Tratamentul cu NOACs n prevenia AVC la pacienii cu fibrilaie

atrial non-valvular.

Coordonator:
Profesor universitar doctor Dorobanu Maria
UMF Carol Davila Bucureti

2017

1
Cuprins
Introducere
Capitolul 1. Prevenia accidentului vascular cerebral n fibrilaia atrial
1.1. Introducere n fibrilaia atrial
1.2. Consecinele fibrilaiei atriale
1.3. Managementul fibrilaiei atriale
1.4. Accidentul vascular cerebral la pacienii cu fibrilaie atrial
1.5. Terapia antitrombotic tradiional pentru prevenia accidentului vascular cerebral n fibrilaia
atrial
1.6. Terapii inovatoare pentru prevenia accidentului vascular cerebral n fibrilaia atrial
Capitolul 2. NOACs Dabigatran pentru prevenia accidentului vascular cerebral n fibrilaia atrial
2.1. Despre dabigatran
2.2. Studiul clinic de faz III RE-LY
2.3. Beneficiile dabigatranului n practica clinic
2.4. Aprobarea dabigatranului i utilizarea sa n viaa real (practica clinic)
Capitolul 3. NOACs rivaroxaban pentru prevenia accidentului vascular cerebral n fibrilaia atrial
3.1. Caracteristicile rivaroxabanului
3.2. Studiul clinic ROCKET-AF
3.3. Situaia actual de reglementare a rivaroxabanului
Capitolul 4. Apixaban pentru prevenia accidentului vascular cerebral n fibrilaia atrial
4.1. Caracteristicile apixabanului
4.2. Studiul clinic ARISTOTLE
4.3 Situaia actual de reglementare a apixabanului
Capitolul 5. Agent de neutralizare pentru dabigatran - idarucizumab
5.1. Caracteristicile idarucizumabului
5.2. Mod de aciune
5.3. Mod de administrare
Capitolul 6. Managementul hemoragiilor aprute n timpul tratamentului cu un NOAC
Capitolul 7. Ghid curent pentru prevenia accidentului vascular cerebral n fibrilaia atrial
Bibliografie

2
Introducere
Fibrilaia atrial este o afeciune frecvent, cu inciden n cretere i care conduce la complicaii
severe.
Fibrilaia atrial (FA) este cea mai frecvent tahiaritmie supraventricular i afecteaz aproximativ 1%
din populaie(4). Prevalena crete cu vrsta, atingnd 10% la persoanele cu de peste 80 de ani.
Prevalena FA este n cretere, din cauza mbtrnirii populaiei la nivel global.
Se ateapt ca numrul persoanelor cu FA diagnosticate n pieele farmaceutice mari (SUA, Japonia,
Germania, Italia, Frana, Marea Britanie i Spania) s creasc de la 6,3 milioane n 2007 la 7,5
milioane n 2017(3).
FA se asociaz cu morbiditate i mortalitate semnificative. FA crete riscul de apariie a unui accident
vascular cerebral (AVC) cu pn la 5 ori (la persoanele fr tratament anticoagulant). Accidentul
vascular cerebral datorat FA tinde s fie mult mai sever i mai costisitor de manageriat dect
accidentul vascular cerebral datorat altor cauze, aproximativ jumtate din totalul pacienilor decednd
la un an de la apariia accidentului vascular cerebral datorat FA. Costul total (direct sau indirect) al
accidentului vascular cerebral n SUA a fost estimat la 65,5 milioane de dolari n 2008(3). De
asemenea, FA se asociaz cu creterea de trei ori a riscului de Insuficienta Cardiaca (IC) i de dou ori
a demenei i mortalitii.

Capitolul 1. Prevenia accidentului vascular cerebral n fibrilaia atrial

1.1. Introducere n fibrilaia atrial

1.1.1. Patogenez
Tot mai multe dovezi sugereaz c tendina trombogenic n fibrilaia atrial este legat de cteva
mecanisme patofiziologice (107). Patogenia formrii trombilor este multifactorial i este legat de staza
din atriul stng cu contractilitate redus i de prezena unei stri protrombotice sau de
hipercoagulabilitate. Cu mai mult de 150 de ani n urm, medicul Rudolf Virchow a propus o triad de
evenimente necesare pentru formarea trombului, grupate n anomalii ale vasului, fluxului sangvin sau
ale constituenilor sngelui. Triada lui Virchow cuprinde urmtoarele stadii (figura 1)(107):
A.Leziuni sau disfuncii endoteliale sau endocardice (i modificri structurale, de exemplu
ateroscleroza).
B.Staza sangvin anormal.
C. Hemostaza anormal, plachete cu funcie anormal i fibrinoliz afectat.
Odat cu modificrile extinse ale acestor variabile din FA, aceast condiie poate duce la stri
protrombotice sau de hipercoagulabilitate, ndeplinind triada lui Virchow pentru trombogenez.

A. Leziuni sau disfuncii endoteliale ori endocardice (i modificri structurale, de exemplu

ateroscleroza)
Ataat la fiecare atriu este un canal cu capt orb, numit i urechiu (apendice). Apendicele atriului
stng (AS) este lung, cu un introitus ngust, ce predispune la staz. Astfel, AAS este cel mai frecvent
loc de formare intraatrial a trombilor, nu numai n FA, dar i n cazul pacienilor cu ritm
sinusal(108,109).
Formarea trombilor intratriali are loc predominant n urechiua stng (US), att la pacienii cu FA, ct
i la cei cu ritm sinusal (RS). La explorarea pacienilor cu AVC, trombusii sunt prezeni n US la 15-
23% din cazuri. Morfologia US favorizeaz trombogeneza; aceasta are aspect variat ca volum sau
form, este multilobat, are ostium de mrime divers. Structura multilobat se asociaz cu risc de
tromboembolism n FA, independent de ali factori de risc pentru AVC. n FA se dezvolt la nivelul
US o adevrat miopatie: hipertrofie i/sau necroz miocitar, infiltrat celular variabil, alterarea

3
matrixului extracelular, fibroz interstiial. Starea protrombotic din FA este influenat de scderea
nivelurilor plasmatice ale metaloproteinazelor (MMPs) i de creterea tissue factor inhibitor al MMPs.
La nivel atrial, la explorarea n microscopia electronic se pot identifica arii de denudare endotelial i
de agregate trombocitare. Factorul von Willebrand (FVW), un indicator de disfuncie i injurie
endotelial, i factorul tisular (tissue factor) sunt hiperexpresate n endoteliul atrial la pacienii cu FA.
Creterea concentraiei plasmatice a FVW s-a dovedit a fi un predictor al prezenei trombozei n US.
Modificrile structurale i funcionale la nivelul AS/US explic riscul recurenei FA, riscul rezidual de
trombogenez dup cardioversie i importana anticoagulrii pentru prevenia
(115)
tromboembolismului .

B. Staza sangvin anormal

Staza la nivelul AS/US i disfuncia ventricului stng (VS) sunt condiiile cele mai importante ale
trombogenezei n FA.
Pierderea pompei atriale, asincronismul atriventricular, frecvena cardiac rapid i reducerea fluxului
transmitral favorizeaz dilatarea i staza n AS/US i condiiile de trombogenez. n general, mrimea
AS, corelat cu suprafaa corporal, este un factor de risc independent pentru AVC. Majoritatea
trombilor se formeaz n US, unde condiiile de flux sunt cele mai sczute. Scderea vitezei fluxului la
nivelul US reprezint un element important la explorarea ecocardiografic. Dilatarea AS, adesea
important, se produce i n insuficiena mitral cronic; totui, insuficiena mitral este parial
protectiv fa de dezvoltarea trombilor (i n FA), ca urmare a creterii turbulenei i scderii stazei n
AS.
Staza din AS i US este vizualizat la explorarea ECO prin prezena contrastului spontan (CS); aceasta
poate fi de grade diferite i se poate asocia sau nu cu prezena trombozei n US (marker de risc).
Contrastul spontan persistent i dilatarea AS, demonstrate prin ecocardiografie transesofagian (ETE),
sunt considerate markeri de risc rezidual pentru formarea de trombi dup restaurea ritmului sinusal.
Riscul de embolism cerebral este crescut n conversia electric sau farmacologic a FA. Embolia
cerebral se produce prin dislocarea de trombi atriali preexisteni conversiei la RS, dar i prin trombi
formai post-conversie n perioada de stunning atrial (disfuncie atrial). Durata disfunciei atriale
contractile (i a stazei) poate fi de scurt durat (zile) sau de luni n cazul FA persistente de lung
durat.
FA paroxistic (repetitiv), dar i episoadele de FA subclinice cresc riscul de AVC embolic prin
acelai mecanism al disfunciei contractile atriale, care se poate prelungi i dup restabilirea RS.
Pacienii cu FA recurent pot avea contrast spontan n perioadele cu RS i markeri de activare
plachetar (betatromboglobina, factor 4 plachetar), dar i de markeri de iniiere a procesului de
coagulare (D-dimeri).
Disfuncia VS (sistolic, diastolic) este un factor de risc pentru trombogeneza atrial i fibrilaia
atrial. Ventriculul stng remodelat, creterea PTDVS promoveaz dilatarea i staza la nivelul AS,
riscul de trombogenez i embolism cerebral/sistemic(115).

C. Hemostaza anormal, plachete cu funcie anormal i fibrinoliza afectat

Principalii factori care promoveaz, n general, trombogeneza sunt variate proteine ale cascadei
coagulrii i plachetele sangvine. n FA, cu sau fr AVC, pot fi ntlnii ambii factori de
trombogenez.
Anomalii ale hemostazei au fost semnalate n FA, fr vreo corelaie cu etiologia acesteia. Nivelul D-
dimerilor, markeri ai trombogenezei, a fost gsit crescut la pacienii cu FA, dar nu la pacienii cu RS.
Nivelul nalt al D-dimerilor a fost semnalat ca predictor de trombi n VS i de risc de evenimente
embolice n FA. Screeningul pentru D-dimeri ar indentifica la pacienii cu FA riscul sczut sau crescut
pentru tromboza intracardiac. n ultimul timp s-a sugerat ca absena D-dimerilor s fie folosit ca

4
metod de screening pentru identificarea pacienilor cu FA i risc sczut de tromboz intracardiac.
Nivelul nalt al D-dimerilor asociat cu FA s-ar reduce prin tratament anticoagulant sau prin conversia
la RS.
Ali indicatori ai creterii generrii trombinei au fost semnalai, de asemenea, n FA, n special asociai
cu AVC: creterea nivelului fragmentelor 1 i 2 de protrombin, a complexului trombin-antitrombin
III, a factorului von Wilebrand (FVW). Prezena contrastului spontan (ETE) la pacienii cu FA i
trombus n US s-a corelat ntr-un studiu cu nivelul crescut al complexului trombin-antitrombin III, al
D-dimerilor i al FVW.
Implicarea activitii plachetare n trombogeneza din FA este, de asemenea, un subiect actual.
Creterea nivelului de beta-tromboglobulin, indicator al activitii plachetare i subsecvent al formrii
trombusului, a fost semnalat n FA valvular sau non-valvular. Creterea concentraiei plasmatice a
P selectinei solubile a fost semnalat n studiul Rotterdam ca predictor pentru evoluia nefavorabil
a pacienilor vrstnici cu FA. n ansamblu, activitatea plachetar i starea protrombotic s-ar produce
la 12 ore de la debutul FA i s-ar reduce la 24 de ore dup conversia la RS.
Condiiile protrombotice din FA sunt produse sau favorizate de mai multe mecanisme de baz:
procesele inflamatorii (de la nivelul AS i generale), turnoverul matricei extracelulare, oxidul nitric,
sistemul renin-angiotensin-aldosteron (SRAA).
Inflamaia a fost discutat ca un posibil factor de risc pentru FA; ar exist o asociere ntre inflamaie i
FA, att la iniierea, ct i la perpetuarea FA. Legtura ntre inflamaie i FA a fost observat n
miocardite i pericardite, dar i la cteva zile postoperator dup chirurgia de by-pass aorto-coronarian.
Biopsiile atriale realizate la pacienii cu FA, comparativ cu date de control, au demonstrat prezena de
infiltrate inflamatorii n esutul atrial.
Mai multe studii clinice au cercetat prezena markerilor inflamatori n FA. Nivelul hs-CRP a fost gsit
crescut la pacienii cu FA comparativ cu ritmul sinusal i, de asemenea, niveluri mai cresute de CRP la
pacienii cu FA persistent comparativ cu pacienii cu FA paroxistic. De asemenea, n studii
longitudinale a fost observat c nivelurile nalte de hs-CRP rmn un predictor semnificativ de
recidiv a FA dup cardioversie reuit. Nivelurile nalte ale hs-CRP s-ar asocia, n fibrilaia atrial, cu
riscul de AVC i cu prognosticul acestuia.
IL-6 este o citokin pleiotrop cu rol n medierea rspunsului proinflamator. Este produs de celulele
T, macrofage i celule endoteliale i stimuleaz sinteza mai multor reactani de faz acut, ca de
exemplu hs-CRP. n mai multe studii au fost semnalate niveluri crescute de IL-6 la pacieni cu FA,
comparativ cu persoane sntoase.
Legtura ntre inflamaie i trombogenez n FA este o ipotez care ateapt mai multe dovezi;
legtura s-ar putea produce prin intermediul factorului tisular.
Obiectivarea strii protrombotice prin metode biologice n FA este dificil, dar unii paramatri pot avea
relevan. Nivelurile crescute ale FVW, ale D-dimerilor, ale altor parametri biologici anterior
semnalai ar fi elemente predictive de evenimente cardiovasculare subsecvente n FA, inclusiv de
AVC cardioembolic.
n sintez, elementele de baz ale trombogenezei n FA sunt complexe. Fluxul sangvin anormal i
staza, remodelarea structural a AS, modificrile funciei endoteliului i ale peretelui atrial i
constituenii sangvini (proteine ale coagulrii, modificri plachetare), toate prezente n proporii
variate, ntrunesc condiiile formulate de Virchow pentru trombogenez. Staza sangvin atrial nu este
dect unul din factorii importani, alturi de condiiile protrombotice pe care le amplific FA(115).

5
Figura 1. Componentele triadei lui Virchow pentru trombogenez n fibrilaia atrial

1.1.2. Semne i simptome

Multe persoane cu FA nu au simptome evidente, iar afeciunea este deseori diagnosticat ntmpltor
n cadrul unor controale de rutin sau al unei examinri pentru o alt tulburare. n alte cazuri, FA este
diagnosticat doar atunci cnd pacientul dezvolt o complicaie serioas, cum ar fi accidentul vascular
cerebral (AVC), embolismul pulmonar (EP) sau insuficiena cardiac.
O serie de teste sunt folosite n evaluarea pacienilor cu FA. n completarea unei anamneze i a unei
examinri fizice, o electrocardiogram (ECG), o ecocardiografie transtoracic (ETT) i analize ale
sngelui ar trebui s fac parte din evaluarea tuturor pacienilor. Unii pot necesita, de asemenea,
evaluri adiionale, cum ar fi monitorizarea Holter n ambulatoriu, testarea la exerciiu fizic,
ecocardiografia transesofagian (ETE) i radiografia toracelui(2). Dispozitivele implantabile pe termen
lung sunt, de asemenea, disponibile pentru a monitoriza i nregistra n mod continuu ritmul cardiac.
Cnd simptomele sunt prezente, acestea reflect ritmul cardiac neregulat i faptul c inima nu
pompeaz sngele eficient n periferie. Unul dintre cel mai des ntlnite simptome sunt palpitaiile,
cnd pacientul are senzaia c inima bate rapid i neregulat. Palpitaiile devin mai puin intense de-a
lungul timpului, n special la pacienii vrstnici.
Alte simptome de FA includ ameeal, lein, dispnee, dureri precordiale, toate consecine ale faptului
c inima nu pompeaz sngele eficient i nu furnizeaz suficient oxigen ctre esuturi i organe.

1.1.3. Evaluarea clinic a pacienilor cu fibrilaie atrial

Pe lng anamnez i examenul fizic, n evaluarea pacienilor cu FA sunt utilizate o serie de teste:
ECG, ecocardiografia transtoracic (ETT) i testele sangvine. Acestea trebuie s fac parte din
evaluarea tuturor pacienilor. Aceste teste sunt adecvate pentru majoritatea pacienilor, dar o parte
necesit evaluri adiionale, cum ar fi testul de efort, ecocardiografie transesofagian (ETE) i

6
radiografia toracic (4).
Electrocardiografie: ECG-ul evalueaz activitatea electric a inimii. Demonstrarea unei
activiti electrice anormale tipice unei FA este o parte esenial n procedura de diagnostic
pentru toate persoanele cu FA suspectat. Trstura caracteristic a FA pe un ECG este faptul
c unda P, care corespunde depolarizrii, dispare (figura 2).
Ecocardiografie transtoracic: ETT, numit i ultrasonografie cardiac, este o tehnic non-
invaziv care furnizeaz imagini ale inimii. ETT ar trebui s fac parte din evaluarea iniial
pentru toi pacienii cu FA(4), furniznd informaii despre dimensiunile atriilor (ex.: gradul
dilatrii atrilor) i a ventriculilor, grosimea pereilor musculari; ETT poate detecta uneori
prezena trombilor n camerele atriale i poate, de asemenea, exclude posibilitatea existenei
unei valvulopatii.

Figura 2. Trsturi caracteristice ale fibrilaiei atriale la ECG

Teste hematologice: Evaluarea funciei tiroidiene, renale i hepatice, a electroliilor serici,

precum i o hemogram complet ar trebui efectuate mcar o dat la toi pacienii cu FA.
Monitorizare Holter ambulatorie: Un monitor Holter este un ECG portabil care permite o
monitorizare continu a ratei i ritmului cardiac pentru o scurt perioad de timp (de obicei, 24
de ore). Monitorizarea Holter poate fi util n detectarea FA asimptomatice i n evaluarea
pacienilor cu FA paroxistic, unde aritmia este intermitent i dispare de la sine. De
asemenea, este utilizat pentru a evalua rspunsul la medicaia de control al frecvenei i al
ritmului cardiac.
Test de efort: n cadrul unui test de efort, pacientul efectueaz exerciii fizice (ex.: covor sau
biciclet) n timp ce funcia cardiac este monitorizat prin ECG. Testul de efort poate
determina dac dispneea de efort este rezultatul unei FA sau de alt cauz, cum ar fi boala
cronic pulmonar. Poate fi, de asemenea, utilizat pentru a evalua severitatea ischemiei
miocardice i a rspunsului la terapia medicamentoas.

7
 Ecocardiografia transesofagian: n ETE, un transductor ultrasonic este poziionat la nivelul
esofagului inferior, n apropierea inimii, utiliznd un aparat de felul unui endoscop. ETE
furnizeaz imagini de calitate superioar a structurilor i funciilor cardiace, fiind mult mai
bun pentru detectarea trombilor atriali dect ETT. Dei nu este utilizat de rutin n
diagnosticul pacienilor cu FA, este un instrument util n evaluarea riscului de AVC la
pacienii cu FA.
Radiografia toracic: RX toracic este n general utilizat pentru a exclude cauze pulmonare
poteniale ale FA, cum ar fi embolia pulmonar sau pneumonia. Radiografia toracic poate
indica dilatarea camerelor cardiace sau prezena insuficienei cardiace.

1.1.4. Factorii de risc

Factorii care cresc riscul dezvoltrii FA includ:
Vrsta: riscul FA crete simitor odat cu naintarea n vrst.
Afeciuni ale inimii, incluznd infarctul miocardic (IM), insuficiena cardiac congestiv,
afeciuni valvulare i operaii pe cord deschis.
Hipertensiunea, n special cnd aceasta nu este controlat corect prin terapie antihipertensiv.
Tulburri tiroidiene - hipertiroidismul face ca riscul FA s fie de trei ori mai mare.
Afeciuni asociate cu valori sczute ale oxigenului din snge - de exemplu,
bronhopneumopatia obstructiv cronic (BPOC) i apneea n somn.
Consumul excesiv de alcool.
Antecedente familiale de FA.

1.1.5. Epidemiologie
FA este cel mai des ntlnit aritmie cardiac i este responsabil pentru o treime din toate internrile
pentru tulburri ale ritmului cardiac (2). S-a estimat c 2,2 milioane de persoane din SUA i 4,5
milioane din Europa au FA paroxistic sau persistent(2). Aproximativ unu din patru oameni de 55 de
ani va dezvolta FA, cu o inciden uor mai mare la brbai fa de femei (24% versus 22%)(3).
Prevalena FA crete simitor cu naintarea n vrst (figura 3), crescnd de la mai puin de 1% la
persoanele de 55-59 de ani pn la aproape 20% la persoanele de 85 de ani sau mai mult(3).

Figura 3: Modificarea prevalenei fibrilaiei atriale cu vrsta (3)

8
Prevalence = Prevalen, Women = Femei, Men = Brbai, Age (years) = Vrsta (ani)

Se estimeaz c numrul persoanelor cu FA se va dubla pn n 2050 (Figura 4)(4), att din cauza
mbtrnirii populaiei la nivel mondial, ct i a creterii prevalenei bolilor cardiace cronice.

Figura 4: Estimarea evoluiei n timp a numrului de pacieni cu fibrilaie atrial din SUA (4)

1990 2000 2010

2020 2030 2040 2050
Year
Dashed lines represent upper and lower estimates based on sensitivity analysis

FA = fibrilaia atrial.
Adults with AF in the USA (millions) = Aduli cu FA n SUA (milioane)
Dashed lines represent upper and lower estimates based on sensitivity analysis =
Liniile punctate reprezint estimri superioare i inferioare bazate pe analiza de sensibilitate.

1.1.6. Clasificare
Clasificarea FA poate produce confuzie i, n timp, au fost folosite mai multe sisteme diferite de
clasificare. Ghidul Societii Europene de Cardiologie (ESC) din 2016 privind managementul FA
recomand clasificarea din tabelul 1., bazat pe simplitate i relevan clinic(5).

Tabelul 1. Clasificarea fibrilaiei atriale(5)

Clasificare Definiie
Nou diagnosticat Prima manifestare a FA la un pacient

Paroxistic FA care se termin de la sine (de obicei, n 48 de ore), dar episoadele

pot persista timp de pn la 7 zile
Persistent Episoade care persist peste 7 zile sau necesit tratament medicamentos
sau cardioversie pentru a fi oprite
Persistent de lung durat FA care a durat pn la un an naintea adoptrii unei strategii de control
al ritmului
Permanent Se spune c exist atunci cnd prezena aritmiei este acceptat de ctre
pacient (i medic)
FA = fibrilaia atrial

9
1.2. Consecinele fibrilaiei atriale
FA nu este numai o boal foarte frecvent, dar are i complicaii grave i cu potenial de a pune viaa
n pericol. Acumularea de snge poate duce la formarea de cheaguri (tromboz) pe pereii atriilor, care
apoi se pot deplasa (embolizare) i pot cltori n fluxul sangvin, blocnd vasele sangvine.
Dac acest lucru se ntmpl n creier, va cauza un accident vascular cerebral ischemic, care poate
avea consecine devastatoare pentru pacieni. n cazul n care cheagul ajunge la plmni, acest lucru va
duce la o embolie pulmonar (EP).
Organismul rspunde, de asemenea, la o aprovizionare necorespunztoare cu snge de ctre inim prin
retenia compensatorie de lichide. Acest lucru poate duce la acumularea de lichide la nivelul
picioarelor (edem periferic) i al plmnilor (edem pulmonar), suprancrcnd muchiul inimii i
ducnd la insuficien cardiac.

1.2.1. Accidentul vascular cerebral

Accidentul vascular cerebral (AVC) este cea mai grav complicaie a FA i este asociat cu o rat
important de morbiditate i mortalitate. FA crete riscul tuturor tipurilor de AVC de aproximativ
cinci ori(6,7).
AVC pot fi clasificate n dou categorii: ischemice (cauzate de o obstrucie, cum ar fi un cheag, care
blocheaz un vas de snge, oprind fluxul de snge necesar creierului) i hemoragice (cauzate de
ruperea unui vas de snge slbit, cauznd sngerarea n creier sau n jurul creierului).
Majoritatea accidentelor vasculare cerebrale cauzate de FA (aproximativ 92%) sunt ischemice, nu
hemoragice(8), fcnd din prevenia accidentului vascular cerebral ischemic scopul-cheie al
tratamentului antitrombotic. Fr tratamentul de prevenie, aproximativ 1 din 20 de pacieni cu FA va
avea un AVC n fiecare an(9).
Este de menionat c, pe lng probabilitatea mai mare de apariie a AVC ischemic la pacienii cu FA,
accidentul vascular cerebral cauzat de FA este de obicei mai grav dect accidentul vascular cerebral
datorat altor cauze(6). La 80% din pacienii cu FA cu grad ridicat de risc, un prim accident vascular
cerebral ischemic probabil c va fi fatal sau va cauza infirmitate permanent(10). Rata de supravieuire
dup un AVC este, de asemenea, mai sczut la pacienii cu FA dect la pacienii fr FA(11). Foarte
important, accidentul vascular cerebral ischemic este mai probabil s reapar la pacienii cu FA dect
la cei fr FA(12).

1.2.2. Calitatea vieii

Calitatea vieii la pacienii cu FA este cu mult mai redus dect cea a oamenilor sntoi i, mai mult,
este mai redus dect a altor pacieni cu boli coronariene(13). Pacienii cu FA paroxistic tind s
raporteze o calitate a vieii mai proast dect cei cu FA permanent, probabil reflectnd o perturbare
mai mare a vieii normale atunci cnd simptomele i tratamentul sunt intermitente, i nu
predictibile(13).

1.2.3. Costurile legate de asistena medical

FA implic costuri substaniale ctre sistemele de asisten medical, dup cum o demonstreaz datele
din tabelul 2.

10
Tabelul 2. Costurile directe de asisten medical pentru fibrilaia atrial n cinci ri europene (14)

Grecia Italia Polonia Spania Olanda

Costul mediu anual, 1507 3225 1010 2315 2328
/pacient
Total costuri pe ar,272 3286 526 1545 554
milioane

Costurile de ngrijire a pacienilor cu accident vascular cerebral asociat cu FA sunt mult mai mari
dect cele pentru pacienii cu accident vascular cerebral din alte cauze (15). Spitalizarea reprezint un
procent mare (>40%) din costurile de asisten medical totale legate de FA. n schimb,
medicamentele folosite n terapia FA constituie doar o mic parte (<5%) din costurile totale(16). Acest
lucru sugereaz c terapiile cu medicamente noi care sunt mai eficiente n prevenia AVC i a
celorlalte complicaii ale FA care duc la spitalizare au capacitatea de a reduce costurile totale de
asisten medical legate de FA.
n plus, antagonitii de vitamin K (AVK) cum ar fi warfarina sau acenocumarolul o terapie
anticoagulant tradiional folosit pentru a preveni AVC la pacienii cu FA au limitri substaniale
i muli pacieni nu primesc protecie optim (dup cum se va discuta mai departe n acest capitol).
n prezent sunt disponibile anticoagulante orale noi (NOAC) care ofer o protecie bun mpotriva
accidentului vascular cerebral, neavnd multe din limitrile terapiei cu AVK. Aceste noi
anticoagulante sunt din ce n ce mai mult recunoscute n ghidurile clinice ca tratamente optime pentru
prevenia accidentului vascular cerebral cauzat de FA, datorit eficacitii i uurinei n folosirea lor.
Aadar, lund n considerare beneficiul pentru managementul optim al FA cu aceste tratamente,
folosirea noilor ACO poate reduce povara grea datorat complicaiilor FA care apas asupra bugetelor
de sntate.

1.3. Managementul fibrilaiei atriale

Managementul FA intete reducerea simptomelor aritmiei i prevenia complicaiilor grave, cum ar fi

accidentul vascular cerebral. Aceste scopuri vaste pot fi mprite n cinci obiective principale pentru
managementul de lung durat al FA:
prevenia tromboembolismului;
ameliorarea simptomelor;
managementul optim al bolilor cardiovasculare concomitente;
controlul frecvenei;
corectarea tulburrilor de ritm.
Tratamentul pentru controlul frecvenei i corectarea tulburrilor de ritm trebuie ajustat fiecrui
pacient n mod individual. Criteriile care favorizeaz intervenia de control al ritmului includ vrsta
tnr, debut recent, prezena simptomelor i absena bolii coronariene. Pe de alt parte, controlul
ritmului e bine s fie evitat la pacienii n vrst, unde controlul frecvenei furnizeaz o ameliorare
eficient a simptomelor.

11
1.3.1. Tratamentul de control al frecvenei cardiace

Adultul tnr are o frecven cardiac de repaus de 60-80 de bti/minut. La pacienii cu FA netratat,
frecvena cardiac crete tipic la 120-160 bti/minut i poate atinge 180 bti/minut. Frecvena
cardiac optim pentru pacienii cu FA nu este cunoscut, dar tratamentul de control al frecvenei
intete, n general, spre restaurarea unei frecvene de 60-80 bti/minut. Motivaia pentru controlul
frecvenei este restaurarea unei frecvene normale cardiace care trebuie s amelioreze simptomele de
FA, reducerea mortalitii, mbuntirea calitii vieii i reducerea riscului de insuficien cardiac (38).
Terapiile de control al frecvenei sunt n general bine tolerate, iar efectele adverse severe sunt rar
ntlnite. Cu toate acestea, controlul frecvenei nu corecteaz ritmul sinusal n FA anormal i ritmul
cardiac poate fi neregulat chiar dac frecvena este normal. Efectele adverse poteniale includ o
ncetinire excesiv a frecvenei cardiace (bradicardie) i bloc cardiac, iar aceasta face ca numeroi
pacieni s necesite pacemaker electric cu un control strict al frecvenei.
Tratamentele farmacologice utilizate fie singure, fie n combinaie pentru controlul frecvenei
includ: betablocanii, blocani ai canalelor de calciu non-dihidropiridinici, digoxina i amiodarona.
(tabelul urmator). Exist dovezi limitate n prezent n ceea ce privete medicaia sau combinaia cea
mai eficient pentru controlul frecvenei.

12
Interveniile non-farmacologice pot fi eficiente cnd farmacoterapia eueaz n obinerea unui control
adecvat al frecvenei cardiace. n ablaia nodal prin cateter cunoscut, de asemenea, ca ablaia
nodului AV un electrod este inserat n interiorul inimii utiliznd un cateter i este poziionat n
apropierea nodului AV. Electrodul emite unde de nalt energie radio care nclzesc i distrug nodulul
AV. Aceasta oprete ritmul neregulat al atriilor, care este condus spre ventricule. Limitrile ablaiei
nodale prin cateter includ faptul c trebuie inserat un pacemaker pentru a controla contracia
ventriculilor i c legtura electric ntre atrii i ventricule prin intermendiul nodulului AV este
pierdut n mod permanent(38).

1.3.2. Tratamentul pentru controlul ritmului cardiac

Scopul controlului ritmului este de a restaura i apoi de a menine ritmul normal sinusal. Restaurarea
ritmului normal sinusal poate fi obinut prin utilizarea unui agent antiaritmic eficient sau a unui oc
electric controlat pentru a reseta ritmul cardiac. Agenii antiartmici pot fi, de asemenea, utilizai pentru
meninerea ritmului sinusal la pacienii cu FA paroxistic sau recurent sau care au fenomene
ngrijortoare dup cardioversie.
Probabilitatea unei cardioversii de succes scade odat cu durata FA, iar cardioversia farmacologic
este mult mai eficient atunci cnd este iniiat ntr-un interval de 7 zile de la debutul unui episod de
FA(114).
Cardioversia farmacologic este n general mai simpl, dar mai puin eficient dect cardioversia
electric. O alt limitare important a cardioversiei farmacologice este potenialul proaritmogen.
Restaurarea funciei normale atriale poate disloca, de asemenea, cheagurile sangvine formate n atrii i
astfel exist un risc crescut de tromboembolism i AVC asociat cu cardioversia. De asemenea, se
recomand ca toi pacienii cu FA care a persistat mai mult de 48 de ore s primeasc tromboprofilaxie
timp de cel puin 3 sptmni nainte i 4 sptmni dup cardioversie. Cu toate acestea, acest lucru
poate fi complicat de potenialele interaciuni medicamentoase ntre warfarin una din terapiile

13
pentru trombofilaxie i agenii antiaritmici(114).
Exist un numr de clase diferite de ageni antiaritmici. Agenii din clasa I i clasa III sunt utilizai
pentru cardioversia FA i/sau meninerea ritmului sinusal (tabelul mai jos).
Agenii clasei I blocheaz canalele de sodiu din membrana plasmatic a muchiului cardiac, reducnd
tendina de a genera semnale electrice spontane i deci de a stabiliza ritmul atrial. Agenii clasei IA i
ai clasei IC difer n ceea ce privete caracteristicile de legare cu canalele de sodiu.
Agenii clasei III blocheaz canalele de potasiu, crescnd timpul necesar pentru ca membrana
plasmatic a muchiului cardiac s se repolarizeze dup descrcarea unui semnal electric. Aceasta
reduce frecvena cu care semnalul electric este generat de ctre esutul cardiac i n acest mod ajut la
restaurarea ritmului normal sinusal.
Exist dovezi limitate referitoare la comparaia eficacitii diferiilor ageni antiaritmici. Alegerea
agenilor antiaritmici trebuie s fie individualizat n funcie de pacient, lund n considerare factori
cum ar fi potenialul pentru efecte adverse, funcia renal i cea hepatic, comorbiditile, medicaia
concomitent i funcia cardiovascular.
n cardioversia electric, un oc electric de voltaj redus este administrat cu ajutorul unor padele
aplicate pe piept pentru a sparge tiparul haotic al semnalului electric n FA i a restaura ritmul normal
sinusal al cordului.
Aproximativ 85% din pacieni ajung la ritmul sinusal normal prin cardioversia electric, iar acest
procent crete la aproape 95% cnd se administreaz ageni antiaritmici nainte de cardioversia
electric. Cu toate acestea, recurena este frecvent i doar unu din patru pacieni rmne cu ritm
sinusal un an dup cardioversie. Profilaxia este esenial pentru a preveni evenimentele
tromboembolice, care altfel apar ntr-un procent de pn la 7% din pacieni. Cardioversia electric
poate n mod ocazional declana aritmii periculoase, incluznd tahicardie ventricular i fibrilaia(114).

14
1.4. Accidentul vascular cerebral la pacienii cu fibrilaie atrial

Complicaiile tromboembolice n special accidentul vascular cerebral ischemic sunt cauza

principal a mbolnvirii i a morii premature poteniale la pacienii cu FA. Majoritatea cazurilor de
accident vascular cerebral la pacienii cu FA sunt rezultatul embolizrii unui tromb provenind din
atriul stng i n special din apendicele atriului stng, care este un scule muscular ataat de camera
principal atrial. Totui, pn la 25% din accidentele vasculare cerebrale la pacienii cu FA sunt
rezultatul tromboembolismului provenind din alte camere ale inimii sau din cauza unei plci
aterosclerotice dintr-un vas de snge ori care este legat de boli cerebrovasculare preexistente(2,17).

15
n absena unei tromboprofilaxii eficiente, aproximativ 1 din 20 de pacieni cu FA are un accident
vascular cerebral n fiecare an(18). Aadar, tratamentul eficient pentru reducerea riscului de producere a
tromboembolismului i accidentului vascular cerebral este inta primordial i obiectivul imperios n
managementul pacientului cu FA.
1.4.1. Evaluarea riscului de accident vascular cerebral
FA este un factor de risc independent pentru accidentul vascular cerebral i acest risc este de
aproximativ cinci ori mai mare la pacienii cu FA(7,18). Riscul de accident vascular cerebral este
similar, indiferent dac FA este paroxistic, persistent sau permanent(19).
Indiferent de tip, este important de a evalua riscul de accident vascular cerebral la fiecare pacient n
parte, deoarece beneficiile terapiei antitrombotice n prevenia accidentului vascular cerebral trebuie s
fie puse n balan cu potenialele efecte adverse ale terapiei, n special cu riscul crescut de complicaii
hemoragice.
CHA2DS2-VASc este un scor simplu de folosit pe scar larg pentru a evalua riscul de accident
vascular cerebral i a ghida terapia antitrombotic la pacienii cu FA (tabelul 3)(5,21).

Tabelul 3. Scorul CHA2DS2-VASc de evaluare a riscului de accident vascular cerebral(5,21)

Component Scor (puncte)
Insuficien cardiac congestiv 1
Hipertensiune (TAS >160 mmHg) 1
Vrsta (>75 ani) 2
Diabet zaharat 1
Accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitor 2
Boli vasculare 1
Vrsta (6574 ani) 1
Sex feminin 1

CHA2DS2-VASc include factori de risc majori i factori de risc mai puin importani relevani clinic,
n ncercarea de a prezice mai corect riscul de accident vascular cerebral al pacientului(5,21). Sistemul
de punctaj a fost validat n mai multe grupuri i este mult mai eficient n a identifica pacienii cu risc
ntr-adevr redus n comparaie cu punctajul CHADS2, lucru care este un avantaj-cheie(22). Scorul
CHA2DS2-VASc este instrumentul de evaluare preferat al ESC, dup cum se recomand n
actualizarea din 2012 a ghidului ESC legat de managementul FA(22).
1.4.2. Evaluarea riscului de sngerare
Scorul HASBLED este instrumentul de evaluare a sngerrii preferat de ESC, dup cum se recomand
n actualizarea din 2012 a ghidului ESC legat de managementul FA(22).
Tabelul 4.

Component Scor (puncte)

Hipertensiune 1
Afectare renal sau hepatic (1 punct fiecare) 1 sau 2
AVC 1
Hemoragii 1
INR labil 1
Vrsta (>65 ani) 1
Medicaie sau alcool (1 punct fiecare) 1 sau 2

16
1.5. Terapia antitrombotic tradiional pentru prevenia accidentului vascular cerebral n
fibrilaia atrial

Strategiile pentru prevenia accidentului vascular cerebral i a altor complicaii tromboembolice la

pacienii cu FA s-au bazat n mod tradiional pe tratamentul cu un AVK (de exemplu, warfarin sau
acenocumarol) sau antiagregante plachetare (AAS).

1.5.1. AAS
AAS a fost considerat n mod tradiional o alternativ sigur, dar mai puin eficient la AVK atunci
cnd anticoagularea era contraindicat sau la pacienii cu un risc redus de accident vascular cerebral.
AAS s-a dovedit a fi o terapie eficient n reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienii
cu FA n unele studii clinice; altele au indicat c nu este cu mult mai eficient dect placebo(23). ntr-o
metaanaliz a apte studii clinice (3990 de pacieni) care au evaluat AAS, reducerea riscului de
accident vascular cerebral dup tratamentul cu AAS comparat cu placebo a fost important din punct
de vedere statistic doar ntr-unul dintre studii (figura 5). i trebuie menionat faptul c doza de AAS a
variat n cele 7 studii, fcnd evaluarea mai dificil.

23
Figura 5. Efectul AAS asupra riscului de accident vascular cerebral la pacienii cu fibirilaie atrial

Reducerea absolut a riscului cu AAS din metaanaliz a fost de 0,8% pe an pentru prevenia primar i
de 2,5% pe an pentru prevenia secundar. Atunci cnd doar accidentele vasculare cerebrale clasificate
ca ischemice au fost luate n considerare, AAS a dus la o reducere de 21% (interval de ncredere [CI]
95%: -1 pn la 38%) a AVC.
Clinicienii au recunoscut c eficiena AAS pentru prevenia accidentului vascular n FA este
nesigur(23) i c ar trebui s fie echilibrat de ctre potenialul de efect nociv, datorat n special riscului
crescut de sngerare(24). n ciuda percepiei c AAS este o alternativ sigur la anticoagulantele orale
(ACO), n acest caz lucrurile nu stau neaprat aa, n special la pacienii n vrst.

17
Aceste limitri fac ca AAS s joace un rol din ce n ce mai mic n ghidurile clinice pentru prevenia
accidentului vascular cerebral n FA. De exemplu, actualizarea din 2012 a ghidului ESC recomand
folosirea AAS limitat doar la pacienii care refuz orice ACO sau care nu pot tolera anticoagulante
din motive care nu au legtur cu sngerarea(22). n acest caz, tratamentul cu AAS plus clopidogrel
este, de asemenea, recomandat n locul monoterapiei cu AAS.

1.5.2. AVK

AVK, cum ar fi warfarina i acenocumarolul, au fost dintotdeauna o alternativ-cheie la AAS.

ntr-o metaanaliz de ase studii clinice, incluznd 2900 de pacieni, warfarina n doze ajustate a redus
semnificativ riscul relativ (RR) de accident vascular cerebral cu 64% (CI 95%, 49-74%) fa de
placebo (figura 6)(23). Riscul de accident vascular cerebral a fost mai mic cu warfarin dect cu placebo
n fiecare din studiile clinice individuale, cu diferene statistic semnificative n patru din cele ase
studii. Lund n considerare studiile care au clasificat gravitatea accidentelor vasculare cerebrale, 60%
din accidentele vasculare cerebrale au dus la infirmitate i reducerile de AVC invalidante i non-
invalidante cu terapie anticoagulant au fost similare (60% n fiecare grup)(23).

Figura 6. Efectul warfarinei asupra riscului de accident vascular cerebral la pacienii cu FA23

Atunci cnd a fost luat n considerare doar accidentul vascular cerebral ischemic, warfarina n doze
ajustate a fost asociat cu o reducere de 67% a riscului relativ (RRR; CI 95%: 54-77%)(23).
Reducerea riscului absolut cu warfarin a fost de 2,7% pe an pentru prevenia primar i de 8,4% pe an
pentru prevenia secundar. Cu alte cuvinte, tratamentul cu warfarin n doze ajustate a prevenit:
- un accident vascular cerebral pe an la fiecare 37 de pacieni cu FA fr un AVC n
antecedente;
- un accident vascular cerebral pe an la fiecare 12 pacieni cu FA i cu un AVC n
antecedente(23).
Anticoagularea oral cu warfarin este, de asemenea, mai eficient dect AAS n reducerea riscului de

18
accident vascular cerebral la pacienii cu FA. O metaanaliz a datelor acumulate a indicat o reducere
important a riscului de accident vascular cerebral cu warfarin fa de AAS (figura 7). Rezultatele
studiilor clinice individuale au fost foarte variabile i diferena dintre warfarin i AAS a fost
important din punct de vedere statistic n doar unul din studiile clinice(23).

Figura 7. Efectul warfarinei comparat cu ASA pentru prevenia accidentului vascular cerebral n
fibrilaia atrial23

Cu toate c warfarina a redus riscul de accident vascular cerebral, n acelai timp a crescut riscul de
complicaii hemoragice comparativ cu AAS. Att hemoragiile intracraniene, ct i cele extracraniene
majore au fost mai frecvente cu warfarin dect cu AAS. Aadar, n ciuda creterii importante a
eficacitii att fa de placebo, ct i fa de AAS, beneficiul warfarinei trebuie pus n balan cu
efectele adverse poteniale, n special complicaiile hemoragice, cum ar fi hemoragia intracranian
(HIC).
Pe de alt parte, utilizarea AVK determin multe provocri practice pentru medici. De exemplu,
realizarea i meninerea tromboprofilaxiei eficiente este o provocare frecvent i continu.
Metabolismul AVK este, de asemenea, afectat de ctre interaciunea cu multe alte medicamente i
chiar cu unele alimente, fcndu-l greu de anticipat. Aadar, pacienii care primesc AVK au nevoie de
monitorizare periodic i de ajustarea dozei pentru a asigura o aciune anticoagulant a AVK
suficient, cu scopul de a oferi protecie mpotriva trombozei, dar nu att de mare nct s cauzeze
complicaii hemoragice. Aciunea anticoagulant a AVK este msurat folosind raportul normalizat
internaional (INR). n general, doza de AVK este ajustat pentru a atinge un INR n intervalul ngust
de 2-3, cu un INR-int de 2,5 (figura 8). Meninerea pacienilor n limitele acestui interval terapeutic
poate fi dificil, chiar i n timpul studiilor clinice, ceea ce nseamn c pacienii care iau AVK sunt
adesea greu de controlat.

19
Figura 8. Intervalul terapeutic int pentru AVK

1.5.3. Terapia combinat cu AVK i AAS

Eficacitatea i sigurana terapiei asociate cu AVK i AAS au fost, de asemenea, investigate. S-a
considerat c, prin combinarea anticoagulrii de intensitate redus cu AVK n doz fix cu terapia cu
AAS, s-ar putea ajunge la aceeai eficien ca i terapia de intensitate ridicat cu AVK n doz
ajustat, dar n acelai timp reducnd riscul complicaiilor hemoragice i eliminnd nevoia de
monitorizare a anticoagulrii de rutin.
n studiul SPAF III, 1004 pacieni cu FA cu risc crescut de accident vascular cerebral au fost alei
pentru tratamentul profilactic cu AVK fie de intensitate redus, n doze fixe (INR: 1,2-1,5) plus AAS
(325 mg/zi) sau doar cu AVK n doze ajustate (INR: 2-3)(25). Studiul a fost finalizat prematur, dup o
perioad medie de 1,1 ani, deoarece frecvena accidentului vascular cerebral i a embolismului
sistemic (ES) era mult mai mare pentru asocierea warfarinei n doze fixe cu AAS dect cu warfarina
simpl n doze ajustate (7,9% vs. 1,9%; P<0,0001). Ratele de apariie a hemoragiilor majore au fost
similare n cele dou grupuri de tratament(25).

1.5.4. Terapia dual antiagregant plachetar cu clopidogrel i AAS

Asocierea antiplachetarului oral clopidogrel cu AAS este mai eficient dect AAS n monoterapie
pentru prevenia secundar a mortalitii de cauze cardiovasculare, a infarctului miocardic (IM) i a
accidentului vascular cerebral la pacienii cu sindroame coronariene acute(26). Acest lucru a ridicat
ntrebarea dac terapia combinat cu clopidogrel i AAS ar putea fi o strategie eficient pentru
prevenia accidentului vascular cerebral i a emboliei sistemice (ES) la pacienii cu FA.
Rolul potenial al clopidogrelului n prevenia complicaiilor tromboembolice la pacienii cu FA a fost
investigat n ACTIVE-W (Studiul n fibrilaia atrial cu Clopidogrel i cu Irbesartan pentru
prevenia Accidentelor Vasculare Cerebrale - Warfarin) i ACTIVE-A (ACTIVE AAS)(27,28).
Pacienii implicai n studiile ACTIVE aveau un risc ridicat de accident vascular cerebral i ES, din
cauza prezenei FA i a cel puin nc unui alt factor de risc pentru accidentul vascular cerebral.
Terapia dual antiplachetar cu clopidogrel plus AAS a fost comparat fie cu warfarin (ACTIVE-

20
W) sau AAS n monoterapie (ACTIVE-A, pacieni nepotrivii pentru warfarin).
Studiul clinic ACTIVE-W a fost ncheiat prematur din cauza superioritii nete a tratamentului cu
AVK comparativ cu combinaia dintre clopidogrel i AAS(27). Rezultatele din ACTIVE-W au
demonstrat c terapia asociat cu clopidogrel i AAS nu este o alternativ eficient la warfarin pentru
prevenia AVC la pacienii cu FA.
n comparaie cu anticoagularea oral, terapia dual antiplachetar cu clopidogrel i AAS a fost
asociat cu un risc mai ridicat de accident vascular cerebral (RR=1,72; P=0,001) i obiectivul compus
din ES, IM i decesul din cauz vascular (RR=1,44; P=0,0003).
Ratele de hemoragii majore au fost comparabile ntre cele dou grupuri de studiu. Majoritatea (77%)
pacienilor din ACTIVE-W deja primeau warfarin n momentul nrolrii n ACTIVE-W.
Studiul clinic ACTIVE-A a evaluat combinaia de clopidogrel i ASA la pacienii cu FA aflai la
risc crescut, care erau nepotrivii pentru warfarin. Terapia dual antiplachetar a redus n mod
semnificativ riscul de apariie a obiectivului primar compus din AVC, ES, IM i decesul din cauze
vasculare (RR=0,89; P=0,01) comparativ cu AAS n monoterapie.
Reducerea a fost datorat n primul rnd unui risc mai mic de accident vascular cerebral odat cu
administrarea clopidogrelului plus AAS comparativ cu AAS n monoterapie (RR=0,72; P<0,001).
Cu toate c terapia dual antiplachetar a fost mai eficient dect AAS n monoterapie, aceasta a
crescut rata de hemoragii majore (RR=1,57; P<0,001), iar creterea absolut de hemoragii majore a
fost comparabil cu reducerea absolut a obiectivului compus primar (0,7% pe an, respectiv 0,8% pe
an).
Merit menionat faptul c AAS n combinaie cu clopidogrel este recomandat n actualizarea din
2012 a ghidului ESC doar dac pacientul nu dorete s primeasc un ACO sau nu poate face acest
lucru din motive care nu sunt legate de sngerare(22).

1.5.5. Limitrile agenilor tradiionali

Dup cum s-a discutat anterior, opiunile terapeutice tradiionale pentru prevenia accidentului
vascular cerebral n FA au un numr de limitri, care le afecteaz foarte mult eficiena n practica
clinic. Acestea sunt rezumate n tabelul 5. Aceste limitri pot afecta calitatea proteciei pe care
pacientul o primete i pot face din folosirea acestor opiuni terapeutice o provocare att pentru
medici, ct i pentru pacieni.

Tabelul 5. Sumarul limitrilor opiunilor terapeutice tradiionale

Avantaje Dezavantaje
AAS Tolerat bine n general. Ofer protecie insuficient mpotriva accidentului vascular
Nu ofer multe provocri ncerebral n comparaie cu AVK.
practica clinic de rutin. n ciuda percepiilor populare, riscul de sngerare nu este
neaprat redus, n special la pacienii cu risc crescut (de
exemplu, cei n vrst).

21
Warfarin O eficacitate sporit fa deRisc crescut de sngerare.
AAS Un risc crescut de hemoragie intracranian versus AAS.
Necesitatea unei monitorizri de rutin i a unei ajustri a
dozelor.
Interval terapeutic ngust.
Debutul i finalul aciunii sunt lente.
Farmacocinetic i farmacodinamic variabile i
impredictibile.
Multe interaciuni medicament - aliment i medicament -
medicament.

Foarte important, aceste limitri s-au dovedit a contribui la subutilizarea substanial i larg rspndit
a opiunilor terapeutice tradiionale. De exemplu, ntr-o analiz a mai mult de 11000 de pacieni dintr-
o baz de date a unui sistem vast de sntate, doar 55% din pacienii cu FA care puteau primi
warfarin au beneficiat de acest tratament. n mod ngrijortor, subutilizarea warfarinei a fost mai
pronunat la pacienii mai n vrst, care au cel mai mare risc de accident vascular cerebral (figura
9)(29). Rezultatele recente ale registrului GARFIELD (Registrul Global privind Anticoagulantele n
Domeniu), registru de pacieni cu FA i cu risc de accident vascular cerebral, confirm c doar
aproximativ 60% din pacieni primesc un AVK(30), cu toate c o mare parte din pacienii
cu FA sunt elibigili pentru ACO(31).
Figura 9. Subutilizarea AVK la pacienii cu fibrilaie atrial eligibili tratamentului 29

1.6. Terapii inovatoare pentru prevenia accidentului vascular cerebral n fibrilaia atrial

Ca rspuns la limitrile importante ale opiunilor terapeutice tradiionale, au fost dezvoltate noi terapii
anticoagulante pentru a optimiza prevenia accidentului vascular cerebral. Tabelul 6 rezum
caracteristicile unui agent antitrombotic ideal pentru aceast indicaie

22
Tabelul 6: Caracteristicile unui agent antitrombotic ideal pentru prevenia accidentului vascular cerebral
n fibrilaia atrial

Cel puin la fel de eficient ca un AVK

Un profil sigur cel puin comparabil cu cel al AVK
Administrare oral
Debutul i finalul aciunii s fie rapide
Farmacocinetica i relaia doz - rspuns s fie previzibile
Dozare fix
Fereastr terapeutic larg
Interaciuni minime cu alte medicamente i alimente
S nu necesite monitorizarea de rutin a anticoagulrii
Efectul anticoagulant s poat fi oprit imediat n cazul unei urgene

1.6.1. Cascada coagulrii

Coagularea este un proces complex care implic un numr mare de mediatori i mai multe bucle de
feedback. Mai multe molecule din cascada coagulrii au fost vizate de ctre anticoagulantele noi
(figura 1.10)(32).
Propagarea coagulrii poate fi inhibat de medicamente care blocheaz Factorul Xa (FXa). Inhibitorii
de FXa pot bloca FXa n mod direct sau indirect.
Inhibitorii indireci:
- idraparinux: un agent injectabil care inhib FXa indirect, necesitnd antitrombin drept
cofactor.
Inhibitorii direci de FXa, cum sunt cei listai mai jos, se leag de situsul activ al FXa i blocheaz
interaciunile de substrat:
- rivaroxaban
- apixaban
- edoxaban.
Mai multe informaii despre aceste anticoagulante noi sunt oferite n capitolele 2-5.

23
Figura 10: Cascada coagulrii(32)

Intrinsic pathway = Calea intrinsec; Extrinsic pathway = Calea extrinsec; Final Common Pathway =
Calea comun final; Damaged surface = Suprafaa deteriorat; Trauma = Traumatism; Kininogen
Kallikrein = Kininogen Kalicrein; Tissue factor = Factor tisular; Fibrin = Fibrin; Thrombin =
Trombin; Prothrombin = Protrombin; Antithrombin = Antitrombin; Fibrinogen = Fibrinogen;
Cross-linked fibrin clot = Cheag de fibrin reticulat; Direct thrombin inhibitors = Inhibitori direci de
trombin; Indirect Factor Xa inhibitors = Inhibitori indireci ai Factorului Xa; Direct Factor Xa
inhibitors = Inhibitori direci ai Factorului Xa.

Trombina (Factorul IIa) este elementul central n procesul de coagulare a sngelui i are mai multe
proprieti moleculare care fac din aceasta o int excelent pentru inhibarea cascadei de coagulare(33).
Trombina:
- transform fibrinogenul solubil n fibrin, care este pasul esenial n formarea trombilor;
- activeaz Factorul XIII pentru a favoriza formarea de lanuri reticulate de fibrin;
- declaneaz generarea de trombin adiional prin activarea Factorilor V i VIII;
- stimuleaz inhibitorul de fibrinoliz activat de tromb (TAFI), ducnd la inhibarea fibrinolizei;
- este un stimul potent pentru activarea plachetelor.
Mai muli inhibitori orali direci de trombin (IDT) au fost investigai pentru prevenia accidentului
vascular cerebral la pacienii cu FA. Aceti inhibitori se leag n mod specific i direct de trombin
(att cea liber, ct i cea legat de cheag), blocnd interaciunile acesteia cu substraturile i astfel
prevenind formarea de fibrin i activarea mediat de trombin a Factorilor V, VIII, XI i XIII. n
acest moment, dabigatran este singurul IDT de pe pia pentru prevenia accidentului vascular cerebral
n FA.
n completarea efectelor decrise mai sus, IDT au artat, de asemenea, c au aciune antiinflamatorie i
c reduc activarea plachetelor mediate de trombin(34). Inflamaia joac un rol principal n dezvoltarea

24
i ruperea plcilor aterosclerotice. Ateroscleroza st la baza majoritii cazurilor de IM i a multor
cazuri de accident vascular cerebral. Chiar i la pacienii cu FA, ruperea de plac aterosclerotic
reprezint o minoritate substanial (pn la 25% din accidentele vasculare cerebrale)(17).
Dabigatran este un IDT care a fost conceput pentru nevoia clinic neacoperit care exista n terapia
bolii tromboembolice. Mai multe informaii despre mecanismul de aciune i dezvoltarea
dabigatranului sunt cuprinse n Capitolul 2. Datelele principale ale studiului clinic de faz III RE-LY
(Evaluarea Randomizat a Terapiei cu Anticoagulante pe termen lung), care a comparat dabigatranul
cu un AVK, warfarin, pentru prevenia accidentului vascular cerebral n FA, sunt prezentate n
Capitolul 2.
Ximelagatranul, un alt IDT, a fost retras de pe pia nainte ca dabigatranul s fie aprobat, din cauza
toxicitii hepatice. Acest efect advers important nu a fost observat la pacienii care luau dabigatran,
sugernd c acesta este asociat n mod specific cu ximelagatranul, i nu este un efect de clas al IDT-
urilor.

Capitolul 2. NOACs Dabigatran pentru prevenia accidentului vascular cerebral n FA

2.1.1. Despre Dabigatran

Dabigatran (dabigatran etexilat; figura 11) este un IDT reversibil care a fost mai nti aprobat pentru
prevenia tromboembolismului venos primar (TEV) dup operaia de nlocuire electiv total de old
(ITS) sau de nlocuire total de genunchi (ITG) i ulterior pentru prevenia accidentului vascular
cerebral la pacienii cu FA. Dabigatran are un debut i un final ale aciunii rapide la toi pacienii,
nivelurile terapeutice plasmatice ale dabigatranului atingndu-se la scurt timp dup administrare.
Concentraia plasmatic de dabigatran atinge valori maxime n 2 ore la voluntarii sntoi,
dabigatranul avnd un timp de njumtire de 12-17 ore.
Nici dabigatran etexilat, nici dabigatran nu sunt metabolizai de sistemul CYP450 i nu au efecte in
vitro asupra enzimelor umane CYP450. Aadar, nu sunt de ateptat interaciuni medicamentoase n
cazul dabigatranului(37). De exemplu, studiile in vivo cu voluntari sntoi nu au artat nicio
interaciune ntre dabigatran i urmtoarele substane active: atorvastatin (CYP3A4) i diclofenac
(CYP2C9)(37). n consecin, interaciunile medicament - medicament legate de CYP450 nu sunt
ateptate n cazul dabigatranului.
ns dabigatran etexilat este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P), care poate duce la interaciuni
cu alte medicamente care influeneaz gp-P. De exemplu, inhibitorii de gp-P pot crete mult
concentraiile plasmatice ale dabigatranului, asfel nct ketoconazolul sistemic, ciclosporina,
itraconazolul, tacrolimus i dronedarona administrate concomitent sunt contraindicate i trebuie avut
o atenie crescut cu ali inhibitori puternici de gp-P (de exemplu, amiodarona, quinidina sau
verapamil)(37). La fel, administrarea concomitent a inductorilor de gp-P cum ar fi rifampicina,
suntoarea (Hypericum perforatum), carbamazepina sau fenitoina se ateapt s duc la concentraii
plasmatice sczute ale dabigatranului i ar trebui evitat.

2.2. Studiul clinic de faz III RE-LY

2.2.1. Proiectarea studiului

Studiul prospectiv de faz III RE-LY a comparat eficacitatea i sigurana dabigatranului pe termen
lung cu terapia standard curent, un AVK, warfarina (INR int: 2-3), pentru prevenia AVC sau a
emboliei sistemice (ES) la pacienii cu FA non-valvular (figura 11)(50,51).
RE-LY este unul din cele mai vaste studii derulate pn n prezent privind prevenia accidentului
vascular cerebral la pacienii cu FA. 18113 pacieni au fost nrolai n 951 de centre din 44 de ri din
ntreaga lume, n perioada decembrie 2005 - decembrie 2007. Obiectivul principal a fost de a

25
demonstra c eficacitatea i sigurana dabigatranului la pacienii cu FA non-valvular nu sunt
inferioare fa de cele ale terapiei standard utilizate exclusiv pn n acel moment (AVK warfarin).
Asfel, ar fi aduse beneficii clinice pentru pacienii cu FA, avnd n vedere limitrile terapiei cu AVK,
cum ar fi necesitatea unei monitorizri constante a anticoagulrii, numeroasele interaciuni aliment -
medicament i medicament - medicament i contraindicaiile variate.
RE-LY a inclus un numr aproximativ egal de pacieni deja tratai cu ACO i de pacieni netratai
anterior cu anticoagulante. Astfel, RE-LY a putut evalua efectele unei noi opiuni de tratament pe un
grup reprezentativ de pacieni recent diagnosticai i de pacieni care erau deja tratai cu AVK.
O metodologie PROBE (prospectiv, randomizat, cu administrare deschis i evaluare oarb a
obiectivului primar) a fost selectat pentru RE-LY pentru a permite comparaia celor dou doze
oarbe de dabigatran cu administrarea deschis de warfarin. Administrarea deschis de warfarin ofer
cea mai realist administrare de warfarin, astfel nct rezultatele sunt extrem de relevante pentru
practica clinic de rutin. Un design dublu-orb i dublu-ncruciat are un numr de limitri pentru
studiile de anticoagulare, incluznd posibile erori n selecia pacienilor, devierile inevitabile de la
procedurile clinice de rutin, dezvluirea neintenionat n situaii de urgen i perioadele de timp
nerealist de mari n intervalul terapeutic.
Cu toate c RE-LY nu a fost un studiu orb n ceea ce privete administrarea dabigatranului sau a
warfarinei, investigatorii, membrii centrelor coordonatoare, Comitetul Operaional, Comitetul
Director, Comisia de Adjudecare a Evenimentului i Boehringer Ingelheim (sponsor) nu au cunoscut
analizele datelor la nivel de tratament privind eficacitatea i sigurana, ceea ce nseamn c rezultatele
au fost obiective, definite clar i relevante clinic. Food and Drug Administration (FDA) din SUA i
alte agenii de reglementare au acceptat c metodologia PROBE este potrivit pentru revizuirea n
vederea aprobrii, deoarece ofer date importante legate de eficacitate i sigurana dabigatranului.
Numeroase date publicate susin utilitatea metodologiei PROBE n studiile clinice legate de FA(54).
Rezultatele studiului RE-LY au fost prezentate pentru prima dat la congresul ESC din august 2009
i au fost publicate ulterior n New England Journal of Medicine(51).
n urma reanalizrii bazei de date a studiului RE-LY, o versiune actualizat a rezultatelor a fost
publicat n New England Journal of Medicine n noiembrie 2010(55). n plus, au fost publicate mai
multe analize prespecificate de subgrupuri ale studiului clinic RE-LY.

2.2.2. Rezultate de eficacitate

Obiectivul primar: incidena accidentului vascular cerebral sau a embolismului sistemic.

Doza de 150 mg 2x/zi de dabigatran a fost superioar warfarinei, oferind o RRR de 35% (RR=0,65; CI
95%: 0,52-0.81; P<0,001). Ambele doze de dabigatran au fost non-inferioare warfarinei
(P<0,001)(51,55). Incidena accidentului vascular cerebral sau a ES n cele trei grupe de tratament a fost:
- warfarin: 202 pacieni (1,71% pe an);
- dabigatran 150 mg 2x/zi: 134 de pacieni (1,11% pe an);
- dabigatran 110 mg 2x/zi: 183 de pacieni (1,54% pe an).
Figura 11 arat riscul cumulativ de accident vascular cerebral sau ES n timpul studiului.

26
Figura 11. Timpul pn la primul accident vascular cerebral sau embolism sIstemic n studiul RE-LY51,55

dabigatran 110 mg BID

dabigatran 150 mg BID Board
MEDICAL

Dabigatran 150 mg 2x/zi a redus n mod semnificativ riscul de accident vascular cerebral ischemic
(P=0,03) i hemoragic (P<0,001) n comparaie cu warfarina, n timp ce dabigatran 110 mg 2x/zi a
redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral hemoragic (P<0,001), iar rata de AVC ischemic
a fost comparabil cu cea a warfarinei (tabelul 7). Reducerea semnificativ a AVC ischemic (inta
primar a tratamentului antitrombotic) are o valoare deosebit, deoarece doza de 150 mg 2x/zi este
singurul tratament care a demonstrat un efect semnificativ asupra acestui rezultat.

Tabelul 7: Frecvena (% pe an) de accident vascular cerebral ischemic i hemoragic(51,55)

Dabigatran Dabigatran Warfarin Valoarea PP 150 Valoarea PP 110

150mg,2x/zi 110mg,2x/zi (n=6022) mg 2x/zi vs. W mg 2x/zi vs. W
(n=6076) (n=6015)
AVC ischemic 0,86 1,28 1,14 0,03 0,31
AVC hemoragic 0,10 0,12 0,38 <0,001 <0,001

P = Dabigatran; W = warfarin.

Obiective secundare
Rezultate la fel de impresionante au fost observate i pentru principalele obiective secundare,
incluznd reducerea deceselor de cauz vascular i de orice cauz.
Rata mortalitii de cauz vascular a fost semnificativ mai mic cu dabigatran 150 mg 2x/zi (2,28%),
n comparaie cu warfarin (2,69%; RR=0,85; CI 95%: 0,72-0,99; P=0,04).
Rata cu dabigatran 110 mg de 2 ori pe zi (2,43%) a fost comparabil cu cea a warfarinei (RR=0,90; CI
95%: 0,77-1,06).
A existat o tendin puternic de reducere a mortalitii de toate cauzele cu ambele doze de dabigatran,
cu toate c diferenele fa de warfarin nu au fost semnificative statistic: 4,13% pe an cu warfarin,
3,75% pe an cu dabigatran 110 mg 2x/zi (RR=0,91; CI 95%: 0,80-1,03; P=0,13) i 3,64% pe an cu
dabigatran 150 mg 2x/zi (RR=0,88; CI 95%: 0,77-1,00; P=0,051).
Rata infarctului miocardic (IM) a fost de 0,64% pe an cu warfarin i uor mai mare n grupul cu
dabigatran 110 mg 2x/zi, 0,82% pe an (RR=1,29; 95% CI: 0,96-1,75; P=0,09), iar n grupul de 150 mg

27
2x/zi - 0,81% pe an (RR=1,27, 95% CI: 0,94-1,71; P=0,12); oricum, aceste diferene nu au atins
semnificaia statistic(51,55). O subanaliz a RE-LY a artat c o cretere nesemnificativ a ratei de
IM a fost observat la dabigatran fa de warfarin(57).

Beneficiul clinic net

Beneficiul clinic net (n ceea ce privete accidentul vascular cerebral, ES, EP, hemoragia major i
decesul) a fost superior pentru dabigatran 150 mg 2x/zi (7,11% pe an) n comparaie cu warfarina
(7,91% pe an; RR=0,90; CI 95%: 0,82-0,99; P=0,02) i a fost comparabil cu warfarina pentru
dabigatran 110 mg 2x/zi (7,34% pe an; RR=0,92; CI 95%: 0,84-1,01; P=0,09)(51,55). Acest aspect
menine avantajul a dou doze de dabigatran pentru a permite protecia adaptat fiecrui pacient.

2.2.3. Rezultate de siguran

Hemoragii
n mod remarcabil, avantajele dabigatranului fa de warfarin pentru prevenia AVC ischemic nu au
aprut cu costul creterii ratei de hemoragii majore, n plus, rata de hemoragii intracraniene fiind
redus semnificativ cu dabigatran fa de warfarin cu ambele doze de dabigatran.
Rata de hemoragii majore a fost semnificativ mai redus n grupul cu dabigatran 110 mg 2x/zi (2,87%
pe an) n comparaie cu grupul de warfarin (3,57% pe an, P=0,003) (figura 12)(51,55). Frecvena
hemoragiilor majore cu dabigatran 150 mg 2x/zi a fost comparabil cu doza de warfarin (3,32% pe
an, P=0,32).
Figura 12. Rata de sngerare major n studiul RE-LY51,55

dabigatran dabigatran
110 mg BID 150 mg BID
342/6015 399/6076

Ratele de hemoragii care pun viaa n pericol hemoragii intracraniene i majore sau minore (adic
hemoragii totale) a fost mai mare cu warfarin dect cu oricare doz de dabigatran (P<0,05 pentru
toate comparaiile Pradaxei cu warfarin) (tabelul 8). A existat o rat mai mare de hemoragii
gastrointestinale majore (GI) cu dabigatran 150 mg 2x/zi n comparaie cu warfarin (P=0,001)(51,55).

28
Tabelul 8: Frecvena (% pe an) a evenimentelor hemoragice n studiul RE-LY (51,55)

Dabigatran Dabigatran Warfarin Valoarea PPValoarea PP 110

150 mg 2x/zi110 mg 2x/zi(n=6022) 150 mg BID vs.mg BID vs. W
(n=6076) (n=6015) W
Hemoragii majore 3,32 2,87 3,57 0,32 0,003
Hemoragii care pun viaa n1,49 1,24 1,85 0,03 <0,001
pericol
Hemoragii care nu pun viaa 2,06 1,83 1,92 0,39 0,65
n pericol
Hemoragii gastrointestinale 1,56 1,15 1,07 0,001 0,52

Hemoragii intracraniane 0,32 0,23 0,76 <0,001 <0,001

Hemoragii extracraniane 3,02 2,66 2,84 0,36 0,42
Hemoragii minore sau majore 16,56 14,74 18,37 0,002 <0,001

P = Dabigatran; W = warfarin.

HIC asociat warfarinei este una din cele mai grave complicaii ale terapiei anticoagulante i
reprezint aproape un sfert din toate internrile pentru hemoragii intracraniane(58,59). HIC asociat
warfarinei este, de asemenea, asociat cu o rat ridicat de deces, chiar i atunci cnd INR este n
limitele intervalului terapeutic acceptat(60). Important, dabigatran a redus riscul de hemoragii
intracraniene cu 70% la doza de 110 mg 2x/zi i cu 59% la doza de 150 mg 2x/zi comparativ cu
warfarina, subliniind importana dabigatranului la aceast populaie de pacieni (figura 13).

Figura 13. Timpul pn la prima sngerare intracranian n studiul RE-LY51,55,61

dabigatran 110 mg BID

dabigatran 150 mg BID

Este important de amintit c reducerea HIC a fost, de asemenea, nsoit de o reducere semnificativ a
AVC ischemic n comparaie cu warfarina, la doza de 150 mg 2x/zi, lucru care plaseaz dabigatranul
pe poziia optim pentru a oferi cea mai bun protecie a creierului pentru pacieni.

2.2.4. Analize de subgrup

Un numr de analize de subgrup ale studiului experimental RE-LY au fost efectuate pentru a

29
examina efectele dabigatranului asupra diferitelor subgrupuri de pacieni cu FA. Urmtoarele seciuni
ofer o prezentare general a rezultatelor remarcabile de eficacitate i siguran i concluziile-cheie ale
analizelor de subgrup. Un rezumat al rezultatelor-cheie din aceste studii este oferit n tabelul 9.
Informaii suplimentare sunt disponibile n acest capitol pentru subgrupe cu titlurile n bold.

Tabelul 9: Analizele de subgrup RE-LY

Analiza de subgrup Primul autor Concluzia principal

Vrsta i risc deEikelboom La pacienii cu FA cu risc de AVC, ambele doze de dabigatran
sngerare comparativ cu warfarina au avut riscuri mai reduse att de
hemoragie intracranian, ct i extracranian la pacienii cu
vrsta sub 75 ani. n cazul celor cu vrsta de peste 75 de ani,
riscul de hemoragie intracranian a fost similar sau mai mare cu
ambele doze de dabigatran comparativ cu warfarina, dar riscul de
hemoragie extracranian a fost similar sau mai mare cu ambele
doze de dabigatran comparativ cu warfarina.
Timp n intervalulWallentin Dabigatran 150 mg 2x/zi a fost superioar warfarinei, iar
terapeutic dabigatran 110 mg 2x/zi a fost non-inferior warfarinei pentru
prevenia accidentului vascular cerebral sau a SE indiferent de
controlul INR bazat pe centre.
CHADS2 Oldgren Beneficiul dabigatranului n doza de 150 mg 2x/zi a fost
consistent n toate grupele cu risc de accident vascular cerebral.
AVC n antecedente Diener La cei cu AVC sau AIT n antecedente, efectele dabigatranului
110 mg 2x/zi i 150 mg 2x/zi asupra ratei de AVC sau ES au fost
similare celor observate la populaia total din RE-LY.
Diabet Darius Beneficiul relativ al celor dou doze de dabigatran vs. warfarin a
fost comparabil ntre pacienii cu sau fr diabet.
Hemoragie intracranian Hart O rat mai redus de HIC la grave (de exemplu, HIC fatal sau
traumatic) a fost atins cu dabigatran vs. warfarin.
Evenimente ischemiceHohnloser Nu au avut loc creteri n numrul de evenimente ischemice
miocardice miocardice cu dabigatran vs. warfarin. Efectele dabigatranului
vs. ale warfarinei au fost constante indiferent de riscul de baz
pentru evenimentele ischemice miocardice.
Obiective Healey Ambele doze de dabigatran au fost asociate cu o rat de
periprocedurale hemoragii periprocedurale similar cu cea n cazul warfarinei.
Dabigatran poate permite o ntrerupere mai scurt a anticoagulrii
dect warfarina.
Cardioversie Nagarakanti Dabigatran a fost o alternativ adecvat la warfarin pentru
prevenia accidentului vascular cerebral la pacienii cu FA care
sunt supui cardioversiei.
Pacieni de vrstCoppens Beneficiile de eficacitate a celor dou doze de dabigatran vs.
naintat warfarin au fost pstrate la pacienii cu vrsta de peste 80 de ani.
Se susine reducerea dozei de dabigatran 110 mg 2x/zi la
pacienii cu vrsta de peste 80 ani.

30
Antiplachetare Douketis, Utilizarea concomitent a antiplachetarelor nu a afectat
concomitente Dans eficacitatea i sigurana dabigatranului. Antiplachetarele au
crescut semnificativ riscul de total de hemoragii majore cnd au
fost asociate cu oricare ACO.
CHA2DS2-VASc Oldgren Creterile relative
Dabigatran ale riscului
150 mg 2x/zi au fost
a fost superior similare iar
warfarinei, pedabigatran
perioada
110 mg 2x/zi adar
tratamentului, fostrata absolut de
non-inferior hemoragii
warfarinei a fost
bine mai mic
controlate cu
pentru
prevenia accidentului
110 mg 2x/zi, sugernd vascular cerebral
c aceast dozipoate
a ESfiindiferent
preferat de
la
pacienii
scorul cu risc ridicat de sngerare
CHA2DS2-VASc.
Tip de FA Flaker n comparaie cu warfarina, dabigatran a demonstrat beneficii
fa de warfarin indiferent de tipul de FA.

Persoane asiatice Hori Eficacitatea dabigatranului pentru prevenia AVC i ES a fost

constant ntre pacienii asiatici i cei neasiatici. Reduceri ale
hemoragiilor majore cu dabigatran, n comparaie cu warfarina,
au fost mai mari la pacienii asiatici.
Administrare Reilly Beneficiile globale ale dabigatranului pentru prevenia
concomitent de accidentului vascular cerebral, hemoragiilor majore sau HIC n
inhibitor gp-P comparaie cu warfarina nu au fost modificate de administrarea
de inhibitor gp-P.
Efecte ale coagulrii Siegbahn Dabigatran i warfarina au redus ambele formarea de fibrin, dar
warfarina a redus, de asemenea, valorile Factorului VIIa.

Risc beneficiu Eikelboom Ambele doze de dabigatran au fost asociate cu un beneficiu

global similar bazat pe o estimare ponderat a eficacitii i
siguranei (rezultatul dozei de dabigatran 150 mg 2x/zi a fost
determinat de reducerea AVC ischemic; rezultatul dozei de 110
mg 2x/zi a fost determinat de reducerea hemoragiei majore).
Pacieni netrataiEzekowitz O expunere anterioar la AVK nu influeneaz beneficiile
anterior cu AVK versus dabigatranului pentru niciuna din doze n comparaie cu
pacieni cu experien warfarina bine controlat.
pe AVK

FA = fibrilaie atrial; HIC = hemoragie intracranian; INR = Raportul internaional normalizat; ACO
= anticoagulant oral; gp-P = glicoprotein-P; ES = embolism sistemic; AIT = atac ischemic tranzitor;
AVK = antagonist de vitamina K.

2.3. Beneficiile dabigatranului n practica clinic

n timp ce AVK precum acenocumarolul sau warfarina pot fi eficiente n prevenia accidentului
vascular cerebral n FA dac sunt folosite n mod corespunztor, limitrile bine cunoscute ale terapiilor
tradiionale le restricioneaz n mare msur folosirea acestora n practica clinic. Doar jumtate din
pacienii diagnosticai cu FA i cu un risc de accident vascular cerebral primesc AVK i mai puin de
jumtate dintre acetia pot fi meninui n fereastra terapeutic ngust. La pacienii care pot fi tratai
cu AVK, necesitatea monitorizrii analizelor de snge pe tot parcursul vieii, a ajustrii frecvente a
dozei i numeroasele interaciuni dintre medicamente i alimente produc un efect negativ important
asupra calitii vieii pacienilor, n acelai timp expunndu-i pe muli unui risc continuu de accident
vascular cerebral i hemoragii majore.

31
Noile ACO reprezint o alternativ important la AVK, venind n ntmpinarea multora din limitrile
principale ale acestora, care pot fi o piedic n tratamentul optim. Tratamentul cu dabigatran evit
multe din inconvenientele aduse de AVK; monitorizarea de rutin nu este necesar, nu au fost
raportate interaciuni medicament - aliment, iar interaciunile medicament - medicament sunt minime.
n comparaie cu AVK, dabigatran 150 mg 2x/zi a oferit o protecie superioar mpotriva accidentului
vascular cerebral sau a ES, inclusiv mpotriva AVC ischemic, i o reducere important a hemoragiilor
intracraniene. Doza de 150 mg 2x/zi este singurul nou ACO care a demonstrat o reducere important a
riscului de AVC ischemic obiectivul principal al terapiei antitrombotice. Doza de 110 mg 2x/zi a
oferit o protecie similar celei oferite de AVK mpotriva accidentului vascular cerebral, cu mult mai
puine hemoragii majore i HIC. Ambele dozele au redus semnificativ riscul de AVC hemoragic.
Luate mpreun, beneficiile n prevenia accidentelor vasculare cerebrale, fr creterea riscului de
apariie a hemoragiilor intracraniene, demonstreaz c dabigatran ofer pacienilor cea mai bun
protecie a creierului.

2.4. Aprobarea dabigatranului i utilizarea sa n viaa real(in practica clinica)

Pe baza rezultatelor studiului clinic RE-LY, Dabigatran a fost aprobat pentru prevenia accidentului
vascular cerebral sau a ES la pacienii cu FA n mai mult de 100 de ri.
Conform RCP aprobat de EMA pentru ntreg teritoriul Uniunii Europene, doza recomandat de
dabigatran la marea majoritate a pacienilor este de 150 mg 2x/zi, iar doza de 110 mg 2x/zi se
adreseaz anumitor populaii specifice (insuficien renal moderat, risc hemoragic etc.). FDA din
SUA a aprobat doza de 150 mg 2x/zi de dabigatran pentru reducerea riscului de accident vascular
cerebral sau de ES la pacienii cu FA non-valvular. FDA a aprobat, de asemenea, o doz de 75 mg
2x/zi pentru o populaie restrns de pacieni care au insuficien renal sever (clearance-ul
creatininei [ClCr] ntre15 i 30 mL/min). Aceast doz nu a fost evaluat n studiul clinic RE-LY.
Decizia de a aproba aceast doz a fost luat de FDA n baza ajustrii farmacocinetice a dozei de
dabigatran n raport cu ClCr(64).

Capitolul 3. NOACs rivaroxaban pentru prevenia accidentului vascular cerebral n FA

3.1. Caracteristicile rivaroxabanului

Rivaroxaban este un inhibitor oral, direct de FXa. Are timpul de njumtire de pn la 11-13 ore la
pacienii n vrst i de 5-9 ore n starea de echilibru la persoanele tinere sntoase(37). Rivaroxabanul
este bine tolerat la persoanele sntoase, cu un debut rapid al aciunii, cu PK i PD proporionale cu
doza(77,78).
Exist un potenial clinic pentru interaciunile medicament - medicament la rivaroxaban, din cauza
metabolismului de ctre enzimele CYP450 din ficat. Aproximativ dou treimi din doza administrat de
rivaroxaban sufer o degradare metabolic de ctre CYP3A4, CYP2J2 i mecanismele independente
de CYP, jumtate din metabolit fiind eliminat renal, iar cealalt jumtate fiind eliminat prin fecale.
Treimea rmas din doza administrat este eliminat neschimbat prin urin, n principal prin secreia
renal activ(37).
Rivaroxabanul nu este recomandat ca tratament concomitent cu inhibitori ai CYP3A4, cum ar fi
antimicotice azoli (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol i posaconazol) sau inhibitori de
proteaz pentru tratamentul infeciei cu HIV (de exemplu, ritonavir). Coadministrarea rivaroxabanului
cu inductori puternici de CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital
sau ceai de suntoare) ar trebui efectuat cu precauie.
Din cauza riscului crescut de sngerare asociat acestui medicament, exist anumite situaii clinice n

32
care folosirea rivaroxabanului nu este recomandat, incluznd insuficiena renal sever i boli
hepatice asociate cu coagulopatie i un risc de sngerare relevant clinic(37).
Eficacitatea rivaroxabanului pentru prevenia accidentului vascular cerebral n FA a fost investigat n
studiul de faz III ROCKET-AF (Inhibarea direct a factorului Xa prin Rivaroxaban administrat o
dat pe zi pe cale oral n comparaie cu antagoniti ai vitaminei K pentru prevenia AVC i a
embolismului sistemic n FA). Nu au fost generate date de faz II n aceast indicaie.

3.2. Studiul clinic ROCKET-AF

3.2.1. Proiectarea studiului i obiective

Acest studiu clinic de faz III, dublu-orb, dublu-ncruciat, a comparat rivaroxabanul cu warfarina n
prevenia accidentului vascular cerebral sau a ES la pacienii cu FA care au avut cel puin doi factori
de risc pentru accident vascular cerebral(79).
Obiectivul primar de eficacitate a fost accidentul vascular cerebral sau embolismul sistemic cu alte
localizari dect SNC, iar obiectivul primar de siguran a fost compus din hemoragii majore i non-
majore relevante clinic.
n total, 14264 de pacieni au fost randomizai pentru a primi fie rivaroxaban, fie warfarin (INR-int:
2,5).
Studii clinice care investigheaz rivaroxabanul pentru prevenia primar a TEV dup intervenii
chirurgicale ortopedice majore au fost utilizate pentru a stabili dozajul n ROCKET-AF: ca rezultat,
s-a decis s fie utilizat o doz fix de 20 mg o dat pe zi (1x/zi).
O doz redus de rivaroxaban, 15 mg 1x/zi, a fost disponibil pentru pacienii cu disfuncie renal.
Rezultatele preliminatorii ale studiului au fost prezentate la congresul anual al Asociaiei Americane a
Inimii (AHA) n 2010; rezultatele complete ale studiului au fost publicate n New England Journal of
Medicine n 2011(79).
ROCKET-AF a fost proiectat pentru a testa non-inferioritatea rivaroxabanului fa de warfarin ca
obiectiv primar. Odat ce a fost stabilit acest lucru, rivaroxabanul a putut fi testat pentru superioritate.
Testarea pentru non-inferioritate a fost condus pe populaia per protocol. Superioritatea a fost apoi
testat pe populaia ca tratat n siguran i pe populaia cu intenia de a fi tratat (ITT).

3.2.2. Rezultate de eficacitate

Rezultatele de non-inferioritate pentru obiectivul primar de eficacitate pot fi observate n Figura 14.

33
Figura 14. Accidentul vascular cerebral sau embolismul care nu afecteaz SNC n studiul ROCKET-AF
(populaia cu intenia de a fi tratat) (79)

n ROCKET-AF, rivaroxaban s-a dovedit a fi non-inferior warfarinei (raportul de risc [HR]=0,79;

CI 95%: 0,66 0,96; P<0,001) pentru prevenia AVC sau a ES n analiza per protocol. n analiza ITT,
care este msura de superioritate riguroas acceptat tiinific, rivaroxabanul nu a atins
superioritatea fa de warfarin pentru obiectivul primar. Rivaroxaban a fost capabil s arate
superioritate fa de warfarin pentru obiectivul primar doar pentru populaia ca tratat n siguran,
care nu este msura convenional de superioritate. Ratele de AVC sau ES raportate n diferitele
analize sunt prezentate n Tabelul 10.
(79)
Tabelul 10: Obiectivul primar al ROCKET-AF atins de populaia studiului

Populaia de Rivaroxaban Warfarin Raportul de risc Valoarea P

studiu (CI 95%)

n Eveni- Rata n Eveni- Rata Non- Superioritate

mente mente inferioritate

Per protocol 6958 188 1,7 7004 241 2,2 0,79 (0,66-0,96) <0,001 n/a

Ca tratai n7061 189 1,7 7082 243 2,2 0,79 (0,65-0,95) n/a 0,02
siguran
ITT 7081 269 2,1 7090 306 2,4 0,88 (0,75-1,03) <0,001 0,12
CI = interval de ncredere; ITT = populaia cu intenia de a fi tratat.

Obiectivele secundare au fost analizate pentru populaia ca tratat n siguran; nu au fost disponibile
date legate de populaia ITT. A existat o tendin de reducere a obiectivului compus din deces de
cauz vascular, AVC sau ES cu rivaroxaban n comparaie cu warfarin i o reducere semnificativ a
embolismului care nu afecteaz SNC. Rivaroxabanul s-a dovedit a reduce semnificativ rata de accident
vascular cerebral hemoragic n comparaie cu warfarina; important de menionat este c rivaroxabanul
nu a demonstrat un beneficiu suplimentar fa de warfarin n ceea ce privete prevenia AVC

34
 ischemic. De asemenea, nu a existat nicio diferen ntre rivaroxaban i warfarin pentru rata de
mortalitate de orice cauz, mortalitate de cauz vascular i mortalitate non-vascular.

3.2.3. Rezultate de siguran

Rezultatele de siguran au fost, de asemenea, analizate pentru populaia ca tratat n siguran.
Rivaroxaban a dus la efecte similare att pentru compozitul de hemoragii non-majore i majore clinic
relevante, ct i pentru hemoragii majore sau non-majore clinic relevante atunci cnd a fost comparat
cu warfarina. Rata de hemoragii intracraniene cu rivaroxaban a fost mai sczut n proporie de 33%
dect cea raportat pentru warfarin; totui, rivaroxaban a fost asociat cu o rat crescut a hemoragiilor
gastrointestinale. Rivaroxaban a fost asociat cu mai puine evenimente hemoragice fatale dect
warfarina. Totui, scderi ale valorilor hemoglobinei cu 2 g/dL i transfuziile au fost mai frecvente
printre pacienii tratai cu rivaroxaban dect pentru cei care primeau warfarin, aspect care face ca
profilul de siguran s fie mai puin clar. Rata raportat de hemoragii din ROCKET-AF este
prezentat n Tabelul 11.

Tabelul 11. Frecvena hemoragiilor n studiul clinic ROCKET-AF

Variabila Rivaroxaban Raportul de Valoarea

risc P
(CI 95%) (superiori
tatea)
Eveni- Rata de Eveni- Rata de
mente (n) evenimente mente evenimente
(n/100 (n) (n/100
pacient-an) pacient-an)
Hemoragii majore i 1475 14,9 1449 14,5 1,03(0,96-1,11) 0,44
non-majore clinic
relevante
Hemoragii majore 395 3,6 386 3,4 1,04(0,90-1,20) 0,58
Hemoragii non-majore 1185 11,8 1151 11,4 1,04(0,96-1,11) 0,35
relevante clinic
Hemoragii 55 0,5 84 0,7 0,67(0,47-0,93) 0,02
intracraniane
Hemoragii 224 NP 154 NP NP <0,001
gastrointestinale (3,2%) (2,2%)

NP = date care nu au fost prezentate.

3.2.4. Timpul n intervalul terapeutic

TTR este folosit ca un indice al calitii tratamentului cu warfarin primit de pacieni (80). Warfarina are
un interval terapeutic ngust (INR: 2-3) n care protecia mpotriva accidentului vascular cerebral este
balansat optim cu riscul de sngerare. n studiul ROCKET-AF, TTR median a fost de 58% i TTR
mediu a fost de 55%. Trebuie menionat faptul c TTR median raportat n ROCKET-AF este mai
mic dect cel din celelalte studii recente, inclusiv RE-LY(51). Acest lucru poate avea implicaii n
interpretarea datelor ROCKET-AF, deoarece rivaroxaban este comparat cu warfarina slab
controlat, lucru care poate prezenta o eficacitate i siguran diferit fa de warfarina bine controlat
drept comparator n celelalte studii.

35
3.2.5. Analizele de subgrup
Un numr de analize de subgrup au fost efectuate folosind date din studiul ROCKET-AF. Acestea
sunt rezumate n Tabelul 12.
Tabelul 12. Analizele de subgrup ROCKET-AF

Analiza de subgrup Concluzii-cheie

Insuficien renal(81) Rezultatele pentru rivaroxaban 15 mg 1x/zi vs. warfarin au fost concordante cu
rezultatele globale ale studiului la pacienii cu insuficien renal moderat.
Predictori pentru riscAnumii factori au fost asociai cu riscul ridicat de sngerare major: vrsta, sexul
hemoragic major(82) feminin, tensiune arterial diastolic crescut, BPOC, sngerare gastrointestinal n
antecedente, utilizare anterioar a AAS, anemia.

Predictori pentruFactori independeni predictori pentru accident vascular cerebral sau ES au fost:
AVC sau ES (83)
accident vascular cerebral sau AIT n antecedente, insuficien renal.

TTR warfarin(84) Cel mai puternic factor determinant independent al TTR individual a fost
localizarea geografic.
Rezultate pentru
evenimentele Eficacitatea rivaroxabanului vs. warfarin constant pentru pacienii cu sau fr IM
ischemice cardiace n antecedente.
(85)

Accident vascular
cerebral sau AIT nEficacitatea i sigurana rivaroxabanului vs. warfarin au fost constante pentru
antecedente(86) pacienii cu sau fr accident vascular cerebral sau AIT.

BPOC = bronhopneumopatia obstructiv cronic; GI = gastrointestinal; IM =infarct miocardic; ES =

embolie sistemic; AIT = atac ischemic tranzitor; TTR = timpul n intervalul therapeutic

3.2.6 Concluzii
Principala concluzie a studiului clinic ROCKET-AF a fost c rivaroxaban este non-inferior
warfarinei pentru prevenia accidentului vascular cerebral sau a embolismului care nu afecteaz SNC
la pacienii cu FA din aceast populaie de pacieni cu risc crescut. Rivaroxaban nu a atins
superioritatea pentru obiectivul primar folosind msura riguroas acceptat tiinific a analizei ITT.
Rezultatele secundare de eficacitate au fost analizate doar n analiza de siguran sub tratament, care
nu este o msur convenional. n ceea ce privete sigurana, n comparaie cu warfarina,
rivaroxabanul a fost asociat cu o rat comparabil de hemoragii majore i non-majore relevante clinic,
cu un risc mult mai redus de hemoragie intracranian i hemoragie fatal, dar cu o inciden mult mai
mare de sngerare gastrointestinal.

Capitolul 4. Apixaban pentru prevenia accidentului vascular cerebral n FA

4.1. Caracteristicile apixabanului

Apixaban este un inhibitor oral direct foarte selectiv i puternic de FXa liber i al activitii
protrombinazei(89). Apixaban are un timp de njumtire de 8-13 ore i o biodisponibilitate de >50%.
Exist un potenial clinic pentru interaciunile medicament - medicament cu apixaban, din cauza
metabolizrii de ctre enzimele CYP450 din ficat. Apixabanul este apoi eliminat pe cale renal

36
(aproximativ 25%) i intestinal (aproximativ 70%)(90-92).
Apixaban nu este recomandat ca tratament concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 i gp-P,
cum ar fi antimicotice azoli (ex.: ketoconazol, itraconazol, voriconazol i posaconazol) i cu inhibitorii
de proteaz HIV (ex.: ritonavir), deoarece acetia pot crete expunerea la apixaban.
De asemenea, nu este recomandat utilizarea concomitent cu inductori puternici de CYP3A4 i P-gp
(de exemplu, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital sau ceai suntoare) deoarece poate
duce la o reducere de aproximativ 50% a expunerii la apixaban, lucru ce ar diminua eficacitatea i
crete riscul sngerrii.
Dou studii de faz III AVERROES (Apixaban Versus Acidul Acetilsalicilic pentru Prevenia
Accidentului Vascular Cerebral la Pacienii cu Fibrilaie Atrial care nu au luat sau nu pot urma
Tratament cuAntagoniti ai Vitamina K) i ARISTOTLE (Apixaban pentru Reducerea ratei de
Accidente Vasculare Cerebrale i a altor Episoade tromboembolice n fibrilaia atrial) au investigat
sigurana i eficacitatea apixabanului pentru prevenia accidentului vascular cerebral la pacienii cu
FA. Datele din studii clinice de faz II nu sunt disponibile pentru apixaban la pacienii cu FA. Pentru a
determina doza optim pentru pacienii cu FA, au fost efectuate studii de dozare i stabilire a profilul
PK pe pacieni care erau tratai cu apixaban fie pentru prevenia, fie pentru tratamentul TEV(93).

4.2. Studiul clinic ARISTOTLE

4.2.1. Proiectarea studiului i obiective

Acest studiu clinic de faz III, randomizat, dublu-orb, dublu-ncruiat, a comparat apixaban cu
warfarina pentru prevenia accidentului vascular cerebral sau ES la pacienii cu FA(95).
n total, studiul a inclus 18201 pacieni randomizai pentru a primi fie apixaban 5 mg 2x/zi, fie
warfarin (INR-int: 23).
Un mic subgrup de pacieni (428 de pacieni) au primit o doz de 2,5 mg 2x/zi de apixaban sau
placebo, din cauza prezenei unor factori adiionali de risc hemoragic.
Punctajul CHADS2 mediu al pacienilor din studiu a fost de 2,1.
Obiectivul primar de eficacitate a fost incidena accidentului vascular cerebral sau a ES, iar
obiectivul primar de siguran a fost hemoragia major.
Rezultatele au fost prezentate la congresul anual al ESC n august 2011 i au fost publicate, n
acelai timp, n New England Journal of Medicine.

4.2.2. Rezultate

Rezultatele primare de eficacitate i siguran ale studiului pot fi observate n Figurile 15 i 16.
Figura 15. Accidentul vascular cerebral sau embolismul sistemic n studiul ARISTOTLE 95

37
Figura 16. Hemoragia major nm studiul ARISTOTLE95

Apixaban a fost superior warfarinei pentru prevenia accidentului vascular cerebral sau a ES (1,27%
vs. 1,6%; HR=0,79; CI 95%: 0,66-0,95; P superioritate=0,01). Acest lucru echivaleaz cu o RRR de
21% n favoarea apixabanului. Totui, trebuie menionat faptul c niciun beneficiu important nu a fost
demonstrat pentru rata accidentului vascular cerebral ischemic cu apixaban fa de warfarin,
rezultatul pentru obiectivul primar fiind determinat de reducerea accidentului vascular cerebral
hemoragic. De asemenea, trebuie menionat c o analiz de subgrup a studiului ARISTOTLE a
raportat o rat mai ridicat numeric de AVC ischemic pentru apixaban n comparaie cu warfarina(96).
Apixabanul a fost asociat cu o rat mai redus a mortalitii de orice cauz n comparaie cu warfarina
(HR=0,89; CI 95%: 0,80-0,998; P superioritate=0,047), cu o RRR de 11%. Totui, studiul
ARISTOTLE a avut un numr mai mare de pacieni pentru fiecare grup de tratament n comparaie
cu studiul RE-LY, astfel avnd o putere mai mare de a demonstra c diferenele numerice dintre
grupurile de tratament au fost importante statistic.
n ceea ce privete sngerarea major, apixaban a fost asociat cu o rat de 2,13% pe an, n comparaie
cu 3,09% pe an n grupul cu warfarin (HR=0,69; CI 95%: 0,60-0,80; P pentru superioritate <0,001).
Acest lucru echivaleaz cu o RRR de 31% n favoarea apixabanului. O subanaliz ulterioar a datelor
ARISTOTLE a artat c beneficiul apixabanului fa de warfarin pentru hemoragia major se
bazeaz pe populaia non-diabetic(95). Apixaban a oferit, de asemenea, o RRR de 58% a HIC n
comparaie cu warfarina. Efectele adverse au fost similare ntre grupurile de tratament.

4.2.3. Timpul n intervalul terapeutic

Dup cum s-a discutat anterior, atingerea unui INR terapeutic (2-3) cu warfarin este esenial pentru a
menine eficacitatea i sigurana; un TTR crescut este un indiciu de control bun al warfarinei. n
studiul ARISTOTLE, TTR median a fost 66% i TTR mediu a fost 62,2%.
4.2.4. Analize de subgrup
Un numr de analize de subgrup au fost realizate pe baza datelor studiului ARISTOTLE. Acestea
sunt rezumate n Tabelul 13.

38
Tabelul 13: Prezentarea general a analizelor de subgrup ale ARISTOTLE

Analiza de subgrup Concluzii-cheie

Riscul de accident
vascular cerebral i
Apixabanul are beneficii comparative cu warfarina, fcnd abstracie de riscul de
de sngerare(96)
accident vascular cerebral i de sngerare.

Disfuncie renal(97) Tratamentul cu apixaban a redus rata de accident vascular cerebral, deces i sngerri
majore, indiferent de funcia renal.

Accident vascularEfectele apixabanului versus warfarin au fost constante la pacienii cu FA cu i fr

cerebral sau AIT naccident vascular cerebral sau TIA n antecedente.
antecedente(98)

FA = fibrilaia atrial; AIT = atac ischemic tranzitor.

4.2.5. Concluzii
Principala concluzie a studiului ARISTOTLE a fost c, la pacienii cu FA, apixaban este superior
warfarinei pentru prevenia accidentului vascular cerebral sau a ES, cu mai puine hemoragii i cu o
rat de mortalitate mai redus.

Capitolul 5. Agent de neutralizare pentru dabigatran - idarucizumab

5.1. Caracteristicile idarucizumabului

Idarucizumab este un fragment de anticorp umanizat (Fac) care se leag de dabigatran cu o mare
afinitate, prevenind astfel legarea dabigatranului de trombin i nversnd astfel efectul su de
anticoagulare. Este singurul agent specific de neutralizare pentru un NOAC disponibil n acest
moment.
Poate fi considerat un agent de neutralizare ideal, datorit efectului su de reversie specific, imediat,
complet i susinut(115).
Este specific datorit afinitii specifice crescute de legare de dabigatran, fr efect de disociere.
Idarucizumab acioneaz doar asupra dabigatranului, fr niciun alt efect protrombotic, i nu va
interaciona cu niciun alt proces din cascada coagulrii sau cu niciun alt anticoagulant, cum ar fi
heparina.
Idarucizumab prezint urmtoarele caracteristici-cheie(116,117):
Legtur puternic cu dabigatran.
Afinitatea de legare a idarucizumabului la dabigatran este de peste 350 ori mai mare dect
afinitatea de legare a dabigatranului de trombin, retrgnd astfel n mod activ legarea
dabigatranului de trombin.
Efect rapid i susinut.
Datorit cii de administrare (intravenos), idarucizumab are un debut rapid al aciunii.
Legarea dabigatranului la idarucizumab are ca rezultat un complex stabil i inactiv
idarucizumab-dabigatran, cu un timp de njumtire de >260 ore in vitro.

39
 Fr efecte protrombotice sau antitrombotice.
Fragmentul de anticorp prezint o specificitate ridicat pentru dabigatran, care nu are n mod
natural un omolog n corpul uman.
Idarucizumab nu se leag de substrate cunoscute ale trombinei i nu este activ n testele de
coagulare sau de agregare plachetar.
Fragment de anticorp umanizat (Fac) cu un potenial sczut de reacie imunologic (aa-
numitul potenial de imunogenicitate).
Prin umanizarea anticorpului i a fragmentului de anticorp (care lipsete din regiunea Fc) se
obine reducerea potenialului de reacii imunologice.

5.2. Mod de aciune

Idarucizumab se leag de dabigatran la nivel plasmatic, formnd un complex stabil, reducndu-se
astfel nivelul de dabigatran nelegat. O concentraie plasmatic sczut de dabigatran nelegat determin
echilibrare, iar dabigatranul se ndreapt ctre trombin i din esuturi se redistribuie n plasm, unde
este legat de idarucizumab i inactivat. Acest proces continu att timp ct este disponibil
idarucizumabul. Apoi, complexul idarucizumab-dabigatran este eliminat din plasm(116).

5.3. Mod de administrare

Doza recomandat de idarucizumab este de 5 g (cuprins n dou fiole de cte 50 ml fiecare, ce conin
cte 2,5 g), cu administrare intravenoas. Doza poate fi administrat sub forma a dou perfuzii
consecutive de 5-10 minute fiecare sau ca injecie n bolus(117,118).
Doza de idarucizumab este administrat direct din fiol i nu necesit un produs de reconstituire.
Idarucizumabul nu trebuie amestecat cu alte substane medicale. O cale preexistent de administrare
intravenoas ar putea fi folosit pentru idarucizumab, dar calea ar trebui completat la acelai nivel cu
soluie steril de clorur de sodiu 9 mg/ml naintea i la sfritul perfuziei. Nu trebuie administrat
nicio alt perfuzie n paralel i pe aceeai cale de acces(117,118).
Dup administrarea de idarucizumab, se pot administra i alte tratamente antitrombotice (ex.: HGMM)
n orice moment, dac pacientul este stabil clinic i are o hemostaz adecvat(117,118).
Dup o intervenie chirurgical sau o procedur invaziv, tratamentul antitrombotic poate fi indicat
clinic ct mai repede dup sau chiar n timpul interveniei (cum ar fi n cazul unui bypass arterial
coronarian).
Datorit faptului c idarucizumab este un agent specific de reversie i acioneaz doar mpotriva
dabigatranului, poate fi folosit orice alt anticoagulant dac este necesar (ex.: unele intervenii
chirurgicale necesit utilizarea heparinei). Situaia este diferit la agenii de reversie non-specifici
pentru alte NOAC, care sunt acum n dezvoltare, deoarece aceti ageni non-specifici interfereaz, de
asemenea, i cu heparina.

Capitolul 6. Managementul hemoragiilor aprute n timpul tratamentului cu un NOAC

Atunci cnd apare o hemoragie sever, trebuie ntrerupt tratamentul anticoagulant i investigat sursa
hemoragiei(119).
Pacienii care prezint un eveniment hemoragic ce necesit o intervenie i care sunt n tratament cu
NOAC trebuie abordai n acelai mod ca i pacienii tratai cu AVK, dar cu excluderea administrrii
de vitamin K. Msurile specifice folosite trebuie individualizate n concordan cu severitatea i locul
hemoragiei.
n prezent, opiunile disponibile pentru managementul hemoragiei la pacienii tratai cu anticoagulante

40
includ o strategie de suprancrcare (separat de msurile suportive, cum ar fi interveniile
chirurgicale la locul leziunii, nlocuirea de volum sau transfuziile sangvine). Aceasta nseamn
tratamente, cum ar fi concentrat complex de protrombin (CCP), plasm proaspt congelat (PPC) i
factor activat recombinant FVII (rFVIIa), care acioneaz prin adiia de factori coagulani n snge.
Disponibilitatea unui agent specific de neutralizare va aduga strategia de reversie la celelalte opiuni
pentru managementul hemoragiei sau chiar va deveni o opiune de prim linie. n prezent, singurul
agent specific de neutralizare aprobat este idarucizumab (pentru dabigatran)(119) (Figura 17).
Abordarea managementului hemoragiei este similar pentru toate NOAC, dar datorit caracteristicilor
unice ale dabigatranului exist opiuni suplimentare disponibile pentru medici n cazul unor
evenimente hemoragice aprute la pacienii tratai cu dabigatran.
Deoarece dabigatranul este excretat n mare parte renal, meninerea unei diureze adecvate va susine
clearance-ul produsului. n plus, datele unui studiu clinic de faz I, precum i dovezile din viaa
real(practica clinica) sugereaz c, datorit slabei afiniti la proteinele plasmatice, dializa poate fi
eficient n cazul dabigatranului(119).

Figura 17: Algoritmul de management al hemoragiei la pacienii tratai cu un NOAC

Capitolul 7. Ghid curent pentru prevenia accidentului vascular cerebral n FA (ESC 2016)(121)

n 2016, Societatea European de Cardiologie (ESC) a publicat o actualizare a celui mai recent ghid de
management al pacienilor cu FA. Actualizarea din 2016 a recomandat, cu trie, pe lng o abordare
multidisciplinar a tratamentului FA, o implicare i educare a pacientului n deciziile referitoare la
tratament.
O schimbare important fa de precedentul ghid a fost faptul c, aparent, sexul feminin nu
influeneaz riscul de AVC n absena altor factori de risc i, astfel, femeile cu un scor CHA2DS2-
VASc de 1 nu au indicaie pentru tratament anticoagulant. Datorit sensibilitii sale ridicate mai mare
dect a CHADS2 pentru identificarea pacienilor cu risc ntr-adevr sczut, CHA2DS2-VASc rmne

41
mijlocul preferat pentru evaluarea riscului de accident vascular cerebral. Ghidurile au evideniat
urmtoarele recomandri pentru tratament:
- la pacienii cu un punctaj CHA2DS2-VASc 2 este recomandat AVK, dabigatran sau un
inhibitor direct oral de FXa;
- la pacienii cu un punctaj CHA2DS2-VASc de 1 ar trebui avut n vedere un AVK, dabigatran
sau un inhibitor direct oral de FXa.

Figura 18. Prevenia AVC n fibrilaia atrial

De asemenea, ghidurile menioneaz c, atunci cnd un ACO este recomandat, unul din NOACs
(dabigatran sau un inhibitor oral de FXa) ar trebui luat n considerare la majoritatea pacienilor cu FA
n defavoarea unui AVK n doz ajustat, n funcie de beneficiul clinic net (clasa 1A) - Figura 18.
Acest ghid evideniaz recunoaterea tot mai mare a rolului NOACs pentru prevenia accidentului
vascular cerebral la pacienii cu FA i contribuia n continu scdere a tratamentelor tradiionale cu
AVK i n special AAS.
Ghidul menioneaz i recomandri de iniiere a tratamentului anticoagulant dup AVC ( 1 pe zi
pentru AIT, 3 zile pentru AVC uor, 6 zile pentru AVC moderat i 12 zile dup un AVC sever) i dup
HIC (4-8 sptmni).
n managementul hemoragiilor severe, agenii specifici de neutralizare sunt recomandai la pacienii
tratai cu NOACs. Ghidul menioneaz idarucizumabul ca fiind singurul agent specific de neutralizare
disponibil la momentul redactrii ghidului.
La pacienii care primesc concomintent terapie antiagregant se recomand, n cazul celor tratai cu
NOACs, o doz redus i o durat ct mai scurt a triplei terapii (o lun n cazul pacienilor cu risc
crescut de sngerare).

42
BIBLIOGRAFIE

1. Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, Allessie MA. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A
study in awake chronically instrumented goats. Circulation 1995; 92:195468.
2. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS et al. ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the
ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the
American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice
Guidelines developed in partnership with the European Society of Cardiology and in collaboration
with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol 2011;
57:e10198.
3. Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial
fibrillation: the Rotterdam study. Eur Heart J 2006; 27:94953.
4. Go AS, Hylek EM, Phillips KA et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national
implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in
Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001; 285:237075.
5. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task
Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur
Heart J 2010; 31:2369429.
6. Savelieva I, Bajpai A, Camm AJ. Stroke in atrial fibrillation: update on pathophysiology, new
antithrombotic therapies, and evolution of procedures and devices. Ann Med 2007; 39:37191.
7. Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, McNamara PM. Epidemiologic features of chronic atrial
fibrillation: the Framingham study. N Engl J Med 1982; 306:101822.
8. Andersen KK, Olsen TS, Dehlendorff C, Kammersgaard LP. Hemorrhagic and ischemic strokes
compared: stroke severity, mortality, and risk factors. Stroke 2009; 40:206872.
9. Hannon N, Sheehan O, Kelly L et al. Stroke associated with atrial fibrillation incidence and early
outcomes in the north Dublin population stroke study. Cerebrovasc Dis 2010; 29:4349.
10. Gladstone DJ, Bui E, Fang J et al. Potentially preventable strokes in high-risk patients with atrial
fibrillation who are not adequately anticoagulated. Stroke 2009; 40:23540.
11. Lin HJ, Wolf PA, Kelly-Hayes M et al. Stroke severity in atrial fibrillation. The Framingham
study. Stroke 1996; 27:176064.
12. Marini C, De Santis F, Sacco S et al. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of
ischemic stroke: results from a population-based study. Stroke 2005; 36:111519.
13. Dorian P, Jung W, Newman D et al. The impairment of health-related quality of life in patients
with intermittent atrial fibrillation: implications for the assessment of investigational therapy. J Am
Coll Cardiol 2000; 36:130309.
14. Ringborg A, Nieuwlaat R, Lindgren P et al. Costs of atrial fibrillation in five European countries:
results from the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Europace 2008; 10:40311.
15. Bruggenjurgen B, Rossnagel K, Roll S et al. The impact of atrial fibrillation on the cost of stroke:
the berlin acute stroke study. Value Health 2007; 10:13743.
16. Coyne KS, Paramore C, Grandy S, Mercader M, Reynolds M, Zimetbaum P. Assessing the direct
costs of treating nonvalvular atrial fibrillation in the United States. Value Health 2006; 9:34856
17. Bogousslavsky J, Van Melle G, Regli F, Kappenberger L. Pathogenesis of anterior circulation
stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: the Lausanne Stroke Registry. Neurology 1990;
40:104650.
18. Singer DE, Albers GW, Dalen JE et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American
College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest 2008;
133(6 suppl):546S92S.
19. Hart RG, Pearce LA, Rothbart RM, McAnulty JH, Asinger RW, Halperin JL. Stroke with

43
intermittent atrial fibrillation: incidence and predictors during aspirin therapy. Stroke Prevention in
Atrial Fibrillation Investigators. J Am Coll Cardiol 2000; 35:18387.
20. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical
classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation.
JAMA 2001; 285:286470.
21. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for
predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach:
the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest 2010; 137:26372.
22. Camm AJ, Lip GY, De CR et al. 2012 focused update of the ESC guidelines for the management
of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation
developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012;
14:1385413.
23. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in
patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146:85767.
24. Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke
and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study.
Eur Heart J 2012; 33:150010.
25. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Adjusted-dose warfarin versus low-intensity,
fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke Prevention in
Atrial Fibrillation III randomised clinical trial. Lancet 1996; 348:63338.
26. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in
addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J
Med 2001; 345:494502.
27. Connolly S, Pogue J, Hart R et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial
fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events
(ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367:190312.
28. Connolly SJ, Pogue J, Hart RG et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial
fibrillation. N Engl J Med 2009; 360:206678.
29. Go AS, Hylek EM, Borowsky LH, Phillips KA, Selby JV, Singer DE. Warfarin use among
ambulatory patients with nonvalvular atrial fibrillation: the anticoagulation and risk factors in atrial
fibrillation (ATRIA) study. Ann Intern Med 1999; 131:92734.
30. Bassand JP, Mueller I, Mantovani LG et al. Antithrombotic treatment patterns for stroke
prevention in relation to age: insights from the Global Anticoagulant Registry in the FIELD
(GARFIELD). Eur Heart J 2012; 33(suppl 1):5253, Abstract:P557.
31. Moubarak G, Badenco N, Dreyfus J et al. Eligibility of patients with atrial fibrillation for new oral
anticoagulants. Int J Cardiol doi:10.1016/j.ijcard.2012.09.038.
32. Turpie AG. New oral anticoagulants in atrial fibrillation. Eur Heart J 2008; 29:15565.
33. Di Nisio M, Middeldorp S, Buller HR. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med 2005;353:10284
34. Mattsson C, Sarich TC, Carlsson SC. Mechanism of action of the oral direct thrombin inhibitor
ximelagatran. Semin Vasc Med 2005; 5:23544.
35. Haas S. New anticoagulant drugs: a critical perspective. Curr Hematol Rep 2005; 4:33538.
36. Stief TW. Kallikrein activates prothrombin. Clin Appl Thromb Hemost 2008; 14:9798.
37. Boehringer Ingelheim. Pradaxa Summary of Product Characteristics. 2012.
113. Rienstra M,Van Gelder I. Who, when and how to rate control for atrial fibrillation. Curr Opin
Cardiol 2008; 23(1):23-27.
38. Rienstra M,Van Gelder I. Who, when and how to rate control for atrial fibrillation. Curr Opin
Cardiol 2008; 23(1):23-27.
39. Stangier J, Eriksson BI, Dahl OE et al. Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin

44
inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement. J
Clin Pharmacol 2005; 45:55563.
40. Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E, Stangier J, Roth W. The metabolism and disposition of
the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos 2008; 36:38699.
41. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Gansser D, Roth W. The pharmacokinetics, pharmacodynamics
and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects.
Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292303.
42. Stangier J, Stahle H, Rathgen K, Fuhr R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the direct
oral thrombin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects. Clin Pharmacokinet 2008; 47:4759.
43. van Ryn J, Litzenburger T, Schurer J. Reversal of anticoagulant activity of dabigatran and
dabigatran-induced bleeding in rats by a specific antidote (antibody fragment). Circulation 2012;
126(21 suppl):Abstract 9928.
44. van Ryn J, Baruch L, Clemens A. Interpretation of point-of-care INR results in patients treated
with dabigatran. Am J Med 2012; 125:41720.
45. Prueksaritanont T, Gorham LM, Ma B et al. In vitro metabolism of simvastatin in humans
[SBT]identification of metabolizing enzymes and effect of the drug on hepatic P450s. Drug Metab
Dispos 1997; 25:119199.
46. Wang RW, Newton DJ, Scheri TD, Lu AY. Human cytochrome P450 3A4-catalyzed testosterone
6 beta-hydroxylation and erythromycin N-demethylation. Competition during catalysis. Drug Metab
Dispos 1997; 25:50207.
47. Bailey DG, Dresser G, Arnold JM. Grapefruit-medication interactions: forbidden fruit or avoidable
consequences? CMAJ doi:10.1503/cmaj.120951.
48. Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G et al. Dabigatran with or without concomitant aspirin
compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study). Am J
Cardiol 2007;100:141926.
49. The Petro-ex Investigators. Safety and efficacy of extended exposure to several doses of a new oral
direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in atrial fibrillation. Cerebrovasc Dis 2006; 21(suppl
4):Abstract 5.
50. Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A et al. Rationale and design of RE-LY: Randomized
Evaluation of Long-term anticoagulant therapY, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J
2009; 157:80510.
51. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial
fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:113951.
52. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of
venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial.
Lancet 2007; 370:94956.
53. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin
for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL
randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5:217885.
54. O'Neil WM, Welner SA, Lip GYH. Do open label blinded outcome studies of novel anticoagulants
versus warfarin have equivalent validity to those carried out under double-blind conditions? Thromb
Haemost 2013; 109(3).
55. Connolly S, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly P, Wallentin L. Newly identified events in the RE-LY
trial. N Engl J Med 2010; 363:187576.
56. Samsa GP, Matchar DB, Goldstein LB et al. Quality of anticoagulation management among
patients with atrial fibrillation: results of a review of medical records from 2 communities. Arch Intern
Med 2000; 160:96773.
57. Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial

45
fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term
anticoagulation therapY) trial. Circulation 2012; 125:66976.
58. Aguilar MI, Hart RG, Kase CS et al. Treatment of warfarin-associated intracerebral hemorrhage:
literature review and expert opinion. Mayo Clin Proc 2007; 82:8292.
59. Eckman MH, Rosand J, Knudsen KA, Singer DE, Greenberg SM. Can patients be anticoagulated
after intracerebral hemorrhage? A decision analysis. Stroke 2003; 34:171016.
60. Fang MC, Go AS, Chang Y et al. Thirty-day mortality after ischemic stroke and intracranial
hemorrhage in patients with atrial fibrillation on and off anticoagulants. Stroke 2012; 43:179599.
61. Camm J. A randomized trial of dabigatran, a oral direct thrombin inhibitor, compared to warfarin
in 18,113 patients with atrial fibrillation at high risk of stroke: discussion. ESC 2009. Barcelona,
Spain, 29 Aug to 2 Sept; Oral presentation 182.
62. Diener HC. Stroke prevention using the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran in patients with
non-valvular atrial fibrillation. Pooled analysis from the SPORTIF III and V studies. Cerebrovasc Dis
2006; 21:27993.
63. Lehr T, Haertter S, Liesenfeld KH et al. Dabigatran etexilate in atrial fibrillation patients with
severe renal impairment: dose identification using pharmacokinetic modeling and simulation. J Clin
Pharmacol 2012; 52:137378.
64. Beasley BN, Unger EF, Temple R. Anticoagulant options why the FDA approved a higher but
not a lower dose of dabigatran. N Engl J Med 2011; 364:178890.
65. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran
compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the
Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY (RE-LY) trial. Circulation 2011;
123:236372.
66. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with
warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial
fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376:97583.
67. Oldgren J, Alings M, Darius H et al. Dabigatran versus warfarin in atrial fibrillation patients with
low, moderate and high CHADS2 score: a RE-LY subgroup analysis. J Am Coll Cardiol 2010; 55(10
suppl 1):A1.E2-A1.E2.
68. Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with
atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY
trial. Lancet Neurol 2010; 9:115763.
69. Darius H, Clemens A, Healey JS et al. Comparison of dabigatran versus warfarin in diabetic
patients with atrial fibrillation: results from the RE-LY trial. Circulation 2012; 126(21 suppl):Abstract
15937.
70. Hart RG, Diener HC, Yang S et al. Intracranial hemorrhage in atrial fibrillation patients during
anticoagulation with warfarin or dabigatran: the RE-LY trial. Stroke 2012; 43:151117.
71. Healey JS, Eikelboom J, Douketis J et al. Periprocedural bleeding and thromboembolic events
with dabigatran compared with warfarin: results from the Randomized Evaluation of Long-term
anticoagulation therapY (RE-LY) randomized trial. Circulation 2012; 126:34348.
72. Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial
fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. Circulation 2011; 123:13116.
73. Coppens M, Eikelboom J, Ezekowitz M et al. Dabigatran versus warfarin in very elderly patients
with atrial fibrillation: results from the RE-LY trial. Circulation 2012; 126(21 suppl):Abstract 15537.
74. Dans AL, Connolly SJ, Wallentin L et al. Concomitant use of antiplatelet therapy with dabigatran
or warfarin in the Randomized Evaluation of Long-term anticoagulation therapY (RE-LY) trial.
Circulation 2013; 127:63440.
75. van Ryn J, Stangier J, Haertter S et al. Dabigatran etexilate a novel, reversible, oral direct

46
thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb
Haemost 2010; 103:111627.
76. Majeed A, Hwang HG, Brueckmann M et al. Management and outcomes of major bleeding on
dabigatran or warfarin. 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH). Atlanta,
GA, USA, 811 December 2012; 120(21):19.
77. Kubitza D, Becka M, Voith B, Zuehlsdorf M, Wensing G. Safety, pharmacodynamics, and
pharmacokinetics of single doses of BAY 59-7939, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol
Ther 2005; 78:41221.
78. Kubitza D, Becka M, Wensing G, Voith B, Zuehlsdorf M. Safety, pharmacodynamics, and
pharmacokinetics of BAY 59-7939 an oral, direct Factor Xa inhibitor after multiple dosing in
healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61:87380.
79. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial
fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:88391.
80. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of
patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart
Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for
Practice Guidelines (Writing Committee to revise the 2001 guidelines for the management of patients
with atrial fibrillation): developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and
the Heart Rhythm Society. Circulation 2006; 114:e25754.
81. Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D et al. Prevention of stroke and systemic embolism with
rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal
impairment. Eur Heart J 2011; 32:238794
82. Goodman SG, Wojdyla DM, White HD et al. Predictors of major bleeding risk: insights from the
Rivaroxaban Once-daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for
prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF). Circulation
2011;124(21 suppl):Abstract 16903.
83. Piccini JP, Stevens SR, Patel MR et al. Renal dysfunction is a potent predictor of stroke and
systemic embolism among individuals with atrial fibrillation: results from the ROCKET AF trial.
Circulation 2011; 124(21 suppl):Abstract 17137.
84. Singer DE, Hellkamp AS, Halperin JL et al. Individual and regional determinants of time in
therapeutic range among patients randomized to warfarin in the ROCKET AF trial of rivaroxaban.
Circulation 2011;124(21 suppl):Abstract 16169.
85. Mahaffey KW, White HD, Nessel CC et al. Ischemic cardiac outcomes in patients with AF treated
with vitamin K antagonism or Factor Xa inhibition: results from the ROCKET AF trial. Circulation
2011; 124(21 suppl):Abstract 13482.
86. Hankey GJ, Patel MR, Stevens SR et al. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with
atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET
AF. Lancet Neurol 2012; 11:31522.
87. Bayer. Xarelto Prescribing Information. 2012.
88. Bayer. Xarelto Product Monograph. 2012.
89. Wang X, Xu L, Wang H et al. Inhibition of Factor Xa reduces ischemic brain damage after
thromboembolic stroke in rats. Stroke 2003; 34:46874.
90. He K, He B, Grace J et al. Preclinical pharmacokinetics and metabolism of apixaban, a potent and
selective Factor Xa inhibitor. Blood 2006; 108:Abstract 910.
91. Eriksson BI, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Novel oral Factor Xa and thrombin inhibitors in the
management of thromboembolism. Annu Rev Med 2011; 62:4157.
92. Bristol-Myers Squibb. Eliquis Summary of Product Characteristics. 2012.
93. Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM et al. Apixaban for Reduction In STroke and Other

47
ThromboemboLic Events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. Am Heart J
2010; 159:33139.
94. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J
Med 2011; 364:80617.
95. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial
fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:98192.
96. Lopes RD, Al-Khatib SM, Wallentin L et al. Efficacy and safety of apixaban compared with
warfarin according to patient risk of stroke and of bleeding in atrial fibrillation: a secondary analysis
of a randomised controlled trial. Lancet 2012; 380:174958.
97. Hohnloser SH, Hijazi Z, Thomas L et al. Efficacy of apixaban when compared with warfarin in
relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. Eur
Heart J 2012; 33:282130.
98. Easton JD, Lopes RD, Bahit MC et al. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial
fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of the ARISTOTLE
trial. Lancet Neurol 2012; 11:50311.
99. Bristol-Myers Squibb. Eliquis Prescribing Information. 2012.
100. Bristol-Myers Squibb. Eliquis Product Monograph. 2012.
101. Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM et al. Evaluation of the novel Factor Xa inhibitor edoxaban
compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: design and rationale for the Effective
aNticoaGulation with Factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial
Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J 2010; 160:63541.
102. De Caterina R. The pharmacological basis of edoxaban development: once daily dosing. ESC
Congress 2012. Munich, Germany, 2529 August 2012; Abstract: 4635.
103. You JJ, Singer DE, Howard PA et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation:
antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians
evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141(2 suppl):e531S75S.
104. Furie KL, Goldstein LB, Albers GW et al. Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke
in nonvalvular atrial fibrillation: a science advisory for healthcare professionals from the American
Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2012; 43:344253.
105. Skanes AC, Healey JS, Cairns JA et al. Focused 2012 update of the Canadian Cardiovascular
Society atrial fibrillation guidelines: recommendations for stroke prevention and rate/rhythm control.
Can J Cardiol 2012; 28:12536.
106. Giugliano R.P. et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J
Med. 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1310907.
107. Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchow's
triad revisited. Lancet 2009; 373(9658): 155-166.
108. Dorian P, Jung W, Newman D et al. The impairment of health-related quality of life in patients
with intermittent atrial fibrillation: implications for the assessment of investigational therapy. J Am
Coll Cardiel 2000; 36(4):1303-1309.
109. Blackshear JL, Pearce LA, Hart RG et al. Aortic plaque inatrialfibrillation: prevalence,
predictors,and thromboembolic implications. Stroke 1999; 30(4):834-840.
110. Transesophageal echocardiographic correlates of thromboembolism in high-risk patients with
nonvalvular atrial fibrillation. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators Committee on
Echocardiography.Ann Intern Med 1998; 128(8):639-647.
111. Sanfilippo AJ, Abascal VM, Sheehan M et al. Atrial enlargement as a consequence of atrial
fibrillation. A prospective echocardiographic study. Circulation 1990; 82(3):792-797.
112. Di Tullio MR, Sacco RL, Sciacca RR, Homma S. Left atrial size and the risk of ischemic stroke
in an ethnically mixed population. Stroke 1999; 30(10):2019-2024.

48
113. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the
pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group,
single-centre study. Clin Pharmacokinet 2010; 49:25968.
114. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of
Patients with Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart
Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for
Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of
Patients With Atrial Fibrillation): developed in collaboration with the European Heart Rhythm
Association and the Heart Rhythm Society. Circulation 2006; 114(7):e257-e354.
115. I. R. Nistor, O. Bjenaru, L. Gherasim Accidentul vascular cerebral cardioembolic. Corelaii
neurocardiologice. Ed Medical 2016; ISBN 978-973-39-0806-7.
116. Pollack C. Symposium presentation at ISTH 2015.
117. Idarucizumab.Praxbind, Prescribing Information. 2015.
118. Glund S et al. A specific antidote for dabigatran: immediate, complete, and sustained reversal of
dabigatran-induced anticoagulation in healthy male volunteers ASH 2014; abstr 344.
119. ClinicalTrials. gov Identifier: NCT01955720.
120. Heidbuchel H et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of
non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace.
2015 Oct; 17(10):1467-507.
121. Kirchhof et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in
collaboration with EACTS. European Heart Journal Aug 2016, ehw210; DOI:
10.1093/eurheartj/ehw210.

49