UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCURETI FACULTATEA DE CHIMIE APLICAT I TIINA MATERIALELOR

Sindromul Lesch-Nyhan

Dumitru Iuliana igneteanu Viorel Anul IV Specializarea: Chimie Alimentar i Tehnologii Biochimice

-2012-

Cuprins:
1. Definiie clinic 3 2. Frecvena bolii .. 4 3. Aspecte genetice ... 4 4. Bazele biochimice ale bolii ... 4 5. Semne clinice 4 6. Sfat genetic 5 7. Evoluie i pronostic 6 8. Studii ..6 9. Posibiliti de tratament, urmrire i ngrijire . 7 10. Bibliografie .... 8

Definiie clinic

De la prima descriere, n urm cu 66 de ani (mai precis n anul 1946), sindromul LeschNyhan a incitat clinicienii i oamenii de tiin (Michael Lesch i William Nyhan) din cauza faptului c o eroare metabolic bine definit produce manifestri clinice complexe. n mod particular intrigau manifestrile neurologice i de comportament care apar n absena unui substrat lezional cerebral i al cror mecanism rmne neclar. Sindromul Lesch-Nyhan (S.L.N.) este o afeciune neurogenetic provocat de o eroare nnscut a metabolismului purinic, cu transmitere X-linkat. Elementul patogenic primordial este reprezentat de ctre deficitul de HPRT (hipoxantin-guanin fosforiboziltransferaza), una dintre enzimele majore implicate n sinteza purinelor. n mod normal HPRT catalizeaz conversia bazelor purinice (hipoxantina i guanina) n nucleotidele respective: acid inozinic i acid guanilic. Aceste nucleotide constituie substratul pentru sinteza acizilor nucleici (ADN i ARN) i astfel disponibilitatea lor este esenial pentru meninerea integritii i funciei metabolice celulare. n cazul absenei HPRT are loc producerea n exces de nucleotide purinice i, n consecin, de acid uric, cu apariia hiperuricemiei, hiperuricozuriei, artritei gutoase, nefrolitiazei, uropatiei obstructive, spasticitate, coreoatetoz, retard mental i automutilare compulsiv. Studiile efectuate n ultimii ani utiliznd noile tehnici de imagistic funcional cerebral (PET positron emission tomography, SPECT - single-photon emission computed tomography) furnizeaz date importante referitoare la patogenia anomaliilor funcionale ale SNC.

Frecvena bolii
3

1/380 000 nou nscui vii indiferent de ras.

Aspecte genetice
S-a descoperit c enzima HPRT este codat de o gen localizat pe braul lung al cromozomului X n regiunea q26-q27. Au fost identificate mutaii diferite ale genei, de la alterri majore pn la mutaii punctiforme, distribuite n diverse puncte ale zonei codante care explic deficitul de sintez al HPRT.

Bazele biochimice ale bolii

Boala este legat de un deficit enzimatic. Defectul total al enzimei hipoxantin-guanin fosforibozil transferaz (HPRT) duce la acumularea de hipoxantin i guanin ce sunt convertite n acid uric. Multiple mecanisme contribuie la supraproducia de acid uric. n ceea ce privete manifestrile neurologice, studii histopatologice, chimice, experimentale nu au reuit s elucideze mecanismul. Se pare c exist o disfuncie n transmiterea dopaminergic de la nivelul ganglionilor bazali din creier.

Semne clinice
Manifestrile clinice ale bolii sunt legate, de obicei, de gradul deficitului enzimatic. Prezena i gravitatea semnelor neurologice sunt relevante pentru prognostic. n literatur se descriu dou entiti clinice: Un deficit complet de HPRT = Sindromul Lesch-Nyhan, care prezint manifestri severe neuropsihiatrice, alturi de hiperuricemie, gut i litiaza uric. Un deficit parial de HPRT = Sindromul Kelley-Seegmiller, care se manifest doar ca sindrom gut-urolitiaz, fr afectarea SNC. Pacienii cu deficit total de HPRT sunt normali la natere. Unele dintre primele semne ce apar sunt prezena de cristale portocalii n scutec sau cristalurie cu obstrucia tractului urinar. Retardul psihomotor devine evident abia la vrsta de 3-6 luni, cnd apare o ntrziere n achiziii: susinerea capului, poziia n ezut i o hipertonie generalizat. Retardul psihomotor se asociaz cu o vitez de cretere ncetinit n primii ani de via. Spasticitatea i micrile atetozice apar naintea apariiei mersului. Pacientul simte durerea i se simte uurat n momentul n care este protejat de el nsui, ceea ce duce la automutilare. Automutilarea greu de stpnit, n special a extremitilor (mucarea piciorului, a minii sau chiar a limbii, lovirea capului, zgrierea feei) apare odat cu apariia dentiiei, de obicei ntre 2 i 16 ani i este agravat de factori psihosociali: stres, adolescen, conflicte familiale. Concomitent are loc afectarea organelor orofaringiene astfel nct sunt ntmpinate dificulti n vorbire i deglutiie. Hiperuricemia poate determina gut cu artrit, tofi gutoi, nefrolitiaz sau urolitiaz cu afectare renal. Deficitul enzimatic parial, care poart numele de Sindrom KelleySeegmiller, se caracterizeaz prin afectare neurologic, care poate fi diferit, dar fr prezena automutilrii.

Sfat genetic
Fiind vorba despre un sindrom cu transmitere recesiv legat de X-linkat, riscul nu privete dect bieii. 50% din bieii unei femei purttoare pot fi afectai, iar 50% din fiicele unei purttoare vor fi la rndul lor purttoare, clinic sntoase, dar mai trziu vor putea da natere la biei afectai. Clinic purttoarele nu pot fi identificate deoarece nu manifest semnele bolii. Nici dozarea enzimei HPRT nu permite recunoaterea purttoarelor printre femeile cu risc din familie. Doar biologia molecular permite depistarea purttoarelor, fie prin studiul direct al ADN, dac mutaia este cunoscut, fie prin metoda indirect. n 30% din cazuri este vorba de o mutaie de novo aprut la biatul afectat. Mama nu este purttoare i nu va avea ali biei afectai.

Evoluie i prognostic
Ca urmare a unui control muscular defectuos pacienii sunt adesea intuii n scaunul cu rotile, membrele lor sunt imobilizate pentru reducerea automutilrii i acoreoatetozei. Retardul mintal este dificil de evaluat, dar IQ-ul variaz ntre 40 i 80. Nefropatia i nefrolitiaza obstructiv pot complica evoluia bolii.

Studii
Dei deficitul genetic i anomaliile biochimice din Sindromul Lesch-Nyhan au fost identificate, nu se cunoate exact mecanismul prin care afectarea metabolismului purinic (deficitul de HPRT) produce aceste manifestri neurocomportamentale, dar exist studii care implic disfuncia sistemului dopaminergic din ganglionii bazali. Studiile histopatologice, msurarea neurotransmitorilor i metaboliilor n esutul cerebral, snge i LCR, precum i studiile genetice i de comportament efectuate pe animale au condus toate spre ipoteza disfunciei sistemului dopaminergic din ganglionii bazali. Mult timp studiile neurochimice cerebrale efectuate de ctre Lloyd i colaboratorii postmortem la pacienii cu Sindrom LeschNyhan au constituit singura dovad substanial adepleiei de dopamin i dopamin decarboxilaz n ganglionii bazali. Descoperirea noilor tehnici de imagistic funcional cerebral (PET, RMN cantitativ, SPECT) a oferit o alternativ autopsiilor i au indicat faptul c acest deficit de dopamin pare s stea la baza manifestrilor neuropsihiatrice din sindrom. Unul dintre studii a fost realizat de Ernst i colaboratorii si, care au utilizat PET n asociere cu un trasor radioactiv (F18) fluorodopamin pentru a testa activitatea dopaminergic sczut la pacienii cu sindrom. Acest trasor, un analog al dopaminei, este un aminoacid neutru, care ptrunde n neuronii presinaptici unde dopamin-decarboxilaza l convertete n (F18) fluorodopamin care la rndul ei se acumuleaz n vezicule depozit de catecolamine. Astfel, aceast procedur furnizeaz date referitoare la procesul de depozitare a dopaminei i msoar activitatea dopamin-decarboxilazei. Rezultatele s-au exprimat ca raport al indicelui de radioactivitate specific i nespecific, iar regiunile de interes s-au mprit n cele bogate n dopamin (nucleul caudat, putamen, complexul ventral tegmental, cortexul frontal) i zona srac n dopamin (cortexul occipital). n comparaie cu lotul de control, la pacienii cu sindrom rezultatele obinute atest nivelul sczut al activitii (F18) fluorodopaminei n regiunile dopaminergice ale creierului: putamen (31%), nucleul caudat (39%), cortexul frontal (44%), complexul tegmental ventral 6

(57%). Absorbia trasorului a fost anormal de scazut chiar i la pacienii cei mai tineri testai i nu a existat nici o suprapunere a valorilor ntre cele dou grupuri. Rezultatele acestui studiu sunt concordante cu cele raportate de Lloyd la autopsie, dar scderile au fost puin mai mici n primul caz, ceea ce ar putea incrimina drept cauz diferenele de tehnic. Implicarea evident a complexului tegmental ventral (care conine celule dopaminergice) alturi de ganglionii bazali i cortexul frontal (care conin terminaii nervoase dopaminergice) sugereaz c procesul neuropatologic asociat cu deficitul de enzim HPRT afecteaz att terminaiile nervoase dopaminergice, ct i corpurile celulare i probabil implic i cele trei ci dopaminergice: mezocortical, mezolimbic i nigrostriatal. Disfuncia acestor ci, care se crede c regleaz funcia cognitiv, emoional i motorie, ar putea justifica manifestrile complexe neuropsihiatrice ale sindromului. Descoperirile fcute de Ernst sunt consecvente cu cele raportate de ctre Wong ntr-un alt studiu care se bazeaz pe un alt mod de abordare a imagisticii in vivo afunciei dopaminergice n Sindromul Lesch-Nyhan. S-au folosit PET i ligandul (11C) Win 35, 428 (analog de cocain) care se leag strns de transportorul presinaptic de dopamin. Rezultatele au relevat scderea legrii dopaminei la transportori cu 50-63% n nucleul caudat i cu 64-75% n putamen la cei cu sindrom, comparativ cu grupul de control. Aceste date indic o scdere major a densitii neuronilor sau terminaiilor nervoase dopaminergice la pacienii afectai. n acelai studiu s-a efectuat i RMN volumetric, care a indicat, de asemenea, o diminuare cu 30% a volumului nucleului caudat la pacienii cu sindrom n raport cu normalul. Pentru ca aceast scdere de volum s nu conduc la rezultate eronate s-a aplicat o corectare, dar aceasta nu a fcut dect s scad i mai mult raportul nucleu caudat/cerebel, n ceea ce privete legarea la transportorii de dopamin.

Posibiliti de tratament, ngrijire i urmrire

Alopurinolul, un inhibitor xantin-oxidazic, reduce nivelele de acid uric din snge i din urin i previne astfel formarea cristaluriei acido-urice, nefrolitiazei, artritei gutoase i a tofilor (conglomerat uratic vizibil sub piele, mai ales la ureche, coate, picioare, mini). Rmne ns problema tratamentului neurologic. Necunoscndu-se exact mecanismul fiziopatologic se ncearc atenuarea unor manifestri prin terapie simptomatic (benzodiazepine) i prin diferite terapii comportamentale n vederea stoprii automutilrii. Identificarea genei sindromului Lesch-Nyhan face din aceast afeciune o candidat pentru terapia genic. Experienele efectuate in vitro au demonstrat faptul c gena HPRT normal ar putea fi introdus n celulele Lesch-Nyhan relativ uor, avnd drept rezultat expresia stabil a enzimei i normalizarea funciei celulare. ncercrile de transfer genic la animale au fost ns un eec total, deci va fi nevoie de noi vectori care s poat introduce gene n celulele cerebrale i s determine expresia stabil a HPRT n neuroni. Informaiile obinute referitoare la anomaliile funciei dopaminergice n sindrom deschid calea unor noi abordri farmacologice care pot ntrerupe ciclurile anormale. De asemenea, disponibilitatea tehnicilor de inginerie funcional va ajuta la tratarea i prevenirea leziunilor metabolice cerebrale ale pacienilor cu Sindrom Lesch-Nyhan. Desigur, sperana de viitor rmne terapia genic, cu meniunea c trebuie nceput nainte de natere sau imediat dup, nainte ca afectarea neuronal sau a terminaiilor dopaminergice sa fie produs.

Bibliografie
1. C. Maximilian, Doina Maria Ioan, Genetica medical, Ed. Medical, Bucureti, 1986 2. Jinnah HA, Friedman T,The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseases, 8th ed., 2001 3. http://wikipedia.org