Terapia anticoagulantă

Fazele procesului de hemostază

• Leziunea endotelială și formarea cheagului trombocitar
• Propagarea cu ajutorul cascadei coagulării
• Încheierea hemostazei prin mecanismele de control
antitrombotice
• Îndepărtarea cheagului prin fibrinoliză
 Endoteliul vascular

normal lezat

1. Inhibiție plachetară
• Sinteză NO, prostaciclină
(vasodilatație, inhibare aderare și 1. Activare trombocite
agregare trombocitară ) • interacțiune cu factor vW, colagen
2. Efect anticoagulant
• Molecule heparin-like→ leagă
antitrombina circulantă, inhibă trombina 2. Activare coagulare
• inhibitorul factorului tisular – inhibă • producere factor tisular (citokine,
complexul FT/F VIIa, inhibă F Xa
endotoxine)
• trombomodulina – leagă trombina, îi
modifică specificitatea de substrat →
devine activator proteină C
3. Efect fibrinolitic
3. Efect antifibrinolitic
• sinteză+eliberare t-PA → conversie • sinteză PAI-1
plasminogen în plasmină
 Trombocitele

Aderare
↓
Activare
↓
Agregare
 Aderare Agregare

Activare
Coagularea
• Are ca rezultat formarea trombinei, ce transformă fibrinogenul solubil în
fibrină insolubilă
• 2 căi de inițiere
• extrinsecă
• intrinsecă
• cale finală comună
CASCADA COAGULĂRII
 Extrinsecă
• factorul tisular
• inițiatorul coagulării, formează complex cu
FVIIa, activare F IX și X
• în peretele vascular (barieră hemostatică)
• în monocite (citokine inflamatorii, endotoxine,
factori de creștere, LDL oxidat)
• în microparticule (fragmente membrană
celulară monocite,trombocite) – număr crescut
în boli cardiovasculare, diabet, HTA,
dislipidemie, FIA)
 Intrinsecă
• F XII se activează după
legare de suprafața
dispozitivelor (cateter,
stent, proteze valvulare)
• F XIIa activează F XI,
care activează apoi FIX
• F IXa se leagă de F VIIIa
pe suprafața anionică
celulară → formare
complex intrinsec
• trombocitele activate
leagă F VIIIa + F IXa (Ca)
→ activare F X
 Calea comună (complex protrombinază)

• F Xa se leagă de F Va → complex
protrombinază
• F V – plasmatic și trombocitar
(granule alfa)
• protrombina se leagă de complexul
protrombinazei → conversie la
trombină
• trombina clivează fibrinogenul →
formare monomeri fibrină
• polimerizare monomeri (+ F XIIIa)
→ stabilizare fibrină (rezistentă la
degradare)

Sistemul fibrinolitic
• activatorii plasminogenului (t-PA)
convertesc plasminogenul în
plasmină
• plasmina degradează fibrina în
fragmente solubile
Mecanisme anticoagulante naturale
Calea proteinei C
activate
Indicațiile anticoagulării parenterale
 Anticoagulante parenterale

• Sindroame coronariene acute

• Fibrilație/flutter atrial
• Tromboembolism pulmonar
• Ischemie acută periferică
• AVC ischemic
• Tromboză proteză valvulară
• Tromboză intracavitară cardiacă
Indicațiile anticoagulării orale
 Tromboza venoasă profundă

• Provocată de un factor tranzitor (imobilizare,

interventii chirurgicale, traumatism, sarcina,
anticonceptionale orale,substitutie hormonala) sau
neprovocată
 Tromboza venoasa profunda
• INR tinta = 2 – 3
• Durata
– provocata = 3 luni
– neprovocata > 3 luni
– recidiva = > 3 luni
– cancer = permanent – preferabila HGMM
 Tromboembolia pulmonara
• Similar cu TVP
• INR tinta = 2-3
• 3 luni – provocata
• 6 luni – neprovocata, recidiva (permanent?)
• permanent – cancer
• permanent – HTP
 Tromboza venoasa superficiala
• indicatii – extindere tromb > 5 cm
• durata – 45 zile
• preferabil HGMM (fondaparinux 2,5 mg sc/zi) sau ACO
(daca nu este posibil HGMM – INR = 2-3)
 Valvulopatii mitrale
• Indicații AVK
– ritm sinusal + AS > 55 mm ( Stenoza mitrală)
– ritm sinusal + tromb AS
– fibrilație atrială
– antecedente embolie sistemică
• INR = 2-3
 Proteze biologice
• Primele 3 luni AVK
– aortice – aspirina 75-100 mg/zi
– TAVI – aspirina + clopidogrel
– mitrale – AVK, INR = 2-3
– valvuloplastii – aspirina 75-100 mg
• Dupa 3 luni - aspirina
 Proteze mecanice
• Aortica – INR = 2-3
• Mitrala – INR = 2,5 – 3,5
• Mitrala si aortica – INR = 2,5 – 3,5
 Sarcina

• AVK nu sunt indicate in sarcina

• Se administrează HGMM in timpul sarcinii
• alăptare – se pot administra AVK
• TVP – 3 luni/minim 6 saptamani postpartum
Anticoagulante parenterale
• heparina
• heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM)
• fondaparinux
Heparina
• anticoagulant natural (se extrage din mucoasa intestinului de porc)
• amestec polizaharide
• inhibitor indirect trombină, cu ajutorul antitrombinei III – se leagă de
un receptor specific al AT III, îi modifică conformația, crește eficiența
de formare a complexului antitrombină-trombină
• acțiune imediată și de scurtă durată – timp înjumătățire = 1-2 ore
• se administrează intravenos (perfuzie continuă, intermitent la 4 ore),
subcutanat
• eliminare urinară, nu traversează placenta
 Heparina
• Administrare
• bolus iv 60-70 U/kg, apoi perfuzie 1000 u/h
• 4000 u iv la 4 ore – mai puțin recomandată
• monitorizare cu aPTT – 1,5-2,5 ori mai mare decât valoarea de referință (50-70 s), ajustarea dozei
după nomogramă
• indicații
• sindroame coronariene acute
• embolie pulmonară
• tromboză venoasă profundă
• fibrilațe atrială
• ischemie acută periferică
• disfuncție proteze valvulare
• durata = maxim 7-10 zile
• Efecte secundare
• hemoragii
• trombocitopenie
• reacții alergice
Heparine cu greutate moleculară mică
(HGMM)
• Prin depolimerizarea heparinei nefracționate
• inhibă atât trombina cât și factorul Xa (predominant) – fondaparinux
inhibă doar factorul Xa
• au timp de înjumătățire mai mare (se pot administra la 12-24 ore
subcutanat)
• eliminare renală (nu sunt recomandate dacă Cl creatinină < 30 ml/min
• nu necesită monitorizarea efectului anticoagulant
• efecte secundare mai reduse (risc mai mic de sângerare și
trombocitopenie)
HGMM
• Administrare subcutanat
• Enoxaparină (Clexane) – 1 mg/kg la 12 ore
• Dalteparină (Fragmin) – 200 u/kg la 24 ore
• Nadroparină (Fraxiparine) – 90 u/kg la 12 ore
• Tinzaparină (Innohep) – 175 u/kg la 24 ore
• Fondaparinux (Arixtra) – 2,5 mg/zi (IMA nonSTEMI, angină instabilă), în
funcție de greutate în embolia pulmonară (< 50kg = 5 mg/zi, 50-100 kg = 7,5
mg/zi, > 100 kg = 10 mg/zi)

• Profilactic
• Enoxaparină 0,4 ml sc/zi
• Fraxiparină 0,3 ml sc/zi
Anticoagulante orale
• Antivitamine K
• warfarină
• acenocumarol
• Anticoagulante directe (NOAC)
• dabigatran
• apixaban
• rivaroxaban
 Istoric
• 1921 – medici veterinari Canada și SUA observă decesul unor vaci prin sindrom hemoragic
– îl consideră provocat de mucegaiul de sulfină
• 1929 – H.Dam – sindrom hemoragic găini hrănite artificial caracterizat de scăderea
timpului de protrombină, administrarea unei substanțe liposolubile (denumită vitamina K
– de la “koagulation”) prevenea hemoragiile
• 1939 – izolare vitamina K naturală din lucernă (premiu Nobel)
• 1933 – Link (SUA) – analiza unui cadavru de vită decedat prin hemoragie după consum de
mucegai de sulfină → un fung microscopic a transformat cumarina (prezentă normal în
ficat) în dicumarină
• 1939 – izolare dicumarol
• primele studii cu dicumarol în tromboză în 1944-1945
• 1948 – sintetizare derivat de 10 ori mai activ decât dicumarolul, folosit ca rodenticid
(warfarina) – warf=Wisconsin Alumni Research Foundation și arin=dicumarin
Mecanismul de acțiune al AVK
• T1/2
– Factor II = 42 – 72 h
Factor VII = 4 – 6 h
Factor IX = 21 – 30 h
Factor X = 27 – 48 h
Prot C = 9 h
Prot S = 60 h
• Creșterea precoce a INR reflectă scăderea
factorului VII (cel mai mic T1/2)
• Anticoagularea completă se obține când
este inhibat factorul II (5 zile)
 Farmacocinetica
• absorbție rapidă, vârf concentrație plasmatică în 2-3 ore
• variații mari concentrație plasmatică interindividuale – nu se
pot face corelații între concentrația plasmatică,doză și
nivelul protrombinei
• distribuție – trece bariera placentară, trece în cantități f.mici
în lapte
• metabolizare hepatică (există variabilitate genetică)
• eliminare – T1/2 = 8-11 ore, 60% in urină
• după oprire efectul anticoagulant persistă 3-4 zile
 Posologie
• 1 priză, seara – posibilitate modificare posologie după
rezultat INR (recoltat dimineața)
• doza strict individualizată (variații interindividuale mari)
• inițial – doză de întreținere (2 - 4 mg/zi) - < la pacienți
vârstnici, < 50 kg, disfuncție hepatică
• urmărire - INR
 Urmărirea tratamentului

• INR (International Normalized Ratio):

= o “corecție” matematică a raportului TP datorită
diferențelor de sensibilitate a reactivilor de tromboplastină
-se bazează pe tromboplastine de referință
= raportul TP care s-ar obține dacă s-ar utiliza
tromboplastina de referință
- standardizează rezultatele timpului de protrombină (TP)
 INR - eficacitate/siguranță

• Tratament subdozat:
- eficacitatea  rapid la INR < 2
- INR < 1,5 = ineficient

• Tratament supradozat:
- risc hemoragic la INR > 4
Interval terapeutic îngust
 Ritm control INR
• după primele 3 doze (a 4-a zi)
• următorul după 3-6 zile
• apoi săptămânal până la stabilizare (2 INR consecutive în
limite terapeutice)
• apoi lunar
• după orice modificare de doză – primul control după 3-6 zile,
apoi săptămânal până la stabilizare
• preferabil la același laborator, același preparat (Sintrom
-preferabil, Trombostop)
• Suprapunere cu heparine
– minim 5 zile, 2 INR consecutive în zona terapeutică

• Dacă se omite 1 doză

– se poate administra doza omisă în următoarele 8 ore după ora
obișnuită de administrare
– dacă nu e posibil – ziua următoare, la ora de administrare,
doza obișnuită (NU DOZĂ DUBLĂ!!)
Contraindicații și precauții
• Contraindicații
– hipersensibilitate la medicament
– insuficiență hepatică severă
– sângerări active
– sarcină
– asociere cu AINS, aspirină in doză antiinflamatoare
 Efecte adverse
• Sângerari – cutanate, digestive,urinare, cerebrale,
genitale
• Necroză cutanată – datorită depleție acută proteina C
(între ziua 3-8 de tratament, utilizare doze mari)
• Reacții alergice
• Osteoporoză
• Calcificări vasculare, valve aortice (vit K inhibă calcificările
tisulare)
• În caz de supradozaj – vitamina K iv, concentrat plasmă
proaspătă congelată
 Factori ce influențează efectul anticoagulant
Alimente
bogate în vit K = legume cu frunze verzi (varză, spanac, ceai verde, broccoli, morcovi, cereale, suc
grapefruit)
Medicamente
8 clase (8 A)
Antibiotice
Antifungice
Antidepresive
Antiagregante
Amiodarona
Antiinflamatoare
Acetaminofen
Naturiste
statine (simva,rosuva) – cresc efectul
 Anticoagulante non-AVK
(NOAC)
 

Rivaroxaban, Apixaban,
Edoxaban – inhibitori factor Xa

Dabigatran – inhibitor
trombină
Avantaje

Debut rapid acțiune (2 ore), nu necesită suprapunere cu

heparina
Variație redusă efect interindividual
Risc mai mic efecte adverse
Mai puține interacțiuni cu medicamente, alimente
Dezavantaje
 Cost crescut

 Nu sunt indicate în proteze valvulare, stenoza mitrală

 Nu există antidot – excepție dabigatran
 Eliminare renală – nu sunt indicate la Cl creatinină < 30
ml/min
 Administrare în fibrilația atrială
 Dabigatran
 2x150 mg/zi – 2x110 mg/zi la Cl creat < 50 ml/min
 Apixaban
 2x5 mg/zi – 2x2.5 mg/zi dacă > 80 ani, creatinină > 1.5 mg/dl, < 60 kg
 Rivaroxaban
 20 mg/zi – 15 mg/zi dacă Cl creat < 50 ml/min
 Nu necesită monitorizarea efectului anticoagulant
Administrare în tromboembolismul venos
 Dabigatran
 după heparină (5-7 zile), 2x150 mg/zi
 Apixaban
 2x10 mg/zi, 7 zile → 2x5 mg/zi
 Rivaroxaban
 2x15 mg/zi, 3 săpt → 20 mg/zi
 Câteva sfaturi...
pentru practica medicală
Bolnavii nu sunt vinovați de faptul că
sunt bolnavi
Consultați, internați oameni – nu „AVC-
uri”, „infarcte”, „hemoragii” etc...
Tratați pacientul , nu boala
Dacă pacientul își exprimă dorințele,
țineți cont de ele
 Acordați timp pacientului (și vouă):
pentru întrebări, pentru reflecție, pentru
vindecare, pentru acceptarea bolii, pentru
înțelegerea tratamentului...
 Dacă puteți, fiți optimiști!
Pacienții optimiști trăiesc mai mult și
mai bine
Folosiți vizita pentru a crește moralul
pacientului
Întotdeauna întrebați-vă „de ce?”
 Nu evitați pacienții dificili – cei care ne
întreabă prea mult, cei care nu răspund la
tratament, cei care sunt nemulțumiți, cei care
se plâng că tratamentul nu are efect, cei care
sunt evitați de alți colegi....
Nu ezitați să apelați la ajutorul colegilor
dacă aveți nevoie
Citiți, citiți, citiți.....dar nu numai
medicină...
Nu dezarmați în fața eșecurilor...
Aveți grijă de voi – nu sunteți
inepuizabili