de acest organism face ca tratamentul să țintească o zonă restrânsă de
pacienți cu un singur tratament medicamentos anti-depresiv eșuat în episodul curent, ceea ce
indică rezistență timpurie sau moderată la tratament (Neuronetics I, 2010). În mod interesant,

93
criteriile cuprinse în multe politici variază și pot să necesite rezistență mai accentuată la
tratament înainte de a recomanda TMS.
Ca exemplu, politicile LCD Medicare menționează ca și criteriu lipsa unui răspuns
semnificativ la patru medicamente din două clase diferite de antidepresive (CMS, L32055
(2013); CMS, L32228 (2012); CMS, L32834 (2012)). Pentru medici, este important să înțeleagă
corect și complet orice tip de acoperire a TMS de către asigurarea de sănătate și să analizeze
acest aspect înainte de a prescrie TMS.
Dacă nu există acoperire, medicii și membrii echipei TMS trebuie să discute prețurile și
chiar opțiuni/ un plan de plată cu cei care doresc să urmeze tratamentul achitat din fondurile
proprii. Chiar dacă o asigurare acoperă TMS, este necesară pre-aprovarea din partea
asiguratorului, ca un mod de clarificare a acestui beneficiu pentru pacienți și medici.
Pentru a facilita facturarea serviciilor TMS, American Medical Association (AMA) a
alocat coduri de categoria I - Current Procedural Terminology (CPT) pentru TMS. Există
disponibile trei coduri (consultați Tabelul 6.1; American Medical Association, 2013). Codul
CPT 90867 este utilizat pentru sesiunea inițială de TMS când se efectuează procedura de
determinare a pragului motor, se identifică ținta tratamentului și se determină dozarea. În plus,
acest cod este utilizat întreaga sesiune inițială de tratament. Codul CPT 90868 este utilizat pentru
sesiunile zilnice ulterioare.
Dacă din motive clinice sau conform protocolului local determinarea pragului motor se
repetă, se utilizează codul CPT 90869 pentru a indica această procedură și pentru întreaga
sesiune din acea zi. Codurile pentru pragul motor (90867 și 90869) nu trebuie utilizate împreună
și nici împreună cu codul de tratament zilnic (90868).
Începând cu anul 1992, Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS; fosta Health
Care Financing Administration) a utilizat modelul de scală cu valori relative pe bază de resurse
pentru a cuantifica și rambursa serviciile medicale (Johnson & Newton, 2002). Modelul permite
calcularea unităților de valoare relativă (RVUs) pentru fiecare cod CPT code. Începând cu 2013,
RVU nu au mai fost alocate pentru TMS, dar medicii trebuie să urmărească când mai apar RVU
disponibile.
În afară de depresie, au apărut cercetări clinice care au sugerat faptul că TMS poate avea
un rol într-un număr de afecțiuni psihiatrice și medicale cum ar fi tulburările de anxietate,
tulburarea bipolară, demența, schizofrenia, durerile și tinitusul. Totuși, este nevoie de mai multe

94
cercetări care să stabilească beneficiile clare în cazul multora dintre acestea (Praharaj, Ram, &
Arora, 2009; Vercammen et al., 2009; Wassermann & Zimmermann, 2012).
Orice utilizare a TMS în aceste situații ar fi privită ca fiind în afara indicației. Furnizorii
de tratament TMS care se aventurează să țintească diverse zone din creier sau să trateze diverse
afecțiuni altele decât cele pentru care există aprobare se pot confrunta cu dificultăți similare cu
cele cu care s-au confruntat cei care au prescris medicamente scumpe utilizate în afara indicației.
Se poate să fie nevoie de pre-autorizare sau tratamentul se poate să nu fie acoperit deloc.
Există două strategii care ar putea fi de ajutor în modificarea politicilor. Dacă TMS este
prescris chiar dacă tratamentul nu este acoperit de asigurare utilizați codurile CPT când emiteți
factura către pacient, pentru a contribui la baza de date asupra utilizării TMS. Acest tip de
informații este utilizat de către CMS și de către asiguratori și poate determina elaborarea de
politici.
În al doilea rând, o altă strategie este cea de susținere a utilizării sigure și eficiente a TMS
local. Exemple de susținere pot fi educarea publicului cu privire la TMS și furnizarea de scrisori
de susținere pentru utilizarea TMS adresate asiguratorilor locali.

Tabelul 6.1 Coduri CPT pentru TMS

Cod Detalii
90867 Tratament cu stimulare magnetică trans-
craniană repetitivă în scop terapeutic
(TMS); inițial, determinare prag motor
inclusiv mapare corticală, livrare și
administrarea tratament (raportați doar o
dată pe fiecare cura de tratament) Nu
raportați 90867 coroborat cu 95928, 95929,
908068 și 90869
90868 Tratament cu stimulare magnetică trans-
craniană repetitivă în scop terapeutic
(TMS): livrare și administrare ulterioară,
per sesiune
90869 Tratament cu stimulare magnetică trans-

95
 craniană repetitivă în scop terapeutic
(TMS); determinarea ulterioară a pragului
motor cu livrare și administrare (Nu
raportați 90869 coroborat cu 90867 și
90868)
Concluzie
La dezvoltarea unui program TMS, nu este suficient doar să învățați despre mecanismele
biologice determinate de TMS și procedura de bază. Este nevoie de multă planificare pentru a
furniza cele mei bune îngrijiri și servicii pacienților. Crearea unui program excelent cuprinde
protocoale administrative, politici și proceduri de operare care devin cadrul în care operează cei
ce furnizează TMS.
În cele din urmă, tehnologia TMS în situații clinice pare să fie un domeniu cu evoluție
rapidă, cu noi strategii și dispozitive TMS la orizont. Liderii în programe TMS trebuie să fie
constant vigilenți pentru a afla ultimele dezvoltări în acest domeniu.

7 Îngrijiri bazate pe măsurători în practica de stimulare magnetică trans-craniană

Shawn M. McClintock și Guy Potter

Introducere
US Food and Drug Administration (FDA) a aprobat recent utilizarea stimulării magnetice
trans-craniene (TMS) pentru tratamentul tulburării depresive majore (MDD) la acei pacienți care
au eșuat în urma unui tratament cu antidepresive (O’Reardon et al., 2007). Studiile au
documentat eficacitatea clinică utilizând măsurătorile detaliate în decursul timpului, cu scale de
severitate ale simptomelor specificate.
Astfel, furnizarea TMS a fost ghidată de evaluări clinice săptămânale. De exemplu, dacă
starea unui pacient s-a înrăutățit sau s-a îmbunătățit conform scalei de rating obiectiv a depresiei
clinice, tratamentul a fost modificat administrându-se mai multe sau mai puține sesiuni. Astfel
de practici se numesc îngrijiri pe bază de măsurători, care implică utilizarea instrumentelor
psihometrice alături de cunoștințe clinice pentru a oferi o evaluare sistematică a unui rezultat
identificat pentru a genera dovezi și pentru a ghida intervenția terapeutică (Garland, Kruse, &
Aarons, 2003).

96
 Utilizarea îngrijirii bazate pe măsurători a beneficiat de suport empiric semnificativ
(Trivedi & Daly, 2007; Trivedi et al., 2006; Harding, Rush, Arbuckle, Trivedi, & Pincus, 2011).
Într-adevăr, aceasta poate fi utilizată pentru a integra rezultatele în practica clinică, poate ghida
în mod rațional decizia medicală, optimiza rezultatul clinic și poate ajuta să maximizeze raportul
riscuri/ beneficii al regimului terapeutic.
Deși îngrijirea pe bază de măsurători tinde să devină de rutină în managementul bolilor
cronice, nu este standard în practica psihiatrică (Harding et al., 2011). Astfel, acest capitol
subliniază necesitatea de a include îngrijirile pe bază de măsurători atunci când ghidează
furnizarea TMS în practica clinică.
Implementarea îngrijirilor pe bază de măsurători
O componentă majoră a îngrijirilor pe bază de măsurători constă în integrarea scalelor de
rating și a procesului de decizie clinic. Deoarece fiecare mediu terapeutic este diferit, echipa de
tratament va avea nevoie să elaboreze ghiduri practice pentru implementarea îngrijirii pe bază de
măsurători. În special în cazul scalelor de rating, conform recomandărilor Harding et al. (2011),
acestea trebuie să fie exacte din perspectivă psihometrică, să fie specifice populației clinice și
afecțiunilor, dar și practice pentru mediul clinic.

Considerații psihometrice cu privire la măsurătorile alese

Având în vedere multitudinea de scale de măsurătoare cu privire la gravitatea depresiei
în practica clinică și de cercetare este prudent să alegeți un instrument cu proprietăți
psihometrice excelente. Trebuie pus accent pe exactitate, validitate și senzitivitatea la schimbare.
Pentru exactitate, măsurătoarea trebuie să beneficieze de consecvență internă superioară și de
exactitate la testare-retestare.
Exactitatea provenită din consecvență internă oferă un indicație dacă elementele scalei ca
întreg reflectă un aspect unic unidimensional al bolii (de ex., depresie) sau dacă elementele
reflectă multiple dimensiuni (de ex. anxietatea, anhedonia, somatizări). Exactitatea la testare-
retestare oferă o indicație asupra consecvenței evaluărilor repetate. În ce privește validitatea,
măsurătorile trebuie să beneficieze de validitate convergentă, concurentă și divergentă.
Validitatea cu convergență înaltă demonstrează că măsurătoarea este asociată cu alte
măsurători ale aceluiași construct iar validitatea concurentă oferă o indicație asupra faptului că
măsurătoarea documentează același construct în același timp cu o altă măsurătoare cu care se află

97
în legătură. În cele din urmă validitatea divergentă la cote înalte demonstrează că măsurătoarea
nu evaluează alte constructe.

Considerații focalizate asupra pacientului

Considerațiile legate de pacient în testarea psihometrică includ tolerabilitatea,
comprehensiunea, și validitatea culturală/ demografică. Majoritatea măsurătorilor în ce privește
depresia analizate aici pot fi finalizate cam în aceeași perioadă de timp, deși cele care conțin mai
multe elemente pot cere timp suplimentar față de cele cu mai puține elemente.
Totuși, din cunoștințele noastre, nu s-au raportat creșteri împovărătoare ale duratei de
timp necesare. În general, măsurătorile descrise mai jos trebuie să fie comprehensibile pentru
pacienți cu abilități de citire și înțelegere de bază. Totuși, dacă ne confruntăm cu alfabetizare
limitată, sunt de preferat și ar avea rezultate valide scalele cuantificate de medic.

În ce privește vârsta participanților, s-au creat diverse scale pentru a maximiza detecția
simptomatologiei depresiei într-un continuum de dezvoltare, care să inclusă copii, adolescenți,
adulți și adulți în vârstă. De exemplu, copii și adulții în vârstă prezintă simptome depresive
diferite și astfel scala de depresie trebuie să se potrivească caracteristicilor specifice ale grupului
de vârstă.
De exemplu, ca urmare a bolilor specifice vârstei anumite scale de rating pot atribui
eronat simptome somatice depresiei la adulții în vârstă. (Linden, Borchelt, Barnow, &
Geiselmann, 1995). Deși majoritatea studiilor cu privire la rezultate în cazul adulților mai în
vârstă care suferă de depresie pot fi aplicate la populația generală, măsurătorile specifice pe
grupe de vârstă pot oferi date mai senzitive cu privire la rezultate dacă conținutul elementelor
reflectă mai exact simptomatologia depresiei în relația cu vârsta pacienților.
O zonă care nu a fost îndeajuns cercetată este variabilitatea ratingurilor clinice legate de
diferențele etnice și culturale la nivelul scalelor depresiei. De exemplu, anumite cercetări
sugerează că există variații considerabile în ce privește susținerea gândurilor suicidale și a
somatizărilor la nivelul diverselor culturi (Cusin, Yang, Yeung, & Fava, 2010).
Multe dintre scalele analizate în acest capitol au fost traduse în multiple limbi; în
consecință, există puține cercetări trans-culturale în ce privește proprietățile psihometrice. Deși
nu există dovezi clare asupra faptului că scalele au avut o performanță scăzută în timpul testelor

98
clinice la nivelul diverselor țări (Cusin et al., 2010), sunt necesare cercetări ulterioare pentru a
avea informații concludente.

Considerații practice uz clinic

În îngrijirile bazate pe măsurători, există interes în ce privește detectarea prezenței sau
absenței unei tulburări a stării de spirit ca răspuns la tratament. Totuși, un scop mai realist este
de a urmări modificările în severitatea depresiei ca răspuns la tratament. Astfel, un instrument
ideal este sensibil la modificările unei game largi de indici de severitate a depresiei și este stabil
pe diverse eșantioane.
Dacă este administrat de un medic, ar trebui să beneficieze de exactitate crescută la
nivelul celui care elaborează ratingul pentru a se asigura că schimbările se datorează unor
modificări ale simptomelor și nu a variabilității judecății celui care elaborează ratingul. Deoarece
majoritatea măsurătorilor fac parte din gama de 10–20 de minute, durata și tolerabilitatea sunt
aproximativ comparabile pentru măsurătorile analizate în lucrarea prezentă. Sugerăm că ar fi util
să avem măsurători atât cuantificate de pacient, cât și de medic caz în care instrumentele cu
ambele forme de măsurători ar fi avantajoase. Acolo unde costurile sunt o problemă, trebuie
preferate instrumentele care există în sectorul de stat.

Măsurători legate de severitatea depresiei

Există multe astfel de măsurători, în multe formate, cu diferite structuri dimensionale,
pentru a evalua doar conceptul de depresie (unidimensionale) sau multiple concepte neuro-
psihiatrice cum ar fi depresia, anxietatea și afecțiunile fizice (multidimensionale; McClintock,
Haley, & Bernstein, 2011).
Un aspect important pentru implementarea îngrijirilor pe bază de măsurători, este faptul
că aceste scale de rating variază în ceea ce privește conținutul de elemente, durata administrării și
dacă evaluarea este desfășurată de un medic certificat sau de către pacient. În cercetarea TMS
instrumentele primare de rating ale depresiei incluse în studiile pivot (O’Reardon et al., 2007;
Janicak et al., 2008) au cuprins scala de rating Hamilton pentru depresie (HRSD), scala de rating
Montgomery–Asberg pentru depresie (MADRS), inventarul-II Beck pentru depresie (BDI-II), și
inventarul cu 30 de elemente al simptomatologiei depresive- auto-raportate (IDS-SR30).

99
 Alte instrumente importante pentru stabilirea gravității simptomelor depresiei pe care ne
putem concentra sunt cele care au fost elaborate din perspectiva sănătății globale, care includ
versiunile originale și revizuite ale scalei de depresie a Center for Epidemiologic Studies (CESD,
CESD-R) și chestionarul privind sănătatea pacientului (PHQ-9), precum și cele create pentru
populații specifice cum ar fi scala de rating a depresiei -revizuită (CDRS-R) pentru copii și
adolescenți și scala pentru depresie geriatrică (GDS) pentru adulți în vârstă (Table 7.1).

Denumire Versiu Număr Metrică Conținut Limbi Cost

instrument ni de rating domeniu
scale eleme simptome
nte
Măsurători ale depresiei incluse în investigații pivot ale TMS
Scala Evalua Există Scală cu 3 Afectiv, multi Gratuită
Hamilton de ta de multip puncte somatizare- ple
rating pentru medic le (0,2,2) și anxietate,
depresie versiu scală cu 5 cognitiv,
ni cu puncte suicid,
6-31 (0,1,2,3,4) insomnie,
de modificare în
eleme greutate/
nte apetit, libido,
tristețe,
psihomotorii,
obsesiv-
compulsiv,
paranoia,
auto-critică
Scala de Evalua Scală cu 7 Tristețe, multi Gratuită
rating a ta de puncte tensiune, ple
depresiei medic (0,1,2,3,4,5, insomnie,
Montgomery 6) apetit scăzut,

100
-Asberg concentrație,
lipsă de
energie,
anhedonie,
pesimism,
suicid
Inventarul Auto- 21 Scală cu 4 Cognitive, multi Formular achiziție
depresiei raport puncte comportamen ple Perason Asessment (
Beck II are (0,1,2,3) tale, somatice www.pearsonassessme
nts.com
)
Inventar al Evalua 30 Scală cu 4 Insomnie, multi gratuit
simptomatol ta de puncte stare de spirit ple
ogiei medic, (0,1,2,3) tristă,
depresiei auto- modificări de
raport apetit/
are greutate,
concentrare,
privire asupra
vieții, idei
suicidale,
implicare
energie/
fatigabilitate,
funcție psiho-
motorie,
anxietate,
reactivitate,
calitate stare
de spirit,
anhedonie,

101
 libido, auto-
critică
Inventar Evalua 16 Scală cu 4 Insomnie, multi gratuit
rapid al ta de puncte stare de spirit ple
simptomatol medic, (0,1,2,3) tristă,
ogiei auto- modificări de
depresive raport apetit/
are greutate,
concentrare,
privire asupra
vieții, idei
suicidale,
implicare
energie/
fatigabilitate,
funcție psiho-
motorie
Măsurători depresie din perspectiva sănătății globale
Scala Auto- 20 Scală cu 5 Afect multi Gratuit
depresiei a raport puncte depresiv, ple
Centrului are (0,1,2,3,4) simptome
pentru studii somatice,
epidemiologi afect pozitiv
ce relații inter-
personale
Chestionar Auto- 9 Scală cu 4 Modificare multi Gratuit
sănătate raport puncte interese, ple
pacient -9 are (0,1,2,3) apetit,
modificare
somn, stare
de tristețe,

102
 suicid,
concentrare,
stimă de sine,
energie, auto-
critică,
afectare
psiho-
motorie
Măsurători pentru populații specifice
Scala de Evalua 17 Scală cu 6 Activitate Engle Achiziționați de la
rating a tă de puncte școlară ză Western Psychological
depresiei la medic (0,1,2,3,4,5) afectată, Services
copii- și cu 8 dificultate în (www.wpspublish.com
revizuită puncte a se distra, )
(0,1,2,3,4,5, retragere din
6,7) societate,
modificare
obiceiuri de
somn,
modificare
apetit,
oboseală,
iritabilitate,
vină
excesivă,
stimă de sine
scăzută,
deprimare,
idei morbide/
de suicid,
plâns

103
 excesiv, afect
facial
depresiv,
vorbire
nerăbdătoare,
hipo-
activitate
Scala Autor- Versiu Scală cu 2 Afect scăzut, multi Gratuit
depresie raport ne puncte (0,1) îngrijorări ple
geriatrică are origin somatice,
ală 30; probleme
versiu cognitive,
ne afectări
scurtă funcționale,
15,. sentimente de
discriminare,
lipsă de
orientare
pentru viitor,
stimă de sine
scăzută

Măsurători pentru depresie incluse in Investigații Pivot TMS HRSD

HRSD (Hamilton, 1960) a fost introdus în 1960 și este ratingul observator cel mai des
utilizat pentru simptomele depresiei. În plus, a fost măsurătoarea cel mai des întâlnită în
evaluarea rezultatelor în mai multe investigații TMS (Kearns et al., 1982). Cele mai des întâlnite
versiuni utilizate în ce privește evaluarea psihometrică sunt versiunile cu 17 (HRSD-17) și 24
(HRSD-24) de elemente.
Versiunea HRSD-24 este utilizată adesea în cercetare clinică dar majoritatea datelor
psihometrice se bazează pe HRSD-17. HRSD a fost creată spre a fi utilizată în MDD pentru
cuantificarea rezultatelor interviului clinic psihiatric (Hamilton, 1960). În practică este utilizată

104
ca indice pentru evaluarea modificărilor severității simptomelor de depresie. HRSD este creată
pentru a fi aplicată de un medic și este formatată ca o listă de verificare cu întrebări utilizând o
scală 0–4 sau 0–2.
Scorul total HRSD-17 variază între 0 și 52, iar scorul total variază între 0 și 75 în cazul
HRSD-24. Intervalele de limite pentru HRSD-17 sunt: >23, foarte grav; 19–22, grav; 14–18,
moderat; 8–13, slab; și <7, normal (Kearns et al., 1982). Un scor total pe HRSD-17 <7 se
presupune că indică remisia (Frank, 1991). Efectuarea chestionarului durează aproximativ 15–20
de minute și acesta este disponibil în mai multe limbi.
Exactitățile raportate demonstrează variabilitate poate datorită importanței și provocărilor
ocazionate de menținerea unei administrări standardizate. Se observă, de exemplu, că exactitatea
legată de consecvența internă crește când HRSD-17 este utilizată într-un format structurat de
interviu (Potts, Daniels, Burnam, & Wells, 1990; Williams, 1988).
Îmbunătățiri similare ale exactității între cei care evaluează și exactitatea la testare-
retestare au fost raportate după efectuarea de instruiri cu privire la interviul structurat (Kobak,
Lipsitz, & Feiger, 2003). Deși exactitatea între cei care evaluează pentru scorul total este
adecvată, s-a constat că este slabă la nivelul mai multor întrebări individuale (de exemplu,
agitație, simptome la nivel genital, perspicacitate; Maier et al., 1988b).
HRSD-17 are o bună validitate convergentă cu alte măsurători, cum ar fi MADRS, BDI-
II, și IDS (Yonkers & Sampson, 2008; Beck, Steer, & Brown, 1996; Bech et al., 1975).
Majoritatea studiilor sugerează că este sensibilă la schimbare (Yonkers & Sampson, 2008);
totuși, un studiu a constatat că modificările la nivelul HRSD au fost mai sensibile la modificări
de anxietate decât la modificări legate de depresie (Maier et al., 1988).
S-au formulat critici psihometrice importante față de HRSD. Una dintre acestea este
validitatea slabă a conceptelor HRSD, reflectând absența întrebărilor de bază pentru diagnostic
reflectate în ediția a IV-a, revizia textului Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders (DSM-IV-TR) (Manual de Diagnostic și Statistică a Bolilor Psihice) (2000)
diagnosticarea MDD, cum ar fi anhedonia, reactivitatea scăzută a stării de spirit și concentrarea
redusă (Yonkers & Sampson, 2008; Bagby, Ryder, Schuller, & Marshall, 2004).
O altă critică este faptul că întrebările legate de anxietate din scală pot reduce
specificitatea acesteia față de depresie. O altă critică majoră rezultă din aplicarea metodelor

105
psihometrice moderne (de ex. analiza Rasch) întrebărilor HRSD-17 care au arătat că ierarhizarea
clasamentului elementelor individuale a variat la nivelul eșantioanelor studiului (Maier, 1990).
Acest rezultat a sugerat că elementele cuprinse în HRSD pot să nu fie adecvate pentru
comparație la nivelul eșantioanelor din mai multe studii. Un răspuns la această problemă a fost
introducerea unei versiuni HRSD cu șase elemente care se potrivește cu modelele Rasch (Bech
et al., 1981; Licht, Qvitzau, Allerup, & Bech, 2005) și care evaluează simptomele de bază ale
depresiei.
HRSD este una dintre cele mai vechi și cele mai utilizate scale pentru depresie, dar
prezintă un număr de limitări, inclusiv lipsa unor simptome de bază ale depresiei,
comparabilitate slabă a elementelor la nivelul eșantioanelor, și validitate divergentă îndoielnică
față de simptomele generale de anxietate.
Este de asemenea important de remarcat că au existat multiple variații și modificări
generate pentru HRSD; totuși, aderarea la un formular specific și la un anumit protocol de
administrare sunt importante în mediul clinic și de cercetare.

MADRS
MADRS a fost utilizată ca metodă de măsurare a rezultatelor primare în mai multe studii
cu privire la tratamentul TMS (Avery et al., 2008; O’Reardon et al., 2007; Lisanby et al., 2009).
Scopul MADRS este de a măsura gravitatea depresiei, cu un obiectiv specific de a fi foarte
senzitivă la modificările în gravitatea depresiei între placebo și medicația psihotropă în studiile
privitoare la tratament (Montgomery & Asberg, 1979).
Un alt obiectiv al MADRS a fost să facă această măsurătoare utilizabilă de către
profesioniști care au instruire psihiatrică specifică limitată. Această scală evaluată de medic este
compusă din 10 elemente evaluate pe o scală de la 0–6, cu elemente-ancoră la intervale cu două
puncte, cu un interval total de scor între 0 și 60. Un scor MADRS >31 diferențiază indivizii cu
depresie severă de cei cu niveluri mai moderate (Muller, Himmerich, Kienzle, & Szegedi,
2003), în timp ce un următorul set extins limite a fost sugerat de Snaith și colegii săi (1986): >34,
severă; 20–34, moderată; 7–19, slabă; și 0–6, normal. Poznanski, et al. (2002) a recomandat o
limită optimă de <10 pentru remisie. Timpul de efectuare este de 10–15 minute.
Deși versiunea standard este cea evaluată de medic mai există și o versiune cu auto-
evaluare cu nouă elemente (fără elementul 1, „Tristețe aparentă”) care este foarte corelat cu cel

106
inițial (Svanborg & Asberg, 2001). MADRS este proprietatea intelectuală a British Journal of
Psychiatry, dar este disponibilă public în multiple limbi.
Estimatele de exactitate de consecvență internă pentru scorul total MADRS variază între
0,76 și 0,95 (32, 33), care au fost îmbunătățite prin introducerea unui ghid structurat de interviu
(Williams & Kobak, 2008). Exactitatea între cei care efectuează evaluarea a fost raportată ca
fiind cuprinsă între 0,89 și 0,97 în studiul inițial; totuși, dovezile de exactitate scăzută la nivelul
unui grup eterogen de persoane care au efectuat evaluarea (psihiatri, psihologi, asistente de
psihiatrie și studenți) au sugerat o posibilă slăbiciune în această privință = (Cusin et al., 2010).
Validitatea conținutului este considerată solidă cu acoperirea tuturor simptomelor de bază
ale depresiei, cu excepția retardării psihomotorii (Maier et al., 1988a).
S-a raportat o corelare între MADRS și versiunea clinică a IDS de 0,81 (Montgomery,
2000). MADRS a demonstrat validitate concurentă bună cu = HRSD (0,80 – 0,90; Muller et al.,
2003; Hamilton, 2000), și ambele măsurători par comparabile în mare în ceea ce privește
detectarea modificărilor simptomelor (Maier et al., 1988a).
Avantajele MADRS sunt: faptul că este o scală relativ scurtă, folosită pe scară largă, cu
proprietăți psihometrice adecvate care evaluează majoritatea caracteristicilor de bază ale
depresiei. În plus față de versiunea standard, există și o versiune de auto-raportare cu nouă
elemente dintre cele inițiale. Un dezavantaj este faptul că nu include elemente legate de
caracteristicile melancolice și atipice ale depresiei, care pot fi importante în evaluarea anumitor
pacienți.

BDI-II
Obiectivul măsurătorilor inițiale BDI și BDI-II a fost să măsoare caracteristicile
comportamentale ale depresiei, să evalueze severitatea depresiei și modificările survenite în
timp. Este un auto-raport de screening folosit pe cară largă în depresie la populații normale dar
și pentru evaluarea gravității la pacienții cu depresie (Furakawa, 2010).
Conținutul de elemente al BDI a fost inițial extras din observațiile făcute de pacienți în
timpul psihoterapiei, deși a existat o revizuire substanțială a elementelor scalei odată cu
introducerea BDI-II (Beck, Steer, & Brown, 1996). BDI-II este compusă din 21 de elemente,
fiecare element reflectând patru afirmații pe o scală între 0 și 3; totuși, elementele legate de
somn și apetit au fiecare o scală compusă din 7 elemente.

107
 BDI- II este în mod tradițional folosită ca inventar de auto-raportare, iar persoanele
răspund pe baza experienței din cele două săptămâni anterioare. Intervalul de scor total este
cuprins între 0 și 63.
Convențiile de estimare includ următoarele: 29–63, severă; 20–28, moderată; 14–19,
ușoară; și 0–13 normal (Beck et al., 1996). Timpul de completare este între 5 și 15 minute.
Acesta este descris ca fiind scris la nivel de citire de clasa a V-a și este disponibil în engleză și
spaniolă. Conformitatea cu drepturile intelectuale solicită ca acesta să fie achiziționat de la
editor (Pearson Assessments; http://www.pearsonassessments.com).
Există un corp semnificativ de date psihometrice cu privire la BDI inițial, comparativ cu
BDI-II, dar datele despre BDI nu trebuie extrapolate la BDI-II din cauza revizuirii substanțiale a
acestuia. Manualul BDI-II raportează exactități de consecvență internă >0,90 la nivelul
pacienților din ambulatoriu, îngrijiri primare și la nivelul populațiilor medicale (Beck et al.,
1996).
Datele de testare-retestare sunt evaluate ca fiind limitate (Furakawa, 2010), dar manualul
BDI-II raportează o exactitate testare-retestare la o săptămână de 0,93 pe un eșantion de 26 de
pacienți din ambulatoriu cu trimitere pentru depresie. BDI-II a demonstrat o validitate
convergentă (r = 0,71) cu HRSD (Beck et al., 1996).
BDI-II este un chestionar auto-raportat cu privire la gravitatea simptomelor de depresie
apreciat și utilizat pe scară largă, cu proprietăți psihometrice adecvate. Conținutul de elemente
include mai multe elemente de evaluare cognitivă decât alte chestionare, ceea ce poate constitui
un avantaj sau un dezavantaj în funcție de aplicarea sa pe populația de pacienți.

IDS
IDS și Quick IDS (QIDS) au fost create pentru a evalua gravitatea simptomelor de
depresie (Rush, Gullion, Basco, Jarrett, & Trivedi, 1996; Trivedi et al., 2004). Atât IDS cât și
QIDS sunt disponibile în versiuni evaluate de medic (IDS-C)și auto-evaluate (IDS-SR), deși
această analiză se concentrează mai mult pe IDS- SR care a fost utilizat în testul pivot TMS.
IDS-SR evaluează fiecare simptom definitoriu al MDD codat cu ajutorul DSM-IV; există de
asemenea conținut de elemente pentru captarea caracteristicilor de melancolie și caracteristicilor
atipice.

108
 Poate fi utilizat pentru screening-ul depresiei dar și pentru evaluarea gravității
simptomelor. IDS conține 30 de elemente pe o scală de la 0 la 3 cu un interval de scor total între
0 și 84. Convențiile de rating al gravității depresiei sunt astfel: <12, normal; 12–23, ușor bolnav;
moderat bolnav, 24–36; 37–46, între moderat și grav bolnav, și ≥47 grav bolnav. Există conversii
pentru a echivala scorurile totale ale IDS, HRSD și MADRS (Rush et al., 2003).
Completarea IDS durează între 15–20 și 20 de minute și este disponibilă pentru
descărcare gratuit (www.ids-qids.org) în mai multe limbi.
Studiile psihometrice asupra IDS-SR raportează Cronbach α = 0,94 pentru un eșantion de
persoane depresive și respondenți din grupul de control și α = 0,75 doar pe grupul de pacienți cu
depresie (Rush et al., 1996). Scorul total al IDS-SR s-a descoperit a fi în strânsă corelație cu cel
al HRSD-17 (Rush et al., 1996).
Un studiu efectuat de Corruble et al. (1999) sugerat o posibilă senzitivitate mai mare la
schimbare în comparație cu MADRS, care a fost atribuită intervalului mai extins de scoruri și
scalării mai extinse a elementelor.
IDS-SR este o scală a depresiei solidă din perspectivă psihometrică care măsoară
caracteristicile de bază ale depresiei, dar și trăsăturile melancolice și atipice. Numărul de
elemente și scorul extins o poate face mai senzitivă la gravitatea depresiei slabe. Are de
asemenea avantajul unei versiuni cu evaluare de către medic.

Scala Depresiei din Perspectiva Sănătății Globale CESD

CESD a fost elaborată la finalul anilor 1970 (Radloff, 1977), revizuită în 2004 (CESD-R;
Eaton, Muntaner, Smith, Tien, & Ybarra, 2004) și este una dintre cele mai cunoscute măsurători
având în vedere utilizarea sa în studii epidemiologice de dimensiuni mari. CESD conține 20 de
elemente care evaluează domeniile depresiei cum ar fi- tristețea, anhedonia, insomnia, apetitul
scăzut, stima de sine scăzută, concentrarea slabă, lipsa speranței și neajutorarea.
Scala este evaluată pe o scală cu patru puncte (0, absența simptomelor; 1, ușoară; 2,
moderată; 3, severă) și are un interval total de la 0 la 60. Scorurile mai mari indică o gravitate
mai mare a depresiei, cu o limită de 15 care indică gravitate ușoară spre moderată și 21 depresie
severă.
S-a constatat că proprietățile psihometrice ale CESD sunt optime, cu o consecvență
internă mare pe eșantioanele comunitare (Cronbach α = 0,85) și psihiatrice (Cronbach α = 0,90)

109
(Radloff, 1977; Santor, Zuroff, Ramsay, Cervantes, & Palacios, 1995). CESD-R a fost creată
pentru a evalua domeniile depresiei care țin de DSM-IV, acesta menținând o dimensiune de 20
de elemente pe o scală cu 4 puncte. Astfel, există echivalență între scorurile CESD și CESD-R.
Versiunea revizuită are de asemenea proprietăți psihometrice optime incluzând
consecvență internă înaltă (Cronbach α = 0,92), validitate convergentă cu alte scale psihiatrice
de măsurătoare, dovedindu-se a fi unidimensională (Van Dam & Earleywine, 2011). CESD și
CESD-R sunt disponibile pentru descărcare liberă (http://cesd-r.com/about-cesdr/) în multiple
limbi și în versiuni evaluate atât de medic, cât și de pacient.

PHQ-9
PHQ-9 făcea parte inițial in evaluarea de îngrijiri primare a afecțiunilor mentale
(PRIME-MD) și a fost elaborată pentru a oferi un instrument scurt de screening în cazul
depresiei care evaluează domeniile celor nouă simptome de depresie ale DSM-IV (Kroenke,
Spitzer, & Williams, 2001).
PHQ-9 este compusă din nouă elemente care sunt evaluate pe o scală în patru puncte,
unde 0 indică absența simptomelor, 1 ușoară, 2 moderată și 3 severă. Scorul total variază între 0
și 27, un scor de 5 sugerând depresia ușoară, 10 moderată, 15 moderată spre severă și 20 severă.
În cele din urmă, există un element care îi cere pacientului să indice dacă există dificultăți la
locul de muncă, în societate sau dificultăți funcționale.
S-a descoperit că PHQ-9 are proprietăți psihometrice optime, cu o consecvență internă
ridicată (Cronbach α = 0,83), exactitate mare la testare-retestare, valabilitate convergentă, având
și un concept unidimensional (Cameron et al., 2008a, 2008b). S-a descoperit că un scor de 10 sau
mai mare are 88% senzitivitate și 88% specificitate pentru MDD. Auto-raportul pentru PHQ-9
este disponibil pentru descărcare gratuită (http://www.phqscreeners.com/) în mai multe limbi.

Măsurători specifice în cazul depresiei pentru populații specifice CDRS-R

CDRS a fost prima dată introdusă la finalul anilor 1970s (Poznanski, Cook, & Carroll,
1979) și a fost apoi revizuită (CDRS-R) în 1996 (Poznanski & Mokros, 1996). Scala a fost
elaborată pentru a descoperi simptomele depresiei predominant la copii și adolescenți cu vârste
cuprinse între 6 și12 ani.

110
 CDRS-R este o scală cu 17 elemente care este de obicei administrată de către un medic
în prezența pacientului și a părinților/ părintelui pentru a documenta simptomele de depresie
cum ar fi tristețea, iritabilitatea, problemele de somn, stima de sine scăzută și tendința de suicid.
Elementele sunt evaluate cu ajutorul a două scale, unele evaluate pe o scală cu șase
puncte cu un interval între 0 și 5 puncte și altele pe o scală cu opt puncte scale cu un interval
între 0 și 7 puncte. Scorul total variază între 0 și 113 și poate fi convertit într-un scor standard
T, unde un scor de >40 indică prezența MDD. CDRS-R are proprietăți psihometrice optime cu o
consecvență internă mare (Cronbach α = 0,85), exactitate între evaluatori (r = 0,92–0,95),
exactitate la testare-retestare (r = 0,78) și valabilitate convergentă (Poznanski & Mokros, 1996).
Eși. A fost utilizată în cadrul mai multor studii de dimensiuni mari (de ex., Studiul privind
Tratamentul Adolescenților cu Depresie, 2004; Studiul privind Tratamentul Adolescenților cu
Depresie Rezistentă la SSRI- inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei  [Brent et al., 2008],
acesta poate ocaziona un interviu de durată și poate produce rate fals-pozitive pentru MDD la
pacienții cu boli cronice. Instrumentul este disponibil spre a fi cumpărat de la Western
Psychological Services (wpspublish.com) doar în limba engleză.

GDS
GDS a fost creat să evalueze acele simptome de depresie care sunt de obicei observate la
adulții mai în vârstă pentru a maximiza specificitatea și minimiza inflația artificială ca urmare a
comorbiditățile generale sau psihiatrice (Yesavage et al., 1982).
Ulterior, GDS a fost adaptat pentru a deveni mai prietenos cu utilizatorul prin
reformularea întrebărilor ca întrebări închise, astfel crescând interpretabilitatea și rata de
finalizare a testului. GDS evaluează multiple simptome depresive care includ tristețea,
modificările de somn și apetit, afectări psiho-motorii, concentrare scăzută, indecizie, deznădejde
și gânduri suicidale.
Există două versiuni ale GDS, o versiune lungă cu 30 de elemente și o versiune scurtă cu
15 elemente (Sheikh & Yesavage, 1986). În ambele versiuni, fiecare element este evaluat pe o
scală cu două puncte cu 0 și 1 care indică absența sau prezența simptomelor. În cazul versiunii
lungi, un scor între 10 și 19 indică prezența simptomelor ușoare de depresie iar un scor >20
sugerează simptome severe de depresie. În cazul versiunii scurte, un scor minim de 5 indică
prezența simptomelor depresive. În timp ce acest sistem de scoring oferă o metodă simplă pentru

111
detectarea simptomelor depresiei, acesta nu permite o interpretare detaliată a severității
simptomelor depresiei.
De exemplu, GDS va nota prezența tristeții, dar nivelul de gravitate rămâne neclar – nu se
știe dacă este ușoară, moderată sau severă. Aceste informații sunt importante mai ales dacă sunt
prezente multiple simptome ale depresiei, pentru a documenta nivelul calitativ al gravității
fiecărui simptom și determina modificările obținute în timp cu ajutorul tratamentului.
De asemenea, în timp ce GDS are proprietăți psihometrice solide inclusiv senzitivitate și
specificitate înalte, se poate să nu fie valid la adulții mai în vârstă cu dificultăți cognitive (Burke,
Roccaforte, & Wengel, 1991). GDS este disponibil pentru descărcare gratuit
(http://www.stanford.edu/~yesavage/GDS.html) în multiple limbi și pe diverse platforme
electronice (de ex. computer, smartphone).

Screening pentru funcția neuro-psihologică

În plus față de domeniul rezultatelor antidepresivelor, investigațiile clinice ale TMS au
evaluat și domeniul funcției neuropsihologice (vezi Tabelul 7.2). Pentru studiul TMS
instrumentul primar utilizat pentru screening-ul funcției cognitive globale a fost mini-examinarea
stării mentale (MMSE). Alte instrumente de screening în neuropsihologie includ MMSE a doua
ediție (MMSE-2) și evaluarea cognitivă Montreal (MoCA).

MMSE/MMSE-2
Scopul MMSE (Folstein, Folstein, & McHugh, 1975; Folstein, Folstein, & Fanjiang,
2001) a fost de a oferi o evaluare standardizată succintă a stării cognitive care să asiste o
evaluare mai extinsă a funcției cognitive, mai ales a modificărilor cognitive. Este pe scară largă
utilizat pentru a detecta modificările cognitive, mai ales în contextul demenței dar nu este
recomandat ca instrument pentru diagnosticarea demenței.
MMSE are în componență 30 de elemente grupate logic în domenii cum ar fi orientarea,
înregistrarea (memoria) atenția și concentrarea, amintirea (memoria), limbajul și constructele
vizuale. Intervalul de scor variază între 0 și 30. O limită de 24 este adesea prezentată ca o
indicație de demență, dar senzitivitatea și specificitatea acestei limite variază la nivelul
diverselor eșantioane și în special în funcție de vârstă, grup etnic și nivelul de educație
(MacDowell, 2006).

112
 Administrarea MMSE durează aproximativ 10 minute poate fi aplicat de personal instruit
și este relativ ușor de cuantificat. MMSE este protejat de drepturi intelectuale, necesită
cumpărare (Psychological Assessment Resources, Inc.; http://www4.parinc.com) și este
disponibil în multe limbi.

Tabel 7.2 Instrumente neurocognitive de screening

Denumire Versiuni Conținut Limbi Cost
instrument domeniu
Scala de rating 2 (original, Orientare, engleză Achiziție de la Psychological
demență, ediția alternativ) atenție, memorie Assessment Resources
a doua verbală și (www.parinc.com)
vizuală, limbaj,
funcție motorie,
funcție
executivă,
fluență verbală,
abilitate de
conceptualizare
și abstractizare
Mini- 1 Orientare, multiple Achiziție de la Psychological
examinare stare atenție, Assessment Resources
mentală memorie, limbaj, (www.parinc.com)
funcție motorie
Mini- 2 ( roșu, Orientare, multiple Achiziție de la Psychological
examinare stare albastru) atenție, viteză de Assessment Resources
mentală -2 procesare, (www.parinc.com)
memorie, limbaj,
funcție motorie
Evaluare 3 (7,1; 7,2; Orientare, multiple gratuit
cognitivă 7,3) atenție,
Montreal memorie,

113
 denumire-
confruntare,
limbaj, abilitate
de abstractizare,
funcție executivă
Baterie 4 (A, B, C, D) Viteză de Engleză, Achiziție de la Pearson
repetabilă procesare, spaniolă Assessment
pentru atenție, memorie (www.perasonassessments.com)
evaluarea stării verbală și
neuropsihice vizuală,
construcție
vizual-spațială,
denumire-
confruntare,
fluența verbală

Consecvența internă a MMSE este moderată dar variabilă, Cronbach α variind între 0,55
și 0,96; totuși, exactitatea scorului total este mai mare și atinge corelații >0,80 (Foreman, 1987;
Salmon, 2008). Exactitatea între evaluatori este mare. Exactitatea la testare-retestare este
adecvată și mai mare la intervale scurte între re-testări (de ex. 1 zi) (MacDowell, 2006).
În ce privește validitatea convergentă, MMSE este corelat cu performanța pe măsurători
multiple neuropsihologice și funcționale. Un avantaj al MMSE este că este utilizat în multe studii
ca urmare a dimensiunii sale reduce, fiind privit ca o “lingua franca” pentru starea cognitivă. În
timp ce se crede că poate detecta declinul cognitiv moderat și sever, are limitări în detectarea
disfuncției cognitive ușoare sau subtile ca urmare a unui prag scăzut de dificultate, unei game
restrânse de abilități cognitive evaluate și unei senzitivități diferite la vârstă, educație și grup
etnic de proveniență (Tombaugh & McIntyre, 1992).
MMSE are limitări în ce privește MDD și alte afecțiuni neuropsihiatrice (Faustman et
al., 1990), parțial datorită evaluării limitate a tipurilor de funcție executivă și a diverselor
dificultăți legate de viteza de procesare a informațiilor care caracterizează disfuncția cognitivă
în cazul MDD.

114
 MMSE-2 (Folstein, Folstein, White, & Messer, 2010) a fost introdus recent și include
dezvoltări care depășesc limitările versiunii inițiale. MMSE-2 are trei forme diferite ca lungime:
o formă scurtă, una standard și una extinsă. Fiecare versiune are la rândul său două sub-versiuni,
denumite formularul roșu și cel albastru care au ca obiectiv minimalizarea efectelor rezultate din
evaluări repetate.
Versiunea scurtă măsoară doar orientarea, înregistrarea și amintirea unor cuvinte simple
având un total de 16 puncte. Versiunea standard este similară MMSE inițial și măsoară funcțiile
cognitive globale inclusiv orientare, atenție, denumire-confruntare, memorie, limbaj, înțelegere și
funcție motorie având un număr total de 30 de puncte. Se crede că versiunea extinsă este mai
senzitivă la demența subcorticală, măsurând de asemenea memoria narativă și viteza de
procesare cu un total de 90 de puncte.
Manualul de utilizare furnizează informații clinice utile în ce privește scorurile:
senzitivitatea, specificitatea, procentajul de elemente corect clasificate, puterea predictivă
pozitivă, puterea predictivă negativă și modificări credibile pentru fiecare dintre cele 3 versiuni
ale scalei.
Autorii MMSE-2 au depus un efort complex pentru a aborda limitările MMSE inițial.
Deși este promițător, noutatea instrumentului nu permite o evaluare critică a noilor scale în
cadrul unei cercetări independente, mai ales în ce privește MDD. MMSE-2 este protejat de
drepturi de autor, necesită cumpărare (Psychological Assessment Resources;
http://www4.parinc.com/) și este disponibil în mai multe limbi.

MoCA
MoCA (Nasreddine et al., 2005) un instrument pentru măsurarea funcției cognitive
globale care a fost creat pentru evaluarea domeniului similar legat de funcțiile cognitive, ca și
MMSE și MMSE-2 în <10 minute. Ceea ce este important, MoCA măsoară și funcția executivă
prin intermediul elementelor de flexibilitate cognitivă, abstractizare și fluență fonemică.
Conținutul este organizat pe domenii neurocognitive, rezultând scoruri totale pe fiecare
domeniu dar și un scor global care variază între 0 și 30. S-a descoperit că scorul limită de 26 este
foarte senzitiv în a discerne între funcția cognitivă normală și afectarea cognitivă ușoară,
scorurile <26 indicând dificultăți neuro-cognitive.

115
 Proprietățile psihometrice sunt optime cu consecvență internă optimă (Cronbach α =
0,83), exactitate la re-testare (r = 0,92) existând senzitivitate și specificitate la afectarea
neurocognitivă. Un studiu recent efectuat pe populație a ajuns la concluzia că scorul total trebuie
interpretat în funcție de vârstă și nivelul de educație (Rossetti, Lacrit, Cullum, & Weiner, 2011).
La elaborarea MoCA, autorii au creat două forme alternative pentru administrarea
repetată a testului pentru a minimiza efectele practice la evaluările de urmărire. MoCA este
disponibil gratuit la descărcare (http://www.mocatest.org/) în mai multe limbi și cu formate
alternative pentru anumite limbi.

În plus față de cele trei instrumente de screening de mai sus, se pot implementa și alte
instrumente neuropsihologice în diverse medii clinice. Aceste instrumente includ scala de rating
pentru demență ediția a II-a (DRS2; Jurica, Leitten, & Mattis, 2001) și bateria repetabilă pentru
evaluarea stării neuropsihologice (RBANS; Randolph, 2012). Aplicarea DRS-2 durează
aproximativ 15–30 de minute, având mai multe elemente de screening de tipul succes/ eșec care
afectează umărul total de elemente aplicate.
A fost adesea folosit pentru a furniza un sistem de screening mai comprehensiv pentru
demență decât MMSE , având scoruri empirice pe diversele sub-scale ale funcției cognitive of
cognitive. Cel puțin un studiu a sugerat că acest este superior MMSE în screening-ul afectării
cognitive în cazul depresiei care apare la vârste mai înaintate, deoarece este mai senzitiv la
afectarea cognitivă care ar fi clasificată ca normală utilizând MMSE.

RBANS este mai complex ca arie de cuprindere decât DRS-2 și durează aproximativ 30
de minute, deși poate dura mai mult la adulții mai în vârstă care suferă de MDD. A fost creat să
fie senzitiv la demență și a fost utilizat ca o evaluare intermediară în cazul multiplelor populații
clinice, adesea acoperind golul dintre un screening scurt de scanare a situației cognitive și o
baterie comprehensivă de teste neuropsihologice.
Oferă de asemenea scoruri empirice pentru sub-diviziunile scalei funcției cognitive.
Aceste instrumente au beneficiat de cercetare extinsă, au proprietăți psihometrice stabile și pot
prezenta avantaje unice (de ex. senzitivitate mai bună la afectarea neurologică) în funcție de
populația clinică.

116
 Concluzie
Pe măsură ce TMS continuă să fie implementată ca strategie de tratament antidepresiv
utilizarea sa rațională va fi ghidată atât de înțelepciunea clinică, cât și de îngrijirile pe bază de
măsurători. O astfel de strategie se va dovedi benefică deoarece monetizează cunoștințele clinice
ale echipei care oferă tratamentul, relația terapeutică dintre aceasta și pacient dar și utilizarea
instrumentelor de rating pentru a oferi dovezi concluzive.
Deși îngrijirile pe bază de măsurători nu sunt o practică clinică standard în psihiatrie,
devin încet-încet parte din practică și vor continua să se dezvolte având în vedere beneficiile. La
implementarea îngrijirilor pe bază de măsurători, echipa de tratament trebuie să selecteze acele
instrumente de rating care sunt solide din perspectivă psihometrică, specifice populației clinice
de pacienți și specifice afecțiunii, dar și practică pentru mediul clinic. Obiectivul este ca
instrumentele să eficientizeze mai degrabă decât să împiedice sau să împovăreze regimul
terapeutic.
Integrarea îngrijirilor pe bază de măsurători în administrarea TMS conferă multe
avantaje, inclusiv monitorizarea sistematică și evaluarea schimbărilor la nivelul simptomelor
depresiei pe durata tratamentului, educarea pacientului cu privire la simptomatologia depresiei și
elaborarea de strategii de tratament pe bază de dovezi pentru afecțiunile neuro-psihiatrice.
Este necesară continuarea cercetărilor cu privire la efectele antidepresive ale TMS pentru
a aborda multe întrebări la care nu există răspuns cum ar fi strategiile optime de dozare și durata
curelor de tratament. Integrarea îngrijirilor pe bază de măsurători în practica clinică va ajuta
oferind informații utile care vor ghida psihiatrii în rafinarea practicii clinice de administrare a
TMS.

8 Măsurători neuro-fiziologice asociate stimulării magnetice trans-craniene

Ntasha Radhu, Daniel M. Blmberger, Anosha Zanjani și Zafiris j. Daskalakis

Introducere
Stimularea magnetică trans-craniană (TMS) este un instrument neuro-fiziologic non-
invaziv de ultimă generație utilizat pentru a investiga creierul atât la indivizii sănătoși, cât și la
pacienți (Barker, Jalinous, & Freeston, 1985). Barker și colegii au demonstrat pentru prima dată

117
că un puls TMS singular aplicat asupra cortexului motor poate activa țesuturile corticale asociate
mușchilor mâinii sau piciorului și că această activare ar putea genera potențiale motorii (MEP)
la nivelul zonelor periferice, captate cu ajutorul electromiografiei (EMG) (Figura 8.1A; (Barker,
Jalinous, & Freeston, 1985)).
TMS este o metodă utilă pentru înțelegerea aprofundată a neurobiologiei funcției
cognitive, comportamentului și a procesării emoționale (McClintock, Freitas, Oberman, Lisanby,
& Pascual-Leone, 2011). Aceasta implică generarea unui câmp magnetic cu ajutorul utilizării
unei bobine electromagnetice conectate la un dispozitiv TMS, care induce un curent electric la
nivelul creierului (Wagner, Valero-Cabre, & Pascual-Leone, 2007).
TMS este utilizată ca instrument de investigație, deoarece evaluează o varietate de
fenomene la nivelul creierului, inclusiv inhibarea corticală (CI), excitarea corticală și
neuroplasticitatea (Kujirai et al., 1993; Classen, Liepert, Wise, Hallett, & Cohen, 1998).
Evaluarea fenomenelor corticale utilizând TMS oferă informații valoroase cu privire la
substratul neurofiziologic al tulburărilor psihiatrice și neurologice. Totuși, faptul că aceste
înregistrări sunt limitate la cortexul motor generează un interes limitat, având în vedere că pato-
fiziologia multor tulburări neuropsihiatrice rezidă în alte zone din creier. Astfel, evaluarea
neurofiziologiei regiunilor corticale care sunt proximale fenotipului subiacent (de ex., cortexul
prefrontal dorsolateral [DLPFC]) este esențială.

Prezentare generală a tehnologiei TMS

TMS monetizează abilitatea câmpurilor magnetice variabile în timp de a induce curenți
turbionari în țesutul biologic prin intermediul principiului lui Faraday de inducție
electromagnetică. Câmpurile TMS trec prin scalp nerestricționate și stimulează în mod non-
invaziv zone din creier, spre deosebire de alte stimulări electrice craniene invazive (Hallett,
2000).
Abordările convenționale de măsurare a neurofiziologiei corticale implică stimularea
cortexului motor utilizând MEP ca variabila de interes primară dependentă, care este măsurată
periferic cu EMG. Astfel de abordări au fost utilizate să demonstreze constatări neurofiziologice
importante atât la indivizii sănătoși, cât și la pacienți, care vor fi discutate în acest capitol.

Aplicații ale TMS

118
 TMS a fost utilizată atât în scop terapeutic, cât și în scop de diagnosticare (Rossini &
Rossi, 2007). Cu privire la aplicațiile de diagnosticare, TMS se dovedește a fi un instrument
pentru evaluarea duratei proceselor corticale, conectivității cortico-corticale, CI, facilitării,
plasticității dar și a interacțiunii dintre procesele corticale (Anand & Hotson, 2002; Chen, 2004;
Daskalakis et al., 2004; Di Lazzaro et al., 2004; Pascual-Leone, Walsh, & Rothwell, 2000;
Sanger, Garg, & Chen, 2001).
În această secțiune sunt discutate paradigmele TMS în scop excitator și inhibitor în
contextul mecanismelor neurofiziologice subiacente asociate fiecărei metode.

Paradigme TMS inhibitorii

TMS poate fi utilizată ca instrument neurofiziologic pentru măsurarea CI, așa cum se
poate dovedi prin asocierea sa cu neuro-transmițătorul inhibitor al acidului gama-aminobutiric
(GABA). Aceste paradigme includ perioada de tăcere corticală (CSP; Cantello, Gianelli, Civardi,
& Mutani, 1992), inhibiția corticală cu interval lung (LICI; Valls-Solé, Pascual-Leone,
Wassermann, & Hallett, 1992), inhibiția corticală cu interval scurt (SICI; Kujirai et al., 1993),
inhibiția trans- corp calos (TCI; Ferbert et al., 1992).

CSP și LICI
CSP este o paradigmă cu puls unic măsurată prin stimularea cortexului motor contra-
lateral conform unui mușchi activ moderat tonic (adică 20% din contractura maximă) la
intensități de stimulare de 110%–160% față de pragul motor de repaos (RMT) care are ca
rezultat întreruperea contracturii musculare voluntare (Cantello et al., 1992; Figure 8.1B).
Durata este măsurată de obicei de la debutul MEP (potențial motor evocat magnetic)
până la revenirea oricărei activități EMG (electromiografie) voluntare, finalizată cu o deflexie a
undei EMG (Tergau et al., 1999). LICI se referă la asocierea unui stimul supra-prag de
condiționare (CS) urmat de un stimul supra-prag de test (TS) cu intervale lungi între stimuli (de
ex. 50–100 msec), ceea ce are ca rezultat inhibarea MEP produs de TS la nivelul mușchiului
contra-lateral (Valls-Solé et al., 1992).

119
 LICI are nivelul optim când CS precedă TS cu 100–150 msec (Sanger et al., 2001;
Figura 8.1C). CSP și LICI par să evalueze neurotransmisia inhibitorie mediată de receptorul
GABA B, așa cum s-a dovedit în cadrul studiilor farmacologice (Siebner, Dressnandt, Auer, &
Conrad, 1998; McDonnell, Orekhov, & Ziemann, 2006), durata potențialului inhibitor post-
sinaptic GABAB (Siebner et al., 1998; McCormick, 1989; Werhahn, Kunesch, Noachtar,
Benecke, & Classen, 1999), și stimularea supra-prag a CS (Sanger et al., 2001).
De exemplu, administrarea de baclofen (un agent de antagonizare a receptorului GABA
B) s-a dovedit că accentuează LICI (McDonnell et al., 2006) și CSP (Siebner et al., 1998). În
mod similar, vigabatrin (un analog GABA) s-a dovedit a crește LICI și CSP (Pierantozzi et al.,
2004). LICI și CSP sunt asociate cu intensități crescute care produc perioade lungi de inhibiție
deoarece răspunsurile mediate de receptorul GABA B au praguri mai înalte de activare iar
influența lor inhibitorie este mai îndelungată (Sanger et al., 2001).
Farzan et al. (2010b) au descoperit că măsurătorile LICI cu ajutorul EMG aveau o
corelație semnificativă cu durata CSP. Coroborate, aceste dovezi sugerează că LICI și CSP se
află ambele în relație cu neurotransmisia inhibitorie mediată de receptorul GABA B.
SICI
SICI este o paradigmă inhibitorie cu perechi de pulsuri care implică un CS sub-prag
stabilit la 80% din RMT care precedă un TS supra-prag, ajustat pentru a produce MEP mediu de
0,5–1,5 mV în amplitudine vârf -la- vârf la nivelul mușchiului contra-lateral (Kujirai et al., 1993;
Figura 8.1D).
Pentru măsurarea SICI, se aplică stimuli de condiționare la nivelul cortexului motor
înaintea TS la intervale între stimuli între 1 și 4 msec, care au ca rezultat inhibarea răspunsului
MEP cu 50% până la 90%. Ziemann et al. (1996a) au demonstrat că SICI este crescut cu ajutorul
medicației care facilitează neurotransmisia inhibitorie GABA A (de ex. lorazepam) la indivizii
sănătoși.
Utilizând simulări computerizate, Wang și Buzsaki (1996) au demonstrat că constanta
sinaptică de timp pentru receptorii GABA A variază între 10 și 25 msec. Această constatare
demonstrează că SICI are legătură cu neurotransmisia inhibitorie mediată de receptorul GABA
A, așa cum dovedește durata similară de timp a potențialului inhibitor post-sinaptic GABA A.
SICI este asociat cu CS de intensitate scăzută, care produce perioade mai scurte de inhibare.

120
Receptorul GABA A are un prag mai scăzut de activare iar influența sa inhibitorie este scurtă
(Sanger et al., 2001).

TCI (inhibarea trans-calosală)

TCI poate fi demonstrat prin aplicarea CS la nivelul cortexului motor, ceea ce inhibă
dimensiunea MEP produs de TS la nivelul cortexului motor opus (Ferbert et al., 1992; Hanajima
et al., 2001). Acest rezultat este aliniat cu rezultatele studiilor pe animale care arată că stimularea
cortexului motor inhibă cortexul motor contra-lateral câteva milisecunde mai târziu (Chang,
1953; Asanuma & Okuda, 1962; Matsunami & Hamada, 1984). TCI poate fi observat la pauze
dintre stimulări între 6 și 50 msec (Ferbert et al., 1992; Gerloff et al., 1998).
Daskalakis și colegii au constatat că populații similare de neuroni inhibitorii pot media
LICI și TCI (Daskalakis, Christensen, Fitzgerald, Roshan, & Chen, 2002). Astfel, TCI se poate
afla în relație cu activitatea GABA B. Acest fapt corespunde constatării conform căreia
lorazepamul a crescut SICI dar nu a afectat TCI, sugerând faptul că TCI nu se află în relație cu
activitatea GABA A (Pierantozzi et al., 2004).

Paradigme excitatorii TMS

TMS poate de asemenea fi utilizată pentru a examina excitabilitatea corticală, paradigme
care includ amplitudinea MEP, RMT și facilitarea intra-corticală (ICF). Amplitudinea MEP este
măsurată ca fiind răspunsul mediu la o serie de impulsuri aplicate la o intensitate TMS
consecventă sau măsurată ca dimensiune a MEP în creștere generată prin creșterea intensității
TMS (denumită curba de răspuns MEP; Zaaroor, Pratt, & Starr, 2003). RMT este definit ca
intensitatea minimă care produce un MEP >50 μV în 5 din 10 teste pe mușchi relaxat (Rossini et
al., 1994). RMT depinde în mare măsură de canalele ionice dependente de tensiune (Paulus et
al., 2008).
S-a arătat că medicația care blochează canalele de sodiu dependente de tensiune, mai ales
anticonvulsivantele cum ar fi carbamazepina, lamotrigina și losigamona produc o creștere a
RMT (Ziemann, Lönnecker, Steinhoff, & Paulus, 1996b). În cele din urmă, ICF este o paradigmă
cu perechi de impulsuri care poate fi utilizată pentru a indica activitatea excitatorie la nivelul
cortexului motor.

121
 În cadrul acestei paradigme, se aplică CS la nivelul cortexului motor înainte de TS la
intervale între stimuli între 7 și 20 msec. Aceasta are ca rezultat MEP crescut în comparație cu
cel produs de TS individual (Kujirai et al., 1993; Nakamura, Kitagawa, Kawaguchi, & Tsuji,
1997; Figure 8.1E). S-a demonstrat că ICF își are originea în potențialele excitatorii post-
sinaptice transmise de receptorii N-metil-D-aspartat glutamatului (Nakamura et al., 1997).
Studiile farmacologice au demonstrat o scădere a ICF cu ajutorul antagoniștilor
receptorului de N-metil-D-aspartat cum ar fi dextrometorfan și memantină (Ziemann, Chen,
Cohen, & Hallett, 1998). Benzodiazepinele cum ar fi lorazepamul (antagonist al GABA A) scad
ICF (Ziemann et al., 1996a) iar baclofenul (antagonist GABA B) de asemenea scade ICF
(Ziemann et al., 1996b).
Totuși, cercetările au demonstrat că ICF nu este exclusiv mediat de inter-neuronii
excitatorii, ci mai degrabă de un echilibru net între inhibare și excitabilitate (Daskalakis et al.,
2004). Pentru o analiză mai detaliată a efectelor farmacologice asupra TMS inhibitoare și
excitatoare consultați Paulus et al. (2008).

Studii despre TMS la nivelul cortexului motor în cazul afecțiunilor psihiatrice și

utilitatea clinică
Disfuncția inter-neuronilor inhibitori GABA reprezintă una dintre cele mai solide
constatări neurobiologice în cazul schizofreniei (SCZ), tulburării depresive majore (MDD),
tulburării obsesiv -compulsive (OCD) și în cazul tulburării bipolare.
O serie de studii au concluzionat că paradigmele TMS care generează un indice
funcțional de neurotransmisie inhibitorie GABA la nivelul cortexului indivizilor sănătoși au
demonstrat de asemenea un model consecvent distinct de deficiențe în cazul tulburărilor de ordin
psihiatric. Aceste paradigme demonstrează o exactitate înaltă la testare-retestare și diferențe
dimensionale mari între populația sănătoasă și cea a pacienților.
Aceste teste sunt relativ ușor de efectuat, nu sunt scumpe și sunt ușor de interpretat. Mai
multe linii doveditoare sugerează că CI este afectat în cazul acestor tulburări. De exemplu,
studiile TMS anterioare au demonstrat deficit în cazul CI evaluat de la nivelul cortexului motor
(Figura 8.2) la pacienții care suferă de OCD (Richter et al., 2012; Greenberg et al., 2000;
Greenberg, Ziemann, Harmon, Murphy, & Wassermann, 1998), MDD (Levinson et al., 2010;
Lefaucheur et al., 2008; Bajbouj et al., 2006; Fitzgerald et al., 2004), SCZ (Wobrock et al., 2008,

122
2009, 2010; Liu, Fitzgerald, Daigle, Chen, & Daskalakis, 2009; Daskalakis et al., 2002, 2008;
Fitzgerald et al., 2003; Fitzgerald, Brown, Daskalakis, Kulkarni, 2002; Fitzgerald, Brown,
Daskalakis, deCastella, & Kulkarni, 2002) și tulburare bipolară (Levinson, Young, Fitzgerald, &
Daskalakis, 2007).
Mai mult, o meta-analiză recentă (Radhu et al., 2013)a descoperit efecte semnificative în
cazul SICI scăzut, al ICF crescut și a CSP reduse la nivelul populației cu OCD. În cazul MDD, s-
au descoperit dimensiuni ale efectelor semnificative pentru CSP scăzut și SICI. S-a dovedit un
deficit semnificativ al SICI în cazul SCZ.
Aceste constatări sunt consecvente cu cele din literatura anterioară care sugerează
deficite CI în cazul afecțiunilor psihiatrice. Toate aceste studii oferă dovezi care sugerează că
afectarea neurotransmisiei inhibitorii GABA este o constatare omniprezentă în cazul
afecțiunilor psihiatrice severe.

FIGURA 8.1 Înregistrări electromiografice produse de TMS. (A) se aplică un impuls

TMS unic la nivelul cortexului motor generându-se un MEP. (B) Perioada de tăcere corticală:
începe la debutul MEP și se finalizează cu revenirea activității motorii.
Un impuls TMS supra-prag este aplicat la nivelul cortexului motor în timp ce mușchiul
contra-lateral al mâinii este activat tonic. (C) LICI: un stimul de condiționare supra-prag
precedă un stimul de test supra-prag cu 100 ms, inhibând MEP produs de stimulul de test. (D)
SICI: un stimul de condiționare sub-prag precedă un stimul de test supra-prag cu 2 ms, inhibând
MEP produs de stimulul de test. (E) ICF: un stimul de condiționare sub-pag precedă un stimul de
test supra-prag cu 20 ms, facilitând MEP produs de stimulul de test.

Sursă: retipărit după Radhu, N., Ravindran, L. N., Levinson, A. J., & Daskalakis, Z. J.,
Inhibition of the Cortex in Psychiatric Disorders using Transcranial Magnetic Stimulation:
Current and Future Directions, Journal of Psychiatry and Neuroscience, Figura. S1: Surface
electromyography recordings from a right hand muscle Canadian Medical Association Journal
November 2012, 37(6), pages 369–378. © Canadian Medical Association 2012.
Această lucrare este protejată de drepturi de autor, iar realizarea acestei copii a fost
realizată cu permisiunea Canadian Medical Association Journal (www.cmaj.ca) și Access

123
Copyright. Orice modificare a conținutului sau copierea ulterioară sub orice formă este strict
interzisă, cu excepția cazului în care legea permite altfel.

FIGURA 8.2 Un impuls TMS unic este aplicat asupra cortexului motor, activând
țesuturile corticale asociate mușchiului aductor pollicis brevis și generând MEP periferic captat
cu ajutorul electromiografiei.

Deficitele inhibitorii GABAergice sunt strâns legate de patofiziologia SCZ, MDD, OCD
și a tulburării bipolare. Totuși modelul general al acestor deficite este diferit în funcție de
afecțiune. Paradigmele TMS au potențial de bio-markeri în cazul afecțiunilor psihiatrice dar și
pentru a evidenția răspunsul la tratament.
Dezvoltarea ca biomarker va conduce la strategii care pot preveni manifestarea bolii și
crește gradul de comprehensiune asupra mecanismelor neuro-biologice subiacente. Totuși, este
nevoie de replicare ulterioară a constatărilor.
Utilizarea TMS pentru stabilirea implicațiilor la nivel molecular ale tratamentelor psiho-
farmacologice și somatice (de exemplu terapia electro-convulsivă [ECT], TMS repetitivă, terapia
magnetică anti-crize convulsive, stimularea trans-craniană cu flux de curent direct, sau terapia
cognitiv-comportamentală), mai ales la nivelul circuitelor GABA și de glutamat, reprezintă alte
potențiale roluri de biomarkeri pentru aceste teste. Se pare că măsurătorile TMS cu privire la
funcțiile GABA și glutamatergice pot fi utilizate ca markeri biologici ai noilor tratamente care au
ca obiectiv creșterea inhibării sau scăderea facilitării la nivelul cortexului.

Aplicații clinice potențiale

Prezentare generală a EEG
În anii 1920, psihiatrul Hans Berger a înregistrat undele cerebrale de pe suprafața
scalpului uman, de asemenea denumind tehnica electroencefalografie (EEG; Swartz &
Goldensohn, 1998; Buzsaki, 2006). În mod special în cazul EEG, activitatea electrică a
cortexului este monitorizată prin poziționarea mai multor electrozi pe scalp; acești electrozi
înregistrează semnalele electrice care sunt inițial generate prin intermediul capacității coordonate
a neuronilor de pe suprafața scalpului (Nunez & Srinivasan, 2006). Potențialele corticale

124
înregistrate cu ajutorul EEG reprezintă activitatea oscilatorie a activității neuronale subiacente
(Nunez & Srinivasan, 2006).
Aceste înregistrări în stare de repaos pot fi utilizate din perspectivă clinică pentru
diagnosticarea tumorilor, crizelor, encefalopatiilor, și a morții cerebrale și pot fi utilizate ca
markeri biologici ai afecțiunilor neuro-psihiatrice (Sponheim, Clementz, Iacono, & Beiser, 2000;
Tot, Ozge, Comelekoglu, Yazici, & Bal, 2002; Venables, Bernat, & Sponheim, 2009; Babiloni et
al., 2011).
Pe de altă parte, atunci când pacienții sunt stimulați senzorial, se produce și se
înregistrează la nivelul scalpului activitate generată de intensitate electrică mai mare în
comparație cu înregistrările EEG de repaos. Această activitate poate fi utilizată pentru a evalua
mecanismele neurofiziologice implicate în procesarea stimulilor emoționali sau cognitivi.

Combinarea TMS și EEG

În ultima decadă s-au înregistrat evoluții semnificative în cazul utilizării simultane a TMS
și EEG pentru a evalua direct proprietățile rețelei corticale cum ar fi CI, excitabilitatea și
conectivitatea. Înregistrările simultane cu ajutorul EEG în timpul stimulării TMS nu se putea
realiza anterior ca urmare a deficiențelor tehnologice ale amplificatorilor EEG care se saturau pe
durată mare de timp ca urmare a artefactului semnificativ produs de stimularea magnetică.
De exemplu, aplicarea unui impuls unic TMS ar avea ca rezultat un artefact care durează
câteva secunde după puls. Acest artefact de lungă durată blochează fereastra de timp în care
apar procese neurofiziologice cum ar fi CI. Prin intermediul progreselor tehnologiei
amplificatorilor EEG, cercetătorii au desfășurat o serie de studii pentru a examina paradigmele
TMS la nivelul cortexului motor prin aplicare simultană a EEG și EMG dar și la nivelul
regiunilor cerebrale frontale prin înregistrări EEG.

TMS generează un câmp electromagnetic semnificativ de artefacte (la locația stimulării)

iar acesta este de șapte ori mai mare decât cel produs de către potențialele generate senzorial pe
înregistrările EEG (Ilmoniemi et al., 1997). Progresele la nivelul amplificatorilor EEG au
condus la reducerea acestui artefact. Mai întâi, Ilmoniemi și colegii săi (1997) au raportat faptul
că decuplarea electrodului de la amplificator în timpul sau imediat după TMS poate reduce
semnificativ impactul artefactului generat de stimulul TMS asupra înregistrărilor EEG.

125
 Acest lucru a fost realizat prin intermediul unui circuit de eșantionare și memorare care
menține constant randamentul amplificatorului în timpul livrării stimulului (Ilmoniemi et al.,
1997). Aceștia au arătat că această modificare au permis recuperarea amplificatorului în decurs
de 100 μsec după TMS.
În al doilea rând, în cazul unui amplificator tradițional EEG cuplat la curent alternativ,
pulsul TMS obișnuit de 500-mV și 50-μsec TMS împiedică semnalul să revină la zero imediat
după livrarea impulsului. Astfel, semnalul care este înregistrat este urmat de o abatere negativă
care poate face să dureze câteva secunde până se revine la starea inițială. Odată cu introducerea
amplificatorilor EEG cuplați la sursă de curent direct, această oscilare negativă este eliminată și
se revine imediat la intervalul linear după oprirea stimulării.
Cuplarea la sursă de curent direct a devenit disponibilă doar de câțiva ani odată cu
introducerea rezoluției convertorului analog rapid de 24 de biți (ADC) (de ex. 24 nV/bit) care
este superioară celei vechi de 16-biți ADC care era limitată la 6.1 μV/bit, o rezoluție care nu
limitează artefactul stimulului TMS. Cea de a treia modificare este de a înregistra EEG la rate
foarte înalte de eșantionare (e.g., 20 kHz) pentru a permite caracterizarea completă a impulsului
TMS și pentru a limita artefactul stimulului produs pe înregistrări. Prin utilizarea oricăreia dintre
aceste strategii, înregistrarea EEG poate deveni compatibilă cu TMS (pentru mai multe detalii
consultați Ilmoniemi & Kicic, 2010).
Mai mult, electrozii EEG utilizați pe parcursul TMS–EEG trebuie să satisfacă cerințele
fizice pentru a opera în mediul dur al TMS. Electrozii trebuie să fie creați cu un diametru
destul de mic pentru a evita supraîncălzirea și pentru a nu fi afectați de forțele care rezultă ca
urmare a curenților TMS induși.
De asemenea, electrozii trebuie acoperiți cu un material adecvat pentru a asigura o
interfață adecvată la contactul cu pielea (Ilmoniemi and Kicic, 2010). S-a sugerat că electrozii
optimi pentru înregistrările TMS–EEG sunt electrozii mici din clorură de argint (pentru a
permite măsurarea potențialului electric pe piele [Roth, Pascual-Leone, Cohen, & Hallett, 1992;
Virtanen, Ruohonen, Näätänen, & Ilmoniemi, 1999; Ives, Rotenberg, Poma, Thut, & Pascual-
Leone, 2006).
Există mai multe proceduri post-procesare pentru îndepărtarea artefactului indus de TMS
de pe înregistrarea EEG, conform analizei extinse efectuate de Ilmoniemi and Kicic (2010).

126
Amplitudinile EEG mai mari de 100 µV și care conțin artefacte mari rezultate din
electromagnetism rezidual, clipire, mișcări ale ochiuri, sau activitate musculară trebuie respinse.
Există ca alternativă metode superioare care permit separarea semnalelor transmise de
creier de artefacte cum ar fi proiecția semnal-spațiu (Ilmoniemi and Kicic, 2010), analiza
componentelor independente (Korhonen et al., 2011; Hamidi, Slagter, Tononi, & Postle, 2010),
modelarea surselor și artefactelor (Ilmoniemi and Kicic, 2010) și analiza principalelor
componente (LevitBinnun et al., 2010; Litvak et al., 2007.
S-au propus de asemenea proceduri offline cum ar fi utilizarea filtrelor pentru a elimina
artefactele TMS din EEG; aceste proceduri necesită investigații ulterioare (Morbidi et al., 2007).
Există o limitare majoră în utilizarea acestor tehnici post-procesare și anume faptul că nu există o
modalitate de verificare a faptului că activitatea creierului nu este îndepărtată odată cu
componentele artefactului.

Avantajele prezentate de TMS–EEG

Există patru avantaje principale ale utilizării TMS–EEG combinate în studiile de
cercetare. Mai întâi, prin utilizarea TMS–EEG, cercetătorii pot studia mecanismele prin care se
generează și se modulează MEP.
În al doilea rând înregistrarea EEG online permite posibilitatea de a evalua efectele
inducției electromagnetice asupra activității oscilatorii corticale pentru a identifica în mod
aproximativ oscilațiile corticale care sunt strâns legate de generarea și modularea MEP indusă
de TMS.
Un al treilea avantaj major al utilizării combinate a TMS - EMG și EEG este posibilitatea
de a evalua conectivitatea cortico-corticală dintre cortexurile motorii. Conectivitatea funcțională
dintre regiunile corticale (de ex. regiunile corticale motorii dreaptă și stângă) este testată ușor
măsurând propagarea răspunsurilor corticale induse de TMS.
Metodologiile TMS–EEG permit investigarea zonelor corticale frontale care sunt mai
apropiate față de fenotipul subiacent (regiunile non-motorii ale creierului). De exemplu,
examinarea LICI la nivelul DLPFC optimizează înțelegerea noastră asupra mecanismelor
inhibitorii care se află la baza unei zone corticale care este asociată îndeaproape cu
patofiziologia afecțiunilor psihiatrice.

127
 Ritmurile creierului conform măsurătorilor EEG
Oscilațiile rețelei sunt generate de transmiterea ritmică și sincronizată a impulsului
nervos al neuronilor periferici de la nivelul creierului. Oscilațiile pot fi înregistrare de la nivelul
suprafeței corticale cu ajutorul EEG și sunt reprezentate sub forma a cinci benzi de frecvență.
Acestea se numesc delta (1–3.5 Hz), theta (4–7 Hz), alfa (8–12 Hz), beta (12.5–28 Hz) și gama
(30–50 Hz).
Fiecare bandă de frecvență este legată de diverse stări. De exemplu, benzile delta și theta
sunt cele mai prezente în timpul somnului profund și sunt demonstrate prin stare de veghe în
diverse afecțiuni (de ex. tumori, Alzheimer [Huang et al., 2000; Babiloni et al., 2004, 2006;
Montez et al., 2009]). Benzile alfa sunt cele mai prezente în stadiile incipiente ale somnului, în
timpul perioadelor de stimulare joasă și când oamenii închid ochii. Oscilațiile beta arată
activitatea cea mai intensă pe durata stări de repaos în timp ce persoana este trează.
Oscilațiile gama sunt asociate cu cele mai complexe cerințe cognitive, inclusiv codarea
informațiilor, conectarea caracteristicilor, dar și stocarea și reamintirea informațiilor (Tallon-
Baudry, Bertrand, Peronnet, & Pernier, 1998; Meltzer et al., 2008). Mai multe studii au sugerat
faptul că oscilațiile gama corticale frontale sunt necesare pentru memoria de lucru (Howard et
al., 2003; Cho, Konecky, & Carter, 2006; Basar-Eroglu et al., 2007; Barr et al., 2009, 2010,
2011).
Din perspectivă funcțională, s-a sugerat faptul că activitatea oscilatorie gama furnizează
dimensiunea temporală în ce privește codarea informațiilor, de aceea codarea cu succes a
informațiilor depinde de sosirea acestora în relație cu ciclurile gama (Fries, Nikolic, & Singer,
2007).
Activitatea inter-neuronală mediată de GABA apoi modulează durata de timp pentru
activarea piramidală prefrontală (Constantinidis, Williams, & Goldman-Rakic, 2002) care este
activată la punctul maxim când inter-neuronii cu descărcare rapidă nu transmis impuls nervos
(Wilson, O’Scalaidhe, & Goldman-Rakic, 1994). Activitatea receptorilor GABA este de
asemenea responsabilă pentru generarea rapidă (GABAA) și modularea (GABAB ) oscilațiilor
gama (Wang & Buzsáki, 1996; Whittington, Traub, & Jefferys, 1995; Traub, Whittington,

128
Colling, Buzsáki, & Jefferys, 1996; Bartos, Vida, & Jonas, 2007; Brown, Davies, & Randall,
2007; Leung & Shen, 2007).
Astfel, GABA joacă un rol vital în generarea și modularea oscilațiilor gama, care sunt
vitale în sarcinile cognitive.

TMS cu impuls unic combinată cu EEG

Ilmoniemi și colegii au reprezentat unul dintre primele grupuri de cercetare care au
utilizat TMS–EEG interconectate pentru a investiga efectul TMS asupra excitabilității corticale
(Ilmoniemi et al., 1997).
S-a demonstrat că TMS aplicată pe zona de reprezentare a mâinii la nivelul cortexului
motor uman a generat un răspuns cortical care s-a răspândit către zona adiacentă ipsilaterală și
către regiunile corespondente de la nivelul emisferei opuse.
S-a arătat de asemenea că aplicarea TMS la nivelul cortexului vizual a avut ca rezultat un
model similar de propagare a semnalului către zonele contra-laterale, astfel dovedind faptul că
potențialele corticale apărute ca urmare a stimulării cortexului motor era puțin probabil să
reprezinte rezultatul activării periferice senzoriale.
Acest experiment inițial a avut ca rezultat o serie de studii care au caracterizat mai
departe rolul EEG în excitabilitatea, inhibarea, plasticitatea și conectivitatea corticală la indivizii
sănătoși (Esser et al., 2006; Kähkönen et al., 2001, 2003; Komssi et al., 2002; Komssi &
Kähkönen, 2006; Nikulin, Kicić, Kähkönen, & Ilmoniemi, 2003; Paus, Sipila, & Strafella, 2001;
Thut et al., 2003).

TMS cu impulsuri în perechi coroborată cu EEG

Daskalakis et al. (2008) și Fitzgerald et al. (2008) au fost primii care au demonstrat că
înregistrarea LICI (tehnica cu impuls în pereche) prin intermediul TMS coroborată cu EEG este
fezabilă atât la nivelul cortexului motor, cât și la nivelul DLPFC în cazul indivizilor sănătoși.
La nivelul cortexului motor, măsurătorile EEG ale LICI au fost reprezentate de reducerea
activității generate cortical la nivelul electrodului C3, care reprezintă cel mai bine activitatea
generată în zona corespondentă mâinii de la nivelul cortexului motor care este cea mai apropiată
de zona optimă de activare a pollicis brevis aductor prin intermediul TMS (Cui, Huter, Lang, &
Deecke, 1999).

129
 LICI a fost definit utilizând zona de sub formele de undă rectificate condiționate și
necondiționate pentru înregistrările EEG medii între 50 și 150 msec stimul post-test. Acest
interval a fost ales deoarece el reprezintă cele mai recente date libere de artefacte (i.e., 50 msec
stimul post-test) și reflectă durata potențialelor post-sinaptice inhibitorii mediate de receptorii
GABAB (de ex. 250 msec stimul post condiționare; Deisz, 1999).
A existat o inhibare semnificativă în activitatea corticală medie generată prin intermediul
LICI comparativ cu stimulul test singular atât la nivelul cortexului motor cât și la nivelul
DLPFC (țintite prin intermediul metodelor de co-înregistrare corticală cortical; Rusjan et al.,
2010). Farzan et al. (2010b) a demonstrat validitatea, replicabilitatea și exactitatea la testare-
retestare (Cronbach’s α >0.7) a LICI utilizând metoda TMS–EEG atât la nivelul cortexului
motor, cât și la nivelul DLPFC. În acest studiu s-a observat o corelare semnificativă între
suprimarea MEP și suprimarea activității EEG generată cortical (Farzan et al., 2010b).
Aceste rezultate oferă dovezi concludente care indică faptul că suprimarea EEG indusă de
TMS se află în legătură cu procesele GABAergice (de ex. inhibarea GABA B), care mediază
măsurătorile EMG ale LICI (Sanger et al., 2001; Siebner et al., 1998). S-au desfășurat cercetări
similare prin intermediul experimentelor desfășurate de Fitzgerald și colegii săi (2009) care au
utilizat metode echivalente și au raportat o inhibare maximă de la 50 la 250 msec la nivelul
DLPFC și de la 50 la 175 msec la nivelul lobului parietal.
Aceștia au ajuns la concluzia că LICI poate fi înregistrată din mai multe regiuni corticale
cu o durată de timp similară cu aceea a inhibării cunoscute, mediate de receptorul GABA B.

Mai recent, Ferreri et al. (2011) au investigat de asemenea abilitatea de a înregistra SICI
și ICF utilizând TMS–EEG. În cadrul acestor experimente, SICI a fost înregistrată utilizând un
interval între stimuli de 3 msec, în timp ce ICF a fost înregistrată utilizând un interval între
stimuli de 11 msec.
Acești autori au demonstrat că inhibarea semnificativă poate fi înregistrată exact la
nivelul cortexului motor atât prin intermediul EMG cât și EEG (înregistrată de la nivelul
electrodului Cz) și să aceste înregistrări au fost corelate, sugerând că astfel de măsurători sunt în
mod mecanic înrudite cu cele înregistrate de la nivelul mușchilor periferici ai mâinii prin
intermediul EMG.

130
 Evaluarea efectelor TMS–EEG asupra somnului
Massimini și colegii acestuia (2005) au investigat conectivitatea efectivă din perspectivă
corticală atât în stare de veghe, cât și în timpul somnului, utilizând TMS coroborat cu EEG de
mare intensitate, evaluând cortexul pre-motor.
Aceștia au descoperit că pe durata perioadei de veghe, TMS a indus un răspuns susținut
compus din unde recurente de activitate: oscilații de frecvență înaltă și durată limitată (2035 Hz)
urmate de câteva componente mai lente (8–12 Hz) care au persistat până la 300 msec. Pe durata
fazei 1 de somn 1 acest răspuns generat de TMS s-a accentuat și a devenit mai scurt ca durată.
Odată cu debutul fazei NREM (mișcare a ochilor non-rapidă, răspunsul creierului indus
de TMS s-a modificat substanțial. Unda inițială s-a dublat ca amplitudine și a durat mai mult;
totuși nu s-a detectat activitate ulterioară blocată de TMS după această undă mare. Pe baza
acestor constatări, cercetătorii au concluzionat asupra unei întreruperi efective a conectivității cu
interval lung pe durata fazei NREM a somnului.
Recent, NREM Massimini et al. (2010) au utilizat TMS coroborată cu EEG de intensitate
crescută aplicate pe zona cortexului pre-motor și au descoperit faptul că pe durata etapei REM a
somnului, răspunsul generat de TMS la nivelul creierului a constat într-o secvență de oscilații
rapide pe durata primelor 150 msec, oscilații similare fazei de veghe.
Au descoperit de asemenea că activitatea fazei 1 a somnului a replicat constatările
anterioare (Massimini et al., 2005). Utilizând TMSEEG la participanții la studiu, pe durata
somnului, Massimini et al. (2007) au demonstrat faptul că TMS a generat o undă lentă de mare
amplitudine care pornea de sub bobină și se răspândea la nivelul creierului; aceasta a generat
unde lente în timpul somnului, în funcție de stare.
Indiferent de locul sau de intensitatea stimulării, impulsurile TMS generează unde lente
pe parcursul fazei de somn NREM, ceea ce nu se verifică pe durata perioadei de veghe.
Luate în considerare împreună, aceste constatări sugerează faptul că efectele TMS–EEG
depind în mare măsură de starea regiunii activate de la nivelul creierului (mai exact nivelul inițial
al activității corticale de bază [Silvanto, Cattaneo, Battelli, & Pascual-Leone, 2008; Silvanto,
Muggleton, & Walsh, 2008; Silvanto & Muggleton, 2008; Silvanto, Muggleton, Cowey, &
Walsh, 2007; Silvanto & Pascual-Leone, 2008]).

Studii privind pierderea cunoștinței

131
 În mod similar, Ferrarelli și colegii (2010) au cercetat răspunsurile EEG generate de TMS
în stare de veghe, comparativ cu cele pe durata pierderii cunoștinței induse utilizând
midazolam. Înainte de injectarea anestezicului, impulsurile TMS aplicate pe zona cortexului pre-
motor au generat un model spațio-temporal complex de activitate de amplitudine joasă și
frecvență înaltă.
Pe de altă parte, ca urmare a stării de inconștiență indusă cu ajutorul midazolamului,
impulsurile TMS au generat potențiale EEG de amplitudine joasă și frecvență scăzută care s-au
diminuat rapid după stimulare. Cercetătorii au concluzionat că o întrerupere efectivă a
conectivității corticale reprezintă un mecanism important care mediază pierderea cunoștinței
induse cu ajutorul midazolam.
Mai recent, utilizând TMS-EEG, Rosonova et al. (2012) au evaluat conectivitatea
corticală efectivă la pacienții care ies din comă după un traumatism cerebral sever. La pacienții
în stare vegetativă, care erau în stare de veghe din perspectivă comportamentală, (aveau ochii
deschiși) dar nu răspundeau la stimuli, s-a constatat că TMS a general un răspuns local simplu,
ceea ce indică o întrerupere efectivă a conectivității corticale similară cu cea observată în cazul
participanților inconștienți, care dormeau sau erau anesteziați.
Spre deosebire de acest caz, la pacienții minim conștienți (care nu prezentau reflexe),
TMS a generat o activare complexă, de lungă durată la nivelul zonelor corticale îndepărtate.
Literatura indică faptul că, utilizate coroborat, prin evaluarea conectivității efective, TMS–EEG,
pot fi utilizate în evaluarea somnului, stării de veghe, stării de anestezie și a stărilor vegetative.

Care sunt utilizările TMS coroborată cu EEG în cazul pacienților cu tulburări de

ordin psihiatric?
Mai multe studii au utilizat TMS coroborată cu EEG pentru a examina pato-fiziologia
tulburărilor de ordin psihiatric. De exemplu, Ferrarelli et al. (2008) au stimulat cortexul pre-
motor utilizând o combinație de TMS și EEG și au raportat oscilații gama reduse generate de
TMS în decursul primelor 100 msec post-stimulare la pacienții SCZ.
Aceste oscilații gama au fost semnificativ diminuate ca amplitudine și au demonstrat mai
puțină sincronizare în zonele fronto-centrale. Autorii au concluzionat că exista o disfuncție
intrinsecă la nivelul circuitelor talamo-corticale în cazul pacienților cu SCZ. În mod similar,
Farzan et al. (2010a) au evaluat pacienții cu SCZ, cu tulburare bipolară, dar și pacienți din grupul

132
de control, utilizând tehnica de pulsuri în pereche TMS–EEG (de ex. LICI) atât la nivelul
cortexului motor, cât și la nivelul DLPFC. Au constatat că, în general, LICI (1–50 Hz) la
pacienții cu SCZ nu a fost semnificativ diferită în orice regiune prin comparație cu cazul
pacienților cu tulburare bipolară sau cu cazul indivizilor din grupul de control.
Totuși, atunci când răspunsul generat de EEG a fost filtrat în diverse benzi de frecvență,
s-a regăsit un deficit semnificativ în inhibarea oscilațiilor gama (30–50 Hz) la nivelul DLPFC al
pacienților cu SCZ față de pacienții cu tulburare bipolară sau față de indivizii sănătoși din grupul
de control (Figura 8.3).
De asemenea, nu s-au descoperit diferențe la nivelul inhibiției altor frecvențe oscilatorii
la nivelul DLPFC sa la nivelul cortexului motor la nivelul celor trei grupuri. Autorii au
concluzionat că acest deficit selectiv al inhibiției oscilațiilor gama demonstrează faptul că
DLPFC este o regiune din creier aflată în strânsă legătură cu pato-fiziologia SCZ.
Mai mult, Frantseva și colegii (2012) au demonstrat o activare corticală crescută generată
de TMS (în intervalul de frecvențe gama) care s-a răspândit la nivelul creierului, conform
măsurătorilor TMS-EEG în cazul SCZ.
Totuși, la indivizii sănătoși, această activare a dispărut rapid după stimulare. Recent,
Hoppenbrouwers et al. (2013) au arătat că infractorii psihopați suferă de o disfuncție de
neurotransmisie inhibitorie la nivelul DLPFC, conform măsurătorilor combinate TMS și EEG în
evaluarea LICI.
Autorii au concluzionat că afectările demonstrate în studiu pot avea ca rezultat
incapacitatea psihopatului de a-și regla impulsurile, generând un mod de viață dezinhibat,
antisocial. Casarotto et al. (2011) au investigat excitabilitatea cortexului frontal la indivizi tineri
și în vârstă, sănătoși, în comparație cu pacienți care suferă de Alzheimer.
Cercetătorii au constatat că potențialele generate de TMS nu au fost afectate de
îmbătrânirea fiziologică în cazul în care nu era asociat un declin cognitiv asociat (Alzheimer).
Aceștia au demonstrat că excitabilitatea cortexului frontal, identificată ca răspuns cortical
incipient și local la TMS, a fost redusă la pacienții în vârstă care sufereau de Alzheimer. Totuși,
nu au existat diferențe semnificative între de indivizii tineri și sănătoși și cei în vârstă. Casarotto
și colegii (2013) au fost primii care au investigat pacienți cu MDD cu ajutorul TMS–EEG pentru
a evalua răspunsul neuro-plastic înainte și după prima și ultima administrare de ECT.

133
 Aceștia au demonstrat faptul că a existat o creștere semnificativă a excitabilității
corticale frontale ( la fiecare pacient) după o cură de ECT prin comparație cu referința, sugerând
că ECT produce potențare sinaptică. Studiile sus-menționate ilustrează faptul că utilizarea
combinată a TMS–EEG poate fi folosită ca instrument în caracterizarea disfuncției neuro-
biologice subiacente și în evaluarea efectelor neuro-fiziologice ale tratamentelor în decursul
timpului.

FIGURA 8.3 Pacienții cu schizofrenie au deficite selective în inhibarea oscilațiilor gama

(30–50 Hz) la nivelul DLPFC prin comparație cu indivizii sănătoși din grupul de control ca
urmare a utilizării coroborate a TMS și electroencefalografiei.

Conectivitatea funcțională dintre regiunile corticale este ușor evaluată prin măsurarea
propagării răspunsurilor corticale generate de TMS ( prin intermediul TMS–EEG). Voineskos et
al. (2010) au evaluat potențialele generate de TMS utilizând TMS cu impuls unic și au studiat
efectele acestuia asupra regiunilor omoloage inter-emisferice la indivizii sănătoși.
Aceștia au descoperit o corelație inversă între integritatea micro-structurală a fibrelor
motorii din corpul calos și propagarea semnalului inter-emisferic generat de TMS de la
cortexul motor stâng către cel drept.
De asemenea, au demonstrat o corelație inversă între integritatea micro- structurală a
fibrelor de la nivelul zonei genu a corpului calos și propagarea inter-emisferică a semnalului
generat de TMS de la DPLFC stâng la DPLFC drept. Aceste constatări susțin rolul corpului
calos în menținerea asimetriei funcționale între regiunile corticale omoloage la indivizii
sănătoși.
Autorii au concluzionat că delimitarea relației dintre microstructura corpului calos și
propagarea semnalului inter-emisferic în cazul afecțiunilor neuro-psihiatrice cum ar fi SCZ poate
indica un nou mecanism neuro-biologic de pato-psihologie. Coroborate, aceste studii
demonstrează integrarea funcțională anormală a sistemelor neuronale asociate cu afecțiunile
psihiatrice.
Dovezile de mai sus indică noi zone în care TMS–EEG pot furniza informații neuro-
fiziologice valoroase în cazul tulburărilor neuro-psihiatrice.

134
 Concluzii și linii ulterioare de cercetare
Progresele obținute în stimularea corticală și în cazul tehnicilor de înregistrare a activității
corticale din ultimele decade au permis investigarea sistematică și non-invazivă a proceselor
neuro-fiziologice de la nivelul creierului omenesc.
TMS este o tehnică de ultimă generație care permite investigarea fenomenelor corticale
atât în regiunile motorii, cât și în cele non-motorii pentru continuarea elucidării pato-fiziologiei
afecțiunilor psihiatrice.
Printre aceste progrese, coroborarea TMS și a înregistrărilor EMG au fost elemente cheie
în identificarea și probarea proceselor corticale care stau la baza generării și modulării MEP.
Deși dovezile sunt încă limitate, cercetările curente sugerează că afecțiunile cum ar fi
SCZ, MDD, OCD și tulburarea bipolară sunt caracterizate deficite specifice la nivelul CI, dar și
de o excitabilitate corticală anormală.
Totuși, studiile publicate nu sunt complet consecvente. Factorii care încă pot avea un rol
în obținerea de rezultate discrepante, includ dimensiunile mici ale eșantioanelor, diferențele între
parametrii TMS utilizați, utilizarea de populații eterogene și prezența unor comorbidități.
De asemenea, tratamentele pot afecta rezultatele măsurătorilor TMS și este probabil ca
diferite clase de medicamente psihotrope să facă acest lucru în moduri unice. Astfel, includerea
în studii a persoanelor care se află sub tratament cu diverși agenți psihotropi poate bulversa
semnificativ rezultatele obținute.
Dacă viitoarele cercetări vor rezolva aceste chestiuni în mod sistematic, se va putea
obține un grad mai mare de încredere în rezultate și se va furniza o bază mai stabilă de dovezi
pentru elucidarea markerilor biologici și a mecanismelor biologice implicate în afecțiunile
psihiatrice.
Abilitatea de a evalua profilele de răspuns fiziologic ale diferitelor frecvențe oscilatorii ca
răspuns la TMS coroborată cu EEG poate servi în cele din urmă ca tehnică cheie în evaluarea
markerilor biologici în cazul afecțiunilor psihiatrice.
În concluzie, utilizarea combinată a TMS și EEG va continua să furnizeze informații mai
detaliate în ceea ce privește elementele neuro-biologice care stau la baza afecțiunilor psihiatrice.

135
 9
Stimularea magnetică trascraniană în tratarea tulburărilor de tip psihiatric și neurologic

Paul Fitzgerald

Introducere
Stimularea magnetică trans-craniană repetitivă (rTMS) a fost cercetată și aplicată în cazul
unei serii de tulburări neuropsihiatrice. Majoritatea cercetărilor au investigat utilizarea rTMS în
tratarea pacienților cu tulburare depresivă majoră. Totuși, o serie semnificativă de studii au
investigat de asemenea utilizarea rTMS pentru tratarea schizofreniei, anxietății, durerii, AVC și a
unei game de alte tulburări.
Baza de dovezi și motivul acestor alte aplicații variază considerabil, așa cu vom prezenta
în acest capitol. Deși serviciile clinice sunt predominant dezvoltate în jurul utilizării rTMS pentru
depresie, este probabil ca indicațiile pentru această tehnică să se extindă treptat în următorii ani,
deoarece baza de dovezi pentru utilizarea sa în alte tulburări crește treptat.

rTMS în cazul depresiei: abordări standard

Cercetări inițiale
Studiile inițiale care au abordat utilizarea TMS în cazul depresiei au aplicat impulsuri
unice la nivelul vertexului, în general cu beneficii limitate (Grisaru, Yaroslavsky, Abarbanel,
Lamberg, & Belmaker, 1994). Acest început timid a reflectat îngrijorările inițiale cu privire la
siguranța generală a aplicării rTMS. Pe măsură ce aceasta a evoluat, cercetătorii au început să
exploreze protocoale de tratament mai consistente. Aplicarea rTMS a început de asemenea să fie
susținută de înțelegerea mai bună la nivel de neuro-știință a deficiențelor de la nivelul creierului
la pacienții cu depresie.
Aplicarea terapeutică inițială a rTMS a inclus o stimulare cu frecvență înaltă a cortexului
prefrontal dorso-lateral stâng (DLPFC). Această abordare a rezistat până în prezent, deși s-au
explorat și alte metode de tratare a depresiei cu ajutorul rTMS. Utilizarea stimulării cu frecvențe
înalte a DLPFC a fost inițial sugerată de studii care au demonstrat modificări la nivelul fluxului
sanguin de la nivelul DLPFC stâng utilizând tomografia cu emisie de pozitroni (PET) la
pacienții cu depresie (George, Ketter, & Post, 1994).

136
 Cortexul prefrontal anterior stâng a fost de asemenea implicat în etiologia depresiei
începând cu studiile care au explorat evoluția bolii după AVC, dar și în studiile de
electroencefalografie (EEG) care au explorat activarea prefrontală la pacienții cu depresie. S-a
emis ipoteza că, crescând activitatea la nivelul zonei prefrontale cu ajutorul rTMS de frecvență
înaltă, se poate corecta deficitul metabolic de la nivelul zonei prefrontale stângi, producând o
reducere a simptomelor de depresie.

Studiile inițiale care au explorat efectele anti-depresive ale rTMS au fost, conform
standardelor moderne, cu o durată relativ scurtă, utilizând doze scăzute de rTMS. Studiile au
avut în general o durată de 1 - 2 săptămâni și au aplicat nu mai mult de 20 de sesiuni de 20
rTMS pe zi (George et al., 1997; Pascual-Leone, Rubio, Pallardo, & Catala, 1996). În ciuda
acestor parametri de stimulare limitați, au fost evidente efectele antidepresive, care au condus
către o răspândire rapidă și extinsă a interesului în explorarea utilizării rTMS.

După mijlocul anilor ’90, peste 30 de studii controlate randomizate dublu-orb au explorat
aplicarea rTMS cu frecvență înaltă la nivelul DLPFC stâng. Majoritatea acestor teste au
demonstrat efecte antidepresive mai accentuate în cazul stimulării active față de simulare, deși s-
au publicat și studii negative.

În decursul timpului, a existat o evoluție treptată a parametrilor de stimulare aplicați în

cadrul studiilor. Durata studiului a crescut de la 1 la 2 săptămâni la 4 săptămâni și apoi la 6 și 9
săptămâni la nivelul anumitor studii (Fitzgerald & Daskalakis, 2011). Numărul sesiunilor de
stimulare aplicate pe zi și numărul total de pulsuri a crescut de asemenea substanțial în decursul
timpului. S-au utilizat o varietate de frecvențe între 5 și 25 Hz, deși se utilizează cel mai des 10
Hz.
Parametrii stimulării cu 10 Hz implică de obicei sesiuni de stimulare cu o durată între 4 și
5 secunde. În cele din urmă, studiile cu privire la rTMS au utilizat stimulare mai mică decât
pragul motor de repaos (adesea 90%). Acesta a crescut progresiv astfel încât majoritatea studiilor
în prezent utilizează 120% din pragul motor de repaos ca intensitate standard de stimulare.

Studii în locații multiple

137
 Deși multe dintre studiile rTMS desfășurate până în prezent au fost de dimensiuni
reduse, inițiate de cercetători, s-au efectuat mai multe studii multi-locație de dimensiuni mai
mari. Un producător de echipament care deținea un brevet asupra unui model de bobină rTMS a
sponsorizat primul studiu.
Acest studiu a inclus randomizarea a mai mult de 300 de pacienți care nu primeau
medicație aplicând acestora fie stimulare activă, fie simulare (O’Reardon et al., 2007).
Tratamentul s-a administrat zilnic timp de 6 săptămâni și a putut fi continuat într-o fază de
reducere treptată de 3 săptămâni. S-au administrat 75 de sesiuni la 10 Hz , cu o intensitate relativ
înaltă. S-a utilizat un sistem cu bobină neidentificată pentru simulare pentru a asigura un studiu
orb atât din perspectiva pacienților, cât și din perspectiva personalului medical.

Rezultatele acest studiu sunt oarecum complexe. A existat un oarecare beneficiu adăugat
de stimularea activă față de simulare la nivelul majorității măsurătorilor cu privire la rezultatele
studiului.
Totuși, nu s-a observat o diferență semnificativă la nivelul măsurătorilor rezultatelor
primare nominalizate a priori (scala de rating a depresiei Montgomery–Asberg) pe eșantionul
complet al studiului. S-au observat diferențe semnificative între grupul care a primit stimulare
activă și cel care a beneficiat de simulare atunci când eșantionul a fost limitat la pacienții care nu
au răspuns la o singură cură de tratament cu medicație anti-depresivă în decursul episodului
curent.
Rezultatele analizei secundare au fost utilizate pentru a realiza înregistrarea dispozitivului
pentru acest grup de pacienți în Statele Unite ale Americii la finalul lui 2008. Ceea ce merită
menționat este faptul că tratamentul a fost în general bine tolerat în cadrul acestui studiu, cu o
rată de renunțare scăzută.

Un al doilea studiu pe multiple locații care a fost sponsorizat independent a inclus un

număr de 199 de pacienți cărora li s-au administrat 3000 de pulsuri de 10-Hz administrate zilnic
timp de 3 săptămâni, cu posibilitatea unei perioade de reducere treptate de încă 3 săptămâni
pentru cei cu răspuns parțial (George et al., 2010).
Stimularea activă avut ca rezultat un procentaj mai mare de pacienți care au atins remisia
simptomelor depresive față de rezultatele obținute pe grupul cu care a beneficiat de simulare,

138
deși ratele generale de remisie în cazul ambelor grupuri au fost scăzute (14,1% față de 5,1%).
Tratamentul a fost de asemenea foarte bine tolerat în cadrul acestui studiu.

Meta-analize
O serie de meta-analize au rezumat rezultatele studiilor rTMS în cazul depresiei. Acestea
demonstrează în general un beneficiu antidepresiv clar și substanțial al stimulării active în
comparație cu simularea. De exemplu, analiza elaborată de Schutter (2009) a inclus 30 de teste
și 1164 de pacienți. A cest studiu a constatat un efect semnificativ al tratamentului activ în
comparație cu simularea, indicat de reducerea scorurilor medii de severitate a depresiei (P <
0.00001) cu o dimensiune moderată a efectului (0.39). Beneficiul oferit de tratament nu a depins
de gradul de rezistență anterioară la medicație. Intensitatea stimulării nu a afectat nici ea
rezultatele generale. Analizele au indicat robustețea constatărilor studiului față de erorile
generale care pot afecta meta-analizele.

TMS comparată cu ECT

O serie de studii au comparat de asemenea rTMS cu terapia elctroconvulsivantă (ECT;
Pridmore, Bruno, Turnier-Shea, Reid, & Rybak, 2000; Janicak et al., 2002; Grunhaus et al.,
2000; Grunhaus, Dannon, & Schreiber, 1998; Eranti et al., 2007; Rosa et al., 2006). Din păcate,
majoritatea acestor studii au limitări serioase care restricționează concluziile care se pot
desprinde din acestea. Majoritatea au studiat eșantioane de dimensiuni mici, ceea ce le limitează
capacitatea de a arăta diferențele dintre cele două tipuri de tratament. Au existat de asemenea
diferențe semnificative în modul în care s-a administrat tratamentul.
Un număr de teste a comparat un umăr fix de sesiuni unilaterale de rTMS cu un număr
care nu era fix de sesiuni de tratament ECT, aplicat atât unilateral, cât și bilateral. Multe dintre
aceste teste nu au arătat diferențe la nivelul rezultatelor între cele două tipuri de tratament, deși
este posibil ca acest fapt să arate pur și simplu o lipsă de forță a studiului. Mai multe studii au
constatate un avantaj al ECT, fie pentru pacienții cu depresie în general (McLoughlin et al.,
2007) fie pentru o sub-grupă de pacienți cu depresie cu simptome psihotice. (Grunhaus et al.,
1998).

rTMS administrat în cazul depresiei

139
 Alte abordări
rTMS cu frecvență joasă aplicat pe partea dreaptă
Deși marea majoritate a cercetărilor cu privire la rTMS au explorat utilizarea rTMS de
frecvență înaltă aplicat la nivelul DLPFC stâng așa cum am descris mai sus, există și un corp de
cercetări complementare care a explorat un număr de alte opțiuni de tratament cu rTMS. Cel mai
relevant grup de studii a explorat utilizarea stimulării de frecvență joasă (de obicei 1 Hz) aplicată
pe DLPFC drept. Această abordare a fost parțial motivată de studiile incipiente EEG care au
dovedit modificări ale activității la nivelul zonelor prefrontale drepte și stângi în cazul
pacienților cu depresie.
Așa cum se indică mai sus, aceste studii pot fi interpretate ca arătând o reducere a
activității din zona prefrontală stângă, însă pot de asemenea să fie interpretate ca demonstrând o
creștere a activității în zona DLPFC dreaptă în cazul depresiei. De aceea, s-a considerat că
stimularea de joasă frecvență poate produce efecte anti-depresive prin reducerea activității în
zona DLPFC drept.

Studiile care au utilizat rTMS de frecvență joasă s-au desfășurat începând din 1999.
Stimularea de frecvență joasă aplicată a fost în general de 1 Hz. Studiile inițiale au utilizat
multiple sesiuni scurte, în general de 1 minut. Studiile cu frecvențe joase mai recente aplică o
sesiune unică de rTMS de 1-Hz mai lungă, în general de 15 - 20 de minute. Majoritatea
studiilor desfășurate până în prezent au arătat efecte anti-depresive pozitive. Această concluzie a
fost confirmată într-o meta-analiză recentă care a demonstrat o dimensiune a efectului de 0,634
pentru stimulare activă, față de simulare (Schutter, 2010). Acest rezultat pare semnificativ,
deoarece este nevoie de 120 de studii negative pentru ca efectul să fie semnificativ.
În cadrul acestei analize, autorul a comparat dimensiunea efectului obținut prin
stimularea cu frecvență joasă a părții drepte cu cea înregistrată într-o meta-analiză anterioară cu
stimulare de frecvență înaltă pe partea stângă (Schutter, 2009). Nu s-au sesizat diferențe, ceea ce
sugerează efecte clinice similare. Aceste rezultate sunt consecvente cu cele ale studiilor care
compară în mod direct efectele clinice ale rTMS de frecvență înaltă stânga cu cele de frecvență
joasă dreapta (Fitzgerald et al., 2003).
Răspunsul la un singur tip de rTMS nu pare să excludă posibilitatea existenței unui
răspuns la celălalt tip (Fitzgerald et al., 2009). Este de asemenea posibil să existe diferențe între

140
pacienții care ar răspunde la oricare dintre tratamente, astfel încât tratamentul să poată fi
individualizat, dar acest aspect nu a fost investigat în mod sistematic.

rTMS aplicat bilateral

O treia metodă posibilă de aplicare a rTMS implică stimularea bilaterală. Stimularea
bilaterală de frecvență înaltă nu pare să aibă eficacitate anti-depresivă (Loo et al., 2003). Un
număr semnificativ de studii au explorat utilizarea rTMS secvențial bilateral, utilizând atât
stimularea de frecvență joasă pe partea dreaptă, cât și stimularea de frecvență înaltă pe partea
stângă.
Studiile au demonstrat faptul că rTMS secvențial bilateral produce efecte anti-depresive
mai mari decât simularea (Fitzgerald et al., 2006). Totuși, o serie de teste recente au sugerat
faptul că răspunsul la stimularea bilaterală nu este mai mare decât răspunsul la cea unilaterală
(Fitzgerald et al., 2011, 2012; Pallanti, Bernardi, Di Rollo, Antonini, & Quercioli, 2010).

Toate abordările descrise mai sus tind să susțină un model de depresie care propune hipo-
activitate prefrontală stângă sau hiperactivitate prefrontală dreapta și utilizarea de paradigme de
stimulare pentru a inversa acest mecanism. Totuși este demn de observat că mai multe studii au
sugerat faptul că stimularea de joasă frecvență aplicată în zona DLPFC stânga poate avea efecte
anti-depresive (Feinsod, Kreinin, Chistyakov, & Klein, 1998; Padberg et al., 1999; Speer et al.,
2009).
Un studiu a sugerat de asemenea că stimularea bilaterală de 1-Hz pare să acționeze ca
antidepresiv (Fitzgerald et al., 2011). De ceea, specificitatea frecvenței și zona laterală
presupuse de anumite modele tradiționale de rTMS pot să nu fie atât de strâns legate de
răspunsul clinic precum se presupunea în mod tradițional.

Alte abordări
În cele din urmă există un număr de studii mai experimentale cu privire la utilizarea
tratamentului cu rTMS în cazul depresiei. De exemplu, abordarea de pregătire implică
combinarea stimulării de intensitate joasă și frecvență înaltă aplicată de obicei la 6 Hz cu
stimulare ulterioară de 1-Hz, frecvență scăzută. Cercetările preliminare au raportat faptul că

141
efectele antidepresive ale acestui tip de tratament la nivelul DLPFC drept pot fi mai mari decât
cele ale stimulării unice de frecvență joasă (Fitzgerald, Herring, et al., 2008).
O a doua abordare alternativă este utilizarea stimulării în model, în general a celei cu
erupție teta. Stimularea cu erupție teta ( TBS) implică în general aplicarea de „explozii” foarte
scurte de frecvență înaltă (de exemplu impulsuri) de obicei la 50 Hz. Aceste explozii sunt
repetate la frecvență teta (de obicei5 Hz). TBS continuu scade în general iar TBS intermitent
crește excitabilitatea corticală (Paulus, 2005).
Efecte semnificative la nivel cortical par să se obțină cu paradigme de stimulare foarte
scurte utilizând TBS, deși beneficiile antidepresive ale acestora nu au fost stabilite concludent
până în prezent.

rTMS în cazul depresiei: chestiuni legate de administrarea tratamentului

Există un număr de probleme semnificative, nerezolvate, legate de aplicarea
tratamentului rTMS în cazul depresiei. Mai întâi, aproape toate cercetările legate de rTMS s-au
concentrat pe faza acută a tratamentului, și anume, producerea unei ameliorări a episodului
depresiv mai degrabă decât explorarea impactului pe termen lung al tratamentului rTMS asupra
parcursului tulburării depresive majore.
Studiile desfășurate până în prezent sugerează că există o posibilitate destul de mare de
apariție a recăderilor în decurs de 6 până la 12 luni după tratamentul acut cu rTMS care a avut ca
rezultat răspuns sau remisie. La nivelul unui eșantion de peste 200 de pacienți cărora li s-a
administrat cu succes tratament cu rTMS, 80% au experimentat recăderi în decurs de 6 luni
(Cohen, Boggio, & Fregni, 2009).
Sunt disponibile informații limitate cu privire la valoarea strategiilor care pot fi utilizate
pentru a preveni recăderile. Niciun studiu sistematic nu a explorat utilizarea medicației în
prevenirea recăderii după tratamentul cu rTMS, deși cercetările post ECT sugerează că o
combinație de litiu și antidepresive are mai multe șanse de succes decât utilizarea doar a
antidepresivelor (Sackeim et al., 2001; Rehor et al., 2009).
Câteva studii preliminare au făcut constatări asupra metodelor de furnizare a
tratamentului de întreținere cu rTMS ca strategie de prevenire a recăderilor. Acesta implică
adesea administrarea săptămânală sau la două săptămâni a unor sesiuni unice de rTMS adesea
cu scăderea treptată a frecvenței sesiunilor (O’Reardon, Blumner, Peshek, Pradilla, & Pimiento,

142
2005; Li, Nahas, Anderson, Kozel, & George, 2004). O abordare alternativă implică o scurtă
explozie de multiple sesiuni de tratament, administrate cu o frecvență mai redusă (Fitzgerald,
Grace, Hoy, Bailey, & Daskalakis, 2012).
În plus, este posibilă administrarea tratamentului rTMS acut în momentul dezvoltării
recăderii depresive. Mai multe studii au indicat faptul că pacienții care inițial au răspuns la
rTMS au mai multe șanse de a răspunde din nou la sesiuni ulterioare de tratament ca urmare a
recăderii (Demirtas-Tatlidede et al., 2008; Fitzgerald, Benitez, et al., 2006a; Janicak et al.,
2010).

O a două problemă semnificativă legată de administrarea tratamentului cu rTMS se

referă la metoda de țintire a tratamentului. Majoritatea aplicațiilor rTMS în caz de depresie au
utilizat o metodă relativ simplistă de localizare a DLPFC care implică localizarea zonei din
cortexul motor specializată pe mușchii mâinii și apoi măsurarea a 5 cm anterior în linie
parasagitală la nivelul scalpului (metoda celor 5 cm; Schönfeldt-Lecuona et al., 2010).
Totuși, cercetările au demonstrat că această metodă este posibil să fie inexactă în cazul
unui procent semnificativ de pacienți (Herwig, Padberg, Unger, Spitzer, & Schönfeldt-Lecuona,
2001). Mai sunt posibile și alte metode de localizare, majoritatea utilizând diverse forme de
neuro-navigație. Tehnicile de neuro-navigație necesită în general înregistrarea concomitentă a
locației de pe scalpul individului pe o anumită formă de scanare digitalizată a creierului.
Un studiu a demonstrat în mod explicit că țintirea tratamentului pe baza localizării
neuro-anatomice (către o locație din creier care se află la intersecția dintre zonele 9 și 46,
conform definiției lui Rajkowska și Goldman-Rakic, 1995) are ca rezultat un răspuns anti-
depresiv superior la rTMS localizat cu metoda celor 5 cm (Fitzgerald, Hoy, et al., 2009).
Cercetătorii explorează de asemenea dacă țintirea tratamentului pe bază imagisticii funcționale
poate avea utilitate clinică (Herwig et al., 2003; Martinot et al., 2010; Herbsman et al., 2009).

O a treia problemă se referă la tipul de bobină rTMS utilizată în studiile de tratament.

Majoritatea studiilor clinice de până acum au utilizat modelul de bobină de forma cifrei 8 care
produce stimulare la nivelul a 1 - 2 cm² de țesut dar penetrare corticală limitată. Mai recent,
tehnologia s-a dezvoltat în așa fel încât să se producă stimulare substanțial mai profundă, de
exemplu, a mai multor regiuni orbitale, mediale, ale girusului cingular sau ale insulei.

143
 Acest așa numit TMS profund este realizat cu un nou model de bobină TMS care
produce stimulare corticală mai extinsă cu penetrare substanțială la nivelul zonelor mai profunde
din creier (Deng, Peterchev, & Lisanby, 2008; Salvador, Mir, Roth, & Zangen, 2007). Datele
preliminare par promițătoare (Rosenberg, Shoenfeld, Zangen, Kotler, & Dannon, 2010) și se
desfășoară studii controlate.

Tratarea tulburării bipolare

Deși anumite studii clinice are investigau eficacitatea rTMS au exclus pacienții cu
tulburare bipolară, un număr de studii desfășurate până în prezent au inclus eșantioane mixte. În
cadrul studiilor de acest tip, nicio analiză nu a sugerat că un diagnostic de tulburare bipolară ar fi
un factor predictiv negativ pentru posibilitatea apariției unui răspuns clinic.
De fapt, în cadrul unui studiu, pacienții cu tulburare bipolară au avut o rată de răspuns
substanțial mai bună (aproape 70%) față de grupul general (51%; Fitzgerald, Huntsman,
Gunewardene, Kulkarni, & Daskalakis, 2006). Totuși, majoritatea studiilor nu oferă acest tip de
analiză separată.
În plus, doar un număr limitat de studii au investigat în mod specific efectele rTMS
asupra depresiei bipolare (Dolberg, Dannon, Schreiber, & Grunhaus, 2002; Nahas, Kozel, Li,
Anderson, & George, 2003; Dell’Osso et al., 2009, 2011; Harel et al., 2011). Niciunul dintre
aceste studii nu are o dimensiune suficient de mare pentru a se trage concluzii concludente cu
privire la aplicarea rTMS în cazul depresiei bipolare, deși se prezumă în general că ratele de
răspuns este probabil să fie similare cu cele constatate în depresia unipolară.

Mai multe studii au investigat de asemenea utilizarea tratamentului rtMS în cazul maniei.
Un studiu inițial a constatat efecte anti-manie mai mari în cazul stimulării de frecvență înaltă
aplicată în zona DLPFC drept în comparație cu cel stâng (Grisaru, Chudakov, Yaroslavsky, &
Belmaker, 1998).
Efecte anti-manie în cazul stimulării DLPFC drept de frecvență înaltă au fost sugerate de
două serii succesive de cazuri (Michael & Erfurth, 2004; Saba et al., 2004). Totuși, rezultatele
celor două studii controlate cu placebo au fost contradictorii, deoarece unul a demonstrat efecte
anti-manie (Praharaj, Ram, & Arora, 2009) iar celălalt nu a demonstrat nicio diferență între

144
stimularea activă și simularea stimulării în tratamentul maniei (Kaptsan, Yaroslavsky,
Applebaum, Belmaker, & Grisaru, 2003).

Tratamentul tulburărilor de anxietate

Tulburarea obsesiv -compulsivă

S-a dezvoltat un interes considerabil față de posibila utilizare a rTMS în tratarea

tulburării obsesiv-compulsive (OCD), mai ales având în vedere natura bine-definită a
disfuncționalităților rețelei corticale frontale-subcorticale în cazul acestei tulburări (Harrison et
al., 2009). Totuși, cercetarea desfășurată până în prezent nu oferă o sugestie universal pozitivă
priind eficacitatea terapeutică.
Primul studiu care explorează efectele rTMS în cazul OCD a descoperit o mai mare
reducere a simptomelor OCD în cazul stimulării zonei prefrontale drepte față de cele observate
în cazul stimulării zonei prefrontale stângi sau în cazul stimulării zonei de control (Greenberg et
al., 1997).
Studiile ulterioare care au utilizat stimularea DLPFC stâng au produs în mod
preponderent rezultate negative (Sachdev, Loo, Mitchell, Mcfarquhar, & Malhi, 2007; Sarkhel,
Sinha, & Praharaj, 2010), deși studiile care au explorat stimularea zonei drepte cu frecvențe
înalte nu au fost desfășurate adecvat pentru a exclude aceasta ca țintă terapeutică. Abordările cu
stimulare de frecvență joasă au fost de asemenea predominant negative atunci când au fost
aplicate la nivelul DLPFC stâng (Alonso et al., 2001) sau drept (Prasko et al., 2006).

Cercetările preliminare au sugerat că țintele din afara DLPFC pot susține abordări mai
promițătoare. De exemplu, un studiu a descoperit beneficii terapeutice mai mari decât placebo
cu stimulare de 1-Hz aplicată cortexului orbito-frontal stâng (Ruffini et al., 2009). O a doua
abordare recentă a produs rezultate pozitive prin țintirea zonei motorii bilaterale suplimentare
(Mantovani et al., 2006, 2010).

Alte tulburări de anxietate

Doar un corp limitat de cercetări a explorat utilizarea rTMS tulburarea de stres
posttraumatic (PTSD) iar studiile desfășurate până în prezent au utilizat metode relativ

145
divergente. Modelele pentru PTSD bazate pe neuro-imagistică au sugerat că hipo-activitatea
DLPFC și hiperactivitatea amigdalei sunt legate de simptomele afecțiunii de bază și faptul că
modificările la nivelul zonei din dreapta sunt predominante în cazul PTSD. O abordare cu
frecvență înaltă a stimulării zonei din dreapta beneficiază astfel de o rațiune terapeutică (Paes et
al., 2011).
Studiile au investigat o varietate de paradigme de stimulare inclusiv stimulare de joasă și
de înaltă frecvență aplicată în DLPFC stâng și stimulare de joasă și de înaltă frecvență aplicată
în DLPFC drept (Rosenberg, Shoenfeld, Zangen, Kotler, & Dannon, 2010; Cohen et al., 2004;
Boggio et al., 2010; Watts, Landon, Groft, & Young-Xu, 2012). Stimularea de frecvență înaltă
pe partea dreaptă a fost cea mai promițătoare din perspectivă terapeutică în cadrul a două studii
care au evaluat stimularea asupra ambelor emisfere și care a comparat diferite frecvențe de
stimulare aplicate la nivelul DLPFC drept (Cohen et al., 2004; Boggio et al., 2010).

Două studii controlate randomizate au explorat utilizarea stimulării de 1-Hz aplicată la

nivelul DLPFC stâng în tulburarea de panică dar au obținut rezultate contradictorii. În primul
studiu, nu s-au observat diferențe semnificative între stimulare activă și simulare în cazul a 15
pacienți rezistenți la medicație (Prasko et al., 2007). Al doilea studiu, cu un eșantion puțin mai
mare (n = 25) a descoperit diferențe semnificative ca răspuns între stimularea activă și simulare
(Mantovani, Aly, Dagan, Allart, & Lisanby, 2012).
rTMS de frecvență joasă aplicat pe partea dreaptă a fost de asemenea evaluată într-un
studiu deschis în cazul tulburării generalizate de anxietate (Bystritsky et al., 2008). Șase din 10
pacienți au îndeplinit criteriile de remisie în ceea ce privește reducerea simptomelor de anxietate
ca urmare a tratamentului pe baza localizării cu RMN funcțional.

Tratarea schizofreniei
Un număr de abordări rTMS au fost utilizate în tratarea potențială a schizofreniei sau a
simptomelor acesteia. Aceste abordări au țintit mai ales fie cortexul prefrontal, cu focalizare pe
tratarea simptomelor negative, sau a zonei temporo-parietale, în încercarea de a ameliora
halucinațiile auditive.

146
 Primele studii privind rTMS în cazul schizofreniei au aplicat stimulare de joasă sau înaltă
frecvență în zona DLPFC și au evaluat impactul asupra simptomelor globale ale tulburării.
Rezultatele acestor studii inițiale au fost în general negative sau au descoperit modificări mai
ales la nivelul simptomelor secundare (Geller, Grisaru, Abarbanel, Lemberg, & Belmaker, 1997;
Feinsod et al., 1998; Klein et al., 1999).
Majoritatea studiilor care au utilizat stimularea DLPFC cu frecvență înaltă țintind
simptomele pozitive ale schizofreniei nu au produs rezultate pozitive (Holi et al., 2004;
Sachdev, Loo, Mitchell, & Malhi, 2005; Hajak et al., 2004), iar lipsa beneficiilor acestei abordări
a fost confirmată într-o meta-analiză recentă (Freitas, Fregni, & Pascual-Leone, 2009).

Simptome negative
Mai recent, interesul s-a focalizat pe utilizarea potențială a stimulării zonei prefrontale în
tratarea simptomelor negative, pe baza observării faptului că hipo-activarea zonelor prefrontale
se crede că este corelată cu simptomele negative (Andreasen et al., 1997). Astfel, s-a emis
ipoteza că rTMS de frecvență înaltă aplicat la nivelul DLPFC poate îmbunătăți simptomele
negative crescând activitatea corticală (Cohen et al., 1999).
Un număr de studii au explorat această abordare, deși acestea în mod aproape universal
au fost limitate de eșantioane mici și durate relativ scurte de administrare a tratamentului. Multe
dintre aceste studii au dovedit un avantaj semnificativ al stimulării active față de stimularea
simulată (Hajak et al., 2004; Prikryl et al., 2007; Jandl et al., 2005; Goyal, Nizamie, & Desarkar,
2007). Deși s-au desfășurat și studii negative (Holi et al., 2004; Mogg et al., 2007; Novak et al.,
2006). mai multe studii pozitive (Prikryl et al., 2007; Prikryl et al., 2007; Jandl et al., 2005) au
utilizat o intensitate mai mare a stimulării (>100% față de pragul motor standard de repaos), și un
studiu a utilizat o durată mai mare a tratamentului (15 zile) în comparație cu studiile negative (10
zile; Prikryl et al., 2007).
Un factor major de confuzie în aceste studii este potențialul de ameliorare a simptomelor
depresive cu ajutorul rTMS eronat interpretat ca o îmbunătățire a simptomelor negative. Unul
dintre aceste studii pozitive a controlat de asemenea cu grijă posibilitatea confuziei privind
ameliorarea simptomelor depresive utilizând scoruri pe scala Calgary a depresiei pentru
schizofrenie ca și co-variantă; ameliorarea depresiei nu justifică îmbunătățirea observată a
simptomelor negative (Prikryl et al., 2007).

147
 Halucinațiile auditive
A doua utilizare importantă a rTMS în schizofrenie este utilizarea stimulării de
frecvență joasă, în general de 1 Hz, în zona cortexului temporo-parietal (TPC) la pacienți cu
halucinații auditive refractare persistente. Această utilizare a fost sugerată de studii de imagistică
care conectează pato-fiziologia halucinaților auditive cu hiperactivitatea TPC (Shergill,
Brammer, Williams, Murray, & Mcguire, 2000; Silbersweig et al., 1995).
Studiile inițiale au oferit doar cure scurte de stimulare dar au arătat o scădere a frecvenței
și intensității halucinațiilor auditive (Hoffman et al., 1999, 2000). Un studiu controlat de
dimensiuni mai mari, care a inclus 9 zile de stimulare de frecvență joasă (LFL) a părții stângi a
TPC a constatat o reducere substanțială și semnificativă a halucinațiilor auditive în comparație
cu placebo.
Mai mult, această îmbunătățire a fost susținută la mai mult de jumătate la pacienții cu
ameliorări la 15 săptămâni post-tratament (Hoffman et al., 2003). O serie considerabilă de studii
a evaluat ulterior această abordare. Două meta-analize recente au descoperit un beneficiu al
stimulării active în comparație cu simularea, cu o dimensiune a efectului medie spre mare
(Freitas et al., 2009; Tranulis, Alisepehry, Galinowski, & Stip, 2008). Cercetătorii au investigat
de asemenea protocoalele de tratament cu stimulare a părții drepte și stimulare bilaterală în cazul
halucinaților auditive (Lee et al., 2005).
O serie de studii recente au explorat optimizarea parametrilor de stimulare utilizând
imagistica corticală și instrumente de neuro-navigație (Schönfeldt-Lecuona et al., 2004; Sommer
et al., 2007; Hoffman et al., 2007; Montagne-Larmurier, Etard, Razafimandimby, Morello, &
Dollfus, 2009).

O constatare notabilă prezentă în literatura cu privire la utilizarea rTMS pentru tratarea

schizofreniei este că ameliorarea terapeutică a halucinațiilor pare să apară la anumiți pacienți cu
tratament de durată scurtă. Datele preliminare sugerează de asemenea că beneficiul terapeutic
poate persista de-a lungul timpului și poate reapărea când pacienții sunt re-tratați după recăderi
(Fitzgerald, Benitez, Daskalakis, De Castella, & Kulkarni, 2006).

Tratarea durerii cronice

148
 Stimularea cortexului motor
Reflectând faptul cunoscut conform căruia sindroamele de durere cronică este probabil să
fie asociate cu modificări ale activității corticale (Seifert & Maihöfner, 2009), s-a constatat un
interes crescut față de utilizarea abordărilor rTMS pentru a modula durerea cronică. Principala
locație supusă investigării a fost cortexul motor primar. Studiile care au aplicat stimularea de
joasă frecvență în această zonă au demonstrat efecte de reducere a durerii modeste și de scurtă
durată după sesiuni unice de stimulare (Lefaucheur, Drouot, Keravel, & Nguyen, 2001; Pleger et
al., 2004).
S-au observat beneficii similare la aplicarea stimulării de-a lungul a multiple sesiuni de
tratament, de exemplu, efecte analgezice observate în cazul sindromului durerii complexe
regionale tip 1 (Picarelli et al., 2010), dar s-au raportat și studii negative (Plow, Pascual-Leone,
& Machado, 2012). S-au constatat și studii negative privind aplicarea rTMS de frecvență joasă
(O’Connell, Wand, Marston, Spencer, & Desouza, 2011). Efectele de eliminarea a durerii par să
fie dependente de sindromul țintit. Durerea la nivelul feței, nevralgia de trigemeni în special, par
să răspundă mai bine decât alte tipuri de sindroame dureroase (Plow, Pascual-Leone, &
Machado, 2012).
O analiză recentă efectuată de Cochrane care a inclus 19 studii rTMS a concluzionat că
există dovezi asupra efectelor analgezice pe termen scurt ale sesiunilor unice de rTMS, dar
există dovezi limitate în această etapă cu privire la beneficiile pe termen lung ale tratamentului
(O’Connell, Wand, Marston, Spencer, & Desouza, 2011).

Stimularea DLPFC
A doua locație importantă de administrare a tratamentului care beneficiază de atenție
crescută este DLPFC, deoarece această regiune a creierului poate fi implicată în reglarea
descendentă a percepției durerii. Studiile inițiale au demonstrat că stimularea de frecvență înaltă
aplicată la nivelul DLPFC stâng poate modifica percepția durerii induse experimental. Un efect
similar se poate produce cu stimulare de frecvență joasă aplicată la nivelul DLPFC drept
(Borckardt et al., 2007; Graff-Guerrero et al., 2005).
Ulterior, două studii inițiale au explorat utilitatea stimulării prefrontale în cadrul
grupurilor clinice. S-a observat o reducere continuă a durerii neuropate în cadrul unui studiu de
dimensiuni reduse cu stimulare de frecvență înaltă a DLPFC stâng (Borckardt et al., 2009). Un

149
beneficiu similar s-a obținut cu stimulare de 1-Hz a DLPFC drept la pacienții cu durere
provenită din fibromialgie (Sampson, Kung, McAlpine, & Sandroni, 2011). Pot exista două
avantaje semnificative ale abordărilor frontale: beneficiile par să persiste după finalizarea
perioadei de stimulare și se pare că stimularea unilaterală prefrontală are potențialul de a
prezenta efecte terapeutice bilaterale.

Tratarea demenței și a bolii Alzheimer

Metodele care implică utilizarea TMS au atras atenția având în vedere potențialul lor de a
fi utilizate atât în înțelegerea neuro-fiziologiei afecțiunilor de demență dar și, mai recent, al
potențialului lor de a le trata. Cel mai mare corp de cercetare s-a concentrat pe primul tip de
potențial, în timp ce aplicațiile terapeutice ale rTMS în cazul afecțiunilor de demență doar de
curând au început a fi explorate în detaliu. Studiile incipiente, motivate de intenția de a optimiza
excitabilitatea corticală cu rTMS de înaltă frecvență, au arătat că funcțiile cognitive pot avea
posibilitatea de a se îmbunătăți cu perioade scurte de administrare a rTMS.
De exemplu, o sesiune unică de rTMS prefrontal s-a dovedit că poate modera mai multe
funcții cognitive (Rektorova, Megova, Bares, & Rektor, 2005). rTMS de frecvență înaltă la
nivelul DLPFC s-a dovedit că îmbunătățește performanța de numire (Cotelli et al., 2006, 2008).
În mod interesant, pare că există o mai mare capacitate de a optimiza performanța de numire la
un grup de pacienți afectați sever, sugerând că efectele terapeutice pot fi limitate de efecte de
plafon la indivizi cu afectare mai puțin severă.

Mai recent, mai multe studii au investigat dacă perioade mai lungi de administrare a
rTMS ar putea induce îmbunătățire cognitivă comprehensivă. S-a demonstrat o îmbunătățire la
nivelul înțelegerii limbajului care a persistat timp de până la 8 ore după un protocol de
tratament de 4 săptămâni. Capacitatea de denumire nu s-a îmbunătățit în cadrul acestui studiu
(Cotelli et al., 2011).
Efecte benefice care au persistat până la 3 luni s-au observat în al doilea studiu (Ahmed,
Darwish, Khedr, & Ali, 2012). În acest studiu s-a administrat stimulare rTMS de frecvență înaltă
la nivel prefrontal, alternativ la nivelul ambelor emisfere , ceea ce a dus la performanțe
îmbunătățite la nivelul mai multor măsurători de rating inclusiv mini-examinarea stării mentale,
într-o mai mare măsură decât simularea stimulării sau stimularea de joasă frecvență.

150
 O abordare nouă și interesantă este de a combina administrarea rTMS cu instruire
cognitivă specifică. În cadrul unui mic studiu pilot, rTMS a fost administrată la nivelul a șase
regiuni cerebrale identificate cu ajutorul RMN la pacienți care au fost implicați de asemenea în
instruire cognitivă care aborda sarcini relevante pentru aceste regiuni din creier (Bentwich et al.,
2011). S-au constatat îmbunătățiri la un număr de pacienți, deși este necesară o evaluare
randomizată a acestei abordări.

Tratarea afectării neurologice ca urmare a unui AVC

Recent s-a observat un interes considerabil față de potențiala utilizare a metodelor rTMS
în reabilitarea pacienților care suferă de afectare neurologică ca urmare a unui AVC. Studiile s-
au concentrat mai ales separat pe reabilitarea potențială a două forme de simptome: motorii și
afazia post AVC. Totuși, studiile identifică de asemenea utilizarea potențială a rTMS în alte
zone de dizabilitate post-AVC, cum ar fi disfagia post-AVC (Park, Oh, Lee, Yeo, & Ryu, 2012).

Afazia
Afazia non-fluentă este o dizabilitate persistentă și semnificativă care apare după AVC la
nivelul porțiunii anterioare a emisferei stângi. Principala abordare rTMS explorată în vederea
ameliorării afaziei a utilizat stimulare de frecvență scăzută țintită către girusul drept frontal
inferior, localizat la dreapta emisferei omoloage zonei afectate de AVC.
Această abordare a fost sugerată de studiile de neuro-imagistică care au identificat o
potențială activare excesivă a emisferei drepte, posibil ca rezultat a unei reduceri a inputului
trans-corp calos de la structurile afectate de la nivelul emisferei stângi left (Naeser et al., 2012).
Potențialul terapeutic al aceste abordări a fost explorat într-un număr de studii și rapoarte de caz
(Turkeltaub et al., 2012; Barwood et al., 2011; Hamilton et al., 2010).
Mai multe rapoarte au sugerat faptul că localizarea stereo-tactică a locației stimulării
crește gradul de răspuns la această formă de tratament, identificând adecvat regiunea hiper-
activă la nivelul emisferei drepte (Naeser et al., 2012). Este necesară continuarea cercetărilor
pentru a stabili dacă beneficiile pe termen scurt persistă în timp și se traduc în rezultate
funcționale îmbunătățite.

151
 Afectare motorie
Un număr de studii au investigat modularea cu ajutorul rTMS a simptomelor motorii care
rezultă în urma AVC, cu stimularea concentrată pe cortexul motor primar. Ca și în cazul
cercetărilor cu privire a afazie de mai sus, aceste studii au inclus studii care au oferit stimulare
de frecvență joasă către emisfera neafectată, opusă locației leziunii produse de AVC (Khedr,
Abdel-Fadeil, Farghali, & Qaid, 2009; Takeuchi et al., 2008).
În plus, o serie de studii au țintit direct emisfera afectată, în general cu stimulare de
frecvență înaltă, pentru a crește activitatea corticală în locația traumatismului. Rezultatele acestor
studii sunt rezumate în câteva analize recente și detaliate (Corti, Patten, & Triggs, 2012; Khedr
& Fetoh, 2010). O meta-analiză recentă a constatat o dimensiune moderată a efectului (0,55) în
ce privește îmbunătățirea rezultatelor motorii la nivelul unei serii de 18 studii, incluzând un total
de 392 de pacienți (Hsu, Cheng, Liao, Lee, & Lin, 2012).
S-au observat efecte mai substanțiale la pacienți cu AVC la nivel sub-cortical în studiile
în care s-a aplicat stimulare de frecvență scăzută la nivelul emisferei, contra lateral față de zona
leziunii AVC. Foarte important este faptul că în cazul studiilor pe rTMS în caz de AVC, s-au
raportat puține evenimente adverse grave, în ciuda faptului că unele dintre aceste tratamente au
țintit zone unde există în mod clar modificări la nivel cortical.
Sunt necesare acum studii de mai mari dimensiuni pentru a stabili rolul rTMS post-AVC
și pentru a explora noi abordări de stimulare, cum ar fi TBS, care au fost identificate recent ca
având potențial terapeutic (Meehan, Dao, Linsdell, & Boyd, 2011).

Tratarea Bolii Parkinson

Boala Parkinson este o afecțiune în cazul căreia cortexul motor ar părea a fi o țintă
evidentă pentru tratamentul cu rTMS. Degenerarea nucleilor dopaminergici afectează
performanța motorie și se pare că acest lucru se datorează parțial reducerii intrărilor de informații
către cortexul frontal (inclusiv cel motor) (Lefaucheur et al., 2004). Imediat după dezvoltarea
metodelor de rTMS, s-a aplicat stimulare de frecvență înaltă la nivelul cortexului motor pentru a
încerca modularea variabilelor de mișcare (Pascual-Leone et al., 1994).
Acești cercetători au descoperit că o sesiune unică de stimulare de 5Hz aplicată la nivelul
cortexului motor ar putea îmbunătăți timpii de reacție și de mișcare la pacienți, dar nu și la
persoanele sănătoase. De la acel moment, o serie de studii au evaluat metodele rTMS în ce

152
privește boala Parkinson dar, din păcate, metodologia la nivelul studiilor a fost deosebit de
divergentă. Studiile au evaluat atât stimularea de joasă frecvență cât și cea de înaltă frecvență,
utilizarea de bobine focale și nefocale, și, mai recent, rezultatele atât la nivelul zonelor motorii,
cât la nivelul celor non-motorii.
O meta-analiză recentă a adunat laolaltă rezultatele a 10 studii, 6 protocoale cu sesiuni
unice și 4 multi-sesiune (6 - 10 zile de tratament). S-au constatat beneficii generale ale stimulării
active față de simulare, cu o dimensiune a efectului de 0,55 la nivelul celor 7 studii care au
utilizat stimulare de frecvență înaltă (Elahi, Elahi, & Chen, 2009). Nu s-a observat un beneficiu
clar în cazul studiilor cu stimulare de joasă frecvență.
Totuși, studiile care au inclus stimularea de înaltă frecvență au inclus trei studii în cadrul
cărora stimularea a fost aplicată la nivelul cortexului motor și patru în cazul cărora s-a aplicat la
nivelul regiunilor prefrontale, producând confuzie la nivelul interpretărilor.

Noțiunea de stimulare la nivelul DLPFC în cazul bolii Parkinson a reieșit din observațiile
conform cărora stimularea DLPFC care țintea simptomele depresive a îmbunătățit și funcțiile
motorii (Fregni, et al., 2004) și din faptul că stimularea prefrontală ar putea modifica eliberarea
de dopamină la nivel subcortical (Strafella, Paus, Barrett, & Dagher, 2001).
Din păcate, deși s-au observat efecte pozitive în anumite studii, acestea nu au fost
consecvente la nivelul tuturor studiilor și nu s-a evaluat rTMS în caz de Parkinson în studii
multi-locație semnificative până acum. Noile abordări, cum ar fi TBS (Benninger et al., 2011) și
combinarea rTMS cu metode de reabilitare sau de instruire (Yang et al., 2013) au fost investigate
în studii inițiale dar necesită o evaluare mai detaliată.

153
 10

Dezvoltarea altor tipuri de intervenții pe bază de neurostimulare

Colleen Loo, Scott Aaronson și Paul E. Holtzheimer

Introducere
Medicația psihotropă și psihoterapia sunt eficiente în cazul multor pacienți cu afecțiuni
psihiatrice. Totuși, un număr semnificativ de pacienți fie nu ating, fie nu pot susține remisia
completă cu ajutorul acestor tratamente. Intervențiile alternative, mai ales pentru acei pacienți
care nu răspund sau nu tolerează tratamentele standard, includ o varietate de abordări de neuro-
stimulare.
Terapia electroconvulsivantă (ECT) a apărut anterior medicației antidepresive și anti-
psihotice cu aproape două decenii (Lisanby, 2007) și rămâne unul dintre cele mai eficiente
tratamente în psihiatrie. Mai recent, s-a investigat un număr de alte tehnici de neuro-stimulare
pentru tratarea pacienților cu tulburări neuro-psihiatrice. Acestea includ stimulare magnetică
trans-craniană repetitivă (rTMS), terapia magnetică convulsivă (MST), stimularea trans-craniană
cu flux de curent continuu (tDCS), stimularea nervului vag (VNS), și stimularea profundă a
creierului (DBS).
Aceste intervenții variază în mod semnificativ în ceea ce privește metoda de stimulare a
țesutului nervos, mecanismului inițial de acțiune și a populaților de pacienți în cazul cărora se
așteaptă un răspuns la tratament. Prezentul capitol analizează diversele intervenții de neuro-
stimulare fie în uz, fie în dezvoltare activă în vederea tratării pacienților cu afecțiuni psihiatrice.

ECT prezentare și eficacitate

ECT este un tratament recomandat pe scară largă pentru depresia rezistentă la
farmacoterapie sau în cazurile în care există o urgență clinică de a se obține o îmbunătățire
rapidă (American Psychiatric Association, 2001; Lancet, 2003; NICE Clinical Guidelines, 2009).
S-a demonstrat eficacitatea superioară a ECT față de farmacoterapie în cazul depresiei (Lancet,
2003; Kho, van Vreeswijk, Simpson, & Zwinderman, 2003).
În cazul adecvării dozelor (cu excepția ECT unilaterală cu doză unică), ratele de remisie
variază între 55% și 87% la nivelul eșantioanelor de cercetare (Kellner et al., 2010; Petrides et

154
al., 2001; Sackeim et al., 2000; Sackeim et al., 2008) și între 40% și 68% la nivelul eșantioanelor
comunitare (Kho, Zwinderman, & Blansjaar, 2005; Prudic, Olfson, Marcus, Fuller, & Sackeim,
2004).
Majoritatea pacienților din aceste eșantioane erau rezistenți la tratament, eșuând după mai
multe studii (cel puțin un studiu adecvat) cu medicație antidepresivă în episodul curent (Tabel
10.1).

ECT este eficace în tratarea depresiei bipolare, care poate răspunde mai rapid decât
depresia unipolară (Daly et al., 2001; Sienaert, Vansteelandt, Demyttenaere, & Peuskens,
2009b), deși se poate trece la faza de manie (Loo, Katalinic, Mitchell, & Greenberg, 2011). ECT
prezintă eficacitate în tratarea simptomelor psihotice acute în cazul schizofreniei și poate avea
rezultate mai bune atunci când este combinată cu medicație anti-psihotică (Tharyan & Adams,
2005).
ECT este cel puțin la fel de eficace ca farmacoterapia în tratarea maniei acute (Loo et al.,
2011) și este un tratament foarte rapid și eficace în tratarea catatoniei (Fink, 2001; Gazdag,
Ungvari, & Caroff, 2009). Factorii predictivi de răspuns la ECT în cazul depresiei includ vârta
înaintată, caracteristici psihotice și rezistență scăzută la tratament (de Vreede, Burger, & van
Vliet, 2005; Dombrovski et al., 2005; Petrides et al., 2001).

Efecte secundare și tolerabilitate

Efectele secundare cognitive sunt obișnuite după ECT și sunt de obicei limitate în timp
(cu recuperare după câteva săptămâni sau luni după o cură de ECT). Totuși, pate apărea amnezia
retrogradă persistent, riscul în acest caz fiind mare în cazul ECT bitemporal (Sackeim et al.,
2007).
O meta-analiză a constatat că până la 15 zile după finalizarea tratamentului funcția
cognitivă avea tendința de a se fi îmbunătățit în comparație cu nivelurile pre-ECT, reflectând o
stare mentală îmbunătățită de la tratament (Semkovska & McLoughlin, 2010).
Tehnica de tratament utilizată în ECT ( de ex. poziționarea electrodului, parametrii de
stimulare, lățimea impulsului) sunt factori determinanți importanți ai anvergurii și persistenței
efectelor secundare cognitive (Sackeim et al., 2007). Noi abordări de tratament cum ar fi
reducerea lățimii pulsului de stimulare până la nivelul de “ultrascurt” (0,3 ms) are ca rezultat o

155
mai mică afectare cognitivă în comparație cu pulsul scurt (1,0–1,5 ms) care se utilizează în
prezent de obicei (Loo, Sainsbury, Sheehan, & Lyndon, 2008; Sackeim et al., 2008; Sienaert,
Vansteelandt, Demyttenaere, & Peuskens, 2010).

TABELUL 10.1 Principalele caracteristici ale rTMS și ale altor tipuri de stimulare
corticală
Tratament Eficacitate Efecte Anestezie Timp de Cost
secundare răspuns
rTMS Eficace în Durere la Nu 4-8 +
cazul TRD nivelul săptămâni
(depresie scalpului,
rezistentă durere de cap
tratament)
ușoară până
la moderată
tDCS Eficace în Roșeață la Nu 4-8 +
cazul TRD nivelul pielii, săptămâni
(depresie furnicătură
rezistentă
tratament)
ușoară până
la moderată
ECT Eficace în Efecte Da, generală 2-4 ++
cazul TRD secundare săptămâni
(depresie cognitive. Riscă
rezistentă anestezie
tratament)
moderată
până la
severă
MST Eficace în Riscă anestezie Da, generală 2-4 ++

156
 cazul TRD săptămâni
(depresie
rezistentă
tratament)
moderată
până la
severă (?)
VNS Eficace în Răgușeală Da, locală 3-24 de luni +++
caz TRD intermitentă,
severă sau tuse
DBS Eficace în Infecție, Da, 3-24 de luni ++++
cazul TRD sângerare, generală/
severă simptome locală
neuropsihiatrice
dependente de
țintă

+ cost scăzut, ++ cost moderat, +++, ++++ cost mare

Viteza de răspuns și efecte de menținere

Răspunsul acut al ECT este de obicei rapid, cu până la 90% dintre pacienții cu depresie
atingând remisia cu până în 9 tratamente pe o perioadă de 3 săptămâni (Kellner et al., 2010).
Totuși câștigurile terapeutice pot dispărea rapid în primele câteva săptămâni în cazul în care cura
de ECT este încetată brusc (Prudic et al., 2004, 2013), iar rata de apariție a recăderii poate ajunge
și la 84% în decursul următoarelor 6 luni în absența continuării tratamentului sau a practicării
unui tratament de întreținere (Sackeim, Haskett, et al., 2001).
Această rată de recădere este redusă prin farmacoterapie adecvată (Sackeim, Haskett, et
al., 2001) și prin utilizarea ECT de continuare sau de întreținere ECT (Kellner et al., 2006;
Prudic et al., 2013).

ECT comparată cu rTMS

157
 Câteva studii au comparat în mod direct eficacitatea ECT și rTMS în cazul depresiei.
Deși participanții au fost randomizați pentru a beneficia de ECT sau rTMS, acest studii nu au
fost dublu-orb ca urmare a constrângerilor de ordin etic împotriva folosirii ECT simulată (cu
anestezie).
O meta-analiză a acestor studii a constatat superioritatea ECT (Slotema et al., 2011),
diferența fiind corespunzătoare unei dimensiuni ponderate afectului de 0,47. Un studiu pilot
deschis a sugerat faptul că eficacitatea superioară a ECT poate fi evidentă în mod special în
depresia psihotică (Grunhaus et al., 2000). Practic nu prea există controverse în ce privește
rezultatele cognitive superioare în cazul rTMS (care nu cauzează afectare cognitivă; Moreines,
McClintock, & Holtzheimer, 2011) în comparație cu ECT.
Există critici împotriva abordării de tratament utilizate în aceste studii atât în ceea ce
privește modalitățile de tratament, inclusiv parametrii ficși și numărul de tratamente pentru
TMS, dar și posibila dozare eronată a ECT unilaterală. Totuși, dovezile până în prezent indică
clar faptul că ECT are o eficacitate superioară, atât ca viteză de răspuns, cât și în ce privește
ratele generale de răspuns.

Concluzie
ECT rămâne tratamentul cel mai eficace dovedit pentru depresie, cu utilizare clinică
răspândită. Ratele de răspuns și de remisie sunt mari iar efectele tratamentului apar rapid, de
obicei în 2-3 săptămâni. Principalele limitări ale utilizării sale sunt riscul de apariție a efectelor
secundare de tip cognitiv, necesitatea anesteziei generale și stigmatul.

MST (terapia magnetică convulsivă)

MST este similară ECT prin faptul că oferă o serie de tratamente, fiecare implicând
inducerea unei convulsii pe parcursul a câteva săptămâni. MST utilizează un dispozitiv TMS
pentru a induce o criză. În mod similar cazului ECT, se utilizează anestezia generală pentru a
minimiza efectele secundare.
Raționamentul MST are la bază date care sugerează că inducerea unei crize/ convulsii în
mod focalizat este asociată cu mai puține efecte secundare cognitive (Lisanby, 2007; Sackeim et
al., 2008). MST oferă o inducere foarte focalizată a unei crize generalizate, sugerându-se că va
avea o eficacitate similară aceleia a ECT, dar cu mai puține efecte secundare (Lisanby, Luber,

158
Finck, Schroeder, & Sackeim, 2001). Riscurile și potențialele efecte secundare ale MST sunt
similare cu cele asociate ECT, deoarece ambele induc crize sub anestezie generală.

Eficacitate și siguranță
Conform mai multor studii, s-a arătat că MST are un profil superior de siguranță
cognitivă în comparație cu ECT (Kayser, Bewernick, Axmacher, & Schlaepfer, 2008; Kayser et
al., 2011; Kosel, Frick, Lisanby, Fisch, & Schlaepfer, 2003; Lisanby, Luber, Schlaepfer, &
Sackeim, 2003; White et al., 2006). Un studiu inițial controlat asupra MST în comparație cu ECT
în cazul depresiei a descoperit faptul că ECT este mai eficace (White et al., 2006), dar MST
necesita doze mai mici de anestezie.
Un alt studiu controlat de dimensiuni mici a descoperit efecte antidepresive similare ale
MST și ECT. Totuși, recuperarea orientării se produce mai rapid în cazul pacienților cărora li s-a
administrat MST sugerând faptul că MST poate fi asociată cu mai puține efecte secundare
cognitive pe termen lung (Kayser et al., 2011). Un studiu deschis cu MST în doză mare (100
Hz) în cazul pacienților cu depresie a constatat efecte antidepresive semnificative asociate
tratamentului și faptul că nu au existat efecte cognitive adverse (Fitzgerald et al., 2013).
Deși conform datelor prezente eficacitatea MST este fie inferioară fie similară celei ale
ECT, este de observat că studiile incipiente au tratat adesea la pragul de criză sau în apropierea
acestuia. Deoarece inducerea mai focalizată a unei crize poate necesita parametri superiori
ulterior (de ex. de cinci până la opt ori pragul de criză în cazul ECT unilateral dreapta), este
probabil că MST trebuie să producă o stimulare până la de câteva ori mai mult decât pragul de
criză pentru a fi cea mai eficace.
Dispozitivele mai noi au această capacitate și se așteptă date din studii clinice de
dimensiuni mai mari.

tDCS ( stimulare craniană cu curent continuu) prezentare de ansamblu

tDCS este o tehnică non-invazivă în cadrul căreia un curent continuu de intensitate slabă
trece de-a lungul scalpului. Curentul curge într-o direcție (de aici denumirea de „direct/
continuu” față de curentul alternativ, care este bi-direcțional, ca în cazul ECT) de la anod către
catod. tDCS poate conduce la modificări ale excitabilității neuronilor în regiunile corticale
stimulate.

159
 Stimularea este sub-convulsivă și poate fi administrată fără anestezie. Stimularea
electrică slabă s-a administrat animalelor și oamenilor de multe zeci de ani și era anterior
cunoscută sub denumirea de „polarizare a creierului.” Experimentele pe animale și studiile
neuro-fiziologice pe oameni a arătat că stimularea anodală depolarizează membrana neuronală
în timp ce stimularea catodală are ca rezultat hiper-polarizarea (Bindman, Lippold, & Redfearn,
1964; Nitsche & Paulus, 2000).
În ultimul timp, „tDCS” s-a utilizat pentru a se referi la stimularea aplicată cu
echipamente moderne, sigure, cu posibilitatea de a livra intensități mai mari ale stimulilor (1–3
mA, față de <1 mA anterior). S-au demonstrat efecte de durată (de până la 90 de minute) asupra
funcției neuronale după o sesiune unică de stimulare (Nitsche & Paulus, 2000). Studiile care
sondează mecanismele de acțiune ale tDCS au identificat atât procese la nivelul membranei, cât
și procese simpatice (ArulAnandam & Loo, 2009).

S-a studiat tDCS pentru tratarea afecțiunilor neuro-psihiatrice, inclusiv în cazul

reabilității post-AVC (Nitsche et al., 2008) dar și al optimizării cognitive (Fox, 2011). În
aplicațiile terapeutice, sesiunile de tratament sunt de obicei repetate în zile consecutive pe
parcursul a câteva săptămâni, cu date empirice care arată modificări cumulative la nivelul
excitabilității corticale în cazul sesiunilor zilnice succesive (Alonzo, Brassil, Taylor, Martin, &
Loo, 2012). Din studiile de până acum, durata curei de tratament și debutul efectelor par să fie
similare celor ale rTMS.

Eficacitatea în cazul depresiei și a altor tulburări

Studiile clinice de psihiatrie s-au concentrat inițial pe tratarea depresiei, majoritatea
studiilor utilizând tehnologia tDCS (începând cu anul 2000) și raportând rezultate pozitive.
O meta-analiză a primelor șase studii randomizate, controlate cu placebo, (RCT) de după
2000 au ajuns la concluzia că tDCS are eficacitate antidepresivă (o dimensiune a efectului de
7,4), deși o meta-analiză ulterioară asupra ratelor de răspuns (mai degrabă decât modificări
medii în scorurile de depresie) nu a constatat o diferență între tratamentul activ și simulare
(Berlim, Van den Eynde, & Daskalakis, 2013). Participanții la studii au fost încadrați între fără
rezistență la tratament și până la persoane cu rezistență crescută la tratament inclusiv persoane în
cazul cărora ECT a eșuat.

160
 Dintre cele două RCT pe depresie Loo et al. (2012) a raportat o rată de răspuns de 13%
după 3 săptămâni de tDCS la participanți care aveau în medie două studii adecvate cu
antidepresive (deși rata de răspuns a crescut la 50% după extinderea prin studiu deschis la 6
săptămâni de tratament). În cazul unui eșantion care conținea participanți cu o mai mică
rezistență la tratament și participanți cărora nu li s-a administrat medicație, Brunoni et al. (2013)
a raportat o rată de răspuns de 43% după 12 sesiuni de tDCS pe parcursul a 6 săptămâni (10
sesiuni în decurs de 2 săptămâni, apoi încă 2 sesiuni adiționale la intervale de două săptămâni),
cu o rată de răspuns mai mare, de 63%, când s-a administrat tDCS în combinație cu sertralin.
Ceea ce este interesant în cazul acestui studiu, care a testat cele patru combinații dintre
tDCS sau stimulare simulată cu sertralin sau medicație placebo, răspunsul la monoterapia tDCS
(43%) a fost mai mare decât răspunsul la monoterapia cu sertralin 50 mg (33%). Totuși, dozarea
inadecvată se poate să fi contribuit la o rată mai scăzută de răspuns în cazul grupului din urmă.
În afară de acest aspect, nu există date care să compare în mod direct eficacitatea tDCS cu alte
tratamente antidepresive (inclusiv rTMS și ECT).

Există dovezi în urma unor studii deschise conform cărora tDCS poate de asemenea să
fie eficace în cazul depresiei bipolare (Brunoni et al., 2011) și se desfășoară RCT controlate cu
placebo în cazul tDCS la depresia bipolară. Recent un RCT controlat cu placebo a constatat că
tDCS a redus severitatea halucinațiilor auditive în cazul schizofreniei (Brunelin et al., 2012).

Siguranță și tolerabilitate
În studiile de mai sus, tDCS a prezentat siguranță, doar cu efecte secundare minore (cel
mai des roșeață trecătoare la nivelul pielii și furnicături), deși este necesară atenție la tehnica de
tratament deoarece pot apărea arsuri la nivelul pielii dacă contactul dintre electrod și piele nu
este optim (Loo et al., 2011).
Studiile sugerează faptul că tDCS poate să îmbunătățească funcția cognitivă în perioada
imediat următoare stimulării incluzând date din studii dublu-orb controlate cu placebo, în cazul
pacienților cu depresie (Loo et al., 2012). Există date care sugerează că anticonvulsivantele, care
modifică permeabilitatea canalelor ionice (de ex. carbamazepina) și benzodiazepinele pot reduce
eficacitatea tDCS (Brunoni et al., 2012; Nitsche et al., 2003, 2004).

161
 Concluzie
Profilul de eficacitate și siguranță al tDCS arată promițător, cu dovezi incipiente care
sugerează faptul că poate avea efecte antidepresive care sunt similare cu cele ale rTMS. Totuși,
sunt necesare mai multe studii pentru a confirma eficacitatea și siguranța în cazul depresiei și
pentru a investiga rolul tDCS in tratarea altor tulburări de ordin psihiatric. tDCS implică
echipament portabil care nu este scump, care facilitează rulaj clinic de mari dimensiuni.
Lipsa afectării cognitive și îmbunătățirile pe termen lung a funcției cognitive pot fi
adăugate ca avantaje ale acestui tratament.

VNS (stimularea nervului vag) privire de ansamblu asupra dispozitivelor

implantabile
În cadrul universului în dezvoltare al tehnicilor de neurostimulare, dispozitivele
implantabile VNS (stimularea nervului vag) și DBS (stimularea profundă a creierului) se află
într-o poziție unică. Din mai multe puncte de vedere, paradigma de tratament diferă semnificativ
de alte strategii de tratament pentru afecțiuni mentale.
Aceasta se întâmplă din cauza costului mare (aproximativ 35.000 $ pentru VNS și
250.000 $ pentru DBS), natura invazivă din punct de vedere chirurgical, populația țintă a
pacienților majoritar rezistenți la tratament și a modelului de răspuns cumulativ, care crește în
decursul lunilor și a anilor mai degrabă decât în decursul săptămânilor. Cele de mai sus necesită
o modificare în modul cum studiem aceste dispozitive și cum le încorporăm în îngrijirile clinice.
Avem nevoie să creăm noi instrumente de cercetare sau noi perspective față de ceea ce
constituie un răspuns la tratament pe scalele existente (poate scăderea cu 50% a scorului de
rating a depresiei ca marker pentru răspuns este o barieră prea mare pentru acești pacienți ale
căror afecțiuni sunt persistente). De asemenea, când durata de timp până la obținerea unui
răspuns semnificativ este de 6 luni sau mai mult, se poate să nu fie recomandate din punct de
vedere etic studiile în orb, controlate cu placebo.

Prezentare generală VNS

VNS a fost dezvoltat mai întâi și aprobat de către FDA (FDA) în 1997 pentru tratamentul
epilepsiei intractabile. Observațiile făcute de investigatori și medici au susținut îmbunătățirea

162
stării de spirit în cazul pacienților cu dispozitive anti-crize implantate (Elger, Hoppe, Falkai,
Rush, & Elger, 2000; Harden et al., 2000).
Aceasta a condus la o serie de studii asupra pacienților cu depresie rezistentă la tratament
(TRD) și la aprobarea în cele din urmă de către FDA pentru utilizare în cazul depresiei când
există cel puțin patru tratamente eșuate anterior (Aaronson et al., 2012; Rush, Marangell, et al.,
2005; Sackeim, Rush, et al., 2001). Prezentul dispozitiv aprobat de FDA (Cyberonics, Inc.,
Houston, Texas, S.U.A) conține o baterie pe bază de litiu într-o carcasă de titan care este
implantată sub piele în peretele toracic superior. Bateria este conectată prin intermediul unui
cablu conductor care este tunelizat sub piele și conectat cu electrozi tip Pigtail înfășurați în jurul
nervului vag.
Dispozitivul este implantat utilizând două incizii sub anestezie locală sau generală în
decurs de 1 sau 2 ore. La două săptămâni de la implantare, dispozitivul este activat și se setează
parametrii de stimulare cu ajutorul unei baghete conectată la un dispozitiv de programare.
Bagheta de programare prin telemetrie setează următorii patru parametri de stimulare pentru
dispozitiv: curentul (0.25–3.0 mA), frecvența stimulării (20–50 Hz), lățimea pulsului (130–500
ms) și ciclul de sarcină (ajustabil prin setările obișnuite cu 30 de secunde de funcționare și 5
minute repaos).
Setările inițiale sunt de obicei crescute în decursul primelor două săptămâni de tratament
în funcție de cum este tolerat de către pacient. Deși mecanismul de acțiune nu este clar, mai
multe studii pe animale și studii de neuro-imagistică pe oameni demonstrează o activitate la
nivelul creierului limbic crescută dar și modificări neurochimice după tratamentul de tip cronic
(Carpenter et al., 2004; Conway et al., 2013; Krahl, Senanayake, Pekary, & Sattin, 2004;
Neuhaus et al., 2007).
VNS demonstrează eficacitate crescândă, care debutează la aproximativ 6 luni de la
începerea tratamentului și crește în timp. Studiile au arătat rezultate îmbunătățite la 1 și 2 ani de
la debutul tratamentului (Bajbouj et al., 2010; Nahas et al., 2005; Nierenberg, Alpert, Gardner-
Schuster, Seay, & Mischoulon, 2008).

Eficacitatea VNS în cazul TRD

VNS a fost studiată în cazul populațiilor cu rezistență crescută la tratament. Primele studii
deschise au inclus un total de 60 de pacienți inclusiv cu depresie unipolară și bipolară. (Rush et

163
al., 2000; Sackeim, Rush, et al., 2001). Numărul mediu de studii adecvate cu antidepresive
eșuate a fost de cel puțin două, iar ca medie între patru și cinci.
Ratele de răspuns la 10 până la 12 săptămâni au fost între 30% și 40% iar ratele de
remisie au fost între 14%–17%. În mod remarcabil, urmărirea naturală la acești pacienți a
demonstrat îmbunătățire continuă la 1 și 2 ani de tratament cronic, cu rate de răspuns situate la
44% și 42% și rate de remisie situate la 27% și respectiv 22% (Aaronson et al., 2012; Nahas et
al., 2005; Rush, Sackeim, et al., 2005).

Un studiu ulterior asupra VNS a fost un studiu randomizat cu 235 de pacienți care a
inclus o fază de 12 săptămâni controlată cu placebo urmată de o fază de observare pe termen
lung (Rush, Marangell, et al., 2005). Pacienții incluși în acest studiu au avut un grad mai mare de
rezistență la tratament, având cel puțin patru studii cu antidepresive eșuate inclusiv monoterapie
și agenți adjuvanți.
La finalul tratamentului de 12 săptămâni cu simulare, nu au existat diferențe
semnificative între grupul care a primit stimulare simulată și cel care a primit stimulare activă
(rate de răspuns 15% activă față de 10% simulare). Observațiile de urmărire au demonstrat din
nou o îmbunătățire cumulativă la nivel de răspuns și remisie, cu ratele de răspuns situând-se
între 27% și 34% în funcție de tipul de măsurare a răspunsului și o rată de remisie de 16% la 1
an (Rush, Sackeim, et al., 2005).
De asemenea, datele pe termen lung susțin o scădere a încercărilor de suicid și a
spitalizărilor de ordin psihiatric pentru depresie la pacienții care au beneficiat de VNS în
comparație cu cei care au beneficiat doar de medicație.

Un studiu recent publicat cu privire la detectarea dozei de VNS a comparat trei niveluri:
scăzut (0.25 mA și o lățime a pulsului de 130-ms), mediu (1.0 mA și o lățime a pulsului de 250-
ms) și mare (1.5 mA și o lățime a pulsului de 250-ms) în cadrul unei stimulări în dublu ord la
331 de pacienți cu rezistență accentuată la tratament (Aaronson et al., 2012). Peste 97% eșuaseră
în cazul a cel puțin 6 tratamente. Faza acută a tratamentului a durat 22 de săptămâni, după care
curentul de ieșire putea fi crescut cu până la 0.75 mA și tratamentul de urmărire a durat până la
50 de săptămâni.

164
 Deși componentele tratamentului nu au arătat o separare clară la 22 de săptămâni toate
grupurile au demonstrat îmbunătățiri semnificative la prima măsurătoare a rezultatelor (un
inventar de simptome depresive evaluat de medic [IDS-C]). În cadrul fazei de durată,
modificarea medie la nivelul scorurilor IDS-C a arătat îmbunătățire constantă.
O analiză a respondenților după faza acută a demonstrat o durabilitate semnificativ mai
mare a răspunsului în cazul dozelor medii și mari în comparație cu durabilitatea în cazul dozei
scăzute. La 22 de săptămâni, rata generală de răspuns a fost de 20% iar rata de remisie de 10%.
La 50 de săptămâni, rata generală de răspuns variat între 27% și 53%, în funcție de scală și
grupul alocat, iar rata de remisie s-a situat între 15% și 23%.
Procentul de respondenți din faza acută care au continuat să răspundă la 50 de săptămâni
a variat între 77% și 92% la nivelul grupurilor cu doze medii și mari, comparativ cu 44%–69%
pentru grupul cu doză scăzută.

Efecte secundare și tolerabilitate

Există o bază de date extinsă care cuprinde chestiuni de siguranță având în vedere că
majoritatea implanturilor VNS sunt efectuate pentru controlul crizelor. Dispozitivul a fost bine
tolerat și retenția pacienților în cadrul acestor studii a fost foarte mare. Efectele adverse
principale sunt legate de intervenția chirurgicală pentru montarea dispozitivului care sunt auto-
limitate sau legate de partea de stimulare a ciclului de operare.
Electrodul utilizat în VNS este de obicei înfășurat in jurul nervului vag stâng în zona
nervului laringei superior și a celui recurent. În timpul stimulării, acest fapt poate afecta vocea,
cauza răgușeală sau tuse, efecte întâlnite frecvent. Bradi-aritmia și apneea de somn sunt rar
întâlnite. Rata de apariție a maniei induse de stimulare și a hipo-maniei sunt scăzute iar ajustarea
parametrilor de tratament este foarte probabil că va reduce simptomele.

Concluzie
În ciuda dovezilor conform cărora VNS poate reprezenta un tratament eficace în cazul
pacienților cu mai multe studii de medicație adecvată eșuate, au existat dificultăți care au
împiedicat dezvoltarea VNS ca tratament în cazul TRD, ceea ce a dus și la efectuarea de puține
studii de cercetare de mare amploare. Durează cel puțin șase luni până se observă efecte
antidepresive.

165
 Deoarece primul studiu de dimensiuni mari cu privire la VNS a inclus o perioadă de 12
săptămâni de la implantare ca prim punct de măsurare a rezultatelor faza dublu-orb a fost cel
mai probabil insuficient de lungă pentru a demonstra separare semnificativă. Chiar și studiul mai
lung de 22 de săptămâni care s-a ocupat de reglarea dozajului se poate să fi avut o durată
insuficientă. Din punct de vedere etic se ridică întrebarea cât timp trebuie tratați pacienții grav
bolnavi în cadrul unui studiu controlat cu placebo.

O altă complicație observată în studiul de reglare a dozajului este că partea de studiu cu

doză scăzută (0.25 mA și o lățime a pulsului de 125-ms) a fost considerată surogat pentru
tratamentul simulat. Conform rezultatelor, chiar și această parte care a inclus o doză scăzută a
demonstrat un răspuns semnificativ în comparație cu referința grupului.
Astfel, măsurătorile primare legate de rezultat nu au fost atinse, deși pacienții tratați cu
doză scăzută au avut un răspuns semnificativ mai puțin durabil în comparație cu cel al grupurilor
care au primit doze mai mari.
Această inabilitate de a atinge măsurătorile de rezultat primar la nivelul a două studii de
dimensiuni mari au oferit o scuză terților sponsori un motiv pentru a nega includerea în
acoperirea prin asigurare, în ciuda aprobării FDA a VNS pentru a fi utilizat pe populația cu
TRD.

Prezentare DBS ( stimularea profundă a creierului)

DBS este o opțiune de tratament consacrată în cazul pacienților cu tulburări motorii
grave, rezistente la tratament (de ex. boala Parkinson, tremor esențial, distonie). DBS asupra
capsulei interne ventral anterioare și a corpului striat (VC/VS) a fost aprobată prin intermediul
unei Excepții pentru Dispozitive de Uz Umanitar de către FDA pentru tratarea tulburării obsesiv-
compulsive severe rezistente la tratament (OCD; Greenberg et al., 2010).
În cadrul DBS unul sau mai mulți electrozi (de obicei cu mai multe contacte individuale
per electrod) sunt implantați într-o anumită zonă a creierului utilizând tehnici neuro-chirurgicale
stereo-tactice.
Acești electrozi sunt conectați la un computer / baterie poziționată subcutanat (de
asemenea numit generator implantabil de puls [IPG]) prin intermediul unor fire care se află sub
tegument din zona capului către locația IPG. Cele mai importante efecte adverse posibile

166
asociate cu DBS sunt legate de operația chirurgicală de implantare (sângerare, infecție,
complicații generate de anestezie).
Alte evenimente adverse sunt legate în mod curent de efecte specifice aflate în relație cu
ținta de stimulare. DBS operează cel mai probabil prin modularea activității la nivelul unei arii
extinse de regiuni cerebrale implicate în reglarea unui anumit sistem de comportament.

Eficacitatea și siguranța DBS în cazul diverselor locații țintă

Mai multe studii au investigat siguranța și eficacitatea DBS în cazul TRD. S-au explorat
o multitudine de ținte la nivelul creierului. Studiile individuale au fost de regulă de dimensiuni
reduse (până la 20 de pacienți), necontrolate și deschise (pentru efecte pe termen lung).
Totuși, pacienții incluși reprezintă exact grupa care este cea mai rezistentă la tratament;
majoritatea studiilor au inclus pacienți cu depresie cronică (adesea cu un episod depresiv curent
care durează în medie de 4 sau mai mulți ani ) în cazul cărora au eșuat un număr mare de
tratamente în cadrul episodului curent (în medie șase-șapte cure de tratament medicamentos,
terapie electroconvulsivantă și psihoterapie). Aproape toți pacienții incluși au dizabilități ca
urmare a depresiei.

Ținta DBS cu datele publicate cele mai vechi în cazul pacienților cu TRD este materia
albă a girusului cingular subcalos (SCCwm). Alegerea acestei ținte s-a bazat pe o bază de date
convergentă care a inclus această regiune în neuro-biologia răspunsului antidepresiv și a TRD
(Mayberg, 2009). În cazul SCCwm, utilizarea DBS timp de până la câțiva ani a condus la rate de
remisie de aproximativ 40%60% (Guinjoan et al., 2010; Holtzheimer et al., 2012; Kennedy et al.,
2011; Lozano et al., 2008; Mayberg et al., 2005; Puigdemont et al., 2011).
Cei cu depresie în contextul tulburării bipolare pot beneficia de răspuns, ca și cei din
contextul tulburării depresive majore (Holtzheimer et al., 2012). Recăderea depresivă a fost rar
întâlnită în cazul celor care au obținut remisia. Nu s-au identificat efecte adverse legate de DBS
la nivelul SCCwm acută sau cronică, și nici afectări cognitive (Holtzheimer et al., 2012;
McNeely, Mayberg, Lozano, & Kennedy, 2008).

Și alte studii au demonstrat eficacitatea DBS în cazul țintei VC/VS utilizate anterior în
cazul OCD. Alegerea acestei ținte s-a bazat pe efectele anti-depresive observate la pacienții cu

167
OCD care au beneficiat de stimulare la nivelul acestei ținte (Malone et al., 2009). O țintă similară
dar mai redusă a fost nucleul accumbens care reprezintă o parte semnificativă a corpului striat
(Bewernick et al., 2010; Bewernick, Kayser, Sturm, & Schlaepfer, 2012). Un alt motiv de
alegere a cestei ținte a fost rolul său în procesarea recompenselor și potențial în anhedonie, care
reprezintă un simptom foarte prezent în sindromul depresiv (Schlaepfer et al., 2008).
Eficacitatea în cazul fiecăreia intre aceste ținte DBS a fost similară celei văzute în cazul
DBS la nivelul SCCwm. În cazul acestor două ținte, stimularea acută a fost asociată cu un număr
de efecte secundare, inclusiv hipomanie (un grad scăzut de manie), anxietate, vorbirea
perseverativă (repetarea insistentă a unui cuvânt sau a unei expresii), simptome autonome și
mișcări faciale involuntare. Aceste efecte au fost reversibile la modificarea parametrilor de
stimulare și nu au existat efecte adverse ale DBS cronic, fără afectări neuro-psihologice.

Fasciculul median al creierului anterior (MFB) este o colecție de fibre de materie albă
ascendente și descendente care conectează zona mediană a creierului și a corpului striat. Pe baza
acestui rol presupus în procesarea recompuselor dar și în formarea conexiunii cu alte ținte
potențiale pentru DBS în cazul TRD, s-a emis ipoteza că stimularea bilaterală a MFB ar avea
eficacitate antidepresivă în cazul pacienților cu TRD (Coenen, Panksepp, Hurwitz, Urbach, &
Madler, 2012; Schlaepfer, Bewernick, Kayser, Madler, & Coenen, 2013).
Un raport inițial asupra DBS aplicat la nivelul MFB în cazul TRD a descris răspunsul
clinic la șase din șapte pacienți care au beneficiat de cel puțin 12 săptămâni de stimulare
deschisă în cadru studiului patru pacienți au atins remisia (Schlaepfer et al., 2013). S-au observat
un număr de evenimente adverse, inclusiv modificări de vedere / mișcări a ochilor la toți cei
șapte pacienți (legați de anumiți parametri specifici de stimulare). Nu s-au observat afectări
cognitive pe durata a celor 3 luni de stimulare.

Rapoartele de caz au descris eficacitate antidepresivă în aplicarea DBS la nivelul

pedunculului talamic inferior (Jimenez et al., 2005) și habenulei (Sartorius et al., 2010). Motivul
pentru alegerea țintei pedunculului talamic inferior care include rolul acestuia în rețeaua talamo-
corticală este posibilitatea implicării sale în reglarea stării de spirit. Ținta reprezentată de
habenulă a fost aleasă pe baza rolului acesteia în neuro-transmisia mono-aminergică, mai ales în
relație cu cortexul prefrontal.

168
 Concluzie
DBS pare promițător încă de la început ca tratament în cazul TRD. Totuși, trebuie
procedat cu precauție pentru că datele de până în prezent sunt bazate pe teste deschise de
dimensiuni mici. Aceste date încurajatoare dar preliminare vor avea nevoie de validare în cadrul
unor studii de dimensiuni mari, controlate, randomizate. În mod ideal, aceste studii vor fi create
adecvat și vor fi controlate cu placebo.
Ca și în cazul VNS, efectele antidepresive ale DBS par să apară după câteva săptămâni
sau luni. Acest fapt ridică întrebări științifice și etice asupra duratei adecvate a unui studiu
controlat cu placebo.

Care este rolul rTMS față de terapiile de stimulare a creierului descrise mai sus?
Factorii cheie de luat în considerare atunci când este necesar să se aleagă cel mai adecvat
tratament de stimulare a creierului sunt nivelul de rezistență la tratament a pacientului și
eficacitatea relativă a tratamentelor, factorii predictivi ai răspunsului, riscul și urgența clinică,
fezabilitatea, tolerabilitatea și siguranța tratamentelor, preferințele pacientului și tipul de depresie
(bipolară, melancolică, psihotică, cu trăsături catatonice).
La momentul elaborării prezentei lucrări (2013), doar ECT, rTMS și VNS sunt
considerate tratamente aprobate de către FDA pentru depresie. Totuși, potențialele roluri ale
MST, tDCS și DBS sunt discutate aici în lumina dovezilor din cercetări disponibile până în
prezent.

Depresia
Pentru pacienții cu depresie moderată care nu au o rezistență semnificativă la tratament și
nu prezintă risc clinic imediat (în cazul cărora un răspuns rapid să fie o prioritate), rTMS ar fi
tratamentul somatic non-farmacologic preferat. Este non-convulsivant, nu necesită anestezie
generală sau o procedură chirurgicală, este sigur și bine tolerat. tDCS poate de asemenea să fie o
opțiune, deoarece dovezile de până acum sugerează faptul că durata tratamentului și rezultatele
în ce privește eficacitatea sunt similare celor ale rTMS, cu un profil de securitate chiar mai bun
(de exemplu nu există risc de crize accidentale).

169
 Pentru pacienții care au o rezistență moderată la tratament (de ex. au eșuat în urma uneia
sau a două cure de tratament cu farmacoterapie), opțiuni adecvate de tratament ar fi rTMS (sau
tDCS) și ECT (sau MST). Alegerea tratamentului trebuie să ia în considerare gravitatea
afecțiunii, urgența clinică, riscurile fizice (de exemplu riscul de criză accidentală în cazul rTMS,
riscul ocazionat de anestezie în cazul ECT și MST) și preferința pacientului. ECT este mai
eficace decât rTMS, generează îmbunătățiri mai rapid și prezintă o posibilitate mai crescută de a
genera un răspuns cinic complet. Acest aspect trebuie cântărit față de faptul că ECT prezintă o
mai mare posibilitate de apariției a efectelor secundare cognitive, deși riscul variază destul de
mult în funcție de forma de ECT folosită.
MST este probabil să aibă un rol ca tratament în cadrul acestui grup, deoarece studiile
preliminare sugerează că acesta poate avea eficacitate comparabilă cu cea a formelor mai slabe
de ECT, cu efecte cognitive minime. În mod similar, tDCS poate avea un rol similar celui al
rTMS în acest grup. În cazul pacienților cu rezistență mai mare la tratament (e.g., cei în cazul
cărora au eșuat patru sau mai multe tratamente cu antidepresive, inclusiv teste cu rTMS sau
tDCS), tratamentul de alegere ar fi ECT (sau MST), VNS și posibil DBS.

Pacienților care suferă de depresie cu caracteristici psihotice sau catatonice trebuie să li

se administreze ECT mai degrabă decât rTMS, deoarece sunt dovezi insuficiente în ce privește
eficacitatea rTMS în cazul depresiei severe caracterizate de psihoză și/sau catatonie.
Viteza de răspuns este un factor important. În situații de urgență clinică de ex. risc ridicat
de suicid, aport slab pe cale orală ca urmare a depresiei, catatonie, simptome psihotice),
tratamentul de alegere ar fi mai degrabă ECT decât TMS, tDCS, MST, VNS sau DBS.

În cazul pacienților cu TRD extremă care nu au răspuns la un studiu adecvat cu ECT, este
improbabil ca TMS, tDCS sau MST să fie eficace. Opțiunile adecvate de tratament ar fi VNS sau
DBS. Astfel, pacienților care nu au răspuns la medicație antidepresivă (și/sau rTMS, tDCS,sau
MST) ar trebui să li se ofere ECT. Dacă acest tratament eșuează, VNS sau DBS pot fi luate în
considerare.

Pentru pacienții care au fost tratați cu succes cu ECT care tind să aibă recăderi în ciuda
farmacoterapiei adecvate, ECT de întreținere în combinație cu medicația s-a dovedit că reduc

170
 riscul de recădere. De asemenea rTMS de întreținere poate avea un rol în cazul pacienților care
au răspuns la o cură acută de rTMS dar care experimentează recăderi doar cu profilaxie cu
medicație.
Programul optim pentru sesiunile de rTMS de întreținere și tipurile de pacienți care au
cele mai mari șanse să beneficieze de pe urma cestui tratament pot fi clarificate prin cercetări
ulterioare. Este încă neclar dacă rTMS are un rol de substitut pentru ECT de întreținere (Figura
10.1).

Depresie ne-rezistentă la tratament / rezistentă la tratament

Foarte bolnavi, rezistență mare la

Medicație, TMS sau tDCS*
tratament, urgență clinică, psihotic,
catatonic

Eșec în a obține răspuns

ECT sau MST*

VNS DBS*

171
 Nu s-a obținut răspuns

FIGURA 10.1 Grafic care arată rolul rTMS și al altor terapii în tratarea depresiei.

Schizofrenie și alte tulburări

S-a demonstrat eficacitatea rTMS în tratarea halucinațiilor auditive în cazul
schizofreniei, deși efectele sale asupra altor caracteristici ale bolii sunt mai puțin clare
(Matheson, Green, Loo, & Carr, 2010). Astfel, pentru pacienții cu schizofrenie, în cazul cărora
halucinațiile auditive persistente în ciuda tratamentului cu medicație anti-psihotică sunt
preponderente și cauzează probleme, un studiu rTMS trebuie luat în considerare.
Dacă problema este legată de simptome psihotice generale mai acute în ciuda
tratamentului cu medicație anti-psihotică ar fi mai adecvat să se ia în considerare ECT mai
degrabă decât rTMS. În prezent nu există date suficiente pentru a recomanda utilizarea clinică a
tDCS, MST, VNS sau DBS în cazul schizofreniei.

172
 11 Limitări ale stimulări magnetice trans-craniene și direcții viitoare de cercetare clinică
Sarah H. Lisanby

Introducere
Stimularea magnetică trans-craniană (TMS) reprezintă o schimbare de paradigmă pentru
psihiatria clinică. Este prima dată în acest caz când personalul medical a putut ținti exact
circuitele neuronale care stau la baza afecțiunilor cerebrale în mod non-invaziv. În prezent,
modelele noastre pentru pato-fiziologia afecțiunilor psihiatrice pot fi testate prin intermediul unei
intervenții care poate testa ipotezele cu privire la circuitele neuronale, dar poate furniza și neuro-
terapie care modifică funcționarea circuitelor neuronale, producând o modificare de durată.

TMS oferă promisiunea fără precedent de a depăși ceea ce pot face psihoterapia și psiho-
farmacologia pentru pacienți și de a oferi o alternativă eficace când aceste alte intervenții nu au
succes sau nu pot fi tolerate ca urmare a efectelor secundare.
De asemenea, face promisiunea convingătoare a tratamentului ghidat prin care se pot
utiliza progresele în neuro-științe în ceea ce privește rețelele distribuite care stau la baza
afecțiunii, iar aceste rețele pot fi utilizate ca țintă pentru a rafina aplicarea intervenției pentru a
corecta funcționarea anormală la nivelul acestor rețele. O astfel de abordare oferă dubla
caracteristică de a se concentra pe circuitele neuronale de bază dar și de a reprezenta o metodă de
a ajusta focalizarea la fiecare individ.

Chiar dacă aceste evoluții sunt entuziasmante pentru domeniul nostru, mai există limitări
în practica clinică de zi cu zi legată de utilizarea în neuro-psihiatrie. Aceste limitări pot fi
clasificate astfel: cele legate de eficacitatea TMS (inclusiv puterea sa terapeutică, spectrul
terapeutic, abordările în selecția pacienților și individualizarea tratamentului), siguranța TMS
(incluzând riscul de apariție a crizelor și siguranța la nivelul populațiilor speciale) și design-ul
testelor/ metodologiilor clinice (incluzând condițiile de simulare valide, mascarea eficace,
dilemele auditive și somato-senzoriale și raportarea parametrilor și a procedurilor pentru a
permite replicarea validă).

173
 În cadrul acestui capitol analizăm aceste limitări, le prezentăm în contextul evoluției
primului tratament cu neuro-modulare din istorie (terapia electro-convulsivantă [ECT]),
subliniind totodată direcțiile viitoare pentru abordarea acestor limitări. Tehnica ECT a evoluat
semnificativ pe durata celor șapte decenii de utilizare. De asemenea, ne așteptăm ca și tehnica
TMS să evolueze în timp și să se rafineze pe viitor, atât ca tehnologie, cât și din perspectiva
aplicațiilor clinice.

Limitări ale eficacității clinice ale TMS, vitezei de răspuns și tratamentului de

întreținere
Eficacitatea anti-depresivă a TMS, deși este semnificativă statistic și este susținută de
multiple meta-analize este modestă, iar TMS este considerată pe scară largă ca fiind mai puțin
eficientă decât tratamentul standard ECT. Dimensiunea generală a efectului TMS în studiul
pivot sponsorizat de către producător a fost de 0,55 (interval de încredere [CI], 0,10–1,00), ceea
ce este considerat un efect moderat. Un factor predictiv cheie al răspunsului a fost numărul de
studii adecvate cu antidepresive eșuate în episodul curent.
Dimensiunea efectului a fost de 0,83 (CI, 0,20–1,48) pentru acei pacienți cu un singur
studiu adecvat cu medicație în episodul curent și 0,42 (CI, −0,30–1,15) în cazul acelor pacienți
cu mai mult de un studiu adecvat cu medicație eșuat în episodul curent (Lisanby et al., 2009).
Totuși, pacienții rezistenți la medicație sunt cei care au cea mai mare nevoie de
alternative sigure și eficace și pentru care ECT rămâne tratamentul de primă alegere. Indicația
FDA curentă pentru TMS este limitată la acest subset de populație care suferă de depresie cu un
singur test adecvat de medicație eșuat în episodul curent. Pentru un mai bun impact clinic, este
importantă lărgirea acestui spectru terapeutic îngust, astfel încât pacienții care au cea mai mare
nevoie de alternative sigure și eficiente să beneficieze de opțiuni.

Studiile controlate randomizate și meta-analizele susțin o rată de răspuns acut mai mare
observată pentru ECT față de TMS (deși este recunoscut faptul că astfel de teste nu pot masca
condiționarea pacient-tratament deoarece unul implică anestezie și inducerea de crize, în timp ce
cealaltă formă de tratament nu; Eranti et al., 2007; Hansen et al., 2011; Keshtkar, Ghanizadeh, &
Firoozabadi, 2011; McLoughlin et al., 2007).

174
 Studiile de asemenea raportează faptul că ECT este mai eficientă din perspectiva
costurilor decât TMS (Knapp et al., 2008). Mai mult, în ciuda descrierilor privind răspunsul rapid
după 1 sau 2 săptămâni de tratament la studiile incipiente, studiile de dimensiuni mai mari susțin
o viteză de acțiune care imită mai îndeaproape medicațiile antidepresive, cu răspuns optim la 6
săptămâni (George et al., 2010; O’Reardon et al., 2007).
Aceasta face ca TMS să fie considerată mai puțin eficace și cu acțiune mai lentă decât
cea a ECT, deși are un profil de siguranță superior.

Ceea ce lipsește în prezent sunt cunoștințele profunde cu privire la metode de menținere

a remisiei ca urmare a tratamentului eficace cu TMS. Durabilitatea răspunsului ca urmare a
remisiei după TMS pare să fie robustă (Mantovani et al., 2012), dar cunoștințele cu privire la
strategiile de prevenire a recăderilor și programele de întreținere TMS sunt limitate.

Metode de îmbunătățire a selecției pacienților și de personalizare a intervenției

Ca și în cazul altor tratamente psihiatrice, dar și în restul domeniilor medicale, răspunsul
la TMS variază. În afară de istoricul de rezistență la medicație, alți factori au fost identificați ca
fiind factori ce contribuie la răspunsul la tratament, cum ar fi vârsta, vechimea bolii și
comorbiditățile. În prezent nu avem cunoștințe despre cum să selectăm pacienții cu o
probabilitate mai mare de a răspunde la TMS și cum să personalizăm intervenția pentru a
optimiza răspunsul acestora.
Având în vedere gradul de focalizare al TMS și faptul că se știe de existența diferențelor
la nivel individual legate de anatomie, fiziologie și faptul că circuitele neuronale care stau la baza
depresiei sunt eterogene, ar fi utile noi instrumente care să susțină crearea unor protocoale de
tratament TMS eficace. Sunt analizate aici câteva abordări pentru creșterea puterii TMS (de
exemplu noi tipuri de bobine, ghidare cu imagistică, optimizarea parametrilor), însă există
cunoștințe limitate cu privire la selecția acestor opțiuni pentru un anumit pacient sau când să se
abandoneze protocolul standard de TMS de frecvență înaltă la nivelul DLPFC stâng în
favoarea uneia dintre aceste paradigme optimizate de tratament.

Un element important este optimizarea rezultatelor pentru pacienții geriatrici, care

reprezintă marea masă acelor care beneficiază în prezent de ECT. Având în vedere prevalența

175
afectării cognitive și a demenței în cazul celor în vârstă și de asemenea riscul crescut de suicid în
rândul acestora, alternativele sigure și eficace pentru acești pacienți reprezintă o prioritate de
sănătate publică.
Din păcate, anumite studii (Pallanti et al., 2012) sugerează că persoanele în vârstă
răspund mai puțin bine la TMS în comparație cu cei mai tineri (Aguirre et al, 2011), deși nu
toate studiile au reliefat această constatare (Ciobanu, Girard, Marin, Labrunie, & Malauzat,
2013). În timp ce Jorge et al. (2008) au constatat un efect semnificativ al TMS activ față de
simulare în cazul depresiei vasculare la persoanele în vârstă, vârsta avansată și atrofia materiei
cenușii din zona frontală au fost asociate unor rezultate mai slabe.

Acest efect presupus al vârstei poate fi datorat mai multor factori: atrofia corticală poate
avea ca rezultat o reducere a dozajului curentului electric indus la nivelul creierului (dacă apare
această situație, poate fi contracarată prin aplicarea unei intensități a TMS ajustată la distanță
conform propunerii Nahas et al., 2004.), diferențele de etiologie în depresie la nivelul
persoanelor în vârstă (de exemplu etiologia vasculară care are ca efect un sindrom de
deconectare astfel încât țintele TMS laterale sunt mai puțin bine conectate cu regiunile limbice
trans-sinaptice care pot avea un rol vital în răspunsul anti-depresiv), și/sau efectele îmbătrânirii
asupra acțiunii neuro-plastice a TMS, după cum s-a raportat în cadrul unui model pre-clinic
(Levkovitz & Segal, 2001). Pot exista de asemenea interacțiuni între vârsta și sex, implicând
modificări la nivelul situației hormonilor reproducători ca afectând răspunsul la TMS (Huang,
Wei, Chou, & Su, 2008).

Implicații asupra eficacității TMS

Eficacitatea modestă a TMS așa cum se practică în prezent necesită mai multă muncă
direcționată către creșterea eficacității, mai ales la populațiile rezistente la tratament și la
populația geriatrică. Este nevoie de asemenea de metode mai bune și mai fiabile de predicție a
răspunsului și de individualizare a dozajului pentru a optimiza eficacitatea.
În plus față de creșterea eficacității generale, sunt de asemenea necesare abordări de
accelerare a răspunsului și reguli pentru programele de întreținere în vederea prelungirii remisiei
și prevenirea recăderilor.

176
 Limitări în ce privește siguranța TMS clinice
Profilul general de siguranță

În general, TMS are un profil de siguranță excelent. Efectele secundare obișnuite sunt de
obicei slabe (incluzând disconfort la nivelul scalpului și dureri de cap) iar efectele adverse severe
(cum ar fi crizele) sunt rare și au un număr de factori cunoscuți care predispun la apariția lor și
care pot ajuta la identificarea pacienților care prezintă cel mai crescut risc.
S-au publicat ghiduri de securitate care să ajute la selecția dozelor pentru diminuarea
riscurilor (Wassermann, 1998) și de asemenea s-au dezvoltat și publicat linii directoare de
consens care acoperă nivelul de supraveghere medicală în funcție de setările și aplicațiile
specifice (Rossi, Hallett, Rossini, & Pascual-Leone, 2009). Aceste evoluții au fost importante în
susținerea administrării TMS în condiții de siguranță la nivel de cercetare și în context clinic.

Riscul de apariție a crizelor

Deși rare, crizele rămân cel mai important risc cunoscut al TMS. Liniile directoare de
securitate au evoluat mult în ceea ce privește utilizarea în condiții de siguranță a TMS la
populațiile de adulți sănătoși și la nivelul populației de adulți care nu primește tratament
medicamentos care a fost tratată cu bobina în forma cifrei 8 așa cum s-a utilizat în studiile de
siguranță.
Aceste studii au inclus adulți sănătoși din punct de vedere medical și psihiatric și care nu
primeau tratament medicamentos. Totuși, când aceste studii de securitate sunt extrapolate către
populațiile clinice reale, utilizându-se și alte modele de bobine și în alte contexte, nu există
limite în ce privește abilitatea acestora de a susține practica.
O problemă apare când liniile directoare sunt extrapolate la pacienții care primesc
medicație psihotropă, despre care se știe că influențează riscul de apariție a crizelor.

După obținerea aprobării din partea FDA au existat câteva cazuri de crize la pacienții cu
depresie cărora și se administrase TMS utilizându-se dispozitivul aprobat de către FDA la
parametrii de stimulare care erau menționați în liniile directoare. Baza de date cu privire la
evenimente adverse (FDA Manufacturer and User Facility Device Experience (MAUDE) conține

177
rapoarte cu privire la patru crize la pacienții care au beneficiat de tratament cu ajutorul
dispozitivului aprobat de către FDA în parametrii menționați de liniile directoare.
În toate cele patru cazuri, pacienții primeau medicație psihotropă cu efecte cunoscute
asupra pragului convulsivant, iar în unul dintre cazuri pacientul avea istoric de tulburare
convulsivă generalizată.
Cunoștințele noastre cu privire la siguranța of TMS în absența administrării concomitente
de medicație este limitată la dimensiunea eșantionului de persoane sănătoase din studiile de
securitate. Astfel, pe măsură ce experiența cu TMS se extinde, vom obține o imagine mai clară
asupra adevăratei incidențe a crizelor ca și complicație a TMS.
De asemenea, lipsa liniilor directoare de securitate în ce privește selecția parametrilor
TMS la pacienții cărora li se administrează medicație psihotropă este o limitare semnificativă,
după cum s-a constatat din apariția crizelor post-aprobare raportate până în prezent.
Dovezile curente susțin concluzia conform căreia riscul de apariție a crizelor/ convulsiilor
în cazul pacienților cărora și se administrează TMS și care sunt concomitent sub medicație
psihotropă este probabil să fie mai mare decât cel la care sunt expuși pacienții care nu iau astfel
de medicație și că determinarea pragului motor nu este adecvată astfel încât să compenseze acest
risc crescut.

Alte efecte secundare

Alte efecte secundare incluse în baza de date FDA MAUDE includ două cazuri de
dezlipire de retină (pe partea unde a fost poziționată bobina TMS deasupra cortexului
prefrontal), două cazuri de manie și o spitalizare pentru gânduri de suicid. În timp ce gândurile
suicidale pot fi de așteptat în cazul eșantionului de pacienți cu depresie severă, iar mania poate
apărea ca răspuns medicația antidepresivă și ECT, raportul privind cele două cazuri de dezlipire
de retină (dintre care unul fiind publicat; Kung, Ahuja, Iezzi, & Sampson, 2011) este de
menționat având în vedere posibilitatea ca TMS să inducă contractura mușchilor extraoculari,
cauzând vibrație.
O explicație mai puțin plauzibilă ar fi inducerea de curent electric la nivelul retinei în
cazul în care bobina este destul de aproape de ochi. Pe măsură ce experiența cu TMS crește,
astfel de efecte neanticipate și cu incidență scăzută pot începe să iasă la iveală, ceea ce face ca

178
supravegherea și participarea voluntară la strângerea de date pentru baza de date FDA MAUDE
cu atât mai importante.

Cunoștințe limitate cu privire la siguranța în cazul populațiilor speciale

Având în vedere îngrijorările privind limitările de securitate și eficacitate față de
utilizarea medicației psihotrope în cazul copiilor și adolescenților sau în timpul sarcinii, există
interes semnificativ față de utilizarea TMS la nivelul acestor populații. În timp ce puținele studii
raportate cu privire la TMS în cazul adolescenților au descris tolerabilitate bună (conform
analizei efectuate de D’agati, Bloch, Levkovitz, & Reti, 2010), este nevoie de eșantioane mai
mari pentru a stabili efectele secundare cu incidență scăzută.
Ca exemplu, s-a raportat recent un caz de criză convulsivă în cazul unei fete de 15 ani
tratată cu TMS și cu sertralin concomitent. (Hu et al., 2011). Ca și în cazul adulților, copii sunt
expuși mai mult la risc de a dezvolta convulsii în cazul în care concomitent se administrează
medicație psihotropă și TMS. Având în vedere că cei sun 18 ani pot avea un prag convulsivant
mai scăzut decât adulții și faptul că nu există studii sistematice cu privire la pragul convulsivant
după externare și administrarea de TMS în cazul adolescenților și copiilor, este nevoie de un grad
mai mare de precauție la aceste populații.

Limitări ale extrapolării liniilor directoare de securitate de la eșantioanele de indivizi

sănătoși la populațiile cinice și noi protocoale de tratament

Este important să observăm că liniile directoare de securitate au fost elaborate pentru

adulți sănătoși care nu luau niciun fel de medicație, care au beneficiat de stimulare cu o bobină
de forma cifrei 8 cu mono-frecvențe și folosind praguri motorii titrate cu tehnica non-invazivă
EMG de electromiografie pentru monitorizarea activității musculare.
Extrapolarea la alte grupuri de vârstă, utilizarea concomitentă a medicamentelor care
modifică pragul convulsivant, utilizarea altor tipuri de bobine, alte paradigme de stimulare (de
exemplu stimulare cu erupție theta [TBS]), precum și ajustarea intensității în funcție de spasmul
vizual mai degrabă decât pragul motor determinat cu ajutorul electromiografiei pot afecta
nivelul de risc.

179
 Într-adevăr, fiecare criză raportată după aprobarea FDA ra fost atribuită unuia sau unei
combinații între acești factori. Faptul că eșantioanele clinice reale prezintă în mod curent
comorbidități, tratamente medicamentoase concomitente, dar și alte caracteristici care prezintă
dificultăți la extrapolare arată necesitatea efectuării de studii care să se ocupe de pacienții cu
aceste caracteristici, care se întâlnesc des în practica clinică.

Având în vedere eficacitatea modestă de 10-Hz a TMS la nivelul DLPFC cu bobina în

formă de 8, s-a acordat interes semnificativ utilizării bobinelor cu penetrare mai profundă și
unor parametri de stimulare mai puternici, cum ar fi în cazul TBS. Conform adresei de aprobare
510K (K122288, Jan. 7, 2013) pentru bobina aprobată recent de către FDA, dTMS, dintre cei
181 de pacienți din analiza conform protocolului, unul a avut o criză.
Se crede că bobina dTMS care stimulează un volum mai mare din cortex decât bobina în
formă de 8 poate avea un profil legat de efectele secundare diferit de cel al bobinei în forma
cifrei 8. Câteva studii care au examinat TBS la adulți și copii au descris acest tratament ca fiind
în general sigur, dar au emis de asemenea concluzia că TBS în cazul adulților și copiilor au
descris acest tratament ca fiind sigur în general, însă au emis concluzia de asemenea că sunt
necesare studii pentru a stabili siguranța (Oberman, Edwards, Eldaief, & PascualLeone, 2011;
Wu, Shahana, Huddleston, Lewis, & Gilbert, 2012).

Implicațiile asupra siguranței TMS

În timp ce profilul efectelor secundare a fost în general bun în cazul TMS, extrapolarea la
populații clinice, administrarea concomitentă de medicamente și noile paradigme de stimulare
pot comporta un nou set de riscuri care trebuie examinate.

Limitări în ce privește design-ul clinic al studiilor TMS și metodologiile de cercetare

Simulare/ mascare
Factori cheie pentru crearea unui studiu clinic pentru TMS sunt validitatea și
plauzibilitatea condiției simulate. Crearea unui tip de simulare valabil este vitală pentru studiile
științifice de bază asupra TMS, dar și pentru studiile care evaluează eficacitatea la nivelul mai
multor tulburări. Scopul TMS simulat este de proteja studiile clinice de erori prin mascarea
pacientului, a operatorului TMS și a persoanelor care efectuează evaluarea în relație cu

180
afecțiunea tratată și de a controla răspunsul placebo punând semnul egal între așteptările
grupului care primește tratament activ și cel care primește simulare.
Tipul de tratament simulat ideal ar fi unul care să biologic inactiv, să beneficieze de
aceleași așteptări ca acelea pentru TMS activ și să stimuleze eficient aspectele secundare ale
TMS activ (inclusiv contactul intensiv între pacient și personalul medical, observare vizuală a
bobinei, modul în care se ține bobina, clic-uri și senzații somato-senzoriale (senzație la nivelul
scalpului, contractura mușchilor scalpului, disconfort/ durere și potențial de contractură
musculată involuntară la nivelul unui membru, în funcție de plasarea bobinei și a distribuției
câmpului).

Metodele pentru TMS controlată cu placebo au evoluat în timp, cu îmbunătățiri

semnificative la nivelul validității (Figura11.1). Totuși, cercetările cu privire la condiția simulării
ideale pentru a masca eficient randomizarea, controlul efectului placebo și potrivirea senzațiilor
complementare precum și gradul de contact cu personalul medical continuă.

Inițial, înclinarea bobinei pentru simulare a realizat sunetul dar nu a echivalat aspectul și
senzațiile furnizate de TMS activ; în cazul unei înclinări neadecvate, aceasta ar putea produce
stimulare semnificativă la nivelul creierului (Lisanby, Gutman, Luber, Schroeder, & Sackeim,
2001). Instrumentul de simulare cu scut metalic a realizat sunetul și este similar ca aspect
stimulării TMS active dar nu produce senzațiile necesare la nivelul scalpului. Anularea câmpului
electric la nivelul scalpului s-a utilizat în studiul pivot care a dus la aprobarea de către FDA
(O’Reardon et al., 2007), dar nu se știe dacă acest a avut succes în crearea senzației produse de
TMS activ la nivelul scalpului.
Alte abordări ale tratamentului cu simulat includ inversarea fluxului de curent la nivelul
buclelor bobinei astfel încât să se anuleze în zona de intersecție și utilizarea unei bobine tip
sendviș -cu o bobină activă pe o parte și cu una de simulare pe de altă parte. Totuși aceste două
abordări au ca rezultat o senzație redusă la nivelul scalpului care ar putea da indicii pacienților
(Sommer et al., 2006; Ruohonen, Ollikainen, Nikouline, Virtanen, & Ilmoniemi, 2000; Hoeft,
Wu, Hernandez, Glover, & Shimojo, 2008).
Stimularea electrică a scalpului, are a fost utilizată în studiul de optimizare a TMS pentru
tratarea depresiei a fost eficace în protejarea studiului de erori prin echivalarea gradului de

181
senzație dintre intervențiile active și cele simulate în combinație cu mascarea activă auditivă
pentru a echivala efectele complementare(George et al., 2010).

FIGURA 11.1 Evoluția TMS placebo

echivalare Înclinarea Scut Anulare Stimulare Viitor
bobinei metalic câmp electrică a Obținerea unei TMS mai
electric scalpului silențioasă și cu mai puține
Diminuarea Simularea senzații la nivelul scalpului
senzației de senzației
stimulare de
activă stimulare
activă
senzație +/- X X
aspect X X X X
sunet X X X X X

De-a lungul timpului, abordarea față de TMS simulat a evoluat, având în vedere emularea
cu succes a sunetului, aspectului și senzației oferite de TMS activă. Dezvoltările viitoare pot
realiza îmbunătățiri prin crearea de progrese care să ducă la inventarea de bobine mai silențioase,
cu vibrații mai reduse și la optimizarea formei pulsului pentru a reduce senzația de la nivelul
scalpului.

Direcțiile viitoare de îmbunătățire a manipulărilor de simulare se pot îndrepta către

crearea de dispozitive de TMS activă care să fie mai silențioase și să inducă mai puține vibrații și
în consecință să genereze mai puține senzații la nivelul scalpului decât TMS convențională.
Acestea se pot realiza prin dezvoltări de inginerie și optimizarea formei pulsului (Peterchev,
Goetz, Westin, Luber, & Lisanby, 2013; Peterchev, Luber, Wagner, Westin, Lisanby, 2008).

Dilema efectelor neuroplastice ale stimulării auditive și somato-senzoriale

Simularea nu este importantă doar ca și control al efectului placebo dar și în controlul
stimulării complementare auditive și somato-senzoriale care ar putea afecta rezultatele

182
independent de impactul acestora asupra plauzibilității condiției simulate. De exemplu, noi
dovezi indică faptul că stimularea auditivă sau vizuală cu toxină tetanică poate induce
plasticitate la nivelul creierului (pentru analiză vezi Clapp, Hamm, Kirk, & Teyler, 2012).

Raportarea detaliată a parametrilor și a design-ului bobinei pentru a permite meta-

analize
Adresarea limitărilor cu privire la eficacitatea și siguranța TMS se va baza pe dovezile
care apar în literatura de specialitate, ceea ce face ca raportarea să devină foarte importantă
pentru obținerea de meta-analize utile și pentru a susține domeniul.
Având în vedere domeniul foarte vast și multidimensional al parametrilor, este o
provocare să se efectueze o sinteză a studiilor cu metodologii divergente. Raportarea exactă a
aspectelor importante cu privire la dozaj din literatura de specialitate poate permite obținerea
unei relații adecvate între doză și răspuns.
Liniile directoare pentru această raportare sunt acum disponibile și trebuie să adâncească
înțelegerea noastră cu privire la elementele cheie legate de doza de stimulare cerebrală relevantă
pentru optimizarea eficacității și siguranței. (Peterchev et al., 2012).

Implicații asupra creării studiilor clinice

Cunoștințele noastre prezente asupra eficacității și siguranței TMS la nivelul aplicațiilor
clinice în neuro-psihiatrie se bazează pe valabilitatea condiției de simulare utilizate. Totuși,
studiile au utilizat o varietate de condiții de simulare și doar cele mai recente au utilizat o
simulare validată care emulează senzația indusă asupra scalpului de TMS activă.
Aceasta poate explica de ce studiile inițiale au avut dimensiuni ale efectului mai mari
decât studiile recente. Progresele în ajustările validate ale simulării, abordările inovatoare pentru
a reduce efectele complementare ale TMS activă astfel încât să fie mai ușor de mascat precum și
consecvența crescută a raportării parametrilor de dozare ar trebui să permită meta-analize
comprehensive ale literaturii publicate și să susțină optimizarea TMS pentru aplicații clinice.

Punerea în context istoric a TMS clinică

Evoluția tehnicii ECT

183
 În reflectarea limitărilor și direcțiilor viitoare ale TMS clinice, este util să luăm în
considerare contextul istoric al dezvoltării intervențiilor terapeutice clinice în psihiatrie. Aici
standardul, ECT, este utilizat sub formă de exemplu. ECT a suferit modificări considerabile pe
durata celor 75 de ani de istoric de uz clinic în psihiatrie. A fost considerată în mod consecvent
foarte eficace.
Totuși, evoluția de succes a tehnicii și rafinarea dozimetriei a evoluat în timp, iar aceste
modificări au adus după ele un profil de siguranță îmbunătățit.

Borne semnificative în evoluția ECT includ dezvoltarea anesteziei (în special paralizia
musculară, care evita fracturile de os), rafinarea selecției pacienților (recunoscând că este mai
eficientă în cazul tulburărilor de stare de spirit decât în aplicarea inițială în schizofreniei
optimizarea diverselor aspecte ale dozării ECT.

Pașii evoluției dozimetriei ECT care sunt rezumați în tabelul 11.1 includ abordări pentru
individualizarea dozajului și pentru optimizarea componentelor temporale și spațiale ale dozei.
Înțelegerea noastră a ceea ce prevede „dozajul” unui tratament de neuro-modulare a evoluat de-a
lungul timpului și continuă să evolueze ca răspuns la înțelegerea îmbunătățită asupra modului
cum interacționează câmpul electric cu funcționarea creierului (Peterchev et al., 2012;
Peterchev, Rosa, Deng, Prudic, & Lisanby, 2010).
Dozajul unei intervenții electrice cum ar fi ECT sau a unei intervenții electromagnetice
cum ar fi TMS poate fi înțeles în termenii distribuției spațiale a câmpului electric indus la nivelul
creierului și în termenii efectelor temporale ale variației puterii câmpului în timp (Figura 11.2).
Aspectele temporale au următoarele două trăsături: forma și lățimea fiecărui puls individual și
parametrii care descriu seria de pulsuri (frecvență, durată, interval între serii).
Acum știm că fiecare dintre aceste aspecte are efecte independente asupra răspunsului
creierului la stimulare. Totuși, în cazul câmpului ECT acești parametri sunt în mod obișnuit
combinați într-o singură scală de măsură (sarcină, în milicoulombi), care reprezintă aria totală
sub curba curentului livrat.

TABEL 11.1 Evoluția tehnologiei ECT

184
Caracteristică Stare inițială Stări Starea prezentă Stări viitoare posibile
intermediare
Individualizare Dimensionare Dozaj în funcție Titrarea Titrarea
universală de vârstă pragului individualizată a
(criză necesară convulsivant amplitudinii pulsului
și suficientă) (cu lățime fixă a pentru a compensa
pulsului la 0,8 variațiile anatomice
sau 0,9 Amp
Formatare Dimensionare Opțiuni de Poziționări
spațială universală poziționare a experimentale ale
( poziționare electrodului electrodului ( FEAST,
electrod ( dreapta, Frontomedial); pulsuri
bilateral) bilateral, de amplitudine
bifrontal) scăzută; inducție
magnetică ( terapie
magnetică convulsivă,
MST)
Ajustare temporală
Forma pulsului Dimensionare Lățime scurtă a Lățime puls Noi forme ale pulsului
universală pulsului ( 1-2 ultra-scurtă
( undă ms) (0,25-0,3 ms)
sinuisoidală)
Parametrii Dimensionare Dozare bazată Optimizare
sesiunii universală pe sarcină independentă a
( combină frecvenței și duratei
durata sesiunii sesiunii
cu frecvența
pentru a
exprima aria
totală de sub
curbă)

185
 Inițial, ECT era o tehnică cu dimensionare individuală cu atenție limitată acordată
dozajului dincolo de ce era necesar pentru inducerea unei convulsii ceea ce se considera necesar
și suficient pentru a asigura eficacitatea. În final, toți pacienții primeau stimulare cu poziționare
bilaterală a electrozilor și stimuli cu unde sinusoidale iar stimularea se aplica până la inducerea
unei crize.
Cu timpul, s-a observat să indivizii diferă ca necesitate de dozaj pentru a induce
convulsii, ceea ce a condus la abordări în vederea individualizării dozajului, de exemplu dozarea
în funcție vârstă, și titrarea pragului convulsivant.
O serie de studii controlate, randomizate au oferit dovezi convingătoare asupra faptului
că dozajul are un impact major atât asupra eficacității cât și asupra efectelor secundare (Sackeim
et al., 2000, 2008).
Astfel, standardul curent implică individualizarea dozajului ECT pe baza titrării empirice
a pragului convulsivant al fiecărui pacient. O gamă extinsă de poziționări ale electrozilor este
disponibilă în prezent în încercarea de a ținti câmpul indus mai precis și de a micșora efectele
secundare cognitive.

În mod interesant, componentele spațiale ale dozajului (poziționarea electrodului) și

componentele temporale ale ECT (forma pulsului și parametrii sesiunii) interacționează în
determinarea rezultatului. De exemplu un puls ultra-scurt scade efectele secundare de tip
cognitiv atât în cazul ECT unilaterale, cât și în cazul ECT bilaterale și scade eficacitatea ECT
bilaterale, dar nu și al celei unilaterale (Sackeim et al., 2008).

Dezvoltările ulterioare în domeniul ECT s-au concentrat pe identificarea de noi

modalități de a îmbunătăți profilul său de efecte secundare prin optimizarea abordării
individualizării, formatarea spațială a câmpului și ajustarea temporală (rezumate în Tabelul
11.1). Noile abordări asupra individualizării pot implica titrarea amplitudinii pulsului. În timp ce
câmpul TMS utilizează demult titrarea pragului motor pentru a individualiza lățimea pulsului,
ECT continuă să utilizeze curent înalt fix.
Totuși, individualizarea amplitudinii pulsului se poate realiza cu ajutorul ECT și
reprezintă o cale potențială de a ajusta diferențele anatomice care pot explica eterogenitatea

186
individuală la nivelul rezultatelor clinice (Lee, Lisanby, Laine, & Peterchev, 2012; Lee, Deng,
Laine, Lisanby, & Peterchev, (2011; Lee et al., 2010, 2012).

Definire doză
În spațiu – poziționare electrod/ bobină

Electrozi. Bobină
Bilateral bifrontal unilateral dreapta
În timp
- Forma puls
- Parametrii sesiune

Electrozi. Bobină
Frecvență, durată, direcție
Undă sinusoidală. Puls scurt. Puls ultra-scurt

FIGURA 11.2 Definire dozaj în stimularea trans-craniană. Dozajul ECT sau TMS poate
fi caracterizat prin modul de distribuție a câmpului electric în spațiu și cum se modifică puterea
câmpului în timp.
Distribuția spațială este controlată prin forma și poziționarea electrozilor pe cap (în cazul
ECT) și prin forma și poziționarea bobinei de stimulare (în cazul TMS). Poziționările tipice ECT
sunt figurate pe prospect.
Componentele temporale ale dozajului pot fi caracterizate prin forma fiecărui puls (undă
sinusoidală versus undă rectangulară), lățimea pulsului (puls surt versus puls ultra-scurt), lățimea
fiecărui puls și parametrii care descriu seria de pulsuri (frecvență, durată și direcție).

În termenii optimizării spațiale, noile poziționări ale electrozilor se află în curs de

cercetare pentru a focaliza mai bine câmpul și pentru a evita regiunile din creier implicate în
efectele secundare cognitive (Spellman, Peterchev, & Lisanby, 2009; Rosa, Abdo, Rosa,
Lisanby, & Peterchev, 2012). Scăderea amplitudinii pulsului de asemenea face pulsul mai
focalizat.

187
 S-a raportat fezabilitatea ECT de amplitudine scăzută, iar beneficiile potențiale sunt
studiate în mod activ (Rosa, Abdo, Lisanby, & Peterchev, 2011). În cele din urmă, inducerea
magnetică a crizei (terapia cu convulsii magnetice [MST]) permite control crescut asupra
locației și extinderea stimulării ca urmare a lipsei de impedanță din partea scalpului și a
craniului în cazul cu MST comparat cu ECT (McClintock et al., 2013; Spellman et al., 2008;
Lisanby, Luber, Schlaepfer, & Sackeim, 2003). Rapoartele preliminare de eficacitate au fost
încurajatoare, demonstrând rate de răspuns similare în cazul ECT și MST (Kayser et al., 2011).

În ceea privește optimizarea temporală, trecerea către forma de puls ultra-scurtă a scăzut
deja semnificativ efectele secundare de tip cognitiv (Sackeim et al., 2008). Valoarea potențială a
altor forme de puls a fost propusă teoretic însă mai este nevoie de explorări clinice (Hofmann,
Ebert, Tass, & Hauptmann, 2011). În ce privește parametrii care descriu seria de pulsuri, s-a
raportat că frecvențele mai joase, duratele mai lungi și sesiunile unidirecționale sunt mai
eficiente (Spellman et al., 2009; Devanand, Lisanby, Nobler, & Sackeim, 1998).

O întrebare fără răspuns încă cu privire la evoluția viitoare a ECT se referă la prevenirea
recăderilor după remisie. În ciuda eficacității sale acute excelente, recăderea post ECT rămâne o
provocare clinică importantă (Kellner et al., 2006) și reprezintă punctul focal al cercetărilor
curente (Lisanby et al., 2008).

Implicații ale contextului istoric al TMS clinică

Experiența ne-a învățat că dozajul este cheia eficacității și siguranței și că abordarea
dozării ar trebui să evolueze în timp pe măsură ce ne îmbogățim cu mecanisme și cunoștințe noi.
Design-ul rațional al terapiilor de neuro-modulare care includ TMS și ECT va trebuie să își
optimizeze raportul dintre riscuri și beneficii, ceea ce va necesita descoperirea relațiilor dintre
dozare și răspuns care guvernează modul cum creierul răspunde la stimularea trans-craniană.
Acest demers se va baza pe definirea atentă, caracterizarea și optimizare dozei de TMS,
inclusiv a aspectelor sale temporale și spațiale, dar și pe abordări de individualizare a dozajului.
Din istoric am învățat de asemenea că prevenirea recăderii este o problemă foarte importantă,
care nu este încă rezolvată, ceea ce este valabil și în cazul TMS.

188
 Am fost martori la evoluția considerabilă a tehnologiei TMS de când a fost prima dată
introdusă a instrument în neuroștiință în 1985 și ca tratament aprobat în psihiatrie în 2008. În
timp ce domeniul ECT a avut peste șapte decenii să se maturizeze, domeniul TMS a beneficiat
doar de cei șapte ani de după aprobarea FDA.
Comparativ, progresele au fost considerabile, susținute de contextul istoric al ECT dar și
de abordările moderne în ce privește dispozitivul și bobina, coroborate cu modelarea
computerizată și descoperirile din neuroștiință.

Direcții viitoare de evoluție a TMS clinică

Evoluția tehnicii TMS
În timp ce domeniul TMS este tânăr în comparație cu cel al TMS, tehnologia TMS a
evoluat rapid ajutată de inovațiile tehnologice și progresele din neuroștiință în ceea ce privește
înțelegerea mecanismelor. Având în vedre profilul de siguranță excelent al TMS, TMS clinică s-
a concentrat mai ales pe optimizarea eficacității.
Abordările prezente și viitoare ale optimizării aplicațiilor cinice ale TMS care sunt
rezumate în Tabelul 11.2 implică inovații în individualizarea stimulării formatarea distribuției
spațiale a câmpului indus și ajustarea temporală a pulsului și a caracteristicilor sesiunii de
stimulare.

Direcții viitoare în individualizarea parametrilor de stimulare

Abordarea prezentă a aplicațiilor clinice ale dozării TMS se referă la individualizarea
amplitudinii pulsului prin titrarea pragului motor (de obicei pragul spasmului vizual), utilizarea
unei frecvențe fixe, durata sesiunii, pauza dintre sesiuni și numărul de pulsuri pe baza
protocolului aprobat de către FDA pentru depresie.
În timp ce această abordare poate fi eficientă în cazul unora dintre pacienți, există
anumite limitări inerente care pot afecta răspunsul individual. De exemplu, spasmul vizual
supraestimează pragul motor iar liniile directoare se bazau pe MT determinat cu ajutorul EMG
(ca și studiile clinice TMS pentru depresie).
Am constatat recent că pragul de spasm vizual este cu 11% mai mare decât cel determinat
cu ajutorul EMG-și că la peste jumătate dintre pacienți, utilizarea celui dintâi ar fi avut ca
rezultat stimulare peste liniile directoare de siguranță (Westin, Bassi, Lisanby, & Luber, 2013).

189
 Acesta este un punct de vedere valabil în special când se ia în considerare problema
ridicată de medicația administrată concomitent, ceea ce poate crește riscul și mai mult. Aceste
lucruri fac ca determinarea atentă a pragului motor să fie și mai importantă pentru populațiile
clinice.

TABEL 11.2 Evoluția tehnicii TMS

Caracteristică Stare inițială/ Stări Stări viitoare posibile
prezentă intermediare
Individualizare Ajustare Ajustarea altor parametri la
amplitudine biomarkerul măsurat de participare
puls la a țintei/ răspuns plastic
răspunsul motor
Formatare
spațială
Poziționare DLPFC, 5 cm 6 cm anterior Navigare susținută de RMN/ RMNf
bobină anterior zonei locației motorii către țintele trans-sinaptice
degetului mare optime; sistem
EEG 10-20 ;
ghidare
anatomică
RMN; ghidare
RMN funcțional
Model bobină Forma cifrei 8 – dTMS- Noi forme ale bobinei pentru a
superficial și profundă și optimiza profunzimea/ focalizarea;
focalizat non-focalizată Bobine create pentru ținte
anatomice specifice, susținute de
modelarea realistă a craniului
Ajustare
temporală
Forma puls Dimensionare Stimulatori Noi forme de puls- TMS cu puls
universală monofazici și controlabil (cTMS)

190
 ( forma de undă bifazici
cosinusoidală
armonică)
Parametri Sesiuni cu Sesiuni Selecție susținută cu biomarkeri cu
sesiune mono-frecvență complexe cu privire la participarea țintei ( pe
( 10 Hz DLPFC frecvențe baza mecanismelor de acțiune sau
stâng, 1 Hz imbricate procesului bolii)
DLPFC drept) ( erupție teta)

De asemenea, pragul motor ajustează amplitudinea doar pe baza răspunsului la un puls

unic. Tratamentul clinic cu TMS este administrat în sesiuni de pulsuri și pragul motor nu
captează variabilitatea individuală ca răspuns la efectul cumulativ al unei sesiuni de pulsuri.
Acest fapt subliniază necesitatea unui bio-marker pentru răspunsul neuro-plastic la o sesiune de
TMS.
Posibili markeri ai acestei plasticități includ TMS-EP, care a dezvăluit efecte cumulative
ale pulsurilor TMS în cadrul unei sesiuni (Hamidi, Slagter, Tononi, & Postle, 2010), și
paradigma de stimulare asociativă, care este un marker al plasticități hetero-sinaptice care a
dezvăluit potențare după sesiuni de TMS, dar și deficit de plasticitate la anumite grupe de
pacienți (Player et al., 2013).

Dincolo de individualizarea amplitudinii TMS, păstrarea fixă a celorlalți parametri nu ia

în considerare toate aspectele care contribuie la dozare. Într-adevăr literatura recentă sugerează
că alte paradigme de dozare în afară de cea prezentă, aprobată de FDA, pot fi mai eficiente (de
ex. stimularea bilaterală, stimularea pe partea dreaptă, număr crescut de pulsuri pe sesiune,
ghidare RMN).
Totuși, în prezent există puține indicii despre cum să alegem dintre aceste paradigme în
cazul unui anumit pacient sau cum să individualizăm pacienții în cadrul unei paradigme.

Direcții viitoare în formatarea spațială pentru TMS administrat clinic

Distribuția spațială a câmpului electric care este indus cu ajutorul TMS este condusă de
poziționarea bobinei și forma acesteia. Poziționarea inițială a bobinei în cazul depresiei utilizate

191
în majoritatea studiilor era DLPFC identificată ca regiunea anterioară cu 5cm față de locația
optimă pentru cortexul motor primar.
Deși această regiune se poate localiza destul de exact, există un mare grad de variație la
nivelul atingerii acestei ținte a DLPFC, iar această variație afectează rezultatele clinice
(Herbsman et al., 2009). Poziționarea de bază cu ajutorul sistemului electroencefalografiei 10–20
(EEG) este considerată o metodă mai fiabilă deoarece se ajustează în funcție de diferențele de
dimensiune a craniului. De asemenea, acest sistem a îmbunătățit ghidarea cu imagine
structurală, ceea ce s-a raportat că îmbunătățește eficacitatea antidepresivă (Fitzgerald et al.,
2009).
Totuși, ajustarea în funcție de variație anatomică reprezintă doar un element. Diferențele
de neuro-anatomie funcțională trebuie de asemenea luate în considerare. Ghidarea cu ajutorul
RMNf a fost foarte utilă în îmbunătățirea dimensiunii efectului TMS în cadrul studiilor de neuro-
științe cognitive in (Luber et al., 2007, 2008, 2012) și a fost explorată și în mediu clinic
(Mantovani, Westin, Hirsch, & Lisanby, 2010). Totuși, mai este necesar să se stabilească cât de
mult succes are o astfel de abordare în cazul depresiei.

O altă abordare interesantă în ce privește optimizarea poziționării bobinei pentru a se

atinge ținte îndepărtate este poziționarea bobinei ghidată de conectivitate. Fox și colegii săi
(2012) au raportat că țintele care au avut succes în caz depresiei, aflate la nivelul DLPFC
demonstrează cea mai mare corelare inversă cu girusul cingular rostral pe RMNf în stare de
repaos.
Acest fapt este interesant, având în vedere importanța în creștere a selectării în funcție de
conectivitate în țintirea stimulării profunde a creierului (DBS) utilizând date de imagistică a
tensorului de difuzie DTI (Gutman, Holtzheimer, Behrens, Johansen-Berg, & Mayberg, 2009).
Alte direcții de optimizare spațială a poziționării bobinei includ identificarea țintelor
corticale altele decât DLPFC care pot fi relevante în cazul depresiei și pot avea o conectivitate
mai robustă cu regiunile limbice dar și cu țintirea multi-focalizată.

În ce privește forma bobinei, prima bobină aprobată de FDA era în forma cifrei 8. Recent,
FDA a aprobat o bobină focală cu penetrare mai profundă și mai mai puțin focalizată, în forma

192
literei H. Se spune că această bobină are eficacitate robustă (Harel et al., 2011; Levkovitz et al.,
2009); totuși, o comparație unu-la unu cu cea de forma cifrei 8 nu s-a desfășurat.
Bobinele cu penetrare mai profundă sunt atrăgătoare pentru stimularea directă a țintelor
profunde. Bobinele non-focale permit atingerea sincronă a unor regiuni mai mari ale creierului,
crescând probabilitatea de a atinge ținte importate din punct de vedere clinic, dar de asemenea
cresc probabilitatea de stimulare a unor non-ținte ceea ce poate avea impact asupra profilului de
siguranță. Așa cum am menționat mai sus, modificarea formei bobinelor poate afecta riscul de
producere a crizelor.

Modelarea computerizată a demonstrat faptul că există întotdeauna o echilibrare între

profunzime și focalizare deoarece bobinele cu penetrare mai profundă sunt mai puțin focale
(Deng, Lisanby, & Peterchev, 2013). Totuși, aceste instrumente de calcul pot permite crearea de
bobine optimizate pentru ținte specifice și pot determina gradul de focalizare și aria de
cuprindere (Deng, Peterchev, & Lisanby, 2008).

Direcții viitoare în ajustarea temporală pentru TMS clinică

Mare parte din atenția curentă s-a focalizat pe componentele spațiale ale dozajului
(localizarea și modelul bobinei), focalizându-se mai puțin pe componentele temporale. Totuși,
componentele temporale se așteaptă să fie cheie în inducerea plasticității. Componentele
temporale ale dozării includ forma pulsului și parametrii care descriu sesiunea de pulsuri.

În ce privește optimizarea formei pulsului, în timp ce dispozitivele inițiale TMS induceau

forme de undă sinusoidale care nu permiteau controlul utilizatorului, noile dezvoltări au permis
crearea de stimulatori TMS care pot induce o gamă extinsă de forme și caracteristici de puls
(Peterchev, Murphy, & Lisanby, 2010, 2011; Peterchev, Jalinous, & Lisanby, 2008).
Am demonstrat recent faptul că lățimea pulsului TMS afectează efectul său asupra
excitabilității corticale (Luber et al., 2012). Aceste noi tehnologii oferă cercetărilor o gamă
extinsă de forme ale pulsului și de parametri ai sesiunii din care pot alege pentru a optimiza
puterea fiziologică a stimulării pentru diverse scopuri neuro-fiziologice (Goetz et al., 2013).

193
 În ce privește parametrii care descriu sesiunea de pulsuri, cercetătorii au evaluat dacă
administrarea numărului total de pulsuri într-o perioadă mai scurtă de timp poate accelera
răspunsul anti-depresiv și au avut rezultate promițătoare (Holtzheimer et al., 2010). Accelerarea
recuperării este deosebit de importantă în reducerea morbidității totale și în reducerea perioadei
în care există risc de suicid.
Alți cercetători au examinat alte aspecte ale componentelor temporale ale sesiunii cum ar
fi individualizarea frecvenței cu ajutorul EEG (Price, Lee, Garvey, & Gibson, 2010) și utilizarea
unui pachet de frecvențe imbricate, cum ar fi TBS.
S-a raportat că această tehnică ar induce modificări de durată la nivelul oscilațiilor
nervoase dar și neuro-plasticitate de durată în comparație cu mono frecvențele TMS (Noh,
Fuggetta, Manganotti, & Fiaschi, 2012). TBS imită imbricarea naturală a frecvențelor observată
la nivelul creierului uman, cu puterea oscilațiilor gama modulată de faza oscilațiilor teta.

S-a sugerat că oscilațiile nervoase și cuplarea frecvențelor la nivelul puterii și fazei

acestor oscilații sunt parte integrantă a modului cum creierul realizează sarcini cognitive
complexe, cum ar fi memoria de lucru si integrarea multi-senzorială (vezi de exemplu Lee &
Jeong, 2013).
Astfel, există potențial extraordinar pentru paradigmele TMS susținute fiziologic care își
pot extinde utilitatea și a nivelul TMS. Într-adevăr, precizia temporală a TMS reprezintă un
factor major de diferențiere față de modalitățile de neuro-modelare din farmacologie. În timp ce
farmacologia depinde de timpii de înjumătățire care variază de la o oră până la o zi, TMS poate fi
administrată cu precizie de milisecunde și într-un mod strâns legate de dinamica funcționării
endogene a creierului.

Direcții viitoare în ceea ce privește paradigmele multi-modale pentru TMS clinică

În timp ce studiile combină de mult timp TMS cu psiho-farmacologia (în mod obișnuit
continuând medicația anti-depresivă ineficientă și adăugând TMS), utilizarea țintită a
farmacologiei pentru a promova plasticitatea indusă cu ajutorul TMS este o direcție nouă pentru
viitor care merită explorată pentru a crește potența și promova durabilitatea efectului.
Alte strategii includ asocierea TMS cu tehnici de pregătire din partea altor dispozitive
(cum ar fi stimularea trans-craniană cu curent continuu) și cu terapii comportamentale în vederea

194
promovării învățării și achiziției de abilități sau pentru a facilita învățarea prin extincție, astfel
cum s-a raportat recent pentru utilizarea combinată a dTMS alături de terapia de expunere în
cazul tulburării de stres post-traumatic.
Într-adevăr, s-a dovedit fezabilitatea terapiei cognitiv comportamentale aplicate simultan
cu TMS pentru tratarea depresiei, dar trebuie să existe un studiu controlat care să evalueze
această paradigmă interesantă (Vedeniapin, Cheng, & George, 2010). Având în vedere literatura
de neuro-reabilitare care sugerează faptul că TMS în pregătirea neuro-reabilitării poate ajuta
recuperarea funcției (Takeuchi & Izumi, 2012), este rezonabil să credem că o abordare similară
poate fi utilă în afecțiunile neuro-comportamentale.

Concluzii
Când este judecată în contextul istoric al ECT, evoluția tehnicii TMS avansează într-un
ritm relativ rapid. În timp ce în domeniul ECT a fost nevoie de decenii pentru a perfecționa
tratamentul și a descoperi relațiile doză/răspuns, cercetările în domeniul TMS se acumulează
rapid și modelează viitorul acestei tehnologii.
Dacă aceste progrese se vor traduce în rezultate semnificative din punct de vedere
clinic pentru pacienți, dincolo de ceea ce tehnologia actuală are de oferit va trebui demonstrat
sub forma unor studii controlate randomizate. Disponibilitatea tehnologiilor de modelare
sofisticate și a progreselor inginerești care nu erau disponibile cu zeci de ani în urmă lucrează în
favoarea TMS, beneficiind de o optimizare clinică mai accelerată decât a fost cazul ECT.

Una dintre cele mai mari provocări cu care se confruntă TMS clinică este modul de
optimizare a dozei pentru a maximiza eficacitatea și modul de individualizare a tratamentului.
Într-adevăr, aceste provocări rămân valabile și pentru ECT, în special în ceea ce privește
maximizarea siguranței și susținerea remisiei. Spațiul parametrilor variabilelor care definesc
dozajul TMS (și ECT) este infinit și multidimensional.
Aceasta reprezintă o provocare majoră pentru optimizarea raportului risc/beneficiu al
tratamentului. Printre componentele dozei care nu au fost încă optimizate cu TMS se numără
selecția pulsului și a parametrilor sesiunii, selecția și plasarea bobinei, programul de tratament
(numărul de ședințe pe zi și numărul de zile pe săptămână), factori care pot influența răspunsul,
cum ar fi medicamentele concomitente, psihoterapiile (în timpul TMS sau separat) și alte

195
abordări farmacologice, bazate pe dispozitive sau abordări comportamentale pentru a pregăti
starea creierului în momentul stimulării.

În plus, agravând această provocare, în prezent ne lipsesc suficiente cunoștințe de bază

despre modul în care câmpurile electrice interacționează cu creierul pentru a prezice relațiile
doză/răspuns. În timp ce domeniul psihofarmacologiei este informat de disciplinele de bază ale
farmacocineticii și farmacodinamicii, disciplinele analoge pentru electrocinetică și
electrodinamică sunt abia acum în curs de dezvoltare.
Acest lucru necesită o disciplină de bază la interfața ingineriei și psihiatriei pentru a
informa dozimetria tehnicilor de neuro-modulare. Cercetarea de bază privind mecanismele de
acțiune a TMS va fi cheie pentru optimizarea eficacității și siguranței. Sunt disponibile
instrumente noi pentru modelarea câmpului electromagnetic și a răspunsului neuronal la
stimulare care ar putea fi de mare ajutor în acest sens.

În cele din urmă, utilitatea clinică a stimulării focalizate a creierului, indiferent dacă este
vorba de TMS, ECT, DBS sau alte metodologii care nu au fost încă validate, depinde de
cunoștințele noastre despre neurocircuitele și neurodinamica tulburărilor neuropsihiatrice. Cu cât
cunoaștem mai multe despre fiziopatologia tulburării în cauză, cu atât vom fi mai capabili să
exercităm beneficii clinice prin neuromodulare focalizată.

196