FARMACOTERAPIA ASTMULUI BRONSIC

BAZE FIZIOPATOLOGICE
Astmul bronsic boala a cailor respiratorii caracterizata prin cresterea reactivitatii
traheobronsice la diferiti stimuli si manifestata fiziopatologic prin ingustarea difuza a cailor
aeriene,ingustare care cedeaza spontan sau prin tratament.
Obstructia respiratorie din astm este insotita de :
accese de dispnee predominant expiratorie
tuse
respiratie suieratoare = wheezing
Aceasta definitie nu reuneste si substratul lezional,tot atit de Important ca tulburarile
fiziopatologice .Pe baza corelarii datelor clasice cu cele obtinute prin biopsia bronsica si
studiul lavajului bronhoalveolar s-a impus ideea ca astmul bronsic este o boala inflamatorie
cronica,o bronsita eozinofilica descuamativa.
In anul 1992 s-a modificat substantial definitia astmului bronsic ;astfel in prezent definia
pentru aceasta afectiune este :
O dezordine inflamatorie cronica a cailor aeriene la care participa mastocitele si
eozinofilele si care determina la persoanele susceptibile :
obstructie difuza,dar variabila a cailor aeriene,reversibila spontan sau prin tratament
cresterea reactivitatii cailor aeriene la o varitate de stimuli.
Inflamatia cailor aeriene prezenta la toti astmaticii,chiar cu forme usoare de boala,este
acceptata ca un proces de baza in astm fiind implicata atit in hiperreactivitate cit si in
obstructia respiratorie.
Astmul bronsic este mai frecvent in copilarie ,7-10% dintre copii fac unul sau mai multe
accese de astm.Desi jumatate din cazurile de astm debuteaza in copilarie ,aproape 50% dintre
acestea se remit complet la pubertate sau adolescenta.
Majoritatea cazurilor de astm incep inaintea virstei de 40 ani,dar exista numeroase cazuri de
astm cu debut tardiv ,dupa 50 ani.
Clasificare etiopatogenica:
astmul alergic- factorul declansator (trigger) este un alergen,de obicei inhalat,si care
determina astm printr-un mecanism imunologic de tip I,mediat prin Ig E;
- adesea survine la persoanele atopice.
- rareori acest tip de astm survine printr-un mecanism imunologic de tip III
mediat prin Ig G
Atopia = tendinta de a dezvolta anticorpi de tip IgE la alergenii din mediu ,printr-o
sensibilizare naturala,in care calea de intrare a alergenului este mucoasa.Probabil ca bariera
mucoasa nu isi poate realizarolul sau protectiv,printr-un deficit de Ig A secretorii,permitind
absorbtia de antigen si declansarea producerii de Ig E de catre sistemul imun.
astmul nonalergic (intrinsec,idiosincrazic)-factorii declansatori sint cel mai adesea :
infectiile virale ale cailor respiratorii superioare
expunerea la poluanti atmosferici sau profesionali
1

 astm mixt
tipuri de astm bronsic speciale:
starea de rau astmatic acces astmatic cu o durata de minim 24 ore care nu raspunde la
medicatie bronhodilatatoare si care se insoteste variabil de
tulburari cardiocirculatorii,neurologice si gazometrice speciale
astmul indus de aspirina si alte AINS prin administrarea de AINS acidul arahidonic se
metabolizeaza doar pe calea lipooxigenazei cu
formarea de LT (C4 ,D4 ,E4) implicate in
inflamatie si bronhoconstrictie.
aspergiloza bronhopulmonara alergica (Aspergillus fumigatus)
Forme de astm bronsic in functie de severitate:
astm intermitent : - crize scurte ,mai putine de 2 /saptamina,crize nocturne mai putine de
2/saptamina,intre crize este asimptomatic si VEMS normal (volum expirator maxim pe
secunda)
astm persistent usor:- crize mai multe de 2 /saptamina ,dar nu zilnice,crizele pot afecta
activitatea,crize nocturne mai multe de 2 pe luna,
astmul persistent moderat:- crize de durata (citeva zile)in numar mai mare de 2 /saptamina,
crizele afecteaza activitatea ,crize nocturne mai multe de 1/saptamina,simptome
zilnice,necesita zilnic 2 adrenergice cu durata scurta de actiune
astmul persistent sever:- crize inclusiv nocturne,frecvente,activitate fizica limitata,
simptome permanente.
Formele crizelor de astm bronsic in functie de severitate:
criza usoara :- dispnee,apnee la efort,zgomote respiratorii (wheezing moderat in expiratie),
frecventa respiratorie crescuta,agitatie psihica
criza moderata:-dispnee,apnee in timpul vorbirii,zgomote respiratorii (raluri in expiratie),
frecventa respiratorie crescuta,utilizarea muschilor accesorii (supraclaviculari ,suprasternali)in
inspiratie,agitatie psihica
criza severa:- dispnee,apnee in repaus,zgomote respiratorii (raluri in expiratie si inspiratie),
utilizare frecventa a muschilor accesorii in inspiratie,vorbire sacadata,agitatie psihica
iminenta de insuficienta respiratorie:-dispnee,apnee in repaus,disparitia ralurilor,tacere
respiratorie,dificultate majora in vorbire,utilizarea muschilor accesori in inspiratie si miscari
toracoabdominale paradoxale,confuzie,obnubilare,coma
Hiperreactivitatea bronsica- raspuns bronhoconstrictor important la un numar mare de stimuli
nespecifici (alergeni,acetilcolina,histamina,leucotriene,SO2,ozon,efort fizic intens,inhalare de
aer rece,hiperventilatie)care nu au nici un efect sau au un efect minim la persoanele normale.
In astm reactivitatea cailor aeriene creste la expunerea repetata la stimuli incitatori si
descreste cind acestia sint indepartati;cu cit expunerea este mai ampla si se repeta,cu atit caile
aeriene devin mai reactive la stimuli nespecifici.
La persoanele normale exista o usoara variatie ziua-noaptea a reactivitatii bronsice,dar la
astmatici variatiile circadiene sint importante explicind tulburarile respiratorii mai frecvente si
mai severe in timpul noptii si dimineata.

Factorii care provoaca accesele astmatice

factori alergici :
- sint primii care trebuie investigati mai ales in cazul persoanelor tinere si astmului bronsic
cu debut recent
- ex: praful de camera (acarieni),polenurile,spori de mucegaiuri sau fungi,par si pene de
animale/pasari,alimente,bauturi,aditivi alimentari,medicamente
factori infectiosi:
- infectiile virale cu virusul influenza,rinovirusuri,adenovirusuri,virusul sincitial respirator
leucoplasma pneumonie
- infectiile virale produc : - inflamatia epiteliului bronsic si o crestere a sensibilitatii
senzorilor vagali la o varietate de stimuli ,inclusiv la cei ai
inflamatiei
- stimuleaza producerea de Ig E specifice care sensibilizeaza
bazofilele si mastocitele
factori ocupationali: -astmul profesional poate fi indus prin mecanisme alergice
/nonalergice
ex: veterinari (pisici,ciini,cai),laboranti (soareci,sobolani),fermieri (pui,porumbei),
vopsitori,lucratori in industria de materiale plastice (izocianati,crom,nichel,cobalt),
farmacisti in industria de medicamente (peniciline,cefalosporine)
efortul fizic- se poate intilni in special la tineri;adesea efortul ca factor fizic inductor al
astmului bronsic coexista cu alti factori care provoaca crize astmatice
efort fizic hiperventilatie (mediu cu aer rece si uscat)

pierdere de caldura in caile aeriene sau modificare de osmolaritate

eliberare de histamina din mastocite

stimulare receptori vagali

bronhoconstrictie
factori psihologice :- pot fi prezenti in exacerbarea acceselor astmatice si de exceptie ca
factori dominanti sau initiatori ai bolii
- sugestia poate avea efecte importante in modificarea reactiilor
astmatice fata de diversi factori declansatori
poluarea atmosferica: actioneaza prin SO2 ,NO2,ozon
refluxul gastroesofagian:- poate antrena un reflex vagal cu punct de plecare in esofagul
inferior
- efecte similare pot fi produse de bauturi acide (sucurile de
fructe,sifonul,coca-cola) si de apa rece cu gheata
bolile sinusale sau nazale: afectiunile nasosinusale pot agrava obstructia cailor aeriene
printr-un mecanism reflex cu punct de plecare nazal sau posibil
prin aspiratia secretiilor nazale in special in timpul somnului.

Patogeneza
Problema complexa care poate fi limitata d.p.d.v. didactic la doua aspecte
esentiale,strins corelate:
1.Mecanisme imunologice
Se considera ca o componenta alergenica in astm este prezenta la cel putin 55%
dintre pacientii astmatici.Calea finala comuna a reactiei astmatice este reprezentata de
eliberarea de mediatori din mastocite si alte celule inflamatorii si actiunea acestora asupra
celulelor tinta din caile aeriene.
Eliberarea de mediatori se face : in principal printr-un mecanism imunologic IgE
dependent
sub influenta altor factori:inflamtie,efort medicamente
Efectele biologice ale mediatorilor eliberati realizeaza ansamblul tulburarilor specifice
astmului:
Contractia muschiului neted (bronhoconstrictie) histamina,leucotriene,PGF2.,PAF,
neuropeptide,TXA2
Cresterea permiabilitatii microvaselor histamina,LT,PG,SRO,factor de activare
plachetara (PAF),neuropeptide
Hipersecretia mucoasei histamina,LT,PG,neuropeptide
Alterari epiteliale SRO,proteaze,proteina bazica majora
Infiltratie celulara histamina ,LTB4,PG,PAF,neuropeptide, 5-HETE (acid
hidroxieicosatetraenoic)

Ingrosarea membranei bazale SRO,proteaze

2.Mecanisme neuronale
sistemul colinergic efectele colinergice pe caile aeriene sint mediate de receptori
muscarinice M2,M3 de pe celule tinta;acesti receptori mediaza bronhoconstictia si hiposecretia
de mucus.
sistemul adrenergic receptorii 2 prezenti in muschiul neted bronsic,mastocite,glande
bronsice si celule epiteliale.
Stimularea adrenergica determina activarea adenilatciclazei implicata in conversia ATP in
AMPc care :
induce : activitatea proteinkinazelor celulare
relaxarea muschiului neted bronsic
controleaza eliberarea de mediatori din mastocite (reducerea nivelelor de AMP c
favorizeaza procesul de degranulare)
sistemul nonadrenergic noncolinergic(NANC) actioneaza prin neurotransmitatorii
denumiti neuropeptide
VIP (peptid intestinal vasoactiv) relaxarea fibrei musculare netede bronsice
rapid degradat de triptaza de origine mastocitara
substanta P bronhoconstrictie,hipersecretie de mucus,edem
neurokinele A si B bronhoconstrictie,hipersecretie de mucus,edem
4

BAZE FARMACOLOGICE
Antiastmaticele sint medicamente care reduc intensitatea si frecventa crizelor de astm
bronsic.
Clasificare in functie de mecanismele fiziopatogenice ameliorate:
I. Bronhodilatatoare
1.adrenomimetice :
generatia I ( si adrenomimetice): adrenalina,efedrina
generatia aII-a (adrenomimetice 1si 2) :izoprenalina,orciprenalina
generatia aIII-a (adrenomimetice 2 selective): terbutalina,fenoterol,salbutamol,
salmeterol,rimiterol,reproterol,bambuterol,clenbuterol,pirbuterol,carbuterol,
tulobuterol,
2. parasimpatolitice :atropina,ipratropium,oxitropium,tiotropium
3.musculotrope :teofilina,aminofilina
4.antileucotriene:
antagonisti competitivi ai receptorilor pentru cistenil-leucotriene (CyS LT1) :
montelukast,zafirlukast,pranlukast
inhibitori ai 5-lipooxigenazei : zileuton
II.Inhibitoare ale degranularii mastocitare :acid cromoglicic,cromoglicat sodic,nedocromil
sodic, ketotifen
III. Antiinflamatoare :
1.corticosteroizi : beclometazon dipropionat,budesonid,flunisolid,fluticason,mometazon,
triamcinolon,hidrocortizon hemisuccinat,prednison,prednisolon,metilprednisolon.
2.nesteroidiene :fenspirid
Masuri nefarmacologice obligatorii in astmul bronsic: indepartarea stimulilor declansatori
specifici :alergeni
nespecifici: fumat,praf,gaze,vapori,frig,efort ,tuse.
Farmacoterapia are ca scop reducerea crizelor de astm bronsic si se constituie ca:
farmacoterapie de fond ,cu rol profilactic,de control pe termen lung al crizelor
farmacoterapia crizei ,simptomatica,cu rol de ameliorare rapida a simptomatologiei crizei
si prevenire a complicariilor.
5

Farmacoterapia in trepte a astmului bronsic :

Treapta intii astm bronsic intermitent usor
nu este necesar tratament de fond zilnic
tratament simptomatic la nevoie cu bronhodilatator cu scurta durata 2 adrenergic
inhalator
Treapta a doua astm bronsic persistent usor
necesita tratament de fond zilnic : de electie : AIS inhalator(doze mici) si
inhibitor al degranularii mastocitelor
de alternativa: teofilina retard sau antileucotriene
tratament simptomatic la nevoie cu bronhodilatator cu durata scurta - 2 adrenergic
inhalator
Treapta a treia-astm bronsic persistent moderat
tratament de fond zilnic: de electie : AIS inhalator (doze moderate)
de alternativa: AIS inhalator +bronhodilatator cu durata
lunga (2adrenergic inhalator sau p.o. sau
teofilina retard)
tratament simptomatic la nevoie cu bronhodilatator cu durata scurta - 2 adrenergic
inhalator
Treapta a patra- astm bronsic persistent sever
tratament de fond zinic: de electie: AIS inhalator (doze mari)+bronhodilatator cu
durata lunga (2adrenergic inhalator sau p.o. sau
teofilina retard)
de alternativa:AIS p.o.
tratament simptomatic la nevoie cu bronhodilatator cu durata scurta - 2 adrenergic
inhalator
Farmacoterapia crizei de astm bronsic ,in functie de gravitate:
Obiectivele majore ale terapiei crizelor sint reprezentate de :
corectarea hipoxiei prin oxigenterapie
ameliorarea obstructiei cailor aeriene,prin farmacoterapie
Farmacoterapia crizei prevede:
de electie : bronhodilatatoare 2 adrenergice inhalatoare cu durata scurta de actiune
(2pufuri la 15 minute si apoi la 4ore,timp de 24-48 ore pina la stabilizare
AIS sistemici pina la incetarea crizelor : hidrocortizon hemisuccinat i.v.
metilprednisolon succinat de
sodiu
la care se adauga AIS p.o.,aceasta mentinindu-se dupa incetarea adm.iv.
3 zile in aceeasi doza ,dupa care se scade treptat
de alternativa: bronhodilatatoare anticolinergice inhalator
bronhodilatatoare musculotrope p.o. sau i.v. lent
6

Alegerea farmacoterapiei se face in functie de severitatea crizei;de retinut AIS inhalatori

sint inactivi in criza de astm bronsic.
In criza severa si starea de rau astmatic se asociaza:
oxigenoterapie intermitenta
bicarbonat de sodiu pentru corectarea acidozei metabolice
hidratare cu glucoza 5% si ser fiziologic asociate in volume 2:1
antibiotice in caz de sputa purulenta
intubatie si ventilatie mecanica asistata
Imunoterapia (hiposensibilizarea)
Exista urmatoarele metode:
hiposensibilizarea specifica cu produse care contin alergenul specific;este conditionata de
identificarea alergenului declansator specific.
indicatii: astm extrinsec atopic la tineri inca neexpusi corticoterapiei pe termen lung
astm extrinsec atopic refractar la bronhodilatatoare sau AIS
contraindicatii:astm cu plurisensibilizare,astm neatopic,astm infectios,astm persistent
sever
hiposensibilizare nespecifica cu histaglobulina care stimuleaza producerea de globuline
fixatoare de histamina
vaccinoterapie cu autovaccin preparat din flora secretiei bronsice sau polimicrobian
Caile de administrare utilizate in astmul bronsic:
p.o. - utila in profilaxia de lunga durata a astmului bronsic cronic
- de electie in cazurile in care calea inhalatorie nu este abordabila(copii sub 2-3 ani,
obstructii masive)
- comprimatele retard sint indicate pentru profilaxia crizelor nocturne
- dezavantaje:latenta mai lunga,efecte adverse sistemice mai frecvente
parenterale (i.v.sau s.c.)- utila in crize severe
inhalatorie: - utila atit in profilaxie cit si in terapia crizei
- avantaje: sint necesare doze mai mici decit p.o.
confera bronhoselectivitate ,cu eficacitate pronuntata
efecte sistemice reduse comparativ cu p.o.
- se utilizeaza: flacoane presurizate dozatoare (MDI)
dispozitive cu pulbere fina eliberate din capsule
nebulizatoare
Modul de administrare corecta a aerosolilor: se expira completse inspira lent iar la
jumatatea inspirului se descarca un puf de aerosoli si se continua inspiratiala sfirsitul
inspirului se opreste respiratia 5-10 secunde se expira lent ,pe nas
Contraindicatii la astmatici:
medicamente cu potential alergizant:peniciline,cefalosporine,metamizol,aspirina
medicamente care potenteaza insuficienta respiratorie:morfinomimetice,barbiturice
medicamente care favorizeaza bronhospasmul: -adrenolitice neselective,AINS,
parasimpatomimetice
7

BRONHODILATATOARE ADRENOMIMETICE
Mecanismul consta in :
stimularea receptorilor beta-2 cu cresterea concentratiei de AMPc in bronhiole cu
bronhodilatatie
stimularea receptorilor beta-2 cu cresterea concentratiei de AMPc in mastocite si inhibarea
eliberarii de histamina
stimularea receptorilor alfa-1,cu cresterea concentratiei de Ca2+ intracitoplasmatic si
vasoconstrictie ,urmata de decongestionarea mucoasei traheo-bronsice (generatia I)

BRONHODILATATOARE PARASIMPATOLITICE
Mecanism de actiune :blocarea receptorilor muscarinici M3 ,cu scaderea tonusului vagal si
bronhodilatatie de intensitate moderata ,predominant asupra bronhiilor mari.
Indicatii: astmul bronsic cu componenta vagala reflexa importanta.
IPRATROPIU
Farmacocinetica:
nu difuzeaza prin bariera hematoencefalica (derivat de amoniu cuaternar)
la doze terapeutice concentratia plasmatica este redusa ceea ce justifica absenta
efectelor secundare sistemice
epurare hepatica,renala,digestiva (cantitatea inghitita)
Farmacodinamie:
in administrare inhalatorie:
bronhodilatatie moderata cu debut dupa 15 minute,maxim la ~ 90 minute si durata
relativ medie (3-4 ore) si amelioararea semnificativa a functiei pulmonare
nu creste viscozitatea secretiei bronsice
in administrare intranazala inhiba hipersecretia apoasa a glandelor locale
Farmacotoxicologie/ farmacoepidemiologie :
Efectele secundare anticolinergice antimuscarinice sistemice sint nesemnificative la dozele
terapeutice uzuale.
La doze mari apar: uscaciunea gurii,tulburari de hipomotilitate gastrointestinala,retentie
urinara,midriaza,tulburari de acomodare vizuala,tahicardie,palpitatii
Precautii :glaucom cu unghi ingust,constipatie,retentie urinara,adenom de prostata,alaptare
Farmacoterapie/Farmacografie:
Indicatii :
profilaxia si tratamentul bronhospasmului din BPOC ,in care este predominanta
componenta reflexa vagala de origine iritativa.
preferential in bronsita cronica obstructiva ,cu hipersecretie de mucus (slab influentata
de beta-2 adrenomimetice) si in emfizemul pulmonar
8

 de alternativa in astmul bronsic refractar la beta-2 adrenomimetice sau la pacientii

carora acestea sint contraindicate
in rinite,pentru reducerea rinoreei
de electie in bronhospasmul declansat de beta-adrenolitice neselective
Variabilitatea raspunsului terapeutic la diferiti pacienti astmatici reflecta probabil