I. PARTEA GENERAL.

\
1. Aminoacizi i amine biogene
Aminoacizii naturali sunt o m p u ~ i care, cu exceptia prolinei, au formula ge-
nerala R-CH(NH
2
)-COOH. Natura radicalului R poate fi polara sau apolara, de ea
depinzand orientarea radicalului catre regiunea hidrofoba sau hidrofila a proteine-
lor. In procesul de sinteza a proteinelor sunt implicati 20 de aminoacizi numiti
proteinogeni sau standard. Pe de alta parte ei sunt precursorii ai sintezei unor
c o m p u ~ i specializati. In tabelul 1-1 sunt prezentati aminoacizii proteinogeni ~ i
importanta lor ca precursori de substante bioactive.
Tabelul 1-1. Aminoacizii standard. Nota(ii i valoare biologica.
Natura Aminoacid lmportanta biologica
radicalului (prescurtare)
Glicina (Giy) Sinteza purinelor, hemului, sarurilor biliare primare.
Precursor al creatinei/creatininei. Neurotransmitator
inhibitor. Structura colagenului ~ i elastinei
Alita tic
Alanina (Ala) Ciclul glucoza-alanina
Valina (Val) Aminoacizi puternic apolari cu radicali orientati catre
Leucina (Leu) regiunea hidrofoba a proteinelor globulare, catre
lzoleucina (lie)
miezullipidic al membrane lor in cazul proteinelor
membranare
Alcool Serina (Ser} Centrul activ al serin-enzimelor. Sursa de subunitati
Treonina (Thr) C
1
Locul legarii oligozaharidelor in glicoproteine
Fencl Tirozina (Tyr) Precursor pentru catecholamine, hormoni tiroidieni,
melanine
Tiel Cisteina (Cys) Centrul activ al tiol-enzimelor. Structura glutatio-
nului, keratinelor
Tioeter Metionina (Met) Sinteza S-adenozil metioninei, poliaminelor natu-
rale, creatinei/creatininei
Acid Acid aspartic (Asp) Sinteza pirimidinelor. Neurotransmitator excitator.
carboxilic Centrul activ enzimatic
Acid glutamic (Giu) Sinteza purinelor. Precursor al GABA. Neuro-
transmitator excitator. Centrul activ enzimatic. Ciclul
I
y-glutamilului
Am ida Asparagina (Asn} Locullegarii oligozaharidelor in glicoproteine
Glutamina (Gin) Transportul azotului amoniacal
Am ina Lizina (Lys) Reticularea fibrelor de colagen si elastina
Guanidina Arginina (Arg) Sinteza creatinei/creatininei. Ciclul ureogenetic
Imina Prolina (Pro} Reticularea fibrelor de colagen
Fe nil Fenilalanina (Phe) Precursor al tirozinei
Indo I T riptofan (T rp) Precursor ale serotoninei, melatoninei
lmidazol Histidina (His) Precursor al histaminei. Centrul activ enzimatic
Aminoacizii esentiali nutritional sunt cei pe care celulele umane nu ii pot
sintetiza, procurarea lor realizandu-se pe cale dietetica. Aminoacizii neesentiali
sunt cei pe care celulele ii sintetizeaza in functie de necesitati. Una din cele
raspandite transformari ale aminoacizilor In natura este decarboxilarea, pentru ca-
re exista enzime numite decarboxilaze ale caror coenzima este piridoxal fosfatul.
Decarboxilarea unui aminoacid produce o-amina biogena, campus cu activitate bi-
ologica. Astfel, din acidul glutamic rezulta acid y-amino butiric (GABA), neurotrans-
mitator inhibitor. Decarboxilarea derivatului 5-hidroxi triptofan da serotoni-
nei, puternic vasoconstrictor. Din histidina rezulta histamina, stimulator al secretiei
.
de HCI pepsina in stomac. Din tirozina rezulta tiramina. Lizina ornitina se
transforma in cadaverina putresceina, cu miros dezagreabil formati In
cadavre carora le dau mirosul caracteristic. Putresceina este precursor al spermidi-
nei sperminei. Aceste poliamine se asociaza prin fol\e electrostatice Ia canelura
dublului helix al ADN conferind acestuia stabilitate flexibilitate.
Unii aminoacizi sunt de interes endocrinologic, cum este cazul hormonilor
tiroidieni (T
3
T
4
). Ei sunt aminoacizi neproteinogeni, adica nu participa Ia sinteza
proteinelor.
2. Peptide proteine
Atunci cand aminoacizii se condenseaza prin gruparile lor functionale (ami-
no carboxil) rezulta peptide. Un peptid este format din doua sau mai multe resturi
de aminoacizi legate prin legaturi peptidice, -CO-NH-. Peptidele care contin mai
mult de 1 0 resturi se numesc polipeptide. Polipeptidele care contin mai mult de 100
de resturi de aminoacizi se numesc proteine.
Peptidele prezinta un mare interes medical, in particular In domeniul endo-
crinologiei. Multi din hormoni sunt peptide pot fi utilizati pentru tratamentul unor
boli. Astfel, insulina, polipeptid sintetizat in celulele ale insulelor Langerhans din
pancreasul endocrin, formata din 51 resturi de aminoacizi, este utilizata in trata-
mentul diabetului zaharat insulino-dependent. Glucagonul (29 resturi) secretat de
celulele ex ale insule este un harmon hiperglicemiant. lnsulina glucago-
nul realizeaza in mod continuu homeostazia glicemiei (concentratia glucozei In
sange). Anumite antibiotice sunt peptide (valinomicina, gramicidina A} precum
un numar mai mic de agenti antitumorali (bleomicina). Dipeptidul carnozina din
mamiferelor are proprietati hipotensive. Bradikinina (9 resturi) este un
peptid eliberat prin hidroliza (proteoliza) kininogenului macromolecular, proteina
plasmatica. Ea are un efect hipotensiv asupra musculaturii netede este implicata
in reactia inflamatorie a tesuturilor. Glutationul este un tripeptid ce contine cis-
teina, deci gruparea tiolica care se poate oxida, mentinand astfel "atmosfera" re-
dusa a citosolului. Prin natura sa reducatoare, glutationul participa Ia mentinerea
integritatii membranelor celulare, In special a eritrocitului, prin prevenirea oxidarii
catenelor hidrocarbonate nesaturate din structura fosfolipidelor membranare.
Ocitocina vasopresina sunt doua nonapeptide care difera doar prin doua
resturi de aminoacizi. Ele sunt hormoni importanti, prima joaca un rol in
travaliului prin actiunea sa contracturanta asupra musculaturii netede
uterine, iar a doua are un efect hipervolemic prin reducerea diurezei. Angio-
tensina II (8 resturi) este eel mai puternic agent hipertensiv. El face parte din
sistemul de mentinere a tensiunii arteriale renina-angiotensina-aldosteron.
2
Parathormonul (84 resturi) calcitonina (32 resturi) sunt hormonii de baza ai
homeostaziei calcemiei (concentratiei ionilor Ca
2
+ In sange). Primul are efect
crescator, al doilea are efect descrescator asupra calcemiei . Corticot ropina sau
hormonul adrenocorticotrop (ACTH), format din 39 resturi de aminoacizi este
sintetizat In anterohipofiza joaca rolul de factor stimulator al biosintezei hor-
monilor corticoizi. Colecistokinina (33 resturi) este un harmon intestinal care
stimuleaza contractia vezicii biliare secretia enzimelor pancreatice. El joaca un
rolln neurotransmisie participand Ia creerea senzatie de satietate. Alte polipeptide
gastrointestinale sunt gastrina (17 resturi), secretina (27 resturi), peptidul inhibi-
tor gastric (43 resturi), implicate In secretiile pancreo-gastro intestinale.
Exista Ia mamifere polipeptide care contin In structura lor mai multe pepti-
de cu potentiala actiune fiziologica. Astfel, In structura hormon hi-
pofizar care stimuleaza eliberarea acizilor din tesutul adipos, exista secvente
de aminoacizi care se regasesc in structura unor hormoni cu diverse actiuni fiziolo-
gice "tendorfina, metioninencefalina) hormoni ce actioneaza asupra siste-
mului nervos central inducand analgezie somn, prin Ia receptori de pe
suprafata neuronilor. Encefalinele sunt pentapeptide care joaca roluri importante
In analgezie in modularea actiunii neurotransmitEHorilor.
T ehnici moderne ca sinteza automata a peptide lor tehnologia ADN re-
combinant permit in prezent obtinerea unor hormoni peptidici care se gasesc In can-
titati foarte mici in organismul uman sau al unor animale, ceea ce face dificila ob-
tinerea lor prin purificare din tesuturi. Somatostatina harmon hipotalamic (14 resturi)
inhibitor al sintezei somatotropinei este un exemplu de polipeptid sintetizat automat.
tehnici sunt folosite pentru sinteza unor peptide sau proteine de origine vi-
raJa utilizate ca vaccinuri. Sinteza automata a peptidelor are Ia baza un principiu
care se In cazul secventierii automate a proteinelor. In sinteza se
introduc reactivi (aminoacizi cu gruparea amino protejata) prin care se
catena. in secventiere se introduc reactivi (reactiv Edman) cu care se cliveaza
(scindeaza) aminoacidul N-terminal din catena. Ordinea In care sunt
aminoacizii de sinteza respecta secventa peptidului dorit. Ordinea in care ies
aminoacizii N-terminali scindati respecta secventa proteinei analizate.
Cea mai diversificata clasa de peptidici, atat din punct de vedere
structural cat functional, este cea a proteinelor. De un interes aparte se bucura
proteinele plasmatice deoarece ele pot fi cu dozate dupa prelevarea unei
ca.ntitati de sange de Ia pacient. Proteinele plasmatice Tndeplinesc functii cum ar fi:
- mentinerea presiunii coloid-osmotice a plasmei,
- medierea raspunsului imun prin intermediul imunoglobulinelor al
componentelor sistemului complement,
- mentinerea constanta a pH-lui sanguin,
- transportul vitaminelor, hormonilor, ionilor metalici, medicamentelor.
0 clasificare a proteinelor plasmatice cuprinde: (1) proteinele apararii imu-
no-umorale intre care se afla imunoglobulinele numite anticorpi, PCR (proteina C
reactiva, care actioneaza In mod nespecific imunologic); (2) proteinele inflamati ei a
caror nivel plasmatic In cursu! inflamatiei unor tesuturi. Exemple sunt fibrino-
genul, inhibitori de proteaze, a
1
-glicoproteina acida, haptoglobinele; (3) proteinele
de t ransport asigura transportul ionilor (Fe
3
+) In cazul t ransferinei, AGL (acizi
liberi) sau vitaminei A In cazul albuminei, a hormoni liposolubili, cum sunt hormonii
sexuali cortizolul In cazul transcortinei; (4) proteinele semnal joaca rolul unor
3
mesageri primari In cazul hormonilor cu structura proteica, cum ar fi de exemplu so-
matotropina (hormonul de STH; 19 (resturi) sau prolactina (198 resturi)
implicata In initierea mentinerea lactatiei Ia mamifere, (5) proteine cu rot in hemo-
staza, enzime Ca
2
+-dependente implicate lntr-un sistem In cascada a carui declan-
pe una din cele doua cai, intrinseca sau extrinseca, conduce Ia conversia fibri-
nogenului In fibrina. Aceasta din urma, proteina fibrilara, realizeaza retractia cheagu-
lui care sechestreaza elementele figurate ale sangelui (hematii (6) enzimele
plasmatice. Cea mai abundenta proteina sanguina este hemoglobina, transporter de
0
2
, lnsa ea este sechestrata In eritrocite. Cea mai abundenta proteina plasmatica
(plasma sanguina= sange minus elemente figurate sedimentate) este albumina pe
care o regasim In ser (ser=lichidul supernatant ramas dupa retractia cheagului
sanguin centrifugarea sangelui Tnchegat).
Nivelul plasmatic al albuminei scade In sindromul nefrotic. In aceasta
boala pierderea de albumina se datoreaza permeabilitatii patologice a filtrului glo-
merular, ceea ce conduce Ia scaderea albuminei In plasma sanguina aparitiei ei
in urina.
Ca proteinele plasmatice, cele intracelulare sau cu localizare In membranele
celulare prezinta o mare diversitate functionala. Ele lndeplinesc functii cum ar fi:
- cataliza reactiilor chimice din celule (functia enzimatica),
- sechestrarea unor ioni cum ar fi Ca
2
+ (calmodulina, calsequestrina, etc.)
sau a unor molecule mici cum ar fi 0
2
(mioglobina),
- transportul transmembranar al ionilor moleculelor,
- constituirea complexelor harmon-receptor intracelular.
Transportul activ al ionilor este realizat de pompele ionice, proteine mem-
branare integrale (strapung membrana). Ele "pompeaza" ionii pe seama energiei
furnizate de hidroliza ATP, realizand gradienti ionici necesari In realizarea poten-
tialului membranar de repaos de actiune, ciclului vizual, relaxarii
Exemple de pompe ionice sunt (Na+,K)-ATP-aza care introduce In celula doi ioni
K+ scoate din celula 3 ioni Na+ contribuind major Ia creerea potentialului de re-
paos celular, (Ca
2
+, Mg
2
+)-ATP-aza din membranele reticulului sarcoplasmatic care
pe baza energiei furnizate de hidroliza unei molecule de ATP, retrage 2 ioni Ca
2
+
din citosolul miocitelor, determinand relaxarea musculara. Secventierea (de-
terminarea ordinii In care sunt legate subunitatile constitutive) genelor clonate care
codifica cele doua pompe ionice a relevat o lnalta omologie (lnrudire) structurala
l ntre subunitatea a a pompei de Na+-K+ pampa de Ca
2
+. Transportul pasiv al io-
nilor se realizeaza prin intermediul canalelor ionice, ca de exemplu canalul de
Na+ care participa Ia potentialului de actiune canalele de Ca
2
+ vol-
taj-sensibile sau receptor-dependente.
3. Acizi nucleici
3.1. ADN
Descoperirea faptului ca informatia genetica este codificata In molecula de
ADN, compusa din 4 unitati monomerice ce difera prin paf\ile lor numite baze azo-
tate (adenina, guanina, citozina timina), a fost o piatra de hotar In dezvoltarea
biochimiei. lnformatia genetica cuprinsa In molecula de ADN este creata de or-
dinea i n care bazele azotate (nucleobaze) sunt grefate pe scheletul moncton (re-
petitiv) format de subunitatii pentozo-fosforice, fosforiboza (in cazul ARN)
4
fosfodeoxiriboza (In cazul ADN). Fiecare molecula de ADN este fermata din cate
doua astfel de catene lncolacite antiparalel, una In jurul celeilalte (dublu helix). Nu-
cl eobazele sunt orientate spre interiorul dublului helix !?i cuplate doua cate doua pe
principiul complementaritatii al lui Watson i Crick. James Watson Francis
Crick au dedus In 1953 modelul dublului helix al ADN care a stat Ia baza
l ntelegerii procesului de replicare. Conform principiului lntotdeauna se lmpere-
cheaza o nucleobaza purinica cu una pirimidinica: adenina de pe o catena cu
ti mina de pe cealalta catena, respectiv guanina cu citozina. Suprafata moleculei bi-
catenare este constituita din subunitatile pentozo-fosfoesterice care au o lnalta ln-
carcatura electrica negativa iar In canelura acesteia stau asociate mici proteine
policationice numite histone precum !?i poliamine ca spermina !?i spermidina. Ex-
ista cateva structuri ale dublului helix (A,B,C,D,E Z) determinate de numarul de
perechi de baze care ocupa o spira a helixului, de diametrul dublului helix,$.a.
Cromatina consta din lungi molecule dublu elicoidale de ADN $i o cantitate
aproape egala de proteine bazice (histone !?i non-histone). lmaginea electronomi-
croscopica a cromatinei releva prezenta nucleozomilor, particule sferice cu dia-
metrul decca. 10 nm conectate prin de ADN. In nucleozomi moleculele
de ADN sunt suprai'ncolacite. Genomul haploid uman consta din 3-4 miliarde de
perechi de baze azotate !?i cca. 20 de miloane de nucleozomi. La metafaza
cromozomii mamiferelor sunt formati din cate doua cromatide conectate Ia un
centromer. Genomul haploid uman consta din 23 perechi de cromatide.
ADN este suportul chimic al ereditatii el fiind constituit din gene, unitati
fundamentale ale informatiei genetice. Genele controleaza sinteza diferitelor tipuri
de ARN, lntre care ARN mesager (ARNm), ARN de transport (ARN
1
), ARN
ribozomal (ARNr) sunt implicati In sinteza proteica (translatia). Genele nu
functioneaza autonom. Astfel, replicarea, prin care pe baza informatiei continute
i ntr-o molecula de ADN se sintetizeaza Inca una identica, este un proces complex
In care sunt implicate mai multe enzime lntre care, ADN-polimeraze-ADN-
dependente, o molecula "primer" de tip ARN !?i numeroase proteine cu diferite
functii. Atat replicarea cat $i transcriptia sunt controlate prin bucle feedback
(retroactiune) In care chiar produ$ii de transcriptie /translatie joaca roluri
importante. 0 caracteristica a biosintezei acizilor nucleici este capacitatea
si stemelor enzimatice implicate de a "corecta" erorile de biosinteza cum ar fi
eroarea de lmperechere a nucleobazelor prin care se lncalca principiul comple-
mentaritatii bazelor.
baza chimica a ereditatii este ADN, bolile genetice au aceia$i
origine. Xeroderma pigmentosum, boala genetica recesiv autosomala, este cau-
zata de incapacitatea celulelor de a-$i "repara" erorile de replicare induse de lumi-
na ultravioleta. Aceasta are drept consecinte simptomatice fotosensibilitatea, In
special Ia lumina solara, bogata In raze UV, precum $i dezvoltarea cancerului pielii
urmat de moartea prematura. Razele X care, ca razele UV, intra In categoria ra-
diatiilor cu energie lnalta, determina mutatii ale ADN uman. Acestea conduc Ia
boala numita ataxie-telangiectazie, caracterizata de ataxie cerebrala $i neoplasm
limforeticular. Anemia Fanconi se datoreaza tot unei incapacitati de reparare a
erorilor de constructie a ADN.
3.2. ARN
Sinteza ARN se realizeaza pe baza informatiei cuprinse in ADN se nu-
transcriptie, proces care implica un grup de ARN-polimeraze-ADN-depen-
dente mai multe proteine specializate. Etapele transcriptiei sunt (1) sinteza unui
"primer" de initiere care, ca In cazul replicarii, joaca rolul unui "suport de pornire"
a sinteze! In cazul celulelor mamiferelor, (2) elongarea ARN (3) terminarea tran-
scriptiei. In prezent eel mai bine inteles este primul pas al acestui proces, In spe-
cial Ia procariote part;iala a mecanismelor constructiei ARN
metabolismului acestuia a permis intelegerea modului In care organismele se
adapteaza Ia modificarile conditiilor de mediu (teoria operonului a lui F.Jacob
J.Monod} precum cauzele alterarii sintezei proteice in unele boli. De asemenea
s-a putut intelege, eel putin In parte, diferentierea structurilor celulare/ tisulare/ or-
ganice. Sinteza ADN complementar, pe baza infomatiei cuprinse in ARN sub acti-
unea revers transcriptazei, sta Ia baza distrugerii sistemului imun celular (a limfo-
citelor T -helper) de catre virusul SID A. Erorile de producere a ARN mesager pot
cauza unele bali cum ar fi unele tipuri de talasemii

talasemia de tip Ill). Transcrierea ADN este inhibata de o serie de
tia formeaza cu ADN complexe necovalente. Astfel, actinomicina D, un antibiotic
produs de Streptomyces species intercaleaza nucleul fenotiazinic lntre nucleo-
bazele imperecheate guanina citozina. Aflatoxina produsa de Aspergillus fla-
vus, care se dezvolta pe arahide, o substanta care induce cancer Ia ficat, este un
alt inhibitor. a-Amanitina, toxina din ciuperca Amanita phalloides inhiba ARN-poli-
meraza din eucariote, nu pe cea din cloroplaste. Una din marile realizari ale bio-
chimiei genetice este tehnologia ADN-recombinant. Ea consta in izolarea ma-
nipularea ADN incluzand legarea cap-la-cap a unor fragmente de ADN, care provin
din surse foarte diferite in scara filogenetica, pentru a produce molecule de ADN
himeric. 0 molecula de ADN himeric contine de ADN uman ADN
bacterian. "Taierea" acestor secvente se face cu enzime numite endonucleaze de
restrictie, iar "sudarea" capetelor lor se face cu ADN ligaze enzime cu care s-a
creat o adevarata "panoplie" a acestei tehnologii. Clonarea permite producerea
unei mari cantitati de molecule de ADN himeric identice. 0 clona este o populatie
de molecule, bacterii sau celule identice, care provine dintr-un comun.
Deobicei, pentru multiplicare, ADN himeric este introdus intru-un vector de clonare
care poate fi o plasmida, un fag (virus antibacterian) sau o cosmida. Plasmidele
bacteriene (ADN circular care codifica rezistenta bacteriilor fata de antibiotice) se
extrag, se manipuleaza pentru a se obtine ADN himeric apoi se reintroduc in
bacteriile gazda (E. coli) care, sunt supuse clonarii prin cultivare pe medii de cultu-
ra adecvate.
Perfectionarea tehnologiei ADN-recombinant a devenit importanta din mai
multe motive: (1) avem suficiente informatii necesare intelegerii bazelor moleculare
ale mai multor bali (hipercolesterolemiile familiale, anemia falciforma, talasemiile,
fibroza cistica, distrofia musculara); (2) folosind aceasta tehnologie se pot obtine din
abundenta proteine (polipeptide) necesare terapiei (insulina, harmon de
activator tisular de plasminogen); (3) proteinele cu care .pot fi efectuate vaccinuri
pentru hepatita B sau pentru diagnosticul unor boli (SIDA). se pot obtine Ia un pret
rezonabil; (4) aceasta tehnologie poate fi utilizata pentru prezicerea unor bali cu rise
ridicat de aparitie; (5) s-au facut remarcabile progrese in domeniul medicinii legale
Oudiciare); (6) terapia genica pentru bali ca anemia falciforma, talasemii, sindrom
Lesch-Nyhan, chorea Huntington, oligofrenia fenilpiruvica, este aproape pusa Ia
punct perspectiva largirii paletei de boli vindecabile prin aceasta terapie este mare.
6
Terapia genica se poate aplica Ia boli pentru care se cunosc locusurile
cromozomiale alterate prin urmare, este posibila inlocuirea genici al-
terati cu cei normali. Strategia consU!I in clonarea genei normale care codifica en-
zima de exemplu adenozin deaminaza In boala numita deficienta de
adenozin deaminaza al carei principal simptom este imunodeficienta combinata
de limfocite T B). Vectorul de clonare poate fi captat lncorporat In genomul
celul ei gazda. El este o plasmida In care, cu ajutorul endonucleazelor de restrictie
se lncorporeaza un ADN complementar ce contine gena normala care trebuie sa
,locuiasca gena bolnava. Tn prezent se experimenteaza vectori de clonare
1ebacterieni, nevirali cum sunt de exemplu liposomii cationici cu ADN. Liposomii
cati onici sunt vectori eficienti (fig. 3-1) pentru transfer genic deoarece transfectia
se limiteaza doar Ia materialul genetic ce trebuie supus transferului. Spre deose-
oire de liposomii anionici (cu lncarcatura de suprafata negativa), cei cationici (po-
zitiva) nu sunt degradati de sistemul reticuloendotelial hepatic. proteinele
serice cu Tncarcatura electrica negativa le altereaza proprietatile. Din aceasta cau-
za transfectia trebuie sa fie realizata In conditii care sa previna contactul dintre li-
oosomi proteine. In terapia genica a 'unor boli ale aparatului cardiovascu-
ar se In acest scop, cateterul cu doua Cateterul este un tup
'lexibil din material biocompatibil, adica acoperit cu un material care nu
za coagularea. El se Introduce Tn vasul de sange (via artera sau inghinala)
Jnde, prin cele doua umflate dupa lntroducere, delimiteaza un segment
arterial pentru a fi supus transfectiei.
Figura 3-1. Transferul direct a/ unei gene in celule tinta se poate realiza prin
1njectarea liposomilor cationici care transporta gena imunogenica HLA-87 (Human
'enkocyte antigen 87). Celu/e tumorale modificate prin transfectia acestei gene
sunt recunoscute ca non-self de catre sistemul imun a/ pacientului. Celule/e
citotoxice T (T-killer) distrug nu numai celulele tumorale modificate, ci printr-un
mecanism Inca necunoscut, distrug i celulele tumorale nemodificate (Haber,
1995).
Prote1nJ r -""(
HLA-87 O<j ,..._ \A
CeluiA tumorala "' l I f -
('- ./
ct1;
Celule tumorale
Genl HLA-67 '
mseral!l fn prote1na HLA-87
cromozomul si celul e tumorale
cefute. tumor ale nemo<H cate d1struse de
lmloote Tklller
Celulele precursoare ale maduvei spinarii sunt In prezent supuse cercetari-
lor pentru utilizarea lor ca celule tinta pentru transfectie deoarece ele se multiplica
In maduva. Prin urmare In maduva are loc replicarea genomului modificat cu gena
7
"reparata" ceea ce surmonteaza rezistenta celulara naturala fata de ADN strain, in
cazul utilizarii vectorilor de clonare cu material genetic strain (plasmide,
Aceasta rezistenta face ca lnlocuirea genelor celulelor somatice sa nu fie de obicei
transmisa celulelor fiice. Alte strategii s-au testat prin folosirea ca celula gazda a
oului fertilizat de ceea ce a produs transmiterea genei sanatoase atat In
genomul celulelor de reproducere cat in eel al celulelor somatice de
Translatia este procesul in care informatia cuprinsa In ARN mesager este
utilizata pentru sinteza proteinelor. lntronii (segmente "ascunse" de ADN) nu par-
ticipa Ia transmisia informatiei genetice pana Ia nivelul structural proteic.
de biosinteza a proteinelor are Ia baza ARN mesager, locusul de elongare a cate-
nei polipeptidice fiind constituit prin asocierea Ia acest ARN unor particule ribo-
zomale !?i a mai multor factori proteici !?i enzime. Etapele sintezei sunt initierea,
elongarea terminarea, urmata de procesarea post-translationala a polipeptidelor
native pentru ca ele sa se maturizeze, sa devina functionale. Mai multe antibiotice
blocheaza etape ale biosintezei proteinelor. Astfel, streptomicina inhiba initierea
Ia procariote. Tetraciclina inhiba elongarea Ia procariote prin blocarea asocierii
moleculelor de ARN de transport, care vehiculeaza aminoacizii, Ia situsul de sinte-
za. La fel, cloramfenicolul !?i eritromicina blocheaza sub-etapele distincte ale
elongarii (peptidil-transferarea !?i translocarea).
4. Hemoglobina
Hem-proteinele au functii de asociere-disociere a 0
2
, implicit transportul
acestuia in sange (hemoglobinele) sau in celule (mioglobina), transportul de elec-
troni (citocromii) fotosinteza (clorofila). Hemoglobina are o structura tetramerica
ai carei protomeri au conformatiile similare mioglobinei (hem-proteina monomeri-
ca). Ea are masa moleculara cca. 65 kDa (mii u.a.m.). Masa moleculara a mioglo-
binei este cca. 17 kDa. Hemoglobina adulta (HbA), este formata din doua tipuri de
subunitati: a !?i Ea are formula

Hemoglobina fetal a (HbF) are formula az_y

2
.
Hemoglobinele sunt reprezentative din punctul de vedere al relatiei structura-
functiune. Ele au fost mult studiate pentru a se intelege modul in care modificarile
de conformatie (a!?ezarea spatiala a atomilor componenti) cauzeaza modificari ale
functiei biologice, aceste studii permitand elucidarea fenomenului de alosterism al
proteinelor. 0 proteina este alosterica daca functia ei poate fi activata sau inhibata,
deci controlata, prin asocierea unor molecule mici Ia de pe suprafata ei,
situati Ia distanta fata de centrul activ. Aceste molecule se numesc efectori alo-
sterici activatori sau inhibitori. Acest fenomen sta Ia baza reglarii functiilor biologice
ale proteinelor. Este cazul reglarii asocierii 0
2
Ia hem-proteine, a reglarii activitatii
catalitice Ia enzime, etc. 2,3-Difosfogliceratul este un efector alosteric inhibitor al
hemoglobinei. Efectul pe care 2,3-difosfogliceratul il exercita asupra conformatiei
hemoglobinei prin aceasta, asupra afinitatii hemoglobinei fata de oxigen, a
permis intelegerea mecanismelor adaptarii Ia mare inaltime a organismelor
transferul 0
2
de Ia mama Ia fat. 0 consecinta a alosterismului hemoglobinei este
efectul Bohr. lnteractiunea hemoglobinei cu protonii !?i 0
2
sta Ia baza acestui efect
care, pe scurt, poate fi ilustrat prin reactia Hb.40
2
+ 2H+ :::> Hb. 2H+ + 40
2
. Citita de
Ia star:tga spre dreapta aceasta reactie are loc in tesuturile consumatoare de 0 2
creier, etc.). Citita de Ia dreapta spre stanga aceasta reactie are loc in ca-
pilarele alveolelor pulmonare.
8
Cercetarea structurii hemoglobinelor a contribuit Ia lntelegerea bazelor mo-
eculare ale bolilor genetice ale moleculei hemoglobinei. Anemia falciforma este o
hemoglobinopatie datorata modificarii secventei deci, a proprietatilor suprafetei
subunitatilor ale moleculelor de hemAoglobina. In acest caz hemoglobina mutanta
se hemoglobina S (HbS). In stare neoxigenata HbS se polimerizeaza
armand precipitate fibroase datorita carora eritrocitele capata forma de secera
falcium in latina) devin mai fragile. Fragilitatea determina liza prematura a lor
<120 zile) ceea ce cauzeaza anemia. Datorita formei rigiditatii lor, eritrocitele
mutante (cu HbS) aglutineaza astupa capilarele sanguine determinand insufici-
enta circulatorie a sistemului vascular capilar din unele organe, simptome caracte-
'lStice bolnavilor cu anemie falciforma. Talasemiile sunt boli hemolitice congenitale
datorate sintezei defectuoase a hemoglobinei . In diferitele talasemii este insuficien-
ta sinteza fie a subunitatilor a, fie a subunitatilor
lonul CN- CO blocheaza activitatea fiziologica a hem-proteinelor cum ar fi
nemoglobina citocromoxidaza (component final al lantului de oxidare biologica)
deoarece altereaza stuctura partii neproteice a acestora, hemul. blocanti se
asociaza Ia ionul Fe
2
+ din structura hemului, asocierea 0
2
de catre hemoglobina
nemaifiind posibila. De aceea aceste molecule sunt otravuri puternice ale hemoglo-
binei citocromoxidazei.
5. Enzime coenzime
Catalizatorii accelereaza reactiile chimice suferind unele transformari in cur-
sui acestor reactii, dar revin In stare initiala cand aceste reactii se termina. In gene-
ral, enzimele sunt proteine cu proprietati catalizatoare. Sunt putine exceptii de Ia
aceasta regula, cum este cazul unor molecule de ARN, cum este de exemplu ARN
L 19, o enzima cu doua activitati. de ribonucleaza ARN-polimeraza. Enzimele
prezinta proprietatea de a cataliza specific reactiile, o enzima catalizeaza
transformarea chimica a unei singure substante numita substrat. Enzimele maresc
enorm vitezele reactiilor (mii- milioane de ori) stau Ia baza metabolismului
organismelor. Ele au facut posibila viata pe Pamant. Mai multe enzime necesita
pentru a functiona, molecule organice cu masa moleculara mica, stabile termic,
numite coenzime. Vitaminele complexului B sunt parti structurale ale unor
coenzime.
Anumite boli cum ar fi cele cauzate de erori inascute ale metabolismului se
datoreaza anormalitatilor determinate genetic in sinteza enzimelor. Aceste boli
metabolice vor fi mentionate in capitole care trateaza metabolismul celular.
Unele enzime sunt prezente continuu in circulati a sanguina a indivizilor sa-
nato$i, unde indeplinesc functii fiziologice. Printre aceste enzime functionale
plasmatic sunt lipoproteinlipaza (LPL), lecitin-colesterol acil transferaza (LCAT),
enzime ale metabolizarii lipoproteinelor plasmatice, pseudocolinesteraza, proenzi-
mele (precursori nefunctionali ai enzimelor) $i enzimele coagularii sangelui dizol-
varii cheagului. Enzimele cascadei de coagulare sunt serin-proteaze (contin serina
i n centrul activ) sintetizate In ficat, prezente in sange Ia concentratii mai mari decat
i n tesuturi.
Enzimele nefunctionale plasmatic sunt prezente In sange Ia concentratii
de milioane de ori mai mici decat in tesuturile in care indeplinesc functii fiziologice.
concentratiei (activitatii) lor in plasma sanguina indica leziuni ale tesu-
9
turilor. Atunci cand celulele sunt injuriate din diverse cauze, mecanice, de irigare
sanguina sau inflamatorii, aceste enzime ajung In circula\ia sanguina. Masurarea
activit<Wi acestor enzime in plasma sau in serul sanguin furnizeaza importante
informatii cu valoare diagnostica, privind localizarea gravitatea distrugerii
tisulare. Un exemplu de leziune diagnosticata In acest mod este infarctul de
miocard. Proteazele de origine pancreatica, periculoase pentru peretele vascular
datorita activitatii lor proteolitice {hidroliza proteinelor) sunt inactivate de
antiproteazele plasmatice ca de exemplu <:Xrantitripsina.
Enzimele nefunctionale se clasifica In: exocrine cel ulare. Exemple de
enzime exocrine sunt: amilaza pancreatica, lipaza pancreatica, fosfataza alcalina
biliara, fosfataza acida prostatica. In tabelul 5-1 apar principalele enzime dozate In
scop diagnostic. Enzimele celulare nu sunt implicate In procese de secretie.
Exemple de enzime celulare sunt lactat dehidrogenaza creatin kinaza
musculare. lzoenzimele sunt varietati moleculare cu mase diferite care lndeplinesc
functie catalitica. De exemplu lactat dehidrogenaza, enzima a carei molecula
este compusa din 4 catene proteice de tip H M are 5 izoenzime: H
4
, H
3
M, H
2
M
2
,
HM3, M4. lzoenzima H4 este preponderenta fata de celelalte izoenzime in miocard,
activitatii ei In plasma sanguina fiind preponderenta In infarctul de miocard.
Punerea diagnosticului enzimatic de infarct de miocard este mai precisa luand in
considerare dinamica activitatii plasmatice a enzimelor marker (care indica leziunea
tesutului). Astfel, In primele 10 ore de Ia instalarea leziunii activitatea creatin
kinazei, ea fiind o enzima cu precoce. Abia dupa 3 zile activitatea
AST iar dupa urmatoarele 4-5 zile activitatea LDH (izoenzima H
4
).
Tabelul 5-1. Principalele enzime serice folosite in diagnosticu/ clinic
Enzima Diagnosticul clinic
Aminotransferaze/ Transaminaze:
Infarct de miocard
Aspartat aminotransferaza (AST/GOT)
Hepatita virala
alanin aminotransferaza (ALT/GPT)
Amilaza Pancreatita acuta
Ceruloplasmina
Degenerarea hepatolenticulara
(boala Wilson)
Creatin kinaza (CK) Infarct de miocard
Lactat dehidrogenaza (izoenzima HJ_ Infarct de miocard
Lipaza pancreatica Pancreatita acuta
Fosfataza acida Carcinom metastatic ai_Q_rostatei
Fosfataza alcalina (izoenzime) Carcinom osos, boli obstructive
ale ficatului
Diagnosticul genetic al bolilor metabolismului permite identificarea unora
din ele chiar lnainte de cum ar fi detectia talasemiilor. Pentru punerea
acestui diagnostic se tehnologia ADN recombinant prin care sunt
sintetizate probe ADN. Cu ajutorul acestor secvente de ADN este cercetata
secventa de ADN mutant (anormal, modificat prin deletie, insertie sau substitutie).
10
Au fost diagnosticate prin screening boli cum sunt chorea Huntington !iii tumorile
retinoblastomice.
Vitaminele hidrosolubi le apartin clasei B, Ia care se adauga vitamina C.
In general ele sunt precursori ai coenzimelor. Complexul B consta din vitaminele
8, (tiamina), 82 (riboflavina), PP (8
3
, acidul nicotinic nicotinamida), 8
5
(acid pan-
lotenic), 8s (piridoxal, piridoxamina), 8
7
(biotina), 8
12
(cobalamina) acidul folic.
Oatorita hidrosolubilitatii, excesul acestor vitamine este excretat in urina, ele acu-
mulandu-se rar in tesuturi pana Ia concentratii toxice. Din aceasta cauza stocarea
lor este limitata fiind necesara suplimentarea periodica cu aceste vitamine, cele
mai de fiind hipovitaminozele B. Tn mod deosebit se impune suplimentarea
cu vitamina 812
Deficitul de tiamina produce boa/a beriberi Ia persoanele care consuma cu
predilectie orezul, aliment cu continut scazut In aceasta vitamina. Alcoolicii prezinta
carenta din cauza malnutritiei. 0 alta boala asociata cu deficitul de tiamina
este encefalopatia Wernicke. Coenzima care provine din tiamina se ti-
amin pirofosfat (TPP), ea intrand in structura enzimelor care catalizeaza reactii de
decarboxilare oxidativa, cum vom vedea in cazul decarboxi larii acidului piruvic.
Riboflavina este precursor al coenzimei flavin-adenin dinucleotidul (FAD),
implicata in reactiile de transfer al atomilor de hidrogen. Tn aceste reactii FAD joaca
rol ul unui transporter de hidrogen fie In sensul ca accepta de Ia molecula de substrat
redus (AH2) atomi de hidrogen (FAD+

FADH
2
+A), fie ca cedeaza substratului
cei doi atomi de hidrogen (FADH
2
FAD+ AH
2
). Din aceasta cauza coenzimei
in stare redusa (hidrogenata) i se mai spune echivalent reducator flavinic.
Plantele animalele pot sa sintetizeze vitamina PP din triptofan. Principala
sursa de acid nicotinic (nicotinamida) o constituie, deci, proteinele bogate In Trp cum
sunt cele din carne. Porumbul este foarte sarac In triptofan nicotinamida. Dieta
unilaterala, bazata pe porumb, produce Ia om deficitul de vitamina PP care deter-
mina boala numita pelagra. Nicotinamida este precursorul coenzimelor nicotinamid
adenin dinucleotid (NAD+) forma esterificata cu acid fosforic a acesteia, NADP+.
Ca FAD, NAD+ este implicat in reactiile de transfer a atomilor de hidrogen: NAD+ +
AH
2
:::} NADH + H+ + A. De aceea lui i se spune echivalent reducator nicotinic.
NADP+ este o coenzima transportoare de hidrogen, ea fiind implicata in reactiile de
sinteza a acizilor colesterolului I se mai spune putere reducatoare.
Acidul pantotenic face parte din structura coenzimei A, participanta Ia reac-
tiil e de transfer a gruparilor acil (acetil
Vitamina 8
6
este precursor al coenzimelor piridoxal fosfat piridoxamin
fosfat implicate In actiunea enzimelor numite transaminaze. Acestea catalizeaza
reactiile de transaminare in care aminoacizii sunt transformati In a-cetoacizi
invers.
Vitam ina 8
12
sau factorul extrinsec consta dintr-un nucleu similar celui porfiri-
nic din hem contine In centru ionul Co
2
+. Ea este sintetizata exclusiv de flora bac-
teriana intestinala iar absorbtia intestinala a ei este mediata de receptori situati In
mucoasa ileala. Absorbtia vitaminei 8
12
prin intermediul acestor receptori se poate
face numai daca vitamina este asociata cu o glicoproteina numita factor intrinsec.
Atunci cand absorbtia vitaminei 8
12
este tulburata, datorita lipsei de factor intrinsec
se instaleaza anemia pernicioasa. Functia metabolica lndeplinita de coenzima 812.
care provine din vitamina 8
12
, este cea de transporter al gruparilor metil.
II
Acidul folic a carui forma activa este FH
4
(acid tetrahidrofolic) functioneaza
ca transporter de subunitati C, (metil, metilen, metenil, formil). Deficitul de acid folic
produce anemie megaloblastica.
6. Metabolismul oxidativ
Bioenergetica, numita terfnodinamica biochimica, este studiul variatiilor
de energie care lnsotesc reactiile biochimice. Ea explica de ce unele reactii se' pot
produce spontan iar altele nu. Sistemele ne-biologice pot utiliza caldura pentru a
efectua lucru util. Sistemele biologice sunt esentialmente izoterme ele folosesc
energia solara sau energia chimica pentru a intretine viata.
Pentru ca un sistem biologic cum ar fi omul sa traiasca normal, el are
nevoie un input normal de combustibil (alimente). Modul in care organismul
obtine energia din alimente este baza pe care putem intelege ce sunt nutritia
normala metabolismul. Moartea prin infometare se produce atunci cand rezerve-
le de energie disponibile au secat. Anumite forme de malnutritie cauzeaza dezechi-
librul energetic numit marasm. Viteza de eliberare a energiei, proportionala cu vite-
za proceselor metabolic:_e, este controlata de hormonii tiroidieni. Disfunctia lor este
generatoare de boala. lncorporarea unui surplus de energie produce obezitatea,
una din cele mai f recvente boli.
Lanturile de reactii biochimice din mediul intra- sau extracelular se inter-
secteaza pentru a forma o retea de cai metabolice, mai pe scurt, met abolismul .
Gaile degradative, in general producatoare de energie, se numesc cai catabolice.
Cele de sinteza se numesc anabolice. Energia necesara sintezelor este preluata
de Ia caile catabolice prin intermediul ATP.
6.1. Oxidarea biologica
Din punct de vedere chimic oxidarea este definita ca fiind pierdere de elec-
troni iar reducerea este de electroni. Un exemplu de oxidare este transforma-
rea ionului teras In ion feric: Fe
2
+ Fe3+ +e. Oxidarea este intotdeauna insotita de
reducerea unui acceptor de electroni (reactie redox). Acest fenomen are loc Ia tel
in cazul reactiilor biochimice el sta Ia baza oxidarii biologice. Exista numeroase
reactii biochimice de oxidare care se produc tara participarea oxigenului molecular,
cum sunt spre exemplu reactiile de dehidrogenare. Enzimele care catalizeaza aceste
reactii fac parte din clasa oxidoreductazelor. Coenzimele lor sunt NAD(Pt FAD.
Mitocondria a fost supranumita, pe buna dreptate, "uzina energetica" a celulei. Ea
este organitul capabil sa captureze energia ce rezulta din respiratia celulara care, din
punct de vedere chimic, este un lant de reactii redox, catalizat de mai multe
oxidoreductaze, numit lantul de oxidare biologica sau catena respiratoare. Situa-
te in membrana interna mitocondriala componentele lantului respi rator determina
"rostogolirea" atomilor de hidrogen a electronilor de Ia componentele cu potential
redox mai mic (in valoare algebrica) catre cele cu potential redox mai mare (pozitiv).
Secventa acestora este urmatoarea: FMN coenzima 010 citb cite,
cite citaa
3
0
2
colaterala:

Coenzima 0
10
. Secventa principala
preia hidrogenul de Ia intermediari ai ciclului citric alte surse. Colateral, atomii de
hidrogen provin de Ia ciclul citric, acizilor Lantul de citocromi
(cit) intermediaza transferul electronilor de Ia coenzima O,o Ia 02. Global, are loc
oxidarea NADH cu 0
2
. Adica, NADH + H+ + 02 NAD+ + energie. Sau, FADH2 +
12
--7 FAD + H
2
0 + energie. Energia rezultata serve!?te Ia sinteza ATP. Procesul
mitocondrial care cupleaza respiratia celulara cu captura de energie pentru sinteza
ATP se fosforilare oxidativa. Reactia globala a acestui proces este
;.OP+Pi+energie -7ATP. Aici, Pi este fosfatul anorganic.
Anumite bacterii (anaerobe) traiesc In absenta oxigenului, insa viata
animalelor superioare este absolut dependenta de prezenta oxigenului. In
"'atie cu organismele anaerobe, cele aerobe dispun de o capacitate de captura de
energie (ATP) incomparabil mai mare. Teoria chemiosmotica explica cantitativ
aceasta diferenta prin ipoteza ca sinteza ATP prin fosforilarea ADP este realizata
de o proteina integrala, F
0
F1-ATP-sintaza mitocondriala. Demonstrarea prezentei
acesteia s-a facut electronomicroscopic, iar cercetarea structurii sale s-a facut cu
ajutorul unor inhibitori !?i otravuri ca de exemplu oligomicina (antibiotic toxic). Exista
mai multe defecte congenitale ale mitocondriei care implica componente ale cate-
nei respiratoare ale fosforilarii oxidative. bolnavi prezinta miopatie, ence-
Jalopatie i deseori ei au acidoza lactica. Un exemplu este neuropatia optica
ereditara Leber, boala cauzata de mutatia ADN mitocondrial.
I
0 cale alternativa de utilizare a 0
2
este incorporarea, sub actiunea catalitica
a unor enzime numite oxigenaze, in substraturi cum ar fi unele medicamente, polu-
anti absorbiti din mediul inconjurator lntre care unele chimicale cancerigene (xenobi-
otice) sau metabolici endogeni cum sunt unii aminoacizi sau colesterolul.
Oxigenazele se impart in doua grupe: (1) Dioxigenazele (oxigenaze adevarate) care
catalizeaza reactia generala A+02 --7 A02. Un exemplu este hem-proteina numita
:riptofan dioxigenaza hepatica, enzima care deschide nucleul indolic al triptofanului
-., cadrul catabolizarii acestuia. (2). Monooxigenazele care catali zeaza reactia ge-
'lerala: A-H+02+ZH
2
-7A-0H+H
2
0+Z, unde ZH
2
este un cosubstrat donator de hidro-
gen. Aceste monooxigenaze fac parte din sistemul citocromului P
450
(cit.P
450
). Mo-
'lOOXigenazel e microzomale metabolizeaza medicamente ca aminopirina, morfina,
conform reactiei: Medicament-H + 0
2
+ 2Fe
2
+(citP 4so) + 2H+ --7 Medicament-OH +
1-i
2
0 + 2Fe
3
+(citP
450
) . Fenobarbitalul induce (stimuleaza) sinteza monooxigenazelor
microzomiale. Monooxigenazele mitocondriale se gasesc in tesuturile steroidogene
corticosuprarenale, testicule, ovare, placenta) unde participa Ia sinteza hormonilor
steroizi prin hidroxilarea nucleului steranic al colesterolului. Cele din rinichi participa
Ia sinteza vitaminelor D iar cele din ficat participa Ia sinteza acizilor biliari tot prin re-
actii de hidroxilare cit.P 4
50
-dependente a scheletului colesterolului. .
Administrarea 0
2
poate fi salvatoare Ia pacientii cu insuficienta circulatorie sau res-
piratorie, Ia fel ca terapia hiperbarica cu oxigen. aceste terapii au o la-
tura nociva datorata toxicitatii 0
2
, care produce sindromul de reperfuzie cu oxi-
gen. Acest sindrom, printre ale carei caracteristici se numara necroza tisulara
este cu atat mai grav cu cat este mai tardiva reperfuzia cu 0
2
a tesuturilor ischemi-
zate. In anii '70 s-a demonstrat ca reperfuzia postischemica se de acu-
rnul area tisulara a ioni lor de Ca
2
+ in miocard. Tot atunci se vorbea de un
paradox al 0
2
" In care starea tesutului miocardic lezat s-a agravat rapid In cursu!
reoxigenarii. Mecanismul producerii leziuni lor de reperfuzie este In esenta
urmatorul: hipoxia i depriv.area energetica due Ia concentratiei citosolare
a Ca
2
+ datorita incapacitatii pompei de Ca
2
+ de a recapta acest ion in reticulul sar-
coplasmatic. Contractia miocitelor indusa de Ca
2
+, mai persistenta, produce modifi-
cari citoschel etale ireversibile inclusiv ruperea membranei plasmatice i necroza
celulara (apoptoza). Cu cat reperfuzia este mai precoce cu atat consecintele ne-
13
crotice sunt mai putin grave aceasta este una din necesitatile primordiale In me-
dicina de urgenta (resuscitare, recompensare cardiaca, etc.). Un alt mecanism de
lezare In cursu! reperfuziei este actiunea distructiva a anionului superoxid 0
2
.-
care se formeaza din 0
2
In conditiile reperfuziei. Reducerea concentratiei acestuia
se poate face prin administrarea a doua enzime, superoxi d dismutaza catala-
za. Prima anionul superoxid In apa oxigenata: 0
2
- +0
2
.- +2H+

+ 0
2
. Catalaza descompune apa oxigenata: H202 +

H
2
0 + 0
2
.
6.2. Ciclul acidului citric
Acest important proces metabolic denumit ciclul acizilor tricarboxilici sau
ciclullui Krebs este un ciclu de reactii care se petrec in mitocondrie, prin care sunt
catabolizati radicali acetil (CH
3
CO). Echivalentii reducatori (NADH, FADH
2
) rezul-
tati din acest ciclu, precum cei rezultati din acizilor sunt oxidati
Tn lantul de oxidare biologica. Localizarea comuna a acestor 3 procese metabolice
majore Tn mitocondrie asigura eficienta cu care ele conlucreaza. Este de remarcat
faptul ca forma activata a radicalilor acetil, cea de acetil-coenzima A
(CH
3
COSCoA), tioester macroergic, patrunde Tn ciclu unde acetilul se oxideaza
pana Ia doua molecule de C0
2
, atomii de hidrogen fiind incorporati Tn echivalentii
reducatori NADH FADH
2
.
Principala functie a ciclului acidului citric este aceea de cale finala pentru
degradarea glucidelor, lipide lor proteinelor (fig. 6-1). Glucoza, acizii mai
multi aminoacizi pot fi transformati in CH
3
COSCoA sau intermediari ai ciclului .
Locul ciclului acidului citric, ca donator de substraturi reduse pentru respiratia celu-
lara, este il ustrat in figura 6-1. in aceasta figura glucoza se In
CH
3
COSCoA i n doua etape: (1) glicoliza propriu-zisa: CsH120s + 2NAD+ 2CH3-
CO-COOH +2 (NADH+H+), (2) conversia acidului piruvic in acetii-CoA: 2C
3
H40
3
+
2NAD+ + CoASH 2 CH
3
COSCoA + 2(NADH+H+)+2C0
2
. Aceasta etapa se nu-
decarboxilarea oxidativa a piruvatului.
Figura 6-1 . Schema genera/a a catabolizarii principalelor c!ase de biomolecule. Glu-
coza"', pentru a se transforma in CH
3
COSCoA se degradeaza In prealabil in piruvat.
ATP
Grisimi
Ada.,.,,\
Glucozilft'__. CH
3
COSCoA----.
Glucide
Proteine .-. ..... I
ATP
14
Ciclullui Krebs joaca un rol important in gluconeogeneza, transaminarea
:ezaminarea aminoacizilor lipogeneza. Aceste procese se petrec In mai multe
esuturi insa ficatul este singurul organ In care toate au loc cu o intensitate
semnificativa. In atunci cand un numar mare de hepatocite au
a.terate sau sunt inlocuite cu tesut conjunctiv, cum se lntampla in hepatite sau
ciroza, repercusiunile metabolice sunt profunde. 0 "marturie tacuta" ce denota
-r'lportanta vitala a ciclului citric este faptul ca sunt foarte putine tulburari genetice
a.e enzimelor lui.
7. Glucide i glicoconjugate
Glucidele sunt cunoscute sub denumirea de hidrati de carbon sau carbohid-
datorita formulei brute a lor, C{H
2
0). Clasa hidratilor de carbon include o diversitate
de molecule, mono-,di- polizaharide. structurii hidratilor
je carbon cu semnificatie fiziologica este esentiala pentru intelegerea rolului lor In
economia organismelor mamiferelor. Glucoza este eel mai important carbohidrat.
w'alorile normale ale glicemie se incadreaza, In functie de metoda folosita, intre 60-120
mg% (3,3-6,6 mmol}. Ea este principalul combustibil pentru tesuturile mamiferelor.
Gucoza este transformata in alte glucide cu functii specifice: glicogenul ca forma de
stocare a glucidelor, riboza necesare sintezei acizilor nucleici, galactoza necesara sin-
ezei principalului glucid allaptelui matern {lactoza) a sintezei glicolipidelor. Soli aso-
c-ate metabolismului glucidic sunt, printre altele, diabetul zaharat, bolile degradarii fruc-
ozei (fructozurie esentiala), galactozei (galactozemii), lactozei (intoleranta Ia lapte),
bolile de stocaj a glicogenului (glicogenoze).
Glucoza, galactoza ma[loza In combinatie cu proteinele sunt necesare
oentru sinteza glicoconjugatelor. In prealabil aceste monozaharide sunt transfor-
'"'late In derivati (amino, N-acetil amino, sulfati, sulfonamino). Alaturi de aceste mo-
'lOZaharide, Ia sinteza acestor glicoconjugate mai participa fucoza, acidul sialic
0 clasificare a glicoconjugatelor consta In gruparea acestora in 3 clase majore: gli-
coproteine, glicozarninoylicani proteoylicani. Glicoproteinele sunt proteine care
au lanturi oligozaharidice (glicani) legate covalent Ia lanturile polipeptidelor. Glico-
zaminoglicanii sunt lanturi de polizaharide formate din unitati dizaharidice repetiti-
ve care, In general, sunt compuse dintr-un aminoglucid (glucozamina sau galacto-
zamina N-acetilate, unele din aceste ozamine continand gruparea sulfat) un
aci d uronic (glucuronic sau iduronic). 0 denumire mai veche a glicozaminoglicani-
or este cea de mucopolizaharide. Ei pot fi legati covalent Ia proteine; complexul
unuia sau mai multor glicozaminoglicani cu proteinele se proteoglican.
Aproape toate proteinele sanguine umane, cu exceptia albuminei, sunt glicoprotei-
'le. Diversitatea functionala a glicoproteinelor este foarte mare. Aceste molecule
-ndeplinesc functii:
-structurale (colagen, elastina, fibrine).
- de transport pentru vitamine, lipide, minerale, hormoni,
- imunologice (imunoglobuline, antigene de histocompatibilitate, interferon,
complement),
- hormonale (gonadotropina corionica, TSH),
- enzimatice (proteaze, nucleaze, hidrolaze, factori de coagulare),
- de celula-celula, virus-celula, bacterie-celula, receptori
hormonali , etc.
Antigenele de grupa sanguina sunt glicoproteine sau glicosfingolipide situ-
ate pe membrana celulelor sau In secretiile acestora. Tn prezent exista mai mult de
15
20 de sisteme de antigene de grupa sanguina, eel mai cunoscute fiind sistemele
ABO, MN Rh (rhesus= maimuta Macaca Mulata). Substantele sistemului ABO
apar ca glicosfingolipide pe membrana eritrocitara in timp ce in secretii ele sunt pre-
zente ca glicoproteine. 0 persoana cu sange de tip 0 nu contine antigene de grupa
sanguina dar poate produce anticorpi contra antigenelor. Deci ea nu poate primi
sange de tip A, B sau AB. lndivizii de tip A, produc anticorpi anti-B. Ei pot fi trans-
fuzati cu sange de tip A sau 0 pot dona sange persoanelor de tip A sau AB. Trans-
fuzarea sangelui de tip B catre indivizii de tip A sau 0 este interzisa deoarece
reactioneaza imunologic. lndivizii de tip 8 pot produce anticorpi anti-A, deci pot primi
sange de tip 0 sau B pot dona sange persoanelor de tip B sau AB. Transfuzarea
sangelui de tip A catre indivizi de tip B sau 0 este interzisa. Sangele de tip AB nu
contin nici anticorpi anti-A, nici anti-S, adica indivizii de tip AB pot fi transfuzati cu
orice tip de sange (primitori universali). lndivizii cu sangele de tip 0 pot dona sange
oricui (donatori universali). lndivizii de tip 0 pot primi numai sange de tip 0.
Printre glicozaminoglicani se gasesc acidul hialuronic, heparina, keratan
sulfatul dermatan sulfatul. Structura polianionica gradul inalt de hidratare
confera acidului hialuronic, in solutie, proprietati ca indice de refractie claritate
optica ridicate, care caracterizeaza umoarea vitroasa a ochiului. Transparenta cor-
neala se datoreaza prezentei keratin- dermatan sulfatului, ultimul jucand un rol Tn
mentinerea formei ochiului prin prezenta sa Tn sclera. Prezenta acidului hialuronic
in lichidul sinovial confera acestuia proprietati de vascozitate speciale importante
in lubrifierea extremitatilor osoase amortizarea compresive. Deficitul
unor enzime implicate Tn degradarea mucopolizaharidelor, numite mucopolizahari-
doze, este intalnit in boli ca sindroamele Hunter, Sanfilippo A,
8. Metabolismul glucozei, fructozei galactozei
Principalele cai de metabolizare ale glucozei sunt glicoliza, gluconeogene-
za glicogenogeneza. Caile numite secundare sunt calea pentozofosfatilor ca-
lea acidului glucuronic.
8.1. Glicoliza
Glicoliza este procesul catabolic citosolar prin care glucoza este transfor-
mata In acid piruvic (Pyr). In conditii anaerobe (lipsa de 0
2
), acestea se creaza
In special in mu!i)chii scheletici In cursu! efortului fizic intens, acidul piruvic se trans-
forma in acid lactic care se acumuleaza determinand acidoza musculara lactica
(febra musculara). Glucoza este combustibilul minimal pentru aproape toate tesu-
turile necesitatea lui este substantiala pentru unele celule cum sunt neuronii
eritrocitele. Glicoliza este principala cale de degradare a glucozei ea are loc in
toate celulele. 0 trasatura caracteristica a glicolizei este ca ea poate functiona atat
In conditii aerobe cat !i)i anaerobe, viteza cu care ea are loc depinzand de cantita-
tea de prezenta (efect Pasteur). Conform acestui efect, consumu-
lui de oxigen in cadrul oxidarii biologice reduce glicoliza !i)i intensifica transformarea
acizilor gra!i)i !?i a aminoacizilor in CH
3
COSCoA (fig.6-1 ). Calea glicolitica este o
secventa metabolica majora In care patrund nu numai glucoza ci fructoza ga-
lactoza de origine dietetica. Faptul ca glicoliza produce ATP in absenta oxigenu-
lui are o semnificatie medicala majora deoarece aceasta permite schele-
tic sa functioneze intens chiar atunci cand oxigenul molecular necesar oxidarii bio-
,
16
IOgice devine insuficient. In acest fel glicoliza permite tesuturilor sa supravietuiasca
episoadelor hipoxice/anoxice. Din contra, miocardul, care este functional doar In con-
o$i aerobe, are o slaba capacitate glicolitica de supravietuire in conditiile ische-
miei . Cum am aratat, ischemia miocardica daca nu este rapid eliminata, apoptoza
rnoarte celulara) determina necrozarea tesutului miocardic. lnfarctul de miocard este
.m exemplu frecvent de ischemie coronoriana urmata de necroza unei parti din
"liocard.
Sunt putine Ia numar bolile deficitului de enzime glicolitice ele
'llanifestandu-se ca anemii hemolitice. In celulele canceroase glicoliza se pro-
duce cu o viteza mult marita necesitatile de piruvat ale ciclului citric ( via
CH
3
COSCoA). Acumularea piruvatului, care se transforma in lactat, acidifica
esutul tumoral. acidoza lactica poate fi determinata de alte cauze cum
ar fi deficitul de piruvat dehidrogenaza. Aceasta enzima poate fi otravita de ionii
arsenit Hg
2
+. La alcoolicii cronici, care sunt malnutriti datorita lipsei de apetit
aimentar, administrarea masiva de glucoza (perfuzie) determina acumularea masi-
.ra de piruvat datorita incapacitatii lor de a-1 metaboliza. Aceasta lactoacidoza con-
secutiva poate fi letala.
8.2. Degradarea fructozei galactozei
Celulele contin echipamentul enzimatic necesar conversiei monozaharide-
lor (hexoze, pentoze) in intermedieri ai glicolizei ceea ce face posibile degradarea
or, i n ultima faza, pe cale glicolitica. Degradarea fructozei galactozei se face In
orincipal tot pe cale glicolitica. Astfel , fructoza se poate transforma intr-un ester
osforic (fructozo-6-fosfat) care este intermediar glicolitic.
Deficitul enzimatic al catabolismului fructozei produce boala numita fruc-
tozuria esentiala in care urina contine cantitati semnificative de fructoza (fructozu-
'le). Exista secventa de transformari glucoza-7sorbitol-7fructoza, prima fiind de re-
ducere a doua de oxidare. Pe calea sorbitolului (proces nehepatic) glucoza se
ooate transforma deci in fructoza. In diabetul zaharat, datorita concen-
:ratiei glucozei, concentratia fructozei, in special In tesuturile insulino-
r'ldependente cum ar fi cristalinul ocular, nervii periferici glomerulii renali. Aceas-
ta determina cataracta diabetica. lntoleranta ereditara Ia fructoza este o boala
ale carei simptome sunt similare cu cele dezvoltate prin perfuzia unor cantitati
exagerate de fructoza. Tratamentul consta in eliminarea fructozei din alimentatie.
boala are un caracter autolimitativ, indivizii afectati dezvoltand o puternica
aversiune fata de alimentele dulci. Fructoza a fost folosita pentru hranire pe cale
njectabila parenteral, insa In concentratii mari ea cauzeaza depletia adenin nu-
cleotidelor din ficat necroza hepatica.
Deficitele enzimatice ale metabolismului galactozei cauzeaza boli numite
galactozemii. Galactozemia clasica este o boala ereditara determinata de
qcapacitatea tesuturilor de a transforma galactoza in glucoza deci imposibilitatea
degradarii scheletului ei pe cale glicolitica. Concentratia galactozei in
cristalinul ocular reducandu-se Ia galactitol In boala numita cataracta nediabeti-
ca. Tratamentul consta in eliminarea galactozei din dieta.
8.3. Gluconeogeneza
17
Gluconeogeneza include toate mecanismele d3ile de conversie a
neglucidici In glucoza sau glicogen. Principalele substraturi ale gluco-
neogenezei sunt aminoacizii glucoplastici, lactatul, piruvatul important In cazul
animalelor rumegatoare, propionatul. Ficatul rinichii sunt principalele organe- se-
diu ale gluconeogenezei. care sufera gluconeogeneza se Impart In doua
categorii: (1) cei care sunt implicati In conversia neta In glucoza tara reciclare, cum
ar fi spre exemplu aminoacizii glucoplastici; (2) cei care sunt ai cataboli-
zarii partiale a glucozei in anumite tesuturi care sunt transportati Ia ficat sau ri-
nichi pentru resinteza glucozei. Un exemplu este lactatul care rezulta In glicoliza
musculara eritrocitara. El este transportat Ia ficat unde, prin inversarea glicoli-
zei, resintetizeaza glucoza, care revine In circulatia sanguina. Acest proces ciclic
glucoza-lactat care se intensifica in consumul energetic muscular intens sau In ln-
fometare se ciclullui Cori (fig. 8-1).
Figura 8-1. Ciclurile glucozei. in muchi se formeaza piruvat prin glicoliza, care prin
reducere trece In lactat sau prin transaminare In alanina. Lactatul este transportal
pe cale sanguina In ficat unde este convertit In glucoza .prin gluconeogeneza.
Ficatul exporta glucoza, lnchizand ciclul glucoza-lactat (Cori). Alanina ajunge pe
cafe sanguina Ia ficat umje este convertita In Pyr prin reversul reac(iei de
transaminare din muchi. In ficat piruvatul se transforma In glucoza, fnchizanc
ciclul glucoza-alanina (Felig-Malette) [dupa Karlson, 1989].
amino
aci:zi
piruvat
\
. I \

\
aJanina "'

/
glaeoxo-6-P ureea
... - l !
.
I Ct ceto
. Jactat aJotlll".tt
a.lnlllll
18
Scheletul glicerolului, din structura trigliceridelor stocate In tesutul adipos,
':j"Ovine dintr-un intermediar al glicolizei adipocitare. In faza trigliceridele
s .mt hidrolizate punand in libertate glicerol acizi liberi. Glicerolul rezultat di-
_.zeaza In circulatia sanguina prin care ajunge Ia ficat rinichi unde, prin glucone-
ogeneza, reface glucoza. Acest proces ciclic glucoza-glicerol se realizeaza lntr-
... '1 circuit ce implica ficatul, rinichiul tesutul adipos.
Dintre aminoacizii transportati Ia Ia ficat In perioadele de
"'ometare, alanina este eel mai important. In ciclul glucoza-alanina glucoza "ex-
'JOrtata" de ficat ajunge pe cale sanguina Ia unde prin glicoliza se trans-
orma in piruvat. Acesta se transforma prin transaminare (conversia a-cetoacid
1-aminoacid) In Ala care este "exportata" din pentru a ajunge pe cale san-
;uina Ia ficat. In ficat, Ala se retransforma prin transaminare In piruvat care, prin in-
ersarea glicolizei reface glucoza. Acest ciclu realizeaza un transfer net al
azotului aminic din aminoacizi (aminonitrogenului) de Ia Ia ficat unde exista
_n echipament enzimatic specific de eliminare a aminonitrogenului, eel al ureoge-
"lezei (sinteza ureei din amoniac).
Prin functionarea lor, ciclurile glucoza-lactat glucoza-alanina asigura fur-
'l zarea continua de glucoza, ca sursa de energie, indispensabila necesitatilor sis-
temului nervos eritrocitelor. Hipoglicemia (nivelul scazut al glicemiei) tulbura
t.mctionarea creierului daca ea este severa poate produce coma hipoglicemica
moartea. Glucoza este necesara tesutului adipes ca sursa de glicerol. Chiar
atunci cand organismul ingera cantitati suficiente de grasimi exista intotdeauna un
anumit necesar bazal de glucoza.
8.4. Calea pentozofosfatilor i calea acidului glucuronic
Galea pentozofosfatilor calea acidului glucuronic sunt procese "secundare"
de metabolizare a glucozei. Spre deosebire de glicoliza calea pentozofosfatilor nu
genereaza ATP are 2 functii majore: {1) produce NADPH pentru sintezele reductive
cum sunt biosintezele acizilor a colesterolului (2) aprovizioneaza cu riboza
biosinteza nucleotidelor acizilor nucleici. Deficitele unor enzime ale caii pentozofos-
fatilor sunt cauze majore ale anemiei hemolitice. De o importanta aparte se bucura
calea pentozofosfatilor In eritrocit. NADPH prod us pe aceasta cale reduce glutationul.
Glutationul redus descompune apa oxigenata care este o specie reactiva a oxigenului.
Aceste doua reactii care implica glutationul oxidat (G-S-S-H) respectiv glutation redus
'G-SH) sunt catalizate de glutation reductaza glutation peroxidaza. Ultima enzima
contine seleniul drept cofactor. indepartarea H
2
0
2
, care poate fi facuta sub actiunea
catalazei eritrocitare, este absolut necesara deoarece acumularea ei viteza de
oxidare a hemoglobinei in methemoglobina, o forma oxidata a hemoglobinei care
contine In structura hemului Fe
3
+ in loc de Fe
2
+ care nu are capacitate de transport a
0
2
sang e. Methemoglobina se in mod normal in concentratii de cca. 1% din
hemoglobina totala este mentinuta Ia Ia acest nivel datorita glutation
peroxidazei ce poate fi privita ca un antioxidant natural. Enzima ataca alti peroxizi
impreuna cu vitaminele E A, realizeaza protectia organismului contra peroxidarii
lipid ice.
in afara glicolizei a caii pentozofosfatilor, de o importanta cantitativa
minora lnsa cu o semnificatie calitativa majora este excretia unor metaboliti ca
glucuronizi conjugati cu acidul glucuronic) a unor substante cum ar fi
unele xenobiotice (fenoli, acizi carboxilici, medicamente) sau unii
19
endogeni ca bilirubina. Glucoza furnizeaza scheletul necesar sintezei acidului
glucuronic, secventa metabolica fiind numita calea acidului glucuronic. Un deficit
enzimatic al acestui proces produce boala numita pentozurie esentiala
(idiopatica). Primatele omul sunt lipsite de enzima care produce, pe aceasta
vitamina C (acidul ascorbic). De aceea omul trebuie procure din surse
exogene vitamina C, important cofactor enzimatic necesar maturizarii colagenului
important reducator necesar fazei celulare apoase.
9. Metabolismul glicogenului
Moleculele de glicogen sunt vizibile Ia microscopul electronic sub forma
unor granule. Glicogenul (Gn) este principala forma de stocare a hidratilor de car-
bon (glucozei) in organismul animalelor fiind supranumit "amidon animal".
Structura chimica a lui este foarte asemanatoare structurii amilopectinei
din amidon, catene ramificate de cx-D-glucoza in forma condensata, subunitatile fi-
ind unite prin legaturi 1 ,4-glicozidice 1 ,6-glicozidice. cx-o-Giucoza este forma
anomerica ex a stereoizomerului Fischer, D al glucozei in forma ciclizata (ciclu pira-
nozic, de 6 atomi). Glicogenul este depozitat in citosolul hepatocitelor miocitelor,
ficatul fiind principalele organe depozitare. Moleculele inalt ramificate
ale Gn au o suprafata "stufoasa", constituita din capetele nereducatoare ale catene-
lor poliglucidice. Aceste capete sunt situsurile de ale echipamentelor celor
doua cai de metabolizare: degradarea sinteza (fig. 9-1 ).
Echipamentul glicogenolizei are Ia baza G
0
-fosforilaza asociata cu o en-
zima de deramificare, deramificaza. Fosforilaza cliveaza pe rand de
glucoza (glucozo-1-fosfat) Ia nivelul legaturilor 1,4.glicozidice producand glucozo-
1-fosfat, iar deramificaza rupe legaturile 1,6-glicozidice. Echipamentul glicogeno-
genezei are Ia baza G
0
-sintaza cu o enzima de ramificare, ramificaza.
Sintaza calalizeaza alungirea catenelor glucidice adaugand pe rand de
glucoza prin formare de legaturi 1 ,4-glicozidice iar ramificaza real izeaza ramifica-
moleculei de glicogen prin formare de legaturi 1,6-glicozidice. Cele doua pro-
cese metabolice opuse, glicogenoliza gli cogenogeneza sunt supuse unui fin con-
trol, prin mecanismele covalent alosteric, astfel incat sa raspunda necesitatilor
energetice ale organismului. Mecanismul covalent are Ia baza actiunea unor hor-
moni sanguini ca mesageri primari (adrenalina, glucagonul, insulina) ce transmit
semnalul unor mesageri secundari (AMP c. Ca
2
+) intracelulari. La randul lor,
activeaza/inhiba enzime care fosforileaza (modifica covalent) alte enzime apar-
tinand metabolizarii G
0
Glicogenul muscular este principala sursa de glucoza
pentru glicoliza musculara. Glicogenul hepatic este un stoc utilizat pentru "exportul"
de glucoza catre tesuturile extrahepatice, in special in perioadele catabolice (dintre
mese) pentru mentinerea constanta a glicemiei. Gn muscular poate fi consumat
in intregime dupa un efort fizic prelungit. Gn hepatic este consumat dupa 12-18 ore
de infometare.
Bolile de stocaj ale Gn constituie un grup de enzimopatii inascute, carac-
terizate prin deficit de degradare sau constructia in forma anormala a moleculelor
de G
0
in boala von Gierke (glicogenoza de tip I) celulele din ficat, rinichi intestin
sunt deficitare in enzima glucozo-6-fosfataza care catalizeaza reactia: glucozo-6-
fosfat + H
2
0---? glucoza+H
3
P0
4
Stocul de Gn nu poate fi mobilizat se instaleaza
20
hipoglicemia incapacitatea ficatului de a elibera glucoza sub actiunea unor sti-
muli hormonali (adrenalina, glucagon).
Fos/ord.l ---

Gl\.oza .
1
1,4-G/ucan lrans-
/craza
a:n:;r:rsf)PA;;;i/o-1,6-g!ucozi-
tfaza
14 --
Fus/oriiHZa
1
1,4-G/'!can trans-
1 Glucoza fcrllzll
\.
Ami/o-1,5-g/ucozitfazll
7Giucozo-1-fosfat
Fos/orilaza
CXXX)---
21
Degradarea glicogenului.
Diagrama prezinta transfor-
marile pe care le sufera
catenele glicogenului sub acti-
unea fosforilazei a subuni-
tatilor enzimei deramificatoare
(1 ,4-glucan transferaza
amilo-1 ,6-glicozidaza). Res-
turile legate prin legaturi
a(1---76) glicozidice sunt elibe-
rate ca molecule de glucoza
nefosforilata. Din totalul de 44
resturi , 41 sunt eliberate ca G-
1-P 3 ca glucoza Iibera.
Sinteza glicogenului. (a)
Sinteza-ramificarea catenelor
de glicogen; (b) Structura i
,strategia" construcfiei
moleculei de g/icogen.
Numere/e se refera Ia stadiile
de cretere a polimerului.
Astfel, catena 1 se bifurca fn
catenele 2, care se alungesc
simultan fnaintea bifurcarii
prin care se creaza catenele
3, .a.m. d. R este ,miezul" de
glicogenina
prezinta cetoza hiperlipemie (concentratii ridicate ale
corpilor cetonici lipidelor in sange), simptome caracteristice organismului privat
de glucide. Tn boala Cori (glicogenoza de tip Ill) este absenta deramificaza atat in
ficat cat in ceea ce cauzeaza acumularea in exces a unei forme
patologice de Gn supra-ramificat. in boala Andersen {glicogenoza de tip IV) este
absenta ramificaza. Boala este inca din primul an de viata datorita
insuficientei hepatice cardiace. In boala McArdle (glicogenoza de tip V)
este absenta Gn-fosforilaza, capacitatea de efort fizic a bolnavilor fiind redusa. in
aceste incapacitati de mobilizare a glucozei din Gn folosel]te drept com-
bustibili acizi gral]i l]i carpi cetonici.
10. Lipide lipoconjugate. Vitaminele A E
Lipidele sunt o clasa de compul]i foarte diversificata din punct de vedere
structural, a carei singura proprietate comuna este insolubilitatea in apa solubilita-
tea in solventi apolari (benzen, eter, hidrocarburi, tetraclorura de carbon, etc.). 0 cla-
sificare a lipidelor poate fi facuta pe baza existentei in structura moleculelor lor a
unor parti nelipidice. Ele se impart in lipide simple l]i lipide complexe (lipoconjugate).
Lipidele simple sunt esterii acizilor gral]i cu diferiti alcooli. Din aceasta categorie fac
parte grasimile care sunt esteri ai acizilor gral]i cu glicerina. Uleiurile sunt grasimi
lichide. Grasimi sunt l]i esterii acizilor cu colesterolul. Cerurile sunt esteri ai
acizilor gral]i cu alcooli monohidroxilici primari superiori (C
16
-C
30
). De exemplu,
principalul component al cerii de albine este palmitatul de triacontanil, CH
3
-(CH
2
)
14
-
COO-(CH2h9-CH3. Lipidele complexe se impart in fosfolipide, glicolipide, sulfolipide
(contin sulf), aminolipide. Lipoproteinele sunt agregate proteo-lipidice in care
lipidele neutre (esterii de glicerol l]i de colesterol) sunt invelite de un strat format de
molecule fosfolipidice, de colesterol i de proteine numite apolipoproteine.
Din grupa precursorilor l]i derivatilor de lipide fac parte acizii gral]i liberi
(AGL), glicerolul, sterolul, steroizii, corpii cetonici aldehidele superioare. Prin de-
finitie, AGL sunt acizi monocarboxilici cu catena liniara, numar par de atomi de car-
saturati sau nesaturati (mono-sau poli-). i n grupul AGL sunt aci zii lau-
ric (C,
2
), miristic (C,4), palmitic (C,
6
), stearic (C,
8
), arahidic (C
20
). lntre AGL nesatu-
rati sunt oleic (18:1 ;cis-d
9
), linoleic {18:2;all-cis-d
9
'
12
), linolenic (18:3;all-cis-d
9
'
12
'
15
)
arahidonic (20:4;all-cis-d
5
'
8
'
11
'
14
}. AGL saturati i acidul oleic sunt neesentiali iar
ceilalti AGL nesaturati sunt esentiali.
I sfingofosfolipidele sunt lipide cu molecule amfi-
patice deci sunt potrivite pentru a forma bistraturi care stau Ia baza membranelor
celulare subcelulare. Glicolipidele sunt molecule al caror "miez" provine din gli-
cerol sau sfingozina (aminoalcool nesaturat) Ia care sunt legate covalent doua ca-
tene hidrocarbonate lungi (saturate l]i nesaturate) un lant oligozaharidic cu sau
tara ramificatii. Unele fosfolipide au functii speciale, de exemplu dipalmitoil fosfati-
dilcolina (dipalmitoillecitina) este componentul de baza al surfactantului pulmo-
nar a carui !ipsa determina Ia nou-nascutii prematuri sindromul suferintei respi-
ratorii. lnozitol -fosfolipidele actioneaza ca precursori ai mesagerilor secunzi ai hor-
monilor. Factorul de activare plachetara este un alchil-acil-glicerofosfolipid. Sfin-
goglicolipidele situate in special in stratul exterior al plasmalemei expun Ia
suprafata celulei catenele oligozaharidice care formeaza glicocalixul. Ele joaca
roluri importante: {1) in contactul comunicarea intercelulara, (2) ca receptori pen-
22
tru toxinele bacteriene (holera), (3) pentru determinarea grupei sanguine (ABO).
Stint cunoscute mai multe boli de stocaj a sfingoglicolipidelor (Tay-Sachs, Fabry,
Gaucher, Niemann-Pick) datorate deficientei unor hidrolaze prezente In lizozomi.
Principalele simptome sunt retardarea mintala, orbirea, oboseala musculara, in-
renala, hepatomegalia, splenomegalia.
Continutul de acizi nesaturati dintr-o masa lipidica determina punctul
e topire al componentilor acesteia deci, fluiditatea ei. Similar, fosfolipidele
-nembranelor celulare contin catene nesaturate de acizi aceasta este im-
::.'lOrtant pentru mentinerea unei anumite fluiditati a membranei. Raportul marit din-
""'e acizii polinesaturati (P) acizii saturati (S), P/S, este un factor major
1'\ scaderea concentratiei plasmatice a colesterolului (colesterolemiei) pe cale die-
etica. Valorile mici ale colesterolemiei previn bolile sistemului arterial coronarian.
Eicosanoizii, cu 20 atomi de carbon, ca prostaglandinele, pros-
taciclinele tromboxanii sunt hormoni locali (paracrini) care sunt sintetizati rapid
'l conditii de necesitate actioneaza aproape de locul sintezei lor. Medicamentele
antiinflamatoare nesteroide, ca de exemplu Aspirina, inhiba sinteza prostaglan-
dnelor. Principala functie a acestor eicosanoizi este aceea de modulare a activitatii
adeni lat ciclazei, avfmd ca efecte: (1) controlul agregarii plachetare, (2) atenuarea
efectului hormonului antidiuretic In rinichi. Leucotrienele stimuleaza contractia
-:1Usculara proprietatile chemotactice, ceea ce sugereaza implicarea lor In reac-
e alergice inflamatie. Prin modificarea propof1iilor diferitilor acizi poline-
saturati dietetici se pot influenta tipurile de eicosanoizi care se sintetizeaza, ceea
ce constituie un mod de a ameliora unele boli pe cale dietetica.
Pentru organismele vii grasimile (lipidele) sunt o eficienta sursa de energie
atat pe cale directa cat indirect, cand ele sunt mobilizate din tesutul adipes.
Grasimile joaca rolul de izolator termic In straturi subcutanate sau ca al
.. 'lor organe. Lipidele nepolare actioneaza ca izolator electric realizand, in lungul
axoni lor mielinizati, segmente impermeabile electric permitand propagarea salta-
orie, rapida, a undelor de depolarizare electrica In lungul neuronilor. Propof1ia de
oide din tesutul nervos este mai mare decat In alte tesuturi. Asocierea unor
I o
tpide cum sunt colesterolul, esterii de colesterol, trigliceridele fosfolipidele cu
oroteinele se intalnesc in compozitia lipoproteinelor plasmatice, cat In mem-
branele celulare a organitelor celulare. biochimiei lipidelor permite
ntelegerea unor aspecte patologice cum ar fi obezitatea, ateroscleroza a unor
probl eme fiziologice ca de exemplu rolul acizilor polinesaturati in nutritie
sanatate. Colesterolul este eel mai cunoscut steroid datorita implicarii sale In
ateroscleroza. Peroxidarea lipidica este un domeniu de un deosebit interes avand
'l vedere ca ea este cauza rancezirii alimentelor a alterarii tesuturilor in vivo,
unde ea poate cauza cancer, boli inflamatorii, ateroscleroza, imbatranire precoce.
Pentru reducerea rancezirii alimentelor se folosesc unii antioxidanti sintetici ca
'lidroxianisol butirat hidroxitoluen butirat. Antioxidantii naturali mai importanti
sunt vitaminele E A (vitamine liposolubile), acidul uric vitamina C (vitamina
t"tidrosolubila). In vivo, principalul antioxidant este enzima superoxid dismutaza ca-
re distruge anionul superoxid, 0
2
-. Vitamina E distruge radicalul de tip ROO iar
uratul functioneaza dupa un mecanism inca necunoscut. Exista tot mai multe do-
vezi privind peroxidarea lipidica catalizata de enzimele numite lipooxigenaze care
se gasesc In plachete leucocite.
23
11. Metabolismul acizilor al corpilor cetonici
11.1. acizilor gra!ji, cetogeneza !ji cetoliza
In condi\iile lipsei de glucoza sau de AGL exogeni, stimularea lipazei adi-
pocitare hormon-sensibile determina punerea In libertate a AGL din Trigliceridele
(TG) de stocaj din adipocite. AGL sunt vehiculati, In forma legata Ia albumina san-
guina, pfma Ia tesuturi. concentratiei plasmatice a AGL intensifica ab-
sorbtia lor In tesuturi In functie de raportul molar de Iegare AGL:albumina.
Figura 11-1 . fJ-oxidarea acizilor grai (ciclul Lynen). Acizii grai, sub acfiunea unei
sintaze (1), formeaza aci/CoA care sub acfiunea unei transferaze (2) reacfioneaza
cu carnitina pentru formarea acil-carnitinei. Aceasta strabate membrana interna
mitocondriala. 0 alta transferaza (3) catalizeaza transferul radicalului acil fnapoi Ia
GoA rezultand aci/-CoA intramitocondriala i carnitina. Carnitina revine in citosol
odata cu intrarea acil-carnitinei in mitocondrie, dublul transport fiind catalizat de o
translocaza. Dupa patrunderea acilului in spafiul matricial are Joe j3-oxidarea aces-
tuia: formarea unei duble legaturi prin dehidrogenarea acilului, sub acfiunea unei
dehidrogenaze FAO-dependenta (4); hidratarea /egaturii duble de cafre o hidrataza
(5); dehidrogenarea /3-hidroxiaci/-CoA de cafre o dehidrogenaza NAD-dependenta
pentru a se forma j3-cetoacii-CoA (6); tioliza, adica clivajullegaturii Ca- Cp, catali-
zat de o tiolaza (7), pentru a se forma acetii-CoA i o noua acii-CoA care confine
cu doi atomi de carbon mai putin decat acilul anterior. Ciclul j3-oxidarii este reluat
de acilul scurtat. in final vor prin tioliza doua molecule de CH
3
COSCoA..
ATP, CITOSOL
HS-CoA AMP pp

1
Acid gras AcU-CoA
carnitinft. '
H H
'/
..... c ..... co-scoA
,,
H H
AcB-CoA
. . SH .---1---
CoA- 2

Acil-candtinA
MATRICE
FAD
24
\. FADH
2
4 H
I

Fragmentarea oxidativa a catenei hidrocarbonate a acizilor Tn subuni-
ali C2 activate, de acetil-coenzima A (CH
3
COSCoA), se (fig.
11-1 ). Acest proces este un de reactii de oxidare a atomului de carbon din
pozi tia .a catenei hidrocarbonate: C
0

Pentru a putea parcurge

acest de transformari, catena hidrocarbonata a unui AGL este adusa in preala-
D I, i n citosol, Tntr-o stare activata cu Coenzima A. lnternalizarea in mitocondrie a
"'.atenei hidrocarbonate se face cu ajutorul unui trasportor numit naveta carnitina-
acilcarnitina.
Enzimele catalizatoare sunt NAD+- FAD-dependente, adica producatoa-
re de echivalenti reducatori (NADH, FADH
2
) care participa Ia energogeneza (sinte-
za ATP) prin oxidarea biologica. Cum am mai aratat, este intramitocon-
.,.tiala echipamentul ei enzimatic invecinandu-se cu eel al ciclului citric carui a Ti do-
substratul CH
3
COSCoA cum se vede in figura 11 -2, cu eel al oxidarii
... 'Oiogice careia ii doneaza echivalenti reducatori NADH FADH
2

;-gura 11-2. Degradarea acizilor grai in miocite. Loca/izarea intramitocondriala
comuna a {J-oxidarii acizilor grai i a ciclului acizilor tricarboxilixi (ATC) permite
conlucrarea stransa a acestor procese in energogeneza. Echivalenfii reducatori
VADH i FAOH
2
) rezulta(i sunt folosqi in oxidarea biologica [Sabau, 1999].
TRIG LICE RIDE
/ \- Ol.ICfROLfOSFAT
ACIZI GRA$1 AGL ACIL X I'AI>UITJNA
LIBERI --+--" / """- C!>A """'"
PlASMATIC! / '
ATP AMP+PPi
CoA$+4

A.CIL CoASH
CAANITlNA
IAACOLEMA
Accelerarea acizilor poate determina producerea unor
cantitati de CH
3
COSCoA care capacitatea catabolica a cicl ului citri c. In
acest caz acetii-CoA va fi folosita pentru sinteza corpilor cetonici. sunt
aci zii carboxilici acetoacetat Ia care se adauga acetona. In
: gura 11-3 este prezentata sinteza corpilor cetonici (cetogeneza) Tn mitocondriile
l'lepatice utilizarea acestor molecule combustibile in mitocondriile extrahepatice
cetoliza). 0 situatie fiziologica de accelerare a cetogenezei este cea a efortului
zic mintal intens, Tn conditiile in care rezerva glucidica este consumata.
25
0 0
D II
CH
3
-C-SCoA + CH3-C-SCoA
Acctii-CoA Acctil-CoA
1 J tiolaz.i
H- SCoA + (aceril-CoA tnmsferazll)
0 0
II II
CH
3
- C- CH2- C-SCoA
Acetoacetii-CoA
820
+

sintetnzii
2 (HMC-CoA sintetazi'i)
H-SCoA
OH 0
I II
-0
2
C-CH
2
-C-CH2-C-SCoA
I
CH
3
til gl utarii-CoA (HMG-CoA)
l
hidroximetilglutatil CoA
3 (IIMC-CoA liazi'i)
0
II
0
u
-0
2
C-CH
2
-C-CHa + CH
3
-C-SCoA
Acetoacetat
OH
I -

1
H
Acetii-CoA
. .
.
P - IOd:I"''Xlbud:rat dt:hhJrogeuaz,.
NADH +II ..
. .
()
.:; :} ' - .

Aeetoacetat 0
I
-o,c-. c-tJC .. ,,
.. SucchlU-CoA
-o,c-cu,-cu,.-co;
- Succhuol

Act'loacetU-CoA
H-SCoA.
aza
f/
::"?' ' ... ' : i : .,
,., ' SCOA . .
AeetB-CoA
26
Cetogeneza. Pornind de Ia
acetil-coenzima A, mitocondria
hepatica sintetizeaza
acetoacetat.
Cetoliza. In mitocondriile
extrahepatice corpii cetonici,
excepfia acetonei, se transforma
in acetil-coenzima A.
Atunci cand corpii cetonici sunt In exces pe perioade lungi, cum se
ntampla Ia diabetici, capacitatii de tamponare acido-bazica a organis-
mului determina cetoacidoza care Tn final este fatala. Tntrucat gluconeogeneza de-
pinde de oxidarea acizilor datorita efectului alosteric pozitiv al CH
3
COSCoA
asupra unei enzime gluconeogenetice (piruvat carboxilaza), orice tulburare a
darii produce hipoglicemie prin vitezei gluconeogenezei datorata defici-
de CH
3
COSCoA.
Tulburarea poate apare In deficitul de carnitina sau in deficien-
unei enzime care catalizeaza sinteza acil-carnitinei (transferaza (2) in fig. 11-1 ).
Deficitul de carnitina poate apare in special Ia prematuri datorita bio-
sintezei inadecvate sau pierderilor renale. Semnele simptomele acestui deficit
nclud perioade episodice de hipoglicemie datorita.incetinirii gluconeogenezei care,
Ia randul ei, este cauzata de alterarea acizilor a cetogenezei. Ni-
velul acizilor liberi din plasma sanguina este ridicat iar pacientii reclama obo-
seala musculara. Tratamentul consta in administrarea orala a carnitinei. Deficienta
ransferazei hepatice cauzeaza hipoglicemie hipocetonemie (nivelul scazut at
corpilor cetonici in sange). Deficienta transferazei in produce oboseala
'Tiusculara mioglobinurie (mioglobina in urina). Medicamentele sulfonilureice (tol-
butamid) inhiba prin inhibarea transferazei. Boala vomitiva a jamaica-
nilor este cauzata de consumul unei specii de fructe crude care contin toxina hi-
poglicina. Aciduria dicarboxilica se caracterizeaza prin sinteza excretia exce-
siva a acizilor dicarboxilici cu 6-10 atomi de carbon, simptomul principal fiind hipo-
glicemia necetonica. Boala Refsum este o tulburare neurologica rara datorata
acumularii acidului titanic, rezultat din fitol, o parte a moleculei de clorofila. De
apt, aceasta boala este datorata blocarii cx-oxidarii acidului titanic. cx-Oxidarea este
un proces prin care pot fi degradate catena hidrocarbonate ramificate Ia atomul de
carbon ramificatie care impiedica
11.2. Biosinteza de novo a acizilor
Sistemul mitocondrial de sinteza a acizilor este capabil sa produca
doar elongarea unor acizi preexistenti cu catena medie, in timp ce sistemul
citosolar, foarte activ, realizeaza sinteza completa (de novo) a palmitatului din
CH
3
COSCoA. Sinteza catalizata de complexul multienzimatic acid gras sintaza
"!cepe cu carboxilarea CH
3
COSCoA cu formarea malonii-CoA (fig. 11-4}. Reactia
este catalizata de o carboxilaza biotin-dependenta, enzima cheie a biosintezei,
adica enzima care catalizeaza reactia limitatoare de viteza a intregului proces.
Lantul de reactii prezentat in figura este parcurs in mod eficient, atat din punct de
vedere cinetic (viteza mare) cat termodinamic (randament bun), datorita integrarii
cel or 7 enzime ale sintazei in complexul multienzimatic in care ele sunt fixate pe
un miez proteic numit acil carrier protein (ACP). Lantul de reactii are un caracter
ciclic, catenei acil realizandu-se cu cate 2 atomi de carbon proveniti din
catena malonil care se decarboxileaza pentru a crea aceasta alungire. Reducerea
catenei se face cu NADPH, coenzima produsa in special de calea pento-
zofosfatilor, proces localizat tot In citosol. Exista un sistem activ de elongare ca-
<enara prezent in reticulul endoplasmatic at hepatocitelor. Se observa ca, formal,
o:osinteza de novo a acizilor este reversul acestor acizi adica ea
este o Aceasta simplitatea "logicii chimice" a sintezei
degradarii catenelor de carbon. Din punct de vedere mecanistic, insa, exista dife-
27
rente mari. Astfel, activarea catenelor se face cu coenzima A In P-oxidare cu
ACP In iar agentul oxidant este NAD+ In P-oxidare agentul
este NADPH In
Figura 11-4. Biosinteza de novo a acizilor grai. La cele tiolice,
centra/a i ale complexului multienzimatic, numit acid gras sintaza (in
centru), se leaga gruparile butiril (etapa start) i malonil (etapa a 2-a). Condensa-
rea ce/or are Joe prin decarboxilare rezultand o de f3-ceto-
hexanoil. Reducerea grupari cetonice are Joe cu NADPH i gruparea OH formata
se sub de apa. Hidrogenarea In continuare a duble se
tot cu NADPH. primul transfer (1) In urma caruia gruparea
hexanoil se transfera de pe gruparea tiolica centra/a a ACP pe gruparea tiolica
periferica a enzimei. Gruparea centra/a se va relncarca cu gruparea malonil
(transferul 2) ceea ce permite repetarea ciclului de elongare a catenei hidrocarbo-
nate de Inca 5 ori ce se formeaza radicalul acil C
16
(palmitoil). Acidul palmitic
este eliberat de pe complexul multienzimatic sub acfiunea uneia din subunitafile
enzimatice Gruparea centra/a este Ia stanga comple-
xului iar cea este figurata deasupra complexului Karlson, 1989].
. . . . ... . . . . )<
-:: ' . ,,, D.:.;; .}i-> ._, '$ .. < '.'i.
" ' I ' \- , . 2. .
..... .... ' .. . lp .. . . ::; . :.::: . ' l
.. " 11 :. ... .. ' .... ; ';.
0
t/ .. ' _.
,. / . ; ' . .Y1r s-.leomple.: .
<-e"Hl _ Biolln-c<x)- - ooc "'... ,.
- -. - '
. . . .. .
,
. '
. ! :. ; 1 " :
;. :. .. ...
'f'.' .....
. 1i.-.
1
. \J.k
.. \
clD
J
c
u
t- .
28
Exista mari diferente lntre speciile animale atat In ce localizarea in
esuturi a principalelor cai lipogenetice cat in ce principalele substraturi
-ecesare sintezei acizilor gra$i. La $Obolan, specie care a furnizat cele mai multe
-'ormatii despre lipogeneza, tesuturile cele mai reprezentative sunt eel adipes $i
e hepatic, in timp ce Ia om, in anumite stari, lipogeneza poate fi de intensitate
iaba In aceste tesuturi. La pasari lipogeneza are loc in special In ficat unde ea
asigura lipidele necesare formarii oualor. La majoritatea mamiferelor glucoza este
substratul primar al lipogenezei cu exceptia animalelor rumegatoare Ia care ace-
tul acest rol. Faptul ca in anumite stari, lipogeneza umana pare a fi
a! importanta minora, explica de ce nu s-au lntalnit boli grave ale acestei cai meta-
olice. existenta unor diferente relativ mari In intensitatea ei lntre indivizii
"'llani are legatura cu natura gravitatea obezitatii. Principalii factori reglatori ai
oogenezei sunt starea nutritionala (cantitatea de alimente ingerate) hormonii
'lsulina, glucagonul $i adrenalina). lnsulina stimuleaza lipogeneza prin mai multe
-ecanisme. Astfel, ea mare$te transportul glucozei In celulele unor tesuturi, cum
c:ste eel adipos, punand Ia dispozitia biosintezei acizilor scheletul de carbon
glucozei. Pe de alta parte, lntrucat insulina reduce cant ita tea de AMP c ea inhiba
ooli za adipocitara catalizata de lipaza adipocitara hormon-sensibila. Prin acest
--ecanism insulina antagonizeaza actiunile glucagonului adrenalinei, hormoni
are, prin intermediul AMP c activeaza lipaza adipocitara. Cei trei hormoni actionea-
z.a asupra lipogenezei prin activarea/inhibitia enzimei cheie a biosintezei acizilor
CH
3
COSCoA carboxilaza. lnsulina o activeaza iar adrenalina glucagonul o
.,.,"liba. Actiunile acestor hormoni, puternic implicati In homeostazia glicemiei,
3Supra biosintezei de novo a acizilor $i asupra lipolizei adipocitare, lnclina
oalanta, dupa necesitati in favoarea lipolizei sau a lipogenezei. Valorile ridicate ale
, icemiei favorizeaza lipogeneza iar cele scazute favorizeaza lipoliza. A$a se
explica faptul ca ingestia de repetate ori a unor cantitati exagerate de glucide sau
poliglucide (amidon) determina cre$terea depozitului adipos (obezitatea).
12. Metabolismul colesterolului allipoproteinelelor plasmatice.
Colesterolul, sterol ce are Ia baza scheletul de ciclopentano-perhidrofenan-
ren, este prezent In tesuturi In structura membranelor celulare $i In lipoproteinele
atat in stare Iibera cat $i esterificat cu un acid gras cu catena lunga.
Colesterolul este sintetizat in toate tesuturile $i este eliminat in bila In stare
nemodificata sau sub forma de saruri biliare. Colesterolul este precursorul tuturor
celorlalti steroizi cum sunt corticosteroizii (cortizol, aldosteron), hormonii sexuali
testosteron, estradiol, progesteron), saruri biliare, vitamine D.
12.1. Colesterolul i lipoproteinele plasmatice
Colesterolul este un compus tipic regnului animal $i deci se In
alimentele de origine animala (galbenu$ de ou, carne, ficat, creier). Biosinteza de
'lOVO a colesterolului de Ia CH
3
COSCoA are loc In citosolul tuturor
celulelor. Ea este reglata prin feed-back negativ (retroactiune inhibitoare) prin inhi-
oitia uneia din enzimele necesare sintezei de catre colesterolul lnSU$i. Aceia$i
poate fi inhibata terapeutic pentru scaderea colesterolemiei (concentratia
colesterolului In ser).
29
Lipoproteinel e transporta colesterolul liber esterificat in aparatul circu-
lator, in echilibru cu colesterolul din membrane. Esterii de colesterol sunt principala
forma de stocaj a colesterolului in interiorul celulelor al lipoproteinelor plasmatice
a caror structura metabolism le prezentam in continuare. Trigliceridele (TG) con-
stituie un alt component major al lipoproteinelor plasmatice: VLDL (very low density
lipoproteins) chilomicronii (CM) sunt principalele clase care transporta TG in
plasma sanguina. Alaturi de trigliceride, aceste particule contin colesterol liber
esterificat. Lipoproteinele cu densitate joasa (LDL) sunt principala forma de trans-
port a colesterolului liber esterificat pe care il cedeaza mai multor tesuturi. Ge-
neric, colesterolul din LDL se mai "colesterol rau". Colesterolulliber este
captat din tesuturi de catre lipoproteinele cu densitate mare (HDL) $i transportat Ia
ficat unde este transformat in saruri biliare. Generic, colesterolul din HDL se mai
"colesterol bun". Denumirile de "rau" "bun" se refera Ia taptul ca singu-
rul organ cu capacitate mare de metabolizare a colesterolului este ficatul. Tesutu-
rile care nu au aceasta capacitate depoziteaza colesterolul in exces.
Printre aceste tesuturi sunt vasele arteriale pe care se depun astfel
placile ateromatoase (aterogeneza). 0 estimare a repartitiei colesterolului intre di-
ferite lipoproteine de transport arata ca starea de sanatate a omului, este asigura-
ta de inegalitatea: colesterol (HDL)/colesterol total >1/5. in figura 12-1 este prezen-
tata metabolizarea colesterolului a lipoproteinelor in hepatocit.
intrucat colesterolul se transforma in ficat in acizi biliari, o reducere semnifi-
cativa a nivelului colesterolului in plasma sanguina se poate obtine prin intreruperea
circuitului enterohepatic al acizilor biliari. Folosirea unei (colesterilamina numita
comercial Questran) care asociaza acizii biliari digestivi, sau eliminarea chirurgicala a
segmentului ileal al tubului digestiv, produc blocarea resorbtiei intestinale a acizilor
biliari. Consecinta este ca, pentru mentine poo/-ul de acizi biliari, organismul re-
actioneaza prin 'intensificarea conversiei in acizi. In consecinta
are loc inductia receptorilor hepatici de LDL, adica stimularea sintezei proteinei
receptoare cre$terea concentratiei receptorilor pe suprafata hepatocitelor. Aceasta
determina ratei de captare a LDL in ficat $i, prin urmare, scaderea nivelului
colesterolului plasmatic. Strategia dietetica "fiber-diet", care se apreciaza ca imbu-
natate$te raportul colesterol (HDL)/colesterol (LDL), recomanda consumul dietetic a
unor cantitati marite de alimente pe baza de fibre. Astfel s-ar accentua eliminarea pe
cale fecala a colesterolului prin adsorbtia acestuia pe fibre prin descuamarea
celulelor epiteliale digestive. 0 alta cale de reducere a colesterolului in sange este
blocarea cu statine a sintezei de novo a colesterolului prin inhibitia enzimei cheie a
acesteia, care este HMG-CoA reductaza. lntre aceste sunt compacti-
nul $i lovastatinul. Rolul de baza al colesterolului in procesele patologice este
acela de factor care favorizeaza ateroscleroza arterelor vitale, cerebrale, coronari-
ene $i periferice. Lipoproteinele aterogenetice sunt LDL, IDL (lipoproteine cu densi-
tate intermediara rezultate din VLDL), chilomicronii remanenti (rezultati din chilo-
microni) lipoproteina (a). Ultimul tip, notat Lp(a), care contine o proteina notata
apo(a), joaca un rol direct in aterogeneza. Placile aterosclerotice depuse in aorta
umana $i grefele venoase de by-pass coronarian, rezecate Ia reoperare, contin
mari cantitati de Lp(a). Pe de alta parte, lipoproteinele anti-aterogenetice sunt HDL,
in special subclasa acestora simbolizata LpA-1 care contine o proteina apo-A-1 (nu
$i proteina apo-A-11).
30
Figura 12-1. in hepatocit colesterolul este transformat in acizi biliari, proces in1iat
de la- hidroxilaza. El este transformat in esteri ai sai sub actiunea acil-co/esterol
,
aciltransferaza (ACAT). HMG-CoA reductaza este enzima cheie a sintezei
colesterolului. Ficatul exporta in circulafie HDL, lipoproteine inzestrate cu apoA-1.
Principalul tip de lipoproteine exportate de ficate este VLDL inzestrate cu apoC-1/
(cofactor a/ lipoprotein lipazei) i apoB-1 00 (recunoscuta de receptoru/ pentru
LDL). Lipoprotein lipaza convertete VLDL in IDL iar lipaza hepatica convertete
IDL in LDL, care pot fi recaptafi de hepatocit [Haber, 1995].
ApoB-100/
VLDL IDL
(Remanent de VLDL)
celulara
Remanent
de chilomicron
LDL
Efectul scazator asupra colesterolemiei pe care il au acizii nesaturati
se crede ca se datoreaza stimularii conversiei biliari. Exista dovezi
ca acizii nesaturati produc un "shift" al distributiei colesterolului din plasma sangui-
na catre tesuturi deci o intensificare a catabolismului LDL, deoarece acizi
intensifica "up-regulation" al receptorilor de LDL, adica stimuleaza expunerea mai
multor receptori pe suprafata celulelor endoteliului vascular, pe cand acizii
saturati intensifica "down-regulation" al acestor receptori, altfel spus stimuleaza
acestor receptori prin care se reduce numarul de receptori de LDL

31
Ciclul hranirii Ia om consta in ingestia unei cantitati de alimente urmata de
faza in care organismul consuma glucidele i lipidele digerate i absorbite in intes-
tin. Lipoproteinele mediaza acest ciclu prin transportul lipidelor de Ia intestin (CM)
i de Ia ficat (VLDL) catre diferite tesuturi pentru oxidare i catre tesutul adipos
pentru stocare. Pe parcurs are loc transformarea VLDL IDL sub actiunea lipo-
proteinlipazei plasmatice (LPL) ;;i transformarea IDL LDL sub actiunea lipazei
hepatice (fig.12-2).
Figura 12-2. Metabolismul principalelor clase de lipoproteine in singe. lntestinul
convet1ete grasimile dietetice In, chilomicroni care confin apoB-48. Lipoprotein
lipaza i cofactorul ei, apoC-11, hidrolizeaza chilomicronii, rezultand remanenfi care
sunt capta(i de ficat prin recunoaterea apoE. Ficatul secreta lipide sub forma de
VLOL care con( in apoB-1 00. VLOL sunt hidrolizate de lipoprotein lipaza plas-
matica, rezultand IDL (VLOL remanent), care, par{ial sunt captate de ficat. IDL sunt
apoi hidrolizate de lipaza hepatica rezultand LDL. Celulele hepatice i extra
hepatice indepat1eaza LDL din circulafie prin recunoaterea apoB-100. HDL
1ndepat1eaza excesul de co/estero! din celu/ele extrahepatice i II vehiculeaza Ia
ficat unde este transformat in acizi biliari. Metabolismul lipoproteinelor este marcat
cu sage(i continue, iar transpot1uf nelncorporat 'in lipoproteine este
indicat cu sagefi intrerupte. CETP = proteina de transfer a esterilor de co/estero/.
[Haber, 1995).
ApoC-11
I
VLDL
Lipoprotein
lipazil
:>
I
ApoB-100
ApoB-48
/
<
Lipaza
hepatica
Grasimi '
' '. ,. k{dietetiCe! -' u'r
lntcctin
Celula extrahepatica
LDL
Endocitoza mediata de receptor a LDL este lncetinita atunci cand numarul
receptorilor din membrana celulelor este mic datorita deficitului congenital de
32
sinteza a acestora. in acest caz nivelul plasmatic al LDL accelerand
aterogeneza Ia nivelul vaselor sanguine. Acesta este cazul hiperlipoproteinemiei
familiale de tip II (hipercolesterolemie familiala). in hiperlipoproteinemia de tip I
este deficitara LPL plasmatica. in acest caz sunt crescute nivelele CM !iii VLDL din
plasma sanguina. Exista 5 tipuri de hiperlipoproteinemii familiale (clasificarea
Fredrickson). 0 frecventa tulburare este diabetul zaharat In care deficitul de
insulina intensifica excesiv mobilizarea AGL din tesutul adipes. Din aceasta cauza
CM VLDL nu sunt catabolizati ceea ce determina nivele ridicate ale trigliceridelor
sanguine.
12.2. Acizii biliari
Aproximativ un gram de colesterol este eliminat din organism intr-a zi.
Jumatate este excretat in fecale dupa transformarea in saruri biliare. Ceea ce ra-
mane se excreta sub forma de steroizi neutri. Cel mai mult din colesterol este se-
cretat in bila ca acizi biliari reabsorbit in intestin intr-un circuit enterohepatic.
Coprostanolul este principalul sterol din fecale el rezultand din colesterol Ia nivelul
intestinului subtire sub actiunea florei bacteriene saprofite.
Acizii biliari se comporta ca detergenti in intestin unde, prin emulsio-
narea grasimilor alimentare (esteri ai glicerinei colesterolului cu acizi acce-
lereaza digestia lor. Pe de alta parte, sarurile biliare participa Ia absorbtia lipidelor
digestiei grasimilor prin formare de micele mixte care traverseaza
mucoasa intestinala. Acizii biliari joaca un rol important in formarea fluxului biliar
apos de care depinde excretia bilirubinei, cum vom arata in alt capitol. Formarea
acestui flux prin apei din capilarele sanguine in canaliculele biliare are ca
forta motrice, in principal, presiunea osmotica ridicata din canalicule mai putin
presiunea hidrostatica din capilare.
Conversia colesterolului in acizi biliari lncepe in ficat unde se sintetizeaza
sarurile biliare primare: acidul colic conjugat cu Gly sau taurina acidul cheno-
deoxicolic Ia fel conjugat (fig. 1 2-3).
Fig 12-3. Transformarea colesterolului In saruri bi/iare. Cu- i + s-au notal efectele
inhibitor i stimulator.
Cole sterol
shw:i bWare l vitamfnr C
7o;-OH-colesterol
. -------- ----------..
Ta11riJol -----::cdeoxi\coUI-CoA
. / ceASH ""' . t.ASHI -Gl7
GJic:oc:olat .. Taurocolat .. Taurochenodeo:xlc:olat .
Cl{\/ ,.....-( Clicoc;henodeoxicqlat
\ / '-Ta11riJol HzO ......._/
Deoxicolat / "Gly
\ CU.ldi . Litocolat
',-nloQadc
Ursodeoxicolat
33
Hidroxilarea colesterolului, pentru a se forma ?cx-hidroxicolesterol este
catalizata de ?cx-hidroxilaza, o reactie a carei viteza determina viteza sintezei saru-
rilor biliare primare. Enzima ?cx-hidroxilaza este o monooxigenaza microsomala ti-
pica ce necesita cit P
450
. Lips a de acid ascorbic (vitam ina C) reactia fa-
vorizand acumularea colesterolului evolutia aterosclerozei. In mitocondriile hepa-
tice are loc conversia ?cx-OH-colesterolului In forma activata cu coenzima A a aci-
dului colic respectiv chenodeoxicolic, In raportul molar 2:1. Urmeaza conjugarea
acestor acizi cu Gly 9i taurina. Conjugatele glicinei sunt In raport molar de 3:1 cu
conjugatele taurinei. lntrucat bila contine cantitati semnificative de ioni Na+ K+
are pH>?, atat acizii biliari cat formele lor conjugate sunt In stare de anioni ceea
ce justifica denumirea de saruri biliare.
Prin transport activ aceste saruri primare tree In canaliculele biliare ajung
In bila. In bila, In amestec cu fosfolipide colesterol, sarurile biliare primare for-
meaza micele. Bila deversata In duoden pune Ia dispozitia digestiei factorii de
emulsificare, de lipoliza rezultati sub actiunea lipazei pancreatice fiind ab-
sorbiti In portiunea jejunala a intestinului. Tot acolo se absorb vitaminele liposo-
lubile. Sarurile bi liare primare sufera In continuare transformari sub actiunea florei
saprofite din portiunea terminala ileonului $i din colon, adica enzimele microbiene
catalizeaza deconjugarea $i dehidroxilarea lor rezultand sarurile biliare secunda-
re: acidul deoxicolic acidullitocolic. 0 buna parte din sarurile biliare (conjugate
sau neconjugate) este resorbita Ia nivelul ileonului prin transport activ simultan cu
un proces de absorbtie pasiva ce are loc cu intensitate mai mica atat In intestinul
subtire cat In eel gros. Astfel se resorb 95-98% din acizii biliari deversati In intes-
tin care, pe cale portala, ajung In ficat sunt reexcretati, ceea ce constituie circui-
tul enterohepatic al lor. Preponderent se resorb colatul deoxicolatul pe cand li-
tocolatul, acid cu mai putine grupari hidroxil, deci mai hidrofob, tinde sa precipite fi-
xandu-se pe fibrele vegetale.
Dieta bogata In aceste fibre (fiber diet) elimina mai intens litocolatul fixat con-
tribuind Ia scaderea colesterolemiei. In ficat, deoxicolatul resorbit poate fi transformat
In ursodeoxicolat (izomer) acesta din urma intrand Tn categoria sarurilor biliare
tertiare. Acidul ursodeoxicolic se utilizeaza In tratamentul hipercolesterolemiei deoa-
el inhiba sinteza hepatica, secretia absorbtia intestinala a colesterolului. Sa-
rurile biliare resorbite exercita inhibitia propriei sinteze printr-un efect de feed-back
negativ (fig.9). Din acest motiv In tratamentul hipercolesterolemiei se aplica pro-
cedee de a eliminarii sarurilor biliare pe cale fecala, cum sunt fiber-diet,
accelerarea tranzitului intestinal, reduce rea resorbtiei intestinale a lor cu ion ice.
Deficitul, ca excesul de acizi biliari din circuitul enterohepatic, circuit care
poate fi privit ca o forma de conservare a lor, sunt de nedorit. Pierderea exagerata
a lor poate apare In resectia de ileon, fistulele biliare sau administrarea prelungita
de ionitice (Colestiramina, Colestipol), pierdere care poate capacita-
tea ficatului de a o compensa prin intensificarea sintezei acizilor biliari. 0 alta ca-
uza a depletiei de acizi biliari poate fi insuficienta hepatica cronica. Consecintele
deficitului de acizi biliari afecteaza atat tubul digestiv cat vezica biliara, tubul co-
ledoc. Perturbarea digestiei lipidelor tulbura absorbtia intestinala a lor, In cazuri
mai grave de deficit de saruri biliare ca ciroza hepatica sau blocarea cailor biliare
constatandu-se steatoree (fecale grase). Totodata este tulburata absorbtia vita-
minelor liposolubile. Malabsorbtia acizilor biliari face ca, In colon, sa
produca diaree apoasa sa favorizeze proliferarea florei de putrefactie cu formare
34
de indican care poate fi identificat In urina (reactia Obermayer). Chiar
moderata a sarurilor biliare poate determina modificarea compozitia
bilei. lntrucat colesterolul biliar este mentinut In solutie micelara de fosfolipide
acizi biliari, reducerea proportiei acizilor biliari In bila favorizeaza precipitarea
colesterolului, adica litiaza biliara. Administrarea de acid chenodeoxicolic Ia
bolnavii cu litiaza biliara, pentru refacerea rezervorului de acizi biliari, poate deter-
mina dizolvarea calculilor, In special a celor care Inca nu s-au calcificat. Bila lito-
gena (suprasaturata In colesterol) are compozitia reprezentabila lntr-un sistem tri-
unghiular de coordonate (vezi diagrama din fig. 12-4) printr-un punct exterior unui
domeniu (aria A!3C) corespunzator compozitiilor bilei nelitogene, In care colestero-
lul nu precipita. In diagrama din figura 12-4 punctul P, in conditii fiziologice,are co-
ordonatele: 5% colesterol, 80% saruri biliare, 15% lecitina.
Figura 12-4. Reprezentarea a 3 componente majore ale bilei (saruri bi/iare, co/es-
tero!, lecitina) lntr-un sistem triunghiular de coordonate. Concentrafia fiecarui com-
ponent este exprimata In procente molare. Linia ABC lnchide cu axe!e de coordo-
nate o arie ale carei puncte corespund compozqiei bilei pentru care co!esterolul
este so/ubi/ In ea. Punctul P reprezinta compozifia bilei norma/e. in afara acestei a-
rii sunt punctele corespunzatoare compozqiilor bilei In care colestero/u/ precipita
contribuind Ia producerea calculi/or bi/iari. [Harper, 1985].
35
13. Metabolismul aminoacizifor amoniacului
Aminoacizii se impart in esentiali nutritional neesentiali nutritional, cum
apar in tabelul 13-1.
Tabelul. 13-1. Aminoacizi esenfiali, semiesenfiali i neesenfiali.
Esentiali Neesentiali
Arginina Alan ina
Histidina
Asparagina
Fenilalanina
Aspartat
lzoleucina
Cisteina
Leucina
Glicina
Lizina
Glutamat
Metionina
Glutamina
Treon ina
Prolina
Triptofan
Serina
Valina
Tirozina
+Aminoacizii semiesentiali. Ei sunt insuficient sintetizati Ia copii pentru a
sustine procesul de
Din punct de vedere nutritiv termenii sunt corecti, adica aminoacizii esenti-
ali nu pot fi obtinuti de organism decat pe cale nutritiva ceea ce sugereaza impor-
tanta lor. Din punct de vedere biologic lucrurile par a sta invers, aminoacizii esenti-
ali nu sunt atat de importanti de vreme ce organismul (uman de exemplu) a evoluat
spre incapacitatea de a-i sintetiza. De fapt, importanta lor pentru organisme justifi-
ca numele de esentiali.
Principalele implicatii medicale legate aminoacizii neesentiali sunt lega-
te de !ipsa sau insuficienta lor in dieta umana. lntrucat anumite cereale au graun-
tele sarace in triptofan lizina, in regiunile in care dieta se bazeaza pe aceste
plante ca surse de proteine, dieta din care laptele, carnea In ge-
neral, se constata grave deficiente de nutritie. Kwashiorkorul (malnutritia proteo-
calorica) marasmul sunt boli endemice In regiunile Africii de Vest. Kwashiorkorul
apare Ia copilul intarcat pe o dieta bazata pe amidon saraca In proteine. in ma-
rasm sunt deficitare atat caloriile cat aminoacizii.
Degradarea aminoacizilor in organism incepe de obicei cu lndepartarea
azotului aminic (aminonitrogenul) sub forma de amoniac. Amoniacul- este toxic
pentru organismul uman, dar acest pericol este prevenit in organism prin conversia
amoniacului In uree in cadrul caii metabolice numite ciclul ureogenetic. Functio-
narea normala a acestui ciclu este esentiala pentru sanatatea organismului. Spre
deosebire de ciclul citric, Ia care nu s-au lntalnit defecte enzimatice, toate enzimele
implicate in ciclul ureogenetic sunt susceptibile de deficiente congenitale. Unele
din ele se numesc amoniemii (tip I, II) datorita nivelului amoniacului in
sange, ca urmare a incapacitatii ficatului de a realiza conversia: 2NH3+C02
CO(NH
2
)2+H
2
0. De asemenea, bolile in care functiile ficatului sunt series compro-
mise, de exemplu in ciroza (hepatocitele normale sunt lnlocuite cu fibroblaste
colagen) sau in hepatite, amoniacul se acumuleaza in sange producand simptome
clinice ca retardarea mintala.
36
Catabolizarea (degradarea) scheletelor de carbon ale aminoacizilor poate
conduce Ia intermediari ai ciclului citric acid piruvic in cazul aminoacizilor gluco-
plastici. Aminoacizii care prin catabolizare produc acetii-CoA, acetoacetii-CoA sau
acetoacetat sunt cetoplastici. Aminoacizii ale caror schelete se transforma In pro-
ambelor tipuri se numesc micti. Schelete acestora se pot transforma In
glucoza respectiv In corpi cetonici. Figura 13-1 prezinta de catabolizare a
aminoacizilor precum bioactivi In care se pot transforma
Regasim aici aminele biogene GABA, serotonina, tiramina, histamina, poliaminele,
catecholaminele.
Fi gura 13-1. Metabolizarea scheletelor aminoacizilor. GABA=acid y-aminobutiric;
SAM=S-adenozilmetionina; T
3
i T
4
= tri- i tetraiodotironina.
Ala G4r ------'> r
Cys am.a I Glu I Gin L CanrO,tlliQ
Gly oxalic, t Pro
Ser
gbdatio1t,pwiu
a.- Cetoglutarat
Hoocistiria
lrp \ HoMo<istoii
T7 Clttm SuccmM-CoA Z
CRj:OSCoA -----\ J \ \ A ... n.;
r OxaJacetat Fumarat He.,. Poliamin11
Acetoacetil-CoA
t
Acetoacetat


Mslaknlilla
Scatol

I Asp I-+ Piriw'4iu 1 Tyr I
rk
PiptP. Melallici
Catcltoltuai
TiNM.iliQ

Tn tabelul 13-2 sunt sintetizate cele 3 clase de aminoacizi in functie de
soarta scheletelor de carbon.
37
T abe lui Tipurile de aminoacizi.
.
Glucoplastici Cetoplastici
Ala,Arg,Asn,Asp,Cys,Gin,Giu, Leu,Lys lle,Phe,Trp,Tyr
Gly,His,Met,Pro,Ser,Thr,Val
Deficientele enzimatice congenitale ale catabolizarii scheletelor de carbon
ale aminoacizilor ca ale altor cai metabolice se numesc boli metabolice (erori
inascute ale metabolismului). Ele intra In sfera speciala de interes a psihiatrilor,
diatrilor, consilierilor de planificare familiala, Aceste bali trebuie de-
celate cat mai devreme in copilarie, mai tarziu ele avand consecinte finale fatale.
Daca nu sunt tratate din timp pot provoca tulburari ireversibile ale creierului. Avand
In vedere ca activitatea mai multor enzime afectate In bolile metabolice este masu-
rabila In culturi de celule ale lichidului amniotic, este posibil diagnosticul prenatal al
acestor bali prin amniocenteza. Principala strategie In tratamentul bolilor
ce identificate Ia timp este cea dietetica, prin eliminarea aminoacizilor al caror cata-
bolism este afectat.
Hiperproli.nemiile de tipul I tipul II, hiperargininemia, histidinemia
sunt bali metabolice datorate deficitului unor enzime implicate in catabolismul ami-
noacizilor corespunzatori. Glicinuria este caracterizata printr-o excretie excesiva
de Gly In urina tendin\a de formare a calculilor renali pe baza de oxalat de calciu
(nefrocalcinoza) datorita conversiei Gly-?acid oxalic. Hiperoxaluria primara consta
In excretia continua intensa a acidului oxalic, rezultat prin dezaminarea apoi
oxidarea Gly. Consecintele sunt urolitiaza (calcul ii vezicii urinare a tractului
nar) pe baza de oxalat de calciu, nefrocalcinoza, infectia recurenta a tractului
nar moartea Inca din copilarie a bolnavului. Daca bolnavii ating varsta adulta
moartea intervine datorita insuficientei renale hipertensiunii. in boala lnascu-
ta numita hiperglicinemie necetotica principalul simptom este retardarea mintala
datorata acumularii unor mari cantitati de Gly In lichidele organismului.
Dintre bolile metabolice care implica aminoacizi cu sulf se disting cistinuri-
ile in care excretia urinara a cistinei este de zeci de ori mai mare decat Ia
Datorita solubilitatii mici a cistinei, Ia bolnavi acest campus precipita formand cal-
culi in tubulii renali. in cistinoza (boala de stocaj a cistinei) cristalele de cistina
sunt depozitate In mai multe tesuturi organe, in special In sistef!Jul reticuloendo-
telial. Bolnavii mor de timpuriu datorita insuficientei renale acute. In homocistinu-
rii, boli datorate deficitelor catabolismului metioninei, are loc o intensa excretie uri-
nara a homocistinei. Homocistina este omologul superior al cistinei.
Dintre bolile metabolice cauzate de defectele enzimatice ale catabolismului
aminoacizilor aromatici, alcaptonuria a fost semnalata inca din secolul al XVI-Iea.
Ea este de interes istoric deoarece, mai tarziu, a stat Ia baza ideilor lui Garrod
privitoare Ia tulburarile metabolice lnascute. Cel mai relevant simptom al bolii este
lnegrirea urinii, care sta in contact cu aerul, datorita transformarii prin oxidare a
alcaptonului, rezultat prin catabolismul Tyr, intr-un campus de culoare neagra. Alte
simptome sunt o pigmentare generala a tesutului conjunctiv (ocronoza) o forma
de artrita.Termenul de albinism include un intreg spectru de sindroame clinice
caracterizate prin hipomelanoza (lipsa pigmentilor melaninici din piele ochi).
Aceasta se datoreaza deficientei congenitale unor enzime care catalizeaza conver-
38
sia Tyr in pigmenti. Principalele boli metabolice co relate cu catabolismul Phe
au Ia baza conversia Phe-? Tyr. Principalul simptom al hiperfenilalaninemiei de tip I
(fenilcetonuria clasica, oligofrenia fenilpiruvica) este retardarea mintala. Diag-
noza timpurie utilizarea unei diete care sa cantina doar mici cantitati de Phe,
previne deteriorarea performantei mintale a copilului. Aceasta restrictie dietetica
poate fi ridicata Ia vfusta de 6 ani, varsta de Ia care concentratiile ridicate ale Phe
derivatilor sai nu mai au efecte "injurioase" asupra creierului. Boala Hartnup este
un defect congenital al absorbtiei intestinale a transportului renal al triptofanului
ceea ce determina triptofanuria. Lipsa de triptofan determina simptomele de-
ficitului de nicotinamida avand in vedere ca aceasta se sintetizeaza din Trp. Aceste
simptome sunt similare pelagrei, ataxie cerebelara intermitenta deteriorare
mintala.
Dintre bolile catabolismului aminoacizilor cu catena ramificata (lle,Leu,Val)
se distinge cetonuria catenelor ramificate (boala cu urina cu miros de zahar ars)
i n care sangele urina contin aminoacizi cetonele lor corespunzatoare in
concentratii mari. Simptomele bolii (dificultatea de a fi alimentat, vomismentul
letargia nou-nascutului) sunt evidente numai catre primei saptamani de
viata extrauterina. Diagnosticul in acest interval este posibil numai prin analiza
enzimatica. Neaplicarea Ia timp a terapiei dietetice determina moartea Ia sfaritul
primului an de viata, in special datorita alterarii creierului. Acidemia izovalerica,
avand ca simptome mirosul de branza a respiratiei, vomismentul, acidoza coma
precipitata prin ingestia excesiva de proteine, este cauzata de deficitul metaboliza-
rii Val. Terapia genica este o cale prin care pot fi corectate mai multe defecte enzi-
matice congenitale ale metabolismului aminoacizilor.
14. Metabolismul hemului. Porfirii ictere
biochimiei porfirinelor, implicit a hemului, este necesara
i ntelegerii diferitelor functii ale hemproteinelor care sunt implicate in transportul 0
2
,
electronilor, metabolizarea medicamentelor in organismul uman.
14.1. Biosinteza hemului. Porfirii
Biosinteza hemului de Ia succinii-CoA intramitocondriala (interme-
diar al ciclului citric) glicina. Progresiv, este sintetizat nucleul tetrapirolic in citosol,
care, revine in mitocondrie pentru a suferi ultimele etape ale sintezei hemului.
Porfiriile constituie un grup de boli cauzate de disfunctii ale sintezei porfiri-
nelor. Un lucru important pentru diagnozei acestor boli este acela ca diver-
se specialitati medicale sunt implicate. Dermatologii, hepatologii psihiatrii sunt
printre n:)edicii care vor intalni pacienti cu aceste boli.
In figura 14-1 sunt mentionati principalii intermediari enzimele care parti-
cipa Ia sinteza hemului. Sunt indicate tipurile de porfirii determinate de deficitele
enzimatice corespunzatoare. in tabelul 14-1 sunt prezentate principalele simptome
rezultatele testelor de laborator.
Porfiriile sunt boli dominant autosomale, cu exceptia porfiriei
congenitale (eritropoietice) care este de tip recesiv. cum se intampla in majori-
tatea erorilor inascute, semnele simptomele clinice in cazul porfiriilor se datorea-
za fie acumularii de metaboliti care preced blocajul enzimatic fie deficientei produ-
metabolici care succed acest blocaj. Astfel, in porfiria intermitenta acuta,
39
blocajul uroporfirinogen I cosintetazei determina acumularea ALA PSG In fluide-
le tesuturile organismului. Efectul toxicitatii acestor metaboliti asupra nervilor ab-
dominali sistemului nerves central determina simptome specifice precum dureri
abdominale i tulburari neuropsihiatrice. Pe de alta parte, blocajele enzimatice care
determina acumularea porfirinogenilor cauzeaza fotosensibilitatea. Expunerea Ia
lumina (-400nm) a porfirinogenilor Ti aduce lntr-o stare "excitata", stare In care prin
reactia cu 0
2
rezulta radicali ai acestuia. Radicalii oxigenului produc "injurii" lizozo-
milor alter organite celulare care prin liza elibereaza enzime ce cauzeaza alterari
ale pielii (cicatrici).
Figura 14-1. Biosinteza hemului cu boJite i deficitele enzimatice corespunzatoare.
Hem - -- -- - - - - 7 -
IProtoporfuia + FerochekzJadi Aporepresor 1
I P orfiria variegata I
Protoporfirlna III I
.;. ProJqpoiflrinogen o:ritlnr}i I
Protoportlrlno2en III 1
I Coproporfiria ereditari 1---.. Copropoifuinogen oxidat:ii I
Coproporfirino2en III hv .... Copropo:rfirina III
lPorfiria cutanea tardal--.....,. + Urqoifuinogen :;carooxilatji :
Uroporfirinogen III Uropo:rfi.rina III I
Porfiria eritropoietica J..
congenita.ta T Uropoiflrlnogen Ill coslntarli Gl
I P orfiria intennitenta acuta I
Hidroximetilbilan I
.;. Uropoiflrinogen I sinltuii I
Porfobilinogen (PBG)
... ALA dehidrazli I
Acid aminolevulinic (ALA)
... ALA slnlarli
Succinil-CoA + Gly
I
...;------_j
Porfiriile pot fi clasificate pe baza organului (celulelor) preponderant
afectate. Evident, sunt implicate organele celulele In care sinteza hemului este
mai activa. Maduva hematogena sintetizeaza mari cantitati de hemoglobina pe zi
iar ficatul este foarte activ Tn sinteza alter hem-proteine cum ar fi citocromul P 450
De aici clasificarea porfiriilor In eritropoietice, hepatice eritrohepatice.
ALA-sintaza este enzima cheie, ea regleaza viteza de sinteza a hemului.
Hemul Tn exces Tmpreuna cu o proteina numita aporepresor, inhiba alosteric
aceasta enzima cheie (fig.14-1). Ea poate fi supusa reglari i prin inductie-repre-
sie enzimatica, In anumite conditii activitatea ALA-sintazei crescand de 50 de ori.
0 serie de medicaments (barbituricele, grizeofulvina) indue ALA-sintaza pentru
productiei cit. P
450
. Acest citocrom participa Ia detoxifierea organismului
40
de aceste medicamente inductoare prin transformarea chimica a lor in hi-
drosolubi li. Unele din medicamente pot precipita atacurile simptomatice de porfirie.
Tabelul 14-1. Tipurile de porfirii cu simptome i date de laborator.
Tipul (clasa) de Simptome Teste de laborator
porfirii
Porfiria intermitenta Dureri abdominale; PBG urinar +
acuta (hepatica) Tulburari Uroporfirina urinara +
neuropsihiatrice
Porfiria congenitala Fotosensibilitate PBG urinar-
( Uroporfirina urinara +
Porfiria cutanea PBG urinar-
tarda (hepatica) Fotosensibilitate Uroporfirina urinara +
Fotosensibilitate
Dureri abdominale PBG urinar +
Coproporfiria Tulburari neuro- Uroporfirina urinara +
ereditara (hepatica) psihiatrice Coproporfirina fecala +
Fotosensibilitate
Dureri abdominale PBG urinar +
Porfiria variegata Tulburari Uroporfirina urinara +
(hepatica) neuropsihiatrice Protoporfirina fecala +
Protoporfiria Fotosensibilitate Protoporfirina fecala +
( eritrohepatica) Protooorfirina eritrocitara +
NottJ: + rndrca prezenta; - rndrca absenta.
in prezent tratamentul porfiriilor este esentialmente simptomatic, dar se
spera ca intr-un viitor nu prea indepartat va putea fi aplicata terapia genica. Este
.mportant ca bolnavii cu porfirii sa evite anestezicele sau unele medicamente in
special cele inductoare ale cit P
450
chiar alcoolul care, el, induce cit P 450
lngestia unor cantitati mari de alimente bogate in glucide sau administrarea hemi-
nei reprima ALA-sintaza diminuand productia de precursori ai hemului. Pacientii cu
fotosensibilitate pot utiliza care previne formarea radicalilor liberi, ceea
ce diminueaza acest simptom. pacienti mai pot folosi ecrane solare pentru
reducerea ratei de "excitare" a porfirinogenilor a consecintelor simptomatice ale
acestei fotoexcitari.
14.2. Degradarea hemului. lctere
Degradarea hemoglobinei incepe cu scindarea partii proteice a ei (globina)
in aminoacizi. lonul feros este inclus in pool-ul de fer pentru reutilizare. Porfirina
(hem + Fe
2
+) este degradata in celulele sistemului reticuloendotelial (din ficat, splina
maduva osoasa) pentru a rezulta biliverdina (un pigment de culoare verde), care
prin hidrogenare cu NADPH se transforma in bilirubina. Biliverdina este un produs
final al degradarii hemului Ia pasari reptile terestre. Studii recente au aratat ca
bilirubina este un eficient agent antioxidant. Prin inlaturarea a doi radicali HOO,
bilirubina se oxideaza Ia biliverdina. Bilirubina asociata Ia albumina serica poate
asigura protectia biomoleculelor impotriva peroxidarii in mediul apos. Prin glucurono-
41
conjugarea bilirubinei libere rezulta bilirubina conjugata (directa) care In mod
nu 1/3 din bilirubina totala. Cea mai tulburare a pig-
mentilor biliari este icterul, datorata concentratiei bilirubinei In plasma san-
guina. bilirubinemiei se datoreaza supraproductiei hepatice sau insuficien-
tei excretii a ei din ficat sau vezica biliara, prin obstructie mecanica spre exemplu.
Hiperbilirubinemia poate apare in numeroase boli, de Ia hepatita virala pana Ia
cancerul capului de pancreas. Cantitativ, at unci cand bilirubinemia 1 mg%
(17, 1J..Lmol) vorbim de hiperbilirubinemie.
Dozarea bilirubinei In ser a fost pusa Ia punct de Van den Bergh care a
aplicat in acest scop testul lui Ehrlich pentru bilirubina din urina. Acest test se ba-
zeaza pe reactia de cuplare a acidului sulfanilic diazotat (reactivul diazo al lui
Ehrlich) cu bilirubina, din care rezulta azo in procedeul sau
original Ehrlich a folosit metanolul pentru a solubiliza atat bilirubina cat reactivul
diazo. Din neatentie Van den Bergh a omis metanolul intr-un experiment In care ln-
cerca determinarea pigmentilor biliari din bila umana. Spre surpriza sa a constatat
dezvoltarea unei culori pe care a atribuit-o bilirubinei "directe" adica bilirubinei
care a reactionat cu reactivul diazo tara adaos de metanol. El a vazut apoi ca se-
rul pacientilor cu icter, datorat obstructiei cailor biliare, dezvolta bilirubinei
"directe", ceea ce n-a putut constata In cazul cu icter hemolitic. Adaosul
de metanol a cauzat dezvoltarea unei culori, atribuita atunci bilirubinei "indirecte".
In prezent se ca bilirubina indirecta este cea neconjugata cu acid glucuronic
iar cea directa este forma conjugata a bilirubinei.
Fermata in macrofage, bilirubina neconjugata, care este insolubila in apa
(liposolubila), patrunde In plasma unde, pentru a putea fi transportata, se asociaza
reversibil Ia albumina serica, capacitatea maxima de fixare fiind de doua molecule
de bilirubina pentru o molecula de albumina. Aceasta asociere previne infiltrarea
cu bilirubina a tesuturilor strabatute de vasele de sange. Datorita dispozitiei discon-
tinue a celulelor endoteliale ale capilarelor sinusurilor hepatice, complexele albumi-
na-bilirubina din sangele circulant vin in contact direct cu celulele hepatice care
capteaza bilirubina. In citosolul hepatocitelor aceasta se asociaza Ia proteine nu-
mite ligandine. Prin glucurono-conjugare rezulta bilirubina conjugata care, spre
deosebire de cea neconjugata, este hidrosolubila. Enzima necesara glucuronidarii,
o glucuronil transferaza, este localizata In microsomii hepatici. Bilirubina directa
care rezulta este excretata in canaliculele biliare printr-un mecanism de transport
activ ca acizii biliari, care se excreta in bila tot contra gradientului de concentra-
tie, lnsa in mod independent de excretia bilirubinei. Este de remarcat faptul ca,
spre deosebire de bilirubina care constituie un produs de ce se elimina prin
fecale, acizii biliari reprezinta un "capital" pretios care se reabsoarbe majoritar (95-
98%} Ia nivelul ileonului, indeplinind importante functii fiziologice in digestia ab-
sorbtia lipidelor in formarea fluxului biliar apos. De fapt, indepartarea bilirubinei
excretate in canaliculele biliare depinde de acest flux apos. lmportanta acestui pro-
ces rezida din faptul ca suferinta hepatocitelor in diversele boli ale ficatului tulbu-
ra in mai mare masura excretia bilirubinei realizarea fluxului biliar apos decftt
procesul de glucuronoconjugare.
Bilirubina conjugata ajunge in intestin odata cu bila acumulata in prealabil
In vezica biliara. Expulzarea bilei din vezica se face cu intermitente, ca urmare a
contractiei musculaturii parietale a vezicii. Spre deosebire de acizii biliari, bilirubina
nu este inclusa intr-un circuit enterohepatic. La nivelul colonului enzimele numite
42
glucuronidaze din flora bacteriana (saprofita) elibereaza prin hidroliza acidul glu-
curonic, rezultand bilirubina neconjugata care prin reducere, sub actiunea reducta-
zelor microbiene, se transforma In urobilinogen (UBG) sau stercobilinogen
SSG). Cea mai mare parte a urobilinogenului se elimina prin fecale iar In contact
cu aerul se oxideaza transformandu-se in urobilina iar stercobilinogenul se
transforma In stercobilina. Urobilina stercobilina sunt de culoare bruna ceea ce
JUStifica denumirea de pigmenti biliari a lor a antecesorilor lor. Circa 20% din
UBG se resoarbe Ia nivelul mucoasei colonului, patrunde In ficat pe cale portala
este excretat activ in bila, ceea ce indica un circuit enterohepatic al UBG.
mici cantitati din UBG hepatic ajung In circulatia sistemica prin plexurile venoase
hemoroidale sunt eliminate In urina.
Principalele cauze ale UBG urinar apar In supraproductia de biliru-
bina datorata hemolizei (icter hemolitic) in cazul leziunilor hepatice care reduc
captarea eliminarea prin bila a UBG. Datorita liposolubilitatii sale bilirubina ne-
conjugata poate strabate bariera hematoencefalica exercita efecte toxice asupra
si stemului nervos central, In special asupra celulelor nervoase din nucleii
de Ia baza creierului. Un exemplu este encefalopatia datorata hiperbilirubinemiei
indirecte Ia copii (kernicterus).
In functie de tipul de bilirubina prezenta in exces In plasma sanguina
(directa sau indirecta) hiperbilirubinemiile se impart In hiperbilirubinemii de regur-
gitare respectiv de retentie. Numai bilirubina conjugata poate sa apara in urina
deoarece ea nu este asociata strans cu albumina serica deci, poate strabate fil-
trul glomerular. lcterul coluric apare numai in hiperbilirubinemia de regurgitare,
cand excesul de bilirubina directa nu este eliminat ci regurgiteaza sau difuzeaza
din canalele biliare In sange. lcterul acoluric apare numai in prezenta unui exces
de bilirubina neconjugata.
Definitia clinica a icterului este aparitia unei coloratii galbui a pielii sclero-
ticelor cauzata de acumularea bilirubinei. Scleroticele se coloreaza mai intens da-
torita afinitatii deosebite pe care elastina, proteina fibrilara mai bogat prezenta, o
are pentru bilirubina. bilirubinei conjugate produce un icter mai intens
decat a bilirubinei neconjugate, deoarece prima difuzeaza mai
in interstitiu (infiltreaza mai tesuturile) fixandu-se pe fibrele de elastina.
lcterele colurice se pot instala ca urmare a excretiei active a bilirubinei
conjugate in canaliculelel biliare, a reducerii fluxului biliar apos, a obstructiei cole-
docului sau a perturbarii eliminarii bilei numita colestaza incepand cu polul biliar al
hepatocitelor pana Ia sfincterul lui Oddi. Colestaza extrahepatica este cauzata de
i ngustarea pana Ia obstructie a cailor biliare extrahepatice iar colestaza intrahepati-
ca nu are o patogeneza de tip obstructiv mecanic. lntrucat, cum am aratat, forma-
rea fluxului biliar apos depinde In mare masura de metabolismul acizilor biliari, pa-
togeneza colestazei intrahepatice depinde de acest metabolism. In timp ce nivelul
seric al acizilor biliari In ambele forme de colestaza, bilirubinemiei
poate fi absenta in fazele initiale ale intrahepatice, accentuandu-se doar
pe masura ce aceasta se agraveaza.lntrucat colestaza consta in retentia bilirubinei
conjugate, serul bolnavului da o intensa reactie Ehrlich directa iar urina Ia tel (este
colurica). Un caz de colestaza extrahepatica care poate evolua pana Ia blocarea
fl uxului biliar este neoplasmul de cap de pancreas (procese maligne ale ampulei
lui Vater). Compresia ductului biliar determina presiunii hidrostatice In
vezica biliara datorita careia bilirubina conjugata este deviata de Ia drumul ei catre
43
intestin, fiind perfuzata In sange. in consecinta nu se mai formeaza USG SSG
materiile fecale vor fi decolorate. Tot in acest caz USG SSG nu sunt detectabili
in urina. Daca obstructia nu este totala, cain cazul calculilor biliari inclavati In tubul
coledoc ce pot fi mobilizati de spasmul sfincterului Oddi, culoarea fecalelor este
variabila iar USG SSG pot fi detectati uneori in urina.
Prezenta sau absenta UBG in urina este in general un indicator clinic pretios
nu numai pentru tulburarile de tranzit al pigmentilor biliari ci pentru tulburarile meta-
bolice ale acestora. Astfel, in icterul hemolitic, producerea intensa de bilirubina ma-
re:?te producerea UBG care apare In urina In cantitati mari. Bilirubina neconjugata nu
ajunge in urina datorita asocierii ei cu album ina, complex care nu poate penetra filtrul
glomerular nelezat. De aceea, nici in icterul hemolitic ea nu ajunge in urina. Prin ur-
mare, un indiciu valoros pentru icterul hemolitic este nivelul crescut al UBG in urina.
lcterele acolurice au Ia baza hiperbilirubinemia neconjugata. Una din prin-
cipalele cauze ale acesteia este hemoliza accelerata (icterul hemolitic) care nu
poate depa:?i capacitatea de conversie hem-?bilirubina indirecta a sistemului
reticuloendotelial dar, cum am aratat, ficatul nu poate tine pasul in ce prive;;te
glucurono-conjugarea bilirubinei rezultate. Cu toate acestea bilirubinemia serica nu
depa;;e;;te 2-3 mg% datorita eliminarii excesului de bilirubina neconjugata pe cale
biliara ;;i conversia ei in intestin in UBG. Pentru a concluziona asupra datelor de
laborator cu referire Ia pigmentii biliari, in cazul icterului hemolitic, pe langa nivelul
crescut al UBG ;;i absenta bilirubinei neconjugate in urina, se constata o
moderata a bilirubinei ;;i hiperpigmentarea fecalelor (exces de USG ;>i SSG).
Exista, lnsa, forme de hemoliza brutala in care este depa;;ita chiar ;;i capacitatea
macrofagelor de a converti hemoglobina in bilirubina. Tn acest caz hemoglobina
netransformata se asociaza rapid Ia o glicoproteina serica numita haptoglobina,
dar complexele formate nu pot traversa filtrul glomerular. Ele raman in circulatia
sanguina fiind progresiv captate de macrofage. Daca este depa;;ita ;;i capacitatea
de formare a complexului Hb-haptoglobina, hemoglobina in exces se cupleaza cu
hemopexina formand un complex care are aceia;;i soarta cu a complexului hapto-
globinic. Aceste reactii de complexare a hemoglobinei In exces previn precipitarea
ei ;;i pierderile de fer in urina.
Cauzele hemolizei accelerate, care pot reduce timpul de viata al
eritrocitelor de Ia 120 zile pfma Ia 20 zile, pot fi mo;;tenite. Este cazul unor defecte
ale membranei eritrocitare (sferocitoza sau eliptocitoza ereditara), deficitul unor
enzime implicate in metabolismul glucidic eritrocitar, tulburari ale sintezei hemoglo-
binei (hemoglobinopatii, talasemii). Printre cauzele necongenitale ale hemolizei ac-
celerate mentionam pe cele imune (transfuzii incompatibile, incompatibilitate de
Rh, anticorpi Ia cald/rece), de microtraumatizare (protezele valvulare/vasculare, co-
agularea intravasculara diseminata), infectioase (bacterii), fizico-chimice (hiperter-
mie, variatii de pH, anilina, nitrobenzen).
lcterul nehemolitic congenital (Crigler-Najjar) este o boala recesiva auto-
somal datorata lipsei enzimei glucuronil transferaza. Ea este de doua tipuri In tunc-
tie de gravitate: tipul I de gravitate mai mare In care bilirubinemia depa;;e;;te 20
Excesul de bilirubina indirecta afecteaza, cum am aratat, creierul determi-
nand a;;a-zisul icter nuclear. Homozigotii sucomba in primele 15 luni de viata ex-
trauterina iar cei care supravietuiesc manifesta tulburari neurologice care se croni-
cizeaza, In special ataxia. lncapacitatea de glucurono-conjugare Ia bolnavi
44
a eaza dificultati de "clarificare" (detoxifiere) a unor substante (mentolul, salicilatii).
-eterozigotii sunt asimptomatici.
Boala Gilbert este un grup de tulburari cu mai multe cauze cum sunt
'lCetinirea glucuronoconjugarii, defectul de captare a bilirubinei de catre celulele
parenchimului hepatic, continutul redus de ligandine din citosolul hepatocitelor .
.\cest icter este intalnit dupa varsta de 20 ani iar pacientii au bilirubinemii moderat
crescute (sub 3 mg%) dar care se accentueaza Ia efort excesiv, consum de alcool,
"lfectii sau post alimentar. Anomalia are, deci, un caracter benign (putin periculos)
nu necesita tratament.
In icterul toxic intoxicatia cu unele substante xenobiotice de natura
organica sau anorganica afecteaza capacitatea de glucurono-conjugare hepatica .
.\ceasta disfunctie poate fi creata de CCI
4
, CHCI
3
, acetaminofen sau de cationi ai
metalelor grele. Alte cauze sunt hepatita infectioasa (virala) sau cea creata de
Amanita.
lcterul fiziologic al nou-nascutului se datoreaza deficitului (imaturitatii)
mecanismelor de captare, glucurono-conjugare eliminare a bilirubinei, caracteris-
tic organismului fetal. lncetarea transferului placentar al bilirubinei de Ia fat Ia ma-
ma, dupa copilului, determina bilirubinemiei neconjugate Ia 4-5
mg% in primele ore de viata independenta. Maturizarea proceselor in cauza este
destul de rapida astfel ca dupa mai putin de o luna bilirubinemia scade Ia valori
normale. Exista cazuri de prelungire a icterului neonatal datorita prezentei in lapte-
e mamei a unui steroid care inhiba glucurono-conjugarea (icterul "Ia laptele de ma-
ma"). In acest caz se schimba sursa de lapte (mama) pentru nou-nascutul in cau-
za. Uneori icterul neonatal este accentuat de intensificarea hemolizei prin incompa-
tibilitate de Rh, hiperbilirubinemia agravandu-se (>20 mg%) ceea ce conduce Ia
encefalopatia toxica hiperbilirubinemica (kernicterus). Capacitatea fenobarbitalului
de a induce enzimatic enzimele de glucurono-conjugare a incurajat folosirea
acestui medicament. S-a folosit fototerapia care, printr-un mecanism inca neelu-
ci dat, favorizeaza eliminarea bilirubinei neconjugate ca atare sau sub forma de
excretabili. Perfuzia cu solutii de albumina serica umana poate limita infil-
trarea SNC cu bilirubina producatoare de encefalopatie deoarece bilirubina in aso-
ciere cu albumina nu poate penetra bariera hemato-encefalica.
15. Metabolismul purinelor pirimidinelor. Guta
In functie de natura bazelor azotate din structura lor, nucleotidele se
clasifica in purinice pirimidinice. Printre numeroasele utilizari ale lor cea mai
studiata este incorporarea in acizii nucleici ADN (replicarea) ARN (transcriptia).
Nucleotidele purinice servesc Ia stocarea energiei libere (ADP+Pi--7ATP)
sau ca mesageri secunzi ai semnalelor reglatoare (AMPc.GMPc). sunt componente
ale unor coenzime FAD, NAD(Pt sau ale unor metaboliti cu rol detoxifiant
fosfoadenozil fosfosulfat (PAPS) sau donori de grupe metil (S-adenozilmetionina).
Nucleotidele pirimidinice servesc Ia sinteza altor macroergici, donori de
glucide (UDP-glucoza) in sinteza glicogenului sau pentru sinteza glicoproteinelor
(UDP-galactoza). Analogii sintetici ai nucleotidelor naturale sau ale componentelor
lor (nucleobaze, nucleozide) se folosesc in chemoterapia cancerului prin inhibarea
proliferarii tumorilor canceroase sau a unor Exemple sunt 5-fluor-uracilul
5-iod-uracilul, analogi sintetici ai bazei timina. Similar, 6-tioguanina 6-mercapt-
45
opurina sunt analogi ai guaninei respectiv inozinei. Analogii din grupa "aza" ca 6-
azauridina 6-azacitidina sunt analogi ai nuleozidelor uridina citidina iar ci-
tarabina (arabinozilcitozina) este analog al citidinei datorita lnlocuirii ribozei cu
arabinoza. Pentru ca o celula sa se divida, ADN propriu trebuie sa sufere replica-
rea, proces care necesita nucleotide purinice pirimidinice normale. Analogii sin-
tetici ai acestora constituie un important grup al farmacopeei oncologice. Un ana-
log sintetic in care este modificata fie structura bazei azotate (nucleobaza), fie a
partii glucidice (riboza sau deoxiriboza) induce efecte toxice atunci cand este
incorporat in acizii nucleici sau alti constituenti celulari. Aceste efecte sunt de doua
feluri: (1) inhibitia enzimelor implicate in sinteza acizilor nucleici (2) lncorporarea
analogilor, datorita asemanarii lor structurale cu nucleotidele naturale, in compo-
nenta acizilor nucleici, ceea ce altereaza lmperecherea bazelor pe principiul com-
plementaritatii lor (Watson-Crick) prin urmare, este alterat transferul de informa-
tie genetica.
Nucleotidele purinice pirimidinice sunt neesentiali nutritional
pentru om deoarece ele pot fi sintetizate de novo din unii aminoacizi (Giy, Gin,
Asp) sunt sintetizate in cantitati suficiente atat pentru constructia acizilor nucleici
pentru transformarea in alti metaboliti importanti. Viteza de sinteza este mai
mare Ia animalele uricotelice, adica Ia cele care elimina aminonitrogenul ca acid
uric, cum sunt pasarile sau reptilele, decat Ia animalele ureotelice care excreta
aminonitrogenul ca uree. Modul in care animalele uricotelice elimina excesul de
azot unei functii vitale: apei. Acidul uric este o substanta
greu solubila in apa, in special Ia pH < 5,4. In felul acesta urina, cu caracter acid, a
pasarilor reptilelor terestre are consistenta unei paste ce contine cristale de acid
uric. Excretia acestui compus rezidual necesita cantitati de apa mult mai mici decat
in cazul animalelor ureotelice, ureea, compus foarte solubil In apa, fiind excretata
impreuna cu un mare volum de apa.
Degradarea, nucleotidele purinice conduce Ia acid uric (fig.15-1 ).
Figura 15-1. Metabolismul nucleotide/or purinice cu bali i deficite enzimatice co-
respunzatoare. APRT =aden in fosforibozil transferaza; HGPRT =hipoxantin-guanin
fosforil transferaza; PRPP=fosforibozil pirofosfat; G-6-P-aza=glucozo-6-fosfataza.
I Atbinuclelcl I
ll
dJ.iestie
46
Concentratia in sfmgele uman a acidului uric (uricemia) este in mod
normal cuprinsa intre 2-7 mg%. Aceasta valoare este apropiata de limita de
solubilitate a produsului purinic in apa. Este interesant de observat ca Ia unele
maimute cum sunt lemurienii (Lemuroidea sp.) uricemia este de zece ori mai mica.
Probabil ca pronuntata, Ia trecerea de Ia o specie Ia alta a primatelor, a
avut loc in cursul evolutiei acestora. Se ridica intrebarea: ce avantaj rezulta din
valoarea atat de ridicata a uricemiei incat, chiar Ia indivizii ea se
invecineaza cu valori generatoare de guta? Pentru a raspunde, trebuie sa tinem
cont de faptul ca acidul uric este o substanta antioxidanta care are un potential
redox apropiat de eel al acidului ascorbic. Capacitatea reducatoare a uratului este
evidenta In reactia lui cu reactivul Folin (fosfowolframat de sodiu). Aceasta sta Ia
baza dozarii fotometrice a acidului uric in lichide biologice. Mai mult, uratul este un
eficient scavenger pentru speciile inalt reactive ale oxigenului (HO, 0
2
, oxigenul
singlet,etc.). Prin urmare, valorile fiziologice crescute ale uricemiei Ia om, in
comparatie cu primatele inferioare, pot contribui semnificativ Ia prelungirea vietii
Ia incidentei cancerului. Acidul uric, bilirubina, acidul ascorbic intaresc
regula dupa care, finali ai unor cai catabolice au fost selectati in cursul
evolutiei pentru exercita actiuni benefice, cum este aceea de antioxidant
protector impotriva peroxidarii. Selectia a constat In modificarea unei cai, astfel
i ndH produsul final sa aiba capacitate reducatoare (antioxidanta). La mamiferele
care nu sunt primate, degradarea purinelor are loc pana Ia alantoina. Enzima urat
oxidaza catalizeaza oxidarea decarboxilarea acidului uric pentru a rezulta alan-
toina, care nu are proprietati antioxidante. Prin evolutie, uricaza a fost eliminata
astfel, produsul final (uratul), prin proprietatile antioxidante, poate exercita acti-
une benefica.
Sinteza nucleotidelor purinice din bazele azotate (adenina, hipoxantina,
guanina), numita sinteza "salvatorie", prin care sunt "salvate" nucleobazele (fig.
15-1), poate fi afectata de deficitul recesiv (X) de HGPRT (hipoxantin-guanin fosfo-
ribozil transferaza) sau de APRT (adenin fosforibozil transferaza). Aceasta enzimo-
patie a fost descrisa in 1964 de catre studentul Michael Lesch profesorul sau
William Nyhan, de unde denumirea de sindrom Lesch-Nyhan. Consecinta me-
tabolica este hiperuricemia datorata scaderii vitezei de "salvare" a celor doua nu-
cl eobaze in favoarea lor pfma Ia acid uric. Totodata, scaderea sintezei
pe cale salvatorie a nucleotidelor monofosforice apoi a ATP GTP elimina efec-
tul incetinitor, prin feed-back negativ, pe care acestea II au asupra sintezei de
novo, adica accelereaza sinteza de novo, ceea ce are drept consecinta toto
tere a vitezei de degradare cu formare de acid uric.
Aceasta hiperuricemie intra in categoria celor primare. Copiii afectati par
normali Ia dar, dupa aproximativ un an incep sa prezinte tulburari neuro-
psihice (paralizie cerebrala, tendinta de automutilare prin roaderea unghiilor, buze-
lor, agresivitate). Cu timpul ei dezvolta guta litiaza urica renala. Deficitul autoso-
mal recesiv de APRT determina litiaza renala, tot o hiperuricemie primara.
Guta este denumirea generica a acestor tulburari, datorate acumularii de
cristale de acid uric sau urat de sodiu Ia nivelul sinovialei articulare. Hiperurfcemia
ati nge nivele care limita de solubilitate a uratului de sodiu iar cristalele
rezultate prin precipitare formeaza depozite Ia nivelul incheieturilor. Cristalele din
sistemul urinar se dezvolta in special Ia nivelul ductului colector tubului distal,
unde pH-ul urinei scade producand conversia urat acid uric, acidul fiind mai greu
47
solubil In urina dedit sarea sa de sodiu. Rezultatul In timp este dezvoltarea
litiazelor urice renala vezicala (urinara). Oepunerile cristaline un
proces inflamator prin mecanism mecanic imun. Astfel, neurotrofilele fagociteaza
cristalele urice eliberand enzime lizozomale anioni superoxid In cel ulele sinovi-
ale. Ca urmare, se instaleaza artrita gutoasa acuta care poate evolua catre artri-
t a gutoasa cronica, In care depunerile numite "tofi gutO$i" cauzeaza simptome ar-
ticulare similare clinic celor din artrita reumatoida. S-a descoperit ca, in sustinerea
inflamatiei din criza gutoasa acuta un rol important II joaca citokinele proinflama-
torii. Astfel, in lichidul sinovial se elibereaza un factor de necroza tumorala (TNF-
a}, interleukina-1 (IL-1) $i interleukina-8 (IL-8). Guta poate fi tratata cu o combi-
natie de terapii dietetica medicamentoasa. Ea consta In excluderea din dieta a
alimentelor bogate in nucleotide $i acizi nucleici cum sunt ficatul, testicolele. Ca
tratament medicamentos se utilizeaza allopurinolul , un analog de hipoxantina,
care xantinoxidaza, enzima care catalizeaza conversia xantina
Aceasta enzima "confunda" allopurinolul cu substratul sau natural (xantina) --7 acid
uric. (fig. 15-1 ), transformandu-1 in alloxantina. Alloxantina ramane strans legata Ia
centrul activ al enzimei blocandu-i activitatea. Este un exemplu de inhibitie
enzimatica prin "sinucidere" (suicide inhibition). Acest blocaj face ca produsul ex-
cretat al degradarii purinelor sa fie xantina. Aceasta din urma este mult mai solubi-
la In apa $i, deci, se elimina mai U$Or decat acidul uric, tara a mai forma depozite
cristaline.
Hiperuricemiile secundare pot apare I n insuficienta renala, sau reduce-
rea selectiva a excretiei de acid uric. Aceasta din urma se datoreaza competitiei In
care unele medicamente intra cu acidul uric In eliminarea renala (Aspirina, Fenilbu-
tazona), sau, prin mecanisme mai complexe, datorita unor diuretice (Furosemid).
Dieta bogata I n puri ne (acizi nucleici) in special organe (ficat, testicule) duce Ia hi-
peruricemie temporara, deoarece eliminarii renale a acidului uric normal i-
zeaza nivelul seric al acestuia.
i n ce prive$te metabolismul nucleotidelor pirimidinice, este de remarcat
faptul ca degradarea lor nu conduce Ia greu solubili ca in cazul nucleotide-
lor purinice. Totodata biosinteza pirimidin-nucleotidelor poate fi blocata datorita de-
ficitului unei enzime (transferaze), deficit care cauzeaza cristaluria orotica eredi-
tara, o acidurie In care se acumuleaza cristale de acid orotic in urina.
48
II. PARTEA
16. Elemente de nutritie
'
Viata presupune o cheltuiala de energie pentru asigurarea proceselor me-
tabolice, pentru relnnoirea tisulara, pentru activitati fiziologice (respiratie, circu-
tatie), pentru activitatea musculara. Aceasta energie este furnizata prin alimentatie.
Cheltuiala de energie depinde de urmatorii factori principali:
- metabolismul bazal. Acesta variaza cu varsta, cu sexul, fiind mai crescut
Ia tineri Ia barbati, dar depinde de starea de sanatate, de exemplu ea In
hipertireoza;
- energia necesara mentinerii temperaturii corporale. in mediul rece este ne-
voie de termogeneza, iar In mediul cald de termoliza, prin evaporarea transpi ratiei;
- activitatea musculara. Starea sedentara necesita cheltuiala mai mica de
energie decat activitatea fizica intensa;
- activitatea cerebrala, ca cea musculara, poate consuma cantitati de
energie variind intre limite largi.
Organismul are nevoie de echilibru intre aportul cheltuiala de energie.
in cazulln care aportul este mai mare decat cheltuiala, organismul respec-
tiv se apare obezitatea. Daca aportul de energie este mai mic decat chel-
tuiala, organismul Curele de slabire exagerate Ia femeile tinere pot duce
Ia anorexia nervosa.
Alimentatia trebuie sa contina principiile nutritive in proportii bine echilib-
rate. Glucidele (4, 1 kcal/g) lipidele (9,3 kcal/g) sunt folosite mai ales in scop
energetic, iar proteinele (4, 1 kcal/g) pentru refacerea tisulara.
16.1. Glucidele
Glucidele sunt substante energizante pentru toate functiile organismului,
reprezinta in special sursa imediata de energie pentru activitatea musculara.
Digestia zaharidelor produce monozaharide care se absorb in intestin. Amidonul,
un polizaharid de origine vegetala, elibereaza in final unitati de glucoza. Zaharoza,
un dizaharid prezent in sfecla de zahar, se transforma prin digestie In glucoza
fructoza. Lactoza, principalul dizaharid al laptelui, contine glucoza galactoza.
Fructele contin mari cantitati de fructoza. Toate monozaharidele se degradeaza in
celule pe cale glicolitica.
Excesul de glucide favorizeaza aparitia diabetului zaharat a obezitatii
(prin transformarea in lipide). Este de preferat consumarea alimentelelor glucidice
i n stare naturala, fiindca acestea contin substante minerale vitamine, acestea
din urma de multe ori fiind distruse in timpul prelucrarii culinare.
16.2. Lipidele
Lipidele au cea mai mare valoare energetica. Ele prelungesc procesul de
digestie, o masa bogata In grasimi determinand senzatia de satietate. Creierul
tesutul adipos sunt cele mai bogate in lipide. Lipidele de origine animala contin
colesterol multi acizi saturati, ceea ce le confera consistenta solida.
Lipidele de origine vegetala contin acizi nesaturati, au consistenta lichida.
Uleiurile vegetale contin acizi esentiali polinesaturati (vitamine F), cum ar fi
49
acidul arahidonic, care este precursorul unor hormoni locali (prostaglandine, pros-
tacicline, leucotriene, tromboxani). acizi se numesc esentiali fiindca nu
pot fi sintetizati in organismul uman. Excesul de grasimi animale in alimentatie da-
uneaza grav sanatatii. Populatiile care consuma multa grasime animala au mai
crescuta incidenta obezitatii, cancerului de colon, aterosclerozei implicit frecven-
ta bolilor coronariene. Se cunoa$te rolul colesterolului din LDL (supranumit $i "co-
lesterol rau") in aterogeneza (alaturi de alti factori de rise ca fumatul, hipertensiu-
nea arteriala, etc.). Consumul insuficient de lipide poate duce Ia deficit de vitamine
liposolubile, Ia copii aceasta stare poate conduce chiar Ia intarzieri in $i
dezvoltare.
16.3. Proteinele
Proteinele sunt foarte importante pentru cre$terea organismului tanar $i
pentru reinnoirea tisulara Ia adult. Necesitatea de proteine este crescuta Ia gravide
$i lehuze (femei care alapteaza). Proteinele nu sunt oxidate complet in organism Ia
C0
2
$i H20, ca in cazul glucidelor lipidelor. Azotul proteic se elimina sub forma
de produ$i azotati prin urina (uree). Cum se vede in tabelul 13-1, din cei 20 de ami-
noacizi standard 8 sunt esentiali, adica nu pot fi sintetizati in organismul uman, 2
sunt semiesentiali, adica sunt esentiali doar in copilarie $i restul de 10 aminoacizi
. sunt neesentiali. Nu toate proteinele contin toti aminoacizii esentiali. Unele proteine
de origine animala contin toti aminoacizii, adica sunt proteine complete. Majoritatea
proteinelor vegetale sunt proteine incomplete, contin numar limitat de aminoacizi
esentiali $i neesentiali. Aportul excesiv de proteine poate determina tulburari rena-
le. Consumul foarte mic duce Ia malnutritie proteino-energetica.
16.4. Vitaminele
Vitamine hidrosolubile, ca cele din complexul B sunt precursori ai
coenzimelor, ceea ce face ca ele sa fie necesare In mod continuu. Vitaminele lipo-
solubile indeplinesc roluri importante In mentinerea integritatii epitelio-mucosale (A
E), in ciclul vizual (A), in metabolismul mineral-osos (D) in coagulare (K).
16.5. M ineralele
Substantele minerale prezente in organism se impart in doua grupe:
- Macroelemente: Ca, P, Na, K, Cl, Mg. Acestea se afla in cantitati mari in
organism, de exemplu un adult de 70 kg contine aprox.1 kg de calciu;
- Microelemente: Cu, iod, Fe, Se, Zn, F (sunt prezente in cantitati infime).
Absorbtia intestinala a mineralelor are lac cu un randament scazut, cea
mai mare cantitate din acestea fiind eliminata in fecale. Pentru absorbtie sunt ne-
cesare proteine specifice iar sinteza acestora este parte integranta a metabolismu-
lui mineral. Agentii chelatanti (fitatul, oxalatul) reduc absorbtia intestinala a cationi-
lor, Ia tel proteinele, fibrele dietetice. Dieta pe baza de proteine mare$te necesarul
dietetic de zinc calciu. Vitamina C absorbtia ferului insa o des-
cre$te pe cea a cuprului. Dieta pe baza de fibre vegetale (fiber-diet) inhiba absorb-
tia calciului magneziului, nu a fosforului anorganic. Odata absorbite, minerale-
le sunt transportate In sange de proteine specifice. Ele pot fi stocate in ficat $i alte
tesuturi asociate Ia proteine tisulare speciale. De exemplu ionul cupric (Cu
2
), date-
rita insolubilitatii sale in saliva $i fluidul intestinal, este mentinut in stare dizolvata
de molecule cu masa mica. Tn celulele mucoasei Cu
2
este asociat Ia
50
metalotioneina. in sange el este asociat de albumina histidina. Ficatul retine
cuprul, unde partial este in bila apoi in tractul gastrointestinal de unde
nu mai este resorbit in sfmge. In ficat, cuprul este incorporat in ceruloplasmina, o
glicoproteina (Cu
2
+-dependenta) cu activitate enzimatica feroxidazica. 0 molecula
de ceruloplasmina contine 6 ioni de cupru, in starile cu+ $i Cu
2
+. Ceruloplasmina
mentine ferul in starea maxima de oxidare, Fe
3
+, in care este transportat de
transferina (siderofilina).
Substantele alimentare bioactive de origine vegetala sunt: enzime, pig-
menti (carotenoizi), glicozizi (de exemplu glicozizi cardiotonici cum este ouabaina),
alcaloizi (cofeina, teobromina, teofilina), uleiuri eterice (menta), acizi organici care
confera fructelor gust acru, antibiotice (in ceapa, usturoi , hrean). Astfel de substan-
te se gasesc in cantitati mari in plantele medicinale care se folosesc mai ales sub
forma de ceaiuri. Multe dintre plantele medicinale contin substante antioxidante
cum ar fi polifenolii, flavonoizii care actioneaza sinergic cu vitaminele epuratoare
de radicalii liberi (vitaminele A, C, E). Extractele de usturoi, ginseng, aloe vera,
ginkgo biloba sunt folosite tot mai des in terapie. Produsele apicole au $i ele
multiple efecte benefice, printre care $i capacitate antioxidanta.
16.6. Fibrele alimentare
Fibrele alimentare sunt nedigerabile $i neabsorbabile in tractul intestinal
uman datorita lipsei unei enzime care sa degradeze celuloza (celulaza). Fibrele au
rol in absorbtia apei Ia nivel intestinal, durata tranzitului este invers proportionala
cu cantitatea de fibre. Alimentatia saraca in fibre provoaca constipatie, ceea ce
faciliteaza aparitia hemoroizilor. Fibrele favorizeaza eliminarea unor substante toxi-
ce sau cancerigene (lipsa lor este un factor de rise in aparitia cancerului de colon),
au actiune hipolipemianta prin fixarea colesterolului, acizilor biliari $i eliminarea
acestora i accelereaza descuamarea peretelui intestinal.
16.7. Alimente de origine animala
Laptele este un aliment complet a carui principala proteina este cazeina.
La aceasta sunt asociati ioni de calciu. Lipidele din lapte sunt grasimi mai UOr di-
gerabile; contin acizi grai saturati $i riesaturati. Principalul glucid este lactoza.
Mineralele din lapte sunt ionii Ca
2
+, Pi (H
2
P0
4
, HPO/'), K+, Na+, Cl'; laptele contine
foarte putin fer. Toate vitaminele liposolubile sunt prezente in lapte, dar laptele
este sarac in vitamina C.
Quale de pasare este un aliment complet cum este $i laptele. Albu$ul
contine multe proteine, mai ales ovalbumina. GalbenU$UI este bogat in fosfolipide
(ovolecitina, cu continut ridicat in acizi grai nesaturati) $i colesterol. GalbenU$UI
contine proteine complete. Dintre minerale predomina Ca, Fe, Pj, r, $i contine vita-
minele A, D, E, dar nu are vitamina C.
Miozina din compozitia carnii este o proteina completa. Carnea are in
compozitia sa putine glucide. Contine in cantitati relativ mari P, K, Cl, Na i in
proportii mai mici Fe, Cu vitamine B.
contine substante Agrase cu un grad inalt de nesaturare ceea ce
explica indicele aterogenetic mic. In lipidele sale predomina acizi gra$i superiori
nesaturati (esentiali). Unele proteine din carnea de sunt complete. Mineralele
difera in functie de mediul de provenienta: petii din apa dulce contin Mg, P, Fe,
51
Cu, iar cei din apa sarata sunt bogati in iod, F, Co, Zn. in ficatul unor se
gasesc cantitati mari de vitamine D A.
16.8. Alimente de origine vegetala
Cerealele contin proteine simple, cum ar fi glutenul din grau secara. Unii
indivizi nu pot consuma glutenul datorita unei tulburari congenitale de absorbtie in-
testinala. Are loc o distructie inflamatorie a intestinului subtire, datorita careia sunt
absorbi\i de degradare incompleta. Aceasta enteropatie glutenica (celia-
chie, sprue netropical) reactioneaza foarte bine Ia excluderea fainii cu continut de
gluten din alimentatie. Bolnavii pot consuma produse pe baza de orez, soia, cartofi
porumb. Porumbul contine proteina numita zeina, care nu are in compozitia sa
Trp Lys. Alimentatia prelungita bazata pe porumb duce aparitia pelagrei,
boala caracterizata prin triada "D": diaree, dermatita, dementa. In lipsa triptofanului
in celule nu se sintetizeaza acid nicotinic (vitamina PP). Partea glucidica a cereale-
lor este reprezentata de amidon. Painea neagra (Ia care nu s-a indepartat tarata
germenele) contine fibre alimentare vitamine B, de aceea este mai sanatoasa
decat painea alba.
Legumele fructele contin multa apa, vitamine, minerale fibre alimen-
tare. Fructele in stare proaspata, neprelucrate, bine coapte natural, sunt de
preferat fata de cele prelucrate termic.
16.9. Alimentatia sugarului
Alimentatia sugarului poate fi naturala, cu lapte exclusiv matern 4-6 luni;
artificiala, cu preparat de lapte adaptat; mixta, cu lapte de mama preparat de
lapte adaptat; diversificata in care alimentatia nu este exclusiv lactata, sugarul pri-
nelactate semisolide.
Alimentatia naturala ofera o ratie echilibrata, necesara dezvoltarii, are rol
antiinfectios (contine imunoglobuline, mai ales lgA), este antialergica, prezinta
adaptare automata Ia nevoile sugarului, favorizeaza legatura afectiva intre mama
copil, este cea mai ieftina. Laptele de mama contine cazeina, o fosfoproteina
cu taurina, care este necesara dezvoltarii creierului. Lactoferina este o alta protei-
na importanta din laptele uman, fiindca prin fixare de ti er ajuta Ia absorbti a aces-
tuia, protejeaza sugarul de anemia feripriva in primele 6 luni. Alimentatia natura-
la este obligatorie i n primele 3 luni, optima 6-9 luni.
Alimentatia artificiala bazata pe laptele de vaca este mai bogata in protei-
ne. Laptele de vaca contine aminoacizi aromatici, ramificati , incomplet metaboliza-
bili, proteina puternic antigenica pentru om, care poate produce
alergie respi ratorie, colici abdominale. lmunoglobulinele sunt distruse de enzimele
proteolitice ale sugarului. Laptele de vaca contine mai putine glucide, de aceea se
va completa cu zahar pana Ia 5%. El contine mai putina galactoza, de aceea mie-
linizarea are loc mai lent Ia sugarii alimentati artificial cu lapte de vaca. Lipidele din
lapte contin acizi saturati (butiric, capric) care sunt iritanti pentru mucoasa di-
gestiva a sugarului. Continutul crescut de saruri minerale creaza incarcatura osmo-
tica mare care produce hipertrofierea rinichilor, iar raportul Ca/P este inadecvat
absorbtiei. Datorita continutului microbian crescut, se numai dupa fierbe-
rea prealabila.
Alimentati artificiala a sugarului se poate face cu preparate de lapte adap-
tate: cu adaos de taurina, indepartarea sarurilor minerale (osmolaritate mai mica
52
pentru protectia rinichiului), cu lipide inlocuite cu trigliceride cu lanturi medii,
je absorbit, cu adaos de vitamine, de oligoelemente necesare. Se utilizeaza
:>reparate speciale care contin proteine din soia, destinate sugarilor cu alergie Ia
-;>roteinele laptelui de iar altele (preparate dietetice) cu continut foarte scazut
le sau chiar acest glucid, pentru sugarii cu intoleranta Ia lactoza. Lap-
ele de vaca se dilueaza cu mucilagiu de orez pana Ia varsta de 4 luni, dupa care
:opilului se poate da lapte da vaca integral.
Alimentatia diversificata se introduce Ia 4-6 luni, progresiv, in stare de
sanatate, un singur aliment odata. Dintre fructe, zmeura, fragii fiind
ai ergizante, nu se consuma sub varsta de 1 an. Preparatele de grau dato-
continutului de gluten se introduc in alimentatie dupa 8 luni. de ou
se introduc in alimentatia copiilor de peste 1 an pentru a nu produce aler-
gie. de ou se introduce de Ia 6 luni, continutul de tier al acestuia preve-
'1i nd anemia feripriva.
Malnutritia apare predominant in primele 6 luni de viata. La copiii malnu-
uiti scade metabolismul bazal, apare autofagie tisulara, scade toleranta digestiva
capacitatea de aparare Ia infectii.
'Aalnutritia poate fi de diferite grade: media sau severa. in malnutritia pro-
tein-calorica hipoglicemia determina hipoinsulinism reactiv, care nu apare in mal-
nutritia proteica, aceasta din urma fiind caracterizata prin edeme datorita retentiei
'lidrosaline. Copiii malnutriti sunt slabi, iar alimentatia deficitara timp indelungat
afecteaza talia (sugar scurt). Perimetrul cranian, indicatorul fidel al in
primii 2 ani de viata, este mai scazut in aceste cazuri. Tesutul adipos dispare prima
data de pe torace de pe abdomen (malnutritie de gradul 1), apoi de pe membra
(gradul II) de pe - bula lui Bichat (gradul II 1). Este caracteristic aspectul
feselor: fese moi (gradul 1), flasce, cazute (gradul II), fese in punga de tabac
(gradul Ill), faciesul de batran.
17. Biochimia digestlel
17 .1. Digestia in cavitatea bucala
Digestia alimentelor incepe in cavitatea bucala. Glandele salivare
parotidiene, submaxilare sublinguale secreta saliva care mucoasa,
dizolva glucide, proteine, micromolecule, inghiterea alimentelor solide
datorita mucinei, are rol dezinfectant prin continutul de lizozim incepe digestia
polizaharidelor prin amilaza salivara. pH-ul salivar normal este 6,8. La pH<4
aceasta enzima este inactivata, astfel ajunsa in stomac ea pierde activitatea. 0
lipaza linguala este secretata pe suprafata dorsala a limbii (glandele lui Ebner).
Secretia salivara este sub control exclusiv neural, parasimpatic (se poate inhiba cu
atropina) simpatic. Unele medicamente se pot absorbi din cavitatea bucala (de
exemplu Nitroglicerina, coronarodilatator administrat in caz de angina
Pe de parte saliva este vehicolul excretiei unor medicamente (morfina), ioni
anorganici (K+, Ca
2
+, HC0
3
, SeN, 1"), a imunoglobulinelor (lgA). Cavitatea
este sediul simtului gustativ care Ia om este deosebit de dezvoltat. Receptorii
papilelor gustative sunt acoperiti de lectine, glicoproteine vegetale, care intensifica
acuitatea pentru dulce. Gustul uman exersat poate distinge cx-o-glucoza
de
53
17.3. Ulcerul i medicatia lui
Factorii ulcerogeni sau indirecti sunt secretiilor de HCI,
gastrina, histamina, pepsina.
Celulele epiteliale gastrice formeaza o bariera protectoare secreta
mucus bicarbonat. Mucusul ce contine glicoproteine se ca un covor pes-
te celulele epiteliale. La mucusul este mai subtire mai slab. Bicarbonatul
este secretat in cantitati mai mici Ia Refacerea mucoasei este deficitara Ia
Aceasta regenerare depinde de prezenta prostaglandinei E
2
a prosta-
ciclinei, care sunt in cantitati mai scazute in ulcer. Antiinflamatoarele, alcoolul, fu-
matul, sarurile biliare scad secretia acestora, de aceea refacerea barierei este in-
tarziata in ulcer.
Ulcerul apare cand actiunea factorilor ulcerogeni scade efectul
factorilor de aparare. Factorul genetic este important, putand determina de exem-
plu hiperplazia celulelor G sau a celulelor parietale. lnfectia cu He/icobacter pylori
apare aproape Ia toti pacientii Microorganismul contine in afara de ureaza
mucinaze prin care dezintegreaza glicoproteinele din mucus, mai contine fos-
folipaza prin care actioneaza asupra fosfol ipidelor membranei celulelor epiteliului
gastric. Alterarea barierei protectoare cauzeaza retrodifuziunea protonilor in inter-
sti tiu care produc gastrita. Fumatul secretia factorilor ulcerogeni (HCI, pep-
sinogen) scade secretia factorilor protectori (mucus, bicarbonat, prostaglandine).
Scade presiunea sfincterului piloric favorizand refluxul duodeno-gastric scade
debitul sanguin in mucoasa gastrica. Alimentatia are rol in special in agravarea
simptomelor, nu in producerea ulcerului. Alcoolul , cofeina, racoritoarele au efect
iritant trecator, condimentele, muraturile pot provoca dureri, de aceea se recoman-
da evitarea acestora. Anti inflamatoarele scad sinteza de prostaglandine. Aspirina
produce injurii directe asupra mucoasei. Se prefera folosirea preparatelor
tamponate. Stresul provoaca gastrita ulcer prin actiunea stimulatoare a adrena-
linei asupra celulelor G.
Tratamentul medicamentos al ulcerului utilizeaza:
A. Antiacide (AI(OHh, Mg(OH)2, NaHC0
3
, CaC0
3
), efectul principal fiind
neutralizarea HCI din stomac.
B. Antisecretorii:
a. Blocanti ai receptorilor celulei parietale:
- anticolinergice selective, care nu influenteaza motilitatea gastrica
(Pirenzepina, Telenzepina).
- antihistaminice, blocante ale receptorilor H
2
(Cimetidina, Ranitidina)
b. lnhibitori enzimatici:
- lnhibitorii anhidrazei carbonice (Acetazolamida) care scad secre-
tia de protoni.
- lnhibitori ai pompei de protoni. ATP-aza are nevoie de grupari
tiol ice libere pentru a functiona, de aceea poate fi blocata cu substante care
reactioneaza cu aceste grupari, cum este Omeprazolul (Losee).
C. Medicamente protectoare:
a. Derivati de prostaglandine E (Misoprostol, Enprostil). Ei stimuleaza
secretia de mucus bicarbonat, scad secretia de HCI.
b. Filme protectoare de bismut coloidal (De-nol) sau de sulfat de
aluminiu (Sucralfat) care stimuleaza secretia de prostaglandine au efect
bactericid acidoneutralizant.
55
17.2. Digestia in stomac
in stamac are lac depazitarea, macmarea amestecarea alimentelor.
Sucul gastric (pH=1-2} are trei functii principale: atacul chimico-enzimatic asupra
alimentelor (denatureaza prateinele le degradeaza prin actiunea pepsinei),
asigurarea pH-ului optim pepsinei apararea fata de microorganisme.
Mucoasa gastrica contine mai multe tipuri de celule. Celulele enteracroma-
fine secreta histamina serotonina, celulele G celulele D secreta hormonii
gastrici gastrina respectiv somatostatina, celulele parietale produc H+, cr factor
intrinsec (glicaprateina necesara absarbtiei vitaminei 8
12
}, iar celulele epiteliale
superficiale secreta Na+, HC0
3
- mucus. Mucusul protejeaza mucaasa gastrica
fata de HCI enzimele proteolitice. Alimentatia este stimulul care activeaza toate
tipurile de celule. Celulele parietale activate au capacitatea de rearanjare a mem-
branei lor, cu formarea unui sistem canalicular, exteriorizandu-se activandu-se
astfel sistemele secretarii. Pompa H+-K+ (cu cansum de ATP) este expusa pe
membrana transporta protoni in lumen, respectiv K+ spre citoplasma. lonii de cr
K+ ajung in lumen prin canale ionice speciale. Protanii pravin din disacierea
maleculelar de apa pe suprafata pompei lonii hidraxid rezultati reactianeaza
cu C0
2
sub actiunea anhidrazei carbanice, farmand HC0
3
-, astfel pH-ul intracelular
nu mult peste 7 nici In cazul secretiei intense de H+. Anhidraza carbonica
poate fi inhibata cu acetazolamid (Ederen - antiulceros diuretic), ceea ce reduce
viteza de sinteza a H
2
C0
3
prin hidratarea C02 deci scade rata producerii
protanilor rezultati prin disacierea acidului. Suplimentul de cr provine din interstitiu
printr-a proteina schimbatoare de anioni (paralel cu influxul ionilor de clar, are lac
efluxul ianilar HC0
3
- din celula). Secretia de HCI in celulele parietale paate fi acti-
vata de acetilcolina (neuratransmitator parasimpatic), histamina (mediator paracrin)
gastrina.
Acetilcolina provine din fibrele nervului vag, de aceea secretia gastrica de
HCI poate fi scazuta prin sectionarea 'l(agului (vagotomie, de preferat selectiva).
Acetilcolina stimuleaza celulele G secretoare de gastrina din antrumul piloric (par-
tea inferioara a stamacului). Gastrina ajunge prin sange Ia celulele din fundusul
gastric (partea superiaara a stomacului), unde stimuleaza secretia de HCI prin acti-
une directa asupra celulelar parietale, dar mai ales prin intermediul histaminei eli-
berate de celulele enterocromafine din vecinatatea acestara. Peptidul C-terminal al
gastrinei, numit pentagastrina, stimuleaza secretia calcitaninei de catre tiraida.
Este utilizat In diagnasticul cancerului tiroidian medular, boala cu puternica secretie
de calcitonina. Secretia de gastrina a celulelor G este stimulata de inervatia simpa-
tica. Astfel se explica efectul ulcerogen al stresului (adrenalina --7 gastrina --7 HCI).
Somatostatina secretata in caz de hiperaciditate, inhiba paracrin secretia
de gastrina, histamina HCI.
Celulele G sunt activate de aminaacizii din alimente, mai ales de
aminele biogene rezultate prin decarbaxilarea lor. Aminele difuzeaza In celulele G,
cresc pH-ul granulelor secretorii , ceea ce induce secretie de gastrina prin exo-
citoza. Microorganismul Helicobacter pylori, prin ureaza pe care o contine, produce
amoniac, care prin mecanism induce secretie de gastrina iar stimuarea
producerii de HCI duce Ia aparitia ulcerului duodenal.
54
D. Medicatie antibacteriana In special lmpotriva Helicobacter pylori
(Amoxicilina, Metronidazol).
Tratamentul chirurgical poate consta In rezectia gastrica In care se lnde-
parteaza partea inferioara a stomacului, adica celulele G o parte din celulele pa-
rietale sau in efectuarea vagotomiei care se practica in special in ulcerul duode-
nal. Tn pancreas aparitia unei tumori secretoare de gastrina (gastrinom) produce
sindromul Z?llinger-EIIison, cu hiperaciditate ulcere multiple, recidivante gastro-
duodenale. lntrucat celulele tumorale nu se afla In stomac, efectul inhibitor
al hiperaciditatii gastrice asupra secretiei de gastrina. Tumoarea pancreatica
neputand fi excizata, situatia se rezolva prin gastrectomie (lndepartarea stomacu-
lui) partiala sau totala.
Celulele principale secreta pepsinogen, care se transforma In pepsina
activa datorita pH-ului scazut, acesta avand efect autocatalitic. Gastrina stimuleaza
indirect aceasta activare prin secretiei de HCI. Pepsina este o enzima
proteolitica foarte activa, 1 g pepsina purificata poate descompune lntr-o ora 25 kg
de ovalbumina denaturata. Pepsina face parte din categoria endopeptidazelor
(cliveaza legaturile peptidice din interiorul proteinelor, nu cele de Ia capat, care
sunt scindate de exopeptidaze).
Gastrixina (rennina, chimozina) este o alta erizima proteolitica foarte acti-
va a sucului gastric care previne pasajul gastric rapid al laptelui Ia sugari. In pre-
zenta ionilor Ca
2
+ gastrixina transforma cazeina din lapte In paracazeina care apoi
este degradata de pepsina. Gastrixina este absenta in stomacul adultilor.
Celulele parietale secreta factorul intrinsec, glicoproteina necesara
absorbtiei intestinale a vitaminei 81
2
. In prima faza vitamina se leaga de proteina R,
o glicoproteina care provine din saliva sucul gastric. Proteazele pancreatice de-
gradeaza proteina R, vitamina astfel eliberata este legata de factorul intrinsec.
Acest complex factor intrinsec-cobalamina este rezistent Ia proteoliza enzimatica,
ajunge Ia nivelul ileonului terminal, unde vitamina 8
12
este internalizata de en-
terocite prin endocitoza. Hipovitaminoza 8
12
duce Ia anemiei pernicioase.
Sucul gastric se poate recolta prin sonda pentru a fi analizat. Anaciditatea
(lipsa totala de HCI) este caracteristica cancerului gastric (celulele tumorale
lndeplinesc functia secretorie) atrofiei mucoasei gastrice. Apare anemia perni-
cioasa datorita disfunctiei celulelor parietale. Secretia de acid clorhidric poate fi
stimulata cu histamina injectata subcutan. Daca nici Ia stimulare nu
aciditatea, vorbim despre anaciditate histamino-refractara. Hiperaciditate se lntal-
in stari de stres, gastrite hiperacide, ulcer gastric duodenal, gastrinom.
Nivelul aciditatii gastrice se poate evalua tara introducerea unei sonde In
stomacul pacientului prin administrarea per os de tablete de Gastrotest, care contin
un colorant dizolvabil In mediu acid (2-fenilazo-diamino-piridina). Apoi In urina se
determina cantitatea de colorant excretata, care este direct proportionala cu
valoarea aciditatii gastrice. Sangerarea gastrica se poate evidentia prin prezenta
sangelui In sucul care sub actiunea HCI se transforma In hematina, cu
aspect de zat de cafea. In cancerul gastric se poate evidentia sangele proaspat In
sucul recoltat, datorita anaciditatii. Hematina formata poate fi eliminata Ia unii
pacienti datorita varsaturilor (hematemeza), ceea ce indica hemoragia digestiva
superioara (HDS).
56
17 .4. Digestia in intestin
Pancreasul secreta numeroase enzime digestive o solutie alcalina
bogata in HC0
3
. care neutralizeaza aciditatea sucului gastric. Aceasta neutralizare
este necesara pentru a asigura mediul bazic favorabil actiunii enzimelor digestive
Ia nivel intestinal. Unele enzime pancreatice sunt secretate in stare activa (a-
amilaza, lipaza, dezoxiribonucleaza), iar altele sub forma de zimogeni i-
nactivi (tripsinogen, chimotripsinogen, proelastaza, procarboxipeptidaze, profosfoli-
paza). Pentru a impiedica activarea prematura a zimogenilor, secretia pancreatica
contine molecule cu rol reglator (inhibitorul pancreatic al tripsineL colipaza). In
conditii fiziologice, zimogenii se activeaza doar in duoden. Tripsinogenul se trans-
forma in tripsina activa sub actiunea enteropeptidazei secretata de mucoasa
duodenala. Tripsina este o proteaza, are actiune autocatalitica (activeaza molecu-
lele de tripsinogen), scindeaza unele legaturi peptidice ale celorlalti zimogeni, In
felul acesta ei fiind activati. Organismul uman are nevoie de mai multe enzime
proteolitice fiindca fiecare dintre acestea scindeaza legaturile peptidice langa alte
tipuri de radicali de aminoacizi: tripsina "taie" langa aminoacizi bazici (de .exemplu
lizina argini na), chimotripsina langa aminoacizi aromatici (de exemplu triptofanul
fenilalanina), iar elastaza scindeaza lantul de aminoacizi In vecinatatea radicali -
lor mici apolari (de exemplu alanina). In conditii patologice cum ar ti traumatismele
sau in caz de inflamatie (pancreatita acuta), zimogenii se activeaza in tesutul pan-
creatic are loc procesul de autodigestie a organului (necroza pancreatica) cu
prognostic foarte sever. In aceste cazuri se poate evidentia nivelul crescut al amila-
zei lipazei pancreatice in sange. Trasylol este un medicament cu actiune antipro-
teazica care se administreaza in pancreatita acuta.
Secretia pancreatica este stimulata de acetilcolina (stimul vagal), de
colecistokinina (CCK) secretata de celulele intestinale (stimulare directa prin
receptorii CCK indirecta prin reflex vagovagal), de secretina eliberata de
mucoasa duodenala sub actiunea stimulului acid de peptidul vasoactiv intesti-
nal (VIP). Functia secretorie de enzime digestive a pancreasului se poate evalua
prin analiza scaunului. Dupa cateva zile de regim special, prezenta fibrelor muscu-
lare striate nedigerate indica secretia insuficienta de proteaze, iar prezenta triglice-
ridelor, colesterolului amidonului nedigerat indica perturbarea digestiei lipidelor
glucide lor.
Ficatul secreta bila care contine acizi biliari ce intervin in digestia lipidelor.
in vederea analizei de laborator, bila se poate recolta prin sonda Einhorn a carei
nacela se introduce pana Ia nivel duodenal. Bila A este fractia eliminata spontan,
bila B se recolteaza dupa stimularea contractiei vezicii biliare, iar bila C este ultima
fractie care provine din ficat.
Glandele Brunner Lieberkuhn din intestinul subtire secreta lichidul
intestinal care contine enzimele digestive aminopeptidaze (exopeptidaze care cli-
veaza capatul N-terminal al polipeptidelor), dipeptidaze, dizaharidaze (lactaza, za-
haraza), oligozaharidaze, nucleaze, nucleozidaze, fosfolipaza, ioni, NaHC03.
NaCI cu rol de dizolvare a continutului intestinal. Cea mai mare parte a acestui
lichid este reabsorbita In intestinul subtire, restul in intestinul gros. In intestinul
subtire se produce digestia finala a a'limentelor adica transformarea in
simpli (aminoacizi, monozaharide, acizi liberi, etc.) care se pot absorbi prin
peretele intestinal In circulatie. Celuloza este un polizaharid al fibrelor vegetale
57
care nu este degradat sub actiunea enzimelor digestive umane, dar prezenta lui
este importanta i n mentinerea motilitatii intestinale normale.
Celulele mucoasei intestinale secreta hormoni importanti in
reglarea digestiei: secretina, colecistokinina, VIP, etc. Celulele gastrointestinale
care secreta hormoni fac parte din sistemul endocrin difuz. Aceste celule sunt
supranumite celule APUD (preiau=uptake decarboxileaza precursori de amine,
adica aminoacizi).
Colecistokinina prin receptorii CCKA are ca efecte principale stimularea
secretiei pancreatice, eliberare de pepsina somatostatina din celulele mucoasei
gastrice, contractia vezicii biliare, iar prin receptorii CCK
8
stimuleaza secretia de
HCI histamina al mucoasei gastrice contracta musculatura stomacala. lntesti-
nul subtire este locul predilect al tumorilor carcinoide secretante de substante
vasoactive: serotonina, histamina, catecolamine, VIP, etc. Simptomele se manifes-
ta in puseuri (episoade): apare diaree, colica (durere violenta) abdominala, flush
fetei), astm (bronhoconstrictie). Tumorile dau frecvent metastaze
hepatice.
Tn intestinul gros nu mai are loc digestie absorbtie alimentara propriu-
zisa, ci doar absorbtie de lichid. Mucoasa intestinului gros secreta K+ HC0
3
. care
se elimina cu fecalele in cantitate mica. Pierderi semnificative au loc doar in unele
inflamatii ale mucoasei colonului (colite) cazuri in care absorbtia lichidiana este
compromisa. Astfel se ajunge Ia deshidratare insotita de hipopotasemie acidoza
metabolica. lnervatia simpatica are efect inhibitor asupra motilitatii gastro-intesti-
nale, de aceea in cazul unor suprasolicitari ale organismului cum sunt interventiile
chirurgicale tranzitul intestinal se poate opri complet (ileus paralitic). Musculatura
neteda a peretelui intestinal se afla sub efectul inhibitor continuu a doi efectori:
monoxidul de azot, cunoscut vasorelaxant neurotransmitator VIP care inhiba
direct contractia musculaturii netede, dar indirect prin eliberarii de NO.
Opioizii endogeni (endorfine, encefaline) exogeni (morfina) hiperpolarizeaza
neuronii inhibitori scad eliberarea transmitatorilor relaxanti NO sau VIP. Pe
termen lung aceasta dezinhibitie duce Ia contractia sustinuta a musculaturii
intestinale cu aparitia constipatiei, fenomen des intalnit Ia toxicomanii dependenti
de opioizi.
18. Biochimia transmisiei semnalului nervos. Neurotransmitatorii
,
18.1. Transmisia inhibitia transmisiei semnalul ui nervos
La animalele superioare eel mai rapid mijloc de comunicare intracelulara
este sistemul nerves. Neuronii transmit semnale electrice pe lungimi de 1m prin
intermediul undelor transversale cu membrana neuronala, constituite de curenti
ionici. Transmisia semnalului intraneuronal este realizata de potentialul de actiune.
Transmisia semnalului nerves se poate face: (a) intre neuroni; (b) de Ia neuron Ia
miocit; (c) de Ia neuron Ia celulele glandelor endocrine. Transmisia semnalului
nerves este mediata de neurotransmitatori. Propagarea potentialului de actiune are
Ia baza faptul ca neuronii genereaza gradienti ionici transmembranari prin
intermediul (Na+, K+)-ATP-azei realizandu-se potentialul de repaos. Potentialul de
repaos poate fi calculat cu cunoscuta formula Goldman-Hodgkin-Katz des utilizata
in electrofiziologie:
58
AT PKCK" + PNaCNa" +Pc1Cc(
Vo= ----- In 18-1
F PKCK' + PNaCNa' +P c1Cc(
Pe baza valorilor concentratiilor intracelulare (c') extracelulare (c") ale principa-
filor ioni care apar in tabelul 18-1 a valorilor membranare pentru
ioni (P) se pentru V
0
valoarea de -83 mV.
Tabelul 18-1. Concentrafile intracelulara (cj i extracelulara (c/? ale unor ioni i a
atilor membranare a lor. (T = 300 K; A=8,31J/moi.K; F=95.000C/ m permeabilit ol.)
Jonul c' (mM) c"(mM) P(m/s)
K+
139 4 5.10"
Na+
12 145 5.10"
9
cr 4 116

Oeschiderea canalelor pentru ionii Na+ produce o variatie a permeabilitatii mem-
branare pentru ioni adica o depolarizare tranzitorie de Ia -80mV Ia +20mV.
Variatia de potential,

mV, este numita potential de actiune, prin interme-

diul caruia se transmite semnalul nervos. Variatiile de permeabilitate membranara
fata de ioni sunt determinate de deschiderealinchiderea canalelor ionice voltaj-de-
pendente. Etapele ciclului de variatii a permeabilitatilor unui petec membranar tra-
versat de potentialul de actiune sunt:
a. potentialul de actiune care ajunge pe un petec de membrana neuronala pro-
duce deschiderea temporara a canalului de Na+. Na+ difuzeaza In celula deter-
minand depolarizarea membranara.
b. inainte ca potentialul de echilibru al Na+ sa fie atins (+60mV) se deschid pentru
scurt timp canalele de K+ iar canalele deNa+ se inchid.
c. K+ iese din neuron (axon) iar potentialul membranei revine Ia valoarea sa nega-
tiva.
d. canalele de K+ se inchid neuronul revine Ia potentialul de repaos prin acti-
unea (Na+,K+)-ATP-azei.
Neurotoxinele blocheaza canalul deNa+ in stare inchisa sau deschisa Tet-
rodotoxina este o otrava paralizanta pentru aparatul respirator al celui care con-
suma piele, ovare, ficat, intestinul -locomotiva. Acest cunoscut sub
numele de fugu In Japonia este o delicatete culinara pregatita de bucatari autori-
zati, care elimina paftile toxice. Saxitoxina este produsa de o specie de plancton
numita ,fluxul Ea este concentrata prin filtrare de crustacee astfel ca o mica
midie poate contine suficienta saxitoxina pentru a ucide 50 de oameni. Ambele
toxine contin gruparea guanidine cu incarcatura pozitiva care interactioneaza cu
gruparea carboxilat a canalului de Na+, situata Ia capatul extracelular al acestuia
blochand canalul. Steroidul batracotoxina se in pielea unei co-
lumbiene, folosit ca otrava de sageti. El stabilizeaza starea deschisa a canalului de
Na+ spre deosebire de primele 2 neurotoxine care blocheaza canalul in starea sa
i nchisa. Veninurile scorpionilor americani care contin familii de polipeptide cu 60-
70 resturi de aminoacizi, depolarizeaza ireversibil neuronii prin legarea lor Ia ca-
nalele deNa+. Canalul de sodiu a fost purificat prin solubilizare cu Triton X-100
apoi separare prin metode cromatografie. El a fost reconstituit in membrana bi-
59
moleculara plana In liposomi. Structura sa este un canal voltaj-dependent selec-
tiv pentru Na+:K+ (8:1 ).
Axonii neuronilor vertebratelor mari sunt acoperiti cu mielina, strat izolator
electric, prin care axonii sunt izolati de mediu. Nodurile Ranvier sunt fntreruperi
regulate ale stratului mielinic.
Canalele de Na+ voltaj-dependente din membrana axonilor nemielinizati sunt rare
(20/J..tm\ La axonii mielinizati aceste canale, care se afla numai in nodurile Ran-
vier, au o densitate mult mai mare (1 0
4
/J..tm\ Potentialul de actiune ,sare" de Ia un
nod Ia altul in procesul numit conductie saltatorie. Prin urmare transmisia impul-
sului nerves in axonii mielinizati (100m/s) este mult mai rapida decat In cei ne-
mielinizati (10m/s). Scleroza multipla, boala autoimuna In care se demielinizeaza
fibrele nervoase din creier maduva spinarii, conduce Ia atrofie musculara datorita
pierderii capacitatii de conductie a neuronilor.
Neurotransmitatorii sunt adevarate ,relee" ale impulsului nerves Ia nivelul
sinapselor. Jonctiunile prin care neuronii transfera impulsurile nervoase Ia alti neu-
roni se numesc sinapse. Sinapsele electrice sunt fisuri de 20A latime. Potentialul
de actiune care pe membrana presinaptica este capabil sa depolarizeze
membrana postsinaptica, adica sa un potential de actiune In neuronul
postsinaptic. Sinapsele chimice sunt mai largi (>200A) ceea ce necesita elibera-
rea neurotransmitatorului din neuronul presinaptic care difuzeaza prin fisura se
leaga Ia receptori situati pe suprafata membranei neuronului post-sinaptic. Un im-
portant tip de sinapse este eel al sinapselor colinergice care util izeaza acetil-co-
lina ca neurotransmitator. Exista 2 tipuri de sinapse colinergice:
a. cu receptori nicotinici (sensibili Ia nicotina)
b. cu receptori muscarinici (sensibili Ia muscarina). Muscarina este un alcaloid
produs de musculita otravitoare Amanita muscaria. Sinapsele colinergice cu re-
ceptori nicotinici apar Ia toate jonctiunile neuromusculare excitatoare. In cazul unei
sinapse excitatoare. legarea postsinaptica a neurotransmitatorului stimuleaza de-
polarizarea membranei potentialul de actiune Ia sinapsele
inhibitorii. Legarea neurotransmitatorului altereaza permeabilitatea membranara
postsinaptica inhiba potentialul de actiune determinand atenuarea semnalului
nerves.
Receptorul nicotinic de acetilcolina este o glicoproteina transmem-
branara, canal antiport de Na+-K+. La interactiunea cu acetilcolina permeabilitatea
pentru Na+ K+ a membranei rapid determinand depolarizarea membranei
postsinaptice.
Receptorul muscarinic de acetilcolina este o proteina transmembranara
(7 segmente putative) care controleaza canalul de K+ din miocard prin intermediul
unei proteine G.
Sinaptozomii sunt vezicule care contin componente sinaptice. Ei sunt folositi ca
model de studiu al transmisiei potentialului de actiune.
Cele mai bogate surse de sinapse colinergice cu receptori nicotinici sunt:
-organul electric al tiparului (Auguilla) Electrophorus electricus,
-organul electrical electric de tip Torpedo.
Organul electric consta din 5.000 de celule plate subtiri numite electroplaci su-
prapuse. (fig. 18-1) Sistemul aces tor celule poate fi privit ca o bat erie de elemente
legate In serie. La excitatia acestui organ fata enervata modifica potentialul de
Ia -90 mV Ia + 60 mV, adica cu 0,15 V. Fata ne-enervata mentine potentialul
60
constant, de -90 mV. lnsumarea tensiunilor descarcate de organul electric in mo-
depolarizarii da unui electric de aproape o mie de volti, prin
care aceste animale anihileaza atacatorii sau intra in posesia prazii.
Acetilcolina este sintetizata aproape de capatul presinaptic al neuronului din
CH
3
COSCoA colina.
l=i gura 18-1. Generarea Ocului electric de catre organul electric a/ fiparu/ui sau
petelui Torpedo
+ + + + + + + + + fata enervata
Repaos
> OmV
+++++++++....___
fata neenervata
I 5.000x0, 15 = 750 V

150 mV
Sosirea potentialului de actiune Ia membrana presinaptica produce deschiderea
canalelor de Ca
2
+ voltaj-dependente determinand un influx al Ca
2
+ In terminatia
presinaptica ceea ce stimuleaza exocitoza veziculelor cu acetilcolina In fisura si -
'1aptica.
Neurotoxinele exocitozei veziculelor cu acetilcolina sunt:
- a-latrotoxina, proteina veninoasa dintr-un paiangen (vaduva neagra) care cau-
zeaza eliberarea masiva de acetilcolina.
- toxina botulinica produsa de bacteriile anaerobe clostridium botulinum
Neurotoxinele receptorul colinergic sunt urmatoarele:
- tubocurarina este o substanta activa a curarei folosita de indieni ca otrava de
sageti. Ea este un antagonist al acetilcolinei blocand deschiderea canalelor de
\Ia + -K+.
- bungarotoxina din cobratoxina din cobra sunt proteine omoloage de 7-
8 kDa.
Enzima acetilcolinesteraza degradeaza rapid acetilcolina dupa ce aceasta
efectuat activitatea neurotransmitatoare: Acetilcolina+H
2
0 + Colina.
Ea este o serin-enzima, care functioneaza aproape de limita controlata de difuzie.
Se poate spune ca aceasta enzima este un catalizator perfect. acetatul
colina sunt transportati inapoi in terminatia presinaptica unde se retransforma In
acetilcolina.
61
lnh.bitori ai acetilcolinesterazei sunt Fizostigmina Neostigmina. Fizostigmina,
numita ezerina, este un alcaloid folosit candva in practicele lnhibitori
puternici ai acetilcolinesterazei sunt fluorofosfatii organici, de exemplu diizopropil
fluorofosfat. Mai multi organofosforici sunt utilizati ca insecticide in agri-
cultura. Altii au fost utilizati ca arme chimice. Exemple binecunoscute sunt tabunul
sarinul care cauzeaza moartea prin paralizarea centrilor nervo!?i respiratori.
18.2. Neurotransmitatori
'
Comunicarea intre celule de obicei implica mai multe etape. Una sau mai
multe etape sunt chimice, unde intervin moleculele de semnal (mediatorii). In cate-
goria mediatorilor'fac parte hormonii, secretiile paracrine, neurotransmitatorii (NT}.
Initial hormonii neurotransmitatorii au apaf\inut unor grupe strict delimitate, dar
9onform datelor recente, multi hormoni au rol in neurotransmisie.
In controlarea proceselor din sistemul nerves central neuronii comunica intre ei sau
cu celulele efectoare prin intermediul neurotransmitatorilor (in unele cazuri prin ne-
uromodulatori). 0 substanta poate fi definita ca neurotransmitator, daca
te cateva criterii:
a. microinjectia substantei in spatiul sinaptic sa aiba efectul pe care II are
stimularea neuronului presinaptic,
b. terminatia nervoasa sa fie bogata in aceasta substanta,
c. substanta sa se elibereze sub actiunea stimulului nerves in cantitate
suficienta pentru a actiona asupra celulei postsinaptice,
d. sa se poata evidentia enzima de degradare a substantei, eventual
transportorul specific.
Sub actiunea impulsului nerves NT stocat in veziculele sinaptice se va elibera in
spatiul sinaptic prin difuzie ajunge Ia membrana postsinaptica unde actioneaza
asupra unor receptori specifici. Majoritatea neurotransmitatorilor actioneaza prin in-
termediul sinapselor, dar in ultimul timp s-a descoperit ca unii NT transmit informa-
tia extrasinaptic. Un neuron poate elibera mai multi NT deodata, in cazul acesta
vorbim de cotransmisie. Pentru o transmisie eficienta, repetabila este necesar ca
actiunea NT sa dispara imediat dupa transmisie. Acesta se realizeaza prin difuzia
NT in circulatia sanguina, prin degradarea enzimatica a NT (de exemplu colines-
teraza scindeaza acetilcolina.) sau prin preluarea acestuia din spatiul sinaptic (re-
uptake) de un transporter specific. lnhibitia medicamentoasa a acestor sisteme de
transport se in tratamentul unor boli psihiatrice.
Transmiterea semnalelor se realizeaza printr-un numar restrans de media-
tori, insa captarea acestor semnale implica o varietate mult mai mare de receptori.
receptori pot fi de tip ionotropic, ei continand canale ionice sensibile Ia
liganzi !?i de tip metabotropic, in care caz ei sunt prin intermediul proteinelor
G Ia sisteme producatoare de mesageri secunzi. In sistemul nerves central al
mamiferelor se cunosc un numar de peste 30 de substante care pot functiona ca
NT. Unii dintre ace!?tia sunt aminoacizi, altii sunt produ!?i de decarboxilare ai ami-
noacizilor (amine biogene), peptide, nucleozide, nucleotide, substante anorganice.
Ointre aminoacizi se disting glicina, aspartatul glutamatul. Dintre aminele bioge-
ne de remarcat sunt acidul gama-aminobutiric (GABA) rezultat prin decarboxilarea
acidului glutamic, histamina produsa de decarboxilarea histidinei serotonina care
se formeaza din triptofan.
Acetilcolina a fest primul NT descoperit. Este larg raspandit in sistemul
62
-,ervos central periferic. Se sintetizeaza din celina acetil-coenzimaA sub
actiunea enzimei colin-acetil-transferaza (CAT). Actiunea sinaptica al acetilcolinei
este terminata de acetilcolin-esteraza, care o descompune In celina acetat.
Enzima CAT poate fi inhibata de unele otravuri (fluorofosfati organici folositi ca
"lsecticide In agricultura, ca arme chimice in razboi: Tabun, Sarin). Consecintele
acestei inhibitii pot fi fatale prin paralizia centrilor respiratorii. lnhibitia
enzimei se poate realiza medicamentos (Fizostigmina, Neostigmina) In seep
erapeutic.
Cum am mai aratat, unele efecte ale acetilcolinei pot fi mimate de nicotina,
altele de muscarina, care este o toxina din ciuperca Amanita muscaria. Muscarina
nicotina actioneaza deci prin receptori diferiti. Receptorii nicotinici sunt receptori
onotropici (canale de Na+ K+), iar receptorii muscarinici sunt metabotropici.
Atunci cand potentialul de actiune ajunge Ia nivelul membranei a neu-
presinaptic, are loc deschiderea unor canale de ioni Ca + voltaj dependen-
e. lnfluxul calciului extracelular In terminatia presinaptica stimuleaza exocitoza in
s1napsa a cuantelor de acetilcolina. Aranjamentul transmembranar al catenelor po-
peptidice, care constituie receptorul nicotinic, realizeaza un canal hidrofil prin care
pot sa treaca ionii Na+ K+. Atunci cand acetilcolina eliberata din neuronul presi-
'laptic se Ia acest receptor situat in membrana neuronului postsinaptic,
canalul ionic se deschide permitand patrunderea ionilor Na+ ionilor K+.
Aceasta redistributie ionica transmembranara produce depolarizarea membranei
postsinaptice initiind astfel un nou potential de actiune care, in continuare, se
propaga provocand captarea postsinaptica a ionilor Ca
2
+ Prin acest meca-
llism se transmits influxul nerves de Ia un neuron Ia altul atat In sistemul nerves
central cat eel periferic. La nivelul placii neuromotoare transmiterea se face de Ia
neuronul motor Ia miocit unde este contractia musculara, iar Ia nivelul
glandelor endocrine este secretia moleculelor bioactive (hormo!:'i). in
myasthenia gravis se produc anticorpi fata de unii receptori de acetilcolina. In tra-
tamentul bolii se folosesc inhibitori de CAT (Fizostigmina, Neostigmina) pentru a
prelungi aqiunea acetilcolinei.
n dementia senila se constata un deficit de CAT.
A. Monoamine
a. Dopamina
Sinteza sa de Ia aminoacidul tirozina (Tyr), care sub actiunea
tlrozin-hidroxilazei se transforma in dioxi-fenil-alanina (DOPA). Prin decarboxilarea
DOPA rezulta dopamina. Terminarea neurotransmisiei prin dopamina se realizea-
za in primul rand prin mecanismul de "reuptake". in catabolizarea dopaminei iau
parte catecol-0-metil-transferaza (COMT) monoamino-oxidazele (MAO). Dopa-
mina actioneaza prin receptori specifici (DA
1
.
5
). Cocaina, care este un dreg
psihotrop, inhiba mecanismul de "reuptake" al dopaminei. Prelungirea actiunii do-
paminei provoaca actiunea psihotropa. Odata cu scade nivelul dopa-
minei in regiunea nigro-striatala al sistemului nerves central. In boala Parkinson se
constata o deficienta severa de dopamina ca urmare a degenerarii neuronilor din
subsantia nigra. Pentru tratament se L-DOPA (Levodopa) care prin de-
carboxilare va produce dopamina. Producerea excesiva de dopamina In creier are
loc in tulburari neurologies ca de exemplu schizofrenia.
63
b. Noradranalina
Noradrenalina dopamina au multe enzime comune In sinteza catabo-
lismul lor. Noradrenalina se sintetizeaza din dopamina sub actiunea dopamin-P-
hidroxilazei. Prin metilare noradrenalina se transforma In adrenalina. Deci orice
deficit de sinteza a dopaminei va atrage dupa sine deficit de noradrenalina
adrenal ina.
Catabolizarea noradrenalinei este initiata de MAO, catabolitul final fiind acidul va-
nil-mandelic. Receptorii adrenergici pot fi de doua tipuri, ex. B, fiecare avand mai
multe subtipuri. Astfel receptorul alfa
18
actioneaza prin deschiderea-inchiderea
unor canale de calciu transmembranare iar receptorul alfa
1
b este de tip metabotrop
avand drept mesager secund inozitol trifosfatul (IP
3
). lnhibitia medicamentoasa al
mecanismului de "reuptake" al noradrenalinei are efecte benefice in unele forme
ale depresiei.
c. Serot onina
Serotonina (5-hidroxi-triptamina, 5-HT) se produce din aminoacidul tripto-
fan. in prima etapa de hidroxilare se formeaza 5-hidroxi-triptofan, care prin decar-
boxilare produce serotonina. Prin catabolizarea serotoninei de catre MAO rezulta
in final 5-hidroxi-indol-acetat (5-HIAA). Serotonina actioneaza asupra unei varietati
de receptori specifici (5-HT 1-7). Serotonina are rol in multe tulburari comportamen-
tale, tulburari de alimentatie, depresie, psihoza. lnhibarea mecanismului de "reup-
take" al 5-HT se in tratamentul depresiei.
d. Histamina
Se sintetizeaza prin decarboxilare din aminoacidul histidina. Actioneaza
prin receptori H
1
(excitator) H
2
(inhibitor). La nivelul structurilor nervoase centrale
periferice receptorii H
1
sunt In general depolarizanti, excitatori iar receptorii H
2
exercita efecte antagonice deprimante.
B. Aminoacizi
a. Acidul gama-aminobut iric (GABA)
GABA este un aminoacid neproteinogen. Este mult mai abundent in
sistemul nerves central decat monoaminele acetilcolina. GABA este probabil
neurotransmitatorul inhibitor major. Se sintetizeaza din acid glutamic sub actiunea
enzimei gluta'mat-decarboxilaza. in cursul inactivarii GABA-transaminaza tra'nsfor-
ma GABA In semialdehida succinica. GABA actioneaza prin doua tipuri de
receptori (A B), care sunt canale ionice permeabile pentru ionii de cr. Asocierea
GABA Ia receptorul GABA-ergic determina deschiderea canalului iar ionii cr vor
patrunde in neuron in sensu! gradientului de concentra1ie contra gradientului
electric. Prin urmare membrana neuronului va suferi hiperpolarizare ceea ce va
avea drept consecinta cre$terea pragului de excitabilitate a acestuia adica inhibitia
lui. se explica caracterul inhibitor al neurotransmitatorului GABA. Barbituricele
(fenobarbital) benzodiazepinele (diazepam) intensifica actiunea inhibitoare a
GABA asupra celulelor cu receptori GABA-ergici. Aceasta actiune sta Ia baza
utilizarii acestor substante ca tranchilizante antiepileptice. Se presupune ca
etanolul actioneaza prin intermediul receptorilor GABA.
b. Acidul glutamic
Este un NT excitator major in sistemul nerves central. Receptorii de
glutamat pot fi de doua feluri: ionotropici, care sunt canale ionice sensibile Ia
liganzi receptori metabotropici, care sunt cuplati prin intermediul proteinelor G Ia
sisteme mesageriale secundare. Dintre receptorii ionotropici unii sunt sensibili Ia
64
NMDA (N-metil D-aspartat). se numesc receptori NMDA. Altii sunt sensibili
fi e Ia AMPA (alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionat) fie Ia kainat (recep-
tori AMPA, receptori KA). in cadrul acestor grupe se pot distinge mai multe subti-
puri. Receptorii metabotropici pot fi ei de mai multe tipuri. Concentratia glutama-
tului in spatiul extracelular este mult mai mica decat In spatiul in anu-
mite stari patologice (ischemie cerebrala) cre$te foarte mult concentratia glutama-
tului extracelular, care duce Ia moarte neuronala prin supraexcitarea receptorilor
de glutamat.
c. Glicina
Moduleaza activitatea receptorului de glutamat NMDA. Glicina este un
neurotransmitator ionotrop inhibitor, el actioneaza prin intermediul unui canal de
ioni cr ca GABA. Principalul agent farmacologic blocant al receptorilor gliciner-
gici este stricnina. Acest alcaloid are actiuni convulsivante.
d. Acidul aspartic
Acidul aspartic este un NT excitator. Ca in cazul glutamatului NT, prin
intermediul receptorilor specifici, produce o depolarizare a membranei celulei prin
influx de ioni de Na+. Acest influx se produce prin deschiderea unui canal de Na+
care este diferit de canalele de Na+ voltaj-dependente responsabile de propagarea
potentialului de actiune.
C. Peptide
a. Peptide opioide
Multe peptide opioide, in special met-encefalina, leu-encefali-
na actioneaza ca neurotransmitatori. Au un rol important in nociceptie (calmeaza
durerea), in procesele de invatare memorie. Receptori i opioizi pot fi de mai
multe feluri : OP
1
.
2
,
3

b. Peptide CART
Prescurtarea CART provine din engleza (cocaine and amphetamine
regulated transcript). Dupa administrare de cocaina amfetamina Ia animale de
experienta s-a observat sinteza abundenta a unor molecule de ARNm. Peptidele
corespunzatoare acestora (peptide CART) erau mai demult cunoscute, dar nu se
functia lor. Aceste peptide pot avea rol in dependenta de droguri, In comporta-
mentul legat de alimentatie, In stres. Receptorii acestora ar putea fi tinta unor ln-
cercari medicamentoase folosite in tratamentul dependentei de droguri.
c. Alte peptide cu posibil rol de neurotransmitator: somatostatina, sub-
stanta P, polipeptidul vasoactiv intestinal (VIP), neurotensina, vasopresina, unii
factori de eliberare hipotalamici (factorul de eliberare al tireotropinei, factorul de
eliberare al gonadotropinelor)
D. Nucleozide, nucleotide
a. Adenozina
Adenozina este un nucleozid cu un rol important In neuromodularea in-
hibitorie. Are actiune anticonvulsivanta, sedativa, antinociceptiva. lnhiba eliberarea
unor NT (glutamat, acetilcolina, noradrenalina, dopamina, serotonina, GABA). Re-
ceptorii de adenozina (A1,
2
A.s,
3
) sunt cuplati prin proteina G Ia sisteme mesageriale
secundare.
b. ATP
S-a dovedit recent rolul de NT al ATP In sistemul nerves central. Re-
ceptorii de ATP pot fi de doua tipuri: receptori P
2
x, care sunt canale cationice,
P
2
v, care sunt cuplate cu proteina G.
65
E. Substante anorganice
a. Monoxidul de azot (NO)
Este un NT recent descoperit. Difera prin mai multe caracteristici de ceilalti
NT. In primul rand nu exista depozit de NO In terminatiile nervoase ca in cazul ce'-
NT. La semnalul corespunzator NO se sintetizeaza din L-arginina sub acti-
unea NO-sintazei (NOS). Aceasta enzima este constitutiva in celulele endoteliale
in terminatiile nervoase (eNOS, nNOS), care este activata de ca++ dar in unele
celule poate apare o enzima inductibila (iNOS), independenta de ca++. NO nu are
receptori clasici. Fiind o molecula mica apolara poate trece prin membrana
celulara activand direct guanilat-ciclaza care accelereaza sinteza mesagerului se-
cund GMPc In celulele tinta sau poate actiona asupra nucleului regland expresia
genica. NO are o durata de viata de numai 5 s este inactivata de oxigen, deci
degradarea sa nu necesita enzime specifice. NO are rolul de a asigura o vasodila-
tare fiziologica. in conditii patologice poate fi lnsa un efector citotoxic actionand
prin intermediul receptorilor NMDA. Poate actiona ca un mesager indu-
cand schimbari presinaptice (de exemplu poate regia eliberarea altor NT). In siste-
mul nervos central NO este implicat in unele functii cum sunt memoria perceptia.
b. Monoxidul de carbon (CO)
In organism CO se elibereaza sub actiunea hem-oxigenazei in prima etapa
a degradarii hemului rezultand biliverdina. Se presupune ca alaturi de NO CO ar
avea rol de NT actionand ca mesager retrograd. Actiunea NT poate fi influentata
de o serie de substante, care se numesc neuromodulatori. Dintre ele putem aminti
glicina, histamina, canabinoizii, derivatii de acid arahidonic (anandamida, 2-arahi-
donil-glicerol).
19. Biochimia contracfiei musculare
Energia chimica din ATP este utilizata pentru biosinteza principalilor
componenti celulari (glucide, lipide, proteine, acizi nucleici). Ea este utilizata pentru
realizarea gradientilor ionici transmembranari cu ajutorul pompelor ionice sau
pentru fosforilarea unor proteine specializate acestea stau Ia baza unor fenome-
ne fiziologice cum ar fi contractie musculara, ciclul vizual, transmiterea semnalului
nervos. Deci o cale de utilizare a energiei Ia animate este transformarea energiei
chimice a ATP in energia mecanica a contractiei a De exemplu, muscu-
latura unui om adult in stare ,de repaus utilizeaza circa 30% din energia totala a
ATP, gene rata prin respiratie. In timpul unei activitati musculare intense, ca in
alergarea rapida, consuma 85% sau mai mult din ATP-ul total generat.
Celulele contractile ale scheletic sunt extrem de lungi
multinucleate. Membrana lor plasmatica este cunoscuta sub numele de sarcole-
ma. 80% din volumul celulei musculare este ocupat de elementele contractile,
miofibrilele, aranjate in manunchiuri paralele cu axa de contractie; fiecare miofibri-
la contine numeroase miofilamente. Miofibrilele sunt inconjurate de sarcoplasma,
lichidul intracelular al care contine glicogen, enzime glicolitice inter-
mediarii lantului glicolitic, ATP, AMP, fosfat, fosfocreatina, creatina, electroliti
anorganici, aminoacizi peptide. In aerobi, ca de exemplu de
zbor ai pasarilor cardiac, mitocondriile sunt abundente, dispuse in mod
regulat in pozitii fixe de-a lungul miofibrilelor. Astfel de numiti
datorita continutului lor mare in mioglobina citocromi. In
66
scheletici albi, ca de exemplu, pieptului de gaina care sunt mai putin
folositi, mitocondriile sunt rare dispuse neregulat. Celulele musculare contin, de
asemenea, un reticul endoplasmatic foarte diferentiat, numit reticul sarcoplasma-
tic. Miofibrilele se repeta Ia aproximativ 2,5J..lm. Aceste unitati repetitive, separate
de liniile Z, numite sarcomere, sunt unitatile contractile ale 'miofibrilelor. In
chiul scheletic, sau striat, sarcomerele produc striatii perpendiculare de-a lungul
celulei musculare. In acest fel apare o alternanta de benzi transversale clare (I)
intunecate (A).
Examinari detaliate cu ajutorul microscopului electronic au aratat ca exista
doua tipuri de miofilamente: groase, formate din proteina numita miozina subtiri
formate din de monomeri de actina, grupari proteice de troponina tropo-
miozina. Troponina are 3 subunitati: troponina C, troponina I troponina T (TnC,
Tnt TnT). TnC asociaza ionii de Ca
2
+ in cursu! contractiei , Tnl se leaga Ia actina
iar TnT se leaga Ia tropomiozina. In benzile I se gases'c numai filamente subtiri.
Benzile A contin filamente subtiri filamente groase. Fiecare filament gros este
inconjurat de filamente subtiri, dispuse hexagonal. Cercetarea amanuntita a
ultrastructurii a scos Ia iveala faptul ca exista numeroase invaginari
repetate ale sarcolemei. Aceste structuri tubulare se intind de-a celulei
musculare, lfmga liniile Z ale miofibrilelor, Ia unii iar Ia altii, langa joncti-
unile A-1. Acest sistem de tubuli transversali se sistemul T (fig.19-1 ).
Figura 19-1. Aezarea reticu/ului sarcoplasmatic i a sistemului T In sarcomere.
[Alberts, 1982]
plasma membranei
Stimulul pentru contractia este un impuls electric ajuns prin
nervul motor Ia placa motoare terminala sau jonctiunea neuromusculara; ace_?t
impuls se rapid in intreaga sarcolema a celulei musculare post-placa. In
67
in repaus exista o diferenta de potential de o parte de alta a
sarcolemei, in fel incat partea exterioara este cu 60 mV mai pozitiva decat cea
interioara. Semnalul nervos se propaga de-a lungul axonilor nervilor motori in
salturi (de Ia un nod Ranvier Ia altul) ajungand Ia nivelul placilor neuro-motoare.
Acest impuls se rapid in intreaga sarcolema. Pe masura ce impulsul
nervos se in sarcolema, aceasta diferenta de potential dispare, fenomen
numit dej)olarizare, datorata unei a permeabilitatii pentru ioni K+,
Na+ Ca
2
+, care se in fel ca sa se produca o descarcare a potentialuJui
transmembranar. Astfel sistemul T transmite impulsul electric, aproape simultan,
tuturor sarcomerelor fibrei musculare. in interiorul sarcomerului au loc transforma-
rile prezentate in figura 19-2.
Figura 19-2. Schema reacfiilor contracfiei museu/are. in cursu/ contractiei
museu/are, miozina fosforilata fixeaza Ca
2
+ activfmdu-se functia A TP-azica, fixeaza
actina, eliberand P; i se prescurteaza. in prezenta ATP, actomiozina se disociaza
i n miozin-P i actina, ceea ce relaxeaza sarco/nerul. in sarcoplasma, Ca
2
+ este
legat temporar de unele proteine fixatoare de Ca
2
+ de exemplu calmodulina.
Ca
2
+
jcalmodulini
,,.....C_a.::...
2
-:c-alm--o-dulina--y--,l


miozini
(inactivi)
china.zi-ca
2
-f:. dulina
(activi)
mio1in3...@ Ca RELAXA T
(activi)
ca
2
+
ATP __.- actini

I actomiozini j CONTRACTAT
68
Cand sarcolema este sistemul T se depolarizeaza iar sta-
rea aceasta este membranelor din apropierea reticulului
facandu-1 pe acesta mareasca permeabilitea pentru ionii de Ca
2
+. Drept
urmare, ionii de Ca
2
+ ies din cisternele reticulului, in care Ca
2
+ este in mod normal
retinut cand este in repaus. Eliberarea extrem de rapida a Ca
2
+ din reticul
in sarcoplasma interactiunea dintre miofilamentele subtiri cele
grease produce hidroliza ATP. Aceasta interactiune implica miozina fosforilata in
asociatie cu ionii de Ca
2
+ actina nefosforilata cum se vede in figura 2. in ce-
lula musculara in repaus are loc o hidroliza foarte inceata a ATP sub influenta mio-
zinei, datorita concentratiilor inhibitoare ale Mg
2
+. Aceasta inhibitie dispare in pre-
zenta concentratiilor activatoare de Ca
2
+ (- 10 J.tM). Concentratia de Ca
2
+ in sarco-
plasma scheletic in stare de repaus relaxat pare sa fie mai mica de
0,2J.1M. Atata timp cat impulsurile nervului motor continua sa soseasca pe sarcole-
ma, Ca
2
+ ramane in sarcolema mentine in stare de contractie. In teta-
nos ramane contractat, fiindca troponina C leaga Ca
2
+ un timp mai lung.
Cand impulsurile nervului motor inceteaza, sarcolema revine Ia starea
initiala de permeabilitate de polarizare. in mod asemanator, membrana reticului
sarcoplasmatic revine Ia starea sa initiala. Ca
2
+ prezent in sarcoplasma este acum
transportat de (Ca
2
+, Mg
2
+)-ATP-aza (pompa de calciu) prin membrana, printr-un
proces care energie (ATP), in cisternele reticulului sarcoplasmatic, in
tel incat concentratia Ca
2
+ in sarcoplasma scade pana Ia aceea din starea de
repaus. Cercetari recente au indicat ca in unii bogati in mitocondrii, ca de
exemplu cardiac, sechestrarea Ca
2
+ in timpul relaxarii poate de aseme-
nea avea loc in mitocondrii, care pot acumula Ca
2
+ pe seama energiei furnizata de
transportul de electroni sau de hidroliza ATP. in astfel de reticulul sarco-
plasmatic mitocondriile pot coopera in procesul de sechestrare a Ca
2
+.
Energia necesara contractiei musculare este furnizata de glucoza rezultata
din glicogenoliza; calea de degradare a glicogenului a glucozei variaza dupa
conditiile de oxigenare a Pe calea anaeroba sunt produse 2 molecule
de ATP, in timp ce in conditii aerobe sunt generate 38 molecule de ATP.
Creatinfosfatul (fosfagen) asigura concentratia constanta a ATP-ufui.
Astfel, refacerea imediata a ATP din ADP se produce cu ajutorul fosfagenului prin
disocierea acestuia in creatina fosfat sub actiunea creatinfosfokinaza conform
reactiei:
Fosfagen + ADP -7 Creatina + ATP (19-1)
in acest mod, ATP poate fi utilizat de mai multe ori in cursul unei fractiuni de
secunda. intrucat creatinfosfatul existent in este in cantitate lim.itata Ia
cateva secunde de contractie musculara intensa, fosfagenul este aproape epuizat.
Energia necesara pentru refacerea ATP din ADP este furnizata din oxidarea mito-
condriala a glucidelor lipidelor. in conditii normale, diminuarea stocarii de creatin-
fosfat prin activitatea musculara este compensata prin resinteza acestuia pe sea-
rna surplusului de ATP rezultat din oxidarile mitocondriale. Are loc reactia de mai
sus citita in sens invers.
Contractia musculara apare ca o succesiune de reactii producatoare de
energie , de'viteza variabila intr-un timp mai lung sau mai scuri. in figura 19-3 sunt
puse in evidenta variatiile de pH din cursul contractiei. Astfel, in faza (a) are l<?c
contractia in efort intens scurt, faza de acidifiere corespunzatoare scindarii ATP. In
69
faza (b) are loc relaxarea, de alcalinizare scindarii fosfage-
nului necesar refacerii ATP. In faza (c) are loc contractia Tn efort de faza de
acidifiere glicolizei, In urma caruia se acid piruvic
acid lactic ai glicolizei aerobe respectiv anaerobe. in faza (d) are loc re-
laxarea, de alcalinizare, recuperarii rezervei de fosfagen.
Figura 19-3. Variafia pH-ului muscular in cursu/ contracfiei, i recupetfuii
A TP i fosfagenului.
pH
acid
i'
n
bazlc

I
l
(tl
Cl
J
!
=-
+
>

t"4


"1:1
':i
J
"1:1 t +
+ n

I'
.... "1:1 ;

i
I
!
+


"1:1
concentratiei de acid lactic !i)i epuizarea rezervelor de fosfati
macroergici (ATP) caracterizeaza starea de oboseala Concomitant se
intaleaza hipoglicemia acidoza
In neted cum ar fi colului uterin propor1ia de actina este
inferioara miozinei. in cursul gravidita\ii, cantitatea de treptat pana se
atinge raportul caracteristic al striat.
Cuplarea depolarizare-contractie in mu!i)chiul neted se realizeaza tot prin
intermediul ionilor de Ca
2
+ cain striat. Fiindca concentratia calciului extra-
celular este de 10
4
ori mai mare decat a celui celular, iar reticulul sarcoplasmatic
este slab dezvoltat In aceste fibre musculare, majoritatea calciului necesar cu:Eiarii
provine direct din mediul extracelular, de unde patrunde prin canalele de Ca + re-
ceptor-dependente sau voltaj -dependente, deschise in momentul depolarizarii
membranei. cu Tncetarea potentialului de actiune are loc relaxarea prin rein-
trarea Ca
2
-+--lui Tn reticulul sarcoplasmatic fie prin transferul Ca
2
+-lui in afara mem-
branei prin antiportui3Na+-Ca
2
+ sau pompei de Ca
2
+ plasmalemale.
70
cardiac prezinta o mare asemanare cu striati. El poseda
sistem proteic contractil. Un lipid specific acestui tesut este cardiolipina.
cardiac este dotat cu un echipament enzimatic adecvat deoarece ea utili-
zeaza o gama variata de combustibili (glucoza, acizi corpi cetonici). Deoa-
rece energia de contractie este procurata prin oxidarea combustibililor, trebuie sa
fie asigurat un aport continuu de oxigen. lntensificarea metabolismului este
impusa de o a presiunii sanguine sau de marirea aportului de sange.
Adrenalina noradrenalina influenteaza puternic metabolismul cardiac. hor-
moni maresc foarte mult consumul de oxigen, tara a In timp utiliza-
rea energiei.
Figura 19-4. Cup/area contracfia-re/axare a miocardului. Prin depolarizarea
membranei are Joe activarea canalelor de Ca
2
+ voltaj dependente de pe suprafata
membranei. Ca
2
+ intracelular se leaga Ia receptorul ryanodina a/ reticulu/ui sarco-
plasmatic. Ca
2
+ din acest receptor poate sa interactioneze cu troponina C pentru a
determina contracfia muscu/ara. Legarea Ca
2
+ Ia troponina C se realizeaza foarte
repede, iar disocierea acestui complex are Joe incet. Astfel viteza relaxarii este
controlata de viteza procesu/ui de disociere a complexului. Ca
2
+ eliberat de
tro{Jonina C se acumuleaza in reticulul sarcoplasmatic cu ajutorul pompei de
Ca
2
+ A TP-dependenta sau este inmagazinat sub forma de complex cu calmodulina
sau este transferal in afara sarcolemei prin antiportul 3Na+ -Ca
2
+ [Haber, 1995].
Anti port :-.Ja Cal
71
Grupul de substante denumite blocantii ai canalelor de Ca
2
+ inhiba
cuplarea depolarizare-contractia reduc forta contractila. Aceste substante se lea-
ga Ia receptori reducand probabilitatea deschiderii acestora. Se pare ca diltiazenul
se poate acumula in celulele miocardice inhiband deplasare a Ca
2
+ din mitocondrii
indusa deNa+, ceea ce ar putea contribui Ia limitarea marimii infarctelor. Posibilita-
tea blocarii canalelor de tip T, prezente in numar mare in celulele glomerulare ale
corticosuprarenalei producatoare de aldosteron are efecte benefice asupra pro-
ceselor de remodelare ve1=1triculara in insuficienta cardiaca. Alte substante, cum ar
. .
fi bepridilul, lidoflazina, flunarizina se leaga preferential de canalele de tipul L
deschise sau inactivate. 0 serie de substante printre care anestezicele locale (lido-
caina, procainamida) sau anestezicele generale volatile (haloten, izofluran) pot
avea o actiune nespecifica de blocare a canalelor de Ca
2
+.
Este binecunoscut faptul ca celula miocardica lezata acumuleaza Ca
2
+,
indiferent daca tulburarea este produsa prin ischemie, hipoxie sau reintroducerea
Ca
2
+ dupa perfuzia cu solutii lipsite de Ca
2
+. incarcarea calcica este un proces
complex in care depletia rezervelor de fosfati macroergici are un rol major.
Blocarea mitocondriilor cu Ca
2
+ scade producerea ATP. Fosfatii macroergici fiind
necesari pentru a mentine gradientul de Ca
2
Ia nivelul sarcolemei, reticulului sar-
coplasmatic mitocondriilor, ischemia care se de un deficit energetic va
duce Ia Ca
2
+. Restaurarea energetica in cursul reperfuziei rapide duce Ia
oscilatii excesive ale nivelului Ca
2
+ in sarcoplasma cu consecinte aritmogene.
Dintre distrofiile muscul are i nnascute, care apartin grupului de afectiuni
genetice putem aminti:
- Atrofia difuza muscul ara in care se produce atat deprimarea energoge-
nezei celulare (prin revarsarea in circulatia a principalelor enzime sarcoplasmatice:
LDHS, creatinkinaza) cat utilizarea insuficienta a legaturilor macroergice;
- Miotonia caracterizata prin rigiditatea musculara, relaxarea musculara
instalandu-se foarte lent;
- Myasthenia gravis este caracterizata prin tendinta musculaturii de a obosi
pana Ia epuizare fie prin scaderea eliberarii de acetilcolina Ia nivelul terminatiei
nervoase, fie prin inhibitia etapelor premergatoare sintezei, fie prin accelerarea
descompunerii acetilcolinei, fie prin scaderea sensibilitatii placii terminale fata de
acetilcolina;
- Paralizia paroxistica hipokalemica caracterizata prin stari de paralizie
flasca, ce se produc prin crize, preponderant Ia nivelul musculaturii extremitatilor;
- Sindromul McArdle din cauza lipsei de fosforilaza.
Oistrofiile musculare dobandite sunt tulburari ale mecanismului muscular intalni-
te in mai multe boli, cum ar fi disfunctiile tiroidiene, boala Addison, dupa interventii
chirurgicale, diaree persistenta, sindroamele cu varsaturi abundente.
20. Biochi mia sistemului endocrin. Hormonii
Hormonii sunt semnale care regleaza metabolismul celular unii para-
metri functional i ai organismului. Tipuri de actiune hormonala:
- autocrini!J: hormonul se leaga de receptorii celulei care 1-a secretat, are rol
de autoreglare;
- paracrini!J: hormonul actioneaza prin intermediul receptorilor asupra
celulelor din vecinatate;
72
- endocrina: hormonul este secretat in sange de catre celulele endocrine
Ia distanta asupra celulelor care posed a receptori specifici.
Comunicarea biochimica nu se limiteaza Ia un singur organism, ci se poate
realiza intre organisme diferite ale specii prin intermediul feromonilor.
sunt in general stimulatori sexuali, dar pot avea alte functii in contextul
mteractiunilor sociale.
Celulele endocrine pot fi localizate difuz sau formeaza glande endocrine.
Sistemul endocrin este alcatuit din: hipofiza, tiroida, paratiroide, substanta corticala
medulara a glandelor suprarenale, insulele Langerhans din pancreas, testicole
ovare, precum celulele sistemului APUD de exemplu celulele cromafine din tubul
digestiv.
Sistemul endocrin hormonal, prin hormonii secretati mai multe
functii:
'
- mentine homeostazia, de exemplu insulina glucagonul mentin nivelul
glicemiei intre 70 -11 0 mg%.
- asigura reactia organismului Ia stimuli externi cum ar fi pregatirea
pentru "lupta sau refugiu" creata de adrenalina noradrenalina,
- deruleaza diferite programe ciclice de dezvoltare, de exemplu hormonii
sexuali ca testosteronul, estradiolul, progesteronul controleaza diferentierea,
maturizarea sexuala, ciclul menstrual, sarcina.
Hormonii actioneaza asupra metabolismului celular prin diferite mecanis-
me. in functie de ace'stea ei se impart in mai multe grupe (tabelul 20-1 ). Astfel, hor-
monii grupei I actioneaza cu ajutorul receptorilor intracelulari prin modificarea
expresiei genice (fig. 20-4). Moleculele hormonale lipofilice difuzeaza liber prin
membrana plasmatica trecand de pe proteina transportoare extracelulara pe re-
ceptorul intracelular. Complexul format sufera o "activare" dependenta de tempera-
tura (termotropa) dependenta de saruri (liotropa) prin care modifica conforma-
sarcina electrica de suprafata. Datorita activarii complexul se poate asocia Ia
cromatina, mai precis Ia un segment de ADN numit element cu raspuns fata de
hormon (HRE), prin care activeaza sau inactiveaza anumite gene. lntensificand
sau inhiband transcriptia unor gene, hormoni controleaza productia de prote-
me codificate de ele. Hormonii grupei II (peptidici) dispun de receptori specifici situ-
ati pe membrana plasmatica a celulelor peretelui vascular. Astfel, prin intermediul
acestor receptori ei actioneaza asupra unor proteine de interfata apartinand clasei
proteinelor G. Acestea stimuleaza sau inhiba o enzima situata in celule care catali-
zeaza sinteza unei molecule numite mesager secund. Mesagerii secunzi influen-
teaza metabolismul intracelular. in functie de natura acestora, aceste sisteme de
transductie a semnalului hormonal se impart in sistemul adenilat (fig. 20-1 ), siste-
mul guanilat, sistemul fosfoinozitatilor (fig. 20-2}, sistemul tirozin kinaza (pentru in-
sulina) (fig. 20-3). Mesagerii secunzi corespunzatori sunt AMP ciclic, GMP ciclic,
nozitol trifosfat (IP
3
), diacil glicerol (DAG), ionul Ca
2
.
Hipotalamusul, in stransa relatie cu hipofiza, coordoneaza functia grande-
lor endocrine din organism. Aceste glande, care sunt parti ale creierului, constituie
o unitate functionala ce controleaza o mare parte a sistemului endocrin (fig. 20-5).
Astfel, pierderea functiei antero-hipofizare (adenohipofizare) determina
atrofia glandei tiroide, corticosuprarenalelor gonadelor. Reducerea secretiei hor-
monilor de catre aceste glande afecteaza majoritatea organelor tesuturilor, pre-
cum a proceselor metabolice care implica proteine, grasimi, glucide, minerale.
73
T abe lui 20-1 . Clasificarea hormonilor in funcfie de mecanismullor de ac{iune.
Grupa I Sistemul receptori intracelulari
Estroqeni Calcitriol
G lucocorticoizi Androqeni
Mineralocorticoizi Hormoni tiroidieni
Progestine
Grupa II A Hormoni care actioneaza prin sistemul adenilat
ACTH LH Glucagon
Angiotensina II MSH 0:2-catecholamine
ADH TSH CRH
FSH Parathormon Calcitonina
hCG Opioide Somatostatina
Lipotropina Acetilcolina
13-catecholamine
Grupa II B Hormoni care actioneaza prin sistemul guanilat
Factorul natriuretic atrial
Grupa II C Sistemul fosfoinozitatilor $ilsau Caz
0:1-catecholamine Acetilcolina
Colecistokinina Ocitocina
Gastrina GnRH
TRH Angiotensina II
ADH
Grupa Ill Hormoni care actioneaza prin sistemul tirozin kinaza
lnsulina
20.1 . Hipotalamusul hipofiza
Glanda hipofizara se lmparte in doi lobi. Lobul anterior (adenohipofiza) se-
creta hormoni care regleaza functi a tiroidei, corticosuprarenalei, gonadelor,
influenteaza lactatia Hipotalamusul regleaza secretia adenohipofizara
prin neurohormoni (stimulatori inhibitori) care ajung Ia lobul anterior prin sfmgele
sistemului portal hipofizar. Lobul posterior (neurohipofiza) stocheaza doi hormoni
secretati de hipotalamus: vasopresina (hormon antidiuretic, ADH) cu actiune
asupra rinichiului ocitocina cu efect asupra uterului glandelor mamare. Neuro-
nii hipotalamusului sintetizeaza secreta o serie de hormoni polipeptidici cunos-
cuti ca factori de eliberare factori de inhibitie a eliberarii. factori ajung
printr-un sistem vascular portal de legatura Ia adenohipofiza unde stimuleaza sau
inhiba eliberarea unor hormoni cunoscuti ca factori trofici (stimulatori). La randullor
stimuleaza sinteza secretia hormonilor de catre celelalte glande endocri-
ne. hormoni (finali) controleaza, in functie de concentratia lor in sange, se-
cretia factorilor trofici (bucla lunga), Adupa cum factorii trofici controleaza secretia
factorilor de eliberare (bucla scurta). lntrucat hipotalamusul, parte a creierului, este
supus unui control din partea neuronilor SNC, el constituie o interfata intre SNC
sistemul endocrin.
La om exista 4 sisteme eliberator-stimulator mai importante. Neurohor-
monii reglatori hipotalamici cei hipofizari sunt:
74
Figura 20-1. Sistemul adenilat de transduc(ie a semnalului hormonal
Activarea adenilat ciclazei (C) prin asocierea unui harmon (H) Ia receptorul sau
'Rs). Complexul harmon-receptor activeaza proteina Gs care Ia rfmdul ei activeaza
ciclaza. Adenilat cic/aza catalizeaza sinteza cAMP, mesager secund care modifica
activitatea unor enzime intracelulare. Proteina Gs este compusa din subunitafile a,
p i y. Oaca Ia subunitatea a a proteinei Gs nedisociabile este Jegat GOP, aceasta
proteina nu activeaza ciclaza. Toxina holerica blocheaza hidroliza GTP ceea ce
determina o activare constanta a ciclazei de catre subunitatea a a proteinei Gs i o
supraproducfie de cAMP. cAMP=AMPcic/ic; GTP=guanozin trifosfat; GOP =
guanozin difosfat; Rs=receptor stimulator [Griffin, 1988].
-ft .. RHs . C
-W-'a - Membrana plasmatica
\
-:__vt;- -

(
cAMP
ATP
abP '-..__ X /
c;cla<O ;ncHva r. _/ c;clzll ctiv
p. Toxina
J holerica
1 ). CRH (hermon eliberator al corticotropinei), stimuleaza sec retia de
ACTH hipofizar. ACTH (hermon adrenocorticotrop, corticotropina), stimuleaza ste-
roidogeneza, In particular secretia Ia nivelul corticosuprarenalei a cortisolului $i a
17-cetosteroizilor. Administrat In cantitati mari ACTH stimuleaza $i secretia aldos-
teronului. La nivelul tesutului adipes ACTH activeaza lipaza adipocitara hormon-
sensibila accelerand eliberarea acizilor gra$i liberi. ACTH este sintetizat lmpreuna
cu alti hormoni - MSH, LPH, endorfine (a, y) - In cadrul unui polipeptid a carui
procesare post-translationala pune In libertate hormonii mentionati. Acest polipep-
tid, numit pro-opiomelanocortina (POMC), este sintetizat sub controlul CRH in nu-
meroase tesuturi (creier, placenta, intestin, plamani, etc.), procesarea lui fiind de-
pendenta de tesut. Astfel, principalul produs al degradarii POMC in adenohipofiza
este ACTH. ACTH da na$tere Ia a-MSH (hormon stimulator al melanocitelor) $i
75
CLIP (peptidul corticotropinic al lobului intermediar). Din POMC se mai formeaza
LPH (hormonul lipotrop) care da Ia y-LPH (din care rezulta
endorfina. Aceasta din urma elibereaza y-endorfina din care rezulta a-endorfina.
Endorfinele se leaga Ia receptori ai neuronilor SNC Ia care se asociaza
opiaceele (morfina) unde controleaza perceptia durerii mult mai eficient decat
morfina. MSH stimuleaza melanogeneza prin capacitatea lui de a dispersa
pigmentii melaninici in celulele melanofore determinand inchiderea culorii pielii.
Figura 20-2. Sistemul fosfoinozitafilor de transduc(ie a semnalului hormonal.
Activarea fosfolipazei C prin asocierea unui harmon Ia receptorul sau. Complexul
harmon-receptor activeaza proteina GPLc care, daca ii este asocial GTP, activeaza
fosfolipaza. In stare activa fosfolipaza C hidrolizeaza PIP
2
Ia IP
3
i DAG. !P
3
este
un mesager secund care elibereaza ionii Ca
2
+ din rezervoarele intracelulare ca
reticulul endoplasmatic. Protein kinaza C, care este Ca
2
+ -dependenta, este activata
de DAG. in felul acesta IP
3
i OAG conlucreaza pentru a activa protein kinaza C. in
stare activa ea fosforileaza diferite enzime intracelulare modificandu-le activitatea.
PIP
2
=fosfatidilinozitol-4,5-difosfat; IP
3
=inozitol- 1,4,5-trifosfat; DAG=diacil glicerol
[Alberts, 1989].
Citosol
extracelular
DAG DAG
!
Elibereaza calciu
din compartimcntul
intracelular
Membrana
plasmatica
Protein
kinaza c
activata
Fosforileaza
proteine
celulare
Hipersecretia hipofizara de ACTH apare in doua forma clinice. Boala
Cushmg, datorita prezentei unui adenom primar secretor de ACTH (apare un tab-
76
lou clinic asemanator cu sindromul Cushing din hiperfunc1ia corticosuprarenala.
Tratamentul include hipofizectomie totala bilaterala. Pana Ia 1/3 din pacientii tratati
in acest tel dezvolta sindromul Nelson, o hiperplazie apoi un adenom secretor
de ACTH (POMC). Acest sindrom se caracterizeaza prin insuficienta corticosupra-
renala, melanodermie (hiperpigmentarea pielii) mai ales Ia nivelul cicatricilor, nivel
crescut de ACTH, largirea progresiva a paralel cu dezvoltarea tumorii.
Nivelul crescut de ACTH poate fi rezultatul stimularii de catre CRH a sintezei aces-
tuia Ia nivel extrahipofizar. Melanodermia este consecinta activitatii melanocito-sti-
mulatoare a POMC (precursorul ACTH).
Figura 20-3. Sistemul de transducfie at semnalului insulinei prin intermediul tirozin
kinazei. Receptorul de insulina este o proteina dimerica cu activitate tirozin
kinazica. Prin activarea determinata de /egarea insulinei, else autofosforileaza i
fosforileaza alte proteine celutare modificandu-te activitatea. Subunitafile a i fJ ale
receptorului sunt legate intre e/e prin punfi disulfurice (-S-S-). [Wingard, 1991]
lnsulina
lnsulina

a. a.
Tirozin kinaza
Proteina
fosforilata
2). TRH (hormon eliberator de tireotropina), stimuleaza secretia de TSH
hipofizar. TSH (hormon stimulator al tiroidei, tireotropina), este o glicoproteina
dimerica care are efect pozitiv asupra secretiei hormonilor tiroidieni (tiroxina-T 4
triiodti ronina-T
3
).
77
Figura 20-4. Sistemul receptori/or intrace/ulari. Proteina transportoare elibereaza
hormonul lipofilic in citoso/. Acolo, receptorul intracelular asociaza hormonul, iar
complexul harmon-receptor se asociaza, in nucleu, Ia o secventa specifica a DNA
numita HRE, activand transcripfia unor gene. DNA=acid deoxiribonuc/eic; HRE =
element cu raspuns fa(a de harmon [Davidson, 1994]
0 Q Ho<mon o;pofifio
Membrana
::' : R 'j--/
1
i plasmatica
'-. ecep or
I
intracelular reJ_
w- Complex hormon-reccptor
, .. "
.. , .. .. .. '
Citosol
Nucleu
3). GnRH (hermon eliberator de gonadotropina, gonadoliberina), stimulea-
za secretia de FSH LH hipofizar.
Hipersecretia de GnRH datorita hiperfunctiei hipotalamice In perioada co-
pilariei produce pubertate precoce. Hipersecretie de GnRH mai apare in pse-
udocieza, stare de psihonevroza care apare Ia femeile care doresc foarte tare
sa aiba copii. Apar toate semnele de sarcina (amenoree, dimensiunii sa-
nilor, greturi, varsaturi, in greutate) dar tara sa existe o sarcina veritabila.
Mult mai frecvent apare hiposecretia de GnRH, cu hipogonadism central.
Conditiile de stres prelungit (razboi, inchisoare) produc amenoree psihogena; con-
secinta similara are scaderea exagerata in greutate. Cazul eel mai grav de ameno-
ree functionala este anorexia nervosa. Apare Ia fete tinere care au o imagine bi-
zara despre alimentatie corpul uman, de aceea fac cure exagerate de slabire.
Tulburari organice (tumoare, inflamatie) Ia nivel hipotalamic pot produce
sindromul Babinski-Frolich sau distrofia adiposo-genitala. Se caracterizeaza prin
hipogonadism, statura scunda obezitate. Apare mai des Ia baieti.
Sindromul Kallmann este cauzat de deficitul de dezvoltare al structurilor
secretoare de GnRH agenezie (!ipsa de dezvoltare) a bulbului olfactiv. El se
manifesta prin hipogonadism anosmie (incapacitatea de a percepe mirosurile).
78
Figura 20-5. Circuite de control hormonal (feedback) indicand corelafiile dintre
hipotalamus, hipofiza i glandele endocrine. Factorii de eliberare i factorii de
inhibifie ai eliberarii secretafi de hipotalamus semnaleaza hipofizei anterioare sa
secrete sau sa nu secrete factorii stimulatori corespunzatori, care Ia randul lor
stimuleza glandele endocrine sa secrete hormonii finali. Hormonii finali, in afara de
controlul creterii i metabolismului fesuturilor finta, influenfeaza secrefia factorilor
de eliberare i a factorilor stimulatori prin inhibifie feedback (buc/8 lunga). Nivelul
factorilor stimulatori influenteaza nivelulu factorilor de eliberare corespunzatori
(bucla scurta).
i.
+
~ -
~
~
- - - ~
~
()
---:::ti -
::I:
-i )> ~
---(/) - 0. -.... ...-.- :::tJ -
:I: co :I:
~
0
::;,;
-n
--- (/) -
:I:
G> Q)
---5;- 3
:I:
c
l
~ - - - - - - - - ~ ----------
(ij z
co
c:
(/)
s
""
0
0
- ----0-----
Q.
::::J
~
79
g.
FSH (hermon stimulator folicular), regleaza gametogeneza Ia nivelul
gonadelor. LH (hermon luteinizant) sau hermon stimulator al celul elor interstitiale
(ICSH), regleaza secretia hormonilor sexuali: estradiol (femei), testosteron (bar-
bati). FSH LH alaturi de hCG (gonadotropina corionica umana) formeaza clasa
gonadotropinelor, hormoni glicoproteici responsabili de gametogeneza steroido-
geneza in gonade. Ei au structuri foarte asemanatoare, toti au structura cuaternara
de protomerul a: fiind identic pentru toti, iar protomerul diferit, determi-
nant pentru activitatea biologica a lor. hormoni actioneaza prin intermediul
sistemului adenilat (AMPc mesager secund). HCG se sintetizeaza in celulele sinci-
ale placentei. El in sangele urina femeii Ia scurt timp dupa
fecundare, detectia lui fiind un test de sarcina.
4). GHRH (harmon eliberator al hormonului de GHRIH (hermon
inhibitor a eliberarii GH), numit somatostatina, controleaza secretia de GH hipofi-
zar. GH (hermon de harmon somatotrop-STH, somatotropina), elibereaza
din ficat factori de numiti somatomedine cum ar fi IGF-1 numit somatome-
dina C (factor de asemanator insulinei). Spre deosebi re de TSH, LH, FSH,
care actioneaza indirect ca hormoni activand unele glande endocrine, GH stimu-
leaza cartilajelor prin intermediul somatomedinelor. GH este repre-
zentant al unei familii de hormoni proteici cu secvente omoloage in care mai intra
prolactina somatomamotropina corionica (CS, lactogen placental). GH este
esential pentru postnatala pentru metabolismul general. El intensifica
transportul aminoacizilor in sinteza ARNm ADN catabolis-
mul proteic. Prin aceste efecte GH stimuleaza sinteza proteinelor pozitivand bilan-
tul azotat. La nivelul oaselor, GH stimuleaza in mod direct diferentierea precon-
drocitelor in condrocite, sec retia I ocala de IGF-1 prin intermediul IGF-1 ,
accelereaza maturizarea condrocitelor. Condrocitele mature realizeaza de fapt
in lungime a osului. organelor este tot un proces GH-depen-
dent. in procesul de cretere mai intervin hormonii tiroidieni, insulina, glucocortico-
izii hormonii sexuali. GH are rol important in reglarea glicemiei (hipoglicemia sti-
muleaza secretia GH), accentueaza lipoliza in tesutul adipes.
Hipersecretia de GH, de obicei ca o consecinta a existentei unei tumori
acidofile hipofizare, determina o patologica (gigantism hipofizar i acrome-
galia). Daca boala se instaleaza in perioada de cre9tere a copilului inaintea inchi-
derii epifizelor, adica inainte de pubertate dezvoltarea trupului se face Ia propoftii
normale, insa in marime excesiva, ceea ce se gigantism. Daca excesul
de GH apare dupa pubertate, lineare ale oaselor nu mai sunt posibile, insa
hormonul stimuleaza periosoase dispropoftionante a craniului, organelor
interne a extremitatilor: palmele, partea plantara a piciorului devin falcile,
' .
nasul se maresc caricatural, rezultand acromegalia. Tratamentul acromegaliei im-
plica distrugerea chirurgicala sau prin iradiere a tesutului neoplazic. Doze mari de
estrogeni amelioreaza simptomele acromegaliei, probabil prin antagonizarea efec-
telor periferice ale hormonului de cre9tere.
Hiposecretia de GH determina insuficienta dezvoltare a organismului cu
denumirea de (nanism) hipofizar (dwarfism). in aceasta boala, spre deose-
bire de nanismul aparut Ia copiii cu hipotireoza, propoftiile trupului sunt normale
intelectul este normal. Nanismul hipofizar poate fi tratat inainte de maturizarea
sistemului osos prin injectare de GH uman. Obtinerea GH prin tehnologia ADN re-
combinant a rezolvat problema cantitatilor disponibile de hermon. Lipsa de recep-
80
tori ai GH in ficat determina piticismul de tip Laron. Se pare ca pigmeii ( o populatie
africana pitica) au un defect al acestor receptori. 0 problema este utilizarea GH in
doping.
Prolactina, actioneaza asupra glandelor mamare, ea are rolln lactatie. Ea
este sintetizata in celulele lactotrope ale hipofizei anterioare. Numarul
dimensiunea acestor celule se maresc dramatic in cursu! lactatiei. Prolactina este
I
implicata in initierea mentinerea lactatiei Ia mamifere. Eliberarea sa este sub
inhibitie constanta realizata de dopamina. Prolactina are efect negativ asupra eli-
berarii hipofizare de GnRH, prin acesta asupra secretiei gonadotropinelor (LH,
FSH). Nivelul inalt al prolactinei in timpul lactatiei are efect inhibitor asupra gona-
delor (lipsa ciclului a fertilitatii Ia Iauze). Hipersecretia patologica de prolactina
poate produce sterilitate, care se poate trata cu de dopamina (bromocrip-
ti n). Tumorile celulelor secretoare de prolactina, prin excesul de hormoni cauzeaza
amenoree (incetarea menstruatiei), anovula{ie galactoree (scurgere de lapte din
sani). Excesul de prolactina este asociat cu ginecomastie (marirea sanilor) cu
impotenta Ia barbati. in conditii fiziologice, dezvoltarea sanilor din timpul gestatiei
este determinata de actiunea combinata a estrogenilor, progesteronului somato-
mamotropinei corionice. Dopamina (PIF- factor inhibitor al eliberarii de prolactina)
sintetizata in SNC ajunge In hipofiza anterioara unde inhiba sinteza secretia
prolactinei. Tumorile hipofizare uneori secreta simultan mai multe tipuri de hor-
moni, de exemplu prolactina GH, avand drept consecinta in acest caz aparitia
unui sindrom de amenoree-galactoree cu acromegalie.
Pe de alta parte exista boli datorate unor tumori multilocalizate. Astfel,
sindromul Wermer este o boala ereditara care consta din tumori respectiv hiper-
plazii Ia nivelul a trei glande (3P): hipofiza (glanda pituitara), paratiroide, pancreas.
Simptomele sunt hipercalcemie din cauza hiperparatireozei, galactoree-amenoree
datorita tumorii secretoare de prolactina Ia nivelul hipofizei gigantism sau acro-
megalie datorita hipersecretiei de GH. Ulceratia peptica progresiva datorata
gastrinei secretate de adenomul pancreatic determina asocierea sindromului
Wermer cu sindromul Zollinger-EIIison. Sindromul Wermer face parte din grupul
adenomatozelor endocrine multiple (MEA), el fiind de tip I (MEA-l).
lnsuficienta hipofizara (panhipopituitarism) poate apare In cazul unui
adenom nesecretor Ia nivel hipofizar, datorita compresiei unor tumori din
vecinatate (craniofaringeom, meningeom, metastaze), traumatisme, boli infiltrative
hipotalamo-hipofizare (histiocitoza X, sarcoidoza), infectii-inflamatii (tbc, abcese).
Un caz particular este sindromul Sheehan care consta din necroza hipofizara cu
ocazia cand datorita sangerarii masive apare spasmul arterelor hipofizare.
Craniofaringeomul este cea mai frecventa tumoare hipofizara Ia copii, ea
provine din sacul lui Rhatke. Fiind localizata intra-sau supraselar, se manifesta prin
tulburari endocrine datorita compresiei chiasmei optice produce tulburari de
camp vizual.
Simptomele insuficientei hipofizare sunt datorate lipsei de TSH (hipotireoza
secundara), ACTH (insuficienta corticosuprarenala secundara), FSH, LH (hipo-
gonadism, sterilitate), prolactina (apare incapacitate de alaptare Ia femeile cu sin-
dram Sheehan). Bolnavul pierde din greutate, poate ajunge intr-a stare de
cachexie (stare fizica profund alterata) daca este afectat centrul de satietate din
hipotalamus (boala Simmonds).
81
Vasopresina (hormonul antidiuretic, ADH) ocitocina, secretate in
nucleul supraoptic, respectiv in nucleul paraventricular din hipotalamus sunt
transportate prin axoni in asociatie cu proteine specifice numite neurofizine (I II).
Coloidul axului hipotalamo-hipofizar este o cale de scurgere a lor.
Hormonul antidiuretic are ca rol principal conservarea apei in organism
prin resorbtiei de lichid Ia nivel renal. Stimulii care cresc secretia de ADH
sunt hiperosmoza hipovolemia lichidului interstitial, care provoaca senzatia de
sete. Hiperosmoza este sesizata de osmoreceptorii hipotalamici, determinand
secretiei de ADH. Celulele tinta ale ADH se gasesc in tubul contort distal
structurile colectoare ale nefronului. Efectul ADH in aceste celule este mediat de
AMPc din neurohipofiza. ADH ajunge pe cale sanguina Ia rinichi unde determina
transvazarea apei din tub in interstitiu unde concentratia sarurilor este mai mare
de acolo in vasele de sange peritubulare. permeabilitatii pentru apa a
epiteliului tubular are toe probabil prin numarului de canale pentru apa.
Consecinta este volemiei a presiunii arteriale. Presiunea crescuta
este sesizata de baroreceptorii din peretele vaselor mari din atrii. Semnalele
acestor baroreceptori ajung in hipotalamus, unde inhiba secretia eliberarea
ADH. Aceste arc reflex se inchide prin segmentul ce corespunde reducerii
permeabilitatii fata de apa a tubului nefronic.
Peptidul natriuretic atrial (ANP) este secretat de celulele atriale in caz de
distensie a peretelui atriului stang creata de hipervolemie, scade nivelul ADH
hipofizar. Ajuns Ia nivel renal, ANP activeaza sistemul guanilat, GMPc stimuland
secretia renala a ionilor Na+ a apei. Scaderea presiunii arteriale (hipoperfuzia
renala) activeaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron care presiunea
sangelui in vase. Alaturi de hormonii circulanti ca ANP, angiotensina vasopre-
sina, cercetari recente au relevat importanta unor mecanisme locale (autocrine-pa-
racrine) in controlul presiunii sangelui. Endoteliul vascular produce substante pu-
ternic vasoconstrictoare vasodilatatoare. Endotelina, un peptid puternic vaso-
constrictor este un exemplu in acest sens.
Medicamente cum ar fi Captopril, Enalapril sunt blocanti ai enzimei con-
vertoare a angiotensinei (ACE), se folosesc curent in tratamentul hipertensiunii
arteriale. Formele medicamentoase retard cu activitate inhibitoare asupra ACE
(Perindopril) sunt in prezent de preferat datorita actiunii farmacologice "netede"
contribuind astfella menajarea sistemului vascular renal.
Lipsa secretiei de ADH se manifesta prin diabet insipid. Pacientii elimina
o cantitate foarte mare (3-20 I) de urina (poliurie) de densitate mica compensea-
za pierderea prin consum exagerat de lichide (polidipsie secundara). in lipsa
consumului necesar de lichide, pacientul poate deceda datorita drastice a
hemoconcentratiei. Diabetul insipid este cauzat de distrugerea axului hipotalamo-
hipofizar de catre o infectie, tumora sau fractura de baza craniana. El poate fi ere-
ditar, in cazul diabetului insipid nefrogenic ereditar, cand ADH este secretat
normal insa celulele tinta nu-l recepteaza probabil datorita unui defect de receptor.
Diabetul insipid nefrogenic dobandit este cauzat de medicamentele pe baza de litiu
utilizate in bolile maniaco-depresive. Secretia inadecvata de ADH se datoreaza
producerii ectopice de hormon de catre tumori situate in special in plamani. Poli-
uria polidipsia apar in cazurile de diabet zaharat, deci este important
diagnosticul diferential al celor doua boli. in diabet zaharat glicemia este crescuta,
82
frecvent apare glucozurie (aceasta determina poliuria prin diureza
densitatea urinam nu scade ca in diabetul insipid.
Ocitocina este implicata in lactatie activitatea musculaturii uterine. lmpul-
surile nervoase datorate stimularii sfarcurilor mamare sunt stimuli primari ai elibe-
rarii ocitocinei. in perioada lactatiei ocitocina astfel celulele ga-
lactofore (secretie de lapte) celulele mioepiteliale (ejectia laptelui). Distensia va-
sunt stimuli secundari de eliberare a ocitocinei. Mecanismul de
actiune al ocitocinei nu este cunoscut. Principala actiune este cea de intensificare
a contractiilor uterine Ia gestante travaliul Tn cantitate
midi se administreaza in caz de contractii ineficiente, ajutand Ia expulzia fatului.
Cantitati mari de ocitocina provoaca contractii uterine tonice, doze mari fiind
utilizate in tratamentul hemoragiilor uterine dupa Estrogenii stimuleaza
productia de ocitocina de neurofizina 1., iar progesteronul inhiba producerea
acestor Ocitocina are rol in procesul de fecundare, contractiile uterine
inlesnind ascensiunea spermatozoizilor in tractul genital feminin. Acest hermon
intervine in mecanismul erectiei Ia barbati.
20.2. Glanda tiroida
Hormonii tiroidieni, tetraiodtironina-tiroxina (T
4
) triiodtironina (T
3
), au
nevoie de iod pentru a se sintetiza. Unitatile functionale ale tiroidei sunt foliculii
tiroidieni - un strat de celule epiteliale care delimiteaza un miez gelatinos numit co-
loid, care este o solutie concentrata de tireoglobulina. Aceasta proteina bogata in
radicali de tirozina participa Ia organificarea ionilor de iodura (I} lonii r patrund in
celulele foliculare cu ajutorul pompei tiroidiene de r, sistem de transport activ
cuplat cu pompa de Na .. -K .. (Na .. /K .. -ATP-aza). Acest sistem de transport creaza un
gradient tiroida /ser al ionilor r de cca. 25/1. Exista doua clase de inhibitori ai
acestui transport. in prima clasa intra anioni analogi sterici ai anionului r {CI0
4
-,
Te0
4
"). intra in competitie cu r Ia nivelul pompei de r. Din a doua clasa
face parte anionul SCN-, inhibitor competitiv al rcare nu este concentrat in
ti roida (spre deosebire de cei din prima clasa). anioni fac parte din seria lui
Hofmeister in care sunt in ordinea capacitatii lor de inhibitie. Pe fata
foliculara a celulei tiroidiene se o care oxidarea r
dupa reactia: r + H
2
0
2
+ 2H+ 2H
2
0. Enzima este inhibata de medicamentele
antitiroidiene (Tiouree, Tiouracil, Propiltiouracil, Methimazol). Cationul I+ participa
apoi Ia iodinarea radicalilor de Tyr din tireoglobulina rezultand radicali de MIT
(monoiod-Tyr) DIT (diiod-Tyr). Prin cuplarea acestor radicali rezulta radicali i de
tironina din structura triiodotironinei tetraiodotironinei. Dupa pinocitoza moleculei
de tireoglobulina iodinata, ea este hidrolizata sub actiunea enzimelor lizozomale
rezultand T
3
T
4
, precum MIT DIT. Sub actiunea unei deiodinaze, MIT DIT
sunt scindate in Tyr r, anionul reintrand in ciclul de iodinare.
T
3
T4 se gasesc in circulatie legati (cca. 99%} de prealbumina, albumine
globuline, cum ar fi TBG (thyroxin-binding globulin). Fractia activa biologic este
cea Iibera, care reprezinta doar 0,03% din cantitatea deT
4
plasmatic 0,3% in
cazul T
3
. Determinarea fractiilor libere are o mare valoare diagnostica in evaluarea
functiei tiroidiene. in citoplasma celulelor tinta, T
3
T 4 se asociaza Ia receptori in-
tracelulari. Complexul receptor-hermon odata ajuns Ia nivelul membranei nucleare
elibereaza T
3
sau T
4
care o traverseaza se Ia receptorul hormonului
tiroidian, nehistonica ce nu poate nucleul. Legarea a T
3

83
mai slaba a T4 transforma acest receptor lntr-un factor de transcriptie care
accelereaza (induce) sinteza a numeroase enzime metabolice. Portiunea de ADN
Ia care se leaga complexul harmon-receptor, numita pe scurt HRE, alaturi de un
element promotor, constituie regiunea reglatoare a operonului prin care este con-
trolata inductia/represia enzimatica.
Prezenta unor centre cu mare afinitate pentru T
3
T
4
pe membrana mito-
condriala interna sugereaza implicarea lor In reglarea consumului celular de 0
2
a
productiei mitocondriale de ATP. Tntr-adevar, una dintre principalele efecte este
consumului 0
2
datorita numarului de pompe de Na+-K+. Un efect
consecutiv acestuia este eel calorigen temperatura corporala). Un alt efect
este intensificarea sintezei proteice pozitivarea balantei de azot.
Hormonii tiroidieni sunt indispensabili pentru dezvo/tarea normala a
organismului, ei influenteaza practic toate celulele din corpul uman. Mielinizarea
tesutului nerves, realizarea conexiunilor sinaptice sunt procese dependente de T
3
!ii T4. Nivelul fiziologic al hormonilor tiroidieni este necesar Ia adult pentru
functionarea norm ala a sistemului nervos. T
3
!ii T
4
intervin in reglarea reflexelor, a
activitatilor motrice psihice. Hormonii tiroidieni accelereaza descompunerea mac-
romoleculelor care prin Iegare de apa determina turgorul pielii. Hormonii tiroidieni
cresc glicemia, scad nivelul trigliceridelor colesterolului din sange.
Tn copilarie hipo tireoza (aparli! In special endemic datorat carentei de iod)
are drept consecinta cretinismul (retardare mentala grava) !ii deficitul staturo-
ponderal disarmonic, asociat cu aparitia strumei. Struma apare datorita
TSH hipofizar, ca reactie Ia nivelul scazut al hormonilor tiroidieni. TSH crescut
cronic are efect proliferativ asupra glandei tiroide.
La adult hipo tireoza nu are consecinte atat de grave. Se constata lentoare
psihomotorie, somnolenta. apatie, tulburari de memorie, piele uscata (datorita
scaderii secretiei glandelor sebacee sudoripare), in cazuri grave mixedem
(infiltrarea edematoasa a tesutului conjunctiv subcutanat), deseori sterilitate (ni-
velul scazut de T JT
3
induce secretie crescuta de Tf1H, care eliberarea de
prolactina), nivelul colesterolului din sange.
Pacientii reactioneaza foarte pine Ia tratament de substitutie cu preparate
de T
4
(L-Tiroxina) cu actiune lunga. In cazuri de urgenta (coma mixedematoasa
datorita hipometabolismului accentuat) se pot folosi preparate de T
3
(Tiroton) cu
actiune mai rapida. Mixedemul juvenil este un deficit tiroidian dobandit in timpul co-
pilariei adolescentei. Principala cauza a hipo tireozei Ia acest grup de varste este
tiroidita limfocitara insa domeniul etiologic se poate extinde asupra a tot ce ca-
uzeaza hipotireoza Ia adulti. Caracteristicile clinice Ia copii sunt similare cu cele ale
adultului insa cele mai tipice manifestari ale mixedemului juvenil sunt lntarzierea
dezvoltarii scheletului retardarea maturizarii. Deficitul mintal nu este o caracte-
ristica a acestei hipotireoze daca el se instaleaza dupa varsta de doi ani. Trata-
mentul reverseaza simptome ca retardarea psihomotorie daca el este aplicat lnain-
te de pubertate.
Hipertireoza apare In majoritatea cazurilor sub forma bolii Basedow-
Graves (hipertireoza autoimuna). Etiologia bolii consta din producerea de anticorpi
lgG stimulatori penru receptorii TSH din glanda tiroida. Tntrucat imunoglobulina nu
raspunde Ia reglarea prin feed-back negativ se instaleaza hiperfunctia tiroidiana.
Tiroida In velum, apare struma hiperfunctionala. Majoritatea simptomelor
sunt datorate metabolismului bazal. Apare tahicardie (T JT 3 cresc sinteza
84
unor proteine contractile miocardice), scadere ponderala cu apetit pastrat sau
crescut (polifagie), exoftalmie (datorita proceselor imune retrobulbare), piele ume-
da calda, semne de hiperexcitatie nervoasa (tremor fin al mainilor, reflexe foarte
vii, hiperkinezie, hiperemotivitate, insomnia). Simptome similare pot fi cauzate
hipersecretia de TSH datorata unei tumori hipofizare.
Tratamentul hipertireozei se efectueaza cu medicamente antitiroidiene de
doua categorii: derivati de tiouracil (de exemplu Propiltiouracii-PTU) derivati de
imidazol (Carbimazol, Methimazol). Aceste preparate scad sinteza hormonilor T
4

T
3
prin inhibarea enzimei peroxidaza din tiroida. in plus, PTU inhiba conversia

0 alta metoda de tratament este administarea de iod radioactiv, care

distruge In special celulele tiroidiene hiperactive (este contraindicat In sarcina).
Uneori se recurge Ia tratamentul chirurgical - excizarea glandei tiroide. Tahicardia
cedeaza Ia adrenergice (de exemplu Propranolol , Metoprolol). Tireotoxi-
coza este forma extrema de hipertireoza cu semne grave de hipermetabolism
(hipertermie, varsaturi, diaree, deshidratare), simptome cardiovasculare (tahicardie
foarte pronuntata cu extrasistole, ducand chiar Ia insuficienta cardiad:i). Pot apare
tulburari de delir, chiar coma. in tratament se fol;sesc tireostatice intra-
venoase, beta-blocanti, perfuzii masive, digoxin.
Prin administrare de iod radioactiv sau technitiu, se poate ob\ine tireoscinti-
grama pe care se vad nodulii reci (hipocaptanti) calzi (hipercaptanti). Metoda are
importanta majora In diagnosticul cancerului tiroidian, care In 25% din cazuri apare
sub forma de nodul rece.
Celulele parafoliculare ale glandei tiroidiene, membre ale seriei APUD
(amine precursor uptake and decarboxilation) secreta calcitonina, harmon care
intervine in homeostazia calciului fosforului (scade nivelul acestora In sange).
Nivelul plasmatic al calcitoninei de sute de ori In carcinomul medulo-
tiroidian, lnsa nu se produce o scadere semnificativa a calcemiei.
20.3. Glandele paratiroide
Secretia parathormonul (PTH) In glandele paratiroide este in functie de
nivelul calcemiei. PTH nivelul calciului seric direct prin intermediul vitami-
nei 0 (vezi capitolul Biochimia tesutului osos). Cele 4 glande paratiroide se afla
Ia partea posterioara a tiroidelor. Aceasta particularitate anatomica are
drept consecinta lnlaturarea accidentala a paratiroidelor cu ocazia exciziei chirur-
gicale (paf\iale sau totale) a glandelor tiroide. Consecinta lipsei de PTH este sca-
derea marcata a calcemiei, apar crize de tetanie (datorita hiperexcitabilitatii neuro-
musculare), care pot fi mortale prin afectarea respiratori. Parathormonul
calcemia prin eliberarea Ca
2
+ din matricea minerala osoasa sau, indirect,
prin activarea unor enzime care participa Ia sinteza calcitriolului In rinichi, intestin,
os, placenta. Calcitriolul induce sinteza unor proteine specifice prin care intensifica
absorbtia intestinala resorbtia renala a Ca
2
+.
Hiperparatireoza poate apare In caz de tumora paratiroidiana secretoare
de PTH. Consecinta este marcata a calcemiei cu chisturi osoase multiple
(se pot solda cu fracturi Ia traumatism minor), formare de calculi renali, hipotonie
musculara. La jumatate din cazuri apare hipertensiune de origine renala. Calciul se
poate depune In peretele vaselor, In interstitiul renal (nefrocalcinoza) In cartilaje
(chondrocalcinoza), ultima afectiune fiind foarte dureroasa.
85
20. 4. Glandele suprarenale
Se impart in doua parti distincte: corticosuprarenala (secreta hormoni
steroizi) medulosuprarenala (secreta adrenalina).
Corticosuprarenala este alcatuita dintr-o zona exterioara cu celule secre-
toare de mineralocorticoizi (aldosteron) o zona interna unde se sintetizeaza
glucocorticoizi (cortisol) steroizi sexuali (androgeni estrogeni). Toti hor-
monii steroizi sunt sintetizati din colesterol.
Corticosuprarenala sintetizeaza secreta hormonii corticoizi. Mineralo-
corticoizii exercita efectul in special Ia nivel renal , unde cresc retentia de Na+
apa faciliteaza secretia de K H. Ei sunt singurii hormoni care regleaza ho-
meostazia potasiului din organism. Hiponatremia stimuleaza secretia de aldoste-
ron prin intermediul sistemului renina-angiotensina, mai precis prin nive-
lului de angiotensina II. Hipervolemia secretia peptidului natriuretic atrial
(ANP), care scade secretia de aldosteron.
Hiperaldosteronismul primar (sindromul Conn) induce retentie hidro-
salina cu hipertensiune arteriala, hipopotasemie alcaloza metabolica. Descoperi-
rea acestei tulburari cauzate de un adenom suprarenalian secretor de aldosteron a
sugerat rolul jucat de acest harmon in hipertensiunea arteriala. De fapt simptomele
clinice de baza sunt poliuria, polidipsia, generate de eliminarea crescuta de pota-
siu, slabiciunea fizica (datorata tot pierderii de K), parestezia intermitenta tetania
(ocazional paralizia). Nu apar edeme cain aldosteronismul secundar. Edemele se
dezvolta atunci cand balanta filtrarii capilare a resorbtiei fluidelor electrolitilor
este tulburata. Aldosteronul joaca un rol important in formarea edemelor. Tulbura-
rea mecanismului prin care rinichiul este capacitat sa elimine din corp excesul de
sodiu sta Ia baza dezvoltarii edemelor. Hiperaldosteronismul secundar apare da-
torita hipovolemiei sau hiponatremiei sangelui care se scurge prin aparatul juxta-
glomerular, producand hipersecretie de renina. Cauzele acestor scaderi pot fi:
diaree, varsaturi, tratament diuretic, stenoza arterei renale, etc.
Sindromul Mach (edem idiopatic ciclic) apare Ia femei in caz de hiperestro-
genism ortostatism prelungit. Datorita acestora permeabilitatea capilarelor
limfaticelor, ceea ce duce Ia edem al membrelor inferioare. Datorita exsudatiei apare
hipovolemie, cea ce prin intermediul sistemului renina-angiotensina-aldosteron duce Ia
hiperaldosteronism, care are drept consecinta retentie de sodiu apa, adica produce-
rea de noi edeme. Sindromul Bartter este o forma speciala de hiperaldosteronism se-
cundar tara edeme. Apare in cazul in care tubii renali proximali au un deficit de re-
absorbtie a sodiului. Datorita hiponatremiei aparatul juxtaglomerular prolifereaza
compensator iar hipertrofia hiperplazia celulelor juxtaglomerulare se asociaza cu o
presiune arteriala normala sau redusa, alcaloza hipokalemica tara edeme. Tendinta Ia
hipotensiune in plus efectul stimulator al hiponatremiei asupra secretiei de
renina, ceea ce duce Ia hiperaldosteronism extrem. Acesta cauzeaza hipokalemie se-
cundara, respectiv pierdere de protoni astfel alcaloza. Deficitul sau lipsa secretiei de
aldosteron se intalnesc in boala Addison sau ca o consecinta a suprarenalectomiei bi-
laterale. Terapia cu contraceptive orale produce nivelului reninei plasmatice
secretiei aldosteronului. Componenta estrogenica a acestor medicamente
este principalul factor care produce aceste
Glucocorticoizii sunt hormoni hiperglicemianfi prin trei mecanisme: favori -
zarea gluconeogenezei din aminoacizi, inducerea activitatii enzimelor gluconeoge-
netice din ficat, respectiv scaderea accesului utilizarii glucozei in tesutul museu-
86
lar adipes. Printr-un alt mecanism de actiune glucocorticoizii favorizeaza sinteza
glicogenului hepatic. Glucocorticoizii influenteaza metabolismul lipidic prin
scaderea lipogenezei actiunii hormonilor lipolitici ca de exemplu
adrenalina. Acizii liberi in circulatie sun! surse de energie in caz de
infometare, iar glicerina ia parte Ia gluconeogeneza. In lipsa hormonilor glucocorti-
coizi organismul nu suporta infometarea, apare hipoglicemie severa deficit ener-
getic. Glucocorticoizii inhiba reactiile inflamatorii au efect moderator asupra unor
procese imune. Datorita acestei caracteristici, ei se folosesc frecvent in terapia bo-
lilor autoimune (poliartrita reumatoida, lupus eritematos diseminat-LED}, boli aler-
gice (astm dermite alergice, anafilactic), proliferare canceroasa a leu-
cocitelor (leucemie limfatica, limfosarcom), etc.
Alte efecte ale glucocorticoizilor sunt: produc osteopenie (scaderea tesutu-
lui osos), prelungesc procesul de vindecare a ranilor (prin efect inhibitor asupra fib-
au un efect slab mineralocorticoid, indue maturizarea celulelor numi-
te pneumocite II care sunt responsabile de sinteza surfactantului pulmonar. La nou
nascutii imaturi apar probleme respiratorii datorita colabarii alveolelor in lipsa sur-
factantului. Secretia de glucocorticoizi se afla sub influenta hormonilor CRH
ACTH. Cei trei au rol important in supravietuirea episoadelor de stres. Glucocorti-
coizii limiteaza reactiile de autoaparare a organismului, care in lipsa acestui reglaj
ar fi fatale.
Hipersecretia de glucocorticoizi produce sindromul Cushing (hipercor-
tizolism). Ea poate fi cauzata de hiperplazia sau tumori ale corticosuprarenalelor.
Hiperplazia suprarenaliana apare datorita stimularii excesive a glandelor de catre
ACTH secretat de hipofiza sau poate fi de origine ectopica. Apare hipotrofie mus-
culara, redistributia tesutului adipes prin acestuia in fosele supraclavicu-
lare, peste vertebre in regiunea dorsala (spinare de bivol), obezitate tron-
culara (aspect de portocala pe scobitoare) facies de luna plina. Pe piele apar
striatiuni de culoare violacee (pielea se subtiaza datorita catabolismului proteic
crescut se vad vasele sanguine) mai ales pe abdomen, torace coapse.
Deseori apar sangerari datorita fragilitatii vaselor. Se poate instala hipertensiune
arteriala diabet zaharat. Acest tablou clinic apare in cazul administrarii pe
termen lung a corticosteroizilor sub forma de medicament (Prednison, Dexametha-
zon). Ele suprima functia corticosuprarenalei, de aceea niciodata nu se intrerupe
brusc tratamentul, este permisa numai scaderea treptata a dozelor. La intrerupere
brusca pacientul poate deceda datorita insuficientei acute de activitate corticosu-
prarenaliana (criza addisoniana).
Hipofunctia corticosuprarenalei (secretia scazuta de mineralocorti-
coizi) se boala Addison. Semnele bolii apar cand functioneaza mai putin
de 10% din corticosuprarenale. Distrugerea glandei este frecvent autoimuna sau
de origine tuberculoasa. Apare scadere in greutate, adinamie marcata, tendinta Ia
hipoglicemie, intoleranta Ia stres (din cauza lipsei glucocorticoizilor), hipotensiune
hiperpotasemie (datorita deficitului de aldosteron). Scaderea nivelului cortizolului
seric induce secretiei ACTH a precursorului sau POMC, care prin
peptidul a-MSH produce hiperpigmentatia pielii, in special Ia nivelul zonelor
neexpuse Ia scare (palma, talpa, mucoasa bucala). Orice stres (infectie, trauma-
tism) poate produce agravarea tabloului clinic aparitia crizei addisoniene (hipogli-
cemie, deshidratare, coma deces in !ipsa tratamentului substitutiv).
87
Androgenii secretati de corticosuprarenala constituie principala sursa de
hormoni masculini in organismul feminin. La barbati are importanta minora
deoarece cea mai mare cantitate de androgeni este secretata de testicole. Hiper-
plazia congeniatala corticosuprarenala, diverse deficite enzimatice sau tumori
corticosuprarenale cu hiperproductie de androgeni produc sindroame de virilizare.
Medulosuprarenala sintetizeaza doi hormoni activi numiti catecholamine,
noradrenalina ;;i derivatul sau metilat, adrenalina. Adrenalina are mai multe tipuri
de receptori periferici, actiunea sa depinde de prezenta acestora in diverse tesu-
turi. Receptorii catecholaminergici (adrenergici) sunt de 4 tipuri: a
1
, <l2. P1. p
2
. Sti-
mularea receptorilor a1 produce contractia musculaturii netede (vasoconstrictie, mi-
. driaza prin contractia mu;;chiului dilatator pupilar). Receptorii a
2
se afla in membra-
nels neuronale presinaptice, stimularea acestora inhiba eliberarea de catecholami-
ne. Prin receptorii Pt se realizeaza efectele excitants asupra cordului (cre;;te frec-
venta ;;i puterea contractiilor). Stimularea receptorilor P
2
are efect relaxant asupra
musculaturii netede (vasodilatatie, bronhodilatatie). in general Ia mamifere, a- ;;i P-
adrenoreceptorii situati separat pe membranele celulelor tesuturilor diferite creaza
raspunsuri diferite odata cu asocierea catecholaminelor. fl.stfel, in sfera metabolica
P-adrenoreceptorii activeaza adenilat-ciclaza prin intermediul AMPc. stimuleaza
glicogenoliza ;;i gluconeogeneza in ficat ;;i mu;;chii scheletfci, stimuleaza lipoliza fn
tesutul adipes. Din contra, a-adrenoreceptorii inhiba adenilat-ciclaza (a
2
) sau
activeaza cascada fosfoinozitatilor (at). cu efecte metabolice, hemodinamice
musculare opuse.
Existenta acestor receptori are mare importanta practica: de exemplu
medicatia P-blocanta neselectiva (propranolol) administrata pentru tratamentul unei
tahicardii poate induce bronhoconstrictie ;;i criza severa Ia un pacient astmatic. In
asemenea cazuri se preconizeaza folosirea P
1
blocantilor selectivi (atenolol).
Numarul de receptori de pe suprafata unei celule este intr-o stare dinami-
ca, el poate fi reglat fiziologic sau poate fi influentat de boli sau tratament medica-
mentes. De exemplu celulele expuse Ia actiunea agoni;;tilor P-adrenergici (catecho-
laminele Tnsa;;i sau substante cu actiune similara) sufera o desensibilizare In ras-
punsul lor fata de ace;;tia. Aceasta se datoreaza scaderii numarului de receptori P-
adrenergici de pe suprafata celulelor, fenomen numit down-regulation. El se produ-
ce prin internalizarea/ sec'hestrarea receptorilor in interiorul celulelor. indepartarea
agoni;;tilor din circulatia sanguina determina revenirea receptorilor pe suprafata
celulara resensibilizarea celulelor respective. Prin acest mecanism mai sunt
reglati receptorii pentru insulina, glucagon, harmon de cre;;tere, TRH, LH, FSH.
Acest fenomen este important in cazul tratamentului unor boli ca de exemplu folo-
sirea blocantilor de receptori P-adrenergici (propranolol) in prevenirea aritmiilor car-
diace reducerea presiunii arteriale. Ace;;ti P-blocanti determina o hipersensibili-
zare a celulelor Ia actiunea catecholaminelor (up-regulation). Prin urmare este con-
traindicata intreruperea brusca a tratamentului cu P-blocanti deoarece efectele ca-
techolaminelor, aflate in exces in circulatia sanguina, asupra celulelor sensibilizate
pot determina puternice aritmii ;;i presiunii arterials.
Feocromocitomul este tumoarea celulelor din medulosuprarenala. Simp-
tomul principal este hipertensiunea (deseori apare in crize), Tnsotita de ce-
falee, palpitatii, sudoratie accentuata. In criza hipertensiva se administreaza Fento-
lamina (a blocant adrenergic). Tumoarea se poate indeparta chirurgical.
88
din adenomatozele endocrine multiple (MEA II MEA Ill) sunt
feocromocitoame i nascute carcinoamelor medulosuprarenalelor. Modifica-
rile sunt datorate unei mutatii Ia nivelul cromozomului 1 0. Apare cancer tirodian
medular feocromocitom. in functie de asocierea acestora cu alte modificari pu-
tem distinge subgrupa A in cadrul mai apare un adenom paratiroidian cu
hipercalcemie consecutiva (sindrom Sipple, MEA II}, precum subgrupa B in care
sunt caracteristice neurinoamele mucosale multiple (MEA Ill). Neurinoamele sunt
tumori ale nervilor periferici provenind din proliferarea celulelor Schwann ale tecii
de mielina. Tratamentul feocromocitoamelor se face prin blocarea receptorilor cx-
adrenergici (Fenoxibenzamina), blocarea receptorilor (Propranolol)
i ndepartarea chirurgicala a tumorii dupa localizarea arteriografica a acesteia.
20. 5. Testicolul
Functia testiculara este sub influenta hormonilor gonadotropi. FSH stimu-
leaza spermatogeneza, iar LH (ICSH) secretia de testosteron. Secretia de
testosteron se mentine Ia un nivel constant datorita feed-backului exclusiv negativ
asupra gonadotropinelor.
Testosteronul este hormonul indispensabil dezvoltarii fuc,ionarii orga-
nelor genitale masculine interne externe, prezenta lui este necesara aparitiei
mentineri i caracterelor secundare masculine. Testosteronul se poate transforma in
estradiol. Testosteronul are efect anabolizant: intensifica sinteza de proteine, facili-
teaza osificarea, eritropoeza Ia nivelul maduvei osoase (de aceea valorile
hemoglobinei hematocritului sunt mai mari Ia barba,i). Steroizii anabolizanti (de
exemplu Decanofort) sunt medicamente Ia care s-a redus efectul androgenic,
folosite in tratamentul osteoporozei, starilor (slabire accentuata),
anemiilor prin hipoplazie medulara, etc.
20. 6. Ovarele, corpul galben i placenta
Hormonii sexuali secretati de ovare sunt estrogenii progesteronul, al ca-
ror nivel plasmatic o variatie ciclica. Sinteza estrogenilor este pornita de
LH, accelerata de FSH. Estrogenii (estradiolul) regleaza functia ovarelor, au
efect proliferativ asupra endometrului, exercita feed-back negativ, dar uneori po-
zitiv asupra gonadotropinelor. Prin realizarea varfului de LH estrogenii indue ovu-
latia. temperaturii corporale in timpul varfului LH se poate folosi ca indi-
cator al ovulatiei.
Progesteronul este secretat sub influenta LH hipofizar de corpul galben
(corpus luteum), care provine din tecile ovulului. Progesteronul intervine in faza
secretori e (luteala) a ciclului, rolul sau fiind pregatirea endometrului pentru implan-
tarea ovulului fecundat. in lipsa fecunda,iei , scade nivelul hormonal, endometrul se
ischemizeaza se elimina (menstruatie).
in caz de sarcina, placenta preia dupa saptamana a opta secretia hor-
monala de Ia corpul galben. Placenta secreta estrogeni, progesteron, gonadotropi-
umana (hCG), lactogen placentar uman (hPL), etc. Pentru mentinerea
sarcinii in primele saptamani este esentiala secretia de progesteron al corpului gal-
ben, acesta fiind mentinut de hCG placentar. Testele de sarcina se bazeaza pe
detectarea nivelului crescut de hCG in urina. Paralel cu evolutia sarcinii, se trans-
forma glanda mamara. Nivelele mari de estrogen progesteron inhiba secretia
de lapte. Nivelul lor scazand dupa prolactina poate exercita efectul
89
lactigen. in menopauza scade secretia hormonilor sexuali in special a progestero-
nului datorita lncetarii sintezei corpului galben. Menopauza se instaleaza Ia varsta
de 45-55 ani, este o insuficienta ovariala fiziologica, ceea ce duce Ia scaderea se-
cretiei hormonilor sexuali secretiei gonadotropinelor. Apar pusee de
caldura datorita absentei estrogenilor. In postmenopauza scade absorbtia de calciu
sec retia de calcitonina datorita absentei estrogenilor. Lipsa estrogenilor are drept
consecinta scaderea cantitatii de calciu din oase, cu osteoporoza consecutiva.
20. 7. Pancreasul endocrin
Celulele A secreta glucagon iar celulele B ale insulelor Langerhans pan-
creatice secreta insulina.
lnsulina este hormon hipoglicemiant, scade nivelul sanguin al aminoacizi-
lor acizilor liberi. Are rol important in reglarea cailor metabolice, de exemplu
hormonul somatotrop (STH) poate exercita actiunea anabolica in lipsa
insulinei. Una din principalii tactori care stimuleaza eliberarea insulinei este hor-
monul gastrointestinal numit peptidul inhibitor gastric (GIP). Secretat de celulele
peretelui intestinului subtire, GIP are efecte inhibitoare a secretiei de acid gas-
tric, a motilitatii gastrice. Tesutul muscular adipes poseda receptori pentru insu-
lina. Tn tesutu'l muscular 'insulina captarea de glucoza potasiu, intensifica
sinteza glicogenului a proteinelor, captarea acizilor transformarea
lor In trigliceride. in tesutul adipos insulina captarea glucozei, intensifica
glicoliza Hepatocitele pot capta glucoza In absenta insulinei. in
ficat insulina intensifica glicoliza, sinteza glicogenului a proteinelor.
Diabetul zaharat este starea patologica produsa de lipsa partiala sau
totala a insulinei. Diabetul de tip I, insulino dependent, apare In tinerete, cauza
este lipsa de insulina datorita distrugerii (probabil autoimuna) a celulelor B Langer-
hans din pancreas. Pacientii prezinta oboseala marcata, poliurie (urina In cantitate
mare), polidipsie (consum exagerat de lichide) polifagie (apetit crescut) cu sca-
dere ponderala. Deseori prima manifestare este coma cetoacidozica, care apare
mai ales In conditiile In care necesarul de insulina este crescut (infectii, stari
febrile). Se accentueaza lipoliza cu productia de corpi cetonici, apare acidoza,
hiperglicemie, deshidratare. Pacientii cu acest tip de diabet necesita insulina
subcutan, de 3-4 ori/zi. Ei pot controla glicemia de mai multe ori pe zi cu ajutorul
glucometrelor portabile, astfel putand aprecia necesarul de insulina.
Diabetul de tip II, insulino independent, apare Ia adulti, manifestarea
depinde de factori exogeni (alimentatie, obezitate). Cauza este deficitul relativ de
insulina sau rezistenta proceselor metabolice Ia insulina. Tratamentul consta In
asigurarea greutatii corporale ideale prin dieta activitate fizica. Daca astfel nu se
poate regia corespunzator glicemia, folosim antidiabetice orale (stimuleaza
secretia de insulina a pancreasului). Daca nici nu se poate mentine glicemia
postprandiala sub 200 mg%, respectiv cea anteprandiala sub 130 mg%, se trece Ia
administrare de insulina.
in diabetul netratat, din lipsa de insulina, celulele nu pot internaliza glucoza
din sange. Acizii vor fi principala sursa de energie, se intensifica exagerat ce-
togeneza hepatica. Ficatul exporta corpii cetonici care sunt folositi In scop
energetic de tesuturile extrahepatice.
Nivelul glicemiei se poate aprecia retroactiv cu ajutorul hemoglobinei (Hb)
glicozilate (HbA
1
c). Valoarea normala a acesteia este 1-6 % din Hb totala. Daca pa-
90
cientul a avut valori mari ale glicemiei in perioada de 2-3 luni inaintea determinarii,
Hb a legat cantitati mai mari de glucoza. Nivelul Hb glicozilate se coreleaza bine cu
severitatea diabetului zaharat. Supradozarea insulinei poate duce Ia hipoglicemie
severa. Celulele nervoase sunt foarte sensibile Ia hipoglicemie, sub valoarea de 50
mg% pacientul intra in coma poate deceda in lipsa administrarii de glucoza.
Complicafiile tardive ale diabetului sunt cataracta retinopatia diabetica (cauza
de orbire), boala coronariana (adesea infarct silentios, adica tara durere), nefropa-
tia diabetica care poate cauza insuficienta renala, neuropatia diabetica (mai ales Ia
picioare), ulceratia gangrena (necroza) picioarelor, impotenta, predispozitie Ia in-
fectii. Prevenirea acestor complicatii se poate face prin mentinerea glicemiei in
intervalul normal. Glucagonul are efecte antagoniste cu cele ale insulinei.
glicemia, intensifica lipoliza. in ficat stimuleaza glicogenoliza cetogeneza.
21. Biochimia sistemelor naturale de aparare nespecifica a
raspunsului imun
Mecanismele de aparare ale organismului pot fi nespecifice (celulare)
specifics (umorale). Aceste macanisme pot distruge agresorul, dar pot fi orientate
impotriva organismului propriu.
21.1. Apararea nespecifica
Apararea nespecifica are o latura tisulara/celulara una umorala. Tegu-
mentele mucoasele sunt bariere mecanice in calea agentilor patogeni (bacterii,
vi rusuri). Substanta fundamentala (matricea extracelulara) continand o retea micro-
poroasa de proteoglicani proteine fibrilare, cum este colagenul, are rol
protector. Bacteriile care contin hialuronidaza, enzima care descompune acidul
hialuronic din structura unor proteoglicani alte enzime litice, pot penetra aceasta
prima bariera ridicata de organismului in calea lor.
Enzimele actioneaza asupra antigenelor macromoleculare (proteine, poli-
zaharide, acizi nucleici) din constitutia agentilor patogeni. Astfel, enzimele digestive
pot distruge agresori in tractul digestiv. Pe de alta parte serin-pro-
tezele formeaza sistemul umoral proteolitic al apararii, care se activeaza auto-
catalitic elibereaza bradikinina, care, Ia randul ei toate semnele in-
flamatiei (durere, hiperemie, caldura, tumefactie). lnhibitia serin-proteazelor se re-
alizeaza prin actiunea antiproteazelor, de exemplu a
1
antitripsina.
Celulele fixe i mobile inglobeaza corpusculi sau microbi prin endocitoza.
in acest mecanism participa sistemul macrofag-monocitar alcatuit de monocite, histi-
ocite, celule Kupfer din ficat, macrofage alveolars, celule polimorfonucleare. Endo-
toxinele microbilor vor avea un efect chemotactic asupra macrofagelor a polimor-
fonuclearelor, acestea se vor aduna Ia nivelul tesutului invadat. Macrofagele activate,
care constituie sistemul celular imunocompetent, elibereaza un sistem de enzime
lizozomale care se activeaza ca sistemul factorilor de coagulare. intre cele doua
sisteme enzimatice exista legaturi. Primul il activeaza pe al doilea atat direct cat
prin intermediul sistemului kininoformator. in cadrul acestuia bradikinina, de-
sprinsa din kininogenul macromolecular, sta Ia originea mai multor simptome carac-
teristice inflamatiei. Modulatorii inflamatiei sunt prostaglandinele leucotrienele, care
se sintetizeaza din acidul arahidonic. De asemenea, sunt implicati sistemul citolitic
al properdinei sistemul complement. Macrofagele activate produc un peptid, in-
91
terleukina-1 (IL -1), care febra, stimuleaza hepatocitele pentru sinteza
proteinelor de faza acuta: PCR (proteina C reactiva), a, - antitripsina, -
macroglobulina, ceruloplasmina etc. produce proliferarea limfocitelor.
21.2. Raspunsul imun
Apararea specifica a organismului actioneaza prin mecanisme celulare
umorale ca $i apararea nespecifica. Functia fundamentala a apararii specifice o
constituie deosebirea structurilor proprii de cele straine (self non-self). Aceasta
se realizeaza prin existenta unor structuri moleculare specifice (markeri), situate pe
suprafata celulelor proprii. Purtatorii markerilor proprii sunt tolerati de imunocite,
purtatorii markerilor straini insa se considera antigene, fata de care se declan-
$eaza un raspuns imun specific celular umoral (prin anticorpi).
Un antigen reprezinta o structura macromoleculara caracteristica (epitop) care po-
ate fi o proteina, acid nucleic, polizaharid, care un raspuns imun spe-
cific din partea organismului, adica el este imunogen. Gruparea determinanta mi-
cromoleculara, care singura nu are imunogenicitate, se haptena.
Proprietatile biologice ale antigenului sunt: a. imunogenicitatea, adica capacitatea
de a un raspuns imun specific; b. antigenicitatea, datorata prezentei de-
terminantilor antigenici numiti epitopi; c. imunosupresivitatea, adica in doze mari
blocheaza raspunsul imun.
Raspunsul imun primar are cateva etape. Raspunsul imun celular (fig.
21-1) poate fi atunci cand un macrofag incorporeaza (1 a, 1b) $i digera
lizozomial {2a, 2b) o parte dintr-un antigen iar fragmentele rezultate le expune pe
propria suprafata (3a, 3b). Aceste fragmente sunt expuse Ia suprafata celulei
macrofage in forma complexata cu glicoproteine rezultate prin replicarea-
transcriptia complexului major de histocompatibilitate (MHC). Aceste
glicoproteine sunt markeri ai individualitatii biologice. Ele se impart in doua clase.
Proteinele clasei MHC-1 sunt recunoscute de catre celulele citotoxice T (limfocite
Tak) imature care, Ia randullor, contin pe suprafata receptori celulari T. Un astfel de
receptor trebuie sa reactioneze specific cu sistemul format de fragmentul antigenic
proteina MHC-1 care il ancoreaza Ia suprafata macrofagului (4a), pentru ca ac-
esta sa se asocieze cu celula citotoxica T. Macrofagele care expun fragmente an-
tigenice ancorate prin proteina MHC-2 se leaga Ia celule ajutatoare T (limfocite T-
helper sau T 4h) imature care au pe suprafata receptorul inrudit {4b). Glasa MHC-3
nu consta din markeri deoarece ace$tia circula liber in plasma, nefiind
ancorati Ia suprafata membranelor plasmatice. Clasificarea lor este formala, bazata
pe pozitia genelor structurale, comuna cu cea a MHC-1 MHC-2.
Un limfocit T, care se asociaza Ia un complex antigen-proteina MHC, este imediat
stimulat sa sufere o selectie clonala. in consecinta, numai acele limfocite care recu-
nosc in mod specific antigenul sunt produse in mare. Selectia clonala are loc
deoarece un macrofag, asociat Ia o celula T, pune in libertate un factor de cre$tere po-
lipeptidic numit interleukina-1 (Sa, 5b) care stimuleaza celulele T sa prolifereze sa
se diferentieze {6a, 6b). Acest proces este intensificat de o secretie autostimulatoare a
celulelor T care contine interleukina-2. Celulele T produc receptorul pentru interleu-
kina-2 numai atata timp cat raman legate Ia macrofage (?a, 7b), asfel fiind prevenita
proliferarea nelimitata a celulelor T. Totu$i. Ia cateve zile dupa ce antigenul a fost in-
corporal pentru prima oara, este generat un numar mare de celule citotoxice T mature
92
(8a), care, prin intermediul receptorilor lor, sunt indreptate specific impotriva celulelor
care expun atat fragmentele antigenice cat proteinele MHC-1.
Figura 21-1. Mecanismele raspunsu/ui imunce/ular (explica(ii in text) [Voet, 1991 ].
Activarea celulelor citotoxice T
Mo () crofaglnfec:tat -&."
U Proteinl ...
:ez: : MHC-1 . h 9 10
. lnterleuklnl( e. . . ..
.. l\<>CY
u:; . ;<,.-1: . .
R:ptor3a .-- . \- . . .. -: ..... .
ce.lular T : \. '. Celulll citotoxicA T
. pl antlgen-protsnll mat urli
MHC1 \\ ' : :
...............:j,
e Celule citotoxice T -: : :
imature .: : i:
. . . =t:
. . . .:1.:

. 0 Macrofag lnfectat :r:
()
/ :.:. llb ()
1.11 . \ Proteinli . ' . . .,;
\ MHC2 4
{('0

..- lbQ:J cu :morie

?(_ :!...._ ,_,. .. ,.
: /.!:j ::memoria
R pt
..._....... \. < /
) . , ..... -_)4
Celule T-helper
lmature (
Activarea celulelor B pt. producerea anticorpilor
Activarea celulelor T-helper
Celula B
cu memoria
ReceptorcelularB

.,
17
. Anticorpl
pl antigene . 16 Plasmoc1t /4

' .u u 14 ... , : : . :' I , / 1
9
' ... . .... 1lJ ?f

.. .. - ..
i \ ,, . '
.. ' '
\ Protelna Antigen \ .,.- 0. <1
procesat 0
,. . ..!!:?---..::. \
) Celule B . f ,! <Iq- <It Cl
' /J. " ... '\
r),, - (. -- e :. ___ ,.. - ... .
' .
93
Celulele citotoxice T, cunoscute sub numele de celule T (T-killer),
merita acest nume deoarece se asociaza Ia celulele gazda, purtatoare de antigen
(9) Ia punctul de contact elibereaza o proteina de 70 kDa, numita generic per-
forina, care lizeaza aceste celule (1 0) prin agregare formatoare de pori in mem-
brana plasmatica.
Sistemul imun celular functioneaza in principal pentru a preveni disemi-
narea unei infectii virale sau bacteriene prin uciderea celulelor infectate. Re-
capituland, in infectia virala, dupa ce macrofagul descopera epitopul antigenic il
exprima pe supratata membranei impreuna 9u markerii proprii, se activeaza intra
in contact direct cu limfocitele Tak imature. In urma contactului aceste limfocite se
vor sensibiliza vor prolifera. Maturarea lor este indusa de limfocitele T
4
h.
Limfocitele T ak rezultate in urma proliferarii vor ataca celulele purtatoare de epitopi
antigenici impreuna cu markerii proprii. Aceste celule vor fi distruse prin secretia
unor biologici (perforina). numite limfokine. in infectia virala vor fi distruse
celulele proprii purtatoare de virus. 0 parte a celulelor T ak va deveni purtatoare a
sensibilitatii antivirale ca celule de memorie. in infectia bacteriana macrofagul acti-
vat intra in contact direct cu limfocitele T
4
h, care vor prolifera se vor matura. Lim-
focitele T4h vor gasi limfocitul B, care este capabil sa sintetizeze imunoglobuline
(anticorpi). Sistemul imun celular lupta eficient impotriva infectiilor fungice, pa-
razitilor a anumitor tipuri de cancer.
Este de remarcat faptul ca in sindromul imuno-deficientei dobandite (SID A,
AIDS) agentul cauzal, care este virusul imunodeficientei umane (HIV). actioneaza
prin distrugerea celulelor ajutatoare T. Sistemul imun celular este eel care determi-
na respingerea tisulara a organelor grefate. Grefele sunt in general recunoscute
de organismul gazda ca fiind materiale straine deoarece ele contin pe suprafata
celulelor proteine MHC care difera de cele de pe celulele proprii. Folosirea medica-
mentelor imunosupresoare a facut posibila realizarea grefelor deoarece ele ate-
nueaza raspunsul imun celular intr-o masura care, nu lasa organismul gaz-
da tara aparare fata de agentii patogeni.
Celulele (limfocitele) 8 sunt produse de maduva rol}ie l}i contin pe
suprafata lor atat imunoglobuline cat l}i proteine MHC-2 (4c). Daca un limfocit 8
un antigen care se leaga Ia o imunoglobulina particulara de pe supratata
sa, el "inghite" complexul antigen-imunoglobulina {12), digera partial antigenul (13)
expune fragmentele rezultate pe propria suprafata, complexate cu proteine
MHC-2 (14). Celulele T-helper mature (8b) care contin receptori specifici pentru
aceste complexe se asociaza Ia celulele 8 {15) ca reactie, elibereaza inter-
leukine care stimuleaza celulele 8 sa prolifereze sa se diferentieze (16).
Diviziunea celulara (proliferarea) continua atata timp cat celulele 8 sunt stimulate
de celulele T -helper (17), ea depinde de prezenta antigenului (1 b-8b). Progeniturile
rezultate prin proliferarea celulelor 8 se numesc plasmocite (18), care sunt
celule specializate sa secrete mari cantitati de anticorpi specifici pentru antigen.
Anticorpii se leaga Ia antigen (19) pe care II marcheaza pentru a-1 distruge, fie prin
fagocitoza (ingestia in fagocite), fie prin activarea sistemului complement (o serie
de proteine care lizeaza celule reactiile inflamatorii locale).
Cele mai multe limfocite T B traiesc numai cateva zile daca nu sunt
stimulate de antigene. in plus, proliferarea celulelor B este limitata de interactiunile
lor cu celulele supresoare T (limfocite T
85
), un alt tip de progenituri limfocitare T,
care au functii opuse celulelor T-helper. insa, una din regulile sistemului imun este
94
ca un animal este rar infectat de doua ori cu tip de agent patogen; prin
vindecarea unei infectii datorate unui patogen un animal a devenit imun fata de
ace! patogen. La al doilea contact cu antigenul vor reactiona celulele de memorie
care vor raspunsul imun celular umoral. Raspunsul imun celular
secundar (reactia de tip inhirziat) se instaleaza in 2-3 zile in care intervin celule
imune cu viata lunga, numite celule de memorie T (11) B (20) care, atunci cand
dupa mai mult timp intalnesc un antigen inrudit cu eel care a generat raspunsul
imun primar, prolifereaza mult mai rapid mai masiv decat celulele T 8 tara
memorie ("virgine"). Raspunsul imun umoral secundar se instaleaza in cateva ore.
Aproape toate macromoleculele biologice sunt antigene. sistemul imun
face deosebirea intre antigenele proprii (self) antigenele straine (non-self). Tole-
ranta imunologica fata de biomoleculele proprii (auto-toleranta) are Ia baza un
mecanism care implica timusul. Sistemul imun al mamiferelor devine activ in jurul
datei Daca un antigen strain este implantat intr-un embrion inaintea aces-
tei date, animalul nascut este incapabil sa dezvolte un raspuns imun impotriva
acelui antigen. Aparent, sistemul imun elimina clonele celulelor T 8, care recu-
nosc antigenele prezente in timpul perioadei critice in care sistemul imun devine
activ. Ynsa, intrucat noile clone ale limfocitelor, fiecare cu cate un set aproape unic
de determinanti antigenici, apar in timpul vietii unui animal, toleranta fata de pro-
prii le antigen trebuie sa fie neintrerupta. Este de remarcat ca anticorpii receptorii
celulelor T sunt ei molecule antigenice. Acest proces de selectie, inca nee-
lucidat, s-a vazut ca apare in timus, unde, numai acele celule T imature care expun
receptori ce asociaza proteine MHC, insa nu au afinitate pentru antigenele proprii,
sunt selectate pentru propagare. Numai o mica parte din limfocitele care sunt
procesate in timus parasesc acest organ.
Ocazional, sistemul imun pierde auto-toleranta, ceea ce bo-
lile autoimune. Spre exemplu, miastenia gravis este o boala autoimuna in care in-
divizii produc anticorpi contra receptorilor de acetilcolina de pe celulele propriei mus-
culaturi scheletice. Yn faza avansata bolnavii prezinta o slabiciune musculara fatala.
8olnavii cu lupus eritematos sistemic, boala inflamatorie grava, produc anticorpi
impotriva mai multor componente ale propriilor celule, inclusiv unele proteine ribonu-
cleare. Alte boli autoimune sunt artrita reumatoida, scleroza multipla.
lmunoglobulinele (lg} sunt glicoproteine oligomerice, formate din cativa
protomeri (lanturi polipeptidice) de doua tipuri. 0 molecula de imunoglobulina are o
structura in forma de Y alcatuita din doua lanturi peptidice identice notate
"L" (23kDa) doua lanturi peptidice grele identice notate "H" (53-75 kDa). Papa-
ina cliveaza proteolitic moleculele de imunoglobulina G i n trei fragmente: doua
fragmente identice care fixeaza fiecare epitopul antigenului care se noteaza cu Fab
(fragmentul antigen-binding). Fragmentul Fab nu formeaza precipitat cu antigenul
deoarece el este univalent (contine un singur situs de combinare), spre deosebire
de imunoglobulina G. lgG poate forma un precipitat cu un antigen care contine mai
mult decat un epitop. Ca urmare se formeaza o retea in care fiecare molecula de
anticorp leaga doua molecule antigenice invers. Cantitatea de precipitat este
maxima atunci cand anticorpul antigenul sunt in cantitati echivalente (molar). AI
treilea fragment se fragment C sau Fe. fiindca are rol in interactiunea
imunoglobulinei cu sistemul complement pentru ca el cristalizeaza foarte ..
Lanturile L H formeaza bucle sunt legate intre ele prin punti disulfurice. Lan-
turile H contin glucide ceea ce determina consistenta de glicoproteine a anticor-
95
pilor. Sunt glicoproteine sintetizate de plasmocitele din maduva hematogena. Lan-
turile pot fi de doua feluri: de tip kapa (K) i de tip lambda (A.). Fiecare
molecula de imunoglobulina poseda fie doua lanturi K, fie doua lanturi A.. Lanturile
grele sunt de cinci tipuri, notate cu y, o:, J!, o c, corespunzatoare celor cinci clase
de imunoglobuline : lgG, lgA, lgM, lgD lgE. lgD, lgE lgG au formula (L-Hh,
adica sunt dimeri, lgM este pentamer iar lgA poate fi monomer, dimer sau trimer.
Diferitele clase de imunoglobuline secretate au functii biologice diferite.
lgM, de exemplu, actioneaza numai In sange este eel mai eficient anticorp lm-
potriva microorganismelor invadatoare. Ea este primul anticorp secretat ca raspuns
Ia prezenta unui antigen, producerea lui lncepand Ia 2-3 zile dupa infestare. lgG
este egal distribuita In sange In fluidul intestinal. El este singurul anticorp care
poate traversa placenta (prin endocitoza mediata de receptor) !ii lnzestreaza fatui
cu imunitate. Productia de lgG lncepe Ia 2-3 zile dupa lnceperea productiei de lgM.
lgA apare predominant In tractul intestinal secretii ca saliva, sudoarea, lacrima.
Ea anihileaza patogenii prin asociere Ia centrii antigenici prin care blocheaza ata-
lor Ia suprafata epiteliala. lgA este principalul anticorp al laptelui colostrului
(prima secretie lactata de dupa sarcina) ceea ce protejeaza copilul, care se alap-
teaza, de invazia gastro-intestinala cu patogeni. lgE, care In mod normal este pre-
zenta In sange In concentratii foarte mici, protejeaza contra parazitilor este impli-
cata In reactii alergice.
Organismul este capabil de a da un raspuns imun specific Ia un numar
infinit de mare de antigene. Susumu Tonegawa a primit premiul Nobel pentru me-
dicina In 1987 datorita descoperirii mecanismului reglarii biosintezei de imunoglo-
buline, care asigura o variabilitate infinit de mare. Claude Bennett William Dreyer
au aratat In 1965 ca mai multe gene V, ce codifica regiunile variabile Fab ale imu-
noglobulinelor, sunt separate de o singura gena C care codifica regiunea constanta
F c T onegawa a aratat In 1976 ca genele V distantate de gena C In ADN embrio-
nic, sunt apropiate In ADN celulelor producatoare de anticorpi sufera o translo-
care In timpul diferentierii limfocitelor. Anticipand aspectele patologice ale raspun-
sului imun, In unele hemopatii maligne apar lanturi L H separate ("boala lan-
turilor - mielom multiplu, "boala lanturilor grele" - boala Franklin). In mi-
elomul multiplu, un cancer al celulelor din plasma sanguina, sunt sintetizate mari
cantitati dintr-o singura specie de imunoglobuline numita proteina mielomului.
Unele mieloame produc lanturi L in exces. In urina a excesului de lanturi
este lntalnita In boala Bence-Jones. In prezent se ca o proteina
Bence-Jones este un dimer de lanturi L, fiecare lant continand 214 resturi de ami-
noacizi. Aceasta proteina are dlferita de Ia pacient Ia pa-
cient. Cea mai variabila Ia proteinele Bence-Jones ca !ii Ia anticorpi In general, es-
te partea N-terminala (Fab) Regiunile variabile contin domenii hipervariabile care
contin situsurile de Iegare a antigenelor !ii asfel ele constituie baza marei diversitati
a anticorpilor, asigurand specificitatea legarii de un anumit antigen. Regiunea
constanta din structura imunoglobulinelor mediaza functji comune ale acestora,
cum este declan!iarea cascadei sistemului complement. In ciuda complexitatii lor
structurale, anticorpii servesc doar Ia identificarea antigenelor straine.
Alte sisteme biologice pot apoi sa inactiveze antigenele. Sistemul com-
plement, denumit pentru a indica faptul ca el completeaza functia anticorpilor
in eliminarea antigenelor, este un grup de proteaze citolitice care intra in functie
dupa ce organismul a reactionat Ia prezenta unui antigen prin producere de anti-
96
corpi. Acest sistem actioneaza in trei moduri: a. omoara celulele straine (bacterii)
prin Iegare Ia membrana lor liza acestora, un proces numit fixarea complemen-
tului; b. stimuleaza fagocitoza particulelor straine, proces numit c.
o reactie inflamatorie acuta !ocala prin care delimiteaza aria de atrac-
tie a fagocitelor. Sistemul complement este constituit din cca. 20 enzime care acti-
oneaza pe doua cai: 1. calea clasica dependenta de anticorpi; 2. calea alternativa
independenta anticorpi. Unele proteaze ale sistemului complement necesita ioni
Ca
2
Mg
2
pentru a functiona, de aceea chelatizanti ai acestor ioni, cum este sa-
rea disodica a acidului etilendiamino tetraacetic (EDT ANa
2
) le blocheaza functiona-
rea. Alti inhibitori nespecifici ai enzimelor sistemului complement sunt a
1
-antitripsi-
na <X2-macroglobulina. Pe calea clasica actioneaza 11 factori C (1q, r. s, 2-9) iar
pe calea alternativa actioneaza 3 factori (B, D properd[na). Cateva proteine, intre
care proteina S, indeplinesc functii reglatoare asupra sistemului complement.
21.3. lmunitatea patologica
lmunitatea patologica apare atunci cand dintr-un motiv sau altul se produce
scaderea sau disparitia reactivitatii imune. Gel mai frecvent se poate in-
talni atenuarea sau blocarea raspunsului imun, adica starile imunodeficitare eredi-
tare dobandite. i n stari le imunodeficitare ereditare lipsa ereditara a limfocitelor B
duce Ia agamaglobulinemie (!ipsa totala a productiei de anticorpi). Nou nascutul
imunoglobulinele necesare de Ia mama prin alaptare. Tn conditii normale
productia proprie de lg incepe Ia varsta de 6 luni cu apariti a limfocitelor B
purtatoare de lgM. La varsta de 1 an apar limfocite purtatoare de lgG peste
cateva luni cele cu lgA. Tulburaril e sintezei de lg (hipo- agamaglobulinemia)
se manifesta deci Ia aceste varste. Daca alimentatia este artificiala, tulburarile apar
mai devreme. Lipsa ereditara a limfocitelor T apare in aplazia timica (embriopatie
in care nu se dezvolta timusul) duce Ia deficienta raspunsului imun celular.
Deficientele imune dobandite apar i n cursul vietii pot avea cauze multiple repre-
zentate de factori fizici (arsuri, radiatii ionizante), chimici (substante toxice, medica-
mente, citostatice, imunosupresoare, corticosteroizi etc.) biologici (microbi, viru-
suri, tumori maligne, stari carentiale, sindrom nefrotic cu pierdere de lg, diabet za-
harat etc.). Reactia grefa-contra-gazda, este de patrunderea odata cu
greta a imunocitelor straine intr-un organism gazda. lmunocitele straine se vor
sensibiliza impotriva markerilor proprii ai organismului gazda. Odata
aceasta reactie nu mai poate fi oprita duce Ia distrugerea organismului. Aceasta
situatie poate sa apara chiar Ia transfuzia unui volum mare de sange proaspat.
Pentru prevenirea reactiei se recomanda distrugerea limfocitelor straine prin
iradierea flacoanelor de sange, inainte de transfuzie. lnfectia cu virusul imunodefi-
cientei umane (HIV) este toto deficienta imuna dobandita.
HIV este un retrovirus, continand revers transcriptaza, enzima capabila
sa transcrie informatiile ARN viral sub forma unui AND complementar al limfocitelor
T
4
h infectate. Limfocitele T
4
h infectate se distrug repede, astfel se pierde atat ras-
punsul imun celular cat eel umoral. Organismul bolnav devine victima unor infec-
tii banale cu agenti patogeni ca de exemplu o gripa cu Pneumocystis ca-
rini sau a transformarilor maligne (sarcomul Kaposi).
Reactivitatea imuna poate prezenta modificari cantitative scade-
re) calitative. Aceste modificari apar prin patomecanisme diferite, pe baza
carora reactiile imune patologice au fost impar1ite in 4 grupe:
97
A. Reactia imuna patologica de tipul I anafil actic (atopic)
Notiunea de atopie a fost introdusa pentru desemnarea unei boli care
apare Ia persoane sensibile Ia unele substante (alergeni), fata de care altii nu prez-
inta nici o reactivitate. Alergenii pot fi de origine vegetala, microbiana, animala, sin-
tetica. Reaginele sunt imunoglobuline sintetizate in organismul persoanelor sensibile
apartin clasei lgE. Moleculele de lgE se fixeaza cu fragmentul Fe pe receptorii
specifici de pe suprafata mastocitelor. Totodata, prin intermediul fragmentelor Fab,
este fixat Ia suprafata mastocitelor alergenul. Prin degranulare mastocitara sunt
secretati mediatori ca: histamina, serotonina, leucotrienele, prostaglandinele, bradi-
kinina, heparina etc. Mediatorii reactiei anafilactice actioneaza din primele minute ale
reactiei de alergen. anafilactic se In urma patrunderii
In organism a unui alergen In caz de atopie. Reactia anafilactica poate fi locala (pe
piele, pe mucoasa nazala, intestinala, respiratorie) sau generala anafilactic).
Simptomele grave sunt cauzate de efectele biologice puternice ale mediatorilor
eliberati din mastocite se manifesta printr-o a circulatiei periferice. Nu
apar leziuni celulare organice fiindca nu se activeaza sistemul complement.
Moartea poate sa intervina in cateva ore daca nu se administreaza Ia timp adre-
nalina. Ca tratament comRiementar se administreaza antihistaminice, oxigen, hidro-
cortizon hemisuccinat, Ca
2
+. Bolile cuprinse In grupa reactiilor imune patologice de
tipull sunt: urticariile, astmul rinitele alergice, conjunctivitele alergice.
B. Reacta imuna patologica de tipul II citotoxic
Structurile antigenice se gasesc pe suprafata celulelor tinta care ar putea fi elemente
figurate ca eritrocite, leuocite, trombocite etc. Anticorpii specifici de tip lgG lgM se
vor lega de aceste antigene prin intermediul fragmentelor Fab (deci reactia de
antigen-anticorp are loc pe suprafata celulelor tinta) iar fragmentul Fe va
activarea sistemului complement prin care celulele tinta vor fi distruse. Exprimarea
unor structuri antigenice pe suprafata celulelor tinta poate sa apara din mai multe
cauze ca modificarea antigenicitatii proprii, modificarea productiei de anticorpi, reactii
imune etc. Formele clinice ale reactiilor imune citotoxice sunt:
bali hematologice (transfuzie cu sange incompatibil, incompatibilitate Rh-boala
hemolitica a nou-nascutului, unele anemii hemolitice)
bali renale (glomerulonefrite)
reumatism poliarticular acut
C. Reactia imuna patologica de tipullll (Arthus), prin complexe imune circulante
Complexele imune formate din antigen anticorp se pot forma In plasma, lichid
interstitial, limfa pot fi transportate prin sangele circulant. Se pot depune pe
endoteliul vascular, activeaza sistemul complement conducand Ia citoliza
necroza. Tipurile de antigene in complexele imune pot fi heteroantigene (parazita-
re, microbiene, viral e) sau antigene proprii (ADN, ARN, lgG, lgM, factor reumatoid).
Bolile autoimune care intra in aceasta categorie, sunt, cum am mai aratat, lupusul
eritematos sistemic, miastenia gravis, poliartrita cronica evolutiva, artrita reumatoi-
da, diabetul autoimun insulino-dependent.
D. Reactia imuna patologica de tipul IV mediata celular
Limfocitele T ak se vor sensibiliza in urma contactului cu alergenul, care este fixat
pe diferite structuri. Alergenii sunt neantigenici Ia majoritatea populatiei. Limfocitele
sensibilizate vor ataca prin secretia de limfokine structurile fixatoare de alergen.
Reactia imuna apare Ia 24-72 de ore dupa administrarea antigenului. Un exemplu
al acestor reactii celulare locale este dermatita de contact (eczema). Antigenul vine
98
In contact cu pielea, limfocitele Tak se sensibilizeaza vor ataca structurile fixatoa-
re de antigen.
In vederea restabilirii functiilor imune normale se pot lua masuri de imuno-
stimulare raspunsului imun celular umoral) sau de imunosupresie
(reducerea intensitatii raspunsului imun chiar pana Ia disparitie). lmunostimularea
se poate efectua prin adjuvanti nespecifici specifici. lntre adjuvantii nespecifici
sunt: substantele minerale (AI(OHh, ZnS0
4
, Li
2
C0
3
), levamisol (Decaris), polinu-
cleotizi sintetici, extracte endotoxine microbiene. Adjuvantii specifici actioneaza
asupra unui grup de imunocite. Ei sunt purtatorii naturali de semnale (BAM-biologi-
cal response modifiers) ca IL-1, IL-2, interferonii, factorul de necroza tumoral (TNF)
sau acizi nucleici imunogeni. lmunosupresia speciala duce Ia imunotoleranta fata
de un anumit antigen. lmunosupresia generala reduce imunoreactivitatea In lntre-
gime. Pentru suprimarea unui raspuns imun exagerat se folosesc eel mai des ci-
tostaticele, corticosteroizii ciclosporina A. Citostaticele folosite In tratamentul
tumorilor maligne sunt active asupra imunocitelor, inhiband proliferarea celulara.
Corticosteroizii, printre altele, scad proliferarea celulara. Ciclosporina A inhiba
activitatea limfocitelorT, nu are efecte citotoxice, de aceea este un medicament
ideal pentru tratamentul imunopatiilor cronice evolutive (bolilor autoimune) pen-
tru prevenirea respingerii grefelor.
22. Biochimia hemostazei. Vitamina K
Pentru ca hemostaza sa fie eficienta ea trebuie sa fndeplineasca cateva
conditii: sa intervina imediat dupa leziunea vasculara, sa nu se activeze In lipsa
unui traumatism vascular, Tnceteze activitatea daca indeplinit rolul sa
fie strict localizata Ia nivelul leziunii. In cazuri patologice, tulburarea echilibrului
hemostaza-relichefiere duce Ia sindroame hemoragice, respectiv Ia tromboze.
Hemostaza se realizeaza In trei etape importante:
vasoconstrictie locala, de durata scurta .
formarea unui dop trombocitar Ia nivelulleziunii (trombusul alb sau lax)
formarea cheagului de fibrina care astupa lipsa de continuitate
vasculara (trombusul
Hemostaza propriu-zisa are loc In cateva minute, este completata in ore-
le/zilele urmatoare de proc.ese de relichefiere reparare, cum este fibrinoliza prin
care se distruge cheagul format refacerea endoteliului vascular prin proliferare
celulara.
22.1. Formarea dopului trombocitar a cheagului de fibrina
In urma lezarii endoteliului vascular sunt denudate fibrele de colagen aflate
In strat subendotelial. 0 prima reactie de aparare fata de aceasta agresiune este
vasoconstrictia locala care determina vitezei sangelui In arteriole. Din
aceasta cauza trombocitele se marginalizeaza spre peretele endotelial. Plachetele
(trombocite) sanguine sunt fragmente ale megakariocitelor. Ele adera Ia fibrele de
colagen direct sau prin intermediul factorului von Willebrand (o glicoproteina de
adeziune situata subendotelial). Aderenta directa este datorata atractiei lntre
suprafata negativa a trombocitelor sarcinile pozitive ale fibrelor de colagen.
Alaturi de factorul von Willebrand, matricea extracelulara subendoteliala mai
contine alte proteine de adeziune (nectine) ca fibronectina, vitronectina,
99
trombospondina laminina. Ele joaca un rot important in mentinerea integritatii
celulelor endoteliale. De indata ce endoteliul este lezat aceste proteine devin
situsuri de adeziune ale plachetelor. in urma adeziunii are toe activarea lor
mediata de receptori plachetari. Trombocitele activate prin aderare Ia colagen
sub actiunea factorului de activare plachetar (PAF) elibereaza mediatori
(eicosanoizi, ADP, adrenalina, serotonina) care au rol in sustinerea vasoconstrictiei
ajuta Ia activarea alter plachete din jur. Trombocitele activate sunt capabile de
agregare, constituind astfel trombusul alb plachetar, care insa nu rezolva
hemostaza pe durata lunga. Privind mai in detaliu, activarea plachetelor consta in
activarea unor enzime. Acestea catalizeaza sinteza unor eicosanoizi cum sunt
prostaglandinele PGG
2
PGH
2
tromboxanul TXA
2
pornind de Ia acid arahidonic.
activeaza trombostenina, o actomiozina care se contracta determinand
autostoarcerea plachetelor. Au loc doua procese de eliberare, I (release I) II
(release II). in cadrul release I se elibereaza factorul plachetar Fp
4
, care este o
antiheparina, care neutralizeaza prostaciclina (PGI
2
), un
eicosanoid antiagregant Aceste doua substante provin din granulele
clare eliberate de trombocite. In release I se elibereaza granule dense continand
serotonina ADP. Serotonina este un vasoconstrictor chimic care asigura o
vasoconstrictie continua, spre deosebire de vasoconstrictia nervoasa care este
intermitenta. Se mai elibereaza prostaglandinele PGE
2
PGF
2
care, alaturi de
ADP TXA
2
sunt substante LAS (produc agregare labila). Substantele LAS se
comporta ca un fel de sketch pe suprafata endoteliala lezata. Tapetul trombocitar
se pentru ca noi straturi de plachete se depun datorita agregarii
trombocitare. Noile straturi de trombocite au suferit ciclu ca eel descris
pana aici.
Prin determinarea timpului de sangerare putem evalua functia tromboci-
tara. Se inteapa pulpa degetului se tamponeaza sangele cu hartie de filtru Ia in-
tervale de 2o secunde. in mod normal peste 2-4 minute hartia nu se mai pateaza
cu sange. Timpul de sangerare este prelungit cand numarul trombocitelor (normal
150000 - 300000 I scade sub valoarea normala (trombocitopenie), sau in cazul
in care trombocitele au activitate alterata (trombastenie). Pentru aprecierea functiei
trombovasculare se frecvent testul Rumpell Leede. Se lasa
tensiometrului timp de 5 minute pe bratul pacientului Ia o presiune care
cu 10 mmHg presiunea arterial a diastolica. Se constata aparitia unor in caz
de disfuctie vasculara sau daca numarul trombocitelor este scazut, ori functia
. .
trombocitara este compromisa.
Aspirina (acid acetilsalicilic) are rol in prevenirea trombozelor prin inhiba-
rea enzimei ciclooxigenaza necesara pentru formarea de tromboxan A2.
Cheagul este alcatuit dintr-o retea de filamente de fibrina care sechestrea-
za celule sanguine (hematii, trombocite). Aceasta structura densa, rezistenta me-
canic, are capacitatea de a astupa durabil eficient leziunea vasculara. Tromboci-
tele au capacitate de retractie, care rezistenta cheagului. Constituirea
acestui trombus roU este rezultatul unor reactii in cascada in care intervin nume-
roase enzime proteolitice.
Procesul de coagulare are toe pe doua cai (fig. 22-1 ): calea intrinseca (lun-
g a) calea extrinseca (scurta). Cele doua cai difera doar Ia nivelul primelor etape,
apoi urmeaza cale comuna. Tn organism, in vivo, coagularea are loc Ia in-
ceput pe calea extrinseca, apoi procesul este accelerat prin cateva etape ale caii
100
intrinsece (nu chiar primele etape, acestea avand importanta doar in vitro, in coa-
g.ularea sangelui din eprubeta).
Factorii de coagulare in numar de 12 sunt in tabelul 22-1:
Tabelul 22-1. Factorii coagu/arii sfmge/ui
Factor I Fibrinogen, precursorul fibrinei
Factor II- proenzima, Protrombina precursorul trombinei
Factor Ill - cofactor Factor tisular - tromboplastina tisulara,
trombokinaza
Factor IV - cofactor Calciu ionic
Factor V- cofactor Proaccelerina
Factor VII - proenzima Proconvertina
Factor VIII -cofactor Factor antihemofilic A
Factor IX - proenzima Factor antihemofilic 8 (Christmas)
Factor X - proenzima Factor Stuart-Prower
Factor XI - proenzima Antecedent plasmatic al tromboplastinei
l(factor antihemofilic C)
Factor XII - proenzima Factor Hageman
Factor XIII Factor stabilizator al fibrinei,
naza
Figura 22-1. Schema coagu/arii i fibrinolizei
kalikreina 4-:- prekalikreina
XII 1 INTRINSECA)
transglutami-
til kininogen macromolecular
XI---7XIa

IXa complex tlf.:..VIfa (cale extrinseca)
!
X (CALE COMUNA)
lva
protrombina trombina
fibrinogen fibrina s
XIII -?1
factori trombolitici fibrina i
. . .> plasmina
proactlvator plasmatic labll produi de degradare ai fibrinei
101
Cu exceptia factorului XIII, toate enzimele coagularii sunt proteaze, asema-
natoare structural cu enzimele proteolitice secretate de pancreas. Aceste enzime
ale coagularii, in mod analog, se afla in stare inactiva (proenzima) se activeaza
in cascada prin proteoliza limitata: se indeparteaza din molecula lor fragmente
peptidice prin care se deblocheaza centrul lor activ.
22.2. Calea extrinseca a coagularii
Galea extrinseca implica factorul tisular, factorii VII, X ionii Ca
2
, ea in-
cheindu-se cu producerea factorului X activat (Xa). in urma lezarii vasculare san-
gele intra in contact direct cu membrana celulelor stratului extern al vaselor, celule-
le adventitiale. in membrana lor se afla integrata o glicoproteina care se
factor tisular (factor Ill). Factorul tisular este abundent in unele tesuturi cum ar fi
creierul, plamanii, placenta. in prezenta ionilor Ca
2
+ factorul Ill un com-
plex cu factorul VII care este activat atat de asocierea cu factorul Ill cat de catre
urmele de factor X activ aflate in circulatie. Complexul factor tisular-factor VIla are
trei functii importante: ajuta Ia formarea unor noi complexe de acest tel, are rolul de
a transforma factorul X inactiv in forma sa activa activeaza factorul IX care este
intermediar in calea intrinseca a coagularii. Activarea factorului X realizeaza o le-
gatura intre caile intrinseca extrinsca, prin generarea celei mai puternice enzime
a coagularii - trombina (trombina mica pe calea extrinseca). Structurile trombinei
mici a trombinei mari (rezultate pe calea intrinseca) sunt foarte asemanatoare.
Trombina mica actioneaza asupra membranei plachetelor prinse in trombusul lax
pe care in permeabilizeaza puternic. Trombina excita trombostenina care declan-
o ultima autostoarcere a trombocitului, inainte ca acesta sa moara. Aceasta
este release II cand placheta pune in libertate ceea ce a mai ramas in interiorul ei.
Trombostenina consuma intreaga cantitate de ATP din trombocit ies 7 factori
plachetari, antitrombinele II Ill. Prin eliberarea acestor antitrombine trombocitul
franeaza procesul determinat de trombina, care este tot mai rapid. in fine este
eliberat un factor ce permeabilitatea celulara acesta permeabili-
tatea membranei plachetare pentru trombospondina care, in afara plachetei este
foarte activa producand o compactizare a trombusului lax. Dintr-un agregat labil el
devine o structura compacta ca o zidarie.
22.3. Calea intrinseca a coagularii
Aceasta cale implica factorii XII, XI, IX, VIII X precum prekalikreina,
kininogenul macromolecular ionii Ca
2
. Ease incheie cu producerea factorului
Xa. Numele provine de Ia faptul ca in cadrul acestei cai intervin doar substante
proprii ale sangelui (spre deosebire de calea extrinseca in care rolul initiator il are
un factor extern, tisular).
Galea incepe cu "faza de contact" in care prekalikreina, kininoge-
nul macromolecular, factorul XII factorul XI sunt Ia contactul cu o suprafa-
ta incarcata negativ (sticla, fibre de colagen). Primele etape pot avea loc deci in
vitro, in eprubeta. Prin contactul cu suprafata de sticla sau colagenul, se activeaza
factorul XII, care, cu ajutorul kininogenului macromolecular Ia randul sau activeaza
factorul XI. Producerea factorului Xlla este amplificata de un circuit autocatalitic
care implica prekalikreina kininogenul macromolecular. Odata cu activarea facto-
rului XI, factorul Xlla elibereaza bradikinina (peptid vasodilatator puternic) din kini-
102
nogenul macromolecular. Administrata Ia animale de experienta, bradikinina gene-
reaza simptomele inflamatiei (dolor, calor, tumor, rubor).
Factorul Xla are rolul de a activa factorul IX In prezenta ionilor Ca
2
+.
FactoruiiXa formeaza lmpreuna cu factorul VIlla (activat de trombina) un complex
activator care In preienta ionilor Ca
2
+ a unei suprafete plachetare activate con-
factorul X in forma sa activa, cu proprietati ca cea fermata pe
calea extrinseca. La acest nivel este punctul de lntalnire a celor doua cai de coa-
gulare care in continuare emerg pe calea comuna. Factorii VIII IX sunt esentiali
i n procesul de coagulare. Defectul genetic al factorului VIII are drept consecinta
aparitia unui grav sindrom hemoragipar, hemofilia A (poate fi tratata doar prin ad-
ministrare de plasma poaspata), iar hemofilia 8 apare In urma afectarii factorului IX
(poate fi tratata cu plasma conservata). In prezent este posibil diagnosticul pre-
natal al hemofiliilor pri11 prelevare analiza a vilus-ului corionic. Tratamentul hemo-
filiei A consta in administrarea crioprecipitatelor bogate In factor VIII normal sau
concentrate de factor VIII conservate In stare liofilizata.
22.4. Calea comuna a coagularii
Factorul Xa format prin cele doua cai are rolul principal de transformare a
protrombinei in trombina. Aceasta conversie necesita prezenta unui complex acti-
vator asemanator cu eel descris Ia calea intrinseca, complex alcatuit din factorul
Xa factorul Va (activat de trombina). Trombina fermata inlatura din moleculele
de fibrinogen segmente de aminoacizi cu sarcina neta prin care se resping
electrostatic. Monomerii de fibrina rezultati in acest tel se pot prin legaturi
slabe hidrofobe electrostatice. Aceasta retea de fibrina (fibrina solubila, fibrinas)
nu este destul de stabila mecanic. Pentru stabilizarea ei intervine factorul XIII,
transglutaminaza, activata de trombina. Aceasta enzima realizeaza reticularea (le-
garea diferitelor molecule de fibrina. Reteaua de fibrina stabilizata me-
canic (fibrina insolubila, fibrinaj), sechestreaza plachete eritrocite.
Retractia cheagului, datorata contractiei actomiozinei din trombocitele
activate, ajuta Ia acoperirea mai eficienta a discontinuitatii peretelui vascular de
catre trombusul format, retractand marginile leziunii. Aceasta functie a trombocite-
lor se poate evalua prin determinarea timpului de retractie a cheagului . Sangele
coagulat in eprubeta este initial omogen, apoi peste cateva ore se separa un lichid
clar (serul) de numita placenta sanguina (contine celulele reteaua de fibri-
na). Se determina cantitatea de ser Ia 1, 2, 4 24 ore. Retractia este patologica
daca placenta sanguina nu incepe sa se separe de peretele eprubetei Ia 2 ore,
daca procesul de retractie nu se termina In 4 ore.
Hemostaza trebuie sa fie strict localizata Ia nivelul leziunii. Celulele endo-
teliale integre contin pe suprafata lor o glicoproteina numita trombomodulina. Le-
garea trombinei Ia trombomodulina are drept consecinta schimbarea conformatiei
moleculei de trombina astfel se schimba specificitatea ei de substrat: nu mai
taie moleculele de fibrinogen, ci activeaza proteina C, o proteaza care ajutata de
glicoproteina numita proteina S, inactiveaza factorii Va VIlla.
0 alta cale prin care trombina pierde activitatea procoagulanta este
legarea ei de antitrombina Ill, o proteina plasmatica care suspenda lent ireversibil
activitatea enzimatica a trombinei. Heparina accelereaza reactia dintre trombina
antitrombina, poate lega factorii IXa 9i Xa. Heparina este eel mai bun anticoagulant in
vivo in vitro, in organism se afla in granulele celulelor mastocitare aflate in peretii
103
unor vase sanguine. Heparina se in: tratamentul de urgenta al afectiunilor
tromboembolice, profilaxia trombozei dupa infarct miocardic, tratamentul sindromul
CID (coagulare intravasculara diseminata). Se heparinizeaza sangele pentru
hemodializa !?i circulatie extracorporeala. Antidotul in cazul supradozajului de
heparina este sulfatul de protamina. Monitorizarea tratamentului cu heparina se efec-
tueaza cu ajutorul timpului parfial de trombop/astina activat, care ne da informatii
asupra caii intrinseci. Dupa recalcificarea plasmei se mascara timpul scurs pana Ia
aparitia fibrinei !?i se compara cu un control. Valori normale: 35-50 secunde. Scopul
tratamentului cu heparina este prelungirea de 1 ,5-2 ori a acestui interval.
Hirudina este un alt anticoagulant foarte eficient care blocheaza functia
proteolitica a trombinei prin legarea sa Ia centrul activ al acesteia. Hirudina este se-
cretata in saliva parazitului Hirudo medicinalis, care se hrane!?te cu sange.
22.5. Fibrinoliza
Strategia fibrinolizei este intrucatva similara cu cea a hemostazei. La am-
bele declan!?area necesita un "motiv" care Ia fibrinoliza se denume!?te cu termenul
englez trigger. Trigger-ii sunt de doua tipuri: chimici fizici. Printre trigger-ii chimici
sunt substantele hipotensoare (procaina, acidul nicotinic, estrogenii, nitritul de amil)
sau hipertensoare (adrenalina, noradrenalina, serotonina, efedrina). Trigger fi zic
este prezenta trombusului/cheagului. Fenomene fibrinolitice apar in exerciti-
ile fizice viguroase. Daca triggerul actioneaza asupra endoteliului vascular (calea
intrinseca}, endoteliul elibereaza lisokinaze care transforma proactivatorul plasma-
tic in activator labil. Acesta nu rezista Ia cald are un timp de viata foarte scurt. El
transforma plasminogenul in plasmina, cea mai puternica enzima a fibrinolizei.
Moleculele de plasminogen poseda locusuri de Iegare prin care se leaga
Ia moleculele de fibrina, !?i astfel sufera o modificare conformationala care permite
conversia ei In plasmina activa de catre activatorii de plasminogen. Plasmina are
rolul de a fragmenta proteolitic fibrina in produ!?i de degradare ai fibrinei. Ace!?ti
produ!?i se pot determina prin metode de laborator. Mecanismul degradarii fibrinei
consta in actiunea proteolitica a plasminei asupra fibrinei polimerice prin care sunt
clivati monomeri, care apoi sunt atacati tot de plasmina. Un prim produs este eel
numit metafibrina, simbolizat cu "X" care este macromolecular. Un alt produs
macromolecular este "Y". Produ!?i micromoleculari sunt "D" "E". macro-
moleculari blocheaza capetele libere ale monomerilor de fibrina de aceea ei se
constituie sub numele generic de antitrombina VI. Produ!?ii de fibrinoliza cu
molecula mica se absorb pe suprafata plachetelor inhiband activitatea acestora.
Daca cheagul este mare, nedizolvabil, se organizeaza, transformandu-se treptat in
tesut conjunctiv. Plasmina are capacitatea de a ataca !?i alte substraturi cum sunt
fibrinogenul, factorul VIII !?i factorul V. in conditiile unei fibrinolize acute laboratorul
da rezultate care simuleaza diateze hemoragice. Stari cu fibrinoliza patologica se
intalnesc in obstetrica (sindrom hemoragic, embolism amniotic), chirurgie (inter-
ventii pe prostata, circulatie sanguina extracorporeala), medicina interna (ciroza
hepatica, leucemii). lnhibitorii de plasmina (antiplasmina A) sunt reglatori ai
procesului fibrinolitic.Medicamente cum ar fi streptokinaza urokinaza
accelereaza conversia plasminogenului in plasmina, avand astfel rol fibrinolitic.
Streptokinaza se folose!?te in tratamentul de urgenta al infarctului miocardic,
emboliei pulmonare, trombozei venoase. Eficienta tratamentului se determina cu
ajutorul timpului de trombina. Sub actiunea trombinei adaugate Ia plasma sangui-
104
na, fibrinogenul se transforma in fibrina. Se determina in secunde timpul scurs
intre adaugarea de trombina aparitia cheagului de fibrina. Valori normale: 15-20
secunde. Actiune antifibrinolitica au substantele EACA (acid e -amino caproic)
PAMBA (acid para-aminometil benzoic), ele avand efect inhibitor asupra legarii
plasminogenului Ia fibrina, administrarea lor fiind benefica In unele sindroame he-
moragice.
cum s-a vazut, calciul intervine In mai multe etape ale coagularii. Prin
sarcina lui pozitiva poate lega intermediari electronegativi, ajuta Ia formarea com-
plexelor inducfmd modificari conformationale Ia nivelul proteinelor. Citratul de Na,
oxalatul de Na EDTANa2 se folosesc ca anticoagulanti Ia recoltarea sangelui
datorita proprietatii lor de a lega calciul. Scaderea drastica a nivelului calciului seric
nu ajunge sa produca niciodata tulburari de coagulare deoarece pacientul dece-
deaza datorita altor consecinte ale hipocalcemiei inainte sa se instaleze tulburarile
de hemostaza.
Majoritatea proteinelor care intervin In procesul de coagulare sunt
sintetizate in ficat, astfel procesele patologice hepatice pot duce Ia tulburari de
coagulare (coagulopatii). Factorii II, VII , IX X in cadrul procesarii posttranslatio-
nale in prezenta vitaminei K se carboxileaza Ia nivelul resturilor de acid glutamic,
dobandind multiple sarcini negative care determina capacitatea de Iegare a cal-
ciului. Maturizarea functionala a factorilor de coagulare depinde, deci, de prezenta
vitaminei K. in deficit vitamina K aceste carboxilari nu au foe apar tulburari de
coagulare.
Vitamina K este vitamina liposolubila care necesita prezenta sarurilor bilia-
re pentru absorbtie. Apare deficit de vitamina K In cazurile In care secretia
este compromisa sau este obstructionata varsarea sarurilor biliare in intestin. In
terapia de prevenire a infarctului de miocard a trombozei se folosesc curent
antivitamine K (cumarinice, de exemplu Warfarina, Trombostop) cu rol anticoagu-
lant. Warfarina este extrem de toxica pentru caruia ii provoaca o severa
diateza hemoragica. lnteresant, acest puternic rodenticid este un valoros medica-
ment anticoagulant folosit in medicina umana. lndicatii le majore ale anticoagulanti-
lor cumarinici sunt: tratamentul trombozelor venelor profunde (se administreaza ini-
tial heparina), profilaxia trombozelor, emboliilor dupa interventii chirurgicale Ia
pacientii cu valve cardiace protetice. in caz de supradozaj apar sangerari, situatie
in care se injecteaza fitomenadiona (vitamina K
1
). Exista mai multe vitamine K
avand activitati biologice asemanatoare.
Determinarea timpului de protrombina (timpul Quick) se pentru
evaluarea coagularii pe calea extrinseca pentru monitorizarea tratamentului cu
Trombostop. La sangele recoltat pe anticoagulant se adauga factor Ill (trombokina-
za) factor IV (Ca
2
) in exces, astfel viteza de coagulare depinde doar de
activitatea factorilor II (protrombina), V, VII de concentratia fibrinogenului din
plasma. Paralel se efectueaza proba pe plasma normala (acesta va da valoarea
de referinta). Se determina de cate ori este mai mare timpul de coagulare al plas-
mei pacientului comparativ cu plasma normala, rezultatul se exprima in procen-
te. Valorile normale sunt 80-100%. in cazul tratamentului cu trombostop scopul es-
te mentinerea timpului Quick Ia 25-30%. Masurarea timpului de coagulare ne da in-
formatii asupra procesului global de coagulare. Se pun pe o sticla de ceas cateva
picaturi de sange venos proaspat recoltat cu ajutorul unei baghete de sticla se
determina momentul de aparitie al primei fibre de fibrina (normal Ia 3-5 minute).
105
in practica chirurgicala se folosesc mai nou bureti cu actiune hemostatica.
Acestea se pe suprafetele organelor parenchimatoase cu hemoragie difu-
za. Buretii hemostatici sunt foarte utili In leziunile traumatice ale ficatului, splinei
in acoperirea suprafetelor sangerande dupa rezectii partiale de organe.
23. Rolul rinichiului, plamanului eritrocitelor in mentinerea
echilibrului acido-bazic hidromineral
Organismul poseda o serie de mecanisme care asigura mentinerea cat mai con-
stanta a parametrilor "mediului intern" adica se realizeaza homeostazia. Echilibrul
hidromineral se refera Ia mentinerea constanta a continutului de apa, ionilor anor-
ganici (Na+, K+, HC0
3
, Cl", Ca
2
+, Mg
2
+) a pH-ului din lichidelor circulante ale
mediului intern a celor excretate.
23.1. Apa electrolitii din organismul uman
Apa constituie aproximativ 65% din greutatea corporala a unui barbat in jur
de 55% din greutatea corporala a unei femei, dar exista mari variatii intre indivizi, conti-
nutulin apa fiind invers proportionala cu cantitatea de grasime din corp. Volumul plas-
mei (volemia) este de 45 mVkg corp, ceea ce inseamna 3,15 litri Ia un adult de 70 kg.
in tabelul 23-1 sunt trecute concentraliile in miliechivalenti pe litru (mEq/1) ale
principalilor electroliti din compartimentele lichidiene ale corpului.
Tabelul 23-1. Principalii electrolqi din lichidele ce/ular i perice/ular.
Plasma (mEq/1)
Na+
K+
Ca
2
+
Mg2+
Total cationi
cr
HC03.
Proteine
Alti anioni (fosfati)
Total anioni
142
4
5
2
153
103
28
17
5
153
Lichid interstitial (mEq/1)
145
4
2-3
1-2
153
116
31
6
153
Lichid celular (mEq/1)
10
156
3
26
195
2
8
55
130
195
Dupa cum se vede compozitia lichidului interstitial este similara cu cea a plasmei,
cu singura deosebire ca proteinele in mare parte sunt inlocuite cu ionul de cr.
Compozitia lichidului intracelular difera de cea a plasmei, celulele continfmd mai
mult K+,Mg
2
+, fosfati mai putin Cl", Na+.
Presiunea osmotica este un factor determinant i n distributia apei intre
diversele compartimente lichidiene. Daca o membrana permeabila pentru apa, dar
impermeabila pentru substante solvite in apa, este plasata intre doua comparti-
mente cu solutii, avand concentratii diferite de substanta solvita, apa se va deplasa
din compartimentul cu concentratia mai mica spre compartimentul cu concentratia
mai ridicata. Aceasta se osmoza, iar presiunea exercitata de
solutia din compartimentul in care intra apa, asupra membranei, se
presiune osmotica. Osmolaritatea este numarul total de mEq de ioni in unitatea de
106
volum de solutie. Osmolaritatea plasmei sanguine este de cca. 300 mosmoli/1.
Aceasta activitate osmotica este asigurata in primul rand de Na, Cl-. HC0
3
-.
terea concentratiei de Na determina hiperosmolaritate, iar scaderea ei cauzeaza
o hipoosmolaritate. Deoarece sumele electrolitilor din plasma lichidul interstitial
sunt identice, rezulta ca proteinele asigura diferenta de presiune osmotica dintre
cele doua compartimente, adica presiunea coloid-osmotica.
23.2. pH-ul mediului intern
Reactiile enzimatice !i>i implicit procesele biologice depind in mare masura
de concentratia H+ din mediu. Viata e posibila intre anumite limite ale acestor con-
centratii. concentratia H+ din lichidele biologice este foarte joasa, s-a con-
venit utilizarea exponentului de hidrogen (pH). pH = -log [H+]. lntervalul fiziologic al
valorilor pH-ului in lichidele extracelulare este 7,35-7,45. Mentinerea intre aceste
limite a pH-ului necesita mecanisme homeostatice deosebit de eficiente. in or-
ganism reglarea echilibrului acido-bazic se realizeaza prin mecanisme chimice
(sisteme tampon) prin mecanisme biologice care implica plamanii rinichii.
Un sistem tampon este alcatuit dintr-un acid slab (baza slaba) sarea sa
(hidrolizabila) cu o baza (acid). Principalele sisteme tampon Ia nivelul sangelui sunt
urmatoarele:
-

(bicarbonatlacid carbonic),
- Hb2H./2K+Hb40
2
(hemoglobina protonata/oxihemoglobinat de potasiu),
- fosfat NaH
2
POJNa2HP04 ,
- proteina/proteinat.
Capacitatea de tamponare a unei solutii tampon (solutia unui sistem tampon) se
bazeaza pe inlocuirea unui acid tare de catre un acid slab, avand drept consecinta
impiedicarea scaderii accentuate a pH-ului Ia adaugarea unui acid tare. De
exemplu: NaHC0
3
+ HCI----> H
2
C0
3
+ NaCI
Din echilibrul de disociere a H
2
C0
3
rezulta expresia in forma logaritmica a
legii actiunii maselor:
H2C03 <-------> HC03-+ H+ {23-1)
[HC0
3
"][Hj
Ka = -----------------
[H2C03]
[HC0
3
')
logKa = log[H+] + log -----------
[H2C03)
(23-2)
Notand conform conventiei introduse de Sorensen, operatia -log cup obtinem:
[HCOal
pH = pKa + log ------------
[H2C03]
(23-3)
Acesta este ecuatia lui Henderson-Hasselbalch valabila pentru sistemul tampon
HCOa-IH2COa.
[HC03']
intrucat pKa = 6,1 se obtine expresia pH = 6,1 + log ------------
[H2COa]
107
{23-4)
In organism, in mod normal raportul concentratiilor de sub logaritm este
20/1. Deci pH = 6,1 + 1,3 = 7,4. Aceasta este valoarea fiziologica a pH-ului sanguin.
Daca scade numaratorul (bicarbonatul) numitorul (acidul carbonic) va-
loarea acestui raport scade adica pH-ul scade (acidoza). lnvers, bicar-
bonatilor scaderea acidului carbonic duce Ia pH-ului (alcaloza).
Principalele organe implicate in reglarea echilibrului hidromineral sunt ri-
nichii, plamanii sistemul circulator.
23.3. Rinichiul
Cele mai importante eliminari de apa electroliti survin Ia nivelul rinichilor,
unde se filtreaza zilnic 200 I de apa aproximativ 30 Eg de Na+. Datorita unui
proces de resorbtie tubulara, se pierd zilnic prin urina doar 1-1 ,5 I de apa 0,1 Eg
deNa+.
In schema din figura 23-1 se poate vedea componenta nefronului interventia
diferitelor sale segmente in formarea urinii in mentinerea echilibrului
hidromineral.
Figura 23-1. Procese hidroe/ectro!itice care au Joe Ia nivelu/ nefronului
arteriola eferenta

capsula Bowman
1
1. Filtrarea glomerulara formarea unui ultrafiltrat (H20, NaCI, KCI, H+,
organici)
2. La nivelul tubului contort proximal reabsorbtia izoosmotica a apei sarurilor
3. La nivelul ramurei descendente a ansei lui Henle reabsorbtia selectiva a apei
4. Pe parcursul ramurei ascendente a ansei lui Henle are loc o reabsorbtie
selectiva a NaCI ceea ce determina scaderea osmolarotatii fluidului tubular
108
5. La nivelul tubului contort distal reabsorbtie a apei (dependent de hormonul
antidiuretic- ADH) schimbul Na+ (proces stimulat de aldosteron) cu H+ K+
6. La nivelul tubilor colectori se continua reabsorbtia de apa Na+ (hormone-
dependent)
Aproximativ 70% din filtratul glomerular se reabsoarbe isoosmotic in tubul pro-
ximal din cortexul rinichilor. Aici este reabsorbit bicarbonatul filtrat. Spre deosebire
de plamani, care elimina C0
2
, extras din HC0
3
-, rinichiul regenereaza rezerva al-
calina a sangelui.
Pe parcursul trecerii sale prin ramura descendenta a ansei lui Henle, restul
de filtrat glomerular vine in contact cu interstitiul hipertonic al medularei rinichilor
astfel se reabsoarbe selectiv apa, iar filtratul din tubii renali devine mai concentrat
in electroliti. Ajuns In ramura ascendenta a ansei lui Henle, care este relativ im-
permeabila pentru apa, dar care asigura o reabsorbtie activa a sodiului clorului,
filtratul devine hipotonic atunci cand trece in tubul contort distal. Acest segment al
tubilor renali fiind permeabil pentru apa, in prezenta hormonului antidiuretic se pro-
duce o noua retroresorbtie a apei o concentrare a urinei. Tot in tubul contort dis-
tal se mai reabsoarbe o parte din sodiul filtrat, acest proces efectuandu-se Ia
schimb cu potasiul cu ionii H+, el fiind modulat de aldosteron. Ajustarea finala a
cantitatilor de apa de sodiu excretate prin urina are Joe In tubii colectori. Alte li-
chide formate in organismul uman sunt sucul digestiv sudoarea. Volumele lor
depind de alimentele ingerate respectiv de temperatura mediului ambiant. Sudoa-
rea are caracter hipotonic.
23.4. Reglarea neuro-renala a echilibrului hidromineral. Sistemul
renina-angiotensina-aldosteron
Controlul metabolismului apei a sarurilor se realizeaza prin reglarea in-
gestiei de lichide reglarea deperditiei de apa electroliti.
a. Reglarea ingestiei de apa se exercita prin senzatia de sete. osmolari-
tatii lichidului extracelular concentratiei de Na() determina o a apei
din neuronii centrilor de reglare hidrica din hipotalamus, ceea ce duce Ia aparitia
senzatiei de sete. centri vor fi stimulati de asemenea de scaderea volumului
lichidului intravascular de impulsurile venite de Ia receptorii din atriile inimii ,
vena cava inferioara, venele pulmonare precum baroreceptorii din aorta arte-
rele carotide. Angiotensina II circulanta induce ea senzatia de sete. Centrii
talamici care regleaza eliminarile de apa vor fi stimulati de factori, adlca de
osmolaritatii lichidului extracelular, scaderea volumului sangelui circulant
nivelul angiotensinei II. Ca urmare se elibereaza hermon antidiuretic (ADH, va-
sopresina). Acest hermon eliberat din neurohipofiza actioneaza asupra tubilor con-
terti distali a tubilor colectori, determinand retroresorbtia apei prin intermediul sis-
temului adenilat ciclaza-AMP ciclic, mesagerul secund determinand per-
meabilitatii pentru apa Ia acest nivel.
b. Reglarea deperditiei de sodiu se realizeaza prin sistemul renina-angiotensina-
aldosteron.
Scaderea presiunii de perfuzie a rinichiului scaderea concentratiei de
Na+ din tubii contorti distali reprezinta principalii stimuli pentru eliberarea in circula-
tie a reninei din celulele aparatului juxtaglomerular ale arteriolelor din rinichi. Pozi-
\ia prezenta baroreceptorilor acestor celule le face sa fie foarte sensibile Ia vari-
atiile de presiune ale sangelui. Ele sunt sensibile Ia variatiile concentratiilor ioni-
109
I
a.>
0>
0
c
(/)
c
a.>
-0
o,
c
co

0..
::I
(/)
co
>ro
N
co
a.>
c
0
:.;::::;...
(.)
co
co
c
c
Q)
a:
co .
c-
Q>>ro
..... c

- c
::I Q)
.0-
::::I.Q
..... 0>
- c
.gco
- c
::::1,_
;>ro
.S E
"0>-
:._,2
()en
-
en-.._
+ -
CO;=
z._
en.
CL>,_
-o ::I
..... :;
0 c
,-
1
-M 0 - > ....
Prekalicreina -> Kalicreina
'
' ""' KININOGEN
ANGIOTENSINOGEN
(400 a a; 2 -globulins sintetizata in fica!}
,, /
KALIDINA (1 0) Catepsina
Y
RENINA
(se modifica sub actiunea:
(celule juxtaglomerulare
ale arteriolelor aferente)

,/
// (creier)

KININAZAII
(similam ACE)
BRADIKININA (9)
(vasodilalator, miorelaxanl,
anliinnamalor, diuretic. hipomolililanl}
--------.P .;f;-----*
Produs de degradare (7)
MORFINA
HEROINA
(diacetilmorfim1)

Met- Leu- ENKEFALINA (5)
r----------- - ... -
i Angiotensin - Converting
' Enzyme (ACE)
. (Zn - enzima
! ubicuitara prezenta
! pe endoteliul capilar,
: mai activa in plamani.)
i
;
' I
I
:
I
I
i
- salinitatii
presiunii
adrenal inei
prostaglandinelor)
ANGIOTENSINA I (10)
"'
(Asp-Arg-Vai-Tyr-lle-His
Leu-His+Phe-Pro)
- ANGIOTENSINA II (8)

Aminopeptidaza
\fV:'
/
v /
/
Aldosteronul
ANGIOTENSINA Ill (7)
(neurolransmi\iilori analgelici pulalivi}
I
I
..... :ft............. Substanta P(11)
[ ANGlOTENSINAZEI
___ .:;,
NAZA
.:,..... I (creier. intestin}
\'
-:> de degradare


SISTEMUL RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERON
- I

- a.>
>
o c:
a.>
't't
0 co
go..
(.) c
::::lc-
O>>ro
N
a.> co

>roO
-n;


a.> (/)
g._
co
a.> E
..........
(/) 0
CL>.c,
..... -
co- o
ucn-
- a.>
-u
c co
,_::I
s u
->ro
.....
c co
a.>-
0>(.)
0 8
c co
'(i) co
CCL>
a.> c
0 ::I
- '(i)
O>c
c a.>
co't
COQ>
No..
CL>-
ci
U5 .E
Q)
0>
e
.....
(/)
Q)
lui plasmatic crescut al angiotensinogenului. Acesta din urma se transforma in an-
giotensina II sub actiunea enzimei convertoare. Angiotensina II este un octapeptid
care este scurtat cu o unitate de catre aminopeptidaza rezultand angiotensina Ill.
Angiotensinele II Ill sunt puternice vasoconstrictoare care stimuleaza eliberarea
de ADH din neurohipofiza secretia de aldosteron din corticosuprarenale. intrucat
nivelul plasmatic al angiotensinei II este de 4 ori mai mare decat al angiotensinei
Ill, octapeptidul predomina in efectul vasoconstrictor. 0 alta cale prin care enzima
convertoare determina presiunii sangelui este aceea ca ea degradeaza
bradikinina, un puternic vasodilatator. Aldosteronul va actiona Ia nivelul tubilor
contorti distali colectori din rinichi. Elva favoriza reabsorbtia de Na+ eliminarea
de K+ H+. Atunci cand, in urma acestor efecte, se ajunge Ia o a Na+
plasmatic implicit a osmolaritatii, intra in joe mecanismele de reglare a aportului
pierderii de apa, ce va duce Ia refacerea volumului lichidului extracelular. 0
importanta crescanda se acorda in ultimul deceniu unor peptide natriuretice, care
se opun actiunii sistemului renina-angiotensina. Aceste peptide constituie o familie
de hormoni care include 3 hormoni majori: peptidul natriuretic atrial (ANP), peptidul
natriuretic cerebral (BNP) peptidul natriuretic de tip C (CNP). Peptidul natriuretic
atrial predomina in circulatie. Eliberarea sa este stimulata de presiunii
intraatriale de un regim hiposodat.Peptidul natriuretic inhiba secretia de
aldosteron sea de reabsorbtia de Na +.
23.5. Rolul eritrocitelor al plamanului
Rolul permeabilitatii selective a membranei hematiilor fenomenul de
membrana descris de Hamburger sunt prezentate mai sus. La nivelul tesuturilor
extrapulmonale unde presiunea partiala a C0
2
(pC0
2
) e crescuta, C02 din lichidul
extracelular va difuza in eritrocite unde sub actiunea anhidrazei carbonice (AC)
va forma acidul carbonic. Acidul carbonic se va disocia in HQ0
3
. H+. Totodata in
prezenta unei valori scazute a pC0
2
, oxihemoglobina cedeaza oxigenul, pierde
capacitatea de a fixa K+ accepta protonii disociati din acidul carbonic. HC03. po-
ate parasi eritrocitul constituind rezerva alcalina sanguina.
La nivelul plamanilor p0
2
scade pC0
2
Hemoglobina fixeaza 0
2
,
oxihemoglobina fiind un acid mai puternic care elibereaza H+ fixeaza ionii de
HC0
3
. patrunde in hematii fixeaza protonii eliberati formand acid carbonic. ln-
trucat Ia niveiul plamanilor pC0
2
este scazuta, AC va actioni;l in sensu! descom-
punerii H
2
C0
3
in H
2
0 C0
2
care difuzeaza in aerul al veolar. 0 importanta pro-
prietate a hemoglobinei ca transporter de 0
2
protoni este cunoscuta sub numele
de efect Bohr. El poate fi sumarizat sub forma unei ecuatii chimice:
I Hb-402 + 2H+ <--------> Hb2H+ + 402 I
in tesuturi unde pH-ul este scazut (aciditate ridicata) oxihemoglobina cedeaza 02
se 'protoneaza (fig. 23-3). Tn plamani unde pH este mai ridicat Hb se deprotoneaza
se oxigeneaza. La disocierea asocierea 0
2
Ia Hb In cele doua tipuri de tesuturi
contribuie diferenta de temperatura. Valoarea mai mica a acestea in plamani fa-
vorizeaza asocierea.
Ill
C02 din tesuturi se transporta in special sub forma de bicarbonati (85%), iar
restul parcurge calea hemoglobinei dupa reactia:
HbNH2 + C02 -----> HbNHCOOH (carbamino-hemoglobina). Aici gruparea amino
scoasa in evidenta apartine radicalilor de lizina. Prin urmare eritrocitul este un
triplu transporter: aduce 0
2
de Ia plamani Ia tesuturi transporta C0
2
H+ de Ia
tesuturi Ia plamani.
23.6. Tulburarile echilibrului acido-bazic hidromineral
Pierderea excesiva a apei este cauzata de secretia sudoripara excesiva,
varsaturi, diaree abundente, diureza exagerata prin deficit de hormon antidiuretic
(diabet insipid). Celulele se deshidrateaza apar semne clinice caracteristice ca
senzatia intensa de sete, uscaciunea mucoasei buco-faringiene, pierderea turgoru-
lui tegumentelor, hipotonia globilor oculari, febra. Principalel e date de laborator
sunt hemoconcentratia, hiperproteinemie, hipernatremie. Urina este concentrata
in cantitate redusa (exceptie diabetul insipid).
Deficitul de sodiu apare in diaree abundenta, pierderi urinare (in insuficien-
ta renala, insuficienta suprarenala-hiperaldosteronism), diureza osmotica cauzata
de glucozuria excesiva. in aceste situatii se pierde atat sodiul cat apa. Datorita
scaderii osmolaritatii lichidului extracelular, apa va intra in celule determinand o
hiperhidratare. La nivelul celul elor cerebrale acest fenomen cauzeaza semne eli-
nice caracteristice cum ar fi cefalee, confuzii, tara senzatie de sete.
Excesul de apa (intoxicatia cu apa) apare i n cazul administrarii unui exces
de lichide hipotone (apa deionizata) Ia un bolnav cu oligurie sau in prezenta unui
exces de hormon antidiuretic asociat cu administrarea de lichide hipotone.
Retentia de apa sodiu duce Ia aparitia edemelor. Cauzele pot fi scade-
rea presiunii coloi d osmotice a plasmei in hipoalbuminemie (sindrom nefrotic, ciro-
za hepatica), scaderea filtrarii glomerulare (nefrite acute), presiunii hidro-
statice din capilare in staza venoasa (insuficienta cardiaca).
Tamponul HC0
3
-/H
2
C0
3
are un rol esential in mentinerea echilibrului
acido-bazic. Componentele sale pot fi determinate. Din aceste motive este
convenabil de a prezenta perturbarile echilibrului acido-bazic in functie de modifi-
carile raportul ui [HC0
3
']/pC0
2
. Scaderea bicarbonatilor duce Ia acidoze me-
tabolice, iar bicarbonatilor va realiza o alcaloza metabolica.
pC0
2
duce Ia o acidoza respiratorie, in timp ce scaderea pC0
2
Ia o alcaloza respi-
ratorie. in functie de modificarile de pH, acidozele alcalozele pot fi compensate
sau decompensate.
Acidoza metabolica poate fi o consecinta a:
- producereii excesive a metabolitilor acizi (cetoacidoza diabetica, acidoza lactica
hipoxica. Ea determina utilizarea crescuta a bicarbonatilor in procesul de tampona-
re. Se poate astfel capacitatea rinichilor de a inlocui bicarbonatii consumati.
- pierderii extrarenale de bicarbonati (diaree severa),
- perturbarii in sinteza bicarbonatilor Ia nivel renal.
Alcaloza metabolica, i ntal nita mai rar, se poate datora:
- administrarii terapeutice a unor mari cantitati de bicarbonat.
- depletiei severe de ioni K+.
- stenozei pilorice (eliminare de H+ prin varsaturi repetate).
11 2
Acidoza respiratorie apare ca o consecinta a perturbarii functiei
alveolelor pulmonare (leziuni, edem, blocarea diilor respiratorii, perturbarea
respiratorii in acute cronice, pneumonii etc.)
Alcaloza respiratorie este produsa de:
- hiperventilatie (respiratii accelerate profunde)
- altitudinii
- crize (de isterie care intensifica ventilatia pulmonara scaderea mai
puternica a pC0
2
Ia nivel pulmonar. '
23.7. Explorarea echilibrului acido-bazic
Astazi este posibila masurarea pH, p0
2
, pC0
2
din sangele venos cu aju-
torul unor analizoare automate. Metoda Astrup de determinare a rezervei alcaline
pH-ului sanguin se bazeaza pe relatia invers proportionala intre pC0
2
valori-
le de pH. Este o micrometoda, in care determinarile se fac din sange capilar. Se
mascara trei valori de pH (in conditii anaerobe, in conditii de pC0
2
scazut pC0
2
crescut). Cu ajutorul acestor trei valori se pot calcula factorii echilibrului acido-bazic
dintr-o nomograma. Avantajul metodei este ca permite masuratorile aratate intr-un
volum sanguin foarte mic (0, 1 ml), electrodul de pH fiind unul cu geometrie capila-
ra. Acest aspect instrumental este important in monitorizarea echi librului acido-ba-
zic Ia copiii mici.
24. Biochimia tesutului osos. Vitaminele D
'
Tesutul osos este alcatuit din elemente celulare (osteoblaste, osteocite,
osteoclaste) matricea osoasa cu componentele ei organica (fibre de osteocola-
gen) anorganica (cristale de hidroxiapatita).
Osteoblastele sintetizeaza macromoleculele matricei osoase (cele doua se
numesc tesut osteoid), care apoi se mineralizeaza. Procesul de mineralizare se
cu intensitate in tesuturile tari ale organismului uman: osos dentar. In
interstitiul osos ionii de calciu fosfat sunt mentinuti in solutie suprasaturata. Din so-
lutie se precipita cristale de hidroxiapatita care impregneaza fibrele de colagen. Os-
teoblastele contin enzimele fosfataza pirofosfataza, care scindeaza ortofosfat
anorganic din esterii fosforici organici respectiv din pirofosfatul anorganic.
concentratiei de ortofosfat intensifica mineralizarea. Proteine care leaga calciul, de
exemplu osteocalcina, ajuta ele Ia procesul de mineralizare. Fosfataza prezenta in
osteoblaste este activa in mediul alcalin, de aceea se fosfataza alcalina.
Nivelul ei este ridicat in .perioada de a sistemului osos cand activitatea oste-
oblastica este mare. se explica faptul ca Ia copii activitatea serica a acestei enzi-
me este de 2-3 ori mai mare decat Ia adulti. Mai exista o fosfataza alcalina (izoenzi-
ma) localizata in epiteliul canaliculelor biliare. Nivelul ei in sange in caz de co-
lestaza, iar o alta izoenzima este produsa in placenta, activitatea ei fiind crescuta
semnificativ in timpul sarcinii. Osteoblastele se transforma in osteocite, ale caror pre-
lungiri formeaza o bariera intre interstitiul osos capilarele sanguine. Permeabilita-
tea acestei bariere se afla sub reglaj hormonal.
Osteoclastele sunt celule care descompun tesutul osos prin mai multe
mecanisme. Ele secreta protoni in jurul lor, iar concentratia mare de H+ dizolva
cristalele de hidroxiapatita, ionii de calciu fosfat ajung in solutie. Osteoclastele
mai secreta enzime hidrolitice care degradeaza proteinele proteoglicanii matricei
113
extracelulare. Osteoliza osteogeneza (turnoverul osos) se afla in echilibru pana
Ia varsta de 35 ani, cand randamentul proceselor de reconstructie incepe sa sca-
da, se formeaza mai putin tesut osos deceit eel care se descompune.
Homeostazia calciului fosforului este strans legata de biochimia tesutului
osos. Corpul uman contine aproximativ 1 kg de calciu, 99% din aceasta cantitate
fiind prezenta in oase dinti.
Tesutul osos se afla in permanenta remodelare, ceea ce conecteaza regia-
rea endocrina a metabolismului calciului fosforului cu functia osului de stocare
eliberare a acestora. Trei hormoni au importanta majora in aceasta priyinta: para-
thormonul , calcitriolul (1 ,25-dihidroxicolecalciferol) calcitonina. In afara lor
actioneaza alti hormoni asupra dezvoltarii remodelarii scheletice. Androgenii
estrogenii intervin ei in mentinerea tesutului osos normal. 0 dovada a acestor
efecte este pierderea substantei minerale in perioada in care nivelul hormonilor
sexuali se reduce. Femeile dupa menopauza in general oamenii in varsta sufera
de osteoporoza. Administrarea estrogenilor in osteoporoza post-menopauzala re-
duce rata de resorbtie osoasa. Glucocorticoizii (cortizol) inhiba resorbtia osoasa
atat in vivo cat in vitro in general ei moduleaza dezvoltarea scheletului. Hor-
monii tiroidieni participa Ia mentinerea turnoverului osos normal. Dintre hormonii
hipofizari, hormonul de este eel mai important reglator al metabolismului
osos, actiunea lui fiind intermediata de somatomedine. Prostaglandinele E
1
E
2
sunt stimulatoare puternice ale resorbtiei osoase in vitro.
Revenind Ia cei trei hormoni majori, secretia parathormonului (PTH) in
glandele paratiroide este in functie de nivelul calcemiei. PTH nivelul calciului
seric prin favorizarea resorbtiei calciului Ia nivel renal stimularea eliberarii cal-
ciului din oase prin intermediul calcitriolului intensifica absorbtia intestinala a cal-
ciului. PTH scade nivelul fosforului seric prin stimularea eliminarii acestuia pe cale
renala. Prin efectul sau fosfaturic clearance-ul renal al fosfatului) aceasta
impiedica redepunerea calciului din oase.
PTH eliberarea calciului din tesutul osos prin trei mecanisme. Efectul
pe termen scurt se realizeaza prin permeabilitatii osteocitelor pentru calciu,
astfel calciul iese din interstitiul osos in capilarele sanguine. Pe termen lung se
produce efectul osteolitic prin intermediul osteoblastelor osteoclastelor. Sub ac-
tiunea PTH osteoblastele secreta un mediator care activeaza osteoclastele mature
din jurul lor. PTH actioneaza direct asupra osteoclastelor imature care, spre de-
osebire de cele mature, poseda receptor pentru PTH prin aceasta stimuleaza ma-
turizarea lor. Consecinta lipsei de PTH este scaderea marcata a calcemiei, apar cri-
ze de tetanie (datorita hiperexcitabilitatii neuromusculare), care pot fi mortale prin
afectarea respiratori. Peate apare hipoparatireoza in boli autoimune.
La femei tinere, poate apare frecvent o hipocalcemie cu tetanie
latenta, care se poate evidentia prin semnul Chvostek percutia masse-
ter produce contractia fetei prin stimularea nervului facial. In gradul I
de hipocalcemie se contracta buza superioara ipsilaterala (de parte cu
percutia), in gradul II se contracta aripioara nazala, iar in gradul Ill se contracta
intreaga hemifata.
Polipeptidul PTH contine doua fragmente distincte importante: un fragment
este responsabil pentru legarea hormonului Ia receptor, iar celalalt este esential in
activitatea biologica. Prin modificarea moleculei de PTH s-au obtinut medicamente
care se leaga blocheaza receptorii PTH, dar nu au activitate biologica. Aceste
114
substante, denumite dePTH, se folosesc ca tratament in cazul hiperse-
cretiei dePTH sau PTHrP.
Se faptul ca procesele maligne se pot asocia cu hipercalcemie.
Cauza este ca unele celule tumorale in cancerul de san, plaman, pancreas, secre-
ta un peptid cu structura asemanatoare PTH care se poate lega de receptorii PTH
are efecte biologice. Peptidul a fost denumit PTHrP, adica peptid inrudit
cu PTH. PTHrP apare in mod fiziologic in timpul lactatiei in glanda mamara lactige-
na in sange, de aceea se presupune ca ar avea rol in asigurarea cantitatii cres-
cute de calciu necesar in timpullactatiei.
PTH stimuleaza Ia nivel renal activitatea enzimei 1-cx.-hidroxilaza care inter-
vine in producerea calcitriolului, metabolitul activ al vitaminei D. Calcitriolul favori-
zeaza absorbtia intestinala de calciu, intensifica eliberarea calciului din oase,
deci intervine in calcemiei.
Reglarea secretiei PTH calcitriolului se realizeaza prin feed-back de
catre nivelul calciului seric. Scaderea calcemiei stimuleaza secretia de PTH, iar
acesta producerea de calcitriol prin stimularea activitatii 1-cx.-hidroxilazei re-
nale. Un component important in aceasta reglare este receptorul special de pe su-
prafata celulelor paratiroide care intensifica secretia de PTH cand sesizeaza sca-
derea calcemiei. 1-cx.-hidroxilaza renala este activata de hipofosfatemie. produsa
tot dePTH.
Se cunosc doua tipuri de vitamina D: ergocalciferolul (vitamina 0
2
}, care pre-
vine din alimentatie, colecalciferolul (vitamina 0
3
), care se sintetizeaza in piele
din 7-dehidrocolesterol sub actiunea radiatiilor ultraviolete. Cele doua tipuri de vi-
tamina D sunt transformate in hermon activ (calcitriol) prin doua hidroxilari
consecutive. Prima hidroxilare in pozitia 25 are loc in ficat (proces nestimulat hormo-
nal), iar cealalta se produce in rinichi sub actiunea stimulatoare a PTH. Numele de
calcitriol se datoreaza prezentei celor trei grupari hidroxilice in molecula. Mecanismul
prin care calcitriolul intensifica absorbtia calciului Ia nivel intestinal este eel de sti-
mulare a sintezei proteinelor care intervin in aceasta absorbtie activa. La nivelul osu-
lui calcitriolul regleaza sinteza in osteoblaste a proteinelor matriceale elibereaza
din ele un mediator care activeaza osteoclastele mature. Calcitriolul are ca efect
numarului osteoclastelor imature. Deficitul de calcitriol se poate datora lip-
sei precursorului vitaminic (alimentatie precara, neexpunere Ia soare) sau ineficientei
hidroxilari. Acest deficit este periculos mai ales in copilarie, cand hipocalcemia com-
promite procesul de mineralizare osoasa. In rahitism zonele de osificare sunt hiper-
plazice, oasele lungi sunt moi se indoaie sub greutatea corpului. Oasele craniului
sunt ele moi, depresibile cu degetul, ca o minge de ping-pong (semn important in
diagnosticul rahitismului). Toracele rahitic se caracterizeaza prin matanii costale (pro-
eminenta extremitatilor costale Ia nivelul jonctiunii condro-costale, datorita dezvoltarii
excesive a tesutului osteoid). La nivelul membrelor superioare apar ale ex-
tremitatilor distale ale radiusului datorita dezvoltarii tesutului osteoid demineralizat.
La membrele inferioare apar Ia glezne, iar Ia' copilul care merge gambele au
curburi in 0 (genu varus), sau in X (genu valgus).
Profilaxia rahitismului se poate realiza antenatal pri n alimentatie echilibrata
cu continut adecvat de vitamina D, sau administrare orala de vitamina D Ia
sarcinii' in cazul lipsei de expunere Ia soare sau carenta preexistenta. Evitarea
premature este de asemenea benefica in acest sens, fiindca prematurii
au nevoi crescute depozite mai sarace. Profilaxia postnatala se realizeaza prin
115
expunere Ia scare, alimentatie naturaltl, administrare de vitamina 0 oral in doze
zilnice (varianta mai fiziologica), sau mai mari intramuscular periodic Ia
intervale de 2 luni. La adult lipsa calcitriolului produce osteomalacia (scade compo-
nenta anorganica a osului). Hipervitaminoza 0 se poate produce accidental sau
iatrogen, in cazul administrarii unor doze mai mari de vitamina 0 se trateaza cu
dificultate. Apar simptome de anorexie, agitatie sau apatie, varsaturi, constipatie,
poliurie, polidipsie. Biologic se produce hipercalcemie, hipercalciurie, in cazuri mai
grave calcificari renale, osteoscleroza). Se trateaza prin oprirea administrarii de vi-
tamina 0, scaderea aportului de calciu, administrare de perfuzii pentru spalarea or-
ganismului, chelatori de calciu.
Osteoporoza este o boala metabolica osoasa (frecventa Ia femei in post-
menopauza Ia varstnici) care consta din scaderea componentei organice anor-
ganice a osului, ceea ce compromite stabilitatea scheletului. Deseori apar fracturi
ale colului femural ale vertebrelor (pacientii scad in inaltime). Oensitatea scazuta
a osului se vede pe radiografie doar In caz de scadere cu 35-40% (semn tardiv).
Oiagnosticul se poate pune mai precoce cu ajutorul osteodensitometrelor. Osteo-
poroza apare cand activitatea osteoclastelor pe cea a osteoblastelor,
adica resorbtia osoasa este mai intensa decat osteogeneza. Osteoporoza poate fi
de mai multe feluri: primara (postmenopauzala sau senila), respectiv secundara.
Cele mai importante medicaments folosite In tratamentul osteoporozei sunt: calci-
tonina (Miacalcic), saruri de calciu, bifosfonati (substante care inhiba activitatea os-
teoclastelor), fluoruri, estrogeni cu progestativi (pentru substitutie hormonala, in
special in osteoporoza postmenopauzala), steroizi anabolizanti (Oecanofort, Napo-
sim, mai ales in osteoporoza senila). Osteoporoza secundara poate fi de tip endo-
crin Tn hipersecretia unor hormoni ca PTH, cortizol, prolactina, hormoni tiroidieni
sau in deficitul unor molecule bioactive (factori de calcitonina). Ea poate fi
congenitala in cazul unor sindroame.
Sindromul Ehlers-Danlos consta in tulburarea genezei colagenului.
Apare hiperelasticitatea pielii, articulatiile sunt laxe, se dezvolta osteoporoza. Sin-
dromul Marfan se bazeaza pe tulburarea sintezei de colagen, cu deformari tora-
cice, membre foarte lungi, arachnodactilie (degete lungi subtiri cu aspect de pa-
ianjen), malformatii cardiace, luxatia cristalinului. Osteogeneza imperfecta apare
in cazul mutatiei Ia nivelul genei colagenului de tip I. Apare o osteoporoza severa,
cu fracturi spontane inca din uter duptl in timpul copilariei. Osteoporoza
secundara maligna se in mielomul multiplu (proliferarea unei clone de
plasmocite), leucemii, carcinoame. Boala Paget (osteita deformanta) se caracteri-
zeaza prin coexistenta proceselor de osificare osteoliza intensa. Se constata de-
formari ale oaselor lungi (curbarea tibiei, femurului), cifoza dorsala, calo-
tei craniene. Osteoliza se datoreaza intensificarii activitatii osteoclastelor, nivelul
fosfatazei alcaline datorita intensificarii activitatii osteoblastelor. Calciul
fosfatul anorganic sunt in limite normale pentru ca formarea distrugerea osului
sunt intensificate in egala masura. Calcitonina, .prod usa de celulele parafoliculare
ale tiroidei, are actiune antagonista cu PTH-ul. Scade nivelul calcemiei, intensifica
procesul de osificare prin inactivare osteoclastelor activate. La nivel renal favori-
zeaza eliminarea calciului prin urina.
Ointre tumorile canceroase dau eel mai frecvent metastaze osoase cance-
rul de san (metastaze osteolitice) cancerul de prostata (metastaze osteoplastice,
cu formare de tesut osos).
116
25. Vitaminele A E. Ciclul vizual
Vitaminele A, E sunt vitamine liposolubile, apolare, derivati izoprenici. Pen-
tru absorbtia lor este necesar un aport o digestie adecvata de lipide. Vitaminele
liposolubile sunt vehiculate in sistemul gastrointestinal Ia fel ca grasimile alimen-
tare. Tulburarile biliare pot cauza malabsorbtia vitaminelor liposolubile. Dupa ab-
sorbtie, aceste vitamine sunt transportate de lipoproteine sau chilomicroni sunt
stocate temporar in ficat (vitaminele A, E) in adipocite (vitamina E). Supradoza-
rea lor poate cauza intoxicatie hepatica.
Din punct de vedere structural se cunosc doua vitamine A diferite: vitamina
A
1
din ficatul de marin vitamina A
2
din ficatul de de apa dulce. Actiu-
nea fiziologica a vitaminei A
1
este mai accentuata. Vitaminele A sunt alcooli nesatu-
rati cu 20 atomi de carbon. Contin un nucleu P-iononic o catena poliizoprenica, ca-
re Ia capat poseda o grupare hidroxil (retinol). Catena poliizoprenica are izomeria
all-trans (trans-retinol). Oxidarea gruparii hidroxil Ia gruparea aldehida apoi de acid
carboxilic duce Ia formarea de retinal, respectiv de acid retinoic. Ambele forme sunt
biologic active. 0 data format, acidul retinoic nu mai poate fi reconvertit in retinal sau
retinol. Reconversia aldehidei in alcool se produce sub actiunea unei enzime reduc-
taze prezente in mai multe tesuturi. Acidul retinoic favorizeaza procesele de
tere diferentiere celulara insa el nu poate suplini retinalul in functia sa din ciclul vi-
zual nici retinolul in functiile sale trofice in sistemul reproducator.
Vitamina A (retinolul) se numai in alimente de origine animala (fi-
cat de lapte, oua etc.). Tn ficat ea este stocata Tn stare esterificata in adipoci-
te sub forma unui complex lipoglicoproteic. Provitamine A (caroteni) se gasesc Tn
multe vegetale fructe {morcovi, mazare, ardei, piersici). Un precursor vege-
tal al reti!lolului i retinalului este f}-carotenul , pigment galben cu proprietati antio-
xidante. In organism provitaminele A se vor transforma Ia nivelul ficatului intesti-
nului in retinal i apoi in retinol, care va fi depozitat in ficat. Retinolul circulant in
sange este transportal asociat Ia o proteina ABP (aporetinol binding protein), iar
acidul retinoic este legat de albumina. Cum am aratat, fiecare din cei trei retinoizi
au functii biologice distincte. Retinolul are functie hormonala actionand prin meca-
nismul receptorilor intracelulari, retinalul este precursorul unui pigment vizual, ro-
dopsina, implicata in ciclul vizual iar acidul retinoic joaca un roJ in diferentierea epi-
teliilor poate servi ca transporter de oligozaharide in sinteza glicoproteinelor.
Tn celulele din retina 11-cis retinalul se asociaza specific Ia
proteina vizuala numita opsina pentru a forma rodopsina (fig. 25-1 ). Rodopsina
este o cromoproteina implicata in mecanismul vederii Tn lumina crepusculara.
Cand rodopsina este expusa Ia lumina 11-cis retinalul se izomerizeaza in trans-
retinal. Trans-retinalul se leaga mai slab de proteina vizuala, astfel opsina disocia-
za se decoloreaza) in opsina trans-retinal. Aceasta reactie va decfan;;a un
proces complex care duce in final Ia perceptia fuminii de catre SNC. lzomerizarea
11-cis ---> all-trans a retinolului consecinta ei, modificarea conformationala a ro-
dopsinei, constituie evenimentul primar al excitatiei vizuale. Rodopsina, pigment al
carui maxim de absorbtie optica este Ia A. = 500 nm se transforma intr-un de
intermediari, ultima transformare, a metarodopsinei II {A. = 380 nm) in opsina ;;i all-
trans-retinal fiind a unei cascade enzimatice care activeaza o fosfo-
diesteraza. Aceasta GMPc in GMP. Scaderea mesagerului secund
determina inchiderea mai multor canale de Na, care Ia intuneric sunt i n stare des-
11 7
chisa. Blocarea intn3rii ionilor Na in celulele al caror gradient de con-
centratie este intretinut de activitatea pompei de Na-K, determina hiperpolariza-
rea membranei (mai negative in interior). Aceasta hiperpolarizare
este transmisa corpului sinaptic. Celulele nu dezvolta potentiale de acti-
une. Viteza intensitatea hiperpolarizarii, care depinde de intensitatea impulsului
luminos de nivelul ilumim3rii de fond, .genereaza un raspuns gradat. Un singur to-
ton absorbit de o celula adaptata Ia intuneric, inchide sute de canale de
Na determinand o hiperpolarizare de 1 mV sesizata de neuronii retinei. in alta sen-
sibilitate realizata in conversia foton ----> impuls nervos (hiperpolarizare) este com-
pletata de o mare capacitate de adaptare. Mai multi fotoni sunt necesari pentru a
excita un iluminat constant decat unul aflat in intuneric. Vederea in color
este posibila datorita existentei de celule conuri care absorb lumina albastra, verde
respectiv in toate tipuri de celule cromoforul este 11-cis-retinalul. ln-
capacitatea de a distinge culorile se datoreaza lipsei sau defectului opsinei din ce-
lulele con uri, cca 1% din barbati nu disting culoarea cca 2% nu disting cu-
loarea verde (daltonism).
Figura 25.1. Ciclul vizual i conversia retinal <---->retinol
hv
RODOPSIN.A -or-----..
,______ opsina -<ff"----'
retinal izomeraza '
11-cis retinal .... all-trans retinal
retinol
DH
11-cis retinol
retinal
DH
retinol izomeraza ( ficat)
retinol
Necesarul zilnic de vitamin a A Ia om este de 1 ,3-3 mg. Deficitul de vitami-
n a A determina numeroase simptome Ia oameni Ia animale. Scade treptat capa-
citatea de adaptare al ochiului Ia lumina crepusculara pana Ia instalarea unei orbiri
tranzitorii in cazuri extreme. Apare keratinizarea excesiva uscarea pielii a
corneei (xeroftalmie), retardare in anemie, tulburari ale mecanismelor de
aparare ale organismului. Deficitul de vitamina A apare in dieta saraca in vegetale
care sunt principala sursa de !3-caroten. S-a dovedit activitatea anticanceroasa a
118
vitaminei A. Tn cazul consumului in exces al .preparatelor vitaminice poate sa apara
o hipervitaminoza A, cauzand fenomene de toxicitate: dermatita (inflamatia pie-
Iii), caderea parului, hepatomegalie, splenomegalie (marirea ficatului al splinei),
varsaturi, diaree.
Vitaminele E sau tocoferolii se gasesc in uleiuri vegetale, germeni de
grau. Sunt substante liposolubile, uleioase, de culoare galbena. Au o rezis-
tenta marcata Ia temperaturi crescute, Ia actiunea acizilor a bazelor. Avand pro-
prietati reducatoare puternice, blocheaza peroxidarea acizilor polinesaturati
astfel protejeaza membranele contra agentilor de oxidare. a-Tocoferolul s-a denu-
mit vitamina fertilitafii fiindca Ia animale deficienta de vitamina E cauzeaza ste-
rilitate. Vitamina E are rot in sinteza hemului, In sinteza proteinelor a acizilor
nucleici. Lipsa acestei vitamine determina pe langa sterilitate anemie, pierdere de
masa musculara, tulburari ale SNC, tulburari in depozitarea altar vitamine, tulburari
hormonale. Necesarul zilnic de Vitamina E este de 5-30 mg. Datorita faptului ca
alimentele sunt bogate in aceasta .vitamina, hipovitaminoza E apare rar. Vitamina
E este eel mai important antioxidant natural, protector al structurilor lipidice impo-
triva peroxidarii, ca vitamina A.
119
Ill. BIOCHIMIE $1 BOALA
Organizatia Mondiala a Sanatatii sanatatea individuala ca o "sta-
re de bine" din punct de vedere fizic, mintal social. Aceasta insemnand mai mult
decat absenta bolii a infirmitatii. Din punct de vedere strict biochimic sanatatea
este starea in care toate reactiile (mai multe mii) intra- extracelulare din corpul
uman se cu viteze care realizeaza o supravietuire maxima, In conditii
normale. Una din cerintele majore pentru mentinerea sanatatii este respectarea
unei diete optime care sa includa un numar de substante lntre care mai importante
sunt vitaminele, aminoacizii esentiali, acizii esentiali, mineralele.
Teate bolile au o baza biochimica, ele sunt manifestari determinate de
alterarea unor molecule, reactii sau procese. Principalii factori care cauzeaza boli
Ia oameni animale sunt:
- fizici: traume mecanice, temperaturi extreme, variatii ale presiunii,
radiatii, electrice;
- chimici: toxici, medicamente, etc.;
- biologici: bacterii, fungi, paraziti, etc.;
- genetici;
- imunologici: anafilaxie, boli autoimune, deprimari imunologice, etc.;
- nutritivi: deficit/exces de nutrienti alimentari;
- hormonali: deficit/exces de hormoni;
- lipsa oxigenului: reducerea circulatiei sanguine sau a capacitatii de
transport a oxigenului Ia tesuturi, otravirea enzimelor de oxidare biologica.
Bolile pot fi privite din punct de vedere biochimic daca ele se incadreaza In
una din urmatoarele categorii:
A. Soli determinate genetic. Exista peste 3000 de boli de aceasta natura.
Mutatia unei gene structurale (care codifica proteine) determina un defect metabo-
lic daca proteina codificata este o enzima. Conceptul de defect metabolic
innascut a fost propus pentru prima oara de catre clinicianul englez Sir Archibald
Garrod Ia inceputul secolului XX, pe baza cercetarilor sale asupra catorva boli (al-
captonuria, albinismul, cistinuria pentozuria esentiala). In boala numita oligofre-
nia fenilpiruvica (fenilcetonurie) baza biochimica este absenta activitatii monooxi-
genazei care catalizeaza transformarea aminoacidului fenilalanina in aminoacidul
tirozina. Lipsa acestei activitati are drept cauza primara mutatia genei structurale
care codifica aceasta enzima. Adica, transcriptia genei translatia produsului de
transcriptie produc o proteina care nu are activitatea enzimatica normala a fenilala-
nin monooxigenazei. Consecinta este acumularea In tesuturi a fenilalaninei a
unor de metabolizare anormala a ei(fenilpiruvat, fenil-lactat), care
afecteaza sistemul nerves central. Odata cu elucidarea acestui mecanism
biochimic al bolii a fost posibila luarea unei atitudini terapeutice: plasarea copiilor
afectati pe o dieta saraca sau lipsita de fenilalanina.
B. Soli care cauzeaza alterarea structurii, functiilor a cantitatii unor biomo-
lecule din celule. Astfel, in anemia falciforma este alterata structura hemoglobinei
datorita structurii alterate a genei care o codifica. in boala Cori (glicogenoza de tip
Ill) se acumuleaza glicogen cu structura alterata (supra-ramificat) datorita existen-
tei unei gene mutante care codifica deramificaza, enzima care participa Ia glicoge-
120
noliza. Deficitul congenital de sinteza a receptorilor LDL are drept consecinta un
numar scazut sau lipsa receptorilor pentru LDL. Endocitoza acestor lipoproteine
este i n acest caz mult redusa iar nivelul plasmatic al lor, implicit al colesterole-
miei, este foarte ridicat ceea ce accelereaza aterogeneza. Este cazul hiperlipo-
proteinemiei familiale de tip II(Fredrickson).
C. Boli determinate de deficitul/excesul unor biomolecule. Exemple sunt
deficitele sau excesele de vitamine liposolubile. Lipsa vitaminei A determina inca-
pacitatea de a vedea in lumina crepusculara iar excesul produce o intoxicatie acu-
ta sau cronica.
D. Boli ale organitelor celulare. Un exemplu este neuropatia optica eredi-
tara Leber determinata de unele mutatii ale ADN mitocondrial. Acestea se reper-
cuteaza asupra structurii unor proteine codificate de genomul mitocondrial. In sin-
dromul cerebro-hepato-renal Zellweger organitul afectat este peroxizomul. Defi-
citul de biogeneza a lui este cauzat de lipsa activitatii unei enzime implicate In sin-
teza fosfolipidelor din membrana peroxizomala.
E. Boli similare clinic, cu etiopatogenii diferite. Fibroza hepatica(ciroza)
poate fi cauzata de alcoolismul cronic, de excesul de cupru(boala Wilson), de exce-
sul de fer(hemocromatoza primara) sau de deficitul de cxrantitripsina. Retardarea
mintala este un simptom clinic cauzat de numeroase defecte metabolice innascute.
Analiza din punct de vedere biochimic a bolilor a furnizat cercetarii medica-
le un camp de aprofundare care a permis revolutionarea practicii medicale. Alaturi
de beneficii ca:
- evidentierea cauzelor bolilor,
- concluzii sugestive in ce un tratament posibil al lor,
- elaborarea de teste screening pentru diagnosticul timpuriu,
- posibilitatea evaluarii raspunsului bolnavului Ia tratament inca inaintea
aplicarii lui, aceasta abordare a facut posibila tratarea ontogenetica a unor boli
congenitale, terapia genica fiind unul din cele mai promitatoare prolifice dome-
nii, in ciuda costului inca ridicat.
Relatia dintre medicina biochimie seamana cu un drum larg cu doua
sensuri de circulatie. Studiile biochimice au scos Ia iveala mecanismele care stau
Ia baza sanatatii bolii invers, diferitelor aspecte ale sanatatii bolii
a deschis noi ori zonturi in biochimie.
121
INDEX
A
ABP, vezi aporetinol binding protein
acetilcolina, 54, 57, 60, 61, 62, 63, 64,
65, 72,74,95
acetilcolinesteraza, 61, 62
acetoacetat, 25, 26, 37
acetona, 25, 26
acid
acetilsalicilic, 1000
aminolevulinic, 40
arahidic, 22
arahidonic, 22, 50, 66, 91, 100
ascorbic, 20, 34, 47
aspartic, 1, 65
carbonic, 107, 108, 111
chenodeoxicolic, 33, 35
citric, 14
clorhidric, 56
colic, 33
deoxicolic, 34
deoxiribonucleic, 2, 4, 5, 6, 8, 11, 45,
46, 73, 78,80,84,96,98
e -amino caproic, 1 05
etilendiamino tetraacetic, 97
titanic, 27
folic, 11 , 12
fosforic, 11
y-aminobutiric, 1, 2, 37, 62, 64, 65
gastric, 56, 90
glucuronic, 16, 19, 42, 43
glutamic, 1, 2, 62, 64, 105
gras liber, 3, 22, 24, 25, 33
gras sintaza, 27, 28
hialuronic, 16, 91
lactic, 16, 70
lauric, 22
linoleic, 22
linolenic, 22
litocolic, 34
miristic, 22
nicotinic, 11, 52, 104
oleic, 22
orotic, 48
oxalic, 38
palmitic, 23, 28
pantotenic, 11
piruvic, 11, 14, 16, 37, 70
retinoic, 117
ribonucleic, 4, 5, 6, 9, 45, 98
sialic, 15
stearic, 22
122
sulfanilic, 42
tetrahidrofolic, 12
uric, 23, 46, 47
uronic, 15
ursodeoxicolic, 34
vanilmandelic, 64
acidoza
izovalerica, 39
lactica, 13, 17, 112
metabolica, 58, 70, 112
respiratorie, 112, 113
acil carrier protein, 27
ACP, vezi acil carrier protein
ACTH, vezi harmon adrenocorticotrop
actinomicina D, 6
adenina, 4, 5, 17,47
adenomatoza endocrina multipla, 81, 89
adenozina, 65
deaminaza, 7
adenozin
difosfat, 13, 45, 66, 69, 100
monofosfat, 20, 73, 109
monofosfat ciclic, 20, 29, 45, 73, 75,
80,82,88,109
trifosfat, 4, 12, 13, 16, 19, 25, 45, 47,
54,65,66,68, 69, 70, 72,84,102
ADN, vezi acid deoxiribon"ucleic
complementar, 6
embrionic, 96
mitocondrial , 13
mutant, 11
-polimeraza, 5
probe, 11
recombinant, 3, 6, 10, 80
ADP, vezi adenozindifosfat
adrenal ina, 20, 21 , 29, 54, 55, 64, 71, 73,
86,87,88,98, 100,104
aflatoxina, 6
AGL, vezi acid gras liber
ALA, vezi acid aminolevulinic
alanina, 1, 18, 19, 36, 57
alantoina, 47
ALA-sintaza, 40, 41
albinism, 38, 117
alcaloza
hipokalemica, 86
metabolica, 86
respiratorie, 112, 113
alcaptonuria, 38, 117
aldosteron, 2, 29, 72, 75, 82, 86, 87, 109,
110, 111
alosterism, 8, 20, 27, 40
amilaza
pancreatica, 10, 57
salivara, 53
aminoacizi
aromatici, 57
bazici, 57
catabolism, 37, 38
cetoplastici, 37
condensare, 2
cu sulf, 38
decarboxilare, 2
dezaminare, 15
esentiali, 2, 36, 50, 117
glucoplastici, 18, 37
hormonali, 2
metabolism, 36
m i c ~ t i , 37
neesentiali, 2, 36, 50
neproteinogeni, 2, 64
NH2-protejati. 3
N-terminali, 3
proteinogeni, 1
sanguini, 90
semiesentiali, 36
standard, 1, 50
tipuri, 38
transport, 80
aminopeptidaza, 57, 110
aminotransferaza
alanin, 10
aspartat, 1 0
AMP, vezi adenozin monofosfat
AMP c. vezi adenozin monofosfat ciclic
androgeni, 74, 86, 88, 89, 114
anemie, 89
falciforma, 6, 9, 117
Fanconi, 5
feripriva, 52, 53,121
hemolitica, 17, 19, 98
megaloblastica (pemicioasa),11, 12,
56
angiotensina, 82
I, 110
11,2, 74,86, 109, 110
Ill, 110
anion, 34, 54, 106
iodura, 83
sulfocianura, 83
superoxid, 14, 23, 48
anorexia nervosa, 49, 78
antiacid, 55
antigene,92,94,96,98
87.7
de grupa sanguina, 16
de histocompatibilitate, 15
123
macromoleculare, 91
proprii. 95, 99
anti port
3Na-ca
2
70, 71
a,-antitripsina. 10, 91, 92, 97, 121
aplazie timica, 97
apoA, 31
apoB
-100, 31 ,32
-48, 32
apoC
-11,31,32
apoE,32
aporetinol binding protein, 117
arginina, 1, 36, 57, 66
ARN, vezi acid ribonucleic
de transport, 5, 8
L 19, 9
mesager, 5, 6, 8, 65, 80
-polimeraza, 6, 9
ribozomal, 5
viral, 97
artrita reumatoida, 48, 95, 98
asparagina, 1, 36
aspirina. 23, 48, 55, 100
ATP, vezi adenozin trifosfat
ataxie, 44
cerebrala, 5, 39
ataxie-telangiectezie, 5
batracotoxina, 59
beriberi, 11
8
bilirubina, 20, 33, 41,47
conjugata, 42, 43
directa, 42
indirecta, 42, 43, 44
neconjugata, 42, 43, 44, 45
totala, 42
biliverdina, 41, 66
bleomicina, 2
boa Ia
acidurie dicarboxilica, 27
Addison, 72, 86, 87
Andersen, 22
ataxie-telangiectazie, 5
Basedow-Graves, 84
Bence-Janes, 96
beri beri, 11
cataracta diabetica. 17
cataracta nediabetica. 17
cetonuria catenelor ramificate, 39
cistinoza, 38
Cori, 18, 22, 120
coronariana, 91
Cushing, 761
Fabry, 23
Franklin, 96
fructozurie esentiala, 17
galactozemie clasica, 17
Gaucher, 23, 121
Gilbert, 45
Hartnup,39
hiperglicinemie necetotica, 38
homocistinurie, 38
icter nuclear, 44
icter toxic, 45
icter nehemolitic congenital, 44
intoleranta Ia fructoza, 17
lanturilor grele, 96
lanturilor 96
Leber, 13, 121
lupus eritematos sistemic, 95
McArdle, 22
mielom multiplu, 96
myasthenia gravis, 63
Niemann-Pick, 23, 121
osteoporoza, 116
Paget, 116
Parkinson, 63
pentozurie esentiala, 20
Refsum, 27
scleroza multipla, 60
Simmonds, 81
Tay-Sachs, 23
vomitiva a jamaicanilor, 27
von Gierke, 20
Wernicke, 11
Wilson, 10
bradikinina, 2, 91, 98, 102, 103, 110
bungarotoxina, 61
c
cadaverina, 2
calcitonina, 3, 54, 74, 85, 90,114,116
calcitriol, 74, 85, 114, 115
calea
acidului glucuronic, 19
anaeroba, 69
comuna, 100, 103
100, 102, 103, 105
glicolitica, 16, 17, 49
intrinseca, 100, 1 02, 103, 104
pentozofosfatilor, 16, 19, 27
salvatorie, 47
sorbitolului, 17
124
calmodulina, 4, 68, 71
calsequestrina, 4
canale
cationice, 65
de apa, 82
2+
de Ca , 4, 61, 63, 64,72
de cr. 64,65
de K, 59,60
de Na , 4, 59, 65
de Na-K. 60, 61,63
de tip L, 72
de tip T, 72
ionice, 4, 54, 62
receptor-dependente, 64, 70
voltaj-dependente, 65, 71
voltaj-dependente., 59, 60
canalicule
biliare, 33, 34, 42, 113
carnitina, 24, 25, 27
carnozina, 2
41 ,117,118
cataracta
diabetica, 17, 91
nediabetica, 17
catecholamine, 1, 74, 88
cationi, 7, 50, 65, 106
iodoniu, 83
celule
adventitiale, 102
ajutatoare T, 92, 94
B, 94
citotoxice T, 92, 94
de memorie, 94, 95
de memorie T, 95
endoteliale, 103
Kupffer, 91
macrofage, 92
mastocite, 103
parafoliculare, 116
paratiroide, 115
polimorfonucleare, 91
supresoare T, 94
centromer, 5
centru activ enzimatic, 1, 48
ceruloplasmina, 10, 51,92
ceruri , 22
cetoacidoza, 27, 90, 112
cheag,4,9,99, 100,103,104,105
chilomicroni, 30
chimotripsina, 57
chimotripsinogen, 57
chorea Huntington, 6, 11
ciclosporina, 99
ciclul
beta-oxidarii, 24
citric, 12, 14, 15, 17, 25, 26, 36
Gori, 18
y-gl utamilului, 1
glucoza-alanina, 1, 18, 19
glucoza-lactat, 18, 19
Krebs, 14, 15
Lynen,24
piranozic, 20
ureogenetic, 1, 36
vizual, 4
GIO, vezi coagulare intravasculara
diseminata
circuit enterohepatic
al acizilor biliari, 34
al UBG, 43
ciroza, 15, 34, 104, 112
cisteina, 1, 36
cistinoza, 38
citocrom
-oxidaza, 9
P.so. 13, 40
citostatice, 97, 99
citozina, 4, 5, 6
clonare, 6, 7, 8
cloramfenicol, 8
coagulare intravasculara diseminata, 1 04
CoASH, vezi coenzima A
cobalamina, 11, 56
cobratoxina, 61
coenzima A, 11, 14, 25, 28, 34
coenzima 01o, 12
coenzima 812, 11
colagen, 1, 15, 20, 36, 91, 99, 100, 102,
113,116
colecistokinina, 3, 57, 58, 74
colestaza, 43, 113
colesterilamina, 30
colesterol, 11, 13, 19, 22, 23, 29, 30, 31,
32,33,34,35,50,51,57,84,86, 115,
118
compactin, 30
complex antigenic, 92, 94
Co01o , vezi coenzima 01o
corpi cetonici, 5, 22, 24, 25, 26, 27, 37,
71,90
corticotropina, 3, 75, 76
cortizol, 3, 29, 114, 116
craniofaringeom, 81 .
creatina, 1, 66, 69
creatin kinaza, 10
creatinfosfat, 69
creatinina, 1
cretini sm, 84
125
CRH, vezi hormon eliberator de
corticotropina (ACTH)
cromatida, 5
cromatina, 5, 73
CS, vezi somatotropina corionica
curara, 61
daltonism, 118
dehidrogenaza, 24
lactat, 10
D
piruvat, 17
deramificaza, 20, 22, 122
diabet, 90, 91
autoimun, 98
insipid, 82, 83, 112
insulino-dependent, 2, 90
insulino-independent. 90
nefrogenic, 82
zaharat, 15, 17, 33, 49, 82, 87, 90, 91,
97
dioxigenaze, 13
dipalmitoillecitina, 22
distrofie
adiposo-genitala, 78
musculara, 6, 72
dopamina, 63, 65, 81
down-regulation, 31, 88
efect
anabolizant, 89
androgenic, 89
autocatalitic, 56
bactericid, 55
E
Bohr, 8, 111
chemotactic, 91
citotoxic, 66, 99
feed-back, 34
fosfaturic, 114
hipervolemic, 2
lactigen, 89
osteolitic, 114
Pasteur. 16
proliferativ, 84, 89
relaxant, 88
vasoconstri ctor, 110
efector alosteric, 8
eicosanoizi , 23, 100
elastaza, 57
elastina, 1, 15, 43
encefalina, 3, 58, 65
endonucleaza de restrictie, 6, 7
endomne,3,58,65, 75,76
endotelina, 82
enzime, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15,
17, 19,20,25,27,29,38,39,42,44,
46,47,48, 51, 61, 62, 73,83, 100,
103, 113, 117
"cheie", 27, 29, 30, 31,40
Ca
2
-dependente, 4
celulare, 1 0
co-, 11, 12,27,45, 50
ale coagularii, 9, 102
de deramificare, 20
de ramificare, 20, 21
digestive, 57, 91
exocrine, 10
functionale, 9
glicolitice, 17, 66
gluconeogenetice, 27, 86
hidrolitice, 113
inductibile/represibile, 66, 84
intracelulare, 75, 76
izo-, 10, 113
litice, 91
lizozomale, 48, 83, 91
marker, 10
microbiene, 34
nefunctionale, 10
pancreatice, 3, 57
plasmatice, 4
pro-, 101, 102
proteolitice, 52, 54, 56, 57, 100, 102
sarcoplasmatice, 72
serin-, 1, 61
subunitati. 28
tiol-, 1, 28
epitop, 94
eritromicina, 8
estradiol, 29, 73, 80, 89
estrogeni, 74, 80, 81, 83, 86, 89, 104,
110,114,116
F
factor
antihemofilic A, 101
8,97
C,97
Christmas, 101
co-, 19, 20, 31, 32
0,97
de activare pl achetara, 22, 100
de aparare, 55
de coagulare, 15, 91,101,105
126
de r e ~ t e r e , 80, 92, 116
de eliberare, 65, 74, 79
de emulsificare, 34
de necroza tumorala, 48, 99
de rise, 50
de transcriptie, 84
exogen,90
extrinsec, 11
fizic, 97. 120
Hageman, 101
I, 101
II, 101, 105
Ill, 101, 102, 105
IV, 101, 105
V, 101, 103, 104, 105
VII, 101, 102, 105
VIII, 101, 102, 103, 104
IX, 101, 102, 103
X, 101, 102, 103, 105
XI, 101, 102
XII, 101, 102
XIII, 101, 102, 103
intrinsec, 11 , 54, 56
natriuretic atrial, 7 4
plachetar, 100, 102
reumatoid, 98
stabilizator al fibrinei, 101
Stuart-Prower, 101
tisular, 101, 102
trofic, 74
ulcerogen, 55
von Willebrand, 99
FAD, vezi flavin adenin dinucleotid
fenilalanina, 1, 36, 57, 117
feocromocitom, 88
FoF1- ATP-sintaza, 13
FH
4
, vezi acid tetrahidrofolic
fiber-diet, 30, 34, 50
fibrinogen,3,4, 101 , 103, 104,105
fibroza, 6, 121
ficat gras, 121
fizostigmina, 62
FMN, vezi flavin mononucleotid
flavin adenin dinucleotid, 11 , 12, 13, 14,
24,25,45
flavin mononucleotid, 12
flux biliar apos, 33, 42, 43
fosfagen, 69, 70
fosfataza, 116
acida, 10
alcalina, 10, 113
glucozo-6-, 20, 46
fotosensibilitate, 5, 40, 41
tructoza, 15, 16, 17,49
fructozurie, 15, 17
FSH, vezi hormon foliculo-stimulator
G
GABA, vezi acid y-aminobutiric
galactoza, 15, 16, 17, 49, 52
galactozemie, 15, 17
Garrod Archibald (Sir), 38, 120
gastrina, 3, 54, 56, 74, 81
GH, vezi hormonul de r e ~ t e r e
GHRH, vezi hormonul eliberator al hor-
monului de r e ~ t e r e
GHRIH, vezi hormonul inhibitor al elibera-
rii hormonului de r e ~ t e r e
glicemie, 15, 20, 73
hiper-, 2, 29, 82, 84, 86, 90
hipo-, 19,21,27,53, 70,80, 87,90, 91
glicerofosfolipid, 22
glicina, 1, 36, 62, 65, 66
conjugate, 34
glicoconjugate, 5, 15
glicogen, 15, 18, 20, 21, 45, 66, 69, 87,
90, 117
fosforilaza, 20, 21, 22, 72
sintaza, 20, 21
glicogenogeneza. 16, 20, 21
glicogenoliza,20,21,69,88,91, 117
glicogenoze, 15
1,20
Ill, 22, 117
IV, 22
V,22
glicolipide, 15, 22
glicoliza, 16, 17, 18, 19, 20. 70, 90
glicozaminoglicani, 15
glucagon, 2, 20, 21, 29, 73, 74, 88, 90,
91
gluconeogeneza, 15, 16, 18, 19, 27, 86,
87, 88
glucoza, 1, 2, 14, 15, 16, 17, 18, 19. 20,
22,24,29,37,49,53,69, 71 , 86,90
glucozurie, 83, 112
glutamina, 1, 36
glutation, 1, 2, 19
GnRH, vezi hormon eliberator de
gonadotropine
gonadotropina corionica umana, 16, 74,
80,89
gramicidina, 2
GTP, vezi guanozin trifosfat
guanina, 4, 6, 46, 47
guanozin trifosfat, 47, 75, 76
guta, 47, 121
127
H
haptoglobina, 3, 44
hCG, vezi gonadotropina corionica
umana
HDL, vezi lipoproteine cu densitate lnalta
hematocromatoza, 121
hemoglobina, 4, 8, 9, 19, 40, 41, 89, 90,
107, 111, 112, 117
degradare, 44
hemopexina, 44
hemostaza, 4, 99, 100, 103, 104, 105
heparina, 16,98, 103,105
hepatita, 6, 1 o. 15, 36, 42, 45
hepatomegalie, 23, 119, 121
hidroxibutirat, 25, 26
hi per
aciditate, 54, 56
aldosteronism, 86, 112
argininemie, 38
bilirubinemie, 42, 43, 45
calcemie, 81, 89, 115, 116
calciurie, 116
colesterolemie, 6, 33, 34
cortizolism, 87
estrogenism. 86
fenilalaninemie, 39
glicemie, 2, 86, 90
glicinemie, 38
lipemie, 22
lipoproteinemie, 33, 118
natremie, 112
osmolaritate, 1 07
osmoza, 82
oxalurie, 38
paratireoza. 81, 85
pigmentatie, 77, 87
polarizare, 58, 64
potasemie, 87
prolinemie, 38
proteinemie, 112
tireoza, 49, 84, 85
uricemie, 47, 48
vitaminoza, 116
hipo
albuminemie, 112
calcemie, 105, 114, 115
cetonemie, 27
fosfatemie, 115
gamaglobulinemie, 97
glicemie, 19, 27, 53, 70, 87, 90, 91
gonadism, 78, 81
insulinism, 53
lipemiant, 51
melanoza, 38
natremie, 86
paratireoza, 114
potasemie, 58, 72, 86
tireoza, 80, 84
vitaminoza, 11, 56
hipoglicina, 27
histamina, 1, 2, 37, 54, 55, 56, 58, 62, 64,
66,98
histidina, 1, 2, 36, 51, 62, 64
harmon
adrenocorticotrop, 3, 74, 75,76,77,81 ,87
antidiuretic, 23, 7 4, 82, 109, 112
de cretere, 80, 81
eliberator de corticotropina, 74, 75, 77
eliberator de gonadotropine, 74, 78
eliberator al hormonului de cretere,
80
inhibitor al eliberarii al hormonului de
cretere, 80
eliberator de tireotropina, 74, 77, 84,
88
foliculo-stimulator, 74, 78, 80, 81, 88,
89
luteal, 74, 78, 80, 81, 88, 89
melanocito-stimulator, 74, 75
tireo-stimulator, 15,
16,74,77,80,81 ,84,85
hPL, vezi lactogen placental uman
icter
acoluric, 43, 44
coluric, 43
fiziologic al nou-nascutului, 45
hemolitic, 42, 43, 44
nuclear, 44
toxic, 45
IDL, vezi lipoproteine cu densitate
intermediara
imunoglobuline, 3, 15, 94, 97, 98
A, 52,53
0, 96
E,96
G, 84, 95
M, 96
imunosupresoare, 94, 97
insule Langerhans, 2, 90
insulina, 2, 6, 20, 29, 33, 73, 74, 77, 80,
88,90,91
interferon, 15, 99
interleukine, 48, 92, 94
intoleranta ereditara Ia fructoza, 17
128
izoleucina, 1, 36
K
keratina, 1
kininogen, 2, 91 , 102
Kwashiorkor, 36
L
lactogen placental uman, 89
lactoza, 15, 49, 51, 53
LCAT, vezi lecitin-colesterol acil transfe-
raza
LDL, vezi lipoproteine cu densitate joasa
lecitin-colesterol aciltransferaza 9
leucina, 1, 36 '
leucotriene, 23, 50, 91, 98
LH, 74, 78,80, 81,88,89
limfocite, 95, 96
B, 7, 94, 97
T, 7,94,97, 99
T4h1 92, 94, 97
Tsk, 92, 94, 98, 99
Tss. 94
T-helper, 6, 92
lipaza
adipocitara, 24, 29, 75
hepatica, 31, 32
linguala, 53
pancreatica, 10, 34, 57
lipoconjugate, 22
lipogeneza, 15,29,87,90
lipoliza, 29, 34, 80, 88, 90
lipooxigenaza, 23
lipoproteine cu densitate
foarte joasa, 30, 31, 32, 33
intermediara, 30, 32
inalta. 30
joasa. 30,31,32,33,50, 120
lipoprotein lipaza, 9, 31, 32
liposomi
anionici, 7
cationici, 7
litiaza
biliara, 35
renala, 38, 47
vezicala, 48
lizina, 1, 2. 36, 57, 112
lovastatin, 30
Lp(a), 30
LPL, vezi lipoprotein lipaza
lupus eritematos, 87, 95
M
malnutritie, 11, 12, 17, 36, 50
manoza, 15
marasm, 12, 36
MEA, vezi adenomatoza endocrina
multipla
melanina, 1, 38, 76
menopauza,90, 114,116
mesager, 4
primar, 20
retrograd, 66
secundar,20,22,45,62,64,65, 66,
73, 75, 76
methemoglobina, 19
metionina, 1, 36, 38
metionin-encefalina, 3
mielina, 23, 60, 84, 89
mioglobina, 8, 27, 66
monoxid
de azot, 58, 66
de carbon, 66
monoxigenaze, 13
MSH, vezi hormon melanocito-stimulator
mucopolizaharide, 15, 16
N
NAD(Pt. vezi nicotinamid adenin
dinucleotid (fosfat)
neostigmina, 62
neurotransmitator. 3, 54, 58, 60, 62, 65
excitator, 1
inhibitor, 1, 2, 64, 65
nicotinamida, 11, 39
nicotinamid adenin dinucleotid (fosfat),
11, 12, 14, 19,24,27,28,41, 45
noradrenalina, 64, 65, 71, 73, 88, 104
nucleozom, 5
0
obezitate, 12, 23, 29, 49, 78, 87, 90
ocitocina, 2, 74, 82, a3
ocronoza, 38
oligofrenie fenilpiruvica, 6, 39, 117
oligomicina, 13
opsina, 117
ornitina, 2
osteoblaste, 113, 114, 115, 116
osteoclaste, 113, 114, 115, 116
osteomalacie, 116
oxigenaze, 13
oxihemoglobina, 111
129
p
parathormon, 2, 74, 85, 114
PCR, vezi proteina C reactiva
pelagra, 11 , 39, 52
pentozuri esentiala, 20, 117
pepsina, 2, 54, 55, 56, 58
pepsinogen, 55, 56
perforina, 94
peroxidare lipidica, 23
piridoxal, 2, 11
piridoxamina, 11
pirimidine, 1, 5, 45, 46, 48
pirofosfataza, 113
plasmina, 1 04
anti-, 104
plasminogen, 104, 105
activator tisular de, 6
plasmocite, 94, 96, 116
poliamine, 1, 2, 5, 37
POMC, vezi pro-opiomelanocortina
porfiria, 40, 41
copra- ereditara, 41
cutanea tarda, 41
intermitenta acuta, 39, 41
proto-, 41
variegata, 41
potential
de actiune, 3, 4, 58, 59, 60, 61, 63, 65,
70
derepaos,4, 58, 59
membranar, 4, 59, 68
redox, 12
prekalikreina, 1 02
procarboxipeptidaza. 57
proelastaza, 57
progesteron, 29, 73, 81, 83, 89
prolactina, 4, 80, 81, 84, 89, 116
prolina, 1, 36
pro-opiomelanocortina, 75, 77, 87
prostaciclina, 23, 50, 55, 100
prostaglandine, 23, 50, 55, 91, 98, 100,
114
proteina C reactiva, 3, 92
proteoglicani, 15, 91, 113
protrombina. 101, 103, 105
PTH, vezi parathormon
PTH related peptid, 115
PTHrP, vezi PTH related pep tid
purine, 1,5,45,46,47,48
putresceina, 2
rahitism, 115
ramificaza, 20
Ranvier
nod,60,68
R
renina, 2, 82, 86, 109, 110
replicare, 5, 8, 45, 92
retinal, 117
retinol, 117
revers transcriptaza, 6, 97
rezerva alcalina, 109, 111
rodopsina, 117
ryanodin, 71
s
S-adenozil metionina, 37, 45
Saxitoxina, 59
saruri biliare, 29, 30, 33, 34, 35
SBG, vezi stercobilinogen
scleroza multipla, 60, 95
secretina, 3, 57, 58
seleniu, 19
serina, 1, 9, 36
serotonina, 1, 2, 37, 54, 58, 62, 64, 65,
98, 100, 104
sfingofosfolipide, 22
sfingoglicolipide, 16, 22, 23, 121
sfingolipide, 16
sfingozina, 22
siderofilina, 51
sind rom
albinism, 38
Babinski-Frolich, 78
Bartter, 86
CID, 104
Conn,86
Cushing, 77, 87
de reperfuzie cu oxigen, 13
Ehlers-Danlos. 116
hemoragic, 104
hemoragipar, 103
Hunter, 16
Hurler, 16
Kallmann, 78
Lesch-Nyhan,6,47
Mach, 86
Marfan, 116
McArdle, 72
nefrotic, 4, 97, 112
Nelson, 77
Sanfilippo A, 16
Sheehan,81
130
SIDA, 94
Sipple, 89
suferin\ei respiratorii, 22
Wermer. 81
Zellweger, 121
. Zollinger-EIIison, 56, 81
SIStem, 2, 12
ABO, 16
adenilat,73,74,75,80, 109
antigenic, 16
APUD, 73
arterial coronarian, 23
canalicular, 54
c ~ l u l a r imunocompetent. 91
circulator, 108
citocrom P450, 13
citolitic al properdinei, 91
citosolar, 27
complement, 3, 91, 94, 95, 96, 98
contractil, 71
de transductie, 73
de transport, 62
de transport activ. 83
eliberator-stimulator, 7 4
endocrin, 72, 73, 74
endocri n difuz, 58
fosfoinozitati 73 74
guanilat, 73. '74, '82
imun, 91,95
imun celular, 6, 94
imun umoral, 91
kininoformator, 91
macrofag-monocitar, 91
mesagerial , 65
mitocondrial, 27
MN,16
nervos,3, 19,40,43,58,62,63,64,
65,66,84,117
osos,80, 113
portal hipofizar, 74
receptori intracelulari, 74, 78
renina-angiotensin-aldosteron, 86
renina-angiotensina-aldosteron, 82,
109, 110
reticuloendotelial, 38, 41, 44
reticuloendotelial hepatic, 7
Rh, 16
T,67,68,69
tampon, 107
tirozin kinaza, 74, 77
tirozinkinaza, 73
triunghiular, 35
urinar, 47
vascular capilar, 9
vascular portal, 7 4
vascular renal, 82
SNC, vezi sistem nervos central
3, 54, 58, 65, 74, 80
somatotropine, 3, 4
somatotropina corionica, 80
sorbitol, 17
spermidina, 2, 5
spermina, 2, 5
splenomegalie, 23, 119
statina, 30
stercobilinogen, 43
streptomicina, 8
sulfat
de aluminiu, 55
de protamina, 104
dermatan-, 16
keratan-, 16
surfactant pulmonar, 22, 87
T
T3, T4, vezi triiodotironina,
tetraiodotironina
talasemie, 6, 9, 10, 44
terapie genica, 6, 7, 39, 41
terapie hiperbarica, 14
testosteron, 29, 73, 80, 89
tetraciclina, 8
tetraiodotironina, 2, 37, 77, 83, 84, 85,
92,94,97
tetrodotoxina, 59
tiamina, 11
tiamin pirofosfat, 11
timina, 4, 5, 46
tiramina, 2, 37
tirozina, 1, 2, 36, 63, 83, 117
tirozin-hidroxilaza, 63
tirozin kinaza, 73, 7 4
tiroxina, vezi tetraiodotironina
TPP, vezi tiamin pirofosfat
transaminaze, 10, 11, 64
transcortina, 3
transcrip\ie, 5, 45, 73, 78, 84, 92, 117
transfectie, 7
transferaze, 48
transferina, 3, 51
treonina, 1, 36
TRH, vezi harmon eliberator de
tireotropina
triiodotironina, 2, 37, 77, 83, 84, 85
tripsina, 57
tripsinogen, 57
triptofan, 1, 11, 13, 36, 39, 52, 57, 62, 64
131
triptofanurie, 39
trombostop, 105
tromboxani , 23, 50, 100
trombus
alb, 99, 100, 102
99, 100
troponin, 67
C,67,69, 71
I, 67
T,67
TSH, vezi harmon tireo-stimulator
tubocurarina, 61
u
UBG, vezi urobilinogen
ulcer, 54
up-regulation. 31, 88
ureogeneza, 19
urobilinogen, 43, 44
ursodeoxicolat, 34
valina, 1, 36
valinomicina, 2
v
vasopresina, 2, 65, 74, 82, 109
vector de clonare, 6, 7
vitamine, 3
A, 3
B,9
B1, 11
B2, 11
83, 11
Bs, 11
Bs, 11
B1, 11
B12, 11, 54, 56
C, 11,20,23, 34,50,51
0 ,29,52,115
E,23
hidrosolubile, 11
K. 50, 99, 105
PP, 11
VLDL, vezi lipoproteine cu densitate
foarte joasa
w
Warfarina, 105
z
zimogeni, 57
BIBLIOGRAFIE
1. B. Alberts, D. Bray, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts, J. D.Watson, Molecular
Biology of the Cell, Garland Publishing, Inc. New York & London,1983
2. P. K. Bondy, L. E.Rosenberg (editors), Metabolic Control and Disease.
W .B.Saunders,1980
3. P.C. Champe, R.A. Harvez. Biochemistry,J.B. Lippincott Comp., 1987
4. E. Ciofu, C. Ciofu, Esentialulln pediatrie, Ed. Medicala Amaltea, 1997
5. V. L. Davidson, D. B. Sittman, Biochemistry, Harwal Publishing,1994
6. T.M. Devlin,Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations. John
Wiley,1980
7. V. Dinu, E. Trutia, E. Popa-Cristea, A. Popescu. Biochimie medicala- mic tratat.
Ed. Medicala, 2000
8. A. Fony6, Az orvosi elettan tankonyve, Medicina Kiad6, Budapest, 1999
9. Z. Garban, Tratat elementar de biochimie, vol.l, partea a 2-a, Editura Mirton,

10. E. Haber (editor), Molecular Cardiovascular Medicine, New York, 1995
11. G. J. Hausman, R. J.Martin {editors), Biology of the Adipocyte, Research
Approaches, Van Nostrand Reinhold,1987
12. M. Geormaneanu, I. Muntean, Pediatrie, Ed. Didactica Pedagogica,
1997
13. 0. Hayashi, E. Niki, M. Kondo, T. Yoshikawa, Medical, biochemical and
chemical aspects of free radicals, vol.l II, Elsevier, 1989
14. St. Hobai, Z Fazakas, Liposomi fosfolipidici- caracteristici interactiuni cu
saruri biliare. lmplicatii biomedicale, Editura University Press, 1999
15. P. Karlson, W. Gerok, W. Gross, Patobiokemia, Medicina, Budapest,1989
16. A. L. Lehninger, D. L. Nelson, M. M.Cox, Principles of Biochemistry, Worth
Publishers,1993
17. J. A.Lott, P. L.Wolf, Clinical Enzymology- a case oriented approach, Field, Rich
and Associates, lnc.,NY,1986
18. D. W. Martin, jr.,P. A. Mayes, V. W. Rodwell, D. K. Granner, Harper's Review of
Biochemistry, Lange Medical Publications,1985
19. D. F.Metzler, Biochemistry. The Chemical reactions of Living Cells, Academic
Press,1977
20. J. M6dy, Biokemia orvosoknak, Ed. Pro-Print, Miercurea-Ciuc, 1998
21. R. K.Murray, P. A. Mayes, D. K.Granner, V. W.Rodwell, Harper's Biochemistry-
Twenty-second Edition, Prentice-Hall International Inc, 1990
22. D. Mut Popescu, Hematologie clinica, Ed. Medicala, Bucureti , 2000
23. C. D.Nenitescu, Chimie organica Vol. I iII. Editura Didactica i Pedagogica,
1980
24. G. Oltean, Aspecte diagnostice terapeutice In bolile hematologice, Ed.
Tipomur, Targu-Mure, 1996
25. 0. Pascu (sub redactia), Gastroenterologie, vol. 1 ,2, Ed. Tehnica, 1996
26. C. A. Pasternak, An Introduction to Human Biochemistry, Oxford University
Press, 1979
27. R. Paun (sub redactia), Hematologie, vol. I, Ed. Medicala, Bucure9ti , 1999
28. W. B. Pratt, P. Taylor, Principles of Drug Action. The Basis of Pharmacology,
Churchill Livingstone,1990
132

Andras lbolya Nemes-Nagy Enik6 Fazakas Zita
Sub redactia
'
$tefan Hobai
BIOCHIMIE MEDICALA
- editia a doua -
'
2005
Editura VERITAS
Coperta I. Lipoproteinele cu densitate joasa (LDL) sunt particule sferice cu mase
molecu/are de cca. 2,5 MDa. 0 particu!a consta dintr-un miez hidrofob
care confine cca. 1.500 molecule de esteri de co/estero! i un inveli
monostrat amfipatic format din molecule de fosfolipide i co/estero!
neesterificat in care este inglobata proteina B-100 (apoB-100). ApoB-
1 00 este responsabila de asocierea LDL Ia receptorii LDL i de
legarea LDL modificate chimic (oxidate, glicozi!ate) Ia receptori
,scavenger" sau Ia receptori oxLDL macrofagici [Haber, 1995]
Coperta IV: Structura sarcomerului, unitatea contractila de baza a muchiului
striat, In care caput miozinic este deconectat (a), respectiv conectat Ia
filamentul de actina (actomiozina){b}. Contrac(ia i relaxarea
muchiului cardiac corespunde asocierii respectiv disocierii
filamentului subfire a! actinei de lanful,greu" j3 a! miozinei cardiace,
mediata de nivelul concentra(iei citosolare a ioni/or de calciu.
Asocierea Ca
2
+ Ia troponina C declaneaza actul contractil care
produce scurtarea cu cca. 30% a sarcomerului. Oisocierea Ca
2
+ de
troponina C dec/aneaza relaxarea musculara, adica revenirea
sarcomerului Ia lungimea in1iala.
Cardiomiopatia hipertrofica familia/a (FHC) este o boa/a a
sarcomerului cardiac cauzata de muta(ii ale gene/or care codifica
proteinele /antului ,greu" j3 a! miozinei cardiace, troponina T i a-
tropomiozina. 'in figura sunt prezentate sec(iuni macroscopice ale
inimii unui individ cu FHC (c) respectiv a unei persoane neafectate
(d) de aceasta boa/a. Se observa, in cazul inimii bo!nave, masa
crescuta a peretelui ventriculului stang i fibroza (esutului cardiac.
[Haber, 1995]
Adresa autorilor:
UMF str. Gh. Marinescu nr. 38
Tel. 065-215.551/ 190
Fax. 065-210.407
Tehnoredactare ec. Kakucs Albert
ISBN 973-97357-6-2
Editura VERIT AS
Str. Bartok Bela nr. 4/4
Tipografia MEOIAPRINT
4300 str.livezeni nr.6
tel/fax: 065255.382

Prefata restransa a primei edilii
Cartea este scrisa pentru studentii Facultatii de Medicina Generala af
Colegiului Medical Universitar, Universitatea de Medicina Farmacie Tg.
dar credem ca sfera de interes este mai larga, fiind absolventii acestor
unitati de invatamEmt.
Textul lucrarii nu utilizeaza structurile chimice ale biomoleculelor, lectura
acestuia fiind accesibila chiar pentru cititorii care nu poseda detaliate
de chimie organica. Ia capitolul "Metabolismul acizilor al corpilor
cetonici", sunt prezentate schematic transformarile pe care le sufera lanturile ato-
milor de carbon ale acestora. Aceasta este o detaliere care, cred ca poate furniza
o imagine asupra "logicii chimice" a sintezei degradarii catenelor hidrocarbonate
In citosol mitocondrii.
Cele 7 capitole ale Par\ii generale, care descriu pricipalele clase de biomole-
cule, sunt puse in ordinea fireasca: de Ia aminoacizi Ia proteine sau conjugate protei-
ce, de Ia monozaharide Ia glicoconjugate, etc. Descrierea i n 8 capitole a metabolis-
mului biomoleculelor subliniaza acele segmente care sunt susceptibile de alterari ge-
neratoare de boala.
Partea speciala expune notiuni specifice zonelor de interferenta a biochi-
miei cu alte discipline medicale cum sunt fiziologia, endocrinologia, farmacologia,
imunologia, hematologia, neurologia, gastroenterologia,
Mai 2001
Tg.
Prefata Ia a doua editie
' '
Conf. dr. $tefan Hobai
La aproape 5 ani de Ia prima aparitie a acestei carti, dupa mai multe re-
tipariri, am procedat Ia o re-editare In cadrul careia am adus unele modificari
figurilor. Astfel , au fast lnlocuite figuri de Ia metabolismele glicogenului, corpilor
cetonici reglarea neuro-umorala a echilibrului hidromineral. Pentru simplitate s-a
eliminat o figura referitoare Ia schimburile hidro-gazoase intre eritrocit mediul
sanguin.
Diversificarea formelor de invatamant din universitatea noastra a condus Ia
infiintarea Facultatii de Cartea este utila asistentei medicale pediatrice nu
numai prin unele notiuni specifice cum ar fi amniocenteza ori afectiuni ca icterul
fiziologic al nou-nascutului sau kwashiorkor-ui(copilului intarcat) prin sub-capitole
cum este Alimentatia sugarului, ci prin partea sa generala referitoare Ia diferite
metabolisme patologiile moleculare asociate. Recomandam, prin urmare,
aceasta carte studentilor Facultatii de
Decembrie 2005
Tg.
Prof. Dr. $tefan Hobai

Cuprins
I. PARTEA GENERALA (Hobai, Fazakas) ...... ............................. ........................ ...... 1
1. Aminoacizi amine biogene ......................... ........................ ............................ 1
2. Peptide proteine . .. .. .......... .. . . . .. ...... .. ... .. . . . .. .. .. . ..... ....... .. . . ...... ... .. ........... ... . . . . . . . 2
3. Acizi nucleici ... .... ... .. ....... ... ... . . ........ .. . ....... ......... . ... . . .. . .. . .. . . . . . . . . .. .. .. . .......... ... . . . . . . . 4
3.1. ADN ............................................................................................................. 4
3.2. ARN ....................... ................................. ..................................................... 5
4. Hemoglobina ............ .... ... ..... . .. . . . .. .. .. . . . .... . . .... ... . . . .. . . . .. .. . .. . . . .. . . . . ..... ....... ... .. . .. . . . .. . 8
5. Enzime coenzime ............ ... .. .... ... .. ..... .... .. . . . .. .. . .... . .. .. . . . .. . .. .. . . .... .. .. ...... ...... .... 9
6. Metabolismul oxidativ ........................................................................................ 12
6.1. Oxidarea biologica .. .. .. ...... ..... ..... .. ........ ...... ...... .... .... .. ............... ... ............ 12
6.2. Ciclul acidului citric .............................. ...................................................... 14
7. Glucide glicoconjugate ................................................ ......................... ......... 15
8. Metabolismul glucozei, fructozei galactozei .................................................. 16
8.1. Glicoliza ...................................................................................................... 16
8.2. Degradarea fructozei galactozei .. .. .. ... .. . .. .. .. .. .... .. ... . .. . . . .. ...... .. .. .. .. .. ... . .. . 17
8.3. Gluconeogeneza ........................................................... ............................ . 18
8.4. Galea pentozofosfatilor calea acidului glucuronic .................................. 19
9. Metabolismul glicogenului ................................................................................. 20
10. Lipide lipoconjugate. Vitaminele A E ......................................................... 22
11. Metabolismul acizilor al corpilor cetonici .............................................. 24
11.1. acizilor cetogeneza cetoliza ..................................... 24
11.2. Biosinteza de novo a acizilor .... ..... ..... .... .. .... ....... ........... ........ ..... ... 27
12. Metabolismul colesterolului allipoproteinelor plasmatice .............................. 29
12.1. Colesterolul lipoproteinele plasmatice .................................................. 29
12.2. Acizii biliari .................................................................... ...... ..................... 33
13. Metabolismul aminoacizilor amoniacului ....................................................... 36
14. Metabolismul hemului. Porfirii ictere .............................................................. 39
14.1. Biesinteza hemului. Perfirii ....................................................................... 39
14.2. Degradarea hemului. lctere ..................................................................... 41
15. Metabelismul purineler i pirimidineler. Guta .. .... .. .. ........ ... .. .............. .. .. ........... 45
II. PARTEA SPECIALA .................................................................................. .......... 49
16. Elemente de nutritie (Nemes-Nagy, Hebai) ...................................................... 49
16.1. Glucidele ......................................................................................... .. ....... 49
16.2. Lipidele ..................................................................................................... 49
16.3. Preteinele ................................................................................................. 50
16.4. Vitaminele ................................................................................................ 50
16.5. Mineralele .... .. . .. .. . . .. . . ..... .. . . . . . .. .. . .... . . . .. .. .... . . .. .. . . . .. . .. . . . ... .... . . . . . . . . .. . . .. .. .. . . ... 50
16.6. Fibrele alimentare .................................................................................... 51
16.7. Alimente de erigine animala .................................................................... 51
16.8. Alimente de origine vegetala ................................................................... 52
16.9. Alimetatia sugarului .................................................................................. 52
17. Biochimia digestiei (Nemes-Nagy, Hobai) ......................................................... 53
17. 1. Digestia in cavitatea bucala .............. .. ..................................................... 53
17.2. Digestia in stemac ................................................................................. .. 54
17 .3. Ulcerul ~ i medicatia lui ............................................................................. 55
17.4. Digestia in intestin .................................................................................... 57
18. Biechimia transmisiei semnalului nerves. Neurotransmitaterii (Andras, Hebai) 58
18.1. Transmisia ~ i inhibitia transmisiei semnalului nerves .............................. 58
18.2. Neuretransmitatorii .. ................................................................................. 62
19. Biechimia contractiei musculare (Fazakas, Hobai) ............................. .............. 66
20. Biechimia sistemului endecrin. Hormenii (Nemes-Nagy, Hebai) ........ ...... ... .. .. . 72
20.1. Hipetalamusul ~ i hipofiza .......................................................................... 74
20.2. Glanda tireida ......... ................................... .. ............................................. 83
20.3. Glandele paratireide .......................................................................... ....... 85
20.4. Glandele suprarenale ............................................................................... 86
20.5. T esticolul ... . ...... ... .......... .......... ..... .... .. . ... . . .... .. . ... .. .. . . ... . .. . . .......... .... .. .. ... . . . 89
20.6. Ovarele, cerpul galben ~ i placenta .......................................................... 89
20.7. Pancreasul endecrin ............... ..... ....................................... .. .. .. ............... 90
21. Biechimia sistemeler naturale de aparare nespecifica ~ i a raspunsului imun
(Andras, Hebai) ... ......................................................... ...................................... . 91

21.1. Apararea nespecifica .. ... ... . . .... .. . .... ..... .. . .. .. . . ... .... . ... . . . .. . . . ..... .. . . .. . . . . . . . . . ... . . 91
21.2. Raspunsul imun ....................................................................................... 92
21.3. lmunitatea patologica ............................................................................... 97
22. Biochimia hemostazei. Vitamjna K (Nemes-Nagy, Hobai) ................................ 99
22.1. Formarea dopului trombocitar i a cheagului de fibrina ........................... 99
22.2. Calea extrinseca a coagularii .................................................................. 102
22.3. Calea intrinseca a coagularii ................................................................... 102
22.4. Galea com una a coagularii ..................................................................... 103
22.5. Fibrinoliza .. .. .. . . . . . .. .. .. ... . . . . .. .. .. . . . .. . . . . . . . . . . . . . . .. . .. . . . . . . . . . . . . .. . . . ... .. . . . . . . . . .. . . .. .. . . .. 1 04
23. Rolul rinichiului, plamanului ~ i eritrocitelor in mentinerea echilibrului acido-bazic
~ i hidromineral (Andras, Hobai) ....................................................................... 106
23.1. Apa ~ i electrolitii din organismul uman ................................................... 106
23.2. pH-ul mediului intern ............................................................................... 107
23.3. Rinichiul .................................................................................................. 108
23.4. Reglarea neuro-renala a echilibrului hidromineral. Sistemul renina-an-
giotensina-aldosteron ......... ... . . . ..... ... .. .. .. . .. . . . . . . . .. ... .. . .. .. . . ... . ... . . . . .... . . . ... .. ........... 1 09
23.5. Rolul eritocitelor i al plamanului ............................................................ 111
23.6. Tulburarile echilibrului acido-bazic ~ i hidromineral ................................. 112
23.7. Explorarea echilibrului acido-bazic ......................................................... 113
24. Biochimia tesutului osos. Vitaminele D (Nemes-Nagy, Hobai) ........................ 113
Ill. BIOCHIMIE $1 BOALA (Hobai) ......................................................................... 117
INDEX ............................................ ..... .................................................................... 119
BIBLIOGRAFIE .... ......... ............................................................................... ........... 128
Andras Ioolya
Nemes-Nagy Eniko
Fazakas Z ita
Sub redactia
J
Stefan Hobai
'

Colesterol
neesterificat
IEIIDII1If& & llllo&
Editura VERITAS

Esteri de
col estero)

a.) deconectat
Filament subtire
Filament gros
b.) conectat (actomiozina)
ISBN 973-97357-6-2