VARIABILITATEA

Sursele variabilitii
Mutaiile genice i consecinele lor

 Variabilitatea proprietatea organismelor

vii de a prezenta diferene
interpopulaionale, intrapopulaionale sau
intrafamiliale.
Variabilitatea poate fi ereditar sau
neereditar.
Poate implica modificri ale materialului
genetic ale fenotipului sau numai ale
fenotipului.
2

Sursele variabilitii

Anomalii rezultate
prin
aciunea teratogen
a
Talidomidei
preparat antidepresiv
administrat femeilor
nsrcinate

Variabilitatea asigur:

Modificri adaptive n limitele

normei de reacie

Fenotipic

Variabilitate

Modificri ontogenetice
Anomalii spontane determinate
de factorii de mediu
Fenocopiile
Recombinarea genomic

Combinativ

Recombinarea intercromozomial
Recombinarea intracromozomial

Genotipic
Mutaional

Mutaiile genomice
Mutaiile cromozomiale
Mutaiile genice
6

Mutaiile

Mutaiile

Mutaii genice nucleare

Factorii mutageni

10

Cauzele apariiei
leziunilor ADN

Tipul leziunii

Cauza

Lipsa BA

Apurinizarea acid sau termic

BA incorect

Dezaminarea spontan sau indus

BA modificat

Radiaia ionizant, ageni alchilani

Dimeri

Radiaia UV

Legturi nespecifice

Mitomicina C

Rupturi

Radiaia ionizant, peroxizi, nucleaze

11

12

13

14

Mutaiile punctiforme
(50% din toate mutaiile genice, se ntlnesc n majoritatea bolilor genice)

Substituiile pot fi:

Substituiile pot interesa secvenele nucleotidice:

codificatoare - exonice
necodificatoare - intronice
la nivelul regiunilor reglatoare
15

Substituii la nivelul exonilor

Mecanisme: pot aprea spontan sau erori de replicare sau

16
provocate de aciunea unor factori mutageni.

Substituii
Tranziii
GAU

CAU

UAG

(His)
Missens

(Stop)
Nonsens

(Asp)
Missens

AAU
Transversii

(Stop)
Nonsens

UAC

UAU

(Asn)
Missens

UAA

(Tyr)
Samesens

(Tyr)

UUU

UGU

(Phe)
Missens

(Cys)
Missens

UCU
(Ser)
Missens

17

18

Anemia cu hematii falciforme

AT 17

19

Indivizii homozigoi
recesivi
Hemoglobin anomal
Hematii falciforme (n form de secer)
Distrugerea rapid a
celulelor falciforme

Lipirea celulelor i
blocarea circulaiei
sanguine

Anemie

Dereglri locale n alimentare sanguin

Supraactivitatea
mduvei osoase
Creterea cantitii
mduvei osoase

Defecte
cardiace
Dilatarea
cordului

Diminuarea
activitii
mintale
Defecte
scheletale

Acumularea celulelor
falciforme n splin

Defecte n
activitatea
muscular

Afectarea
plmnilor
Pneumonie

Dereglri
cardiace

Defecte n
tractul
gastrointestinal

Dereglri
cerebrale
Paralizie

Dureri
20
nespecifice

Defecte
renale
Dereglri
renale
Fibroza
splinei

Consecinele substituiilor

21

Deleiile i inseriile genice

22

Identificarea mutaiilor
genice

Deleie

Substituie

23

Mutaii cu decalarea fazei de lectur

Adiia sau deleia unei perechi de nucleotide (sau dou sau
patru) din secvena codificatoare a genei poate determina
schimbarea fazei de lectur n ARNm i ca rezultat modificarea
polipeptidului. Aceste mutaii pot provoca stoparea prematur a
translaiei, inseria incorect a unor aminoacizi n lanul
polipeptidic. Ca rezultat produsul genic este defect.

24

Mutaii dinamice

25

Unele boli genetice sunt cauzate de

expansiune
secvenei trinucleotidice
Localiz.

Mod de
transm.

Microsatelit

Alela
normal

Premutaie

Mutaie
complet

Efect
parental

Sindromul
X-fragil
1:4000

Xq27.3

XL

CGG

<60

60-200

>200

Matern

Distrofia
muscular
1:8000

19q13.3

AD

CTG

<30

50-80

>100

Matern

Ataxia
Friedreich
1:50000

9q13

AR

GAA

<25

36-100

>100

Matern

Boala
Huntington
1:12000

4p16.3

AD

CAG

<36

>36

Patern

Boala

26

Sindromul X-fragil
cu retard mental ereditar
1: 4000 din brbai; 1:7000 din
femei;
Fenotip:

Retard mental
Achiziie tardiv a limbajului
Anomalii de comportament
Dismorfie facial
Macroorhidie pospubertar
Semne generate de displazia esutului conjunctiv

1:500 femei este purttoare de

premutaii
27

Sindromul X-fragil

28

Sindromul X fragil

29

Mutaia
Substituia unui
nucleotid de tip
tranziie (CT) n
insulele CpG din
gena pentru FGFR3
(4p16.3);

Consecina

Boala

Activitatea permanent,
Acondroplazia
chiar i n absena
ligandului, a receptorului
de tip 3 pentru factorul
de cretere a
fibroblatilor;

deleia a 3 p.n. din Pierderea Phe din poziia Fibroza

gena CF n poziia
508 a proteinei CFTR (ce chistic
508 (F508del);
are funcia de canal de (Mucoviscidoza)
clor la polul apical a
celulelor epitaliale);

30

mutaia

de tip missens
(GACGTC) n codonul
6 al genei pentru globin (Glu6 Val);

Substituia aminoacidului
Sicklemia
Glu cu Val din poziia 6 n - (Anemia
globin i sinteza HbS;
falciform)

mutaia

de tip non-sens Se produce substituia Gln - talasemia

n gena pentru -globin din poziia 39 cu un stop(Gln39X);
codon i sinteza unei forme
trunchiate de -globin;
inseria

a 4 nucleotide
ntre nucleotidele 1277
i 1278 ale genei pentru
HEXA
(12771278insTATC);

Deficiena sau absena

enzimei lizozomale hexozaminidaza A (HEXA) i
acumularea gangliozidului
GM2 n neuronii SNC;

31

Boala TaySachs
(Gangliozidoza
GM2)

mutaia

la nivelul
exonului 6 a genei
pentru GAL-1-P-uridil
transferaza
(Gln188Arg);

Deficitul sau absena

enzimei galactozo-1-fosfaturidilt ransferazei;

Galactozemia

mutaia

genei PAH
(peste 400 tipuri de
mutaii);

Deficitul fenilalaninhidroxilazei, enzim ce

transform Phe n Tyr;

Fenilcetonuria

deleii

Modificarea structurii
distrofinei - protein ce
menine integritatea
membranelor celulelor
musculare;

Distrofia
muscular
Duchenne
(DMD)

n regiunea 59
sau zona central a
genei pentru distrofin
(Xp21);

32

Efectul fenotipic al mutaiilor

patogene

33

34