73.

Chimioterapicele antivirale

Virusurile sunt parazii intracelulari constituii dintr-un acid nucleic, care poate fi
ADN sau ARN, nconjurat de o capsid, iar uneori i de un nveli lipidic. Capsida i
nveliul lipidic, atunci cnd exist, conin antigene specifice i, de obicei, se constituie
ntr-un aparat specializat pentru ptrunderea virionului n celula gazd. Anumite
componente ale acestui aparat se leag specific de anumite structuri ale membranei
celulare cu rol de receptori pentru virusul respectiv, fenomen care este de fapt primul pas
pentru n ptrunderea virionului n celula gazd. Odat ptruns n interiorul celulei gazd
virusul se multiplic cu ajutorul mecanismelor metabolice proprii celulei gazd, formnd
noi virioni care se elibereaz din celula gazd i infecteaz noi celule. Unele virusuri au
efect citopatic, distrugnd celula gazd, ali virui nu prezint ns un astfel de efect.
Infeciile produse de virui care prezint efect citopatic sunt, de obicei, autolimitate (se
vindec spontan) pe cnd infeciile cu virui care nu prezint efect citopatic pot fi
persistente. La procesul de multiplicare viral particip, n funcie de virus, i unele
componente proprii virusului.
Virusurile ADN de obicei se inser n genomul celular i, sub influena
polimerazelor, se formeaz noi molecule de ADN viral i molecule de ARN mesager
(ARNm) care determin sinteza de componente ale nveliului viral la nivelul ribozomilor
celulari. Componentele nveliului viral se asambleaz n jurul ADN-ului viral n
citoplasma celulei gazd formnd noi virioni i n acest fel virusul se multiplic. Virusurile
ARN dispun de 2 strategii diferite, n funcie de virus. Unele din virusurile ARN posed, pe
lng acidul nucleic, i o ARN polimeraz care, pe modelul ARN-ului viral sintetizeaz un
ARNm. Acesta, la nivelul ribozomilor celulei gazd, determin sinteza de proteine virale i
sinteza unei ARN polimeraze ARN dependente care multiplic ARN-ul viral. ARN-un viral
astfel multiplicat, mpreun cu proteinele virale sintetizate de celula gazd, se asambleaz
n celula infectat formnd noi virioni i astfel virusul se multiplic. O a doua categorie de
virusuri ARN o constituie ns aa-numitele retrovirusuri. Acestea posed o
reverstranscriptaz specific virusului care, pe modelul ARN-ului viral sintetizeaz un lan
ADN numit provirus. Acest provirus se inser n genomul celulei gazd i, prin intermediul
enzimelor proprii celulei gazd, sintetizeaz noi molecule de ARN viral i molecule de
ARNm care, la nivelul ribozomilor celulei gazd, determin sinteza de proteine
componente ale virionului. Uneori aceste proteine componente ale capsidei virale sunt
sintetizate sub forma unor precursori de dimensiuni mari care se transform n proteine
virale sub influena unei proteaze virale sintetizat de celula gazd tot sub influena
provirusului. Componentele virionului se asambleaz n citoplasma celulei gazd formnd
astfel noi virioni. Astfel funcioneaz, spre exemplu, virusul HIV care produce SIDA i
care este un retrovirus. Exist i situaii oarecum intermediare. Astfel, spre exemplu,
virusul hepatitei B este un virus ADN (un hepadnavirus) dar ADN-ul coninut n virion este
incomplet. Virionul conine ns, de asemenea, un fragment de ARN i o polimeraz (n
fapt o reverstranscriptaz). Dup ptrunderea virionului n celul, sub efectul polimerazei
virale, se completeaz ADN-ul viral pe modelul ARN-ului viral. ADN-ul viral astfel
ntregit se inser n ADN-ul celulei gazd la fel ca orice virus ADN sau la fel ca un
provirus. ADN-ul viral astfel inserat n genomul celular comand sinteza, cu ajutorul
mecanismelor proprii celulei gazd, a proteinelor virale, a ADN-ului viral, a ARN-ului
viral i a polimerazei, care se asambleaz n citoplasma celulei gazd formnd noi virioni.
Neavnd metabolism propriu, practic nu este posibil omorrea virusurilor, dect
cu ajutorul unor substane antiseptice care denatureaz proteinele virale, dar care au o
aciune att de nespecific, nct nu pot fi utilizate ca medicamente. Exist ns
posibilitatea mpiedicrii ptrunderii virusului n celula gazd, posibilitatea mpiedicrii
multiplicrii acestuia, i, uneori, posibilitatea mpiedicrii eliberrii virionilor din celul.
Astfel, medicamentele antivirale disponibile la ora actual au de fapt numai efect
virustatic. Ele mpiedic difuzarea infeciei virale de la o celul la alta i n acest fel este
mpiedicat progresia bolii. Dac este o viroz autolimitat, cum este spre exemplu gripa,
simptomatologia devine mai puin spectaculoas, scade frecvena complicaiilor, iar,
uneori, este redus durata bolii. Dac viroza nu este autolimitat, se poate produce, de
asemenea, o diminuare a simptomatologiei bolii, uneori pn la dispariia oricror semne i
simptome ale acesteia, dar nu se poate conta pe dispariia virusului din organism dect n
msura n care intervin mecanismele proprii de aprare ale organismului. Medicamentele
antivirale nu acioneaz, spre exemplu, n nici un fel asupra ADN-ului viral (virus ADN
sau provirus) inserat n genomul celular. Mai mult dect att, o celul n al crei genom s-a
inserat un virus sau un provirus, prin diviziune transmite descendenilor si ntregul su
bagaj genetic, inclusiv ADN-ul viral. Aceasta face ca, n ciuda evoluiei clinice favorabile,
infecia viral s persiste n organism i, frecvent, la oprirea tratamentului, s apar
recderi ale bolii.
Mecanismul molecular prin care acioneaz medicamentele antivirale este foarte
diferit de la un medicament la altul. Unele antivirale mpiedic ptrunderea virionului n
celula gazd. Astfel sunt unele medicamente anti HIV precum enfuvirtida si maravirocul.
Alte medicamente, precum amantadina i rimantadina, dou antivirale antigripale, inhib
eliberarea acizilor nucleici n celula gazd. Ele se fixeaz de unele proteine speciale,
numite proteine M2, situate n nveliul lipidic al virionului i care funcioneaz ca i
canale pentru ionii de hidrogen. Ionii de hidrogen traverseaz aceste canale i cresc
aciditatea intern a virionului, are loc o fuziune a moleculelor de hemaglutinin i este
eliberat n interiorul celulei materialul genetic viral. Amantadina i rimantadina,
modificnd activitatea proteinei M2, mpiedic derularea acestui proces. Este posibil i
inactivarea integrrii ADN-ului viral n ADN-ul celulei gazd, ca n cazul medicamentului
raltegravir, un medicament anti HIV care inhib integraza, o enzim de origine viral
implicat n integrarea provirusului n ADN-ul celulei gazd. Unele medicamente
antivirale mpiedic asamblarea virionilor. Astfel, spre exemplu, unele medicamente anti
HIV inhib proteaza viral, o enzima de origine viral care lizeaz precursorii proteinelor
de nveli ale virusului HIV transformndu-i n componentele obinuite ale capsidei. n
felul acesta nu se mai formeaz proteine de nveli i nu se mai pot asambla virionii n
citoplasma celulei gazd, ca urmare a lipsei unor componente eseniale. Exist
medicamente antivirale care mpiedic eliberarea virionilor din celula gazd. Astfel, spre
exemplu, oseltamivirul i zanamivirul, dou antivirale antigripale inhib neuraminidaza, o
enzim viral implicat n eliberarea virionilor din celula gazd. Receptorul pentru fixarea
virusului gripal de celula gazd este acidul sialic coninut n mod normal n membrana
celulei gazd. Pentru a putea fi eliberai virionii din celula gazd, o enzim de origine
viral, numit neuraminidaz, lizeaz acidul sialic membranar. Dac neuraminidaza este
inactivat, viruii se leag de acidul sialic din membrana celulei gazd i nu mai pot fi
eliberai din aceasta.
Cele mai multe medicamente antivirale inhib ns formarea acizilor nucleici virali.
De obicei, aceste medicamente sunt analogi ai unor baze azotate sau, uneori, analogi
nucleozidici. Sinteza acidului nucleic presupune alungirea lanului de acid nucleic prin
adugarea succesiv de baze azotate astfel nct, ntotdeauna, o baz azotat nou se leag
prin poziia 5 a sa de poziia 3 a bazei azotate precedente. Pentru aceasta este imperios
necesar ca baza azotat s conin un rest glucidic (riboz sau dezoxiriboz, dup caz) ntr-
o form trifosfat, iar restul glucidic s prezinte att un oxidril n poziia 3 ct i un oxidril
n poziia 5. Unele din medicamentele antivirale, cum sunt multe din cele active fa de
virusul herpetic, conin un analog de baz azotat legat de un alt radical dect un rest
glucidic. Molecula respectiv este fosforilat succesiv i transformat n forma trifosfat n
organism, se leag de lanul de acid nucleic n formare, dar, lipsind restul glucidic, nu este
posibil alungirea n continuare a lanului de acid nucleic (comand stop). Alte
medicamente antivirale, cum sunt multe medicamente anti-HIV-SIDA, conin n molecula
lor att un analog de baz azotat ct i un rest glucidic, dar la restul glucidic lipsete
oxidrilul din poziia 3. Medicamentul este transformat n organism n forma trifosfat, se
leag de lanul de acid nucleic n formare, dar lipsind oxidrilul din poziia 3 nu este
posibil alungirea acestui lan n continuare (comand stop). n acest fel se oprete sinteza
de acid nucleic i n acelai timp este inhibat i polimeraza responsabil de sinteza
respectivului lan de acid nucleic. Fixarea unui astfel de analog de lanul de acid nucleic n
formare este posibil numai n msura n care structura sa este recunoscut corespunztor
de ctre polimeraza responsabil de sinteza respectivului lan de acid nucleic. Extrem de
important este ca medicamentul antiviral s nu inhibe polimerazele umane. Exist mai
multe tipuri de polimeraz la om cu funcii specifice, iar inhibarea lor ar putea avea
consecine uneori foarte grave, chiar de neacceptat. Spre exemplu, polimeraza este
implicat n iniierea replicrii ADN-ului n procesul de multiplicare celular, polimeraza
este implicat n repararea erorilor care pot s apar n cursul replicrii ADN-ului,
polimeraza este implicat n replicarea ADN-ului mitocondrial, telomeraza este o
polimeraz implicat n completarea lanului de ADN al telomerului pe modelul unui ARN
specific, etc. Inhibarea polimerazei ar putea avea drept consecin influenarea organelor
caracterizate printr-o vitez mare de multiplicare, inhibarea polimerazei ar putea avea
drept consecin efecte mutagene, cancerigene sau teratogene, etc. Un medicament
antiviral prezint cu att mai mare siguran cu ct inhib mai specific polimeraza viral,
fr s inhibe polimerazele umane. n general analogii bazelor azotate care nu prezint
resturi glucidice, cum sunt antiviralele eficace fa de virusurile herpetice, au mai mare
selectivitate dect analogii nucleozidici activi fa de virusul HIV. La aceasta se adaug i
faptul c la medicamentele antiherpetice prima forforilare (forma monofosfat) rezult sub
aciunea unei enzime de origine viral i numai formele bifosfat i forma activ, trifosfat,
rezult sub aciunea unor enzime ale celulei gazd. Aceasta face ca forma activ a acestor
medicamente s existe numai n celulele infectate viral. Totui i selectivitatea
medicamentelor antiretrovirale este considerat corespunztoare unei utilizri clinice n
condiii de siguran. Pentru tratamentul infeciei HIV-SIDA exist de asemenea inhibitori
non-nucleozidici de reverstranscriptaz, care inhib polimeraza legndu-se de aceast
enzim probabil la un alt nivel dect locul de legare a bazelor azotate, n orice caz fr s
se insere n lanul de acid nucleic n formare.
n toate situaiile, medicamentele antivirale se leag specific i inhib activitatea
unei anume proteine care este fie viral, fie de origine viral, adic sintetizat de celula
gazd ca urmare a informaiei nscris n genomul viral. Aceasta asigur specificitatea de
aciune a medicamentelor antivirale. Asemenea molecule specific virale difer ns de
obicei de la un virus la altul, ceea ce face ca spectrul de activitate al medicamentelor
antivirale s fie n general ngust. Practic nu exist medicamente antivirale active fa de
foarte multe tipuri de virusuri. Totui uneori se ntmpl ca un medicament antiviral s fie
eficace pe mai multe tipuri de virusuri, chiar aparent complet nenrudite ntre ele. Spre
exemplu, relativ frecvent medicamentele inhibitoare de reverstranscriptaz eficace fa de
virusul HIV sunt active in vitro, i fa de virusul hepatitei B, deoarece inhib i
polimeraza virusului hepatitei B. n fond polimeraza virusului hepatitei B este tot o
reverstranscriptaz, n sensul c este o ADN polimeraz ARN dependent (sintetizeaz
ADN pe modelul ARN) i probabil c sunt asemntoare din punct de vedere structural.
Legarea medicamentelor antivirale de locul specific de aciune se face
stereospecific. Prin mutaii genetice exist posibilitatea selectrii de tulpini virale ale cror
proteine int pentru medicamentele antivirale s i modifice conformaia steric, astfel
nct aceste tulpini s fie rezistente. De obicei rezistena este ncruciat pentru
medicamentele care au exact acelai mecanism de aciune. Spre exemplu, n cazul
antiviralelor active fa de virusul gripal rezistena la oseltamivir poate fi ncruciat cu
rezistena la zanamivir, ambele medicamente acionnd prin inhibarea neuraminidazei, dar
de obicei nu este ncruciat cu rezistena la amantadin care acioneaz prin inhibarea
proteinelor M2. La fel n cazul medicamentelor anti HIV-SIDA, rezistena poate fi
ncruciat pentru inhibitorii de reverstranscriptaz nucleozidici, dar tulpinile rezistente la
inhibitorii de reverstranscriptaz nucleozidici pot fi sensibile la inhibitorii de
reverstranscriptaz non-nucleozidici sau la inhibitorii de proteaz. Nu ntotdeauna
rezistena este ncruciat ns pentru toate medicamentele cu acelai mecanism de aciune,
iar, pe de alt parte, exist i situaii de polirezisten, cnd un virus este rezistent la mai
multe medicamente antivirale cu mecanisme de aciune diferite.
n fine, n afara chimioterapicelor antivirale, n tratamentul i profilaxia infeciilor
virale se pot utiliza i alte mijloace. Astfel, spre exemplu, o metod curent de profilaxie a
infeciilor virale este vaccinarea care se practic sistematizat pentru anumite virusuri, n
general n funcie de gravitatea i importana epidemiologic a infeciilor produse de aceste
virusuri. n unele situaii programele naionale sau chiar mondiale de vaccinri au redus
foarte mult frecvena bolilor respective n populaie pn la fenomene sporadice sau chiar
pn la eradicare a unor boli cum este cazul variolei i va fi, probabil, cazul n viitorul
apropiat pentru poliomielit. O alt modalitate de tratament n viroze const n
administrarea de anticorpi specifici fa de virusul care produce infecia respectiv. Se pot
utiliza sub diferite forme mai bine sau mai puin bine suportate de bolnav. Se poate utiliza
ser provenit de la animale care au venit n contact cu antigenele virale specifice, sau
imunoglobuline izolate i purificate, nespecifice sau specifice, de origine animal sau de
origine uman. Imunoglobulinele specifice sunt desigur mai active dect imunoglobulinele
nespecifice. Acestea din urm sunt eficace numai n msura n care donatorul a venit n
contact cu antigenele specifice virusului care a produs infecia ce trebuie tratat.
Principalul inconvenient este reprezentat de reaciile alergice, mai ales boala serului, riscul
fiind mai mare pentru produsele de origine animal dect pentru produsele de origine
uman i fiind mai mare pentru ser dect pentru imunoglobuline. i, n fine, o alt
modalitate de abordate terapeutic a infeciilor virale o reprezint administrarea de
interferoni, care aparin mijloacelor naturale de lupt a organismului mpotriva infeciilor
virale, dar care astzi se pot reproduce la scar industrial prin mijloace de inginerie
genetic i pot fi astfel utilizai ca medicamente.

73.1. Antiviralele active fa de virusul gripal

 Virusurile gripale au aproximativ form sferic i conin n nveliul lor lipidic dou
glicoproteine antigenice, hemaglutinina (H) i neuraminidaza (N), care apar oarecum ca
nite boseluri n afara nveliului viral. Exist mai multe tipuri de hemaglutinine i mai
multe tipuri de neuraminidaze notate cu cifre arabe (H1N1, etc.) care sunt antigenice i i
schimb periodic antigenicitatea. Hemaglutinina este responsabil de fixarea virionului pe
suprafaa celulei gazd, receptorul su celular fiind acidul sialic. n urma cuplrii
hemaglutininei virale cu acidul sialic din membrana celulei ce urmeaz a fi infectat, are
loc o aglomerare a altor molecule de acid sialic membranar n jurul cuplului
hemaglutinin-acid sialic, urmat de endocitoza virionului. Eliberarea virionului din
vezicula de endocitoz se face cu participarea unor proteine virale, situate pe suprafaa
intern a membranei de nveli a virionului, numite proteinele M.
O serie de medicamente antivirale sunt active fa de virusurile gripale. Unele din
aceste medicamente, cum sunt amantadina i rimantadina, mpiedic eliberarea
materialului genetic viral n interiorul celulei gazd dup ptrunderea virionului n celula
gazd ca urmare a legrii sale de acidul sialic, receptorul pentru virusul gripal. Mecanismul
de aciune const probabil n inhibarea activitii proteinei M2, protein situat pe
suprafaa intern a nveliului lipidic al virusului i care funcioneaz ca un canal ionic
pentru ionii de hidrogen. Ionii de hidrogen care traverseaz acest canal ionic cresc pH-ul n
interiorul virionului ceea ce determin o fuziune a moleculelor de hemaglutinin avnd
drept consecin eliberarea materialului genetic al virionului n interiorul celulei gazd.
Alte medicamente, cum sunt oseltamivirul i zanamivirul, mpiedic eliberarea virionilor
din celula gazd. Mecanismul de aciune const n inhibarea activitii unei enzime virale
numit neuraminidaz. Aceast enzim lizeaz acidul sialic din membrana celulei gazd,
ceea ce faciliteaz eliberarea virionilor din celul. Prin inhibarea activitii neuraminidazei,
acidul sialic membranar fixeaz virionii de celula gazd astfel nct acetia nu se mai
elibereaz pentru a infecta noi celule.
Aceste medicamente mpiedic evoluia gripei, ceea ce are drept consecin
diminuarea simptomatologiei, scderea frecvenei complicaiilor i a consumului de
antibiotice necesare tratamentului complicaiilor bacteriene i diminuarea riscului de
transmitere a bolii la alte persoane (scad contagiunea). S-a demonstrat, de asemenea, c
dac se administreaz din a doua zi de boal, pot scurta evoluia bolii, n medie cu o zi.
Amantadina i rimantadina sunt eficace numai fa de virusul gripal de tip A, iar
oseltamivirul i zanamivirul sunt active att fa de virusul gripal de tip A ct i fa de
virusul gripal de tip B.
Medicamentele sunt relativ puin utilizate. Se folosesc pentru tratamentul gripei la
bolnavii cu risc (prezint boli asociate) pentru a diminua riscul complicaiilor, sau n scop
profilactic la persoanele bolnave de grip care lucreaz n comuniti, pentru a limita
rspndirea bolii. n nici un caz ns nu reprezint o alternativ la vaccinarea antigripal,
iar efectul profilactic se manifest numai pe perioda tratamentului i numai fa de
virusurile fa de care sunt active (virusul gripal de tip A pentru amantadin i rimantadin
i virusurile gripale de tip A i B pentru oseltamivir i zanamivir). Au fost comunicate
cazuri de rezisten a virusurilor la aceste medicamente. Relativ frecvent rezistena este
ncruciat pentru amantadin i rimantadin, pe de o parte, i pentru zanamivir i
oseltamivir, pe de alt parte. O problem delicat legat de terapia gripei o constituie faptul
c gripa se diagnosticheaz clinic, ceea ce presupune o oarecare probabilitate a
diagnosticului, nu un diagnostic de certitudine. Izolarea virusului gripal este numai o
problem de diagnostic epidemiologic la nivel populaional nu de diagnostic la nivel de
individ. n sezonul rece ns, circul n mod obinuit multe viroze, altele dect gripa, cu
simptomatologie relativ apropiat de a gripei. De aceea, de obicei se consider c aceste
medicamente pot fi administrate numai la bolnavii care prezint simptomatologie tipic de
grip aprut ntr-o perioad i ntr-o zon n care s-a demonstrat din punct de vedere
epidemiologic c exist o circulaie a virusurilor gripale n populaie, astfel nct
probabilitatea de diagnostic pozitiv s fie maxim.
Amantadina este activ i fa de virusul rubeolei i fa de unele virusuri tumorale,
dar de obicei nu se utilizeaz pentru aceste indicaii. De asemenea amantadina favorizeaz
transmisia dopaminergic la nivel nigrostriat fiind util ca antiparkinsonian, dar avnd i
reacii adverse care deriv de aici (a se vedea 23. Antiparkinsonienele). Rimantadina are o
poten mai mare dect amantadina i pare mai bine suportat. Oseltamivirul este un
antiviral de administrare oral aparent bine suportat. Principalele reacii adverse constau n
iritaie gastric cu eventuala producere de greuri, vrsturi, discomfort abdominal.
Zanamirirul se administreaz sub form de pulbere inhalatorie, majoritatea medicamentului
rmne la nivelul orofaringelui, o cantitate apreciabil ajunge totui la nivelul bronhiilor i
foarte puin se absoarbe prin mucoasa bronic. Persist 24 de ore n arborele respirator
astfel nct se administreaz o dat pe zi. Este foarte bine suportat.
Principala modalitate de profilaxie a gripei rmne vaccinarea antigripal. O
problem delicat o reprezint marea variabilitate antigenic a virusurilor gripale care
genereaz n fiecare iarn un numr mare de mbolnviri pe ntreg globul (populaia nu este
protejat prin anticorpii dobndii n iarna precedent). Nu este posibil cunoaterea
structurii antigenice a virusurilor gripale care vor produce mbolnviri n sezonul urmtor.
De aceea Organizaia Mondial a Sntii (OMS) realizeaz anual o predicie a structurii
antigenice a virusurilor gripale care vor circula n sezonul urmtor, n funcie de structura
antigenic a virusurilor care au circulat n anii precedeni. Aceast predicie este transmis
tuturor productorilor de vaccin antigripal i autoritilor naionale de supraveghere i
control i, pe baza acestei informaii, productorii fabric vaccinurile antigripale pentru
sezonul urmtor. n acest fel toate vaccinurile antigripale care se administreaz ntr-un
anume sezon au aceeai structur antigenic stabilit de OMS. Cel mai adesea prediciile
OMS se confirm i vaccinarea este eficace. Exist ns i ani (ierni) n care prediciile
OMS nu se confirm i vaccinarea antigripal este lipsit de efect. Vaccinul antigripal de
obicei este foarte bine suportat. Uneori poate determina ns uoar stare de discomfort
care mimeaz o grip n miniatur. Extrem de rar poate produce unele tulburri
neurologice de obicei reversibile. n majoritatea cazurilor vaccinul antigripal se prepar pe
ou embrionat i, n funcie de gradul de purificare realizat de productor, poate determina
fenomene alergice la persoanele cu alergie la proteine din ou.

73.2. Antiviralele active fa de virusul herpetic

O serie de medicamente antivirale sunt active fa de virusul herpetic, virusul

varicelo-zosterian i virusul citomegalic. Ele acioneaz, n general, prin inserarea in lanul
de acid nucleic n formare oprind elongarea acestuia i inhibnd n mod specific
polimeraza viral. Specificitatea pentru polimeraza viral pare s nu fie ntotdeauna foarte
bun, pentru c unele din aceste medicamente, n cercetrile non clinice, s-au dovedit
mutagene, teratogene, cancerigene sau mielosupresoare, dup caz. Majoritatea lor
(aciclovirul, penciclovirul, ganciclovirul) devin active prin fosforilarea lor succesiv pn
la forma trifosfat, cea care inhib n fapt polimeraza viral. Prima fosforilare, cea care
genereaz forma monofosfat, este realizat de o kinaz de origine viral pe cnd celelalte
dou fosforilri sunt realizate de enzime ale celulei gazd. Aceasta face ca medicamentele
respective s se concentreze n forma activ numai n celulele infectate viral. De asemenea,
forma fosforilat persist mai mult vreme n interiorul celulelor infectate dect persist
medicamentul n snge. n fine, mutaiile kinazei virale care fosforileaz aceste
medicamente se constituie ca modaliti de rezisten dobndit a viruilor la aceste
medicamente, rezisten care este ncruciat ntre medicamentele respective, dar nu este
ncruciat cu alte medicamente care inhib polimeraza viral dar care nu necesit
fosforilare de ctre kinaza viral (foscarnet, cidofovir). Unele sunt mai active fa de
virusul herpetic, altele fa de virusul citomegalic, fiind utilizate corespunztor eficacitii
lor. De asemenea, se pot utiliza topic, n herpesul facial sau genital, sau sistemic, n forme
severe de boal, inclusiv meningita herpetic.
Aciclovirul este unul din primele antivirale antiherpetice fiind de aproximativ 10
ori mai activ fa de virusurile herpetice dect fa de virusul varicelo-zosterian i virusul
citomegalic. Este transformat intracelular n monofosfat de ctre o kinaz de origine viral.
Se absoarbe puin din tubul digestiv, aproximativ 10-20%, dar un precursor al su,
valaciclovirul se absoarbe mult mai bine i se transform n organism n aciclovir.
Administrat pe cale sistemic, injectabil sau pe cale oral, ca atare sau sub form de
valaciclovir, aciclovirul este mai eficace dect administrat pe cale local. Se utilizeaz n
administrare topic n herpesul facial sau genital. n forme severe, inclusiv meningita
herpetic, se poate administra pe cale sistemic, intravenos sau pe cale oral. Aciclovirul
diminu intensitatea simptomelor i mai ales scurteaz evoluia bolii. Cele mai importante
reacii adverse constau n fenomene de iritaie digestiv, greuri sau vrsturi, foarte rar
insuficien renal sau neurotoxicitate, mai ales la administrarea intravenoas de aciclovir,
iar n aplicare local iritaie la locul administrrii, uneori cu senzaie de prurit.
Famciclovirul i penciclovirul au acelai spectru de activitate antiviral ca i
aciclovirul. Penciclovirul are o biodisponibilitate de 5% dup administrare oral, dar
famciclovirul se absoarbe bine i se transform n organism n penciclovir. Penciclovirul
este transformat intracelular n monofosfat de ctre o kinaz de origine viral.
Famciclovirul administrat pe cale oral sau penciclovirul administrat pe cale intravenoas
sau n administrare topic sunt indicate pentru tratamentul infeciilor herpetice fiind
considerate de eficacitate asemntoare aciclovirului. Reduc n mod semnificativ durata
durerii postherpetice. Pot produce greuri i mai rar fenomene neurotoxice. Penciclovirul
este mutagen i tumorigen la animale de laborator.
Ganciclovirul este oarecum asemntor cu medicamentele precedente, dar este mai
activ fa de virusul citomegalic dect fa de virusurile herpetice sau virusul varicelo-
zosterian. Absorbia digestiv este redus i, de obicei, se utilizeaz n administrare
intravenoas. Valganciclovirul este un promedicament care se absoarbe bine i se
transform repede n ganciclovir. Ganciclovirul i valganciclovirul sunt utilizate n
tratamentul sau profilaxia infeciilor cu citomegalovirus la bolnavii imunodeprimai i la
bolnavii cu transplant de mduv osoas sau cu transplant de organe. Principala reacie
advers este mielosupresia i, mai rar, neurotoxicitatea. La animale de laborator
ganciclovirul este teratogen.
Foscarnetul este un medicament care nu este un analog de baz azotat, dar care
inhib ADN polimeraza virusurilor herpetice, virusului varicelo-zosterian i virusului
citomegalic, dar i reverstranscriptaza virusului HIV. Nu necesit fosforilare intracelular
ceea ce l face activ fa de virusurile rezistente la antiviralele de mai sus, dac rezistena
este datorat unei mutaii a kinazei care fosforileaz aceste medicamente. Eficacitatea pare
egal fa de virusurile herpetice i varicelo-zosterian. Este de preferat pentru tratamentul
infeciilor herpetice, zonei zoster sau infeciilor cu citomegalovirus la bolnavii de SIDA.
Este de asemenea util n tratamentul infeciilor herpetice sau cu citomegalovirus la cei cu
tulpini rezistente la aciclovir sau alte medicamente antiherpetice din cele de mai sus. Este
nefrotoxic i neurotoxic. Este mutagen i teratogen la animale de laborator.
 Cidofovirul este un alt medicament care inhib cu bun specificitate polimeraza
virusurilor herpetice i virusului citomegalic. Nu necesit fosforilare intracelular ceea ce l
face activ fa de virusurile care, prin mutaii ale kinazei virale, au dobndit rezisten la
medicamentele care necesit fosforilare intracelular de ctre kinaza viral. Se absoarbe
puin din tubul digestiv, necesitnd administrare intravenoas, i se elimin din organism
prin excreie renal, att prin filtrare glomerular ct i prin secreie tubular. Se utilizeaz
pentru tratamentul retinitei produs de virusul citomegalic la bolnavii de SIDA. Principala
reacie advers este nefrotoxicitatea care poate fi prevenit, ntr-o oarecare msur, prin
asocierea de probenecid, care scade secreia tubular a cidofovirului. n studiile non clinice
s-a dovedit mutagen, cancerigen i teratogen.
Idoxuridina i trifluridina sunt inhibitoare nespecifice ale ADN-polimerazei. Se
utilizeaz n administrare local n tratamentul infeciilor herpetice.
Docosanolul este un alcool saturat cu lan lung. Pare s inhibe ptrunderea
virionului n celula gazd prin mpiedicarea coalescenei dintre membrana celulei gazd i
nveliul lipidic al virionului. Se utilizeaz n administrare local sub form de unguente.

73.3. Antivirale active fa de virusul HIV

O serie de medicamente antivirale sunt active fa de virusul HIV care produce

SIDA. Ele mai sunt cunoscute i sub numele de medicamente antiretrovirale. Unele din
aceste medicamente sunt inhibitoare nucleozidice ale reverstrancriptazei cum ar fi
zidovudina, didanozina, stavudina, zalcitabina, lamivudina, emtricitabina, abacavirul i
tenofovirul. Ele se inser n lanul de acid nucleic n formare cruia i oprete elongarea i
inhib de asemenea activitatea reverstranscriptazei. Altele sunt inhibitoare non-
nucleozidice ale reverstranscriptazei cum ar fi nevirapina, delavirdina, etravirina i
efavirenzul. Acestea se fixeaz de reverstranscriptaz i i inhib activitatea fr s se
insere n lanul de ADN n formare. O a treia categorie acioneaz ca inhibitoare ale
proteazei virale, cum sunt saquinavirul, indinavirul, ritonavirul, nelfinavirul,
fosamprenavirul, lopinavirul, atazanavirul, tipronavirul i duranavirul. Acestea mpiedic
lizarea precursorilor proteici ai componentelor nveliului viral mpiedicnd n acest fel
asamblarea virionilor n citoplasma celulei gazd. Unele din medicamentele nhibitoare de
reverstranscriptaz sunt active in vitro i fa de virusul hepatitei B.
n ultima decad au aprut alte dou grupe noi de medicamente active fa de
virusul HIV. Unele din aceste medicamente inhib ptrunderea virionului n celula
gazd. Ptrunderea virionului n celula gazd pare s fie un fenomen relativ laborios care
implic o protein de fuziune viral notat gp160 i care este constituit din dou pri, o
protein de mici dimensiuni, gp41, prin care este ancorat de virion i o poriune de
dimensiuni mai mari, gp120, care cu un capt se fixeaz de proteina celular CD4,
receptorul pentru virusul HIV, iar cu un alt capt i consolideaz fixarea atandu-se, n
funcie de tipul de virus, fie de receptorul pentru citokine CCR5, fie de receptorul pentru
citokine CXCR4. Medicamentul efuvirtide se fixeaz de proteina viral gp41 i prin
aceasta mpiedic fixarea proteinei virale gp120 de proteina celular CD4, mpiedicnd n
acest fel ptrunderea virionului n celula gazd. Medicamentul maraviroc mpiedic
cuplarea dintre gp120 i receptorul CCR5. Maraviroc mpiedic ptrunderea n celula
gazd numai a viruilor care i consolideaz fixarea de proteina CD4 prin intermediul
receptorului CCR5, nu i a viruilor care i consolideaz fixarea de proteina CD4 prin
intermediul receptorului CXCR4. n fine, exist i posibilitatea inhibrii integrrii
provirusului n genomul celulei gazd. Astfel acioneaz medicamentul raltegravir care
inhib integraza, o enzim viral responsabil de integrarea provirului n genomul celulei
gazd. Nici unul din aceste ultime 3 medicamente nu dezvolt rezisten ncruciat cu alte
medicamente anti HIV.
Toate aceste medicamente au efect virustatic i mpiedic propagarea infeciei de la
o celul la alta ngreunnd n acest fel evoluia infeciei virale. Administrate la bolnavii cu
SIDA, aceste medicamente ncetinesc evoluia bolii, scad frecvena infeciilor intercurente
i prelungesc durata de supravieuire a bolnavilor. Tratamentul trebuie efectuat n mod
continuu, oprirea tratamentului putnd conduce la recderi ale bolii. Rezistena viral este
relativ frecvent. Cel mai adesea aceast rezisten este ncruciat pentru antiviralele cu
acelai mecanism de aciune dar exist numeroase situaii n care rezistena nu este
ncruciat pentru medicamentele cu acelai mecanism de aciune, precum exist i situaii
de polirezisten.
Reaciile adverse ale acestor medicamente sunt frecvente i serioase. Unele produc
fenomene hematologice severe cum ar fi anemia sau neutropenia produse de zidovudin n
proporie de 30-40%, fenomene neurotoxice, cum este cazul stavudinei, zalcitabinei i
didanozinei, afectarea toxic a pancreasului ca n cazul didanozinei, etc. Din punct de
vedere farmacocinetic inhibitorii de proteaz sunt de obicei inhibitori foarte puternici ai
citocromului P450 putnd n acest fel s creasc mult toxicitatea altor medicamente
administrate concomitent.
Medicamentele antiretrovirale sunt utilizate pentru tratamentul bolnavilor cu SIDA.
Iniierea tratamentului i urmrirea acestuia se face de obicei n funcie de numrul de
limfocite CD4 (markerul CD4 este receptorul celular pentru virusul HIV). n general se
ncepe tratamentul dup declanarea bolii, nu la diagnosticarea infectrii cu virusul HIV.
Pentru creterea eficacitii, dar mai ales pentru diminuarea riscului de apariie a
rezistenei, se utilizeaz asociaii de 2 (biterapie) sau 3 (triterapie) medicamente
antiretrovirale. Rezistena viruilor apare ca urmare a producerii unor mutaii genetice ale
virusului i se consider c probabilitatea s apar 2 sau 3 mutaii concomitent este mai
mic dect probabilitatea s apar o singur mutaie. Probabil c este de preferat asocierea
unor medicamente cu mecanisme de aciune diferite, spre exemplu un inhibitor nucleozidic
de reverstranscriptaz cu un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptaz i un inhibitor
de proteaz. Tratamentul este pe toat durata de evoluie a bolii. Uneori, chiar n condiii de
biterapie sau triterapie se dezvolt rezisten la medicamentele utilizate, ceea ce impune
revizuirea terapiei.

73.4. Alte antivirale

Ribavirina este un inhibitor nucleozidic al multor polimeraze, fiind activ fa de

mai multe tipuri de virusuri, att ADN ct i ARN, printre care virusurile gripale A i B,
virusurile paragripale, virusul sinciial respirator, virusul febrei de Lassa, virusul HIV,
virusurile care produc hepatit. Este indicat n principal n tratamentul infeciilor cu virus
sinciial respirator (n aerosoli), febra de Lassa (intravenos), hepatita cronic de tip C (pe
cale intravenoas sau oral). n hepatita cronic de tip C se apreciaz c ribavirina
administrat n monoterapie are rezultate slabe dar eficacitatea crete foarte mult n
asociere cu interferoni , eventual . n asociere cu interferon exist studii care arat c
ribavirina ar putea fi eficace i n hepatitele cronice de tip B i D. Reaciile adverse includ
bronhospasm, anemie hemolitic. Medicamentul s-a dovedit teratogen la animal, dar nu
exist date n acest sens la om. n orice caz sarcina i alptarea reprezint contraindicaii.
n afara ribavirinei, n tratamentul hepatitei cronice de origine viral cu virus B
se utilizeaz de asemenea o serie de medicamente antiretrovirale printre care lamivudina
i tenofovirul.
Telbivudina pare un antagonist specific al polimerazei (reverstranscriptazei)
virusului hepatitei B. i entecavirul inhib selectiv polimeraza (reverstranscriptaza)
virusului hepatitei B dar se apreciaz c, dac se administreaz la bolnavii infectai
concomitent cu virusul hepatitei B i virusul HIV, crete frecvena rezistenei virusului HIV
la inhibitoarele nucleozidice de reverstranscriptaz. Entecavirul este de asemenea
hepatotoxic. Adefovirul este un inhibitor al transcripiei foarte multor virusuri dar
actualmente este utilizat numai n tratamentul infeciilor cu virusul hepatitei B. Este
nefrotoxic, iar n cercetarea non clinic s-a dovedit mutagen i teratogen. Toate aceste
medicamente utilizate n tratamentul hepatitelor cronice produse de virusul hepatitei B, de
obicei n asociere cu interferon, scad titrul antigenelor virale, scad frecvena cancerelor
hepatice, dar nu influeneaz simptomatologia bolii, iar frecvena recderilor este n jur de
50 %.

73.5. Interferonii

Interferonii au fost descoperii iniial ca molecule endogene care interfer cu

infecia viral. Ulterior, li s-au descris i alte proprieti, cum ar fi cele antitumorale i
antiproliferative. n principiu, exist trei tipuri de interferoni, unul produs de leucocite,
notat , altul produs de fibroblati, notat cu i un al treilea produs de celulele T
stimulate, notat cu . Interferonilor i li se atribuie n special proprieti antivirale, pe
cnd interferonului i se atribuie n special proprieti imunomodulatorii.
n realitate, gama moleculelor crora li se atribuie denumirea de interferon este
mult mai larg. Ei sunt, n fapt, o clas de citokine constituite din proteine i glicoproteine
cu masa molecular cuprins ntre 15 kDa i 27 kDa, produse i secretate in vivo de diverse
celule ca rspuns la infecia viral sau la ali stimuli. Au fost descrise gene diferite care
codific sinteza interferonilor i chiar mai multe gene pentru acelai tip de interferon.
Denumirea interferonilor nu este clar sistematizat la ora actual, diferite tipuri de
interferoni purtnd diverse notaii n funcie de gena care codific structura sa, de celula
care produce interferonul respectiv, de modalitatea de producere sau de alte criterii. Cel
mai adesea prin literele greceti , sau este semnificat tipul de celul care produce
interferonul respectiv, i la aceast liter se adaug o cifr stabilit de regul n ordinea
cronologic a identificrii moleculei.
Interferonii acioneaz la nivelul celulelor prin intermediul unor receptori specifici
care modific transcripia nuclear prin intermediul sistemului JAK-STAT. Au fost descrise
dou tipuri de receptori, unul pentru interferonii i , numit tipul I, i un al doilea pentru
interferonul , numit tipul II. Descrirea celor dou tipuri de receptori ndreptete pe unii
autori s considere c, n fapt, exist numai dou tipuri de interferoni n funcie de
receptorii pe care acioneaz, respectiv tipul I, care cuprinde interferonii i , i tipul II
pentru interferonul . Exist de asemenea autori care suspicioneaz c, n fapt, interferonii
i ar putea fi echivaleni, de vreme ce acioneaz pe acelai tip de receptori. ntr-un
asemenea context, cel puin pentru interferonii , diversele tipuri aprute i utilizate n
terapeutic ar putea s difere ntre ele numai din considerente farmacocinetice.
Spectrul de activitate antiviral este larg incluznd virusurile herpetice, varicelo-
zosterian, citomegalic, virusul hepatitei B, C i probabil i altor hepatite. Mecanismul
const probabil n inhibarea replicrii virale. Ca antitumoral interferonul sau de tip II
acioneaz probabil prin prelungirea ciclului de multiplicare a celulelor tumorale i
epuizarea unor metabolii.
Utilizrile sunt relativ limitate. Cel mai adesea ca antivirale se utilizeaz n
tratamentul hepatitelor cronice de tip B i C. Ca antitumorali se utilizeaz n leucemia cu
celule proase, leucemia granulocitar cronic, sindromul Kaposi.
Reaciile adverse sunt relativ numeroase. Cel mai frecvent ntlnit este probabil un
sindrom pseudogripal care cedeaz ns la analgezice, antipiretice, antiinflamatoare
obinuite de tip paracetamol. Alte reacii adverse mai frecvente includ greuri, diaree,
dureri abdominale, modificri dermatologice, cum ar fi alopecie, prurit, dermatite,
uscciunea pielii, tulburri hematologice cum ar fi o neutropenie moderat, rareori sever.
n ultima decad a aprut posibilitatea cuplrii moleculelor de interferon cu o
molecul de polietilenglicol (PEG) procedeu cunoscut sub numele de PEG-ilare, iar
interferonii respectivi fiind cunoscui sub numele de PEG-interferoni. PEG-ilarea nu
modific proprietile farmacodinamice ale interferonului, crete durata absorbiei dup
administrarea subcutanat fr s scad biodisponibilitatea i crete foarte mult timpul de
njumtire. Aceasta permite meninerea unor concentraii ridicate i constante pe o
perioad lung de timp, chiar n condiiile unei administrri comode, o dat pe sptmn,
fapt de natur s creasc semnificativ eficacitatea terapiei cu interferoni, mai ales n
tratamentul hepatitelor virale cu virus B i C.