Articolul face parte din revista :

  Nr.4 din luna august 2009

Descarca varianta pdf

Autor
Carmen Fierbinţeanu

Titlu articol
EVALUAREA FIBROZEI HEPATICE: ROLUL BIOPSIEI HEPATICE ŞI AL TESTELOR NEINVAZIVE

Cuvinte cheie

Articol

EVALUAREA FIBROZEI HEPATICE: ROLUL BIOPSIEI HEPATICE ŞI AL TESTELOR NEINVAZIVE

 
Conf. Dr. Carmen Fierbinţeanu-Braticevici
Clinica Medicală II - Gastroenterologie, Spitalul Universitar Bucureşti
 
 
Fibroza este o modalitate conservatoare de răspuns în faţa leziunilor tisulare. În bolile hepatice, fibroza este rezultatul
creşterii anormale a sintezei fibrelor de colagen şi altor componente ale matricei extracelulare, secundară leziunilor
cronice hepatocitare. Cicatricile progresive, ca răspuns al leziunilor persistente hepatice, conduc la ciroză, cu
dezorganizarea arhitecturii normale a ficatului, caracterizată prin benzi de fibroză, noduli parenchimatoşi şi distorsiuni
vasculare. Din acest motiv, fibroza hepatică este un parametru central care exprimă severitatea bolilor hepatice
indiferent de etiologie; este un element cheie ce prezice evoluţia bolilor hepatice spre ciroză. Ciroza este a 7-a cauză
de deces prin complicaţiile clinice severe secundare disfuncţiei hepatocitare şi hipertensiunii portale. De asemenea,
ciroza predispune la dezvoltarea carcinomului hepatocelular, un neoplasm agresiv ce produce decesul în câteva luni
dacă nu este diagnosticat precoce. De aceea, fibroza hepatică este un criteriu major pentru iniţierea tratamentului
etiologic al bolilor cronice hepatice.
    Dacă de mult fibroza hepatică era considerată ireversibilă, această axiomă a fost infirmată pentru că, în prezent,
se consideră fibroza un fenomen dinamic bidirecţional: fibrogeneza şi fibrinoliza, fiind posibilă astfel remodelarea
ţesutului cicatricial. Datorită acestui proces dinamic devine necesară cuantificarea fibrozei, pentru aprecierea
eficienţei agenţilor antifibrotici. Comparând fibroza cu alţi indicatori histologici, constatăm că fibroza este elementul
cu importanţă prognostică mai mare faţă de inflamaţie sau steatoză hepatică.
    Un model evolutiv al bolii hepatice s-a descris la pacienţii cu infecţie cu virus C (figura 1). Se cunoaşte faptul că
70% din cazurile de hepatită acută C se cronicizează. Dintre acestea, 25% vor dezvolta lent ciroză, în aproximativ 50
de ani, iar 25% au evoluţie mai rapidă cu dezvoltarea cirozei în 20 de ani. Dintre pacienţii cirotici, 5-7% pe an vor
prezenta insuficienţă hepatică şi, de asemenea, pacienţii cirotici au risc crescut pentru carcinomul hepatocelular (rata
anuală 2-3%).
 
Există     mai multe metode de determinare ale fibrozei hepatice: puncţia biopsie hepatică, biomarkerii serici, testele
respiratorii şi elastografia hepatică. Până în prezent, nici una dintre metode nu este precisă în totalitate.
   
    Evaluarea fibrozei prin puncţie biopsie hepatică, (PBH)
    Funcţia hepatică, este minim compromisă până la dezvoltarea cirozei. Prezenţa manifestărilor clinice, ca ascita şi
encefalopatia, sunt dovezi evidente ale bolii avansate. Numai biopsia hepatică, este capabilă până în prezent să
determine severitatea stadiilor precirotice.
    PBH percutanată datează de aproximativ 125 de ani, procedura fiind prima dată descrisă de Paul Ehrlich. În 1958
a fost modificată de Menghini, iar tehnica de o secundă este similară cu cea folosită astazi.
Figura 2. Puncţia biopsie hepatică, percutanată
Există astăzi puncţii efectuate sub control ecografic sau CT (ghidate). De asemenea, se poate efectua transjugular,
prin chirurgie deschisă sau laparoscopic şi prin procedee endoscopice (ecoendoscopie).
    Biopsia hepatică este în prezent esenţială pentru diagnosticul bolilor inflamatorii şi metabolice ale ficatului şi
furnizează informaţii valoroase pentru prognosticul bolii şi monitorizarea pacientului. Rolul biopsiei hepatice rămane
totuşi un subiect controversat, fiind o metodă invazivă cu mortalitate raportată variabilă între 1/1000 şi 1/10.000.
Cele mai multe complicaţii sunt: durerea şi disconfortul la locul biopsiei şi în umăr (20%), leziunile organelor
adiacente ficatului (intestinul subţire, colonul, colecistul, plămânul), peritonita biliară, hemoperitoneul, fistula
arteriobiliară cu hemobilie, hipotensiunea, sincopa vagală etc.
    Asociaţia Americană pentru Studiul Ficatului recomandă în mod obişnuit biopsia hepatică pentru stabilirea
tratamentului pacienţilor cu hepatită cronică virală B şi C.
    Limita majoră a PBH este cantitatea mică de ţesut analizat şi, chiar în cazul fragmentelor mari, secţiunea hepatică,
reprezintă numai o mică fracţiune din ţesutul hepatic (1/50.000), nefiind reprezentativă pentru parenchimul hepatic
în totalitate. Multe studii au arătat că o singură biopsie hepatică poate subestima diagnosticul de ciroză într-un
procent care poate ajunge la 50%. Pentru creşterea câmpului diagnostic, mulţi investigatori recomandă o lungime a
fragmentului recoltat de cel puţin 15 mm care să conţină 6-8 spaţii porte. Întrucât mărimea fragmentului prelevat
este proporţională cu mărimea acului utilizat, un ac ≥ 16 gauge este esenţial pentru evaluarea arhitecturii hepatice.
Mai mult, câteva studii au demonstrat o pierdere semnificativă a acurateţii diagnostice în cazul biopsiilor cu o lungime
mai mică de 2,5 sau 2 cm. S-a precizat de asemenea că dimensiunea mică a fragmentului bioptic are tendinţa de a
substadializa şi subgrada diagnosticul histologic la pacienţii cronici cu HCV şi s-a stabilit că un minimum de
unsprezece spaţii portale complete este necesar pentru acurateţea diagnosticului histologic.
    Deşi biopsia hepatică poate fi standardul de aur în evaluarea fibrozei hepatice, o altă limită s-ar datora variabilităţii
de interpretare între diferiţi anatomopatologi şi chiar la acelaşi anatomopatolog. Pentru limitarea variabilităţii între
obsevatori s-au stabilit scoruri de evaluare a fibrozei. Cel mai simplu pare scorul METAVIR (figura 3).
Figura 3. Scorul METAVIR
F1- fibroza în spaţiile porte
F2- câteva septuri din spaţiul port în parenchim

F3- septuri (punţi) porto-portale şi porto-centrale)

F4- ciroză

Erorile determinate de variabilitatea interpretării pot fi responsabile de rezultate false în 10% din biopsii.
    Un exemplu privind limitele biopsiei hepatice de a stadializa hepatita cronică C din cauza variabilităţii de
interpretare este dovedit de un studiu care a cuprins 124 de pacienţi cu HCV. Fiecare pacient a efectuat biopsie
hepatică, laparoscopic, atât din lobul drept cât şi din cel stâng. ( Regev şi colab.). S-au comparat rezultatele
histologice după sistemul METAVIR între cei 2 lobi ai aceluiaşi pacient, interpretate de acelaşi anatomopatolog care
nu a cunoscut identitatea fragmentului bioptic. Diferenţele de un stadiu METAVIR au fost prezente la 33% şi de două
stadii de fibroză la 2,4% pentru F1,F2 şi F3. Discordanţelor dintre F3 şi ciroză au fost prezente la 15% din pacienţi.
În privinţa bolilor hepatice de alte etiologii decât cea virală, discordanţele sunt şi mai mari. Studiile publicate, Ratziu
V, Merriman RB, Ollson R şi colab.& Garrido MC, arată că, la pacienţii cu steatohepatită nonalcoolică, diferenţele de
un stadiu METAVIR au fost prezente la aproximativ 40% din pacienţi, iar în cazul colangitei sclerozante şi a cirozei
biliare primare, discordanţe de un stadiu de fibroză apar în până la 60% din cazuri.
    Din aceste motive, se poate afirma că biopsia hepatică, chiar şi în cazul fragmentelor mari, nu este o metodă nici
suficientă nici ideală pentru diagnosticul şi stadializarea fibrozei hepatice.
    Metodele neinvazive de evaluare ale fibrozei hepatice
    Testele neinvazive sunt o alternativă atrăgătoare a biopsiei hepatice pentru stadializarea şi monitorizarea
afecţiunilor cronice hepatice. De asemenea, este de dorit o metodă neinvazivă care să furnizeze aceleaşi informaţii ca
biopsia hepatică şi în cazurile în care aceasta nu este posibilă.
Înlocuirea biopsiei hepatice pentru evaluarea bolilor cronice hepatice este scopul oricărei tehnici neinvazive. Aceste
teste trebuie să reprezinte ficatul în totalitate, spre deosebire de puncţie care examinează numai un fragment limitat
din ficat, şi să furnizeze informaţii legate şi de funcţia hepatică: secreţie, excreţie biliară, absorbţie endotelială.
    De asemenea, având în vedere evoluţia lentă a bolilor hepatice cronice, informaţiile furnizate de puncţia hepatică
nu sunt suficiente la intervale scurte de timp, când modificările histologice sunt minime. Testele neivazive trebuie să
fie suficient de sensibile pentru a detecta modificările minore ale matricei extracelulare.
    Datorită caracterului dinamic al fibrozei, monitorizarea tratamentului antifibrotic nu se poate efectua prin biopsie
hepatică şi, de aici, o altă indicaţie de dorit a testelor neinvazive. Din aceste motive, eforturile pentru aprecierea
stadiului lezional prin metode neinvazive sunt justificate
    Criteriile folosite pentru determinarea structurii, funcţiei şi severităţii bolilor hepatice în afara biopsiei hepatice nu
sunt încă precizate. Tehnicile potenţiale trebuie să se coreleze relativ bine cu biopsia, deşi erorile acestei metode
impiedică o corelaţie perfectă chiar dacă testul este în relaţie perfectă cu fibroza hepatică. Cea mai bună corelaţie
apare la biopsii > de 2,5 cm, indicele de corelaţie (r) fiind de 0,85. Tehnicile cu un coeficient de corelaţie cu fibroza
hepatică > de 0,85 sunt suspecte, dacă nu sunt folosite tehnici chirurgicale de recoltare a fragmentului hepatic.
    
    Markerii serologici ai fibrozei hepatice
    Cunoaşterea proceselor de fibrogeneză este importanată pentru a stabili utilitatea diferiţilor markeri serici ai
fibrozei. Fibrogeneza implică interacţiunea dintre celulele hepatice, citokine, enzime, cofactori şi molecule matriceale.
Au fost studiaţi numeroşi markeri individuali ai fibrozei hepatice, cum ar fi: acidul hialuronic, propeptidul colagenului
tip III, metaloproteinazele matriceale.
    Există un număr mare de markeri serologici utilizaţi pentru diagnosticul şi stadializarea fibrozei hepatice, în special
la pacienţii cu infecţii cronice virale. Biomarkerii ideali pentru determinarea fibrozei hepatice trebuie să aibă
sensibilitate şi specificitate mare şi să îndeplinească următoarele condiţii:
    să fie teste specifice hepatice;
    rezultatele să nu fie influenţate de alterarea funcţiei hepatice, renale sau reticuloendoteliale;
    să determine stadiul fibrozei;
    să reflecte fibroza, indiferent de cauză;
    să fie uşor de realizat;
    să fie suficient de sensibili pentru a diferenţia variate stadii ale fibrozei;
    riscurile pentru pacient să fie minime;
    preţul de cost să fie redus.
    
    1.Markeri individuali ai fibrozei hepatice
    Au fost studiaţi numeroşi markeri individuali ai fibrozei hepatice, cum sunt: acidul hialuronic, laminina,
metaloproteinazele (MMPs) şi inhibitorii tisulari ai metaloproteinazelor (TIMP-1, TIMP-20, propeptidul aminic terminal
al colagenului tip III - PIIINP etc). Rezultatele obţinute ca urmare a folosirii acestor markeri s-au dovedit a fi
promiţătoare. Cu toate acestea, specificitatea unora este redusă datorită faptului că apar şi în alte afecţiuni decât
cele hepatice. Din cauza lipsei de specificitate, nici un marker individual folosit pentru determinarea fibrozei hepatice
sau a cirozei nu a dus la rezultate specifice echivalente cu biopsia hepatică.
    
    2.Markeri indirecţi ai fibrozei hepatice
    S-au dezvoltat indici şi scoruri care au inclus diferite variabile. Rezultatele acestor indici sunt similare din punct de
vedere al sensibilităţii (AUROC 0,7 - 0,9). Indicii includ variabile derivate din rezultatele testelor sanguine de laborator
cum sunt: AST/ALT, numărul de trombocite, indicele de protrombină. Mai recent, s-au folosit modele
multicomponente care combină moleculele specifice matricei extracelulare cu indicatorii biochimici ai disfuncţiei
hepatocitare şi alţi factori de risc (vârstă, sex) în diferite formule matematice, cu valoare diagnostică mai mare.
Principalele modele folosite sunt: FibroSure, FibroTest/ActiTest, FIBROSpect II, Scorul Forns, Scprul APRI, Hepascore,
Algoritmul Grupului European pentru Fibroză Hepatică (ELFGA). Câteva din aceste scoruri sunt prezentate în figura 4.
Figura 4. Biomarkeri serici
APRI: AST/ Nr. trombocite;

FORNS: γ GT, colesterol, nr. trombocite, vârstă;

FIBROMAX: vârstă, sex, bilirubină, γ GT, γ globuline, haptoglobină, α 2 macroglobulină, apolipoproteină A1;

HEPASCORE: vârstă, sex, α 2 macroglobulină, haptoglobină, bilirubină;

FIBROMER: vârstă, timp de protrombină, uree, nr. trombocite, AST, α 2 macroglobulină, haptoglobină.
γ GT; gammaglutamiltranspeptidaza;
  AST: aspartat aminotransferaza
Utilitatea clinică a acestor teste este să stabilească rapid dacă fibroza este uşoară sau severă; 40% din pacienţi pot
renunţa la biopsie hepatică. Când fibroza este severă, pacienţii fără semne de hipertensiune portală pot începe
tratamentul etiologic (antiviral). Nu există până în prezent un test ideal, de aceea, performanţa lor diagnostică de
predicţie a fibrozei creşte atunci când se combină rezultatele obţinute de la mai mulţi indicatori.
   
    Testele respiratorii de evaluare a funcţiei hepatice
În ultimele decade, au fost propuse mai multe teste dinamice în vederea îmbunătăţirii diagnosticului. Deşi au fost
descrise numeroase teste, fiecare explorând o funcţie hepatică specifică, acestea nu au fost introduse în practica
clinică.
Principiile generale ale testelor hepatice dinamice constau în administrarea unei substanţe exogene, care este
metabolizată aproape în totalitate sau eliminată prin ficat, şi pe măsurarea ulterioară a concentraţiei acestei
substanţe în plasmă sau măsurarea metabolitului format. Aceste teste permit determinarea, la un moment dat, a
capacităţii ficatului de a metaboliza sau elimina substanţe exogene, reflectând astfel conceptul de masă hepatică
funcţională. Principiul de bază al majorităţii testelor este clearance-ul hepatic.
Introducerea testelor respiratorii care folosesc C13 sau C14 legat de diferite substraturi (aminopirina, fenilalanina,
metacetina, fenacetina, galactoza) a fost efectuată din necesitatea de a folosi un test practic pentru stabilirea
rezervei funcţionale hepatice. Principiul şi metoda testelor respiratorii sunt simple. O substanţă legată de C13 sau
C14, administrată oral sau parenteral, este convertită în ficat în 13 CO2 sau 14CO2. Dacă absorbţia intestinală este
completă, administrarea orală este de preferat. CO2 marcat este colectat la diferite intervale de timp într-un mediu
alcalin care serveşte ca o capcană. Metabolismul hepatic al substratului de legare se poate determina semicantitativ
prin multiplicarea activităţii specifice a CO2 din aerul expirat, într-un interval stabilit de timp, printr-o valoare pentru
debitul endogen al CO2 de 9 mm/Kgc/oră.
    Substratul ideal trebuie să aibă următoarele caracteristici pentru a impune  testul respirator ca reprezentativ
pentru funcţia metabolică hepatică:
    metabolismul substanţei să fie în primul rând hepatic; acest lucru este greu de realizat la om;
    când se administrează oral, absorbţia trebuie să fie rapidă şi completă, sau cel puţin predictibilă;
    substratul să aibă un procent mic de extracţie hepatică (aproximativ 20-30%), astfel încât modificarile fluxului
hepatic să aibă o mică influenţă în privinţa clearance-ului lui din sânge;
    CO2 produs să fie distribuit în tot organismul, fără să fie sechestrat într-un compartiment nefolositor;
    pentru ca CO2  marcat să fie usor colectat, substratul trebuie să aibă un timp de înjumătăţire scurt de eliminare.
Cele mai multe din aceste caracteristici par să fie îndeplinite de substraturile folosite pentru testele respiratorii, dar nu
în totalitate.
    Până în prezent, s-au folosit mai multe substanţe legate de C13 pentru a aprecia funcţia hepatică: aminopirina,
galactoza, metacetina, fenacetina, cafeina, metionina şi fenilalanina etc (tabelul 2). La început, folosirea acestui
izotop necesită spectrometre de masă sofisticate şi scumpe care acum nu se mai folosesc pe scară largă. 13C poate
acum să fie măsurat cu ajutorul spectrometriei nondispersive în infraroşu, o metodă simplă şi mai ieftină care
furnizează informaţii corelabile atât cu cele ale spectometriei de masă, cât şi cu tehnicile respiratorii 14CO2.
Tabelul 1. Teste respiratorii cu carbon marcat pentru evaluarea funcţiei hepatice

Studii anterioare au folosit testele respiratorii pentru evaluarea funcţiei hepatice a pacienţilor cu ciroză avansată şi au
demonstrat o corelaţie semnificativă între rezultatele testelor respiratorii şi scorul Child -Pugh.
Există însă studii insuficiente pentru pacienţii cu leziuni hepatice mai puţin severe, cum ar fi cele induse de virusul
hepatitic C. Mulţi dintre pacienţii infectaţi cronic cu virus C au afectare hepatică minimă sau moderată. Pot trece
decade pentru ca aceşti pacienţi să dezvolte ciroza. Din acest motiv, este importantă evaluarea funcţională
secvenţială, prin metode neinvazive, cum sunt testele respiratorii. Diagnosticul acestor etape intermediare,
premergătoare leziunilor hepatice severe, va orienta clinicianul în iniţierea tratamentului etiologic antiviral într-un
moment oportun.
    Beneficiul clinic potenţial al acestor teste ar fi reducerea necesităţii biopsiei hepatice şi a riscului acesteia ca
metodă invazivă, fără influenţarea preciziei diagnostice. Determinarea secvenţială a capacităţii funcţionale hepatice
poate constitui o nouă indicaţie privind iniţierea tratamentului antiviral, crescând astfel şansele de vindecare a acestor
pacienţi.
    Sunt necesare însă studii în continuare pentru aprecierea utilităţii diagnostice a fibrozei la pacienţi cu leziuni
cronice hepatice.

    Elastografia hepatică

    Elastografia tranzitorie se bazează pe stimularea intermitentă mecanică a ficatului. Este o metodă de apreciere a
elasticitătii hepatice care se corelează cu gradul de fibroză al acestuia. Elastografia tranzitorie este o metodă mai
sensibilă faţă de tehnicile imagistice obişnuite pentru stabilirea fibrozei hepatice.
    Se acceptă faptul că rigiditatea ficatului este determinată de gradul de fibroză; palparea marginii ferme a ficatului
s-a folosit clinic de sute de ani ca un marker al leziunilor hepatice severe. Fibroscanul este un aparat care măsoară
rigiditatea hepatică prin elastografie tranzitorie. Foloseşte o probă care include un transductor ultrasonic, care induce
o vibraţie cu frecvenţă şi amplitudine mică care se transmite ficatului. Unda de vibraţie produce o undă elastică ce se
propagă în ficat. Viteza acestei unde se corelează direct cu rigiditatea tisulară şi poate fi măsurată. Cu cât ficatul este
mai rigid, cu atât viteza de propagare este mai mare. Rezultatele se exprimă în kiloPascali (figura 5).
Figura 5. Fibroscan
 .

Fibroscanul măsoară rigiditatea unui fragment hepatic sub forma unui cilindru cu diametrul de 1 cm şi lungimea de 4
cm, care este de 100 de ori mai mare decât fragmentul standard bioptic şi, astfel, mai reprezentativ pentru
parenchimul hepatic în întregime. Această tehnologie are multe din caracteristicile ideale ale unei metode neinvazive
pentru evaluarea fibrozei hepatice. Este un examen rapid, reproductibil, nedureros, fără reacţii adverse.
    În ceea ce priveşte performanţa diagnostică, cel mai mare studiu efectuat până în prezent a cuprins 327 de
pacienţi cu infecţie cronică cu virus C; stadializarea fibrozei s-a efectuat cu ajutorul fibroscanului şi prin puncţie
biopsie hepatică, iar rezultatele celor 2 metode au fost comparate. Concluzia a fost că elastografia este o metodă
eficientă pentru diagnosticul fibrozei severe F3 şi F4 (Ziol & colab, Castera &colab.). Aceste studii au stabilit şi valorile
cut-off pentru diferite grade de fibroză (figura 6).
    Performanţa diagnostică a fost foarte bună pentru F4 (valoarea predictiv negativă 95-97%), bună pentru F3
(valoarea predictiv negativă 81%) şi satisfăcatoare pentru F2 (valoarea predictiv negativă - 48%).
    Limitele recunoscute ale Fibroscanului sunt: imposibilitatea de a efectua măsuratorile în prezenţa ascitei, a
obezităţii şi la pacienţii cu spaţii intercostale înguste.
Figura 6. Valorile cut-off pentru diferite grade de fibroză hepatică
O modalitate recentă de estimare a fibrozei hepatice este elastografia ARFI (Acoustic radiation force impulse"
implementată de Virtual Touch Applications). Această metodă este folosită pentru zone profunde unde nu este
posibilă compresia manuală, sau aceasta nu este eficientă pentru a determina deplasarea tisulară. Spre deosebire de
elastografia compresivă, tehnica ARFI foloseşte o probă care transmite radiaţii acustice ce produc în structura
hepatică oscilaţii iar aparatul măsoară viteza de propagare a acestora în structura hepatică; cu cât ţesutul este mai
rigid, cu atât viteza de propagare este mai mare. Este un sistem nou, în faza de cercetare, fără să existe rezultate
publicate până acum.
    Castera şi colab., comparând rezultatele obţinute prin biopsie hepatică, FibroMax şi Fibroscan, efectuate
concomitent la acelaşi pacient, au arătat că prin asocierea markerilor serici (FibroMax) şi a Fibroscanului creşte
performanţa diagnostică pentru fibroză severă şi ciroză.
    Importanţa metodelor neinvazive de evaluare a fibrozei hepatice în practica clinică constă în faptul că, până în
prezent, pentru diagnosticul stadiilor precoce de ciroză, biopsia hepatică a putut fi prevenită la 90% din pacienţi.
Sunt necesare în continuare eforturi susţinute pentru detectarea unei metode ideale neinvazive în evaluarea stadiilor
intermediare de fibroză hepatică
   
Concluzii

    Fibroza avansată este elementul predictiv major al morbidităţii şi mortalităţii bolilor cronice hepatice;
    În ciuda limitelor sale, biopsia hepatică rămâne metoda principală pentru stadializarea fibrozei hepatice;
    Testele neinvazive sunt superioare în detectarea fibrozei ca fenomen dinamic şi pentru monitorizarea terapiei
antifibrotice;
    Folosirea metodelor neivazive (FibroMax şi Fibroscan) ca protocol diagnostic de primă intenţie al fibrozei hepatice
poate evita puncţia hepatică, la majoritatea pacienţilor;
    Rezultatele testelor neinvazive vor fi interpretate în context clinic. Când rezultatele sunt inexplicabile este indicată
puncţia hepatică;
    Algoritmul care asociază biopsia hepatică, testele serologice şi elastografia tranzitorie poate deveni calea optimă
de stadializare şi monitorizare a fibrozei hepatice.

Bibliografie

1. Friedman SL, Bansal MB. Reversal of hepatic fibrosis-fact or fantasy? Hepatology 2006 ;43:S82–8.
2. Pinzani M, Rombouts K. Liver fibrosis: from the bench to clinical targets. Dig Liver Dis 2004;36:231–42.
3. Pinzani M, Marra F. Cytokine receptors and signaling in hepatic stellate cells. Semin Liv Dis 2001;21:397–416.
4. Shackel NA, McGuinnes P, Abbott CA, et al. Insights into the pathobiology of hepatitis
C virus-associated cirrhosis analysis of intrahepatic gene expression. Am J Pathol2002;160:642–54.
5. DeLeve LD. Hepatic microvasculature in liver injury. Semin Liver Dis 2007;27: 390–400.
6. Nakamura T, Torimura T, Sakamoto M, et al. Significance and therapeutic potential of endothelial progenitor cell
transplantation in a cirrhotic liver rat model. Gastroenterology 2007;133:91–107.
7. Novo E, Cannito S, Zamara E, et al. Proangiogenic cytokines as hypoxia-dependent factors stimulating migration of
human hepatic stellate cells. Am J Pathol 2007;170:1942–53.
8. Serpaggi J, Carnot F, Nalpas B, et al. Direct and indirect evidence for the reversibility of cirrhosis. Hum Pathol
2006;37:1519–26.
9. Hui CK, Leung N, Shek TW, et al. Sustained disease remission after spontaneous HBeAg seroconversion is
associated with reduction in fibrosis progression in chronic hepatitis B Chinese patients. Hepatology 2007;46:690–8.
10. Novo E, Marra F, Zamara E, et al. Overexpression of Bcl-2 by activated human hepatic stellate cells: resistance to
apoptosis as a mechanism of progressive hepatic fibrogenesis in humans. Gut 2006;55:1174–82.
11. Thein HH, Yi Q, Dore GJ, et al. Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus
infection: a meta-analysis and meta-regression. Hepatology 2008;48(2):418–31.
12. Ryder SD, Irving WL, Jones DA, et al. Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis C: a prospective
repeat liver biopsy study. Gut 2004;53(3):451–5.
13. Guha IN, Parkes J, Roderick P, et al. Noninvasive markers of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: validating
the European Liver Fibrosis Panel and exploring simple markers. Hepatology 2008;47(2):455–60.
14. Parkes J, Guha IN, Roderick P, et al. Performance of serum marker panels for liver fibrosis in chronic hepatitis C.
J Hepatol 2006;44(3):462–74.
15. Fraquelli M, Rigamonti C, Casazza G, et al. Reproducibility of transient elastography in the evaluation of liver
fibrosis in patients with chronic liver disease. Gut 2007;56(7):968–73.
16. Poynard T, Imbert-Bismut F, Munteanu M, et al. Overview of the diagnostic value of biochemical markers of liver
fibrosis (FibroTest, HCV FibroSure) and necrosis (ActiTest) in patients with chronic hepatitis C. Comp Hepatol
2004;3(1):8.
17.Sebastiani G, Vario A, Guido M, et al. Stepwise combination algorithms of noninvasivemarkers to diagnose
significant fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2006;44(4):686–93.
18.Castera L, Vergniol J, Foucher J, et al. Prospective comparison of transient elastography,Fibrotest, APRI, and liver
biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;128(2):343–50.
19. Neal K, Irving WL. Excess mortality rates in a cohort of patients infected with the hepatitis C virus: a prospective
study. Gut 2007;56(8):1098–104.
20. Ngo Y, Munteanu M, Messous D, et al. A prospective analysis of the prognostic value of biomarkers (FibroTest) in
patients with chronic hepatitis C. Clin Chem 2006;52(10):1887–96.
21.Ripoll C, Groszmann R, Garcia-Tsao G, et al. Hepatic venous pressure gradient predicts clinical decompensation in
patients with compensated cirrhosis. Gastroenterology 2007;133(2):481–8.
22. Blasco A, Forns X, Carrion JA, et al. Hepatic venous pressure gradient identifies patients at risk of severe hepatitis
C recurrence after liver transplantation. Hepatology 2006;43(3):492–9.
23. Carrion JA, Navasa M, Bosch J, et al. Transient elastography for diagnosis of advanced fibrosis and portal
hypertension in patients with hepatitis C recurrence after liver transplantation. Liver Transpl 2006;12(12):1791–8.
24. Vizzutti F, Arena U, Romanelli RG, et al. Liver stiffness measurement predicts severe portal hypertension in
patients with HCV-related cirrhosis. Hepatology 2007;45(5):1290–7.
25. Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, et al. A simple noninvasive index can predict
both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38(2):518–26.
26. Rosenberg WM, Voelker M, Thiel R, et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study.
Gastroenterology 2004;127(6):1704–13.
27. Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L, et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus
infection: a prospective study. Lancet 2001;
357(9262):1069–75.
28. Cales P, Oberti F, Michalak S, et al. A novel panel of blood markers to assess the degree of liver fibrosis.
Hepatology 2005;42(6):1373–81.
29. Forns X, Ampurdanes S, Llovet JM, et al. Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a
simple predictive model. Hepatology 2002;36(4 Pt 1):986–92.
30. Adams LA, Bulsara M, Rossi E, et al. Hepascore: an accurate validated predictor of liver fibrosis in chronic
hepatitis C infection. Clin Chem 2005;51(10):1867–73.
31. Lieber CS, Weiss DG, Morgan TR, et al. Aspartate aminotransferase to platelet
ratio index in patients with alcoholic liver fibrosis. Am J Gastroenterol 2006; 101(7):1500–8.
32. Naveau S, Raynard B, Ratziu V, et al. Biomarkers for the prediction of liver fibrosis in patients with chronic
alcoholic liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3(2):167–74.
33 Ratziu V, Massard J, Charlotte F, et al. Diagnostic value of biochemical markers
(FibroTest-FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. BMC
Gastroenterol 2006;6:66. Assessment of Liver Fibrosis 899
34. Sebastiani G, Vario A, Guido M, et al. Sequential algorithms combining noninvasive markers and biopsy for the
assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis B. World J Gastroenterol 2007;13(4):525–31.
35.. Myers RP, Tainturier MH, Ratziu V, et al. Prediction of liver histological lesions with
biochemical markers in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2003;39(2): 222–30.
36. Hui AY, Chan HL, Wong VW, et al. Identification of chronic hepatitis B patients without significant liver fibrosis by
a simple noninvasive predictive model. Am J Gastroenterol 2005;100(3):616–23.
37. Gomez-Dominguez E, Mendoza J, Rubio S, et al. Transient elastography: a valid alternative to biopsy in patients
with chronic liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;24(3):513–8.
38. Chang PE, Lui HF, Chau YP, et al. Prospective evaluation of transient elastography for the diagnosis of hepatic
fibrosis in Asians: comparison with liver biopsy and aspartate transaminase platelet ratio index. Aliment Pharmacol
Ther 2008; 28(1):51–61.
39. Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in
patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005;41(1):48–54.
40. Yoneda M, Yoneda M, Fujita K, et al. Transient elastography in patients with nonalcoholic
fatty liver disease (NAFLD). Gut 2007;56(9):1330–1.
41. Ganne-Carrie N, Ziol M, de Lédinghen V, Douvin C, Marcellin P, Castera L, et al. Accuracy of liver stiffness
measurement for the diagnosis of cirrhosis in patients with chronic liver diseases. Hepatology 2006;44:1511-1517.
42. Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J, Castera L, Le Bail B, Adhoute X, et al. Diagnosis of
cirrhosis by transient elastography (FibroScan) : a prospective study. Gut 2006;55:403-408.
43. Arena U, Vizzuti F, Corti G, Ambu S, Stasi C, Bresci S, et al. Acute viral hepatitis increased liver stiffness values
measured by transient elastography. Hepatology 2008;47:380-384.
44. Sagir A, Erhardt A, Schmitt M, Haussinger D. Transient elastography is unreliable for detection of cirrhosis in
patients with acute liver damage. Hepatology 2007;47:592-595.
46. Coco B, Olivieri F, Maina AM, Ciccorossi P, Sacco R, Colombatto P, et al. Transient
elastography: a new surrogate marker of liver fibrosis influenced by major changes of
transaminases. J Viral Hepat 2007;14:360-369.
47. Corpechot C, El Naggar A, Poujol-Robert A, Ziol M, Wendum D, Chazouillères O, et al.
Assessment of biliary fibrosis by transient elastography in patients with PBC and PSC. Hepatology 2006;43:1118-
1124.
48. Carrion JA, Navasa M, Bosch J, Bruguera M, Gilabert R, Forns X. Transient elastography for diagnosis of advanced
fibrosis and portal hypertension in patients with hepatitis C recurrence after liver transplantation. Liver Transpl
2006;12:1791-1798.
49.Nahon P, Thabut G, Ziol M, Htar MT, Cesaro F, Barget N, et al. Liver stiffness measurement
versus clinicians'prediction or both for the assessment of liver fibrosis in patients with chronic
hepatitis C. Am J Gastroenterol 2006;101:2744-2751.
50. Roulot D, Czernichow S, Le clésiau H, Costes JL, Vergniaud AC, Beaugrand M. Liver stiffness values in apparently
healthy subjects: influence of gender and metabolic syndrome. J Hepatol 2008;48:606-613.
51.Sene D, Limal N, Messous D, et al. Biological markers of liver fibrosis and activity as non-invasive alternatives to
liver biopsy in patients with chronic hepatitis C and associated mixed cryoglobulinemia vasculitis. Clin Biochem
2006;39:715–21.
52. Wilson LE, Torbenson M, Astemborski J, et al. Progression of liver fibrosis among injection drug users with
chronic hepatitis C. Hepatology 2006;43:788–95.
53. De Ledinghen V, Douvin C, Kettaneh A, et al. Diagnosis of hepatic fibrosis and cirrhosis by transient elastography
in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2006;41:175–9.
54. Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in
patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005;41:48–54.
55. Rockey DC, Bissell DM. Noninvasive measures of liver fibrosis. Hepatology 2006;43:S113–20.
56. Sebastiani G, Alberti A. Non invasive fibrosis biomarkers reduce but not substitute the need for liver biopsy.
World J Gastroenterol 2006;12:3682–94.