HIPNOTICE SI SEDATIVE

Un medicament sedativ scade activitatea, moderează excitația și calmează receptorul, în timp ce un medicament

hipnotic produce somnolență și facilitează debutul și menținerea unei stări de somn care seamănă cu somnul
natural și din care poate fi trezit ușor destinatarul.

Sedarea este un efect secundar al multor medicamente care nu sunt considerate depresive generale ale SNC (de
exemplu, antihistaminice și agenți antipsihotici). Deși acești și alți agenți pot intensifica efectele deprimantelor
SNC, de obicei produc efectele terapeutice dorite la concentrații mai mici decât cele care provoacă depresie
substanțială a SNC.

Benzodiazepinele
Toate benzodiazepinele utilizate în clinică promovează legarea principalului neurotransmițător inhibitor GABA la
receptorul GABAA, un canal pentameric conducător de anioni (ligand-gated). Există o eterogenitate considerabilă
în rândul receptorilor umani GABAA. O serie de mecanisme de acțiune distincte, care reflectă implicarea unor
subunități specifice ale receptorului GABAA, contribuie probabil la efecte distincte ale diferitelor benzodiazepine -
efectele sedative-hipnotice, relaxante musculare, anxiolitice, amnezice și anticonvulsivante.

Tinta moleculara pentru benzodiazepine 

Benzodiazepinele acționează la receptorii GABAA prin legarea directă la un anumit situs care este distinct de situsul
de legare GABA.

Receptorul GABAA 
Receptorul GABAA este principalul receptor inhibitor din SNC. Este o proteină transmembranară compusă din cinci
subunități care se reunesc în jurul unui canal central conducător de anioni. Fiecare subunitate este compusă dintr-
un terminal amino extracelular mare, patru segmente transmembranare (M1-M4) și un capăt scurt de
carboxi. Segmentul M2 al fiecărei subunități contribuie la formarea porilor care conduc anionii centrali. GABA se
leagă la interfețele claselor alpha și beta ale subunităților, în timp ce benzodiazepinele se leagă la interfețele
alpha/gamma. Cele cinci subunități provin din 19 izoforme, deci numărul de combinații pentamerice posibile este
mare. 

Receptorul GABAA conține un singur situs de legare pentru benzodiazepine, precum și alte situri alosterice la care
o varietate de agenți sedativ-hipnotico-anestezici exercită efecte modulatorii asupra funcției receptorului GABAA. 

Efectele benzodiazepinelor asupra receptorului GABAA - evenimente mediate

Benzodiazepinele sunt modulatori alosterici ai funcției receptorului GABAA. Ele cresc afinitatea receptorului
GABAA pentru GABA și, prin urmare, intensifică curenții Cl- induși de GABA. Astfel, în ceea ce privește cinetica
canalului, benzodiazepinele cresc frecvența de deschidere a receptorului GABAA în prezența GABA. Agoniștii
inversi fac exact invers, reducând legarea GABA și frecvența deschiderii canalului. Antagoniștii benzodiazepinei (de
exemplu, flumazenil) blochează competitiv legarea și efectul benzodiazepinei, dar nu modifică în mod independent
funcția canalului.

În termeni farmacodinamici, agoniștii de la locul de legare a benzodiazepinei mută curba concentrației-răspuns

GABA la stânga, în timp ce agoniștii inversi mută curba spre dreapta. Ambele efecte sunt blocate de antagoniști (de
exemplu, flumazenil) care se leagă la locul de legare a benzodiazepinei. Aplicarea unui antagonist a locului de
legare a benzodiazepinelor, în absența unui agonist sau a unui antagonist pe același situs, nu determină nicio
schimbare în funcția receptorului GABAA. 
Profilul de siguranță remarcabil al benzodiazepinelor se referă probabil la faptul că efectele lor in vivo depind de
eliberarea presinaptică a GABA; în absența GABA, benzodiazepinele nu au efecte asupra funcției receptorului
GABAA. 

Benzodiazepine versus barbiturice la receptorul GABAA 

Cele 2 clase de agenți, barbituricele și benzodiazepinele, diferă în actiunile lor: atât benzodiazepinele, cât și
barbituricele se leagă la siturile alosterice ale receptorului pentameric GABAA și, prin urmare, îmbunătățesc funcția
canalului Cl- stimulat de GABA. Cu toate acestea, barbituricele au și un efect suplimentar: concentrații mai mari de
barbiturice activează direct receptorii GABAA. Acest efect direct poate contribui la depresia profundă a SNC pe
care o pot provoca barbituricele. Lipsa activării directe a canalului data de benzodiazepine și dependența lor de
eliberarea presinaptică a GABA la receptorul GABAA contribuie probabil la siguranța acestor agenți în comparație
cu barbituricele.

Proprietățile farmacologice ale benzodiazepinelor 

Efectele terapeutice ale benzodiazepinelor rezultă din acțiunile lor asupra SNC. Cele mai proeminente dintre aceste
efecte sunt sedarea, hipnoza, reducerea anxietatii, relaxarea musculară, amnezia anterogradă și activitatea
anticonvulsivă. Doar două efecte ale acestor medicamente rezultă din acțiuni periferice: vasodilatația coronariană,
văzută după administrarea intravenoasă de doze terapeutice a anumitor benzodiazepine și blocarea
neuromusculară, văzută doar cu doze foarte mari.

Efecte CNS
În timp ce benzodiazepinele deprimă activitatea la toate nivelurile neuraxiale, unele structuri sunt afectate în mod
preferențial. Benzodiazepinele nu produc acelasi grad de depresie neuronala produsa de barbiturice și anestezicele
volatile, probabil pentru că au efecte de stimulare mai slabe pe receptorii GABAA decât acei compuși, chiar și la
concentrații de saturație. 

Pe măsură ce doza de benzodiazepină este crescută, sedarea progresează spre hipnoză și apoi spre
amorteala. Benzodiazepinele nu provoacă o adevărată anestezie generală. Cu toate acestea, la doze
„preanestezice”, există amnezie pentru evenimentele care au loc ulterior administrării medicamentului. 

Spre deosebire de barbiturice, benzodiazepinele nu provoacă hiperalgezie!!!

Efecte asupra electroencefalogramei și a stadiilor de somn

(Toleranța apare și la aceste efecte)

Benzodiazepinele scad latența somnului, mai ales atunci când sunt utilizate pentru prima dată și diminuează
numărul trezirilor și timpul petrecut în stadiul 0 (o etapă de veghe). De asemenea, produc un prag crescut de
excitare din somn. Timpul în stadiul 1 (somnolență descendentă) este de obicei scăzut și există o scădere
proeminentă a timpului petrecut în somn cu undă lentă (etapele 3 și 4). Majoritatea benzodiazepinelor cresc
latența de la debutul somnului până la prima faza a somnului REM. Timpul petrecut în somnul REM este de obicei
scurtat, dar numărul ciclurilor de somn REM este de obicei crescut. Zolpidem și zaleplon suprimă somnul REM mai
puțin extensiv decât benzodiazepinele și astfel pot fi superioare benzodiazepinelor pentru utilizare ca hipnotice. În
ciuda reducerii duratei de somn în stadiul 4 și REM, administrarea benzodiazepinei crește de obicei timpul total de
somn, în mare măsură prin creșterea timpului petrecut în stadiul 2, care este fracția majoră a somnului non-REM.
În plus, în ciuda numărului crescut de cicluri REM, numărul de schimbări către stadiile de somn mai ușoare (1 și 0)
și cantitatea de mișcare a corpului sunt diminuate odată cu utilizarea benzodiazepinelor. Vârfurile nocturne în
secreția hormonului de creștere, prolactinei și hormonului luteinizant nu sunt afectate. În timpul utilizării cronice
nocturne de benzodiazepine, efectele asupra diferitelor stadii ale somnului scad de obicei în câteva nopți. Atunci
când o astfel de utilizare este întreruptă, modelul modificărilor induse de medicamente în parametrii de somn
poate „reveni”, și o creștere a cantității și densității somnului REM poate fi deosebit de importantă. Dacă doza nu a
fost excesivă, pacienții vor observa, de obicei, doar o scurtare a timpului de somn și nu o exacerbare a insomniei.
Efecte sistemice
Respiratia
Dozele hipnotice de benzodiazepine sunt fără efect asupra respirației la subiecții normali, dar trebuie acordată o
atenție specială în tratamentul copiilor și a persoanelor cu funcție hepatică sau pulmonară afectată. 

La doze mai mari, cum ar fi cele utilizate pentru medicamente preanestezice sau pentru endoscopie,
benzodiazepinele deprimă ușor ventilația alveolară și provoacă acidoză respiratorie, ca urmare a hipoxiei, decât a
hipercapniei; aceste efecte sunt exagerate la pacienții cu BPOC și poate rezulta hipoxie alveolară și narcoză CO2. 

Aceste medicamente pot provoca apnee în timpul anesteziei sau când sunt administrate cu opioide. Pacienții
foarte intoxicați cu benzodiazepine necesită asistență respiratorie doar atunci când au ingerat un alt medicament
depresiv pentru SNC, cel mai frecvent etanol. Dozele hipnotice de benzodiazepine pot agrava tulburările de
respirație legate de somn, afectând negativ controlul mușchilor căilor respiratorii superioare sau prin scăderea
răspunsului ventilator la CO2. De asemena, Benzodiazepinele pot promova apariția episoadelor de apnee în timpul
somnului REM (asociate cu scăderi ale saturației O2).

Sistemul cardiovascular
Efectele cardiovasculare ale benzodiazepinelor sunt minore la subiecții normali, cu excepția cazurilor de intoxicație
severă. La doze preanestezice, toate benzodiazepinele scad tensiunea arterială și cresc ritmul cardiac. 

Tract GI
Benzodiazepinele sunt gândite de unii gastroenterologi pentru a îmbunătăți o varietate de afecțiuni GI legate de
anxietate. Există o slabă dovadă pentru acțiuni directe.

Utilizări terapeutice
Clinical uses of sedative-hypnotics:

For relief of anxiety

For insomnia
For sedation and amnesia before and during medical and surgical procedures
For treatment of epilepsy and seizure states
As a component of balanced anesthesia (intravenous administration)
For control of ethanol or other sedative-hypnotic withdrawal states
For muscle relaxation in specific neuromuscular disorders
As diagnostic aids or for treatment in psychiatry

TRATAMENTUL STARILOR DE ANXIETATE

Anxietatea excesivă sau nerezonabilă cu privire la circumstanțele de viață (tulburare de anxietate generalizată,
GAD), tulburări de panică și agoraofobie sunt indicatii pentru terapia medicamentoasă, uneori în combinație cu
psihoterapia. Benzodiazepinele continuă să fie utilizate pe scară largă pentru gestionarea stărilor de anxietate
acută și pentru controlul rapid al atacurilor de panică.

Alegerea benzodiazepinelor pentru anxietate se bazează pe mai multe principii farmaceutice solide:

(1) un debut rapid al acțiunii;

(2) un indice terapeutic relativ ridicat, la care se adaugă disponibilitatea de flumazenil pentru tratamentul
supradozajului;
 (3) un risc scăzut de interacțiuni medicamentoase bazate pe inducerea enzimei hepatice;
(4) efecte minime asupra funcțiilor cardiovasculare sau autonome.

Dezavantajele benzodiazepinelor includ depresia funcțiilor SNC, efectele de amnezie si riscul de dependenta. În
plus, benzodiazepinele exercită depresie a SNC aditionala atunci când sunt administrate cu alte medicamente,
inclusiv etanol. În tratamentul tulburărilor de anxietate generalizate și al anumitor fobii, multe autorități
antidepresive, inclusiv inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei-
norepinefrinei (SNRI), sunt considerați acum drept medicamente de primă intentie. Cu toate acestea, acești agenți
au un debut lent al acțiunii și deci o eficiență minimă în stările de anxietate acută.

TRATAMENTUL TULBURARILOR DE SOMN

Tulburările de somn sunt frecvente și deseori rezultă din tratarea inadecvată a condițiilor medicale subiacente sau
a bolilor psihiatrice.

Benzodiazepinele pot provoca o scădere dependentă de doză atât în somnul cu undă REM, cât și în cel cu undă
lentă, deși într-o măsură mai mică decât barbituricele.

Medicamentul selectat ar trebui să fie unul care asigură somn cu debut destul de rapid (scăderea latenței
somnului) și durată suficientă, cu efecte minime de „mahmureală”, cum ar fi somnolența, disforia și depresia
mentală sau motorie a doua zi. Medicamentele mai vechi, cum ar fi hidratul cloral, secobarbital și pentobarbital
continuă să fie utilizate, dar benzodiazepine mai noi, precum zolpidem, zaleplon sau eszopiclona sunt în general
preferate. Caracteristicile clinice favorabile ale zolpidemului și ale celorlalte hipnotice mai noi includ debutul rapid
al activității și modificarea depresiei psihomotorii după o zi, cu puține efecte amnestice.

Sedarea în timpul zilei este mai comună cu benzodiazepinele care au rate de eliminare lente (de exemplu,
lorazepam) și cele care sunt biotransformate în metaboliți activi (de exemplu, flurazepam, quazepam).

Dacă benzodiazepinele sunt utilizate frecevnt, poate apărea toleranță, ceea ce poate duce la creșterea dozei de
către pacient pentru a produce efectul dorit.

Notă: Amnezia anterogradă apare într-o oarecare măsură cu toate benzodiazepinele utilizate pentru hipnoză. De
asemena, întreruperea bruscă a multor medicamente din această clasă poate duce la insomnie.

ALTE UTILIZARI TERAPEUTICE

Pentru efecte sedative și amnezice în timpul procedurilor medicale sau chirurgicale, cum ar fi endoscopia și
bronhoscopia - precum și pentru premedicatie înainte de anestezie, pentru care sunt preferate formulări orale cu
acțiune mai scurtă.

Medicamente cu acțiune lungă, cum ar fi clordiazepoxidul și diazepamul și, într-o măsură mai mică, fenobarbitalul
sunt administrate în doze în scădere progresivă pacienților în timpul retragerii din dependența fizica de etanol sau
alte sedative-hipnotice.

Lorazepamul parenteral este utilizat pentru a suprima simptomele delirium tremens.

Meprobamatul și benzodiazepinele au fost frecvent utilizate ca relaxante musculare centrale, deși lipsesc dovezi
pentru eficacitate generală fără a însoți sedarea. O posibilă excepție este diazepamul, care are efecte relaxante
utile în spasticitatea musculară scheletică de origine centrală.
Utilizările psihiatrice ale benzodiazepinelor, altele decât tratamentul stărilor de anxietate, includ managementul
inițial al maniei și controlul stărilor de hiperexcitabilitate induse de medicamente. Sedativ-hipnotice sunt, de
asemenea, folosite ocazional ca ajutoare de diagnostic în neurologie și psihiatrie.

Toleranță: Dependența psihologica si fiziologică

Toleranța - scăderea capacității de reacție la un medicament în urma expunerii repetate - este o caracteristică
comună a consumului medicamnetelor sedativ-hipnotice. Poate duce la necesitatea creșterii dozei necesare pentru
a menține ameliorarea simptomatică sau pentru a promova somnul.

Mecanismele responsabile de toleranța la sedativ-hipnotice:

 Creșterea ratei metabolismului medicamentelor (toleranță metabolică) poate fi parțial responsabilă în

cazul administrării cronice de barbiturice, dar schimbările în mecanismele de raspuns SNC (toleranță
farmacodinamică) sunt de o importanță mai mare pentru majoritatea sedativ-hipnoticelor.
 În cazul benzodiazepinelor, dezvoltarea toleranței a fost asociată cu down-reglarea receptorilor de
benzodiazepină din creier.

Alinarea percepută de anxietate, euforie, dezinhibare și promovarea somnului au dus la o utilizare abuzivă
compulsivă a majoritatii sedativ-hipnoticelor de către persoanele vulnerabile. Atunci când modelul de utilizare
sedativ-hipnotică devine compulsiv, se dezvoltă complicații mai grave, inclusiv toleranța si dependența.

Dependența fiziologică poate fi descrisă ca o stare fiziologică modificată care necesită administrare continuă de
medicamente pentru a preveni abstinența sau sindromul de retragere. În cazul sedativ-hipnoticelor, acest sindrom
se caracterizează prin stări de anxietate crescută, insomnie și excitabilitate a SNC care pot progresa până la
convulsii. Majoritatea sedativ-hipnoticelor - inclusiv benzodiazepinele - sunt capabile să provoace dependență
fiziologică atunci când sunt utilizate pe termen lung. Cu toate acestea, severitatea simptomelor de sevraj diferă
între medicamentele individuale și depinde și de cantitatea dozei utilizate imediat înainte de încetarea utilizării.
Când se folosesc doze mai mari de sedativ-hipnotice, retragerea bruscă duce la semne de sevraj mai grave.
Diferențele în severitatea simptomelor de retragere rezultate din sedativ-hipnotice individuale se referă în parte la
timpul de înjumătățire, deoarece medicamentele cu timp de înjumătățire lung sunt eliminate destul de lent incat
permit o retragere treptată cu puține simptome fizice. Utilizarea medicamentelor cu timp de înjumătățire foarte
scurt pentru efectele hipnotice poate duce la semne de retragere chiar și in intervalul dintre doze.

Nota: Toleranța incrucisata (cross-tolerance) poate aparea între sedativ-hipnotice!

Efecte adverse
La concentrații de vârf în plasmă, dozele hipnotice de benzodiazepine determină grade diferite de capete de
lumină, de slăbiciune, de creștere a timpului de reacție, de incoordonare motorie, depreciere a funcțiilor mentale
și motorii, confuzie și amnezie anterogradă. Cogniția pare să fie afectată mai puțin decât performanțele
motorii. Toate aceste efecte pot afecta foarte mult conducerea și alte abilități psihomotorii, în special dacă sunt
combinate cu etanol.De asemenea, poate apărea somnolență reziduală în timpul zilei.

Alte reacții adverse comune ale benzodiazepinelor sunt slăbiciunea, cefaleea, vederea încețoșată, vertijul, greața și
vărsăturile, stresul epigastric și diareea; durerile articulare, durerile toracice și incontinența sunt mult mai rare. 

Benzodiazepinele anticonvulsivante cresc uneori frecvența convulsiilor la pacienții cu epilepsie. 

Poate să apară o mare varietate de reacții alergice, hepatotoxice și hematologice grave la benzodiazepine, dar
incidența este scăzută; aceste reacții au fost asociate cu utilizarea flurazepamului, triazolamului și temazepamului. 
Dozele mari luate chiar înainte sau în timpul travaliului pot cauza hipotermie, hipotonie și depresie respiratorie
ușoară la nou-născut. Abuzul din partea mamei însărcinate poate duce la sindromul de retragere la nou-născut.

Efecte psihologice adverse 

Benzodiazepinele pot provoca uneori EFECTE PARADOXALE. Amnezia, euforia, neliniștea, halucinațiile, mersul în
somn, vorbirea in somn, alte comportamente complexe și comportamentul hipomanic au fost raportate să apară în
timpul utilizării diferitelor benzodiazepine. Un comportament bizar dezinhibat poate apărea la unii utilizatori,
ostilitate și furie în alții; colectiv, acestea sunt uneori denumite reacții de dezinhibiție sau discontrol . Paranoia,
depresia și ideea suicidului pot, de asemenea, ocazional să însoțească utilizarea acestor agenți. Astfel de reacții
paradoxale sau de dezinhibiție sunt rare și par a fi legate de doză. 

Utilizarea cronică de benzodiazepine prezintă un risc pentru dezvoltarea dependenței și abuzului. Dependența
ușoară se poate dezvolta la mulți pacienți care au luat doze terapeutice de benzodiazepine în mod regulat pentru
perioade îndelungate. Simptomele de retragere pot include intensificarea temporară a problemelor care au
determinat inițial utilizarea acestora (de exemplu, insomnie sau anxietate). Disforie, iritabilitate, transpirație, vise
neplăcute, tremurări, anorexie și leșin sau amețeli pot apărea, de asemenea, mai ales atunci când se produce brusc
retragerea benzodiazepinei. Prin urmare, este prudent să se reduca doza treptat atunci când trebuie întreruptă
terapia. 

În ciuda efectelor adverse, benzodiazepinele sunt medicamente relativ sigure, iar decesele sunt rare, dacă nu sunt
luate concomitent cu alte medicamente. Etanolul este un contribuitor comun la decesele care implică
benzodiazepine, însă adevărata comă este neobișnuită în absența unui alt depresor SNC. 

Deși supradozajul cu o benzodiazepină provoacă rar depresie cardiovasculară sau respiratorie, dozele terapeutice
de benzodiazepine pot compromite în continuare respirația la pacienții cu BPOC sau OSA (obstructive sleep
apneea). 

Interacțiunile medicamentoase
Cu excepția efectelor aditive cu alte medicamente sedative sau hipnotice, raportările interacțiunilor
farmacodinamice clinic importante între benzodiazepine și alte medicamente au fost rare. Etanolul crește atât rata
de absorbție a benzodiazepinelor, cât și depresia SNC asociată. Valproatul și benzodiazepinele utilizate în
combinație pot provoca episoade psihotice.

Flumazenil: un antagonist al receptorului de benzodiazepină 

Flumazenilul este o imidazobenzodiazepină cu o afinitate ridicată pentru situsul de legare a benzodiazepinelor de
pe receptorul GABAA, unde acționează ca antagonist competitiv.

Blochează multe dintre acțiunile benzodiazepinelor dar nu antagonizează efectele SNC ale altor sedative,
hipnotice, etanol, opioide sau anestezice generale. Flumazenil este aprobat pentru utilizarea în inversarea
efectelor depresive ale SNC ale supradozajului de benzodiazepină și pentru a grăbi recuperarea după utilizarea
acestor medicamente în proceduri de anestezie și diagnostic. Deși medicamentul inversează efectele sedative ale
benzodiazepinelor, antagonismul depresiei respiratorii induse de benzodiazepină este mai puțin predictibil.

Atunci când este administrat intravenos, flumazenil acționează rapid, dar are o perioadă de înjumătățire scurtă
datorită clearance-ului hepatic rapid. Deoarece toate benzodiazepinele au o durată mai lungă de acțiune decât
flumazenil, sedarea reapare în mod obișnuit, necesitând administrarea repetată a antagonistului.

Efectele adverse ale flumazenilului includ agitație, confuzie, amețeli și greață. Flumazenil poate provoca un
sindrom de abstinență precipitată severă la pacienții care au dezvoltat dependență fiziologică de benzodiazepină.
La pacienții care au ingerat benzodiazepine cu antidepresive triciclice, convulsii și aritmii cardiace pot urma
administrarea de flumazenil.

Barbiturice 
Barbituricele au fost cândva folosite pe scară largă ca medicamente sedative-hipnotice. Cu excepția câtorva utilizări
specializate, acestea au fost în mare parte înlocuite de benzodiazepine și compușii Z mult mai siguri. 

Acidul barbituric nu are activitate deprimantă centrală, dar prezența grupărilor alchil sau aril la poziția 5 conferă
activități sedativ-hipnotice și uneori alte activități. Barbituricele în care oxigenul din C2 este înlocuit cu sulf sunt
numite tiobarbiturate. Acești compuși sunt mai solubili în lipide decât oxibarbituricele corespunzătoare. În general,
modificările structurale care cresc solubilitatea lipidică scad durata acțiunii, scad latența până la debutul activității,
accelerează degradarea metabolică și cresc potența hipnotică.

Proprietăți farmacologice
Barbituricele deprimă reversibil activitatea tuturor țesuturilor excitabile. SNC este deosebit de sensibilă și chiar
când barbituricele sunt administrate în concentrații anestezice, efectele directe asupra țesuturilor excitabile
periferice sunt slabe. 

Efecte asupra CNS

Actiuni pe receptorul GABAA 

Îmbunătățirea inhibiției are loc în principal la sinapsele în care neurotransmisia este mediată de GABA care
acționează la receptorii GABAA. Barbituratele se leagă de un situs alosteric distinct pe receptorul GABAA; legarea
duce la o creștere a timpului mediu de deschidere al canalului Cl activat de GABA, fără efect asupra frecvenței. La
concentrații mai mari, barbituricele activează direct deschiderea canalului, chiar și în absența GABA. 

De asemenea, se pare că barbituricele inhibă eliberarea glutamatului printr-un efect asupra canalelor Ca2+ voltaj-
dependente. Aceste acțiuni multiple, în special efectul de „gating” (ingradire) directă pe canalul GABAA, pot explica
efectele puternice depresive ale SNC ale barbituricelor în comparație cu benzodiazepinele.

La nivelul SNC, barbituricele pot produce diferite grade de depresie, de la sedare ușoară pana la anestezie
generală.

Anumite barbiturice, precum fenobarbital și mefobarbital, au activitate anticonvulsivantă selectivă. 

Proprietățile antianxiolitice ale barbituricelor sunt inferioare celor exercitate de benzodiazepine. 

Percepția și reacția la durere sunt relativ nealterate până în momentul inconștienței, iar în doze mici, barbituricele
cresc reacțiile la stimuli dureroși. Prin urmare, nu se pot utiliza pentru a produce sedare sau somn în prezența unei
dureri moderate.

Barbituricele au un grad scăzut de selectivitate și un indice terapeutic scăzut!

Efecte asupra stadiilor somnului 

Dozele hipnotice de barbiturice cresc timpul total de somn și modifică etapele somnului într-un mod dependent de
doză. La fel ca benzodiazepinele, barbituricele scad latența somnului, numărul trezirilor, precum și durata somnului
REM. În cazul administrărilor repetate, o anumit grad de toleranță la efectele asupra somnului se
instaleaza. Întreruperea duce la creșterea reculului (efect rebound) la toți parametrii de somn scăzuți inițial de
barbiturice.

Toleranță, abuz și dependență

Odată cu administrarea cronică a dozelor în creștere treptată, toleranța farmacodinamică continuă să se dezvolte
pe o perioadă de la săptămâni până la luni, în funcție de dozaj, în timp ce toleranța farmacocinetică atinge apogeul
în câteva zile pana la o săptămână. Toleranța la efectele euforice, sedative și hipnotice apare mai ușor și este mai
mare decât cea a efectelor anticonvulsivante și letale; astfel, pe măsură ce toleranța crește, indicele terapeutic
scade. Toleranța farmacodinamică la barbiturice conferă toleranță încrucișată la toate medicamentele generale
depresive ale SNC, inclusiv etanol. Ca și alte medicamente depresive ale SNC, barbituricele sunt tinta abuzului,
unele persoane dezvoltand dependență fizică.

Efecte sistemice
Respiratia
Barbituratele deprimă atât acțiunea respiratorie, cât și mecanismele responsabile de caracterul ritmic al
respirației. Barbituricele deprimă doar ușor reflexele de protecție până când gradul de intoxicație este suficient
pentru a produce depresie respiratorie severă. Tusea, strănutul, sughitul și laringospasmul pot apărea atunci când
barbituricele sunt folosite ca agenți anestezici intravenoși.

Sistemul cardiovascular 
La doze care provoacă hipnoză, nu se observă efecte semnificative asupra sistemului cardiovascular la pacienții
sănătoși. Cu toate acestea, în stările hipovolemice, insuficiența cardiacă și alte boli care afectează funcția
cardiovasculară, dozele normale de sedativ-hipnotice pot cauza depresie cardiovasculară, probabil ca urmare a
acțiunilor asupra centrelor vasomotorii medulare. În doze toxice, contractilitatea miocardică și tonusul vascular pot
fi deprimate atât prin efecte centrale, cât și periferice, eventual prin facilitarea acțiunilor adenozinei, ceea ce duce
la colaps circulator.

Nota: Efectele respiratorii și cardiovasculare sunt mai marcate atunci când sedativ-hipnotice sunt administrate
intravenos!

Tract GI 
Oxibarbituricele tind să scadă tonul musculaturii GI și amplitudinea contracțiilor ritmice.

Ameliorarea diferitelor simptome de GI prin doze sedative se datorează probabil în mare măsură acțiunii depresive
centrale.

Ficat 
Efectele variază în funcție de durata expunerii la barbituric. Acut, barbituricele interacționează cu mai multe CYP și
inhibă biotransformarea unui număr mare de alte medicamente și substraturi endogene, cum ar fi steroizii,
colesterolul, săruri biliare și vitaminele K și D; alte substraturi pot inhiba reciproc biotransformările barbiturice.
Creșterea auto-indusă a metabolismului barbituric reprezintă în parte toleranța la barbiturice.

Rinichi
În otrăvirea acută cu barbiturat pot apărea oligurie sau anurie severe, în mare parte ca urmare a hipotensiunii
arteriale marcate.

Utilizări terapeutice
Benzodiazepinele și alți compuși au înlocuit în mare parte barbituricele ca sedative.

Efecte adverse
Somnolența poate dura doar câteva ore după o doză hipnotică de barbituric, dar depresia reziduala a SNC este
uneori evidentă a doua zi, cu prezenta distorsiunilor subtile ale stării de spirit și afectarea judecății și a abilităților
motorii fine.

De asemenea, efectele reziduale pot lua forma vertijului, greata, vărsăturilor sau diareei sau, uneori, pot fi
manifestate ca excitație excesivă.

Excitare paradoxala

La unele persoane, barbituricele produc excitare mai degrabă decât depresia, pacientul prezentand o stare
ebrioasa („BETIA BARBITURICA”). Acest tip de idiosincrasie este relativ frecventă la pacienții geriatrici și/sau
debilitați și apare cel mai frecvent cu fenobarbital și N- metilbarbiturat.

Barbituricele pot provoca neliniște, emoție și chiar delir atunci când sunt administrate în prezența durerii și pot
agrava percepția pacientului asupra acesteia.

Hipersensibilitate 

Reacțiile alergice apar, în special la persoanele cu astm, urticarie, angioedem sau afecțiuni similare. Reacțiile de
hipersensibilitate includ umflături localizate, în special ale pleoapelor, obrajilor sau buzelor și dermatită
eritematoasă. Rar, dermatita exfoliativă poate fi cauzată de fenobarbital și se poate dovedi fatală; erupția pielii
poate fi asociată cu febră, delir și modificări degenerative marcate în ficat și în alte organe parenchimatoase.

Alte 

Deoarece barbituricele îmbunătățesc sinteza porfirinei, acestea sunt absolut contraindicate la pacienții cu porfirie
intermitentă acută sau porphyria  variegata . Dozele hipnotice în prezența insuficienței pulmonare sunt
contraindicate. Injecția rapidă intravenoasă a unui barbituric poate provoca colaps cardiovascular înainte de
anestezia. Tensiunea arterială poate scădea până la niveluri de șoc; chiar și injecția intravenoasă lentă de
barbiturice produce adesea apnee și, uneori, laringospasm, tuse și alte dificultăți respiratorii.

Interacțiunile medicamentoase
Barbituricele se combină cu alte depresive ale SNC pentru a provoca depresie severă; interacțiunile cu etanolul și
cu antihistaminicele din prima generație sunt frecvente. Izoniazida, metilfenidat și inhibitorii monoaminoxidazei
cresc de asemenea efectele depresive ale SNC ale barbituricelor. 

Cel mai mare număr de interacțiuni medicamentoase rezultă din inducerea CYP-urilor hepatice și dispariția
accelerată a multor medicamente și substanțe endogene din organism. Inducerea enzimei hepatice îmbunătățește
metabolismul hormonilor steroizi endogeni, care pot provoca tulburări endocrine și îmbunătățește metabolismul
contraceptivelor orale, ceea ce poate crește probabilitatea unei sarcini nedorite. 

Barbituratele induc, de asemenea, generarea hepatică a metaboliților toxici ai clorocarbonilor (cloroform,

tricloretilen, tetraclorură de carbon) și, prin urmare, promovează peroxidarea lipidelor, ceea ce facilitează necroza
periportală a ficatului cauzată de acești agenți.