Sunteți pe pagina 1din 30

Boala Parkinson cu transmitere autozomal dominanta

% de indivizi Populatia cu Numele


Gena Locus Proteina codificata
afectati mutatii locusului
Italia,
Rar Grecia, PARK1 SNCA 4q21 α-sinucleina
Germania
Necunoscut Germania PARK3 — 2p13 —
Hidrolaza capatului C-terminal al
Rar Germania PARK5 UCHL1 4p14
ubiquitinei L1
Serin/treonin kinaza cu regiuni bogate in
2%-7% Japonia PARK8 LRRK2 12q12
leucina
Boala Parkinson este o boala progresiva a sistemului nervos. Tulburare afecteaza mai
multe regiuni ale creierului, in special o zona numita substantia nigra care controlează
echilibrul și mișcarea.

Adesea primul simptom al bolii Parkinson tremură sau tremurături (tremor) al unui
membru, în special atunci când organismul este în repaus. De obicei, tremorul începe
pe o parte a corpului, de obicei, într-o singură mână. Tremors poate afecta, de
asemenea, brate, picioare, picioare, și a feței. Alte simptome caracteristice ale bolii
Parkinson includ rigiditate sau rigiditate a membrelor si trunchiului, mișcări lente
(bradikinezia) sau incapacitatea de a muta (akinezie), și tulburari de echilibru și de
coordonare (instabilitate posturală). Aceste simptome se agraveaza lent in timp.

Boala Parkinson poate afecta, de asemenea, emoțiile și capacitatea de gândire


(cunoaștere). Unele persoane afectate dezvolta afectiuni psihice, cum ar fi depresia și
halucinații vizuale. Persoanele cu boala Parkinson au, de asemenea, un risc crescut
de a dezvolta dementa, care este o scădere a funcțiilor intelectuale, inclusiv judecata
și memoria.

In general, boala Parkinson, care incepe dupa varsta de 50 este numita boala cu
debut tardiv. Condiția este descrisă ca boala cu debut precoce dacă semnele și
simptomele încep înainte de vârsta de 50 de ani cu debut precoce cazuri care încep
înainte de vârsta de 20 sunt denumite uneori cu debut juvenil boala Parkinson.

Boala Parkinson afectează mai mult de 1 milion de oameni din America de Nord și mai
mult de 4 milioane de oameni din întreaga lume. In Statele Unite, boala Parkinson
apare la aproximativ 13 la 100.000 de persoane, și aproximativ 60.000 de cazuri noi
sunt identificate în fiecare an.

Forma cu debut tardiv este cel mai frecvent tip de boala Parkinson, precum și riscul de
a dezvolta această boală crește odată cu vârsta. Deoarece mai mulți oameni trăiesc
mai mult, numărul de persoane cu această boală este de așteptat să crească în
următoarele decenii.
Cele mai multe cazuri de boala Parkinson, probabil, rezulta dintr-o interacțiune
complexă a factorilor de mediu și genetici. Aceste cazuri sunt clasificate ca fiind
sporadice și apar la persoanele care nu au antecedente aparent de tulburare în familia
lor. Cauza acestor cazuri sporadice rămâne neclară.

Aproximativ 15 la suta din persoanele cu boala Parkinson au un istoric familial de această tulburare. cazuri Familial bolii Parkinson
poate fi cauzata de mutatii in LRRK2, PARK7, PINK1, PRKN sau gena SNCA, sau prin modificări ale genelor care nu au fost
identificate. Mutațiile în unele dintre aceste gene pot juca, de asemenea, un rol în cazurile în care par a fi sporadice (nu moștenită).

Alterările în anumite gene, inclusiv GBA si UCHL1, nu provoacă boala Parkinson, dar pare a se modifica riscul de a dezvolta starea in
unele familii. Variațiile în alte gene care nu au fost identificate, probabil, de asemenea, contribuie la riscul de boala Parkinson.

Nu este pe deplin înțeles modul în care modificările genetice cauzează boala Parkinson sau influențează riscul de a dezvolta
tulburare. Multe simptome ale bolii Parkinson apar atunci cand celulele nervoase (neuroni) mor substantia nigra sau devin
depreciate. In mod normal, aceste celule produc un mesager chimic numit dopamina, care transmite semnale in creier pentru a
produce mișcări fizice netede. Atunci când acești neuroni care produc dopamina sunt deteriorate sau mor, comunicarea între
creier și mușchi slăbește. In cele din urma, creierul devine incapabil de a controla mișcarea musculară.

Unele mutații genetice par a perturba masini de celule care descompune (degradeaza) proteine nedorite in dopaminei
producatoare de neuroni. Ca rezultat, proteinele nedegradate se acumulează, ceea ce duce la deteriorarea sau moartea
acestor celule. Alte mutații pot afecta funcția de mitocondrii, structurile celulare producătoare de energie. Ca produs secundar al
producției de energie, mitocondriile face molecule instabile numite radicali liberi, care pot deteriora celulele. Celulele contracara
în mod normal, efectele radicalilor liberi inainte de a provoca daune, dar mutatii pot perturba acest proces. Ca rezultat, radicalii
liberi pot acumula si afecta sau ucide dopaminei producatoare de neuroni.

In cele mai multe cazuri de boala Parkinson, depozite de proteine numite corpi Lewy apar in neuronii care produc dopamina moarte
sau pe moarte. (Atunci când corpi Lewy nu sunt prezente, condiția este uneori menționată ca parkinsonismului.) Nu este clar dacă
corpi Lewy joacă un rol în uciderea celulelor nervoase sau dacă acestea sunt parte a răspunsului celulelor la boala.

ATP13A2 gene
Această genă codifică un membru al subfamiliei P5 al ATPases care transportă cationi anorganici precum și alte
substraturi. Mutatii in aceasta gena sunt asociate cu sindromul Kufor-Rakeb (KRS), de asemenea, menționată ca
boala Parkinson 9. transcript variante multiple care codifică izoforme diferite au fost găsite pentru aceasta gena.
[Furnizate de RefSeq, noiembrie 2008]

ATPazei care joacă un rol în homeostazia cation intracelular și menținerea integrității neuronale (PubMed:
22186024). Necesar pentru o lizozomale și întreținere corespunzătoare mitocondrial (PubMed: 22296644,
PubMed: 28137957).

paraplegia spastică 78, autozomal recesiva (SPG78): O formă de paraplegie spastică, o tulburare
neurodegenerativă caracterizată printr-o, slăbiciune lentă treptată, progresivă și spasticitatea membrelor
inferioare. Rata de progresie si severitatea simptomelor sunt destul de variabile. Simptomele initiale pot include
dificultate cu echilibru, slăbiciune și rigiditate la nivelul picioarelor, spasme musculare, și trăgând degetele de
la picioare atunci când mersul pe jos. In unele forme de tulburare, pot să apară simptome ale vezicii urinare
(cum ar fi incontinenta), sau slăbiciune și rigiditate pot răspândi în alte părți ale corpului. [MIM: 617225]
Sindromul Kufor-Rakeb (KRS): O forma rara de autosomal juvenile recesiva sau cu debut precoce,-levodopa receptiv parkinsonism. În
plus față de semnele tipice parkinsoniene, manifestările clinice ale sindromului Kufor-Rakeb includ probleme de comportament, tremor
facial, disfuncții ale tractului piramidal, privirea paralizie supranucleară, si dementa. [MIM: 606693

Citogenetic Locație: 1p36.13, care este scurt brațul (p) al cromozomului 1 la poziția 36.13 Localizare moleculara: perechi de baze
16985958 la 17011972 pe cromozomul 1 (Homo sapiens Adnotare Release 108, GRCh38.p7) (NCBI)

GBA gene
Gena GBA oferă instrucțiuni pentru efectuarea unei enzime numite beta-glucocerebrosidase. Această enzimă este activă în lizozomi,
structuri din interiorul celulelor care acționează ca centre de reciclare. Lizozomi folosesc enzime digestive pentru a descompune
substanțele toxice, digera bacterii care invadează celula, și să recicleze componentele celulare uzate. Pe baza acestor funcții, enzime
din lizozomului sunt numite uneori enzime de menaj. Beta-glucocerebrosidază este o enzima care ajuta la menaj descompun o
molecula mare numit glucocerebrozidă într-un zahăr (glucoză) și o moleculă de grăsime mai simplă (ceramide).

Modificări ale genei GBA sunt de asemenea asociate cu boala Parkinson și parkinsonismul, care sunt afecțiuni similare care afectează
mișcarea și echilibrul. Persoanele cu boala Gaucher au mutatii in ambele copii ale genei GBA în fiecare celulă, în timp ce cele cu o
mutatie in doar o copie a genei sunt numite purtători.Persoanele cu boala Gaucher și persoanele care sunt purtători de o mutatie a
genei GBA au un risc crescut de a dezvolta boala Parkinson sau parkinsonism

Simptomele bolii Parkinson și parkinsonismului rezultă din pierderea de celule nervoase care produc dopamina. Dopamina este un
mesager chimic care transmite semnale in creier pentru a produce miscari fizice netede. Rămâne neclar modul în care mutațiile genei
GBA sunt legate de aceste tulburări. Studiile sugereaza ca schimbarile in aceasta gena poate contribui la descompunerea defectuoasa
a substantelor toxice in celulele nervoase prin deteriorarea funcției lizozomi. În mod alternativ, modificările pot crește formarea de
depozite de proteine anormale. Ca rezultat, substanțe toxice sau depozite de proteine ar putea acumula si distruge celulele nervoase
producatoare de dopamina, ceea ce duce la mișcări anormale și probleme de echilibru.

Mai mult de 200 de mutatii ale genei GBA au fost identificate la persoanele cu boala Gaucher, o tulburare cu caracteristici variate care
afecteaza multe parti ale corpului.Aceste mutații apar în ambele copii ale genei în fiecare celulă. Cele mai multe mutatii GBA
responsabile pentru boala Gaucher schimba un singur bloc de proteine (aminoacizi) in beta-glucocerebrozidaza, modificarea structurii
enzimei și împiedicând-o să lucreze în mod normal. Alte mutații șterge sau insera materialul genetic in gena GBA sau poate conduce la
producerea unei versiuni anormal de scurt, nefuncțională a enzimei.

Mutatii ale genei GBA reduce foarte mult sau elimină activitatea de beta-glucocerebrosidase in celule. Ca rezultat, glucocerebrozidă nu
este rupt în jos în mod corespunzător. Această moleculă și substanțele înrudite pot acumula in celulele albe numite macrofage in
splina, ficat, maduva osoasa, si alte organe. Acumularea anormală și depozitarea acestor substanțe daune țesuturi și organe, cauzând
trăsăturile caracteristice ale bolii Gaucher.

Cercetarea sugereaza o asociere intre mutatiilor genetice GBA și o tulburare numită demență cu corpi Lewy. corpi Lewy sunt depozite
anormale de proteine alfa-synuclein care formeaza in unele celule nervoase moarte sau pe moarte. Mai precis, ele apar în celulele
nervoase care produc dopamina mesager chimic. Caracteristicile acestei tulburări sunt variabile, dar simptomele includ de obicei o
pierdere a funcțiilor intelectuale (demență), halucinații vizuale, și schimbări în vigilență și atenție. Persoanele afectate pot avea trăsături
caracteristice bolii Parkinson, cum ar fi tremurături sau rigiditate a membrelor, mișcări lente, și tulburari de echilibru si coordonare. corpi
Lewy sunt, de asemenea, o caracteristică a bolii Parkinson, dar aceste depozite anormale tind să fie mai larg raspandita in creier, in
dementa cu corpi Lewy.

Purtători de mutatii genetice GBA par a avea un risc crescut de a dezvolta dementa cu corpi Lewy, deși rămâne neclar modul în care
schimbările în această genă crește riscul. Cercetatorii speculeaza ca mutatii ale genei GBA modifica structura beta-glucocerebrosidase
și pot afecta funcția de lizozomi. Ca rezultat, alfa-synuclein nu pot fi prelucrate în mod adecvat, care să permită formarea de corpi
Lewy.

Cytogenetic Location: 1q22, which is the long (q) arm of chromosome 1 at position 22

Molecular Location: base pairs 155,234,448 to 155,244,862 on chromosome 1 (Homo


sapiens Annotation Release 108, GRCh38.p7) (NCBI)

LRRK2 gene
leucine rich repeat kinase 2
Gena LRRK2 ofera instructiuni pentru a face o proteina numita dardarin. Gena LRRK2 este activ in creier si alte tesuturi in intreg
organismul.

Un segment al proteinei dardarin este numită o regiune bogată în leucină, deoarece conține o cantitate mare dintr-un bloc de proteine
(aminoacizi), cunoscut sub numele de leucină. Proteinele cu regiunile bogate în leucină par să joace un rol în activități care necesită
interacțiuni cu alte proteine, cum ar fi transmiterea de semnale sau de a ajuta la asamblarea cadrului structural celulei
(citoscheletului). Alte părți ale proteinei dardarin sunt de asemenea considerate a fi implicate în interacțiuni proteină-proteină.

Studii suplimentare indică faptul că dardarin are o funcție enzimă cunoscută ca activitatea kinazei. Proteinele cu activitatea kinazei
ajuta în transferul unui grup fosfat (un grup de atomi de oxigen și fosfor) din molecula de energie ATP la aminoacizi în anumite
proteine. Acest transfer de fosfat este numit de fosforilare, iar acesta este un pas esențial în pornirea și oprirea multe activități
celulare. Dardarin are de asemenea o a doua funcție de enzimă menționată ca o activitate GTPase. Această activitate este asociată cu
o regiune a proteinei numită domeniul ROC.Domeniul ROC poate ajuta la controlul forma generală a proteinei dardarin.

Cercetătorii au identificat mai mult de 100 de mutații ale genei LRRK2 in familiile cu boala Parkinson cu debut tardiv (cea mai comună
formă de tulburare, care apare după 50 de ani). Aceste mutații înlocuiesc aminoacizi singulare din proteina dardarin, care afectează
structura și funcția proteinei. Nu este clar modul în care LRRK2 mutatii genetice conduc la mișcarea și probleme de echilibru
caracteristice bolii Parkinson.

O mutație care inlocuieste arginina de aminoacizi cu aminoacidul glicină la poziția de proteină 1441 (scrisă ca Arg1441Gly sau
R1441G) este o cauza relativ comuna a bolii Parkinson în regiunea bască între Franța și Spania. Dardarin numele de proteine provine
din cuvântul basc „dardara“, ceea ce înseamnă tremor, o trăsătură caracteristică a bolii Parkinson.

Studii de mai multe populatii diferite din intreaga lume, a relevat o mutatie comuna gena LRRK2 in 3 până la 7 la suta din cazurile
familiale cu boala Parkinson. Această mutație înlocuiește aminoacidul glicină cu serină aminoacid la poziția de proteină 2019 (scrisă ca
Gly2019Ser sau G2019S). Incidența mutației Gly2019Ser în cazurile familiale este cea mai mare printre arabi din Africa de Nord și
oameni de Ashkenazi (centrale și de est europeană) origine evreiască, și este cea mai scăzută în populațiile europene din Asia și din
nord. Această mutație a fost, de asemenea, raportate la 1 la 3 la suta din cazuri sporadice de boala Parkinson, în care nu există nici un
istoric familial al bolii.

Studiile efectuate la populațiile din China și Japonia au identificat o mutatie a genei LRRK2, care apare mai frecvent la persoanele cu
boala Parkinson decat in oameni, fara a bolii. Această mutație înlocuiește aminoacidul glicină cu arginină aminoacid la poziția de
proteină 2385 (scrisă ca Gly2385Arg sau G2385R). Aceasta mutatie pare sa creasca riscul de boala Parkinson in randul persoanelor
din aceste populații.

Cytogenetic Location: 12q12, which is the long (q) arm of chromosome 12 at position 12

Molecular Location: base pairs 40,224,895 to 40,369,285 on chromosome 12 (Homo


sapiens Annotation Release 108, GRCh38.p7) (NCBI)

PARK7 gene
Parkinsonism associated deglycase

Gena PARK7 ofera instructiuni pentru a face proteina DJ-1. Această proteină se găsește în multe țesuturi și organe, inclusiv
creierul. Studiile indică faptul că proteina DJ-1 are mai multe funcții, deși nici unul nu sunt pe deplin înțelese. Una dintre funcțiile de
proteine poate fi de a ajuta la celule, în special celulele creierului, de la stres oxidativ proteja. Stresul oxidativ apare atunci cand
moleculele instabile numite radicali liberi se acumuleaza la niveluri care pot deteriora sau distruge celulele. In plus, proteina DJ-1 poate
servi ca o molecula chaperone, care va ajuta ori proteinele produse recent în forma 3-dimensionale corespunzătoare și ajută la
replieze proteinelor deteriorate. Ca și alte molecule chaperone, proteina DJ-1 poate ajuta la furnizarea de proteine selectate pentru
proteazom, care sunt structuri in interiorul celulelor care descompun moleculele care nu sunt necesare. Cercetatorii sugereaza ca
proteina DJ-1 poate juca de asemenea un rol în activitățile care produc și ARN-proces, un var chimica a ADN-ului.

Cercetătorii au identificat mai mult de 25 de mutații genetice PARK7 care pot provoca boala Parkinson, o afecțiune caracterizată prin
probleme progresive cu mișcare și echilibru. Aceste mutații sunt asociate cu forma debut precoce al tulburării, care începe înainte de
vârsta de 50 de ani Unele mutații genetice PARK7 duce la anormal de mici de proteine DJ-1 sau schimba blocurile (aminoacizi)
utilizate pentru a face proteine. Proteina modificată este instabilă și nu funcționează corect, dacă la toate. Alte mutații șterge o mare
parte a genei PARK7, prevenind producerea oricărei proteine funcționale DJ-1.

Nu este clar modul în care pierderea de proteine functionale DJ-1 duce la boala Parkinson. Unele studii sugerează că mutațiile genei
PARK7 perturba functia chaperone proteine, ceea ce duce la acumularea de toxice misfolded sau proteine deteriorate și în cele din
urmă la moartea celulei. O altă posibilitate este ca mutațiile genei PARK7 afecta capacitatea proteinei de a proteja celulele de stres
oxidativ distructive. Celulele nervoase care fac dopamina mesager chimic sunt deosebit de vulnerabile la stres oxidativ. Cu protecție
diminuat, radicalii liberi pot provoca daune suficient pentru a distruge aceste celule nervoase. Pierderea progresiva a celulelor
nervoase producatoare de dopamina este o trăsătură caracteristică a bolii Parkinson. Moartea acestor celule slăbește comunicarea
dintre creier si muschi, si in cele din urma creierul devine incapabil de a controla mișcarea musculare.
Cytogenetic Location: 1p36.23, which is the short (p) arm of chromosome 1 at position 36.23

Molecular Location: base pairs 7,961,654 to 7,985,282 on chromosome 1 (Homo sapiens


Annotation Release 108, GRCh38.p7) (NCBI)

PINK1 gene
PTEN induced putative kinase 1

Gena PINK1 oferă instrucțiuni pentru efectuarea unei proteine numite PTEN induse kinazei putative 1. Această proteină se găsește în
celulele pe tot corpul, cu cele mai înalte niveluri în inimă, mușchi, și testicule. In cadrul celulelor, proteina se afla in mitocondrii, centrele
producătoare de energie care furnizează energie pentru activitățile celulare. Funcția de PTEN induse kinazei putativă 1 nu este pe
deplin înțeles. Se pare că pentru a ajuta la protejarea mitocondriile de funcționare defectuoasă în timpul perioadelor de stres celular,
cum ar fi cererile neobișnuit de mari de energie
Cercetătorii cred că cele două regiuni specializate ale PTEN induse kinazei prezumtiv 1 sunt esențiale pentru proteina să funcționeze
corect. O regiune, numită motivul-orientare mitocondriale, servește ca o adresă de livrare: după ce proteina se face, acest motiv ajută
la asigurarea că acesta este livrat la mitocondriile. O altă regiune, numită domeniul kinazei, probabil exercită funcția de protecție
proteinei.

Cercetătorii au identificat mai mult de 70 de mutații ale genei PINK1 care pot provoca boala Parkinson, o afecțiune caracterizată prin
probleme progresive cu mișcare și echilibru. mutațiile genei PINK1 sunt asociate cu forma debut precoce al tulburării, care de obicei
incepe inainte de 50.
Multe mutatii genetice PINK1 modifica sau elimina domeniul kinazei, ceea ce duce la o pierdere a functiei de proteine. Cel puțin o
mutație afectează motivul-orientare mitocondriale și poate perturba eliberarea proteinei mitocondrială. Cu putativ activitate redusă sau
absentă PTEN induse de kinaza 1, mitocondrii poate funcționa defectuos, în special atunci când celulele sunt stresați. Celulele pot muri
dacă energia nu este prevăzută pentru activitățile esențiale. Nu este clar modul in care mutatii genetice PINK1 provoca moartea
selectivă a celulelor nervoase care caracterizeaza boala Parkinson. Pierderea acestor celule slăbește comunicarea dintre creier și
mușchi, și în cele din urmă creierul devine incapabil de a controla mișcarea musculară
ytogenetic Location: 1p36.12, which is the short (p) arm of chromosome 1 at position 36.12

Molecular Location: base pairs 20,633,455 to 20,651,511 on chromosome 1 (Homo


sapiens Annotation Release 108, GRCh38.p7) (NCBI)
PRKN gene
parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase
Gena PRKN, una dintre cele mai mari gene umane, ofera instructiuni pentru a face o proteina numita Parkin. Parkin joaca un rol in
masini de celule care descompune (degradeaza) proteine care nu sunt necesare etichetând proteine deteriorate și excesul cu molecule
numite ubiquitină. Ubiquitin servește ca un semnal pentru a muta proteine care nu sunt necesare în structurile de celule specializate
cunoscut sub numele de proteazom, unde sunt degradate proteinele. Sistemul ubiquitin-proteazom acționează ca sistem de control al
calității celulei prin aruncarea deteriorate, și proteine exces diform. Acest sistem reglementează, de asemenea, disponibilitatea de
proteine care sunt implicate în mai multe activități celulare critice, cum ar fi momentul diviziunii celulare și de creștere. Datorită
activității sale în sistemul ubiquitin-proteazom, Parkin aparține unui grup de proteine numite E3 ligases ubiquitin.

Parkin pare a fi implicat în întreținerea mitocondriile, centrele producătoare de energie in celule. Cu toate acestea, putin se stie despre
rolul său în funcția mitocondrială. Cercetarea sugereaza ca Parkin poate ajuta declansa distrugerea mitocondriilor care nu funcționează
în mod corespunzător.
Studii ale structurii și activitatea Parkin au condus cercetătorii să propună mai multe activități suplimentare pentru această
proteină. Parkin poate acționa ca o proteină supresoare tumorale, ceea ce inseamna ca impiedica celulele de crestere si impartirea
prea rapid sau într-un mod necontrolat. Parkin poate reglementa, de asemenea, furnizarea și eliberarea de vezicule sinaptice numite
saci de celule nervoase. Veziculele sinaptice contin mesageri chimici care transmit semnale de la o celulă nervoasă la alta.

Cercetătorii au identificat mai mult de 200 de PRKN mutatii genetice care cauzeaza boala Parkinson, o afecțiune caracterizată prin
probleme progresive cu mișcare și echilibru. Mutatii in aceasta gena sunt asociate cu forma juvenila a bolii Parkinson, care apare
înainte de vârsta de 20, iar unele cazuri mai des întâlnită formă, cu debut tardiv, care incepe dupa 50 de ani.
Unele mutații genetice PRKN duce la o proteina anormal de mici Parkin, care este nefuncțional și este distruși rapid (degradat) în
interiorul celulelor. Alte mutații insera, șterge sau modifica blocuri ADN (nucleotide) în gena PRKN, ceea ce duce la o versiune defectă
a proteinei Parkin sau prevenirea producerii acestei proteine. Mutațiile genei PRKN asociate cu boala Parkinson, de obicei, duce la o
pierdere a activității Parkin.
Nu este clar modul in care mutatii genetice PRKN provoca boala Parkinson.Pierderea activității Parkin perturbă probabil sistemul
ubiquitin proteazomal, care permite proteine care nu sunt necesare să se acumuleze. O acumularea acestor proteine ar putea perturba
activitățile de celule normale, cum ar fi furnizarea și eliberarea de vezicule sinaptice, in special cele care contin un mesager chimic
numit dopamina. Ca Parkin este abundent în mod normal în creier, pierderea ar putea duce la deteriorarea sau moartea celulelor
nervoase, inclusiv cele care produc dopamina. Pierderea de celule nervoase producatoare de dopamina este o trăsătură caracteristică
a bolii Parkinson
Mutațiile în gena PRKN poate perturba, de asemenea, reglarea mitocondrii.Cercetătorii speculează că disfuncția mitocondrială in
celulele nervoase producatoare de dopamina ar putea juca un rol important în cauzează semnele și simptomele bolii Parkinson

Gena PRKN se întinde pe o parte dintr-o regiune pe cromozomul 6 cunoscut sub numele de FRA6E. Această regiune este cunoscută
ca o zonă fragilă, deoarece este instabilă și predispus la rupere și rearanjare. Modificările care implică regiunea FRA6E au fost
raportate în mai multe forme de cancer uman, inclusiv glioblastom (o forma de cancer cerebral), cancerul colorectal, cancerul pulmonar
și cancerul ovarian. În unele dintre aceste tumori canceroase, segmente ale regiunii FRA6E, inclusiv o parte sau toate genei PRKN,
sunt anormal sterse sau duplicate. Aceste modificări genetice sunt descrise ca somatice, deoarece acestea apar numai în celulele
tumorale și nu sunt moștenite. Ca rezultat al acestor modificări, activitatea Parkin este redusă sau absentă în aceste celule. Deoarece
Parkin este gandit sa actioneze ca un supresoare tumorale, un deficit de proteine aceasta functie ar putea permite celulelor să crească
și să împartă în mod necontrolat, ceea ce duce la formarea de tumori.

Studiile sugereaza ca comune variatii (polimorfisme) în gena PRKN (si o gena vecina numita PACRG) poate creste riscul de a
contracta boala lui Hansen, de asemenea, cunoscut sub numele de lepră. Aceasta boala afecteaza nervii si pielea si este cauzata de
bacteria Mycobacterium leprae. Rămâne neclar modul în care polimorfisme PRKN creste sensibilitatea la boala Hansen. Cercetătorii
cred că sistemul de ubiquitin-proteazom poate juca un rol in controlul infectiei. Polimorfismul genei PRKN poate modifica subtil funcția
Parkin, ceea ce face sistemul de ubiquitin-proteazom mai puțin eficient.

Genetics Home Reference provides information about ovarian cancer.

Cytogenetic Location: 6q26, which is the long (q) arm of chromosome 6 at position 26

Molecular Location: base pairs 161,347,417 to 162,727,802 on chromosome 6 (Homo


sapiens Annotation Release 108, GRCh38.p7) (NCBI)

SNCA gene
synuclein alpha
Gena SNCA oferă instrucțiuni pentru a face o mica proteina numita alfa-synuclein.Alfa-synuclein este abundent în creier, și cantități mai
mici se găsesc în inimă, mușchi și alte țesuturi. In creier, alfa-synuclein se gaseste in principal la vârfurile celulelor nervoase (neuroni)
in structuri specializate numite terminale presinaptice. In cadrul acestor structuri, alfa-synuclein interacționează cu grăsimi (lipide) și
proteine. terminalele presinaptice eliberează mesageri chimici, numite neurotransmitatori, din compartimente cunoscute sub denumirea
de vezicule sinaptice. Eliberarea de neurotransmițători releelor semnalelor intre neuroni si este critica pentru functionarea normala a
creierului.
Deși funcția de alfa-synuclein nu este bine înțeleasă, studiile sugerează că acesta joacă un rol important în menținerea unei oferte
adecvate de vezicule sinaptice în terminalele presinaptice. Aceasta poate ajuta, de asemenea reglementa eliberarea de dopamina, un
neurotransmitator care este critica pentru controlul pornirea și oprirea mișcărilor voluntare și involuntare.
Cel puțin cinci mutații în gena SNCA au fost gasite de a provoca boala Parkinson, o afecțiune caracterizată prin probleme progresive
cu mișcare și echilibru. mutațiile genei SNCA sunt asociate cu forma debut precoce al tulburării, care apare de obicei inainte de varsta
50. Alte variante ale genei SNCA au fost gasite pentru a creste riscul de a dezvolta boala Parkinson, deși acestea nu par a fi o cauză
directă a bolii.
Cercetătorii au descris două tipuri de modificări ale genei SNCA la persoanele cu boala Parkinson. Un tip se schimba un singur bloc de
proteine (aminoacizi) folosit pentru a face alfa-synuclein. În unele cazuri, aminoacidul alanină este înlocuit cu treonina de aminoacid la
poziția de proteină 53 (scrisă ca Ala53Thr sau A53T) sau cu aminoacidul prolină la poziția 30 (scrisă ca Ala30Pro sau A30P). Aceste
mutații cauzează proteina alfa-synuclein să-și asume o formă 3-dimensional incorecte (misfold). În alt tip de alterare, una dintre cele
doua gene SNCA in fiecare celula este necorespunzător duplicat sau triplicat. Copiile suplimentare ale genei plumb SNCA la un exces
de alfa-synuclein.
Nu este clar modul în care modificări ale genei SNCA cauza bolii Parkinson. Această condiție implică moartea selectivă sau
deteriorarea neuronilor care produc dopamina. Misfolded sau proteine synuclein alfa exces pot grupeze împreună (agregate) și afecta
funcționarea acestor neuroni în anumite regiuni ale creierului. Agregatul alfa-synuclein poate perturba reglementarea dopaminei, care
permite sa se acumuleze dopamina la niveluri toxice si in cele din urma ucide neuroni. Cercetătorii suspectează de asemenea, că
tarabele alfa-synuclein misfolded sau în exces sau se inchide masini de celule care elimină proteinele care nu sunt necesare. Ca
rezultat, proteinele care nu sunt necesare pot înfunda neuroni si afecta funcțiile lor. Simptomele bolii Parkinson apar atunci cand
neuronii care produc dopamina devin depreciate sau mor. Pierderea acestor celule slăbește comunicarea dintre creier și mușchi, și în
cele din urmă creierul devine incapabil de a controla mișcarea musculară.
Nepliate alfa-synuclein este, de asemenea, o componentă majoră a corpi Lewy, care sunt depozite anormale care apar în anumite
neuronilor din creier in cazul persoanelor cu boala Parkinson. Prezența corpi Lewy într-o regiune a creierului numita substantia nigra,
care controleaza echilibrul si miscarea, sunt o trăsătură caracteristică a bolii Parkinson. Cu toate acestea, nu este clar dacă corpi Lewy
joacă un rol în uciderea celulelor nervoase sau dacă acestea sunt parte a răspunsului celulelor la boala.

Mai multe comune variatii ale genei SNCA au fost gasite pentru a creste riscul de atrofie sistemică multiplă, o tulburare progresiva a
creierului care afecteaza miscarea si echilibrul si perturba functia sistemului nervos autonom. Sistemul nervos autonom controlează
acțiunile care sunt cele mai multe ori involuntar, cum ar fi reglarea tensiunii arteriale
Variațiile de gene identificate fiecare schimba un singur bloc de ADN (nucleotidă) în gena SNCA. Cercetatorii sunt de lucru pentru a
determina daca aceste schimbari modifica functia de alfa-synuclein si modul in care acestea influenteaza riscul de a dezvolta atrofie
multiple de sistem. Variațiile în gena SNCA pare să afecteze riscul de boala la persoanele de origine europeana; Studiile sugereaza ca
modificarile in aceasta gena nu sunt asociate cu atrofie sistemică multiplă la populația chineză sau în sud-coreeni. Nu este clar daca
variatiile genei SNCA sunt un factor de risc pentru această afecțiune în oameni din alte medii geografice și etnice.

Cercetatorii au identificat mutatii in gena SNCA, care ar putea duce la o pierdere a funcțiilor intelectuale (dementa). Mai multe mutații
cauzează o tulburare cunoscuta sub numele de corpi Lewy, în care demența este asociată cu depozite de corpi Lewy în anumite zone
ale creierului. Deși caracteristicile acestei tulburări sunt variabile, simptomele includ de obicei dementa, halucinații vizuale, fluctuații în
atenție și modificări caracteristice bolii Parkinson (descris mai sus), cum ar fi tremur sau rigiditate a membrelor, mișcări lente și tulburari
de echilibru si de coordonare. corpi Lewy sunt, de asemenea, o caracteristică a bolii Parkinson, dar aceste depozite anormale tind să
fie mai răspândite în creier în corpi Lewy Una dintre mutațiile SNCA responsabile de corpi Lewy inlocuieste acidul glutamic aminoacid
cu lizină aminoacid la poziția 46 din proteina alfa-synuclein (scris ca Glu46Lys sau E46K). O altă mutație înlocuiește aminoacidul
alanină cu treonina aminoacid la poziția 53 (scrisă ca Ala53Thr sau A53T). Ambele aceste mutații au fost găsite, de asemenea, la
persoanele cu boala Parkinson.

Cytogenetic Location: 4q22.1, which is the long (q) arm of chromosome 4 at position 22.1

Molecular Location: base pairs 89,724,099 to 89,838,324 on chromosome 4 (Homo


sapiens Annotation Release 108, GRCh38.p7) (NCBI)

UCHL1 gene
ubiquitin C-terminal hydrolase L1

Gena UCHL1 oferă instrucțiuni pentru efectuarea unei enzime numite ubiquitin-carboxil terminală esteraza L1. Această enzimă se
găsește în celulele nervoase in creier. Ubiquitin-carboxil terminală esterazei L1 este probabil implicat in masini de celule care
descompune (degradează) proteine care nu sunt necesare. In celulele, deteriorate sau proteine in exces sunt etichetate cu molecule
numite ubiquitin. Ubiquitin servește ca un semnal pentru a muta aceste proteine care nu sunt necesare în structuri specializate
cunoscute sub numele de proteazom, unde sunt degradate proteinele. Sistemul ubiquitin-proteazom acționează ca sistem de control al
calității celulei prin aruncarea deteriorate, și proteine exces diform.
Deși funcția exactă a ubiquitin-carboxil terminală esterazei L1 nu este pe deplin înțeles, se pare că are două tipuri de activitate
enzimatică. Una dintre acestea, numita activitate de hidrolază, elimină și reciclează molecule ubiquitin de proteine degradate. Acest
pas de reciclare este importantă pentru a susține procesul de degradare. Cealaltă funcție enzimatică, cunoscută ca activitate ligază,
leagă împreună molecule ubiquitin pentru utilizarea in etichetarea proteinelor pentru eliminare.

O variație relativ comune (polimorfism) în gena UCHL1 poate reduce riscul de a dezvolta boala Parkinson, o afecțiune caracterizată
prin probleme progresive cu mișcare și echilibru. Variația duce la o schimbare în unul dintre blocurile de construcție (aminoacizi)
utilizate pentru a face ubiquitin-carboxil terminală esteraza L1. In loc de serină la poziția 18 în lanțul de aminoacizi a enzimei, oamenii
cu polimorfismul au aminoacidul tirozină (scris ca Ser18Tyr sau S18Y). Această modificare este cel mai frecvent în populația chineză
japoneze și apare mai puțin frecvent la populațiile europene. Polimorfismul reduce activitatea ligase ubiquitinei-carboxil terminală L1
esterazei dar are un efect redus asupra activității hidrolază. Unele studii sugereaza ca având polimorfismului S18Y poate ajuta la
protejarea împotriva bolii Parkinson, în special la adulții tineri. Cu toate acestea, alte studii nu au demonstrat acest efect. Rămâne
neclar modul în care această variație de aminoacizi s-ar putea reduce riscul de a dezvolta boala Parkinson.
O schimbare diferita in gena UCHL1 poate crește riscul bolii Parkinson. Această mutație a fost raportată la doi frati cu boala. Mutația
inlocuieste izoleucina aminoacizi cu aminoacidul metionină la poziția 93 în ubiquitin L1 esteraza-carboxil terminală (scrisă ca Ile93Met
sau I93M). Mutatia duce la scăderea activității hidrolazei, ceea ce poate perturba sistemul ubiquitin-proteazom. In loc de a fi degradate,
proteinele care nu sunt necesare pot acumula la niveluri toxice care afecteaza sau distruge celulele nervoase din creier. Pierderea
acestor celule slăbește comunicarea dintre creier și mușchi, și în cele din urmă creierul devine incapabil de a controla mișcarea
musculară. Nu este clar dacă această mutație a genei UCHL1 este un adevarat factor de risc pentru boala Parkinson, deoarece acesta
a fost identificat într-o singură familie.

Cytogenetic Location: 4p13, which is the short (p) arm of chromosome 4 at position 13

Molecular Location: base pairs 41,256,881 to 41,268,429 on chromosome 4 (Homo


sapiens Annotation Release 108, GRCh38.p7) (NCBI)

VPS35 gene
VPS35, retromer complex component
Această genă aparține unui grup de sortare de proteine vacuolar (VPS) gene.Proteina codificată este o componentă a unui mare
complex multimeric, denumit complexul retromer, implicat in transportul retrograd de proteine din endosomii la rețeaua trans-
Golgi. Strânsa similaritatea structurală între drojdie și proteine umane care alcătuiesc acest complex sugerează o similitudine în
funcție. Studiile de expresie în drojdii și celule de mamifere indică faptul că această proteină interacționează direct cu VPS35, care
servește ca nucleu al complexului retromer. [Furnizate de RefSeq, iulie 2008]
Acționează ca parte componentă a complexului retromer-cargo selectiv (CSC). CSC este considerat a fi componenta funcțională de
bază a retromer sau variante complexe retromer respective acționează pentru a preveni missorting proteinelor transmembranar de
marfă selectate în calea de degradare lizozomală. Recrutarea CSC la membrana endozomale implică RAB7A și SNX3. CSC pare să
se asocieze cu domeniul citoplasmatic al proteinelor de marfă în principal prin intermediul VPS35; cu toate acestea, aceste interacțiuni
par a fi de afinitate scăzută și retromer proteine SNX pot contribui, de asemenea, la o selectivitate încărcăturii sub semnul întrebării,
astfel funcția clasică a CSC. SNX-BAR retromer mediază transportul retrograd proteinelor din marfă endosomii la rețeaua trans-Golgi
(NTG) și este implicată în transportul cu membrana endosome-to-plasma pentru reciclarea proteinelor încărcăturii. SNX3-retromer
mediaza retrograd transportul endosome-to-NTG de WLS distincte de calea retromer SNX-BAR. SNX27-retromer este considerat a fi
implicat în traficul endosome-to-plasma membranei și reciclarea unui spectru larg de proteine de marfă. CSC pare să acționeze ca hub
de recrutare pentru alte proteine, cum ar fi complexul SPALARE și TBC1D5 (probabil). Necesar pentru transportul retrograd al
receptorilor enzimei lizozomale IGF2R și SLC11A2. Necesar pentru a reglementa transcytosis receptorului de imunoglobulină
polimerice (pIgR-Piga) (PubMed: 15078903, PubMed: 15247922, PubMed: 20164305). Necesar pentru localizarea endosomală
WASHC2C (PubMed: 22070227). Mediaza asocierea CSC cu complexul SPALARE prin WASHC2 (PubMed: 22070227, PubMed:
24980502, PubMed: 24819384). Necesar pentru localizarea endosomală TBC1D5 (PubMed: 20923837).
Boala Parkinson 17 (PARK17): Un autozomal, cu debut adult dominant forma de boala Parkinson. Boala Parkinson este o tulburare
neurodegenerativă complex caracterizat prin bradikinezie, tremor de repaus, rigiditate musculară și instabilitate posturală, precum și
printr-un răspuns clinic semnificativ la tratamentul cu levodopa. Patologia implică pierderea neuronilor dopaminergici din substantia
nigra și prezența corpi Lewy (acumulări intraneuronale de proteine agregate), în neuroni supraviețuitori în diferite zone ale
creierului. [MIM: 614203]

Cytogenetic Location: 16q11.2, which is the long (q) arm of chromosome 16 at position 11.2

Molecular Location: base pairs 46,657,979 to 46,689,232 on chromosome 16 (Homo


sapiens Annotation Release 108, GRCh38.p7) (NCBI)

Model de mostenire

Cele mai multe cazuri de boala Parkinson apar la persoanele cu istoric familial de tulburare aparentă. Aceste cazuri sporadice nu pot fi
moștenite, sau pot avea un model de moștenire, care este necunoscut. Printre cazurile familiale ale bolii Parkinson, modelul de
moștenire diferă în funcție de gena care este alterată. În cazul în care este implicată LRRK2 sau gena SNCA, tulburarea este
moștenită într-un model autosomal dominant, ceea ce înseamnă o copie a unei gene modificate în fiecare celulă este suficientă pentru
a provoca dezordine. În cele mai multe cazuri, o persoana afectată are un părinte cu condiția. Dacă este implicată gena PARK7, PINK1
sau PRKN, boala Parkinson este moștenită într-un model autosomal recesiv. Acest tip de moștenire înseamnă că două copii ale genei
în fiecare celulă sunt modificate. Cel mai adesea, părinții unei persoane cu boala Parkinson autozomal recesivă fiecare transporta o
copie a genei alterate, dar nu prezintă semne și simptome ale tulburării. Cand modificari genetice modifica riscul de a dezvolta boala
Parkinson, modelul de moștenire este de obicei necunoscuta.

Diagnostic si management

Teste genetice-19

I. Caracteristicile clinice. Parkinsonism se referă la toate stările clinice caracterizate prin tremor,
rigiditate musculară, a încetinit mișcarea (bradikinezie) și instabilitate posturală adesea. Boala
Parkinson este forma primară și cea mai comună de parkinsonism. manifestări psihice, care includ
depresie și halucinații vizuale, sunt comune, dar nu uniform prezent. Dementa in cele din urma are
loc în cel puțin 20% din cazuri. Cea mai comună formă sporadică a bolii Parkinson se manifestă în
jurul vârstei de 60 de ani; Cu toate acestea, tineri cu debut și prezentări chiar minori sunt văzute.

Diagnostic / testare. Diagnosticul bolii Parkinson într-un individ simptomatic se bazează numai pe
rezultatele clinice ale tremor, rigiditate și bradikinezie. Un răspuns bun la levodopa și debutul
asimetric al implicării membrelor sunt în general considerate ca funcții de sprijin de
diagnosticare. Cardinală Caracteristica patologica a bolii Parkinson este pierderea neuronilor
dopaminergici din substantia nigra cu incluziuni intracitoplasmatice (corpuri Lewy) in, neuronii
nigrali intacte rămase. Au fost identificate genele care sunt modificate în structura unora dintre
formele moștenite ale bolii Parkinson. testarea genetica moleculara pentru unele dintre aceste
gene sunt disponibile clinic, fie individual, fie ca panourile mai multe gene. Notă: Deși ajutorul
testelor genetice disponibile in prezent in diagnosticul bolii Parkinson la persoanele simptomatice,
acestea nu sunt utile in predictie de risc pentru persoanele asimptomatice cu nici un istoric
familial de boala Parkinson.

consiliere genetică. Mendeliană (monogene) forme de boala Parkinson sunt moștenite într-un
autozomal dominant, autosomal recesivă, sau, mai rar mod, X-linked. Pentru formele mendeliene
ale bolii Parkinson, consiliere genetică depinde de modul de moștenire.
In contrast, cele mai multe boala Parkinson este considerat a fi non-mendeliană și să rezulte din
efectele genelor multiple precum și factorii de mediu de risc. Pentru formele non-mendeliene ale
bolii Parkinson consiliere genetica a persoanelor afectate și a membrilor familiilor acestora trebuie
să se facă pe bază de familie-de-familie. Riscul de a rudele de gradul I ale unei persoane cu o
formă non-mendeliană a bolii Parkinson variază de la un studiu la altul și de la o țară la alta. În
general, estimarea cea mai consistentă în familii cu o formă non-mendeliană a bolii Parkinson
sugereaza ca rudele de gradul I ale unui individ afectat sunt între 2,7 și 3,5 ori mai multe sanse de
a dezvolta boala Parkinson decat indivizii fara antecedente familiale de boala Parkinson. Astfel,
riscul lor de a dezvolta durata de viata cumulativă a bolii Parkinson este între 3% și 7%.

Managementul. Tratamentul manifestărilor: Linia directoare a tratamentului este de înlocuire a


dopaminei farmacologica sub formă de levodopa, care este transformată în dopamină odată ce
intră în creier. Alți agenți eficienți includ agoniști dopaminergici, inhibitori ai catechol-O-metil-
transferază (COMT) și monoaminoxidaza B (MAO-B), anticolinergice și amantadină. Tratamentul
simptomelor avansate sau dizabilitante include proceduri neurochirurgicale, cum ar fi stimularea
profundă a creierului a subtalamic nucleul sau globus pallidus. Ocupațională, fizică, și terapie de
vorbire sunt de multe ori de ajutor

Boala Parkinson Manifestari clinice este caracterizata prin tremor, rigiditate musculară, a încetinit
mișcarea (bradikinezie), și de multe ori instabilitate posturală. Onset este clasic unilaterală și
poate include și alte mișcări anormale, cum ar fi tremor postural sau o acțiune precum și distonia
membrelor. Descoperirile asociate comune non-motorii includ insomnie, depresie, anxietate,
miscare rapida a ochilor (REM) tulburări de comportament, oboseala, constipatie, disautonomia, și
anosmie. Mai târziu, în boala, psihoză (halucinații vizuale și iluzii) si dementa apar la 25% din
persoanele afectate. Boala Parkinson este cel mai frecvent o tulburare non-mendeliene, care apar
în principal în cazurile simplex (de exemplu, un singur individ afectat într-o familie) cu debut în
jurul vârstei de 60 de ani; Cu toate acestea, debutul poate fi mai devreme. In general, cu debut
înainte de vârsta de 20 de ani este considerat a fi cu debut juvenil boala Parkinson, înainte de
vârsta de 50 de ani este considerat a fi cu debut precoce a bolii Parkinson, iar după vârsta de 50 de
ani este considerat debut tardiv bolii Parkinson.

Stabilirea diagnosticului bolii Parkinson Diagnosticul bolii Parkinson se bazeaza pe rezultatele


clinice ale tremor, rigiditate și bradikinezie [Hughes et al 2002]. Un răspuns bun la levodopa și
debutul asimetric al implicării membrelor sunt în general considerate ca funcții de sprijin de
diagnosticare. tehnici imagistice funcționale, cum ar fi tomografia fluor-dopa emisie de pozitroni
(PET) sau un singur foton tomografie computerizata emisie (SPECT) folosind liganzi marcați
radioactiv poate documenta prezența disfuncției dopaminergice, dar nu se poate distinge între
boala Parkinson și alte forme atipice de parkinsonism, cum ar fi sisteme multiple atrofia (MSA) și
paralizia supranucleară progresivă (PSP). Aceste modalități de formare a imaginii sunt uneori utile
punct de vedere clinic pentru a verifica dacă un individ simptomatic are parkinsonismului și să
excludă entitățile care au studii normale (de exemplu, parkinsonism psihogene, dopa-distonie
receptiv).
Cardinală Caracteristica patologica a bolii Parkinson non-mendeliană este pierderea neuronilor
dopaminergici din substantia nigra cu incluziuni intracitoplasmatice (corpuri Lewy) in, neuronii
nigrali intacte rămase [Braak & Braak 2000]. Cu toate acestea, neuropatologia unor forme de
parkinsonism bazate genetic poate diferi semnificativ de constatarile clasice documentate in boala
Parkinson non-mendeliană [Poulopoulos et al 2012]. De exemplu, prezența corpi Lewy a fost
necesară în mod tradițional pentru confirmarea patologica a diagnosticului bolii Parkinson; Cu
toate acestea, odată cu descoperirea cauzelor genetice ale bolii Parkinson (de exemplu, PARK-
PARKIN cauzată de mutația PRKN), a fost recunoscut că patologia nigrali poate să apară în absența
corpi Lewy. Corelarea mutatie a unei gene specifice cu descoperirile neuropatologice este abia la
început și este probabil să ofere noi perspective cu privire la diagnosticul si patogeneza bolii
Parkinson.
Din moment ce un diagnostic de boala Parkinson non-Mendel poate fi confirmată numai prin
documentația de caracteristici clinice importante și verificarea post-mortem a corpi Lewy, o
anumită incertitudine de diagnostic este inevitabilă. Aplicarea criteriilor de diagnostic menționate
mai sus, care sunt derivate din studii clinicopathologic existente pot crește valoarea predictivă
pozitivă a diagnosticului la mai mult de 95% [Hughes et al 2002]. Prezența tremor de repaus, ca
răspuns la agenți dopaminergici, debut asimetric al simptomelor, iar lipsa de caracteristici atipice
care sugereaza alte diagnostice sunt toate criteriile care pot fi folosite pentru a spori certitudinea
diagnosticului. Cu toate acestea, prin maximizarea specificitatea criteriilor, sensibilitatea
criteriilor scade dramatic, excluzând astfel cât mai multe de o treime din cazuri reale [Hughes et
al 2001]. În timp ce aceste criterii de diagnostic sunt ideale pentru un studiu de cercetare genetică
(vezi Pankratz et al [2002], Anexa: criteriile de includere și excludere), acestea nu pot fi utile într-
un cadru clinic.

Diagnostic diferential Alte entitati neurologice ca boala frecvent mimic Parkinson includ
următoarele: corpi Lewy atrofie multiple de sistem, tipul parkinson (denumit anterior degenerare
striatonigrală) paralizia supranucleară progresivă (PSP) degenerare corticobazală (CBD) tremor
esential indusa de medicament parkinsonism condiții postencefalic boala Alzheimer (a se vedea
Alzheimer Disease Prezentare)

Parkinsonism poate fi o caracteristică importantă a unor autozomale dominante condiții


neurologice: ataxia spinocerebeloasă (adică MJD / SCA3 și SCA2) Huntington boala Dopa-distonie
receptiv Familial bolii prionice, demența frontotemporală cu parkinsonism-17 (FTDP-17)

Alte tulburări genetice asociate cu parkinsonism includ următoarele: Wilson boala X-linked
distonie-parkinsonism (Lubag)
Laborator sau studii radiologice sunt utile doar excluderea altor diagnostice alternative, cum ar fi
accidentele vasculare cerebrale, tumori, și boala Wilson.

Boala Parkinson Prevalența este a doua cea mai frecventa tulburare neurodegenerative, dupa
boala Alzheimer (vezi Boala Alzheimer Prezentare generală). Boala Parkinson afectează mai mult
de 1% dintre cei cu varsta de 55 de ani și mai mult de 3% dintre cei cu vârsta peste 75 ani. Rata
globală de vârstă și ajustate în funcție de gen incidența este de 13,4: 100.000, cu o prevalență mai
mare în rândul bărbaților (19: 100.000) decât femelele (9,9: 100,000) [Van Den Eeden et al
2003]. boala Parkinson pare a fi mai frecvente in randul Hispanics si non-albii hispanici decat
asiatici si afro-americani [Van Den Eeden et al 2003].

Cauzele de mediu Până la sfârșitul anilor 1990, sa crezut ca boala Parkinson a fost cauzata exclusiv
de factorii de mediu. De atunci, studiile epidemiologice au demonstrat asocierea parkinsonismului
cu diferiți factori de mediu, inclusiv a substanțelor chimice (în special 1-metil-4-fenil-1,2,5,6-
tetrahidropiridină [MPTP] [Langston et al 1983, Calne et al 1985 ]) și traume grave cap [Factor &
Weiner 1991, Bower et al 2003]. Aceste studii, de asemenea, au aratat ca expunerea simplu la
factorii de mediu asociați nu a fost suficientă pentru a provoca boli (de exemplu, unele persoane
cu expuneri clare nu au dezvoltat caracteristicile clinice ale parkinsonismului).

Cauze ereditare Studiile au identificat (1) Formele mendeliene ale bolii Parkinson, în care mutația
unei singure gene este cauzal și (2) factorii care predispun un individ de a dezvolta boala Parkinson
in familii lipsite un model mendeliană de moștenire. Mutația unei singure gene dă naștere la forme
mendelieni de boala Parkinson, care pot fi moștenite într-un autozomal dominant, autosomal
recesiv, sau, manieră mai puțin frecvent, X-linked. Descoperirea ca variante patogene într-un
număr de gene (Tabelul 1) cauzează boala Parkinson (cu fenotipuri clinice si neuropatologice
variabile) sugerează că perturbarea diferitelor procese biologice dau naștere la boala
Parkinson. Pana in prezent trei procese celulare diferite, dar interconectate par a fi implicate:
transmisia sinaptică, controlul calității mitocondriale și autophagy mediată de lizozomi [Trinh &
Farrer 2013]. Tabelul 1 include tipuri de boala Parkinson, pentru care se confirmă baza
moleculare. Genele selectate și implicațiile lor patologice sau clinice sunt descrise în continuare în
paragrafele de mai jos. Notă: „Factorii de risc / susceptibilitatilor“ nu sunt folosite pentru
diagnosticarea bolii Parkinson și, prin urmare, nu sunt incluse în tabelul 1.

Table 1.
Parkinson Disease: Molecular Genetics
Proportion of
Parkinson Nomenclature
Mode of Locus Disease Proposed Protein Product
Gene
Inheritance Name Attributed to by Marras et al Name
Mutation of [2012]
This Gene
PARK1 SNCA 1 Rare PARK-SNCA Alpha-synuclein
Leucine-rich repeat
PARK8 LRRK2 2, 3 1%-2% PARK-LRRK2 serine/threonine-
Autosomal
protein kinase 2
dominant
Vacuolar protein
PARK17 VPS35 4, 5, 6, 7, 8 Rare PARK-VPS35 sorting-associated
protein 35
PARK2 PRKN(PARK2) 10 1% 9 PARK-PARKIN Parkin
Serine/threonine-
PARK6 PINK1 12 Rare 11 PARK-PINK1 protein kinase
PINK1
Protein deglycase
PARK7 PARK7 13 Rare PARK-DJ1
DJ-1
Autosomal
recessive Probable cation-
PARK9 ATP13A2 14 Rare PARK-ATP13A2 transporting ATPase
13A2
PARK15 FBX07 15, 16 Rare PARK-FBX07 F-box only protein 7
Sodium-dependent
SLC6A3 SLC6A3 17 Rare None dopamine
transporter
X-linked PARK12 TAF1 18, 19 Rare DYT/TAF1 Transcription
Proportion of
Parkinson Nomenclature
Mode of Locus Disease Proposed Protein Product
Gene
Inheritance Name Attributed to by Marras et al Name
Mutation of [2012]
This Gene
initiation factor
TFIID subunit 1

Autozomal dominant Parkinson Boala heterozigoti variante patogene pentru cateva gene conduc la
forme autozomale dominante ale bolii Parkinson, în care debutul bolii este de obicei mai târziu
decât formele autozomale recesive ale bolii Parkinson. PARK1 (PARK-SNCA). SNCA, prima gena a
descoperit a fi suferit mutatii intr-un individ cu boala Parkinson, codifică alfa-synuclein, o proteina
care mulți cred că joacă un rol central in Parkinson etiologia bolii si, eventual, în alte tulburări
neurodegenerative. Proteina se gaseste in corpi Lewi, caracteristica patologica centrală a bolii
Parkinson. Variantele patogenă SNCA variază de la variante unice de nucleotide a genei duplicări și
triplications. De obicei persoanele care sunt heterozigoti pentru varianta patogen au descoperiri
clinice si patologice, care sunt similare cu cele cu boala Parkinson non-mendeliană, incluzând un
răspuns la levodopa și prezența corpilor Lewy. Cu toate acestea, vârsta medie de debut la
persoanele cu o variantă patogenă SNCA este mai devreme (46 de ani).

PARK8 (PARK-LRRK2). Aproape o duzină de diferite variante patogene au fost raportate în


LRRK2; cele mai comune, p.Gly2019Ser, a fost gasit in aproximativ 5% -7% din boala Parkinson
autozomal dominant [Di Fonzo et al 2005, Gilks et al 2005, Nichols et al 2005], dar numai în 1% -2%
din simplex cazuri (de exemplu, prezența bolii Parkinson într-un singur membru al familiei) [Gilks
et al 2005]. De notat, frecvența variantei p.Gly2019Ser este substanțial mai mare în rândul
persoanelor de origine special. De exemplu, frecvența acestei variante în rândul persoanelor cu
boala Parkinson de Ashkenazi origine evreiască este estimată la 15% la 20% (Ozelius et al [2006]:
18,3%; Orr-Urtreger et al [2007]: 14,8%) și între persoanele de origine africana de Nord ar putea fi
la fel de mare ca 30% -40% [Lesage et al 2006, Hulihan et al 2008]. Vârsta de debut a bolii
Parkinson la persoanele cu o variantă patogen heterozigota LRRK2 este foarte variabilă. De obicei,
vârsta de debut este de aproximativ 58 ani, iar rezultatele clinice sunt similare cu cele găsite în
boala Parkinson non-mendeliană [Healy et al 2008]. Mutația LRRK2 arată penetranță redusă (de
exemplu, unele persoane cu o variantă patogen LRRK2 heterozigoti nu prezintă rezultatele clinice)
[Goldwurm et al 2007, Latourelle et al 2008]. A se vedea Legate-LRRK2 Boala Parkinson. PARK17
(PARK-VPS35). În 2011, p.Asp620Asn VPS35 varianta patogen sa dovedit a segrega într-o familie cu
debut tardiv parkinsonism [Vilariño-Güel et al 2011, Zimprich et al 2011]. Descoperirea a fost
curând replicată și VPS35 suplimentare variante patogene au fost identificate ulterior [Lesage et al
2012, Sharma și colab 2012, Sheerin et al 2012]. A se vedea VPS35 legate de boala Parkinson.

Autozomal recesivă Parkinson Boala biallelic variante patogene pentru câteva gene (de exemplu,
PRKN [fostă PARK2] [tip Parkin de debut precoce a bolii Parkinson], PINK1 [tip PINK1 de tineri cu
debut bolii Parkinson] și PARK7) rezultat autozomal Parkinson recesivă boală. Aceste tulburări au
un fenotip clinic similar, caracterizata prin debut precoce, progresia lenta a bolii si non-simptome
motorii de obicei usoare. Cu toate că unele dovezi sugerează că variantele patogene heterozigoți
în PINK1 sau PRKN se poate manifesta într-un mod autosomal dominant [Klein et al 2000, Farrer et
al 2001, Foroud et al 2003, Sun și colab 2006, Klein et al 2007], prezența unei singure alela
patogenă nu este suficientă pentru a provoca boli, în cele mai multe cazuri. X-Linked boala
Parkinson Pana in prezent, mutația TAf1 este cunoscut doar cauza bolii Parkinson cu moștenire X-
legate. Mutația acestei gene este rară și a fost găsită numai în rândul persoanelor de origine
Panayan (Filipine) [Lee și colab 1991, Graeber & Muller 1992].

Multifactorială și Necunoscut Cauze monogenica (mendeliană) cauzele bolii Parkinson se găsesc la


mai puțin de 5% din totalul persoanelor cu boala Parkinson, sugerand ca variatie genetica la loci
necunoscute suplimentare contribuie la riscul de boală. Abordări precum studii de asociere
genomului (GWAS) au identificat mai multe regiuni genomice și gene specifice ca posibili factori de
susceptibilitate pentru boala Parkinson. Cu toate acestea, munca suplimentară rămâne de a
explora implicatiile patologice si clinice de loci sensibilitate, precum și de a explora gene-gene si
gene-mediu interacțiuni.

Strategia de Evaluare Odată diagnosticul bolii Parkinson a fost stabilită într-un individ, următoarea
abordare poate fi utilizată pentru a determina dacă o anumită formă monogenica (familială) pot fi
identificate pentru a ajuta în discuțiile de prognoză și consiliere genetică.

Examinarea clinică rudele de gradul întâi ale unui individ afectat, care sunt preocupați de prezența
unor constatări consistente cu boala Parkinson trebuie evaluate de un neurolog, de preferință, un
specialist tulburare de mișcare.

Testarea genetica moleculara testare gene unice. O strategie pentru diagnosticul molecular al unui
proband suspectat de a avea o mendeliană (familiala) forma de boala Parkinson este de testare
secvențială a unuia sau mai multora dintre genele listate în Tabelul 1. Modelul de moștenire poate
ajuta la determinarea care gena este cel mai probabil să adăpostească un patogen variantă. Panou
Multi-gene. O alta strategie pentru diagnostic molecular al unui proband suspectat de a avea o
forma familiala a bolii Parkinson este utilizarea unui panou multi-gene. Nota: Genele sunt incluse
și metodele utilizate în panourile mai multe gene variază în funcție de laborator și de-a lungul
timpului.

Consilierea genetica Consilierea genetica este procesul de a oferi persoanelor și familiilor cu


informații privind natura, moștenirea, și implicațiile bolilor genetice pentru a le ajuta să ia decizii
medicale și personale în cunoștință de cauză. Următoarele secțiune se referă la evaluarea
riscurilor genetice și utilizarea de istorie de familie și de testare genetica pentru a clarifica
statutul genetice pentru membrii de familie. Această secțiune nu este menit să abordeze toate
problemele personale, culturale sau etice care indivizii se pot confrunta sau pentru a substitui
consultarea cu un genetica profesionale. -ed.

Modul de moștenire Deoarece boala Parkinson este heterogenă genetic, consiliere genetica pentru
persoanele afectate și membrii familiilor acestora trebuie să se facă pe bază de familie-de-
familie. Pentru mai multe dintre genele descrise în cauzele, variantele patogene sunt moștenite
într-un autozomal dominant, autosomal recesivă, sau maniera X-linkat. Cele mai multe cazuri de
boala Parkinson sunt considerate a rezulta din efectele genelor multiple precum și factorii de
mediu de risc (de exemplu, traumatisme craniene, utilizarea pesticidelor).

Riscurile membrilor familiei - Forme mendeliene ale bolii Parkinson Un număr relativ mic de familii
sunt considerate a segrega o formă de boală cauzată de mutația unei singure gene.Istoria familiei
trebuie să fie evaluate, deoarece autozomal dominant, autozomal recesiva, și rar, au fost
identificate forme X-legate de boala Parkinson. În unele (nu toate) cazuri, familiile cu forme
mendeliene ale bolii Parkinson au avut varsta mai devreme de la debutul bolii decat familiile cu
debut tardiv boala tipic, Parkinson.
Risc pentru membrii de familie - autozomal dominant Parkinson Boala Părinții unui probandului
Cele mai multe persoane diagnosticate cu boala Parkinson autosomal dominanta au un parinte
afectat, cu toate că istoria familiei poate părea a fi negativ, din cauza eșecului de a recunoaște
tulburare în membrii de familie, moartea anticipată a mamă înainte de debutul simptomelor,
debut tardiv al bolii în părintele afectat, sau penetranță redusă. Un probandului cu boala
Parkinson poate avea de asemenea tulburare, ca urmare a unei variante patogen de
novo; proporția cazurilor cauzate de o variantă patogenă de novo este în prezent
necunoscută. SIBS unui probandului Riscul la Sibs de probandului depinde de statutul genetic al
părinților probandului lui. Dacă un părinte al probandului este afectat sau are o variantă patogen,
riscul la SIBS a moștenind varianta patogen este de 50%.

Descendentul unui probandului. Fiecare copil al unui individ cu boala Parkinson autozomal
dominant are o șansă de 50% din mostenirea variantei patogene. Risc pentru membrii de familie -
autozomal recesiva Boala Parkinson Părinții unui probandului Părinții neafectate ale unui individ
afectat sunt heterozigoți și, prin urmare, transporta obligatorii ai o variantă patogenă. După cum
este descris în cauze, în timp ce unele dovezi sugereaza ca heterozigoți pot prezenta rezultatele
clinice, prezența unei singure variante patogen poate să nu fie suficientă pentru a provoca
boli. Sibs unui probandului La concepție, fiecare sib unui individ cu boala Parkinson autozomal
recesivă are un risc de 25% de a fi afectate, o șansă de 50% de a fi un purtător asimptomatic, și
25% șanse de a fi afectate și nu un purtător. După cum este descris în cauze, în timp ce unele
dovezi sugereaza ca heterozigoți pot prezenta rezultatele clinice, prezența unei singure variante
patogen poate să nu fie suficientă pentru a provoca boli. Descendentul unui
probandului. Descendenții unui individ cu boala Parkinson autozomal recesivă - cu condiția ca
celălalt părinte nu efectuează o variantă patogen - sunt heterozigoți (purtători) obligatorii ai
pentru o variantă patogen.

Riscurile empirici membrilor familiei - cauze multifactoriale și necunoscute recurență consiliere de


risc pentru persoanele cu debut tardiv boala tipic, Parkinson și membrii familiilor acestora trebuie
să fie empirica și relativ nespecifice. Boala Parkinson este destul de comună: durata de viata riscul
de a dezvolta boala este de aproximativ 1% -2% [Elbaz et al 2002]. Părinții, SIBS, și descendentul
unui probandului Riscul la rudele de gradul I (părinți, SIBS și urmași) ale unei persoane cu boala
Parkinson variază de la un studiu la altul și de la o țară la alta. Cele mai mari studii ale populației
din SUA constată că rudele de gradul I ale unui individ afectat sunt între 2,7 și 3,5 ori mai multe
sanse de a dezvolta boala Parkinson decat un individ fara antecedente familiale de boala
Parkinson. Riscul lor durata de viata cumulative de a dezvolta boala Parkinson este, prin urmare,
între 3% și 7%. Este posibil ca o varsta mai devreme de debut într-o persoană afectată sau numărul
de rude afectate suplimentare creste riscul pentru rudele de gradul întâi, dar amploarea creșterii
este neclar dacă modelul în familie este caracteristică dominantă sau autosomal autosomal recesiv
moștenire.

Legate bancare genetice ADN Probleme Consilierea este stocarea ADN-ului (extras de obicei din
celule albe din sange) pentru o posibila utilizare. Deoarece este posibil ca metodologia de testare
si intelegerea noastra de gene, variante alelice, și bolile se va îmbunătăți în viitor, ar trebui
acordată bancar ADN-ul persoanelor afectate.

Testarea prenatala si Diagnosticul genetic preimplantare Odata varianta patogen (i) au fost
identificate într-un membru al familiei afectat, diagnosticul prenatal pentru o sarcina cu risc
crescut și diagnosticul genetic preimplantare pentru unele tipuri de boala Parkinson familiala sunt
posibile Cererile de diagnostic prenatal de tipic adult boli -onset sunt mai puțin
frecvente.Diferențele în perspectivă pot exista în rândul profesioniștilor din domeniul medical și în
cadrul familiilor în ceea ce privește utilizarea testelor prenatale, în special în cazul în care
testarea este luată în considerare în vederea terminării sarcinii. Deși cele mai multe centre ar lua
în considerare deciziile cu privire la testarea prenatale să fie alegerea părinților, discutarea
acestor probleme este adecvată.

Personalul Resurse GeneReviews a selectat următoarele organizații de boli specifice și / sau de


sprijin umbrelă și / sau registre în beneficiul persoanelor cu această tulburare și a familiilor
lor.GeneReviews nu este responsabil pentru informațiile furnizate de alte organizații. Pentru
informații cu privire la criteriile de selecție, click aici.

Tratamentul Managementul Manifestari Pilonul tratamentului este de înlocuire a dopaminei


farmacologica sub formă de levodopa, care este transformată în dopamină odată ce intră în
creier. Alți agenți eficienți includ agoniști dopaminergici, inhibitori ai catechol-O-metil-transferază
(COMT) și monoaminoxidaza B (MAO-B), anticolinergice și amantadină. Tratamentul simptomelor
avansate sau dizabilitante include proceduri neurochirurgicale, cum ar fi stimularea profundă a
creierului a subtalamic nucleul sau globus pallidus. Ocupaționale, și terapie fizică de vorbire sunt
de multe ori de ajutor. Evaluarea Rudele la risc A se vedea de consiliere genetica pentru probleme
legate de testarea la rudele de risc în scopuri de consiliere genetice. Terapii în curs de investigare
Cauta ClinicalTrials.gov de acces la informații cu privire la studiile clinice pentru o gama larga de
boli si conditii. Notă: Nu pot fi studii clinice pentru această tulburare.

Literature Cited
•Bower JH, Maraganore DM, Peterson BJ, McDonnell SK, Ahlskog JE, Rocca WA. Head
trauma preceding PD: a case-control study. Neurology. 2003;60:1610–5. [PubMed]
•Braak H, Braak E. Pathoanatomy of Parkinson's disease. J Neurol. 2000;247 Suppl 2:II3–
10. [PubMed]
•Calne DB, Langston JW, Martin WR, Stoessl AJ, Ruth TJ, Adam MJ, Pate BD, Schulzer M.
Positron emission tomography after MPTP: observatins relating to the cause of Parkinson’s
disease. Nature. 1985;317:246–8.[PubMed]
•Di Fonzo A, Dekker MC, Montagna P, Baruzzi A, Yonova EH, Correia Guedes L,
Szczerbinska A, Zhao T, Dubbel-Hulsman LO, Wouters CH, de Graaff E, Oyen WJ, Simons
EJ, Breedveld GJ, Oostra BA, Horstink MW, Bonifati V. FBX07 mutations cause autosomal
recessive, early-onset parkinsonian-pyramidal syndrome. Neurology. 2009;72:240–
5. [PubMed]
•Di Fonzo A, Rohe CF, Ferreira J, Chien HF, Vacca L, Stocchi F, Guedes L, Fabrizio E,
Manfredi M, Vanacore N, Goldwurm S, Breedveld G, Sampaio C, Meco G, Barbosa E,
Oostra BA, Bonifati V. A frequent LRRK2 gene mutation associated with autosomal
dominant Parkinson's disease. Lancet. 2005;365:412–5. [PubMed]
•Elbaz A, Bower JH, Maraganore DM, McDonnell SK, Peterson BJ, Ahlskog JE, Schaid DJ,
Rocca WA. Risk tables for parkinsonism and Parkinson's disease. J Clin
Epidemiol. 2002;55:25–31. [PubMed]
•Factor SA, Weiner WJ. Prior history of head trauma in Parkinson's disease. Mov
Disord. 1991;6:225–9.[PubMed]
•Farrer M, Chan P, Chen R, Tan L, Lincoln S, Hernandez D, Forno L, Gwinn-Hardy K,
Petrucelli L, Hussey J, Singleton A, Tanner C, Hardy J, Langston JW. Lewy bodies and
parkinsonism in families with parkin mutations. Ann Neurol. 2001;50:293–300. [PubMed]
•Foroud T, Uniacke SK, Liu L, Pankratz N, Rudolph A, Halter C, Shults C, Marder K,
Conneally PM, Nichols WC. Heterozygosity for a mutation in the parkin gene leads to later
onset Parkinson disease. Neurology. 2003;60:796–801. [PubMed]
•Funayama M, Hasegawa K, Kowa H, Saito M, Tsuji S, Obata F. A new locus for
Parkinson's disease (PARK8) maps to chromosome 12p11.2-q13.1. Ann
Neurol. 2002;51:296–301. [PubMed]
•Gilks WP, Abou-Sleiman PM, Gandhi S, Jain S, Singleton A, Lees AJ, Shaw K, Bhatia KP,
Bonifati V, Quinn NP, Lynch J, Healy DG, Holton JL, Revesz T, Wood NW. A common
LRRK2 mutation in idiopathic Parkinson's disease. Lancet. 2005;365:415–6. [PubMed]
•Goldwurm S, Zini M, Mariani L, Tesei S, Miceli R, Sironi F, Clementi M, Bonifati V,
Pezzoli G. Evaluation of LRRK2 G2019S penetrance: relevance for genetic counseling in
Parkinson disease. Neurology. 2007;68:1141–3. [PubMed]
•Graeber MB, Muller U. The X-linked dystonia-parkinsonism syndrome: clinical and
molecular genetic analysis. Brain Pathol. 1992;2:287–95. [PubMed]
•Healy DG, Falchi M, O’Sullivan SS, Bonifati V, Durr A, Bressman S, Brice A, Aasly J,
Zabetian CP, Goldwurm S, Ferreira JJ, Tolosa E, Kay DM, Klein C, Williams DR, Marras C,
Lang AE, Wszolek ZK, Berciano J, Schapira AHV, Lynch T, Bhatia KP, Gasser T, Lees AJ,
Wood NW. Phenotype, genotype, and worldwide genetic penetrance of LRRK2-associated
Parkinson’s disease: a case-control study. Lancet Neurology. 2008;7:583–90. [PMC free
article] [PubMed]
•Hughes AJ, Ben-Shlomo Y, Daniel SE, Lees AJ. What features improve the accuracy of
clinical diagnosis in Parkinson's disease: a clinicopathologic
study. Neurology. 2001;57:S34–8. [PubMed]
•Hughes AJ, Daniel SE, Ben-Shlomo Y, Lees AJ. The accuracy of diagnosis of parkinsonian
syndromes in a specialist movement disorder service. Brain. 2002;125:861–70. [PubMed]
•Hulihan MM, Ishihara-Paul L, Kachergus J, Warren L, Amouri R, Elango R, Prinjha RK,
Upmanyu R, Kefi M, Zouari M, Sassi SB, Yahmed SB, El Euch-Fayeche G, Matthews PM,
Middleton LT, Gibson RA, Hentati F, Farrer MJ. LRRK2 Gly2019Ser penetrance in Arab-
Berber patients from Tunisia: a case-control genetic study. Lancet Neurol. 2008;7:591–
4. [PubMed]
•Kitada T, Asakawa S, Hattori N, Matsumine H, Yamamura Y, Minoshima S, Yokochi M,
Mizuno Y, Shimizu N. Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile
parkinsonism. Nature. 1998;392:605–8.[PubMed]
•Klein C, Lohmann-Hedrich K, Rogaeva E, Schlossmacher MG, Lang AE. Deciphering the
role of heterozygous mutations in genes associated with parkinsonism. Lancet
Neurol. 2007;6:652–62. [PubMed]
•Klein C, Pramstaller PP, Kis B, Page CC, Kann M, Leung J, Woodward H, Castellan CC,
Scherer M, Vieregge P, Breakefield XO, Kramer PL, Ozelius LJ. Parkin deletions in a family
with adult-onset, tremor-dominant parkinsonism: expanding the phenotype. Ann
Neurol. 2000;48:65–71. [PubMed]
•Kurian MA, Zhen J, Cheng SY, Li Y, Mordekar SR, Jardine P, Morgan NV, Meyer E, Tee L,
Pasha S, Wassmer E, Heales SJ, Gissen P, Reith ME, Maher ER. Homozygous loss-of-
function mutations in the gene encoding the dopamine transporter are associated with
infantile parkinsonism-dystonia. J Clin Invest. 2009;119:1595–603.[PMC free article]
[PubMed]
•Langston JW, Ballard P, Tetrud JW, Irwin I. Chronic Parkinsonism in humans due to a
product of meperidine-analog synthesis. Science. 1983;219:979–80. [PubMed]
•Latourelle JC, Sun M, Lew MF, Suchowersky O, Klein C, Golbe LI, Mark MH, Growdon
JH, Wooten GF, Watts RL, Guttman M, Racette BA, Perlmutter JS, Ahmed A, Shill HA,
Singer C, Goldwurm S, Pezzoli G, Zini M, Saint-Hilaire MH, Hendricks AE, Williamson S,
Nagle MW, Wilk JB, Massood T, Huskey KW, Laramie JM, DeStefano AL, Baker KB, Itin
I, Litvan I, Nicholson G, Corbett A, Nance M, Drasby E, Isaacson S, Burn DJ, Chinnery PF,
Pramstaller PP, Al-hinti J, Moller AT, Ostergaard K, Sherman SJ, Roxburgh R, Snow B,
Slevin JT, Cambi F, Gusella JF, Myers RH. The Gly2019Ser mutation in LRRK2 is not fully
penetrant in familial Parkinson's disease: the GenePD study. BMC Med. 2008;6:32. [PMC
free article] [PubMed]
•Lee LV, Kupke KG, Caballar-Gonzaga F, Hebron-Ortiz M, Muller U. The phenotype of the
X-linked dystonia-parkinsonism syndrome. An assessment of 42 cases in the
Philippines. Medicine. 1991;70:179–87. [PubMed]
•Lesage S, Condroyer C, Klebe S, Honore A, Tison F, Brefel-Courbon C, Durr A, Brice A.,
French Parkinson’s Disease Genetics Study Group. Identification of VPS35 mutations
replicated in French families with Parkinson disease. Neurology. 2012;2012;78:1449–
50. [PubMed]
•Lesage S, Durr A, Tazir M, Lohmann E, Leutenegger AL, Janin S, Pollak P, Brice A.
LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson’s disease in North African Arabas. N Engl J
Med. 2006;354:422–3. [PubMed]
•Marras C, Lohmann K, Lang A, Klein C. Fixing the broken system of genetic locus
symbols: Parkinson disease and dystonia as examples. Neurology. 2012;78:1016–24. [PMC
free article] [PubMed]
•Nichols WC, Pankratz N, Hernandez D, Paisan-Ruiz C, Jain S, Halter CA, Michaels VE,
Reed T, Rudolph A, Shults CW, Singleton A, Foroud T. Genetic screening for a single
common LRRK2 mutation in familial Parkinson's disease. Lancet. 2005;365:410–
2. [PubMed]
•Orr-Urtreger A, Shifrin C, Rozovski U, Rosner S, Bercovich D, Gurevich T, Yagev-More H,
Bar-Shira A, Giladi N. The LRRK2 G2019S mutation in Ashkenazi Jews with Parkinson
disease. Neurology. 2007;69:1595–602. [PubMed]
•Ozelius LJ, Senthil G, Saunders-Pullman R, Ohmann E, Deligtisch A, Tagliati M, Hunt AL,
Klein C, Henick B, Hailpern SM, Lipton RB, Soto-Valencia J, Risch N, Bressman SB.
LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson's disease in Ashkenazi Jews. N Engl J
Med. 2006;354:424–5. [PubMed]
•Paisán-Ruiz C, Guevara R, Federoff M, Hanagasi H, Sina F, Elahi E, Schneider SA,
Schwingenschuh P, Bajaj N, Emre M, Singleton AB, Hardy J, Bhatia KP, Brandner S, Lees
AJ, Houlden H. Early-onset L-dopa-responsive parkinsonism with pyramidal signs due to
ATP13A2, PLA2G6, FBXO7 and spatacsin mutations. Mov Disord. 2010;25:1791–
800. [PubMed]
•Paisán-Ruíz C, Jain S, Evans EW, Gilks WP, Simón J, van der Brug M, López de Munain
A, Aparicio S, Gil AM, Khan N, Johnson J, Martinez JR, Nicholl D, Carrera IM, Pena AS,
de Silva R, Lees A, Martí-Massó JF, Pérez-Tur J, Wood NW, Singleton AB. Cloning of the
gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson's
disease. Neuron. 2004;44:595–600. [PubMed]
•Pankratz N, Nichols WC, Uniacke SK, Halter C, Rudolph A, Shults C, Conneally PM,
Foroud T. Genome screen to identify susceptibility genes for Parkinson disease in a sample
without parkin mutations. Am J Hum Genet. 2002;71:124–35. [PMC free article] [PubMed]
•Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, Ide SE, Dehejia A, Dutra A, Pike B, Root H,
Rubenstein J, Boyer R, Stenroos ES, Chandrasekharappa S, Athanassiadou A,
Papapetropoulos T, Johnson WG, Lazzarini AM, Duvoisin RC, Di Iorio G, Golbe LI,
Nussbaum RL. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson's
disease. Science. 1997;276:2045–7. [PubMed]
•Poulopoulos M, Levy OA, Alcalay RN. The neuropathology of genetic Parkinson's
disease. Mov Disord. 2012;27:831–42. [PMC free article] [PubMed]
•Ramirez A, Heimbach A, Grundemann J, Stiller B, Hampshire D, Cid LP, Goebel I,
Mubaidin AF, Wriekat AL, Roeper J, Al-Din A, Hillmer AM, Karsak M, Liss B, Woods CG,
Behrens MI, Kubisch C. Hereditary parkinsonism with dementia is caused by mutations in
ATP13A2, encoding a lysosomal type 5 P-type ATPase. Nat Genet. 2006;38:1184–
91. [PubMed]
•Sharma M, Ioannidis JP, Aasly JO, Annesi G, Brice A, Bertram L, Bozi M, Barcikowska M,
Crosiers D, Clarke CE, Facheris MF, Farrer M, Garraux G, Gispert S, Auburger G, Vilarino-
Guell C, Hadjigeorgiou GM, Hicks AA, Hattori N, Jeon BS, Jamrozik Z, Krygowska-Wajs
A, Lesage S, Lill CM, Lin JJ, Lynch T, Lichtner P, Lang AE, Libioulle C, Murata M, Mok V,
Jasinska-Myga B, Mellick GD, Morrison KE, Meitnger T, Zimprich A, Opala G, Pramstaller
PP, Pichler I, Park SS, Quattrone A, Rogaeva E, Ross OA, Stefanis L, Stockton JD, Satake
W, Silburn PA, Strom TM, Theuns J, Tan EK, Toda T, Tomiyama H, Uitti RJ, Van
Broeckhoven C, Wirdefeldt K, Wszolek Z, Xiromerisiou G, Yomono HS, Yueh KC, Zhao Y,
Gasser T, Maraganore D, Kruger R. GEOPD Consortium. A multi-centre clinic-genetic
analysis of the VPS35 gene in Parkinson disease indicates reduced penetrance for disease-
associated variants. J Med Genet. 2012;49:721–6. [PMC free article] [PubMed]
•Sheerin UM, Charlesworth G, Bras J, Guerreiro R, Bhatia K, Foltynie T, Limousin P,
Silveira-Moriyama L, Lees A, Wood N. Screening for VPS35 mutations in Parkinson’s
disease. Neurobiol Aging. 2012;33:838.e1–5.[PMC free article] [PubMed]
•Sun M, Latourelle JC, Wooten GF, Lew MF, Klein C, Shill HA, Golbe LI, Mark MH,
Racette BA, Perlmutter JS, Parsian A, Guttman M, Nicholson G, Xu G, Wilk JB, Saint-
Hilaire MH, DeStefano AL, Prakash R, Williamson S, Suchowersky O, Labelle N, Growdon
JH, Singer C, Watts RL, Goldwurm S, Pezzoli G, Baker KB, Pramstaller PP, Burn DJ,
Chinnery PF, Sherman S, Vieregge P, Litvan I, Gillis T, MacDonald ME, Myers RH, Gusella
JF. Influence of heterozygosity for parkin mutation on onset age in familial Parkinson
disease: the GenePD study. Arch Neurol. 2006;63:826–32. [PubMed]
•Trinh J, Farrer M. Advances in the genetics of Parkinson disease. Nat Rev
Neurol. 2013;9:445–54. [PubMed]
•Valente EM, Abou-Sleiman PM, Caputo V, Muqit MM, Harvey K, Gispert S, Ali Z, Del
Turco D, Bentivoglio AR, Healy DG, Albanese A, Nussbaum R, Gonzalez-Maldonado R,
Deller T, Salvi S, Cortelli P, Gilks WP, Latchman DS, Harvey RJ, Dallapiccola B, Auburger
G, Wood NW. Hereditary early-onset Parkinson's disease caused by mutations in
PINK1. Science. 2004;304:1158–60. [PubMed]
•Valente EM, Bentivoglio AR, Dixon PH, Ferraris A, Ialongo T, Frontali M, Albanese A,
Wood NW. Localization of a novel locus for autosomal recessive early-onset parkinsonism,
PARK6, on human chromosome 1p35-p36. Am J Hum Genet. 2001;68:895–900. [PMC free
article] [PubMed]
•Van Den Eeden SK, Tanner CM, Bernstein AL, Fross RD, Leimpeter A, Bloch DA, Nelson
LM. Incidence of Parkinson's disease: variation by age, gender, and race/ethnicity. Am J
Epidemiol. 2003;157:1015–22.[PubMed]
•van Duijn CM, Dekker MC, Bonifati V, Galjaard RJ, Houwing-Duistermaat JJ, Snijders PJ,
Testers L, Breedveld GJ, Horstink M, Sandkuijl LA, van Swieten JC, Oostra BA, Heutink P.
Park7, a novel locus for autosomal recessive early-onset parkinsonism, on chromosome
1p36. Am J Hum Genet. 2001;69:629–34.[PMC free article] [PubMed]
•Vilariño-Güell C, Wider C, Ross OA, Dachsel JC, Kachergus JM, Lincoln SJ, Soto-
Ortolaza AI, Cobb SA, Wilhoite GJ, Bacon JA, Behrouz B, Melrose HL, Hentati E,
Puschmann A, Evans DM, Conibear E, Wasserman WW, Aasly JO, Burkhard PR, Djaldetti
R, Ghika J, Hentati F, Krygowska-Wajs A, Lynch T, Melamed E, Rajput A, Rajput AH,
Solida A, Wu RM, Uitti RJ, Wszolek ZK, Vingerhoets F, Farrer MJ. VPS35 mutations in
Parkinson disease. Am J Hum Genet. 2011;89:162–7. [PMC free article] [PubMed]
•Zimprich A, Biskup S, Leitner P, Lichtner P, Farrer M, Lincoln S, Kachergus J, Hulihan M,
Uitti RJ, Calne DB, Stoessl AJ, Pfeiffer RF, Patenge N, Carbajal IC, Vieregge P, Asmus F,
Müller-Myhsok B, Dickson DW, Meitinger T, Strom TM, Wszolek ZK, Gasser T. Mutations
in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism with pleomorphic
pathology. Neuron. 2004;44:601–7. [PubMed]
•Zimprich A, Benet-Pagès A, Struhal W, Graf E, Eck SH, Offman MN, Haubenberger D,
Spielberger S, Schulte EC, Lichtner P, Rossle SC, Klopp N, Wolf E, Seppi K, Pirker W,
Presslauer S, Mollenhauer B, Katzenschlager R, Foki T, Hotzy C, Reinthaler E,
Harutyunyan A, Kralovics R, Peters A, Zimprich F, Brücke T, Poewe W, Auff E,
Trenkwalder C, Rost B, Ransmayr G, Winkelmann J, Meitinger T, Strom TM. A mutation in
VPS35, encoding a subunit of the retromer complex, causes late-onset Parkinson
disease. Am J Hum Genet. 2011;89:168–75. [PMC free article] [PubMed]

II.PINK1 Type of Young-Onset Parkinson Disease

Caracteristicile clinice. Tipul de PINK1 tineri cu debut bolii Parkinson se caracterizează prin
combinații variabile de rigiditate, bradikinezie și tremor de repaus, de multe ori ceea ce face
imposibil de distins clinic de boala Parkinson idiopatică. distonia membrelor inferioare poate fi un
semn de prezentare. Debutul apare de obicei în al treilea sau al patrulea deceniu. Boala este lent
progresiva. Semnele clinice variază; hiperreflexie poate fi un comportament prezente și anormal și
/ sau manifestări psihice au fost descrise. Diskinezie, ca urmare a tratamentului cu levodopa apar
frecvent, la fel ca toate persoanele cu boala tânără cu debut, indiferent de cauza genetice care
stau la baza.

Diagnostic / testare. Diagnosticul de tip PINK1 tinerilor cu debut boala Parkinson este considerată
în primul rând la persoanele cu parkinsonismul cu debut precoce (vârsta <40 ani), în special în
cazul în care se suspectează moștenire autosomal recesivă. PINK1, gena care codifică proteina
PINK1, este singura gena in care variantele patogene sunt cunoscute de a provoca tip PINK1 de
tineri cu debut bolii Parkinson. frecvența de detecție Varianta variază în funcție de istoricul
familial și vârsta de debut. Diagnosticul tipului PINK1 de tineri cu debut bolii Parkinson poate fi
confirmată numai atunci când variantele patogene sunt identificate pe ambele alele ale PINK1
(adică, individul este homozigot pentru același patogen alelă sau compus heterozigote pentru două
alele patogene diferite).

Managementul. Tratamentul manifestărilor: Această tulburare de obicei, raspunde bine la


tratamentul cu levodopa si alte terapii dopaminergice. stimularea profundă a creierului (DBS) a
fost folosit pentru cei care se confrunta cu dificultăți în terapia cu levodopa. diskinezie și
fluctuațiile induse de levodopa poate fi redusă prin administrarea terapii dopaminei și reducerea
dozei de levodopa. Prevenirea complicațiilor secundare: Levodopa doza nu trebuie să depășească
nivelul necesar pentru răspunsul clinic satisfăcător. agoniști dopaminergici ar trebui să fie utilizat
în cazul în care nu sunt contraindicate pentru a întârzia, eventual, debutul fluctuațiilor motorii, ca
persoanele afectate necesită adesea mai multe decenii de tratament. Supraveghere: Neurologice
follow-up, inclusiv evaluarea eficacității tratamentului la fiecare trei până la 12 luni. Agenți /
circumstanțe, pentru a evita: tratamentul neuroleptic poate exacerba parkinsonismului.

consiliere genetică. Tipul de PINK1 tineri cu debut boala Parkinson este moștenită în mod recesiv
autozomal. La concepție, fiecare sib unui probandului are o șansă de 25% de a fi afectate, o șansă
de 50% să fie purtător și o șansă de 25% de a fi afectate și nu un purtător. Fiecare sib neafectat are
o șansă de 2/3 de a fi un operator de transport. Testarea Purtator de la rudele de risc și testele
prenatale pentru sarcinile cu risc crescut sunt posibile în cazul în care ambele alele patogene au
fost identificate într-un membru al familiei afectate.

În 2009 Federația Europeană a Societăților Neurologice publicat orientări privind diagnosticul


molecular al bolii Parkinson [Harbo et al 2009]; vezi Strategia de testare. Clinic tip Diagnostic
PINK1 tinerilor cu debut boala Parkinson este adesea imperceptibil clinic de boala Parkinson
idiopatică. Rigiditatea, bradikinezia și tremor de repaus sunt variably combinate in ambele
afectiuni. Următoarele constatări sugerează tip PINK1 de boala Parkinson tânăr debut (bazat pe o
analiză sistematică a 81 de persoane care au variante patogene bialelici): debut precoce (vârsta
<40 ani) sau cu debut juvenil (cu vârsta <20 ani), cu vârsta medie de debut 32.6 ± 12.1 ani [Kasten
et al 2010a] Tremor (49%), care este cel mai frecvent semn inițial [Kasten et al 2010a]; distonia
(adesea la nivelul membrelor inferioare), fie ca un semn care prezintă sau care apar în timpul
progresiei bolii (38%); hiperreflexie (42%) Rigiditate (93%), bradikinezie (91%), tremor (85%), și
instabilitate posturală (65%). Semnele sunt asimetrice în 79% [Kasten et al 2010a]. Marcată și
susținută ca răspuns la administrarea orală de levodopa, frecvent asociată cu fluctuații induse de
levodopa și diskinezia (mișcări involuntare anormale) [Nishioka et al 2010]. beneficiu somn se
observă în multe (53%) [Li et al 2005, Kasten et al 2010a]. Incetini progresia bolii Un istoric familial
in concordanta cu mostenire recesiv autosomal

Testarea Nu există investigații clinice distinge în mod clar persoanele cu tipul PINK1 de tineri cu
debut boala Parkinson de la cele cu variante patogene în PRKN sau DJ-1 sau cei cu boala Parkinson
idiopatică.

Testarea genetica moleculara Gene. PINK1 este singura gena in care variantele patogene sunt
cunoscute de a provoca tip PINK1 tinerilor cu debut Parkinson [Valente et al 2004b].

Clinical testing
Table 1.
Summary of Molecular Genetic Testing Used in PINK1 Type of Young-Onset Parkinson Disease
Proportion of Probands with a Pathogenic Variant
Gene 1 Test Method
Detectable by This Method
Sequence analysis 2 >90%
Deletion/duplicationanalysis 3 <10%
PINK1
Targeted analysis for pathogenic
Unknown
variants 4
1. A se vedea tabelul A. Genele și baze de date pentru locus cromozomiale si
proteine. A se vedea Molecular Genetics pentru informații privind variantele
alelice detectate in aceasta gena. 2. Analiza secvenței detectează variante care
sunt benigne, probabil benigne, de o semnificație incertă, probabil patogene sau
patogene. Variantele patogenice pot include mici ștergeri intragenic / inserții și
deleții, nonsens și variantele situs de splicing; în mod tipic, exon sau întregi
genei deleții / duplicări nu sunt detectate. Pentru probleme să ia în considerare
în interpretarea rezultatelor analizei de secvență, faceți clic aici. 3. Testarea
care identifică exon sau întregi genei deleții / duplicări nu detectabile prin
analiza secvenței de codificare și flancare regiuni intronice ale ADN-ului
genomic. Inclus în varietatea de metode care pot fi utilizate sunt: PCR cantitativ,
cu rază lungă de PCR multiplex dependentă de ligaturare probă de amplificare
(MAPL) si cromozomiale microarray (CMA), care include această genă segment /
cromozom. 4. Detectarea varianta patogen p.Gly309Asp. Notă: Variantele
patogenice, incluse într-un panou poate varia în funcție de laborator

Interpretarea rezultatelor testului Diagnosticul tipului PINK1 de tineri cu debut bolii Parkinson
poate fi confirmată numai atunci când variantele patogene sunt identificate pe ambele alele PINK1
(de exemplu, individul este homozigot pentru aceeași alelă patogen sau un compus heterozigote
pentru două alele patogene diferite) . Constatarea unei singure variante patogen este doar sugestiv
(de exemplu, nu diagnostic) de tipul PINK1 de tineri cu debut bolii Parkinson. În timp ce individul
afectat poate fi un heterozigot, cauza parkinsonismului poate avea legătură cu modificarea
genetică și nu este încă clar în ce măsură indivizii cu un singur (heterozigotă) varianta patogenă
sunt predispusi la dezvoltarea caracteristici parkinsoniene. Este necesară o mai bună înțelegere a
modului de moștenire, penetranta, și frecvența purtătoare să interpreteze semnificația
(heterozigotă) variante patogene unice. Se pare că formele dominante autozomale de moștenire au
fost, de asemenea, observat [Criscuolo et al 2006]. Absența unei variante patogen PINK1 pe una
sau ambele alele nu poate exclude complet diagnosticarea tipului PINK1 de tineri cu debut bolii
Parkinson.

Confirmarea / stabilirea diagnosticului în identificarea probandului variantelor


patogene pe ambele alele PINK1 (de exemplu, individul este homozigot pentru
aceeași alelă patogen sau un compus heterozigote pentru două alele patogene
diferite) este necesar (vezi Molecular Testarea genetica, Interpretarea
rezultatelor testului ).

O strategie de testare genetica este testarea genetica moleculara a PINK1,


singura gena in care variantele patogene sunt cunoscute de a provoca tip PINK1
de tineri cu debut bolii Parkinson.Analiza secvenței trebuie efectuată mai întâi
Dacă este identificat una sau nici o variantă patogen, analiza deleției / duplicarea
poate fi considerată o strategie alternativă de testare genetică este utilizarea
unui panou multi-gene, care include PINK1 si alte gene de interes (vezi
Diagnostic diferențial). Nota: Genele sunt incluse și metodele utilizate în
panourile mai multe gene variază în funcție de laborator și de-a lungul
timpului. Testarea genomice mai cuprinzătoare (atunci când sunt disponibile),
inclusiv secventierea exome, secventiere a genomului si secventierea
mitocondriale pot fi luate în considerare dacă testarea singură genă (și / sau
utilizarea unui panou multi-gene) nu confirmă un diagnostic într-un individ cu
caracteristici de Parkinson boală. Pentru mai multe informații despre
secvențierea genomului complete click aici.

Caracteristici clinice

Descriere clinică Femeile și bărbații sunt afectați în mod egal. Vârsta la debut este foarte
variabilă, chiar și la persoanele cu aceeași variantă patogen [Hedrich et al 2006]; debutul este de
obicei în al treilea sau al patrulea deceniu [Bonifati et al 2005, Ishihara-Paul et al 2008, Marongiu
et al 2008, Valente & Ferraris 2010]. In studiul de Marongiu et al [2008] vârsta medie de debut în
cele cu două variante patogenice PINK1 a fost de 41 de ani. Bradikinezia și tremor sunt cele mai
frecvente semne prezinte. In unele persoane simptomele de la debutul sunt simetrice. Distonie și
hiperreflexia pot fi prezente [Bonifati et al 2005]. În plus față de parkinsonism, indivizii cu tipul
PINK1 de tineri cu debut boala Parkinson poate fi predispus la o implicare
psihiatrică. comportament anormal și / sau manifestări psihice (în special depresie și anxietate)
apar la aproximativ 30% și 15% dintre persoanele afectate, respectiv. Alte caracteristici includ
halucinații și demența [Kasten et al 2010a, Ricciardi et al 2014]. Simptomele Nonmotor sunt de
asemenea frecvente [Ricciardi et al 2014]. În general, semnele clinice de la examinare sunt, de
asemenea, variabile. În medie, răspunsul la levodopa este mai bună decât în alte forme de boala
Parkinson [Valente & Ferraris 2010]; cu toate acestea, incidența diskinezie indusă de levodopa
poate fi mai mare la persoanele cu tineri cu debut boala Parkinson asociate PINK1 decât la cei cu
parkinsonism de diferite etiologii [Nishioka et al 2010]. Boala este lent progresiva.

Neuroimagistice. CT și RMN-ul neuroimagistice sunt de obicei normale. MR spectroscopie (MRS) au


demonstrat niveluri mioinozitol ridicate în ganglionii bazali din cei doi indivizi care au fost sonda,
reflectând posibila proliferare astrogliilor [Prestel et al 2008]. Pentru heterozigoților
asimptomatice cu o singură alelă PINK1 mutant, bazate pe voxel morfometrie a relevat o creștere
a -findings putaminal și pallidal volum de materie cenușie, în general, similare cu cele din tipul
Parkin de tineri cu debut boala Parkinson [Binkofski et al 2007, Reetz et al 2010 ]. A redus
absorbția striato presinaptică a fost observată pe studiile 18F-dopa-PET in patru indivizi homozigoți
și trei rude heterozigote asimptomatice: reducere de 85% și 20% reducere -30% în absorbția,
respectiv [Khan et al 2002]. Intr-un alt studiu imagistica PET cu un dopamină D2 ligand al
receptorului 11C-racloprid într-un caz afectat cu o varianta homozigota missense patogen a arătat
că absorbția postsinaptică 11C-racloprid a fost normal în putamen bilaterale [Yamashita et al 2008]

Neuropatologie. date neuropatologice la persoanele care transporta o variantă patogen PINK1 sunt
limitate [Poulopoulos et al 2012]. sunt disponibile date creier autopsie doar pentru un individ care
a fost un heterozigot compus (eliminat și o variantă despicare în exonul 7), cu debutul bolii, la
vârsta de 31 [Samaranch et al 2010, Poulopoulos et al 2012]. Studiu patologie a relevat prezența
semnificativă a corpi Lewy și pierderii neuronale în substantia nigra pars compacta cu
economizatoare locus coeruleus, care ar fi atipic pentru boala Parkinson idiopatică (PD). Formarea
reticular trunchiul cerebral și nucleul bazal Meynert au fost de asemenea afectate. Nu au existat
tau- sau TDP43 pozitive incluziuni. Intr-un studiu de bancă PD creier Gandhi et al [2006] a
identificat patru persoane cu PD si variante patogene heterozigoții PINK1 care au prezentat
concluziile in concordanta cu PD clasic cu corpi Lewy distribuite în trunchiul cerebral și zonele
corticale, și pierderea neuronală care afectează substantia nigra pars compacta și ghemuri
neurofibrilare etapa i la V
Genotip-Fenotip Corelațiile Nici o corelație între tipul de varianta patogenă și vârsta la debutul
prezentării clinice sau progresia bolii a fost încă observate. Indivizii cu ambele PINK1 și ADN-ul
mitocondrial (mtDNA) Variante patogene care au debut foarte precoce a simptomelor au fost
raportate [Piccoli et al 2008]. Este posibil ca combinarea variantelor patogene in ambele gene pot
fi accelerat debutul bolii.

Penetranta penetranta este dependentă de vârstă, dar pare să fie completă la persoanele care au
două variante patogene PINK1

Prevalența Prevalența nu este cunoscută. Cu toate acestea, în Europa și Africa, boala Parkinson
asociate PINK1 este rară. Per total, PINK1 reprezinta o cauza rara de debut precoce parkinsonism
[Marongiu et al 2008]. Până în prezent, homozigoŃi PINK1 și heterozigoții compusului (de exemplu,
persoanele afectate) și heterozigote PINK1 care par a fi purtători sănătoși au fost raportate din mai
multe regiuni diferite [Healy și colab 2004, Valente și colab 2004a, Bonifati et al 2005, Li et al 2005
, Chishti și colab 2006, Fung et al 2006, Hiller et al 2007, Guo et al 2008, Ishihara-Paul et al 2008,
Piccoli et al 2008, Camargos et al 2009, Biswas et al 2010, Keyser et al 2010, Zhang et al 2011].

Înrudiți genetic (alelice) Tulburări Câteva rapoarte sugerează că PINK1 variante patogene ar putea
manifesta în heterozigoți și duce la boala Parkinson autozomal dominant sau constituie un factor
de risc pentru boala Parkinson [Criscuolo et al 2006; Kasten et al 2010b]. Intr-un studiu de boala
Parkinson Marongiu et al [2008], vârsta medie la debutul bolii la persoanele cu o singură variantă
patogen PINK1 (adică, heterozigoților) a fost de 52 de ani. Într-o analiză sistematică a 62 de
persoane cu boala Parkinson cu o singură variantă patogen heterozigoți, vârsta medie de debut a
fost 42.3 ± 15.7 ani (10 ani mai târziu decât la indivizii cu variante homozigote sau compuse
biallelic heterozigot patogeni [Kasten et al 2010b]). Cu toate acestea, dacă și în ce măsură o
singură variantă cunoscută heterozigotă poate fi ramasite patogene să fie dovedită.

Diagnostic diferential clinic, tipul PINK1 de tineri cu debut boala Parkinson și boala Parkinson
idiopatică sunt dificil de diferentiat (vezi boala Parkinson Prezentare generală). Mai mult de 80%
dintre persoanele cu boala Parkinson au un istoric familial de tulburare. Mai multe forme
monogenice reprezintă unele cazuri cu istoric familial pozitiv. parkinsonism juvenilă PRKN legate
este mai frecvent decât tipul PINK1 de tineri cu debut boala Parkinson [Marongiu et al 2008,
Grünewald et al 2013]. Constatarile clinice la persoanele cu variante patogene în PRKN (fostă
PARK2) și PINK1 sunt imposibil de distins. O altă tulburare în diagnosticul diferențial este DJ1
(PARK7) tip de tineri cu debut boala Parkinson (OMIM 606324), care prezintă, de asemenea,
tulburare ca debut precoce cu un fenotip general, similar cu cel al tipului PINK1 de tineri cu debut
bolii Parkinson [Bonifati et al 2003, Li et al 2005]. Pentru persoanele cu boala Parkinson cu debut
juvenil, în special cei cu distonie proeminent, trebuie luat în considerare distonia dopa-receptiv,
de exemplu GTP ciclohidrolază 1-deficit de distonia dopa-receptiv, cauzate de variante patogene
ale genei I GTP ciclohidrolază (GCH1).

Evaluări În urma diagnosticului inițial Pentru a stabili gradul de boală și de nevoile într-un individ
diagnosticat cu tipul PINK1 de tineri cu debut boala Parkinson, se recomandă următoarele evaluări:
Evaluarea prezenței / severității semnelor atipice folosind Unified Parkinson Disease Rating Scale
(UPDRS ) scara de evaluare [2008 Goetz et al] Evaluarea Evaluarea gradului de răspuns la
tratament și potențialele complicații sale pentru probleme cognitive sau comportamentale clinice
de consultare genetica

Tratamentul Manifestari Până în prezent, tratamentul de tip PINK1 tinerilor cu debut boala
Parkinson nu este diferită de cea a bolii Parkinson idiopatică și nu au fost elaborate orientări sau
recomandări specifice. Persoanele cu tip PINK1 de tineri cu debut boala Parkinson au o formă
ușoară a bolii Parkinson, care răspunde bine la levodopa și alți agoniști dopaminergici. Răspunsul
este, de obicei, semnificativă și este susținută pentru doze mici de levodopa, chiar și după durata
bolii lungă. Răspunsul poate fi chiar mai bine în tip PINK1 tinerilor cu debut boala Parkinson decât
în boala Parkinson idiopatică [Valente & Ferraris 2010]. Problema majoră este apariția precoce a
dischineziei severe induse de levodopa (mișcări involuntare anormale) și fluctuații. Fluctuații poate
fi redus prin combinarea terapiilor dopaminici cu doze mici de levodopa. Utilizarea de stimulare
cerebrala profunda (DBS) in tip PINK1 boala Parkinson a fost descrisă [Moro et al 2008, Johansen et
al 2011].

Prevenirea Manifestari primare Nu există măsuri care elimină manifestările de boală într-o
persoană simptomatică sau de a preveni apariția acestora într-o persoană asimptomatică au fost
identificate.

Prevenirea Complicatiile secundare pentru a reduce sau întârzia efectele secundare, doza de
levodopa nu trebuie să depășească nivelul necesar pentru răspunsul clinic satisfăcător. agoniști
dopaminergici ar trebui să fie utilizat în cazul în care nu sunt contraindicate pentru a întârzia,
eventual, debutul fluctuațiilor motorii, ca persoanele afectate necesită adesea mai multe decenii
de tratament.

Supraveghere Neurologice urmărire la fiecare trei până la 12 luni pentru a modifica tratamentul
după cum este necesar este necesar. Agenți / Circumstanțe pentru a evita tratamentul neuroleptic
poate exacerba parkinsonismului. Evaluarea Rudele în situații de risc din cauza lipsei tratamentului
sau a măsurilor de prevenire, diagnostic genetic presimptomatic nu este justificată medical. A se
vedea, consiliere genetica pentru probleme legate de testarea la rudele de risc în scopuri de
consiliere genetice.

Managementul Sarcina Nu există rapoarte care se adresează în mod specific de gestionare a sarcinii
la femeile cu boala Parkinson de tip PINK1. Cu toate acestea, în general, sarcina poate exacerba
sau ameliora simptomele bolii Parkinson [Shulman et al 2000, Scott & Chowdhury 2005]. L-dopa
traversează placenta și (teoretic) pot avea un efect negativ asupra dezvoltării fetale, deoarece
unele modele animale au arătat că dozele mari de L-dopa administrat în timpul sarcinii poate
induce defecte nașterilor de copii morți și congenitale incluzând malformații ale scheletului [Scott
& Chowdhury 2005] . Cu toate acestea, bazat pe mai mult de 30 de cazuri înregistrate în
tratamentul cu levodopa literatura in timpul sarcinii nu a avut ca rezultat efecte adverse fetale
[Scott & Chowdhury 2005].

Terapii în curs de investigare Cauta ClinicalTrials.gov de acces la informații cu privire la studiile


clinice pentru o gama larga de boli si conditii. Notă: Nu pot fi studii clinice pentru această
tulburare.

Consilierea genetica Consilierea genetica este procesul de a oferi persoanelor și familiilor cu


informații privind natura, moștenirea, și implicațiile bolilor genetice pentru a le ajuta să ia decizii
medicale și personale în cunoștință de cauză. Următoarele secțiune se referă la evaluarea
riscurilor genetice și utilizarea de istorie de familie și de testare genetica pentru a clarifica
statutul genetice pentru membrii de familie. Această secțiune nu este menit să abordeze toate
problemele personale, culturale sau etice care indivizii se pot confrunta sau pentru a substitui
consultarea cu un genetica profesionale. -ed.

Modul de tip moștenire PINK1 tinerilor cu debut boala Parkinson este moștenită în mod recesiv
autozomal.
Risc membrilor familiei Părinții unui probandului Părinții unui individ afectate sunt heterozigoți
(adică obligatorii ai, purtători de o PINK1 variante patogene). Riscul de a dezvolta simptome de
heterozigoți nu este încă stabilit; Cu toate acestea, au fost raportate mai multe persoane cu
parkinsonism care au o singură variantă patogenă PINK1 [Hedrich et al 2006, Klein & Lohmann-
Hedrich 2007, Klein et al 2007, Ishihara-Paul et al 2008, Lesage & Brice 2009, Tan et al 2009 ,
Kasten et al 2010a].

Sibs unui probandului La concepție, fiecare sib unui individ afectat are o șansă de 25% de a fi
afectate, o șansă de 50% să fie purtător și o șansă de 25% de a fi afectate și nu un purtător.Odată
ce o sib la risc este cunoscută a fi afectată, șansa lui / ei fiind un purtător al unei variante
patogenă PINK1 este 2/3. Riscul de a heterozigoți de a dezvolta simptome nu este încă stabilită, cu
toate că mai multe persoane cu parkinsonism care au o singură variantă patogenă PINK1 au fost
raportate [Hedrich et al 2006, Klein & Lohmann-Hedrich 2007, Klein et al 2007, Ishihara-Paul și
colab 2008, Lesage & Brice 2009, Tan et al 2009, Biswas et al 2010, Keyser et al 2010, Kasten et al
2010a, Zhang et al 2011].

Descendentul unui probandului Descendenții unui individ cu tipul PINK1 de tineri cu debut bolii
Parkinson sunt heterozigoți (purtători) obligatorii ai pentru o variantă patogen în PINK1. Riscul
urmașilor de a fi afectate depinde de frecvența heterozigoților în populația generală, care este
necunoscut; Cu toate acestea, pe baza cunoștințelor actuale, proporția de heterozigoți este,
probabil, mai puțin de 1%, generând un risc mai mic de 0,25% la puii de a fi afectate. Ca și în cazul
altor tulburări autozomale recesive, riscul este mai mare atunci când probandului și partenerul de
reproducere lui / ei sunt legate.

Alți membri de familie ai unui probandului. Fiecare sib parintilor probandului este la un risc de 50%
să fie purtător al unei variante patogen PINK1.

Testarea Carrier de detectare Carrier pentru la rudele de risc necesită identificarea prealabilă a
variantelor patogene PINK1 în familie.

Probleme înrudite genetic Consiliere Vezi Managementul, Evaluarea Rudele cu risc înalt de
informații cu privire la evaluarea la rudele de risc în scopul diagnosticării precoce și tratament.

Familie de planificare Timpul optim pentru determinarea riscului genetic, clarificarea statutului de
operator de transport, precum și discutarea disponibilitatea de testare prenatale este inainte de
sarcina. Este necesar să se ofere consiliere genetică (inclusiv discutarea riscurilor potențiale
pentru urmași și opțiuni de reproducere) la adulții tineri, care sunt afectate, sunt purtători, sau
sunt la risc de a fi purtători. ADN-ul bancar este stocarea ADN-ului (extras de obicei din celule albe
din sange) pentru o posibila utilizare. Deoarece este posibil ca metodologia de testare si
intelegerea noastra de gene, variante alelice, și bolile se va îmbunătăți în viitor, ar trebui acordată
bancar ADN-ul persoanelor afectate.

Testarea prenatala si Diagnosticul genetic preimplantare Odata variantele patogene PINK1 au fost
identificate într-un membru al familiei afectat, testele prenatale pentru o sarcina cu risc crescut și
diagnosticul genetic preimplantare pentru tipul PINK1 de tineri cu debut bolii Parkinson sunt
posibile. Cererile de testare prenatale pentru condiții care (cum ar fi tipul de PINK1 tinere cu
debut boala Parkinson) nu afectează intelectul și au unele de tratament disponibile nu sunt
frecvente. Diferențele în perspectivă pot exista în rândul profesioniștilor din domeniul medical și
în cadrul familiilor în ceea ce privește utilizarea testelor prenatale, în special în cazul în care
testarea este luată în considerare în vederea terminării sarcinii, mai degraba decat diagnosticarea
precoce. Deși cele mai multe centre ar lua în considerare deciziile cu privire la testarea prenatale
să fie alegerea părinților, discutarea acestor probleme este adecvată.

Table A.
PINK1 Type of Young-Onset Parkinson Disease : Genes and Databases
Locus Chromosome
Gene Protein Locus Specific HGMD
Name Locus
PD mutation database
(PINK1)
Serine/threonine-protein
PARK6 PINK1 1p36.12 Parkinson's disease PINK1
kinase PINK1, mitochondrial
Mutation Database
(PINK1)

able B.
OMIM Entries for PINK1 Type of Young-Onset Parkinson Disease (View All in OMIM)
605909 PARKINSON DISEASE 6, AUTOSOMAL RECESSIVE EARLY-ONSET; PARK6
608309 PTEN-INDUCED PUTATIVE KINASE 1; PINK1

Structura genei. PINK1 conține opt exoni (NM_032409.2) se întinde aproximativ 18 kb. Pentru un
rezumat detaliat al genelor și proteinelor de informații, a se vedea tabelul A, Gene. Variante
patogene. Modificările au fost identificate în homozigot, compus-heterozigoți și starea
heterozigotă. Variantele includ patogenice deleții, un nonsens, și variantele site-ul de îmbinare și
inserții mici. Rar, exon, multiexon [Li et al 2005, Cazeneuve et al 2009], și eliminări întregi de
gene [Marongiu et al 2007] au fost descrise. produs de genă normală. Gena codifică o serin acidului
581-amino / treonin kinază, indusă de PTEN kinază putativ 1 (NP_115785.1). Această kinază este
situată în mitocondrie care acopera membrana mitocondrială exterioara cu domeniul kinazei C-
terminală cu care se confruntă citoplasmă și capătul N-terminal în interiorul mitocondrie. PINK1
exercită efectul său probabil neuroprotector prin fosforilarea proteinelor mitocondriale specifice
și, la rândul său, modularea funcțiilor lor [Sim et al 2006]. PINK1 promovează, astfel, eliminarea
mitocondriile disfunctionale prin autofagie. În special, PINK1 și Parkin au fost mapat la o cale
comună, cu PINK1 în amonte în calitate de Parkin, în cazul în care se poate iniția translocarea
Parkin mitocondrială [Hoepken et al 2007, Gandhi și colab 2009, Narendra et al 2010, Vives-Bauza
et al 2010, Rakovic et al 2013]. produsul genei anormale. Cele mai multe dintre variantele
cunoscute patogene sunt localizate în interiorul domeniului serin / treonin kinază a PINK1 cum era
de așteptat [Valente et al 2004a]. Variantele patogene PINK1 sau PINK1 silencing rezultat niveluri
mtDNA reduse, producția defectuoasă ATP, manipularea afectata de calciu mitocondriale, si a
crescut generarea de radicali liberi. Acest lucru, la rândul său, are ca rezultat o reducere a
potențialului membranei mitocondriale și o sensibilitate crescută la apoptoza în celulele
neuronale, modele animale, si fibroblasti pacient derivate [Valente et al 2004a, Gegg et al 2009,
Abramov et al 2011]. Supraexpresia proteinei Parkin poate salva efectele unei variante patogen
PINK1 la Drosophila și celulele de mamifere. Studiile efectuate in fibroblastele de la pacienți cu
boală Parkinson umani au arătat ubicuitinare afectarea mitofusins și a confirmat legătura dintre
PINK1 și cai parkinei [Rakovic et al 2010, Rakovic et al 2011, Seibler et al 2011, Rakovic et al 2013,
Koyano et al 2014].
Other Diagnosis and Management Resources (7 links)