Poluanţii

cancerigeni
Conf. Dr. Anca Maria
Moldoveanu
Definiţia carcinogenezei
• Carcinogneza este cel mai
important efect fără prag ce poate
fi întâlnit la om.
• Mutageneza este efectul la care
nu poate fi desemnat un prag.
Este foarte greu de estimat
semnificaţia efectului mutagen la
om.
 Elemente specifice
carcinogenilor
• Perioada lungă de latenţă:
perioada de latenţă reprezintă
perioada de timp dintre expunere
şi producerea efectului respectiv
apariţia neoplaziei,
• Grupurile populaţionale reduse de
expuşi,
• Lipsa studiilor de follow-up pe
perioada unei vieţi.
Evaluarea potenţialului
carcinogen
• Expunerea este combinată:
expunerea de la locul de muncă,
poluarea mediului,
• dietă,
• fumat,
• factori genetici.
Exemple de perioade de
latenţă
Substanţa chimică Localizarea Perioada de
neoplasmului latenţă în ani
Arsenic Piele şi plămân 20
Asbest Pleura şi 15 – 20
peritoneum
Benzene Sânge 10 -20
Benzidine Vezică 16
Crom (VI) Plămân 10 – 20
Bis(2- Plâmân 8
chloromethylether
Nichel Plămân şi nas 20
Clorură de vinil Angiosarcom 15
hepatic
Clasificarea factorilor
carcinogeni
• Carcinogeni organici: HAP, clorură
de vinil, benzen, naftilamină,
• Carcinogeni anorganici: arsen,
crom, nichel, azbest,
• Radiaţii ionizante şi ultraviolete,
• Virusuri : virusul hepatitei B,
Herpes virusul, virusul Epstein
Barr.
Procesul de inducere a
cancerului
(1) iniţiere →(2) promovare→(3)progresie
 (1) Iniţierea
• Substanţele carcinogene, radiaţiile
ionizante sau virusurile produc
modificări la nivelul ADN –ului
favorizând crearea unei celule
iniţiate. Aceste celule pot
reprezenta o stare malignă
potenţială. Aceste celule pot
deveni celule cu capacitate
nerestricţionată de proliferare.
 (1) Iniţierea
• Procesul de iniţiere este
dependent de doză.
• Dacă modificările celulare nu sunt
reparate rapid, procesul de iniţiere
poate deveni permanent.
 (2) Promovarea
• Un promotor este o substanţă care
nu induce prin acţiunea ei, în mod
necesar, o tumoare dar poate
favoriza o mutaţie cu potenţial
carcinogen sa se manifeste.
• O substanţă promotoare
transformă celulele iniţiate într-o
celulă anormală, celulă activată şi
care poate fi prima celulă a unei
tumori.
 (2) Promovarea
• Aceste modificări produse conduc
la o proliferare celulară locală
ceea ce poate induce formarea
unei tumori benigne.
• Doza şi durata de expunere sunt
importante.
• În acest stadiu,tumora nu este
malignă.
 (3) Progresia
• Celulele devin maligne şi evoluează
spre o proliferare nerestricţionată cu
invazia ţesuturilor adiacente şi apariţia
metastazelor.
• Metastazele apar atunci când celule
tumorale se desprind şi ajung în alte
localizări din corp.
• Metastazele sunt tumori care au o
dezvoltare mult mai rapidă decât a
tumorii de origine.
 Căile de expunere
• Inhalare – rata de absorbţie este
de aprox. 50%
• Ingestie – rata de absrbţie este de
aprox. 10%.
 Clasificarea IARC
Clasa Descriere Comentariu
Clasa 1 Carcinogen uman Sunt dovezi
suficiente ale
acţiunii carcinogene
Clasa 2A Probabil carcinogen
la om
Clasa 2B Posibil carcinogen
la om
Clasa 3 Nu sunt dovezi
concludente asupra
efectului carcinogen
la om
Clasa 4 Nu sunt
carcinogene pentru
om
 Clasificarea EPA
Grupul Descrierea Cmentariu
A Carcinogen uman Evidenţe suficiente obţinute prin
studii epidemiologice pentru a
justifica asocierea cauzală

B1 Probabil carcinogen la om Evidenţe limitate în ceea ce priveşte

efectele carcinogene la om

B2 Probabil carcinogen la om Evidenţe suficiente în ceea ce

priveşte efectele carcinogene la
animale

C Posibil carcinogen la om Evidenţe limitate în ceea ce priveşte

efectele carcinogene la animale

D Neclasificat Evidenţe neconcludente în ceea ce

priveşte efectele carcinogene la
animale

E Nu sunt evindenţe în ceea ce priveşte Nu există evidenţe în ceea ce

efectele carcinogene la om priveşte efectele carcinogene la
animale sau la om
 Clasificare unor substanţe
chimice
Chemical ( by class) Weight of evidence – Classification

Metals
Arsenic A
Cadmium B1
Chromium( VI) A
Nickel A
Inorganic
Asbestos A
Benzenes
Benzene A
Chlorinated volatiles
Bis(2-chloromethyl)ether A
Vinyl Chloride A
 Clasificare unor
substanţe chimice
Substanţă ( după clasă) Classificare
Miscellaneous organice
Acrylonitrile B1
Benzidine A
Cyclophosphamide B1
Diethylstilbestrol A
1,2-diphenylhydrazine B1
Ethylene oxide B1
Melphalan B1
2-Naphthylamine A
Hidrocarburile policiclice
aromatice
• Sunt câteva sute de HAP.
• Cel mai cunoscut este benz(a)pirenul.
• Există şi nitro – HAP ( cu gruparea NO2
ataşată).
• Nivelul natural al B(a)P este aproape
de zero.
• În interiore se pot atinge concentraţii
foarte ridicate.
• Concentraţii deosebit de mari se pot
găsi în locurile de muncă.
 Surse de HAP
• Arderea combustibililor fosili:
lemn, cărbune, petrol şi derivaţi,
gaze naturale, biomasă,
• Fumatul,
• Sursele mobile – autovehicule.
Căile de expunere la HAP
• B(a)P poate pătrunde în organism
pe cale respiratorie. Rata de
absorbţia este e 40%la un volum
de 20 m3 aer pe zi,
• B(a)P poate pătrunde în organism
apa de băut,
• B(a)P poate pătrunde în organism
prin alimente în funcţie de modul
cum sunt preparate, depozitate,
afumate ( până la 50µg/kg).
Cinetică şi metabolism
• HAP sunt liposolibile şi sunt absorbite prin
plămâni şi prin mucoase.
• HAP inhalate pot fi absorbite pe particulele de
funingine.
• După depunerea în tractul respirator a
particulelor pe care au fost absorbite PAH,
aceste particule pot fi eliminate prin
clearance-ul muco-ciliar.
• HAP pot fi eliminate de pe particule în timpul
transportului pe căile respiratorii şi apoi pot
traversa epiteliul bronşic şi pătrunde în
celulele acestuia unde sunt metabolizate.
 Metabolism
• HAP sunt metabolizate prin
intermediul sistemului oxidativ
având ca primă treaptă a
procesului oxidarea.
• Rezultatul metabolizării sunt
producerea de epoxizi sau fenoli.
• După metabolizare la dihidrodioli o
parte dintre epoxizi pot fi apoi
oxidaţi la diol – epoxizi.
 Metabolism
• Diol – epoxizii reprezintă
substanţa cu acţiune carcinogenă
ce poate acţiona la nivelul
organismului.
• HAP poate induce sinteza
enzimelor responsabile pentru
desfăşurarea metabolismului său
şi în felul acesta nu are nevoie de
nici un co – carcinogen.
 Metabolism
• O serie de metaboliţi pot induce
mutaţii, transformări celulare,
şi/sau se pot ataşa de
macromolecule.
• 7,8-diol-9,10-epoxidul este
considerat a fi cel mai important
metabolit cu acţiune carcinogenă.
Formarea epoxizilor și a
qinonelor
 Efecte pe sănătate
• HAP pot induce:
• Neoplasm pulmonar,
• Neoplasm de piele,
• Neoplasm gastro-intestinal.
 Evaluare de risc
• Evaluarea de risc presupune că 9
persoane din 100 000 de expuşi pot
deceda datorită unei neoplazii la nivel
pulmonar ca rezultat al expunerii de o
viaţă la un aer ambiental cu un nivel
de poluare de 1ng/m3 B(a)P în amestec
cu alte HAP.
• Nu există un nivel de HAP în aer care
poate fi considerat sigur pentru
sănătate.
 Benzen
• În trecut era folosit ca solvent.
• Azi este folosit pentru a substitui
hidrocarburilor aromatice.
• Benzenul participă la procesul de
producere a smogului fotochimic.
• Benzenul este produs de arderea
combustibilului fosil.
 Căi de expunere
• Aer – este calea principală de
expunere. Aprox. 50% a benzenului
inhalat este absorbit.
• Fumul de țigară are o concentrație
relativ mare de benzen (150 – 240
mg/m3) și reprezintă o sursă importantă
de expunere pentru om.
• Materiale care conțin cantități mici de
benzen sunt adezivii, cleiul și
produsele domestice de curățenie pot
contribui la expunerea la benzen.
 Căi de expunere
• Apa de băut – 0.1- 0.3µg/litru. Cel
mai ridicat nivel identificat a fost
egal cu 20 µg/litru.
• Alimente - Benzenul a fost
identificat în ouă, care de vită
iradiată, carne de vită conservată,
pește pui preparat, nuci prăjite,
diferite fructe, legume și produse
lactate.
Semnificația căilor de
expunere
• Cea mai mare expunere jurnalieră
este prin aer la cei ce locuiesc în
zone urbane mai ales fumători.
• Expunerea prin apă și alimente
este secundară.
Cinetică și metabolism
• Absorbție – Benzenul este absorbit în
proporție de 50% prin inhalare.
• Distribuție – Benzenul are o lipofile
mare și este slab solubil în apă. Aceste
caracteristici permit distribuția
benzenului în țesuturile bogate în
grăsimi cum ar fi țesutul adipos și
măduva hematogenă.
• Benzenul se acumulează în depozitele
grase în timpul unei expuneri de lungă
durată.
Cinetică și metabolism
• Eliminare – 30% din benzenul
absorbit este exhalat nemodificat
prin respirație.
• Prin urină este eliminată o mare
cantitate de benzen sub formă de
fenol, hidrochinonă sau produși de
conjugare catecolaminică.
 Biotransformare
• Benzenul este oxidat de
cytochrome P450 dependent de
sistemul oxidativ.
• Calea principală este cea de
formare a fenolului via epoxid și a
catecolului via benzen dihidrodiol
și hidrochinonă.
 Efecte pe sănătate
• Benzenul este cunoscut ca o
substanță carcinogenă pentru om
(IARC, clasa 1).
• Benzenul induce leucemia
mieloblastică și eritroblastică.
 Evaluare de risc
• La un nivel al benzenului în aer
egal cu 1µg/m3, riscul estimat, la
expunerea de o viață,se poate să
se inducă o neoplazie de tipul
leucemiei este de 4 x 10-6.
• Nici un nivel sigur de expunere
prin aer la benzen nu poate fi
recomandat.
Population Exposure to Air
Pollution
(PEOPLE: Population Exposure to Air Pollutants in Europe)

Emissions and Health Unit

Institute for Environment and Sustainability (IES)
Ispra, Italy

http://ies.jrc.cec.eu.int
http://www.jrc.cec.eu.int
 PEOPLE project: Population
Exposure to Air Pollutants in
Europe
Bucharest
Madrid Ljubljana
03 December 2003
AIRPECO/APHEIS27 May 2003

Brussels
Dublin Lisbon
Anti Smoking 28 April 2004
Legislation
22 October 2002
Indoor Air Quality
Principalele obiective ale proiectului
PEOPLE
Evaluarea expunerii umane la aer poluat

Stabilirea și validarea unui design de monitorizare a aerului

Suportul factorilor decizionali locali, naționali și Europeni

Îmbunătățirea conștientizării publicului asupra calității aerului

Comparația între orașe Europene

 All air quality roads lead to health impact

Ambient Air quality surrogate for human

exposure?
• Are monitoring sites representative of the air we breath?
• Most monitoring at background sites (Pollutant dependent)
• Less “hot spot” sites (Country dependent)
• Different focus for indoor monitoring
• Influence of personal choices on exposure levels

A real need for human exposure

data
 PEOPLE

PERSONAL EXPOSURE AMBIENT LEVELS

SMOKERS NON SMOKERS INDOOR ENVIRONMENTS OUTDOOR ENVIRONMENTS

OTHER
CHILDREN COMMUTER CONTROL HOMES
LOCATIONS

CITY
SCHOOLS BACKGROUND
PERSONAL PUBLIC WALK OR
CAR TRANSPORT CYCLING OFFICES AND
SHOPS HOT SPOTS
BUS
BARS
TRAM

METRO

Support from citizens Support from local authorities

 Sampling
Techniques
from 12 to 24
hours

Diffusive Sampling Techniques

(Benzene and Aromatic

Compounds)

Low Volume Samplers

(PM10 and speciation: PAH, HM)
 Outdoor ambient air levels
Benzene : Median 4.1
µg/m3

µg/m 3

13

11

1
 Indoor ambient
Environments
35

30

25

20
3
Benzene, µg/m

15

10

-5
Bar
Office
Home

Shop
Taxi

School
Hotspot
Background

Median
25%-75%
Non-Outlier Range
Clas e
 1.8

Relative Toluene/Benzene ratio with respect to Background

Indoor ambient 1.6
Aged

Environments
1.4

1.2

35
1.0

30
0.8

25
0.6

20
3

0.4
Benzene, µg/m

Background Hotspot Office School

Median
Home Taxi Bar Shop
15 25%-75%
E nviroments Fresh
10

-5
Bar
Office
Home

Shop
Taxi

School
Hotspot
Background

Median
25%-75%
Non-Outlier Range
Clase
 PEOPLE CITIES
45 Benzene exposure levels
40

35
3

30
Benzene Concentration, µg/m

25

20

15

10

Median
0 25%-75%
Non-Outlier Range
-5 Outliers
Madrid Dublin Lisbon Extremes
Ljubljana Bucharest Brussels
 Case Study: Madrid
Human Exposure

24

22

20

18

16
3
Benzene, µg/m

14

12

10

2 Median
! Users of
25%-75%
0 Non-Outlier Range
Control Group Walker Train Mix transport Car
Children Metro Bus Public Transport Smoker
 Movement diary
TRAVELLING INSIDE O
Other Café Restau- Other
Walk Bus Train Metro * Home Work Bar Shops -rant * Street
7 0
15
30
45
8 0
15
30
45
9 0
15
30
45 • Simple one side diary questions on reverse side
• Used to provide data and ensure sample integrity
• Sampler and diary are easy to use
 MADRID: Benzene exposure level, µg/m 3
30

25

20
Observed values

15

10

0
0 5 10 15 20 25 30
R 2= 0.588 Pred icted va lue s
 3
Exposure factor, µg/m /h

10.00
15.00
20.00
25.00

0.00
5.00
Walk

Car

Bus

Train

Metro

Other transp

Home
factors

Work

Bar
Exposure

Shops

restaurant

other inside
Benzene (µg/m3/hour) Toluene (µg/m3/hour)

Street

Park

other outside

Smoking time

passive
Median time of activities for Madrid sample
Sample Median time of
Activity
number Activity, hour
Bar 67 0.50
Shops 29 0.50
Restaurant 23 1.00
Other inside 49 1.00
Street 29 0.50
Walk 83 1.13
Car 51 1.08
Bus 30 0.50
Train 15 0.63
Metro 30 0.79
Home 110 2.29
Work 84 6.69
Smoking time 24 0.63
Passive smoking 56 0.75
 Street
5% Walk
Shops
0% B
6%
Average
Exposure
Work Level
Activity B B smoker
42%
for 12
hours
Time, h Time, h Metro
35%

Bar
Shops 8.5
Restaurant
Home µg/m3
Other inside 12%

Street 0.20 0.20

Walk 0.50 0.50 Street
Walk
3%
Car passive 3%
16%
Bus
Train Metro
20%
Metro 2 2
Home 1.80 1.80
Smoking time
14.8
Work 7.50 7.50
27% µg/m3
Smoking time 2.00 Home
7%
Passive
smoking 2.00

B Work
24%
Smoker
 passive Bar

A 3% 10% Average
Shops
Exposure
Work
10% Level
Activity A A smoker
31%
Street
for 12
4% hours
Time, h Time, h
Walk
5%
Bar 0.50 0.50
Shops 0.50 0.50
Restaurant
10.6 µg/m3
Home Car
Other inside 5% Bus 20%
Street 0.20 0.20 12%

Walk 0.50 0.50 Bar Shops

6% 6%
Car 1.50 1.50
passive Street
Bus 0.50 0.50 16% 2%
Train Walk
3%
Metro
Home 1.00 1.00 Car
Work 7.00 7.00 12%
Smoking
Smoking time 2.00 time 16.8 µg/m3
24%
Passive
smoking 0.30 2.30 Bus
7%
Home
A 3%
Smoker Work
 Position of Madrid campaign day in
2003 110

100

90
Day of the campaign
80
Relative Frequency (%)

70

60
Annual Average
50

40

30

20 Cumulative annual distribution for 2003

10

0
0.0 0.6 1.2 1.8 2.4 3.0 3.6 4.2 4.8 5.4 6.0 6.6 7.2 7.8 8.4 9.0
0.3 0.9 1.5 2.1 2.7 3.3 3.9 4.5 5.1 5.7 6.3 6.9 7.5 8.1 8.7
Category (upper limits)
Benzene, ug/m 3

Median CBG benzene concentration = 4.1 Median CBG benzene concentration = 3.4
µg/m3 µg/m3
(day of the campaign) (annual average)
 20
18.2 Median city background level (Campaign day)

Annual city background level

Maximum outdoor value (Campaign day)

15

11.6
3
Benzene, µg/m

10 7.9
8.5
6.2

5.4
7 5.4
4.1
5 3.4
3.8 3.4
3.8 3.7
2.5 4.1
3.1

2.1
0
Brussels
Lisbon
Bucharest
Ljubljana
Madrid
Dublin
 Median city background level (Campaign day) Hot spots (Campaign day)

20

18
BUCHAREST
3

MADRID
16
Ambient air Concentration, µg/m

14

12

10
LISBON
BRUSSELS
8

LJUBLJANA
6 DUBLIN
BUCHAREST
LISBON
4
LJUBLJANA MADRID
2
DUBLIN BRUSSELS
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
3
Average exposure level, µg/m
 Concluzii
Traficul a fost identificat ca sursa majoră
pentru poluarea.

• Nivelele de poluare interioară au fost

controlate de calitatea aerului exterior și de
prezența surselor de emisie interioare.
• Factorii de expunere au fost estimați pentru
compușii aromatici în diferite micro-medii de
viață.
 Concluzii
• Evaluările preliminare arată că expunerea
populației poate fi măsurată prin campanii
instantanee.

Nivelele de poluare de bază (de referință)

și cele din punctele fierbinți pot fi folosite
ca indicatori pentru nivelul de expunerea
generală a populației la gaze poluante.
 Azbestul
• Reprezintă un grup de fibre
naturale care au o rezistență
deosebit de mare la acțiune
mecanică, sunt slab conducătoare
de căldură și au o rezistență
destul de mare la acțiunea
substanțelor chimice.
 Varietăți de azbest
• Chrysotyle
• Crocidolite
• Amosite
• Antophylite
• Tremolite and
• Actinolite.
 Surse de azbest
• Surse naturale-scoarța terestră
(crysotilul),
• Surse antropogene: minerit și
măcinat,
• Manufactura unor produse variate
cum ar fi profile pentru
autoturisme, plăcuțe de frâne,
• Construcții
• Utilizarea produselor conținând
azbest.
 Surse de azbest
• Țevi de asbo-ciment,
• Poluare interioară - poate conduce
la expunere la nivele ridicate de
expunere.
• În zona temperată sursa
importantă de expunere este
sursa interioară.
 Apariția în aer
• Fibre respirabile pot ajunge la
dimensiuni “critice“, dimensiuni
respirabile care sunt:
• L = 5 µm și Ø = 3µm cu raportul
dintre L și diametru de 3:1.
 Nivele de poluare cu
azbest
Zone Nivele de poluare ale aerului cu
azbest
Zone rurale Sub 100 F/m3
Zone urbane Sub 100 F/m3 și 1000 F/m3

În direcția de acțiune a vântului de 2200 F/m3

la o fabrică de asbo-ciment
La o intersecție cu trafic intens 900 F/m3

Pe autostradă Până la 3300 F/m3

În aerul interior unei clădiri fără Sub 1000 F/m3
sursă de azbest

În aerul interior într-o clădire cu Până la 10 000 F/m3

azbest friabil
Nivele în mediu de muncă Valori de la 105 F/m3 la mai mult de
108 F/m3
 Căi de expunere
• Aer,
• Apă de băut : de la țevile de asbo-
ciment,
• Alimente.
 Cinetică
Depunerea la nivel pulmonar:
• Fibrele cu diametrul mai mare 3
µm nu sunt respirabile.
• O cantitate considerabilă de fibre
se poate depune în zonele ciliate
superioare ale aparatului
respirator.
 Cinetică
• Mecanismele de eliminare ale
acestor fibre sunt:
• clearance-ul muco-ciliar,
• acțiunea macrofagelor alveolare și
• eliminarea prin intermediul
celulelor epiteliale din căile
respiratorii.
 Efecte pe sănătate
• Azbestoza – reprezintă o fibroză
pulmonare ce se instalează lent prin
inhalarea de fibre de azbest la un nivel
de concentrație ridicat și un timp
îndelungat.
• De multe ori azbestoza se asociază cu
apariția cancerului pulmonar în special
la fumători.
• În cazuri severe apare cord pulmonar
și hipoxie.
 Efecte pe sănătate
• Azbestoza – reprezintă o fibroză
pulmonare ce se instalează lent prin
inhalarea de fibre de azbest la un nivel
de concentrație ridicat și un timp
îndelungat.
• De multe ori azbestoza se asociază cu
apariția cancerului pulmonar în special
la fumători.
• În cazuri severe apare cord pulmonar
și hipoxie.
 Biomarkeri
• Plăcile pleurale sunt plăci fibroase ce
se dezvoltă la nivel pleural și pot
reprezenta punctul de plecare a unui
neoplasm.
• Corpii azbestozici care sunt corpi
feruginoși sub formă de haltere care se
dezvoltă la nivelul țesutului pulmonar.
• Din păcate biomarkerii de expunere în
acest caz se depistează la necropsie.
AZBESTOZA
 Evaluare de risc
• Mesoteliom - 2 x 10-5 for 100
F/m3 expunere de 70 ani
Cancer pulmonar –
• 7.3 x 10-5 (NRC)
• 14 x 10-5 (Schneiderman)
• 2.3 x 10-5 (EPA)
 Evaluare de risc
• Azbestul este cel mai agresiv
factor cancerigen și este inclus în
clasa1 de carcinogenitate după
clasificarea IARC.
• Nu există nici un nivel sigur de
expunere.
• De aceea este de dorit ca
expunerea să fie cât mai joasă.