INSULINA SI RECEPTORII

PENTRU INSULINA

DIVILE ALIN-IOSIF
GRUPA 27 C
CATEDRA DE BIOFIZICA-UMF IASI,2021-2022
Cu toate ca diabetul zaharat era deja cunoscut ca boala de multa vreme, legatura directa cu un organ a fost facuta numai dupa ce Mering si Minkowski, in 1889, la Strassbourg, au facut
pancreatectomie totala la un caine, dupa care au observat aparitia diabetului. Cercetari ulterioare trebuiau sa demonstreze faptul invers si anume ca extrasul de pancreas are influenta favorabila
asupra semnelor diabetului.
 Aceasta demonstratie este atribuita lui Banting si Best, care au lucrat la Toronto, in laboratorul condus de Mc Leod. Pentru aceasta descoperire s-a acordat lui Banting si Mc Leod premiul
Nobel, Best fiind uitat. Dar asa cum arata Pavel intr-o lucrare( 8 ), veritabilul nedreptatit a fost N. Paulescu, pe atunci professor de Fiziologie la Facultatea de Medicina din Bucuresti, care a
publicat cu 8 luni inainte un memoriu asupra pancreinei, nume care l-a dat secretiei interne a pancreasului. Paulescu nu a injectat la om extrasul de pancreas obtinut de el, din cauza iritatiei
locale care aparea la caine la locul de injectie si el a luat initiative de a infiinta un comitet care sa se ocupe cu purificarea extrasului pancreatic obtinut, dar dificultatile practice au intarziat o
asemenea realizare (Pavel).
 Banting si Best au lucrat in problema extrasului de pancreas in august 1921 si produsul obtinut de ei l-au denumit initial isletin, cu toate ca Meyer a creat termenul de insulina in 1909.
 Lucrari care au incercat sa demonstreze eficienta hipogliceminata a extraselor de pancreas au mai fost facute si de alti cercetatori ca: Zuelzer (1908), Lepine (1909), Allen (1913), Murlin
(1913), Kleiner (1919), dar Best scria textual: “Intotdeauna mi s-a parut ca Paulescu a venit mai aproape de tinta ca oricare altul. El a comunicat scaderea glucozei, corpilor cetonici si ureei din
sangele si urina cainilor pancreatectomizati dupa administrarea extractelor pancreatice… Eu simt, totusi, ca aceasta lucrare nu a primit recunoasterea pe care o merita.”
De atunci s-au facut numeroase cercetari asupra structurii , sintezei, depozitarii, secretiei, transportului si actiunii insulinei. Descoperirea insulinei reprezinta un success deosebit de important in
primul rand pentru ca a transformat tabloul clinic grav al diabetului zaharat si in al doilea rand, a constituit un punct de plecare pentru o serie de cercetari fundamentale. Insulina a fost primul
hormon de natura proteica cunoscut, a fost prima molecula de proteina a carei structura a fost in intregime elucidate.
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 DATE GENERALE

 Insulina este un hormon peptidic secretat de celulele beta ale pancreasului endocrine, aceste celule
fiind cuprinse in insulele Langerhans, si are rolul de a mentine nivelul normal al glucozei in sange
prin facilitarea celulara a glucozei asimilata de organism, regland carbohidratii, lipidele si proteinele
metabolice si facilitand diviziunea celulara si cresterea , care sunt efecte mitogenetice.
 S-au identificat patru tipuri diferite de celule in insulele lui Langerhans: alfa, beta, C si delta.
 Celulele alfa secreta glucagon si factorul lipocaic, celulele beta insulina, celulele C sunt
agranulare si au fost considerate ca fiind precursorii posibili ai celulelor alfa , iar celulele delta ar
secreta un factor cu rol in neoglicogeneza.
 Celulele beta se caracterizeaza prin marele lor continut in ergastoplasma si reticul
endoplasmic, care face ca citoplasma sa fie mai densa decat in celulele alfa. Mitocondriile sunt
inconjurate de o dubla membrana, care prezinta frecventi pori. Celulele beta sunt separate de capilare
prin doua membrane bazale distincte , una care tine de celula beta si alta de endoteliu.
 Celulele beta sunt sediul sintezei, depozitarii si eliberarii de insulina. Continutul in
insulina este paralel cu numarul granulelor din celulele beta, granulele fiind considerate
acumulari de insulina.
 Exista mai putina insulina in pancreasul femeilor decat al barbatilor. Concentratia
este mai mica in capul pancreasului si mai mare in coada.Abundenta granulatiilor depinde
de echilibrul intre sinteza si nevoia de insulina a organismului. Zincul ar juca un rol
important in mentinerea insulinei in granule, unde este gasit in concentratii mari.
PROPRIETATILE FIZICO-CHIMICE ALE PROTEINELOR

 
 Insulina, ca si polipeptid, a fost descoperita in 1928, cu secventa aminoacidului descoperita in 1952. Aceasta
este, de fapt, un dipeptid, continand un lant A, respectiv un lant B, legate de punti intercelulare disulfurice, care
contin 51 de aminoacizi, cu o greutate moleculara de 5.802. Ph-ul sau izoelectric este de 5,5. Lantul A cuprinde
21 de aminoacizi, iar lantul B contine 30 de aminoacizi. Lantul A are un N-terminal helix legat cu un anti-paralel
C-terminal helix, lantul B are un segment central helicoidal.
 Insulina este foarte sensibila la actiunea denaturata a unor enzime proteolitice cum ar fi pepsina si tripsina care o
inactiveaza, de aceea nu poate fi administrata pe cale orala.
 Intre insulinele obtinute de la diferite specii animale exista unele deosebiri in secventa aminoacizilor, numai 22
de aminoacizi sunt invariabili, dar de la oricare specie ar fi, insulina are totdeauna actiune hipoglicemianta, fapt
atribuit structurii sale tridimensionale
 S-a constatat ca insulina umana, a carei secventa a fost determinata in 1960 de Nicol si Sminth, poseda o
structura foarte apropiata de cea de porc, in timp ce insulina de bou si berbec prezinta diferente mai mari.
 O insulina este cu atat mai eficace cu cat formula sa chimica se apropie mai mult de cea a
hormonului uman; aceste calitati le indeplineste cel mai bine insulina de porc.
 Modificarile in structura insulinei obtinute in urma actiunii unor enzime, in general nu
modifica activitatea acestui hormon, in afara de faptul cand se produce ruptura legaturii
disulfurice care este urmata de abolirea totala a activitatii biologice a insulinei
 Este putin probabil ca insulina extrasa din pancreasul uman sa aiba o structura identica cu
insulina endigena secretata de pancreasul omului, intrucat in cursul diferitilor timpi de
extractie , insulina endogena sufera probabil modificari.
  
 Sistemul fiziologic esential al celulelor beta este hiperglicemia, care tine sub dependenta sa nu numai secretia, dar si
sinteza insulinei. Glicemia este factorul reglator principal al secretiei de insulina. Glicemia ả jeun (80-100 mg/dl)
este suficienta pentru a declansa secretia de insulina. Eliberarea insulinei creste odata cu glicemia, raspunsul maxim
obtinandu-se la 300-500 mg/dl. In afara de glucoza, multi alti factori influenteaza secretia de insulina.
 aminoacizii, in special arginina, lizina si leucina, stimuleaza puternic secretia de insulina;
 agonistii alfa-adrenergici inhiba secretia de insulina; adrenalina prin alfa-receptie este un inhibitor fiziologic al
secretiei de insulina;
 somatostatina, produsa de celulele D din pancreas, prin actiune paracrina, inhiba secretia de insulina;
 GIP (gastric inhibitory polypeptid), polipeptid eliberat de mucoasa duodenala si jejunala la ingestia de glucoza,
stimuleaza eliberarea de insulina.
 Insulina, in conditii normale, se secreta in modul urmator: sub efectul unui stimul insulinosecretor, sacii cu perete
dublu care contin granulele migreaza catre membrana protoplasmatica si se fuzioneaza cu ea, iar la punctul de
contact intre saculet si membrana apare un hiatus, prin care granula patrunde in capilar unde este dizolvata rapid.
 
 Glucoza intra in celule intr-o maniera ATP-independenta, prin
proteine transportoare de glucoza (GLUT), din care au fost
identificate cel putin 5 subtipuri. Acestea permit diferitelor tipuri de
celule sa utilizeze glucoza conform functiilor lor specifice.De
exemplu, multe celule din creier, care au ca transportor principal
GLUT 1, pot muta glucoza intracelular la o concentratie mica a
glucozei in sange , fara a avea nevoie de insulina. Pe de alta parte,
celulele adipoase si cele musculare au ca transportor principal de
glucoza GLUT 4 , care necesita insulina pentru actiunile sale si are un
Km mult mai mare pentru glucoza.
RECEPTORUL PENTRU INSULINA

 Capacitatea unei celule de a raspunde la un mesaj hormonal este determinata de prezenta

in acea celula, pe suprafata sa sau intracelular, a unui component capabil sa recunoasca
hormonul, sa il fixeze si sa initieze evenimente care sa constituie raspunsul celular la
mesagerul extern. Aceste componente sunt receptorii hormonali.
 Receptorul pentru insulina (IR)este prezent in membrana aproape a tuturor celulelor
de la mamifere. Acest receptor a fost caracterizat pentru prima data in anul 1971.
 Receptorul pentru insulina este un complex bifunctional heterotetrameric, alcatuit din
doua subunitati extracelulare α, care fixeaza insulina si doua subunitati transmembranare
β, cu activitate tirozin-kinazica.
 Imaginea de mai jos reprezinta un model de absorbtie celulara a insulinei prin procesul
receptor-intermediar. Primul pas este fixarea de receptor. Insulina fixata de receptor este ca un
rezervor din care insulina fie se reintoarce intacta in circulatie, fie este furnizata intr-un loc
intracelular. Insulina captata poate fi procesata prin cai multiple, care rezulta prin degradare
sau prin eliberarea din celula intacta (diacitoza sau retroendocitoza). Insulina captata se poate
gasi in citosol, nucleu, aparatul Golgi sau in alte locatii. O portiune semnificativa a celulelor
asociate insulinei se reintorc intacte in circulatie sau partial degradate. Majoritatea
receptorilor de fixare ai insulinei sunt captati in endozom, unde este initiata degradarea.
 Nu toata insulina este captata prin procesul receptor-intermediar. Insulina poate fi, de
asemenea, captata prin pinocitoza. La concentratii mari de insulina, acesta ar putea fi cel mai
predominant mecanism deoarece insulina stimuleaza pinocitoza
REZISTENTA LA INSULINA

 Din punct de vedere fiziologic, la nivelul intregului corp, actiunea insulinei este
influentata de interactiunea acesteia cu alti hormoni. Insulina, cu toate ca este hormonul
dominant ce conduce procesul metabolic in starea de hranire, acesta actioneaza in acelasi
timp cu hormonul de crestere si cu IGF-1; hormonul de crestere este secretat ca raspuns la
actiunea insulinei, printre alti stimuli, prevenind inducerea hipoglicemiei. Alti hormoni
regulatori includ glucagonul, glucocorticoizii si catecolaminele. Acesti hormoni conduc
procesul metabolic in starea de post. Secretia in exces a acestor hormoni poate contribui
la stari particulare in rezistenta la insulina, dar nu trebuie luata in calcul pentru
majoritatea starilor de rezistenta la insulina.In majoritatea cazurilor, rezistenta la insulina
se crede a fi o manifestare a nivelului celular prin defectarea post-receptorului in
transmiterea insulinei.
SINDROMUL REZISTENTEI LA
INSULINA

 Sindromul rezistentei la insulina descrie o multime de anormalitati care se intampla cel

mai frecvent in cazuri pariculare ale rezistentei la insulina. Acestea includ intoleranta la
glucoza, dislipidemie, disfunctii endoteliale si factori procoagulanti, schimbari
hemodinamice, markeri inflamatorii, metabolismul anormal al acidului uric, secretia
crescuta a testosteronului ovarian si tulburari de respiratie in timpul somnului.
Sindroamele clinice, asociate rezistentei la insulina include diabetul de tip 2, tulburari
cardiovasculare, hipertensiune, sindromul ovarelor polichistice, tulburari ale ficatului gras
non-alcoolic, anumite forme de cancer si apnee.
DIABETUL ZAHARAT

 Diabetul zaharat este o boala metabolica, de cele mai multe ori determinata genetic, cu
evolutie cronica si stadiala, in care lipsa sau scaderea insulinei eficiente determina
scaderea glucozei celulare, care daca nu este corectata, antreneaza perturbari ale
metabolismului lipidic, proteic si ale echilibrului hidroelectrolitic.
 In afara diabetului ereditar, mai intalnim si diabetul zaharat castigat, asa cum este diabetul
pancreatic si cel endocrin. Factorii de mediu fizic extern, cum sunt mai ales
aupraalimentatia, sedentarismul, stresul psihic, joaca un rol important atat in declansarea
precoce a stadiului manifest al diabetului zaharat, cat si in aparitia posibila a unui diabet
zaharat neereditar.
CONCLUZIE

 Ca urmare a globalizarii rapide, urbanizarii, industrializarii numarul bolnavilor obezi,

dibetici, cu tendinta spre morbiditate, a crescut. De asemenea cauze recente ale acestor
boli sunt inactivitatea fizica, mancarea nesanatoasa si alte obiceiuri care ne predispun la
diferite boli. Mecanismul biologic al omului este incurcat si complex si incomplet inteles
de specialisti. De aceea ar trebui sa luam in considerare dramele oamenilor care s-au
inmultit in ultimele decenii si ar trebui sa ne respectam prin activitate fizica, dieta, munca,
socializare, respectarea orelor de somn. O provocare importanta pentru noi ar fi sa
incercam sa adaptam modul de viata contemporan la cerintele genetice si fiziologice ale
organismului nostru 
BIBLIOGRAFIE

 Bacanu Gh. S. Medicatia antidiabetica, Bucuresti, Centrala Industriala de Medicamente si Coloranti, 1972; 54, 55, 57, 59, 71, 72,
13, 14-19.
 Chang L., Chiang S., Saltul R. A. Insulin Signaling and the Regulation of Glucose Transport, Molecular Medicine, July-
December 2004, Vol. 10, Nr.7-12; 66, 67.
 Dinu V., Trutia E., Popa-Cristea E., Popescu A. Biochimie medicala, Bucuresti, Editura Medicala, 2006; 599, 600, 601, 602, 564.
 Duckworth C. W., Bennett G. R., Hamel G. F. Insulin Degradation: Progress and Potential, Endocr. Rev. 1998 19:608-624; 610
 Lacy P. E., Williamson J. R. Insulin Content of Dissected Beta Cells, Diabetes, 1962;11.
 Laroche Cl. and all. Hypoglycemies spontanees de l’adulte, Presse med., 1969; 26.
 Mincu I., Dumitrescu C., Pirvulescu M. Boli de metabolism si de nutritie, Bucuresti, Edit. Didactica si Pedagogica, 1969.
 Pavel I. Le cinquantenaire de la decouverte de l’insuline. La priorite de cette decouverte, Le Diabete, 1970; 18.
 Wilcox G. Insulin and Insulin Resistance, Clin. Biochem. Rev. Vol. 26 May 2005; 20, 23, 24, 26-29, 31.
 Williams R. Secretion of Insulin and Glucagon, Textbook of Endocrinology W. B. Saunder, London, 1963.