Vol. 3, Nr.

1, 2 2003

JURNALUL ROMN DE PSIHOFARMACOLOGIE ROMANIAN JOURNAL OF PSYCHOPHARMACOLOGY

Editura Medical Universitar Craiova 2003

CUPRINS / CONTENTS

M. Bourin, D.J.P. David, B..N. Dhonnchadha Farmacologia sedrii Pharmacology of sedation .................................................................................................................................1 M. Bourin Paroxetina la vrstnici Paroxetine in the elderly ...................................................................................................................................8 P. Boiteanu, Ana-Maria Grigorescu Aspecte ale cercetrii n psihiatrie Clinical research in psychiatry critical issues .............................................................................................22 I. Fulga Olanzapina, studiu de caz Olanzapine overview ....................................................................................................................................25 D. Marinescu, I. Udritoiu, G. Bdescu, A. Miloescu Reevaluarea tulburrilor memoriei n deficitul cognitiv din schizofrenie The reevaluation of memory alterations in schizophrenias cognitive ............................................................33 V. Chiri, C. tefnescu, Roxana Chiri, Gabriela tefnescu Date clinice i opiuni terapeutice n tulburrile comportamentului alimentar Clinical issues and therapeutical options in eating disorders ........................................................................... 43 Ana-Maria Grigorescu, P. Boiteanu Farmacoterapia tulburrii de anxietate social The pharmacotherapy of social anxiety disorder ................................................................................................. 55 G. Bdescu, D. Marinescu, I. Udritoiu Medicaia anticonvulsivant n tulburarea bipolar New anticonvulsants in affective disorder .......................................................................................................59 Schizofrenia: Interveniile principale n tratamentul i managementul schizofreniei n asistena primar i secundar Schizophrenia: Core interventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care........................................................................................................................65 Statutul Asociaiei Romne de Psihofarmacologie Romanian Association for Psychopharmacology Statute ............................................................................. 146

A R P F

Romanian Journal of Psychopharmacology

BOARD
T. Udritoiu M. D. Gheorghe D. Marinescu Editor fondator / FOUNDING EDITOR Redactor ef / EDITOR Redactor ef Adjunct / DEPUTY EDITOR

EDITORIAL BOARD

CONSILIU TIINIFIC (SCIENTIFIC BOARD)

M. D. Gheorghe T. Udritoiu D. Marinescu P. Boiteanu V. Chiri M. Dehelean A. Grigoriu M. Lzrescu R. Mihilescu A. Niretean D. Prelipceanu V. Voicu

COMITET DE REDACIE (REDACTION)

L. Alexandrescu Victoria Burtea Roxana Chiri G. Cornuiu Doina Cosman Pompilia Dehelean V. Entescu C. Friedmann C. Fulga Marieta Grecu-Gabo Gh. Talu R. Vrati

CONSULTANI TIINIFICI / ADVISORY BOARD

M. Bourin M. Davidson S. Kasper H.J. Mller J. Zohar

Adunarea General a Asociaiei Romne de Psihofarmacologie va avea loc n ziua de 14 Iunie 2003, ora 1000, la Cciulata, Hotel Oltul. Cu aceast ocazie vor fi discutate n direcia consensului Protocoalele Terapeutice pentru suferinele psihiatrice majore, precum i o serie de probleme actuale i dificile pentru asistena psihiatric din Romnia.

Asociaia Romn de Psihofarmacologie Romanian Association for Psychopharmacology

A R P F

Clinica de Psihiatrie Str. Nicolae Romanescu, 41, Craiova Tel: 0251 426161; Fax: 0251 428584 www.arpf.ro; E-mail: psy@umfcv.ro M. D. Gheorghe preedinte / president T. Udritoiu vicepreedinte / vice-president D. Marinescu secretar / secretary Partener Principal ELI LILLY S.A.

PHARMACOLOGY OF SEDATION
1

M. Bourin1,2, D.J.P. David1, B..N. Dhonnchadha1 University of Nantes - France, 2University of Edmonton - Canada

Abstract Sedative molecules are defined as substances that decrease, often in correspondence to dose increase, psychomotor performances in animals as well as in humans. These substances are psychotropic drugs that belong to the hypnotic, neuroleptic, anxiolytic, anti-depressant and antihistaminic family. In the clinical situation, sedation is an undesirable secondary effect after the utilization of these drugs. It is for this reason that sedative drugs are used in pre-anaesthesia or agitation, or even aggressive phenomena. The purpose of this article is therefore to highlight the different pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of drugs which can be used to induce sedation. Key words: sedation, neuroleptics, hypnotics, adverse effects.

Introduction
The concept of sedative drugs doesnt correspond to an exact pharmacological action. Sedative molecules are thus defined as substances that decrease, often in correspondence to dose increase, psychomotor performances in animals as well as in humans. These substances are psychotropic drugs that belong to the hypnotic, neuroleptic, anxiolytic, anti-depressant and antihistaminic family. Often in the clinical situation, sedation is an undesirable secondary effect after the utilization of these drugs (Bourin and Le Martret, 1985). It is for this reason that sedative drugs are used in pre-anaesthesia or agitation, or even aggressive phenomena. The purpose of this article is therefore to highlight the different pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of drugs which can be used to induce sedation.

Measure of sedative activity in animals

Measure of the spontaneous motor activity (actimeter) Motor activity is classically studied with the actimeter of Boissier and Simon (1965). Under normal conditions a dose-effect relationship exists, i.e. as the dose increases the animals move less and less resulting in sleep. Locomotor activity is measured by the crossing of the photocell activity meter and automatically recorded. Certain substances such as alprazolam, can at a lower dose increase the locomotor activity in mice whereas when the dose is increased a sedative effect is 1

observed (Bourin et al., 1992). It has been shown that the alpha-1 adrenergic receptor antagonists and 2 receptor agonists can decrease the spontaneous locomotor activity (Hascot et al., 1991). Stimulating drugs such as amphetamines, can appear to decrease locomotor activity while inducing stereotype movements interpreted as hyperactivity (the modern actimeter can take into account such a phenomenon). Potentialisation of barbiturate effects (Simon et al., 1982) Drugs are administered intraperitonealy 30 minutes before a hypnotic dose of pentobarbital or sodium barbital. The delay between drug administration and the suppression of the righting reflex for each mouse is noted. The difference between these 2 figures represents the sleep time. Some differences exist between drugs, some increase the sleep-time induced by both substances in our experience, those substances which potentiate these two barbiturates are clearly sedative drugs.

Measure of sedative activity in humans

Digit-Symbol Substitution Test (DSST) This test evaluates sensory information recognition. In order to limit the learning phenomenon, several equivalent versions exist, permitting its utilisation for repeated measures in the same individual. On the top of a sheet there is a list of symbols to be substituted for a digit (0 to 9). The subjects are required to complete as many digit-symbol substitutions in 90 seconds by writing down the appropriate symbol. The number of correct substitutions is scored. Choice Reaction Time (CRT) This test is used to assess sensorimotor performance. It is generally performed by means of the Leeds Psychomotor tester, constituted of an automated electronic picture apparatus. Subjects are required to extinguish one of six red lights presented in a semicircle and randomly illuminated by touching the appropriate response plot. The mean score of two parameters are automatically tested by LPT: (1) the latency of the perception to the visual stimuli (Recognition Reaction Time-RRT), (2) the time taken to extinguish the light (Motor Response Time-MRT). Critical Flicker Fusion (CFF) This test assesses central integrative capacity. On the screen of the Leeds Psychomotor tester, at a distant of 1 meter from the individual, 4 red flashing diodes appear at an increasingly rapid frequency. At a certain frequency, the signal appears as a continuous light i.e. they are fused. The frequency (measured in Hertz) at which the lights seem continuous is recorded for each subject. Simultaneously, the frequency corresponding to the passage of the continuous light to the flashing light is recorded. Individual thresholds are determined by the psychological method of limits on three ascending and three descending values. 2

Subjective assessment At the end of the evaluation, subjects self-assess their feelings by placing a mark across a series of three Visual Analog Scales (which are not graded) of 100-mm lines with opposite statements at each end (e.g., calmness/agitation, tiredness/dynamism, improvement or deterioration of concentration capacity). Scores are measured in millimetres from the middle of the lines of the mark. Side effects questionnaire This self-evaluation checklist of 26 items (e.g. nausea, blurred vision, change in appetite, dizziness, headaches etc.) is given to subjects to record the frequency and severity of side effects from the treatment. Numerous studies have shown the secondary effects of benzodiazepines used as anxiolytics or hypnotics in psychometric performances (Warot, 1987; Bourin et al., 1987). Buspirone (a nonbenzodiazepine anxiolytic) presented as a non-sedative compound, induces the same psychomotor alterations as those of benzodiazepines in healthy volunteers (Bourin et al., 1989).

Sedative action of GABA-acting substances

The action of barbiturates is similar to that of benzodiazepines in that they increase GABAergic neurotransmission. However some differences exist. Benzodiazepines increase the frequency of the opening of the chloride ion channel whereas barbiturates increase the duration of channel opening (Study and Barker, 1981). High doses of barbiturates, (in contrast to benzodiazepines), have a direct action on the chloride channel in the presence or absence of GABA (Mathers and Barler, 1980). A correlation between the percentage of receptor occupancy and the therapeutic activity of benzodiazepines has been established. 20 % occupancy results in an anxiolytic action, 40% in a sedative action and 60 % in a hypnotic action. This may explain the relatively modest therapeutic index of these molecules insofar as an overlap exists between the doses inducing an anxiolytic effect and that results in a sedative effect. Furthermore, the speed of resorption of benzodiazepines determines their sedative effect and probably their speed of penetration into the central nervous system. For example, chlorazepate used at 10mgs is more sedative than the same dose of prazepam. These two molecules are pro-drugs with the same metabolite, desmethyldiazepam, however the speed of transformation for chlorazepate is one hour whereas it is three hours for prazepam (Bourin, 1989).

Neuroleptic sedative effect

In French psychiatry practice, neuroleptic sedation is considered different to the sedation induced by tranquillizers. However, the notion of neuroleptic sedation is considered too blurry and ambiguous and a specific action against psychotic anxiety rather than a sedative effect has been 3

suggested. Sedation in neuroleptic treatment would thus be due to an excess effect on psychotic anxiety, rather like the anxiolytic effect of benzodiazepines can result in a hypnotic effect at higher doses (Kapsambelis et al., 1990). This sedative effect of neuroleptics has sometimes been considered as a therapeutic-like action sometimes a side effect. For example, in the classification of Delay and Deniker of 1961, the somnolence effect that can be considered as an extreme sedative effect is categorized under the side effects of neuroleptics (Delay and Denicker, 1961). However, in a more recent classification (Simon et al., 1984), the sedative effect is a major therapeutic effect, associated with an anti-productive and anti-negative effect. The sedative effects of neuroleptics are most often attributed to their alpha-adrenergic action (alpha-1). This is especially true for the phenothiazines (Wolf and Villeneuve, 1990). However, according to Richelson and Nelson (1984), the affinity of certain neuroleptics for histamine receptors (type H1) would explain the sedative action for these derivatives. Thus, schematically, the most histaminergic and adrenergic substances are the most sedative in humans (Puech and Lacomblez, 1990). According to Curry et al. (1978), the sedative effect of neuroleptics depends on: (1) the receptor binding profile of the molecule, (Boissier and Simon, 1965) plasma concentration, and more specifically the level in the cerebrospinal fluid (Wode-Helgodt et al., 1978). However, other authors consider that sedation isnt directly linked to plasma concentrations. There are those who also consider that neuroleptic sedative effects appear at lower dose utilization (non-antipsychotic dose) in the non-psychotic patient (Puech and Lacomblez, 1990). Despite the significant literature, the dose relationship effect, plasma concentration and therapeutic effect is not clearly established with regard to the neuroleptics. These are dependent on the moment of neuroleptic administration in relation to the beginning of the treatment. Indeed, Wolf and Villeneuve (1990) showed that somnolence was often observed in the first days or weeks of neuroleptic treatment.

Antidepressant sedative effect

In France, in a global anti-depressant treatment approach, the sedative effect is an integral part of the treatment. Until recently, it was obligatory to ensure a sedative effect at the beginning of antidepressant treatment through benzodiazepine or a sedative neuroleptic (e.g. levopromazine) association as it was feared that the loosening of psychomotor function failed to occur before mood and anxiety disorder were ameliorated. The suicidal risk was thus decreased due to the loosening of psychomotor function. In North America the association of benzodiazepine and antidepressant as part of the treatment in depressed patients has been considered as a big mistake. The reason is due to the risk of the disinhibiting effect by benzodiazepines, incriminated in passage to the act cases. 4

English and Germans doctors are in agreement with this point of view. In France, sedative association is not always necessary since antidepressants are efficient in anxiety and sleep problems seen in the depressed patient from onwards of 8-10 days of treatment. The intrinsic sedative action of a drug is desirable in cases where the anxiety and insomnia are of the first order. One can imagine that anxiodepressive syndromes of the next DSM IV, already taken into account in French classification, will indicate an antidepressant with sedative properties. When sedation is considered as a side effect, one realizes that it can be observed with nearly all anti-depressants. It is observable in about 10 to 30 % of patients treated with antidepressants with the exception for the secondary amines (TCA class) for which this side effect is observed in only about 2 % of cases (Bourin and Backer, 1996). This side effect, when it is intolerable or extreme, can be a reason for antidepressant interruption and therefore must not be neglected. In other antidepressants indications such as the phobic states, obsessive and compulsive disorders, panic disorder as well as the chronic pain syndrome, it is difficult to judge sedative effect. In regards to the pain phenomena, Boureau et al., (1990), in their literature review failed to mention a particular antidepressant sedative activity, as one would have expected, they rather remarked on an antidepressant efficiency with a particular serotoninergic activity. Amitriptyline is sometimes (Laroxyl, Elavyl) prescribed as a hypnotic at a dose of 25 mg taken at bedtime. The sedative action of antidepressants is often associated with their activity on histaminergic H1 receptors. However, in the case of mianserin (Athymil), the sedative action is assigned to an alpha antagonistic effect. Among tricyclic antidepressants with notable sedative activity, the secondary amines possess particular potency. The action of Trazodone is equally noted.

Antihistaminergic drugs
Central H1 receptor blockade leads to sedation. The majority of phenothiazine neuroleptics possess this property (with or without an alpha-1 adrenergic receptor antagonistic effect). The most sedative antihistamines are: dimenhydranate, diphenylhydramine, promethazine and trimeprazine. The latter two also have a potent anticholinergic action. Generally these compounds are highly metabolised with a relatively short half-life, but their pharmacokinetics remains unknown, as most were developed before the introduction of pharmacokinetics (Paton and Webster, 1985).

Conclusion
Compounds possessing sedative effects are numerous and include all drugs having an action on the GABAergic transmission, alpha-1 adrenergic receptors, cholinergic receptors and on histaminergic H1 receptors.

The pharmacodynamics of these derivatives permits animal or human psychomotor performance studies without the utilization of a certain action specific test. A more or less specific action is identified by interaction studies. The pharmacokinetic studies have shown that it is often necessary to obtain a rapid peak effect (a high concentration), with the exception of the antidepressants.

References
1. Boissier, JR, Simon P, 1965 - Action de la cafine sur la mobilit spontane de la souris. Arch Int Pharmacodyn; 158, 212-221. 2. Boureau, F, Gay, C, Combes, A, 1990 - Douleur chronique, dpression et srotonine. Psychiatr Psychobiol; 5, 169-178. 3. Bourin, M, Baker, GB, 1996 - The future of antidepressants. Biomed Pharmacother; 50(1), 7-12. 4. Bourin M, Auget JL, Colombel MC, Larousse, C, 1989 - Effects of single oral doses of bromazepam, buspirone and clobazam on performance tasks and memory. Neuropsychobiology; 22 (3), 141-145. 5. Bourin, M, Hubert, C, Colombel, MC, Larousse, C, 1987 - Residual effects of temazepam versus nitrazepam on memory and vigilance in the normal subject. Human Psychopharmacology; 2, 185-189. 6. Bourin, M, Le Martret, JB, 1985 - La prescription sdative en Odontologie. ChirurgienDentiste, France; 291, 49-51. 7. Bourin, M, 1989 - Les benzodiazpines, Ed. Ellipses, Paris, 160. 8. Bourin, M, Hascot, M, Mansouri, B, Bradwejn, J, 1992 - Comparison of behavioural effects after single and repeated administration of four benzodiazepines in three mice behavioural models. J Psychiatr Neurosci; 17 (2), 72-77. 9. Curry, SH, Marshall, JHL, Davis, JM, Janowsky, DS, 1978 - Chlorpromazine plasma levels and effects. Arch Gen Psychiat Scand; 58, 149-173. 10. Delay, J, Deniker, P, 1961 - In: Mthodes chimiothrapeutiques en psychiatrie. Paris, Masson. 11. Hascot, M, Bourin, M, Bradwejn, J, 1991 - Behavioural models in mice: implication of the alpha nonadrenergic system. Prog Neuro-psychopharm Biol Psychiatr; 15, 825-840. 12. Kapsambelis, V, Gekiere, CL, Ginestet, D, 1990 - Classifications cliniques de neuroleptiques. Etude clinique et perspectives actuelles. Encphale; 16, 63-70. 13. Mathers, DA, Barler, JL, 1980 - (-) Pentobarbital opens ion channels of long duration in cultured mouse spinal neurons. Science; 209, 507-509. 6

14. Paton, DM, Webster, DR, 1985 - Clinical parmacokinetics of H1-receptor antagonists (the antihistamines). Clin Pharmacokinet;10 (6), 477-497. 15. Puech, AJ, Lacomblez, L, 1990 - Les neuroleptiques. In: Les mdicaments en neurologie et psychiatrie. Bourin M., Paris, Masson; 26-52. 16. Richelson, E, Nelson, A, 1984 - Antagonism by neuroleptics of neurotransmitter receptors of normal human brain in vitro. Eur J Pharmacol; 103, 197-204. 17. Simon, P, Chermat, R, Doare, L, Bourin, M, Farinotti, R, 1982 - Interactions imprvues de divers psychotropes avec les effets du barbital et du pentobarbital chez la Souris. J Pharmacol; 13, 241-252. 18. Simon, P, Lecrubier, Y, Puech, AJ, 1984 - Classification des neuroleptiques. Rev Prat; 34, 589-594. 19. Study, RE, Barker, JL, 1981 - Diazepam and (--)-pentobarbital: fluctuation analysis reveals different mechanisms for potentiation of gamma aminobutyric acid responses in cultured central neurons. Proc Natl Acad Sci U S A, 78 (11), 7180-7184. 20. Warot, D, 1987 - Evaluation des proprits sdatives et des proprits amnsiantes des psychotropes chez le volontaire sain. Thse Biol. Humaine, Universit Pierre et Marie Curie, Paris VI. 21. Wode-Helgodt, B, Fyro, B., Sedvall, G, 1978 - Clinical effects and drug concentrations in plasma and cerebrospinal fluid in psychotic patients treated with doses of chlorpromazine. Acta Psychiatr Scand; 58, 149-173. 22. Wolf, MA, Villeneuve, A, 1990 - Les effets indsirables des neuroleptiques. Encphale; 16, 111-124.

PAROXETINE IN THE ELDERLY

M. Bourin1, 2 -Neurobiology of Anxiety and Depression, Faculty of Medicine Nantes, France 2 -Neurochemical Research Unit, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada
1

Abstract Paroxetine is a potent and selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) with indications for the treatment of depression, obsessive-compulsive disorder, panic disorder and social phobia. It is also used in the treatment of generalized anxiety disorder, posttraumatic stress disorder, premenstrual dysphoric disorder and chronic headache. The selectivity of paroxetine i.e. the ratio of inhibition of uptake of 5HT and norepinephrine (NE) is amongst the highest of the SSRIs. Paroxetine has little affinity for the catecholaminergic, dopaminergic or histaminergic receptors and is therefore associated with a reduced propensity to cause central and autonomic side effects by comparison to tricyclic antidepressants (TCAs). Paroxetine exhibits some affinity for the muscarinic cholinergic receptor but much less than the TCAs. It is both a substrate and an inhibitor of cytochrome P450 2D6. Paroxetine is well absorbed orally and undergoes extensive first pass metabolism that is partially saturable. Its metabolites are pharmacologically inactive in vivo. There is wide interindividual variation in the pharmacokinetics of paroxetine in adults as well as in the elderly with higher plasma concentrations and slower elimination noted in the latter. Elimination is also reduced in severe renal and hepatic impairment however serious adverse events are extremely rare even in overdose. There are few studies with in depression of the elderly and no study in the old-old. In anxiety disorders including General anxiety disorder, Panic disorder, Obsessivecompulsive disorder and Social Anxiety, there are no studies at all in the elderly. However the safety of the drug allows its prescription in the elderly. In summary, paroxetine is well tolerated and effective in the treatment of both depressive and anxiety disorders across the age range 65-75 but there are few data up to 75. Key words: Paroxetine Elderly Depression Generalized anxiety disorder Obsessive Compulsive Disorder Panic Disorder Social Phobia.

Introduction
Paroxetine is a potent and selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), which is approved for the treatment of depression world wide. It demonstrates a broad spectrum of efficacy and it has been extensively studied in depression as well as being approved for the treatment of obsessivecompulsive disorder, panic disorder and social phobia in different countries. It is also used in the treatment of generalized anxiety disorder, posttraumatic stress disorder, premenstrual dysphoric disorder, diabetic neuropathy, vasovagal syncope and chronic headache. (Bourin et al 2001)

Depression and anxiety disorders including general anxiety disorder (GAD) are frequent in elderly people. The prevalence of depression in that population is around 15 %. The difficulty of treating elderly patients is linked with the high level of comorbidity including psychiatric and somatic illness. Another problem is the lack of clinical trials in old-old patients e.g. more than 75-year old. The target of the present paper is to give a review of the use of paroxetine in the treatment of depression and anxiety disorders in the elderly as well as to make proposals for the use of that drug in that category of patients.

Biochemical mechanism of action of paroxetine

Paroxetine is the most potent inhibitor of 5HT reuptake of all currently available antidepressants. Its effect on norepinephrine (NE) uptake is much lower although greater than any of the other SSRIs Paroxetine's inhibition of NE uptake may contribute to its better efficacy at higher doses (Redrobe et al 1998) The pharmacological profile of the 5-HT transporter is not modified qualitatively by age, but quantitative changes in its affinity occur with paroxetine ,pKi values decrease in the elderly subjects of both sexes (Marazziti et al 2001) The selectivity of paroxetine (ratio of inhibition of uptake 5HT and NE) is amongst the highest of the SSRIs (Hyttel 1994). Long-term administration of paroxetine over two to three weeks decreases the responsiveness of somatrodentritic (5HT1A) and terminal (5HT1B/1D) autoreceptors leading to greater serotonin release (Blier et al 1990). Both in vitro and in vivo studies demonstrate paroxetine is devoid of any significant affinity for adrenoreceptors (1, 2, ), DA (D2) receptors, histamine (H1) receptors, 5HT receptor subtypes (5HT1A, 5HT2) and shows only weak affinity for muscarinic (M3) cholinergic receptors with one-eighth of the in vivo anticholinergic potential of nortriptyline. Paroxetine does not down regulate central adrenoreceptors. It does induce desensitization of the terminal 5HT1B/1D autoreceptors. Following initial administration in rats, paroxetine causes indirect activation of postsynaptic 5HT1A autoreceptors, leading to a reduction of serotonergic activity (Sanchez and Hyttel 1999). A subsequent decrease in the responsiveness of somatodendritic 5HT1A autoreceptors results in serotonergic neuronal firing returning to normal. These processes may account for the delay following the initiation of treatment and the symptom response observed in clinical practice (Richelson 1999). Paroxetine also down regulates 5HT2 receptors, however the clinical significance of this adaptive change is unknown.

Pharmacokinetics of paroxetine
Paroxetine is almost completely absorbed after an oral dose. It is not modified by food intake or concomitant antiacid treatment. A first-pass effect has been described which becomes saturated leading to greater bioavailability and non-linear pharmacokinetics after repeated doses than after single dose. 9

The distribution of paroxetine is extensive and consistent, with only 1% of the drug remaining in the systemic circulation. Paroxetine is 95% plasma protein bound at therapeutically relevant concentrations and it should therefore be prescribed cautiously with other highly protein bound drugs (Kaye et al 1989). Paroxetine is extensively metabolized in through oxidation (Wong and Bymaster 1995). Less than 5% of the parent compound is excreted unchanged in urine and feces (Kaye et al 1989). The main metabolites have no significant inhibitory activity on either 5HT or NE reuptake and are considered pharmacologically inactive (Haddock et al 1989). Paroxetine's metabolism occurs in the liver and involves at least two enzymes in the cytochrome P 450 system subject to genetic polymorphism (Bloomer et al 1992). CYP2D6 is a high affinity, saturable enzyme that is the first line enzyme in extensive metabolizers (Brosen et al 1993). The other enzyme is not yet identified although it may involve CYP3A4, which has a much lower affinity and may be the first line enzyme in poor metabolizers. Non linear increases of plasma drug concentrations and terminal elimination half life may occur with higher doses and paroxetine, secondary to the saturation of CYP2D6 (Sindrup et al 1992). Given that paroxetine and metabolite II, inhibit CYP2D6, there is a high potential for pharmacokinetic interactions with other drugs which are also metabolized by this enzyme (Crew et al 1992). Consequently, plasma levels of other drugs may be increased, when co-administered with paroxetine e.g. tricyclic antidepressants (Albers et al 1996), some neuroleptics, anti-arrhythmic agents, procyclidine, and theophylline. Paroxetine plasma levels may be increased when co-administered with an enzyme inhibitor e.g. cimetidine or decreased when co-administered with an enzyme inducer e.g. phenobarbital or phenytoin. No significant pharmacokinetic interactions have been described with warfarin, digoxin or lithium, however concomitant administration of paroxetine and these drugs should be monitored (Zaninelli et al 1997). In elderly patients, plasma concentrations of paroxetine plasma concentration of paroxetine at steady state are higher and terminal elimination half-life is longer than those reported in younger subjects (Budman et al 1995). The large degree of interindividual variability of the pharmacokinetics of paroxetine previously described is seen in different age groups (Lundmark et al 1989). However, it is advised to start elderly patients on lower doses of paroxetine. Table 1 shows the pharmacokinetic parameters in the elderly across a dose range of 15-30 mg (single dose). In patients with renal insufficiency, there is a trend towards higher plasma concentrations and longer termination terminal elimination half-life. This is significant only for subjects with a creatinine clearance of less than 1.8 L/hr (30 mL/minute) in whom paroxetine should be given at the lower end of the recommended dose range and titrated cautiously. healthy subject are again observed. Table 1 Pharmacokinetic parameters of paroxetine in the elderly after oral administration 10 In patients with hepatic cirrhosis, higher plasma concentrations and longer terminal elimination half-life compared to

of single doses of paroxetine over the range 20-30 mg (mean values). Adapted from Bourin et al, 2001
Dose (mg) Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) tmax (h) t (h) AAUC(ng.h/ml) 15 36.3 15.9 4.0 25.7 1103 20 16.7 6.9 5.3 21.2 546 30 47.0 10.8 3.2 28.3 1348

Adverse effects that have been reported in patients receiving paroxetine concomitantly with another drug include the following: sedation, orthostatic hypotension, dysarthria, memory disorders with trimipramine (Leinonen et al 1995), extrapyramidal symptoms with molindone (MalekAhmadi et Allen 1995), acute dystonic reaction with haloperidol, oculogyric crisis with pimozide (Horrigan and Barnhill 1994) and delirium with zolpidem and benztropine (Armstrong et 1997). A very low rate of extrapyramidal adverse events of approximately 1 per 10,000 prescriptions has been reported. Seizures are reported in 0.1% of patients being treated for depression, a lower rate than with tricyclics or mianserin however caution is recommended in patients with a history of seizures. However, unwanted events associated with paroxetine discontinuation including dizziness, sweating, flu-like symptoms, nausea, diarrhea, insomnia, tremor, fatigue, headache, agitation, visual phenomena and confusion have been reported in about 2 % of cases. These symptoms usually appear 1 to 10 days after cessation of treatment and resolve within 2 weeks. They may be avoided by a tapering dose of paroxetine over a period of several weeks.

Clinical studies of efficacy

There are few studies in depression in patients aged 65 to 75 with paroxetine but not in the old- old patients. In anxiety disorders there are no study available in elderly. Paroxetine is not an exception among the other SSRis. Depression Depression is a disabling illness (Keller 1994) with a marked impact on occupational and social fuctioning given its high prevalence (Keller et al 1992). It is associated with significant morbidity and mortality (Goodwin and Jamison 1990). Clinically significant depression affects some 15 % of the elderly population (Menting et al 1996). Treatment of depression in the elderly is often complicated by physical comorbidity (Guillibert et al 1989), multiple concomitant medications and alterations in drug absorption and metabolism with age (Dunner 1994). Elderly patients are therefore more susceptible than younger adults to adverse effects and drug-drug interactions, requiring cautious and rational antidepressant therapy (Kamath et al 1996). Paroxetine has been shown to have equivalent efficacy to amitriptyline in elderly patients 11

with apparently an earlier onset in 3 studies (Geretsegger et al 1995, Mulsant et al 1999, Hutchinson et al 1992). A comparison of paroxetine to fluoxetine in 106 depressed elderly outpatients favored paroxetine although overall response rates were quite low both (Schne and Ludwig 1993). Both drugs improved cognitive functioning but paroxetine had an earlier onset of effect (Katona et al 1998, Schnyder 1996). On the other hand, is was shown accelerating response in geriatric depression combining sleep deprivation and paroxetine (Bump et al 1997). In a meta-analysis of ten studies in elderly patients, paroxetine (n=387) was as effective an antidepressant as active controls (amitriptyline n=110;clomipramine n=109; doxepin n=102; mianserin n=28) after 5/6 weeks but the end point of the studies is unknown (Dunbar 1995). In a recent extensive review of 20 randomized trials comparing the acute efficacy of tricyclics and SSRIs in more than 1500 older depressed outpatients it was concluded that they have a similar efficacy, but that SSRIs may be better tolerated, given that the dropout rates for SSRIS was one third to one half lower than the drop out with tricyclics (Schneider 1996) Elderly patients are vulnerable to recurrence of depression and benefit from long-term antidepressant therapy. Physicians increasingly use SSRIs as maintenance therapy however there is only on study (Bump et al 2001) showing that paroxetine was efficious as nortriptyline in the prevention of relapse and recurrence over an 18-month period. The main problem with all the reviewed studies is that the age of the patients is up to 60 or 65 but it is difficult to know how many patients are up to 75 ad if that oldest population responds to SSRIs. A study examined whether paroxetine produces cognitive toxicicity in elderly patients suffering from a major depressive episode (Nebes et al 1999) Measures of attention and cognitive speed showed significant improvement with treatment, while memory remained unchanged. The slight increase in serum anticholergicity seen in some elderly patients did not impair cognitive function, even in patients with a preexisting cognitive impairment. The relationship of the serotonin transporter gene promoter region polymorphism (5HTTLPR) to antidepressant response was examined in elderly patients receiving paroxetine or nortriptyline (Pollock et al 2000). Patients were treated for up to 12 weeks and assessed weekly with clinical ratings and measurements of plasma drug concentrations. Twenty-one of the paroxetinetreated subjects were found have the ll genotype and 30 had at least one s allele. During treatment paroxetine, mean reductions from baseline in HRSD were significantly more rapid for patients with the ll genotype than for those possessing an s allele despite equivalent paroxetine concentrations. Onset of response to nortryptiline was not affected. Allelic variation of 5-HTTLPR may contribute to the variable initial response of patients treated with an SSRI. This study is in accordance with 2 animal studies comparing SSRIs with TCAs (Bourin et al 1998, David et al 2001) in young and old mice on behavioral test. 12

Anxiety disorders There is evidence to suggest that anxious disorders are at times under-diagnosed and undertreated in aged patients (Sheikh 1996). Epidemiological studies show that among 25 % of over 65 years old patients are in old folks residences and are often treated with benzodiazepines (BZDs). The anxious disorders are typically chronic disorders with remission periods and may be exacerbated stressful events. Few quality of life studies concerning aged people have been performed, although anxious symptoms have been associated with mortality increase, all causes disconcerted and notably sudden cardiac deaths. It is also known that anxious people use the medical services more than others (Lindesay 1991). Generalized anxiety disorder BZDs have been shown to be relatively efficacious and safe for the treatment of generalized anxiety disorder (GAD). However, their long-term efficacy is less clear and their dependence potential is well established. These drawbacks have led to the investigation of other agents in the treatment of this likely lifelong disorder. There is evidence that tricyclic antidepressants are at least as effective as benzodiazepines in the treatment of GAD. However, most of the studies of benzodiazepines and tricyclics, completed before the 90's used non standardized diagnostic criteria for defining the population and therefore likely included a heterogeneous population of GAD plus panic disorder, phobias, OCD, depression and other comorbidities. Furthermore the positive results obtained with tricyclics has not been translated into clinical popularity in the treatment of GAD perhaps due to side effect profile and life threatening potential in overdose. Paroxetine at a dose of 20 mg/day, was compared to a benzodiazepine in a pilot study of DSM-IV defined GAD (Rocca et al 1997). For the first 2 weeks of treatment, the benzodiazepine demonstrated greater efficacy, but from week 4 (the next protocol defined assessment time), both paroxetine and the tricyclic were more effective in reducing symptoms. Paroxetine at a mean dose of 20 mg/day, in another pilot study, was found to improve the scores of various items of the Temperament and Character Inventory in DSM-IV defined GAD patients, specifically harm avoidance, novelty seeking, self directedness and cooperativeness (Allgulander et al 1998). A more recent study (Pollack et al 2001) shows clearly that paroxetine in doses of 20 to 5O mg once daily is effective in the patients with GAD.Improvement of core symptoms of GAD occurs early and is associated with significant reduction in disability after only 8 weeks of treatment. There are not special studies with paroxetine in the elderly presenting with GAD. Panic disorder Panic disorder is an incapacitating condition with long-term negative consequences. Lifetime prevalence is estimated between 1.5 and 3 % and may be up to more that 15 %. In patients with panic disorder with or without agoraphobia, paroxetine, 10 to 60 mg/day, significantly reduced the frequency of panic attacks and led to greater improvement in generalized 13

anxiety and phobic avoidance compared to placebo (Ballenger et al I998). Response to paroxetine was evident after 3 to 4 weeks and its efficacy in reducing panic attack frequency was maintained for up to 48 weeks. Treated patients continue to show improvement and demonstrated a lower risk of relapse (Oehrberg et al 1995). Compared to clomipramine, 10 to 150 mg/day, paroxetine, 10 to 60 mg/day, was at least as efficacious, in reducing the frequency of panic attacks and relieving associated symptoms such as anxiety, phobia, family, social life (Lecrubier et al 1997). Paroxetine was significantly more effective than clomipramine with respect to the percentage of patients who had no panic attacks at all between weeks 7 and 9 of treatment (end point of study). Paroxetine also had a more rapid onset of action than clomipramine (4 - 5 weeks with paroxetine vs 10 - 12 weeks with clomipramine) and greater efficacy than placebo. In the treatment of panic disorders with or without agoraphobia, it is recommended to start paroxetine at a dose of 10 mg/day as a single morning dose and to increase the dose by 10 mg/day increments on a weekly basis to a maximum of 40 mg/day in elderly, debilitated or patients with severe renal or hepatic impairment. In adults, the usual effective dose is around 40 mg/day and this dose was found to be significantly better than placebo in order to achieve a panic-free state while 10 to 20 mg/day was associated with a statistical trend. If daytime sedation proves to be problematic, a single dose may be administered in the evening, nausea is reduced if paroxetine is taken with food. After 6 to 12 months of treatment, an attempt to taper and to discontinue the drug is suggested. If the patient experiences relapse, the treatment should be started again. Further attempts to withdraw the drug may be appropriate however, patients who repeatedly relapse when treatment is properly stopped e.g. slow tapering over several weeks, may require indefinite maintenance therapy (Foster et al 1997). Obsessive-compulsive disorder Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a chronic and disabling condition. Its lifetime prevalence is estimated to be between 2 and 4 %. Paroxetine at a dose of 20 to 60 mg/day, significantly reduced the scores on the Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale and the National Institute Of Obsessive-Compulsive Scale compared to placebo (Zohar and Judge 1996). Response to paroxetine was apparent after 2 weeks and more significant after 6 weeks. Its efficacy was maintained for up to 12 weeks. Paroxetine, 20 to 60 mg/day, is at least as efficacious as clomipramine, 50 to 250 mg/day. In the treatment of OCD, it is recommended to start paroxetine as a single morning dose of 10 mg/day and to increase the dose by 10 mg/day increments on a weekly basis up to a maximum of 60 mg/day in adults or up to 40 mg/day in the elderly, debilitated or patients with severe renal or hepatic impairments. In adults the usual effective dose is around 40 mg/day. Paroxetine appears to 14

be a possible first-line treatment for OCD given that its efficacy is comparable to that of clomipramine but it is significantly better tolerated. The drop out rate related to adverse events was significantly lower, 9 % for paroxetine versus 17 % for clomipramine. Overall paroxetine treatment led to fewer premature withdrawals than either clomipramine or placebo (Zohar and Judge 1996). Social phobia Social phobia, also known as social anxiety, usually starts in adolescence around 15-16 years of age and follows a continuous and chronic course. It is an anxiety associated with social and performance situations leading to physical symptoms including blushing, sweating, tremor and frequently avoidance behavior and negative cognitive interpretations abuse and suicide attempts. Lifetime prevalence is high ranging from 10 to 15%. In patients with social phobia, as defined by DSMIIIR or DSM IV, paroxetine at a dose of 20 to 60 mg/day, improved the clinical severity of symptoms significantly better than placebo (Baldwin et al 1999). The onset of action occured after 2 weeks, the improvement with paroxetine was clearly demonstrated from weeks 3 and 4, to week 12 (end of the trial). Superiority of paroxetine was demonstrated also in terms of number of patients responding (Stein et al 1999,Stein et al 1996). All doses of paroxetine were significantly better than placebo but there was no significant difference between 20, 40, 50 or 60 mg/day (Mancini and Van Ameringen 1996). Patient functional disability as measured by the Sheehan Disability Scale evaluating work, social and family life, was more improved by paroxetine than with placebo. In longer-term treatment, the results of a pilot study suggested that the efficacy of paroxetine may be sustained for at least 24 weeks and associated with a lower risk of relapse. It is possible to prescribe only 20 mg in the elderly.

Adverse effects and tolerability

In the treatment of depression and anxiety disorders, avoiding particular side effects is an important determining factor influencing the choice of the drug. Some side effects may pose serious risks for the health of the patient e.g., cardiac arrhythmia while others may interfere with daily activities e.g., driving. Side effects impact negatively on compliance and therefore response to treatment. One study of tolerance was performed in 16 non-hospitalized depressed patients, aged 72-86 years (Ghose 1997). Patients were randomly selected to receive either 15 or 30 mg daily for 42 days in a double blind study. At the dosages used, no changes in blood pressure, heart rate, salivary volume, visual choice reaction time, critical flicker fusion threshold and short-term memory were observed in these patients. There were 4 drop-outs during the first week due to the lack of motivation, skin rash and upper gastrointestinal symptoms (n = 2)

15

In GAD, patients receiving paroxetine at a dose of 20 mg/day, did not show any significant difference in premature study terminations due to adverse effects than patients treated with diazepam (Rocca et al 1997). Nausea was more frequent with paroxetine and drowsiness more frequent with the benzodiazepine. In comparison with a tricyclic, paroxetine patients experienced fewer side effects; constipation, drowsiness and dry mouth were more frequent with the tricyclic. Side effect tended to diminish after the first week of treatment. Dry mouth was more frequently reported with paroxetine doses of 40 mg/day versus doses of 20 mg/day and placebo. This was also true but to a lesser extent for diarrhea, sweating, asthma and tremor depending on the studies. No clinically significant change in vital signs or laboratory parameters was reported. An upward titration of the dose of paroxetine at the beginning of treatment appears to avoid early treatment-related jitteriness or anxiety-like symptoms that have been described with SSRIs. During long term treatment, weight gain with paroxetine, was greater than with placebo, but significantly less than with clomipramine. Knowledge of drug-drug interactions may also be clinically very important, a summary of reported and potential drug interactions is provided in Table 2. Table 2 - Reported and potential drug interactions with paroxetine
Increased adverse events Antidepressants (desipramine, imipramine ,nortriptyline,amitriptyline,trimipramine) Antipsychotics (thioridazine, clozapine, molindone, haloperidol, pimozide) Anticonvulsants(phenytoin) Type 1c Antiarrhythmics (propafenone,flecaine) Anticholinergics (benztropine, procyclidine) Xanthines (theophylline) 5-HT1B/1D agonists (sumatriptan) Hypnotics (zolpidem) Potentiated serotonergic activity MAOIs including Moclobemide Trazodone, nefazodone Lithium Tryptophan OTC cold preparations Increased bleeding diathesis Warfarin

Treatment with paroxetine is not associated with the development of DSM-IV criteria for physical or psychological dependence. However abrupt discontinuation after 12 weeks treatment in panic disorder patients with a 10 - 60 mg daily dose of paroxetine, resulted in at least one symptom such as dizziness, sweating, flu-like symptoms, nausea, diarrhea, insomnia, tremor, fatigue, headache, agitation, visual phenomena and confusion being reported in 34.5 % of paroxetine treated patients versus 13 % of placebo treated patients. Most of the adverse events were not clinically significant. In contrast, tapered discontinuation over 3 weeks in panic disorder patients previously treated with paroxetine, 20 - 60 mg/day for up to 48 weeks, was not associated with adverse events. 16

Special problems and risk factor with paroxetine in the elderly

As other SSRIs paroxetine induces hyponatraemia with higher incidence in the elderly than in young adult (6.3/1000 for fluoxetine, 3.5/1000 for paroxetine). So approximatively 1/200 elderly people treated per year with fluoxetine or paroxetine developed complicating hyponatraemia. Low body weight was a particular risk factor. Most cases occurred within 3 weeks of treatment (Wilkinson et al 1999). In summary, paroxetine offers distinct advantages over the older antidepressants particularly the TCAs in terms of anticholinergic, sedative and cardiovascular adverse effects as well as safety in overdose. These differences are particularly important in special populations such as the elderly or medically ill. In anxiety disorders paroxetine has no more side effects than those observed in depression however it is difficult to evalue the potential risk of dependence compared to BZDs.

References
1. Albers LJ, Reist C, Helmeste D., 1996 Paroxetine shifts imipramine metabolism. Psychiatry Res; 59, 189-96. 2. Allgulander C, Cloniger CR, Przybeck TR, Brandt L., 1998 Changes on the temperament and character inventory after paroxetine treatment in volunteers with generalized anxiety disorder. Psychopharmacol Bull; 34, 165-166. 3. Armstrong SC, Schweitzer SM., 1997 Delirium associated with paroxetine and benztropine combination. Am J Psychiatr; 154, 581-582. 4. Baldwin D, Bobes J, Stein DJ, Scharwachter I and Faure M., 1999 Paroxetine in social phobia/social anxiety disorder. Randomised, double-blind, placebo-controlled study. Br J Psychiatr; 175, 120-126. 5. Ballenger JC, Wheadon DE, Steiner M, Bushnell W and Gergel IP., 1998 Double-blind, fixed dose, placebo-controlled study of paroxetine in the treatment of panic disorder. Am J Psychiatr; 155, 36-42. 6. Blier P, de Montigny C, Chaput Y., 1990 A role for the serotonin system in the mechanism oh action of antidepressant treatments: preclinicale evidence. J Clin Psychiat; 51(suppl 4), 14-20. 7. Bloomer JC, Woods FR, Haddock RE, Lennard MS and Tucker GT., 1992 The role of cytochrome P4502D6 in the metabolism of paroxetine by human liver microsomes. Br J Clin Pharmacol; 33. 8. Bourin M, Chue P, Guillon Y., 2001 Paroxetine, a review. CNS Drug Reviews; 7, 25-47. 9. Bourin M, Colombel MC, Redrobe JP, Nizard J, Hascoet M, Baker GB., 1998 Evaluation of efficacies of different classes of antidepressants in the forced swimming test in mice at different ages. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat.; 22, 343-35. 17

10. Brosen K, Hansen JG, Nielsen KK, Sindrup SH, and Gram LF., 1993 Inhibition by paroxetine of desipramine metabolism in extensive but not in poor metabolizers of sparteine. Eur J Clin Pharmacol; 4, 349-55. 11. Budman CL, Sherling M, Brunn RD., 1995 Combined pharmacotherapy risk [letter]. J Am Acad Child Adolesc Psychiat; 34, 263-264. 12. Bump GM, Reynolds CF, Smith G, Pollock BG, Dew MA, Mazumdar S, Geary M, Houcl P and Kupfer DJ., 1997 Accelerating response in geriatric depression: a pilot study combining sleep deprivation and paroxetine. Depress Anxiet; 6, 113-118. 13. Bump GM, Mulsant BH, Pollock BG, Mazumdar S, Begley AE, Dew MA, Reynolds CF., 2001 Paroxetine versus nortriptyline in the continuation and maintenance treament of depression in the elderly.Depress. Anxiet; 13, 38-42. 14. Crew HK, Lennard MS, Tucker GT, Woods FR and Haddock RE., 1992 The effect of selective serotonin re-uptake inhibitors or cytochrome P4502D6 (CYP 2D6) in human liver microsomes. Br J. Clin Pharmacol; 34, 262-265. 15. David DJP, Bourin M, Hascoet M, Colombel Mc, Baker GB, Jolliet P., 2001 Comparison of antidepressant activity in 4- and 40-week old male mice in the forced swimming test: involvement of 5-HT1A and 5-HT1B receptors in old mice. Psychopharmacol.; 153, 443-449. 16. Dunbar GC., 1995 Paroxetine in the elderly: a comparative meta-analysis against standard antidepressant pharmacotherapy. Pharmacology; 51, 137-144. 17. Dunner DL., 1994 Therapeutic considerations in treating depression in the elderly. J Clin Psychiatry; 55, 48-58. 18. Geretsegger C, Stuppaeck CH, Mair M, Platz T, Fartzcek R and Heim M., 1995 Multicenter double blind study of paroxetine and amitriptyline in elderly depressed inpatients. Psychopharmacology; 119, 277-281. 19. Ghose K., 1997 Tolerance and side-effects of paroxetine in elderly depressed patients. Arch. Geront. Geriat.; 24, 35-45. 20. Goodwin FK, Jamison KR., 1990 Manic-depressive illness. New-York: Oxford University Press. 21. Guillibert E, Pelicier Y, Archambault JC, Chabannes JP, Clerc G, Desvilles M, Guibert M, Pagot R, Poisat JL and Thobie Y., 1989 A double-blind, multicentre study of paroxetine versus clomipramine in depressed elderly patients. Acta Psychiatr. Scand; 80 (suppl 350). 22. Haddock RE, Johnson AM, Langley PE, Nelson DR, Pope JA, Thomas DR and Woods FR, 1989 Metabolic pathway of paroxetine in animals and man and the comparative pharmacological properties of its metabolite. Acta Psychiatr Scandinavica; 80 (Suppl), 2426, 132-134. 18

23. Horrigan JP, Barnhill LJ., 1994 - Paroxetine-pimozide drug interaction [letter]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 33, 1060-1061. 24. Hutchinson DR, Tong S, Moon CAL, Vince M, Clarke A., 1992 A double blind study in general practice to compare the efficacy and tolerability of paroxetine and amitriptyline in depressed elderly patients. Br J Clin Res; 2, 43-57. 25. Hyttel J., 1994 Pharmacological characterization of selective serotonin reuptake inhibitors. Int Clin Psychopharmacol; 9 (suppl 1), 19-26. 26. Kamath M, Finkel SI, Moran MB., 1996 A retrospective chart review of antidepressant use effectiveness and adverse effects in adults age 70 and older. Am J Geriatric Psychiatry; 4, 167-172. 27. Katona CL, Hunter BN, Bray J., 1998 A double-blind comparison of the efficacy and safety of paroxetine and imipramine in the treatment of depression with dementia. Int J Geriatry Psychiatry, 13, 100-108. 28. Kaye CM, Haddock RE, Langley PF, Mellows G, Tasker TC, Zussman BD and Greb WH., 1989 A review of the metabolism and pharmacokinetics of paroxetine in man. Acta Psychiatr Scand; 80(Suppl), 60-75. 29. Keller MB, Lavori PW, Mueller TI et al., 1992 Time to recovery, chronicity and levels of psychopathology in major depression. A 5-year prospective follow up of 431 subjects. Arch Gen Psychiat; 49, 809-816. 30. Keller MB., 1994 Depression: a long term illness. Br J Psychiatry; 165, 9-15. 31. Lecrubier Y, Bakker A, Dunbar G and Judge R., 1997 A comparison of paroxetine clomipramine and placebo in the treatment of panic disorder. Acta Psychiatr Scand, 95, 145-152. 32. Leinonen E, Koponen HJ, Lepola U., 1995 Paroxetine increases serum trimipramine concentration. A report of two cases. Hum Psychopharmacol; 10, 345-7. 33. Lindesay J., 1991 Phobic disorders in the elderly. Br. J; Psychiatr., 159, 531-541. 34. Lundmark J. Thomsen IS, Fjord-Larsen T, Manniche PM, Mengel H, Moller-Nielsen EM, Pauser H and Walinder J., 1989 Paroxetine: pharmacokinetic and antidepressant effect in the elderly. Acta psychiatr. Scan; 80 (suppl 350), 76-80. 35. Malek-Ahmadi P, Allen SA., 1995 Paroxetine-molindone interaction. J. Clin Psychiatry; 56, 82-83. 36. Mancini C, Van Ameringen M., 1996 Paroxetine in social phobia. J Clin Psychiatry; 57, 519-522. 37. Marazziti D, Baroni S, Rossi A, Masala I, Giannaccini G, Gori V, Lucacchini A, Cassano GB. 2001 Pharmacological characterization of the serotonin transporter in young and erderly subjects. Neuropsychobiology; 44, 78-83 19

38. Menting JE, Honig A, Verhey FR, Hartmans M, Rozendaal N, de Vet HC and Van Praag HM., 1996 Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in the treatment of elderly depressed patients: a qualitative analysis of the literature on their efficacy and side-effects. Int Clin Psychopharmacol; 11, 165-175. 39. Mulsant BH, Pollock BG, Nebes RD, Miller MD, Little JT,Stack J, Houck PR, Bensasi S, Mazumdar S, Reynolds CF., 1999 J Clin Psychiat; 60 (suppl 20) 16-20. 40. Nebes RD, Pollock BG, Mulsant BH, Butters MA, Zmuda MD, Reynolds CF., 1999 J Clin Psychiat; 60, 26-29. 41. Oehrberg S, Christiansen PE, Behnke K, Borup AL, Severin B, Soegaard J, Calberg H, Judge R, Ohrstrom JK and Manniche PM., 1995 Paroxetine in the treatment of panic disorder. A randomised, double blind, placebo-controlled study. Br J Psychiat; 167, 374-379. 42. Pollack MH, Zaninelli R, Goddard A, McCafferty JP, Bellew KM, Burnham DB, Iyengar MK., 2001 Paroxetine in the treament of generalized anxiety disorder: results of a placebo-controlled, flexible-dosage trial. J Clin Psychiatry; 62, 350-357. 43. Pollock BG, Ferrell RE, Mulsant BH,Mazumdar S,Miller M, Sweet-Davis S, Kirshner MA, Houk PR, Stack JA, Reynolds CF, Kupfer D., 2000 Allelic variation in the serotonin transporter ptromoter affects onset of paroxetine treament response in late-life depression.Neuropsychopharmacology; 23, 587-590. 44. Redrobe JP, Bourin M, Colombel MC and Baker GB., 1998 Psychopharmacological profile of the selective serotonin reuptake inhibitor, paroxetine: implication of noradrenergic and serotonergic mechanisms. J Psychopharmacology; 12, 348-355 45. Richelson E., 1994 - The pharmacology of antidepressants at the synapse: focus on newer compounds. J Clin Psychiatry; 55, 34-41. 46. Rocca P, Fonzo V, Scotta M, Zanalda E and Ravizza L., 1997 Paroxetine efficacy in the treatment of generalized anxiety disorder. Acta Psychiatr Scand; 95, 444-450. 47. Sanchez C, Hyttel J., 1999 Comparison of the effects of antidepressants and their metabolites on reuptake of biogenic amines and on receptor binding cell. Moll Neurobiol; 19, 467-489. 48. Schneider LS., 1996 Pharmacological considerations in the treatment of late-life depression. Am J Geriat Psychiat; 4(suppl 1), S51-65 49. Schnyder U., 1996 Sudden recovery from depression under treatment with paroxetine. Eur J Psychiat; 10, 184-187. 50. Schne W, Ludwig M., 1993 A double blind study of paroxetine compared with fluoxetine in geriatric patients with major depression. J Clin Psychopharmacol; 13, 34S-39S. 51. Sindrup SH, Brosen K, Gram LF., 1992 Pharmacokinetics of the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine: nonlinearity and relation to the sparteine oxidation polymorphism. Clin Pharmacol Ther; 51, 288-95. 20

52. Sheikh J., 1996 Anxiety disorders In: Sadavoy J, Lazarus LW, Jarvik LF, Grossberg GT, eds., Comprehensive review of geriatric psychiatry. Washington, DC: American Psychiatric Press, 620. 53. Stein DJ, Berk M, Els C, Emsley R, Gittelson L, Wilson D, Oakes R and Hunter B., 1999 A double-blind placebo-controlled trial of paroxetine in management of social phobia (social anxiety disorder) in South Africa. SAMJ; 89, 402-406. 54. Stein MB, Chartier MJ, Hazen RN, Droft CDL, Chale RA, Cote D and Walker JR., 1996 Paroxetine in the treatment of generalized social phobia: open-label treatment and doubleblind placebo-controlled discontinuation. J Clin Psychopharmacol; 16, 218-222. 55. WilkinsonTJ, BeggEG, Winter AC, Sainsbury R., 1999 Incidence and risk factors for hyponatraemia following treatment with fluoxetine or paroxetine in elderly people. Br J Pharmacol; 47, 211-217. 56. Wong DT, Bymaster FP., 1995 Development of antidepressant drugs. Neurochemistry in Clinical Application. Ed. Tang L & Tang S, Plenum Press, New York. 57. Zaninelli R, Meister W., 1997 The treatment of depression with paroxetine in psychiatric practice in Germany: the possibilities and current limitations of drug monitoring. Pharmacopsychiatry; 30, 9-20. 58. Zohar J, Judge R., 1996 Paroxetine versus clomipramine in the treatment of obsessivecompulsive disorder. Br J Psychiatr; 169, 468-474.

21

ASPECTE ALE CERCETRII N PSIHIATRIE

P. Boiteanu, Ana-Maria Grigorescu U.M.F. Gr. T. Popa Iai

Rezumat Mai mult dect alte domenii ale cercetrii clinice, psihofarmacologia reprezint un domeniu de varietate experimental care pune la ncercare competena investigatorului. Experiena clinic cu un nou agent terapeutic acumulat pe parcursul fazelor I, II i III este limitat la studierea efectelor acestora asupra a cteva mii de pacieni. Multe dintre cunotinele clinice importante despre un nou medicament sunt dobndite ulterior aprobrii spre vnzare, prin utilizarea lui n practica de zi cu zi. Articolul ncearc s pun n eviden cteva aspecte ntmpinate de investigator n derularea trialurilor pentru evaluarea unui medicament n curs de investigare sau aprobat. Cuvinte cheie: psihofarmacologie, cercetare, trial. CLINICAL RESEARCH IN PSYCHIATRY CRITICAL ISSUES Abstract Psychopharmacology, more than other areas of clinical research, is subject to a degree of experimental variability that can tax the skills of the most experienced and careful investigator. The clinical experience with a new agent accrued during phase I, II and III trials is limited to exposure of only a few thousand patients who receive the drug. Much of the clinically important knowledge about a new drug is gained after its approval for marketing during its use in clinical practice. This paper tries to point some critical issues facing the clinical investigator in the planning of trials to assess an investigational or approved drug. Key words: psychopharmacology, research, trial. Psihofarmacologia a devenit n ultimii ani unul din domeniile prioritare de cercetare clinic n psihiatrie att prin crearea de noi molecule cu efecte psihotrope selective, ct i prin creterea interesului fa de eficiena i tolerabilitatea pe termen lung a medicamentelor deja existente pe pia. Experiena clinic cu o nou molecul acumulat n studiile de faz I, II sau III este limitat la studierea efectelor acestora asupra a cteva mii de pacieni, astfel nct unele aspecte de importan clinic marcat se relev dup aprobarea spre vnzare a noului medicament, prin utilizarea sa n practica de zi cu zi sau n cadrul studiilor postmarketing. Conducerea i implementarea unui studiu de evaluare clinic a unui medicament nou sau a unuia deja existent n psihiatrie implic un proces complex att pentru a evita apariia de bias-uri ct i pentru a obine datele asupra eficacitii i siguranei produsului cu acuratee. Datorit existenei unei perioade de timp pn la apariia unui efect terapeutic ca i evoluiei variabile i fluctuante a 22

tulburrilor psihice efectuarea unei cercetri pentru verificarea unei ipoteze este mai dificil dect n celelalte domenii medicale i necesit cel mai adesea studii dublu-orb, placebo controlate, avnd unul sau mai multe grupuri paralele de control. Studiile open label, necontrolate au o valoare limitat n psihofarmacologie i sunt utilizate ca studii exploratorii sau generatoare de ipoteze dar pot aduce totui informaii suplimentare importante n ceea ce privete utilizarea medicamentului la anumite categorii de populaii cum ar fi pacienii n vrst sau persoanele cu afeciuni cronice concomitente. Pornind de la presupunerea c, concentraia plasmatic a unui drog se coreleaz mai bine cu rspunsul clinic dect dozajul s-au iniiat o serie de studii de medicament controlate prin nivelul concentraiei serice i n psihofarmacologie. Din pcate aceast ipotez nu s-a dovedit valid dect n cazul a cteva molecule (printre care i litiul) i s-a ajuns la concluzia c nivelul plasmatic are o valoare predictiv sczut asupra efectelor terapeutice i poate reprezenta cel mult un indicator indirect al concentraiei drogului la nivelul esutului int. Astfel s-a ajuns la concluzia c studiile controlate, randomizate rmn eseniale att pentru definirea eficienei i tolerabilitii unui medicament n psihiatrie ct i pentru stabilirea relaiei doz-rspuns. Pentru evaluarea eficacitii clinice a unui drog psihotrop este necesar att evaluarea modificrilor survenite n simptomatologie, ct i a celor survenite n funcionalitatea global. Instrumentele principale de evaluare a rezultatelor trebuie s fie selecionate atent i ntr-un numr ct mai redus n primul rnd din motive statistice i nu n ultimul rnd datorit faptului c un numr mare de scale devine intruziv n cadrul interviului i poate conduce la afectarea acurateei i calitii datelor obinute. n ultimele decade au fost create o serie de instrumente psihometrice standardizate pentru anumite tipuri de afeciuni psihice dar care nu reflect ntotdeauna fenomenologia curent a tulburrii sau care omit uneori simptome eseniale astfel nct este necesar utilizarea unor scale bine validate ca instrumente primare de msurare a efectelor terapeutice. De asemenea trebuie inut cont i de faptul c o serie de simptome ale tulburrilor psihice se suprapun peste efectele secundare neuropsihice ale drogurilor psihotrope ceea ce poate conduce la afectarea rezultatelor asupra eficienei terapeutice ale noului medicament dac investigatorul nu are n vedere acest aspect. nregistrarea datelor de siguran este un element cheie pentru orice studiu de medicament, indiferent de obiectivele sau proiectul studiului. Metodele de cuantificare a efectelor secundare sunt mai puin avansate dect cele pentru evaluarea eficacitii i dei sunt disponibile instrumente de msurare structurate, n practic se prefer culegerea acestor date printr-un interviu general sau din relatrile spontane ale subiectului. O atenie deosebit se acord efectelor adverse definite ca severe care includ orice eveniment ce apare n decurs de 30 de zile de la expunerea la drogul n studiu care conduce la periclitarea vieii sau deces, internare n spital, supradoz, cancer, anomalii congenitale sau deficiene permanente.

23

Cercetarea clinic n psihofarmacologie necesit o documentaie a pacientului complet i de calitate iar protocolul de studiu trebuie s specifice clar obiectivele, ipoteza de la care se pornete, s defineasc criteriile de rspuns terapeutic i s prezinte metodele propuse pentru analiza datelor. De asemenea trebuiesc furnizate att informaii despre pacienii nrolai, ct i despre cei exclui precum i date asupra complianei terapeutice. n ultimii ani se acord o atenie deosebit studiilor pe termen lung care au drept scop o evaluare ct mai complet a profilului risc/beneficiu al unui medicament. De asemenea se are n vedere efectuarea unei distincii ntre eficiena unui drog rezultat din evalurile efectuate n cadrul unor studii controlate, realizate pe loturi de pacieni selecionate cu atenie i eficiena clinc, care are n vedere ansamblul efectului terapeutic n practica clinic. Eficacitatea clinic n cadrul unui studiu poate fi diferit definit n funcie de scopul cercetrii ca utilizare a serviciilor medicale, calitatea vieii, productivitatea muncii sau evaluarea costurilor comparative cu alternativele terapeutice. Unele dintre aceste evaluri pot fi obinute ca parte din sau imediat dup un studiu clinic controlat dar exist riscul introducerii de noi variabile i de cretere a complexitii metodologiei. n final vom sublinia cteva aspecte particulare n ceea ce privete obinerea consimmntului informat de participare la studiu clinic la pacienii cu tulburri psihice. Pentru a participa ntr-un studiu clinic subiectul trebuie s aib capacitatea deplin de a nelege potenialele beneficii i riscuri pe care acesta le implic pentru a semna un consimmnt informat necesar din punt de vedere etic n orice cercetare medical. Din aceste considerente n cercetarea psihiatric exist anumite dileme din punct de vedere etic deoarece unele populaii de pacieni cum ar fi cei cu tulburri organice (ex. demene), schizofrenie sau alte tulburri psihotice au o capacitate mai redus de a nelege aspectele relevante implicate de participarea la studiu. n aceste situaii sunt necesare precauii suplimentare n vederea nrolrii pacientului respectiv, mergnd pn la obinerea consimmtului din partea unei tere persoane care s reprezinte interesele pacientului, eventual a unui reprezentant legal desemnat.

24

OLANZAPINA, STUDIU DE CAZ

I. Fulga U.M.F. Bucureti, Catedra de Farmacologie

Rezumat Problema interveniei altor receptori farmacologici dect cei dopaminergici n producerea efectului antipsihotic a fost ridicat odat cu apariia antipsihoticelor atipice. Dei aceste medicamente continu s aib efecte blocante dopaminergice, nici ceilali receptori asupra crora acioneaz nu sunt lipsii de importan pentru efectul antipsihotic. n acest sens, o atenie deosebit a fost acordat receptorilor serotoninergici, dintre care cel mai mare interes par s prezinte la ora actual receptorii 5-HT2A. Se pare c cel mai bine suportat efect antipsihotic este dat de blocarea simultan a receptorilor D2 i 5-HT2A. Olanzapina este numai un exemplu al efectelor combinrii aciunii pe mai muli receptori farmacologici. n cazul olanzapinei s-a reuit un efect antipsihotic prin blocarea receptorilor dopaminergici, posibil completat prin blocarea receptorilor serotoninergici 5HT3. Efectele extrapiramidale sunt minime probabil datorit combinrii unei aciuni de blocare a receptorilor 5HT2A cu clasica blocare a receptorilor muscarinici. n fine, acionarea altor tipuri de receptori serotoninergici, 5HT1A, 5HT2C i, posibil, i 5HT6, adaug efecte n domeniul afectiv. Cuvinte cheie: antipsihotice, olanzapin, neurotransmisie . OLANZAPINE OVERVIEW Abstract The intervention of other receptor types in producing the antipsychotic effect has been raised with the discovery of atypical antipsychotics. Although these new drugs still act as DA blockers, the others receptors are not less important. A special attention is shown toward the 5-HT receptors and, among them, toward the 5-HT2A receptors. It seems that the best-tolerated antipsychotic effect is the one produced by the simultaneous action of D2 and 5-HT2A receptors. Olanzapine is just an example of the effects obtained by combining the action of different receptors. In the case of Olanzapine, the antipsychotic effect was obtained by blocking DA receptors and, maybe, 5-HT3 receptors. The extrapyramidal effects are minimal, probably by blocking 5-HT2A receptors and the muscarinic receptors. Finally, the interaction with 5-HT1A, 5-HT2C and 5-HT6 adds some effects in the affective domain. Key words: antipsychotics, olanzapine, neurotransmission.

Intervenia altor receptori farmacologici dect cei dopaminergici n producerea efectului antipsihotic este o problem care a fost ridicat odat cu apariia noilor neuroleptice numite atipice. Acestea, pe de o parte sunt mai bine suportate i, aparent, au eficacitate crescut fa de manifestrile negative ale bolii psihice, pe de alt parte, ridic probleme fundamentale legate att de efectul antipsihotic stricto sensu, ct i de cunoaterea fiziopatologiei n acest domeniu. 25

Cercetarea preclinic a medicamentelor antipsihotice sau neuroleptice ntmpin mari dificulti nentlnite n general la medicamentele cu efecte somatice. Este vorba n primul rnd de lipsa modelelor experimentale. Este foarte greu de spus dac animalele prezint manifestri psihopatologice, de genul iluziilor patologice sau halucinaiilor, dac animalele gndesc, pentru a nu spune dac prezint elemente de gndire patologic, dac animalele pot prezenta sau nu boli psihice asemntoare celor de la om. De altfel, chiar i la om, cel puin unele din manifestrile psihopatologice le cunoatem numai n msura n care le relateaz bolnavul, neavnd practic la dispoziie nici o metod paraclinic de obiectivare a acestor fenomene. Aceasta a fcut ca efectul antipsihotic s fie descoperit practic ntmpltor, iar cunoaterea mecanismului de aciune s fie posibil printr-un demers mai degrab de tip asociativ dect de tip cauz-efect. O problem delicat a reprezentat-o faptul c aceste medicamente acionau asupra mai multor tipuri de receptori farmacologici, dar era foarte probabil ca numai unii din ei s fie responsabili de efectul antipsihotic. Constatarea c blocarea receptorilor dopaminergici este un element comun tuturor medicamentelor care prezint efect antipsihotic a permis aprecierea, unanim acceptat astzi, c medicamentele antipsihotice acioneaz prin blocarea acestor receptori i nu a altora. Mecanismul de aciune este confirmat indirect i de faptul c medicamentele care cresc cantitatea de dopamin din creier pot produce halucinaii i alte efecte psihotice. Din momentul staturii acestui postulat, evaluarea preclinic a unui posibil efect antipsihotic la om s-a fcut prin teste care evalueaz, n principal, n ce msur substana de cercetat blocheaz receptorii dopaminergici din creier la animal. Este de remarcat c, n fapt, este vorba de evaluarea unui mecanism de aciune, i nu a unui efect. Probabil c acesta este unul din principalele motive pentru care, timp de aproape 50 de ani, nu au fost descoperite sau inventate medicamente antipsihotice care s aib alt mecanism de aciune dect blocarea receptorilor dopaminergici. Desigur c acest mecanism de aciune este important, dovad eficacitatea clinic incontestabil a acestor medicamente, atribuit blocrii receptorilor dopaminergici din creierul limbic. Problema delicat o reprezint ns suportabilitatea acestor medicamente, deoarece acela tip de receptori sunt implicai i n reaciile adverse ale medicamentelor respective. Blocarea receptorilor dopaminergici din sistemul nigro-striat este responsabil de efectele extrapiramidale ale acestor medicamente, blocarea receptorilor dopaminergici din hipotalamus este responsabil de cel puin unele din reaciile adverse de tip vegetativolitic i endocrin. Un progres important l-a constituit cercetarea structurii receptorilor dopaminergici i stabilirea subtipurilor acestora. Se tie c exist cinci tipuri de receptori dopaminergici notai cu D1-5, toi din categoria receptorilor cuplai cu proteine G. Receptorii D1 i D5 sunt cuplai cu proteine de tip Gs, acionnd prin creterea sintezei de AMPc intracelular, iar receptorii D2, D3 i D4 sunt cuplai cu proteine de tip Gi i acioneaz prin scderea cantitii de AMPc intracelular. n baza celor de mai sus, 26

receptorii D2, D3 i D4 sunt numii de obicei receptori de tip D2 (D2 like) pe cnd receptorii D1 i D5 sunt numii receptori de tip D1 (D1 like). Apariia unor substane blocante selective, inclusiv a sulpiridei care blocheaz selectiv receptorii de tip D2, a artat c receptorii de tip D2 i nu receptorii de tip D1 sunt implicai n efectul antipsihotic. Din pcate ns, tot receptorii de tip D2 sunt implicai i n reaciile adverse ale acestor medicamente, astfel nct progresul adus de sulpirid pare s fie mai degrab unul de cunoatere a fenomenului dect unul de utilitate practic medical propriu-zis. Faptul c receptorii D3, D4 i D5 se gsesc la nivelul creierului limbic i n cortex, dar nu n sistemul striat sau hipotalamus, a oferit noi sperane privind posibilitatea obinerii unor medicamente antipsihotice lipsite de reaciile adverse caracteristice. Sperana este aparent susinut de unele antipsihotice, cum ar fi clozapina, care este mai bine suportat i care prezint o oarecare selectivitate pentru receptorii D4. Prima substan cu nalt selectivitate pentru receptorii D4, care poart numele de cod L-745,870 s-a dovedit ns complet lipsit de eficacitate fa de manifestrile psihotice din schizofrenie. Totui, noile antipsihotice aprute n ultima vreme, aa numitele antipsihotice atipice, pe lng unele particulariti legate de eficacitate, se caracterizeaz printr-o mai bun suportabilitate, dei aceste medicamente continu s aib efecte blocante dopaminergice. Avnd n vedere c toate aceste antipsihotice noi acioneaz i asupra altor receptori dect cei dopaminergici, demersul cognitiv a fost oarecum invers celui iniial. Ideea de baz a fost aceea ca nici ceilali receptori asupra crora acionez antipsihoticele nu sunt lipsii de importan pentru efectul antipsihotic. Mai mult dect att s-a spus c antipsihoticele atipice sunt atipice tocmai pentru c acioneaz asupra mai multor receptori farmacologici. A aprut chiar o noiune care se dorete bine definit, aceea de medicamente antipsihotice care acioneaz asupra mai multor tipuri de receptori farmacologici (multi-acting-receptor-targeted antipsychotic agent, MARTA). Tocmai MARTA ar fi responsabil de epitetul atipic atribuit noilor antipsihotice. Este greu de neles ns de ce noile antipsihotice sunt MARTA iar antipsihoticele clasice nu sunt MARTA cu toate c i antipsihoticele clasice acioneaz asupra mai multor receptori. Probabil c nu faptul c acioneaz asupra mai multor receptori stricto sensu este important. Important trebuie s fie asupra cror receptori acioneaz. n acest sens o atenie deosebit a fost acordat receptorilor serotoninergici. Blocarea acestor receptori ar putea fi responsabil de mai buna tolerabilitate a medicamentelor respective, poate chiar de unele aspecte ale efectului antipsihotic. Receptorii serotoninergici sunt grupai n apte tipuri notate cu 5-HT1-7. Unele din aceste tipuri prezint subtipuri. Receptorul 5-HT1 prezint cinci subtipuri notate cu 5-HT1A-F, enumerarea srind peste subtipul 5-HT1C care, pe baza structurii sale, este astzi denumit 5-HT2C. Receptorul 5HT2 prezint 3 subtipuri notate cu 5HT2A-C. Receptorii serotoninergici fac parte din categoria receptorilor cuplai cu proteinele G, cu excepia receptorilor 5-HT3 care sunt de tip canale ionice 27

pentru sodiu, potasiu i calciu. Receptorii 5-HT1 sunt cuplai cu proteine de tip Gi, acionnd prin scderea cantitii de AMPc intracelular, receptorii de tip 5-HT4-7 sunt cuplai cu proteine de tip Gs, acionnd prin creterea cantitii de AMPc intracelular, iar receptorii de tip 5-HT2 sunt cuplai cu proteine de tip Gq, acionnd prin creterea activitii fosfolipazei C i, prin urmare, a diacilglicerolului i inozitoltrifosfatului intracelular. Receptorii serotoninergici sunt prezeni n sistemul nervos central, iar unii i n periferie, i au fost implicai n variate funcii ale sistemului nervos central. Receptorii de tip 5-HT1 au fost implicai n producerea efectului antidepresiv al noilor medicamente antidepresive, care inhib selectiv recaptarea serotoninei, n special receptorii 5-HT1A i 5-HT1B, i n efectul antimigrenos al unor medicamente, precum sumatriptanul, care este un agonist al receptorilor 5-HT1B i 5-HT1D. Receptorii 5-HT2 prezint de asemenea un interes deosebit, ei fiind bine reprezentai n cortex i n sistemul extrapiramidal. Receptorii 5-HT2A au fost implicai n mecanismul de producere a halucinaiilor de ctre unele substane halucinogene, cum este LSD, dar i n eliberarea unor neurotransmitori, cum ar fi acidul glutamic, dopamina, -endorfinele, adrenalina, etc. Receptorii 5-HT2C par s fie implicai n mod special n fenomenele de anxietate, avnd n vedere c agonitii selectivi ai acestor receptori sunt capabili s produc anxietate i panic la om, iar blocanii selectivi ai acestor receptori prezint proprieti anxiolitice la animale de laborator. Tot n anxietate par s fie implicai i receptorii 5-HT3, a cror blocare are efect anxiolitic la unele specii de animale. n plus blocarea receptorilor 5-HT3, pe unele modele experimentale s-a dovedit a avea efecte antiemetice, a mbunti procesele cognitive i a scdea activitatea dopaminergic sugernd nu numai un posibil efect antipsihotic dar i o posibil utilizare n tratamentul tulburrilor cognitive. n fine un interes deosebit ar putea avea receptorii 5-HT6. Este adevrat c nu exist liganzi specifici pentru a studia proprietile acestor receptori dar este bine cunoscut c receptorii 5-HT6 sunt blocai att de unele antipsihotice, cum ar fi clozapina, olanzapina, rilapina sau fluperlapina, ct i de unele antidepresive, cum sunt clomipramina, amitriptilina, nortriptilina, doxepina. Cel mai mare interes pentru efectul antipsihotic par s prezinte la ora actual receptorii 5-HT2A, n special legat de faptul c noile antipsihotice atipice, cum sunt clozapina, olanzapina sau risperidona, care sunt mai bine suportate n terapeutic, n special n ceea ce privete manifestrile extrapiramidale, pe lng receptorii dopaminergici, blocheaz i receptorii serotoninergici de acest tip. n principiu, se aduc dou explicaii. Una din aceste explicaii are n vedere posibilitatea ca blocarea receptorilor 5-HT2A s aduc un plus de efect antipsihotic fr un efect extrapiramidal, innd seama de implicarea acestor receptori n producerea fenomenelor psihotomimetice de ctre unele substane halucinogene. Aceast explicaie ar putea conduce la ideea unor noi medicamente antipsihotice care s acioneze selectiv asupra receptorilor serotononergici, fr implicarea receptorilor dopaminergici. Totui, cel 28

puin unele antipsihotice, cum ar fi risperidona, olanzapina i clozapina, sunt capabile s blocheze complet receptorii 5HT2A la doze mai mici dect cele care au efect terapeutic (Kapur et al. 1999). O a doua explicaie susine posibilitatea diminurii efectelor extrapiramidale datorate blocrii dopaminergice prin blocarea serotoninergic, avnd n vedere c blocarea receptorilor 5-HT2A crete eliberarea de dopamin n corpul striat. Este greu de afirmat care explicaie corespunde realitii, dar ideea cea mai agreat pare s fie aceea c cel mai bine suportat efect antipsihotic se obine printr-o blocare simultan att a receptorilor de tip D2, ct i a receptorilor 5-HT2A. Exist autori care afirm c, cu ct raportul ntre blocarea receptorilor 5-HT2A i blocarea receptorilor D2 este mai mare, cu att fenomenele extrapiramidale sunt mai puin exprimate (Altar et al. 1986, Goldstein 1995), iar medicamentul devine mai eficace fa de simptomele negative ale bolii psihice (Meltzer, 1991). n ceea ce privete raportul ntre blocarea receptorilor 5-HT2A i blocarea receptorilor D2, datele de literatur ne permit s stabilim chiar o ierahie. Astfel, acest raport este de 0,016 pentru haloperidol, 0,3 pentru clorpromazin, 4,4 pentru olanzapin, 5,5 pentru clozapin, 6,9 pentru pentru risperidon i 11 pentru mai nou apruta ziprasidon (Tandon R. et al., 1997). Datele clinice nu sunt ns foarte edificatoare n a susine o astfel de teorie. n general se afirm ca antipsihoticele atipice sunt eficace att asupra simptomelor negative, ct i asupra simptomelor pozitive din schizofrenie, ceea ce confirm n oarecare msur ipoteza de mai sus (Meltzer, 1991), ntruct simptomele negative ale bolii psihice sunt considerate relativ rezistente la tratamentul neuroleptic standard (Carpenter and Heinrich, 1981; Tandon et al., 1995). Asemenea efecte au fost comunicate ns pentru multe antipsihotice atipice, cum ar fi risperidona, clozapina sau olanzapina i mai nou ziprasidona. Chiar mai mult dect att, o metaanaliz privind tratamentul pe termen scurt, evalund eficacitatea clinic a ziprasidonei pe scala PANSS (positive and negative syndrome scale for schizophrenia) total i subscala PANSS pentru simptome negative a artat c, n cazul ziprasidonei, care are cel mai mare raport intre blocarea receptorilor 5-HT2A i D2, s-au obinut valori medii similare cu cele obinute n cazul olanzapinei i risperidonei (Tandon et al. 1997). Dac inem seama c raportul ntre blocarea receptorilor 5-HT2A i D2 este de 4,4 pentru olanzapin, mai mic dect pentru clozapin, risperidon sau ziprasidon, i c doze subterapeutice de olanzapin sunt capabile s blocheze complet receptorii 5-HT2A, ar rezulta c olanzapina reprezint un maximum ce nu poate fi depit n acest domeniu, al beneficiului adus de creterea raportului ntre gradul de blocare a celor dou tipuri de receptori. Aceasta ar fi n oarecare msur demoralizant, ar nsemna totui o blocare a oricrui progres viitor n domeniu. Trebuie avut ns n vedere c, foarte probabil, efectele olanzapinei nu sunt datorate exclusiv blocrii receptorilor de tip D2 i 5-HT2A. Olanzapina este i ea un medicament tip MARTA, iar unii din receptorii blocai ar putea fi importani pentru particularitile clinice ale medicamentului. 29

Foarte probabil blocarea receptorilor 5-HT2A este important pentru slaba exprimare a sindromului extrapiramidal, dar nu poate s nu fie important n acest sens i blocarea receptorilor muscarinici de ctre olanzapin. n fond faptul c medicamentul blocheaz concomitent receptorii dopaminergici i receptorii muscarinici este n oarecare msur asemntor cu situaia clasic n care un antipsihotic tipic se asociaz cu trihexifenidil. Dac olanzapina are efect anticolinergic central este de ateptat ca medicamentul s deterioreze funciile mnezice, receptorii colinergici de tip muscarinic fiind clar implicai n procesele mnezice. Aparent ciudat ns unele studii clinice demonstreaz chiar contrariul, la unii bolnavi schizofrenici olanzapina putnd chiar s amelioreze unele procese mnezice. Desigur se pot aduce multe explicaii i psihologice i psihiatrice. Nu se poate ns s nu se aduc n discuie referitor la acest aspect faptul c olanzapina blocheaz de asemenea receptorii 5-HT3 a cror blocare ar putea s mbunteasc att de mult procesele cognitive nct s compenseze cu succes efectele negative ale blocrii muscarinice. n plus de aceasta, blocarea receptorilor 5-HT3 ar putea aduce un plus de efect antipsihotic prin scderea activitii dopaminergice centrale, independent de blocarea receptorilor dopaminergici. Pe de alt parte blocarea receptorilor 5-HT3 ar putea face din olanzapin un medicament care s influeneze de asemenea strile afective, tiut fiind un posibil rol al acestui receptor n anxietate. Fenomenul ar putea fi accentuat i prin faptul c olanzapina blocheaz de asemenea receptorii 5-HT1A i 5-HT2C care par s fie importani pentru controlul strilor afective. i receptorul 5-HT6 care este blocat de asemenea de olanzapin ar putea fi implicat ntr-un posibil mecanism de control al strilor efective de vreme ce unele medicamente antidepresive blocheaz acest receptor ca i olanzapina. Discuia nu este pur teoretic avnd n vedere c s-au demonstrat deja efectele olanzapinei n tulburrile strii timice i ca stabilizator al dispoziiei. Probabil c toate aceste aspecte scoase n eviden de medicamentele antipsihotice atipice sunt de natur s confirme o dat n plus c exagerrile sunt uneori necesare dar trebuie revenit asupra lor. Faptul c la nceputurile chimioterapiei antipsihotice din multitudinea de receptori asupra crora acionau medicamentele antipsihotice s-a considerat a fi importani numai receptorii dopaminergici a fost probabil o exagerare. A fost ns o exagerare necesar la vremea respectiv i probabil c fr acea exagerare nu ar fi fost posibil progresul actual. A sosit ns foarte probabil momentul s se constate, ceea ce era de ateptat de altfel, c patogenia bolilor psihice nu poate fi att de simplist nct s implice un singur neurotransmitor sau un singur tip de receptori farmacologici. Pn la ora actual tot receptorii de tip D2 par s fie cei mai importani n producerea efectului antipsihotic, dat tot mai mult, tot mai muli ali receptori ctig teren. Pe msur ce rolul acestor receptori va fi tot mai bine cunoscut va exista posibilitatea manipulrii lor farmacologice n cele mai convenabile combinaii posibile. 30

Olanzapina este numai un exemplu referitor la modul n care combinarea aciunii pe mai muli receptori farmacologici individualizeaz un anume medicament antipsihotic. n cazul olanzapinei s-a reuit un efect antipsihotic prin blocarea receptorilor dopaminergici, posibil completat prin blocarea receptorilor serotoninergici 5HT3. Efectele extrapiramidale sunt minime probabil datorit combinrii unei aciuni de blocare a receptorilor 5HT2A cu clasica blocare a receptorilor muscarinici. n fine acionarea altor tipuri de receptori serotoninergici, 5HT1A, 5HT2C i, posibil, i 5HT6, adaug efecte n domeniul afectiv, care sunt desigur uneori foarte interesante pentru un medicament antipsihotic. Olanzapina nu este practic un medicament ci o asociaie de mai multe medicamente n una i aceeai molecul. Teoretic ar fi posibil s ne imaginm c s-ar putea obine efectele olanzapinei i prin asocierea mai multor medicamente care s acioneze separat asupra receptorilor respectivi, aa cum n psihofarmacologia clasic se asociaz un antipsihotic cu un anticolinergic central. Este ns practic imposibil de imaginat 6-7 medicamente diferite care s acioneze fiecare separat asupra a cte unui tip de receptori i s aib aceeai farmacocinetic. Cu siguran asocierea mai multor medicamente n cadrul aceleiai molecule este situaia optim. Olanzapina este numai un caz n acest sens. Sunt bine cunoscute i alte antipsihotice care asociaz mai multe medicamente n aceeai molecul, n sensul c acioneaz concomitent pe mai multe tipuri de receptori farmacologici. Este foarte clar la ora actual c fiecare medicament aa numit antipsihotic atipic are o anume configuraie de receptori pe care acioneaz, ceea ce i confer o oarecare unicitate. n funcie de combinaia de receptori pe care acioneaz prezint anumite particulariti clinice. Dac nu se vor dezvolta metode de evaluare preclinic a efectului antipsihotic, stricto sensu nu numai a mecanismului de aciune, nu ne rmne dect s sperm c tot ncercndu-se s se amelioreze efectul antipsihotic obinut prin principalul mecanism de aciune cunoscut astzi, ntmpltor, se va ajunge i la descoperirea unui alt mecanism de realizare a unui efect antipsihotic.

Bibliografie
1. Altar, C.A., Wasley, A.M., Neale, R.F., et al., 1986 Typical and atypical antipsychotic occupancy of D2 and S2 receptors: An autoradiographic analysis in rat brain. Brain Research Bulletin 16, 517-425. 2. Carpenter, W.T., Heinrich D.W., 1981 Treatment-relevant sub-type of schizophrenia. Journal of Nervous and Mental Diseaze169, 113-119. 3. Goldstein, J.M., 1995 Preclinical pharmacology of new atypical antipsychotics in late stage development. Expert opinion in investigational drugs, 4, 291-298. 4. Kapur, S., Yipurski, R. B., Remington, C., 1999 Comparison of the 5-HT2 and D2 receptor occupancy of clozapine, risperidone, and olanzapine in schizophrenia: clinical and theoretical implications. Am. J. Psychiat., 156, 286-293. 31

5. Ko, G. Goff, D. Herz, L. et al, 1995 Status report: ziprasidone. Schizophrenia Research, 15, 154. 6. Meltzer, H.Y., 1991 The mechanism of action of novel antipsychotic drugs. Schizophrenia Bulletin, 17, 263-287. 7. Meltzer, H.Y., 1991 The mechanism of action of novel antipsychotic drugs. Schizophrenia Bulletin, 17, 263-287. 8. Reeves, K.R., Harrigan, E.P., 1996 Efficacy and safety of siprazosine: an update. The 35th Annual Meetin of American College of Neuropsychopharmacology, 9-13 December. 9. Tandon, R., Harrigan, E., Zorn, S. H., 1997 Ziprasidone: A novel antipsychotic with unique pharmacology and therapeutic potential. Journal of Serotonin Research 4, 159-177. 10. Tandon, R., Jubson, M.D., Taylor, S. F. et al, 1995 The pathophysiology of positive and negative symptoms in schizophrenia. In: C. Shriqui, H. A. Hasrallah eds. Contemporary Issues in the Treatment of Schizophrenia, 109-124.

32

REEVALUAREA TULBURRILOR MEMORIEI N DEFICITUL COGNITIV DIN SCHIZOFRENIE

D. Marinescu, I. Udritoiu, G. Bdescu, A. Miloescu Clinica de Psihiatrie Craiova

Rezumat Tulburarea memoriei pare a avea un rol central n deficitul cognitiv din schizofrenie. Plecnd de la diviziunile conceptuale ale memoriei, sunt trecute n revist principalele structuri neuroanatomice ale memoriei (lobii temporali, diencefalul medial, structurile colinergice, corpii striai) i rolul neurotransmisiei n disfunciile mnezice din schizofrenie (glutamat, aceticolin, dopamin, noradrenalin). Dac tulburarea memoriei de lucru pare a fi legat de activarea cortexului prefrontal i contribuie la simptomele pozitive, tulburarea memoriei executorii se bazeaz pe disfuncia circuitelor cortico-subcorticale i exprim severitatea simptomelor negative. THE REVALUATION OF MEMORY ALTERATIONS IN SCHIZOPHRENIAS COGNITIVE Abstract The memory impairment seems to play a central role in schizophrenias cognitive deficit. Starting with the conceptual divisions of the memory, we review the main neuroanatomical structures of the memory (temporal lobes, medial diencephalon, cholinergic structures, striatus) and the role of neurotransmission in memory alteration (glutamate, acetylcholin, dopamine, noradrenaline). While the impairment of the working memory seems to be caused by the activation of the prefrontal cortex and contributes to the positive symptoms, the impairment of the executing memory reflects a dysfunction of the cortical-subcortical circuits and expresses the severity of the negative symptoms. Schizofrenia este o afeciune psihotic de curs lung, n evoluia creia survin exacerbri i remisiuni ale simptomatologiei productive, dar cu persistena fenomenologiei negative i a deficitului cognitiv. Persistena i accentuarea deficitului cognitiv l-a determinat pe Kraepelin s defineasc iniial aceast afeciune drept demena precoce. La peste un secol de la aceast intuiie genial a printelui psihiatriei nosologice, progresele neurobiologiei i ale neuropsihologiei permit reevaluarea acestui deficit. ntr-o prim etap, s-a vorbit n schizofrenie despre un deficit cognitiv generalizat (Binder, 1997). Ulterior s-a demonstrat c la pacienii cu schizofrenie exist multiple deficite neuropsihologice la testele de abstractizare logic, vitez psihomotorie, nvare, memorie, abiliti motorii i senzorio-perceptuale (Saykin, 1991). Mai muli autori demonstreaz c pacienii 33

schizofreni au performane mult mai slabe la testele cognitive, comparativ cu cei cu tulburri afective, n trei domenii: disfuncia prosexic, observat pe un numr mare de teste: ale ateniei spontane, de meninere a ateniei, ale urmrii cu privirea, ale ateniei selective i ale controlului executiv al ateniei (Kremen, 1994); marcat deficit al memoriei episodice, cu pstrarea relativ a nvrii procedurale, ce implic abiliti motorii (Goldberg i Gold, 1995); dificulti majore n rezolvarea problemelor fr soluii evidente sau care necesit recombinri noi ale unor cunotiine preexistente (Gold, 1994). Apatia i abulia sunt termeni ce au fost folosii pentru a caracteriza o inabilitate fundamental de a iniia i a susine un comportament direcionat spre un scop, fiind ncadrate n simptomatologia negativ a schizofreniei. Cercetrile recente n domeniul neuropsihologiei clinice, bazate pe elemente neurobiologice i psihofarmacologice au readus n discuie problematica complex a deficitului cognitiv i a raportului su cu simptomatologia negativ, n care disfuncia mnezic constituie pivotul central.

Diviziunile conceptuale ale memoriei

nc din 1890, William James a descris memoria pe termen scurt, care se refer la redarea materialului imediat ce a fost prezentat sau n timpul unei repetiii nentrerupte, i memoria pe termen lung, care se refer la capacitatea de amintire a informaiei dup un interval de timp n care atenia individului s-a focalizat n alt parte. Memoria de scurt durat are o capacitate limitat la o medie de 7 bii i poate fi reinut cteva minute dup care se pierde sau este nlocuit cu informaie nou, dac nu este susinut prin repetiie. Prin contrast, memoria pe termen lung are o capacitate enorm i un potenial de a menine informaia un timp nedefinit. Cele dou memorii au suport neuroanatomic distinct. Se cunoate, de exemplu, c secionarea lobului temporal median las intact memoria pe termen scurt, dar afecteaz grav memoria de lung durat. O alt diviziune a memoriei se refer la conceptele de codare/evocare. Codarea se refer la transformarea informaiei ntr-o reprezentare mental stocat, iar evocarea la readucerea acestei reprezentri n cmpul de contiin. n urma cercetrilor recente de neuropsihologie s-a emis un nou concept al memoriei, axat pe distincia memorie declarativ/memorie nondeclarativ. Memoria declarativ se refer la achiziia de fapte, experiene i informaii ce pot fi declarate i sunt direct accesibile cmpului de contiin. Memoria nondeclarativ nu este direct accesibil contiinei; ea include abiliti, comportamente nvate i condiionri, situaii n care memoria este exprimat prin act i nu prin 34

cuvinte. Memoria declarativ se mparte n memorie episodic (informaii legate de un anumit moment i loc) i n memorie semantic (cunotiine generale despre lume, nelegate de un context spaio-temporal particular). Memoria nondeclarativ include memoria procedural (abiliti motorii, perceptuale i cognitive ce sunt folosite automat, fr contientizarea informaiei legate de procedur ex. mersul pe biciclet), condiionarea (formarea reflexelor condiionate) i fenomenul de priming" (facilitarea subiectului de a detecta ulterior acei stimuli cu care a avut o experien anterioar). Fenomenul de priming este mult studiat n prezent, n parte i deoarece s-a constatat c rmne integru chiar i atunci cnd alte forme de memorie sunt grav afectate.

Suportul neurobiologic al memoriei

Structurile neuroanatomice ce susin memoria declarativ Lobii temporali Pacienii cu rezecia lobului temporal stng au mari dificulti n a nva i a-i reaminti materiale verbale, pe cnd cei cu rezecia lobului temporal drept au mai afectat memoria legat de materialele nonverbale, cum ar fi figuri, trsturi fizionomice i modele geometrice. n ciuda severitii deficitului de memorie declarativ, pacienii cu rezecie de lobi temporali pstreaz intact capacitatea de priming, de condiionare i de achiziionare de noi abiliti motorii. Din multitudinea de structuri ale lobilor temporali, doar hipocampul i amigdala sunt implicai n memorie. Hipocampul cuprinde cortexul entorinal, peririnal i girusul parahipocampic i este format din trei substructuri cunoscute drept CA1, CA2 i CA3. Amigdala este un complex de nuclei i arii corticale specializate situat n poriunea dorsomedian a lobului temporal. Ea are un rol cheie n memoria afectiv (de exemplu frica nvat). Diencefalul medial Diencefalul cuprinde talamusul, epitalamusul, hipotalamusul i subtalamusul. Fenomenul cunoscut nc de la nceputul secolului XX sub denumirea de amnezie diencefalic implic lezarea unei regiuni ce se extinde prin mijlocul talamusului i al hipotalamusului, ce afecteaz nucleul dorsolateral talamic, corpul mamilar al hipotalamusului i tractul mamilo-talamic. Aceste structuri sufer n deficitul de tiamin din sindromul Korsakoff, iar afectarea lor induce un deficit important n memoria declarativ, inclusiv amnezie anterograd i retrograd. Structurile colinergice Nucleii septali, nucleul bazal Meynert i bandeleta diagonal a lui Broca sunt fundamentale n funcionarea memoriei. Studiile post-mortem la pacienii cu demen Alzheimer au demonstrat leziuni degenerative implicnd mai ales nucleul bazal Meynert sursa major a transmisiei colinergice n creier. Proieciile acestuia sunt preponderent spre cortexul prefrontal (PFC). 35

Dei PFC nu este considerat un centru al memoriei per se, leziunile acestuia (ariile de asociaie) se traduc prin tulburri de memorie. Pacienii nu au dificulti n evocarea informaiei faptice, dar nu i mai pot aminti circumstanele n care a fost nregistrat. De asemenea, aceti pacieni nu mai pot ordona temporal informaia: deficitul memoriei de surs. Sistemele cortico-subcorticale Actualmente, se consider c lobul temporal median i structurile diencefalice sunt componente ale unui sistem mnezic unic, esenial n formarea memoriei declarative pe termen lung. Informaia senzorial este procesat de neocortezx i trimis cortexurilor parahipocampic i peririnal. De aici, informaia este transmis diencefalului medial, unde se creaz asocierea dintre eveniment i caracteristicile stimulilor. Aceste asocieri leag site-urile corticale unde au fost procesate iniial aspectele diferite ale informaiei i servesc ca un index al memoriei. Sistemul de indexare este temporar. Dei memoria pentru informaia recent achiziionat depinde iniial de integritatea formaiunii hipocampice, cu timpul ea se reorganizeaz i devine tot mai puin dependent de aceast structur. Astfel, pacienii cu leziuni ale lobilor temporali mediani sau ale diencefalului pstreaz frecvent amintirile ndeprtate. Aceasta sugereaz c nu lobii temporali sau diencefalul sunt locul de stocare memoriei pe termen lung ci, probabil, neocortexul. Structurile neuroanatomice ce susin memoria nondeclarativ La baza nvrii procedurilor i abilitilor st sistemul corticostriat, ce cuprinde corpul striat i proieciile sale spre neocortex. Corpul striat reprezint cea mai important parte component a nucleilor bazali. Ganglionii bazali constau din dou pri distincte: neostriatul (putamenul i nucleul caudat) i paleostriatul (globus pallidum). Putamenul i nucleul caudat primesc aferene de la talamus, amigdal, rafeul median i substana neagr din mezencefal i de la extinse regiuni din neocortex. Principalele eferene pleac spre substana neagr i spre globus pallidum. Acesta mai primete aferene i de la nucleul accumbens i nucleul subtalamic i se proiecteaz spre talamus, habenul. substana neagr i nucleul subtalamic. Corpul striat este important n activitatea motorie. Pacienii cu boal Parkinson sau Huntington prezint i mari dificulti de nvare a abilitilor motorii. Prin contrast, pacienii cu leziuni ale lobilor temporali (de exemplu cei cu demen Alzheimer) nu au afectat acest aspect al memoriei procedurale. Condiionarea depinde n principal de integritatea amigdalei; s-a observat c ablaia acestei structuri deregleaz achiziia rspunsurilor de team condiionat. Totui, nu amigdala este locul de stocare a memoriei pe termen lung legat de fric, ci cortexul insular i vermisul cerebelos. Studiile despre bazele neuroanatomice ale fenomenului de priming sunt abia la nceput. Se crede c sunt implicate cele peste 30 de arii corticale care proceseaz imaginile vizuale. 36

Suportul neurobiochimic al disfunciilor cognitive/mnezice n schizofrenie

Sistemul glutamat Acionnd pe receptorii ionotropici i metabotropici, glutamatul este principalul neurotransmitor excitator al SNC. El este implicat n transmiterea sinaptic rapid, plasticitatea neuronal i funciile cognitiv superioare. Receptorul NMDA este implicat ndeosebi n potenarea pe termen lung (LTP), procesul cheie n memorare i nvare. Antagonitii NMDA se leag de canalul ionic. blocnd accesul calciului n celul. Studiile fcute la subieci sntoi cu astfel de substane (fenciclidina, ketamina etc.) au artat c acestea produc simptome schizofreniforme, att pozitive ct i negative i dezorganizate (Luby, 1959, Krystal, 1994, 1998). Aceleai studii au artat i perturbarea grav a ateniei i memoriei de lucru la administrarea antagonitilor NMDA. S-a ajuns astfel la un model al schizofreniei bazat pe antagonitii NMDA, care corespunde cel mai bine formelor dezorganizat i nedifereniat de schizofrenie (forma paranoid corespunde mai bine modelului halucinogenelor amfetaminice i serotoninergice). ntre anii 1986 i 1997 s-a definitivat modelul implicnd receptorii NMDA n memoria de lung durat i n nvare (Morris, 1997). Dei exist tot mai multe dovezi ale implicrii anomaliilor sistemului glutamatergic n schizofrenie, natura exact a acestora nu a fost neleas nc, parial i din cauza c majoritatea studiilor sunt post-mortem. S-a demonstrat totui, o cretere a densitii receptorilor NMDA (ntlnit, printre altele, i n alcoolism), asociat cu o toleran crescut la antagoniti NMDA i modificri ale celorlalte subclase de receptori glutamatergici. Hiperactivitatea glutamatergic este n mod sigur neurotoxic, lucru evideniabil i neuroimagistic prin scderea indicelui glutamatergic temporohipocampic. Sistemul acetilcolinic Blocarea farmacologic sau neurochirurgical a transmisiei colinergice inhib puternic memoria i nvarea, att la om ct i la animale. Dei neuropatologia schizofreniei nu indic faptul c aceasta ar fi o boal a sistemului colinergic, deficitele cognitive asociate acestuia sunt severe, impunnd n unele cazuri diagnosticul de demen (Davidson, 1995). Numeroase studii au demonstrat c administrarea de antagoniti colinergici (ex. scopolamina) afecteaz negativ memoria de lucru (de scurt durat), dar nu i memoria de referin (de lung durat). Aceasta din urm este afectat doar prin lezarea direct a nucleului bazal Meynert. Memoria de lucru implic n principal integritatea sistemului colinergic septo-hipocampic. n simptomatologia schizofreniei au fost implicate att hipo- ct i hipercolinergia. De exemplu, hipercolinergia exacerbeaz simptomele pozitive (Shiovitz, 1996) dar, dup unii autori, poate fi i o cauz a simptomelor negative (Tandon, 1989). Aceste ipoteze nu se exclud neaprat, dar datele nu sunt pe deplin clarificate. 37

Pe parcursul tratamentului eficient, att cu antipsihotice tipice, ct i atipice, simptomele pozitive i negative diminu ca intensitate. Dac se asociaz ns medicaie anticolinergic, se poate induce sau agrava psihoza. Tratamentul schizofreniei n sine poate afecta transmisia colinergic, influennd astfel procesul cogniiei. Dei se cunoate c medicaia colinergic exercit efecte msurabile asupra memoriei, clozapina, medicament cu intens activitate colinergic intrinsec, nu pare s produc modificri cognitive notabile. Oricum, toate antipsihoticele atipice au o probabilitate foarte mic s necesite asocierea unui anticolinergic, ceea ce constituie un beneficiu important i sigur pentru cogniie. Mai muli autori, printre care Friedman 1999, sugereaz c terapia de substituie colinergic ar putea fi indicat nediscriminator la toat populaia de bolnavi schizofreni. Este posibil ca agonitii colinergici (anticolinesterazele din tratamentul demenelor) s mbunteasc memoria n schizofrenie. Este n curs de desfurare un studiu privind eficiena donepezilului n schizofrenia cronic (Davis). Se ncearc producerea unor agoniti muscarinici M1 i M4 lipsii de efectele adverse ale xanomelinei, produs ce i-a dovedit eficiena n tratamentul demenelor, dar cu rat foarte mare de discontinuitate din cauza efectelor colinergice. Sistemul dopaminic Activarea cortexului prefrontal (PFC) n memoria de lucru presupune creterea nivelului de dopamin la acest nivel; dac se distrug, ns, aferenele dopaminergice dinspre tegmentul ventral, nivelul DA n PFC se prbuete, iar memoria de lucru este grav afectat. Aciunea DA la nivelul PFC se exercit pe receptorii D1. Ipoteza dopaminergic a schizofreniei postuleaz c statusul hiperdopaminergic din cile mezolimbice produce simptomele pozitive, iar hipodopaminergia din PFC pe cele negative. Metabolitul DA, acidul homovanilic (HVA) poate fi msurat n LCR i s-a constatat c nivelele sczute ale acestuia se asociaz performanelor cognitive slabe (Kahn, 1994). Totui, nu doar scderea nivelului DA din PFC este responsabil de deficitul cognitiv. Este sczut, de asemenea, numrul receptorilor D1, independent de medicaie, aspect implicat n disfuncia cognitiv (Okubo, 1997). Aadar, tratamentele specifice ale deficitului cognitiv datorat sistemului dopaminergic va avea dou inte: creterea DA la nivelul PFC antipsihoticele atipice, prin aciunea de antagonizare a receptorilor 5-HT2A, cresc eliberarea de DA la nivelul PFC (cel mai evident pentru risperidon); stimularea receptorilor D1 studiile cu agoniti D1 nu sunt ncurajatoare datorit efectelor adverse intolerabile i a ferestrei terapeutice mici; se ncearc dezvoltarea de noi produse. 38

Sistemul noradrenergic Aferenele noradrenergice dinspre locus coeruleus spre PFC au un rol major n cogniie. Importante sunt totodat i eferenele corticale spre locus coeruleus, fiind dovedit faptul c leziunile PFC dezinhib firing-ul. Prin experimente la animale cu leziuni ale locus coeruleus s-au demonstrat o varietate de deficite cognitive, relevante pentru pacienii schizofrenici (dificulti de meninere i concentrare a ateniei). Aceste deficite sunt reversibile la agoniti noradrenergici. La nivelul PFC aciunea NA se exercit preponderent pe receptorii 2 postsinaptici (trei subtipuri: 2A,2B,2C). Singurul agonist ce s-a dovedit eficace n ameliorarea funcionrii PFC, fr efecte adverse notabile, a fost guanfacina (2A selectiv). De peste 30 ani (Stein, 1971) s-a postulat c schizofrenia s-ar datora unei deteriorri progresive a cilor noradrenergice centrale, conducnd la anhedonie i pierderea spontaneitii. Totui, studiile care au urmat au ajuns la rezultate contradictorii. Concepia actual este c dereglarea noradrenergic nu ar fi omogen n tot SNC, ci exist anomalii ntr-un sens sau n altul ale receptorilor 2 pre- i postsinaptici. n sprijinul acestei ipoteze a venit clonidina (agonist 2), care scade NA i induce un rspuns mai bun la tratamentul antipsihotic i chiar o reducere a disfunciei cognitive (van Kammen, 1989). Descoperirea c amigdala bazal-lateral moduleaz prin intermediul -receptorilor funcia mnezic a hipocampului, a condus la studii farmacologice cu -agoniti ce ar putea ameliora cogniia. Rezultatele sunt deocamdat neconcludente.

Disfunciile memoriei n schizofrenie

Disfunciile memoriei de lucru Memoria de lucru este un sistem complex acionnd pe o plaj larg de activiti mentale pe o perioad scurt, selectnd informaia util i relevant. Se axeaz pe trei componente (Baddley, 1986): ansa fonologic stocajul temporar al informaiei prin evocare subvocal; abilitatea vizuo-spaial sistem de stocaj temporar n vederea generrii i manipulrii executorul central (sistemul atenional supervizor SAS) regleaz alocarea resurselor

de imagini vizuo-spaiale; spre ansa fonologic i domeniul vizuo-spaial, alturi de alte sisteme cognitive implicate n procesarea informaiei online. Toate aceste trei componente pot fi afectate singure sau n grup, att la pacienii schizofreni, ct i la personalitile schizotipale. Perturbarea memoriei de lucru afecteaz la rndul ei planificarea, funcia mnezic n ansamblu, capacitatea i viteza de procesare a informaiei, nelegerea limbajului. Aceti pacieni devin astfel incapabili s urmreasc o conversaie i sunt mai predispui la retragere social. n plus, ei construiesc mai greu frazele lungi, pierznd firul ideativ; aceasta se traduce clinic prin pierderea asociaiilor sau deraiere. 39

Dei nu este pe deplin neleas, se vorbete i de asocierea tulburrii memoriei de lucru cu fenomenologia pozitiv; pacientul nu poate monitoriza generarea propriilor gnduri, ceea ce duce la concluzia c ele vin dintr-o surs extern agnozie autonoetic (Keefe, 1998) Testele de neuroimagistic au demonstrat legtura dintre afectarea memoriei de lucru i disfuncia cortexului prefrontal. La indivizii normali, sarcinile memoriei de lucru activeaz aceast regiune; activarea are loc i la pacienii cu schizofrenie, uneori chiar n exces, dar numai la sarcini mici ale memoriei de lucru; la solicitri intense ale acestei funcii, s-a observat reducerea activrii. Antipsihoticele clasice nu au demonstrat beneficii n ameliorarea memoriei de lucru. Dintre cele atipice, doar risperidona a demonstrat efecte benefice n acest domeniu. Disfunciile memoriei executorii Abilitile executorii presupun iniierea, meninerea i schimbarea unei activiti n funcie de cerinele mediului, permind un comportament orientat spre un scop. Funcia executorie este strns legat de memoria de lucru, dar presupune o implicare mai mare a circuitelor corticosubcorticale. S-a demonstrat c pacienii schizofreni cu disabiliti executorii pronunate nu activeaz optim cortexul frontal i tind s dezvolte simptome negative mai pronunate i mai severe. Mai multe studii au sugerat c la baza disabilitii executorii st dificultatea de nvare, strns legat, la rndul ei, de memoria de lucru (Paulsen, 1995, Palmer, 1997). Suportul neurologic ar fi reprezentat de disrupia circuitelor cortico-subcorticale. Funciile executorii, care organizeaz ideile, micrile sau aciunile ntr-un comportament complex, orientat spre un scop, se asociaz cu integritatea lobilor frontali; acetia sunt aproape invariabil afectai n schizofrenie. Extinderea deficitului executoriu s-a asociat cu severitatea simptomelor negative. Nu este clar evoluia deficitului cognitiv pe parcursul vieii pacientului schizofren. n timp ce deficitele neuropsihologice sunt deja evidente de la primul episod de boal, nu este clar dac acestea rmn n continuare sub forma unor disabiliti stabile sau avanseaz n maniera unei boli deteriorative. n acest context, se manifest un larg interes fa de pacienii cronici, n vrst, cu marcat deficit cognitiv i simptome negative proeminente. Deficitul lor pronunat i face inabordabili prin testele clasice ale funcionrii lobului frontal; pentru aceasta s-a dezvoltat interviul executor (EXIT) care exploreaz interaciunile dintre disfuncia executorie, deficitul cognitiv mai generalizat, psihopatologia, cronicitatea i vrsta pacienilor. Cu ajutorul acestui tip de interviu, Scully (1997) a gsit o corelaie foarte bun ntre simptomele negative i disfunciile executorii la ambele sexe. Diferena pe sexe s-a manifestat ns n ceea ce privete profilul evolutiv: la femei ambele deficite se agraveaz cu vrsta, pe cnd la brbai nu s-a gsit aceast tendin progresiv. n acest context, devine necesar o reevaluare a rolului neurohormonilor. n studiul lui Scully 1997, s-a demonstrat c simptomele negative (dar nu i cele pozitive), deficitul cognitiv i cel executor, constituie o reea de variabile nalt intercorelate. Alte studii au 40

corelat deficitul cognitiv i disfuncia executorie cu semne neurologice de cauz frontal, ceea ce sugereaz un posibil rol etiopatogenic al disfunciei frontale n deficitul cognitiv i executor. n ceea ce privete disfuncia executorie i simptomele negative, ele s-au agravat odat cu vrsta i durata bolii doar la femei. De notat c studiile care au raportat c disfuncia executorie i simptomele negative nu se agraveaz odat cu evoluia bolii, au fost fcute n principal la brbai. Concluzia final este aceea c disfunciile executorii i simptomele negative par s aib mecanisme diferite de instalare i evoluie n funcie de sexul pacienilor schizofreni. La brbai, acestea s-ar instala i ar rmne blocate ca un deficit static nc din fazele precoce ale bolii, n timp ce la femei ar fi mai puin evidente iniial i ar evolua ca un deficit progresiv. Deficitul difereniat de memorie Numeroase dovezi susin afirmaia c memoria este mai afectat dect alte domenii ale cogniiei la pacienii schizofreni. S-a demonstrat, n plus, c memoria i atenia au un rol crucial n prognosticul acestor pacieni (Bowen, 1994; Green, 1996). n concluzie, n momentul actual se poate discuta despre un deficit cognitiv static primar i unul progredient secundar, dependent att de calitatea abordului psihofarmacologic la primul episod de boal, ct i de oportunitatea ngrijirilor i a suportului psihologic relaional familial i social.

Bibliografie selectiv
1. Baddley, A., 1986 Working memory, Oxford Science Publications, Oxford. 2. Davidson, M., Harvey, P.H. et al, 1995 Severity of cognitive impairment in geriatric schizophrenic patients. Am. J. Psych., 152, 197-207. 3. Friedman, J., Temporini, H., Davids, K.L., 1999 Pharmacological strategies for augmenting cognitive performances in schizophrenia. Biological psychiatry, 45, 1-16. 4. Green, M.F., 1996 What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia?, Am. J. Psych., 153, 321-330. 5. Kahn, R. et al, 1994 Neuropshycological correlates of central monoamine function in chronic schizophrenia: relationship between CSF metabolites and cognitive function. Schizophrenia Research, 11, 217-229. 6. Keefe, R. S. E., 1998 The neurobiology of disturbances of the self: autonoetic agnosia in schizophrenia. Inside in psychoses, Oxford University Press, 142-173. 7. Krystal, J.D. et al, 1998 Ketamine effects on the cortical processing of novelty in humans assessed with fMRI. Soc. Neurosc. Abst., 24 (in press). 8. Luby, E.D. et al, 1959 Study of a new schizophrenomimetic drug sernyl. Arch. Neur. Psychiat., 81, 363 369. 41

9. Morris, R.G., Frey, U., 1997 Hyppocampal synaptic plasticity: role in special learning or the automatic recording of attended experience? Philosophical Transactions of the Royal Society of London, series B, 352, 1489-1503. 10. Okubo, Y., Suhara, T. et al, 1997 Decreased prefrontal dopamine D1 receptors in schizophrenic disorders. Schizophrenia Bulletin, 10, 160-200. 11. Palmer, B.W. et al, 1997 Is it possible to be schizophrenic yet neuropshychologically normal? Neuropshychology, 11, 437-446. 12. Paulsen, J.S. et al, 1995 The nature of learnig and memory impairments in schizophrenia, J. Int. neuropsych. Soc., 1, 88-89. 13. Powchik, P., Davidson, M., 1988 Post mortem studies in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 24, 325-341. 14. Scully, P.J., Coakley, A. et al, 1997 Executive (frontal) dysfunction and negative symptoms in schizophrenia apparent gender differences in static versus progressive profiles. Brit. J. Psychiat., 171, 154-158. 15. Shiovitz, T. M., Welke, T.L. et al, 1996 Cholinergic rebound and rapid onset psychoses following abrupt clozapine withdrawal. Schizophrenia Bulletin, 22, 591-595. 16. Tandon, R., Greden, J.F., 1989 Cholinergic hyperactivity and negative schizophrenic symptoms: a model of cholinergic/dopaminergic interactions in schizophrenia. Arch. Gen, Psychiat., 46, 745-753.

42

DATE CLINICE I OPIUNI TERAPEUTICE N TULBURRILE COMPORTAMENTULUI ALIMENTAR

V. Chiri1, C. tefnescu1, Roxana Chiri1, Gabriela tefnescu2 U.M.F. Gr. T. Popa Iai 1 Spitalul Clinic de Psihiatrie Socola 2 Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai Rezumat Tulburrile alimentare anorexia nervoas i bulimia nervoas sunt tulburri de comportament care au fost studiate detaliat utiliznd metodologii sistematice doar n ultimii 30 de ani. Denumirea de tulburri i nu afeciuni se datoreaz faptului c n acest moment nu se tie dac acestea au aceeai cauz i o patologie comun. Anorexia nervoas are cea mai mare rat a mortalitii dintre tulburrile psihiatrice. Aproximativ 0,5% dintre persoanele cu anorexie nervoas se pierd n fiecare an. ntruct rata este cumulativ, rezult c n 20 30 de ani 10 15% dintre persoanele cu anorexie nervoas se vor pierde datorit acestei tulburri. Cele mai multe dintre modificrile fiziologice i clinice constatate n tulburrile alimentare pot fi atribuite postului prelungit i comportamentelor de epurare. Tratamentul ar fi mai eficace n bulimia nervoas dect n anorexie. Problema este c n literatur exist puine studii controlate adecvate ca numr de pacieni n cazul anorexiei nervoase. Se pare c diagnosticul precoce i tratamentul intensiv cu implicarea familiei n cazul pacienilor cu vrsta sub 18 ani ar presupune un prognostic favorabil. Cercetrile recente privind funciile neurotransmitorilor i studiile genetice la pacienii cu tulburri alimentare ar putea oferi indicii importante pentru dezvoltarea unui tratament farmacologic al acestor tulburri. Cuvinte cheie : anorexia nervoas, bulimia nervoas, tratament psihofarmacologic. CLINICAL ISSUES AND THERAPEUTICAL OPTIONS IN EATING DISORDERS Abstract The eating disorders anorexia nervosa and bulimia nervosa are behavioral disorders that have been studied comprehensively with systematic methodologies only in the past 30 years. They are referred to as disorders and not diseases because at present it is unknown if they have a common cause and a common pathology. Anorexia nervosa has the highest mortality rate of psychiatric disorders. Approximately 0.5% of people with anorexia nervosa die per year. Since this death rate is cumulative, over 20 to 30 years, 10% to 15% of the people with anorexia nervosa will die from this illness. Most of the physiological and medical changes in the eating disorders can be attributed to starvation and purging behaviors. Treatment has been more effective for bulimia nervosa than anorexia nervosa. There are very few adequate sample size assigned controlled treatment studies for the treatment of anorexia nervosa. There is some indication that early diagnosis and early intensive treatment involving the family with patients under the age of 18 portends a better outcome. Recent investigations of neurotransmitter function and genetics in eating disorders patients may provide some pertinent clues for the development of pharmacological treatment of these disorders. Key words: anorexia nervosa, bulimia nervosa, psychopharmacological treatment. 43

Istoric i evoluie conceptual

Anorexia nervosa i bulimia nervosa semnific anomalii ale comportamentului alimentar i nu afectri cantitative sau calitative ale instinctualitii, aa cum au fost ncadrate n nosologia clasic. Studiul sistematic al acestor tulburri desfurat n ultimii 30 de ani a permis posibiliti de intervenie terapeutic eficace. n acelai timp au fost subliniate i limitele cunotinelor actuale, att la nivelul etiopatogeniei acestor tulburri, ct i a terapiei. nsi utilizarea termenului de tulburare n loc de boal se datoreaz faptului c nu se cunoate deocamdat dac exist o cauz i o patologie comun. De altfel denumirea acestor tulburri a suscitat numeroase critici, cele mai multe fiind ntemeiate. Termenul de anorexie nervoas nu poate fi satisfctor deoarece foarte puini pacieni diagnosticai cu aceast tulburare sunt ntr-adevr anorexici sau i-au pierdut apetitul alimentar. Avantajul utilizrii acestei terminologii este existena sa de peste 100 de ani n taxinomie i simpla ei pronunare poate aduce n mintea clinicianului un set de simptome i semne ce reprezint un sindrom clasic. Comportamentele bulimice erau practicate n Roma antic. Medicul de origine greac Galen (130-200 e.n.) a locuit n Roma o perioad ndelungat i a definit foamea exagerat sau boulimus ca pe o disfuncie digestiv. Exist de asemenea numeroase cazuri documentate, mai ales n Evul Mediu, de nfometare intenionat, auto-provocat. Numeroase persoane, foarte credincioase, ineau posturi prelungite care duceau la emaciere i chiar la exitus. Un exemplu tipic este prinesa Margareta a Ungariei care a trit ntre anii 1242 i 1271, a fost crescut i educat ntr-o mnstire dominican unde a impresionat prin uurina cu care excela n orice domeniu, fie religios, fie laic. i-a demonstrat credina nelimitat prin austeritate, post, deprivare de somn, munc pn la epuizare fizic i alte penitene, stingndu-se din via la vrsta de 28 de ani, dup cum se consemneaz cu mintea limpede, dar trupul mpuinat. Comportamentul Sfintei Margareta seamn izbitor cu cazurile de anorexie nervoas diagnosticate n clinic. n acelai timp trebuie respectat i o alt condiie: diagnosticul, mai ales cel psihiatric, trebuie s in cont de particularitile culturale i tradiiile populaiei din care provine pacientul. Exist chiar controversa c dieta, ca manifestare religioas, nu ar produce aceleai rspunsuri somatice ca dieta pentru atingerea unui standard la mod a greutii corporale. Descrierea cazurilor continu pe parcursul veacurilor, tiparul fiind acelai. n secolul XVII, John Reynolds descrie cazul Martha Taylor, care ndeplinea toate criteriile actuale pentru diagnosticul anorexiei nervoase, inclusiv amenoreea. Robert Whytt descrie, douzeci de ani mai trziu, doi tineri cu aceleai simptome, crora le stabilete diagnosticul de atrofie nervoas. La sfritul secolului XVIII numeroase enciclopedii i tratate medicale conineau i termenul de bulimie, descris ca dorina permanent i insaiabil pentru mncare. n secolul XIX sunt descrise cele mai multe cazuri. Autori distini cum ar fi Charles Lasegue sau Sir William Gull au publicat articole privind descrierea i tratamentul anorexiei isterice n Europa, iar William Alexander Hammond, n SUA. Cazurile de bulimie s-au limitat la arealul european. 44

Date epidemiologice
1. Anorexia nervoas Frecvena bolii este diferit apreciat n statisticile din diferite ri, dar este cert creterea incidenei, aceasta fiind atribuit accenturii presiunilor socio-culturale asupra femeilor de pstrare a siluetei. Creterea incidenei pare a fi specific pentru cultura occidental, pornind de la faptul ca unii autori nu au gsit o cretere a frecvenei, de exemplu n Malaezia. Ratele incidenei raportate recent au crescut, dar ele reflect mai degrab interesul crescut pentru aceast tulburare, dect o cretere real a incidenei. Este dificil de determinat prevalena adevrat a anorexiei nervoase, deoarece numeroase persoane afectate i neag simptomatologia. O serie de studii au sugerat rate de prevalen de 1-2 % la eleve i studente. Mult mai multe femei tinere pot avea amenoree i scdere ponderal mai mic dect cea cerut de criteriile diagnosticului de anorexie nervoas. Cercetrile epidemiologice arat o cert predominan a bolii la sexul feminin. Incidena anorexiei nervoase la sexul masculin rmne rar, reprezentnd 5 - 10 % din totalul cazurilor. O alt constatare epidemiologic este asocierea ndeosebi cu adolescena. Vrsta de debut este 12 - 17 ani, cel mai adesea ntre 16 i 17 ani, mai rar dup 30 de ani. La biei debutul este mai precoce, n jur de 12 ani. Majoritatea studiilor arat c numeroase eleve i studente in cur de slbire la un moment dat. ngrijorarea n ceea ce privete greutatea corporal este mai frecvent i anorexia nervoas are o prevalen ridicat n clasele sociale mijlocie i nalt. Exist de asemenea o prevalen nalt a anorexiei nervoase n grupe ocupaionale, preocupate n mod particular de greutate, de exemplu la persoanele care studiaz baletul. 2. Bulimia nervoas Prevalena bolii este de 2-4,5 % la eleve i studente, iar raportul dintre sexe este femei/brbai 1/5-1/10. Dup ali autori prevalena este de 1-2 % printre femeile cu vrste ntre 1640 de ani boala nefiind rar la brbai. Studiile fcute pe gemeni nu arat diferene ntre monozigoi i dizigoi. O investigaie epidemiologic fcut pe un lot de 434 elevi ( 52,3 % biei, 47,7 % fete), cu vrste cuprinse ntre 16 i 19 ani, a cercetat posibile corelaii ntre tulburrile de alimentaie i consumul de droguri, tentativele suicidare i abuzul sexual, constatndu-se c exist o relaie ntre comportamentul bulimic, consumul de droguri i/sau alcool i tentativele de suicid; 2,6 % dintre tinerii cu tulburri de alimentaie (mai ales tendina spre bulimie) acuz abuzul sexual cu contact fizic, 13,5 % abuz sexual fr contact fizic, iar 9,4 % violen fizic n interiorul sau n afara familiei. La aceast categorie de tineri s-a constatat o atitudine anormal fa de mncare, greutate i forma corpului (tulburri de imagine corporal); n particular fetele preau nemulumite de propriul corp. De asemenea, s-a observat nivelul sczut al respectului de sine. 45

Simptomatologie
1. Anorexia nervoas n general, debutul bolii survine mai frecvent n cursul pubertii sau adolescenei, la fete tinere care triesc ntr-un mediu de extrem dependen, docile i studioase, cu rezultate colare foarte bune, fiice unice, perfecioniste. n antecedentele lor se pot gsi episoade anorexice precoce, capricii alimentare i frecvente boli n copilrie. Restriciile alimentare pot ncepe ca urmare a unui oc emoional sau a unor conflicte psihologice, alteori ns ele se instaleaz progresiv, fr cauz aparent, ca urmare a unui regim de slbire sau dup situaii conflictuale pe care subiectul nu le poate rezolva. La debut, restriciile alimentare sunt elective, treptat apare o preocupare excesiv pentru starea ponderal i evitarea mncrii de teama de a nu se ngra, instalndu-se ulterior adevrata anorexie. Treptat apare i aspectul uor de recunoscut, asemntor unui schelet ambulant. Exist dou tipuri de pacieni: Tipul restrictiv Restricia alimentar, iniial justificat i motivat de un oarecare surplus ponderal, remarcat maliios de anturaj, devine exagerat, ajungndu-se la diete drastice i exerciii fizice excesive. Anorexia devine aproape total, iar slbirea considerabil. Trsturile psihologice centrale sunt ideile prevalente despre corp, form, greutate, teama de a fi obez i preocuparea permanent pentru scderea greuti corporale. Se constat o imagine deformat asupra propriului corp, convingerea supraponderabilitii chiar atunci cnd este mult sub greutate. Aceast imagine deformat a fost confirmat prin msurtori ale mrimii reale i percepute a corpului, fapt care explic de ce muli pacieni nu doresc s fie ajutai s ia n greutate. Astfel regimul alimentar devine restrictiv, se evit n special glucidele i se fixeaz limite zilnice ale aportului caloric (adesea ntre 600 i 1000 de calorii ). n pofida scderii marcate n greutate, pacienii sunt de obicei energici i adesea hiperactivi, minimaliznd importana anorexiei. Relaiile cu familia se deterioreaz progresiv. Restriciile alimentare, sunt negate printr-o disimulare organizat, ascunderea alimentelor, falsificarea cntarului. Dei comportamentul este aparent lucid, n fond exist tulburri psihice ale gndirii i contienei. Tipul lacom (binge - eating) n aceste situaii se constat lcomie, aport susinut de alimente n mod normal" evitate (de exemplu o franzel ntreag cu unt i gem). Aceste episoade de supraalimentaie sunt urmate de remucri i eforturi intense de scdere n greutate. Pentru aceasta se folosesc n exces purgative, diuretice, emetizante sau autoinducerea vomei. Dac alte persoane o ncurajeaz n a se alimenta, apare o atitudine refractar: ascunde mncarea sau vomit pe ascuns imediat ce masa s-a terminat. Pn la 50 % dintre pacieni prezint episoade de bulimie cu preocupri gastronomice excesive i plcerea de a gti mncruri sofisticate pentru alte persoane. 10 - 20 % dintre pacienii cu anorexie nervoas recunosc c fur alimente din magazine, sau le procur pe alte ci. 46

n ambele tipuri se descriu frecvent simptome depresive, labilitate emoional i izolare social, tulburri obsesiv-compulsive legate de alimentaie. Amenoreea este o trstur important. Se produce timpuriu n dezvoltarea strii i n aproximativ 1/5 din cazuri precede pierderea evident n greutate. Unele cazuri sunt vzute iniial de medici pentru amenoree mai curnd dect pentru tulburri de alimentaie. La femei, ca i la brbai este obinuit lipsa interesului sexual. Hiperactivitatea de la debut scade treptat. Stadiul terminal este caracterizat prin caexie, tulburri trofice i vegetative, evolund spre stadiul comatos. Delay difereniaz pacientele n 3 grupe, funcie de simptome: 1. Foamea persist, bolnavei i este fric s mnnce pentru a nu se ngra, dar colecioneaz cri de bucate. Perioadele de refuz alimentar pot alterna cu perioade de supraalimentaie. n ciuda alimentaiei precare, se manifest o stare de mare vioiciune. Uneori apar stri depresive, tendine obsesive de a se privi mult n oglind. 2. Paciente cu constituie isteric. Apetitul i foamea sunt negate la nceput, bolnava nu manifest interes pentru gtit, vars ocazional, are amenoree. 3. Paciente cu anxietate i reacie de conversiune, uneori incluznd chiar personaliti schizoide. Adesea triste, le lipsete energia, nu sunt active. n timpul bolii se produc urmtoarele modificri: a) cardio-vasculare: volum circulant i cardiac net diminuat, ritm cardiac lent ( bradicardie sub 60 bti/minut ), tensiunea arterial sub 90/60 mm Hg ( poate fi nsoit de ameeli i sincop), tahicardie sau aritmii cauzate de tulburrile electrolitice; pe ECG se pot observa subdenivelari ale segmentului ST sau inversarea undei T, reprezentnd tulburri electrolitice, dintre care multe sunt benigne i reversibile, dar creterea intervalului QT poate determina moarte subit; insuficien cardiac congestiv. b) renale: filtrarea glomerular i capacitatea de concentrare sczute, crete nivelul ureei sanguine, edeme periferice moderate sau severe, cauzate de abuzul de laxative ce determin hipoproteinemie i colaps cardio-vascular. c) hidro-electrolitice: hipokaliemie, hiponatremie, hipocalcemie, alcaloz metabolic hipocloremic, hipomagneziemie care poate exacerba alte tulburri, hiperfosfatemie, cauzat de vrsturi i restricia alimentar; hipokaliemia i alcaloza pot produce epilepsie. d) hematologice: leucopenie, anemie, trombocitopenie. Aceste anomalii sunt reversibile i, de obicei, fr legatur net cu pierderea ponderal, iar sistemul imunitar rmne n mod surprinzator foarte eficace. e) osoase: maturare osoas ntrziat, osteopenia apare n doi ani de la debutul bolii i probabil se datoreaz deficitului de estrogeni, malnutriiei i creterii secreiei de cortizol; densitate osoas sczut ce crete riscul fracturilor n exerciiile fizice intense.

47

f) digestive: limb sabural, eroziuni ale smalului i dentinei cauzate de vrsturi sau consum exagerat de citrice, esofagit, ruptur de esofag, ulcer, tulburri hepatice, golire gastric ntrziat, dilatarea duodenului (la 50 % din cazuri la examenul radiologic cu sulfat de bariu), constipaie rebel. Abuzul de laxative duce la alternan diaree-constipaie, grea, steatoree, malabsorbie. g) endocrine: amenoreea apare naintea pierderii ponderale n 15 % din cazuri i persist dup normalizarea greutii n peste 50 % din cazuri, deprimarea global a activitii hipofizo-ovariene scade nivelul bazal de LH i FSH, ceea ce determin producie ovarian scazut de estrogeni; metabolismul estrogenilor este de asemenea perturbat i se noteaz o scdere a estriolului, probabil prin diminuarea conversiei estradiolului n estriol ; carena ovarian se constat i pe frotiul vaginal: atrofie i diminuarea numrului de celule acidofile ; nivelul de testosteron este normal la fete, dar sczut la biei; hipercortizolemie cu ritm nictemeral pierdut i valorile ACTH-ului normale; scade eliberarea de ADH; funcia tiroidian este perturbat scade T3 (triiodotironina), n timp ce T4 (tiroxina) i TSH sunt normale;nivelurile hormonului de cretere sunt mai mari. h) metabolice: metabolism bazal sczut, intoleran la frig; hipotermie; hipercolesterolemie; hipoproteinemie; hipoglicemie cu curb aplatizat; timp total de somn sczut i cu mai multe ntreruperi dect normal. g) dermatologice: piele uscat, ridat, acoperit de lanugo; carotenodermie datorat consumului excesiv de morcov; extremiti reci i cianotice; pr friabil; purpur; tegumente escoriate. O meniune aparte merit fcut cu privire la particularitile anorexiei nervoase la sexul masculin. n general, tabloul clinic este clar, dar prezint mai frecvent unele atipii. Boala apare pe fondul unei ntrzieri n dezvoltarea fizic i genital, la adolesceni sau preadolesceni cu tendine la izolare, ascetism i cu dificulti n relaiile interpersonale. Trsturile personalitii premorbide par a se contura mai evident dect la fete, ca fiind mai greu manipulabili. Relaiile cu prinii, n special cu mama, sunt de opoziie sau de ataament nevrotic. 2. Bulimia nervoas Se constat idei prevalente privind forma i greutatea ce se aseamn cu cele din anorexia nervoas, alturi de o pierdere profund a controlului asupra alimentrii. Binge - eating nseamn ingerarea ntr-o perioad scurt de timp (mai puin de 2 ore) a unei cantiti mari de alimente, mai mare dect ar putea mnca n condiii similare un individ normal. Aceste episoade pot fi precipitate de stres sau de renunarea la unele reguli autoimpuse de diet sau pot fi plnuite (ocazional). Se consum de obicei dulciuri cu numr crescut de calorii care sunt nghiite lacom, pe ascuns. n timpul acestor episoade sunt consumate cantiti enorme de mncare; de exemplu, o franzel, un borcan ntreg cu gem, prjituri i biscuii. Aceast alimentaie vorace are loc n solitudine. La nceput aduce eliminarea tensiunii, dar curnd apare ruinea, culpabilizarea i 48

dizgraia. Compensator, pentru a preveni ngrarea, se administreaz diuretice i laxative, se produce vom. Pot exista mai multe episoade de bulimie i purgaie n fiecare zi. La nceput vrstura este produs prin introducerea degetelor n faringe, dar ulterior poate fi produs uor n mod voluntar. Vrstura poate deveni un scop n sine, astfel nct bolnava mnnc pentru a vrsa. Complicaii ale vrsturilor i abuzului de diuretice i purgative pot fi: slbiciune muscular, aritmii cardiace, leziuni renale cauzate de pierderea de K; piele subire la nivelul articulaiilor, semne de grataj pe mini; infecii urinare; carii dentare prin expunerea la acidul clorhidric din vrstur; inflamaii ale glandelor salivare; ulceraii esofagiene, dilatare gastric, hernie hiatal, pancreatit acut; constipaie sever, megacolon; crize epileptice; tetanie; insuficien renal secundar scderii volumului plasmatic dup vrsturi i abuz de diuretice. Simptomele depresive sunt mai frecvente dect n anorexia nervoas, fiind probabil secundare tulburrii de alimentaie. Factorii tensivi din mediu preced n mod regulat tendina de a se supraalimenta. Dei anorexia nervoas i bulimia nervoas sunt definite ca tulburri separate, n practic exist suprapuneri (scdere ponderal, malnutriie, depresie). n antecedentele bulimiei nervoase se pot regsi episoade de anorexie nervoas. n bulimie menstrele sunt normale, iar preocuparea excesiv este pentru a menine o greutate corporal normal i nu subnormal.

Opiuni terapeutice
1. Anorexia nervoas Utilizarea farmacoterapiei n anorexia nervoas este intens discutat i controversat n prezent. Exist insuficiente date tiinifice deoarece prevalena sczut a tulburrii nu permite studii pe loturi mari de pacieni. Starea general somatic alterat a pacienilor contraindic experimentarea i cercetarea diverselor medicaii, iar atitudinea bolnavului fa de tratament este, prin definiie, ambigu sau chiar rezistent. Majoritatea articolelor din literatur care abordeaz aceast problem accept utilizarea antidepresivelor, cyproheptadinei, antipsihoticelor, aportului suplimentar de zinc. S-au mai raportat rezultate cu naloxon, naltrexon, sruri de litiu, acid valproic asociat cu clonazepam, hormon de cretere. Antidepresivele Medicaia antidepresiv a fost explorat n anorexia nervoas ncepnd din anii '80. Justificarea administrrii acestor substane a fost frecvena semnificativ a simptomelor de tip depresiv sau chiar comorbiditatea unei depresii, observate la pacieni precum i la rudele lor de gradul 1. Din pcate, aproape toate studiile sunt de tip deschis, fr lot de control. Cele mai multe utilizeaz inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI), n special fluoxetin, citalopram i 49

sertralin. Se presupune c eficacitatea SSRI ar fi datorat parial i controlrii simptomatologiei obsesiv-compulsive. Pe de alt parte, exist cercettori care se opun deschis administrrii de SSRI n anorexia nervoas, principalul argument fiind scderea poftei de mncare nregistrat dup administrarea antidepresivelor SSRI. ntr-adevr, aceste substane au fost utilizate cu succes n cazul asistenei obezitii i a bulimiei nervoase. n orice caz, studiile raporteaz eficacitatea antidepresivelor, cu rectigarea greutii i apoi meninerea ei. Eficacitatea antidepresivelor triciclice este similar SSRI, dar exist o reticen n administrarea acestora la pacienii cu tare somatice, datorit riscului crescut de efecte secundare i adverse. Cyproheptadina Cyproheptadina este un antagonist al receptorilor 5HT2a. n afar de aceast aciune, cyproheptadina prezint efect anticolinergic uor i antihistaminergic, ceea ce produce tendina la sedarea pacientului. Exist puine studii controlate n literatur. Datele susin eficacitatea substanei n anorexia nervoas, mai ales la pacienii non-bulimici, cu reducerea numrului de zile necesare pentru recuperarea greutii corporale. Eficacitatea este similar antidepresivelor. De altfel, ncepnd din ziua a 14-a de tratament se nregistreaz un efect antidepresiv. Antipsihoticele Aplicarea terapiei cu antipsihotice n anorexia nervoas are la baz constatarea creterii n greutate a pacienilor care au primit aceste substane pentru alte tulburri, ca i ideea ameliorrii tulburrilor de imagine corporal i a interpretrilor ireale privind propria greutate (similare ideaiei delirante). Dintre neurolepticele clasice au fost utilizate clorpromazina i pimozidul. Rezultatele nu au ndreptit ateptrile n ceea ce privete recuperarea ponderal, n schimb s-au nregistrat frecvent efecte colaterale: diskinezie tardiv, convulsii i o cretere a utilizrii purgativelor, vomitivelor i diureticelor (aa numitul comportament de curire). Pimozidul prelungete intervalul QT n concordan cu doza administrat, aplatizeaz sau inverseaz unda T i produce apariia undei U pe electrocardiogram, motive suficiente pentru a-l contraindica, mai ales n cazul unui studiu clinic. Spre deosebire de neurolepticele clasice, antipsihoticele din noua generaie au fost relativ intens studiate i sunt numeroase cazuri publicate n literatur. Toate cazurile publicate arat o cretere n greutate obinut dup administrarea de risperidon, olanzapin i sulpirid. Totui, aceast recuperare a greutii nu se nsoete de modificri n atitudinea i comportamentul general fa de alimentaie, iar efectele nu sunt permanente. Evident, nu se pot formula concluzii clare n aceste raportri de caz sau studii deschise, dar datele sunt utile n perspectiva comparrii cu cercetrile viitoare. n acest moment, neurolepticele atipice constituie o posibilitate de tratament care trebuie avut n vedere.

50

Zinc Exist ipoteza c factorul determinant al tulburrii alimentare este deficitul de zinc din organism. Acest deficit se nsoete de urmtoarele simptome, constatate i n anorexia nervoas: scdere ponderal, alterarea percepiei gustative, amenoree, distensie gastric, dispoziie modificat, semne cutanate. Dificultatea demonstrrii cauzalitii acestui deficit este urmtorul: dieta restrictiv a pacienilor anorexici produce oricum scderea nivelului zincului n organism, aadar nu se poate preciza dac modificrile n echilibrul zincului reprezint cauza sau efectul tulburrii alimentare. Cazurile raportate i studiile din literatur constat recuperarea greutii, dar i rate crescute ale depresiei i anxietii la pacienii tratai cu zinc n doz de 15-45 mg/zi. Evaluarea concluziv n aceast etap a farmacoterapiei anorexiei nervoase este dezamgitoare, dar incitant n acelai timp. Tratamentul n faza acut urmrete n primul rnd ctigul ponderal. O cretere n greutate accelerat, rapid, a fost demonstrat numai n cazul amitriptilinei i cyproheptadinei, administrate n doze mari. SSRI nu par a fi eficace n stadiul acut, dar par a fi deosebit de utile n meninerea stabilizrii i prevenirea recurenelor. Recurena este frecvent n primul an, motiv pentru care administrarea unui agent care s menin pacientul la greutatea normal este de recomandat. O alt opiune o constituie neurolepticele atipice, n special n cazul n care predomin ideile de intensitate i severitate aproape delirant. Aceste substane nu sunt lipsite de efecte secundare i adverse. Tratamentul se adreseaz unui organism tarat, cu numeroase afectri organice i modificri metabolice consecutive dietei severe i prelungite. Din aceste motive, indiferent de medicaia prescris, iniierea tratamentului se va face cu pruden, ncepnd cu doze mici, urmate apoi de o cretere gradat, sub atent observaie clinic i de laborator. O alt problem n dirijarea terapiei la pacienii anorexici o constituie modificrile n farmacocinetica diferitelor medicamente. Scderea proteinelor conduce la niveluri crescute de substan activ, liber n snge. Modificarea esutului adipos are, de asemenea, repercusiuni n variaia nivelului de distribuie a substanelor medicamentoase active. n aceste condiii, datorit unor variabile dificil de anticipat i de evaluat, medicaia cu un spectru terapeutic ngust poate produce efecte secundare i toxicitate chiar la doze considerate modeste. Medicul curant trebuie s examineze pacientul detaliat din punct de vedere somatic. Un screening paraclinic iniial, cu dozarea constantelor biochimice, inclusiv nivelul albuminelor serice, se impune la orice pacient cu anorexie nervoas, ca etap obligatorie preterapeutic. Exist i posibilitatea dozrii sangvine a substanelor administrate, cu o monitorizare pe toat durata tratamentului. 2. Bulimia nervoas Spre deosebire de anorexia nervoas, pentru bulimie exist mai multe studii publicate n literatur. Explicaia acestui fapt rezid n prevalena mai mare a tulburrii i posibilitatea asistenei ambulatorii la un numr ridicat de pacieni. Spre deosebire de anorexici, pacienii cu bulimie demonstreaz o dorin crescut de a fi asistai i tratai. 51

Cele mai multe studii au cercetat beneficiile antidepresivelor, iniial triciclicele i IMAO, apoi SSRI. Medicaia antidepresiv a fost utilizat n urma observaiei asocierii frecvente a bulimiei nervoase cu depresia, dei cauza acestei asocieri este nc neclar. La ora actual, singurul antidepresiv aprobat de US Food and Drug Administration este fluoxetina. Efectul terapeutic al antidepresivelor poate rezulta din controlarea simptomatologiei depresive, efectul anxiolitic sau creterea capacitii pacientului de a-i stpni impulsiunile. Antidepresivele pot avea i un efect direct asupra aportului alimentar (apetit, saietate) prin creterea concentraiilor sinaptice a transmitorilor monoaminergici, n special a 5-HT. Studiile clinice nu au artat diferene semnificative ntre clasele de antidepresive. Din acest motiv alegerea preparatului depinde de tolerabilitate, deci de efectele secundare i complian. Motivele renunrii la terapie sunt de cele mai multe ori efectele secundare. O problem particular a triciclicelor este creterea n greutate, n timp ce fluoxetina provoac o scdere n greutate. Antidepresivele triciclice mai provoac uscciunea gurii, constipaie i hipotensiune ortostatic, fenomene care pot constitui un mare dezavantaj la pacienii cu bulimie nervoas. Scderea cantitii de saliv crete riscul distrugerii smalului dentar n urma vrsturilor. Dieta sever este un comportament frecvent ntlnit ca o msur compensatorie pentru bulimie, ceea ce provoac n mod obinuit constipaie i hipotensiune. Nu n ultimul rnd trebuie s avem n vedere potenialul aritmogen al triciclicelor, care poate exacerba aritmiile datorate hipokaliemiei sau cardiopatia cauzat de excesul de ipeca. Tratamentul psihologic folosete cel mai frecvent metoda cognitiv - comportamental, care urmrete susinerea pacienilor n autocontrolul responsabil i contientizat al alimentaiei. Este necesar prezentarea n ambulatoriu de mai multe ori pe sptmn, consemnarea zilnic a aportului alimentar, a episoadelor de vrsturi i ncercarea de identificare i evitare a oricror stimuli din mediu sau modificri emoionale care preced n mod regulat tendina de supraalimentare. n acest mod se pot realiza schimbri substaniale la dou treimi din cazuri cu normalizarea obiceiurilor alimentare i modificarea preocuprilor excesive pentru forma i greutatea corporal.

Bibliografie
1. Allison, D.B., Mentore, J.L., Heo, M., Chandler, L.P., Cappellieri, J.C., Infante, M.C., Weiden, P.J., 1999 Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am. J. Psychiat., 156, 1686-1696. 2. American Psychiatric Association, 1994 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. American Psychiatric Association, Washington. 3. American Psychiatric Association, 2000 Practice guideline for the treatment of patients with eating disorders (revision). Am. J. Psychiat., 157 (Suppl.1), 1-39. 52

4. Bakan, R., 1979 The role of zinc in anorexia nervosa: etiology and treatment. Med. Hypoth, 5, 731-736. 5. Ceccherini-Nelli, A., Guidi, L., 1993 Fluoxetine: the relationship between response, adverse. Int. Clin. Psychopharmacol., 8, 311-313. 6. Cotrufo, P., Barretta, V., Monteleone, P., Maj, M., 1998 Full syndrome, partial syndrome and subclinical eating disorders: an epidemiological study of female students in Southern Italy. Acta Psychiat. Scand., 98, 112-115. 7. Devlin, M.J., Walsh, B., Kral, J.G., Heymsfield, S.B., Pi-Sunyer, F.X., Dantzic, S., 1990 Metabolic abnormalities in bulimia nervosa. Arch. Gen. Psychiatry, 47, 144-148. 8. DiNicola, V.F., 1990 Anorexia multiforme: self-starvation in historical and cultural context. Part 1: Self-starvation as a historical chameleon. Transcult. Psychiatry Res. Rev., 27, 165-196. 9. Ferguson, C.P., La Via, M.C., Crossan, P.J., Kaye, W.H., 1999 Are selective serotonin reuptake inhibitors effective in underweight anorexia nervosa? Int. J. Eat. Disord., 25, 11-27. 10. Garfinkel, P.E., Kennedy, S.H., Kaplan, A.S., 1995 Views on classification and diagnosis of eating disorders. Can. J. Psychiat., 40, 445-456. 11. Garner, D.M., Garner, M.V., Rosen, L.W., 1993 Anorexia nervosa restrictors who purge: implications for subtyping anorexia nervosa. Int. J. Eat. Disord., 13, 171-185. 12. Grilo, C.M., Masheb, R.M., Heninger, G., Wilson, G.T., 2002 Controlled comparison of cognitive behavioral therapy therapy and fluxetine for binge eating disorder. Presented at the Academy of Eating Disorders Annual Meeting, Boston, 25-28 Aprilie. 13. Hall, R. C., Beresford, T.P., 1989 Medical complications of anorexia and bulimia. Psychiatr. Med., 7, 165-192. 14. Halmi, K.A., Eckert, E., LaDu, T.J., Cohen, J., 1986 Anorexia nervosa: treatment efficacy of cyproheptadine and amitriptyline. Arch. Gen. Psychiat., 43, 177-181. 15. Halmi, K.A., 1999 Eating disorders: anorexia nervosa, bulimia nervosa and obesity. In American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, 3rd ed. (Eds K.E. Hales, S.C. Yudolfsky, J. Talbott), American Psychiatric Association, Washington, 983-1002. 16. Hoek, H.W., 2002 The distribution of eating disorders. In Eating Disorders and Obesity: A Comprehensive Handbook, 2nd ed. (Eds C.G. Fairburn, K.D. Brownell), Guilford Press, New York, 233-237. 17. Kaye, W., Gendall, K., Strober, M., 1998 Serotonin neuronal function and selective serotonin reuptake inhibitor treatment in anorexia and bulimia nervosa. Biol. Psychiatry, 44, 835-838. 53

18. Mehler, C., Wewetzer, C., Schultze, U., Warnke, A., Theisen, F., Dittmann, R.W., 2001 Olanzapine in children and adolescents with chronic anorexia nervosa. A study of five cases. Eur. Children and adolesc. Psychiatry, 10,151-157. 19. Mitchell, J.E., Tareen, B., Sheehan, W., Agras, S., Brewerton, T.D., Crow, S., Devlin, M., Eckert, E., Halmi, K., Herzog, D. et al., 2000 Establishing guidelines for pharmacotherapy trials in bulimia nervosa and anorexia nervosa. in J. Eat. Disord., 28, 1-7. 20. Palla, B., Litt, I.F., 1988 Medical complications of eating disorders in adolescents. Pediatrics, 81, 613-623. 21. Schocken, D.D., Holloway, J.D., Powers, P.S., 1989 Weight loss and the heart. Effects of anorexia nervosa and starvation. Arch. Intern. Med., 149, 877-881. 22. Silverman, J.A., 1983 Clinical and metabolic aspects of anorexia nervosa. Int. J. Eat. Disord., 2, 159-166. 23. Umeki, S., 1988 Biochemical abnormalities of the serum in anorexia nervosa. J. Nerv. Ment. Dis., 176, 503-506. 24. Walsh, B., Wilson, T., Loeb, K., Devlin, M., Pike, K., Roose, S., Fleiss, J., Waternaux, C., 1997 Medication and psychotherapy in the treatment of bulimia nervosa. Am. J. Psychiat., 154, 523-531. 25. World Health Organization, 1992 International Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th ed. World Health Organization, Geneva.

54

FARMACOTERAPIA TULBURRII DE ANXIETATE SOCIAL

Ana-Maria Grigorescu, P. Boiteanu U.M.F. Gr. T. Popa Iai

Rezumat Fobia social este o tulburare psihic cronic, prevalent i inabilitant, frecvent subdiagnosticat i netratat. Obiectivele tratamentului farmacologic al fobiei sociale constau n ameliorarea componentelor afective i cognitive ale fobiei, reducerea anxietii de anticipare i a comportamentului evitant i creterea calitii vieii. Aceste obiective ar putea fi atinse cu uurin prin folosirea a diferite clase de psihotrope prezentate pe scurt n articol. Cuvinte cheie: fobie social, anxietate, tratament farmacologic. THE PHARMACOTHERAPY OF SOCIAL ANXIETY DISORDER Abstract Social Phobia is a chronic, prevalent and inabilitant psychiatric disease which is frequently underdiagnosed and untreated. The objectives of a pharmacological treatment for social phobia consist in the improvement of the affective and the cognitive components of the fear, the decrease of the anticipatory anxiety and of the avoidant behavior and the improvement of the quality of life. These objectives could be successfully touched using different classes of psychotropic agents, which are presented briefly in this paper. Key words: social phobia, anxiety, pharmacological treatment. Fobia social este o afeciune psihiatric cronic prevalent, inabilitant dar curabil adesea subdiagnosticat i netratat. Studiile recente arat o prevalen pentru anxietatea social de 10-15 % n populaia general i de 5-7 % la nivelul asistenei medicale primare. Afeciunea debuteaz de obicei n jurul vrstei de 15 ani, perioad n care relaiile interpersonale i afirmarea social capat importan pentru dezvoltarea individului iar apariia comportamentelor adaptative evitante ca rspuns la anxietile specifice duc la modificarea stilului de via i fac dificil o diagnosticare precoce. Adesea att clinicienii ct i pacienii pot considera aceste comportamente maladaptative ca fcnd parte din personalitatea premorbid a individului i s intervin terapeutic doar atunci cnd apar afeciunile comorbide, reprezentate cel mai frecvent de abuzul de alcool i droguri, depresia major, distimia i tulburrile anxioase. Din aceste motive un diagnostic precoce i un tratament adecvat al fobiei sociale vor putea contribui la prevenirea dezvoltrii unor strategii maladaptative i apariiei morbiditii psihiatrice. Obiectivele unui tratament farmacoterapeutic n cazul fobiei sociale ar consta din: ameliorarea componentei afective i cognitive a senzaiei de team, reducerea anxietii 55

anticipatorii, atenuarea comportamentului evitant, reducerea simptomelor somatice neurovegetative ale anxietii i implicit mbuntirea calitii vieii. Rspunsul la tratament ar putea fi definit ca o mbuntire clinic stabil, semnificativ n care pacientul nu mai prezint ntreaga palet de simptome, dar exist simptome minime remanente n timp ce remisiunea complet presupune dispariia tuturor simptomelor de anxietate social pe o perioad de cel puin trei luni. Aceste deziderate farmacoterapeutice pot fi atinse cu succes utiliznd o varietate de medicamente reprezentate n principal de inhibitori ai recapatrii serotoninei SSRI, benzodiazepine, anticonvulsivante, antidepresive noi i inhibitori reversibili (RIMAs) i ireversibili (IMAOs) de monoaminoxidaz. Drogurile cum ar fi imipramina i buspirona s-au dovedit a fi ineficiente iar substanele betablocante utilizate pentru reducerea anxietii normale legate de expunerea la situaii de performan au o eficacitate limitat n fobia social. IMAO neselectivi, cum ar fi phenelzine i tranylcypromine, reprezint un tratament eficient att pentru fobia social, ct i pentru depresia major cu care aceasta apare adesea n comorbiditate. Totui, datorit faptului c au un profil sever de efecte secundare i datorit interaciunii potenial periculoase cu alimentele ce conin tyramin medicamentele din aceast clas nu pot fi luate n consideraie ca tratament de prim intenie, fiind mai puin adecvate utilizri pe termen lung. IMAO selectivi ,moclobemide, dei este mai bine tolerat nu este indicat ca tratament de prim intenie n fobia social deoarece eficiena sa rezultat din studii clinice este echivoc neputndu-se trage concluzii pertinente ( buformine dei s-a dovedit a fi mai eficient a fost retras de pe pia). SSRI s-au dovedit a fi tratamentul de prim intenie al fobiei sociale fiind cei mai eficieni n ameliorarea simptomelor i cei mai bine tolerai n terapia pe termen lung datorit profilului minor de efecte secundare i siguranei n caz de supradozare. De asemenea ei s-au dovedit eficieni i n depresie i tulburri anxioase, afeciuni ce exist frecvent n comorbiditate cu fobia social. Paroxetina este drogul cel mai studiat pentru fobia social i este primul care a primit indicaie pentru aceast afeciune i pentru care s-au stabilit dozele terapeutice ( 20-50 mg). Studiile clinice preliminare efectuate cu fluvoxamin, sertralin, fluoxetin i citalopram arat c aceti compui au o eficien superioar n fobia social dar sunt necesare studii extinse, controlate pentru validarea acestora. Reboxetina antidepresiv de nou generaie ce inhib selectiv recaptarea noradrenalinei, poate produce ameliorarea relativ rapid a simptomelor fobiei sociale obinndu-se un rspuns pozitiv n special asupra tulburrilor de comunicare la nivel social cauzate de percepia negativ asupra propriei persoane i de nivelul sczut al activitii sociale.

56

Venlafaxina anumite cazuri raportate i studii necontrolate au indicat faptul c acest antidepresiv poate fi eficient n tratamentul mai multor tulburri anxioase printre care i fobia social. Benzodiazepinele exist date limitate care s susin eficiena acestora n fobia social i ntruct terapia este pe termen lung i exist riscul apariiei dependenei nu pot fi recomandate ca tratament de prim intenie. De asemenea, faptul c pot da sedare, tulburri de atenie i memorie i faptul c nu sunt eficiente pentru depresie i alcoolism, afeciuni comorbide frecvent cu fobia social restrng de asemenea indicaiile de utilizare. Clonazepam s-a dovedit a fi singurul agent eficace pentru fobia social, celelalte benzodiazepine fiind utilizate doar ca medicaie adjuvant pn n prezent. Gabapentina utilizat iniial ca anticonvulsivant, este folosit n prezent i n terapia tulburrilor anxioase, dovedindu-se eficient i la unii pacieni cu fobie social. Datele despre diferitele clase de droguri studiate pentru terapia fobia sociale pot fi sintetizate n urmtorul tabel: Clasa IMAO-IR IMAO-R SSRI Benzodiazepine Betablocani Eficiena Tolerabilitate ++ + ++ + ++ ++ ++ + ++ Siguran + + + + Vitez de aciune + + Eficiena pt. depresie/ anxietate + + ++

++ = bun; + = acceptabil; = slab Posibilitatea apariiei recderilor prin ntreruperea medicaiei n primul an variaz ntre 20 i 60 %. n cazul persistenei simptomelor, al existenei de afeciuni comorbide, al prezenei unei personaliti premorbide de tip evitant i al unui istoric de recderi se recomand ca terapia de meninere s aib o durat de cel puin 12 luni. Arborele de decizie terapeutic n cazul n care un pacient nu rspunde la un SSRI aministrat n doze terapeutice dup 6 8 sptmni este n funcie i de afeciunile concomitente. n primul rnd se poate lua n considerare administrarea unui alt SSRI, ulterior apelnd la un MAOI neselectiv la pacienii rezisteni la terapia cu SSRI i care l tolereaz. n cazul n care este necesar un rspuns rapid se poate utiliza clonazepam ca terapie secundar, dar numai pentru o durat limitat de timp i se evit administrarea la pacienii care prezint consum abuziv de alcool sau droguri n comorbiditate. De asemenea, n anumite situaii, terapiile psihosociale axate pe expunere, terapie cognitiv-comportamental i trainingul aptitudinilor sociale utilizate n completarea farmacoterapiei sau dup terapia de meninere s-au dovedit utile n prevenirea recderilor.

57

Bibliografie
1. Jonathan R.T. Davidson, M.D., 1998 Pharmacotherapy of Social Anxiety Disorder. J. Clin. Psychiat., 59 (supp 17). 2. Jonathan R.T. Davidson, M.D., 1999 Defining an appropriate management strategy, Facing up to Social Anxiety Disorder, XIth World Congress of Psychiatry. 3. Westenberg, H.G.M., den Boer, J.A., 1999 Social Anxiety Disorder, Synthesis Publishers, Amsterdam. 4. Psychotropic Prescribing Guide 4th edition, 2001.

58

MEDICAIA ANTICONVULSIVANT N TULBURAREA BIPOLAR

G. Bdescu, D. Marinescu, I. Udritoiu Clinica de Psihiatrie Craiova

Rezumat Autorii descriu aciunea timostabilizatorilor n tratamentul tulburrii bipolare. Se prezint mecanismele biochimice de aciune ale medicaiei timostabilizatoare, interferena cu sistemul biochimic al ariei limbice. Este prezentat efectul kindling n modularea activitii dopaminergice i interferena cu aciunea timostabilizatorilor. Sunt prezentate studii asupra medicaiei anticonvulsivante novel i rspunsurile la terapie, n special cu topiramat. Cuvinte cheie: anticonvulsivante, tulburare bipolar, topiramat. NEW ANTICONVULSANTS IN AFFECTIVE DISORDER Abstract The authors describe the anticonvulsant action in the treatment of the bipolar disorder. There are shown the anticonvulsant biochemical mechanisms of action and the interference with the limbic areas biochemical system. Is presented the kindling effect in dopaminergic activity modulation and its interference with the anticonvulsants action. The article also presents studies about novel anticonvulsant drugs and the response at the therapy, especially at topiramate. Key words: anticonvulsant drugs, bipolar disorder, topiramate. n tratamentul bolii bipolare, n special maniacale, se utilizeaz n afara medicaiei antipsihotice i timostabilizatoarele (Martin, 1994). Aciunea lor terapeutic este facilitat de mecanismele complexe de aciune i argumentat de intervenia la nivel biochimic. Sunt vizate urmtoarele mecanisme biochimice: noradrenergic efect terapeutic al clonidinei sinergic cu litiu (Schatzberg, 1989); dopaminergic (hiperactivitate dopaminergic D1/D5), care nu acioneaz singular, ci n corelare cu sistemul colinergic i GABA-ergic, precum i prin implicarea mecanismelor serotoninergice r-5HT2; ipoteza GABA-ergic, susinut de rezultatele obinute n episodul maniacal acut cu derivai de acid valproic. Anomalia ritmurilor GABA circadiene este determinat de transmisia GABA-ergica corectat prin administrarea de valproat. n afara benzodiazepinelor, care i-au dovedit eficiena ca stabilizatori ai dispoziiei (clonazepam) datorit site-lor receptorilor GABA-B i facilitrii aciunii GABA-ergice, noile anticonvulsivante au aciune timostabilizatoare cu eficien n bipolaritate. Redm n Tabelul 1 principalele timostabilizatoare i posibilul mecanism responsabil de ambele aciuni timoleptic i anticonvulsivant. 59

Tabel 1 Timoanaleptice mecanism de aciune (dup Vieta, 2001)

Timostabilizatoare Gabapentin Lamotrigina Tiagabina Topiramat kindling amigdala ++ ++ ++ ++ Canale ionice Na+ + +++ +++ Ca++ +/ + + Neurotransmitori GABA ++ +++ +++ Glutamat +/ ++ Inhibitori enzimatici Anhidraza carbonic +

Descrierea n ultimii ani a fenomenului de kindling nsoit de creterea activitii postsinaptice a receptorilor dopaminici, explic aciunea benefic a timostabilizatoarelor care interfera la acest nivel ca mecanism de aciune. Kindling-ul sistemului dopaminic mezolimbic duce la manifestri comportamentale i dup ncetarea acestuia. Prin aciunea timostabilizatoarelor se reduce fenomenul de kindling, facilitnd echilibrarea dispoziiei prin scderea dopaminei (Kenneth S. Kendler, 2000).

Alte efecte farmacologice

Se crede c topiramate (TOP) scade excitabilitatea neuronal prin excitarea unui efect modulator negativ asupra neurotransmisiei excitatorii legate de glutamat. Glutamatul, neurotransmitorul din creier, cel mai bogat excitator, acioneaz pe 3 clase de R glutamat. Topiramate a demonstrat c antagonizeaz n mod selectiv AMPA (acid alfa 3 hidroxi 5 metilizoxazol 4 propionic) sau cu clasa de receptori kainate (AMPA/kainate). n contrast cu aceasta, la concentraii de 20 de ori mai mari, topiramate nu are nici un efect asupra receptorilor NDMA (Coulter et al, 1995). Mai multe surse ncurajeaz potenialul topiramatului n tratamentul bolii bipolare. Studii controlate au artat c valproatul i carbamazepina CBZ sunt eficiente n tratamentul maniei acute (Pope et al, 1991; Freeman et al, 1999; Bowden et al,1994; Papatheodorou et al,1995; Post et al, 1987). Pacienii tratai cu valproat au episoade maniacale mai puin grave i mai scurte dect cei fr ntreinere cu valproat. CBZ este eficient la 50-70 % din pacienii cu boal bipolar tip I i poate fi eficient la pacienii care nu rspund la litiu (Kramlinger i Post, 1989a). Ratele de rspuns n bolile depresive, dei mai mici dect acelea cu antidepresive standard, indic totui valoarea potenial a CBZ care nu a rspuns la tratamentul convenional (Stuppaeck et al .,1994; Kramlinger i Post, 1989b). Eficiena demonstrat a valproatului i CBZ a condus la convingerea c noile anticonvulsivante sunt potenial timostabilizatoare i pot fi folosite i n tratamentul maniei. Deoarece topiramate combin proprietile farmacologice ale valproatului i CBZ, i posed mecanisme adiionale de aciune, este un candidat deosebit de promitor. 60

Suportul adiional pentru eficacitate n boala bipolar vine din observarea efectului topiramatului n modelele de aprindere, n special n contextul a ceea ce se tie despre valoarea predictiv a acestor modele n boala bipolar (Post i Weiss, 1989). Alte probe deriv din efectele topiramatului asupra neurotransmisiei GABA i canalelor de calciu, cunoaterea acestor mecanisme fiind important n episoadele suferinei bipolare (Petty et al, 1993; Petty et al,1996; Post et al, 1998). Creterea responsivitii neuronale pentru GABA pare a fi deosebit de important pentru aciunea topiramatului. Pacienii cu boal bipolar au concentraii sczute ale GABA n plasm n timpul episoadelor depresive i maniacale (Petty, 1993, 1996; Post, 1998). Un studiu recent a artat o cretere a GABA n creier, care urmeaz dup administrarea (3 mg/kg) la indivizi sntoi (Kuzeniecky et al, 1998). Comparat cu nivelul bazal, concentraia GABA pe creier in vivo a crescut cu 72-64 % la 3-6 ore dup administrarea topiramatului. n plus, blocantele canalelor de calciu au fost folosite ca adjuvante n boala bipolar (Post et al, 1998).

Tulburarea bipolar refractar la tratament

Marcotte 1998, a studiat eficacitatea i tolerabilitatea topiramatului ca adjuvant n terapie la 58 pacieni, care au fost refractari la tratament, incluznd noile anticonvulsivante. Topiramatul a fost adugat la terapia existent cu o doz de 25 mg/zi, nainte fiind titrat cu o doz crescnd de 50 mg la fiecare 3-7 zile, nsemnnd o doz de aproximativ 200 mg/zi. Mai muli pacieni au fost diagnosticai cu tulburare cu ciclu rapid (n=44), alte diagnostice incluznd boala bipolar tip I (n=14), tulburri ciclotimice (n=10) i tulburri schizoafective (n=9). Scorul CGI a artat o scal marcat sau moderat crescut la 36 pacieni (62 %), minim sau necrescut la 16 pacieni (28 %), pe cnd la ase (10 %) a fost considerat mai ru. Printre pacienii cu tulburare afectiv bipolar cu ciclu rapid (n=44), beneficiile au fost foarte mari pentru tulburarea bipolar tip I, iar 64 % artnd ameliorare marcat sau moderat. Majoritatea responsivilor la topiramate au fost observabili mai bine n 72 de ore de o dozare optimal. Efectele adverse au fost minime, incluznd parestezii, somnolen i fatigabilitate. Rezultatele sugereaz c topiramate are un potenial n tratamentul pacienilor cu tulburare bipolar de ciclu rapid (RCBD) Fig. 1. n urma cercetrilor, rezultate similare au fost obinute de McElroy 2000, n trialul cu topiramate la 33 pacieni cu boala bipolar care au avut rspunsuri inadecvate sau efecte adverse la litiu, valproat sau CBZ. Mai muli pacieni (28,85 %) au fost diagnosticai cu tulburare bipolar I, restul au tulburare bipolara II (4,12 %) sau tulburare schizoafectiv (1,3 %). Topiramate a fost adugat la terapia existent la o doz de nceput 25-50 mg/zi i crescnd de la 25-50mg/zi pn la o doz maxim de 1000mg/zi. Durata medie a tratamentului a fost de 123 (serie 2-357) i doza medie de topiramate a fost 356 mg/zi (serie 50-1000). Drogurile concomitente mai frecvente au fost valproate (45 %) i litiu (27 %). Reacia pacienilor a fost msurat cu mai multe scale CGI-BP, YMRS (scala Young pentru manie), IDS (inventarul simptomelor depresive), GAF (evaluarea

61

global a ameliorrii); 52% din pacieni au fost cotai cu o stare mbuntit mult sau foarte mult, 32 % cu ameliorare minim sau nici o schimbare i 16 % cu agravare.
%
70 60

Ameliorare semnificativ sau moderat 64 52 50 50 36 29

Ameliorare minim

Agravare

57 50 42 29 29 30
20

50 40 30 20 10 0
Toi pacienii (n=44) Tulb. bipolar I (n=14)
12 7 0

43

Tulb. bipolar II (n=6)

Tulb. bipolar mixt (n=7)

Tulb. ciclotimic (n=10)

Tulb. bipolar nespecific (n=7)

Fig. 1 - Topiramate n tulburarea bipolar refractar la tratament. Evaluarea global a ameliorrii

Tulburarea bipolar cu ciclu rapid

A fost demonstrat eficacitatea pe termen lung a TOP n boala bipolar cu ciclu rapid (Yatham et al, 1999). Douzeci i apte de pacieni femei cu boala bipolar cu ciclu rapid i-au dat acordul de a intra n studiu; nou pacieni au tulburare bipolar I, i ceilali 18 cu tulburare bipolar II. Toi subiecii au fost refractari la terapiile timostabilizatoare (mai mult de 2 stabilizatori de stare pentru mai mult de 12 luni) i au prezentat o cretere n greutate semnificativ (peste 20 %) ca urmare a tratamentelor anterioare. Pe durata a 16 sptmni ale perioadei acute de studiu, cu un follow-up pn la 40 sptmni s-a administrat TOP n sistem open label (25 mg/zi), adugat la terapia existent (litiu sau valproat) i titrat sptmnal cu creteri de 25 mg/zi pn la rspuns. Media dozei maxime de TOP a fost de 105,2 mg/zi. Lorazepam (pn la 4 mg/zi) a fost acceptat ca terapie n studiu pentru anxietate sau insomnie. Subiecii au fost evaluai sptmnal pe o durat de 8 sptmni, la fiecare doua sptmni pn n sptmna 16, i lunar pn la a 40-a sptmn. Evaluarea msurtorilor a inclus greutatea corporal i starea de somn (severitatea i durata ciclului). Din cei 23 de pacieni care au finalizat studiul fazei acute, 15 au prezentat o mbuntire semnificativ clinic a dispoziiei; ameliorarea a fost observat la toi pacienii nainte de a 12-a sptmn. Unsprezece pacieni au continuat tratamentul pn la sptmna 40. Dintre cei ase care au primit TOP n monoterapie, patru rmn eutimici pn la a 40-a sptmn i doi recidiveaz (la sptmna 24 i 31). Din cinci pacieni care au primit TOP combinat cu divalproex sau litiu, patru rmn eutimici pn la a 40-a sptmn i unul face recdere (la sptmna 21). Scderea n 62

greutate cu mai mult de 5 % a fost prezent la nou pacieni (33 %), n timp ce cinci subieci (19 %) prezint o reducere de 1-4 % La pacienii care au ncheiat perioada de follow-up, scderea n greutate s-a meninut, dar nu s-a accentuat. TOP a fost bine tolerat n acest studiu; patru pacieni au ntrerupt tratamentul din cauza efectelor adverse (somnolen, ataxie i confuzie), sau datorit accenturii simptomatologiei. Toate evenimentele care au condus la retragere au aprut pn n sptmna a 3-a.

Concluzii
Experiena acumulat indic timostabilizatoarele (topiramat) ca monoterapie sau tratament adjuvant, avnd mai multe caracteristici benefice n tratamentul bipolaritii: toleran bun, fr EPS, nu induc stri depresive, fr efecte secundare, reduc caracterul ciclic al bolii. n studiile preliminare ale topiramatului n boala bipolar, majoritatea efectelor adverse au avut loc cnd topiramatul a fost iniiat i cnd doza a fost crescut rapid, i s-a rezolvat n timp dup scderea dozei. n consecin, dac apar efecte adverse, poate fi nevoie de o scdere n rata titrrii sau doze reduse de alte medicamente. Exist interaciuni ntre topiramate i alte droguri timostabilizatoare (CBZ, valproat, litiu i haloperidol) i n contrast cu multe alte timostabilizatoare, topiramatul nu e asociat cu o cretere n greutate. Profilul favorabil de tolerabilitate este avantajos pentru compliana la tratament i ar putea reduce numrul de recderi n cazul pacienilor cu boal bipolar. Timostabilizatoarele constituie un tratament eficace bine tolerat pentru muli pacieni cu boal bipolar i contribuie la mbuntirea strategiilor terapeutice n domeniu.

Bibliografie selectiv
1. Aronson,T.A., Shukla, S., Hirschowitz, J., 1989 Clonazepam treatment of five lithiumrefractory patients with bipolar disorder. Am. J. Psychiat., 146, 77-88. 2. Ballenger, J.C., Post, R.M., 1980 Carbamazepine in mania-depressive illness: a new treatment. Am. J. Psychiat., 137, 782-790. 3. Chengappa, K.N.R., Rathore, D., Levine, J. et al, 1999 Topiramate as add-on treatment for patients with bipolar mania. Bipolar Disoreders, 1, 42-53. 4. Coulter, D.A., Sombati, S., De Lorenzo, R.J., 1993 Selective effects of topiramate on sustained repetitive firing and spontaneous bursting in cultured hippocampal neurons. Epilepsia, 34, S123. 5. Faught, E., Wilder, B.J., Ramsey, R.E., Reife, R.A, Kramer, L.D., Pledger, G.W., Freemen, T.W., et al, 1993 A double-blind comparison of valproate and lithium in treatment of acute mania. Am. J. Pshchiat., 149, 108-11. 6. Kenneth S. Kendler, M.D et al, 2000 Stressful life Events and previous Episodes in the Etiology of Major Depression in Women: An Evaluation of the Kindling Hypothesis. Am. J. Psychiat., 157, 1243-1251. 63

7. Kuzniecky, R., Hetherington, H., Ho, S. et al, 1998 Topiramate increases cerebral GABA in healthy humans. Neurology, 51, 627-629. 8. Marcotte, D.B., 1998 Use of topiramate, a new antiepileptic as a mood stabilizer. J. Affect. Disord., 50, 245-251. 9. Post, R.M., Uhde, T.W., Roy-Byrne, P.P. et al, 1987 Correlates of antimanic response to carbamazepine. Psychiatry Res., 21, 71-83. 10. Post, R.M., Weiss, S.R., 1989 Sensitization, kindling and anticonvulsants in mania. J. Clin. Psychiat., 50 (Suppl.12 ), 223-30. 11. Stuppaeck, C.H., Baranas, C., Schwitzer, J. et al, 1994 Carbamazepine in prophylaxis of major depression: a 5-year follow-up. J. Clin. Psychiat., 55, 146-150. 12. Vieta, E., Chengappa, K.N.R, Levine, J., 2001 Bipolar disorders. Clinical therapeutical progress. The use of newer anticonvulsant agents for bipolar disorders, 1-14.

64

Schizofrenia: Interveniile principale n tratamentul i managementul schizofreniei n asistena primar i secundar

Ghid Naional de Practic Clinic variant mult prescurtat

Centrul Naional de Colaborare pentru Sntate Mintal, Autorizat de Institutul Naional pentru Excelen Clinic

65

1. Introducere
Acest ghid a fost alctuit pentru a aviza cu privire la tratamentul i managementul schizofreniei. La recomandrile ghidului sa ajuns de ctre o echip de profesioniti ai asistenei de sntate, utilizatori ai serviciilor, asistatori [persoane fr pregtire specializat care ngrijesc pacientul n mod direct] i cercettori, dup examinarea atent a celor mai bune dovezi disponibile. Se intenioneaz ca ghidul s ajute clinicienii i alte persoane n furnizarea asistenei de nalt calitate adresate persoanelor cu schizofrenie i familiilor acestora, punnd, de asemenea, accentul asupra importanei experienei de ngrijire pentru utilizatorii serviciilor i pentru asistatori. Schizofrenia este o boal mintal cu consecine substaniale pe termen scurt i lung pentru indivizi, familiile lor, serviciul de sntate i pentru societate. Aproximativ unul dintro sut de oameni va avea schizofrenie pe parcursul vieii sale, chiar dac incidena maxim a schizofreniei se manifest n prima parte a decadei de vrst dintre 20 i 29 de ani. Persoanele cu schizofrenie sunt expuse adesea unor suferine considerabile i, nu rareori, unor prejudicii i incapaciti pe termen lung care pot s aib efecte negative asupra locului de munc, relaiilor cu ceilali i satisfaciei personale. Atunci cnd cineva se mbolnvete de schizofrenie cminul i viaa sa de familie se rup, iar asistatorii poart, de obicei, o grea povar pe parcursul unor perioade de timp ndelungate. Pe de alt parte, costul schizofreniei pentru NHS (National Health System Sistemul Naional de Sntate din Regatul Unit) este mai mare dect costul oricrei alte boli mintale, consumnd peste 5% din bugetul pentru pacieni interni al NHS. n asociere cu pierderea de venit i de putere de cheltuire care rezult n urma bolii, schizofrenia pune astzi una dintre cele mai serioase probleme personale, medicale, sociale i economice. Din nefericire, persoanele cu schizofrenie se confrunt constant cu stigmatizarea i cu discriminarea. Acestea pot s aib loc nu numai n cadrul societii largi, unde diagnosticul de schizofrenie poate s aib implicaii grave pentru cariera i viaa social a persoanei respective, ci chiar i n interiorul NHS, unde pacienii cu schizofrenie pot s primeasc asisten substandard, n afara serviciilor psihiatrice, din cauza ignoranei profesionale i a prejudecilor. Mai mult, furnizarea tratamentelor psihiatrice eficiente este variabil, chiar dac este excelent n anumite zone. Acest ghid se adreseaz tratamentelor i serviciilor majore pentru cei cu schizofrenie. El nu este nici comprehensiv i nici definitiv i, dat fiind amploarea sarcinii pe care io propune, este n mod inevitabil limitat. Ghidurile viitoare se vor referi la alte tratamente i servicii i vor aduce la zi baza de dovezi tiinifice dezvoltat n aceast lucrare. Dat fiind c, n prezent, ubicuitatea sntii mintale nesatisfctoare este larg recunoscut i c au devenit disponibile tratamente noi i diversificate, acum este mai important ca niciodat ca clinicienii, utilizatorii serviciilor i asistatorii s aib cunotin de dovezile n favoarea diferitelor tratamente care sunt disponibile. Sperm ca ghidul de fa s ajute n acest proces. 66

Ghidurile naionale Ce sunt ghidurile de practic clinic?

Ghidurile de practic clinic sunt afirmaii elaborate sistematic care asist clinicienii i pacienii n deciziile cu privire la tratamentul corespunztor al unor condiii specifice (Department of Health, 1996). Ele sunt derivate din cele mai bune dovezi de cercetare disponibile, utiliznd metode predeterminate i sistematice de identificare i evaluare a tuturor dovezilor legate de condiia specific n chestiune. Atunci cnd dovezile lipsesc, ghidurile vor ncorpora afirmaii i recomandri bazate pe declaraii consensuale elaborate de ctre grupul de dezvoltare a ghidului. Se intenioneaz ca ghidurile clinice s mbunteasc procesul i rezultatele asistenei sntii ntro serie de modaliti diferite. Ghidurile clinice au posibilitatea: s ofere recomandri bazate pe dovezi pentru managementul condiiilor i tulburrilor respective de ctre profesionitii asistenei sntii s fie folosite ca baz pentru stabilirea de standarde de evaluare a practicii profesionitilor asistenei sntii s constituie baza pentru instruirea i pregtirea profesionitilor sntii mintale s asiste utilizatorii de servicii i asistatorii n luarea de decizii n cunotin de cauz asupra tratamentului i asistenei s amelioreze comunicarea dintre profesionitii asistenei de sntate, utilizatorii serviciilor i asistatori s ajute la identificare ariilor prioritare ale noilor cercetri.

Ghidul naional pentru schizofrenie Scopurile specifice ale acestui ghid

Ghidul face recomandri i ofer elemente de bun practic pentru tratamentele farmacologice i pentru utilizarea interveniilor psihologice i la nivel de serviciu n asociere cu tratamentele farmacologice n cele trei faze ale asistenei; specific, ghidul urmrete: s evalueze rolul agenilor farmacologici specifici n tratamentul i managementul schizofreniei s evalueze rolul interveniilor psihologice specifice n tratamentul i managementul schizofreniei s evalueze rolul sistemelor specifice de furnizare a serviciilor i a interveniilor la nivel de serviciu n managementul schizofreniei s ncorporeze orientrile generate de Comitetul pentru Evaluarea Tehnologiei al NICE cu privire la antipsihoticele atipice

67

s integreze cele de mai sus pentru a furniza cele mai bune avize practice cu privire la asistena adulilor cu diagnostic de schizofrenie n diferitele faze ale bolii, incluznd instituirea tratamentului, tratamentul episoadelor acute i promovarea recuperrii

s considere costeficiena tratamentului i opiunilor de servicii pentru persoanele cu schizofrenie.

2. Schizofrenia
Acest ghid se ocup cu tratamentul i managementul schizofreniei i al tulburrilor nrudite cu aceasta. Cu toate c terminologia exact folosit pentru desemnarea acestor tulburri a variat pe parcursul anilor, ghidul se refer numai la termenii identificai de cea de a 10a ediie a Clasificrii Internaionale a Bolilor (CIM10, OMS, 1992), i anume schizofrenie, tulburare schizoafectiv, tulburare schizofreniform i tulburare delirant. Ghidul nu se adreseaz managementului altor tulburri psihotice, cum ar fi psihoza maniacodepresiv (tulburarea bipolar), mania sau tulburarea depresiv.

Despre schizofrenie Simptomele, prezentarea i caracteristicile bolii

Schizofrenia este termenul folosit pentru a descrie o tulburare psihiatric major (sau un grup de tulburri) care afecteaz percepia, gndirea, afectele i comportamentul individual. Simptomele schizofreniei se mpart de obicei n simptome pozitive, incluznd halucinaiile i delirurile i simptome negative, cum ar fi apatia emoional, absena energiei (motivaiei), srcia vorbirii, retragerea social i neglijarea de sine. Cu toate acestea, persoanele care fac schizofrenie vor avea propria combinaie unic de simptome i de triri, al crei patern exact va fi influenat de propriile lor circumstane particulare. Tipic, mbolnvirea de schizofrenie este precedat de o perioad prodromal, caracterizat de semnele precoce de deteriorare a funcionrii personale. Alterrile respective pot s includ retragere social, comportament ciudat i necaracteristic, comunicare i afecte perturbate, ideaie i experiene perceptuale neobinuite, igien personal deficitar i interes i motivaie reduse. n cursul perioadei prodromale a bolii persoanele cu schizofrenie au adesea senzaia c lumea lor sa schimbat. Interpretarea acestei schimbri este frecvent contrar cu interpretarea celor din jur, rudele pacienilor raportnd adesea c persoana cu schizofrenie sa schimbat n sine, n modul de a fi. Aceste modificri pot s afecteze i capacitatea persoanei de ai ndeplini sarcinile de serviciu, de ai continua activitatea de nvmnt sau de a relaiona cu prietenii sau cu familia. Perioada prodromal este urmat de o faz acut, marcat de simptome pozitive caracteristice, reprezentate de halucinaii, deliruri i perturbri comportamentale. Dup rezoluia 68

fazei acute simptomele pozitive diminu sau dispar n cazul multor pacieni, lsnd uneori un anumit numr de simptome negative destul de asemntoare cu simptomele din perioada prodromal. Aceast a treia faz a bolii, care poate s dureze muli ani, este adeseori ntrerupt de exacerbri acute care justific tratament sau intervenii adiionale. Cu toate c acest tipar poate s fie descris drept tipic, evoluia i paternul schizofreniei variaz considerabil. De exemplu, chiar dac unii oameni pot s resimt doar pentru o scurt perioad simptomele schizofreniei, alii pot s aib simptomele pentru durate de timp mult mai ndelungate. Unii oameni nu au o perioad prodromal, tulburarea debutnd cu un episod acut brusc i adeseori florid. Alii nu au dect episoade de boal ocazionale separate de recuperare mai mult sau mai puin integral, n timp ce alii au o frecven mai mare a episoadelor, separate de perioade de recuperare mai puin dect complet. n alte cazuri mbolnvirea schizofrenic d natere unei tulburri cronice, n care persoana nu este niciodat asimptomatic, cu toate c severitatea simptomelor poate s varieze pe parcursul timpului. Oricare ar fi paternul bolii, tulburrile schizofrenice au o puternic tendin de recuren: aproximativ 50% din persoanele cu schizofrenie tratate n servicii standard vor recdea i vor necesita reinternare n primii doi ani de evoluie a bolii, cu toate c n jur de 25% nu vor avea nevoie de alte reinternri (Mason et al., 1996). Pentru cei care au recderi schizofrenia poate s exercite un efect detrimental major asupra vieii lor personale, sociale i ocupaionale. Gradul dizabilitii permanente asociate cu schizofrenia poate s fie perceput n lumina rezultatelor unei anchete recente din UK, n care aproape dou treimi din adulii cu schizofrenie au avut dificulti n cel puin o activitate legat de viaa de zi cu zi. Mai mult, o jumtate din aduli au fost clasificai drept incapabili de a lucra, numai 19% fiind angajai ntrun loc de munc stabil (Foster et al., 1996). Merit s notm c o treime din utilizatorii serviciilor din acest studiu au raportat o lips de sprijin sever. Rata foarte ridicat a fumatului printre persoanele cu schizofrenie poate, de asemenea, s contribuie la sntatea lor fizic general deficitar. Dizabilitile cu care se confrunt persoanele cu schizofrenie nu sunt doar rezultatul bolii n sine. Efectele secundare ale tratamentului, izolarea social, veniturile reduse i lipsa unui cmin (locuine) joac, toate, un rol n dizabilitile crora le sunt expui utilizatorii serviciilor, dificulti care nu sunt fcute mai uoare de prejudecile i stigmatizarea asociate cu diagnosticul de schizofrenie (Sartorius, 2002). Pe plan mondial sa estimat c schizofrenia este una din primele 30 de cauze principale ale incapacitate de munca (Murray i Lopez, 1997). Mai mult, excesul de mortalitate la persoanele cu schizofrenie este cu aproximativ 50% mai mare dect mortalitatea populaiei generale (Brown, 1997), parial ca o consecin a incidenei crescute a sinuciderilor (n jur de 10% din pacieni decedeaz prin sinucidere) i parial ca rezultat al riscului crescut pentru o serie ntreag de boli 69

somatice (fizice). Gradul exact n care mortalitatea crescut este, cel puin n parte, rezultatul tratamentelor prescrise pentru schizofrenie rmne s fie cuantificat. De asemenea, nu se tie dac dificultile ntmpinate de persoanele cu schizofrenie n accesul la serviciile medicale generale, att n asistena primar ct i n cea secundar, contribuie la acest exces de mortalitate. Ceea ce tim este c majoritatea persoanelor cu schizofrenie fumeaz tutun. Sntatea somatic (fizic) a persoanelor cu schizofrenie trebuie monitorizat cu regularitate.

Evoluie i prognostic
Din punct de vedere istoric, muli psihiatri i ali profesioniti ai asistenei de sntate au adoptat o viziune pesimist asupra prognosticului schizofreniei, considerndo o boal grav, intratabil i adesea deteriorativ, care persist pe durata ntregii viei a pacientului. Acest punct de vedere pesimist asupra schizofreniei nu ia gsit confirmarea n studiile de urmrire de lung durat, care au demonstrat variaii considerabile ale rezultatelor pe termen lung, pn la o treime din pacieni obinnd o recuperare complet i numai 10% deteriornduse pe parcursul vieii (Bleuler, 1978). Mai trebuie, de asemenea, s se noteze c unii pacieni care nu realizeaz niciodat recuperarea complet fa de experienele psihotice reuesc, totui, s susin o calitate acceptabil a vieii dac primesc suportul i ajutorul corespunztor. Factorii care influeneaz recuperarea difereniat dup schizofrenie nu sunt bine cunoscui. Cu toate acestea, recuperarea dup schizofrenie poate s aib loc n orice moment de pe parcursul bolii, chiar i dup muli ani de evoluie. Pentru aceia care realizeaz o recuperare complet, exist sugestii potrivit crora implicarea ntrun program terapeutic progresiv, compus din mai mult dect numai regimuri medicamentoase, ar putea s constituie un factor important (Bleuler, 1978). De asemenea, cercetrile au sugerat c accesul ntrziat la serviciile de sntate mintal n schizofrenia precoce (denumit adesea durata psihozei netratate DUP) se asociaz cu o recuperare mai lent sau mai puin complet (Loebel et al., 1992) i cu un risc crescut de recdere n cei doi ani urmtori (Johnstone et al., 1996). O serie de factori sociali i economici afecteaz i ei evoluia schizofreniei. De exemplu, n rile dezvoltate sa stabilit n mod cert c schizofrenia este mai frecvent n grupurile socio economice mai joase. Totui, acest fapt este parial inversat n unele ri n curs de dezvoltare (Jablensky et al., 1992), ceea ce sugereaz c relaia dintre inciden, ratele de recuperare i factorii culturali i economici este mai complex dect simpla coresponden cu deprivarea socio economic (Warner, 1994). Efectele schizofreniei asupra experienei i oportunitilor vieii sunt considerabile; utilizatorii serviciilor i asistatorii necesit ajutor i sprijin pentru a face fa viitorului i modificrilor pe care le aduce boala. Profesionitii sntii trebuie s lucreze n parteneriat cu utilizatorii serviciilor i cu asistatorii, oferind ajutor, tratament i ngrijire ntro atmosfer de speran i optimism. 70

Diagnostic
Discutarea propriuzis, complet, a diagnosticului i clasificrii schizofreniei iese din cadrul acestui ghid. Diagnosticul i clasificarea rmn ns chestiuni importante n cercetarea schizofreniei i n practica clinic, iar impactul primirii unui diagnostic de schizofrenie are consecine sociale i personale considerabile pentru pacient. Marea variabilitate a prezentrii, evoluiei i prognosticului persoanelor cu schizofrenie ar putea s reflecte variabilitatea subiacent a naturii tulburrii sau chiar posibilitatea ca schizofrenia s fie mai mult un cluster de diferite tulburri cu diferite evoluii i prognostice (Geleder et al., 1997). n aceeai msur, aceast variabilitate poate s fie rezultatul unei interaciuni complexe ntre factori biologici, sociali, psihologici, clinici, culturali i economici. Au fost propuse cteva modele care s explice aceast eterogenitate, dar nici unul nu a fost larg acceptat. Mai mult, nainte de ncetenirea unor sisteme de diagnostic cum ar fi DSM (Manualul diagnostic si statistic al Asociaiei Psihiatrice Americane) i CIM (Clasificarea internaional a bolilor OMS), sau raportat diferene mari ale incidenelor i prevalenelor tulburrii. Cu toate c DSM, CIM i alte sisteme asemntoare au mbuntit fiabilitatea i/sau concordana diagnosticelor, exist controverse considerabile cu privire la msura n care diagnosticul de schizofrenie reprezint ntr adevr o unic tulburare subiacent. Incertitudinea cu privire la diagnostic, alturi de validitatea predictiv limitat a acestuia, ridic o serie de probleme importante pentru utilizatorii serviciilor. Mai nti, muli clinicieni att din asistena primar ct i din cea secundar sunt reticeni n punerea diagnosticului, fcnd ca uneori s fie mai dificil pentru pacieni i pentru familiile acestora s primeasc ajutor precoce. n al doilea rnd, unii utilizatori ai serviciilor au reineri n acceptarea diagnosticului i pot s resping sugestia c schizofrenia este o boal care necesit tratament. n al treilea rnd, primirea unui diagnostic de schizofrenie, cu stigmatizarea pe care o antreneaz, li se pare unora un pre prea mare, date fiind incertitudinile diagnostice care exist. n sfrit, unele persoane crora li se pune diagnosticul de schizofrenie obiecteaz fa de tratamentul obligatoriu a ceea ce ei consider a nu fi mai mult dect o boal presupus. Faptul c n legtur cu diagnosticul i clasificarea schizofreniei exist probleme reale este n afara oricrei discuii. Totui, pentru muli dintre cei cu acest diagnostic tririle adeseori dureroase i nfricotoare ale schizofreniei, la fel ca i dizabilitatea care se asociaz frecvent cu aceast boal, rmn n continuare o realitate, cu sau fr diagnosticul de schizofrenie. Mai mult, ameliorarea tratamentelor i serviciilor destinate acestui grup de persoane se va dovedi dificil fr o categorie diagnostic operaional cu care s se poat ntreprinde cercetri i aloca resurse n baza nevoilor demonstrate. Ca atare, n pofida cerinei practice de a avea categorii diagnostice, este necesar pruden pentru a nu face prognosticri prea simpliste pentru utilizatorii individuali ai serviciilor. De asemenea, prudena impune profesionitilor datoria de a furniza informaii bune, clare i oneste cu privire la boal i la tratamentele i serviciile disponibile. 71

Inciden i prevalen
Schizofrenia este o boal relativ frecvent i este cu siguran forma cea mai frecvent de tulburare psihotic. Incidena medie a schizofreniei raportat n studiile epidemiologice, atunci cnd diagnosticul sa limitat la criteriile de baz i a fost corectat pentru vrst, este de 0,11 la mie (domeniu 0,070,17 la mie); dac se utilizeaz criterii mai largi, aceast cifr se dubleaz la 0,24 la mie (domeniu 0,070,52 la mie) (Jablensky et al., 1992). Ratele medii pentru brbai i femei sunt similare, cu toate c vrsta medie la debut este cu circa cinci ani mai mare la femei (de aici rata feminin mai redus n adolescen), cu un al doilea vrf mai mic dup menopauz. Prevalena pe ntreaga via a schizofreniei este ntre 0,4% i 1,4% (Cannon i Jones, 1996). Studiul Naional al Morbiditii Psihiatrice n Regatul Unit a gsit o prevalen populaional de 5 la mie a tulburrii psihotice probabile n rndul populaiei n vrst de 1674 de ani (Singleton et al., 2001). Cercetrile cu privire la epidemiologia schizofreniei au constatat, de asemenea, o prevalen mai mare la persoanele nscute n centrele oraelor (Van Os et al., 1996) iar diagnosticul se pune mai frecvent dect ar fi de ateptat la persoanele de origine afrocaraib care locuiesc n UK (Harrison et al., 1988). Sa sugerat c srcia i izolarea social pot s declaneze psihoza schizofrenic la persoanele vulnerabile (Faris i Dunham, 1967). Alternativ, sa postulat c cei cu schizofrenie pot, ca rezultat al bolii, s fie dezavantajai n termenii funcionrii sociale, astfel c ei sunt mai nclinai s mearg n deriv ctre circumstane socioeconomice mai joase, locuine nesatisfctoare i omaj (Jablensky et al., 1992). Impactul prejudecilor, stigmatizrii i al excluderii sociale joac, probabil, i el un rol semnificativ n dezvoltarea acestor consecine sociale negative.

Etiologia schizofreniei
Etiologia schizofreniei nu este bine neleas. Cercetrile au ncercat s determine rolul etiologic al unor variabile biochimice specifice, cum ar fi factorii genetici i biochimici, precum i rolul unor stresori, cum ar fi clasa social joas i conflictul familial. Unii cercettori au susinut c schizofrenia include o gam eterogen de tulburri, care ar avea o vulnerabilitate biologic subiacent comun (Gelder et al., 1997). Aceast component biologic, despre care sa sugerat c ar avea o baz genetic semnificativ, este privit drept un factor de vulnerabilitate din etiologia schizofreniei, care interacioneaz cu factori compleci de vulnerabilitate fizic, de mediu i psihologic. Teoriile biochimice sau centrat n principal pe ipoteza dopaminei (vezi Sedvall et al., 1995 pentru o trecere n revist); cu alte cuvinte, schizofrenia poate s rezulte din supraproducia neurotransmitorului dopamin sau din hipersensibilitatea receptorilor dopaminici fa de dopamin. Factorii psihologici, cum ar fi problemele de atenie, funcionare executiv sau judecat i emoii, au fost i ei implicai n apariia simptomelor schizofreniei (Green, 1992; Nuechterlein i 72

Subotnik, 1998; Garety et al., 2001). Sa argumentat c factorii sociali i de mediu, cum ar fi izolarea social, naterea sau creterea n mediul urban, migrarea i evenimentele de via stresante ar crete riscul de schizofrenie. Ideea c familiile au un rol cauzator n dezvoltarea schizofreniei este controversat i este trecut n revist mai jos, n seciunea asupra interveniilor familiale (Leff, 1978). Totui, dovezile c atitudinile membrilor de familie afecteaz prognosticul persoanelor diagnosticate cu schizofrenie sunt bine stabilite n prezent (Smith i Burchwood, 1993, Bebbington i Kuipers, 1994, Barrowclough i Parle, 1997; Kuipers i Raune, 1999). Multe din cercetrile disponibile cu privire la etiologia schizofreniei sunt concordante cu un model stresvulnerabilitate al bolii (Nuechterlein i Dawson, 1984), model care a fost, probabil, de cea mai mare utilitate n integrarea datelor curente biologice, psihologice i sociale. Aceast paradigm sugereaz c oamenii dein niveluri diferite de vulnerabilitate fa de schizofrenie, care sunt determinate de o combinaie de factori biologici, sociali i/sau psihologici. Se presupune c vulnerabilitatea va rezulta n apariia de probleme numai atunci cnd sunt prezeni stresori din mediu. Dac vulnerabilitatea este mare, pentru cauzarea problemelor vor fi suficiente niveluri relativ reduse ale stresului din mediu. Dac vulnerabilitatea este mai mic, se vor dezvolta probleme numai atunci cnd sunt resimite niveluri mai mari de stres din mediu. Modelul concord cu o larg varietate de cauze presupuse ale tulburrii, precum i cu ratele difereniale de recdere i respitalizare observate la persoanele cu schizofrenie.

Tratamentul i managementul schizofreniei n Sistemul Naional de Sntate

Pn n anii 50 tratamentul i managementul schizofreniei a avut loc n general n aziluri mari, n care oamenii rmneau nchii o mare parte a vieii. Cu toate c politica guvernamental a iniiat un program de nchidere treptat a acestor spitale mari i de readpostire a rezidenilor n comunitate, acest proces a fost asistat n mare msur de introducerea clorpromazinei, tioridazinului, haloperidolului i a altor medicamente antipsihotice convenionale. Medicamentele antipsihotice vor deveni componenta principal a tratamentului pentru tot restul secolului XX.

Tratamentul farmacologic
n prezent, att n cadrul intraspitalicesc ct i n cel comunitar, medicamentele antipsihotice rmn tratamentul primar al schizofreniei. Exist dovezi bine stabilite n favoarea eficacitii medicamentelor antipsihotice att n tratamentul episoadelor psihotice acute ct i n prevenirea recderilor pe parcursul timpului (Janicak et al., 1993). Cu toate acestea, n pofida dovezilor cu privire la eficacitatea antipsihoticelor, mai rmn probleme considerabile. O proporie semnificativ a utilizatorilor serviciilor, poate 40% (Klein i Davis, 1969; Kane, 1996), au un rspuns nesatisfctor la medicamentele antipsihotice convenionale i continu s manifeste simptome psihotice moderate pn la severe, att pozitive ct i negative. 73

Adiional, antipsihoticele convenionale se asociaz cu o inciden ridicat i o gam larg de efecte secundare, incluznd letargie, cretere n greutate, disfuncie sexual i sedare. Tulburrile de micare, cum ar fi parkinsonismul, akatisia i distonia, care sunt denumite adeseori efecte secundare extrapiramidale (EPS), sunt frecvente i pot s fie dizabilitante i tulburtoare. Cele mai mari nemulumiri ale utilizatorilor serviciilor sunt legate de disfuncia sexual, sedare i creterea n greutate, precum i de EPS (www.rethink.org/information/research). Un efect secundar serios care se manifest pe termen lung este diskinezia tardiv (DT), care apare la n jur de 20% din persoanele care primesc medicamente antipsihotice convenionale (Kane et al., 1985). DT este un EPS cu debut tardiv, caracterizat prin micri anormale involuntare ale buzelor, mandibulei, limbii i muchilor faciali, uneori ale membrelor i trunchiului. Cu toate c persoanele care dezvolt DT nu sunt, iniial, contiente de prezena micrilor, acestea sunt clar vizibile pentru ceilali considerat, pe bun dreptate, un handicap social sever. Ca rspuns la eficacitatea limitat i efectele secundare extensive ale medicamentelor antipsihotice convenionale, n ultimul timp au fost depuse eforturi considerabile pentru dezvoltarea unor tratamente farmacologice ale schizofreniei care s produc efecte secundare mai puine i/sau mai puin dizabilitante. Principalul avantaj al acestor antipsihotice noi, atipice, a fost tendina mai redus de a produce simptome extrapiramidale. Acest fapt este sprijinit de un studiu recent al persoanelor cu schizofrenie, care a sugerat c utilizatorii serviciilor consider c efectele secundare asociate cu atipicele sunt mai acceptabile dect efectele secundare ale antipsihoticelor convenionale. Mai mult, sa adus, de asemenea, argumentul c unele medicamente atipice, n particular clozapina, pot s produc beneficii terapeutice la persoanele cu schizofrenie care nu rspund bine la antipsihoticele convenionale (Kane, 1988). Cu toate acestea, o recent trecere sistematic n revist (Geddes et al., 2000) a sugerat c, pentru medicamentele atipice n general, afirmaiile de eficacitate mai mare ar putea depinde n parte de dozajele relative utilizate. Dat fiind utilitatea potenial a antipsihoticelor atipice, Comitetul de Evaluare a Tehnologiei al NICE a examinat aceast categorie de medicamente iar recomandrile respective au fost ncorporate n acest ghid. iar condiia este

Intervenii psihologice
Ca i n cazul introducerii i dezvoltrii unor medicamente antipsihotice specifice, ncercrile de a ajuta persoanele cu schizofrenie s utilizeze metode psihologice i psihosociale specifice au un istoric scurt. Unele dintre primele ncercri au inclus psihanaliza (Fromm Reichman, 1950) i o modificare a psihanalizei conceput s mreasc buna integrare ntrun mediu intraspitalicesc (StackSullivan, 1948). Aceste eforturi de pionierat au crescut contientizarea proceselor psihologice i a impactului personal al schizofreniei. Ulterior sau introdus o serie de abordri psihologice, incluznd psihoeducaia, interveniile familiale, terapia cognitiv comportamental, remedierea cognitiv, pregtirea (antrenarea) abilitilor sociale i consilierea i psihoterapia suportiv. Acestea vor fi descrise n seciunea despre Intervenii Psihologice. 74

nceperea tratamentului (primul episod) Depistarea precoce

Cel mai probabil este ca primul punct de contact al persoanelor care dezvolt schizofrenie pentru prima dat s fie un profesionist de asisten primar. Identificarea precoce, referirea (trimiterea) precoce i legtura bun cu serviciile secundare constituie o prioritate. n asistena primar toate persoanele cu schizofrenie suspectat sau nou diagnosticat trebuie trimise de urgen la serviciile secundare de sntate mintal pentru evaluare i pentru dezvoltarea unui plan de ngrijire. Dac este prezent un diagnostic prezumtiv de schizofrenie, atunci evaluarea de urgen trebuie s includ i o evaluare precoce din partea unui psihiatru consultant (medic primar).

Serviciile de intervenie precoce

Pentru c muli dintre cei cu schizofrenie confirmat sau posibil au dificulti de a obine ajutor, tratament i asisten ntrun stadiu precoce, se recomand s fie dezvoltate servicii de intervenie precoce care s furnizeze paleta corect de intervenii specializate farmacologice, psihologice, sociale, ocupaionale i educaionale cu cea mai precoce ocazie. Atunci cnd nevoile utilizatorului serviciilor i/sau asistatorului depesc capacitatea serviciilor de intervenie precoce, trebuie luat n considerare trimiterea la echipe de rezoluie a crizei i tratament la domiciliu, la spitale de zi pentru acui sau la servicii intraspitaliceti.

Tratamentul precoce
Dac sunt prezente simptome acute de schizofrenie, practicianul generalist trebuie s ia n considerare instituirea medicamentelor antipsihotice atipice cu prima ocazie, dac este necesar nainte ca pacientul s fie vzut de un psihiatru. Ori de cte ori este posibil, instituirea trebuie s urmeze unei discuii cu un psihiatru, iar trimiterea trebuie s fie o chestiune de urgen.

Intervenia farmacologic
Se recomand ca, n alegerea tratamentelor de prima linie ale persoanelor cu schizofrenie nou diagnosticat, s fie luate n considerare medicamentele antipsihotice atipice orale amisulprid, olanzapin, quetiapin, risperidon i zotepin. Antipsihoticele atipice la limita inferioar a gamei de dozaj standard constituie tratamentele preferate pentru persoanele care au un prim episod de schizofrenie. (C)

A doua opinie
Dup primul episod, muli oameni nu sunt siguri de diagnosticul lor i pot s necesite ajutor n aceast privin. 75

Decizia utilizatorului serviciilor, i a asistatorului atunci cnd este cazul, de a obine o a doua opinie asupra diagnosticului trebuie s fie sprijinit, n special date fiind consecinele personale i sociale considerabile ale diagnosticului de schizofrenie.

Tratamentul episodului acut Interveniile la nivelul serviciilor

Serviciile cu probabilitatea cea mai mare de a ajuta bolnavii acui includ echipele de rezoluie a crizelor i de tratament la domiciliu, echipele de intervenie precoce, echipele de sntate mintal comunitar (CMHT) i spitalele de zi pentru pacieni acui. Dac aceste servicii nu pot s satisfac necesitile utilizatorului serviciilor, sau dac se face uz de prevederile Actului Sntii Mintale [Mental Health Act, internri obligatorii], atunci tratamentul intraspitalicesc poate s se dovedeasc necesar pentru o perioad de timp. Indiferent ce servicii sunt disponibile, elementele eseniale ale serviciilor furnizate sunt o gam larg de activiti sociale, de grup i fizice. Echipele de sntate mintal comunitar constituie o modalitate acceptabil de organizare a asistenei comunitare i au potenialul de a coordona i integra eficient alte echipe bazate n comunitate, care furnizeaz servicii persoanelor cu schizofrenie. Totui, dovezile cu privire la avantajele lor nu sunt suficiente pentru a sprijini o recomandare care s mpiedice sau s inhibe dezvoltarea unor configuraii alternative ale serviciilor. (C) Echipele de rezoluie a crizelor i de tratament la domiciliu trebuie utilizate ca mijloc de managerizare a crizelor de ctre utilizatorii serviciilor i ca mijloc de furnizare a asistenei acute de nalt calitate. n acest context, echipele trebuie s acorde atenie special monitorizrii riscului ca activitate de rutin de nalt prioritate. (B) Echipele de rezoluie a crizelor i de tratament la domiciliu trebuie luate n considerare n cazul persoanelor cu schizofrenie care se gsesc ntro situaie de criz pentru augmentarea serviciilor furnizate de ctre serviciile de intervenie precoce i de ctre echipele de angajare asertiv. (C) Echipele de rezoluie a crizelor i de tratament la domiciliu trebuie luate n considerare n cazul persoanelor cu schizofrenie care pot s beneficieze de externarea precoce din spital dup o perioad de asisten ca pacient intern. (C) Spitalele de zi pentru pacieni acui trebuie luate n considerare ca opiuni clinice i cost eficiente de furnizare a asistenei acute, att ca alternativ a admiterii acute n asisten ca pacient intern ct i pentru a facilita externarea precoce din asistena ca pacient intern. (A) Activitile sociale, de grup i fizice constituie un aspect important al furnizrii comprehensive de servicii pentru persoanele cu schizofrenie pe msura remisiunii fazei acute i dup aceasta. Toate planurile de asisten trebuie s consemneze prevederile legate de activiti sociale, de grup i fizice. (GPP)

76

Interveniile farmacologice
n cursul unui episod acut sunt necesare medicamente antipsihotice. Ori de cte ori este posibil, utilizatorii serviciilor trebuie s fac o alegere informat [n cunotin de cauz] cu privire la antipsihoticul pe care l prefer. Dac un utilizator al serviciilor nu poate s i fac cunoscut preferina, se va prescrie un antipsihotic atipic. Cel mai bine este s se foloseasc un singur medicament, utiliznd doze din cadrul domeniului de dozaj din British National Formulary (BNF) i fr s se utilizeze doze mari sau doze de ncrcare. Rspunsul clinic i efectele secundare trebuie monitorizate de rutin i n mod regulat. Dac, n cazul antipsihoticelor convenionale, efectele secundare sunt deranjante sau controlul simptomelor este inadecvat, trebuie s fie oferit un antipsihotic atipic. n cursul unui episod acut unii utilizatori ai serviciilor devin perturbai din punct de vedere comportamental i pot s necesite tranchilizare rapid. Recomandrile pentru aceasta se gsesc n seciunea de mai jos. Alegerea medicamentului antipsihotic trebuie s fie fcut mpreun de ctre pacient i de ctre clinicianul rspunztor de tratament, pe baza unei discuii informate cu privire la beneficiile relative ale medicamentelor i la profilurile efectelor lor secundare. Susintorul sau asistatorul pacientului trebuie consultat() dac este cazul. (NICE 2002) Terapia antipsihotic trebuie instituit ca parte a unui pachet comprehensiv de asisten care se adreseaz nevoilor clinice, emoionale i sociale ale persoanei respective. Clinicianul rspunztor de tratament i lucrtorul cheie trebuie s monitorizeze curent i continuu att progresul terapeutic ct i tolerabilitatea medicamentului. Monitorizarea are o importan special atunci cnd pacienii tocmai au trecut de la un antipsihotic la altul. (NICE 2002) Dozajul medicaiei antipsihotice convenionale ntrun episod acut trebuie s fie n gama 300 1000 mg echivaleni de clorpromazin pe zi timp de cel puin 6 sptmni. Motivele unor doze n afara aceste game trebuie justificate i documentate. Trebuie s fie folosit doza minim eficient. (C) n tratamentul episoadelor acute ale persoanelor cu schizofrenie nu trebuie utilizate dozele masive de ncrcare cu medicamente antipsihotice, cunoscute ca neuroleptizare rapid. (C) Medicamentele antipsihotice atipice orale (amisulprid, olanzapin, quetiapin, risperidon, zotepin) trebuie considerate ca opiuni terapeutice la persoanele care primesc curent medicamente antipsihotice convenionale i care, n pofida unui control adecvat al simptomelor, resimt efecte secundare inacceptabile precum i la aceia care sau confruntat anterior cu management nesatisfctor sau cu efecte secundare inacceptabile n cursul terapiei cu medicamente antipsihotice convenionale. Decizia cu privire la ceea ce constituie efecte secundare inacceptabile trebuie adoptat dup discuia dintre pacient i clinicianul rspunztor de tratament. (NICE 2002) Atunci cnd discuia integral ntre clinicianul rspunztor de tratament i persoana n cauz nu este posibil, n special n managementul unui episod schizofrenic acut, medicamentele atipice 77

orale trebuie luate n considerare ca opiuni terapeutice, din cauza riscului potenial mai sczut de simptome extrapiramidale (EPS). n aceste circumstane, asistatorul sau susintorul persoanei n cauz trebuie consultat() ori de cte ori este posibil i potrivit. Cu toate c exist limite ale instruciunilor anticipate [advance directives precizri / cereri pe care persoana le formuleaz n scris nainte de a avea nevoie de asisten, de ex., spitalul n care s fie tratat, medicamentele etc] cu privire la alegerea tratamentului pentru persoanele cu schizofrenie, se recomand ca, ori de cte ori este posibil, acestea s fie dezvoltate i s fie documentate n programele individuale de asisten. (NICE 2000) Nu se recomand ca, n practica clinic de rutin, persoana s treac la unul din medicamentele antipsihotice atipice orale dac n prezent realizeaz cu medicamente antipsihotice convenionale un control bun al condiiei de care sufer fr efecte secundare inacceptabile. (NICE 2000) Medicamentele antipsihotice, atipice sau convenionale, nu trebuie prescrise n asociere, cu excepia unor scurte perioade de timp pentru protejarea trecerii de la un medicament la un altul. (C) Atunci cnd li se prescrie clorpromazin, pacienii trebuie avertizai n legtur cu un potenial rspuns cutanat de fotosensibilitate, dat fiind c acesta este un efect secundar uor de prevenit. (B) Atunci cnd a fost identificat (i/sau a fost inclus n Sumarul Caracteristicilor Produsului) un potenial de cauzare a creterii n greutate sau a diabetului al antipsihoticului atipic care este prescris, trebuie s se monitorizeze de rutin n privina acestor riscuri poteniale. (B)

Perioada postacut precoce (imediat)

Spre sfritul unui episod acut de schizofrenie, utilizatorilor serviciului trebuie s li se ofere ajutor pentru a nelege mai bine perioada bolii i trebuie s li se dea ocazia de ai scrie relatarea proprie n documentele lor medicale. Asistatorii pot i ei s necesite ajutor pentru nelegerea experienei respective. n cursul recuperrii dup faza acut trebuie s se ntreprind de rutin evaluarea pentru ajutorul ulterior care s ajute la reducerea la minimum a dizabilitii, s reduc riscul i s amelioreze calitatea vieii. Au importan particular ajutorul psihologic i familial, planificarea contingenelor [planificarea din timp a modului practic de rezolvare a unor situaii probabile/posibile recdere, mbolnvirea asistatorului, boal intercurent, accident etc] i identificarea resurselor/serviciilor locale. Sunt, de asemenea, importante sfaturile cu privire la tratamentele medicamentoase pentru meninerea recuperrii. Focalizarea asupra utilizatorului serviciilor Trebuie luat n considerare, atunci cnd este posibil, ca utilizatorii serviciilor s fie ncurajai s nscrie relatri ale propriei boli n documentele lor medicale. (GPP) Se poate considera c principiile psihanalitice i psihodinamice ajut profesionitii sntii s neleag tririle utilizatorilor individuali ai serviciilor i relaiile lor interpersonale. (GPP) 78

Evaluarea Scopul ghidului de fa este de a ajuta la mbuntirea experienei i rezultatului asistrii persoanelor cu schizofrenie. Rezultatele respective includ gradul de recuperare simptomatologic, gradul de autonomie personal, calitatea vieii, capacitatea i accesul la munc, stabilitatea i calitatea condiiilor de locuit, gradul i calitatea integrrii sociale, gradul de independen financiar i resimirea i impactul efectelor secundare. Evaluarea nevoilor de asisten de sntate i social ale persoanelor cu schizofrenie trebuie, n consecin, s fie comprehensiv i s se adreseze problemelor medicale, sociale, psihologice, ocupaionale, fizice i culturale. (GPP) Tratamentele psihologice Terapia cognitiv comportamental (CBT) trebuie s fie disponibil ca opiune terapeutic pentru persoanele cu schizofrenie. (A) Interveniile familiale trebuie s fie disponibile pentru familiile persoanelor cu schizofrenie care locuiesc sau sunt n strns contact cu utilizatorul serviciilor. (A) Consilierea i psihoterapia suportiv nu sunt recomandate ca intervenii discrete, de sine stttoare, n asistena de rutin a persoanelor cu schizofrenie atunci cnd sunt indicate i disponibile alte intervenii psihologice cu eficacitate dovedit. Cu toate acestea, trebuie s se in seama de preferinele utilizatorului serviciilor, n special dac alte tratamente psihologice mai eficace nu sunt disponibile local. (C) Sfaturile cu privire la medicaie Dat fiind riscul mare de recdere dup un episod acut, trebuie s se discute cu utilizatorii serviciilor i, atunci cnd este cazul, cu asistatorii, cu privire la continuarea medicamentelor antipsihotice timp de pn la 12 ani dup recdere. (GPP) ntreruperea medicaiei antipsihotice trebuie ntreprins treptat i monitoriznd atent semnele i simptomele n privina dovezilor de recdere potenial. (GPP) Dup ntreruperea medicaiei antipsihotice, monitorizarea pentru semne i simptome ale recderii poteniale trebuie s continue timp de cel puin 2 ani dup ultimul episod acut. (GPP)

Promovarea recuperrii
Exist o serie de opiuni de promovare i meninere a recuperrii. Principiile generale ale tuturor fazelor se aplic identic i n aceast situaie. Rmne important intervenia precoce pentru furnizarea precoce a tratamentului i asistenei adiionale, dac este necesar.

Asistena primar
Profesionitii de asisten primar au un rol important n asistena fizic i de sntate mintal a persoanelor cu schizofrenie. Ei sunt cei mai bine plasai pentru a monitoriza sntatea 79

somatic (fizic) a persoanelor cu schizofrenie i trebuie s face acest lucru cu regularitate. Registrele de cazuri vor fi un mijloc important de a face acest lucru. Adiional, lucrtorii de asisten primar trebuie s monitorizeze sntatea mintal i tratamentul utilizatorilor serviciilor lor, s colaboreze ndeaproape cu serviciile secundare i s trimit nainte de apariia crizelor, ori de cte ori este posibil. Organizarea i dezvoltarea registrelor de cazuri ale practicii (listei, cabinetului, teritoriului) pentru persoanele cu schizofrenie este recomandat ca un pas esenial al monitorizrii sntii fizice i mintale a persoanelor cu schizofrenie n asistena primar. (GPP) Practicienii generaliti i ali lucrtori de asisten primar trebuie s monitorizeze regulat sntatea fizic a persoanelor cu schizofrenie nregistrate n practica [pe lista] lor. Frecvena controalelor va fi o decizie clinic luat mpreun de ctre utilizatorul serviciilor i de ctre clinician. Frecvena stabilit trebuie consemnat n documentele medicale ale pacientului. (GPP) Controalele sntii fizice trebuie s acorde atenie special tulburrilor endocrinologice, cum ar fi diabetul i hiperprolactinemia, factorilor de risc cardiovascular, cum ar fi tensiunea arterial i lipidele, efectelor secundare ale medicaiei i factorilor de stil de via, cum ar fi fumatul. Toate acestea trebuie consemnate n documentaia medical a pacientului. (GPP) Decizia de retrimitere a unui utilizator al serviciilor de la asistena primar la serviciile de sntate mintal constituie o judecat clinic complex care trebuie s in seama de punctul de vedere al utilizatorului serviciilor i, atunci cnd este cazul, al asistatorilor. Atunci cnd se implic asistatorii trebuie respectate problemele de confidenialitate. Trimiterea poate fi luat n considerare ntro serie de circumstane, dar factorii particulari care indic trimiterea includ urmtoarele: Atunci cnd aderena la tratament este o problem, de obicei este indicat trimiterea Rspunsul nesatisfctor la tratament face ca trimiterea s fie o mare prioritate Dac se suspecteaz uz de substane comorbid, este indicat trimiterea Dac nivelul riscului pentru sine sau alii este crescut, este indicat trimiterea la serviciile secundare Atunci cnd o persoan cu schizofrenie se nscrie pentru prima dat pe lista practicii unui practician generalist, este indicat trimiterea la serviciile secundare pentru evaluare i programarea asistenei, sub rezerva ncuviinrii depline din partea utilizatorului serviciilor. (GPP)

Serviciile secundare
Serviciile secundare trebuie s ntreprind evaluri regulate i complete ale sntii mintale i fizice a utilizatorilor serviciilor lor, adresnduse tuturor problemelor relevante pentru calitatea vieii i bunstarea persoanei. Atunci cnd un utilizator al serviciilor opteaz s nu primeasc 80

asisten fizic de la medicul su generalist, sntatea fizic trebuie monitorizat de ctre medicii din asistena secundar. Asistatorii trebuie contactai de rutin, sub rezerva ncuviinrii din partea utilizatorului serviciilor i trebuie s li se pun la dispoziie un plan al asistenei. Prezena posibil a condiiilor comorbide, incluznd abuzul de substane i alcool sau boala fizic, sau existena unui istoric medicolegal, vor necesita dezvoltarea unor planuri de tratament i de asisten dincolo de cadrul acestui ghid. Cu toate acestea, trebuie inclus i evaluarea complet a acestor aspecte. Regulat trebuie s se efectueze o evaluare complet a nevoilor de asisten de sntate i social, incluznd evaluarea locuinei i a calitii vieii, cu o frecven care trebuie s se bazeze pe cerinele clinice i n urma unei discuii cu utilizatorul serviciilor. Frecvena stabilit a evalurilor trebuie documentat n planul de asisten. (GPP) Morbiditatea i mortalitatea fizic mai ridicat a utilizatorilor cu schizofrenie ai serviciilor trebuie luat n considerare n toate evalurile. Cu toate c, n mod normal, este de ateptat ca acesta s fie rolul serviciilor primare de asisten, serviciile secundare de asisten trebuie, totui, s monitorizeze aceste chestiuni dac vor considera c un utilizator al serviciilor are puine contacte regulate cu asistena primar. Serviciile de asisten primar i secundar, mpreun cu utilizatorul serviciilor, trebuie s identifice mpreun care serviciu i va asuma rspunderea pentru evaluarea i monitorizarea nevoilor de asisten a sntii fizice a utilizatorilor de servicii. Acest lucru se va documenta n documentele medicale de asisten primar i secundar / planurile de asisten i se va consemna clar de ctre coordonatorii asistenei pentru cei care se gsesc ntrun Enhanced CPA (Care Programme Approach) (Abordare tip Program de ngrijire, mbuntit). Mai mult, toi asistatorii neprofesioniti care furnizeaz asisten regulat pentru o persoan dintrun CPA vor trebui s aib o evaluare a nevoilor lor de asisten, de sntate fizic i mintal, cu o frecven stabilit n conjuncie cu asistatorul i consemnat n propriul lor (al asistatorilor) plan de asisten. (GPP)

Interveniile serviciilor
Gama serviciilor de care au nevoie persoanele cu schizofrenie este divers i trebuie adaptat circumstanelor individuale i resurselor locale curente. Cu toate acestea, unele persoane cu schizofrenie au nevoi ridicate de asisten i tind s fie pierdute de serviciile obinuite. Echipele de angajare asertiv (sau tratamentul comunitar asertiv ACT) constituie moduri eficiente de ndeplinire a acestor nevoi i sunt superioare n privina meninerii contactului n comparaie cu serviciile obinuite. De asemenea, cei mai muli oameni cu schizofrenie vor avea nevoie de acces rapid la ajutor n situaiile de criz. Serviciile trebuie s planifice cum s furnizeze ajutor i tratament n modul cel mai bun, asigurnd c echipele sunt integrate din punct de vedere funcional. 81

Pentru persoanele cu tulburri mintale severe, incluznd schizofrenia, trebuie puse la dispoziie echipe de angajare asertiv. (B) Echipele de angajare asertiv trebuie puse la dispoziie pentru persoanele cu tulburri mintale severe, incluznd schizofrenia, care utilizeaz intens serviciile intraspitaliceti i care au istoric nesatisfctor de angajare cu serviciile, care a dus la recderi frecvente i/sau degradare social (manifestat prin absena domiciliului sau locuin sever inadecvat). (B) Pentru persoanele cu schizofrenie lipsite de locuin trebuie puse la dispoziie echipe de angajare asertiv. (B) Atunci cnd nevoile utilizatorului serviciilor i/sau ale asistatorului depesc capacitatea echipelor de angajare asertiv, trebuie luat n considerare referirea (trimiterea) ctre echipele de rezoluie a crizelor i cele de tratament la domiciliu, ctre spitalele de zi pentru acui sau ctre serviciile cu paturi. (GPP) Rezoluia crizelor i echipele de tratament la domiciliu trebuie luate n considerare pentru persoanele cu schizofrenie aflate n situaii de criz, pentru augmentarea serviciilor furnizate de serviciile de intervenie precoce i de echipele de angajare asertiv. (C) Trebuie atent considerat integrarea asistenei persoanelor cu schizofrenie care primesc servicii de la echipele de sntate mintal comunitar, echipele de angajare asertiv, serviciile de intervenie precoce i de rezoluie a crizelor i echipele de tratament la domiciliu. Principalul mecanism de managerizare i integrare corect a asistenei persoanelor n diferitele servicii trebuie s fie CPA. (GPP)

Interveniile psihologice
Tratamentele psihologice trebuie s constituie o parte indispensabil a opiunilor terapeutice disponibile pentru utilizatorii serviciilor i pentru familiile lor n efortul de promovare a recuperrii. Terapiile de acest fel cu cele mai bune dovezi de eficien sunt terapia cognitiv comportamental (CBT) i interveniile familiale. Acestea trebuie s fie folosite pentru prevenirea recderilor, reducerea simptomelor, creterea contientizrii i promovarea aderenei fa de medicaie. Prevenirea recderilor i reducerea simptomelor: terapia cognitiv comportamental i interveniile n familie Terapia cognitiv comportamental trebuie s fie disponibil ca opiune terapeutic pentru persoanele cu schizofrenie. (A) n mod special, terapia cognitiv comportamental trebuie oferit persoanelor cu schizofrenie care au simptome psihotice persistente. (A) Terapia cognitiv comportamental trebuie luat n considerare ca opiune de tratament care asist dezvoltarea contientizrii (criticii). (B) Terapia cognitiv comportamental poate fi luat n considerare ca opiune terapeutic n managementul aderenei la tratament nesatisfctoare. (C) 82

Tratamentele mai ndelungate cu terapie cognitiv comportamental sunt semnificativ mai eficiente dect cele mai scurte, care pot s amelioreze simptomele depresive dar este puin probabil s amelioreze simptomele psihotice. O serie adecvat de terapie cognitiv comportamental care s genereze ameliorri ale simptomelor psihotice n aceste circumstane trebuie s aib o durat mai mare de 6 luni i s includ mai mult de zece sesiuni planificate. (B) Interveniile n familie trebuie s fie disponibile familiilor persoanelor cu schizofrenie care locuiesc sau sunt n contact strns cu utilizatorul serviciilor. (A) n particular, interveniile familiale trebuie oferite familiilor persoanelor cu schizofrenie care au reczut recent sau sunt considerate la risc de recdere. (A) Tot n particular, interveniile familiale trebuie oferite familiilor persoanelor cu schizofrenie care au simptome care persist. (A) Atunci cnd se furnizeaz intervenii familiale, durata programului de intervenie familial trebuie s fie, n mod normal, mai lung de 6 luni i s includ mai mult de zece sesiuni de tratament. (B) Atunci cnd se furnizeaz intervenii familiale, n mod normal utilizatorul serviciilor trebuie s fie inclus n sesiuni, pentru c acest lucru amelioreaz rezultatul n mod semnificativ. Totui, uneori acest lucru nu este practicabil. (B) Atunci cnd se furnizeaz intervenii familiale, utilizatorii serviciilor i asistatorii lor pot prefera intervenii asupra unei singure familii i nu intervenii asupra unor grupuri multi-familiale. (A)

Interveniile farmacologice
Medicamentele antipsihotice constituie o opiune terapeutic indispensabil pentru cei mai muli pacieni cu schizofrenie n faz de recuperare. Principalul scop este prevenirea recderii i ajutarea persoanei s se menin suficient de stabil pentru a putea s triasc o via ct mai normal posibil. Medicamentele mai sunt necesare i pentru ca tratamentele psihologice s fie eficiente. Utilizatorul serviciilor i clinicianul trebuie s hotrasc mpreun n privina alegerii medicamentului, dar preferinele utilizatorului serviciilor ocup locul central. Se pot folosi preparate orale i depozit. Se vor folosi ghidurile BNF pentru administrare (doze) i administrarea de testare. Dac antipsihoticele convenionale au fost utilizate i nu sunt eficiente sau cauzeaz efecte secundare inacceptabile, se trece la un atipic. Dac un atipic cauzeaz diabet sau cretere excesiv n greutate, acestea trebuie monitorizate sau se ia n considerare trecerea la un atipic diferit sau la un antipsihotic convenional. Se monitorizeaz i se consemneaz ntotdeauna rspunsul clinic, efectele secundare i satisfacia utilizatorului serviciilor. Dac persoana este mulumit de medicamentul pe care l ia, nu se fac schimbri. Se va lua n considerare utilizarea interveniilor psihologice dac persoana are simptome care persist sau recderi frecvente. 83

Dac un utilizator al serviciilor a luat dou antipsihotice (incluznd un atipic), fiecare timp de 68 sptmni, fr ameliorare semnificativ, se vor controla cauzele posibile ale absenei rspunsului i se va lua n considerare clozapina. n unele circumstane poate fi susinut adugarea la clozapin a unui al doilea medicament antipsihotic, dac rspunsul la dozele standard (ale clozapinei) a fost suboptimal. Nu se va folosi mai mult de un singur medicament antipsihotic n alte situaii, cu excepia trecerilor de la un medicament la altul. Alte tratamente adjuvante depesc cadrul acestui ghid. Prevenirea recderilor: antipsihoticele orale Alegerea medicamentului antipsihotic trebuie s fie fcut mpreun de ctre pacient i de ctre clinicianul rspunztor de tratament, pe baza unei discuii informate (n cunotin de cauz) asupra beneficiilor relative ale medicamentelor i asupra profilurilor efectelor lor secundare. Susintorul sau asistatorul persoanei trebuie consultat() atunci cnd este cazul. (NICE 2002) Medicamentele antipsihotice atipice orale (amisulprid, olanzapin, quetiapin, risperidon i zotepin) trebuie luate n considerare ca opiuni terapeutice la persoanele care primesc curent medicamente antipsihotice tipice care, n pofida controlului adecvat al simptomelor, resimt efecte secundare inacceptabile precum i la pacienii reczui care au avut anterior management nesatisfctor sau efecte secundare inacceptabile cu medicamente antipsihotice tipice. Decizia cu privire la ceea ce constituie efecte secundare inacceptabile trebuie luat dup o discuie ntre pacient i clinicianul rspunztor de tratament. (NICE 2002) Nu se recomand ca, n practica clinic de rutin, pacienii s treac la unul din medicamentele antipsihotice atipice orale dac realizeaz curent, cu medicamente antipsihotice tipice, un control bun al condiiei pe care o au, fr efecte secundare inacceptabile. (NICE 2002) Terapia antipsihotic trebuie instituit ca parte a unui pachet de asisten comprehensiv care se adreseaz nevoilor clinice, emoionale i sociale ale persoanei. Clinicianul rspunztor de tratament i lucrtorul cheie trebuie s monitorizeze curent att progresul terapeutic ct i tolerabilitatea medicamentului. Monitorizarea este important n mod special atunci cnd pacientul tocmai a trecut de la un antipsihotic la altul. (NICE 2002) Strategiile intite, intermitente de administrare a terapiei de ntreinere nu trebuie folosite de rutin n locul regimurilor de administrare continu, din cauza riscului crescut de nrutire sau recdere simptomatologic. Totui, aceste strategii pot s fie luate n considerare n cazul utilizatorilor serviciilor care refuz tratamentul de ntreinere sau la care exist o alt contraindicaie a terapiei de ntreinere, cum ar fi sensibilitatea la efectele secundare. (C) Medicamentele antipsihotice, atipice sau convenionale, nu trebuie prescrise n asociere, cu excepia unor scurte perioade de protejare a schimbrii antipsihoticului. (C)

84

Prevenirea recderilor: antipsihoticele depozit Trebuie efectuat o evaluare a riscurilor de ctre clinicianul rspunztor de tratament i de ctre echipa multidisciplinar, n privina concordanei cu medicaia, iar atunci cnd este potrivit trebuie s fie prescrise preparate depozit (depot). (NICE 2002) Preparatele depozit trebuie s constituie o opiune terapeutic atunci cnd un utilizator al serviciilor i exprim preferina pentru acest tratament din cauza comoditii pe care o prezint, sau ca parte a unui plan de tratament n care evitarea neaderenei mascate la medicamentele antipsihotice constituie o prioritate clinic. (B) Pentru eficiena maxim n prevenirea recderilor, preparatele depozit trebuie prescrise n limitele dozajului i intervalelor standard de administrare recomandate. (A) Dup o discuie integral ntre clinicianul rspunztor i utilizatorul serviciilor, decizia de a iniia injeciile cu antipsihotic depozit trebuie s in seama de preferinele i atitudinile utilizatorului serviciilor fa de modul de administrare i de procedurile organizaionale (de exemplu, vizitele la domiciliu i localizarea geografic a clinicilor) legate de furnizarea regulat a injeciilor intramusculare. (GPP) n mod normal trebuie utilizate doze de testare conform BNF; informaiile complete liceniate de prescriere a antipsihoticelor depozit sunt disponibile n sumarul caracteristicilor produselor, care se pot gsi n compendiul electronic al medicamentelor (www.emc.vhn.net). (GGP) Ca i n cazul antipsihoticelor orale, persoanele care primesc produse depozit trebuie meninute sub revizii clinice regulate, n special n relaie cu riscurile i beneficiile regimului medicamentos. (GPP) Schizofrenia rezistent la tratament Primul pas n managementul clinic al schizofreniei rezistente la tratament (TRS) este s se stabileasc dac medicamentele antipsihotice au fost ncercate adecvat n termenii dozajului, duratei i aderenei la tratament. n evaluarea clinic trebuie luate n considerare i alte cauze de non rspuns, cum ar fi abuzul de substane comorbid, aderena nesatisfctoare la tratament, utilizarea n asociere a altor medicamente prescrise i boala somatic (fizic). (GPP) Dac simptomele schizofreniei nu rspund la antipsihoticele convenionale, nainte de a se diagnostica schizofrenie rezistent la tratament clinicianul prescriptor i utilizatorul serviciilor pot s considere un antipsihotic atipic i un trial al clozapinei. n cazurile de acest fel olanzapina sau risperidonul merit s fie luate n considerare. Utilizatorii serviciilor trebuie s fie informai c, dei aceste medicamente pot s fie benefice, dovezile cu privire la ameliorare n aceast situaie sunt mai limitate dect cele pentru clozapin. (C)

85

La persoanele cu semne de TRS clozapina trebuie introdus cu prima ocazie. TRS este sugerat de absena unei ameliorri clinice satisfctoare n pofida utilizrii secveniale, timp de cel puin 6 pn la 8 sptmni, a dozelor recomandate ale cel puin dou antipsihotice dintre care cel puin unul trebuie s fi fost un atipic. (NICE 2002) Asocierea antipsihoticelor Medicamentele antipsihotice, atipice sau convenionale, nu trebuie prescrise n asociere (concurent), cu excepia unor perioade scurte pentru acoperirea trecerilor de la un produs la altul. (C) Totui, asocierea unui al doilea antipsihotic la clozapin poate s fie luat n considerare la persoanele cu TRS la care clozapina administrat singur sa dovedit insuficient de eficient. (C)

Munca salariat
Scopul general al serviciilor de sntate mintal este s i ajute pe utilizatorii serviciilor s se rentoarc la trirea unei viei ct mai obinuite posibil. Evaluarea trebuie s fie comprehensiv i acest lucru include evaluarea potenialului de munc al persoanei. Serviciile de sntate mintal i cele de asisten social trebuie, de asemenea, s ajute la sprijinirea dezvoltrii de oportuniti de munc pentru persoanele cu schizofrenie. Persoanele cu schizofrenie se confrunt cu dificulti considerabile n obinerea unui loc de munc retribuit i multe dintre ele rmn fr loc de munc pe perioade de timp ndelungate. Evaluarea persoanelor cu schizofrenie trebuie s includ investigarea statutului i potenialului lor ocupaional. Acestea trebuie consemnate n documentele medicale / planurile de asisten. (GPP) Pentru persoanele cu schizofrenie care doresc s se rentoarc la lucru sau s obin un loc de munc trebuie furnizate programe de locuri de munc asistate (protejate). Totui, aceasta nu trebuie s fie singura activitate legat de munc oferit atunci cnd pacienii nu pot s lucreze sau nu au succes n ncercrile lor de a gsi de lucru. (C) Serviciile de sntate mintal n parteneriat cu furnizorii de asisten social i cu alte pri interesate de pe plan local trebuie s dea pacienilor posibilitatea de a utiliza oportunitile de angajare locale, incluznd o gam de scheme de angajare care s se potriveasc cu diferitele nevoi i niveluri ale abilitilor pentru cei cu probleme severe de sntate mintal, inclusiv persoanele cu schizofrenie. (GPP)

Tranchilizarea rapid
n cursul bolii acute unii utilizatori ai serviciilor pot s devin perturbai din punct de vedere comportamental i pot s necesite ajutor pentru a se liniti; totui, pentru majoritatea utilizatorilor serviciilor tranchilizarea rapid nu este necesar i nu trebuie s se recurg la ea de rutin. Pentru reducerea la minimum a frustrrii i nenelegerilor (nelegerii eronate) este important s se asigure ca mediul s fie corect adaptat la nevoile bolnavului acut i ca toate comunicrile dintre personal i 86

utilizatorii serviciilor s fie clare i terapeutice. Personalul din unitile psihiatrice cu paturi trebuie s fie pregtit n privina evalurii i managerizrii violenei poteniale i a celei efective folosind tehnici de dezescaladare, contenie, izolare i tranchilizare rapid. Personalul trebuie, de asemenea, s fie pregtit s ntreprind resuscitare cardiorespiratorie. Dac pentru linitirea unui pacient sunt necesare medicament, trebuie oferit mai nti un preparat oral. Dac se dovedesc necesare injeciile intramusculare, medicamentele preferate sunt lorazepamul, haloperidolul sau olanzapina. Dac sunt necesare dou medicamente, se vor lua n considerare lorazepamul i haloperidolul. Dac se folosete haloperidolul, trebuie s se administreze i anticolinergice. Semnele vitale i efectele secundare trebuie monitorizate regulat i, cu prima ocazie, trebuie efectuat examinarea complet somatic i a strii mintale. Tranchilizarea rapid poate s fie traumatizant psihic pacienii vor necesita debriefing [ascultarea empatic a relatrii tririlor respective] cu deplin explicare, discutare i sprijin. Profesionitii sntii trebuie s identifice i s ia msuri pentru a reduce la minimum factorii de mediu i sociali care pot s creasc probabilitatea violenei i agresivitii n cursul unui episod, n special n cursul perioadelor de spitalizare. Factorii care trebuie identificai, monitorizai i corectai de rutin includ: aglomeraia; absena intimitii; lipsa activitilor; timpurile ndelungate de ateptare pentru contactul cu personalul; proasta comunicare ntre pacieni i personal; i conducerea clinic slab. (C)

Scopurile tranchilizrii rapide

Scopul tratamentului medicamentos n mprejurrile de acest fel este acela de a liniti persoana i de a reduce riscul de violen i lezare, i nu acela de tratare a condiiei psihiatrice de fond. Rspunsul optim este reducerea agitaiei sau agresivitii fr sedare, permind utilizatorului serviciilor s participe la evaluarea i tratamentul n continuare. n mod ideal, medicamentul trebuie s aib debut rapid al aciunii i nivel redus al efectelor secundare. Personalul care utilizeaz tranchilizarea rapid trebuie s fie pregtit specific n domeniul evalurii i managementului utilizatorilor serviciilor n acest context; pregtirea trebuie s includ evaluarea i managerizarea riscurilor medicamentelor (benzodiazepine i antipsihotice), utilizarea i meninerea tehnicilor i echipamentelor necesare pentru resuscitare cardiorespiratorie, prescrierea n cadrul limitelor terapeutice i utilizarea flumazenilului (antagonist al benzodiazepinelor). (C)

Pregtirea pentru controlul comportamental / tranchilizarea rapid

Personalul are nevoie s fie pregtit pentru a anticipa posibila violen i pentru a dezescalada situaia cu prima ocazie, iar la mijloacele fizice de contenie sau izolare nu trebuie s se recurg dect dup eecul ncercrilor de a promova cooperarea deplin la autongrijire. (C)

87

Pregtirea n domeniul utilizrii i pericolelor tranchilizrii rapide este la fel de esenial ca i pregtirea n domeniul dezescaladrii i conteniei. Profesionitii sntii trebuie s fie la fel de familiarizai cu proprietile benzodiazepinelor cum sunt cu cele ale antipsihoticelor. (C) n mod specific, trebuie ca profesionitii sntii: S poat s evalueze riscurile asociate cu tranchilizarea rapid, n special atunci cnd utilizatorul serviciilor este foarte activat (agitat) i poate s fi abuzat de droguri sau de alcool, s fie deshidratat sau, posibil, s fie bolnav fizic (somatic). S neleag efectele cardiorespiratorii ale administrrii acute a acestor medicamente i necesitatea adaptrii treptate a dozajului n funcie de efect. S recunoasc importana ngrijirii directe (nursingului) n poziia de recuperare a persoanelor care au primit aceste medicamente i, de asemenea, a monitorizrii pulsului, tensiunii arteriale i respiraiei. S fie familiarizai cu i pregtii n utilizarea echipamentelor de resuscitare; acest lucru este esenial, dat fiind c se poate ca un anestezist sau o echip de oc experimentat s nu fie disponibile. S participe la repregtiri anuale n domeniul tehnicilor de resuscitare. S neleag importana pstrrii permeabilitii cilor respiratorii. (C)

Principiile tranchilizrii rapide

Psihiatrul i echipa multidisciplinar trebuie s ntreprind, cu prima ocazie, o evaluare complet, incluznd considerarea diagnosticelor difereniale medicale i psihiatrice. (C) Medicamentele pentru tranchilizarea rapid trebuie utilizate cu precauie, n special n contextul conteniei, din cauza urmtoarelor riscuri: Pierderea cunotinei n loc de sedare Suprasedarea cu pierderea prezenei n mediu [alertness] Posibilele daune aduse parteneriatului terapeutic dintre utilizatorul serviciilor i clinician Probleme specifice legate de diagnostic. ((C)

Acolo unde se utilizeaz tranchilizare rapid trebuie s fie disponibile i uor accesibile echipament i medicamente pentru resuscitare, incluznd flumazenil. (C) Din cauza riscurilor vitale severe, utilizatorii serviciilor care sunt intens sedai sau care folosesc droguri ilicite sau alcool nu trebuie izolai. (C) Dac un utilizator al serviciilor este izolat, complicaiile poteniale ale tranchilizrii rapide trebuie luate n serios n mod particular de insistent. (C) Comportamentul violent poate fi managerizat fr prescrierea unor doze neobinuit de mari sau a unor cocktailuri de medicamente. Trebuie folosit doza minim eficient. Recomandrile din BNF cu privire la dozele maxime (BNF seciunea 4.2) trebuie respectate cu excepia apariiei unor circumstane excepionale. (C) 88

Odat cu creterea contientizrii faptului c procedurile involuntare produc reacii traumatice ale utilizatorilor serviciilor dup utilizarea tranchilizrii rapide, utilizatorilor serviciilor trebuie s li se ofere posibilitatea de a discuta despre experienele lor i trebuie s li se furnizeze o explicaie clar a deciziei de a utiliza sedarea de urgen. Acestea trebuie documentate n documentele medicale ale pacientului. (GPP) Utilizatorilor serviciilor trebuie s li se dea, de asemenea, posibilitatea de a introduce relatarea proprie scris a experienei tranchilizrii rapide n documentele medicale. (GPP)

Calea de administrare a medicamentului

nainte de medicaia parenteral trebuie s se ofere medicaie oral. (C) Dac tratamentul parenteral se dovedete necesar, calea intramuscular este de preferat fa de cea intravenoas din punctul de vedere al siguranei. Administrarea intravenoas nu trebuie folosit dect n circumstane excepionale. (C) Dup administrarea tratamentului parenteral trebuie monitorizate semnele vitale. Tensiunea arterial, pulsul, temperatura i rata respiratorie trebuie consemnate la intervale regulate, asupra crora echipa multidisciplinar a czut de acord, pn cnd utilizatorul serviciilor devine din nou activ. Dac pacientul a adormit sau pare s fi adormit, este necesar monitorizare mai intensiv. (C)

Agenii farmacologici folosii n tranchilizarea rapid

Preparatele intramusculare (IM) recomandate pentru utilizarea n tranchilizarea rapid sunt lorazepamul, haloperidolul i olanzapina. Ori de cte ori este posibil, este de preferat utilizarea unui singur agent, i nu aceea a unei asocieri. (C) Atunci cnd tranchilizarea rapid este necesar de urgen trebuie luat n considerare asocierea dintre haloperidol IM i lorazepam IM. (C) Diazepamul IM nu este recomandat n controlul farmacologic al perturbrilor comportamentale la persoanele cu schizofrenie (C) Clorpromazina IM nu este recomandat n controlul farmacologic al perturbrilor comportamentale la persoanele cu schizofrenie. (C) Atunci cnd se utilizeaz haloperidol IM (sau orice alt antipsihotic convenional IM) ca mijloc de control al comportamentului, trebuie administrat un agent anticolinergic pentru a reduce riscul de distonie i de alte efecte secundare extrapiramidale. (C)

Algoritmi i ci de asisten
Algoritmii i cile care urmeaz au fost alctuite pentru a sintetiza modul n care recomandrile de mai sus pot aciona n practic.

89

3. Interveniile farmacologice n tratamentul i managementul schizofreniei

Introducere
Pentru persoanele cu schizofrenie, medicamentele antipsihotice au constituit elementul esenial al tratamentului ncepnd din anii 50. Folosite iniial pentru tratamentul strilor psihotice acute, utilizarea ulterioar a antipsihoticelor pentru prevenirea recderilor a dus la prescrierea n tratamentul pe termen lung, de ntreinere, fie ca preparate orale, fie sub forma preparatelor injectabile cu durat lung de aciune (depozit). Cu toate c exist o serie de clase diferite de medicamente care au activitate antipsihotic, aciunea farmacologic primar a medicamentelor antipsihotice este efectul lor antagonist asupra receptorilor dopaminici D2. n fapt, potena efectului antipsihotic al unui medicament este determinat, cel puin n parte, de afinitatea sa pentru receptorii D2 (Snyder et al., 1974; Kapur i Remington, 2001), asociere care a constituit baza ipotezei dopaminice a schizofreniei. Merit consemnat ns c medicamentele antipsihotice se folosesc i n tratamentul altor tulburri psihotice, activitatea lor dopaminoblocant jucnd, probabil, un rol central n eficacitatea lor farmacologic. Blocarea receptorilor D2 este rspunztoare, de asemenea, de efectele secundare extrapiramidale (EPS), cum ar fi parkinsonismul, distonia i diskinezia, dar efectul antipsihotic poate s apar la un nivel de ocupare al receptorilor D2 mai mic dect cel asociat cu emergena EPS (Farde et al., 1992). Medicamentele antipsihotice au, de asemenea, afinitate intens pentru o serie de ali receptori, incluznd tipurile histaminergic, serotoninergic i alfaadrenergic, ceea ce induce o serie de alte efecte (secundare) cum ar fi sedarea, creterea n greutate i scderea tensiunii arteriale. Dat fiind c diferitele medicamente antipsihotice posed afiniti relative diferite pentru fiecare tip de receptor, fiecare medicament va avea propriul profil specific al efectelor secundare. Cu toate acestea, toate medicamentele antipsihotice mai vechi tind s aib inciden mare a efectelor secundare, incluznd EPS acute, iar n utilizarea pe termen lung toate prezint riscul cauzrii unor EPS cu debut tardiv (diskinezia tardiv DT) i adesea persistente (Kane et al., 1992). Antipsihoticul clozapin a fost introdus n anii 70, pentru a fi retras curnd dup aceea datorit riscului de agranulocitoz potenial letal. Dup ce alte studii au evideniat eficacitatea medicamentului n schizofrenia rezistent la tratament (de ex., Kane, 1988), clozapina a fost reintrodus n anii 80, cu cerine de monitorizare corespunztoare hematologic. Sa considerat c clozapina are un mod nou de aciune, incluznd afinitatea relativ redus pentru receptorii D2. n schimb, clozapina are o afinitate mult mai mare pentru receptorii dopaminici D4 i pentru unele subtipuri de receptori serotoninici, cu toate c nu este pe deplin clar care din relaiile structur activitate sunt rspunztoare de efectul ei antipsihotic. Modul ei de aciune neobinuit, de aa natur nct activitatea antipsihotic a medicamentului nu coreleaz cu activitatea sa de blocare a 90

receptorilor D2, a dus la atribuirea denumirii de antipsihotic atipic, spre deosebire de antipsihoticele convenionale mai vechi, convenionale, predominant blocante ale D2. Descoperirea clozapinei a deschis calea dezvoltrii unei serii de alte noi medicamente pentru tratamentul schizofreniei, cunoscute n general ca atipice (risperidon, olanzapin, quetiapin, zotepin i amisulprid) pentru c au proprieti asemntoare cu cele ale clozapinei, n particular o tendin mai mic de a induce EPS. Cu toate acestea, distincia dintre antipsihoticele convenionale i cele atipice este acum oarecum neclar, pentru c unele medicamente convenionale mai vechi se aseamn cu unele atipice mai noi, fie n privina proprietilor farmacologice, fie n cea a modului de aciune. n prezent termenul atipic este practic sinonim cu antipsihoticele noi. Antipsihoticele atipice au, totui, profiluri diferite ale efectelor secundare n comparaie cu medicamentele mai vechi, iar despre unele dintre ele se afirm c au efecte secundare pe termen lung mai puin duntoare. Sau fcut, de asemenea, afirmaii cu privire la eficacitatea clinic mai mare a unor atipice n comparaie cu tratamentele farmacologice convenionale. n particular, sa dat atenie rolului posibil al atipicelor n tratamentul persoanelor cu schizofrenie a cror boal este rezistent la tratamentele standard. Totui, dat fiind c eficacitatea i multe dintre efectele secundare ale medicamentelor antipsihotice sunt deosebit de dependente de doz, rezultatele trialurilor care compar diferite antipsihotice sunt i ele deosebit de dependente de doze. Situaia este complicat nc i mai mult de modificrile percepiilor gamei de dozaj eficiente a unor medicamente individuale i absenei acordului n privina echivalenei dozelor. Exist variabilitate considerabil n privina tabelelor de echivalen publicate, unele (Dewan i Koss, 1995) estimnd o variaie de 500% a dozelor echivalente raportate ale antipsihoticelor, cea mai mare variabilitate intervenind n cazul aanumitelor medicamente cu poten ridicat, cum ar fi haloperidolul. Cu toate acestea, tabelele de echivalen alctuite n UK de ctre Asociaia Medical Britanic i Societatea Farmaceutic Regal au ctigat un consens rezonabil n privina antipsihoticelor convenionale, chiar dac nu i pentru antipsihoticele depozit sau pentru cele atipice.

Doza de antipsihotic
BNFul curent [BNF apare la fiecare 6 luni] este referina cea mai larg utilizat pentru prescrierea medicamentelor i industria farmaceutic n UK iar Sumarurile complete ale Caracteristicilor Produsului pentru toate medicamentele discutate n acest ghid pot fi gsite n Compendiul Electronic al Medicamentelor (www.emc.vhn.net). Domeniul de dozaj recomandat listat n BNF reflect n mod normal informaiile incluse n Sumarul Caracteristicilor Produsului (SPC) alctuit de productor, precum i avizul unui panel extern de experi care s asigure c recomandrile SPC n chestiuni cum ar fi domeniul de dozare reflect buna practic actual (dozarea standard). Dozele standard sunt definite ca dozele care se ncadreaz n limitele cu 91

probabilitatea de a realiza cel mai bun echilibru ntre beneficiul terapeutic i efectele adverse legate de doz. Cu toate acestea, dat fiind c n jur de 40% dintre pacieni nu rspund eficient la antipsihotice, a existat o tendin general ca clinicienii s prescrie doze din ce n ce mai mari ale acestor medicamente, fcnd dificil definirea dozrii standard. La nceputul anilor 70 depirea dozelor maxime BNF (doze mari) a devenit o practic frecvent n cazul celor care nu au rspuns la dozele standard, iar la sfritul anilor 70 i la nceputul anilor 80 au fost testate megadoze (doze cu cteva ordine de mrime peste limitele din BNF) de antipsihotice ca mijloace de a controla simptomele la persoane care altfel ar fi fost considerate rezistente la tratament (Aubree i Lader, 1980). n anii 90, n pofida unor rapoarte ocazionale cu privire la pacieni care au rspuns la aceste regimuri cu doze foarte mari, studiile controlate nu au reuit s demonstreze valoarea practicii respective (Hirsch i Barnes, 1994). Totui, anchetele asupra practicilor de prescriere sugereaz c dozele mai mari de antipsihotice, peste limitele BNF, fie pentru un singur medicament, fie prin asocierea antipsihoticelor, continu s fie frecvent utilizate (Peralta et al., 1994; Lehman i Steinwachs, 1998; Harrington et al., 2002). La persoanele cu tulburare confirmat, sa recomandat n trecut, de asemenea, prescrierea de doze mici i utilizarea strategiilor de administrare intermitent (cu identificarea semnelor precoce ale recderii), concepute s reduc la minimum efectele secundare. Totui, atunci cnd acestea au fost testate n trialuri controlate, riscurile n special n termenii creterii recderilor au contrabalansat orice beneficii (Hirsch i Barnes, 1995; Dixon et al., 1995). Strategiile de ntreinere cu administrare intit, intermitent nu trebuie utilizate de rutin n locul regimurilor de administrare continu din cauza riscului crescut de nrutire a simptomelor sau de recdere. Aceste strategii pot fi luate n considerare n cazul utilizatorilor serviciilor care refuz ntreinerea sau la care exist o alt contraindicaie a terapiei de ntreinere, cum ar fi sensibilitatea la efectele secundare (The Schizophrenia Patient Outcomes Research Team, PORT, 1998). n ncercarea de a crete rata i/sau extinderea rspunsului sau folosit doze de ncrcare i strategii de escaladare rapid a dozelor (Kane, 1993): studiile nu au reuit s evidenieze ameliorri n termenii rapiditii sau ai gradului de rspuns la tratament (Dixon et al., 1995). n tratamentul episoadelor acute la persoanele cu schizofrenie, dozele de ncrcare masive ale medicaiei antipsihotice, denumite neuroleptizare rapid, nu trebuie s fie folosite (PORT, 1998). Dovezile sugereaz c pacienii care nu au mai fost tratai medicamentos pot s rspund la doze relativ mai mici de medicamente antipsihotice (Cookson et al., 2002; McEvoy, 1991; Oosthuizen, 2001; Tauscher i Kapur, 2001). Acest fapt poate s aib implicaii particulare pentru tratamentul persoanelor la primul episod de schizofrenie. Lehman i Steinwachs (1998) au sugerat c, la pacienii care nu au mai fost tratai medicamentos niciodat, doza maxim trebuie s fie de 500 mg echivaleni de clorpromazin, spre deosebire de doza oral optim recomandat la pacienii 92

care au mai fost tratai medicamentos i care se situeaz ntre 300 mg i 1000 mg echivaleni de clorpromazin pe zi n tratamentul de rutin al unui episod acut. Echivalentele dozelor sunt cele pentru antipsihoticele convenionale. n cazul antipsihoticelor atipice situaia este alta: se recomand ca, la pacienii care nu au mai fost tratai medicamentos i care sunt tratai n prezent cu un antipsihotic atipic s se adopte doze de la limita inferioar a gamei de dozaj din SPC. Dozajul medicaiei antipsihotice convenionale n episoadele acute trebuie s fie n gama 3001000 mg echivaleni de clorpromazin pe zi timp de minimum 6 sptmni. Motivele administrrii unei doze din afara acestor limite trebuie s fie justificate i documentate. Trebuie s fie folosit doza minim eficient (PORT, 1998). n tratamentul profilactic sunt disponibile dovezi cu privire la domeniul de dozaj optim pentru cei sufer de o form continu a schizofreniei. Dup o metaanaliz a 22 de trialuri clinice randomizate ale utilizrii medicamentelor antipsihotice convenionale, Bollini et al. (1994) au sugerat c gama optim de dozaj a antipsihoticelor este ntre 165 mg i 375 mg echivaleni de clorpromazin pe zi. Mai recent, ca parte a trecerii sistematice n revist a antipsihoticelor atipice n tratamentul schizofreniei, Geddes et al. (2000) au investigat dozele de haloperidol i de clorpromazin utilizate n 23 i, respectiv, n 7 trialuri, fiecare medicament fiind comparat cu un antipsihotic atipic. Ei au constatat c domeniul mediu zilnic de dozaj folosit n aceste trialuri n principal de scurt durat a fost ntre 6 mg i 22 mg pentru haloperidol i ntre 375 mg i 1000 mg pentru clorpromazin. Cu toate c pentru antipsihoticele atipice n comparaie cu orice doz a comparatorului sa constatat un avantaj semnificativ n termenii EPS, autorii sugereaz c dozele mai mari de 12 mg de haloperidol pe zi nu au produs beneficii terapeutice adiionale. i de aceast dat, n cazul antipsihoticelor atipice nu sunt disponibile n prezent dovezi de acest fel. Citndui pe Barbui et al. (1996), publicaia Health Evidence Bulletin Wales (1998) a afirmat c Terapia antipsihotic cu doze mici (echivalente cu 50100 mg clorpromazin) nu a fost la fel de eficient ca dozele standard (echivalente cu 200500 mg clorpromazin) n prevenirea recderilor [rata cumulat a probabilitii a fost 2,08 (IC 95%: 1,33,3, p<0,005) la 12 luni i 1,09 (IC 95%: 0,55 2,1) la 24 luni. Reducerea riscului relativ a fost 47% (IC 95%: 15 88%) la 12 luni i 5% (IC 95%: 28% 52%) la 24 luni (analiz de tip intenie de a trata)].

Echivalentele dozelor de antipsihotice (echivalenii n clorpromazin)

Echivalenii n clorpromazin ai dozelor au fost creai pentru a compara utilizarea asocierilor de medicamente antipsihotice n contexte particulare de cercetare. Conceptul a fost folosit frecvent pentru a descrie paternuri sau tendine n utilizarea medicamentelor antipsihotice (Atkins et al., 1992). n context clinic, cunoaterea echivalentelor dozelor poate s ajute la evitarea creterii sau descreterii din greeal a cantitii de medicaie antipsihotic la trecerea de la un medicament la altul. Echivalena dozelor nu este egal, ns, cu echivalena tolerabilitii i nu trebuie considerat dect un concept general i nu un ghid clinic precis. 93

Profilaxia antipsihotic
Profilaxia antipsihotic a fcut obiectul unor dezbateri considerabile. Studiile controlate placebo au demonstrat c pn la 60% din pacienii care nu primesc antipsihotice profilactice recad n curs de un an dup primul lor episod psihotic. Ghidurile consensuale (Kissling et al., 1991) recomand 1 pn la 2 ani de profilaxie pentru toate persoanele cu diagnostic de schizofrenie.

Revizuirea antipsihoticelor
Toate antipsihoticele convenionale disponibile n UK au fost revizuite printro evaluare n trialuri cu comparator de ctre GDG. Ca baz pentru analizarea dovezilor asupra acestor medicamente GDG a utilizat recent publicata tehnologie NICE de evaluare a antipsihoticelor atipice (NICE, 2002). Evaluarea tehnologiei a fost suplimentat prin revizii mai amnunite atunci cnd a fost cazul. Reviziile respective, pe care sa bazat ghidul, au inut seama de toate antipsihoticele aprobate pentru utilizare n UK pn n luna mai 2002. Din aceasta cauz, medicamentele care erau pe cale s fie introduse (sau reintroduse) dup aceast dat nu au fost incluse n revizie. Cu toate acestea, se anticipeaz c viitoarele actualizri ale acestui ghid vor revizui orice medicamente introduse ntre timp. n textul ghidului nu sunt prezentate dect dovezile care au identificat constatri clinice cheie, dar dovezile care au fost trecute n revist sunt prezentate n ntregime n Anexa 20.

Utilizrile antipsihoticelor
n tratamentul i managementul schizofreniei antipsihoticele sunt folosite n prezent pentru tratamentul episoadelor acute, prevenirea recderilor, tratamentul de urgen al perturbrilor comportamentale acute (tranchilizare rapid) i pentru reducerea simptomelor. Antipsihoticele sunt disponibile ca preparate orale, preparate injectabile IM i IV sau ca preparate depozit IM cu durat de aciune medie sau lung. Clozapina este aprobat numai pentru utilizarea n schizofrenie la pacienii non-responsivi la antipsihoticele convenionale sau intolerani fa de acestea. Antipsihoticele sunt folosite fie cte unul singur, fie n asociere cu ali ageni antipsihotici atunci cnd un singur medicament se dovedete ineficient, i din ce n ce mai frecvent se folosesc alturi de tratamente psihologice. Antipsihoticele se mai folosesc, de asemenea, n asociere cu o serie de alte clase de medicamente, cum ar fi anticonvulsivantele, stabilizatoarele dispoziiei, anticolinergicele, antidepresivele i benzodiazepinele. Augmentarea antipsihoticelor cu aceste alte clase de medicamente poate s fie oportun atunci cnd lipsete rspunsul eficient la antipsihoticele administrate singure, pentru controlul comportamentului, n tratamentul efectelor secundare ale antipsihoticelor i/sau n tratamentul unor probleme secundare cum ar fi depresia i anxietatea. Cu toate c strategiile de augmentare a tratamentului se folosesc frecvent n practica clinic, ele se 94

situeaz n afara cadrului acestui ghid. Se anticipeaz ca un ghid viitor s se adrese bazei de dovezi a acestor intervenii. Dat fiind volumul mare al studiilor care trebuie luate n considerare, GDG a optat s limiteze strict revizia dovezilor la urmtoarele domenii: Tratamentul cu antipsihotice orale Tratamentul cu preparate antipsihotice depozit Prevenirea recderilor Tranchilizarea rapid n cazul perturbrilor comportamentale Schizofrenia rezistent la tratament (TRS) Asocierea antipsihoticelor Efectele secundare, focaliznd asupra EPS, creterii n greutate i diabetului, dat fiind c acestea au fost considerate o prioritate de ctre GDG i au fost, de asemenea, evideniate ca domenii de ngrijorare de ctre utilizatorii serviciilor. Probleme clinice legate de aceste efecte secundare precum i de alte efecte secundare au fost bine sumarizate de NICE (2002) i sunt citate mai jos: Formularul Naional Britanic (BNF) listeaz n prezent ca antipsihotice atipice: amisulprid (Solian, SanofiSynthelabo), olanzapin (Zyprexa, Lilly), quetiapin (Seroquel, AstraZeneca), risperidon (Risperdal, JanssenCilag, Organon), sertindol (Serdolect, Lundbeck) i zotepin (Zoleptil, Orion). n 2001, Comitetul pentru Produse Medicinale Proprietare (CPMP) a recomandat ca autorizaia de marketing a sertindolului s fie reactivat. Din cauza problemelor de siguran cardiovascular, CPMP a recomandat ca sertindolul s fie folosit numai la persoanele cu schizofrenie care sunt intolerante la cel puin un alt agent antipsihotic (tipic sau atipic). El este disponibil numai direct de la productori prin intermediul unor centre nregistrate i monitorizarea continu este o precondiie a utilizrii. Tuturor persoanelor care primesc sertindol li se cere, astfel, s se nroleze n studii postmarketing. Se anticipeaz ca CPMP s revizuiasc acest tratament n 2003, lund n considerare noile date cu privire la siguran; n consecin, prescriptorii trebuie s consulte productorii pentru alte informaii. Toi agenii antipsihotici se asociaz cu efecte secundare, dar profilul i semnificaia clinic a acestor variaz n funcie de individ i de medicament. Efectele secundare pot s includ EPS (cum ar fi parkinsonismul, reaciile distonice acute, akatisia i diskinezia tardiv), efecte autonome (cum ar fi vederea neclar [tulburrile de acomodare], creterea presiunii intraoculare, uscciunea gurii i a ochilor, constipaia i retenia urinar), niveluri crescute ale prolactinei, convulsii, sedare i cretere n greutate. Sigurana cardiac este i ea o problem, deoarece sa artat c unele antipsihotice prelungesc repolarizarea ventricular, ceea ce se asociaz cu un risc crescut de aritmii ventriculare. Monitorizarea permanent este o precondiie a utilizrii clozapinei din cauza riscului

95

de neutropenie i de agranulocitoz. n consecin, prescriptorilor li se cere s asigure c monitorizarea continu eficient se menine dac devin disponibile mrci alternative de clozapin. Persoanele cu schizofrenie consider c efectele secundare cele mai deranjante sunt EPS, creterea n greutate, disfuncia sexual i sedarea. EPS sunt uor de recunoscut, dar apariia lor nu poate fi prezis cu exactitate i sunt legate de prognostic nefavorabil. De asemenea, diagnosticul akatisiei este adesea ratat sau akatisia este diagnosticat greit ca agitaie. ngrijorare deosebit suscit diskinezia tardiv (micri orofaciale sau ale trunchiului), care poate s nu fie imediat evident, este rezistent la tratament, poate s fie ireversibil i se poate nruti la ntreruperea tratamentului. Disfuncia sexual poate s rezulte prin hiperprolactinemia indus de medicament; probabil c este un efect secundar subraportat al tratamentului antipsihotic, dat fiind c discuiile asupra problemei respective sunt adeseori dificil de iniiat (NICE, 2002).

Antipsihoticele orale n tratamentul episodului acut Introducere

Clorpromazina, introdus la mijlocul anilor 50, este considerat primul medicament antipsihotic din punct de vedere istoric. Introducerea clorpromazinei a fost urmat de o serie de alte antipsihotice, denumite iniial tranchilizante majore. Ulterior, studiile clinice au stabilit c aceste medicamente sunt eficiente n tratamentul episoadelor schizofrenice acute (Davis i Garver, 1978), cu toate c ele sau dovedit mai eficiente n nlturarea simptomelor pozitive dect a celor negative. ntre antipsihoticele perioadei de nceput nu sau demonstrat diferene consistente n termenii eficienei antipsihotice, efectelor asupra simptomelor individuale, a sindroamelor sau a subgrupelor de schizofrenie. n consecin, alegerea unui medicament la bolnavul dat a depins n mare msur de diferenele profilurilor efectelor secundare (Hollister, 1974; Davis i Garve, 1978). Limitrile acestor medicamente antipsihotice au inclus eterogenitatea rspunsului n episoadele acute, o proporie a pacienilor manifestnd ameliorri reduse (Kane, 1987) i o serie de efecte secundare indezirabile acute i pe termen lung, dintre care povara cea mai mare au reprezentato, probabil, EPS. Cutarea unor medicamente mai bine tolerate i mai eficiente a generat n cele din urm o serie de medicamente de a doua generaie, atipice, caracterizate printro tendin mai mic de a produce EPS (Gedees et a., 2000; Barnes i McPhillips, 1999; Cookson et al., 2002). Medicamentele mai vechi au nceput s fie etichetate drept convenionale pentru tendina lor de a cauza EPS.

Medicamentele incluse n aceast revizie

Au fost incluse urmtoarele medicamente: amisulprid, benperidol, clorpromazin clorhidrat, haloperidol, flupentixol, flufenazin clorhidrat, loxapin, olanzapin, oxipertin, periciazin, perfenazin, pimozid, promazin clorhidrat, quetiapin, risperidon, sulpirid, tioridazin, trifluoperazin, zotepin i zuclopentixol clorhidrat. 96

Studiile luate n considerare

GDG a utilizat ase treceri sistematice n revist ale antipsihoticelor orale: revista antipsihoticelor atipice produs pentru evaluarea tehnologiei a NICE (NICE, 2002), i revistele Cochane pentru benperidol (Leucht i Hartung, 2002), loxapin (Fenton et al., 2002), pimozid (Sultana i McMonagle, 2002), sulpirid (Soares, Fenton i Chue, 2002) i tioridazin (Sultana, Reilly i Fenton, 2002). Au fost ntreprinse noi reviste sistematice de ctre echipa de treceri n revist a ghidului pentru clorpromazin, flupentixol, flufenazin, oxipertin, periciazin, perfenazin, proclorperazin, promazin, trifluoperazin i zuclopentixol clorhidrat. Pentru acest ghid, datele din 122 de trialuri, care erau incluse n trecerile n revist existente menionate mai sus, au fost excluse din analiza datelor din cauz c se bazau fie pe comparaii ntre un singur medicament i placebo, fie ntre medicament i un alt medicament care nu este disponibil n prezent n UK. Adiional, a fost exclus un mic numr de studii care nu au ndeplinit criteriile de calitate. Datele din trialurile rmase (N= 146) au fost sintetizate mpreun cu datele din 34 de noi trialuri. Alte 37 trialuri noi au fost excluse pentru c nu au ndeplinit criteriile de eligibilitate sau de calitate. Au rezultat 85 comparaii directe ale unui antipsihotic oral cu haloperidolul i 54 comparaii care au implicat clorpromazina. Numrul de comparaii care a implicat fiecare din medicamentele revizuite este prezentat n Anexa 20. Studiile au fost mprite n studii pe termen scurt (<12 sptmni), mediu (1251 sptmni) i lung (52 de sptmni sau mai mult). Tabelele de date coninnd mai multe informaii despre trecerile n revist utilizate i despre trialurile incluse/excluse sunt listate n Anexa 20. Atunci cnd a examinat dovezile cu privire la antipsihoticele convenionale, GDG sa concentrat asupra comparaiilor cu haloperidolul i cu clorpromazina, dat fiind c acestea au fost folosite ca i comparatori principali n cele mai multe trialuri clinice comparative directe. Studiile inclus au diferit n urmtoarele moduri: Metod (alocare, metoda oarb) Doze Durat Criterii de includere Participani (vrst, durata medie a bolii, criteriile de diagnostic folosite) Locul tratamentului (spital, comunitate) Rezultatele incluse

97

Rezultate
Concluziile care pot fi trase din majoritatea studiilor sunt limitate din cauza absenei urmririi pe termen lung, ratelor mari de atriie i colectrii i raportrii inadecvate a evenimentelor adverse. Adiional, n multe trialuri comparatorul folosit a fost haloperidolul, care se poate asocia cu o inciden a EPS mai mare dect alte antipsihotice convenionale. Generalizabilitatea rezultatelor fiecrui studiu n parte a fost limitat datorit excluderii persoanelor vrstnice precum i a persoanelor cu schizofrenie rezistent la tratament, cu simptome predominant negative, cu dizabiliti de nvare, cu depresie comorbid i cu tulburri prin abuz de substane. Dovezile luate n considerare sugereaz c antipsihoticele atipice sunt cel puin la fel de eficiente ca i medicamentele convenionale n termenii ratelor generale de rspuns. Exist, de asemenea, dovezi care sugereaz c ele pot s difere ca i efecte relative asupra simptomelor pozitive i negative i ca rate de recdere. Cu toate acestea, datele nu sunt adecvate pentru a permite evaluarea separat a impactului general al fiecrui atipic la persoanele cu schizofrenie. Urmtoarele afirmaii au reieit din luarea n considerare ulterioar a dovezilor asupra antipsihoticelor convenionale i atipice care au fost trecute n revist. Datorit numrului mare de comparaii, sunt prezentate numai rezultatele considerate importante din punct de vedere clinic de ctre GDG. n comparaiile directe dintre clorpromazin i alte antipsihotice convenionale la sfritul tratamentului: Exist dovezi limitate c are loc o cretere semnificativ clinic a utilizrii anticolinergicelor n cazul pimozidului fa de clorpromazin (n= 40; RR= 0,47; IC 95% 0,27, 0,83; NNT= 3; IC 95% 2, 6). Ib Exist dovezi solide c are loc o cretere semnificativ clinic a utilizrii anticolinergicelor n cazul loxapinei fa de clorpromazin (n= 192; RR= 0,56; IC 95% 0,37, 0,83; NNT= 6; IC 95% 2, 6). Ia Exist dovezi limitate cu privire la EPS mai puine cu clorpromazin n comparaie cu pimozid (scala Simpson Angus: n= 20; WMD= 9,37; IC 95% 11,71, 7,03). Ib Exist dovezi limitate c clorpromazina sa asociat cu mai puin sedare pe termen scurt dect haloperidolul (n= 28; RR = 15,00; IC 95% 0,94, 239,82; NNH= 2; IC 95% 2, 5), Ib, pimozidul (n = 60; RR= 1,64; IC 95% 1,07, 2.53; NNH= 4; IC 95% 2, 19) Ib i flufenazina oral (n= 471; RR= 1,73; IC 95% 1,73, 2,33; NNH= 7; IC 95% 5, 15). Ib Exist dovezi limitate c utilizarea clorpromazinei se asociaz cu fotosensibilizare n comparaie cu tioridazinul (n= 69; RR= 14,71; IC 95% 2,07, 104,77; NNH= 3; IC 95% 2, 4). Ib

98

Studiile comparative ale clorpromazinei i tioridazinului au oferit date cu privire la variabilele cardiovasculare i la modificrile adverse ale EKG care au fost compatibile cu recomandrile curente din BNF legate de utilizarea restricionat a tioridazinului. De exemplu, la sfritul tratamentului: Tioridazinul a avut o probabilitate semnificativ mai mare de a produce un eveniment advers cardiovascular (n= 74; RR= 3,17; IC 95% 1,43, 7,02; NNH= 3,95% IC 95% 2, 7), Ib i modificri adverse ale EKG (n= 234; RR= 2,11; IC 95% 1,39, 3,21; NNH= 5; IC 95% 3, 10). Ib n comparaiile directe dintre haloperidol i alte antipsihotice convenionale, la sfritul tratamentului: Au existat dovezi limitate care au sugerat c haloperidolul produce mai puine EPS dect pimozidul (tremor: n= 52; RR= 0,46; IC 95% 0,24, 0,88; NNT= 3; IC 95% 2, 10), Ib, i mai puin uz al medicamentelor anticolinergice (n= 50; RR= 0,48; IC 95% 0,32, 0,72; NNT= 2; IC 95% 2, 4). Ib n comparaiile directe dintre antipsihoticele atipice i antipsihoticele convenionale, la sfritul tratamentului: Au existat dovezi solide ce sugereaz c antipsihoticele atipice ca grup se asociaz cu numere mai mici de pacieni care prsesc studiul nainte de final (n= 10495; efecte ntmpltoare RR= 0,81; IC 95% 0,68, 0,96; NNT= 15; IC 95% 9, 50). Ia Au existat dovezi solide ce sugereaz c antipsihoticele atipice ca grup se asociaz cu risc mai redus de EPS n comparaie cu haloperidolul (n= 4890; efecte ntmpltoare RR= 0,50; IC 95% 0,39, 0,64; NNT= 5; IC 95% 4, 7). Ia Au existat dovezi solide ce sugereaz c olanzapina se asociaz cu cretere mai mare n greutate pe termen mediu (n= 128; WDM= 5,40; IC 95% 0,63, 10,18), totui dovezile sunt contradictorii n studiile pe termen scurt (n= 2162; WMD= 0,91; IC 95% 0,56, 2,38) Ia i nu exist date pe termen lung. Exist dovezi solide ce sugereaz c risperidonul se asociaz cu risc mai mare de cretere n greutate pe termen scurt (n= 1652; RR= 1,37; IC 95% 1,10, 1,71; NNH= 13; IC 95% 8, 34), Ia, totui nu exist date pe termen mediu sau lung. Exist dovezi limitate ce sugereaz c amisulpridul se asociaz cu risc mai mare de cretere n greutate pe termen lung (n= 440; RR= 1,80; IC 95% 1,18, 2,73; NNH= 7; IC 95% 5, 17) Ib Cu toate acestea, dovezile sunt insuficiente pentru a determina efectul pe termen scurt (n= 132; RR= 0,95; IC 95% 0,50, 1,81) sau pe termen mediu (n= 199; RR= 16,74; IC 95% 0,97, 289,15). Ib 99

Nu au existat date consistente sau relevante din trialurile cu comparatori trecute n revist n acest ghid care s furnizeze informaii asupra asocierii dintre diabet i utilizarea antipsihoticelor. Cu toate acestea, un studiu explorator al datelor existente (studiu de minerit n date data mining) (Seryak et al., 2002) a raportat o cretere relativ cu 9% a prevalenei diabetului la persoanele care au primit un atipic n comparaie cu antipsihoticele convenionale (OR cu ajustare pentru vrst 1,09; IC 95% 1,03, 1,15; p= 0,002). Dovezi emergente sugereaz c antipsihoticele difer n privina tendinei de a cauza diabet (Koro et al., 2002) i cretere n greutate (Allison et al., 1999).

Sumar clinic
Analizele mai amnunite ale antipsihoticelor orale care au fost ntreprinse pentru acest ghid au sugerat o tendin mai mic a clorpromazinei de a produce EPS dect unele dintre celelalte antipsihotice convenionale (pimozidul i loxapina), dar clorpromazina sa asociat cu mai mult sedare i cu fotosensibilizare crescut. Rezultatele vin, de asemenea, n sprijinul recomandrilor BNF curente cu privire la utilizarea restricionat a tioridazinului. Exist dovezi solide care sugereaz c antipsihoticele atipice ca grup se asociaz cu un risc mai redus de EPS dect antipsihoticele convenionale cum ar fi haloperidolul. Antipsihoticele atipice se asociaz, de asemenea, cu un numr mai mic de pacieni care nceteaz tratamentul. n privina creterii mai mari n greutate, date relevante din trialuri clinice nu au fost disponibile dect pentru olanzapin, risperidon i amisulprid, furniznd dovezi n favoarea creterii difereniale n greutate cu aceste medicamente individuale. Dovezi preliminare sugereaz c unele atipice ar putea fi asociate cu o prevalen mai mare a diabetului.

Dovezi de economie a sntii

Acest ghid sa adresat problemei costeficienei medicamentelor antipsihotice atipice folosind evaluarea tehnologiei NICE aplicat antipsihoticelor atipice (NICE, 2002). Revista economic actual a inclus i cteva articole adiionale care nu au fost identificate de revizia de evaluare a tehnologiei. Sa constatat c sunt eligibile zece noi studii, n timp ce 3 articole nu au fost disponibile. Amnunte cu privire la articolele adiionale sunt prezentate n Anexa 19. Rezultatele noilor studii au fost analizate i comparate cu subrezultatele revistei literaturii efectuate n scopul evalurii tehnologiei. Concluziile urmtoare se bazeaz pe toate dovezile publicate disponibile cu privire la cost eficiena antipsihoticelor atipice. Concluziile adiionale despre utilizarea antipsihoticelor atipice n schizofrenia rezisten la tratament i schizofrenia cronic sunt prezentate n seciunea despre rezistena la tratament. Este dificil s se trag concluzii ferme n legtur cu costeficiena antipsihoticelor atipice n comparaie cu cea a haloperidolului sau a clorpromazinei n episoadele acute, din cauza lipsei dovezilor accesibile. 100

Este, de asemenea, dificil s se trag concluzii ferme n legtur cu costeficiena comparativ a diferitelor medicamente antipsihotice atipice n episoadele acute din cauza absenei dovezilor accesibile sau din cauza rezultatelor ambigue.

Recomandri pentru practica clinic

Alegerea medicamentului antipsihotic trebuie s fie fcut mpreun de ctre pacient i clinicianul rspunztor de tratament, pe baza unei discuii informate (n cunotin de cauz) a beneficiilor relative ale diferitelor medicamente i ale profilurilor efectelor lor secundare. Susintorul sau asistatorul pacientului trebuie consultai atunci cnd este cazul. NICE 2002 Terapia antipsihotic trebuie instituit ca parte a unui pachet comprehensiv de asisten care se adreseaz nevoilor clinice, emoionale i sociale ale pacientului. Clinicianul rspunztor de tratament i lucrtorul cheie trebuie s monitorizeze continuu att progresul terapeutic ct i tolerabilitatea medicamentului. Monitorizarea are importan special atunci cnd pacientul tocmai a trecut de la un antipsihotic la altul. NICE 2002 Dozajul medicaiei antipsihotice convenionale n episodul acut trebuie s fie n gama a 3001000 mg echivaleni de clorpromazin pe zi timp de minimum 6 sptmni. Motivele unui dozaj n afara acestor limite trebuie s fie justificate i documentate. Trebuie folosit doza minim eficient. C n tratamentul episodului acut la persoanele cu schizofrenie dozele masive de ncrcare ale medicaiei antipsihotice, denumite neuroleptizare rapid, nu trebuie s fie folosite. C Strategiile de administrare intit, intermitent a tratamentului de ntreinere nu trebuie s fie folosite de rutin n locul regimurilor de administrare continu din cauza riscului crescut de nrutire a simptomelor sau de recdere. Totui, aceste strategii pot fi luate n considerare la utilizatorii serviciilor care refuz tratamentul de ntreinere sau la care exist o alt contraindicaie a terapiei de ntreinere, cum ar fi sensibilitatea la efectele secundare. C Medicamentele antipsihotice atipice orale (amisulprid, olanzapin, quetiapin, risperidon i zotepin) trebuie considerate ca opiuni terapeutice la persoanele care primesc curent medicamente antipsihotice convenionale i care, n pofida controlului adecvat al simptomelor, resimt efecte secundare inacceptabile, precum i la cei n recdere care au suferit anterior management nesatisfctor sau efecte secundare inacceptabile cu medicamentele antipsihotice convenionale. Decizia cu privire la ceea ce constituie efecte secundare inacceptabile trebuie luat dup o discuie ntre pacient i clinicianul rspunztor de tratament. NICE 2002 Se recomand ca medicamentele antipsihotice atipice orale amisulprid, olanzapin, quetiapin, risperidon i zotepin s fie luate n considerare la alegerea tratamentelor de prima linie a persoanelor cu schizofrenie nou diagnosticat. NICE 2002 101

Antipsihoticele atipice prescrise la extrema inferioar a domeniului de dozaj standard sunt tratamentele preferate ale persoanelor care au un prim episod de schizofrenie. C Atunci cnd o discuie complet ntre clinicianul rspunztor de tratament i persoana n cauz nu este posibil, n special n managementul unui episod schizofrenic acut, medicamentele atipice orale trebuie considerate ca opiuni terapeutice de elecie, din cauza potenialului de risc mai redus al simptomelor extrapiramidale (EPS). n aceste circumstane, asistatorul sau susintorul pacientului trebuie s fie consultai atunci cnd este posibil i potrivit. Cu toate c exist limitri ale instruciunilor (directivelor) anticipate cu privire la alegerea tratamentului la persoanele cu schizofrenie, se recomand ca acestea s fie alctuite i s fie documentate n programele de asisten ale persoanelor ori de cte ori este posibil. NICE 2002 Nu se recomand ca, n practica clinic de rutin, pacienii s treac de la un medicament antipsihotic atipic oral la un altul dac realizeaz curent un control bun al condiiei lor fr efecte secundare inacceptabile sub tratament cu medicamente antipsihotice convenionale. NICE 2002 Medicamentele antipsihotice, indiferent dac sunt atipice sau convenionale, nu trebuie prescrise n asociere, cu excepia unor scurte perioade necesare pentru trecerea de la un medicament la un altul. C Atunci cnd se prescrie clorpromazin, pacienii trebuie avertizai n legtur cu un potenial rspuns cutanat de fotosensibilizare, dat fiind c acesta este un efect secundar care poate fi prevenit cu uurin. B Atunci cnd sa identificat (i/sau este inclus n Sumarul Caracteristicilor Produsului) un potenial de cauzare a creterii n greutate sau a diabetului al antipsihoticului atipic care se prescrie, trebuie s existe monitorizare de rutin a acestor riscuri poteniale. B Dat fiind riscul de recdere ridicat dup un episod acut, continuarea medicamentelor antipsihotice timp de 1 pn la 2 ani dup recdere trebuie discutat cu utilizatorii serviciilor, i cu asistatorii cnd este cazul. GPP ntreruperea medicaiei antipsihotice trebuie s se fac treptat, cu monitorizarea regulat a semnelor i simptomelor pentru dovezi ale unei posibile recderi. GPP Dup ncetarea medicaiei antipsihotice monitorizarea pentru semne i simptome ale recderii poteniale trebuie s continue timp de cel puin 2 ani dup ultimul episod acut. GPP

Recomandri de cercetare ulterioar

Sunt necesare mai multe trialuri randomizate controlate (RCT) direct comparative, pe termen lung, ale medicamentelor antipsihotice atipice, n special trialuri care s includ persoane la primul episod de schizofrenie, persoane mai tinere i vrstnici (NICE, 2002).

102

Sunt necesare comparaii directe ntre antipsihoticele atipice, pentru a stabili riscurile / beneficiile pe termen lung respective, incluznd efectele asupra ratei recderilor i asupra simptomelor persistente. Trialurile trebuie s acorde atenie special beneficiilor i riscurilor pe termen lung, incluznd diabetul, creterea n greutate, EPS (inclusiv diskinezia tardiv), disfuncia sexual, letargia i calitatea vieii. Sunt necesare alte studii bazate pe RCTuri ale costeficienei, care s compare antipsihoticele atipice unul cu cellalt i cu preparatele depozit. Trebuie ntreprinse studii observaionale de mari proporii, bazate pe anchete, incluznd componente calitative, ale experienei subiective a tratamentului cu medicamente, att cu antipsihotice convenionale ct i cu atipice. Studiile vor trebui s includ date asupra satisfaciei utilizatorului serviciilor, asupra efectelor secundare, preferinelor, informaiilor avute la dispoziie i asupra calitii vieii. Sunt necesare noi lucrri cu privire la natura i severitatea fenomenelor legate de ntreruperea medicamentelor antipsihotice, incluznd reemergena simptomelor psihotice i relaia cu diferitele strategii de ntrerupere a antipsihoticelor.

Prevenirea farmacologic a recderilor Introducere

De la introducerea lor, n anii 50, medicamentele antipsihotice convenionale cum ar fi clorpromazina i haloperidolul au fost folosite pentru tratamentul persoanelor cu simptome psihotice acute i pentru prevenirea recderilor (Davis et al., 1993); Hirsch i Barnes, 1995; Gilbert et al., 1995). O metaanaliz a 35 de studii dubluorb (Davis et al., 1999) a comparat tratamentul cu antipsihotice convenionale cu un placebo la peste 3500 de utilizatori ai serviciilor. Recderile au fost raportate la 55% din cei randomizai pentru a primi placebo, dar numai la 21% din cei care au primit medicamente active. Gilbert et al. (1995) a trecut n revist 66 de studii de ncetare a antipsihoticelor, publicate ntre 1958 i 1993 i care au implicat peste 4000 de utilizatori ai serviciilor. Rata medie cumulativ a recderilor n grupurile de ncetare a medicaiei a fost de 53% (urmrire de 6 pn la 10 luni), n comparaie cu 16% (urmrire de pn la 8 luni) n grupurile cu ntreinere antipsihotic. Pe o perioad de civa ani, tratamentul n continuare cu antipsihotice convenionale a redus riscul de recdere cu n jur de dou treimi (Kissling, 1991). Atunci cnd se examineaz efectele ncetrii medicamentelor antipsihotice, indiferent dac ncetarea are loc dup un episod psihotic acut sau n cursul tratamentului de ntreinere pe termen lung), rata ulterioar a recderilor se dovedete asemntoare. Persoanele bine stabilizate cu medicaie de ntreinere manifest rate de recdere ridicate atunci cnd antipsihoticul lor este ncetat (Kane, 1990) sau este nlocuit cu placebo (Hogarty et al., 1976). O metaanaliz a datelor din 103

cteva studii colaborative de mari proporii (Davis et al., 1993) sugereaz c numrul de persoane care supravieuiesc (continu) fr recdere dup ntreruperea tratamentului medicamentos descrete exponenial cu circa 10% pe lun. Este incert dac tratamentul medicamentos de ntreinere este necesar pentru toate persoanele cu schizofrenie. n jur de 20% din persoane nu fac dect un sigur episod (Moeller i von Zerssen, 1995), n timp ce un procentaj similar vor face o recdere n pofida continurii tratamentului antipsihotic medicamentos. Nu este clar dac cei din acest ultim grup ar beneficia de o cretere a dozajului antipsihotic n cursul episoadelor de exacerbare psihotic (Steingard et al., 1994). Cu toate acestea, dat fiind c nu exist predictori fiabili ai prognosticului sau ai rspunsului la medicament, prevenia farmacologic a recderilor trebuie luat n considerare la fiecare pacient diagnosticat cu schizofrenie. Posibilele excepii sunt persoanele cu episoade psihotice foarte scurte fr consecine psihosociale negative i pacienii rari la care toate antipsihotice disponibile antreneaz un risc de sntate semnificativ (Fleischhacker i Hummer, 1997). Din RCTurile i studiile de discontinuare citate mai sus, controlate placebo, este clar c eficacitatea antipsihoticelor n prevenirea recderilor este confirmat. n fapt, toate antipsihoticele identificate pentru trecerea n revist au o supremaie confirmat fa de placebo n prevenirea recderilor, cu toate c msura n care un antipsihotic are eficacitate mai mare sau tolerabilitate mai bun n comparaie cu altul este incert, n special n privina medicamentelor antipsihotice atipice. Scopul dezvoltrii medicamentelor antipsihotice a fost crearea unor ageni noi cu eficacitate superioar i cu mai puin efecte secundare. Studiile medicamentelor noi, atipice, a sugerat c eficacitatea lor pe termen scurt este cel puin egal cu aceea a agenilor antipsihotici convenionali, dar c produc mai puine efecte secundare extrapiramidale i, cu toate c diferena incidenei efectelor secundare este foarte dependent de doz n cazul primelor (Geddes et al., 2000; NICE, 2002), gradul n care EPS sunt dependente de doz n cazul antipsihoticelor atipice difer ntre medicamentele individuale. De asemenea, urmrirea pe termen lung a tratamentului cu aceste medicamente noi este esenial pentru stabilirea valorii lor n prevenirea recderilor persoanelor cu schizofrenie. n consecin, GDG a decis ca trecerea n revist a dovezilor s se limiteze la trialurile care compar eficacitatea antipsihoticelor atipice cu aceea a medicamentelor convenionale n prevenirea recderilor n schizofrenie.

Definiii
Definiiile recderii utilizate n aceast trecere n revist au fost cele adoptate de studiile individuale. Aceste definiii difer de la un studiu la altul. De exemplu, patru studii (Tran, 1998a, b, c; Essock, 1996) au definit recderea ca spitalizare pentru psihopatologie, un studiu (Speller, 1997) a cerut o cretere la trei sau mai muli itemi BPRS ai simptomelor pozitive care s nu fi rspuns la o 104

cretere a dozei, n timp ce un alt studiu (Csernansky, 199) a cerut unul din urmtoarele: spitalizare pentru schizofrenie; nivel crescut al asistenei i cretere cu 20% a PANSS; autolezare, sinucidere sau ideaie de omucidere sau comportament violent; sau CGI >6. Aceste definiii diferite necesit o anumit pruden n interpretarea rezultatelor.

Studiile luate n considerare pentru trecerea n revist

A fost identificat de ctre echipa de trecere n revist o recent revist sistematic i meta analiz (Leucht et al., 2002) a 10 RCT implicnd un antipsihotic atipic comparat cu un antipsihotic convenional timp de 6 luni sau mai mult. n scopurile acestui ghid, studiile care nu au raportat date cu privire la aderena la tratament sau care au implicat antipsihotice care nu sunt disponibile n UK au fost excluse din trecerea n revist a dovezilor. n acest fel, au fost reanalizate 9 RCT implicnd 1656 pacieni. Alte informaii despre studiile incluse sunt prezentate n tabelele relevante (Anexa 20).Trialurile incluse au comparat antipsihotice atipice cu haloperidolul (cu excepia lui Essock, 1966, care a folosit o serie de antipsihotice convenionale, care au inclus i haloperidolul). Medicamentele antipsihotice atipice trecute n revist au fost: amisulprid, clozapin, olanzapin i risperidon. Studiile incluse au diferit n urmtoarele moduri: Metod (alocare, metoda oarb) Definiia recderii (vezi mai jos) Doze (haloperidol 330 mg/zi) Durat (de la 22 sptmni la 2,5 ani) Criterii de includere Participani (vrst, durata medie a bolii, criteriile de diagnostic folosite) Locul tratamentului (spital, comunitate) Rezultatele consemnate

Rezultate
Aa cum sa precizat mai sus, definiia recderii a diferit n cadrul studiilor, limitnd validitatea acestor rezultate i mpiedicnd GDG s ajung la concluzii ferme. De asemenea, numrul de insuccese ale tratamentului a tins s fie mare att n grupurile terapeutice ct i n cele de comparaie iar doza medie zilnic de haloperidol a tins s fie mare (1020 mg) n toate studiile, numai un singur studiu (Speller, 1997) folosind doze de haloperidol mai mici de 5 mg pe zi. Individual, studiile au tins s arate o superioritate limitat n prevenirea recderilor a antipsihoticelor atipice fa de haloperidol dar, date fiind cele de mai sus, nu a fost posibil s se determine dac acest lucru a fost legat de eficacitatea mai mare, tolerabilitate mai bun sau aderena superioar la tratament n cazul atipicelor, sau de o combinaie a acestor factori. 105

Atunci cnd datele despre antipsihoticele atipice au fost cumulate, au aprut dovezi solide c, la sfritul tratamentului, medicamentele atipice au fost superioare haloperidolului n termeni de: Risc general de recdere (n= 1444; RR= 0,65; IC 95% 0,53, 0,80; NNT= 8; IC 95% 5, 20). Ia Insucces general al tratamentului, incluznd recderea (n= 1232; RR= 0,80; IC 95% 0,72, 0,87; NNT= 8; IC 95% 5, 12). Ia Datele sunt insuficiente pentru a determina dac exist o diferen semnificativ clinic la sfritul tratamentului ntre medicamentele mai noi i haloperidol n termenii acceptabilitii tratamentului: Ieirea precoce din studiu din cauza evenimentelor adverse (n= 1271; RR= 0,81; IC 95% 0,58, 1,13). Ia

Sumar clinic
n absena unor trialuri comparative directe cu durat corespunztoare (termen lung), eficacitatea relativ n prevenirea recderilor a antipsihoticelor convenionale fa de atipice rmne incert.

Recomandri pentru practica clinic

Alegerea medicamentului antipsihotic trebuie s se fac mpreun de ctre persoana n cauz i clinicianul rspunztor de tratament pe baza unei discuii informate asupra beneficiilor relative ale medicamentelor i asupra profilurilor efectelor lor secundare. Susintorul sau asistatorul pacientului trebuie s fie consultai atunci cnd este cazul. NICE 2002 Medicamentele antipsihotice atipice orale (amisulprid, olanzapin, quetiapin, risperidon i zotepin) trebuie considerate ca opiuni terapeutice pentru persoanele care primesc curent medicamente antipsihotice tipice i care, n pofida controlului adecvat al simptomelor, au simptome secundare inacceptabile, precum i pentru cei care au reczut i au avut anterior management nesatisfctor sau efecte secundare inacceptabile cu medicamentele antipsihotice tipice. Decizia cu privire la ceea ce constituie efecte secundare inacceptabile trebuie luat dup o discuie ntre pacient i clinicianul rspunztor de tratament. NICE 2002 Nu se recomand ca, n practica clinic de rutin, pacienii s treac la unul dintre medicamentele antipsihotice atipice orale dac realizeaz curent un control bun al condiiei lor fr efecte secundare inacceptabile sub tratament cu medicamente antipsihotice tipice. NICE 2002 Clinicianul rspunztor de tratament i echipa multidisciplinar trebuie s efectueze o evaluare a riscului cu privire la compliana la tratamentul medicamentos i trebuie prescrise preparate depozit atunci cnd este cazul. NICE 2002 106

Terapia antipsihotic trebuie iniiat ca parte a unui pachet comprehensiv de asisten care se adreseaz nevoilor clinice, emoionale i sociale ale persoanei. Clinicianul rspunztor de tratament i lucrtorul cheie trebuie s monitorizeze continuu att progresul terapeutic ct i tolerabilitatea medicamentului. Monitorizarea are o importan special atunci cnd pacienii tocmai au trecut de la un antipsihotic la altul. NICE 2002 Medicamentele antipsihotice, atipice sau tipice, nu trebuie prescrise n asociere, cu excepia unor scurte perioade pentru asigurarea schimbrii antipsihoticului. C Strategiile de administrare intit, intermitent a tratamentului de ntreinere nu trebuie s fie folosite de rutin n locul regimurilor de administrare continu din cauza riscului crescut de nrutire a simptomelor sau de recdere. Totui, aceste strategii pot fi luate n considerare la utilizatorii serviciilor care refuz tratamentul de ntreinere sau la care exist o alt contraindicaie a terapiei de ntreinere, cum ar fi sensibilitatea la efectele secundare. C

Tratamentul cu antipsihotice depozit Introducere

Introducerea antipsihoticelor depozit n anii 60 a fost salutat ca un progres major n tratamentul schizofreniei cronice n afara spitalului. Preparatele depozit puteau s garanteze furnizarea constant a medicamentului, s depeasc problemele de biodisponibilitate care apar n cazul preparatelor orale (cum ar fi metabolismul n peretele intestinal i prima trecere hepatic) i s elimine riscul de supradoz intenionat sau ntmpltoare. n deceniile urmtoare, principalul avantaj clinic practic a fost evitarea neaderenei manifeste la tratamentul medicamentos, n condiiile supervizrii stricte n cadrul nursingului i ale documentrii prezentrilor la clinic (Barnes i Curson, 1994). Utilizatorii serviciilor care primesc tratament depozit i care refuz injeciile sau nu le primesc pentru c uit sau din orice alt motiv vor fi imediat identificai, permind intervenia corespunztoare. Cu toate acestea, utilizarea medicamentelor depozit nu garanteaz buna aderen la tratament. n jur de o treime dintre aceia crora li se prescrie tratament de ntreinere cu preparate depozit dup externarea din spital nu se vor stabiliza sub acest tratament. Datele numerice legate de utilizarea tratamentelor depozit sunt rare. Cu ani n urm, Crammer i Eccleston (1989) au raportat o anchet cu privire la utilizarea antipsihoticelor depozit n nordul Angliei. Dintro populaie a teritoriului de 3 milioane de oameni, n jur de 2000 primeau regulat injecii depozit, adic 1 din 1500. Autorii au calculat c, dac aceasta ar fi o constatare generalizabil la nivelul ntregului Regat Unit, atunci aproximativ 32.000 de locuitori din Anglia i ara Galilor ar primi tratament depozit, un sfert dintre acetia fiind peste vrsta de 60 de ani. Mai recent, o anchet naional UK a locuinelor/familiilor a constatat c aproximativ 29% din 390 persoane nespitalizate cu tulburri psihotice primeau tratament depozit (Foster et al., 1996). 107

Preparatele depozit: avantaje i dezavantaje

Antipsihoticele depozit constau n general dintrun ester al medicamentului ntro soluie uleioasa care se administreaz prin injecie intramuscular profund. n urma injeciei medicamentul se elibereaz lent de la locul injeciei. Acest lucru permite realizarea pe perioade ndelungate a unor niveluri plasmatice relativ stabile ale medicamentului, permind ca injeciile s fie administrate la fiecare cteva sptmni. Totui, acest lucru constituie, de asemenea, i un potenial dezavantaj, deoarece exist o lips de flexibilitate a administrrii, ajungerea la dozajul optim fiind un proces ndelungat i incert. Studiile controlate ale tratamentului de ntreinere cu doze mici cu preparate depozit sugereaz c orice cretere a riscului de recdere n urma unei reduceri a dozei poate s necesite luni sau ani pentru a se manifesta. Un alt dezavantaj este acela c, pentru unii, injeciile depozit constituie o experien degradant i pasiv. Pe de alt parte, la locul injecie sau raportat dureri, edem, prurit i uneori o mas palpabil. Cu toate acestea, exist dovezi dintro trecere sistematic n revist (Walburn et al., 2001) care sugereaz c unele persoane care primesc antipsihotice depozit le prefer antipsihoticelor orale, n mare msur din cauz c le consider mai comode.

Studiile luate n considerare pentru trecerea n revist

Pentru examinarea dovezilor GDG sa bazat mult pe recenta Evaluare a Tehnologiei de Sntate a antipsihoticelor depozit (David i Adams, 2001). Evaluarea a fost o metarevist a 9 reviste sistematice. GDG a exclus studiile care au implicat antipsihotice care nu sunt disponibile curent n UK i a reanalizat datele trialurilor. Revista a ncorporat, astfel, 92 RTC care au implicat cinci preparate depozit (flupentixol decanoat, flufenazin decanoat, haloperidol decanoat, pipotiazin palmitat i zuclopentixol decanoat), incluznd date asupra a 5522 persoane. Studiile incluse au diferit ntre ele n urmtoarele moduri: Metod (alocare, metoda oarb) Doze (de ex., haloperidol 15900 mg/24 sptmni) Durata tratamentului (de la 2 sptmni la 3 ani) Participani (vrst, durata medie a bolii, criteriile de diagnostic folosite) Locul tratamentului (spital, comunitate) Rezultatele consemnate

Detaliile complete cu privire la studiile incluse i excluse din aceast trecere n revist sunt prezentate n Anexa 20. Interpretarea rezultatelor studiilor comparative ale antipsihoticelor depozit n comparaie cu cele orale trebuie s in seama de durata relativ mic a acestor studii i de probabilitatea ca acei pacieni la care se poate anticipa un avantaj, cum ar fi cei care au complian la tratament nesatisfctoare, s nu fi fost inclui n trialuri. 108

Rezultate
Exist dovezi solide care sugereaz c nu exist diferene clinice semnificative ntre antipsihoticele depozit (flufenazin decanoat, pipotiazin palmitat) i antipsihoticele convenionale orale n urmtorii termeni: Rate de recdere (n= 808; RR= 0,97; IC 95% 0,81, 1,16) Ia Prsirea prematur a studiului (n= 774; RR= 1,13; IC 95% 0,88, 1,44). Ia

Exist dovezi solide care sugereaz c antipsihoticele depozit (flufenazina decanoat, haloperidolul decanoat, pipotiazina palmitat) nu cresc riscul de tulburri de micare n comparaie cu antipsihoticele convenionale orale: Diskinezie tardiv (n= 272; RR= 0,66; IC 95% 0,34, 1,30). Ia Utilizarea medicamentelor anticolinergice (n= 301; RR= 1,00; IC 95% 0,86, 1,16). Ia

Exist dovezi limitate care sugereaz c, la sfritul tratamentului, se constat o diferen semnificativ ntre antipsihoticele depozit (flufenazin decanoat, haloperidol decanoat) i cele orale, n favoarea preparatelor depozit: La o msur a funcionrii globale (fr modificare important clinic a CGI: n= 96; RR= 0,67; IC 95% 0,53, 0,85; NNT= 4; IC 95% 3, 7). Ib n general exist puine sau insuficiente dovezi care s sugereze superioritatea unui antipsihotic convenional depozit n comparaie cu altul. Cu toate acestea, exist dou constatri importante clinic: Exist dovezi limitate care sugereaz c, la sfritul tratamentului, zuclopentixolul decanoat are un risc de recdere mai mic n comparaie cu un produs depozit de control (flupentixol decanoat, haloperidol decanoat) (n= 124; RR= 0,24; IC 95% 0,07, 0,82; NNT= 8; IC 95% 4, 34).Ib Exist dovezi solide care sugereaz c, la sfritul tratamentului, flufenazina decanoat are un risc mai mare de a produce o tulburare a micrii (msurat prin utilizarea de medicaie anticolinergic) n comparaie cu un produs depozit de control (n= 727; RR= 1,26; IC 95% 1,11, 1,42; NNH= 8; IC 95% 5, 17). Ia Exist unele dovezi c doza de medicamente depozit convenionale la sfritul tratamentului poate s influeneze rata recderilor: Exist dovezi solide c dozele mici sunt mai puin eficiente dect dozele standard (n= 639; RR= 1,52; IC 95% 1,21, 1,91; NNH= 8; IC 95% 5, 17). Ia Exist dovezi insuficiente pentru a se determina dac dozele mai mari prezint un avantaj n comparaie cu dozele standard (n= 68; RR= 0,83; IC 95% 0,29, 2,37). Ib

109

Sumar clinic
Antipsihoticele depozit nu difer semnificativ de antipsihoticele convenionale orale n termenii ratelor de recdere, ai numrului de participani care prsesc prematur studiul sau ai efectelor secundare. Preparatele depozit nu se asociaz cu un risc crescut de tulburri de micare n comparaie cu antipsihoticele convenionale orale. Exist unele dovezi limitate care sugereaz c, n comparaie cu antipsihoticele convenionale orale, produsele depozit confer unele avantaje n termenii funcionrii globale. Nu exist dovezi convingtoare cu privire la superioritatea vreunui tip de produs depozit, cu toate c anumite dovezi limitate sugereaz c zuclopentixolul decanoat ar avea un risc de recdere mai redus dect flupentixolul decanoat sau dect haloperidolul decanoat. Adiional, utilizarea flufenazinei decanoat se poate asocia cu un risc mai mare de tulburri de micare (evideniat de uzul de medicamente anticolinergice) n comparaie cu alte produse depozit. Utilizarea dozelor mici de preparate depozit este mai puin eficient dect medicamentele depozit n doze standard. Nu sunt suficiente dovezi pentru a sugera c preparatele depozit n doz mare sunt mai eficiente.

Dovezi de economie a sntii

Sa emis ipoteza c antipsihoticele depozit ar putea s prezinte avantaje fa de antipsihoticele convenionale orale prin ameliorarea aderenei la tratamentul medicamentos, ducnd la reducerea costurilor legate de respitalizare i a altor diferite costuri sociale (de ex., costuri cu locuina, costuri legale). Mai recent atenia sa ndreptat asupra costeficienei antipsihoticelor depozit n comparaie cu antipsihoticele atipice orale. Trecerea n revist pe tematic economic a identificat patru studii eligibile. Numai un studiu a fost efectuat n UK (Hale i Wood, 1996). Trei studii au folosit metodologii de modelare (Glazer i Ereshefsky, 1996; Hale i Wood, 1996; Oh et al., 2001), n timp ce studiul rmas ia bazat calculele pe un trial controlat cu subieci de control concureni (Moore et al., 1996). Calitatea studiilor a fost variabil. Toi autorii au investigat costurile n mod ngust, ceea ce a fcut imposibil estimarea consecinelor de costuri ale preparatelor depozit. Dou studii au comparat antipsihoticele convenionale orale cu cele depozit. Glazer i Ereshefsky (1996) au conchis c haloperidolul decanoat este mai puin costisitor dect haloperidolul oral. Cellalt studiu a examinat efectul trecerii a nc 10% dintre bolnavii cu schizofrenie din UK la antipsihotice depozit i a demonstrat reduceri substaniale ale costului (Hale i Wood, 1996). Cu toate acestea, ambele studii au folosit modelare cu analiz a deciziilor, astfel c rezultatele sunt valide numai n condiiile anumitor presupuneri. Dou studii sau adresat chestiunii costeficienei diferitelor produse depozit. Ambele studii au comparat haloperidolul decanoat cu flufenazina decanoat. Studiul de modelare al lui Oh et al. 110

(2001) a constatat c haloperidolul decanoat domin flufenazina decanoat, n timp ce Moore et al. (1996) au artat c cele dou medicamente sunt la fel de eficiente iar flufenazina decanoat este mai puin costisitoare. Trei studii au comparat risperidonul, un antipsihotic atipic, cu haloperidolul decanoat. Glazer i Ereshefsky (1996) au constatat c haloperidolul decanoat constituie opiunea mai ieftin, n timp ce celelalte dou studii au conchis c risperidonul este mai costeficient (Oh et al., 2001; Moore et al., 1996). (Vezi Anexa 19 pentru mai multe detalii).

Concluzii de economie a sntii

n pofida utilizrii largi a antipsihoticelor depozit n tratamentul schizofreniei, cantitatea i calitatea dovezilor disponibile este deficitar. Este dificil s se trag orice concluzii ferme cu privire la costeficiena antipsihoticelor depozit pe baza dovezilor disponibile.

Recomandri pentru practica clinic

Preparatele depozit trebuie s constituie o opiune terapeutic atunci cnd un utilizator al serviciilor i exprim preferina pentru acest tratament din cauza comoditii sale, sau ca parte a unui plan de tratament n care evitarea nonaderenei la medicamentele antipsihotice este o prioritate clinic. B Pentru eficiena maxim n prevenirea recderilor, preparatele depozit trebuie prescrise n cadrul dozelor i intervalelor de administrare recomandate standard. A Clinicianul rspunztor de tratament i echipa multidisciplinar trebuie sa efectueze o evaluare a riscului n privina concordanei cu medicaia iar preparatele depozit trebuie prescrise atunci cnd sunt potrivite. NICE 2002 Dup o discuie complet ntre clinicianul rspunztor i utilizatorul serviciilor, decizia de a iniia injeciile cu antipsihotic depozit trebuie s in seama de preferinele i atitudinile utilizatorului serviciilor fa de modul de administrare i de procedurile organizaionale (de exemplu, vizitele la domiciliu i localizarea clinicilor) legate de furnizarea regulat a injeciilor intramusculare. GPP n mod normal trebuie folosite doze de test conform regulilor din BNF; informaiile de prescriere complete i aprobate ale antipsihoticelor depozit sunt disponibile n sumarul caracteristicilor produsului, care poate fi gsit n compendiul electronic al medicamentelor (www.emc.vhn.net) GPP Ca i n cazul antipsihoticelor orale, persoanele care primesc preparate depozit trebuie s beneficieze regulat de revizii clinice, n special n relaie cu riscurile i beneficiile regimului medicamentos. GPP 111

Recomandri pentru cercetrile viitoare

Sunt necesare alte studii de costeficien bazate pe RCT pentru stabilirea eficacitii clinice i a costurilor condiionrilor depozit i similare att ale antipsihoticelor convenionale ct i ale celor atipice, cu studierea siguranei, eficacitii, profilului efectelor secundare i impactului asupra calitii vieii.

Tranchilizarea rapid Introducere

Perturbrile acute ale comportamentului n contextul schizofreniei apar n mod tipic n cursul perioadelor de spitalizare, dar pot s se manifeste n orice moment de pe parcursul evoluiei bolii, ca parte a unei exacerbri. Persoana poate s fie agitat, agresiv sau violent fa de alii, secundar unor simptome psihotice (de ex., deliruri de persecuie, halucinaii imperative) sau unor simptome nepsihotice (de ex., niveluri ridicate ale anxietii). Totui, n ghidul Colegiului Regal al Psihiatrilor asupra Managementului Violenei Iminente (1998), factorii de mediu, incluznd aglomeraia, absena intimitii, lipsa activitilor i perioadele lungi de ateptare, sunt identificai ca jucnd un rol important n creterea probabilitii de agresivitate sau violen. De asemenea, factorii sociali cum ar fi proasta comunicare dintre utilizatorii serviciilor i personal i conducerea clinic slab pot s contribuie la simminte de frustrare i tensiune ale tuturor prilor implicate. Adresarea cu anticipaie a acestor chestiuni poate s reduc riscul de violen i agresiune (Royal College of Psychiatrists, 1998). Rspunsul iniial trebuie s fie acela de a furniza structur, de a reduce stimularea i de a ncerca reasigurarea i linitirea verbal a persoanei (Osser i Sigadel, 2001). Personalul trebuie s fie pregtit special pentru a anticipa violena posibil i a dezescalada situaia cu prima ocazie. La mijloacele fizice de contenie sau izolare nu trebuie s se recurg dect dup eecul ncercrilor de a promova participarea deplin la autongrijire. n acest context, utilizarea medicamentelor pentru controlul comportamentului perturbat (tranchilizarea rapid) este privit adesea ca o ultim soluie, care trebuie folosit atunci cnd abordrile psihologice i comportamentale corespunztoare nu au dat rezultate sau nu sunt potrivite. Totui, utilizatorii serviciilor care au participat la grupuri de discuie asupra acestui subiect iau exprimat prerea c atunci cnd sau comportat violent au preferat medicaia, i nu izolarea sau contenia fizic prelungit (Royal College of Psychiatrists, 1998). Scopul tratamentului medicamentos n mprejurrile de acest fel este de a liniti persoana i de a reduce riscul de violen i rniri, i nu acela de a trata condiia psihiatric de fond. Rspunsul optim este reducerea agitaiei sau agresivitii fr sedare, permind utilizatorului serviciilor s participe la evaluarea i tratamentul n continuare. n mod ideal, medicamentul trebuie s aib debut rapid al aciunii i nivel redus al efectelor secundare. Psihiatrii i echipele multidisciplinare care 112

utilizeaz tranchilizarea rapid trebuie s fie pregtii pentru evaluarea i managementul utilizatorilor serviciilor n acest context specific. Pregtirea trebuie s includ evaluarea i managerizarea riscurilor medicamentelor (benzodiazepine i antipsihotice), utilizarea i ntreinerea tehnicilor i echipamentelor necesare pentru resuscitarea cardiorespiratorie i prescrierea n limitele terapeutice i utilizarea flumazenilului (antagonist al benzodiazepinelor). Practica actual n practica clinic din UK cea mai frecvent opiune medicamentoas pentru tranchilizarea rapid este un antipsihotic cum ar fi haloperidolul, clorpromazina sau droperidolul, adesea n asociere cu o benzodiazepin cum ar fi diazepamul sau lorazepamul (Pilowsky et al., 1992; Cunnane, 1994; Mannion et al., 1997; Simpson i Anderson, 1996). Zuclopentixolul acetat, un antipsihotic depozit cu aciune de scurt durat, a fost i el folosit frecvent, cu toate c recent au fost exprimate ndoieli cu privire la valoarea sa (Fenton et al., 2000). Ghidurile publicate anterior au recomandat n general ca tratamentul medicamentos s fie administrat oral, dac persoana accept acest lucru (Atakan i Davies, 1997; Kerr i Taylor, 1997; Royal College of Psychiatrists, 1997). Preparatele lichide sau cu dizolvare rapid pot s fie utile n mod special. Totui, practica actual nu este susinut de o baz puternic de dovezi. Exist relativ puine studii controlate pe care s se poat fundamenta deciziile de prescripie. Mai mult, n studiile tratamentului medicamentos al perturbrilor comportamentale acute pot s existe anumite ndoieli n privina generalizabilitii loturilor de pacieni, n sensul c multe persoane care necesit tranchilizare rapid vor fi prea perturbai pentru ai putea da consimmntul informat pentru participare. Ar fi necesare studii controlate placebo care s evalueze avantajul general al tratamentului cu diferite regimuri medicamentoase, dar este foarte probabil ca astfel de studii s fie considerate neetice, dat fiind c tranchilizarea rapid este indicat de obicei numai dup ce alte abordri nefarmacologice au euat. n orice caz, o preocupare major n aceast situaie este reducerea la minimum a riscului de lezare a persoanei n cauz, a personalului i a altora. Consideraii de siguran n tranchilizarea rapid Beneficiul reducerii riscului de lezare a pacientului sau a altora trebuie pus n balan cu riscurile de efecte adverse asociate cu regimurile medicamentoase de acest tip. ntro analiz a unui numr de circa 100 de incidente de tranchilizare rapid, Pilowsky et al. (1992) au constatat puine evenimente adverse, cu toate c acelea care au fost raportate au fost evenimente cardiovasculare i cardiorespiratorii potenial grave. Efectele cardiovasculare ale antipsihoticelor n situaiile de acest fel au devenit o surs de ngrijorare din ce n ce mai mare. Osser i Siagdel (2001) recomand ca clorpromazina s fie evitat din cauza riscului ei mai mare de hipotensiune. Droperidolul, un antipsihotic larg utilizat n tranchilizarea rapid, a fost retras voluntar n 2001 din cauza rapoartelor de prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare grave i moarte subit. Modificarea intervalului 113

QT corectat (QTc) pe EKG care se asociaz cu un antipsihotic poate s fie un indicator de cardiotoxicitate. Riscul crescut de prelungire a intervalului QT a fost raportat n legtur cu cteva medicamente antipsihotice (Royal College of Psychiatrists, 1997). ntrun studiu naturalistic n UK (Reilly et al., 2000), QT prelungit sa asociat att cu tioridazinul ct i cu droperidolul. Parial pe baza faptului c prelungirea QTc poate fi marker al riscului de aritmie, utilizarea tioridazinului a fost restricionat n UK de la sfritul anului 2000 i medicamentul nu este potrivit pentru tranchilizare rapid. Efectele secundare extrapiramidale acute, cum ar fi akatisia, parkinsonismul i distonia, se constat frecvent dup utilizarea intramuscular a medicamentelor antipsihotice convenionale. Reaciile distonice pot fi deosebit de severe i de neplcute (Royal College of Psychiatrists, 1997) i att akatisia ct i distonia pot s exacerbeze comportamentul perturbat. Dac este necesar s se foloseasc un antipsihotic singur, fr alt medicaie asociat, la un pacient la risc ridicat pentru distonie, cum ar fi brbaii sub 35 de ani, trebuie luat n considerare tratamentul medicamentos antiparkinsonian profilactic (Osser i Sigadel, 2001). Cu toate c sunt considerabil mai sigure, benzodiazepinele pot s cauzeze afectri cognitive, dezinhibiie comportamental, suprasedare i, cel mai periculos, deprimare respiratorie atunci cnd sunt administrate n doze mari (Mendelson, 1992). Antagonistul parial al benzodiazepinelor flumazenil poate s contracareze aceste efecte, dar el nu este uor de administrat ntro situaie de urgen de ctre cei neexperimentai n utilizarea sa: flumazenilul are un timp de njumtire (semivia) mai scurt dect majoritatea benzodiazepinelor, ceea ce nseamn c pot fi necesare doze repetate. El poate, de asemenea, s induc convulsii la persoanele care au primit regulat benzodiazepine.

Definiia i scopul tranchilizrii rapide

Tranchilizarea rapid este utilizarea tratamentelor medicamentoase pentru a realiza controlul comportamental rapid, pe termen scurt, al agitaiei extreme, agresivitii i comportamentului potenial violent care expun individul sau pe cei din jurul su riscurilor de lezare fizic (Broadstock, 2001). Scopul tranchilizrii rapide este realizarea unei sedri suficiente pentru a reduce la minimum riscul pe care l constituie persoana respectiv pentru sine sau pentru alii. Persoana n cauz trebuie s rmn capabil sa rspund mesajelor vorbite pe ntreaga perioad a sedrii (Royal College of Psychiatrists, 1999).

Studiile luate n considerare pentru trecerea n revist

Echipa de trecere n revist a efectuat o nou trecere n revist a acelor medicamente aprobate pentru utilizare n UK care ar putea fi folosite la tranchilizarea rapid. Cutnd RCTuri, echipa a utilizat o revist a eficienei i siguranei tratamentului medicamentos n scopul sedrii de 114

urgen n urgenele psihiatrice (Broadstock, 2001), precum i revista Cochrane a zuclopentixolului acetat (Fenton et al., 2000). n acest domeniu exist cteva trialuri bine executate, comparative, care examineaz o gam restrns de medicamente i de medii clinice. Ele nu permit generalizarea confident a constatrilor la diferitele situaii clinice n care ar putea fi justificat sedarea. Dat fiind c regimurile medicamentoase testate n trialuri au condus rar la raportarea de efecte secundare, nu a fost posibil s se comenteze confident nici asupra acestui domeniu. Studiile trecute n revist au inclus i olanzapina IM, care nu este disponibil n prezent n UK, dar pentru c studiile au fost promitoare iar olanzapina este un medicament aprobat pentru utilizare n UK, mai jos sunt descrise i rezultatele acestor studii. Detaliile complete ale studiilor incluse i excluse din aceast trecere n revist sunt prezentate n Anexa 20.

Rezultate
Datele limitate asupra antipsihoticelor IM care sunt disponibile n UK sugereaz c: Exist dovezi limitate c asocierea dintre haloperidol IM (5 mg) i lorazepam IM (4 mg) produce un rspuns clinic mai rapid dect haloperidol (5 mg) izolat (rspuns clinic absent la 30 minute: n= 45, RR= 0,37; IC 95% 0,18, 0,80; NNT= 3; IC 95% 2, 7) (rspuns clinic absent la 60 de minute: n= 45; RR= 0,07; IC 95% 0,00, 1,13). Ib Exist dovezi insuficiente pentru a se determina dac exist o diferen semnificativ clinic ntre flunitrazepam IM (1 mg) i haloperidol IM (5 mg) n termenii rspunsului la tratament (n= 28; RR= 2,60; IC 95% 0,31, 22,05). Ib Utilizarea antipsihoticelor atipice, cu tendin mai redus la efecte secundare extrapiramidale, n tranchilizarea rapid este promitoare. Exist dovezi limitate care sugereaz c olanzapina IM (10 mg) este echivalent cu haloperidol IM (7,5 mg) n reducerea agitaiei la 2 i la 24 de ore dup prima injecie: Modificarea la 2 ore a scorului la Subscala Agitaie a PANSS (n= 343; WMD= 0,56; IC 95% 1,74, 0,61). Ib Modificarea la 2 ore a scorului la Agitated Behavior Scale (n= 342; WMD= 0,11; IC 95% 0,26, 0,04). Ib Modificarea la 2 ore a scorului la BPRS (n= 85; WMD= 2,80; IC 95% 5,63, 0,03). Ib Modificarea la 24 ore a scorului la Subscala Agitaie a PANSS (n= 343; WMD= 0,25; IC 95% 1,28, 0,78). Ib Modificarea la 24 ore a scorului la Agitated Behavior Scale (n= 342; WMD= 0,44; IC 95% 1,63, 0,74). Ib Modificarea la 24 ore a scorului la BPRS (n= 86; WMD= 1,70; IC 95% 4,92, 1,52). Ib 115

Exist dovezi limitate care sugereaz c olanzapina IM (10 mg) are un profil al efectelor secundare echivalent sau mai bun dect acela al haloperidolului IM (7,5 mg). De exemplu: Nevoia de benzodiazepine (n= 343; RR= 0,95; IC 95% 0,58, 1,58). Ib Distonia (n= 257; RR= 0,05; IC 95% 0,00, 0,86; NNT= 15; IC 95% 12, 100). Ib EPS (n= 257; RR= 0,14; IC 95% 0,02, 1,10). Ib Medicaia anticolinergic primit (n= 257; RR= 0,22; IC 95% 0,09, 0,52; NNT= 7; IC 95% 5, 13). Ib Scorul n msec al modificrii intervalului QTc (n= 343; WMD= 3,02; IC 95% 8,08, 2,05). Ib

Sumar clinic
Asocierea dintre haloperidol IM i lorazepam IM poate s produc un rspuns mai rapid dect haloperidolul singur. Nu a fost posibil s se identifice nici un fel de diferene semnificative clinic ntre o benzodiazepin i un antipsihotic atunci cnd au fost comparate din punctul de vedere al utilizrii pentru tranchilizarea rapid. Au existat dovezi limitate care sugereaz c olanzapina IM poate fi la fel de eficient n managerizarea agitaiei comportamentale i c are un profil al efectelor secundare mai bun n comparaie cu haloperidolul.

Dovezi de economie a sntii

Sa emis ipoteza c diferitele modaliti de tranchilizare rapid difer i din punct de vedere al costeficienei. Trecerea n revist din punct de vedere economic a identificat patru studii eligibile, dintre care dou sau desfurat n UK (Hyde i HarrowerWilson, 1996; Hyde et al., 1998). O analiz a fost un studiu de modelare (Laurier et al., 1997), un studiu sa bazat pe un trial controlat cu control istoric (Hyde et al., 1998) iar dou alte studii au folosit date referitoare la serii de cazuri. Nici unul din studii nu a folosit date clinice dintrun RCT, iar dou studii au raportat rezultate cu un risc ridicat de subiectivism. Dou studii au calculat costul unui episod mediu de tranchilizare rapid fr s ncerce s compare dou sau mai multe intervenii diferite Hyde i HarrowerWilson, 1996; Ricard et al., 1998). Studiile lui Hyde i HarrowerWilson (1996) i Laurier et al. (1997) au demonstrat c durata spitalizrii i timpul de nursing constituie componentele majore ale costului tranchilizrii majore. Costurile medicamentelor nu au constituit dect aproximativ 0,5% din costul total dintro unitate psihiatric de asisten intensiv (Hyde i HarrowerWilson, 1996). Autorii acestor studii au conchis c medicamentele cu efecte sedative, de prevenire a violenei mai intense vor fi mai cost eficiente. 116

Dou studii au comparat zuclopentixolul acetat cu haloperidolul IM (Hyde et al., 1998; Laurier et al., 1997). Studiul lui Hyde et al. a raportat c totalul costurilor utilizrii zuclopentixolului acetat n tranchilizarea rapid sunt mai mici dect cele ale haloperidolului, n timp ce eficiena clinic a celor dou medicamente este egal. Studiul lui Laurier et al. a artat c zuclopentixolul acetat este mai costisitor i mai eficient. Concluzii de economie a sntii Cantitatea dovezilor disponibile este mic. Este greu s se trag concluzii ferme n legtur cu costeficiena zuclopentixolului acetat n comparaie cu haloperidolul IM pe baza dovezilor identificate. Dovezile existente sugereaz c, n tranchilizarea rapid, costul de achiziie al medicamentelor este un factor de cost inferior i c este de ateptat ca medicamentele cu efecte mai ridicate de prevenire a violenei s fie mai costeficiente.

Recomandri pentru practica clinic

Recomandrile de mai jos sunt formulate att prin considerarea dovezilor trecute n revist de GDG ct i din seciunea Ghidului de Management al Violenei Iminente al Colegiului Regal al Psihiatrilor (1999) care este legat de tranchilizarea rapid. Aceste recomandri sunt incluse amnunit, dat fiind potenialul serios de lezare care exist. Profesionitii sntii trebuie s identifice i s ia msuri pentru reducerea la minimum a factorilor de mediu i sociali care pot s creasc probabilitatea violenei i agresivitii n cursul unui episod, n special n perioadele de spitalizare. Factorii care trebuie identificai, monitorizai i corectai de rutin includ: aglomeraia; lipsa intimitii; lipsa activitilor; timpurile ndelungate necesare pentru a avea acces la personalul unitii; comunicarea deficitar dintre pacieni i personal; conducerea clinic slab. C Scopurile tranchilizrii rapide Personalul care folosete tranchilizarea rapid trebuie s fi fost pregtit specific n evaluarea i managementul utilizatorilor serviciilor n acest context: aceasta trebuie s includ evaluarea i managerizarea riscurilor medicamentelor (benzodiazepine i antipsihotice), folosirea i ntreinerea tehnicilor i echipamentelor necesare pentru resuscitarea cardiorespiratorie, prescrierea n limite terapeutice i utilizarea flumazenilului (antagonist al benzodiazepinelor). C Pregtirea pentru controlul comportamental / tranchilizarea rapid Personalul necesit pregtire pentru a putea s anticipeze posibila violen i s dezescaladeze situaia cu prima ocazie, iar la mijloacele fizice de contenie sau izolare trebuie s se recurg numai dup eecul ncercrilor de a promova participarea deplin la autongrijire. C Pregtirea cu privire la utilizarea i pericolele tranchilizrii este la fel de esenial ca i pregtirea n vederea dezescaladrii i conteniei. Medicii i nursele trebuie s fie la fel de familiarizai cu proprietile benzodiazepinelor cum sunt cu cele ale antipsihoticelor. C 117

n mod specific, profesionitii sntii trebuie: S poat s evalueze riscurile asociate cu tranchilizarea rapid, n special atunci cnd persoana este intens activat (aroused) i ar fi putut s fi abuzat de droguri sau de alcool, ar putea fi deshidratat sau, posibil, bolnav fizic. S neleag efectele cardiorespiratorii ale administrrii acute a acestor medicamente i nevoia de a crete treptat dozajul n funcie de efect. S recunoasc importana nursingului, n poziia de recuperare, a persoanelor care au primit medicamentele respective i, de asemenea, importana monitorizrii pulsului, tensiunii arteriale i a respiraiei. S fie familiarizai i pregtii n domeniul utilizrii echipamentului de resuscitare; acest lucru este esenial, dat fiind c se poate s nu fie disponibili un anestezist sau o echip de oc. S participe la repregtiri anuale n domeniul tehnicilor de resuscitare. S neleag ct de important este meninerea liber a cilor respiratorii. C

Principiile tranchilizrii rapide Cu prima ocazie, psihiatrul i echipa multidisciplinar trebuie s ntreprind o evaluare complet, incluznd luarea n considerare a diagnosticelor difereniale medicale i psihiatrice. C Medicamentele pentru tranchilizare rapid, n special n contextul conteniei, trebuie s fie folosite cu pruden din cauza urmtoarelor riscuri: Pierderea cunotinei n loc de sedare Suprasedare cu pierderea prezenei n mediu Posibila afectare negativ a parteneriatului dintre utilizatorul serviciilor i clinician Probleme specifice legate de diagnostic. C

Din cauza riscurilor vitale severe, utilizatorii serviciilor care sunt puternic sedai sau care folosesc droguri sau alcool nu trebuie izolai. C Dac un utilizator al serviciilor este izolat, complicaiile poteniale ale tranchilizrii rapide trebuie abordate cu seriozitate deosebit. C Comportamentul violent poate fi managerizat fr prescrierea unor doze neobinuit de mari sau a cocktailurilor de medicamente. Trebuie utilizat doza minim eficient. Recomandrile din British National Formulary cu privire la dozele maxime avizate (BNF seciunea 4.2) trebuie respectate cu excepia apariiei unor circumstane excepionale. C Odat cu contientizarea crescnd a faptului c procedurile involuntare produc reacii traumatice ale utilizatorilor serviciilor, dup folosirea tranchilizrii rapide utilizatorilor serviciilor trebuie s li se ofere ocazia de a discuta tririle lor i trebuie s li se pun la dispoziie o explicaie clar a deciziei de a se folosi sedarea de urgen. Toate acestea trebuie documentate n notele cazului. GPP 118

Utilizatorilor serviciilor trebuie s li se dea, de asemenea, ocazia s nscrie n notele cazului lor propria relatare cu privire la experiena tranchilizrii rapide. GPP Calea de administrare a medicamentului n tranchilizarea rapid Medicaia oral trebuie s fie oferit nainte de medicaia parenteral. C Dac se dovedete necesar tratamentul parenteral, calea intramuscular este de preferat celei intravenoase din punct de vedere al siguranei. Administrarea intravenoas nu trebuie folosit dect n circumstane excepionale. C Dup administrarea tratamentului parenteral trebuie monitorizate semnele vitale. Tensiunea arterial, pulsul, temperatura i rata respiratorie trebuie consemnate la intervale regulate, asupra crora sa czut de acord de ctre echipa multidisciplinar, pn cnd utilizatorul serviciilor devine din nou activ. Dac pacientul pare s fi adormit sau doarme, este necesar monitorizare mai intens. C Agenii farmacologici folosii n tranchilizarea rapid Preparatele intramusculare recomandate pentru utilizarea n tranchilizarea rapid sunt lorazepam, haloperidol i olanzapin. Ori de cte ori este posibil, un agent unic este preferabil unei asocieri. C Atunci cnd tranchilizarea rapid este necesar de urgen, trebuie luat n considerare asocierea de haloperidol IM cu lorazepam IM. C Diazepamul IM nu este recomandat pentru controlul farmacologic al perturbrilor comportamentale la persoanele cu schizofrenie. C Clorpromazina IM nu este recomandat pentru controlul farmacologic al perturbrilor comportamentale la persoanele cu schizofrenie. C Atunci cnd se utilizeaz haloperidol IM (sau orice alt neuroleptic convenional IM) ca mijloc de control comportamental, trebuie administrat un agent anticolinergic pentru reducerea riscului de distonie i de alte efecte secundare extrapiramidale. C

Recomandri pentru cercetrile viitoare

Sunt necesare cercetri cantitative i calitative care s investigheze utilitatea, acceptabilitatea i sigurana medicamentelor disponibile pentru sedarea de urgen (incluznd antipsihoticele atipice), folosind loturi mai mari, n medii care s reflecte practica clinic curent i care s varieze sistematic dozele i frecvena administrrii medicamentelor. Sunt necesare cercetri cantitative i calitative care s evalueze rolul metodelor nefarmacologice n controlul comportamentului.

119

Schizofrenia rezistent la tratament Introducere

Cu toate c introducerea medicaiei antipsihotice a fost primul tratament specific despre care sa dovedit c este eficient, un numr substanial de persoane care au primit aceste medicamente nu au rspuns adecvat la tratament. Iniial sau administrat doze mai mari de medicamente antipsihotice, considernduse c unii pacieni ar putea avea sensibiliti mai reduse la agenii dopaminoblocani, poate ca urmare a unor receptori dopaminici anormali sau poate din cauz c pacienii au rate diferite de metabolizare a antipsihoticelor. O explicaie alternativ a schizofreniei rezistente la tratament (TRS) este c schizofrenia este un grup eterogen de condiii similare, avnd rspunsuri farmacologice diferite, punct de vedere care ia gsit unele confirmri n rspunsul diferenial al anumitor persoane la antipsihoticele cu mod diferit de aciune, cum ar fi clozapina. Schizofrenia rezistent la tratament este relativ frecvent, ntre o cincime i o treime din utilizatorii serviciilor manifestnd un rspuns dezamgitor la trialurile adecvate ale medicamentelor antipsihotice convenionale (Brenner et al., 1990; Lieberman et al., 1992; Conley i Buchanan, 1997). Chiar i printre cei aflai la primul episod de schizofrenie, o mic proporie nu se vor ameliora ntro msur suficient pentru a putea fi externai repede din spital (May, 1968; Macmillan et al., 1986; Lieberman et al., 1989, 1992). Opiunile terapeutice n TRS includ creterea dozei de antipsihotic sau scderea dozei dac aderena nesatisfctoare la tratament este rezultatul efectelor adverse medicamentoase. Clinicienii pot s treac la alt clas de medicamente antipsihotice convenionale, cu toate c dovezile de cercetare cu privire la posibila valoare a acestei strategii nu sunt consistente (Kinon et al., 1993; Shalev et al., 1993). Totui, introducerea clozapinei n anii 70 a sugerat c modul ei neobinuit de aciune ar putea fi valoros n cazul celor cu TRS. De atunci i alte antipsihotice atipice au fost sugerate ca posibile alternative n tratamentul TRS. O strategie alternativ a fost s se ncerce potenarea antipsihoticelor prin asocierea lor, fie ntre ele, fie cu alte clase de medicamente. Posibilele adugiri la tratamentul antipsihotic includ stabilizatorii dispoziiei / anticonvulsivantele cum ar fi litiul, carbamazepina, valproatul de sodiu, lamotriginul, antidepresivele sau benzodiazepinele (Barnes et al., 1996; Chong i Remington, 2000; Durson i Deakin, 2001). Utilizarea tratamentelor adjunctive pentru augmentarea aciunii antipsihoticelor depete cadrul acestui ghid. Trecerea n revist ntreprins de GDG sa limitat, n consecin, la utilizarea medicamentelor antipsihotice atipice n tratamentul TRS. Chakos et al. (2001) au efectuat o metaanaliz a 7 trialuri randomizate, controlate, care au comparat antipsihotice convenionale i atipice. Autorii au conchis c clozapina este superioar antipsihoticelor convenionale att n ceea ce privete eficacitatea (msurat prin ameliorarea psihopatologiei generale) ct i n ceea ce privete sigurana (n termenii efectelor extrapiramidale). 120

Ei au notat c magnitudinea efectului terapeutic al clozapinei nu a fost consistent robust. Datele de eficacitate ale altor antipsihotice atipice n tratamentul schizofreniei refractare au fost considerate neconcluzive. Exist din ce n ce mai multe dovezi c monitorizarea concentraiilor plasmatice ale clozapinei poate fi util n stabilirea dozei optime de clozapin n termenii raportului riscbeneficii (Freeman i Oyewumi, 1997); Perry et al., 1998; Gaertner et al., 2001; Llorca et al., 2002), n special la pacienii care manifest rspuns terapeutic deficitar i/sau efecte secundare semnificative, n pofida unui dozaj corespunztor. Cteva studii au examinat relaia dintre concentraiile plasmatice ale clozapinei i rspunsul clinic. Unii investigatori au sugerat c un nivel plasmatic prag de 350420 ng/mL se asociaz cu probabilitate crescut de rspuns clinic bun la medicament (Hasegawa et al., 1993; Miller et al., 1994; Miller, 1996; Bell et al., 1998). Alte autoriti (Task Force of the World Psychiatric Association, 2002) sau referit ns la lucrrile lui Van der Zwaag (1996), care a argumentat c nivelurile plasmatice optime ale clozapinei se situeaz ntre 200 i 250 ng/mL iar unii pacieni au rspuns la niveluri inferioare acestor limite. n ceea ce privete risperidonul, o metaanaliz a lui Gilbody et al. (2000) a inclus examinarea a cinci studii care au comparat risperidonul i clozapina, n mare parte la persoane cu TRS. Autorii au ajuns la concluzia c, n timp ce clozapina i risperidonul au fost la fel de acceptabile pe termen scurt, msurnd dup numerele celor care au prsit prematur studiul, pentru cele mai multe alte rezultate datele nu au permis s se conchid dac cele dou medicamente sunt sau nu la fel de eficiente sau dac unul este superior celuilalt.

Definiie
Esena rezistenei la tratament n schizofrenie este prezena funcionrii psihosociale i comunitare nesatisfctoare care persist n pofida unor trialuri ale medicaiei care au fost adecvate n termenii dozei, duratei i aderenei la tratament. Cu toate c rezistena la tratament este conceptualizat uneori n termenii simptomelor psihotice pozitive durabile, i alte elemente ale schizofreniei pot s contribuie la funcionarea psihosocial i comunitar nesatisfctoare, incluznd simptomele negative, simptomele afective, efectele secundare medicamentoase, deficitele cognitive i comportamentul perturbat. Definiia termenului schizofrenie rezistent la tratament variaz considerabil n studiile examinate n aceast trecere n revist. Kane (1988) a introdus criterii care implic aspecte ale istoricului clinic, msuri transversale i evaluri prospective. Una din tendinele generale a fost aceea de ndeprtare de la criteriile riguroase ale lui Kane et al. (1988) ctre o definiie mai larg a rezistenei la tratament, care include un numr semnificativ de pacieni care ar putea fi caracterizai i ca respondeni pariali la tratament. De exemplu, Bondolfi (1998) a definit rezistena la tratament 121

ca lipsa de rspuns / intolerana la mai mult dect dou clase diferite de antipsihotice administrate n doze adecvate timp de peste 4 sptmni. Mai departe, NICE a afirmat c TRS este sugerat de lipsa ameliorrii clinice satisfctoare n pofida utilizrii secveniale n dozele recomandate timp de 6 pn 8 sptmni a cel puin dou antipsihotice dintre care cel puin unul trebuie s fie un atipic (NICE, 2002). Aceasta reflect o lrgire a grupului de pacieni care este considerat eligibil clinic pentru tratamentul cu clozapin. Primul pas n managementul clinic al TRS este s se stabileasc faptul c tulburarea nu a rspuns la trialuri adecvate ale medicamentelor antipsihotice convenionale n termenii dozajului, duratei i aderenei. n evaluarea clinic trebuie luate n considerare i alte cauze ale non rspunsului, cum ar fi abuzul comorbid de substane, utilizarea concurent a altor medicamente prescrise i boala somatic. GPP

Studiile luate n considerare pentru trecerea n revist

Trecerea n revist a antipsihoticelor atipice produs pentru evaluarea tehnologiei NICE (NICE 2002) a fost utilizat de GDG pentru a evalua locul antipsihoticelor atipice n managementul TRS. Revista curent a inclus 19 RCTuri cu comparaii directe ale antipsihoticelor (disponibile n UK) la pacieni cu TRS. Alte 27 RTCuri au fost excluse din analiz din cauz c nu au ndeplinit criteriile de eligibilitate ale GDG. Numrul total al participanilor inclui a fost 2186. Studiile incluse au diferit n urmtoarele moduri: Metod (alocare, metoda oarb) Doze (de ex., clozapin 1501000 mg/zi) Durata tratamentului (de la 4 sptmni la 1 an) Participani (vrst, durata medie a bolii, criteriile de diagnostic folosite) Locul tratamentului (neraportat n majoritatea studiilor; n spital) Rezultatele consemnate.

Detaliile complete asupra studiilor incluse i excluse din trecerea n revist sunt prezentate n Anexa 20.

Rezultate
Dintre toate antipsihoticele atipice care au fost introduse, clozapina deine dovezile cele mai convingtoare cu privire la eficacitatea la aceia care sunt neresponsivi la antipsihoticele convenionale n funcie de criterii relativ stricte, cum ar fi cele utilizate de Kane et al. (1988). Au existat dovezi solide care au sugerat c, la sfritul tratamentului (pe termen scurt), clozapina este superioar antipsihoticelor convenionale n urmtorii termeni: ameliorarea strii mintale (BPRS: n= 408; WMD= 7,70; IC 95% 9,92, 5,49). Ia 122

reducerea simptomelor dup tratament pe termen scurt (fr ameliorare clinic: n= 349; RR= 0,71; IC 95% 0,64, 0,79; NNT= 4; IC 95% 3, 5). Ia ameliorarea simptomelor negative (n= 143; WMD= 3,28; IC 95% 5,29, 1,26). Ia

Dovezile au fost insuficiente pentru a se determina dac exista o diferen semnificativ clinic ntre clozapin i antipsihoticele convenionale pe termen scurt n ceea ce privete: ratele de recdere (fr ameliorare clinic: n= 375; RR= 1,04; IC 95% 0,61, 1,78). Ia prsirea prematur a studiului (n= 415; RR= 1,11; IC 95% 0,67, 1,84) Ia

Au existat dovezi limitate care au sugerat c, la sfritul tratamentului (pe termen mai lung), clozapina este superioar antipsihoticelor convenionale n termenii urmtori: reducerea simptomelor (fr ameliorare clinic: n=225; RR= 0, 71; IC 95% 0,60, 0,84; NNT= 5; IC 95% 3, 8). Ib prsirea prematur a studiului (n= 225; RR= 0,52; IC 95% 0, 39, 0,69; NNT= 4; IC 95% 3, 6). Ib Au existat dovezi nule sau insuficiente care s sugereze c, la sfritul tratamentului, clozapina este superioar olanzapinei n tratamentul TRS n termenii urmtori: recderea pe termen scurt (n= 36; RR= 0,28; IC 95% 0,04, 2,16) sau pe termen mediu (n= 180; RR= 0,79; IC 95% 0,49, 1,26). Ib reducerea simptomelor pe termen scurt (fr ameliorare clinic: n= 36; RR= 0,93; IC 95% 0,60, 1,46) sau pe termen mediu (fr ameliorare clinic: n= 180; RR= 1,16; IC 95% 0,84, 1,61). Ib prsirea prematur a studiului pe termen mediu (n= 180; RR= 1,03; IC 95% 0,72, 1,46). Ib Au existat dovezi nule sau insuficiente care s sugereze c, la sfritul tratamentului, clozapina este superioar risperidonului n tratamentul TRS n termenii urmtori: recderea pe termen scurt (n= 379; RR= 1,13; IC 95% 0,79, 1,62). Ia reducerea simptomelor pe termen scurt (fr ameliorare clinic: n= 135; RR= 1,03; IC 95% 0,71, 1,49) Ia sau pe termen mediu (fr ameliorare clinic: n= 60; RR= 0,60; IC 95% 0,25, 1,44). Ib prsirea prematur a studiului pe termen mediu (n= 467; RR= 1,01; IC 95% 0,74, 1,38) Ia sau pe termen mediu (n= 60; RR= 0,75; IC 95% 0,30, 1,90). Ib

Sumar clinic
Cu toate c exist dovezi convingtoare despre clozapin n TRS, n principal din studiile care compar clozapina cu antipsihotice convenionale, dovezile c orice alt atipic este la fel de eficient n aceast condiie sunt inconcluzive. Cu toate acestea, n comparaiile directe ale 123

clozapinei cu olanzapina i cu risperidonul eficacitatea superioar a clozapinei n TRS nu a fost demonstrat consistent. Clozapina este singurul antipsihotic cu indicaie aprobat n TRS.

Dovezi legate de economia sntii

Acest ghid a utilizat evaluarea NICE a tehnologiei antipsihoticelor atipice (NICE, 2002) pentru o evaluare a dovezilor economice cu privire la costeficiena antipsihoticelor atipice n tratamentul TRS. Alte cutri au descoperit unele articole adiionale care nu au fost identificate de trecerea n revist pentru evaluarea tehnologiei. Sa constatat c 7 noi studii au fost eligibile iar alte 11 articole nu au fost disponibile. Detalii asupra acestor articole adiionale se gsesc n Anexa 19. Rezultatele noilor studii au fost analizate i comparate cu subrezultatele revistei literaturii din cadrul evalurii tehnologiei. Unele rezultate sunt prezentate n seciunea 5.2.6. Prezentm aici concluziile cu privire la utilizarea atipicelor n tratamentul TRS i al schizofreniei cronice. Concluzii de economie a sntii Concluziile urmtoare se bazeaz i sunt extrase din toate dovezile publicate disponibile asupra costeficienei antipsihoticelor atipice. Exist dovezi c clozapina este mai costeficient dect haloperidolul sau clorpromazina n schizofrenia rezistent la tratament. Exist dovezi c risperidonul este mai costeficient dect haloperidolul sau clorpromazina n schizofrenia cronic. Exist dovezi c olanzapina este mai costeficient dect haloperidolul n schizofrenia cronic.

Recomandri pentru practica clinic

Primul pas n managementul clinic al schizofreniei rezistente la tratament (TRS) este s se stabileasc faptul c antipsihoticele au fost ncercate adecvate n termenii dozajului, duratei i aderenei. n evaluarea clinic trebuie considerate i alte cauze de nonrspuns, cum ar fi abuzul comorbid de substane, aderena deficitar la tratament, uzul concurent al altor medicaii prescrise i boala fizic (somatic). GPP Dac simptomele schizofreniei nu rspund la antipsihoticele convenionale, clinicianul prescriptor i utilizatorul serviciilor pot s doreasc s ia n considerare un antipsihotic atipic nainte de diagnosticarea schizofreniei rezistente la tratament i de un trial al clozapinei. n aceste cazuri, olanzapina sau risperidonul merit s fie luate n considerare. Utilizatorii serviciilor trebuie s fie informai c, dei aceste medicamente pot fi benefice, dovezile n favoarea ameliorrii n aceast situaie sunt mai limitate dect n cazul clozapinei. C La persoanele cu dovezi de schizofrenie rezistent la tratament clozapina trebuie introdus cu prima ocazie. TRS este sugerat de absena rspunsului clinic satisfctor n pofida utilizrii 124

secveniale n dozele recomandate timp de 6 pn la 8 sptmni a cel puin dou antipsihotice, din care cel puin unul trebuie s fi fost un atipic. NICE 2002

Recomandri pentru cercetare

Sunt necesare trialuri comparative directe ale clozapinei cu alte atipice i ntre alte atipice n schizofrenia rezistent la tratament, incluznd evaluri ale impactului lor asupra calitii vieii. Sunt necesare noi studii controlate care s testeze afirmaiile c clozapina este particular de eficient n reducerea ostilitii i a violenei i s testeze dovezile inconsistente de reducere a ratelor sinuciderii la persoanele cu schizofrenie.

Asocierea antipsihoticelor Introducere

n practica clinic pacienii pot s primeasc asocieri de medicamente antipsihotice dintro serie de motive. De exemplu, n cursul trecerii treptate de la un medicament antipsihotic la altul, ambele medicamente pot s fie administrate concomitent pentru un anumit timp. De asemenea, persoanelor tratate cu un antipsihotic depozit care au o exacerbare a bolii poate s li se prescrie un antipsihotic oral, ca un supliment pe termen scurt, pentru stabilizarea bolii. Cu toate acestea, poate c motivul cel mai frecvent al asocierii antipsihoticelor este absena unui rspuns satisfctor la un singur antipsihotic. Mecanismele care stau la baza oricrui efect terapeutic mai mare cu antipsihotice asociate nu au fost studiate sistematic (McCarthy i Terkelsen, 1995). Totui, n relaie cu strategia adugrii la clozapin a unui antipsihotic convenional, Chong i Remington (2000) au sugerat c sinergia farmacodinamic ar putea fi legat de creterea nivelului de ocupare al receptorilor dopaminici D2, deasupra unui anumit nivel prag. ns ne putem atepta ca o astfel de cretere s se nsoeasc i de un risc crescut de efecte secundare extrapiramidale. Alterarea interaciunii dintre activitatea 5HT i D2 a fost sugerat i ea ca mecanism relevant (Shiloh et al., 1997). Interaciunile farmacocinetice ar putea s joace un rol, cu toate c nu exist dovezi consistente c asocierea unui antipsihotic convenional duce la niveluri plasmatice crescute ale clozapinei (Shiloh et al., 1997; Procopio, 1998). Un audit multicentric al prescrierii medicamentelor antipsihotice la pacienii spitalizai n 47 de servicii de sntate mintal din UK (Harrington et al., 2002), care a implicat peste 3000 de bolnavi, a constatat c aproape jumtate primeau mai mult de un medicament antipsihotic. n majoritatea cazurilor motivul invocat pentru aceast polipragmazie a fost c un singur antipsihotic nu a fost eficient. Similar, anchetele asupra prescripiilor n UK ntreprinse de Taylor et al. (2000, 2002) au constatat c antipsihoticele convenionale i cele atipice sunt coprescrise frecvent, de obicei pentru simptome persistente rezistente la tratamentul cu un singur agent. n majoritatea

125

cazurilor mai nti a fost prescris un antipsihotic atipic iar medicamentul convenional a fost adugat mai trziu. Asocierea unui antipsihotic convenional la tratamentul cu clozapin pare s fie o strategie relativ frecvent. Eu existat rapoarte potrivit crora antipsihoticele convenionale se folosesc la n jur de o treime din cei care primesc clozapin n unele ri europene (Leppig et al., 1989; Peacock et al., 1994; McCarthy i Terkelsen, 1995).

Definiie
Este vorba despre administrarea concomitent a mai mult dect un singur antipsihotic. Trialuri mai recente (de ex., Shiloh et al., 1997) au asociat explicit antipsihotice despre care se crede c au profiluri diferite ale legrii de receptori i ale efectelor secundare.

Studiile luate n considerare pentru trecerea n revist

n urma cutrilor extensive n literatura publicat nu au fost identificate treceri sistematice n revist ale literaturii. Totui, a fost localizat un RCT al asocierii sulpiridului la clozapin (Shiloh et al., 1997). n consecin, GDG a optat s utilizeze studii cu niveluri mai joase ale dovezilor. Yuzda (2000) a trecut n revist dovezile cu privire la eficacitatea antipsihoticelor asociate. Autorul a identificat dou trialuri prospective deschise (Henderson i Goff, 1996; Mowerman i Siris, 1996), o revist retrospectiv (Friedman et al., 1997), patru rapoarte anecdotice (Gupta et al., 1998; McCarthy et al., 1995; Takhar, 1999) i RCTul cu sulpirid adugat la clozapin (Shiloh et al., 1997). Dovezile n favoarea asocierii unui alt antipsihotic la clozapin la persoanele cu rspuns doar parial la monoterapia cu clozapin se limiteaz la raportri de cazuri, serii de cazuri i studii mici. Antipsihoticele adjunctive testate includ pimozidul (Friedman et al., 1997), sulpiridul (Stubbs et al., 2000), olanzapina (Gupta et al., 1998), loxapina (Mowerman i Siris, 1996) i risperidonul (Koreen et al., 1995; Chong et al., 1996; McCarthy i Terkelsen, 1995; Tyson et al., 1995; Henderson i Goff, 1996; Morera et al., 1999; Raskin et al., 2000; Adesanya i Pantelis, 2001). Chong i Remington (2000) au trecut specific n revist antipsihoticele adugate la clozapin. Ei au considerat c o limit comun a tuturor studiilor publicate a fost absena informaiilor cu privire la expunerea anterioar a participanilor la studiu la antipsihoticul adugat. Autorii citai au susinut c, fr astfel de date, rmne incert dac eventualele beneficii observate pot fi atribuite asocierii sau pur i simplu numai celui deal doilea antipsihotic prescris. Unii autori au ridicat problema siguranei asocierilor de acest fel i au raportat survenirea de efecte secundare (Raskin et al., 2000; Godlesky i Sernyak, 1996; Koreen et al., 1995; Mujica i Weiden, 2001).

Rezultate
Eficacitatea asocierii a dou sau mai multe antipsihotice convenionale sau a dou sau mai multe antipsihotice atipice nu a fost stabilit. IV 126

Exist dovezi limitate c, la sfritul tratamentului, asocierea unui antipsihotic convenional la clozapin poate s produc beneficii n comparaie cu clozapina singur n termenii urmtori: starea mintal (modificarea scorului BPRS: n=28; WDM= 6,40; IC 95% 1,10, 11,70). Ib reducerea simptomelor (fr ameliorare clinic n termenii reducerii cu cel puin 20% la BPRS: n= 28; RR= 0,50; IC 95% 0,31, 0,82; NNT= 2; IC 95% 2, 5). Ib Asocierea unui antipsihotic cu un alt antipsihotic poate s creasc riscul de efecte adverse i de interaciuni farmacocinetice. IV Antipsihoticele asociate constituie un factor care influeneaz probabilitatea de a primi o doz mare de antipsihotice. IV

Sumar
Nu exist dovezi convingtoare care s vin n sprijinul utilizrii de rutin a antipsihoticelor asociate iar aceast practic poate s creasc probabilitatea evenimentelor adverse i a dozelor mari de medicamente. Exist anumite dovezi limitate n sprijinul utilizrii antipsihoticelor asociate la persoanele cu TRS.

Referine
1. Altamura, A. C., Bobes, J., Cunningham Owens, D., Gerlach, J., Hellewell, J. S. E., 2. Kasper, S., Naber, D., Tarrier, N., & Van Os, J. (2000). Schizophrenia: diagnosis and treatment principles. Principles of Practice from the European Expert Panel on the Contemporary Treatment of Schizophrenia. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 4, 1-11. 3. American Hospital Association. (1975). A patients bill of rights. Chicago: Author. 4. American Psychiatric Association. (1994). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, DC: Author. 5. Antai-Otong, D. (1989). Concerns of the hospitalized and community psychiatric client. Nursing Clinics in North America, 24 (3), 665-73. 6. Anthony, W. A., & Blanch, A. (1987). Supported employment for persons who are psychiatrically disabled: an historical and conceptual perspective. Psychosocial Rehabilitation Journal, 11, 5-23. 7. Atakan, Z., & Davies, T. (1987). ABC of mental health. Mental health emergencies. British Medical Journal, 314, (7096), 1740-2. 8. Atkins, G. L., & Bauer, J. L. (1992-93). Taming health care costs now. Issues Sci Technol, 9 (2), 54-6, 58-60.

127

9. Aubree, J. C., & Lader, M. H. (1980). High and very high dosage antipsychotics: a critical review. Journal of Clinical Psychiatry. 41 (10), 341-50. 10. Audit Commission. (1986). Making a reality of community care. London: HMSO. 11. Ayllon, T., & Azrin, N. H. (1965). The measurement and reinforcement of behaviour of psychotics. Journal of Experimental Analysis of Behavior, 8, 357 383. 12. Banerjee, S., Clany, C., & Crome, I. (2002). Coexisting problems of mental disorder and substance issue (dual diagnosis). An Information Manual 2002. Commissioned by the Department of Health, produced by the Royal College of Psychiatrists Research Unit (CRU). Available from the Department of Health Drug Misuse Team and the CRU. 13. Barbui, C., Saraceno, B., Liberati, A., & Garattini, S. (1996). Low dose neuroleptic therapy and relapse in schizophrenia: a meta-analysis of randomised controlled trials. European Psychiatry, 11, (6), 306-313. 14. Barnes, T. R., & Curson, D.A. (1994). Long-term depot antipsychotics. A risk-benefit assessment. Drug Safety, 10, (6) 464-79. 15. Barnes, T. R., & McPhillips, M. A. (1999). Critical analysis and comparison of the side effect and safety profiles of the new antipsychotics. British Journal of Psychiatry, Suppl (38), 34-43. 16. Barnes, T. R., McEvedy, C. J., & Nelson, H. E. (1996). Management of treatment resistant schizophrenia unresponsive to clozapine. British Journal of Psychiatry, Suppl (31), 31-40. 17. Barrowclough, C., & Parle, M. (1997). Appraisal, psychological adjustment and expressed emotion in relatives of patients suffering from schizophrenia. British Journal of Psychiatry, 171, 26-30. 18. Bebbington, P. E., & Kuipers, E. (1994). The predictive utility of expressed emotion in schizophrenia. Psychological Medicine, 24, 707 718. 19. Beck, A. T. (1976). Cognitive Therapy and the Emotional Disorders. New York: International Universities Press. 20. Belanger-Annable, M. C. (1985). Long-acting neuroleptics: technique for intramuscular injection. Cancer Nurse, 81, 41-4. 21. Bell, R., McLaren, A., Galanos, J., & Copolov, D. (1998). The clinical use of plasma clozapine levels. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 32 (4), 567-74. 22. Bellack, A. S., Sayers, M., Mueser, K. T., & Bennett, M. (1994). Evaluation of social problem solving in schizophrenia. Journal of Abnormal Psychology, 103, (2) 371-8. 23. Bennett, D., & Freeman, H. (1991). Principles and prospect. In D. Bennett & H. Freeman (Eds.), Community Psychiatry (pp.1-39). Edinburgh: Churchill Livingstone.

128

24. Berlin, J. A. (2001). Does blinding of readers affect the results of meta-analyses? Lancet, 350. 25. Bleuler, E. (1911). Demetia Praecox or the Group of Schizophrenias (translated by J.J. Zinkin, 1950). New York: International Universities Press. 26. Bleuler, M. (1978). The Long-term Course of Schizophrenic Psychosis. In L. C. Wynne, R. L. Cromwell, & S.Matthysse (Eds.), The Nature of Schizophrenia. New York: Wiley. 27. Bleuler, M. (1978). The schizophrenia disorders. New Haven: Yale University Press. 28. Bollini, P., Pampallona, S., Orza, M. J., Adams, M. E., & Chalmers, T. C. (1994). Antipsychotic drugs: is more worse? A meta-analysis of the published randomized control trials. Psychological Medicine, 24, (2) 307-16. 29. Bondolfi, G., Dufour, H., Patris, M., May, J. P., Billeter, U., Eap, C. B., Baumann, P. (1998). Risperidone versus clozapine in treatment-resistant chronic schizophrenia: a randomized double-blind study. The Risperidone Study Group. American Journal of Psychiatry, 155, (4) 499-504. 30. Bouras, N., Tufnell, G., Brough, D. I., Watson, J. P. (1986). Model for the integration of community psychiatry and primary care. Journal of the Royal College of General Practice, 36, (283) 62-6. 31. Bramon, E., Kelly, J., Van, O. S. J. & Murray, R. (2001). The cascade of increasingly deviant development that culminates in the onset of schizophrenia. NeuroScience News, 4, 5-19. 32. Brenner, H. D., Dencker, S. J., Goldstein, M. J., Hubbard, J. W., Keegan, D. L, Kruger, G., Kulhanek, F., Liberman, R. P., Malm, U., & Midha, K. K. (1990). Defining treatment refractoriness in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 16, (4) 551-61. 33. Broadstock, M. (2001). The effectiveness and safety of drug treatment for urgent sedation in psychiatric emergencies. A critical appraisal of the literature. NZHTA Report, 4 (1). 34. Brody, D. S. (1980). The patients role in clinical decision-making. Annals of Internal Medicine, 93, (5) 718-22. 35. Brown, G.W. & Rutter, M. (1966). The measurement of family activities and relationships: a methodological study. Human Relations, 19, 241-263. 36. Brown, G.W., Monck, E.M., Carstairs, G.M., & Wing, J.K. (1962). Influence of family life on the course of schizophrenic illness. Br J Prev Soc Med, 16, 5568 37. Brown, S. (1997). Excess mortality of schizophrenia. A meta-analysis. British Journal of Psychiatry, 171, 502-8. 38. Brown, S., Birtwhistle, J., Row, L., & Tompson, C. (1999). The Unhealthy Lifestyle of People with Schizophrenia. Psychological Medicine, 29, 697-701.

129

39. Brown, S., Inskip, H., & Barraclough, B. (2000). Causes of the Excess Mortality of Schizophrenia. British Journal of Psychiatry, 177, 212-217. 40. Burns, T., & Cohen, A. (1998). Item-of-service payments for general practitioner care of severely mentally ill persons: does the money matter? British Journal of General Practice, 48, 1415-6. 41. Burns, T., Millar, E., Garland, C., Kendrick, T., Chisholm, B., & Ross, F. (1998). Randomized controlled trial of teaching practice nurses to carry out structured assessments of patients receiving depot antipsychotic injections. Brtish Journal of General Practice, 48, 1845-8. 42. Cameron, E. (1947). The day hospital. An experimental form of hospitalization for psychiatric patients. Modern Hospital, 69, 60-3. 43. Cannon, M., & Jones, P. (1996). Schizophrenia. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 60, (6) 604-13. 44. Carande-Kulis, V. G., Maciosek, M. V., Briss, P. A, Teutsch, S. M, Zaza, S., Truman, B. I., Messonnier, M. L., Pappaioanou, M., Harris, J. R., & Fielding, J. (2000). Methods for systematic reviews of economic evaluations for the Guide to Community Preventive Services. Task Force on Community Preventive Services. Am J Prev Med, 18, (1 Suppl.) 75-91. 45. Chakos, M., Lieberman, J., Hoffman, E., Bradford, D., & Sheitman, B. (2001). Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials. American Journal of Psychiatry, 158 (4), 518-26. 46. Chong, S. A., & Remington, G. (2000). Clozapine augmentation: safety and efficacy. Schizophrenia Bulletin, 26 (2), 421-40. 47. Citrome, L., Volavka, J., Czobor, P., et al. (2001). Effects of clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol on hostility among patients with schizophrenia. Psychiatric Services, 52, 1510-1514. 48. Coid, J. (1994). Failure in community care: psychiatrys dilemma. British Medical Journal, 308 (6932), 805-6. 49. Conley, R. R., & Buchanan, R.W. (1997) Evaluation of treatment-resistant schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 23 (4) 663-74. 50. Cookson, J., Taylor, D., & Katona, C. (2002). Use of Drugs in Psychiatry. (5th ed.). London: Gaskell. 51. Crammer, J., & Eccleston, D. A. (1989). Survey of the use of depot neuroleptics in a whole region. Psychiatric Bulletin, 13, 517-520.

130

52. Creed, F., Black, D., Anthony, P., Osborn, M., Thomas, P., & Tomenson, B. (1990). Randomised controlled trial of day patient versus inpatient psychiatric treatment. British Medical Journal, 300, 1033-7. 53. Crowther, R., Marshall, M., Bond, G., & Huxley, P. (2001). Vocational rehabilitation for people with severe mental illness (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 4, Oxford: Update Software. 54. Cunnane, J.G., (1994). Drug management of disturbed behaviour by psychiatrists. Psychiatric Bulletin, 18, 138-139. 55. David, A. S., Adams, C. (2001). Depot antipsychotic medication in the treatment of patients with schizophrenia: (1) meta-review; (2) patient and nurse attitudes. Health Technol Assess, 5, (34) 1-61. 56. Davies, L. M., & Drummond, M. F. (1994). Economics and schizophrenia: the real cost. British Journal of Psychiatry Suppl., 25, 18-21. 57. Davis, J. M., & Garver, D. L. (1978). Neuroleptics: clinical use in psychiatry. In L. Iversen, S. Iversen, & S. Snyder (Eds.). Handbook of Psychopharmacology. New York: Plenum Press. 58. Davis, J. M., Kane, J. M, Marder, S. R., Brauzer, B., Gierl, B., Schooler, N., Casey, D. E., & Hassan, M. (1993). Dose response of prophylactic antipsychotics. Journal of Clinical Psychiatry, 54, Suppl, 24-30. 59. Department of Health (2002). National Service Framework for Mental Health: Modern Standards & Service Models. Retrieved 2002, from http://www.doh.gov.uk/pub/docs/doh/mhmain.pdf 60. Department of Health, NHS Executive (1998). The new NHS, modern and dependable. A national framework for assessing performance. Wetherby : Department of Health. 61. Dewan, M. J, & Koss, M. (1995). The clinical impact of reported variance in potency of antipsychotic agents. Acta Psychiatrica Scandinavica, 91, (4) 229-32. 62. Dick, P., Ince, A., & Barlow, M. (1985). Day treatment: suitability and referral procedure. British Journal of Psychiatry, 147, 250-3. 63. Dixon, L. B., Lehman, A. F., Levine, J. (1995). Conventional antipsychotic medications for schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 21, 567-577. 64. Dowell, D. A., & Ciarlo, J. A. (1983). Overview of the community mental health centres program from an evaluation perspective. American Journal of Psychiatry, 19, 95-125. 65. Drummond, M. F, & Jefferson, T. O. (1996). Guidelines for authors and peer reviewers of economic submissions to the BMJ. British Medical Journal, 313, 275-283.

131

66. Durson, S. M. & Deakin, J. F. (2001). Augmenting antipsychotic treatment with lamotrigine or topiramate in patients with treatment-resistant schizophrenia: a naturalistic case-series outcome study. Journal of Psychopharmacology, 15, 297-301. 67. Eccles, M., & Mason, J. (2001). How to develop cost-conscious guidelines. Health Technol Assess, 5 (16), 1-69. 68. Eccles, M., Freemantle, N., & Mason, J. (1998). North of England evidence based guideline development project: Methods of developing guidelines for efficient drug use in primary care. British Medical Journal, 316, 1232-1235. 69. Ellison, M. L., Rogers, E. S., Sciarappa, K., Cohen, M., & Forbess, R. (1995). Characteristics of mental health case management: results of a national survey. Journal of Mental Health Administration, 22, 101-12. 70. ERMIS 1998 [Computer program]. Ermis European Economic Interest Grouping, ERMIS, 1998. Database [disk]. 71. Falvo, D. R. (1994). Effective patient education. A guide to increased compliance. Gaithersburg, Maryland: Aspen Publication Inc. 72. Farde, L., Nordstrom, A. L., Wiesel, F. A., Pauli, S., Halldin, C., & Sedvall, G. (1992). Positron emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine. Relation to extrapyramidal side effects. Archives General Psychiatry, 49, (7) 538-44. 73. Fenton, M., Coutinho, E. S. F., & Campbell, C., (2002) Zuclopenthixol acetate in the treatment of acute schizophrenia and similar serious mental illnesses (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. 74. Fenton, M., Murphy, B., Wood, J., Bagnall, A. M., Chue, P., & Leitner, M. (2002). Loxapine for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software 75. Fenton, W. S., & McGlashan, T. H. (1995). Schizophrenia: individual psychotherapy. In H. Kaplan & B. Sadock (Eds.). Comprehensive textbook of psychiatry. Baltimore, MD: Williams and Wilkins. 76. Fleischhacker, W. W., & Hummer, M. (1997). Drug treatment of schizophrenia in the 1990s. Achievements and future possibilities in optimising outcomes. Drugs, 53,(6) 915-29. 77. Foster, K., Meltzer, H., Gill, B., et al. (1996). Adults with a psychotic disorder living in the community. OPCS Surveys of Psychiatric Morbidity in Great Britain. Report 8., London:HMSO. 78. Freeman, D. J., & Oyewumi, L. K. (1997). Will routine therapeutic drug monitoring have a place in clozapine therapy? Clin Pharmacokinet, 32, (2) 93-100. 132

79. Freud, S, (1914). Standard Edition of the Complete Psychological Works of Sigmund Freud. Vol. XIV, p74. London: Hogarth Press. 80. Freud, S. (1933). Standard Edition of the Complete Psychological Works of Sigmund Freud. Vol. XXII, p155. London: Hogarth Press. 81. Frith, C. D. (1992). The cognitive neuropsychology of schizophrenia. Hillsdale, NJ: Lawrence Erlbaum Associates, Inc. 82. Fromm-Reichmann, F. (1950). Principles of intensive psychotherapy. Chicago; London:University of Chicago Press. 83. Gaertner, I., Gaertner, H. J., Vonthein, R., & Dietz, K. (2001). Therapeutic drug monitoring of clozapine in relapse prevention: a five-year prospective study. Journal of Clinical Psychopharmacology, 21, (3) 305-10. 84. Garety, P. A., & Hemsley, D. R. (1994). Delusions. Investigations into the Psychology of Delusional Reasoning. UK: Psychology Press. 85. Garety, P. A., & Jolley, S. (2000). Early intervention in psychosis. Psychiatric Bulletin, 24, (9) 321-323. 86. Garety, P. A., Fowler, D. & Kuipers, E. (2000). Cognitive-behavioral therapy for medication-resistant symptoms. Schizophrenia Bulletin, 26, 73-86. 87. Garety, P.A., Kuipers, E., Fowler, D., Freeman, D. & Bebbington, P.E. (2001). A cognitive model of the positive symptoms of psychosis. Psychological Medicine, 31, 189-195. 88. Geddes, J., Freemantle, N., Harrison, P., & Bebbington, P. (2000). Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: Systematic overview and meta-regression analysis. British Medical Journal, 321, 1371-1376. 89. Gelder, M., Mayou, R., & Geddes, J. (1997). Oxford Textbook of Psychiatry. Oxford University Press. 90. Gilbert, P. L., Harris, M. J., McAdams, L. A, Jeste, D. V. (1995). Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients. A review of the literature. Archives of General Psychiatry, 52, (3) 173-88. 91. Gilbody, S. M., Bagnall, A. M., Duggan, & L., Tuunainen, A. (2002). Risperidone versus other atypical antipsychotic medication for schizophrenia (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software. 92. Green, M. F. (1992). Neuropsychological performance in the unaffected twin. Archives of General Psychiatry, 49, (3) 247. 93. Guest, J. F., & Cookson, R.F. (1999). Cost of schizophrenia to UK Society. An incidence based cost-of-illness model for the first 5 years following diagnosis. Pharmacoeconomics, 15 (6) 597-610. 133

94. Gulbinat, W., Dupont, A., Jablensky, A. et al. (1992). Cancer incidence of schizophrenic patients: results of linkage studies in three countries. British Journal of Psychiatry Suppl, 161, 75-83. 95. Harding, C. M., Zubin, J., & Strauss, J. S. (1987). Chronicity in schizophrenia: fact, partial fact, or artifact? Hospital Community Psychiatry, 38, (5) 477-86. 96. Harrington, M., Lelliot, P., Paton, C., Konsolaki, M., Sensky, T., & Okocha, C. (2002, in press) Variation between services in polypharmacy and combined high dose of antipsychotic drugs prescribed for inpatients. Psychiatric Bulletin. 97. Harris, A. E. (1988). Physical disease and schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 14, 85-96. 98. Harris, E. C., & Barraclough, B. (1998). Excess mortality of mental disorder. British Journal of Psychiatry, 173, 11-53. 99. Harrison, G., Owens, D., Holton, A., Neilson, D., & Boot, D. (1988). A prospective study of severe mental disorder in Afro-Caribbean patients. Psycholical Medicine, 18, (3) 643-57. 100. Hasegawa, M., Gutierrez-Esteinou, R., Way, L., & Meltzer, H. Y. (1993). Relationship between clinical efficacy and clozapine concentrations in plasma in schizophrenia: effect of smoking. Journal of Clinical Psychopharmacology,13, (6)383-90. 101. Hatfield, B., Huxley, P. & Mohamad, H. (1992). Accommodation and employment: a survey into the circumstances and expressed needs of users of mental health services in a northern town. British Journal of Social Work, 22, 60-73. 102. Health Evidence Bulletins (1988). Health Evidence Bulletins - Wales: Mental Health. Cardiff:Welsh Office. 103. Heim, M., Wolf, S., Gothe, U., & Kretschmar, J. (1989). Cognitive training in schizophrenic diseases. Psychiatr Neurol Med Psychol (Leipz)., 41, (6) 367-75. 104. Hermanutz, M., & Gestrich, J. (1987). Cognitive training of schizophrenic patients. Description of the training and results of a controlled therapeutic study. Nervenarzt, 58, (2) 91-6. 105. Hersen, M. & Bellack, A, (1976). Social skills training for chronic psychiatric patients: Rationale, research findings and future directions. Comprehensive Psychiatry, 17, 559-580. 106. Herz, M. I, Endicott, J., Spitzer, R. L., & Mesnikoff A. (1971). Day versus inpatient hospitalization: a controlled study. American Journal of Psychiatry, 10, 1371-82. 107. Hirsch, S. R, & Barnes, T. R. E. (1995). The clinical treatment of schizophrenia with antipsychotic medication. In S. R. Hirsch & D. R. Weinberger (Eds.), Schizophrenia (pp. 443-468). Oxford: Blackwell Science. 108. Hogarty, G. E., Ulrich, R. F., Mussare, F., & Aristigueta, N. (1976). Drug discontinuation among long term, successfully maintained schizophrenic outpatients. Dis Nerv Syst, 37,(9) 494-500. 134

109. Hoge, M. A., Davidson, L., Leonard, H. W., Turner, V. E., & Ameli, R. (1992). The promise of partial hospitalization: a reassessment. Hospital and Community Psychiatry, 43, 345-54. 110. Hollister, L. E. (1974). Clinical differences among phenothiazines in schizophrenics. Introduction: specific indications for antipsychotics: elusive end of the rainbow. Advanced Biochemical Psychopharmacology, 9, (0) 667-73. 111. Initiative to Reduce the Impact of Schizophrenia (IRIS). Retrieved 2002, from http://www.iris-initiative.org.uk 112. Isaac, M. (1996). Trends in the development of psychiatric services in India. Psychiatric Bulletin, 20, 43-5. 113. Jablensky, A., Mcgrath, J., Herrman, H., Castle, D., et al. (2000). Psychotic Disorders in Urban Areas. Aus NZ. J. Psychiatry, 34, 221-236. 114. Jablensky, A., Sartorius, N., Ernberg ,G., Anker, M., Korten, A., Cooper, J. E., Day, R., & Bertelsen, A. (1992). Schizophrenia: manifestations, incidence and course in different cultures. A World Health Organization ten-country study. Psychol Med Monogr Suppl., 20, 1-97. 115. Jadad, A. R., Moore, R. A., Carroll, D., Jenkinson, C., Reynolds, D. J., Gavaghan, D. J., & McQuay, H. J. (1996). Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Controlled Clinical Trials, 17, (1) 1-12. 116. Janicak, P. G., Davis, J. M., Preskorn, S. H., & Ayd F. J. Jr. (1993). Principles and Practice of Psychopharmacotherapy. Baltimore: Williams & Wilkins. 117. Jeffreys, S. E., Harvey, C. A, McNaught, A. S, Quayle, A. S, King, M. B, & Bird, A. S. (1997) The Hampstead Schizophrenia Survey 1991. I: Prevalence and service use comparisons in an inner London health authority, 1986-1991. British Journal of Psychiatry, 170, 301-6. 118. Jeste, D. V., Dgladsjo, J. A., Lindamer, L. A., Lacro, J. P. (1996). Medical co-morbidity in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 22, 413-420. 119. Johannessen, J. O., McGlashan, T. H, Larsen, T. K, Horneland, M., Joa, I., Mardal, S., 120. Kvebaek, R., Friis, S., Melle, I., Opjordsmoen, S., Simonsen, E., Ulrik, H., & Vaglum, P. (2001) Early detection strategies for untreated first-episode psychosis. Schizophr Res, 1, 51(1) 39-46. 121. Johnson, S. (1997). Londons mental health: the report for the Kings Fund London Commission. London: Kings Fund. 122. Johnston, E. C., Owen, D. G. C., et al. (1984). Schizophrenic patients discharged from hospital - a follow up study. British Journal of Psychiatry,145, 586-90. 123. Johnstone, E. C. (1991). The nature and the management of schizophrenia. Scottish Medical Journal, 36 (1), 4-5. 135

124. Johnstone, E. C., Connelly, J., Frith, C. D, Lambert, M. T, & Owens, D. G. (1996). The nature of transient and partial psychoses: findings from the Northwick Park Functional Psychosis Study. Psychological Medicine,26, (2) 361-9. 125. Jones, C., Cormac, I., Mota, J., & Campbell, C. (1999). Cognitive behaviour therapy for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Oxford: Update Software. 126. Joy, C. B., Adams, C. E, & Rice, K. (2002). Crisis intervention for people with severe mental illnesses (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 1, Oxford: Update Software. 127. Kane, J. M. (1987). Treatment of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 13, (1) 133-56. 128. Kane, J. M. (1990). Treatment programme and long-term outcome in chronic schizophrenia. Acta Psychiatrica Scandinavica, Suppl, 358, 151-7. 129. Kane, J. M. (1992). Clinical efficacy of clozapine in treatment-refractory schizophrenia: an overview. British Journal of Psychiatry Suppl, 17, 41-5. 130. Kane, J. M., (1993). Marder SR. Psychopharmacologic treatment of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 9, (2) 287-302. 131. Kane, J. M., Honigfeld, G., Singer, J., & Meltzer, H. (1988). Clozapine in treatment resistant schizophrenics. Psychopharmacology Bulletin, 24, (1) 62-67. 132. Kane, J. M., Schooler, N. R., Marder, S., Wirshing, W., Ames, D., Umbricht, D., et al. (1996) Efficacy of clozapine versus haloperidol in a long-term clinical trial. Schizophrenia Research, 18, 127. 133. Kapur, S., & Remington, G. (2001), Dopamine D(2) receptors and their role in atypical antipsychotic action: still necessary and may even be sufficient. Biological Psychiatry, 1, 50 (11) 873-83. 134. Kavanagh, S., Opit, L., Knapp, M., & Beecham, J. (1995). Schizophrenia: shifting the balance of care. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol, 30, (5) 206-12. 135. Kemp, N., Skinner, E., & Toms, J. (1984). Randomized clinical trials of cancer treatment a public opinion survey. Clinical Oncology, 10, (2) 155-61. 136. Kendrick, T. (1996). Cardiovascular and respiratory risk factors amongst general practice patients with long term mental illnesses. British Journal of Psychiatry, 169, 733-39. 137. Kendrick, T., Burns, T., & Freeling, P. (1995). Randomised controlled trial of teaching general practitioners to carry out structured assessments of their long term mentally ill patients. British Medical Journal, 8, 311(6997) 93-8. 138. Kerr, I. B., & Taylor, D. (1997). Mental health emergencies. Caution is needed with rapid tranquillisation protocol. British Medical Journal, 4, 315(7112):885. 139. Kino, B. J., Kane, J. M., Johns, C., et al. (1993). Treatment of neuroleptic-resistant schizophrenia relapse. Psychopharmacology Bulletin, 29, 309-314. 136

140. Kissling, W. (1991). The current unsatisfactory state of relapse prevention in schizophrenic psychoses: suggestions for improvement. Clinical Neuropharmacology, 14, Suppl 2, S33-44. 141. Klein, D. F., & Davis, J. M. (1969). Diagnosis and Drug Treatment of Psychiatric Disorders. Baltimore: Williams & Wilkins. 142. Knapp, M. (1997). Costs of schizophrenia. British Journal of Psychiatry, 171, 509-18. 143. Knapp, M., Chisholm, D., Leese, M., Amaddeo, F., Tansella, M., Schene, A., Thornicroft, G., Vazquez-Barquero, J. L., Knudsen, H. C., Becker, T. (2002). EPSILON. European Psychiatric Services: Inputs Linked to Outcome Domains and Needs. Comparing patterns and costs of schizophrenia care in five European countries: the EPSILON study. European Psychiatric Services: Inputs Linked to Outcome Domains and Needs. Acta Psychiatrica Scandinavica, 105, (1) 42-54. 144. Koro, C. E., Fedder, D. O., LItalien, G. J., Weiss, S. S., Magder, L. S., Kreyenbuhl J., Revicki, D. A., & Buchanan, R. W. (2002). Assessment of independent effect of olanzapine and risperidone on risk of diabetes among patients with schizophrenia: population based nested case-control study. British Medical Journal, 325, 243. 145. Kris, E.B. (1965). Day hospitals. Current Therapeutic Research, 7, 320-3. 146. Kuipers, E. & Raune, D. (1999). The early development of EE and burden in the families of first onset psychosis. In M. Birchwood & D. Fowler (Eds.). Early Intervention in Psychosis. Chichester, U.K.: Wiley. 147. Leff, J., Kuipers, L., Berkowitz, R., Eberlein-Fries, R., & Sturgeon, D. (1982). A controlled trial of social interventions in the families of schizophrenic patients. British Journal of Psychiatry, 141, 121-34. 148. Lehman, A. F, Steinwachs, D. M, & PORT Co-investigators. (1998). Patterns of usual care for schizophrenia: initial survey results from the Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) survey. Schizophrenia Bulletin, 24, 11-20. 149. Lehman, A. F., Dixon, L. B., Kernan, E., Deforge., B. R. (1995). Assertive treatment for the homeless mentally ill. In 148th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. Miami: American Psychiatric Association. 150. Leppig, M., Bosch, B., Naber, D., & Hippius, H. (1989). Clozapine in the treatment of 121 out-patients. Psychopharmacology, 99 Suppl, S77-9. 151. Leucht, S., & Hartung, B. (2002) Benperidol for schizophrenia (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. 152. Leucht, S., Barnes, T., Kissling, W., Engel, R., & R., Kane, J. M. (2002). Relapse prevention in schizophrenia with new antipsychotics: A meta-analysis of randomised controlled trials. (Submitted for publication). 137

153. Lieberman, J. A., Alvir, J. M., Woerner, M., Degreef, G., Bilder, R. M,, Ashtari, M., Bogerts, B., Mayerhoff, D..I., Geisler, S..H., Loebel, A., et al. (1992). Prospective study of psychobiology in first-episode schizophrenia at Hillside Hospital. Schizophrenia Bulletin, 18, (3) 351-71. 154. Lieberman. J., Jody, D., Geisler, S., Vital-Herne, J., Alvir, J. M., Walsleben, J., & Woerner, M. G. (1989). Treatment outcome of first episode schizophrenia. Psychopharmacology Bulletin, 25, (1) 92-6. 155. Lindsley, O. R. (1963). Direct measurement and functional definition of vocal hallucinatory symptoms. J. Exper. Analysis Behavior, 2, 269. 156. Llorca, P. M., Lancon, C., Disdier, B., Farisse, J., Sapin, C., & Auquier, P. (2002). 157. Effectiveness of clozapine in neuroleptic-resistant schizophrenia: clinical response and plasma concentrations. Journal of Psychiatry and Neuroscience, 27, (1) 30-7. 158. Loebel, A. D., Lieberman, J. A., Alvir, J. M., Mayerhoff, D. I., Geisler, S. H., & Szymanski, S. R. (1992). Duration of psychosis and outcome in first-episode schizophrenia. American Journal of Psychiatry,149, (9) 1183-8. 159. MacMillan, J. F., Crow, T. J., Johnson, A. L., Johnstone, E. C. (1986). Short-term outcome in trial entrants and trial eligible patients. British Journal of Psychiatry, 148, 128-33. 160. Malmberg, L., & Fenton, M. (2001). Individual psychodynamic psychotherapy and psychoanalysis for schizophrenia and severe mental illness (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 4. Oxford: Update Software. 161. Mannion, L., Sloan, D. & Connolly, L., (1997). Rapid tranquillisation: are we getting it right? Psychiatric Bulletin 20, 411-413. 162. Mari, J. & J., Streiner, D. (1999). Family intervention for schizophrenia (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 1, Oxford: Update Software. 163. Marland, G. R., Sharkey, V. (1999). Depot neuroleptics, schizophrenia and the role of the nurse: is practice evidence based? A review of the literature. Journal of Advanvced Nursing, 30, (6) 1255-62. 164. Marshall, M., & Lockwood, A. (2002). Assertive community treatment for people with severe mental disorders (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 3, 2002. Oxford: Update Software. 165. Marshall, M., Crowther, R., Almaraz-Serrano, A., Creed, F., Sledge, W. et al. (2001). Systematic reviews of the effectiveness of day care for people with severe mental disorders: (1) Acute day hospital versus admission; (2) Vocational rehabilitation; (3) Day hospital versus outpatient care. Health Technology Assessment, Vol 5, No. 5. NB: Also available in Marshall M, Crowther R, Almaraz-Serrano AM, Tyrer P. Day hospital versus out-patient care for psychiatric disorders (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002. Oxford: Update Software. 138

166. Marshall, M., Gray, A., Lockwood, A., & Green, R. (2002) Case management for people with severe mental disorders (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software. 167. Mason, J. (1999). Challenges to the economic evaluation of new biotechnological interventions in healthcare. Pharmacoeconomics, 16, (2) 119-125. 168. Mason, P., Harrison, G., Glazebrook, C., Medley, I., & Croudace, T. (1996), The course of schizophrenia over 13 years. A report from the International Study on Schizophrenia (ISoS) coordinated by the World Health Organization. British Journal of Psychiatry, 169, (5) 580-6. 169. May, P. R. A. (Ed) (1968) Treatment of Schizophrenia. New York: Science House. 170. McCarthy, R. H, & Terkelsen, K. G. (1995). Risperidone augmentation of clozapine. Pharmacopsychiatry, 28, (2) 61-3. 171. McCreadie, R. G. (1992). The Nithsdale schizophrenia surveys. An overview. Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology, 27, (1) 40-5. 172. McCreadie, R. G., & Kelly, C. (2000). Patient with schizophrenia who smoke: private disaster, public resource. British Journal of Psychiatry, 176, 109. 173. McEvoy, J. P., Schooler, N. R., & Wilson, W. H. (1991). Predictors of therapeutic response to haloperidol in acute schizophrenia. Psychopharmacology Bulletin, 27, (2)97-101. 174. McGorry, P. D., Edwards, J., Mihalopoulos, C., Harrigan, S. M., et al. (1996). EPPIC: An evolving system of early detection and optimal management. Schizophrenia Bulletin, 22, 305-26. 175. McGorry, P. D., Yung, A. R., Phillips, L. J., Yuen, H. P., Francey, S., Gosgrave, E. M., Germano, D., Bravin, J., Adlard, S., McDonald, T., Blair, A., & Jackson, H. (2002). A Randomized Controlled Trial of Interventions Designed to Reduce the Risk of Progression to First Episode Psychosis in a Clinical Sample with Subthreshold Symptoms. In Press. 176. McGrew, J. H., & Bond, G. R. (1995). Critical ingredients of assertive community treatment: judgments of the experts. Journal of Mental Health Adm, 22, (2) 113-25. 177. McGrew, J. H., Bond, G. R., Dietzen, L., & Salyers, M. (1994). Measuring the fidelity of implementation of a mental health program model. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 62, (4) 670-8. 178. Meltzer, H. Y., & Okayli, G. (1995) Reduction of suicidality during clozapine treatment of neuroleptic-resistant schizophrenics: impact on risk benefit assessment. American Journal of Psychiatry, 152, 183-190. 179. Meltzer, H., Gill, B., Petticrew, M., & Hinds, K. (1995). Office of Population Censuses & Surveys, Surveys of psychiatric morbidity in Great Britain. Vol. Report 2. London: HMSO.

139

180. Melzer, D., Hale, A. S., Malik, S. J., Hogman, G. A., & Wood, S. (1991). Community care for patients with schizophrenia one year after hospital discharge. British Medical Journal, 26, 303(6809):1023-6. 181. Mendelson, W.B. (1992). Clinical distinctions between long-acting and short-acting benzodiazepines. Journal of Clinical Psychiatry, 53, Suppl, 4-7, discussion 8-9. 182. Merson, S., Tyrer, P., Onyett, S., Lack, S., Birkett, P., Lynch, S., & Johnson, T. (1992). Early intervention in psychiatric emergencies: a controlled clinical trial. Lancet, 339, 1311-4. 183. Miller, D. D. (1996). The clinical use of clozapine plasma concentrations in the management of treatment-refractory schizophrenia. Annals of Clinical Psychiatry, 8, (2) 99-109. 184. Miller, D. D., Fleming, F., Holman, T. L., Perry, P. J. (1994). Plasma clozapine concentrations as a predictor of clinical response: a follow-up study. Journal of Clinical Psychiatry, 55, Suppl B, 117-21. 185. Mller, H. J., & van Zerssen, D. (1995). Course and outcome of schizophrenia. In S. R. Hirsch & D. R. Weinberger (Eds.), Schizophrenia (pp. 106-127). Oxford: Blackwell Science. 186. Murray, C. J, & Lopez, A. D. (1997). Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study. Lancet, 17, 349 (9063), 1436-42. 187. National Early Psychosis Project (NEPP). Retrieved 2002, from http://www.earlypsychosis.org/index.htm 188. National Institute for Clinical Excellence (2002). Guidance on the use of newer (atypical) antipdychotic drugs for the treatment of schizophrenia. Technology Appraisal No. 43. London, author. 189. Nazareth, I., King, M., & See Tai S. (1993). Monitoring psychosis in general practice. BMJ, 307, 32-34. 190. Nazareth, I., King, M., Haines, A. et al. (1993). Accuracy of diagnosis of psychosis on a general practice computer system. BMJ, 307, 32-34. 191. NHS Executive. (1996) Clinical Guidelines: Using Clinical Guidelines to Improve Patient Care Within the NHS. London. 192. Nuechterlein, K. H. (1987). Vulnerability models for schizophrenia: State of the art. In H. Hafner, W. F. Gattaz, & W. Janzarik (Eds.), Search for the Causes of Schizophrenia (pp. 297-316). Heidelberg: Springer-Verlag. 193. Nuechterlein, K. H., & Dawson, M. E. (1984). A heuristic vulnerability/stress model of schizophrenic episodes. Schizophrenia Bulletin, 10, (2) 300-12. 194. Nuechterlein, K.H. & Subotnik, K.L. (1998). The cognitive origins of schizophrenia and prospects for intervention. In T. Wykes, N. Tarrier & S. Lewis (Eds.), Outcomes and innovation in psychological treatment of schizophrenia. Chichester: Wiley. 140

195. Office of National Statistics (1998). Labour Force Survey (1997/8). London: Office of National Statistics. 196. Oltmanns, T., F., & Neale, J. M. (1975). Schizophrenic performance when distractors are present: attentional deficit or differential task difficulty? Journal of Abnormal Psychology, 84, (3) 205-9. 197. Oosthuizen, P., Emsley, R. A., Turner, J., & Keyter, N. (2001). Determining the optimal dose of haloperidol in first-episode psychosis. Journal of Psychopharmacology, 15, (4) 251-5. 198. Osborn, D.P.J. (2001). The poor physical health of people with mental illness. Western Journal of Medicine, 175, (5) 329-332. 199. Osser, D.N., & Sigadel, R. (2001). Short-term inpatient pharmacotherapy of schizophrenia. Harvard Review of Psychiatry, 9 (3), 89-104. 200. Pantelis, C., Taylor, J. & Campbell, P. (1988). The south Camden Schizophrenia survey. An experience of community based research. Bulletin of the Royal Collage of Psychiatry, 12, 98-101. 201. Peacock, L., & Gerlach, J. (1994). Clozapine treatment in Denmark: concomitant psychotropic medication and hematologic monitoring in a system with liberal usage practices. Journal of Clinical Psychiatry, 55 (2), 44-9. 202. Peet, M., Harvey, N. S. (1991). Lithium maintenance: 1. A standard education programme for patients. British Journal of Psychiatry, 158, 197-200. 203. Pekkala, E., Merinder, L. (2001). Psychoeducation for schizophrenia (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 4, Oxford: Update Software. 204. Peralta, V., Cuesta, M. J., Caro, F., & Martinez-Larrea, A. (1994). Neuroleptic dose and schizophrenic symptoms. A survey of prescribing practices. Acta Psychiatrica Scandinavica, 90, (5) 354-7. 205. Perry, P. J., Bever, K. A., Arndt, S., & Combs, M. D. (1998). Relationship between patient variables and plasma clozapine concentrations: a dosing nomogram. Biological Psychiatry, 15, 44, (8) 733-8. 206. Phelan, N., Stradins, L., & Morrison, S. (2001). Physical Health of People with Severe Mental Illness. British Medical Journal, 322, 442-444. 207. Pierides, M. (1994). Mental Health Services in Cyprus. Psychiatric Bulletin, 18, 425-7. 208. Pilling, S., Bebbington, P., Kuipers, E., Garety, P., Geddes, J., Orbach, G., & Morgan, C. (2002a). Psychological treatments in schizophrenia: I. Meta-analysis of family intervention and cognitive behaviour therapy. Psychological Medicine, 32, 763-782.

141

209. Pilling, S., Bebbington, P., Kuipers, E., Garety, P., Geddes, J., Martindale, B., Orbach, G., & Morgan, C. (2002b). Psychological treatments in schizophrenia: II. Meta-analyses of randomized controlled trials of social skills training and cognitive remediation. Psychological Medicine, 32, 783-791. 210. Pilowsky, L. S, Ring, H., Shine, P. J., Battersby, M., & Lader, M. (1992). Rapid tranquillisation. A survey of emergency prescribing in a general psychiatric hospital. British Journal of Psychiatry, 160, 831-5. 211. Power, P., Elkins, K., Adlard, S., Curry, C., McGorry, P., & Harrigan, S. (1998). Analysis of the initial treatment phase in first-episode psychosis. British Journal of Psychiatry, Suppl, 172 (33), 71-6. 212. Procopio, M. (1998). Sulpiride augmentation on schizophrenia. British Journal of Psychiatry, 172, 449-50. 213. Procyshyn, R. M., Kennedy, N. B., Tse, G., & Thompson, B. (2001). Antipsychotic polypharmacy: a survey of discharge prescriptions from a tertiary care psychiatric institution. Canadian Journal of Psychiatry, 46, (4) 334-9. 214. Quatermaine, S., Taylor, R. (1995). A comparative study of depot injection techniques. Nursing Times, 91, (30) 36-39. 215. Rankin, S. H., Stallings, K. D. (1996). Patient education: issues, principles, practices. Philadelphia: Lippincott-Raven. 216. Reid, W. H., Mason, M., & Hogan,T. (1998). Suicide prevention effects associated with clozapine therapy in schizophrenia and schizoaffective disorder. Psychiatric Services, 49, (8) 1029-33. 217. Reilly, J. G., Ayis, S. A., Ferrier, I. N., Jones, S. J. (2000). Thomas, S.H. QTc-interval abnormalities and psychotropic drug therapy in psychiatric patients. Lancet, 25, 355, (9209) 1048-52. 218. Rethink. Research. Retrieved 2002, from http://www.rethink.org/information/research/ 219. Ridgeway, P., & Rapp, C. (1998). Critical Ingredients Series. Lawrence, Kansas: Kansas Department of Social and Rehabilitation Services, Commission on Mental Health and Developmental Disabilities. 220. Rossler, W., Loffler, W., Fatkenheuer, B., & Reicher-Rossler, A., (1992). Does case management reduce rehospitalisation rates? Acta Psychiatrica Scandinavica 86, 445-9 221. Roth, A., Fonagy, P., Parry, G., Target, M. et al. (1996). What works for whom? A critical review of psychotherapy research. New York : Guilford. 222. Royal College of Psychiatrists. (1997). The association between antipsychotic drugs and sudden death. Council Report CR57. London: Royal College of Psychiatrists. 142

223. Royal College of Psychiatrists. (1998). Management of imminent violence: Clinical practice guidelines to support mental health services. Occasional paper, OP41. 224. Sartorius, N. (2002). Iatrogenic stigma of mental illness. British Medical Journal, 324 (7352), 1470-1. 225. Sedvall, G., Farde, L. (1995). Chemical brain anatomy in schizophrenia. Lancet, 346 (8977), 743-9. 226. Sernyak, M. J., Leslie, D.L., Alarcon, R.D, Losonczy, M.F., & Rosenheck, R. (2002). Association of diabetes mellitus with use of atypical neuroleptics in the treatment of schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 159, 561-6. 227. Shalev, A., Hermesh, H., Rothberg, J., & Munitz, H. (1993). Poor neuroleptic response in acutely exacerbated schizophrenic patients. Acta Psychiatrica Scandinavica , 87, (2) 86-91. 228. Shepherd, G. (1978). Social skills training: the generalisation problem - some further data. Behavioural Research and Therapy, 16, 297-299. 229. Shepherd, G., Murray A., Muijen, M. (1994). Relative values: the different views of users, family carers and professionals on services for people with schizophrenia. London: Sainsbury Centre for Mental Health. 230. Shiloh, R., Zemishlany, Z., Aizenberg, D., Radwan, M., Schwartz, B., Dorfman-Etrog, P., Modai, I., Khaikin, M., Weizman, A. (1997). Sulpiride augmentation in people with schizophrenia partially responsive to clozapine. A double-blind, placebo-controlled study. British Journal of Psychiatry, 171, 569-73. 231. Simpson, D. & Anderson, I., (1996). Rapid tranquillisation: a questionnaire survey of practice. Psychiatric Bulletin, 20, 149-152. 232. Singleton, N., Bumpstead, R., OBrien, M., Lee, A., & Meltzer, H. (2000). Psychiatric morbidity among adults living in private households, 2000. A report of a survey carried out by Social Survey Division of the Office for National Statistics on behalf of the Department of Health, the Scottish Executive and the National Assembly for Wales. HMSO: London. 233. Slade, M., Rosen, A., Shankar, R., (1995). Multidisciplinary mental health teams. International Journal of Social Psychiatry, 41, (3) 180-9. 234. Slade, P. D., & Bentall, R. P. (1988). Sensory deception: a scientific analysis of hallucination. Croom Helm: London. 235. Smith, J. & Birchwood, M, (1993). The needs of high and low expressed emotion families: a normative approach. Social Psychiatry and Psychiatric Medicine, 28, 11-16. 236. Snyder, S. H., Greenberg, D., Yamumura, H.I ., (1974). Antischizophrenic drugs: affinity for muscarinic cholinergic receptor sites in the brain predicts extrapyramidal effects. Journal of Psychiatric Research, 11, 91-5. 237. Soares, B. G. O., Fenton, M., Chue, P. (2002). Sulpiride for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. 143

238. Spring, B. J., & Ravdin, L. (1992). Cognitive remediation in schizophrenia: should we attempt it? Schizophrenia Bulletin, 18, (1) 15-20. 239. Stack -Sullivan, H. (1947). Conceptions of modern psychiatry. Washington, D. C.: William Alanson White Psychiatric Foundation. 240. Stack-Sullivan, H. (1974) Schizophrenia as a Human Process. Norton: London 241. Steingard, S., Allen, M., & Schooler, N. R (1994). A study of the pharmacologic treatment of medication-compliant schizophrenics who relapse. Journal of Clinical Psychiatry, 55 (11) 470-2. 242. Sultana, A., & McMonagle, T., (2002). Pimozide for schizophrenia or related psychoses (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. 243. Sultana, A., Reilly, J., Fenton, M., (2002). Thioridazine for schizophrenia (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. 244. Tantam, D., & McGrath, G. (1989). Psychiatric day hospitals-another route to institutionalization? Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol, 24 (2), 96-101. 245. Task Force of the World Psychiatric Association (2002). The usefulness and use of secondgeneration antipsychotic medications. Current Opinion in Psychiatry, 15 (suppl. 1) S1-S51 246. Tauscher, J. & Kapur, S. (2001). Choosing the right dose of antipsychotics in schizophrenia: lessons from neuroimaging studies. CNS Drugs, 15, (9) 671-8. 247. Taylor, D., Mace, S., Mir, S., et al. (2000). A prescription survey of the use of atypical antipsychotics for hospital inpatients in the United Kingdom. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 4, 41-46. 248. Taylor, D., Mir, S., Mace, S., Whiskey, E., (2002). Co-prescribing of atypical and typical antipsychotics prescribing sequence and documented outcome. Psychiatric Bulletin, 26, 170-172. 249. Taylor, P. J., & Gunn, J., (1999). Homicides by people with mental illness: myth and reality. British Journal of Psychiatry, 174, 9-14. 250. The Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) Treatment Recommendations (1998). Agency for Healthcare Quality and Research: Rockville, MD. http://www.ahrq.gov/clinic/schzrec.htm 251. Thompson, K. S., Griffity, E. E. H., Leaf, P. J., (1990). A historical review of the Madison Model of community care. Hospital and Community Psychiatry, 41, 625-34. 252. Tsaung, M.T., Perkins, K., Simpson, J. C. (1983). Physical disease in schizophrenia and affective disorder. Journal of Clinical Psychiatry, 44, 42-46. 253. Tyrer, P., Coid, J., Simmonds, S., Joseph, P., Marriott, S., (2002). Community mental health teams (CMHTs) for people with severe mental illnesses and disordered personality (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 1, Oxford: Update Software.

144

254. Van der Zwaag, C., McGee, M., McEvoy, J. P., et al. (1996). Response of patients with treatment-refractory schizophrenia to clozapine within three serum ranges. American Journal of Psychiatry, 153, 1579-1584. 255. van Os, J., Takei, N., Castle, DJ., Wessely, S., Der, G., MacDonald, A. M., & Murray, R. M. (1996). The incidence of mania: time trends in relation to gender and ethnicity. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol, 31, (3-4) 129-36. 256. Vaughn, C. E., Leff, J. P. (1976). The influence of family and social factors on the course of psychiatric illness. A comparison of schizophrenic and depressed neurotic patients. British Journal of Psychiatry, 129, 125-37. 257. Walburn, J., Gray, R., Gournay, K., Quraishi, S., David, AS., (2001). Systematic review of patient and nurse attitudes to depot antipsychotic medication. British Journal of Psychiatry, 179, 300-7. 258. Wallace, C.J., Nelson, C.J., Liberman, R.P, Aitchison, R.A., Lukoff, D., Elder, J.P., Ferris, C. (1980). A review and critique of social skills training with schizophrenic patients. Schizophrenic Bulletin, 6, 42-63. 259. Warner R, (1994). Recovery from Schizophrenia (2nd ed.). Routledge: New York. 260. Weinberger, D. R., Berman, K. F., & Illowsky, B. P. (1988). Physiological dysfunction of dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. III. A new cohort and evidence for a monoaminergic mechanism. Archives of General Psychiatry, 45, (7) 609-15. 261. Wierma, D., Kluiter, H., Nienhuis, F., Ruphan, M., Giel, R., (1989). Day-treatment with community care as an alternative to standard hospitalization: an experiment in the Netherlands. A preliminary communication. Groningen, Netherlands: Department of Social Psychiatry, University of Groningen. 262. World Health Organization (1992). The Tenth Revision of the International Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10). Geneva: WHO. 263. Wykes, T., & van der Gaag, M. (2001). Is it time to develop a new cognitive therapy for psychosis-cognitive remediation therapy (CRT)? Clinical Psychology Review, (8) 1227-56. 264. Wykes, T., Reeder, C., Corner, J., Williams, C. & Everitt, B. (1999). The effects of neurocognitive remediation on executive processing in patients with schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 25 (2) 291-306. 265. Zubin, J., & Spring, B., (1977). Vulnerability-a new view of schizophrenia. Journal of Abnormal Psychology, 86, (2) 103-26.

Not: anexele nu sunt incluse n acest document. Ele sunt disponibile de pe websiteul NICE: www.nice.org.uk

145

STATUTUL ASOCIAIEI ROMNE DE PSIHOFARMACOLOGIE

DISPOZIII GENERALE Art.1. Membrii fondatori, semnatari ai actului de constituire, au hotrt nfiinarea ASOCIAIEI ROMNE DE PSIHOFARMACOLOGIE, denumit n continuare ARPF. Art.2. ARPF este o organizaie profesional nonguvernamental, apolitic, nonprofit, cu scopuri medicale i umanitare, pe durat nelimitat. Art.3. Sediul ARPF la nfiinare este n municipiul CRAIOVA, Clinica de Psihiatrie, CALEA DUNRII 35. Adunarea general poate hotr schimbarea sediului, precum i deschiderea de filiale n ar sau strintate. Art.4. ARPF este deschis colaborrii cu instituii guvernamentale i nonguvernamentale din Romnia i din strintate, cu persoane fizice sau juridice care mprtesc idealurile acestei asociaii profesionale. OBIECT DE ACTIVITATE Art.5. Scopul general al ARPF const n promovarea aciunilor de formare, informare i cercetare n domeniul Psihofarmacologiei, n sensul ameliorrii calitii vieii pacienilor. Art.6. ACTIVITI: formare i educaie continu prin cursuri, seminarii, conferine, simpozioane, fond documentar n domeniu, difuzarea programului manifestrilor tiinifice din ar i din strintate; promovarea i dezvoltarea cercetrii farmacoclinice, cu evaluarea efectelor terapeutice i secundare; constituirea unui organism consultativ pentru lansarea, evaluarea i cuantificarea studiilor psihofarmacologice; colaborarea cu Ministerul Sntii i Colegiul Medicilor n domeniul utilizrii terapiei biologice (ghiduri terapeutice) i promovrii eticii n practica psihiatric i cercetarea tiinific. ORGANIZARE I FUNCIONARE Art.7. Organul de conducere este Adunarea general care are urmtoarele atribuii: stabilete strategiile principale de evoluie a asociaiei; hotrte asupra modificrii statutului cu majoritate absolut (cel puin 2/3 din membrii prezeni); 146

hotrte asupra dizolvrii asociaiei, cu majoritate absolut; stabilete taxa de nscriere i cotizaie anual a ARPF; alege membrii Consiliului Director cu majoritate simpl; analizeaz activitatea ARPF n intervalul dintre adunrile generale pe baza raportului Consiliului Director.

Art.8. Adunarea General se convoac o dat la 3 ani de ctre Consiliul Director, care va propune i ordinea de zi. Art.9. Adunarea General poate fi convocat n sesiune extraordinar, n situaii deosebite sau la solicitarea scris a cel puin un sfert din numrul membrilor asociaiei. Art.10. Quorum-ul Adunrii Generale este de cel puin jumtate plus unu din membri. Art.11. Consiliul Director are urmtoarea structur: Preedinte, Vicepreedinte i SecretarTrezorier. Art.12. Consiliul Director asigur conducerea executiv ntre adunrile generale, apr interesele asociaiei i ia toate hotrrile curente necesare, n respectul hotrrilor adunrii generale. Poate suspenda pe oricare din membrii si i i poate alege un preedinte onorific. Art.13. Atribuiile Consiliului Director: (1) Preedinte: reprezint ARPF pe plan naional i internaional; semneaz documentele oficiale ale ARPF; conduce lucrrile Adunrii Generale. nlocuiete preedintele n lipsa acestuia sau n situaia cnd acesta este suspendat din funcie de ctre Consiliul Director; coordoneaz activitatea ARPF pn la validarea unui nou preedinte de ctre Adunarea General Extraordinar; contribuie la deciziile Consiliului Director. rspunde de arhiva i evidena membrilor ARPF; rspunde de corespondena i tampila asociaiei; informeaz Consiliul Director despre activitatea de cercetare farmacoclinic la nivel naional; rspunde de organizarea Adunrii Generale. Art.14. Consiliul Director poate constitui diverse comitete i grupuri de lucru pentru ndeplinirea scopului i obiectului de activitate ale Asociaiei. (3) Secretar:

(2) Vicepreedinte:

147

MEMBRII ARPF Art. 15. Drepturi: s aleag i s fie alei n organele de conducere ale asociaiei; s propun msuri de schimbare sau mbuntire a activitii asociaiei; participarea la manifestrile tiinifice organizate de asociaie (simpozioane, conferine, congrese); accesul la documentaia de specialitate pe care o deine asociaia; respectarea statutului ARPF; respectarea hotrrilor Adunrii Generale i Consiliului Director; participarea la aciunile organizate de asociaie; achitarea cotizaiilor stabilite de Adunarea General. Art.16. Obligaii:

Art.17. Acceptarea de noi membri se face pe baz de solicitare scris (adeziune) adresat Consiliului Director, nsoit de recomandarea a doi membri ai Asociaiei. Consiliul Director poate acorda titlul de membru onorific unor personaliti din Psihiatrie sau specialiti conexe, ct i unor membri ARPF care au adus contribuii personale deosebite n cercetarea tiinific sau evoluia Asociaiei. Art.18. Pierderea calitii de membru al ARPF. nerespectarea sau nclcarea prevederilor statutului asociaiei; iniierea de activiti care afecteaz interesele i prestigiul asociaiei; neplata cotizaiei anuale; la cerere.

Consiliul Director poate decide suspendarea calitii de membru ARPF pn la ntrunirea Adunrii Generale care hotrte excluderea cu majoritate simpl. Membrii care sunt exclui sau care se retrag din ARPF nu au nici un drept asupra patrimoniului asociaiei. PATRIMONIU, BUGET Art.19. Patrimoniul Asociaiei, la constituire, este format din contribuie membrilor fondatori. Art.20. Veniturile ARPF provin din cotizaiile membrilor, donaii, sponsorizri, lipsite de orice fel de obligaii. Art.21. Gestiunea mijloacelor financiare va fi controlat de un cenzor numit de Consiliul Director i va fi cuprins n raportul prezentat Adunrii Generale. DISPOZIII FINALE Art.22. Consiliul Director va soluiona orice tip de litigii ntre membrii asociaiei, cu respectarea prevederilor statutului i hotrrilor Adunrii Generale. Art.23. ncetarea activitii ASOCIAIEI ROMNE DE PSIHOFARMACOLOGIE poate interveni prin hotrrea Adunrii Generale cu majoritate absolut. n acest caz, patrimoniul existent la data lichidrii va fi donat unei organizaii nonguvernamentale, persoan juridic romn, cu obiective umanitare. 148

Instruciuni pentru autori

Textul trebuie s fie redactat n MS Word, la 1,5 rnduri, cu margini de 2 cm. Se vor folosi obligatoriu caracterele romneti (, , , , ). Se va utiliza fontul Times New Roman din Windows. Fiierul text va purta numele autorului i un element definitor din titlu (Ex. Popescu_Schizofrenie.doc). Este obligatorie expedierea materialului pe diskete 3,5 i a dou exemplare listate; v rugm a verifica integritatea disketelor i efectuarea mai multor copii ale fiierului (fiierelor). Putei folosi un program obinuit de comprimare (RAR, ZIP, ARJ). Utilizai ct mai puine comenzi de formatare posibil: - numai tasta Enter pentru a indica sfritul paragrafelor, titlurilor, listelor etc; - numai tasta Tab pentru a indica paragrafele; - evideniere numai Bold sau Italic, fr alte tipuri de caractere. Tabelele i figurile vor fi redactate n MS Word i vor fi numerotate n ordine, cu cifre arabe, fiind nsoite de un text explicativ minim. V rugm s inserai tabelele i figurile la sfritul fiierului sau n fiier separat. Fotografiile scanate vor fi salvate n format .tif sau .jpg. Articolele vor avea maxim 15 pagini (exclusiv bibliografia i rezumatele). Se accept numai abrevierile unanim recunoscute (ex. SNC); celelalte abrevieri vor fi precedate de termenul ntreg la prima apariie n text. Indicai n text locul tabelelor i figurilor, specificnd numrul acestora. Prima pagin va cuprinde: titlul articolului (maximum 80 caractere), numele autorului (autorilor), denumirea i adresa locului unde i desfoar activitatea, adresa complet (telefon / fax / E-mail) a unuia dintre autori. A doua pagin va cuprinde: rezumatul n limba romn (maximum 150 cuvinte) + cuvinte cheie (minimum 3 i maximum 5); titlul i rezumatul n limba englez + cuvinte cheie (minimum 3 i maximum 5). Bibliografia va fi grupat n ordine alfabetic. Exemplu de articol citat Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 Increased platelet intracellular calcium concentration in patients with bipolar affective disorder. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632-638. Exemplu de carte citat Torrey, E.F., 1995 Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and providers. New York, Harper Collins, 409. Exemplu de capitol dintr-o carte File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 Changes in anxiety in rats tolerant to, and withdrawns from, benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The psychopharmacology of anxiety. Oxford University Press, 28-51. Lucrrile i corespondena pentru revist vor fi trimise pe adresa: Asociaia Romn de Psihofarmacologie Clinica de Psihiatrie Craiova, Str. Nicolae Romanescu, 41 1100 Craiova.

149

Instructions to authors

The text must be edited in MS Word, at 1,5 lines spacing and 2 cm margins. The font used will be Times New Roman from Windows. The text file will have the name of the author and a key element from the title. (ex. Smith_Schizophrenia.doc). It is compulsory to send the materials on 3,5 floppy disks and two printed copies; please check the integrity of your disks and make more copies of the file (files). You can use any usual compressing software (RAR, ZIP, ARJ). Use as little as possible of the formatting commands: - Enter to indicate the end of paragraphs, titles, lists etc. - Use only Tab key to indicate paragraph. - For highlighting use only Bold and Italic. Tables and figures will be edited in MS Word and will be numbered in the right order with arabic numbers, followed by a minimum explanatory text. Please insert the tables and figures at the end of the file or in a separate file. The scanned images will be saved as *.tif or *.jpg. The articles will have maximum 15 pages (not including the bibliography and the abstracts). Only the recognised abbreviations will be used (ex. CNS); other abbreviations will be fully written at their first appearance in the text. Indicate in the text the location of the tables and figures, mentioning their numbers. The first page must include: the title of the article (maximum 80 characters), the name and affiliation of the author (authors), the full address (phone/fax/e-mail) of one of the authors. The second page will include: title and abstract in English + keywords. The bibliography will be organised alphabetically. Example of quoted article Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 Increased platelet intracellular calcium concentration in patients with bipolar affective disorders. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632-638. Example of quoted book Torrey, E.F., 1995 - Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and providers. New York, Harper Collins, 409. Example of chapter quoted from a book File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 Changes in anxiety in rats tolerant to, and withdrawns from, benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The psychopharmacology of anxiety. Oxford University Press, 28-51. The articles and correspondence for the Journal will be send to the following address: Romanian Association for Psychopharmacology Clinica de Psihiatrie Craiova, Str. Nicolae Romanescu, 41 1100 Craiova.

150