Implicarea 5-HT în

etiopatogenia schizofreniei
M.D. GHEORGHE
D. MARINESCU
• administrarea unor molecule 5-HT-ergice,
cum ar fi anumite substanţe halucinogene
(LSD), determină apariţia unor manifestări
psihotice.
• pacienţii cu schizofrenie au nivelul de
5-HT mai ridicat decât populaţia generală,
• o scădere a densităţii de receptori 5-HT2
în cortexul frontal al schizofrenilor decedaţi
prin suicid => asociere cu disfuncţiile
acestei structuri cerebrale.
• 5-HT modulează transmisia DA mai ales la
nivelul cortexului frontal şi striatului şi mai puţin
la nivel nigrostriatal.
• => blocada receptorilor 5-HT2 determină o
creştere a eliberării de DA în nucleii striaţii
având ca efect clinic ameliorarea
simptomatologiei negative, = constituie un
argument neurochimic al corelaţiei sindrom
deficitar/ hipodopaminergism frontal.
 consecinţă a antagonismului 5HT
• Antagonismul receptorilor 5-HT2
diminuează hipo-dopaminergismul frontal
cu menţiunea că mulţi dintre aceşti
receptori sunt localizaţi pe interneuronii
GABA-ergici corticali.
• Un antagonism puternic al receptorilor
5-HT asociat cu unul moderat al receptorilor
DA are drept consecinţă:
 consecinţă a antagonismului 5HT
• antagonismul moderat al receptorilor D2 este eficient pe
simptomatologia pozitivă, iar unul puternic determină apariţia ESE,
nivel crescut de prolactină şi poate agrava simptomatologia
negativă;
• antagonismul puternic al receptorilor 5-HT2A are efecte asupra
somnului, ameliorează simptomatologia negativă şi funcţiile
cognitive, facilitează relaţiile sociale;
• antagonismul receptorilor 5-HT2C determină efecte anxiolitice şi
creşterea în greutate;
• antagonismul receptorilor D1 deteriorează funcţiile cognitive;
• antagonismul receptorilor α1 determină efecte cardiovasculare:
tahicardie reflexă, hipotensiune arterială ortostatică;
• antagonismul receptorilor H1 determină sedare şi creştere in
greutate;
• antagonismul receptorilor cholinergici M determină tulburări
digestive, retenţie de urină, confuzie, deficit cognitiv.
• Cum există o balanţă funcţională DA
prefrontală/DA subcorticală, relansarea
activităţii DA la nivel prefrontal va diminua
hiperdopaminergismul subcortical,
substratul biochimic al formei pozitive de
boală.
• Conexiunile între glutamat şi DA se înscriu
într-un model fiziopatologic recent
demonstrat în care talamusul joacă rolul
unui filtru senzorial .
• O interacţiune între proiecţiile
glutamatergice corticostriatale facilitatorii
şi cele striatotalamice inhibitorii întăreşte
filtrarea stimulilor senzoriali deja
perturbaţi.
• O hiperactivitate DA asociată cu un deficit
glutamatergic =>va determina apariţia
simptomelor psihotice {descrise de altfel
după administrarea substanţelor
antagoniste de glutamat, aşa cum este
phencyclidina (PCP), sau facilitatoare ale
eliberării de DA, aşa cum este
amfetamina}.
• Psihoza experimentală indusă de PCP, un
antagonist noncompetitiv al receptorilor NMDA,
este de un interes particular pentru că această
substanţă determină apariţia unor simptome
pozitive şi negative după modelul schizofreniei
(Javitt D.C. şi Zukin S.R.,1991).
• Studii recente au implicat sistemul
glutamatergic pe de o parte, în etiopatogenia
schizofreniei (Olney J.W., Farber N.B., 1995), iar
pe de altă parte, l-au corelat (insuficient
documentat) cu efectele unor antipsihotice
(Waziri R., 1996).
• Implicarea ACh a fost şi ea studiată, dat fiind
că anticholinergicele în faza iniţială a
schizofreniei agravează simptomatologia
pozitivă şi o reduc pe cea negativă;
• Ulterior s-a remarcat afinitatea deosebită a
Clozapinei şi Zyprexei faţă de receptorii M1.
Aceste substanţe pot ameliora simptomele
negative prin blocarea efectului inhibitor al
rapheului median asupra ariei prefrontale,
obţinându-se o deaferentare DA.
• Hiperactivitatea dopaminergică, corelată
cu simptomatologia pozitivă nu explică
însă apariţia simptomatologiei negative şi
a deficitelor cognitive din schizofrenie .
• Anomaliile DA pot fi secundare unei disfuncţionalităţi
mult mai extinse la nivelul dezvoltării şi funcţionalităţii
corticale (Jaskiw G.E., Weinberger D.R., 1992), de unde
şi modalităţile diferite de acţiune ale substanţelor
antipsihotice.
• Glatt C.E. şi colab.,1995; Needham P.L. şi colab.,1996
au evidenţiat o afinitate specială a antipsihoticelor atipice
şi pentru receptorii 5-HT6 şi 5-HT7 (Rispolept, Zyprexa,
Clozapina şi Zotepina)=>perspective privind abordarea
conceptului de vulnerabilitate biochimică. De altfel,
acest concept este integrat în modelul neurodezvoltării
în schizofrenie (Weinberger D.R., 1987).
 IPOTEZA NEURODEZVOLTĂRII
• O serie de cercetări în schizofrenie care
au confirmat existenţa unor anomalii în
dezvoltarea cerebrală (Weinberger D.R.,
1986), au la bază ipoteza:- în perioada
prenatală timpurie, intervenţia unei
agresiuni determină tulburări de maturaţie
cerebrală => consecinţă =>
disfuncţionalitate în dezvoltarea corticală.
 IPOTEZA NEURODEZVOLTĂRII
• Această tulburare de dezvoltare are o
evoluţie particulară, probabil, datorită
perturbării activităţii neuronale prin
implicarea unor factori genetici şi de
mediu, ceea ce explică caracterul
multidimensional şi heterogenic al
schizofreniei.
 modelul neurodezvoltării
• Argumente neuroradiologice (de ex.
markerii morfologici),
• Argumente histopatologice (de ex.
anomalii ale neuronilor hipocampici),
• Argumente de mediu-intervenţia precoce a
unor factori de risc ai dezvoltării cerebrale
(complicaţiile obstetricale, ipoteza virală şi
variaţiile sezonale, carenţele nutriţionale).
• Tulburările de maturaţie cerebrală nu
se exprimă clinic la modul productiv decât
atunci când funcţionalitatea SNC devine
critică, adică la pubertate.
• Apariţia cronologică a primelor semne
clinice de boală pare a fi expresia nivelului
de maturaţie cerebrală şi nu o consecinţă
directă a unei leziuni cerebrale în sine.
• Relaţia dintre anomaliile
neurodezvoltării şi modificările
structurale cerebrale în schizofrenie.
• Teoria disconectivităţii
• Observaţii experimentale au dovedit că
implicarea unor zone cerebrale (fig. nr. 3)
în tulburările de maturaţie este diferită
comparativ cu alte zone, ceea ce permite
formularea ipotezei conform căreia
procesul schizofrenic este o tulburare de
neurodezvoltare şi nu de
neurodegenerescenţă.
• De aceea, se consideră că anomaliile de
citoarhitectonică cerebrală sunt primitive
(cortexul prefrontal, lobul temporal median
şi hipocampul), ele corelându-se cu
simptomele negative şi cu deficitul
cognitiv.
• Aceste anomalii sunt prezente la naştere
cu mult înaintea apariţiei semnelor clinice,
ele fiind inconstante şi nonprogresive.
• Colecistochinina (CCK) pare a avea şi ea
un rol important în neurodezvoltare,
adesea fiind depistată ca fiind scăzută în
hipocampul şi amigdala bolnavilor
schizofreni. În consecinţă, la tulburarea de
neurodezvoltare este asociată şi o
anomalie în dezvoltarea căilor ce conţin
CCK .
 Demn de semnalat
• Toate aceste anomalii privind
citoarhitectonica cerebrală, în special
hipocampică (anomalii de migrare a
neuronilor piramidali),
-par a fi foarte precoce şi
-au probabil un determinism genetic,
traumatic sau infecţios
-care intervine în intervalul 3-6 luni de
sarcină.
 Demn de semnalat
• Tehnicile moderne de neuroimagistică au evidenţiat
diferite modificări structurale discrete la nivel
temporobazal şi cortical.
• Astfel, la nivel subcortical s-a remarcat că striatul şi
globus pallidus au o dimensiune mai mare,
• iar la nivel cortical au fost evidenţiate modificări în
citoarhitectonica regiunii enthorinale rostrale.
• Aceste cercetări au evidenţiat că tulburarea dezvoltării
cerebrale are loc în trimestrul doi al perioadei prenatale,
perioadă în care intervenţia unei infecţii virale (de ex.
virusul influenzei A2) asupra mamei are un rol special.
• Totuşi, interacţiunea dintre predispoziţia
genetică şi intervenţia unor factori toxici
exogeni necesită a fi clarificată.
disconectivitate intracorticală
• Implicarea unor structuri cerebrale, cum ar fi
CPF şi ariile temporolimbice, la nivelul cărora au
fost identificate aceste dezorganizări structurale
şi funcţionale care au drept consecinţă o
neurodezvoltare anormală, explică apariţia
deficitelor cognitive din schizofrenie.
• Această corelaţie, deşi cu note speculative, în
prezent este acceptată ca o consecinţă a
fenomenului de disconectivitate intracorticală.
• De altfel, privind tulburările dezvoltării
cerebrale din schizofrenie sunt acceptate două
teorii:
• 1.Modelul neurodezvoltării ca factor important
în patologia bolii şi care recunoaşte o deviaţie
a dezvoltării timpurii având ca suport o
predispoziţie neuronală fenotipică şi care s-ar
corela cu un debut mai tardiv al bolii;
• 2.Modelul unei conectivităţi neuronale
anormale.
 STUDIILE GENETICE
• Cromozomul 5 – analizele de linkage au implicat braţul scurt al acestui
• cromozom (Silverman J.M. şi colab., 1996).
• Cromozomul 10 – trei studii longitudinale (Faraone S.V. şi colab., 1998;
Straub
• R.E. şi colab., 1998 ; Schwab S.G. şi colab., 1998) au evidenţiat că
• locusul susceptibilităţii pentru schizofrenie se află pe braţul scurt al
acestui
• cromozom.
• Cromozomul 13 – a fost raportat un linkage semnificativ localizat pe acest
• cromozom la nivel 13q32 (Collins A. şi colab.,1997).
• Cromozomul 22 – studiul lui Pulver A. E. şi colab. (1994) a implicat acest
• cromozom la nivel 22q11-q13.
• Ceomozomul 18 – două gene au fost encodate la nivelul acestui cromozom
şi au
• fost considerate ca posibile candidate funcţionale şi poziţionale pentru
• schizofrenie şi tulburările afective (Berrettini W.H., 1998).