Tratamentul 

tulburărilor degenerative ale SNC
Tulburările neurodegenerative se caracterizează prin pierderea progresivă și ireversibilă a neuronilor din anumite
regiuni ale creierului.
 
Tulburările neurodegenerative prototipice includ:
 BOALA PARKINSON și BOALA HUNTINGTON, unde pierderea neuronilor din structurile ganglionilor bazali
duce la anomalii în controlul mișcării;
 BOLI ALZHEIMER , unde pierderea neuronilor hipocampali și corticali duce la deteriorarea memoriei și a
capacității cognitive;
 SCLEROZĂ LATERALĂ AMIOTROFICĂ , unde slăbiciunea musculară rezultă din degenerarea neuronilor
spinali, bulbari și motori corticali.
 
Terapiile disponibile în prezent pentru afecțiunile neurodegenerative atenuează simptomele bolii, dar nu modifică
procesul neurodegenerativ de bază!!!
 
Caracteristici comune ale tulburărilor neurodegenerative:
 Proteinopatii: Fiecare dintre tulburările neurodegenerative majore se caracterizează prin acumularea de
proteine particulare în agregate celulare (α-sinucleină  în PD; Aβ și proteina tau asociată microtubulului  în
AD; TDP-43 în majoritatea cazurilor de ALS; și huntingtin  în HD)
 Vulnerabilitate selectivă: o caracteristică a tulburărilor neurodegenerative este specificitatea
proceselor bolii pentru anumite tipuri de neuroni.
o De exemplu, în PD există distrugeri ample ale neuronilor dopaminergici ai substanței nigra, în
timp ce neuronii din cortex și multe alte zone ale creierului nu sunt afectate.
o În schimb, leziunile neuronale în AD sunt mai severe la nivelul hipocampului și neocortexului și
chiar în interiorul cortexului, pierderea neuronilor nu este uniformă, dar variază dramatic în
diferite rețele cerebrale.
o În HD, gena mutantă responsabilă pentru tulburare este exprimată în întregul creier și în multe
alte organe, cu toate acestea, modificările patologice sunt cele mai proeminente în neostriat.
o În ALS, există o pierdere a neuronilor motorii a coloanei vertebrale și a neuronilor corticali care
asigură aportul lor descendent.
Diversitatea acestor tipare de degenerare neuronală sugerează că procesul de leziune neurală rezultă din
interacțiunea proprietăților intrinseci ale diferitelor circuite neuronale, genetică și influențe de
mediu. Factorii intrinseci pot include sensibilitatea la leziuni excitotoxice, variația regională a capacității de
metabolizare oxidativă și producerea radicalilor liberi toxici ca produși secundari ai metabolismului
celular.
 Genetică și mediu: Fiecare dintre tulburările neurodegenerative majore pot fi de natură familială.
o HD  este exclusiv familial; se transmite prin moștenire autosomală dominantă a unei repetări
extinse în gena huntingtin. Cu toate acestea, factorii de mediu influențează în mod important
vârsta de debut și rata de progresie a simptomelor HD.
o PD, AD și ALS sunt de obicei sporadice, dar pentru fiecare există forme genetice bine
recunoscute. 
Există, de asemenea, factori de risc genetic care influențează probabilitatea apariției bolii și modifică
fenotipul. 
 Factorii de mediu, incluzând agenții infecțioși, toxinele de mediu și leziunile cerebrale dobândite, au fost
propuse în etiologia tulburărilor neurodegenerative. 
 
Abordări la terapie 
Multe dintre terapiile existente sunt neurochimice, urmărind să înlocuiască sau să compenseze daunele aduse
unor sisteme specifice de neurotransmițători care sunt afectate selectiv. De exemplu, terapia dopaminergică este
un element principal al terapiei cu PD, iar agenții primari folosiți în AD vizează
stimularea transmiterii acetilcolinergice.
Scopul multor cercetări actuale este de a identifica terapii care sunt neuroprotectoare și pot modifica procesul
neurodegenerativ de bază.
 O țintă a terapiilor neuroprotectoare este excitotoxicitatea  , leziunea neurală care rezultă din prezența
excesului de glutamat în creier. Glutamatul  este utilizat ca neurotransmițător pentru a media cea mai mare
parte a transmiterii sinaptice excitative din creierul mamiferelor. Prezența unor cantități excesive de glutamat
poate duce la moartea celulelor excitotoxice. Antagoniștii Glutamatului au fost dezvoltați ca terapii
neuroprotectoare pentru neurodegenerare, cu doi astfel de agenți (memantine și riluzole  ) în prezent în uz
clinic.        
Îmbătrânirea  este cel mai important factor de risc pentru toate bolile neurodegenerative, iar un probabil
contribuitor la efectul vârstei este deprecierea progresivă a capacității neuronilor pentru metabolismul oxidativ cu
producerea în consecință a compușilor reactivi, cum ar fi peroxidul de hidrogen  și radicalii de oxigen. Aceste specii
reactive pot duce la deteriorarea ADN-ului, peroxidarea lipidelor membranare și moartea neuronală. Acest lucru a
condus la urmărirea de medicamente care pot îmbunătăți metabolismul celular  (cum ar fi coenzima cofactorului
mitocondrial Q  10  ) și strategii antioxidante ca tratamente pentru prevenirea sau retardarea bolilor degenerative.

Descoperirea proteinelor specifice care se acumulează și se agregă în fiecare din tulburările neurodegenerative a
deschis ușa unor noi abordări terapeutice. Până în prezent, nu există terapii aprobate care să vizeze direct
proteinele bolii (de exemplu, α-sinucleină, Aβ, tau, TDP-43). Cu toate acestea, există cercetări intense pentru a
aduce tratamente de modificare a bolii care vizează în mod direct aceste proteine, cum ar fi imunoterapia pasivă
cu anticorpi, în îngrijirea clinică.

 
 
 
 
 
BOALA PARKINSON (PD)
Parkinsonismul este un sindrom clinic cu 4 CARACTERISTICI CARDINALE:
1. Bradikinesia (încetinirea și sărăcia mișcării)
2. Rigiditatea musculară 
3. Tremor de repaus (care de obicei se reduce în timpul mișcării voluntare)
4. Deteriorarea echilibrului postural, care duce la tulburări de mers și la cădere 

Cea mai obișnuită formă de parkinsonism este cel IDIOPATIC, descris pentru prima dată de James Parkinson în
1817 ca „paralizia agitată”. Semnul patologic distinctiv al PD este pierderea neuronilor pigmentari, dopaminergici
ai substanței nigra (pars compacta) care asigură inervația striatului (caudat și putamen), cu apariția incluziunilor
intracelulare cunoscute sub numele de corpuri Lewy. Componenta principală a corpurilor Lewy este α-
sinucleina agregată. O pierdere de 70% -80% din neuronii care conțin DA însoțesc PD simptomatic.
Fără tratament, PD progresează in 5-10 ani până la o stare rigidă, acinetică, în care pacienții sunt incapabili să se
îngrijească singuri. Decesul rezultă frecvent din complicații de imobilitate, inclusiv pneumonie de aspirație sau
embolie pulmonară.
Disponibilitatea unui tratament farmacologic eficient a modificat radical prognosticul PD; în majoritatea cazurilor,
o bună mobilitate funcțională poate fi menținută mai mulți ani. Speranța de viață a pacienților tratați în mod
adecvat este crescută substanțial, dar mortalitatea generală rămâne mai mare decât cea a populației generale.
În timp ce pierderea neuronilor DA este cea mai bine recunoscută caracteristică a bolii, tulburarea afectează o
gamă largă de alte structuri ale creierului, inclusiv trunchiul creierului, hipocampul și cortexul cerebral. Există o mai
mare conștientizare a caracteristicilor „non-motorii” ale PD, care apar probabil din patologia din afara sistemului
DA. Unele caracteristici non-motorii se pot manifesta înaintea simptomelor motorii caracteristice: ANOSMIA sau
pierderea simțului mirosului; TULBURĂRI ALE SOMNULUI REM, cu agitație marcată și mișcare în timpul perioadelor
de somn REM; tulburări ale funcției sistemului nervos autonom, în special CONSTIPARE. Alte caracteristici non-
motorii sunt observate mai târziu în boală și includ DEPRESIE, ANXIETATE și DEMENTA.
Mai multe tulburări, altele decât Parkinsonul idiopatic, pot produce PARKINSONISM, inclusiv unele tulburări
neurodegenerative relativ rare, accident vascular cerebral și intoxicație cu antagoniști ai receptorului
DA. Medicamentele care pot provoca parkinsonism includ antipsihotice cum ar
fi haloperidolul  și clorpromazina  și antiemetice precum proclorperazina și metoclopramida  .
Distincția dintre Parkinsonul idiopatic și alte cauze ale parkinsonismului este importantă, deoarece parkinsonismul
care rezultă din alte cauze este de obicei refractar la toate formele de tratament. 
  
Sinteza Dopaminei, Metabolism și Receptori 
Dopamina, o catecolamina, este sintetizată în terminatiile neuronilor dopaminergici din tirozină. Acțiunile DA în
creier sunt mediate de receptorul DA, pentru care există 2 clase largi, D1 și D2, cu 5 subtipuri distincte, D1-D5. Toți
receptorii DA sunt GPCR .
Receptorii grupului D1 (subtipurile D1 și D5) se cupleaza la Gs și ACTIVEAZA calea AMP-ciclice.        

Grupul D2 (receptoriiD2 , D3 și D4) se cupleaza la Gi pentru a REDUCE activitatea adenilil ciclazei și curenții
voltaj-dependent de Ca 2+  în timp ce activeaza curentii K+.        
Fiecare dintre cei 5 receptori DA are un model anatomic distinct de exprimare în creier (proteinele D1 și D2 sunt
abundente în striat și sunt cele mai importante site-uri ale receptorilor în ceea ce privește cauzele și tratamentul
Parkinsonului. D4 și D5 proteine sunt în mare parte situate extrastriatal, în timp ce D3 este scăzut în caudat și
putamen, dar mai abundent în nucleul accumbens și tuberculul olfactiv).
 
Tratamentul bolii Parkinson 
1. Levodopa 
Levodopa, precursorul metabolic al Dopaminei (DA), este cel mai eficient agent în tratamentul PD. 
Efectele levodopei rezultă din decarboxilarea sa la Dopamina. Atunci când este administrat oral, levodopa
este absorbită rapid din intestinul subțire de către sistemul de transport pentru aminoacizi
aromatici. Concentrațiile medicamentului în plasmă se ating de obicei între 0,5 și 2 h după o doză
orală. T  1/2 plasmatică este scurt (1-3 ore). Rata și amploarea absorbției levodopei depind de rata de
golire gastrică, de pH-ul sucului gastric și de durata expunerii medicamentului la enzimele degradante ale
mucoasei gastrice și intestinale. Administrarea de levodopa cu mese bogate în proteine întârzie absorbția
și reduce concentrațiile plasmatice maxime. Intrarea medicamentului în SNC de-a lungul barierei
hematoencefalice este mediată de un transportor de membrană pentru aminoacizi aromatici.  În creier,
levodopa este transformată în DA prin decarboxilare în principal în terminalele presinaptice ale neuronilor
dopaminergici din striat. DA produsă este responsabilă pentru eficacitatea terapeutică a medicamentului
în PD; după eliberare, este fie transportat înapoi în terminatiile dopaminergice prin mecanismul de
preluare presinaptică, fie metabolizat prin acțiunile MAO și COMT.
În practica clinică, levodopa este administrată aproape întotdeauna în combinație cu un inhibitor cu
acțiune periferică a AADC, cum ar fi carbidopa  sau benserazida, medicamente care nu pătrund bine în
SNC. Dacă levodopa este administrată singură, medicamentul este decarboxilat în mare parte de enzime
în mucoasa intestinală și alte site-uri periferice, astfel încât relativ puțin medicament neschimbat ajunge în
circulația cerebrală și probabil mai puțin de 1% pătrunde în SNC. În plus, eliberarea de DA în circulație prin
conversia periferică a levodopa produce efecte nedorite, în special greață . Inhibarea decarboxilazei
periferice crește semnificativ fracția de levodopa administrată care rămâne nemetabolizată și disponibilă
pentru a traversa BHE și reduce incidența efectelor secundare ale tractului GI și a hipotensiunii ortostatice
induse de medicamente.
La începutul bolii, gradul de îmbunătățire a tremorului, rigidității și bradikineziei produse de carbidopa/
levodopa poate fi aproape complet. La terapia de lungă durată cu levodopa, capacitatea de „tamponare”
se pierde, iar starea motorie a pacientului poate fluctua dramatic cu fiecare doză de levodopa,
producând complicațiile motorii  ale levodopei.
O problemă comună este dezvoltarea fenomenului de „wearing off“ : fiecare doza de levodopa
îmbunătățește în mod eficient mobilitatea pentru o perioadă de timp (1-2 ore), dar rigiditatea și akinezia
revin rapid la sfârșitul intervalului de administrare. Creșterea dozei și a frecvenței de administrare poate
îmbunătăți această situație, dar aceasta este adesea limitată de dezvoltarea dischineziei, a mișcărilor
involuntare excesive și anormale. În etapele ulterioare ale PD, pacienții pot fluctua rapid între a fi „ off ” ,
fără efecte benefice ale medicamentelor luate și a fi „on”, dar cu dischinezii invalidante ( fenomenul on/
off  ).
Levodopa modifică cursul bolii sau modifică doar simptomele?  -> Deși răspunsul la această întrebare nu
este în totalitate sigur, un studiu randomizat a furnizat dovezi că levodopa nu are un efect negativ asupra
cursului bolii de bază, dar a confirmat, de asemenea, că doze mari de levodopa sunt asociate cu debutul
precoce de diskineziei. Majoritatea practicienilor au adoptat o abordare pragmatică, folosind levodopa
doar atunci când simptomele PD provoacă deficiență funcțională și alte tratamente sunt inadecvate sau
nu sunt bine tolerate.                              

Un efect ADVERS frecvent și tulburător este inducerea HALUCINATIILOR și CONFUZIEI, în special la

pacienții vârstnici sau la pacienții cu disfuncții cognitive preexistente.
  Agenții antipsihotici convenționali, cum ar fi fenotiazinele, sunt eficienți împotriva psihozei
induse de levodopa, dar pot provoca agravarea marcată a parkinsonismului, probabil prin
acțiuni la receptorul D2 și nu trebuie utilizate în PD. O abordare alternativă a fost utilizarea
agenților antipsihotici „atipici”. Cele 2 medicamente care sunt cele mai eficiente și cel mai
bine tolerate la pacienții cu PD avansat sunt clozapina și quetiapina . Ambele medicamente,
cât și altele din aceasta clasă, sunt asociate cu o rată crescută de deces din cauza
accidentului vascular cerebral și a altor cauze atunci când sunt utilizate la vârstnici. Acest risc
trebuie cantarit cu atenție împotriva riscurilor create de halucinații și psihoze.         
Levodopa (și agoniștii DA) pot duce, de asemenea, la dezvoltarea „ tulburărilor de control a
impulsurilor ”. Acestea includ comportamente compulsive, jocuri de noroc și hipersexualitate și pot fi
distructive social. De asemenea, Parkinson pare să fie asociat cu un risc crescut de sinucidere, dar este
incerta asocierea cu boala sau un tratament specific. Vigilența pentru semne de depresie și sinucidere
trebuie avuta in vedere la toți pacienții cu Parkinson.
Administrarea levodopei cu inhibitori nespecifici ai MAO accentuează acțiunile levodopei și poate
precipita criza hipertensivă cu risc de viață și hiperpirexie; inhibitorii MAO nespecifici trebuie întotdeauna
întrerupeți cu cel puțin 14 zile înainte de administrarea levodopa (rețineți că această interdicție nu include
inhibitorii specifici subtipului MAO-B selegiline și rasagiline).
Retragerea bruscă a levodopei sau a altor medicamente dopaminergice poate precipita sindromul malign
neuroleptic cu confuzie, rigiditate și hipertermie, un efect advers potential letal.
 
2. Agoniști ai receptorilor de dopamină 
Agoniștii receptorilor DA în uz clinic au o durată de acțiune substanțial mai lungă decât cea a levodopei
(8–24 h comaparativ cu actiunea levodopei de 6-8h); ele sunt adesea utilizate în gestionarea fluctuațiilor
legate de doză în starea motorie și pot fi de ajutor în prevenirea complicațiilor motorii. De asemenea, sunt
deosebit de eficiente în tratamentul pacienților care au dezvoltat fenomenul on/off.
MA: agoniștii receptorilor DA au potențialul de a modifica cursul PD reducând eliberarea endogenă de DA,
precum și nevoia de levodopa exogenă, reducând astfel formarea radicalilor liberi.
Doi agoniști ai receptorilor DA (cu activitate selectivă la locurile din clasa D2, în mod specific, la receptorii
D2 și D3), administrați oral sunt utilizați în mod obișnuit pentru tratamentul
PD: ropinirol și pramipexol. Ambele sunt bine absorbite pe cale orală și au acțiuni terapeutice
similare. Există, de asemenea, o formulare transdermică   rotigotine. 
Pramipexolul, ropinirolul și rotigotina pot produce halucinoză sau confuzie, similară cu cea observată la
levodopa și poate provoca greață  și hipotensiune ortostatică  . Acestea trebuie inițiate în doză mică și
titrate lent pentru a minimiza aceste efecte. Agoniștii DA, precum și levodopa în sine, sunt de asemenea
asociați cu oboseala și somnolența .
Mulți practicieni preferă un agonist DA ca terapie inițială la pacienții mai tineri pentru a reduce apariția
complicațiilor motorii. La pacienții mai în vârstă sau cei cu comorbiditate substanțială, levodopa/
carbidopa este în general mai bine tolerată.
Apomorfina. Este un agonist dopaminergic care poate fi administrat prin injecție subcutanată. Are
afinitate ridicată pentru receptorii D4; afinitate moderată pentru receptorii D2, D3, D5 și adrenergici α1D,
α2B și α2C; și afinitate scăzută pentru receptorii D1. Apomorfina este aprobată de FDA ca „terapie de
salvare” pentru tratamentul acut intermitent al episoadelor „off” la pacienții cu răspuns fluctuant la
terapia dopaminergică.
Apomorfina are aceleași efecte secundare ca și agoniștii DA orali. Apomorfina este foarte emetogenă și
necesită terapie antiemetică pre- și post-tratament (utilizarea contracomitentă a apomorfinei cu
medicamente antiemetice din clasa antagonistă 5HT 3 este contraindicată) . Alte efecte secundare
 potențial grave ale apomorfinei includ prelungirea QT , reacțiile la locul injecției și dezvoltarea unui model
de abuz caracterizat prin dozarea tot mai frecventă care duce la halucinații, dischinezie și comportament
anormal.
Din cauza acestor potențiale efecte adverse, utilizarea apomorfinei este adecvată numai atunci când alte
măsuri, cum ar fi agoniștii DA orali sau inhibitori COMT, nu au reușit să controleze episoadele „off”. 

3. Inhibitori de catechol-O-metiltransferază (COMT)
Levodopa administrată oral este în mare parte convertită de AADC în DA, care provoacă greață și
hipotensiune. Adăugarea unui inhibitor AADC, cum ar fi carbidopa, reduce formarea de DA, dar crește
fracția de levodopa care este metilată de COMT. Inhibitorii COMT blochează această conversie periferică
a levodopei la 3-O-metil DOPA, crescand atât t  1/2 plasmatic de levodopa cat și fracția a fiecarei doze
care ajunge la CNS.
Inhibitorii COMT tolcapon și entacapon  reduc semnificativ simptomele „wearing off ” la pacienții tratați
cu levodopa/carbidopa. Cele 2 medicamente diferă prin proprietățile lor farmacocinetice și efectele
adverse:
Tolcapon are o durată de acțiune relativ lungă și pare să acționeze prin inhibarea COMT-ului
central și periferic.        
Entacapon are o durată scurtă de acțiune (2 h) și inhibă în principal COMT periferic.        
Efectele adverse comune ale ambilor agenți includ greața, hipotensiunea ortostatică, confuzia
și halucinațiile. Un efect advers important asociat cu tolcapon este hepatotoxicitatea. Tolcapon trebuie
utilizat numai la pacienții care nu au răspuns la alte terapii și cu monitorizare adecvată pentru leziuni
hepatice.

4. Inhibitori selectivi MAO-B 

Două izoenzime ale MAO oxidează catecolaminele: MAO-A și MAO-B . MAO-B este forma predominantă
în striatum și este responsabila pentru cea mai mare parte a metabolismului oxidativ al DA în
creier. Inhibitorii selectivi MAO-B utilizați pentru tratamentul PD sunt selegilin și rasagilin. Acești agenți
inactivează selectiv și ireversibil MAO-B, inhiband descompunerea DA in striatum. 
Inhibitorii selectivi ai MAO-B nu inhibă substanțial metabolismul periferic al catecolaminelor și pot fi luați
în siguranță cu levodopa. Acești agenți nu prezintă „EFECTUL CHEESE” reprezentat de potentarea acțiunii
catecolaminelor observat atunci când pacienții aflați pe inhibitori MAO nespecificați ingerează amine
simpatomimetice care acționează indirect, cum ar fi tiramina găsită în anumite brânzeturi și vin, cu
efect potential letal.
Selegilin este în general bine tolerată la pacienții mai tineri pentru tratamentul simptomatic al PD precoce
sau ușoară. La pacienții cu PD mai avansat sau cu o depreciere cognitivă subiacentă, selegilina poate
accentua efectele motorii și cognitive adverse ale terapiei cu levodopa. Metaboliții selegilinei includ
amfetamina și metamfetamina, care pot provoca anxietate, insomnie și alte simptome adverse. Selegilina
este disponibilă într-o tabletă de dezintegrare orală, precum și într-un plasture transdermic. Ambele căi
de administrare sunt destinate să reducă metabolizarea hepatică în primul pas și să limiteze formarea
metaboliților de amfetamină.
Spre deosebire de selegilină, rasagilina  nu dă naștere metaboliților amfetaminei nedorite. Monoterapia
cu rasagilină este eficientă în PD precoce. Terapia complementară cu rasagilină reduce semnificativ
simptomele de „wearing off” provocate de levodopa în Parkinsonul avansat.
Deși inhibitorii selectivi ai MAO-B sunt în general bine toleranți, interacțiunile medicamentoase pot fi
supărătoare. Selegiline sau rasagilinei nu trebuie administrate în asociere cu meperidina (duce la
dezvoltarea de amorțeala, rigiditate, agitație și hipertermie). Tramadol, metadona, dextrometorfan,
 propoxifen și ciclobenzaprina sunt, de asemenea, contraindicate cu inhibitori de MAO-B. Deși s-a
raportat dezvoltarea sindromului serotoninei  cu administrarea concomitentă a inhibitorilor MAO-B și a
antidepresivelor (inhibitori ai recaptării triciclice sau a serotoninei), acest lucru pare a fi rar, iar mulți
pacienți sunt tratați cu această combinație fără dificultate.
 
5. Antagoniști ai receptorilor muscarinici (ANTIMUSCARINICE)
Medicamentele antimuscarinice utilizate în prezent în tratamentul PD includ trihexifenidil și mesilat de
benztropină  , precum și antihistaminicul difenhidramină hidroclorat (?), care interacționează si cu
receptorii muscarinici centrali.
Aceste medicamente au o activitate antiparkinsoniană relativ modestă și sunt utilizate doar
în tratamentul PD precoce sau ca adjuvant al terapiei dopamimetice .
Efectele adverse rezultă din proprietățile lor anticolinergice. Cele mai supărătoare sunt sedarea și confuzia
mentală.
Toate medicamentele anti-colinergice trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu glaucom cu unghi îngust
și, în general, anticolinergicele nu sunt bine tolerate la vârstnici. 

6. Amantadina 
Amantadina, un agent antiviral utilizat pentru profilaxia și tratamentul gripei
A, are ACTIVITATE ANTIPARKINSONIANĂ . Amantadina modifica eliberarea de DA în striatum, are
proprietăți anticolinergice și blochează receptorii de glutamat NMDA. Este utilizata in terapia inițială a
Parkinsonului. De asemenea, poate fi util ca adjuvant la pacienții în tratament cu levodopa care prezinta
simptome legate de fluctuații ale dozei și dischinezii. 

Amantadina este de obicei bine tolerată. Ca reacții adverse, se pot intalni amețeli, letargie, efecte
anticolinergice și tulburări ale somnului, precum și greață și vărsături, acestea fiind ușoare și reversibile.
 
Rezumat clinic 
Tratamentul farmacologic al PD trebuie adaptat fiecărui pacient. Terapia medicamentoasă nu este obligatorie în PD
precoce; mulți pacienți pot fi gestionati pentru o perioadă cu modificari ale stilului de viață si implementarea unor
exercitiilor. Pentru pacienții cu simptome ușoare, inhibitorii MAO-B, amantadina sau (la pacienții mai tineri)
anticolinergicele sunt alegeri rezonabile. La majoritatea pacienților, în cele din urmă, este necesar un tratament cu
un medicament dopaminergic, fie levodopa, fie un agonist DA. Mulți practicieni preferă un agonist DA ca terapie
inițială la pacienții mai tineri, în efortul de a reduce apariția complicațiilor motorii, deși dovezile care susțin această
practică nu sunt concludente. La pacienții mai în vârstă sau cei cu comorbiditate substanțială, combinatia
levodopa/carbidopa este în general mai bine tolerată.
 
 
 
 

BOALA HUNTINGTON
Boala Huntington este o tulburare ereditara autozomal dominanta, caracterizata prin debutul treptat a
incoordonarii motorii și declinul cognitiv la mijlocul vietii. Simptomele se dezvoltă insidios, ca manifestare
a unei disfunctii motorii prin mișcări spasmodice si involunatare ale extremităților, trunchiului, feței și gâtului
(COREE), pe măsură ce personalitatea se schimbă. Incoordonarea miscarilor fine și afectarea mișcărilor rapide ale
ochilor sunt caracteristici timpurii. Pe măsură ce tulburarea progresează, mișcările involuntare devin mai
severe, disartria și disfagia se dezvoltă, iar echilibrul este afectat. Tulburarea cognitivă se manifestă mai întâi ca
încetinirea procesării mintale și dificultate în organizarea sarcinilor complexe. Memoria este afectată, dar
persoanele afectate își pierd foarte rar memoria familiei, prietenilor și situației imediate. Astfel de persoane devin
deseori iritabile, anxioase și depresive. Rezultatul HD este invariabil fatal; pe o perioadă de 15-30 de ani, persoana
afectată devine total handicapată și nu poate comunica, necesitând îngrijiri cu normă întreagă; moartea rezultă din
complicațiile imobilității.
 

Patologie și fiziopatologie 
Boala Huntington se caracterizează prin pierderi neuronale proeminente în striatum (caudat/putamen) ale
creierului, ceea ce duce la scăderi mari ale concentrațiilor de GABA striatale, în timp ce concentrațiile de
somatostatină și DA sunt relativ conservate.
 

Tratament simptomatic 
Niciunul dintre medicamentele disponibile în prezent nu încetinește evoluția bolii. 
Tetrabenazina este utilizată pentru tratamentul coreei  asociate cu HD. Tetrabenazina și reserpina sunt inhibitori
ai VMAT2 și determină epuizarea presinaptică a catecolaminelor. Tetrabenazina este un inhibitor
reversibil; inhibarea prin reserpină este ireversibilă și poate duce la efecte de lungă durată.  Ambele medicamente
pot cauza hipotensiune arterială și depresie cu sinucidere. După cum s-ar putea aștepta cu un medicament care
epuizează magazinele DA, tetrabenazina poate provoca, de asemenea, parkinsonism.
Tratamentul simptomatic este necesar pentru pacienții care sunt depresivi, iritabili, paranoici, excesiv de anxioși
sau psihotici. Depresia poate fi tratată în mod eficient cu medicamente antidepresive standard, cu mentiunea că
medicamentele cu profil substantial anticolinergic pot exacerba coreea. Fluoxetina este un tratament eficient atât
al depresiei, cât și al manifestării de iritabilitate în HD simptomatică. De asemenea, s-a descoperit
că carbamazepina este eficientă pentru depresie. Paranoia, stările delirante și psihoza sunt tratate
cu medicamente antipsihotice, de obicei în doze mai mici decât cele utilizate în tulburările psihiatrice
primare. Acești agenți reduc, de asemenea, funcția cognitivă și afectează mobilitatea și, prin urmare, trebuie
utilizați în cele mai mici doze posibile și ar trebui întrerupti atunci când se rezolvă simptomele psihiatrice. La
indivizii cu HD predominant rigidă, clozapina, quetiapina  sau carbamazepina pot fi mai eficiente pentru
tratamentul paranoiei și psihozei.
Mulți pacienți cu HD manifestă o agravare a mișcărilor involuntare ca urmare a anxietății sau a stresului. În aceste
situații, poate fi utilă utilizarea prudentă a benzodiazepinelor sedative sau anxiolitice. În cazurile cu debut minor în
care predomină rigiditatea și nu coreea, agoniștii DA au avut un succes variabil în îmbunătățirea rigidității. Acești
indivizi, de asemenea, dezvoltă ocazional mioclonus și crize epileptice care pot răspunde la clonazepam, valproat și
alte anticonvulsivante .