30.

Influenarea altor sisteme autacoide: serotonina, kininele,

angiotensina, monoxidul de azot, endotelina

n aceast grup sunt incluse o serie de substane biologic active care intervin n diverse
procese fiziologice sau patologice, precum i antagonitii acestora.
Ele se formeaz prin procese metabolice la nivelul diverselor structuri i acioneaz de
regul local. Unele din acestea ns pot ptrunde n circulaie i s produc efecte la distan de
locul formrii. Termenul de autacoid se refer tocmai la faptul c acioneaz la locul de formare.
O alt denumire a acestor substane este cea de hormoni locali. S-au mai numit i substane
autocrine, termenul avnd semnificaia c acioneaz asupra structurilor care le-au format, sau
substane paracrine, termenul avnd semnificaia c acioneaz asupra structurilor din vecintatea
celor care le-au format. Probabil c termenul de autacoizi este cel mai potrivit. n orice caz, ele
reprezint un sistem de reglare al organismului care poate fi interferat prin medicamente.

30.1. Serotonina

Serotonina (5-hidroxitriptamina) este o amin derivat de indol, larg rspndit n

esuturile vegetale, animale i n veninuri. La om se formeaz din triptofan prin hidroxilare i
decarboxilare. Se gsete mai ales la nivelul peretelui intestinal, sistemul nervos central i n
plachete. Este catabolizat prin dezaminare oxidativ (catalizat de MAO), apoi dehidrogenare,
rezultnd acid 5-hidroxiindolacetic.
Serotonina acioneaz ca autocoid, n periferie. Ea intervine n diverse procese fiziologice
i fiziopatologice. Se gsete n celulele enterocromafine din mucoasa intestinal, controlnd
stimulator peristaltismul intestinal. Sindromul provocat de carcinoid - tumor cu celule
enterocromafine - se manifest prin diaree i colici, bronhonstricie, vasodilataie cu congestie,
edeme. Aceste fenomene, atribuite excesului de serotonina, pot fi combtute prin metisergid, un
antagonist 5-HT2 serotoninergic. Plachetele capteaz serotonina i o elibereaz n cadrul
procesului de agregare. Serotonina eliberat din plachete n anumite condiii patologice poate fi
cauza de vasoconstricie n ateroscleroz, sindromul Raynaud i unele forme de hipertensiune
esenial.
Serotonina funcioneaz i ca neurotransmitor n sistemul nervos central, avnd funcii
importante: intervine n producerea somnului, n unele procese mintale i afective, n funciile
motorii i senzitivo-senzoriale, n termoreglare, n reglarea presiunii arteriale, n actul vomei, n
funciile hormonale ale hipotalamusului.
 Serotonina acioneaz asupra unor receptori specifici, provocnd efectele caracteristice.
Au fost descrise 7 tipuri de receptori serotoninergici notate cu 5-HT 1-7. Unele din aceste tipuri
prezint subtipuri. Receptorul 5-HT1 prezint 5 subtipuri notate cu 5-HT1A-F, enumerarea srind
peste subtipul 5-HT1C care, pe baza structurii sale, este astzi denumit 5-HT2C. Receptorul 5-HT2
prezint 3 subtipuri notate cu 5HT 2A-C. Receptorii serotoninergici fac parte din categoria
receptorilor cuplai cu proteinele G, cu excepia receptorilor 5-HT 3 care sunt de tip canale ionice
pentru sodiu, potasiu i calciu. Receptorii 5-HT1 sunt cuplai cu proteine de tip Gi, acionnd prin
scderea cantitii de AMPc intracelular, receptorii de tip 5-HT 4-7 sunt cuplai cu proteine de tip
Gs, acionnd prin creterea cantitii de AMPc intracelular, iar receptorii de tip 5-HT2 sunt
cuplai cu proteine de tip Gq, acionnd prin creterea activitii fosfolipazei C i, prin urmare, a
diacilglicerolului i inozitoltrifosfatului intracelular.
Sistemul serotoninergic poate fi influenat prin diferite medicamente.
Metisergida (compus de sintez asemntor cu alcaloizii din secara cornut i cu
lisergida) este un agonist parial al receptorilor serotoninergici. Dozele mici provoac
vasoconstricie carotidian (prin aciune agonist la nivelul receptorilor serotoninici de la nivelul
vaselor), fiind indicate pentru profilaxia acceselor migrenoase. La bolnavii cu carcinoid (tumor
secretoare de serotonin) realizeaz beneficiu simptomatic prin aciune antagonist. Provoac
frecvent efecte nedorite. Administrarea ndelungat poate fi cauz de fibroz retroperitoneal
(probabil ca urmare a vasoconstriciei prelungite), care evolueaz uneori spre obstrucie
ureteral; pentru a evita acest accident grav, se recomand ca tratamentul de durat (necesar
pentru profilaxia migrenei) s fie ntrerupt prin pauze. Metisergida este contraindicat n sarcin
(are aciune ocitocic) i n afeciunile vasculare (provoac vasoconstricie).
Ergotamina i ciproheptadina interfer, de asemenea, sistemul serotoninergic.
Ergotamina acioneaz ca agonist parial iar ciproheptadina ca antagonist la nivelul receptorilor
serotoninergici 5-HT2. Ambele substane sunt utile ca antimigrenoase, ergotamina fiind util mai
ales pentru combaterea crizelor acute iar ciproheptadina ca tratament profilactic al crizelor.
Cofeina, printr-un mecanism neprecizat, favorizeaz absorbia digestiv a ergotaminei. Din acest
motiv, frecvent, pentru combaterea crizelor de migren se folosesc asociaii de ergotamin cu
cofein n diverse preparate comerciale (cofedol, cafergot, etc.)
Sumatriptanul, substan care acioneaz ca agonist al receptorilor 5-HT1B/1D, este i
acesta util pentru tratamentul crizelor migrenoase.
Buspirona este un compus care acioneaz ca agonist parial la nivelul receptorilor
serotoninergici 5-HT1A i care este util ca anxiolitic (a se vedea 19. Anxioliticele).
Ondansetronul, un antagonist al receptorilor 5-HT3, este folosit ca antiemetic mai ales
pentru combaterea vomei produs de medicaia citostatic.
n SNC serotonina funioneaz ca neurotransmitor. Pentru efectele asupra SNC ale
interferrii sistemului serotoninergic a se vedea 16. Antipsihoticele i 19. Antidepresivele.

30.2. Kininele

Kininele sunt un grup de peptide vasoactive care se formeaz n plasm i n esuturi din
kininogeni sub aciunea unor enzime numite kalicreine. Kininogenii sunt prezeni n plasm sub
2 forme: un kininogen cu greutate molecular mare i altul cu greutate molecular mic; tisular
este prezent cel cu greutate molecular mic.
 Kalicreinele sunt enzime glicoproteice prezente n plasm i diferite esuturi, inclusiv
pancreas, intestin, rinichi, glande salivare i sudoripare.
Exist 2 kinine principale: kalidina, care se formeaz din kininogenul cu greutate
molecular mic sub aciunea kalicreinelor tisulare i bradikinina, care se formeaz din
kininogenul cu greutate molecular mare, sub aciunea kalicreinei plasmatice. Kininele sunt
transformate rapid (t <15 secunde), n fragmente peptidice inactive, sub aciunea a dou
enzime numite kininaze, kininaza I i kininaza II. Kininaza II este prezent n plasm i n
celulele endoteliului vascular i este identic cu enzima de conversie a angiotensinei I.
Kininele au efect arteriolodilatator i venoconstrictor. Arteriolodilataia poate fi
provocat prin efectul relaxant direct asupra musculaturii netede arteriolare sau mediate prin
factorul de relaxare endotelial (monoxidul de azot) i prostaglandine vasodilatatoare (PGE 2,
PGI2) a cror eliberare este favorizat de kinine. Venoconstricia poate fi determinat prin
stimulare direct sau prin eliberare de PGF2. Dilataia arteriolar produs determin creterea
fluxului sanguin n patul capilar, favoriznd astfel transvazarea i apariia edemelor. Acest efect
este favorizat i de creterea presiunii venoase consecutiv venoconstriciei. Kininele joac un rol
important n procesul inflamator, participarea lor fiind dovedit n manifestrile de rinit, n
inflamaia gutoas, n fenomenele inflamatorii ale ocului endotoxinic. Kininele au proprieti
algogene prin stimularea aferenelor nociceptive tegumentare i viscerale. Se atribuie kininelor,
n plus, funcie reglatoare a motilitii gastrointestinale i a activitii secretorii salivare,
pancreatice i a altor glande exocrine.
Efectele kininelor sunt datorate aciunii a 3 tipuri de receptori membranari, notai B1-3
i, n special acionrii receptorilor B2. Acetia fac parte din familia receptorilor cuplai cu
proteine G. Consecutiv legrii de receptorul specific, kininele declaneaz activarea unor
sisteme de mesageri secunzi (diferite n funcie de esut): stimuleaz fosfolipaza C, fosfolipaza
A2, adenilatciclaza i formarea de monoxid de azot.
Influenarea medicamentoas a sistemului kininelor este, deocamdat, de importan
limitat. Inhibitorii enzimei de conversie favorizeaz acumularea de bradikinin graie inhibrii
kininazei II (a se vedea 46. Antihipertensivele).
Aprotinina, o polipeptid tisular, inhib kalicreinele i alte enzime proteolitice i este
utilizat cu rezultate discutabile n tratamentul pancreatitei acute.

30.3. Angiotensina

Sub denumirea de angiotensin se nelege de obicei angiotensina II, o octapeptid

activ biologic, format din angiotensina I, o decapeptid, sub aciunea enzimei de conversie a
angiotensinei I n angiotensin II. La rndul su, angiotensina II se formeaz din
angiotensinogen, o 2 globulin de origine hepatic, sub aciunea enzimei numit renin. Renina
este o proteaz de origine renal care catalizeaz reacia de desfacere a decapeptidei angiotensin
I din angiotensinogen (glicoprotein de origine hepatic). Rata la care renina este secretat de
rinichi reprezint determinantul primar al activitii sistemului renin-angiotensin.
Renina este sintetizat la nivelul aparatului juxtaglomerular, iar secreia ei este stimulat
de scderea presiunii de perfuzie renal (prin intermediul unui receptor de presiune, situat cel
mai probabil la nivelul arteriolei aferente); de scderea concentraiei urinare de clorur de sodiu
la nivelul tubului contort distal (prin intermediul unui chemoreceptor din macula densa); de
stimularea simpatic (prin intermediul 1 receptorilor).
Angiotensina II, vasopresina i hiperkaliemia scad secreia de renin.
Enzima de converise particip i la inactivarea bradikininei (situaie n care este numit
kininaz II), este larg rspndit n organism, localizat pe suprafaa luminal a celulelor
endoteliale vasculare. n prezent este cunoscut faptul c exist i alte ci metabolice de formare a
angiotensinei II, dependente de alte enzime proteaze serice, dect EC i a cror importan este
deocamdat insuficient clarificat. Angiotensina II are un timp de njumtire de 15 60
secunde, fiind rapid metabolizat n fragmente peptidice de ctre angiotensinaze.
Angiotensina II acioneaz prin intermediul receptorilor membranari specifici. Au fost
descrise 2 tipuri de receptori ai angiotensinei II, notai AT1 i AT2, larg rspndii n organism.
Majoritatea efectelor sunt datorate activrii receptorilor AT1, cu stimularea, prin intermediul
proteinelor Gq a sistemului fosfolipaz C inozitol trifosfat - diacilglicerol i creterea
consecutiv a concentraiei intracelulare de calciu. Astfel este explicat contracia muchiului
neted. n alte esuturi stimularea AT1 determin inhibarea adenilat ciclazei, cu scderea cantitii
de AMPc.
Angiotensina II determin arterioloconstricie, fiind practic cel mai puternic agent
presor endogen (de cca 40 de ori mai puternic dect noradrenalina). Efectul este att direct, ct i
prin creterea influenei simpatice vasomotorii. La nivel corticosuprarenal, angiotensina II
stimuleaz direct sinteza de aldosteron, contribuind astfel la reglarea echilibrului
hidroelectrolitic i, odat n plus, a tensiunii arteriale. La nivel renal angiotensina II determin
vasoconstricie (crete presiunea intraglomerular), creterea reabsorbiei de sodiu n tubul
contort proximal i inhibarea secreiei de renin. Angiotensina II stimuleaz ingestia de ap
(efect dipsogen) i stimuleaz secreia de ACTH i vasopresin.
n afara sistemului renin angiotensin cu funcie endocrin, exist astfel de sisteme i
la nivel local, tisular. Astfel, angiotensina II este factor mitogen pentru celulele musculare
cardiace i vasculare, contribuind, dac este prezent n exces, la procesul de remodelare
vascular i miocardic i favoriznd hipertrofia ventriculului stng.
Influenarea prin medicamente a sistemului renin angiotensin se face n scopul
scderii efectelor nefavorabile ale excesului de angiotensin II. Astfel, efectele angiotensinei II
sunt sczute (direct sau indirect) prin: blocante (de tip Propranolol, Atenolol, Metoprolol, etc)
care inhib secreia de renin la nivelul aparatului juxtaglomerular prin blocarea receptorilor 1
adrenergici; prin inhibitori ai enzimei de conversie (Captopril, Enalapril, etc) care scad rata de
transformare a angiotensinei I n angiotensin II; prin antagoniti ai receptorilor pentru
angiotensina II Saralazina antagonist neselectiv, i sartanii (Losartan, Valsartan, etc) antagoniti
selectivi AT1, care blocheaz specific aciunile angiotensinei II.
Toate aceste medicamente au efect hipotensor i sunt utilizate n tratamentul
hipertensiunii arteriale (mai puin saralazina utilizat rar doar pentru diagnosticul hipertensiunii
arteriale cu activitate reninic plasmatic crescut) (a se vedea 46. Antihipertensivele).

30.4. Monoxidul de azot

Monoxidul de azot NO - , cunoscut i sub denumirea de factor endotetial relaxant sau

endothelial derived relaxing factor EDRF, este sintetizat n celulele endoteliului vascular i n
alte celule (neuroni, plachete, celule pancreatice beta, macrofage, neutrofile). n general NO este
produs prin transformarea argininei n citrulin sub influena unor enzime numite monoxid de
azot (NO) sintetaze (NOS).
Monoxidul de azot format de endoteliul vascular acioneaz paracrin, provocnd
vasodilataie marcat, inhibnd funciile plachetare i mpiedicnd proliferarea celulelor
musculare netede vasculare. La nivel molecular a fost descris o stimulare a guanilat ciclazei, cu
creterea cantitii de GMPC.
Aciunea vasodilatatoare a acetilcolinei, ATP-ului, bradikininei se exercit prin
intermediul monoxidului de azot. De asemenea, nitraii organici formeaz n organism monoxid
de azot, responsabil de aciunea lor vasodilatatoare.
Monoxidul de azot, a crui sintez este indus n macrofage i neutrofile de ctre unele
citokine, contribuie la citotoxicitatea acestor celule fa de tumori, germeni bacterieni i virusuri.

30.5. Endotelina

Endotelinele, numite i factor vasoconstrictor endotelial, sunt peptide produse n

organism plecnd de la precursori polipeptidici (preproendoteline) care sunt tranformai n
proendoteline i apoi n endoteline sub aciunea enzimei de conversie a endotelinei. Actual au
fost identificate 3 izopeptide de acest tip numite endotelina 1 3 (ET-1 3). Enzima de
conversie a endotelinei se gsete la nivelul a numeroase structuri ale oraganismului (celule
endoteliale vasculare, sistem endocrin, sistem nervos, aparat de reproducere, etc.). La nivelul
vaselor sanguine endotelina produce vasoconstricie, prin aciune asupra musculaturii netede
vasculare, precedat, n anumite condiii, de vasodilataie datorat eliberrii de monoxid de azot.
Efectul vasoconstrictor al endotelinei este mult mai intens dect cel al noradrenalinei (de
aproximativ 100 de ori). Pe lng efectele vasculare endotelinele mai produc creterea
contractilitii miocardice, bronhoconstricie i constricie traheal, contracia musculaturii
intestinale, contracia uterului, eliberare de hormon natriuretic atrial, proliferarea celulelor
musculare netede, etc. De asemenea, endotelinele au un rol important n procesele de
organogenez (mai ales n formarea aparatului respirator i cardiovascular).
Efectele endotelinelor sunt datorate acionrii unor receptori specifici. Sunt descrise 3
subtipuri de receptori endotelinici notai ETA-C. ETA sunt cuplai cu proteine Gs i Gq i la nivel
vascular produc vasoconstricie. ETB sunt cuplai cu proteine Gi sau Gq i la nivel vascular
produc vasodilataie prin creterea formrii i eliberrii de monoxid de azot sau a diferite
prostaglandine.
Afinitatea diferitelor endoteline pentru subtipurile receptoare este diferit. De asemenea,
distribuia tisular a diferitelor subtipuri receptoare este foarte diferit.
Bosentanul este un antagonist al receptorilor endotelinei de tip ETA i ETB, avnd o
afinitate mai mare pentru receptorii ET A. Medicamentul este aprobat pentru utilizare terapeutic
n hipertensiunea arterial pulmonar primitiv i n hipertensiunea arterial pulmonar asociat
cu sclerodermie, fr patologie interstiial semnificativ asociat. Administrat la gravide poate
determina malformaii congenitale.