35.

Hormonii sexuali

O serie de medicamente hormonale i antihormonale, naturale sau obinute prin

sintez, pot interveni specific n dezvoltarea i maturarea organelor sexuale, a caracterelor
i comportamentului sexual.

35.1. Estrogenii

Aceast grup cuprinde hormoni steroizi naturali i compui de sintez, cu

proprieti feminizante, care contribuie la asigurarea ciclului menstrual normal, pregtind
tractul genital feminin pentru fertilizare.
Principalul estrogen natural estradiolul se formeaz n ovar, n foliculul Graff
avnd precursor testosteronul, din care rezult prin aromatizarea inelului A al nucleului
steroidic. Aromataza este localizat n ovar, testicul, placent, piele (mai ales n regiunea
genital), creier, esut adipos, ca i n blastocist. Ali 2 estrogeni naturali, mai puin activi
estrona i estriolul se formeaz din estradiol mai ales n ficat i din steroizi androgeni,
n alte esuturi.
Estradiolul ncepe s fie secretat de ovar la pubertate, sub influena hormonului
foliculostimulant (foliculostimulant hormone - FSH). Secreia prezint variaii n cursul
ciclului menstrual, fiind maxim imediat naintea zilei a 14-a, atunci cnd se produce
ovulaia. Modificrile ciclice ale secreiei de estrogen (i progesteron) sunt determinate
de descrcrile cu caracter pulsatil ale sistemului de gonadorelin - gonadotropine.
Acestea sunt rspunztoare de ciclurile menstruale ovulatorii, ca i de modificrile
corespunztoare de la nivelul trompelor, uterului i vaginului, menite s asigure
fertilizarea i nidarea. Estrogenii i progesteronul exercit un mecanism de feed-back
negativ asupra sistemului hipotalmo-hipofizar. n timpul sarcinii estrogenii sunt produi
mai ales de ctre placent, n cantiti progresiv crescnde pn la natere, cnd valorile
ajung de circa 100 de ori mai mari dect n afara sarcinii. Principalul estrogen secretat de
placent este estriolul.
Estrogenii naturali circul n snge ca atare i sub form de conjugai, legai de o
protein numita proteina care leaga hormonii sexuali (sex hormone-binding protein -
SHBP) i, cu afinitate mai mic, de albumine. Sunt inactivai predominant n ficat i se
elimin prin urin su form glucurono- i sulfoconjugat.
Estrogenii acioneaz asupra unor receptori specifici de tip nuclear din uter, vagin,
glanda mamar, sistemul hipotalamo-hipofizar, oase. Estrogenii se fixeaz prin inelul
aromatic A de un sediu de legare de pe receptor. Complexul format interacioneaz cu
ADN modulnd expresia unor gene, respectiv funcia ARN-polimerazei i procesul de
transcripie.
Estrogenii provoac maturarea organelor sexuale, dezvoltarea caracterelor
sexuale secundare i determin comportamentul sexual feminin. n cursul ciclului
menstrual stimuleaz proliferarea mucoasei uterine i secreia glandelor endocervicale i
favorizeaz maturarea epiteliului vaginal; pregtesc tractul genital i glanda mamar
n vederea sarcinii. Scderea activitii estrogenice i progestative la sfritul ciclului
menstrual declaneaz menstruaia. Creterea cantitii de estrogeni exercit un control
inhibitor asupra secreiei de hormon foliculostimulant.
Suplimentar fa de efectele asupra dezvoltarii miometrului, estrogenii joaca un
rol important n dezvoltarea mucoasei endometriale. Cnd producia de estrogen este
asociata cu producerea adecvata de progesteron n timpul ciclului menstrual normal, apar
sngerri periodice regulate cu descuamarea mucoasei endometriale. Expunerea
continu la estrogeni pentru perioade lungi de timp duce la hiperplazia de endometru,
care este de obicei asociat cu modele de sangerari anormale.
Administrai n doze farmacologice, estrogenii pot produce i alte efecte
semnificative clinic. Inhib rezorbia osoas (prin antagonizarea hormonului
paratiroidian), intervin n meninerea structurii normale a pielii la femei, cresc cantitatea
de factori ai coagulrii II, VII, IX i X n snge i scad cantitatea de antitrombin III,
favoriznd coagularea sngelui; cresc nivelul fibrinogenului i plasminogenului i scad
adezivitatea plachetar; cresc debitul cardiac, scad rezistena periferic i favorizeaz
vasodilataia. Sub aciunea estrogenilor crete cantitatea de HDL i scade cantitatea de
LDL i colesterol. Favorizeaz retenia hidrosalin cu apariia edemelor.
Estrogenii sunt utilizai terapeutic pentru corectarea deficitului hormonal n unele
stri patologice. La menopauz scade producerea de estrogeni avnd drept consecin
atrofierea genital, tulburri cardiovasculare ischemice, apariia osteoporozei; tratamentul
de substituie hormonal cu estrogeni poate atenua tulburrile cardiovasculare i
osteoporoza (a se vedea 38. Reglatorii homeostaziei minerale osoase)
n amenoreea prin insuficien estrogenic, ca i n sngerrile uterine anormale
din cadrul ciclurilor anovulatorii se recomand administrarea unui estrogen asociat cu un
progestativ n cure ciclice..
Estrogenii pot fi utili i n cazuri selecionate de neoplazii hormonodependente
(cancerul de prostat).
Estrogenii provoac grea, anorexie, diaree, cefalee, iritabilitate, depresie,
cretere n greutate, tensiune mamar, cloasm, modificarea libido-ului, candidoz
vaginal. La brbat estrogenii pot provoca scderea libidoului, ginecomastie, atrofie
testicular. n caz de tratament prelungit cu doze mari, pot aprea reacii adverse grave
care impun uneori ntreruperea tratamentului: tromboflebite, tromboembolii, accidente
coronariene i cerebrovasculare, afectare hepatic cu creterea valorilor bilirubinemiei,
transaminazelor i fosfatazei alcaline. Tratamentul ndelungat cu estrogeni provoac
hiperplazie a endometrului cu sngerri uterine i risc de carcinom endometrial.
Estrogenii sunt contraindicai n timpul sarcinii, mai ales n primul trimestru,
deoarece pot provoca malformaii la nivelul tractului genital, inimii i membrelor; sunt
contraindicai i n perioada de alptare. Trebuie evitai n bolile hepatice severe , n caz
de antecedente tromboembolice, tulburri cerebrovasculare, valvulopatii, hipertensiune
arterial, cancer mamar, sngerri genitale nediagnosticate. Cefaleea sever, tulburrile
oculare, creterea presiunii arteriale impun oprirea medicaiei. Estrogenii nu trebuie
folosii la bolnavii cu porfirie (deoarece stimuleaz sinteza porfirinelor).
Administrarea concomitent de inductoare enzimatice - barbiturice, rifampicin,
fenitoin - scade eficacitatea tratamentului estrogenic prin accelerarea metabolizrii
hormonilor.
Estrogenii folosii terapeutic cuprind:
steroizi naturali estradiol, estron, estriol;
steroizi sintetici derivai de estradiol etinilestradiol, mestranol;
- steroizi sintetici derivai de stilben dietilstilbestrol, dienestrol, hexestrol,
benzestrol, clorotrianisen.
Estradiolul este principalul estrogen secretat de ovar. Administrat ca medicament
se absoarbe repede din tractul digestiv i este rapid metabolizat hepatic. Se utilizeaz n
tulburrile de menopauz, pentru tratamentul vaginitei atrofice sau n cancerul de
prostat.
Estriolul este un estrogen natural activ ndeosebi la nivelul vaginului. Se
administreaz oral, n injecii intramusculare sau n aplicaii locale. Este avantajos pentru
combaterea tulburrilor trofice vulvovaginale, n menopauz sau dup castrare.
Estrona, hormon natural, are proprieti asemntoare estradiolului. Se folosete
n injecii intramusculare sau n aplicaii locale (la nivelul vaginului).
Etinilestradiolul un derivat sintetic al estradiolului, este activ pe cale oral. Este
inactivat lent n ficat i alte esuturi spre deosebire de hormonul natural. Se utilizeaz ca
tratament de substituie la menopauz, n menometroragii severe. Etinilestradiolul intr n
compoziia a numeroase preparate estro-progestative.
Se folosete n combinaii estro-progestative n doza de 20-35 micrograme.
Tratamentul se face cu un comprimat pe zi, la aceeai or (de preferin seara), fr
ntrerupere, timp de 21 zile, urmate de o pauz de 7 zile n care nu se administreaz
niciun comprimat. Administrarea fiecrui ambalaj ulterior se ncepe dup scurgerea
perioadei de pauz de 7 zile. n aceste condiii, nu sunt necesare msuri contraceptive
suplimentare. n cursul perioadei de pauz poate aprea sngerarea, de obicei cu ncepere
la 2 - 4 zile de la administrarea ultimului comprimat. Administrarea primului comprimat
se face n ziua 1 a ciclului menstrual natural al femeii (adic, n prima zi de sngerare
menstrual).
Mestranolul se transform n organism n etinilestradiol. Se folosete n preparate
care asociaz estrogeni cu progestative.
Dietilstilbestrolul este un compus de sintez nesteroidic, asemntor steric cu
estradiolul. Inactivat lent n ficat, este foarte eficace pe cale oral. Reaciile adverse sunt
frecvente. Dac se administreaz n cursul sarcinii favorizeaz dezvoltarea tumorilor
estrogeno-dependente, ndeosebi a cancerului vaginal la feii de sex feminin i
malformaii ale uretrei la feii de sex masculin. Din cauza toxicitii mari nu mai este
utilizat.
 Fosfestrol, dietilstilbestrol fosfat, formeaz n organism dietilstilbestrol. Este
folosit pentru tratamentul cancerului de prostat.
Hexestrolul, estrogen de sintez nrudit cu dietilstilbestrolul, are proprieti
asemntoare. Este eficace pe cale oral, potena este mai mic, este ceva mai bine
suportat.
Clorotrianisenul, compus nesteroidic de sintez, are efect estrogenic relativ slab.
Se depoziteaz n esutul adipos i are efect de lung durat. Se poate administra oral n
tratamentul cancerului de prostat i n tulburrile de menopauz.

35.2. Progestativele

Progesteronul, principalul progestativ natural, este un hormon indispensabil

pentru nidare i meninerea sarcinii. Progesteronul este secretat de corpul galben
ovarian i de ctre placent i n cantiti mici de corticosuprarenal i testicul. Se
formeaz pornind de la colesterol i este precursor pentru estrogeni, androgeni i
corticosteroizi.
Secreia ovarian are caracter ciclic: ncepe s creasc imediat naintea ovulaiei
sub influena hormonului luteinizant (luteinizing hormone - LH), atinge un maxim la
mijlocul fazei luteale, care se menine circa 5 zile, apoi scade mult n ultimele 2 zile
naintea debutului menstruaiei. Dac femeia rmne nsrcinat corpul galben continu
s secrete hormonul timp de 4-6 sptmni, dup care activitatea secretorie este preluat
de ctre placent, crescnd progresiv pn la natere.
Progesteronul secretat de corpul galben determin transformarea secretorie a
endometrului, devenit proliferativ sub aciunea estradiolului, mucoasa fiind favorabil
nidrii. Se produce, de asemenea, ngroare i rarefierea glerei cervicale. Creterea
temperaturii corpului (cu 0,5C), ncepnd de la jumtatea ciclului pn la nceperea
menstruaiei, se datorete tot progesteronului. Nidarea i meninerea sarcinii depind de
secreia progesteronului, la nceput de ctre corpul galben, apoi de ctre placent.
Volumul uterului crete, se mrete coninutul miometrului n acizi nucleici, glicogen,
lipide i colagen; de asemenea, este mpiedicat efectul ocitocic al oxitocinei. La nivelul
glandei mamare se produce dezvoltarea alveolelor secretorii. Insuficiena luteal n
primele sptmni de sarcin determin avortul, care poate fi evitat prin administrarea
hormonului. n continuare, riscul pierderii sarcinii prin deficit de progesteron scade,
datorit producerii hormonului n cantiti mari de ctre placent.
Progesteronul acioneaz asupra unor receptori nucleari. Ptruns n celul, se
leag de o protein specific din citosol. Complexul activ format se fixeaz pe o anumit
poriune de ADN i se comport ca factor de transcripie, modulnd expresia unor gene.
Progesteronul are i aciune antiestrogenic manifestat prin micorarea
proliferrii endometriale, scderea secreiei glandelor endocervicale, transformarea
epiteliului vaginal. Injectarea de progesteron inhib creterea folicular i ovulaia.
Antagonismul fa de estrogeni se realizeaz prin scderea cantitii de receptori
pentru estrogeni, sinteza unor produi care scad reactivitatea celular la estrogeni i
favorizarea inactivrii metabolice a estrogenilor.
Progesteronul are aciuni metabolice multiple: stimuleaz lipoproteinlipaza i
favorizeaz depunerea grsimilor; provoac scderea nivelului plasmatic al HDL
colesterol, creterea insulinemiei i favorizeaz depunerea glicogenului, scade nivelul
plasmatic al unor aminoacizi i mrete azoturia, favorizeaz excreia renal a sodiului
(mpiedicnd competitiv aciunea tubular a aldosteronului), ceea ce determin secreia
reactiv de aldosteron, scade PCO2 n sngele arterial (prin sensibilizarea centrului
respirator la bioxidul de carbon).
Progesteronul este folosit limitat ca medicament; este inactiv n administrare
oral, deoarece este metabolizat la primul pasaj hepatic. Este indicat ocazional pentru
tratamentul sngerrilor uterine disfuncionale prin insuficien luteal.
Progestativele de sintez, care au nlocuit practic progesteronul n terapeutic, au
molecula derivat de la pregnan sau de la estran. Derivaii de pregnan au activitate
progestativ i antiestrogenic marcat i pot inhiba ovulaia. Derivaii de estran au
activitate progestativ i antiestrogenic mai slabe dar inhib marcat eliberarea de
hormon luteinizant i ovulaia. Progestativele de sintez au i efecte androgenice slabe;
sunt active pe cale oral.
Indicaia principal este contracepia hormonal. De asemenea, sunt larg
folosite, n asociaie cu un estrogen, ca terapie substitutiv n postmenopauz i pentru a
reduce riscurile tratamentului estrogenic ndelungat (a se vedea 68. Contraceptivele
hormonale sistemice). Se mai folosesc pentru tratamentul menometroragiilor funcionale
care survin mai ales la fetele tinere naintea instalrii ciclurilor ovulatorii regulate sau la
femei naintea menopauzei i care se datoresc hiperplaziei uterine sub influena continu
a estrogenilor, n condiiile insuficienei secreiei de progesteron. Tratamentul progestativ
urmrete oprirea sngerrii, evitarea recurenelor i regularizarea ciclurilor. n
endometrioze dozele mari de progestative, administrate ndelungat, realizeaz frecvent
atenuarea simptomelor i permit fertilizarea n circa 50% din cazuri. n cancerul
endometrial recurent sau metastatic doze mari de progestativ determin ameliorarea
simptomatic la jumtate din bolnave. Beneficii paliative pot fi obinute n cancerul de
sn i n cancerul renal. Anumite progestative, administrate n primul trimestru de
sarcin, pot fi utile n cazuri selecionate de avort habitual prin deficit dovedit de
progesteron.
Ca reacii adverse, progestativele de sintez provoac, rareori, grea, vrsturi,
epigastralgii, cefalee, iritabilitate, cloasm, cretere ponderal, seboree, acnee,
hipercolesterolemie, stri depresive, mai frecvente cnd se folosesc doze mari. n
condiiile folosirii sub form de asociaii estroprogestative contraceptive orale se pot
produce modificarea nefavorabil a lipoproteinelor plasmatice i creteri ale presiunii
arteriale. Atunci cnd sunt utilizate singure, pentru meninerea endometrului, pot genera
sngerri uterine, neregulate, iar oprirea tratamentului este urmat de o hemoragie de
privaie. Folosirea n hemoragiile uterine nu este permis fr un diagnostic precis al
acestora. Progestativele derivate de 19-nortestosteron, care au efecte androgenice, pot
provoca fenomene de virilizare. Administrarea la femeile nsrcinate poate determina
virilizarea ftului feminin i malformaii genitale la ftul masculin sau feminin. De aceea,
n timpul sarcinii folosirea progestativelor cu aciune androgenic este contraindicat, iar
celelalte progestative nu trebuie recomandate dect dac pericolul de avort este datorat cu
certitudine insuficienei progesteronului endogen. O alt contraindicaie este insuficiena
hepatic grav (considernd rolul ficatului n epurarea progestativelor). Pentru
noretisteron i ali steroizi 17-alchilsubstituii, au fost semnalate cteva cazuri de icter
colestatic.
Hidroxiprogesteronul caproat are proprieti asemntoare progesteronului, dar
efectul este prelungit se menine circa 10 zile n condiiile injectrii intramusculare.
Este recomandat n tulburrile menstruale prin insuficien luteinic sau pentru
prevenirea avortului habitual.
Gestonorona caproat este un progestativ de sintez derivat de 17 alfa-
hidroxiprogesteron, cu efect marcat i durabil. Nu are aciune androgenic i estrogenic.
Este folosit ca tratament adjuvant n cancerul endometrial.
Medroxiprogesteronul derivat al 17 afla-acetoxiprogesteronului, folosit sub
form de acetat, este un progestativ activ cu aciune antiestrogenic moderat; inhib
marcat ovulaia, are aciune androgenic slab dar relevant clinic. Este eficace pe cale
oral. Epurarea se face prin catabolizare hepatic lent. Este unul dintre cele mai folosite
progestative n menometroragiile funcionale la adolescente sau n condiiile ciclurilor
anovulatorii prin insuficienta stimulare a ovarului de ctre hipofiz. Se mai poate utiliza
n cancerul endometrial i n endometrioz. n menometroragii functionale la adolescente
(datorate insuficientei stimulului hipofizar) se administreaz oral cte 1 comprimat (10
mg) zilnic, timp de 10 zile; menometroragii abundente n perioada genital sau n
premenopauz: tratament lunar, cte 1 comprimat/zi in ultimele 5-10 zile ale ciclului
(dupa pregtire, primele 3 sptmni, cu estrogen); amenoree primar - cte 1
comprimat/zi, 7 zile, la fiecare 30-60 zile (asociat tratamentului estrogenic);
endometrioza: cte 1 comprimat zilnic, 4-6 luni. Medroxiprogesteronul acetat, ca i alte
progestative cu aciune androgenic, este contraindicat n timpul sarcinii.
Clormadinona, derivat de pregnan, are proprieti progestative marcate, aciune
antiestrogenic i inhibitoare a ovulaiei moderate i efecte androgenice slabe. Se
administreaz pe cale intern n tulburrile ginecologice datorate insuficienei luteinice
absolute sau relative. Nu trebuie folosit n timpul sarcinii.
Megestrolul, compus nrudit cu clormadinona, este un progestativ eficace pe cale
oral folosit n cancerul endometrial n doze de 40-320 mg pe zi.
Noretisteronul este un derivat de estran de tip 19-nortestosteron. Inhib
eliberarea de gonadotrofine hipofizare i ovulaia. Se administreaz pe cale oral, fiind
folosit n scop contraceptiv, n asociaie cu un estrogen, precum i pentru tratamentul
menometroragiilor. (a se vedea 68. Contraceptivele hormonale sistemice)
Levonorgestrelul i noretinodrelul, progestative de sintez derivate de 19-
nortestosteron, au proprieti asemntoare noretisteronului, fiind inhibitori puternici ai
secreiei de gonadotrofine i ai ovulaiei. Intr n compoziia unor asociaii
estroprogestative contraceptiven doze de 100-250 micrograme pentru preparatele
monofazice sau 50 micrograme/75 micrograme/125 micrograme pentru preparatele
trifayice. (a se vedea 68. Contraceptivele hormonale sistemice)
Etinodiolul folosit ca diacetat, are de asemenea proprieti asemntoare
noretisteronului. Are activitate progestativ, antiestrogenic i androgenic slab. Scade
secreia de hormon luteinizant. Se utilizeaz n tratamentul sngerrilor uterine
funcionale i al altor afeciuni ginecologice caracterizate prin insuficien luteinic, n
endometrioz i ca tratament complementar n formele avansate de cancer de endometru.
Nu trebuie folosit n timpul sarcinii.
Linestrenolul derivat de 19-nortestosteron, are efecte progestative moderate,
efecte estrogenice, antiestrogenice i androgenice slabe, inhib ovulaia. Intr n
compoziia unor asociaii estroprogestative contraceptive; se folosete i n insuficiena
luteal i endometrioz. Sarcina constituie o contraindicaie.
Desogestrelul, norgestimatul i gestodenul sunt progestative derivate de 19-
nortestosteron nrudite cu levonorgestrelul, lipsite practic de aciuni androgenice. Intr n
compoziia unor asociaii estroprogestative contraceptive. (a se vedea 68. Contraceptivele
hormonale sistemice)
Alilestrenolul, derivat de 19-nortestosteron, are proprieti asemntoare
progesteronului. n plus, stimuleaz secreia placentar de oxitocinaz, mrind nivelul
seric al acestei enzime, care inactiveaz oxitocina. Este utilizat n caz de avort habitual.

35.3. Testosteronul

Steroizii hormonali androgeni sunt secretai de testicul i, n msur mic, de ovar

i de corticosuprarenal.
Testosteronul, principalul hormon androgen, se formeaz i este secretat de ctre
celulele interstiiale sau celulele Leydig din testicul, pornind de la colesterol, prin
intermediul progesteronului i androstendionei. Circul legat de o globulin care leag
hormoni sexuali (sex hormone-binding globulin - SHBG), de transcortin (globulina care
fixeaz hidrocortizonul) i de o albumin. nainte de pubertate secreia de testosteron este
minim. La femei, ovarul produce mici cantiti de testosteron. n timpul sarcinii
concentraia plasmatic crete progresiv ajungnd, la termen, la nivelul celei de la brbai
i revenind la normal dup 1-2 sptmni de la natere. n unele esuturi extraglandulare,
testosteronul este aromatizat, transformndu-se n estradiol, proces responsabil de sinteza
estrogenului la femeile n menopauz i la brbai; de asemenea, explic unele efecte
estrogenice ale testosteronului folosit ca medicament (de exemplul ginecomastia).
n afara testosteronului, ali steroizi cu activitate androgenic, comparativ slab,
sunt androstendiona, androstandiona, androsteronul i dehidroepiandrosteronul, compui
cu structur 17-cetonic.
Steroidogeneza testicular este sub controlul gonadotrofinelor adenohipofizare.
Hormonul luteinizant (luteinizing hormone - LH) este n acelai timp stimulant al
celulelor interstiiale testiculare, crescnd formarea androgenilor. Hormonul
foliculostimulant (follicle-stimulating hormone - FSH) are, de asemenea, oarecare aciune
de stimulare a secreiei de testosteron i favorizeaz aciunea hormonului luteinizant. La
rndul su, testosteronul, n cantiti mari, suprim secreia de gonadotrofine.
Testosteronul i ali androgeni provoac dou categorii principale de efecte:
virilizante i anabolizante.
 Testosteronul, care ncepe s fie secretat n cantiti mari la pubertate (sub
influena LH), provoac maturarea organelor genitale masculine i dezvoltarea
caracterelor sexuale secundare caracteristice. Se produce creterea organelor genitale
externe i a prostatei, creterea i distribuirea de tip masculin a prului, modificarea
laringelui cu ngroarea vocii, dezvoltarea musculaturii de tip masculin, maturarea
oaselor cu creterea n lungime, apoi nchiderea epifizelor, cu oprirea creterii. Este
stimulat creterea i activitatea secretorie a glandelor sebacee i uneori apare o acnee
caracteristic. Comportamentul sexual al brbailor, vigoarea fizic sunt de asemenea n
legtur cu secreia androgenilor.
Efectul anabolizant este evident mai ales la nivelul muchilor striai i al oaselor.
n afara dezvoltrii muchilor n cadrul caracterelor sexuale secundare masculine,
testosteronul i ali steroizi nrudii determin mrirea masei musculare a adultului. Acest
efect este favorizat de exerciiul muscular intens i prelungit, aa cum a fost dovedit la
atlei. Hormonul uureaz fixarea calciului n oase, probabil datorit dezvoltrii matricei
proteice osteoide; este posibil i micorarea reactivitii esutului osos la hormonul
paratiroidian. Metabolic, se produce o retenie de azot, potasiu i fosfat, crete
anabolismul proteic i scade catabolismul aminoacizilor.
Testosteronul i ali androgeni stimuleaz hematopoieza, ndeosebi eritropoieza.
Efectul se datorete stimulrii formrii de eritropoietin. Este de asemenea favorizat
leucopoieza i formarea trombocitelor.
Testosteronul acioneaz la nivelul organelor genitale masculine mai ales sub
form de dihidrotestosteron, care se formeaz local. Glandele pilo-sebacee sunt capabile
s foloseasc un precursor 17-cetonic androstendiona, care este slab activ, dar se
transform n testosteron, apoi n dihidrotestosteron. La nivelul muchilor striai i
mduvei hematopoietice, testosteronul este activ ca atare i sub forma unor metabolii
diferii de dihidrotestosteron. n hipotalamus i hipofiz este posibil ca metabolitul activ
s fie un estrogen format din testosteron.
Testosteronul i ali steroizi androgenici i anabolizani acioneaz asupra unor
receptori nucleari specifici, numii receptori testosteronici. Afinitatea pentru receptori
este mare i legarea este mai stabil pentru dihidrotestosteron, n comparaie cu
testosteronul. Complexul activ format cu receptorul se leag de ADN i se comport ca
factor de transcripie, determinnd creterea sintezei de ARN i de proteine specifice
importante pentru funciile testosteronului diferenierea i maturarea sexual,
spermatogeneza, reglarea secreiei gonadotropinice.
Testosteronul i ali steroizi androgeni sunt indicai pentru aciunile virilizant i
anabolizant, n primul rnd n scopul corectrii hipogonadismului masculin. n
hipogonadismul peripubertar primar tratamentul androgenic stimuleaz procesul de
dezvoltare a caracterelor sexuale secundare i a libidoului. La copiii cu hipopituitarism
androgenii se adaug tratamentului numai la pubertate, ncepnd cu doze mici, care se
cresc progresiv. n hipogonadismul dobndit, la adult, tratamentul androgenic permite
normalizarea caracterelor sexuale i a libidoului.
Androgenii n doze mari sunt indicai n cancerul de sn hormonodependent la
femeia n premenopauz, mai ales n caz de recuren sau metastaz. Sunt de preferat
compui sintetici cu proprieti androgenice relativ slabe inclusiv steroizi anabolizani
i cu efect de scurt durat.
Anumii steroizi nrudii cu testosteronul, care au predominant proprieti
anabolizante, se folosesc n situaiile clinice caracterizate prin bilan azotat negativ,
datorit carenei, consumului exagerat sau pierderii de proteine. Tratamentul androgenic i
anabolizant poate realiza beneficii i n osteoporoz, eventual asociat estrogenilor.
Steroizii androgeni i anabolizani administrai n doze mari timp ndelungat sunt
utili n tratamentul hipoplaziilor i aplaziilor mduvei hematopoietice, n anemia din
boala canceroas, limfoame i leucemie, n anemia insuficienei renale cronice, ca i n
anemiile hemolitice cronice.
Efectele androgenilor n sfera sexual pot avea consecine nedorite. La femei se
produc fenomene de virilizare, uneori chiar la doze mai mici: acnee, ngroarea vocii,
hirsutism, mai rar calviie temporal sau difuz, creterea libidoului, tulburri menstruale,
chiar amenoree (prin inhibarea secreiei de gonadotrofine), hipertrofia clitorisului,
dezvoltarea musculaturii. Brbaii se plng uneori de priapism, mai ales la nceputul
tratamentului. Administrarea ndelungat determin diminuarea spermatogenezei
(secundar micorrii stimulului gonadotrofinic); ntreruperea medicaiei poate fi urmat
de micorarea potenei sexuale (prin insuficiena testosteronului endogen). La brbaii n
vrst se poate produce hipertrofia prostatei. Ginecomastia, care apare uneori la brbai
(mai ales n prezena insuficienei hepatice) sau la biei, este atribuit formrii de
estradiol. La copii exist riscul opririi creterii. Bieii pot prezenta o dezvoltare sexual
precoce. La fetie, administrarea de androgeni n primii ani de via poate provoca
modificri profunde ale procesului de maturare a centrilor nervoi, care comand i
regleaz dezvoltarea sexual fiziologic. n timpul sarcinii androgenii pot provoca
virilizarea ftului feminin. Favorizeaz retenia hidrosalin, iar la dozele mari pot aprea
edeme. La bolnavele cu cancer de sn, ca i la persoanele care stau la pat timp ndelungat,
androgenii pot produce o cretere a calcemiei, care impune oprirea tratamentului.
Testosteronul are aciuni virilizante i anabolizante intense. Este puin folosit ca
atare, din cauza cineticii sale neprielnice cnd este injectat intramuscular se absoarbe,
se metabolizeaz i se elimin repede (timpul de njumtire este de 10-20 minute), iar
cnd se administreaz oral este inactivat, n majoritate, la primul pasaj hepatic. Pentru
tratamentul hipogonadismului masculin este avantajoas folosirea sub form de implant
subcutanat care asigur nivelele fiziologice de testosteron timp de 4-5 luni. Exist, de
asemenea, un preparat de eliberare transdermic, care conine 15 mg testosteron. Aplicat
pe pielea scrotului, furnizeaz circa 3,6 mg hormon pentru 24 ore.
Esterii testosteronului la gruparea 17-OH acetat, propionat, enantat, cipionat,
fenilacetat, fenilpropionat sunt mai puin polari, avnd un tranzit mai lent n organism.
Injectai intramuscular n soluie uleioas, se absorb cu ncetul, avnd aciune prelungit.
Testosteronul propionat se injecteaz intramuscular n hipogonadism i n
cancerul mamar. Testosteronul fenilpropionat se injecteaz intramuscular n
hipogonadism, n cancerul de sn la femeie i n aplazia medular. Testosteronul enantat
este un ester cu efect mult prelungit. Se utilizeaz n hipogonadism, n cancerul de sn al
femeii i n aplazia medular. Testosteronul undecilat administrat oral, se absoarbe
predominant n cile limfatice, ceea ce reduce fenomenul de prim pasaj hepatic. Se
folosete n administrare oral prntru tratamentul hipogonadismului masculin.
Metiltestosteronul este mai puin activ dect preparatele injectabile de
testosteron, dar este mai lent metabolizat hepatic. Se administreaz pe cale oral sau
perlingual n tratamentul hipogonadismului sau al cancerului de sn. Poate provoca icter
colestatic.
 Fluoximesteronul derivat fluorat al metiltestosteronului, are o poten de 5 ori
mai mare dect acesta. Nu formeaz estradiol n organism. Se ztilizeaz pentru
tratamentul hipogonadismului i ca stimulant al hematopoiezei. Poate provoca icter
colestatic.
Mesterolona derivatul 1 alfa-metil al 5 alfa-dihidrotestosteronului este mai activ
dect testosteronul. Deprim mai puin spermatogeneza, nu formeaz estradiol i nu
inhib secreia de gonadotropine. Este indicat pentru tratamentul hipogonadismului
masculin, mai ales n prezena oligospermiei.
Danazolul este derivatul izoxazol de 17a-etiniltestosteronului (etisteron). Are
proprieti androgenice i progestative slabe. Inhib secreia hipofizar de gonadotrofine.
Principala indicaie este endometrioza, danazolul determinnd inactivitatea i atrofia
esutului endometrial normal i ectopic, n doze de 200-400 mg pe zi.
Danazolul este utilizat i pentru prevenirea crizelor la bolnavii cu edem
angioneurotic ereditar n doze de 200 mg pe zi deoarece favorizeaz sinteza hepatic a
unei proteine inhibitoare a primei componente a complementului, corectnd tulburarea
metabolic generatoare a crizelor de angioedem.
Reaciile adverse sunt frecvente, dar: cretere ponderal, edeme, micorarea
snilor, piele gras i acnee, hirsutism, ngroarea vocii, modificri de libido, bufeuri,
cefalee, crampe musculare. Dozele mari pot afecta ficatul, provocnd creterea enzimelor
serice sau icter. Danazolul poate produce virilizarea ftului feminin, de aceea tratamentul
este incompatibil cu sarcina. Nu se administreaz n timpul alptrii. Sngerrile uterine
nediagnosticate, insuficiena hepatic, renal sau cardiac marcate reprezint
contraindicaii. naintea nceperii tratamentului mastozei fibrochistice trebuie exclus
posibilitatea cancerului de sn.

35.4. Antiestrogenii

Medicamentele din aceast grup antagonizeaz specific estrogenii i determin o

cretere a secreiei de gonadotrofine. Ele acioneaz antagonist competitiv cu estrogenii
fa de receptorii specifici de la nivelul sistemului hipotalamo-hipofizar i din celulele
cancerului de sn la femeie. Se folosesc pentru tratamentul amenoreei i pentru inducerea
ovulaiei, n scopul fertilizrii. De asemenea, pot fi utile n cazuri selecionate de cancer
mamar.
Clomifenul provoac mrirea ovarului, induce ovulaia i permite fertilizarea. O
cur de tratament provoac o singur ovulaie, de aceea trebuie repetat pn la obinerea
sarcinii. n condiiile n care sistemul hipotalmo-hipofizo-ovarian este funcional,
clomifenul induce ovulaia la circa 80% din femeile cu tulburri de ovulaie, iar sarcina
survine la jumtate din acestea. Clomifenul acioneaz ca agonist parial, mpiedicnd
stimularea receptorilor hipotalamici specifici de ctre estrogenii endogeni (care se
comport ca agoniti deplini). Consecutiv crete secreia de gonadotropine hipofizare i
este stimulat funcia ovarului. Antagonismul competitiv se exercit i la nivelul celulelor
cancerului de sn. Indicaia principal const n inducerea fertilitii, cnd ovulaia
lipsete dar funcia hipofizei este pstrat. Tratamentul se face obligatoriu dup un
diagnostic precis i oblig la un control strict, medical i biologic (dozri hormonale); se
ncepe n ziua a 5-a a ciclului menstrual (sau n a 3-a zi a ciclului n cazul unei ovulaii
timpurii/faz folicular mai scurt de 12 zile) iar doza uzual este de 50 mg/zi pe o
perioad de 5 zile, ntre timp trebuie controlat reacia ovarian prin examinri clinice i
investigaii de laborator. Ovulaia survine de regul ntre ziua a 11-a i a 15-a a ciclului
menstrual.
Clomifenul este contraindicat la femeile nsrcinate; absena menstruaiei sub
tratament oblig la investigarea sarcinii. Hemoragiile genitale nediagnosticate, chisturile
de ovar (cu excepia ovaritei polichistice), cancerele organelor genitale, insuficiena
ovarian reprezint alte contraindicaii. Medicamentul trebuie evitat n afeciunile
hepatice.
Tamoxifenul un antagonist al estrogenilor, este folosit pentru tratamentul
cancerului de sn metastatic, la femeie. Este eficace mai ales cnd tumora conine
receptori estrogenici, situaie mai frecvent dup menopauz. Doza zilnic recomandat
este de 20 mg tamoxifen. Poate fi folosit i n premenopauz, dar rezultatele sunt mai
slabe. Se administreaz oral. Provoac relativ frecvent reacii adverse (anemie,
somnolen, cefalee, tulburri de vedere, grea, erupii cutanate, alopecie).
Aminoglutetimida mpiedic sinteza estrogenilor acionnd prin inhibarea
aromatazei. Este folosit pentru tratamentul cancerului mamar metastatic la femeia n
postmenopauz, n special cel care are receptori pentru estrogeni, tratamentul cancerului
de prostat i n hipercorticism.
Formestanul un alt inhibitor al sintezei estrogenilor, este folosit ca medicaie
adjuvant la femeile cu cancer de sn. Doza recomandata este de 250 mg i.m., o data la
doua saptamani.

35.5. Antiprogestativele

Antagonitii progesteronului mpiedic aciunile hormonului la nivelul uterului,

importante pentru nidare i dezvoltarea sarcinii. Consecutiv poate fi provocat avortul.
Mifepristona un derivat 19-norsteoridic, acioneaz ca antagonist competitiv la
nivelul receptorilor progesteronului i glucocorticoizilor.
Blocarea receptorilor progesteronului are consecine luteolitice la 80% din femeile
crora li s-a administrat medicamentul la mijlocul fazei luteale. Aciunea antiprogestativ
poate fi utilizat pentru provocarea avortului n primul trimestru de sarcin; asocierea de
prostaglandin E1, introdus intravaginal n scopul nmuierii colului i stimulrii
contraciilor uterine, crete proporia avortului la 95%. Acest procedeu abortiv de nceput
de sarcin este eficace i puin nociv. Mifepristona poate fi util i pentru inducerea
avortului n trimestrul II de sarcin. Reaciile adverse care pot fi produse de asociaia
mifepriston-prostaglandin sunt: grea, vom, dureri abdominale, ameeli, astenie,
sngerri uterine.
Mifepristona este utilizat ca anticoncepional, inclusiv pentru contracepia
postcoital, dar are dezavantajul de a deregla ciclul menstrual. Alte indicaii sunt
endometrioza, leiomioamele, cancerul de sn i alte cancere care conin receptori pentru
progesteron i glucocorticoizi, sindromul Cushing.

35.6. Antiandrogenii

n afara antagonitilor fiziologici ai testosteronului estrogenii i progesteronul

efectele hormonului androgen pot fi mpiedicate prin antagonism competitiv la nivelul
receptorilor specifici.
Ciproterona acetat este un derivat de clormadinon (progestativ de sintez) cu
activitate antiandrogenic marcat i proprieti progestative; inhib secreia de
gonadotropine, cu scderea consecutiv a nivelului plasmatic al testosteronului. Aciunea
antiandrogenic se realizeaz prin blocarea competitiv a receptorilor
dihidrotestosteronului.
Ciproterona este util la brbai pentru combaterea deviaiilor sexuale cu
hipersexualitate i a sexualitii psihopatice de natur hormonal, provocnd scderea
libidoului i a capacitii funcionale sexuale. O alt indicaie este cancerul de prostat la
bolnavii la care alte medicamente s-au dovedit ineficace sau nu sunt suportate, ca i
pentru a mpiedica unele efecte ale analogilor antagoniti ai gonadorelinei. La femeie,
ciproterona este uneori indicat pentru combaterea fenomenelor de virilizare, ca
hirsutismul excesiv, alopecia androgenic, formele severe de acnee i seboree. n caz de
hirsutism, creterea prului diminueaz dup 4-5 luni de tratament, iar prul epilat nu mai
apare. Pentru aceast indicaie se recomand doze mici n asociaie cu un estrogen (exist
combinaii fixe de ciproteron i etinilestradiol care au i proprieti contraceptive). La
biei se folosete n caz de pubertate precoce idiopatic. mpiedic dezvoltarea sexual
precoce, micoreaz impulsurile sexuale i permite dezvoltarea somatic normal.
Ca efect nedorit, ciproterona inhib spermatogeneza, cu oligospermie, chiar
azoospermie consecutive, reversibile doar dup cteva luni de la oprirea tratamentului.
De asemenea, uneori se dezvolt o ginecomastie. Unii bolnavi se plng de adinamie. La
femei pot aprea tulburri menstruale sau amenoree.
Ciproterona este contraindicat la femeia nsrcinat, deoarece mpiedic
dezvoltarea organelor genitale externe i poate feminiza ftul masculin; din acelai motiv
utilizarea trebuie evitat la femeile n perioada de activitate genital.
Flutamida o anilid substituit, are efect antiandrogenic asemntor celui al
ciproteronei. Se folosete n cancerul de prostat, n asociaie cu analogi ai gonadorelinei.
Administrat pe cale general provoac frecvent ginecomastie i poate afecta toxic
ficatul.
Finasterida mpiedic formarea dihidrotestosteronului acionnd prin inhibarea
5-reductazei. Este util pentru tratamentul medical al adenomului de prostat.
Eficacitatea se evideniaz lent uneori dup 6 luni i const n micorarea volumului
prostatei i, n oarecare msur, ameliorarea simptomatologiei. Asocierea cu un alfa-
blocant poate realiza beneficii suplimentare. Ca efecte nedorite au fost semnalate
scderea libidoului, reducerea volumului ejaculrii, impoten, ginecomastie. Folosirea la
bolnavii cu cancer de prostat trebuie evitat, deoarece medicamentul poate diminua
nivelul seric al markerilor specifici. Finasterida este prezent n sperm i poate fi cauz
de malformaii genitale la copiii rezultai din contactul sexual cu brbai sub tratament;
aceasta face necesar folosirea de mijloace contraceptive de ctre partener.

35.7. Gonadotropinele i gonadorelina

Gonadotropinele i gonadorelina (hormonul de eliberare a gonadotropinelor)

stimuleaz dezvoltarea i funcia ovarelor i a testiculelor. Sunt indicate, n principal,
pentru tratamentul strilor de hipogonadism de origine hipotalamo-hipofizar.

35.7.1. Gonadotropinele

Gonadotropinele sunt hormoni cu structur glicoproteic cu rol important n

reglarea funciei ovariene i testiculare. Hormonul foliculostimulant (follicle-stimulating
hormone - FSH) i hormonul luteinizant (luteinizing hormone - LH) sunt secretai de
adenohipofiz; gonadotrofina corionic este secretat de placent.
Hormonul foliculostimulant induce dezvoltarea i maturarea foliculilor ovarieni
i, mpreun cu hormonul luteinizant, stimuleaz sinteza i secreia estrogenilor de ctre
celulele foliculare. Hormonul luteinizant declaneaz ovulaia, induce formarea corpului
galben i stimuleaz sinteza i secreia progesteronului de ctre celulele luteinice.
Gondotrofina corionic are predominant aciune de tip LH, favoriznd meninerea
corpului galben i secreia progesteronului pn n luna a 3-a a sarcinii cnd secreia de
hormoni sexuali feminini este preluat de placent. La brbai, hormonul
foliculostimulant stimuleaz gametogeneza iar hormonul luteinizant stimuleaz
producerea i secreia de testosteron de ctre celulele interstiiale hormon stimulant al
celulelor interstiiale.
Efectele asupra gonadelor se datoresc fixrii de receptorii specifici, urmat de
activarea adenilat ciclazei i creterea consecutiv a cantitii de adenilat ciclic la nivelul
celulelor int din ovar i testicul. Secreia hipofizar de gonadotrofine este controlat
stimulator de ctre hipotalmus, prin intermediul unui hormon eliberator specific
gonadorelina (gonadotropin-releasing hormone - GnRH). Estradiolul i testosteronul
exercit o aciune inhibitoare asupra secreiei hipotalamice de gonadorelin.
Gonadotrofina uman de menopauz (human menopausal gonadotropin -
HMG) este obinut din urina femeilor la menopauz, perioad cnd se elimin cantiti
mari de gonadotropine din cauza lipsei aciunii inhibitoare a estrogenilor. Menotropina
este un preparat de gonadotrofin uman de menopauz, care const ntr-un amestec de
FSH i LH, cu predominana aciunii foliculostimulante. Urofolitropina un alt extract din
urina de menopauz, are practic numai aciune foliculostimulant.
Gonadotrofina corionic se obine din urina de femeie gravid, la care placenta
secret cantiti mari de gonadotropine. Preparatele de acest tip au activitate luteinizant.
Gonadotropinele folosite ca medicamente sunt indicate pentru tratamentul
sterilitii. La femeie favorizeaz dezvoltarea foliculului ovarian, ovulaia i nidarea, la
brbat stimuleaz spermatogeneza i producerea de testosteron. Gonadotropinele sunt
utilizate i pentru pregtirea femeilor sterile n vederea fertilizrii in vitro sau pentru
tratamentul amenoreei la bolnavele cu amenoree sau cicluri anovulatorii asociate cu
galactoree sau hirsutism. Gonadotropinele sunt indicate la brbai pentru tratamentul
hipogonadismului prin hipopituitarism i la bieii cu criptorhidism, mai ales bilateral.
Gonadotrofinele pot provoca reacii adverse severe. Pericolul principal decurge
din stimularea excesiv a ovarelor, n condiii de supradozare, cu eliminarea n urin a
unei cantiti mari de estrogen i pregnandiol i mrirea volumului ovarelor, care devin
dureroase, cu formare de chisturi foliculinice sau luteale. Exist riscul rupturii de ovar,
care impune intervenia chirurgical de urgen.

35.7.2. Gonadorelina i analogii si

Gonadorelina sau hormonul de eliberare a gonadotropinei (gonadotropin-

releasing hormone - GnRH) este o decapeptid produs la nivelul hipotalamusului.
Preparatele folosite ca medicamente conin gonadorelin obinut prin sintez.
Gonadorelina controleaz producerea i eliberarea gonadotropinelor hipofizare.
Este secretat periodic de hipotalamus asigurnd eliberarea ritmic a gonadotrofinelor de
ctre hipofiz hormonul foliculo-stimulant (follicle-stimulating hormone - FSH) i
hormonul luteinizant (luteinizing hormone - LH) cu controlul secreiei de estrogeni i
progesteroni i meninerea ciclurilor menstruale ovulatorii.
Administrarea continu de gonadorelin determin reducerea secreiei de hormoni
sexuali, ca urmare a unui fenomen de "down regulation", cu sinteza sczut de proteine
receptoare ale gonadorelinei de la nivelul hipofizei.
Gonadorelina se leag de receptorii specifici ai celulelor de la nivelul celulelor
gonadotrofe, stimulnd procesul de biosintez a gonadotropinelor.
Cnd este utilizat ca medicament, gonadorelina stimuleaz secreia de
gonadotropine i poate provoca ovulaia. n acest scop, gonadorelina se folosete la
femeile cu amenoree i infertilitate prin hipogonadism hipogonadotropic i ovare
multifoliculare. Gonadorelina este indicat i pentru diagnosticul hipogonadismului
hipogonadotrop la adolescenii cu pubertate ntrziat.
Analogii gonadorelinei obinui prin sintez au o poten superioar i efect mai
durabil, datorit afinitii mai mari pentru receptori i stabilitii moleculare. Se folosesc
ca medicamente buserelina, goserelina, nafarelina, deslorelina, leuprorelina i
triptorelina.
Analogii gonadorelinei sunt utilizai la bolnavii cu cancer de prostat, inhibnd
secreia de androgeni, respectiv provocnd o castrare biochimic. Alte indicaii sunt
endometrioza i pubertatea precoce.
Analogii gonadorelinei pot provoca bufeuri, uscarea mucoasei vaginale,
dispareunie, osteoporoz. n cancerul de prostat, n primele 2-3 sptmni de tratament
se poate produce exacerbarea durerilor osoase (datorit creterii trectoare a secreiei de
testosteron). La femei, tratamentul prelungit mai mult de 6 luni nu este recomandabil din
cauza riscului mare de osteoporoz.