Curs 4 de farmacologie - Farmacotoxicologie

Ftox= parte a afarmacologiei=> stud efectele nedorite si reactiile

adverse ale medc amentelor
Reactiile adverse sunt manif daunatoare ale sanatatii prod de medic
cand aceste sunt util la doze obisnuite in terapie.
Reactii adverse=manif duntoare => nu introducm in categ
reactiilor adverse orice rezultat nedorit
Exista un medicament=> atropiin => foarte rrecvent-uscaciunea
gurii -nu e dorit,dar nu e dunator
Acestea sunt prod de medciamente utilizate in doze obisn in
terapie=> excldudem intoxicatiile la doze excesive
Asemenea intoxicatii-sunt int in practica med-accidente de munc
-intox cu nicotina la fabrici de tigarete sau in tente suicide sau in
scop criminal - de astea se ocupa toxicologia.
Aceste reactii adverse dep de foarte multi factori -de ex de grupa
farmacologic a medicamentului -anumite grupe=> reactiii adv mai
frecvente
Medic anti-canceroase=> foarte des , la fel si cele anti-psihotice
clasice
Med cardiovasc-mult mai rar-cam 20%
Vitaminele=> extraordinar de rar
R adv- dep de manifestarile lor ; cel mai frecv-cele G-I ,manif
cutanate ,altele=> mai rare
R.adv- dep de niv de supraveghere al pacientului- in mediul
spitalicesc=> mai frecvent decat in tratament ambulator (acas)
Ele dep si de niv de pregatire al medicului => creste preg=> scad r
adv
In ceea ce priv gravitatea=> asta e foarte variabil ,imensa
variab=> usoare si reversibile ;din pacte=> unele grave si foarte
grave;uele=> imbolnaviri sau infirmitati ,iar cel mai grav=>
moartea
r adv grav => moarte , infirmitate sau malformatii
Frecventa=> foarte variabil ,unele foarte frecvente precum si
unele foarte foarte rare
Cloramfenicol=> radv =aplazie medular => 2-4 /100000 si
mortalitate de 80%
Legislatia=> r adv foarte frecvente (>1/10) si r adv grave(>1/100)
putin ffrecv(>1/1000),rare(1/10000) si foarte rare (<1/10000)
Faptul ca unele medic pot prod r adv foarte rar=> acestea nu mereu
e posibil decelarea r adv prod de medic inainte de producerea pe
pia
Cloramfenicol=> aplazie
In general => r adv cu frecv mai mica de 1/1000 - nu pot fi decelate
inainte
Dup introd in terapie-el e mereu supravegheat prin
farmacovigilen =sistem in care med terapeut=> rap orice r adv
intalnita in practica medicala=> se rap si in timp ,medic=> din ce in
ce mai bine cunoscut
Un medicam e bine cunoscut cam la 5 ani de la introducere

Nu se face leg intre frecv si gravitate.

Faptul ca unele medicam pot produce r adv =>
farmacoepidemiologie =stud infl medicam asupra bolilor in
populatii;cel mai adesea=> efect fav -scad frecventa,cel putin
medicam profilactice;medicam scad frecvent complicatiile;uneori=>
modif semiologia bolilor
Medicam => ele insasi imbolnaviri=> patologie iatrogen
iatros=doctor
Din pdv al medicam -r adv toxice , r adv idiosincratice si r adv
alergice
La ele=> toxicomania si dependenta= r adv toxica dar cu multe
partic
R adv toxice- dep de doz -creste frecv daca crestem dozele
utilizate
-doar ele dep de doz
- pot fi decelate inaintea introducerii medicam in terapie si
-testarea la animale de lab e oblig prin lege
-in cercetarea preclinica=> se stud dozele care omoara animalele
de lab
-cel putin 2 specii de animale de la donator ,cel putin una
neroztoare
atropina- se gaseste in unele plante pe care le mananca
rozsatorele=> atropinaz => suporta mai mult atropin - daca
verificam dupa sensib=> am omor toti oamenii
-daca adm o doza rezonabila de toxic la animale de lab => moare
doar un rpocent si cu cresterea dozei=> creste proc
-exosta o doza care omoara toate animalele si una care omoara 50%
= DL 50
-CERCETAREA DL 50 e absolut obligatorie
-uneroi se poate det si doza care omoara 1% din animalele de lab
DL1=doz minima letala
-DL99=doz maxim letal-> termen impropriu
Situatii=> nu se poate det DL50 ptr ca e prea putin toxic
Daca nu DL50=> det ce se poate - dl1
Daca nu moare niciunul => se det doza maxim tolerat = doza
maxima care a fost adm si nu a omot niciun animal
DL50- spune lucruri despre toxicitate
Scade dl50 => creste tox
Exista o mare diferenta intre toxina botulinic si vitamina C
Deci mai imp decat dl50 => trb sa comparam cu de50 ,deci dl 50>
de 50 ca altfel moare animalul => se det indice terapeutic =
dl50/de50
Un medicam ptr a se utiliza in sig terap => trb un it >10 =>
atitudine practic => nu vom adm unui bolnav doze de 10 ori mai
mari decat cele terapeutice
Uneori=> se fool it < 10 => ptr boli mult mai grave=>nu exist
alternative

Cercetarea tox cronice a medicam => se facepe cel putin 2 specii

de animale de lab=> una trb sa fie roztoare
Ptr ea,medicam=> se adm zilnic animalelor de lab ptr o perioada
lunga de timp -perioada sa fie mai lunga decat perioada de adm la
om .Ptr medicam - cele cu perioada nedefinit- se stud cel putin 2
ani de zile/104 sapt
Meedicam se adm zilnic si animalele sunt supravegeheta zilnic =>
diureza,curba corneal,probe de sg si de urina,periodic=> explorarir
fct si la final-se sacrific toate animalele si se stuidiaza toate la
organele lor -morfopat si fiziopat.
Multe neajunsuri-reactii adv la om daca substanta e medicam neaut
Radv=> 3 mecanisme
r adv toxica=> aceeasi rec farmacologici - in organul tratat => un
medicam care scade frecv cardiac => se fol ptr tahicardie;doze
prea mari=> bradicardie ca reactie adv ,dar pe aceeasi rec
Mec care scad tensiunea art- in HT aa - dar in doze prea mari=>
hipotensiune ca react adv prin aceeasi rec
Alteori => aceeeasi rec ,dar situati in alt organ decat cel a carui
boal e tratat.
Unele medicam=> stim rec adrenergici-se gasesc si la niv
bronsic=> bronhodilatatie,stim la niv cord=> cardiopatie ischemic
= r adv prin aceeasi rec dar la niv cord
Atropina - medicament care blocheaza anumiti rec colinergici-cum
ar fi al niv stomacului=> scade secr Clorhidro-peptic => se gasesc
si la niv Intestinului;atropina=> constipatie - r adv
Efectul terapeutic-anume mecanism iar cea adv-alt mec complet
diferit;substanta=> 2 efecte-unul bun si unul rau
Aminoglicozide-prin anume mec-distrug anumite specii
microbiene ,dar tot ele => mec complet diferit -toxice ptr rinichi si
ptr perechea 8 de nn cranieni
De ce apar r adv toxice in doze terapeutice-nu toate persoanele
sunt la fel de sensib-unele sunt mai sensib si altele mai putin
sensib ,cele ami sensib => r adv la doze terapeutice mari
Unele organe=> mai sensib si altele mai putin sensib
In general-orice med are organe consecinta ale tox
Aminoglicozidele sunt nefrotoxice si acusticotoxice
Carbamazepina -toxic ptr nn periferice
Etambutol- toxic ptr n optic
Tetraciclinele-toxice ptr ficat
Un organ bolnav e mai sensib la medicam decat unul sanatos =>
nu se adm un medicam la un bolnav daca organul tinta ala tox e
deja bolnav ;de ex - nu tratam cu aminoglicozide la un bolnav
hipoacuzic.
Alteori -interact farmaco-cinetice;la bolnavii cu hipoalb ,medicam
realizeaz concentratii serice mai inalte ca al restul populatiei
-aceste medicam sunt toxice si in doze terapeutice

Inh enzimatic - daca se adm medicam substrat al cit p 450 cu inh

al cit 450 => se impiedic metab medicam => toxicitate
Cimetidina(inhibitor enzimatic) si aminofilina
Unele medicam -pot da deplasari ale medicam de pe prot pl le
creste conc si sunt toxice
Antireumatice si anticoag orale:ar=> le scot=> creste conc formei
libere si pac=> r adv toxice la doz terapeutic.
Asemenea r adv toxice-daca se adm un medicam la un bolnav la
care org de epurare prez insuficienta fct
Medicam hidrosolubile care se elimina prin excr urinara=> la pac cu
IR => se acum si devin toxice in doze terapeutice-aceste medicam
hidrosolubile se adm inn doze maimici si la intervale mai mari de
timp daca e neap nevoiesau se evit
La medicam liposol=> metab hepatic;la cei cu insuf hep => devin
toxice la doze terapeutice
R adv toxic => ea trb tratat ; dupa o r adv toxic=> se trateaza
ca ala orice intoxicatie-prima masura e oprirea tratam;majoritar=>
oprirea e suf ,deoarece maj => r adv usoare si reversibile si daca nu
se opresc=> alete metode=> elim toxic din organism => daca toxic
a fost ingerat cu ami putin de 8 ore=> splturi gastrice ,dar nu si
la substantele caustice ; se poate adm carbune intestinal=> abs
foarte multe toxice-se sdm inatinte de spltura gastric.
Daca medicam se elim prin excr urinara=> grabirea elim urinii =>
prin mecdicam diuretice
Se poate incerca modif ph urinar in fctde tip de medicam -la intox cu
medicam slab acide=> se lacalinizeaza urina => sub forma ionic
=> nu se reabs => creste elim
Exsita sit cand putem avea dializ extrarenal - hidrolizeaza doar
medicam hidrosol ,cele liposol=> prin dializ extrarenal ;exista sit
cand antagonizam chimic toxicul-in intocx cu hepatina=> sulfat de
cotramina - se leaga de heparina si o metab
In intox cu dicloxima? => Ac anti si antagonieaza imunologic
Sit in care putem modif ciclul- alcool metilic-sub alcool DH =>
formaldehida - e toxic ,deci trb sa adm etanol -are afin mai mare
decat metanol=> scade metab si astfel toxicitatea.
Daca avem un pac cu metanol => trb sa ii adm etanol ca sa il
salvam
Exista si posib antagonizarii farmacodin a medicam-intox cu
ahgonisti=>adm antagonisti
IN intox cu morfina => se adm ... => dispare in 1 min orice efect
Antag=> adm agonisti
Intox cu atropina=> adm pilocarbin =>dispar efecte
In fct de sit=> si metode dif
Daca bolnavii=> convulsii => adm anti-convulsivante
Majoritar=> simpla oprire e suf
In afara de aceste r adv tox generale=> exista si unele particulare
-de ex :
Efectul teratogen si dismorfogen

Teratogen-aparitia de malformatii congenitale la un copil din o

mama cu tratament X in timpul sarcinii
Efectul teratogen nu e grav, dar nu se tine cont de faptul ca sunt si
gravide in lot.
Talidomid => focomelie -malf cong in care dispare brat si
antebrat=> apare mana direct in umr= > se testeaz
teratogenitate la animale femele gestante=> se verifica puii-daca
au sau nu malf congenitale
Efecte teratogene=> nu se adm in practica medical
Uneori in terapie umana=> si medicam teratogene-cand in terapia
umana se fol => se aplica masuri anticonceptionale foarte
efiacce=> opresc malf cong
Exista mari dif intre specii=> rez obt nu sunt reprod la om- exista sit
cand avem medicam terat la anaimale dar nu si la om -multe
medicam introd in terapei inainte de legislatie=> se fol de milioane
de femei gravide -> nu terat ,dar la animale => teratogene
Aspirina- e teratogena la sobolan
Exista si risc invers-teratogene la oma si nu la animale de lab
=>regula e ca un medicament nou e contraind la femeia gravid
;ulterior=> sit de gravide care nec neaparat acest medicam - si
atunci vedem daca e sau nu terat .
Atitudinea terap fata de femeia gravida-cel mai bine e sa nu fie
niciun tratam sau cel putin nu in primul trim de sarcinaorganogeneza; daca totusi e necesar => macar sa se adm un
medicam vechi care sa stim ca nu are ef terat -nu e nbine un
medicam nou la o femeie gravid.
O alt react adv => efect mutagen => mutatii genetice;In realitate
=> f greu de stud fiindca mutatia=> a 2-a sau a 3-a generatie , nu
prima-fenotipic.
Se spune ca nr mare demutatii genetice din pop=> se at si nr mar
de demedicam introd in acest secol => se stud mutagenitatea - pe
culturi generale-microbiene -pe Ecoli sau pe culturi de mamiferecelule obvariene de hamster chinezesc
Medicam anticanceroase-sunt sigur mutagene=> nu se fol decat la
bolnavii de cancer
Efect carcinogen-acest ef se ref ca unele medicam=> cancer; sigur
e foarte grav=> cercetarea e obligatorie ; se adm substanta de
cercetare timp de 2 ani si se stud apoi toate org din pdv histopat .
Regula=> medicam cancerigene - nu pot fi fol in terapia umana- exc
-medicam anticanceroase sunt sigur carcinogene.
Al doilea cancer dupa ce s-a vindecat primul => fie dat efectului
medicam ,fie dat unei predispozitii.
Cand bolnavii se vindeca de primul cancer=> il vedem pe al 2-lea
nu dat medicam ci ptr ca e predispus sa faca multe cancere

A 2-a categ de r adv => r adv idiosincratice - nu dep de doz ,ele

pot aprea chiar la doze foarte mici dar numai la anume persoane
care nu le suport;
de ex -idiosincrazie fata de prof de farmaco=> nu il suport
- sunt particularitati genetice
-uneori se manif ca o intoxicatie daor ca apare la doze foarte mici in aceasta sit=> deificit genetic in enz care metab tratam
Suxametoniu-paralizeaza mm striatsa=> se fol ptr interv
chirurgicale
Suxametoniu- se metab in sg de pseudocolinesteraza - al cele cu
deficit => paralizie a intregii mm striate inclusiv resp=> moarte
Suxametoniu in doze toxice => tot moarte
Exista mutle def enz.
Multe medicam=> se metab prin acetilare -acetilatori lenti si rapizi;
AICI => ef toxice chiar la doze mici
Alterori=> complet dif fata deef tratam
Def genetic de G-6-P => se fol la ment formei hematiilor =>
medicamente care produc anemie hemolitic ;acest deficit -specfic
in zona mediteraneana=> se num FLAVISM
A 3-a categ=> r adv alergice - nu dep de doz - chiar la doze f mici la anumtie persoane sensib imunologic ;primul contact- e foarte
bine sup ; daca apoi ,organ=> daca se dezv Ac in exces, un al
doilea contact => r adv alergic.
Aici ,r adv alergice=> rpin toate 4 mec prezentate
Alteori=> mec anafilactic- se fixeaza de Ig E - de pe suprafata unor
celule -mastocite ,bazofile ,eozinofile- prin acets celule =>
histamin => manif reactii adv
R adv se poate manif destul de dif -febra medicam ,prurit,urticarie.
Cea mai grav => soc anafilactic cu hipoT aa =>edem bronsic =>
se trateaz cu adrenalina si cortzol intravenos
Mec de tip 2=> medicam se fix de anumite comp celulare=> le
modif c struct => antigenice => Ac anti => anemii hemolitice( alfa
metil dopa) sua boli complexe-artrita reumatodia, lupus eritematos.
Mec 3 => complexe Ag-Ac circulante in sg => se depun la niv
vaselor mici- in special vase si rinichi - febra medicam ,insuf renala
acut , cea mai grava => boala Serfum??
Mec 4=> particip cel T ,e de tip intarziat , in general => r
dermatologice
In general => molecule prea mici ca sa fie Ag ca atare, cel mai
adesea fct ca haptene. Uneori nu medicam e alergizat ci unul din
prod de metab.
Nu toate pers=> alergie la medicam ,ci doar unele=> persoane
atopice
cELE mai alergizante=> penicilinele si sulfamidele; calea orala e cea
mai putin sensib iar cea mai sensibilizanta=> cea cutaneomucoas

Alergia => mult vreme -taota viata daca nu are loc o

desensibilizare
Cn e alergic la o penicilina=> poate fi alergic la toate penic ,dar nu
la toate Ab ; la fel si la sulfamide
Alergia poate fi prevenit => cea mai buna profilaxie=> anamnez
minuioas
=> 2 aspecte - comtact anterior cu un medicam similar sau identic
sai daca a dezv sau nu o alergie
Anamneza=> 4 sit:
-daca a mai fol acest tratam si l-a suportat bine
-a mai venit in contact si a dezv o alergie- trb verif daca chiar a fost
alergie
- bolnavul declara ca a mai venit in contact o singura data - e o sit
incerta fiindca poate fi contactul sensibilizant
-bolnavul decl ca nu a ami venit niciodata in contact cu medicam
resp
Exista sit cand pac=> contact cu Ab resp chiar daca nu au luat
vreodata- de exemplu de la animalele tratate cu medicam resp
In ultimele 2 sit=> se recom ca tratam sa fie facut in prez dr si dr sa
poata avea resurse sa faca fata
TOXICOMANIA SI DEPENDENTA
toxicomania= r adv de tip tox- e mai grava cu cat sunt doze mai
mare si durata mai lunga
-aceasta toxicomanie si dep; in esenta=> e vorba de o substanta cu
un anumit ef farmaco tox - utilizator si-o adm fara sa aiba nev med
de ea si desi e constient de riscurile la care se expune ;
toxicomanie-aparent e atras de toxice ,dar doar de toxice ce prez
efecet psihofarmaceutice- se ref la faptul ca acea pers dep practic
de toxicul resp
Bolnavii cu HT => toata viats tratam anti-HT ;deci in mod evident e
dep ,dar asta nu e toxicomanie
Bolnavii cu insuf gandulara=> se adm hh deficient ca tratam=> dep
,dar nu toxicomanie
Toxicomanie si dep => 4aspecte-dep psihica ,fizica,toleranta si
psihotoxicitate
Cea ps => toxicul are unele efecte pe care le vede ca fac si vrea sa
le adm mereu si mereu;ele sunt foarte dif de la un grup la altul ;
amfetamina ,cocaina => cresc cap de efort ,ii atribuie o stare
psihcia de autoapreciere,creste rezistenta; altele => barbiturice
,etanol => liniste continua;alete halucinogene- LSD ,altele -cresc
cap de imaginatie-opioizi.
Unele => fenomene mai ciudate
ketamina=> trairi ca cei care au trecut prin moarte clinic
Foarte mutle droguri=> bine general=euforie - de intensitati diferite
canabinoizi => euforie - asem cu cea prod de efectul a2 sticle de
bere
Opioizii- asem cu un orgasm generalizat in tot organismul
Nicotina- euforie imperceptibil

Cel putin unele din droguri=> la prima adm=> disforie- o stare

neplacuta
Opioizii => o stare extrem de neplcut ,dar la presiunea grupului
=> se adm pana cand disforia e inlocuita cu euforie .
Aceasta dep ps => au si o comp social - de grup (grupul se cons
ingrup=> presiune) , dar si una macrosocial -unele sxunt tolerante
fata de anumite droguri-europenii fata de alcool ,dar nu si fata de
consum excesiv;alte societati- nu tolereaza (de ex cele de
musulmani) ,dar sunt tolerante la morfina, cea indiana=> fata de
consum de canabis- in cinstea zeului Shiba. Americani => cocain .
Fiecare societate=> tolearnta => fav toxicomania
Dep ps => manif numita addiction = dependenta, dar nu e acelasi
lucru ,deoarece e o stare particulara in care persoana isi autoadm
drogul cu frecv din ce in mai mare compulsiv cu pierederea ctrl ;
addiction= mptimit (mai degrab)
Al doilea asp=> dep fizic => oprirea brusc a adm dupa o per
lunga de adm=> o serie de semne si simptome => sdr de
abstinen - in general-prin efecte inverse fata de cele de droguri
amfetamine-cresc eficienta , puterea de munca iar in abstinenta=>
invers
Intensitatea sdr de abst= foarte dif de la un drog de alta ; sdr de
abst la nicotin => e agitat,tremura mana si cauta o tigara
La opioizi=> dureri gen ,crampe,Hipotensiune ,intra in colaps si
poate muri
Sdr de abst- e autolimitat - dispare dupa 1-2 sapt si nu reapare
niciodata daca nu se reia toxicomania
Daca HT => isi intrerupe tratam=> creste T a ,DAR NU se
reverseaza daca opr tratam.
In sdr abst=> dispare miraculos daca se adm drogul sau orice subst
din grupa farmaco din a drogului.
Sdr de abst la heroina-dispare daca se adm heroina dar si orice alt
opioid
Alcool -II- la alt barbituric
Primele manif-din ce in ce mai precoce=> creste frecv adm ; ef= f(t
)
t foarte scurt=> mai severe ,dar si modalitate de detoxifiere- la
dep de heroina - oprirea brusca-sdr de ast extrem de periculos si se
inloc cu metadona => are t 1/2 mare si oprirea => sdr de abst scurt
si nland
Lipsa drogului se simte ingrozitor - nu doar sdr de abst e inmp ptr
toxicomania,addictia avand un rol major
Cafeina-sdr foarte sever -cefalee intensa,asp pulsatil ,greuturi,etc
dar oricn poate renunta la el .
Nicotina-sdr extrem de bland ,dar oamenii => nu renunta ptr ca
nicotina-addictie iar cafeina nu
TOLERANTA- in timp ptr obt unui efect=> doze din ce in ce mai mari
Efectele toxicomanilor => e tentat sa isi creasca doza=> toleranta
fata de efectele adv => toxicomanul nu doar ca vrea dar si poate
insa nu se dezv toleranta ptr toate ef opioizilor.

Toleranta- uneroi asp caricaturale- doza obisnuita de jerina e de 5

mg ,iar marii toxicomanii => pana la 5 grame .
Frecvent morfinomanii => doze supraletale
Aceasta toleranta scade foarte mult si aceasta scaderfe e
responsabil de supradoz- frecvent in toxicomanie de staza.
Fara toxic 2-3 zile => isi adm apoi doza inainte de pauza=> doza
toxica => apnee si chiar poate muri asfixiat
Aceasta tol - e de tip farmacodin , nu farmacocin => organismul
mec anti-ef drogului
In timp=> doze din ce in ce mai mari ptr a dep aceste simptome
Daca se opr adm drogului=> mec compensatorii in exces=> ef
inverse
PSIHOTOXICITATE- ele sunt toxice ptr psihic
toate ef psihotox considerate ca benefice=> sunt de fpat toxice
fenom prod de ketamina-asem cu trairi din moarte clinica- sunt
toxice- sunt dif de la un drog la altul
-toate dr insa => scad cap de valorizare
toxicomanul-nu mai poate ierarhiza faptele in ordinea fireasca=>
cel mai imp e acumuluarea drogului
-de ex fumtor de calitate ireprosabila dar care nu ezita sa ceara o
tigare
Opioizi=> sacadere catastrofala- cei dep pot apela la
furt,prostitutie,crim.