CUPRINS

1.Patologia sistemului extrapiramidal

1.1. Generalităţi
1.2. Boala Parkinson
1.3. Degenerescenţa hepato-lenticulară
1.4. Coreea
1.5. Distoniile

ABREVIERI

ASLO-anticorpi antistreptolizina O
BP- boala Parkinson
CAG- cisteină-adenozină-guanină
CBD- canabinoid
CCH-coreea cronică Huntington
CDNF- factorul neurotrofic de dopamină cerebrală
COMT- catecol-o-metiltransferază
CBP -CREB binding protein
DA- dopamină
DBS-deep brain stimulation/stimulare cerebrală profundă
DHL- degenerescenţa hepatolenticulară
MAO-monoaminoxidază
LD- levodopa
MPTP- metil-fenil-tetrahidropiridina
PET-positron emission tomography
REM- rapid eyes movements
IRM- imagerie prin rezonanţă magnetică
TNF- tumor necrosis factor
 SISTEMUL EXTRAPIRAMIDAL

Generalităţi
Grupele de nuclei implicaţi în menţinerea tonusului muscular, în efectuarea
mişcărilor automate, în asigurarea posturii şi care sunt situaţi înafara sistemului
piramidal, au fost denumite sistem extrapiramidal.
Din punct de vedere anatomo-funcţional, sistemul extrapiramidal include:
- un etaj cortical (ariile 4,6,8 Brodman din scoarţa prefrontală),
- un etaj subcortical care cuprinde nucleul lenticular cu globus pallidus
(paleostriat) şi putamen (neostriat), precum şi nucleul caudat (neostriat)
-un etaj diencefalo-mezencefalic, care include: locus niger (substanţa
neagră), nucleul roşu şi nucleul subtalamic Luys.
Formaţiunile menţionate sunt în conexiune cu scoarţa cerebrală, substanţa
reticulată, hipotalamusul, mezencefalul, măduva spinării prin circuite complexe
ascendente şi descendente-fig.1:
 Fig.1: Anatomia sistemului extrapiramidal
(https://www.google.ro/search?
q=sistemul+extrapiramidal&tbm=isch&hl=ro&sa=X&ved=2ahUKEwiX4N6bnKPuAhUOSRoKHb02B6gQrNwCKAB6BQgBEMkB&biw=1349
&bih=625#imgrc=NUeEGANAgDMzLM&imgdii=kQAVf5nuVvJKYM)

Funcţiile sistemului extrapiramidal asigură:

-menţinerea posturii şi a tonusului muscular necesar desfăşurării mişcărilor
voluntare
-efectuarea mişcărilor automate, spre exemplu clipire, balans al braţelor în
timpul mersului, scrisul (care începe ca mişcare voluntără învăţată şi devine
mişcare automată), mersul pe bicicletă etc.
Afectarea structurilor extrapiramidale menţionate determină clinic apariţia a
trei tipuri de sindroame neurologice:
1. Sindromul hiperton-hipochinetic palido-nigric, determinat de leziuni ale
paleo-striatului şi substanţei negre care duc clinic la apariţia sindromului
parkinsonian: boala Parkinson sau parkinsonism cu alte etiologii.
2. Sindromul hipoton-hiperchinetic prin leziuni de neostriat, având ca
prototip clinic coreea cu sindroamele coreice şi atetoza.
3. Sindromul strio-palidal, care apare prin leziuni mixte, atât palido-nigric,
cât şi striatal şi care se întâlneşte în degenerescenţa hepatolenticulară (boala
Wilson şi boala Westphall Strümpell).
 BOALA PARKINSON

Descrisă de Parkinson în 1917 drept paralizia agitantă, BP este una dintre

cele mai frecvente afecțiuni neurologice, care prezintă degenerare progresivă
multilezională a sistemului nervos central şi a sistemului nervos vegetativ
dopaminergic, dar şi afectarea unor structuri din afara SNC. Astfel, apar
simptomele motorii şi simptomele non-motorii ale bolii (unele dintre acestea din
urmă precedând cu mulţi ani apariţia primelor semne motorii).
Este a doua boală degenerativă ca frecvență (după boala Alzheimer).
Incidenţa bolii este apreciată la 4,5-21 cazuri la 100.000 locuitori. Este de
1,5 ori mai frecventă la bărbaţi, comparativ cu femeile.
BP afectează aproximativ 1% dintre persoanele peste 60 de ani, la care
afecţiunea poate fi încetinită cu tratament, dar nu vindecată. La peste 85 de ani,
afecţiunea este prezentă la 3, 5% din populaţie. Debutul sub vârsta de 40 de ani
este neobişnuit, aceste situaţii încadrându-se în parkinsonismul juvenil.
În formele juvenile ale bolii, componenta genetică este semnificativ
implicată.
 Aproximativ 10% din cazuri sunt familiale, în timp ce 90% sunt sporadice şi
par a fi declanşate de sumarea unor factori trigger daţi de predispoziţia genetică,
factori de mediu şi stil de viaţă.
Fiziopatologie
BP este o alfa-sinucleinopatie (la fel ca demenţa cu corpi Lewy), fiind
caracterizată de două modificări neuropatologice majore: pierderea neuronilor
dopaminergici din pars compacta a substanţei negre şi prezenţa corpilor Lewy-
incluzii eozinofilice intracitoplasmatice, adesea cu halou, detectate în neuronii
pigmentari şi care conţin alfa-sinucleină polimerizată.
Şi neuronii funcţionali rămaşi în SNC prezintă corpi Lewy, marca
anatomopatologică specifică BP.
Prezenţa corpilor Lewy este caracteristică fazei presimptomatice a BP.
Apariţia acestei modificări are cauză necunoscută, BP apărând ca o posibilă
consecinţă a tulburării de procesare intracelulara a proteinelor.
Corpii Lewy sunt fie rezultatul final al unui proces defensiv eşuat, de
izolare a proteinelor toxice, fie sunt principalii responsabili pentru clearance-ul
ineficient al proteinelor aberante , deci principala cauza a morţii neuronale. Există
şi opinii care susţin că aceştia sunt doar un marker al afectării celulare.
De asemenea, corpii Lewy sunt prezenţi şi în alte boli neurodegenerative,
spre exemplu în demenţa cu corpi Lewy, care este definită ca o tulburare cognitivă
precoce, cu corpi Lewy răspândiţi cortical şi subcortical.
Apar şi în boala Hallervorden-Spatz, deci nu sunt caracteristici doar BP.

Alfa-sinucleina este o protein solubilă, cu greutate molecular mică, formată

din 140 aminoacizi care, fiziologic, se găseşte, în principal, în terminaţiile
neuronale presinaptice şi are rol în asamblarea şi funcţionarea proteinelor implicate
în neurotransmisie.
Alterarea balanţei între producerea şi degradarea alfa-sinucleinei, cu
predominenţa producerii acesteia, determină acumularea ei printr-un proces de
autoagregare, cu formarea de fibrile de tip corpi Lewy şi apariţia BP. Totuşi,
mecanismele care duc la agregarea alfa-sinucleinei sunt incomplete cunoscute.
Teoria Braak emite ipoteza că BP ar începe la nivelul bulbului olfactiv şi în
nucleul dorsal al nervului vag, cu diseminare ulterioară spre locus coeruleus,
nucleii rafeului, ganglionii bazali (când simptomatologia devine manifestă).
Afectarea regiunii frontale este responsabilă de apariţia demenţei.
 Procesul ar fi asemănător cu modul de acţiune prionic.
Degenerescenţa neuronilor secretanţi de dopamină este legată de înaintarea
în vârstă, mai ales la bărbaţi, astfel că, progresiv, concentraţia dopaminei scade la
½ din valoarea avută la naştere.
Principala modificare apărută în BP este pierderea neuronilor dopaminergici
din substanţa neagră- pars compacta, care determină apariţia manifestărilor clinice
atunci când pierderea neuronală depăşeşte 70% .
La pierderea neuronilor dopaminergici, se declanşează mecanisme
compensatorii, care tind să contrabalanseze, pentru un interval de timp, diminuarea
cantităţii de dopamină -DA secretată: creşte rata de sinteză sau eliberare a DA din
terminaţiile dopaminergice încă viabile, scade rata de inactivare a DA, care ajunge
la distanţe mai mari şi persistă o perioada mai lungă. Apare şi sinteza
extraneuronală de DA în celulele gliale.
Factori genetici interferă cu factori de mediu în declanşarea unei disfuncţii
mitocondriale, care determină prăbuşire energetică. Se produce alterarea unor
proteine intracelulare, cu apariţia unor incluzii patologice, cu element comun alfa-
sinucleina.
Astfel se instalează moartea neuronală- apoptoză în focare multiple.
Histopatologic, în BP apare degenerarea neuronilor care conţin
neuromelanină, în special cei din substanţa neagră şi din locus coeruleus. Neuronii
indemni conţin incluzii citoplasmatice eozinofilice- corpii Lewy. Afectarea
biochimică primară constă în pierderea dopaminei striatale, prin degenerarea
neuronilor secretanţi de dopamină din substanţa neagră. Acest fapt se asociază cu o
hiperactivitate a neuronilor colinergici din nucleul caudat.
Genetica în BP
S-au identificat peste 18 locusuri în gene diferite, implicate în transmiterea
monogenică a bolii: SNCA, LRRK2, PRKN, DJ1, PINK1, ATP13A2, care sunt
validate drept cauzatoare de parkinsonism familial, prin transmitere autosomal
dominantă (SNCA, LRRK2) sau autosomal recesivă (PRKN, DJ1, PINK1,
ATP13A2). Polimorfismul SNCA şi LRRK2 sunt factori de risc pentru BP.
Deşi mecanismele prin care modificările genetice determină BP nu sunt
cunoscute, se pare că sunt implicate agregarea proteică anormală, disfuncţii
mitocondriale, stresul oxidativ.
BP are o incidenţă de 2-14 ori mai mare la rudele apropiate ale bolnavilor.
 1. Gena Park 1: mutaţia genei de pe cromosomul 4q21-q23 care codează
alfa-sinucleina (gena Park 1) duce la un proces de autoagregare, cu formarea de
fibrile de tip corpi Lewy.
2.Gena Park 2- pe cromozomul 6q23-27- mutaţiile ei determină
parkinsonism juvenil şi par a fi cauza cea mai frecventă a BP cu debut precoce.
3. Gena Park 3- pe cromozomul 2p13 este responsabilă de anumite forme de
parkinsonism autosomal dominanat.
4. Studiile genetice continuă să determine alte tipuri de gene Park, ex. Park
8, ale cărei mutaţiile sunt identificate frecvent în BP sporadică şi familială.
Cazurile sporadice de BP sunt majoritare şi se presupune că o sumaţie a mai
multor tipuri de gene induc o predispoziţie pentru boală.
Rolul factorilor de mediu
Expunerea la diverşi factori de mediu ar putea fi implicată în declanşarea
BP:
1.expunerea la ierbicide, pesticide, poluanţi industriali, locuinţa în
proximitatea parcurilor industriale sau în mediul rural.
Expunerea la pesticide creşte riscul de BP cu 80%, conform unor studii de
specialitate.
2.droguri- derivaţi de heroină Ecstasy- conţine metil-fenil-tetrahidropiridina,
cu metabolit-MPP, neurotoxină puternică, acumulată în mitocondrii, care
determină inhibarea lanţului respirator şi scăderea producţiei de ATP, ceea ce duce
la apariţia unui deficit de DA la nivel nigro-striat.
3. coloranţi, conservanţi- efect asemănător
4. manganul- se presupune că inhibă mecanisme celulare de apărare, cu
accentuarea stresului oxidativ
5. intoxicaţia cu monoxid de carbon determină sindroame parkinsoniene
prin infarcte cerebrale multiple în hipocamp, trunchiul cerebral, ganglioni bazali.
6. se presupune că ar exista şi alţi factori, cu rol protector: fumatul- presupus
rol protector al nicotinei, care ar creşte eliberarea DA la nivel striatal, cafeaua şi
cofeina- rol protector al cafeinei la femei în post menopauză, antiinflamatorii
nesteroidiene AINS- întrucât inflamaţia şi stresul oxidativ intervin în patogenia BP,
AINS ar avea un posibil efect neuroprotector. Mecanismele prin care fumatul şi
consumul de cafeină au rol protector nu sunt cunoscute.
Regimul alimentar hipocaloric poate scădea riscul de BP, mai ales dacă este
instituit de la vârste tinere (20 ani).
 Tratamentul cu vitamine nu scade riscul de BP, totuşi un regim bogat în
vitamina E ar putea avea un rol protector.
Excesul ponderal: grosimea ţesutului celular subcutanat în regiunea cervico-
occipitală este direct proporţională cu riscul de BP, conform unor studii publicate
recent în literatura de specialitate.
Relaţia cu sindroamele depresive: există o frecvenţă semnificativ mai mare a
BP la pacienţi cu depresie în antecedente, iar depresia trebuie avută uneori în
vedere ca diagnostic diferenţial al BP.
Alte ipoteze fiziopatologice
Sunt studii care arată că punctul de pornire al BP este plexul mezenteric sau
altă localizare, ceea ce ar explica polimorfismul semnelor non-motorii în BP:
pierderea simţului olfactiv, constipaţia, fragmentarea somnului, tulburările de fază
REM a somnului.
Stresul oxidativ ar putea avea un rol important în iniţierea şi menţinerea
proceselor fiziopatologice din BP, cu oxidare excesivă şi epuizarea mecanismelor
reductoare compensatorii, cu moarte celulară. Radicalii liberi au efect citotoxic
direct şi efect toxic pe mitocondrie.
Disfuncţia mitocondrială: prin MPTP, cu alterarea lanţului respirator şi a
producţiei de ATP.
Excitotoxicitatea- disfuncţia mitocondrială duce la un defect bioenergetic al
celulelor dopaminergice din SN, cu scăderea posibiliăţii de a menţine potenţialul
de membrană.
Inflamaţia cronică prezentă în BP determină activarea microgliilor şi
complementului în zonele cerebrale afectate. Sunt crescute citokinele inflamatorii
şi TNF alfa.
Apoptoza sau moartea celulară neuronală este caracteristică în bolile
neurodegenerative .
Sunt studii recente care susţin că BP ar avea, de fapt, două variante, cu
diferenţe importante între ele şi care încep în regiuni diferite ale organismului: una
care începe în intestine şi se extinde la creier prin conexiuni neuronale- varianta
”body- first” şi o a doua variantă, în care leziunile iniţiale apar în creier- ”brain-
first”.
Acest fapt ar putea avea, pe viitor, importante aplicaţii terapeutice, prin
aplicarea unor scheme de tratament diferite, în funcţie de varianta de boală. Studii
prin tehnici avansate de neuroimagistică PET şi IRM au arătat că unii pacienţi au
deficienţe la nivelul fluxului de dopamină din creier înainte de apariţia unor
determinări la nivelul intestinelor şi inimii.
În schimb, alţi pacienţi au deficienţe iniţial la nivelul intestinelor şi apoi în
creier. Cele două variante ar explica de ce există diferenţe atât de mari între
simptomele bolnavilor.
Potrivit acestor studii, varianta brain-first este asimptomatică pe o perioadă
lungă de timp, ulterior apărând simptomele clasice ale bolii.
Studii recente arată că BP nu este doar o afectare a sistemului nervos, dar are
şi legături cu sistemul imun. Acesta ar putea distruge celulele proprii datorită
proceselor inflamatorii prezente în BP. Celulele imune care prezintă, la suprafaţa
lor, un receptor denumit CD163 migrează în creierul pacienţilor cu BP, dar sunt
incorect reglate în fluxul sanguin înainte de a ajunge în creier. Au fost studii care
au încercat să demonstreze că aceste celule sunt implicate în curăţarea depozitelor
de alfa-sinucleină prezente în creierul pacienţilor cu BP.
Astfel de studii pot duce la dezvoltarea unui tratament imunomodulator
asociat celui cu levodopa, cu rol în încetinirea progresiei bolii.
Relaţia BP- floră intestinală: interrelaţia dintre flora microbiană intestinală şi
alfa-sinucleină este obiectul de cercetare al multor studii. Alfa-sinucleina poate
migra de la flora microbiană intestinală la creier, în studii efectuate pe şoareci. Se
pare că Bacillus subtilis poate modifica metabolismul grăsimilor la nivel celular
într-un mod care permite prevenirea aglutinării alfa-sinucleinei.
De asemenea, studii efectuate pe un număr mare de pacienţi diabetici arată
că BP este mai frecvent asociată cu diabetul zaharat de tip 2, cu risc de BP crescut
cu 32% faţă de subiecţi fără diabet.
În concluzie, etiopatogenia BP este parţial cunoscută. Se presupun procese
degenerative neuronale difuze la nivelul sistemului nervos, cu disfuncţie
dopaminergică în circuitul nigro-striat, mezo-limbic şi mezocortical, în sistemul
nervos periferic (plex mezenteric), ulterior apare degenerescența neuronilor
dopaminergici- care sintetizează și eliberează dopamina- din substanța neagră
mezencefalică, pars compacta.
Apare afectarea unor structuri non-dopaminergice din trunchiul cerebral,
paleostriat, diencefal, neocortex, în final rezultă o dezorganizare a sistemului de
control al activității motorii de la nivelul ganglionilor bazali, cu afectarea
circuitelor cortico-strio-palidale, cu hipofuncție dopaminergică și hiperfuncție
colinergică.
 Fenomenele degenerative celulare sunt determinate de alterări structurale ale
unor proteine celulare, în unele cazuri printr-un defect genetic (alfa-sinucleina,
parkin, DJ-1), alteori printr-un mecanism posibil toxic, ce implică stresul oxidativ
și duce la moarte celulară.

Simptomatologie:
B.P. este o afecțiune cu o evoluție progresivă, care începe cu mulți ani
înainte de debutul clinic și care evoluează ulterior aproximativ 15 ani.
Diagnosticul BP este un diagnostic clinic.
BP sporadică prezintă două categorii de simptome:
1. Simptome non- motorii
2. Simptome motorii
Debutul
Semnele clinice de debut includ o serie de modificări atât motorii, cât şi non-
motorii, dintre care cele mai frecvente modificări sunt: tremorul, diminuarea
dexterităţii în efectuarea mişcărilor, amimia, diminuarea balansului braţelor în
timpul mersului, voce fonastenică, tulburări de somn, diminuarea mirosului,
tulburări vegetative, slăbiciune generalizată, bradipsihie, tulburări depresive.
Tulburările motorii respectă o serie de criterii, şi anume: debut asimetric-
predominent într-un hemicorp, cel mai frecvent ca primă manifestare apărând
tremorul de repaus, ulterior se instalează bradichinezia, rigiditatea şi tulburările
posturale, cu corp anteflectat şi, în final, instabilitate.
Recunoaşterea simptomelor motorii şi non-motorii în stadiile precoce ale
bolii sunt utile în iniţierea rapidă a tratamentului şi ameliorarea calităţii vieţii
pacientului. Simptomele clinice apar atunci cînd concentraţia de dopamină din
striatul controlateral scade cu 70%, ceea ce determină apariţia simptomatologiei
focale, într-un hemicorp.
Perioada de stare
Tulburările motorii din BP
Aceste simptome sunt datorate perturbării circuitelor din ganglionii bazali
care controlează mişcarea sau sunt determinate de medicaţia antiparkinsoniană.
1. Tulburări motorii determinate de alterarea circuitelor din ganglionii bazali
Tremorul în BP
Este semnul cel mai frecvent, care apare la 70% dintre pacienţi, însă
prezenţa sa nu e obligatorie în stabilirea diagnosticului.
 Începe, de obicei, în membrele superioare, la nivelul degetelor- police, dar
poate debuta şi la braţ şi antebraţ. În decurs de câteva luni sau chiar ani, tremorul
se extinde la membrul inferior ipsilateral sau la membrul superior controlateral,
înainte de a se generaliza.
Este un tremor de repaus, regulat, cu frecvenţa 4-6 Hz, detrmină un aspect
de numărarea banilor sau rotirea unei ţigări la membrul superior şi de batere a
tactului la picior, ocazional interesează mandibula şi limba, rar muşchii axiali
(abdomen, spate, şold), gâtul. Poate fi agravat de emoţii, stres şi este cel mai vizibil
când pacientul merge. Acest tremor nu dispare în postură sau acţiune, dar în aceste
circumstanţe poate fi mult atenuat faţă de repaus. Poate diminua în timpul
somnului.
Combinat cu rigiditatea, determină apariţia unor semne caracteristice:
senzaţia de ,,sacadă’’ (semnul “roţii dinţate”), în examinarea pasivă prin
mobilizarea unei articulaţii;
Rigiditatea în BP
Se referă la o creştere a rezistenţei la mişcările pasive într-o articulaţie.
Este determinată de hipertonia extrapiramidală şi reprezintă creşterea
tonusului muscular asociat bolii. Pacienţii o descriu drept senzaţia de înţepenire în
membre, care îi împiedică să efectueze mişcarea.
Rigiditatea extrapiramidală se evidenţiază la palpare şi în repaus, datorită
reducerii distensiei musculare la mişcări pasive (membre, gât, trunchi), asociată cu
o rezistenţă crescută la întindere şi o rezistenţă la mişcările pasive egală în toate
direcţiile.
Hipertonia extrapiramidală a BP respectă toate caracteristicele semiologice,
fiind localizată predominant pe flexori, dar şi pe extensori, cu membre superioare
în flexie, corp anteflectat şi este accentuată la mişcări voluntare active
controlateral. Sunt prezente semnele Noica şi al roţii dinţate, hipertonia este
plastică. Este evidenţiabilă la nivelul articulaţiilor distale (ex. articulaţia mâinii),
iar dacă este prezentă la articulaţii proximale (gât şi/sau trunchi) are semnificaţie
prognostică nefavorabilă. Apare la manevra de tapping police-index efectuată
controlateral.
Achinezia. Hipochinezia
Sunt definite ca absenţa mişcării, respectiv sărăcia mişcării la un pacient cu
BP, cele două elemente putând fi influenţate şi de scăderea motivaţiei şi a
dispoziţiei.
 Apare o inabilitatea/ dificultatea de a iniţia mişcări, fiind afectate cu
predilecţie mişcările secvenţiale (ex. băutul unui pahar cu apă) şi, de asemenea,
mişcările asociate (ex. absenţa balansului membrelor în timpul mersului).
Reprezintă, în fapt, o sărăcire gestuală care, asociată cu bradichinezia (care
determină mişcare efectuată cu viteză redusă, lentă) definesc, alături de tremor,
tabloul clinic al BP în perioada de stare.
Bradichinezia
Este definită ca lentoarea în execuţia mişcărilor, ca încetinirea acestora.
Simptomele bradichineziei sunt frecvente şi pot fi descrise de pacienţi în
diverse moduri: senzaţie de slăbiciune neobiectivată clinic, pierderea dexterităţii în
efectuarea mişcărilor, fatigabilitate la efectuarea mişcărilor repetitive.
Este caracterizată de reducerea în frecvenţă şi amplitudine a mişcărilor
spontane, mai ales în mişcările automate repetitive (când apare aşa -numitul
decrement: la execuţia mişcărilor simple, repetitive, există o reducere progresivă în
amplitudine până la oprire -decrementul/oboseala).
Pacienţii pot experimenta fenomenul de freezing, în stadiile avansate ale
bolii, definit drept imposibilitatea de deplasare când este necesără trecerea prin
spaţii îngustate, ex. prin cadrul uşii.
Bradichinezia trunchiului determină dificultăţi la ridicarea de pe scaun, la
întoarcerea în pat, la mers.
Mersul se va face cu paşi mici şi cadenţă redusă.
La nivelul membrelor superioare, bradichinezia determină alterarea scrisului,
cu apariţia micrografiei şi alterarea efectuării mişcărilor fine la nivelul degetelor
mâinii. La nivelul membrelor inferioare, aceasta determină apariţia mersului cu
picioarele târâite pe sol.
De asemenea, datorită bradichineziei apare şi alterarea mimicii faciale, cu
apariţia faciesului fijat, amimic, cu diminuarea expresiei faciale, vorbire mai puţin
inteligibilă, greu articulată, dificilă de înţeles.
 Fig.2: Facies amimic în boala Parkinson- colecţie personală

În concluzie, asocierea bradikinezia -hipokinezia determină:

a) la extremitatea cefalică: reducerea clipitului, apariţia faciesului amimic şi
a sialoreei.
b) la nivelul membrelor: sărăcire gestuală spontană redusă, dispariţia
mişcărilor automate de acompaniere a celor voluntare, cu tendinţa de a sta
nemişcat, dificultate la execuţia mişcărilor fine (ex. scoaterea unei monede din
buzunar), hipometria (mişcarea incompletă).
Mersul devine lent, cu ridicarea insuficientă a picioarelor, cu reducerea
lungimii pasului, a ridicării tălpii de pe sol (paşi mici şi târâţi), cu balans
redus/absent al membrelor şi predominanţa posturii in flexie, cu atitudine ”în semn
de întrebare”.
c) la nivelul trunchiului: dificultate în ridicarea dintr-un scaun sau fotoliu,
coborârirea dintr-o maşină, întoarcerea in pat.
Vorbirea suferă o modificare progresivă, sub aspectul scăderii volumului
(hipofonie), devenind monotonă, fără inflexiuni (aprozodie), dizartrică, cu perioade
de incapacitate a separării silabelor, cu accelerare şi suprapunere (tahifemie).
Apare o alterare a activităţii cotidiene, a calităţii vieţii, sunt afectate
activităţile uzuale, apar dificultate la bărbierit, la spălarea dinţilor, la imbrăcat,
încheierea nasturilor, de alimentare (în faze avansate apar tulburări severe de
deglutiţie şi risc de aspiraţie).
Conducerea auto şi folosirea instrumentelor muzicale devin imposibile.
Postura în flexie
 Modifică aspectul global al întregului corp, începe de la membrele
superioare, apoi cuprinde tot corpul: capul este aplecat anterior, la fel şi trunchiul,
cu atitudine particulară ”în semn de întrebare”. Apare cifoza dorsală, membrele
superioare sunt fixate în flexie, pe lângă corp, articulaţiile coxofemurale şi a
genunchilor sunt, de asemenea, în flexie. În fazele avansate de boală sunt prezente
deformări ale mâinilor cu deviere ulnară a degetelor, flexia articulaţiilor
metacarpo-falangiene şi extensia articulaţiilor interfalangiene, iar la picior pot să
apară deformări cu inversie plantară şi dorsiflexia degetului mare.
Instabilitatea posturală
Completează simptomatologia în stadiile avansate de boală şi este
determinată de pierderea reflexelor postural. Pierderea reflexului postural
determină tendinţa la cădere şi, în final, la imposibilitatea ortostatismului neasistat,
ulterior la prăbuşirea pacientului la aşezarea pe un scaun (‘’sitting en bloc’’).
Mersul este din ce în ce mai rapid, în încercarea de a aduce piciorul în faţă
pentru a rămâne în centrul gravitaţiei şi a preveni căderea, pacientul ”fuge după
centrul de greutate”.
Fenomenul de blocaj motor (freezing)
Este definit drept inabilitate tranzitorie de a efectua mişcările active propuse,
se instalează brusc şi este tranzitoriu, de ordinul secundelor, predominent la
membrele inferioare (având risc de cădere şi fractură ), este accentuat de diverse
bariere şi activităţi, precum cele cu timp restricţionat (trecere prin uşi rotative,
traversat o stradă aglomerată). Freezingul ridicătorului pleoapelor determină
incapacitatea deschiderii ochilor. Poate apare şi fenomenul de palilalie (repetarea
aceluiaşi cuvânt, litera, silabă), precum şi inabilitatea pacientului de a efectua două
acte motorii simultane.
Distonia
Poate fi caracteristică debutului precoce al bolii la pacienţii tineri, sub vârste
de 40 ani. Se poate manifesta prin dorsiflexia halucelui, mişcări de adducţie în
membrul superior, crampe în musculatura piciorului sau poate lua aspect de
camptocormie ori sindrom Pisa.
2. Tulburări motorii determinate de terapia de substituţie
Tratamentul de substituţie cu levodopa determină apariţia de simptome
motorii de tip diskinetic şi/sau distonic, denumite generic “fluctuaţii motorii”.
Aceste fluctuaţii motorii duc, în fazele avansate ale bolii, la o invalidarea
funcţională semnificativă a acestor pacienţi.
 Etiologia fluctuaţiilor motorii la pacienţii cu BP presupune implicarea mai
multor factori: îngustarea, în timp, a ferestrei terapeutice, cu creşterea progresivă a
dozelor de levodopa, stimularea striatală discontinuă prin tratament cu apariţia
distoniilor şi dischineziilor, dependenţa semnelor clinice de cantitatea de levodopa
care străbate bariera intestinală şi hemato-encefalică.
Terminologie
Starea de “on” este definită ca momentul de compensare a simptomelor
clinice, iar cea de “off” –ca momentul de decompensare, cu agravarea
simptomatologiei.
Fenomenul wearing-off reprezintă epuizarea răspunsului la levodopa sau
achinezia de sfârşit de doză (“end of dose akinezia”), fiind definit ca scurtarea
beneficiului terapeutic după administrarea unei doze de levodopa, sub 4 ore, cu
reapariţia simptomelor motorii (tremor, bradikinezie, rigiditate) şi nonmotorii
(autonome, senzitive, psihice, cognitive), înainte de următoarea doză.
Distonia perioadei “off “ reprezintă apariţia unor posturi distonice dureroase
în perioada “off “, ce dispar în perioada “on.” Apare cel mai frecvent dimineaţa la
trezire (deoarece ultima doză de seară de levodopa nu mai este eficacedimineaţa ),
dar poate apare şi între dozele diurne.
Fenomenul “on-off” reprezintă alternanţa bruscă şi impredictibilă a
episoadelor “on” on cu cele akinetice “off”, cu durată de minute-ore.
Fenomenul “no-on” (de doza ineficace) reprezintă situaţia în care
administrarea unei doze de levodopa nu este urmată de eficieţa terapeutică.
Fenomenul de freezing-blocaj apare atât în fazele “off”, cât şi “on”, cel mai
frecvent se manifestă ca blocaj de pornire, de iniţiere a mişcării (mersului).
Dischineziile de tip coreic sau balistic- pot apare în perioada de efect al
terapiei de substituţie: de vârf de doză, bifazice (dischinezie- ameliorare-
dischinezie), de sfârşit de zi sau din perioada “off” - când pot fi dureroase.
Dischineziile pot fi focale, segmentale sau generalizate. Se manifestă prin
coree, atetoză sau distonie.
Distoniile sunt legate de fenomenul de wearing- off, dar apar şi pe parcursul
creşterii sau scăderii nivelului de levodopa serice.
Concluzii
Criterii de diagnostic
Parkinsonismul clinic este definit (UK Brain Bank) de bradikinezie şi 2
simptome din 6:
 1. Tremor de repaus
2. Rigiditate
3. Hipokinezie
4. Postură în flexie
5. Instabilitate posturală
6. Fenomenul de “freezing”
Criterii de susţinere- cel puțin 3, pentru BP definită:
-debut unilateral
-tremor de repaus
-evoluție progresivă
-asimetrie persistentă
-răspuns excelent la levodopa
-coree severă indusă de levodopa

TULBURARI NON-MOTORII: TNM

Existenţa unui tablou clinic vast de simptome non-motorii in BP stă la baza
teoriei etiopatogenice de tip ” body-first” şi explică, până la un punct,
imposibilitatea unui tratament pe deplin eficient pentru toată simptomatologia
bolii.
1.Simptome neuropsihiatrice : depresie, apatie, anxietate, anhedonie,
hipoprosexie, halucinaţii, iluzii, delir, demenţă, comportament obsesiv-şi iatrogen,
comportament stereotip repetitiv- punding, confuzie, delir- şi iatrogen, atacuri de
panică.
Tulburările afective
Depresia, anxietatea, anhedonia au o prevalenţă variabilă (7-70%) şi se
consideră că mai mult de jumătate dintre bolnavii cu BP au o tulburare depresivă
(de la distimie până la o tulburare severă).
Tulburarea depresivă poate preceda apariţia semnelor motorii în până la 43
% din cazuri, mai ales la tineri cu istoric familial cu BP şi alterează semnificativ
calitatea vieţii
Uneori parkinsonismul motor dominat de hipokinezie şi cu masca facială
tipică bolii poate simula depresia. În alte situaţii, prezenţa reală a depresiei poate
simula o demenţă. Prezenţa unei depresii primare poate simula tabloul de
parkinsonism (fără ca pacientul să aibă BP).
 Anhedonia, frecvent asociata BP, este o tulburare afectivă definită ca o
incapacitate a pacientului de a avea experienţa normală a plăcerii fizice şi/sau
sociale. Pacientii îşi pierd motivaţia pentru o serie de activităţi normale, inclusiv
pentru interacţiunile sociale, au o scădere a capacităţii de concentrare şi o scădere a
iniţiativei, au interes scăzut pentru activităţile obişnuite, care în general fac plăcere
omului sănătos (activitate sexuală, o alimentaţie preferată etc), cu alte cuvinte pierd
bucuria de a trăi. Pacienţii sunt pesimişti, pierd speranţa şi respectul de sine, au
ideaţie suicidară, ceea ce agravează tulburările de somn date de BP însăşi.
Depresia şi anhedonia au risc suicidar, care nu trebuie neglijat, acesta
impunând instituirea precoce a tratamentului antidepresiv, mai ales la pacienţii
tineri.
Fluctuaţiile induse de tratamentul cu levodopa pot determina atacuri de
panică, mai ales în perioada “off”.
Modificările afective preced sau însoţesc apariţia fluctuaţiilor motorii.
Mai rar, în perioadele de “on”, pot apărea manifestări psihiatrice de tip
maniacal (cu grandoare, impulsivitate, hipersexualitate, insomnie), precum şi
tulburări psihotice, care aproape întotdeauna însoţesc diskineziile induse de
medicamente.
Cele mai multe dintre tulburările afective se ameliorează semnificativ, până
la dispariţie, sub tratament cu agonişti dopaminergici şi/sau levopa , care reprezintă
prima linie de tratament. Dacă acestea se menţin, se recomandă asocierea celei de-
a doua linii de tratament - medicatia antidepresivă
BP cu depresie este o contraindicaţie pentru tratamentul prin stimulare
cerebrala profundă.
Tulburările de memorie
În BP, spre deosebire de cele din boala Alzheimer, tulburările de memorie se
caracterizează prin afectarea memoriei vizuale şi verbale, prin dificultăţi de
evocare a informaţiilor. Există tulburări de atenţie, de fluenţă verbală, disfuncţie
vizuo-spaţială, apraxii constructive, care alterează calitatea vieţii pacientului.
Degradarea cognitivă progresează până în stadiu de demenţă în BP- stadiul
BRAAK 6.
Demenţa în BP
Apare la 20-40% dintre pacienţi, începe cu tulburări ale funcţiilor executive,
iar degradarea cognitivă severă se instalează după aproximativ 8 ani de la apariţia
manifestărilor motorii.
 Apariţia precoce a tulburării cognitive sugerează demenţă cu corpi Lewy şi
nu BP.
Din păcate, există situaţii clinice de comorbiditate, în care BP se asociază cu
demenţă Alzheimer.
Depresia în BP poate fi un indiciu pentru dezvoltarea ulterioară a demenţei.
Pacienţii cu demenţă în BP prezintă disfuncţie executivă, alterarea memoriei
recente, dar nu au afazie.
În acest stadiu, dar şi premergător lui, la unii pacienţi pot să apară şi
tulburări psihiatrice sub forma de halucinaţii, de obicei vizuale, delir, tulburări
afective, apatie.
Tulburările psihotice în BP
Sunt frecvente, apar tardiv în evoluţia bolii, de obicei la pacienţi cu vârstă
mai înaintată, determină o alterare semnificativă a calităţii vieţii, arată un
prognostic nefavorabil, sunt factor de predicţie pentru apariţia demenţei.
Pot fi determinate de tratamentul antiparkinsonian (agonişti dopaminergici)
sau se datorează progresiei bolii.
Sunt manifestate cel mai frecvent sub forma halucinaţiilor vizuale, adesea cu
nelinişte sau agitaţie psihomotorie, sunt progresive, iar tratamentul presupune
ajustarea medicaţiei antiparkinsoniene şi utilizarea antipsihoticelor care nu
agravează parkinsonismul (quetiapină, leponex).
Tulburările de control al impulsurilor
Sunt definite ca incapacitatea unui individ de a rezista unui impuls, unei
tendinţe imperioase sau unei tentaţii de a face o activitate, ce poate fi periculoasă
pentru sine sau pentru ceilalţi.
Reprezintă efecte adverse importante ale tratamentului cu agonişti
dopaminergici:gambling pathologic (jocuri de noroc), shoping compulsiv,
mâncatul compulsiv, cleptomanie, fumat compulsiv, hipersexualitate, impulsuri de
agresivitate, folosire în exces a calculatorului, punding (tendinţa de a-şi administra
o supradoza de levodopa, deşi necesităţile motorii nu o impun), activităţi
stereotipe: scriere detaliată, ordonare a obiectelor, catalogare, sortare- permanente.
Tulburările impulsiv-compulsive sunt determinate de dereglarea
dopaminergică în SNC.
2. Tulburări de somn:
Alterarea somnului fiziologic este una din manifestările non-motorii
importante în BP.
 Include: sindromul picioarelor neliniştite (mişcări periodice ale membrelor şi
chiar ale trunchiului pe parcursul somnului), tulburare comportamentală de somn
REM, pierderea atoniei de somn REM, tulburări motorii în stadiul nonREM,
somnolenţă diurnă excesivă, vise cu conţinut dinamic, insomnie, tulburări
respiratorii de somn.
Tulburări de somn apar la70-98% dintre pacienţi, prin leziuni multiple în
trunchiul cerebral.
Există o perturbare a mecanismelor de inducţie a somnului în REM, apar
anomalii în secreţia hipocretinei, în relaţie cu apariţia somnolenţei diurne.
De asemenea, apar modificări legate de vârsta de obicei mai înaintată a
acestor bolnavi, cu schimbarea arhitecturii somnului şi a ritmurilor circadiene:
somnolenţă diurnă şi insomnia pe parcursul nopţii.
Aceste tulburări pot fi date şi de medicamentele utilizate pentru tratament:
ex. somnolenţa diurnă asociată cu agonişti dopaminergici.
Consecinte clinice: reducerea duratei somnului cu unde lente (stadiile III- IV
NREM şi creşterea duratei stadiilor I-II, NREM (somnul superficial), reducerea
duratei somnului REM, alterarea arhitecturii somnului cu fragmentarea sa, somnul
devine din ce în ce mai ineficient şi neodihnitor. Principala consecinţă a acestor
factori o reprezintă somnolenţa diurnă, nevoia imperioasă de a adormi (atacuri de
somn/ adormiri bruşte), fenomene accentuate de agonişti dopaminergici.
Pacienţii prezintă dificultăţi de adormire, treziri frecvente în cursul nopţii,
neliniştea membrelor (mai ales cele inferioare), dureri şi crampe musculare
nocturne, dificultatea de a se întoarce în pat, nicturie şi incontinenţă urinară,
episoade de confuzie nocturnă, halucinaţii nocturne- mai frecvent vizuale,
pierderea atoniei musculare din somnul REM, cu activitate tonică musculară, cu
tresăriri, cu mişcări violente ale membrelor sau întregului corp legate de coşmaruri.
Sindromul picioarelor neliniştite apare la 20,8 % din pacienţii cu BP şi
precede diagnosticul în 68% din cazuri. Are răspuns terapeutic bun la agonişti
dopaminergici: pramipexol-0,125-1,5 mg/zi, ropinirol 0,25-2 mg/zi, sau
gabapentin 300-600 mg/zi.
Mişcările periodice ale membrelor sunt mişcări stereotipe, repetitive ale
membrelor inferioare, cu durata de 0,5-5 sec şi interval mai mare de 5 sec între ele,
dar mai mic de 90 sec. Nu se asociază cu trezirea din somn. Pot fi tratate cu
agonişti dopaminergici, clonazepam, gabapentin.
 Apneea de somn este centrală, obstructivă în 31% din cazuri, atestă
reducerea spaţiului căilor respiratorii superioare, dar se pare că este mai puţin
frecventă în BP decât în populaţia general, datorită unui indice de masă corporal
mai scăzut. Beneficiază de terapie poziţională (se evită somnul pe spate), dietă
pentru scăderea în greutate, donepezil, chirurgie de căi respiratorii superioare,
dispozitive de asistare respiratorie cu presiune pozitivă- CPAP.
3.Tulburări vegetative
Simptome vegetative sunt multiple şi alterează calitatea vieţii sau pot genera
complicaţii ameninţătoare de viată. Ele arată implicarea sistemului nervos central
şi periferic în etiologia bolii.
Disautonomia determină manifestări multiple. Sunt prezente: constipaţia,
hipotensiunea arteriala ortostatică (agravată de medicaţie şi complicată cu căderi şi
risc de traumatisme), disfuncţia vezicii urinare (micţiuni imperioase, nicturie),
sudoraţia anormală (transpiraţii), dureri abdominale şi genitale, paloare, hiperemie
facială, tuse, senzaţie de foame, senzaţie de cald/rece, distensie abominală, cu
posibile fluctuaţii în funcţie de stările “on-off”, dureri toracice constrictive,
disfuncţii sexuale (hipersexualitate, inclusiv iatrogenă), disfuncţie erectilă,
uscăciunea ochilor.
Simptomele vegetative mai pot include paloare, variaţii ale tensiunii
arteriale, dispnee, tahicardie, hipersudoraţie, hiperemie facială, midriază, falsă
hipersialoree, disfagie, eructaţii, meteorism abdominal, polakiurie.
Trebuie identificate metodele de îngrijire care să limiteze consecinţele
negative ale acestor tulburări asupra calităţii vieţii bolnavului (ex. hipotensiune
ortostatică, cădere, traumatisme craniene, fracturi etc).
Existenţa unor manifestări clinice în diferite combinaţii (în special tulburări
vegetative asociate cu tulburări de somn şi/sau disfuncţie olfactivă) poate ridica
suspiciunea de diagnostic premotor de BP.
4. Simptome gastrointestinale
Sunt caracterizate prin apariţia hipersalivaţiei (de fapt, tulburări de deglutiţie
a salivei), aguesie, disfagie, acumulare de alimente în cavitatea bucală (choking),
reflux alimentar, constipaţie (determinată de boală şi iatrogenă), incontinenţă de
fecale, vărsături.
5. Simptome senzitive şi senzoriale
Pacienţii cu BP prezintă dureri, parestezii, nevralgii, acuze de tip arsură,
crampe musculare, durere difuză nesistematizată, senzaţia de constricţie
 Manifestarile senzitive la bolnavii trataţi cu medicaţie dopaminergică au
adesea un caracter fluctuant între perioadele “on” şi “off” şi sunt mai frecvente şi
mai severe în perioada “off”.
Se pot asocia : senzaţia de dispnee fără o suferinţă respiratorie propriu-zisă,
senzaţia de tremor interior, dureri sugerând o nevralgie trigeminală.
Durerea din BP este considerata o forma de durere neuropatică de tip central.
Neuropatia în BP
Este o noţiune relativ recentă, introdusă în 2007.
Există două tipuri de neuropatie:
1. polineuropatie axonală simetrică distală predominant senzitivă
2. neuropatie de fibre subţiri
Mecanismele fiziopatologice sunt parţial elucidate.
Până la 1/3 din subiecţii trataţi cu levodopa per os pot dezvolta o formă de
polineuropatie.
Polineuropatia axonală simetrică distal pare a fi secundară terapiei cu
levodopa. Vârsta medie de debut este 70 ani şi se asociază cu stadiile avansate ale
BP. Se asociază cu disfuncţie motorie mai accentuată la nivel axial şi caracteristici
non-motorii mai severe.
Metabolizarea levodopa determină acumulare de homocisteină (care creşte
radicalii liberi, induce reacţii inflamatorii, creşte vulnerabilitatea mitocondrială,
alterează mecanismele de reparare ale ADN) şi acid metilmalonic, depleţie de
vitamin B12 , acid folic şi vitamin B6. Polineuropatia din BP se asociază cu deficit
de B12, acid folic şi piridoxină.
Polineuropatia după administrarea de levodopa/carbidopa gel intestinal are
incidenţă mai mică, iar 35% din cazuri au debut acut/subacut.
Studiile de conducere nervoasă determină subtipul de afectare şi severitatea,
permite urmărirea evoluţiei în dinamică a polineuropatiei şi răspunsul terapeutic.
Neuropatia de fibre subţiri evoluează cu acumularea de alfa-sinucleină la
nivelul terminaţiilor nervoase, are evoluţie concomitentă cu BP, este agravată de
asocierea cu levodopa, este specifică BP (ca diferenţiere de alte sindroame
parkinsoniene) şi poate fi considerată un biomarker pentru BP prodromală.
Clinic, se prezintă cu disautonomie, parestezii, creştere semnificativă a
pragului pentru simţul termic şi tactil şi reducerea semnificativă a pragului pentru
durerea mecanică.
 Biopsia cutanată evidenţiază densitate intradermică scăzută a fibrelor
nervoase, iar evaluarea corneei prin microscopie confocală arată o densitate
scăzută de fibre nervoase corneene.
Aceste tipuri de polineuropatii presupun dozarea periodică a vitaminelor
implicate şi corectarea deficitelor la nevoie.
Din punct de vedere senzorial, sunt importante modificările olfactive –cu
hipo-anosmie. Disfuncţia olfactivă este precoce în majoritatea cazurilor, precedând
cu mulţi ani apariţia primelor semne motorii caracteristice.
Este explicată prin leziuni precoce (în stadiul I BRAAK) la nivelul bulbilor
olfactivi.
Hiposmia la rudele de gradul I ale bolnavilor cu BP s-a asociat cu un risc
semnificativ crescut al acestora, 11-22%, de a dezvolta ulterior BP.
Afectează atât capacitatea de identificare, cât şi pe cea de discriminare a
mirosurilor.
6. Modificări oculare
Studii recente au arătat că modificările retiniene şi coroidiene la bolnavii cu
BP ar putea avea rol de biomarker. Subţierea retinei sub 35 microni este corelată
cu stadiul BP, cu cât acest proces este mai evident, cu atât BP este mai avansată.
Bolnavii cu BP au, la nivel ocular, o scădere a densităţii vaselor capilare
superficial cu 2-3% mai mică, comparativ cu persoane de aceeaşi vîrstă. Se
cunoaşte că BP afectează vasele sanguine cerebrale, precum şi vasele mici care se
distribuie retinei, ce par a fi primele afectate.
7.Alte simptome în BP
Pot fi prezente oboseala, diplopie, vedere înceţoşată, seboree excesivă,
pierdere/creştere în greutate (iatrogenă).

Forme particulare de BP includ:

-forme cu debut senzitiv, în care acuzele dureroase sau parestezice sunt pe
prim -plan şi impun un diagnostic diferenţial cu radiculopatii, neuropatii, artrite,
fibromialgie, distonia dureroasă a piciorului, crampe, acatisie, sindromul
picioarelor neliniştite.
-forma cu debut crural bilateral, în care simptomele sunt predominente la
membrele inferioare, iar bradichinezia şi distonia pot fi însoţite de simptome
sensitive. Necesită diagnostic diferenţial cu deficitul motor, artropatia, distonia
dureroasă.
 -forma pseudoparetică, în care rigiditatea domină tabloul clinic, cu aspect de
deficit funcţional, care poate estompa semnele bolii la nivelul hemicorpului.
Medicamente care pot induce sindrom parkinsonian
În practica medicală sunt folosite o serie de medicamente care pot induce un
sindrom extrapiramidal parkinsonian. Dintre acestea, cele mai cunoscute sunt:
haloperidolul, metoclopramidul, risperidone, clozapinul, olanzapina, rezerpina,
alfametildopa, amiodarona, litium, diazepamul, sertralina, paroxetina, fluoxetina,
amfotericina, acid valproic, cinarizina, flunarizina.

Examene paraclinice în BP
Diagnosticul BP este unul clinic, iar investigaţiile paraclinice pot fi necesare
pentru stabilirea unui diagnostic diferenţial.
Astfel, investigaţiile neuroimagistice-IRM, CT se pot indica pentru a
exclude un status multi-infarct cerebral, tumori ale ganglionilor bazali, accidente
vasculare cerebrale, hidrocefalii, calcificări de nuclei bazali- boala Fahr, boala
Wilson.
PET- tomografia cu emisie de pozitroni şi SPECT-computer tomografie cu
emisie single-photon sunt folosite doar în cercetare şi nu se impun ca investigaţii
de diagnostic. Radioliganţii folosiţi (fluorodopa, ioflupan, carbon-11-nomifensină,
123-fluoropropyl –CIT etc) permit detectarea anumitor anormalităţi în funcţionarea
cerebrală, putând indica deficitul de dopamină, dar fără a preciza dacă etiologia
acestuia este BP, atrofia progresivă multisistemică, paralizia supranucleară
progresivă sau altă cauză.
Pentru diagnosticul diferenţial cu distonia levodopa responsivă se poate
efectua examenul LCR, în care se pot doza biopterina, neopterina şi acidul
homovanilic, al căror patern este scăzut în distonie.
De asemena, se poate face diagnosticul diferenţial cu boala Alzheimer, prin
determinarea în LCR de beta-amiloid, total-tau, tau-fosforilat şi treonină.
Studii recente arată că bolnavii cu BP au risc crescut de a dezvolta
osteopenie şi osteoporoză, ceea ce impune supravegherea lor în această direcţie.

Criterii de excludere şi diagnostic diferenţial în BP

Cele mai frecvente forme de tremor întâlnite în practica medical neurologică
sunt tremorul parkinsonian şi tremorul esenţial. Atunci când un pacient se prezintă
cu tremor, clinicianul trebuie să sesizeze care sunt segmentele corporale implicate,
momentul / poziţia în care apare tremorul (de repaus, postural, kinetic, intenţional)
şi frecvenţa acestuia. Aceste elemente trebuie coroborate cu existenţa
bradichineziei, rigidităţii, instabilităţii posturale etc.
Un tremor de 8-12 Hz postural/kinetic în membrele superioare, accentuat de
ingestia de alcool este un tremor esenţial.
Pacienţii cu parkinsonism pot avea în antecedentele personale elemente care
sugerează parkinsonism secundar: medicaţie care blochează receptorii
dopaminergici striatali (metoclopramid, neuroleptice etc). De asemenea, expunerea
la mangan şi ingestia de MPTP pot determina simptome de tip BP.
Elementele care susţin un diagnostic de parkinsonism atipic şi îl exclude pe
cel de BP sunt: căderi repetate încă de la debutul simptomatologiei, răspuns
terapeutic redus la levodopa, simptomatologie dispusă simetric de la debut,
progresie rapidă a bolii, absenţa tremorului, disautonomie severă precoce.
Entităţile care prezintă parkinsonism atipic sunt: demenţa cu corpi Lewy,
atrofia multisistemică, degenerescenţa cortico-bazală, paralizia supranucleară
progresivă. Parkinsonismul atipic include:
-sinucleinopatii: atrofia multisistemică şi demenţa cu corpi lewy
-tauopatii: paralizia supranucleară progresivă, degenerescenţa bazală
Pacienţii cu simptome parkinsoniene debutate la vârste sub 40 de ani trebuie
testaţi pentru boală Wilson.
Principalele elemente de diagnostic diferenţial în BP includ: demenţa
Alzheimer, accidentele vasculare cardio-embolice, coreea cronică, degenerescenţa
cortico-bazală, distonia levodopa responsivă, tremorul esenţial, neurogegenerarea
asociată panthotenat-kinazei (PKAN), sindromul lacunar, atrofia multisistemică,
hidrocefalia internă cu presiune normală, atrofia olivo-ponto-cerebeloasă, paralizia
supranucleară progresivă, degenerescenţa striato-nigrică, sindroamele Parkinson-
plus, neuroacantocitoza, demenţa vasculară şi cu corpi Lewy, parkinsonismul
posttraumatic şi postencefalitic.
Simptomele strict unilaterale după 3 ani, semne cerebeloase şi instabilitate
posturală precoce, demență severă precoce, afectare severă vegetativă precoce,
răspuns negativ la doze mari de levodopa sunt elemente care exclude diagnosticul
de BP.
Complexul Guam (Parkinson-SLA-demenţă), boala Jakob-Creutzfeldt
(sindrom extrapiramidal cu demență, ataxie cerebeloasă, mioclonii), depresia,
hipotiroidia, striatita luetică sunt alte tipuri de patologii care pot fi avute în vedere
pentru diagnosticul diferenţial al BP.

Stadializarea bolii Parkinson se face conform unor scale: Hohen-Yahr,

UPDRS.

Tratamentul BP
Scopul tratamentului în BP este acela de a controla semnele şi simptomele
pe o perioadă cât mai îndelungată, ţinând cont că nu există tratament curativ şi că,
în timp, se produce o îngustare a ferestrei terapeutice.
De asemenea, se urmăreşte asigurarea unei calităţi a vieţii cât mai aproape
de normal a acestor pacienţi. Studiile au demonstrat că această calitate a vieţii se
deteriorează rapid dacă tratamentul nu este introdus imediat după diagnostic.
Metodele terapeutice vizează folosirea eficientă a dopaminei secretate de
neuronii dopaminergici încă funcţionali, potenţarea acţiunii dopaminei restante,
împiedicarea metabolizării acesteia, precum şi asigurarea unui surplus prin aport
exogen.
Tratamentul BP poate fi farmacologic sau chirurgical.

Fig. 3: Metabolizarea dopaminei- preluare wikipedia

 Tratamentul farmacologic al simptomelor motorii
Este de tip simptomatic şi modificator al bolii, fără ca neuroprotecţia şi
modificarea bolii să poată fi obţinute, deocamdată, prin tratament.
Principalele grupe de medicamente folosite în terapie, în funcție de vârsta
bolnavului și momentul diagnosticului sunt:
-preparate cu levodopa-LD
-agoniști dopaminergici
-inhibitori de monoaminooxidaza B- IMAO-B
-inhibitori de catecoloximetiltransferaza- COMT
-amantadina
-anticolinergice
1.Preparate cu levodopa LD:
LD este precursorul dopaminei, trece bariera hematoencefalică şi este
metabolizat, cu ajutorul enzimei LD-decarboxilaza, în dopamină, la nivelul
nucleilor putamen şi caudat, de unde este eliberată în spaţiul sinaptic.
În timp, se produce o scădere treptată a capacităţii de stocare a dopaminei în
terminaţiile dopaminergice, cu apariţia fluctuaţiilor motorii şi a dischineziilor.
Carbidopa este un inhibitor periferic al dopadecarboxilazei, care împiedică
decarboxilarea levodopei în dopamină în circulaţia sistemică, ceea ce permite
existenţa unei cantităţi mai mari de levodopa în sistemul nervos central.
Levodopa este încă gold-standardul în tratamentul BP, cu beneficii pe
semnele şi simptomele motorii, precum şi cu puţine efecte adverse. Totuşi,
administrarea orală discontinuă este un factor negativ, iar utilizarea sa pe termen
lung se asociază cu apariţia fluctuaţiilor motorii de tip “wearing-off” şi a
dischineziilor. Odată instalate aceste fluctuaţii, combaterea lor devine o mare
provocare.
Se administrează per os sau prin pompă cu gel duodopa, cu eliberare
jejunală. Dozele de iniţiere sunt mici şi se cresc treptat. Există şi preparate cu
eliberare retard.
Recomandări: se recomandă a fi introdusă la 1-3 ani după diagnosticare,
când apare dizabilitatea funcţională, la bolnavi peste 70 ani, cu demenţă sau
comorbidităţi, la pacienţii cărora boala le impiedică desfăşurarea activităţilor
profesionale, situaţii în care se poate introduce precoce în tratament.
 În timp, se produce o scăderea treptată a capacităţii de stocare a dopaminei
în terminaţiile dopaminergice, cu apariţia complicaţiilor motorii, în funcţie de
durata terapiei şi doză:
1. fluctuaţii motorii- faza “off” - reapariţia simptomelor parkinsoniene de tip
rigiditate, bradikinezie, tremor, etc.
2. distonia “off” - contracţii susţinute, spasme dureroase matinale în
membre, asociate cu semne nonmotorii: anxietate, depresie, akatisie, panică
Iniţierea terapiei cu tablete se face cu doze mici, de 25 mg LD, după masă,
cu creştere progresivă a dozelor, maxim 2000 mg/zi, cu interval între prize cel
putin 2,5 ore, prima doză administrându-se la trezire, iar ultima la culcare.
Creşte calitatea vieţii şi durata de supravieţuire.
Susţinerea terapiei cu levodopa şi diminuarea efectelor secundare
determinate de aceasta pot fi contracarate prin adăugarea la schema de tratament a
agoniştilor dopaminergici, a inhibitorilor de MAO-B sau de COMT, prin
fracţionarea sa în doze mici şi frecvente, folosirea preparatelor de levodopa retard
sau înlocuirea preparatelor orale cu gelul duodopa administrat prin infuzie continuă
jejunală- pompa duodopa.
Pompa duodopa pemite reducerea perioadei de “off” şi creşte perioada de
“on”, dar dischineziile sunt mai frecvente la pacienţii trataţi cu duodopa.

Inhibitorii de catecoloximetil transferaza COMT

Sunt inhibitori de catecol-o-metiltransferază COMT, prin acţiunea lor permit
obţinerea unui nivel plasmatic crescut de levodopa, căreia îi împiedică degradarea
(entacapone, tolcapone).
În intestine, împiedică transformarea LD în metabolismul nefuncţional 3-o-
metildopa.
Tolcapone are toxicitate hepatică, ceea ce impune controlul periodic al
funcţiei hepatice.
Combinaţia dintre levodopa/carbidopa şi entacapone are indicaţie în formele
avansate de boală, cu fluctuaţii motorii. În formele precoce, administrarea ei
determină dischinezii şi, din acest motiv, nu este recomandată.
Iniţierea se face cu doze reduse, cu creştere progresivă, doza medie eficace
fiind de 300-600 mg/zi de levodopa, în 4 prize. Dozele mai mari decât necesar sunt
de evitat, având risc de declanşare a dischineziilor.
 La vârstnici, inhibitorii de COMT asociaţi cu levodopa pot determina
confuzie, agitaţie, halucinaţii, psihoze.
Cresc timpul de înjumătăţire a LD, ameliorând controlul motor (entacapone),
în intestin împiedică transformarea LD în metabolitul nefuncţional 3-o-metildopa.

Agoniştii dopaminergici
Au demonstrat capacitatea de încetinire a evoluţiei bolii, au beneficii
simptomatice moderate şi întârzie apariţia dischineziilor, comparative cu levodopa.
Ca mecanism de acţiune, stimulează direct receptorii dopaminergici
postsinaptici.
Au indicaţie ca monoterapie în tratamentul formelor uşoare de BP, sau ca
asociere cu LD în stadii tardive.
Permit întârzierea introducerii tratamentului cu LD şi a apariţiei
complicaţiilor motorii date de LD.
Ameliorează simptomele motorii.
Reprezintă tratamentul de inţiere la pacienţii tineri, la care sunt valoroşi
pentru tratament.
Au efect cert, ca monoterapie sau în asociere cu LD, reduc complicaţiile
motorii date de LD, permit amânarea momentului introducerii LD, permit
reducerea dozei de LD în tratament asociat, ameliorează simptomele nonmotorii şi
par a avea un rol neuroprotector.
Sunt de recomandat pacienţilor sub 65-70 ani cu integritatea funcţiilor
cognitive. În evoluţie, pot fi asociaţi cu levodopa.
Iniţierea tratamentului se face cu doze mici, titrate progresiv.
Totuşi, aceste preparate cresc cu 15% somnolenţa diurnă, determină
adormire subită, halucinaţii, edeme la membrele inferioare şi tulburări în controlul
impulsurilor (gambling şi shopping compulsive, folosirea internetului în exces,
hipersexualitate), hipotensiune ortostatică. Dacă aceste efecte sunt importante, se
impune reducerea dozelor.
Grupe de agonişti dopaminergici:
1. derivaţi ergot: bromocriptina, lisuride, pergolide
2. derivaţi non-ergot: pramipexol, ropinirol, rotigotin- plasture, apomorfina-
administrată sc sau iv.
Apomorfina este un agonist dopaminergic cu administrare injectabilă şi care
intră în acţiune imediat după administrare, reducând momentul de “off”.
 Efecte secundare: gastrointestinale (greaţă, vărsături), cardiovasculare
(hipotensiune ortostatică), neuropsihice (somnolenţă, psihoză, halucinaţii),
tulburări de control al impulsurilor, fibroză pulmonară.
În SUA este aprobat Inbrija, agonist dopaminergic care se asociază la
preparate de LD, la pacienţii cu frecvente perioade de “off” . Se administrează pe
cale inhalatorie, evitând pasajul digestiv, ceea ce duce la o intrare în acţiune în 10
min.

Inhibitori de monoaminooxidaza B - I-MAO B

Sunt grupa de tratament care trebuie avută în vedere pentru tratamentul
stadiilor precoce ale bolii. Sunt preparate cu beneficiu moderat, cu profil de
siguranţă bun şi ameliorează calitatea vieţii, conform studiilor de specialitate.
Dopamina este deaminată oxidativ de către monoaminoxidaza de tip B:
MAO-B, iar inhibitorii de MAO-B permit reducerea dozei de LD, au efect
neuroprotector- antiapoptotic, împiedică declinul scalei UPDRS, au efect important
pe fatigabilitate.
Sunt reprezentaţi de selegilină şi rasagilină.
Dacă administrarea lor nu controlează simptomatologia, pot fi asociaţi cu
agonişti dopaminergici sau levodopa.
Selegilina se recomandă ca tratament adjuvant la levodopa/carbidopa, în
doze de 5-10 mg/zi.
Rasagilina poate fi administrată în monoterapie în formele iniţiale de boală-
1mg/zi sau ca tratament adjuvant la levodopa în formele tardive, în doze de 0,5-
1mg/zi. Pot determina senzaţie de vomă, ameţeală, cefalee.
În SUA este aprobat Safinamide, ca adjuvant la pacienţii trataţi cu LD şi
care au frecvente perioade de “off” .

Amantadina
Este un agent antiviral cu mecanism de acţiune parţial cunoscut în BP, se
pare că potenţează răspunsul dopaminergic în sistemul nervos central. Poate
elibera dopamina din depozite şi inhibă recaptarea ei.
Este eficace în tratamentul fluctuaţiilor motorii şi a dischineziilor la pacienţii
trataţi cu LD, în doze de 200-300 mg/zi.
Poate determina confuzie şi halucinaţii, vertij, insomnie, hipotensiune
ortostatică, edeme periferice, livedo reticularis, cefalee.
 Medicamente anticolinergice
Corectează dezechilibrul între dopamină şi acetilcolină, scad simptomele
parkinsoniene, dar au efecte secundare importante: retenţie de urină, obstrucţie
gastrointestinală, hipertrofie de prostată, constipaţie, tulburări de memorie
(contraindicate la pacienţi cu demenţă).

Tratamentul farmacologic al simptomelor non-motorii

Semnele şi simptomele non-motorii ale BP pot fi tot atât de agresive precum
semnele motorii, determinând alterarea calităţii vieţii pacienţilor. Recunoaşterea
lor este extrem de importantă pentru instituirea tratamentului adecvat.
Ghidurile de tratament recomandă următoarele: sildenafil citrate pentru
disfuncţia erectilă, polietilenglicol pentru constipaţie, modafinil pentru somnolenţa
excesivă diurnă, metilfenidat pentru fatigabilitate.
Hipotensiunea ortostatică, incontinenţa urinară sunt mai greu de controlat.
Cele mai multe tulburări afective din BP se ameliorează după iniţierea
tratamentului cu agonişti dopaminergici sau LD. Totuţi, dacă acestea nu se remit,
se recomandă asocierea celei de a doua linii terapeutice, reprezentată de medicaţia
antidepresivă.
Este de reţinut că BP cu depresie este o contraindicaţie pentru stimularea
cerebrală profundă- DBS.
Depresia şi anxietatea din BP se recomandă a fi tratate datorită riscului
suicidar, în acest sens se indică folosirea antidepresivelor triciclice (nortriptilină)
sau a inhibitorilor recaptării selective a serotoninei (citalopram, paroxetină) sau
venlafaxină.
Fenomenele psihotice pot fi combătute prin ajustarea medicaţiei
antiparkinsoniene sau prin folosirea antipsihoticelor care nu agravează
parkinsonismul: clozapină (necesită controlul hemogramei, datorită riscului de
agranulocitoză) şi quetiapină.
Pentru tulburările de somn se pot utiliza benzodiazepine pe termen scurt,
modafinilul se recomandă pentru somnolenţa diurnă şi agoniştii dopaminergici au
indicaţie în sindromul picioarelor neliniştite.
Demenţa asociată BP beneficiază de tratament cu inhibitori de colinesterază
(rivastigmină şi, de a doua alegere, donepezil).
 Tratamentul dischineziilor şi al fluctuaţiilor motorii
Pacienţii cu BP preferă dischinezia, comparativ cu perioada de “off” .
Totuşi, dischineziile pot fi intens dizabilitante şi, de aceea, tratamentul trebuie să
menţină în balanţă perioada de “off” şi dischinezia.
Asocierea fluctuaţiilor motorii cu dischinezia devine dificil de tratat.
În principiu, se pot încerca doze mai mici şi mai frecvente de LD sau
utilizarea preparatelor de LD retard. De asemenea, LD se poate asocia cu inhibitori
COMT, care permit administrarea unei doze mai mici de LD.
Şi agoniştii dopaminergici pot fi asociaţi la LD, cu scopul de diminuare a
fluctuaţiilor motorii şi a dischineziei.
Amantadina pare a creşte perioada de “on” şi a reduce dischinezia.
Tratamentul tremorului
LD, agoniţtii dopaminergici şi anticolinesterazicele au demonstrat un
beneficiu important în tratamentul tremorului.
Grupele de medicamente pot fi înlocuite unele cu altele în caz de ineficienţă.
Dacă tremorul este invalidant şi nu poate fi controlat medicamentos, are
indicaţie chirurgicală.

Alte tipuri de terapii în studiu

Terapia genică: sunt studii care arată că acest tip de terapie ar îmbunătăţi
disponibilitatea dopaminei in striat, prin eliberare continuă, ar putea avea rol
protector şi reparator pentru neuronii nigrostriatali.
O nouă moleculă, denumită BTI3, aflată în prezent în studiu pe animale, ar
creşte nivelul de dopamină, cu încetinirea progresiei sau chiar oprirea evoluţiei BP.
De asemenea, noua moleculă ar avea rol de neuroprotecţie, BTI3 trecând
bariera hematoencefalică.
Canabidiolul CBD, un compus din canabis fără efecte halucinogene, poate
reduce tremorul, determinat şi de anxietatea prezentă la pacienţii cu BP. S-a
demonstrat efectul anxiolitic al CBD la pacienţii cu BP.
Factorul neurotrofic de dopamină cerebrală CDNF, aflat de asemenea în
studiu, ar putea reduce simptomele motorii şi non-motorii.
Celulele stem: sunt cercetări în care s-au prelevat celule sanguine de la
pacienţi cu BP şi acestea au fost reprogramate ca celule stem pluripotenţiale de
stadiu embrionar, după care au fost folosite în crearea de neuroni dopaminergici.
 Relaţia BP- floră intestinală: interrelaţia dintre flora microbiană intestinală şi
alfa-sinucleină este obiectul de cercetare al multor studii. Alfa-sinucleina
modificată poate migra de la flora microbiană intestinală la creier, în studii
efectuate pe şoareci. Bacillus subtilis poate modifica metabolismul grăsimilor la
nivel celular într-un mod în care se poate preveni aglutinarea alfa-sinucleinei.
Terapii noi în studiu: vaccinuri, blocanţi ai nervilor, tehnici chirurgicale,
antiinflamatorii, terapii cu ţintă mitocondrială, chelatori de fier.
Vaccinurile în BP
Sunt studii care cercetează posibilitatea administrării unui vaccine în BP,
care vizează alfa-sinucleina, care se aglomereaza şi se răspandeşte în tot creierul.
Vaccinul, denumit PD01A, face ca sistemul imunitar al organismului să creeze
anticorpi împotriva alfa-sinucleinei.
Un alt vaccin, numit UB-312 a împiedicat agregarea proteinei în culturile
celulare la şoareci.
De asemenea, sunt studii care vizează reglarea imunitară, asociată
tratamentului cu LD. Se considera că un astfel de medicament suplimentar ar putea
ajuta la încetinirea evoluției bolii.

Tratament chirurgical:
Pentru pacienţii care au fluctuaţii motorii importante şi dischinezie care nu
pot fi controlate prin mijloace medicamentoase, se indică tratamentul chirurgical.
Metodele chirurgicale folosite în prezent în tratamentul BP sunt stimularea
cerebrală profundă (deep brain stimulation DBS), utilizarea pompei duodopa şi
folosirea apomorfinei administrată injectabil.
1 Stimularea cerebrală profundă –deep brain stimulation- DBS
DBS este o procedură neurochirurgicală care constă în plasarea unui
neurostimulator –brain pacemaker- care trimite impulsuri electrice prin electrozi
implantaţi în creier. Inserţia electrozilor se face prin chirurgie stereotaxică.
Indicaţiile DBS vizează şi alte afecţiuni, precum:
1.Tremorul esenţial- DBS în nucleul ventro-median talamic şi zona incerta
2.Distoniile- DBS în globus pallidus, partea internă
3.Tulburările obsesiv-compulsive- DBS în nucleul accumbens
4.Epilepsia- DBS în nucleii talamici anteriori, pentru formele refractare la
tratament.
5.Depresia majoră- DBS în nucleul accumbens
 6.Durerea cronică- DBS în regiunea posterioară talamică sau periapeductal
pentru durerea nociceptivă sau DBS în capsula internă, nucleul ventral
posterolateral sau posteromedial pentru durerea neuropată. Poate fi util şi în
tratamentul membrului-fantomă.
7.Boala ticurilor –sdr.Tourette cu forme severe, la adult, fără răspuns
medicamentos.
8. Schizofrenia- poate benefiacia de DBS în ariile septale, care creşte starea
de alertă, cooperarea şi determină o stare euforică.
DBS în BP are indicaţii în următoarele situaţii: cazurile în care simptomele
nu pot fi controlate medicamentos, în special tremorul sever care nu răspunde la
medicaţie sau fluctuaţii motorii severe, ori în cazurile în care pacienţii nu tolerează
medicaţia.
Contraindicaţii pentru DBS în BP: demenţă, răspuns scăzut la levodopa,
vârsta peste 70-75 ani, depresie sau anxietate severe, contraindicaţii de
neurochirurgie, comorbidităţi importante.
Selectarea zonei de stimulare este un proces extrem de complicat, care ţine
cont de simptomatologie, dozele de levodopa primite de pacient, efectele adverse
ale medicamentelor etc. Spre exemplu, stimularea nucleului subtalamic poate
agrava depresia, de aceea nu se recomandă la BP cu acest tip de simtom non-
motor.
Stimularea talamică – nucleul ventro-lateral reduce tremorul la aproximativ
90% din pacienț,i dar nu și alte simptome ale bolii Parkinson precum rigiditatea,
bradikinezia, diskinezia și fluctuațiile motorii. Candidații pentru stimularea
talamică sunt pacienții cu tremor rezistent la medicație și cu rigiditate și
bradikinezie minime.
Stimularea palidală – constă în implantarea unui stimulator în globus
pallidus și controlează toate simptomele cardinale ale bolii Parkinson (tremor,
rigiditate, bradikinezie), în special diskinezia. Candidații pentru stimularea palidală
sunt pacienții cu fluctuații motorii invalidante, rezistente la medicație și/sau
diskinezie indusă de levodopa.
Stimularea subtalamică – este în prezent cea mai comună intervenție
chirurgicală în boala Parkinson și constă în implantarea unui stimulator în nucleul
subtalamic. Stimularea subtalamică controlează toate simptomele cardinale ale
bolii Parkinson, precum și fluctuațiile motorii și diskinezia, permiţând reducerea
dozelor de levodopa.
 Stimularea nucleilor pedunculo-pontini poate fi benefică în fenomenul de
freezing, dar nu este folosită de rutină.
DBS este asociat cu ameliorarea de 30-60% a simptomelor motorii în
scorurile de evaluare.
Componentele DBS includ:
-implant generator de impulsuri-IPG neurostimulator activat de baterii,
încapsulat în casetă de titaniu, care transmite impulsuri electrice către creier şi
interferă cu activitatea neuronală. Acesta este plasat subcutanat, subclavicular. Este
calibrat de neurolog.
-conductor din fire înfăşurate în poliuretan, cu 4 electrozi din platină-
iridium, care se plasează în unul sau doi nuclei diferiţi din creier.
-cele două elemente sunt conectate de o extensie reprezentată de un fir care
trece din regiunea craniană pe marginea laterală a gâtului, în spatele urechii, spre
IPG.

Fig.4: Aspect radiologic DBS- preluare wikipedia

Riscurile DBS includ: hemoragie cerebrală periprocedurală, infecţii, efecte

neuropsihiatrice: apatie, halucinaţii, hipersexualitate, disfuncţii cognitive, depresie,
euforie, temporare sau definitive.
 Mecanismul de acţiune al DBS este parţial cunoscut, se presupune că
determină blocare a depolarizării, inhibiţie sinaptică, desincronizarea activităţii
anormale neuronale.
Se efectuează numai în clinici specializate.
Avantajele DBS sunt următoarele: nu presupune distrucţie a ţesutului
cerebral, este reversibilă, poate fi ajustată în funcţie de progresia bolii, poate fi
utilizată bilateral fără creşterea efectelor adverse.
Sunt studii care atestă că DBS bilateral la pacienţi cu BP avansată a fost mai
eficientă decât terapia medicamentoasă pentru dischinezie, fluctuaţii motorii şi
ameliorarea calităţii vieţii.
2. Pompa duodopa care infuzează gel intestinal cu dopamină direct în jejun,
printr-un tub fixat la o stomă, chirurgical are indicaţii la pacienti LD responsivi,
care au primit preparate LD oral, cu inhibitori COMT şi agonişti dopaminergici în
doze corespunzătoare şi, în ciuda tratamentului corect condus, prezintă fluctuaţii
motorii severe- “wearing-off”, freezing, “on-off” imprevizibil.
Această metodă este indicată la pacienţii cu forme severe de boală, care
prezintă importante fluctuaţii motorii, dischinezii şi achinezie nocturnă, la pacienţi
cu funcţie cognitivă bună, care beneficiază de suport familial pentru menţinerea
unei igiene corespunzătoare a gastrostomei.
Preparatele orale cu LD oferă o stimulare discontinuă, pulsatilă, a
receptorilor dopaminergici, pentru creșterea concentrației dopaminei sinaptice,
prin: timpul scurt de viață plasmatică-T1/2 scurt- ceea ce determină alterări
metabolice neuronale, alterarea transmisiei sinaptice, afectarea sistemelor de
neurotransmițători (glutamatergici), cu implicații în circuitul strio-palido-talamo-
cortical.
Preparatele LD interacționează semnificativ cu aminoacizii alimentari în
mecanismele de absorbție, iar antiacidele, medicația care scade tranzitul intestinal,
infecțiile cu Helicobacter, vitamina B6 reduc semnificativ eficacitatea LD.
Tratamentul BP în stadiul avansat clinic, LD responsivă, cu fluctuații
motorii severe și hiper/diskinezii, atunci când asocierile medicamentoase nu au dat
rezultate, poate lua în considerare pompa Duodopa.
Duodopa este un gel intestinal de LD cu carbidopa, cu administrare continuă
intrajejunală, cu ajutorul unei pompe portabile. Gelul este administrat direct în
duoden sau în porțiunea superioară a jejunului, printr-un tub permanent montat
prin gastrostomie endoscopică percutană, cu un tub transabdominal și un tub
intestinal intern.
Pentru a stabili dacă pacientul răspunde favorabil la această metodă de
tratament și pentru a stabili doza de LD necesară, se efectuează inițial un test al
răspunsului clinic pozitiv la LD, prin administrarea de duodopa printr-un tub nazo-
duodenal temporar.
Duodopa se utilizează inițial ca monoterapie, în timp, dacă este necesar, se
poate administra concomitent și o altă medicație pentru BP.
Tratamentul cu duodopa pe tub permanent poate fi oprit în orice moment,
prin retragerea tubului, caz în care se va continua medicația per os.
Dozaj: doza zilnică de duodopa include trei doze ajustabile individual:
-doza bolus de dimineață
-doza continuă de întreținere
-doza bolus extra (suplimentare)
Doza bolus de dimineață atinge rapid nivelul terapeutic- 10-30 min, ~5-10
ml-echivalent cu 100-200 mg LD, <15 ml
Doza de întreținere este calculată individual, între 1-10 ml/oră (20-200 mg
LD /oră), uzual 2-6 ml/oră.
Dozele de bolus suplimentare, dacă sunt necesare se pot administra când
pacientul devine hipochinetic pe parcursul zilei: 0,5-2 ml.
Dacă necesarul de doze suplimentare depășește 5/zi, doza de menținere
trebuie crescută
Dacă există o recomandare medicală justificată, duodopa se poate administra
și în timpul nopții. Altfel, pompa se oprește pe parcursul nopții (oprită la ora 23 are
acțiune până la ora 4, se presupune că intră în acțiune mecanisme de neuroprotecție
și de stocare-neuroni de stocare a dopaminei intacți, care eliberează ulterior
dopamina stocată, deoarece bolnavul rămâne compensat până la doza matinală).
Monitorizare: o deteriorare bruscă a răspunsului la tratament sau fluctuații
motorii recurente, trebuie să ridice suspiciunea că partea distală a tubului s-a
deplasat din duoden în stomac. Repoziționarea și controlul tubului de fac sub
control radiologic.
În caz de tulburare de invalidare cognitivă, pompa trebuie manipulată doar
de personal medical specializat sau de rude apropiate, capabile să utilizeze pompa
(impune igienă locală perfectă).
Posibile evenimente nedorite în tratamentul cu duodopa:
 -legate de gastrostomie: peritonite, infecții cutanate locale
-legate de substanța de infuzie: deficiență a pompei, ocluzionarea tubului,
dislocarea tubului, detașarea accidentală a tubului.
Concluzii: pompa duodopa reduce fluctuațiile motorii și crește perioada de
„on” la bolnavii cu boală Parkinson în stadiu avansat, care au primit LD per os o
perioadă îndelungată.
Fluctuațiile motorii și hiper/diskineziile sunt reduse deoarece concentrația de
LD este menținută la un nivel constant în interiorul ferestrei terapeutice
individuale:
-maximizează perioada „on” funcțional pe perioada zilei
-minimalizează numărul de episoade „off” și timpul „off”
-minimalizează timpul „on” cu diskinezii invalidante
-îmbunătățește calitatea vieții, confirmat prin chestionarul PDQ8
-scade scorul UPDRS total
Contraindicaţii pentru pompa duodopa: demenţă severă, răspuns diminuat la
LD, imposibilitatea utilizării device-ului, contraindicaţii pentru chirurgia
abdominală.

Caz clinic
M.G., sex masculin, n. 1969 are diagnostic de boală Parkinson din 2004 (la
vârsta de35 ani), deoarece a prezentat bradikinezie, afectarea mersului, tremor
extrapiramidal predominent stâng.
Din 2004 s-au încercat multiple scheme terapeutice care au inclus agoniști
dopaminergici, preparate LD, inhibitori de COMT
Inițial a prezentat răspuns favorabil la LD, ulterior simptomatologia s-a
bilateralizat, instalându-se un sindrom diskinetic sever coreiform invalidant,
secundar terapiei.
Răspunsul terapeutic a fost din ce în ce mai nesatisfăcător, în ciuda
numeroaselor combinații medicamentoase care s-au încercat.
Bolnavul s-a adresat, în aceste condiții, unui spital clinic din Italia, în urma
acestei spitalizări și a unor investigații minuțioase ( pentru diagnostice diferențiale)
menținîndu-se aceleași scheme de tratament.
Evoluția progresivă a determinat un sindrom extrapiramidal sever, cu mers
practic imposibil, cu diskinezii severe, cu apariția complicațiilor nonmotorii
(depresie, tulburări de somn) -bolnav practic imobilizat și total dependent de
îngrijirile soției. În timp, bolnavul a suferit multiple TCC, datorită căderilor
frecvente.
Având în vedere epuizarea, practic, a resurselor terapeutice, vârsta tânără,
existența suportului familial, absența tulburărilor de invalidare cognitivă și
existența momentul prielnic de introducere a tratamentului cu pompa Duodopa în
România, bolnavul a fost îndrumat către una din clinicile de neurologie abilitate în
implementarea acestui tip de tratament.
S-a efectuat, în 26 aprilie 2012, proba terapeutică cu gel Duodopa pe sondă
nazo-jejunală, cu rezultate foarte bune, motiv pentru care s-a trecut la montarea
pompei Duodopa cu sondă definitivă- efectuată într-o clinică de chirurgie- fig.5
Ulterior, în clinica neurologică, s-au ajustat dozele de Duodopa necesare și
s-a suspendat orice altă medicație antiparkinsoniană.

Fig.5: Pompa duodopa în tratamentul bolii Parkinson- colecţie

personală

Evoluția a fost extrem de spectaculoasă încă din primele zile de tratament,

cu ameliorare evidentă a complicațiilor motorii și nonmotorii.
Din stadiul de imobilizare și totală dependență de soție, bolnavul este acum
capabil să-și desfășoare singur activitățile cotidiene (igienă, alimentație, chiar ajută
la activitățile gospodărești), nu prezintă tulburări de somn, are însă un sindrom
dischinetic destul de important, dar pe care îl preferă perioadelor de “off” cu
rigiditate.
Pompa este oprită pe parcursul nopții şi primește o doză de LD retard
seara, la culcare.
În timp, s-a instalat o tulburare anxios depresivă pentru care primeşte
tratament.
Concluzii: pompa duodopa reduce fluctuațiile motorii și crește perioada de
„on” la bolnavii cu boală Parkinson în stadiu avansat, care au primit LD per os o
perioadă îndelungată.
Fluctuațiile motorii și hiper/diskineziile sunt mai reduse, deoarece
concentrația de LD este menținută la un nivel constant în interiorul ferestrei
terapeutice individuale: maximizează perioada „on” funcțional pe perioada zilei,
minimalizează numărul de episoade „off” și timpul „off”, minimalizează timpul
„on” cu diskinezii invalidante, îmbunătățește calitatea vieții, confirmat prin
chestionarul PDQ8, scade scorul UPDRS total.
3. Apomorfina administrată prin infuzie
Rămâne dispozitivul cel mai uşor de implementat.
Medicaţia antiparkinsoniană poate fi continuată.
Pot apare efecte secundare de ordin psihiatric- halucinaţii sau noduli la locul
administrării.

Fig. 6: Pompa de apomorfină (https://www.orkyn.fr/mon-traitement-suivi-domicile-neurologie-

parkinson/traitement-maladie-parkinson-par-pompe)

Se recomandă în cazuri de boală severă, cu fluctuaţii motorii importante, cu

dischinezii şi achinezie nocturnă, la pacienţi tineri fără invalidare cognitivă.
Contraindicaţii: demenţa, răspuns scăzut la LD, imposibilitatea
utilizării/manipulării device-ului.
 Recuperarea neuromotorie în BP
Ameliorează calitatea vieţii pacienţilor, trebuie efectuată de către o echipă de
specialişti, care, ideal, ar trebui să conţină: neurolog, kinetoterapeut, psiholog,
specialist în nursing, ortofonist, terapeutul ocupaţional, specialist în terapie
recreativă, asistent social.
Procedurile vor fi alese în funcţie de aspectul cognitive, condiţiile socio-
economice, susţinere familială, programul fiind individualizat pentru fiecare caz în
parte.
Se urmăreşte ameliorarea motilităţii ( vizează ameliorarea motilităţii în pat,
ridicarea, întoarcerea, mobilitateaîin timpul mersului), iniţierea mişcărilor active
(în perioada de “on”, în limitele accesibile fiecărui pacient), învăţarea unor mişcări
de pornire ( ridicarea unui picior de pe sol la pornirea mersului, comanda pentru
executarea unor paşi mari, extensia coloanei cervicale la ridicarea de pe scaun,
rotaţia capului şi trunchiului pentru răsucirea în pat), ameliorarea vitezei de
mişcare prin stimuli vocali, ameliorarea coordonarii mişcărilor (exerciţii cu
mingea, cu bastonul, exerciţii de mers cu balansul braţelor) etc.
Un alt obiectiv important este ameliorarea activităţii cotidiene, a calităţii
vieţii, prin asigurarea unei alimentaţii adecvate folosind veselă special (căni cu
două torţi, tacâmuri cu mânere grele care ameliorează tremorul), asigurarea igienei
personale cu dispozitive adecvate ale căzii de baie, toaletei etc.
Se vor utiliza încălţăminte şi haine care nu necesită efectuarea de mişcări de
fineţe.
Se poate recurge la ameliorarea respiraţiei prin exerciţii de relaxare toracică
şi generală, ritmarea respiraţiei cu mersul.
Ameliorarea mimicii se poate obţine prin exerciţii ale musculaturii faciale,
ale expresiei faciale de râs, plâns, furie.
Ameliorarea simptomelor non-motorii are ca obiective:
- Prevenirea hipotensiunii ortostatice: hidratarea adecvată pe timpul zilei, în
prima parte a zilei, pentru evitarea nicturiei, limitarea medicaţiei antihipertensive,
folosirea de ciorapi elastici, trecerea lentă în ortostatism pentru evitarea sincopelor,
evitarea băilor fierbinţi, a prânzurilor abundente, efortului susţinut de defecaţie.
-Pentru afectarea autonomă a tubului digestiv:
-disfagia- implică manevre de evitare a tulburării de deglutiţie, a
aspiraţiei alimentelor, stadiile avansate- pot impune gastrostoma.
 -constipaţia se combate prin mişcare, hidratare adecvată, alimente
bogate în fibre, clisme evacuatorii, supozitoare
-micţiunile imperioase/incontinenţa- impun stabilirea unui orar
regulat de evacuare a vezicii, cateterism vezical intermitent
-Tulburările de vorbire pot fi ameliorate prin încurajarea comunicarii non-
verbale, interacţiune socială , corelarea vorbirii cu respiraţia. Psihoterapia trebuie
să implice şi familia pacientului.
 DEGENERESCENȚA HEPATOLENTICULARĂ DHL

Afecțiune sistemică, DHL apare ca o tulburare în metabolismul cuprului în

organism transmisă autosomal recesiv, caracterizată prin scăderea sau absența
producției de ceruloplasmină în hepatocit, cu creșterea absorbției intestinale a
cuprului și diminuarea secreției biliare a acestuia.Afecţiunea evoluează cu ciroză
hepatică şi degenerare sistemului nervos central.
Fiziopatologie
Ceruloplasmina este o alfa2-globulină ce conţine cupru. Ea transportă
aproximativ 70% din cuprul seric total, 7% este transportat de o altă proteină cu
greutate moleculară mare- transcupreina, 19% de albumină, 2% de unii aminoacizi.
Ceruloplasmina se sintetizează în hepatocit. Încorporarea cuprului în
ceruloplasmină se produce în cursul sintezei hepatice a acesteia. După preluarea
cuprului, ceruloplasmina migrează către ţesuturile care folosesc cupru, unde acesta
este metabolizat, iar proteina este catabolizată. Eliminarea se face pe cale biliară.
În DHL apare, prin defect genetic, o sinteză scăzută de ceruloplasmină,
alterarea încorporării cuprului în molecula de ceruloplasmină şi excreţie biliară
deficitară a acesteia.
Defectul genetic este situat pe cromozomul 13q şi afectează gena ATP-azei
care transportă cuprul în ficat: proteina ATP7B.
ATP7B răspunde de transportul intracelular al cuprului, atât cu încorporarea
sa în apoceruloplasmină pentru sinteza ceruloplasminei, cât şi cu excreţia sa
biliară.
Au fost descrise peste 500 mutaţii la nivelul ATP7B, dintre care peste 380
sunt cauzatoare de boală.
Rezultă depuneri de cupru în ficat, cerebral, cornee, rinichi.
Din punct de vedere al testelor de laborator, apar scăderea concentraţiei
serice a ceruloplasminei (marcată la homozigoţi, variabilă sau absentă la
heterozigoţi), creşterea cantităţii de cupru la nivel hepatic, creşterea excreţiei
urinare a cuprului.
Mutaţiilor genei ATP7B determină diminuarea excreţiei biliare a cuprului,
ceea ce duce la acumularea sa progresivă în ficat şi în alte organe. Acumularea de
cupru intracelular începe din primii ani de viaţă, ulterior acesta este eliminat şi
vehiculat către alte organe şi ţesuturi, astfel că, în timp ce concentraţia de cupru
hepatic scade, existenţa sa devine evidentă în sistemul nervos central, ochi, rinichi
etc.
Afecţiunea este caracterizată prin depunerea excesivă a cuprului în ficat,
creier şi alte organe. Circa 90% din cuprul preluat se regăseşte în hepatocit după 3
ore de la absorbţie.
Prevalenţa bolii este estimată la 1/7000, iar întârzierea diagnosticului este
adesea întâlnită, cu până la 2 ani.
Anatomo- patologic, există două variante ale bolii:
1.Boala Wilson- în care există modificări macroscopice ale putamenului și
globului pallidus (aspect spongios prin focare necrotice confluente), în talamus,
capsula internă, locus niger, nucleul roșu, cortexul cerebral
-microscopic:degenerescența celulelor nervoase cu
producerea de corpi granuloși și proliferări vasculare
2 Pseudoscleroza Westphall-Strumpell- în care procesul degenerativ este
mai puțin intens, fără modificări macroscopice, iar microscopic apare încărcare a
celulelor gliale cu Cu, cu apariţia celulelor macrogliale: celule Opalschi și celule
Alzheimer.
Alte modificări vizează:
-cortex- demielinizare, arii spongioase, reacție glială
-ficat- steatoză, apoi ciroză macronodulară și atrofie
-cornee- în care depunerea de cupru duce la apariţia inelului Kayser-
Fleischer
-splină- hiperplazie pulpară
-rinichi-necroza celulelor tubulare, care conțin Cu.

Semne clinice generale în DHL

Manifestările clinice sunt foarte variate şi duc adesea la întârzierea
diagnosticului.
Manifestările clinice arată existenţa unei afectări multisistemice, cu afectare
hepatică, neurologică, psihiatrică, oftalmică, hematologică, musculo-scheletală,
cardiacă, renală, dermatologică.
Manifestările hepatice includ insuficienţă hepatică lent progresivă cu ciroză,
sau pot mima hepatita virală acută sau cronică autoimună, uneori poate apare
insuficienţa hepatică fulminantă.
 Reprezintă prima manifestare clinică în 40-50% din cazuri, precedând cu
până la 11-15 ani manifestările neuro-psihiatrice.
Există insuficienţă hepatică progresivă cu ciroză, ascită, varice esofagiene.
Insuficienţa hepatică acută fulminantă apare la 5% dintre pacienţi, mai ales
la femei tinere şi se asociază cu coagulopatie, encefalopatie, edem cerebral.
Manifestările neurologice
Includ disfuncţii ale ganglionilor bazali (tremor, distonie, coree, atetoză,
parkinsonism, mioclonii) sau disfuncţii cerebeloase, disfuncţii autonome,
convulsii, simptome bulbare(dizartrie, sialoree, disfagie), tulburări cognitive.
Tremorul este primă manifestare în 50% din cazuri, poate fi proximal sau
distal, de repaus, postural sau de mişcare. Vârsta de debut este variabilă, în medie
la 20 de ani, uneori are aspect de mioclonie-flapping tremor.
Distonia poate fi focală, segmentară sau generalizată, cu contracturi severe,
dureroase şi cu prezenţa de risus sardonicus.
Mersul poate fi alterat la 45-75% din cazuri, are aspect parkinsonian sau
cerebelos.
Dizartria de tip cerebelos sau hipochinetică poate merge până la anartrie,
disfagia este prezentă la ½ din pacienţi.
Manifestările de ordin psihiatric
Apar la 30-40 % din cazuri, evoluează de la deficite cognitive fruste până la
depresie, tentative de suicid, psihoze cu halucinaţii sau catatonie.
Manifestări oftalmice
Prin depunerea cuprului în membrana Descemet apare inelul Kayser
Fleischer. Se poate întâlni şi cataractă în “floarea soarelui.”
Alte manifestări includ modificări hematologice (anemie hemolitică,
trombocitopenie), musculo-scheletale (osteoporoză, osteoartrită, fracturi spontane),
cardiace (cardiomiopatie, modificări EKG, cardiomiopatie), insuficienţă renală,
hiperpigmentarea gambelor, tulburări endocrine( infantilism genital, amenoree),
hiperfosfaturie cu osteoporoză și fracturi spontane, tulburări de glicoreglare (prin
Cu depus în pancreas).
Scorul Leipzig încadrează boala Wilson în puţin probabilă (0-1), probabilă
(2-3), foarte probabilă ≥4.
Particular
1.Boala Wilson:
 Are debut insidios, după vârsta de7-15 ani, cu tremor fin de acțiune,
tulburări psihice, rigiditate extrapiramidală, crampe musculare, spasme musculare,
disfagie, dizartrie.
Perioada de stare este dominată de rigiditate extrapiramidală, cu facies și
mers ca în boala Parkinson, bradichinezie, spasmus mobilis (rigiditatea se poate
relaxa brusc sau se poate agrava la mișcări pasive), tremor- de tip parkinsonian sau
cerebelo-extrapiramidal, cu afectare precoce a extremității cefalice, semne
piramidale, mișcări coreo-atetozice, degradare a intelectului.
Postura este afectată prin ataxie, tremor și akinezie, iar dizartria poate evolua
până la anartrie, există disfagie.
Distonia, atetoza, coreea, crizele epileptice sunt frecvente.
Decesul survine la 1-4 ani.
2.Pseudoscleroza Westphall-Strumpell
Are debut la 25-40 ani, cu tulburări de mers, tulburări psihice, inabilitate
postural, domină tremorul-dischinezie complexă, ce apare numai la menținerea
unei posturi sau la o mișcare voluntară, are caracter opozițional net.
Apare afectarea aparatului fonator, cu vorbire scandată, greu inteligibilă
Tonusul muscular este normal sau apare hipertonie cu exagerarea reflexelor
de postură.
Mai pot fi prezente crize comițiale, sindrom piramidal, pareze recidivante,
vertij, nistagmus, tulburări sfincteriene.
Tulburările psihice pot evolua până la demență, în fazele tardive.
Comun, apar tulburări psihice, rigiditate, tremor accentuat la menținerea
unei posturi sau tremor opozițional, spasm de torsiune, torticolis spasmodic,
atetoză, sindrom cerebelos tremorigen.
Evoluția se întinde pe durata a 15-20 ani.

Paraclinic:
Diagnosticul se bazează pe probe funcţionale biochimice hepatice, dozarea
ceruloplasminei serice, a cuprului seric total şi legat, dozarea cuprului în ţesutul
hepatic.
Diagnosticul genetic vizează determinarea mutaţiilor genei ATP7B.
Cel mai precis test de diagnostic îl reprezintă biopsia hepatică cu coloraţie
cu rhodanină, specifică depozitelor de cupru, care decelează o majorare a
concentraţiei de cupru cu peste 250 mcg/g de ţesut (normal 15-55 mcg/g).
 Neuroimagistic (IRM, CT), există aspecte specifice ale ganglionilor bazali,
mezencefalului şi punţii, cu hipodensitate în nucleii lenticulari, talamus, atrofie
cerebrală și cerebeloasă, lărgire ventriculară.
EEG arată alterări difuze ale traseului, cu existenţa undelor lente.
Evaluarea corneei în lumină ultravioletă decelează inelul Kaiser Fleischer.
Profilul de diagnostic include şi dozarea cupremiei, cupruriei şi a
ceruloplasminei: ceruloplasmina scade, cupruria este crescută, apar alterarea
testelor hepatice, aminoacidurie crescută.

Tratament
Tratamentul DHL este nemedicamentos, medicamentos sau chirurgical
(transplant hepatic), el vizând pacienţii simptomatici şi pe cei asimptomatici- la
care se încercă împiedicarea apariţiei simptomatologiei.
Are drept obiectiv îndepărtarea cuprului tezaurizat prin chelatori de cupru:
D-penicilamină, trientine sau inhibarea absorbţiei cuprului intestinal, cu acetat de
zinc.
Chelatorii de cupru: D-penicilamina în doze de 250-500 mg/zi poate duce la
ameliorare clinică după cîteva luni de tratament, dar poate genera o agravare
paradoxală a semnelor neurologice la iniţierea tratamentului. Chelatorii cresc
excreţia urinară a cuprului.
În cazuri extreme, se poate recurge la transplant hepatic, care creşte durata
de supravieţuire şi determină normalizarea metabolismului cuprului.
Ficatul transplantat nu conţine defectul genetic care alterează proteina
ATP7B.
Se impune eliminarea alimentelor bogate în cupru: ficat, nuci, ciocolată,
ciuperci, fructe de mare.
Diagnostic diferențial include parkinsonism postencefalitic, parkinsonism
juvenil, boala Parkinson, coreea Huntington, scleroza multiplă, panencefalita
sclerozantă subacută-PESS, ciroza hepatică, anemii, eredoataxii, sifilis, epilepsia.
 COREEA CRONICĂ HUNTINGTON- CCH

CCH este o afecţiune neurodegenerativă deocamdată incurabilă, care

debutează frecvent la adult şi care are caracter ereditar, fiind transmisă autosomal
dominant.
Prevalenţa bolii este de 5-10 cazuri la 100.000 locuitori.
Degenerarea neuronală are loc în ganglionii bazali şi cortex.
Poartă numele lui George Huntington, cel care a descris întâia oară coreea
ereditară în 1872.
Fiziopatologie
Degenerarea neuronală afectează neostriatul, cu apariţia unei importante
atrofii în nucleul caudat şi putamen, în care se instalează pierderi neuronale şi de
astroglii. De asemenea, o pierdere neuronală accentuată este decelabilă în staturile
profunde ale cortexului. Alte regiuni, precum globus pallidus, talamusul, nucleul
subtalamic, substanţa neagră şi cerebelul pot fi afectate în proporţii variabile.
Extinderea degenerării neuronale şi glioza secundară stabilesc gradul de
severitate, cuprins între 0-4.
În gradul 0, nu se decelează atrofii neuronale striatale, dar există semne
clinice şi istoricul familial pozitiv. Gradul 1 prezintă modificări neuropatologice
vizibile microscopic, dar fără prezenţa unei atrofii evidente. În gradul 2, atrofia
striatală este prezentă, dar nucleul caudat rămâne convex. În gradul 3, atrofia
striatală este mai severă, iar nucleul caudat este plat. În gradul 4, atrofia striatală
este foarte accentuată, iar nucleul caudat este concav.
Afectarea preferenţială a neuronilor gabaergici ai căii indirecte de control al
mişcărilor din ganglionii bazali constituie baza neurobiologică a coreei. Se
deteriorează sistemele colinergice şi gabaergice din corpii striaţi, ceea ce afectează
inhibiţia GABA-ergică a celulelor din globus pallidus.
Au fost propuse mai multe mecanisme implicate în degenerarea neuronală:
exotoxicitatea (prin efectul neurotoxic al aminoacizilor excitatori în prezenţa
activării excesive a receptorilor postsinaptici), stresul oxidativ, apoptoza,
perturbarea metabolismului energetic.
Genetica în CCH
HTT sau IT15 este singura genă asociată cu CCH. Unica mutaţie descrisă
constă în expansiunea repetiţiilor trinucleotidului CAG- cisteină-adenozină-
guanină. Gena este localizată pe braţul scurt al cromozomului 4 (4p16.3). Are o
lungime de 200kb, cu 67 exoni. La nivelul primului exon se află în alele normale
8-26 triplete CAG, în timp ce la indivizii afectaţi de CCH numărul repetiţiilor
depăşeşte 36, ceea ce duce la o alunecare a ADN-polimerazei în timpul replicării.
Sunt descrise două tipuri de alele cauzatoare de boală:
-cu penetranţă completă, care sunt asociate totdeauna cu boala, şi care
prezintă peste 40 triplete CAG
-cu penetranţă redusă, cu 36-39 repetiţii CAG, care conferă un risc crescut
de boală, dar nu toţi purtătorii devin simptomatici.
Alături de alelele cauzatoare de boală mai există şi alele intermediare,
mutabile, cu 27-35 repetiţii CAG, transmise de la o generaţie la alta, putând induce
un risc crescut de a da naştere unui copil cu alele cauzatoare de boală. Aceşti copii
sunt consideraţi ca având o mutaţie de novo.
CCH juvenilă se manifestă când numărul repetiţiilor depăşeşte 60.
În cazul în care defectul este transmis de la tată, numărul tripletelor este mai
mare decât în cazul transmiterii de la mamă.
Gena HTT codifică o proteină numită huntingtină. Polimorfismul genei
determină un număr variat de reziduuri de glutamină- aminoacid codificat de
tripletul CAG- cisteină-adenozină-guanină, ce sunt aliniate monoton la capătul
aminoterminal al proteinei P. Pe de altă parte, din gena mutantă rezultă un număr
mare de reziduuri de glutamină, în comparaţie cu gena normală., proteina
sintetizată este funcţională, dar are în plus efecte toxice datorită unei alterări a
proprietăţilor structurale şi biochimice.
Interferarea lanţului poliglutamic alungit cu transcripţia CBP (CREB
binding protein), un mediator esenţial al semnalelor de supravieţuire în neuronii
maturi, ar constitui o funcţie dobândită genetic.
Huntingtina suferă modificări posttranslaţionale care constau în clivarea
acesteia în aval de lanţul poliglutamic, de către enzime denumite caspaze.
Fragmentul aminoterminal rezultat este citotoxic şi determină apoptoză.
Acumularea intracelulară de fragmente aminoterminale de huntingtiă agregată –
incluzii intraneuronale reprezintă una dintre caracteristicile neuropatologice ale
CCH. Funcţia huntingtinei nu este pe deplin cunoscută, ea este localizată în
citoplasmă, date recente sugerează interferenţe genetice cu ataxia spinocerebeloasă
–gena SCA-1, care conţine de asemenea, alterări CAG. S-ar părea că translocarea
huntingtinei în nucleu este suficientă pentru a cauza moartea neuronală.
 Clinic
Semnele şi simptomele clinice în coree se dezvoltă insidios, debutul frecvent
fiind între 30-50 ani.
Tulburările de invalidare cognitivă, tulburările psihiatrice (depresie, apatie,
iritabilitate, anhedonie, comportament antisocial, tulburări bipolare sau
schizofreniforme apar înainte sau simultan cu tulburările de mişcare de tip coreic.
Dischineziile coreice pot afecta extremitatea cefalică-grimase, protruzia
limbii, trunchiul şi membrele, determină alterarea mersului şi se pot asocia cu
distonie. Sunt mişcări scurte, bruşte, explozive, ce afectează faţa şi membrele.
La faţă apar grimase care mobilizează fruntea, pleoapele, buzele, limba.
La nivelul ochilor apar dificultăţi în iniţierea mişcărilor voluntare de fixare a
privirii.
Vorbirea este explozivă, dizartrică.
În evoluţie, mişcările devin ample şi interesează membrele şi axa corpului,
mersul devine imposibil, deglutiţia este imposibilă, demenţa progresează până la
forme severe, ceea ce adesea impune instituţionalizarea pacientului şi asigurarea
unui nursing adecvat. Gâtul este antrenat de mişcări distonice, de torsionare, la
nivelul membrelor superioare apar mişcări de ridicare a umerilor, de proiecţie a
braţului, antebraţului şi mâinilor în toate direcţiile, care afectează grav activitatea
normală. La nivelul membrelor inferioare, mişcările coreice conferă un aspect
săltăreţ, dansant, pseudocoregrafic, care alterează şi mersul.
Mişcărilor sunt asociate iniţial cu hipotonie musculară, dar în timp se pot
dezvolta hipertonia musculară plastică cu distonie şi atetoză, bradichinezie şi
rigiditate în stadiile finale ale bolii: coreea rigidă.
Reflexele osteotendinoase pot fi exagerate
Tulburările psihice şi deterioararea progresivă intelectuală pot precede cu
mulţi ani simptomatologia neurologică.
În stadiul final, alături de demenţă, apare caşexia.
CCH juvenilă apare la pacienţi sub vârsta de 20 ani şi reprezintă 5-10% din
cazurile de CCH. Majoritatea pacienţilor moştenesc afecţiunea de la tată. La
pacienţi cu debut la peste 20 de ani, se pare că părintele afectat este mama.
Moştenirea pe linie paternă prezintă fenomen de anticipaţie (debut din ce în
ce mai precoce la generaţiile următoare).

Diagnostic
 Presupune coroborarea datelor clinice cu date despre antecedente familiale şi
confirmare prin testare genetică.
Investigaţiile neuroimagistice se efectuează pentru un diagnostic diferenţial,
CT sau IRM decelând dilatare ventriculară.
Manifestarea tardivă a semnelor clinice la un adult, care a procreat deja,
explică transmiterea afecţiunii la generaţiile viitoare.

Prognostic
CCH este o afecţiune progresivă, care evoluează spre invalidare şi deces.
Decesul survine la 51-57 ani, durata evoluţiei bolii fiind de aproximativ 19
ani.
Pneumonia şi afectarea cardio-vasculară cauzează decesul.

Tratament
Afecţiunea nu beneficiază decât de tratament suportiv, simptomatic şi
nursing.
Tetrabenazina, cu doze de initiere de 12, 5 mg/zi şi creştere progresivă poate
fi utilă în diminuarea mişcărilor coreice.
În acelaşi scop, se pot administra antipsihotice: haloperidol, clorpromazină,
rezerpina, la care dozele administrate sunt crescute progresiv până la apariţia
efectelor adverse intolerabile (sindrom parkinsonian, hipotensiune).

Recomandări de testare genetică:

-pentru confirmarea diagnosticului la persoane afectate
-testarea în scop predictiv la adulţi asimptomatici cu risc crescut peste 50%
-diagnostic prenatal la gravide cu risc crescut, peste 50%, cu ADN extras din
vilozităţile coruialr sau extras din celulele fetale obţinute prin amniocenteză.
Rezultatul testării raportează numărul de repetiţii CAG. Alelele care conţin
peste 36 repetiţii sunt considerate cauzatoare de boală şi conferă riscul de a
dezvolta boala. Cele cu 36-39 repetiţii CAG au penetranţă incompletă, iar cele cu
peste 40 repetiţii sunt totdeauna asociate cu boala.
Persoanele cu debut la vârsta adultă au, de obicei, un număr de repetiţii de
36-55.
Persoanele cu CCH cu debut juvenil au un număr de repetiţii CAG peste 60.
 Rata deteriorării motorii, cognitive şi a indicilor funcţionali se corelează
direct cu mărimea repetiţiilor CAG.

Consiliere genetică
CCH este o boală cu transmitere autosomal dominantă, copiii unei persoane
afectate având risc de 50% de a moşteni alelele cauzatoare de boală.
Dacă persoana afectată este homozigot pentru expansiunea repetiţiilor
CAG, fiecare copil al său va moşteni alela cauzatoare de boală.
Dacă un părinte este afectat sau are alela HTT cu peste 40 repetiţii CAG,
riscul este de 50%.
Deşi majoritatea persoanelor afectate de CCH au un părinte afectat, uneori
istoricul familial este negativ:
-afecţiunea nu a fost corect diagnosticată la membrii familiei
-deces prematur al persoanei afectate.
-debut tardiv al bolii la părintele afectat
-prezenţa unei alele intermediare sau a unei alele cu penetranţă redusă la un
părinte asimptomatic.
Diagnosticul diferențial vizează coreea senilă, boala Parkinson, atrofia
olivo-ponto-cerebeloasă, tratamentul cu neuroleptice, medicație antiparkinsoniană,
intoxicația alcoolică sau cu oxid de carbon, encefalite, accidentul vascular cerebral,
tumori de nuclei bazali.

COREEA ACUTĂ SYDENHAM- COREEA MINOR

Este o afecţiune acută înfecţioasă a sistemului nervos, care apare asociată
reumatismului articular acut determinat de streptococul betahemolitic.
Apare cel mai frecvent în copilărie sau adolescenţă şi se caracterizează prin
apariţia mişcărilor involuntare coreice.
Apare la 1-6 luni după o infecţie streptococică acută şi se datorează cel mai
adesea, unei reacţii imune mediate prin anticorpi anti-antigene neuronale.
Foarte rar poate fi determinată şi de difterie, varicelă sau apare în lupus
eritematos sistemic, hipertiroidie sau encefalita von Economo.
Rolul ereditar pare a fi implicat în susceptibilitatea unor familii de a face
reumatism articular acut.
Acest tip de coree acută poate apare şi în timpul sarcinii: chorea gravidarum.
 Anatomo-patologic
Se observă modificări în nucleul caudat, substanţa neagră, nucleul
subtalamic şi cortical. Apar procese inflamatorii cu infiltrate perivasculare de
limfocite şi celule plasmatice, de tip arteritic.
În evoluţie, poate apărea o pierdere de neuroni în nucleii bazali, cortex
cerebral şi cerebelos.

Clinic
Debutul apare în jurul vârstei de 10 ani, uneori mai tardiv, 10-20 ani,
afecţiunea fiind mai frecventă la fete-3/1.
Debutul este insidios prin mişcări nesigure, copilul scapă frecvent obiectele
din mână, pare că este neastâmpărat, că nu poate sta liniştit.
Ulterior apare un sindrom hipoton hiperchinetic cu mişcări coreice, care
predomină la membrele superioare. La nivelul feţei apar grimase, mişcări
involuntare ale buzelor şi limbii, ale globilor oculari care afectează cititul. În
formele grave apare dizartria, uneori pot fi afectate masticaţia şi deglutiţia.
Mişcările coreice sunt agravate de efortul fizic voluntar şi de emoţii şi dispar
în timpul somnului.
Hipotonia se manifestă prin creşterea amplitudinii mişcărilor pasive şi
apariţia reflexelor osteo-tendinoase pendulare.
Uneori fenomenele apar pe jumătate de corp: hemicoree.
Nu există afectări sfincteriene sau ale sensibilităţii, iar psihic apar labilitate
emoţională, insomnie, hiperexcitabilitate- coreea maniacală.
Afectarea cardiacă include tahicardie, suflu sistolic mitral sugestive pentru
miocardită.

Paraclinic
EMG arată activitate electrică paroxistică spontană şi în muşchi care par
relaxaţi.
EEG are modificări nespecifice
Poate apare o creştere a VSH, proteinei C reactive şi a titrului ASLO-
anticorpi antistreptolizina O în ser.

Diagnostic diferenţial
 Include: tulburări psihice ale motilităţii, encefalite acute, poliomielita,
atetoza, isteria, ticurile.
Hipertiroidia poate prezenta manifestări de tip coree acută.
Tratament
În caz de infecţie streptococică, se administrează penicilină G, iar dacă
simptomatologia este severă se asociază corticoterapie- prednison 1mg/kg/zi.
Dischineziile se pot combate cu tiaprid, clonazepam, iar pentru tulburările
psihotice se poate administra haloperidol.
Evoluţie
Cei mai mulţi pacienţi se recuperează în 2-3 luni, maxim până la 2 ani.
Atacurile repetate de coree predispun la apariţia miocarditei reumatice şi
endocarditei.
Sechelar, pot persista labilitate emoţională, ticuri.
 DISTONIIILE

Distonia (lb. greacă- tonus muscular modificat) este definită ca o tulburare

de mişcare determinată de anomalii ale tonusului muscular, care se caracterizează
prin contracţii musculare permanente sau intermitente, involuntare şi care
determină apariţia de mişcări şi/sau posture anormale.
Distonia se referă, de fapt, la un sindrom clinic caracterizat prin contracții
musculare involuntare susținute sau spasme musculare, care generează mişcări
anormale de răsucire sau poziţii anormale ale corpului/ segmentelor de corp şi care
apar prin contracția simultană a musculaturii agoniste și antagoniste.
Epidemiologie
Distonia reprezintă a treia tulburare de mişcare ca frecvenţă, după tremorul
familial benign şi boala Parkinson.
Totuşi, chiar şi aşa distoniile cu transmitere genetic sunt boli rare, spre exemplu
distonia monogenică DYT1, cauzată de mutaţii în gena TOR1A are o frecvenţă de
0,3-1/10.000.
Distonia poate afecta aproape orice parte a corpului, cel mai frecvent fiind
implicat doar un singur segment.
Tipuri de distonie:
-distonia cervicală sau torticolis- presupune contracţii în musculature gâtului, cu
rotirea, înclinarea sau răsucirea anormală a capului, uneori combinat cu tremor şi
mişcări spasmodice.
-blefarospasmul- este definit prin contracţii ale muşchilor feţei, care determină
clipire excesivă, spasme ocular. Acestea se pot asocia cu spasme ale musculaturii
faciale inferioare, situaţie clinic cunoscută ca sindrom Meige. Mai mult, asocierea
unui astfel de status cu afectarea lingual şi a maxilarului inferior defines distonia
oro-mandibulară.
-afectarea distonică a musculaturii laringiene determină disfonia spasmodic
-distonia spasmodică a musculaturii membrului superior, în grupe musculare
implicate în efectuarea unui act motor este cunoscută drept distonie specifică unei
sarcini: crampa scriitorului, crampa pianistului, crampa înotătorului etc.
-afectarea musculaturii unor multiple regiuni ale corpului defineşte distonia
generalizată
Mișcările sunt lente și susținute și apar adesea într-un mod repetitiv, ele
putând fi imprevizibile și fluctuante.
 Poziția și torsiunea anormală, cu episoade frecvente, pot fi dureroase, iar
impactul funcțional al distoniei poate varia de la abia vizibil la sever invalidant.

Clasificare
Indiferent de cauză, contracțiile distonice au o evoluție cronică și pot duce la
dureri persistente, severe și handicap.
Deoarece fiecare tip de distonie este tratat într-un mod diferit, distincția
dintre diferitele tipuri este importantă terapeutic.
Distoniile pot fi clasificate în funcție de următoarele caracteristici: vârsta de
apariţie, etiologie, distribuția anatomică.
În ceea ce privește vârsta pacientului, distoniile pot fi clasificate după cum
urmează:
-distonie infantilă - începe înainte de vârsta de 2 ani
-distonie în copilărie - începe la vârsta de 2-12 ani
-distonie juvenilă - începe la vârsta de 13-20 de ani
-distonie la adulți - începe după vârsta de 20 de ani

Clasificare etiologică
Distonie primară (idiopatică)
Distoniile primare sau idiopatice se pot prezenta sporadic, sau pot fi
transmise ereditar autosomal dominant, autosomal recesiv sau recesiv legat de
cromozomul X.
Distonia ereditară cu debut în copilărie este deosebit de frecventă în rândul
evreilor Askenazi.
În prezent, cel puțin 12 tipuri de distonie pot fi distinse pe bază genetică.
Identificarea mai multor gene distonice poate duce la o mai bună înțelegere și
tratament a acestor tulburări în mare parte nedegenerative.

Tip Braţul Particularităţi clinice Tipul

cromozomial transmiterii
afectat
DYT1 9q34, Debut precoce, formă generalizată, iniţial Autosomal
mutaţii în într-un membru dominant
gena
TOR1A
DYT2 necunoscut Debut precoce, formă generalizată sau Autosomal
 segmentală recesiv
DYT3 Xq13.1 Aproximativ 50% din pacienţi au X-linkat
parkinsonism recesiv
DYT4 necunoscut Disfonie spasmodică Autozomal
dominant
DYT5a 14q22.1- Debut în prima decadă de viaţă, începe distal Autozomal
22.2 în picior şi se extinde proximal, are fluctuaţii dominant
diurne, este levodopa responsivă (există
mutaţii dopa-responsive în genele pentru
guanozin-trifosfat-GTP-ciclohidrolaza I şi
tirozinhidroxilaza)
DYT5b 11p15.5 Distonie dopa-responsivă Autosomal
recesivă
DYT6 8p21-22 Distonie segmental cu debut în adolescenţă Autozomal
dominant
DYT7 18p Debut la adult, forme focale –crampa Autozomal
scriitorlui, torticolis, disfonie, blefarospasm dominant
DYT8 DYT82q33- Distonie paroxistică, coreoatetoză declanşată Autozomal
25 de stress, oboseală, alcool dominant
DYT9 1p21-13.8 Distonie paroxistică, parestezii, diplopie, Autozomal
paraplegie spastic între atacuri dominant
DYT10 necunoscut Distonie paroxistică, coreo-atetoză Autozomal
precipitată de mişcări bruşte dominant
DYT11 11q23 Mioclonus şi distonie Autozomal
dominant
DYT12 19q Distonie cu debut rapid şi parkinsonism Necunoscut

Distonia secundară
Poate fi determinată de o mare varietate de boli neurologice sau defecte
metabolice moștenite, inclusiv următoarele: boala Huntington, boala Hallervorden-
Spatz, boala Wilson (degenerescență hepatolenticulară), boala Leigh, lipidoze,
parkinsonism, infecții ale sistemului nervos central-encefalite, tumori cerebrale sau
cerebeloase, intoxicații medicamentoase (antagoniști ai dopaminei, neuroleptice,
metoclopramidă și haloperidol etc) care pot avea ca manifestare clinic un fenomen
distonic.

Clasificare anatomică
Pe baza distribuției sale clinice, distonia este clasificată după cum urmează:
 1. Distonie focală - implică o singură parte a corpului
2. Distonie segmentară -afectează 2 sau mai multe regiuni adiacente ale
corpului: ex. distonii segmentare ale capului și gâtului, care includ distonia
craniocervicală, blefarospasmul, distonia oro-mandibulară și distonia laringiană.
3. Distonie multifocală - constă în anomalii ale părților corpului care nu se
află în continuitate
4. Distonie generalizată - implică distonie crurală segmentară și cel puțin o
altă parte a corpului; distonia musculorum deformans (sau distonia de torsiune), o
formă generalizată a bolii, implică trunchiul și membrele.
5. Hemidistonia - numită și distonie unilateral, asociată cu anomalii ale
ganglionilor bazali contralaterali.

Distonia cervicală sau torticolisul distonic este cea mai frecventă distonie
focală. Distoniile locale ale membrelor încep adesea ca distonii specifice acțiunii
sau sarcinilor, cum ar fi distonia tip crampa scriitorului sau distonia muzicianului
(care implică mișcări repetitive ale încheieturii mâinii sau ale degetelor).
La 20-30% dintre pacienți, distoniile focale devin segmentare sau
multifocale.

Pseudodistonia cuprinde un grup de tulburări de mișcare care pot prezenta

mișcări distonia-like drept una dintre caracteristicile clinice ale sindromului
respective: sindromul Sandifer, sindromul stiff-man și sindromul Isaacs pot intra în
această categorie.

Tipuri comune de distonii

Distonia cervicală sau torticolisul este cea mai frecventă distonie focală. Are
un debut insidios la persoanele cu vârste cuprinse între 30 și 50 de ani, deși poate
începe mai devreme. Distonia cervicală afectează frecvent femeile.
Spasmele intermitente ale mușchilor gâtului sau mișcările anormale ale
capului apar din cauza contracțiilor mușchilor sternocleidomastoidieni, trapez și
cervicali posteriori.
Rezultă o mișcare repetitivă și spasmodică care determină răsucirea capului
(torticolis de rotație), extensia (retrocolis), flexia (anterocolis) sau înclinarea spre
umăr (laterocolis). Pacientul poate dezvolta mai mult de una dintre aceste mișcări
ale capului simultan şi poate asocia simptome psihiatrice: depresie sau anxietate.
Acestea se datorează evoluției cronice a bolii.

Distonia membrelor superioare determină crampe și poziționarea coatelor,

mâinilor și degetelor care duc la incapacitatea de a îndeplini anumite sarcini
profesionale. Literatura de specialitate descrie cel puțin 55 de ocupații în care
indivizii sunt afectați de această afecțiune. Bărbații și femeile sunt afectați cu
aceeași frecvență.
Debutul este la persoanele cu vârsta cuprinsă între 10-50 de ani.
O distonie comună a membrelor superioare este cunoscută sub numele de
crampa ale scriitorului, crampă profesională sau grafospasm. Această distonie care
se manifestă ca hiperextensie sau hiperflexie a încheieturii mâinii și a degetelor,
poate fi declanșată de activități repetitive, cum ar fi scrierea și încercarea de a cânta
la pian sau alte instrumente muzicale. După încetarea sarcinii, spasmul dispare.
Deși torticolisul, tremorul și durerea sunt simptome însoțitoare, spasmul în
sine limitează de obicei activitățile ulterioare.
Rezultatele examenului general și neuro-musculo-scheletal sunt de obicei
nemodificate. Unii clinicieni etichetează din greșeală aceste condiții drept nevroze
profesionale.
Distonia la nivelul membrelor inferioare poate apărea în accidentul vascular
cerebral sau sindromul distonie-parkinsonism și poate duce la poziționarea
dureroasă a piciorului, afectarea mersului și alterarea dezvoltării osoase.
Un studiu realizat de Martino și colab. a indicat că distonia membrelor
inferioare este o afecțiune neobișnuită la vârsta adultă. Evaluând 579 de pacienți cu
distonie primară cu debut la adulți, s-au au găsit 11 pacienți (8 femei, 3 bărbați) cu
distonie la nivelul membrelor inferioare, afecțiunea existând fie singură (4
pacienți), fie ca parte a unei distonii segmentare / multifocale (7 pacienți). La
63,6% dintre pacienți, distonia s-a răspândit la membrul inferior de la un alt loc, în
timp ce la pacienții rămași, starea a provenit la nivelul membrului inferior. Autorii
au menționat că 64% dintre pacienți au necesitat tratament.

Dystonia musculorum deformans, sau distonia de torsiune, este termenul

folosit pentru a descrie o formă generalizată de distonie care implică trunchiul și
membrele. Există cel puțin 2 tipuri, iar debutul poate începe în copilărie sau
adolescență, rareori apărând ca mișcare anormală a unui membru după o activitate.
 Mișcările progresează în severitate și frecvență până când devin un spasm
continuu, ducând la torsiunea corpului.

Fig.5: Distonia de torsiune a trunchiului- colecţie personală

La început, odihna ameliorează spasmele, dar pe măsură ce boala

progresează, nivelul de activitate și poziționarea nu au niciun efect. Umărul,
trunchiul și mușchii pelvieni suferă torsiuni spasmodice, la fel ca și membrele.
Mâinile sunt rareori implicate. De asemenea, mușchii oro-faciali pot fi afectați,
ducând la disartrie și disfagie.
Patologia distoniei musculorum deformans nu a fost încă descrisă. În unele
cazuri, genetica pare să joace un rol important.
Au fost raportate modele de moștenire autosomale dominante și recesive. O
formă rară, legată de sex, asociată cu parkinsonismul a fost descrisă în Filipine.

Dischinezia tardivă (distonie tardivă) este o complicație obișnuită a

tratamentului antipsihotic pe termen lung din cauza antagonismului receptorilor
dopaminergici. Mecanismul precis este necunoscut, dar riscul pare să crească odată
cu înaintarea în vârstă. Când medicamentul este întrerupt relativ devreme în timpul
tratamentului pacientului, dischinezia poate să dispară, în timp ce după 6 luni de
expunere, tulburarea de mișcare poate persista pe termen nelimitat. Caracteristicile
clinice ale diskineziei tardive includ mișcări coreo-atetozice, care implică în
special, la adulți, fața și gura (adică, blefarospasm, torticolis, distonie
oromandibulară) și la copii, membrele.

Etiologie
Se presupune că afectarea ganglionilor bazali joacă un rol important în
geneza unor distonii.
Leziunile din putamen au fost legate de hemidistonie.
Implicarea bilaterală putaminală poate fi responsabilă de distonia
generalizată.
Se consideră că torticolisul și distonia mâinii rezultă din implicarea capului
nucleului caudat și, respectiv, a talamusului. De asemenea, a fost suspectată
afectarea talamusului și subtalamusului, precum și afectarea hipotalamusului.
Deoarece ganglionii bazali joacă un rol în menținerea posturii normale a
capului, ganglionii bazali și calea reflexului vestibulo-ocular au fost implicați în
dezvoltarea distoniei cervicale.
Tulburările sistemelor de neurotransmițători au fost, de asemenea, descrise
în distonii. Au fost implicate și traumatisme cervicale și ale membrelor
superioare.
Supersensibilitatea indusă de medicamente a receptorilor de dopamină din
striat și anomalia neuronilor GABA-ergici sunt mecanisme propuse pentru unele
distonii induse de medicamente.
Deși supersensibilitatea acompaniază tratamentul antipsihotic pe termen
lung, dischinezia tardivă nu apare întotdeauna.
Anomaliile serotoninei, dopaminei și norepinefrinei în structurile cerebrale
specifice au fost, de asemenea, asociate cu distonia musculorum deformans. Într-o
revizuire literaturii de specialitate la om și animale, Smit și colab. au subliniat că s-
au găsit niveluri reduse ale acidului 5-hidroxiindolacetic, metabolitului serotoninei,
în asociere cu distonia. Autorii au identificat, de asemenea, 89 de cazuri, raportate
în 49 de lucrări, care au demonstrat o relație între distonie și medicamente care au
un impact asupra sistemului serotoninergic.

Clinic
 În distonie, la fel ca în toate tulburările neuromusculare, pentru stabilirea
diagnosticului, se impun o anamneză corectă şi un examen clinic atent.
Antecedentele herodo-coloaterale sunt importante: până la 44% dintre
pacienți au antecedente familiale de tulburări de mișcare similare sau de altă
natură.
Distonia poate fi o manifestare clinică a multor afecțiuni neurologice
tratabile.
Prin urmare, ar trebui efectuat un screening amănunțit pentru a exclude
boala Wilson (degenerescența hepatolenticulară), leziunile hipoxice şi
posttraumatice ale creierului, boala Huntington, boala Leigh, lipidozele și boala
Parkinson.
O serie de medicamente pot induce mișcări distonice acute și trebuie
efectuată o anamneză atentă pentru a exclude cauzele iatrogene.
Medicamentele obișnuite care pot induce tulburări de mișcare și distonii
includ următoarele: antagoniștii dopaminei, haloperidol, metoclopramid,
antiepileptice (fenitoina, carbamazepina, acid valproic), agoniștii dopaminei
(levodopa, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO)), agenți adrenergici,
amfetamine, metilfenidat, cofeină, agoniști betaadrenergici, antihistaminice,
antidepresive triciclice, buspirone, litiu, cimetidină, contraceptive orale, cocaină.

Paraclinic
La evaluarea distoniei trebuie luate în considerare diferite investigații de
laborator. Biochimia din sânge, transaminazele, nivelurile de ceruloplasmină și
nivelul de cupru din sânge şi urină pot fi utile.
Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) și tomografia computerizată
(CT) cranio-cerebrală sunt deosebit de importante în populația pediatrică și pot
identifica leziuni hipoxice, hemoragice sau tumorale. De asemenea, poate fi util
examenul oftalmologic, pentru a evidenția inelul Kayser-Fleischer.
Screeningul genetic pentru anomaliile genei DYT și consilierea genetică
sunt importante pentru pacienții care au avut un debut de distonie primară înainte
de vârsta de 30 de ani sau pentru persoanele care au o rudă afectată.

Complicaţii ale distoniei

Distoniile cu contracture musculare importante pot determina fracture la
nivelul membrelor.
 Distonia la nivelul musculaturii laringelui poate determina stridor sau
insuficienţă respiratorie.
O complicaţie severă o reprezintă statusul distonic, care este un eveniment
rar, dar ameninţător de viaţă, care constă în creşterea frecvenţei şi duratei
(ore/zile/săptămâni) a episoadelor distonice, fie sub formă unor contracţii rapide şi
repetitive, fie drept contracture musculare prelungute. Poate apare ca o agravare a
unui pacient cunoscut cu distonie sau ca semn iniţial al bolii. Este mai frecvent în
distoniile secundare şi poate fi precipitat de infecţii, traumatisme, emoţii,
medicamente sau funcţionare defectuoasă a DBS.
Complicaţiile statusului distonic:
-insuficienţa respiratorie acută prin distonia diafragmului şi muşchilor respiratori,
cu posibilă pneumonie de aspiraţie.
-rabdomioliză cu insuficienţă renală acută
-hiperpirexie prin contracţie muscular susţinută
-fracturi
-disfagie, anartrie
-hemoragii digestive, ileus
-epuizare, deces
Tratament: vizează susţinerea funcţiilor vitale, sedare, miorelaxare,
anestezie, traheostomie, ventilaţie mecanică, corectarea dezechilibrelor hidro-
electrolitice, alimentaţie pe sondă nazo-gastrică, în funcţie de gravitatea fiecărui
caz.

Tratament
Distoniile pot avea un efect profund asupra vieții personale, vocaționale și
emoționale a unui pacient și pot avea un impact asupra capacității acestuia de a trăi
independent.
Opțiunile de management al mișcărilor distonice au fost clasificate în mod
tradițional în următoarele: terapii de reabilitare, tratament medicamentos,
intervenție chirurgicală.
Consilierea psihologică și participarea la grupurile de sprijin sunt
complementare în managementul multidisciplinar al distoniei.
Opțiunile chirurgicale pentru distonii includ modificarea locației sau a
lungimii mușchilor implicaţi, dar acest lucru are rareori succes.
 Alte tehnici includ tranziția nervului accesoriu spinal pentru distonia
cervicală, talamotomia stereotactică sau palidotomia pentru distonia generalizată și
stimularea cerebrală profundă (DBS).
Evaluările minuțioase neurologice, fizice, neuropsihologice și de terapie
fizică sunt importante înainte de luarea în considerare a intervenției chirurgicale.
Din cauza riscului de comorbiditate semnificativă, abordările chirurgicale sunt
rezervate pacienților cu distonie invalidantă la care au fost epuizate alte modalități
de tratament.
Excepţional, se poate recurge la pallidotomie, talamotomie.

Terapia de reabilitare
La fel ca în majoritatea tulburărilor de mișcare, distonia poate fi influențată
de oboseală, anxietate, relaxare sau somn. Astfel, atenția asupra sănătății generale,
mediului și factorilor de stres poate face distonia mai ușor de gestionat.
Unele mișcări distonice pot dura secunde sau minute, dar altele pot dura ore
sau săptămâni.
Ele pot duce la contracturi permanente, deformare osoasă sau afectarea
semnificativă a funcției segemetului respectiv. Utilizarea adecvată a atelelor și
ortezelor extremităților superioare și inferioare pentru a susține, ghida, reduce sau
stabiliza mișcările poate ajuta la prevenirea deformărilor ortopedice.
Tehnicile de kinetoterapie (de ex. masaj), întinderea lentă și modalitățile
fizice sunt uneori utile persoanelor cu distonii focale sau regionale. Pacienții cu
distonie generalizată beneficiază adesea de antrenament pentru mers și mobilitate,
precum și de instrucțiuni privind utilizarea dispozitivelor de asistență.
Au fost utilizate diferite terapii și modalități fizice cu succes limitat în
tratamentul simptomatic al distoniilor. Acestea includ antrenamentul de relaxare,
stimularea senzorială, biofeedback-ul, stimularea electrică transcutanată a nervului
și stimularea percutană a coloanei dorsale.
Terapia ocupațională este un mijloc important de instruire a pacienților
pentru a efectua activități din viața de zi cu zi.
Logopezi pot oferi ajutoare de instruire și comunicare pacienților cu distonie
oro-mandibulară sau laringiană și pot ajuta la prevenirea complicațiilor la pacienții
cu disfagie tranzitorie care rezultă din injecțiile cu toxină botulinică.
Reabilitarea profesională poate ajuta persoanele să se recalifice sau să se
adapteze la locul de muncă, după caz.
 Tratament medicamentos
Medicamentele pot fi oarecum eficiente în controlul mișcărilor distonice, dar
lipsa cunoștințelor despre fiziopatologia exactă a distoniei a făcut dificilă
dezvoltarea terapiilor farmacologice specifice.
De medicamentele sistemice beneficiază aproximativ o treime dintre
pacienți și constau dintr-o mare varietate de opțiuni, inclusiv următoarele:
benzodiazepinele, medicația antiparkinsoniană (trihexifenidil, preparate cu
levodopa), anticonvulsivante, miorelaxante-baclofen cu administrare intratecală,
anticonvulsivante (carbamazepina, gabapentin), neuroleptice (haloperidol).
Terapia medicamentoasă necesită adesea combinații de mai multe
medicamente, cu opțiuni în general ghidate de studii empirice și profiluri de efecte
adverse.
Dozele trebuie crescute lent, pe parcursul a săptămâni sau luni, până când
beneficiul terapeutic este optimizat sau până când apar efecte adverse. La
majoritatea pacienților, întreruperea administrării medicamentelor necesită
reducerea progresivă a dozelor, pentru a preveni fenomenul de rebound.
Baclofenul, administrat intratecal cu ajutorul unei pompă implantate, poate fi
foarte eficient în anumite tipuri de distonie, mai ales dacă există și spasticitate.
Datorită prevalenței scăzute a efectelor secundare atunci când medicamentul este
administrat în lichidul cefalorahidian, această opțiune de tratament poate fi
eficientă la mulți pacienți.
Tetrabenazina reprezintă o altă opţiune terapeutică, dozele de iniţiere fiind
de 12,5 mg/zi, cu creştere progresivă cu ½ tb (12,5 mg) la 3-4 zile, până la 3 tb/zi.
Proceduri neurochemolitice sau blocaje musculare
Neurochemoliza mușchilor distonici este o altă opțiune terapeutică
importantă.
Toxinele botulinice sau injecțiile cu fenol/alcool au devenit instrumente
puternice în îmbunătățirea tratamentului simptomatic al distoniilor focale.
Aceste injecții reduc temporar capacitatea mușchilor de a se contracta și pot
fi tratamentul de alegere pentru blefarospasm, distonie cervicală și spasm
hemifacial.
Toxinele botulinice acționează prin inhibarea eliberării presinaptice a
acetilcolinei la joncțiunea neuromusculară.
 Dintre cele 7 serotipuri de toxină botulinică imunologic distincte, numai
tipurile A și B sunt aprobate pentru utilizare clinică. Debutul efectului durează
câteva zile după injectare şi durează câteva luni.
Injecția locală cu toxine botulinice intramuscular (adesea
sternocleidomastoidian, trapez și splenius capitis) reduce contracția musculară timp
de aproximativ 3 luni. Tratamentul nu este asociat cu complicații semnificative,
deși poate apărea disfagia și uscăciunea gurii. Medicamentele pot fi utilizate
eficient de ani de zile și majoritatea pacienților necesită injecții repetate.
Blocurile cu fenol și alcool sunt, de asemenea, temporare, dar durează
aproximativ 6 luni. Cu toate acestea, numai nervii selectați pot fi injectați și este
nevoie de un medic calificat pentru a evita efectele secundare.
Selectarea mușchilor corespunzători ar trebui să se bazeze pe o evaluare
clinică atentă a mușchilor implicați maxim și pe o delimitare clară a obiectivelor
(de ex. îmbunătățirea funcției, asigurarea igienei, ameliorarea durerii). Numărul
locurilor de injectare și doza totală variază în funcție de mărimea mușchiului, de
gradul de distonie prezent și de modificarea funcțională dorită.
Injectarea se efectuează sub ghidaj ecografic.
Stimularea cerebrală profundă (DBS)
DBS folosește fire implantate chirurgical plasate fie unilateral, fie bilateral
în zone țintă, cum ar fi talamusul, nucleul subtalamic sau globus pallidus. Un
neurostimulator implantat oferă apoi stimulare electrică prin intermediul acestor
fire către creier. Cele mai bune rezultate au fost obținute cu stimularea globus
pallidus la pacienții cu distonie primară, cum ar fi distonia DYT1 generalizată.
Cu toate acestea, punctul țintă optim la diferiți pacienți este încă incert, iar
eficacitatea pe termen lung și efectele secundare ale DBS sunt necunoscute.
Amplasarea stereotactică a electrozilor necesită un neurochirurg calificat, iar
programarea stimulatorului necesită personal cu experiență.
Un studiu prospectiv realizat de Volkmann și colab. a constatat că
beneficiile stimulării palidusului la pacienții cu distonie primară generalizată sau
segmentară au fost menținute la urmărirea de 5 ani. În studiu, s-au observat
îmbunătățiri semnificative ale distoniei la 3 ani de urmărire a stimulării globului
pallidus intern, aceste îmbunătățiri fiind susținute de pacienți la 5 ani. Din 21 de
efecte adverse, unele grave din studiu, toate s-au rezolvat fără sechele permanente.
Un alt studiu, realizat de Romito și colab, a indicat faptul că stimularea
globus pallidus poate îmbunătăți distonia care apare secundar paraliziei cerebrale.
Studiul a implicat 15 pacienți cu această afecțiune care au fost supuși stimulării
globului pallidus intern; toate aveau spasticitate ușoară a membrelor sau anomalii
ușoare ale creierului la RMN. La ultima evaluare, scorurile motorii și ale
dizabilității pacienților, măsurate cu ajutorul Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating
Scale, s-au îmbunătățit cu 49,5% și respectiv 30%, calitatea vieții legate de
sănătate s-a îmbunătățit la majoritatea pacienților.
Folosind stimularea magnetică transcraniană pentru a studia efectele
fiziologice ale stimulării cerebrale profunde al nucleului subtalamic (DBS) asupra
distoniei cervicale, Wagle Shukla și colab. au găsit dovezi că DBS are doar efecte
restrânse asupra distoniei cervicale. Rezultatele au indicat faptul că DBS
modulează integrarea senzorio-motorie și că aceasta are o corelație bună cu
îmbunătățirea clinică acută. Cu toate acestea, DBS nu a modificat excitabilitatea
cortexului motor și, deși a normalizat plasticitatea senzorio-motorie, nu s-a
constatat că această modificare este asociată cu îmbunătățirea clinică.
După cum s-a menționat anterior, din cauza riscurilor intra- şi perioperatorii
semnificative, abordările chirurgicale sunt rezervate pacienților cu distonie
invalidantă la care au fost epuizate alte modalități de tratament.