Prof.

Ileana Constantinescu
Singura terapie eficientă pentru insuficienta hepatica in stadiu final
(ESLF- end–stage liver failure ) este transplantul de ficat (LT).

Registrul European de Transplant Hepatic:

 70.000 LT au fost efectuate în 137 de centre din Europa.

 Marea Britanie: In prezent, 680 de transplanturi de ficat sunt
efectuate anual.
 Mai mult de 6000 de pacienți au fost transplantati

 Romania: aproximativ 30-50-60 LT/an

Din păcate, oferta nu poate satisface cererea

Indicatii LT-adult
Frecvente:
 Boală hepatică alcoolică (ALD)
 Ciroza criptogenica
 Ciroza biliară primitivă
 Colangită sclerozantă primară (PSC)
 Hepatita (B, C, non-A, non-B)
 Carcinom hepatocelular
 Hepatită autoimună
 Indicatii LT-adult
Rare:
 Hemocromatoza
 Boala Wilson
 Deficit de Α1-antitripsina
 Sindromul Budd-Chiari
 boala polichistică
 Hiperoxaluria, hipercolesterolemia familială
 Porfirie, amiloidoza, tumori neuroendocrine (ex. - carcinoidul)
 Indicatii LT-copii
• Atrezia biliara
• Sindroame de colestaza familiala
• Boli metabolice:
 fibroza chistica
 Deficitul de Α1-antitripsina
 Boala Crigler-Najjar tip 1
 Boala Wilson
• Tumorile nerezecabile (de exemplu: hepatoblastom)
• Insuficiența hepatică acută - virala, medicamentoasa (de
exemplu, toxicitatea la paracetamol), autoimună
Contraindicatii ale transplantului de ficat
Absolute:
 Infecții
 Malignitate in afara sistemului hepato-biliare
 Malignitate hepatica secundara
 Abuzul de droguri sau de alcool
 Stadiile avansate ale bolii cardiopulmonare

Relative:
 Vârsta peste 65 de ani
 Tromboza venei porte
 Insuficiență renală neasociata cu boli de ficat
 Sepsis intrahepatic
 HIV
Urgente pentru LT
 Intoxicatie cu paracetamol
 Ascita rezistentă la diuretice
 sindroame hepatopulmonare
 Encefalopatie hepatică cronică
 Prurit persistent si greu de rezolvat
 amiloidoza familiala
 hiperlipidemii primare
 Boala polichistica hepatica
Evaluarea necesara pentru un transplant de ficat
Evaluare standard pentru un donator decedat
 grupa sanguină
 Screening standard al functiei hepatice/biopsie hepatica
pentru steatoza
 screening viral
 Tipare HLA: HLA-A, B, DRB1
 Markeri tumorali: AFP, CA 19-9, CEA, CA 125, CA 15-3, β2-
microglobulina, PSA total si liber
Evaluarea necesara pentru un transplant de ficat
Evaluare pentru un donator de ficat
 grupa sanguină
 Screening standard al functiei hepatice/biopsie hepatica pentru steatoza
 screening viral
 Tipare HLA: HLA-A, B, DRB1
 Markeri tumorali: AFP, CA 19-9, CEA, CA 125, CA 15-3, β2-
microglobulina, PSA total si liber
 Pentru a exclude tulburarile tromboembolice oculte: anomalii ale
protrombinei, proteinei C, proteinei S, antitrombinei III, factorului V
Leiden, factorului VIII, cardiolipina, anticorpi antifosfolipide
 Evaluarea imunologica a primitorului
unui transplant de ficat
 compatibilitatea AB0
 screening-ul viral
 scorul Child Pugh: A, B, C
 scorul MELD (Model for End-stage Liver Disease)
3,8 x loge (bilirubină mg/dL) + 11,2 x loge (INR) + 9,6 loge
(creatinina mg/dL) + 6,4 (etiologie: 0 dacă este colestatic
sau alcoolic, 1 altfel)
 Imunologia transplantului hepatic
 In transplantul hepatic, testarea histocompatibilitatii joaca un rol
redus in selectarea unui primitor pentru un donator anume
 Potrivirea HLA de clasa I poate creste semnificativ supravietuirea
grefei la primitor
 In tesutul hepatic, antigenele HLA de clasa I se gasesc numai la
nivelul epiteliului biliar, nu si in hepatocite
 Antigenele HLA de clasa II se gasesc la nivelul celulelor Kuffer
si celulelor endoteliale
 Anticorpi citotoxici
 Crossmatch - un cross-match pozitiv este asociat cu episoade de
rejet precoce
 Transplantul de ficat in infectiile cu virusul hepatitic C
 Virusul hepatitei C (VHC) determină aproximativ 40% din bolile hepatice cronice, in Statele Unite, si
ciroza asociata VHC este cea mai comună indicație pentru transplantul de ficat ortotopic (OLT) in
randul adultilor. Infectia cu VHC rămâne o problemă după transplant, iar infectia hepatica recurenta
este principala cauza de esec a grefei. Probleme similare apar si la pacienti infectati VHC care sufera
alte tipuri de transplante de organe.

EPIDEMIOLOGIE

 Recurenta hepatitei datorata virusului C (VHC), în urma transplantului de ficat ortotopic, are loc la
mai mult de 95 % dintre pacienti. Studiile secvenței de nucleotide a HCV demonstrează că, dupa OLT,
boala se instaleaza cu aceeași tulpină virală prezentă înainte de OLT. Reinfectarea la momentul
transplantului nu este surprinzătoare, deoarece aproape toti pacientii sunt viremici în acel moment.
Reinfectarea apare în timpul reperfuziei alogrefei in sala de operatie, iar titrurile virale ating nivelurile
din pretransplant, în termen de 72 de ore. În plus, monocitele periferice pot purta virusul si actioneaza
ca o sursa de reinfectare a ficatului donatorului. Infecția ”de novo” la pacientii anterior VHC negativ
poate rezulta prin transfuziile cu produse de sânge în timpul OLT, dar a devenit rara din 1992 datorita
screening-ului produselor de sânge.

PATOGENEZA

 Variabilele care influențează progresia hepatitei recurente cu VHC după transplantul hepatic ortotopic
sunt incomplet înțelese, dar caracteristicile donatorului (tipul donatorului, vârsta), caracteristicile
virale (genotip, încărcătură virală), gradul de inflamatie al ficatului explantat, statusul imun al
pacientului precum și regimul imunosupresor pot fi importante.
 Probleme dermatologice in urma transplantului de ficat
 Primitorii unui transplant de ficat, ca si alti primitori de organe solide, au un risc crescut de probleme
dermatologice datorită imunosupresiei pe termen lung și beneficiaza de screening pre-si post-
transplant, iar monitorizarea de către un dermatolog și îngrijirea dermatologică ar trebui integrate în
îngrijirea multidisciplinară a primitorului de transplant hepatic.
 Leziunile cutanate includ: modificari estetice, infectii, leziuni precanceroase și maligne. Severitatea
modificărilor de la nivelul pielii variaza de la modificari benigne la condiții ce pun in pericol viata. În
plus față de diagnosticul si managementul cancerului de piele, vizitele la un dermatolog furnizeaza
educatia pacientului privind protecția solară.
 Dintre toate transplanturile de organe solide, transplantul de ficat necesită nivelul cel mai redus de
imunosupresoare, uneori permitand încetarea completă a acestora. Ca urmare, pacientii care au suferit
un transplant de ficat tind să aibă mai putine complicatii dermatologice in comparatie cu alți primitori
de organe solide. Cu toate acestea, din cauza volumului mare al ficatului transplantat, pacientii care au
suferit transplant de ficat primesc mai multe limfocite ale donatorului decât primitorii transplantului de
rinichi, inima sau plamani. Din cauza imunosupresiei, limfocitele transplantate proliferează și uneori
declanseaza boala grefă contra-gazda.
EFECTUL TRANSPLANTULUI IN AFECTIUNILE DERMATOLOGICE PREEXISTENTE
 Pacientii care au suferit un transplant de ficat pot avea tulburări dermatologice preexistente care sunt
ulterior afectate de transplant. In multe cazuri, tulburările se îmbunătățesc fie ca rezultat al îndepărtarii
ficatului bolnav fie datorita imunosupresiei pe care pacientii o primesc.
Manifestarile dermatologice ale bolii hepatice - La pacientii cu leziuni dermatologice legate de ciroza
sau asociate cu forme specifice bolilor de ficat, transplantul duce la o îmbunătățire a afectiunilor
dermatologice.
Transplantul de inima
Indicatii - adulți
 Insuficienta cardiaca de cauza coronariana
 Cardiomiopatii: valvulare, mixte, boli congenitale ale
adultului, retransplant

Indicatii - pediatrice (<16 ani)

 Cardiomiopatie
 Boli cardiace congenitale
 Protocol de evaluare al primitorului unui
transplant de inima
 HLG, screening-ul de coagulare
 Grup sanguin
 Uree, electroliți, funcția hepatica, funcția tiroidiana
 Microbiologie
 Screening-ul viral
 Glicemia à jeun si lipidograma
 ECG
 Radiografie pulmonara
 Estimarea consumului maxim de O2 (VO2max)
 Doppler al arterelor carotide/periferice
 Protocol de evaluare al primitorului unui
transplant de inima
 Compatibilitate ABO
 Matching imunologic
 Anticorpi anti-HLA ≈ 10%
 > 25% → rejet
 Tipizare HLA pentru A, B, DRB1
 Crossmatch
 Disfuncția cronica post-transplant ramane cea mai frecventa
cauza de pierdere a grefei după primul an postTx.
 Rejetul acut al alogrefei cardiace
INCIDENTA SI REZULTATE
 Rejetul acut este o problema comuna, in special precoce post-transplant de inima. Cele mai multe
cazuri se datoreaza rejetului celular. Rejetul mediat de anticorpi (noncelular, vascular, umoral) este un
proces mai puțin înțeles și mai greu de diagnosticat, dar cu potential de crestere a morbiditatii.
 Raportul din 2009 al Registrului Societatii Internationale de Transplant Cardiac si Pulmonar (ISHLT)
arata ca dintre pacienții transplantati între iulie 2004 și iulie 2008, 21-30% au fost tratati pentru rejet
in timpul primului an după transplant. Aceasta reprezintă o subestimare de rejetului in ansamblul lui,
deoarece Registrul nu colectează date cu privire la episoadele de rejet ușoare (gradul 1R) sau de rejet
mediat de anticorpi.
 În raportul ISHLT, printre decese survenite între ianuarie 1992 și iunie 2008, rejetul acut a reprezentat
6% din decesele în primele 30 de zile, 12 % de la 31 zile la un an, 10%de la un an la trei ani, și mai
puțin de 2 % la mai mult de cinci ani. Contribuția rejetului la mortalitatea post-transplant a scăzut în
timp. Aceasta se datorează în principal îmbunătățirii imunosupresiei și în diagnosticarea și tratamentul
rejetului. Cu toate acestea, rejetul acut al grefei de inima rămâne o problemă clinică importantă.
FACTORI DE RISC
 Deși respingerea celulara acuta este problematica la un primitor de transplant de inima, probabilitatea
unui episod de rejet este influențată de mai mulți factori, în special de perioada post-transplant.
Tratament
 In ciuda utilizarii medicamentelor imunosupresoare potente, atât imediat după transplant cardiac
cat și pe termen lung ca tratament de intretinere, rejetul acut rămâne o problemă importantă.
Primitorii unui transplant cardiac au in medie 2-3 episoade de rejet acut in primul an
posttransplant, 50-80% dintre pacienti confruntandu-se cu cel putin un episod de rejet. Rejetul
acut celular apare, cel mai probabil, în primele trei până la șase luni, incidenta fiind in scadere
semnificativa după această dată.
 Diagnosticul de rejet celular acut al alogrefei cardiace este făcut în general prin biopsie
endomiocardica efectuata de rutina sau in contextul unor simptome sugestive.

Sistemul de clasificare ISHLT - biopsia endomiocardică este clasificata conform

nomenclaturii Societatii Internationale de Transplant Cardiac si Pulmonar (ISHLT), adoptata în
1990 și revizuita în 2004.
Rejetul celular acut:
 Gradul 0 - fără rejet
 Gradul 1R, ușor - infiltrat interstițial și/sau perivascular cu până la un focar de deteriorare al
miocitelor
 Gradul 2R, moderat - două sau mai multe focare de infiltrate cu leziuni miocitare asociate
 Grad 3R, sever - infiltrat difuz cu leziuni miocitare multifocale, cu sau fără edem, hemoragie sau
vasculită
 Indicatii si contraindicatii ale transplantului cardiac
 Transplantul cardiac este tratamentul de electie pentru multi pacienti cu insuficienta cardiaca in stadiu
terminal, care rămân simptomatici în ciuda terapiei medicamentoase optime. Stratificarea riscului la pacientii
cu insuficienta cardiaca in stadiu terminal este esențială pentru selectarea candidatului pentru transplant.
LISTA DE ASTEPTARE ȘI ALOCAREA
 Registrul Societatii Internationale de Transplant Cardiac si Pulmonar a raportat 4196 de transplanturi de
inima la nivel mondial în anul 2012. Aceasta este probabil o subestimare tinand cont ca raportarea in registru
a cazurilor din afara Statelor Unite nu este obligatorie. În Statele Unite, unde raportarea a fost obligatorie în
ultimele două decenii catre rețeaua United Network Of Organ Sharing (UNOS), numărul transplanturilor
de inimă a ramas stabil la aproximativ 2300 de cazuri anual. Majoritatea centrelor au efectuat între 10 și 19
transplanturi de inima pe an.
 Numărul de centre de transplant a scăzut de la 243 în 1996 la 204 în 2007. Deficitul donatorilor de organe a
fost limitarea majoră a extinderii acestui tip de tratament. Datorită deficitului critic de organe, procesul de
selecție al primitorilor și de alocare al donatorilor au implicat atat aspecte clinice cat și etice.
 Alocarea donatorului – Pentr a asigura distribuirea echitabilă a inimile donatorilor, UNOS a creat și
actualizeazat în mod regulat un sistem de alocare al organelor (Organ Procurement and Transplantation
Network). Acest sistem conturează regulile de prioritizare care iau în considerare gravitatea clinică a bolii,
timpul acumulat pe lista de așteptare, compatibilitatea sangvina și distanța geografică. Durata timpului
de ischemie pentru inima donatorului este un factor de limitare în recuperarea organului, o durata a ischemiei
mai mare de patru ore fiind asociata cu o rata mai mare de eșec a grefei primare. În consecință, distanța
geografică dintre spitalalul donatorului și centrul de transplant este măsurat în zone concentrice circulare de
500 de mile.
 Potrivirea HLA a potentialilor donatori și primitori nu este de obicei
efectuată in transplantul de inima si inima-pulmon. Într-un studiu
multicentric semnificativ statistic, a fost raportata o imbunatatire a ratei
de supravietuire la grefele cu potrivire HLA. De asemenea, s-a constatat
la o mica serie de grefe cardiace, că îmbunătățirea dupa potrivirea HLA a
fost limitata la primitorii de sex masculin care nu au grupa de sange O.

 Primitorii unei grefe de inima care au un PRA mare, au o rata de

supravietuire a grefei, la un an posttransplant, mai proasta in comparatie
cu primitorii nesensibilizati. In mai multe studii, la pacienții cu un cross-
match pozitiv rata de supravietuire a fost semnificativ mai mica decât la
cei cu un cross-match negativ.

 Se sugerează ca un minim necesar, screening-ul anticorpilor citotoxici

pre-transplant și un cross-match prospectiv la pacientii foarte
sensibilizati.
 Preventia si tratamentul vasculopatiei alogrefei cardiace
 Transplantul cardiac este terapia definitivă pentru pacientii eligibili cu insuficienta cardiaca in stadiu
terminal. Limitările majore ale supraviețuirii în perioada post-transplant precoce (primul an) sunt
insuficienta nespecifica a grefei, insuficienta multiorgan, rejetul acut și infecția. După primul an,
vasculopatia alogrefei (cardiac allograft vasculopathy - CAV, numita si boala arterelor coronariene
transplantate sau vasculopatia transplantului cardiac) este printre primele trei cauze de deces.
Aproximativ 30 % dintre pacienti prezinta angiografic boala coronariana la cinci ani și 50 % la 10 ani,
cu incidenta progresiva in timp.
PATOLOGIE

 Vasculopatia allogrefei cardiace (CAV) este o boală panarteriala limitată la alogrefa și se caracterizează
prin hiperplazia difuză a intimei arterelor coronare epicardice și boala microvasculara. În contrast,
ateroscleroza tradiționala este focala, noncircumferentiala și cel mai adesea observata proximal în
vasele epicardice.

 Primitorii transplantului dezvolta frecvent boala coronariana proximala. Cu toate acestea, aceste leziuni
se aseamănă mai mult cu ateroscleroza tradiționala patologica și, probabil, evolueaza de la o boala pre-
existenta a primitorului accelerata de multitudinea de factori de risc cardiac dupa transplant.

 Testari seriate cu ultrasunete intravascular (intracoronar) au arătat că cea mai mare parte a îngroșarii
intimei are loc în timpul primului an după transplant. Pierderea lumenului se datorează și remodelarii
arteriale, cu expansiunea timpurie și constricția cu întârziere a zonei externe a membranei elastice.