Chimia i tehnologia produselor

farmaceutice
l.dr.ing. Cristina OTT

Organismul omenesc reprezint un sistem biologic a crui funcionare normal este

rezultatul unor procese fizico-chimice, care decurg unele din altele sau se desfoar
n paralel, nhibndu-se sau stimulndu-se reciproc; Orice abatere de la starea de
echilibru, orice tulburare a funciunilor normale reprezint un aspect patologic

Terapia medical are ca obiectiv meninerea i restabilirea funciunilor normale

Medicamentul (def. OMS) este o substan chimic sau un amestec aduse n forme
aplicabile ce modific ntr-un mod folositor o stare patologic-boal- a unui sistem viu
(organism)

Principiu activ este o substan chimic pur (intr n zeci de medicamente)

adus n forme aplicabile (clorhidrat, sulfat, maleat)medicamentul Romergan, Fargan;
CH3
CH2 CH N(CH3)2
N
S
10-(2-dimetilaminopropil)-fenotiazina
antihistaminic

antiinflamator

1910 Prima dezvoltare raional a unui medicament sintetic a fost realizat n

de ctre Paul Ehrlich i Sacachiro Hata care au sintetizat arsfeniamina utilizat in

tratamentul sifilisului
HCl. NH2

NH2 . HCl

OH
H2N

As O

HO

ONa
Atoxil
Acid arsanilic
(sare de sodiu)

OH

Arsfenamina
Salvarsan

a introdus termenul de chimioterapie

se consider un medicament valoros, acela la care raportul ntre toxicitatea fa de
microorganism i toxicitatea fa de organismul gazd este cat mai mare;
se ia n considerare raportul dintre doza maxim tolerat (DMT) i doza minim
curativ (DmC) numit indice chimioterapic
Ic= DMT / DmC (medicamentul este mai bun cu ct acest indice este mai mare)
Totui o doz care poate fi suportat bine de unele animale poate fi mortal pentru
altele ; de aceea s-a propus sa se ia in considerare toxicitatea care afecteaza 50%
din lotul respectiv
IC =

As As

DL50
DC50

doza letal pentru 50% din animale/

doza curativ care vindec 50% din animale

Cu ct indicele este mai mare cu att medicamentul este mai sigur

1960- Hansch i Fujita au inventat o tehnic care se refer la relaia structur-activitate farmacologic
(SAR= Stucture-Activity Relationship)
Se stabilete care parte din structur este responsabil de aciunea biologic
(farmacoforul) .
Se fac apoi modificri structurale i studiaz modificarea activitii biologice
Modificarea mrimii i formei scheletului de carbon
Introducerea unui nr mai mare de grupe metilenice din caten sau inel
S
N

Cl

CH2CH2CH2N(CH3)2

CH2CH2CH2N(CH3)2
Clomipramina
antidepresiv

Clorpromazina
antipsihotic

Mrirea gradului de nesaturare

CH2OH
C O

CH2OH
C O
O

OH

Cl

OH

O
Cortizona
0.8/0.8

Prednisona
4/0.8
(de 30 ori mai activ)

Antiinflamatoare corticosteroide
Introducerea unei duble legturi mareste rigiditatea structurii i n unele cazuri apariia izomerilor E-Z

Natura i gradul de substituire

Modificarea poziiilor unor substitueni sau extinderea lor
HN

Cl
N

Cl

NH

HN

Cl

NH

Cl
analogul m,p-dicloro

Clonidina

Se presupune ca restriciile conformationale din

clonidina ar fi responsabile de mrirea activitii

Antihipertensiv

COOCH2CH2 N(C2H5)2

H 2N

CH3
NHCOCH3

HO

NHCOCH3

CH3
Paracetamol

H3C
HOOC

analog o,o'-dimetil
al paracetamolului

H 3C

H 3C

S
4

NHCO CH2

H3C

Schimarea activitatii biologice prin modificri

de grupe funcionale (ex: ester n amida)

Procainamida

Procaina

HO

CONHCH2CH2 N(C2H5)2

H2N

N C
1

Penicilina G

slab rezisten la -lactamaza

HOOC

S
3

NHCO

6
7

N C
1

O
Dipenicilina

rezisten la -lactamaza

prezena grupelor metil reduc

toxicitatea prin
prevenirea hidroxilarii n pozitiile o si o

Medicamentele se pot clasifica dup mai multe criterii, dup cum urmeaz:
I.Dup modul de formulare

a.Medicamente oficinale, sunt formule oficinale n farmacopee, avnd

formule fixe, bine puse la punct, mod de preparare i n general se gsesc
preparate n farmacii.
b. Medicamente magistrale sunt medicamente preparate pe baza unor
formule stabilite de medic, avnd n general o conservabilitate mai mic i se
prepar n cantiti mici n funcie de nevoie.
c. Medicamente industriale (tipizate) au formule fixe, stabilitate, posibilitate
de control avnd diferite denumiri (D.C.I. sau denumirea productorului) i
sunt preparate n industria de medicamente sau n laboratoare de
microproducie. Aceste medicamente trebuie s corespund exigenelor
impuse de farmacopee sau fiele tehnice. Denumirile produselor tipizate
figureaz n Nomenclatorul de medicamente (publicaie de specialitate cu
apariie anual).

II. Dup domeniul de aplicare

a. uman;
b. veterinar.
c. fitoterapic.
III. Dup modul de administrare
a.Medicamente de uz intern sunt medicamentele care se administreaz per oral
iar etichetarea se realizeaz avnd etichete cu chenar albastru pe fond alb i
specificaia INTERN.

b. Medicamente de uz extern sunt preparate medicamentoase administrate pe

piele sau mucoase ca de exemplu: unguente, badijonaje, picturi pentru ochi,
supozitoare, sprayuri, supozitoare etc. la care eticheta are chenar rou pe fond alb
i avnd specificaia EXTERN.
c. Medicamente parenterale (injectabile, perfuzabile) se administreaz
parenteral avnd etichet cu chenar galben pe fond alb i specificaie
INJECTABIL.

IV. Dup modul de eliberare a substanei

a.
b.
c.
d.
e.

Cu efect prompt (injecii, perfuzii);

Cu efect obinuit (comprimate, drajeuri);
Cu aciune modificat (prelungit, susinut sau repetat);
Cu aciune controlat (programat);
Cu efect int.

V. Dup operaia tehnologic folosit la preparare

(dizolvare, pulverizare, comprimare)
comprimate;
pulberi;
soluii.
VI. Dup modul de condiionare
a. Preparate unidoze;
b. Preparate multidoze.

VII. Dup gradul de dispersie

a. Dispersii omogene (soluii, colire, injecii, perfuzii);
b. Dispersii eterogene (compuse din dou sau mai multe faze nemiscibile care
n funcie de diametrul particulelor fazei interne pot fi:
-ultramicroeterogene (coloidale cu diametrul particulelor fazei interne
cuprinse ntre 1-100 nm);
-microeterogene la care diametrul particulelor fazei interne este
cuprins ntre 100 nm i 10 m (emulsii, unguente);
-macroeterogene cu diametrul particulelor fazei interne cuprins ntre 10
m 100 m (emulsii, suspensii grosiere, pulberi).

VIII. Dup aciunea farmacologic

a. anestezice;
b. antibiotice;
c. antiinflamatoare etc

IX. Dup toxicitate

a. Medicamente obinuite sau anodine care se administreaz n cantiti de
ordinul gramelor fr a produce tulburri n organism. Etichetarea
substanelor se face cu etichet avnd litre negre pe fond alb i sunt
depozitate pe raft obinuit;
b. Medicamente puternic active (eroice) utilizate n cantiti de ordinul cg, iar
eticheta acestora conine numele substanei scris cu litere roii pe fond alb
i se depoziteaz la Separanda.
c. Medicamente toxice la care dozele sunt de ordinul mg, eticheta acestora
are fondul negru pe care denumirea substanei este scris cu litere albe i
sunt depozitate la Venena.
d. Stupefiante sunt substane care produc dependen. Depozitarea i
etichetarea acestora este ca i la toxice (Venena). Eliberarea stupefiantelor se
face pe baz de Reet cu timbru sec pe care se elibereaz doza maxim
pentru 3 zile. Manipularea stupefiantelor se face conform Legii nr. 73/1969
completat cu alte referiri ulterioare.

1.Medicamente ale sistemului nervos central

Anestezice generale: de inhalaie, fixe
Hipnotice i sedative: barbiturice, derivai benzoazepina, etc
Medicamente psihofarmaceutice (psihotrope): tranchilizante i antidepresive
Analgezice, antitermice, antiinflamatoare, antitusive
Medicamente stimulatoare ale SNC (analeptice i cerebrotrofice)

2.Medicamente ale sistemului nervos vegetativ

Medicamente simpaticomimetice (adrenergice): structuri principale, relaii
structura-actiune farmacologic
Medicamente parasimpaticomimetice (colinergice): acetilcolina si analogi de
sintez, inhibitori ai colinesterazei, etc.
Medicamente parasimpaticolitice: atropin i derivai, papaverin i analogi,
spasmolitice de sintez
Antihistaminice: inhibitori de receptori H1 i receptori H2
Anestezice locale
3.Medicamente ale aparatului excretor : diuretice

Farmacologia se ocupa cu studiul originii, proprietatilor fizice si chimice, absorbtiei,

metabolismului, excretiei, actiunilor si utilizarii medicamentelor

Dezintegrarea
formei farmaceutice,
dizolvarea substantei active
Faza farmaceutica

medicamentul disponibil
pentru absorbtie
Disponibilitate
farmaceutica

medicamentul disponibil
Interactiune
Absorbtie, pentru actiune
medicament-receptor
distributie,
in tesutul tinta
epurare
Disponibilitate
biologica
Faza farmacocinetica
Faza farmacodinamica

Efect

Absorbiatrecerea medicamentului n snge dup administrare (enteral)

-Implic trecerea medicamentului prin membrana apropiat
Proprietaile fizico-chimice ale medicamentelor, esentiale pentru trecerea prin membrane, sunt:
-solubilitatea (n ap sau n lipide)
-ionizarea
-coeficientul de partiie ntre grsimi i ap al unui medicament (determinant pentru
capacitatea de a traversa membrana)
- mrimea particulelor

Traversarea membranelor lipidice este posibil dac substana are un coeficient de partiie grasimi / ap mare

Bariere externe ale organismului

Barierele hemato-tisulare

Medicamentele sunt transportate

n snge la tesuturi.
Schimbul de substante se
realizeaza in patul capilar.
In SNC endoteliul capilar este
lipsit de pori; traversarea barierei
hemato-encefalic se face prin
difuzie transcelulara
Schimbul liber ntre snge i
interstitiu are loc n ficat
In pancreas celule endoteliale au
fenestratii ce permit trecerea
substantelor cu greutate
molecular mic

Capacitatea de a difuza prin membran depinde de gradul de ionizare (constanta de ionizare

proprie moleculei)
OCONHCH3

CH3

(CH3)3N
N
H3C

OCONHCH3

N
CH3
Fizostigmina

Neostigmina

Alcaloid din boabele de Calabar

(semintele unei liane africane)

anticolinesteraza
Nu se absoarbe

Majoritatea medicamentelor sunt electrolii slabi, soluia apoas fiind un amestec de

ioni au solubitate mic n grsimi i nu pot trece prin membrane
i
molecule neionizate sunt liposolubile i difuzeaz

Pentru medicamentele acide, alcalinitatea mediului (pH mare) crete proporia formei ionizate i ca
rezultat scade capacitatea de trecere prin membran
Pentru medicamentele bazice absorbia este ngreunat de pH-ul acid
(ex: salicilaii acizi slabi se absorb n stomac unde pH este mic)
COOH

COO
OCOCH3

OCOCH3
+

Aspirina este un acid slab i ar trebui s se absoarb n prezena sucului gastric, dar ea este
absorbit mai bine sub forma ionizat, fiind mai solubil

Administrare
Parenteral
Sublingual

Inhalaie
Enteral
Rectal

Calea de administrare influeneaz absobia prin:

-suprafaa de absorbie
-intensitatea circulaiei sanguine
-structura anatomic a organului la nivelul cruia
se face absobia

a) Prin injectare (parenteral) asigur absorbie rapid i complet

- Medicamentele pot fi injectate
intravenos (i.m.)
subcutanat (s.c.)
intramuscular (i.m.)
s.c. si i.m. difuzeaz local n tesutul conjunctiv i trec n snge.

b) Aplicarea pe piele permite ptrunderea

substanelor solubile n grsimi
c) Sublingual absorbie rapid;
comprimatele sublinguale se desfac i
elibereaz substana activ n vederea
absorbiei prin mucoasa de sub limba
(bogat vascularizat)
-se administeaz pe aceast cale
medicamentele solubile n grsimi care
traverseaz uor membrana celular

d) Rectal absorbie relativ lent, dar util cnd

se dorete evitarea administrrii orale (cnd
medicamentul este inactivat sau este iritant
pentru mucoasa gastric)

e) Prin inhalaie se administrez

astfel anestezicele generale, lichide
volatile gaze, aerosoli (particulele
lichide sau solide se depun pe tot
parcursul cilor respiratorii, n funcie
de dimensiuni;1-2 microni ajung pe
pereii bronhioloalveolari;100 m
rmn pe mucoasa nazal si
faringiana)

f) Pe cale oral (enteral) permite autoadministrarea

Substanele organice se absorb n msura n care sunt: liposolubile si nedisociate
Absobia se face
prin mucoasa gastric (pH 1-2.3) se absorb medicamentele nedisociate sau cele acide
prin mucoasa intestinal (pH 7.4-7.8 ) se absorb medicamentele nedisociate sau cele bazice

Dispozitia medicamentelor n organism

Activitatea
biologica dorita

Parenteral
admin. intravenoasa

Enteral

Tinta
Tesuturi de depozitare

admin. orala
tract gastrointestinal (GI)

Absobtie
sange

membrana GI

Ficat

sange

membrana

membrana GI

Metabolizare

Excretie
mat. neabsorbite
de GI

Excretie

Rinichi
urina

Plamani
elim. gaze

Transportul i Distribuia medicamentelor

Medicamentele sunt transportate prin snge astfel:

Compuii ionizabili sunt transportai sub form ionizat
Substanele volatile i gazele se solv n plasm (fc. de coef. de solubilitate i pres.parial)
Compuii neionizabili circul sub form liber sau legat de proteine plasmatice (serum
albumin, transferin (Fe), ceruloplasmin (Cu))
Legarea medicamentelor de proteine se realizeaz prin diverse legturi chimice (polare,
de hidrogen, van der Waals)
ntre forma liber (activ farmacodinamic) i forma legat se stabilete un echilibru dimanic

Medicamentul

Legarea de
proteinele
plasmatice

Eliminarea
complet

Durata de aciune

Grupa
farmacodinamic

Digitoxin

% mare

2-3 spt.

2-3 spt.

Cardiotonice

Strofantin

% f.mic

1-3 zile

1-2 zile

Fenilbutazon

98 %

7-10 zile

1-2 zile

Acid acetil -salicilic

% mic

15-30 ore

6-8 ore

Analgezice

Difuziunea medicamentelor este influnat de urmtorii factori:

Substane (mrimea moleculelor, gradul de disociere, liposolubilitatea)

Capilare (nr.de vase deschise ntr-un moment dat i diametrul vaselor)
esuturi (gradul de oxigenare)

o
o
o

Substanele administrate se pot distribui astfel:

unele rmn n torentul circulator (albastru de Evans)
se distribuie n ntreg spaiul extracelular (extravascular) ioduri, derivaii cuaternari
ptrund n ntreg spaiul vascular (intra- i extracelular)

Distribuia medicamentelor n diverse organe se face n funcie de:

Cantitatea de ap din esuturi (bromuri)
Intensitatea circulaiei (nacoticele n creier )
Cantitatea de lipide
Medicamentele se pot distribui electiv (sau selectiv) unor esuturi
Iodurile se distribuie n glanda tiroid
Compuii mercuriali se distribuie n rinichi
Calciu i fosforul se distribuie n oase

Epurarea medicamentelor din organism

Se face prin biotransformare sau excreie

Biotransformarea are 2 faze:

Faza 1
Introducerea n compui nepolari a unor grupe polare
sau demascarea unor grupri potenial polare.
Faza 2
Gruprile polare sunt conjugate cu acid glucouronic,
sulfat, glicocol, acetat, grupri metil

Excreia medicamentelor
Renal
Pulmonar
Biliar
Prin piele
Pe cale placentar
Prin secretia lactat

Etapele necesare apariiei unui nou medicament pe pia

IND = Investigational new drugs

NDA = New drug application
FDA = Food and drug administration

Faza preclinic compuii sunt eliminai din trei motive:

Toxicitate acut
subacut
cronic
Eficacitate (absena)
Biodisponibilitate (redus)

Bd = Cpo / Cpiv unde

Cpo - concentratia plasmatic dup administrarea oral

Cpiv- concentratia plasmatic dup administrarea intravenoasa

utilizri pe oameni (20-80 subieci sntoi);

se fac studii farmacocinetice ci de administrare
studii de toleran
reglarea dozelor
-se urmareste aparitia unor eventuale fenomene toxice

Faza I

Faza II/III se crete numrul subiecilor (pn la 1000)

-se face evaluarea populatiei int
-determinri de doze i ci de administrare
medicamentelor

-studii de siguran i eficacitate

-studii asupra stabilitaii

NDA ( New Drug Application) i FDA ( Food and Drug Administration)

etape birocratice cand organismele abilitate aprob medicamentul
evaluarea siguranei
studiul eficacitii noului medicament pentru scopul propus
care raportul beneficiu / risc;
dac metodele folosite la fabricare i control sunt adecvate
dac se ndeplinesc condiiile de stabilitate, calitate i puritate pentru medicamentul
respectiv
n Romnia autoritatea competent in domeniul medicamentului de uz uman este
AGENTIA NATIONALA A MEDICAMENTULUI si are urmatoarele atributii legale:
-autorizarea de punere pe piata medicamentele de uz uman

29

Principalii productori de medicamente din Romnia

(2013)

Principalii producatori mondiali de medicamente (2013)

Loc

Firma

Sediul

Johnson& Johnson

New York

Pfizer Inc.

New York

Roche Holding Ltd.

Basel

GlaxoSmithkline

Londra

Novartis

Basel

Sanofi-Aventis

Paris

Astra Zeneca

Londra

Abbott Laboratories

Chicago

Merck & Co.Inc.

New York

10

Bayer Health Care

11

Eli Lilly and Company

USA

12

Bristol Meyer. Squibb Co.

New York

Leverkusen

Direcii de dezvoltare a industriei farmaceutice

Abordarea terapeutic adezvoltrii unui medicament boala caut medicamentul-se cunoate maladia i se cerceteaz medicamente eficiente pentru boala respectiv
Abordarea bazat pe mecanismul de aciune-medicamentul caut boala-se pornete de la compui cu mecanisme de aciune cunoscute si se evalueaz
eficiena terapeutic n diferite boli.
Abordare prin prisma chimiei medicale
-se porneste de o structur molecular cu proprieti cunoscute si se incearc modificri
ale acestei structuri pentru a mbuntii i optimiza efectele ei terapeutice
Abordarea bazat pe tehnologie
Tehnologii bazate pe genomi
-reprezint utilizarea noilor tehnologii bazate pe cunotiinele n expansiune, n ceea ce
privesc procesele la nivel genetic i molecular ce se produc la oameni sau alte specii
Chimia Combinatorial
Fiecare mare companie de produse farmaceutice i-a dezvoltat un grup de cercetare
combinatorial
Pn la mijlocul secolului 19 un cercettor putea sintetiza poate 5 compui pe saptmn
Prin aceast tehnic se pot sintetiza cca. 2000 de compui n aceeai perioad de timp