MECANISME BIOLOGICE

IMPLICATE ÎN
HIPERCREȘTEREA GINGIVALĂ

1. Dezechilibrul homeostaziei matricei extracelulare

2. Factori de creștere și citokine

3. Mecanismul de tranziție epitelio-mezenchimală

4. Imunitatea înnăscută și receptorii Toll-Like (TLR)

Menținerea homeostaziei MEC din lamina propria gingivală prin intermediul
controlului balanței MMP/TIMP este strâns controlată prin :

● Factorii de creștere = categorie de hormoni polipeptidici cu acțiune

paracrină sau autocrină

● Citokine = clasă de mediatori polipeptidici ce include:

■ interleukinele IL-1, IL-4, IL-6, IL-10 și

■ factorul de necroză tumorală (tumour necrosis factor-α) TNF-α .

 FACTORII DE CREȘTERE

se leagă de receptorii tirozin kinazici specifici

de pe suprafața celulelor din gingie și sunt
capabili să regleze evenimente celulare
semnificative :

remodelarea tisulară incluzând creșterea,

proliferarea și diferențierea celulară
- chemotactismul
- angiogeneza
- sinteza MEC

pot fi clasificați

■ mediatori biologici fără specificitate, sechestrați în MEC și

■ molecule circulante
 Originea și efectele principale ale unor factori de creștere și citokine implicați în HG
Factor de creștere/Citokină Origine Efect
PDGF (platelet derived growth Plachete sanguine Chemotactism pentru fibroblaste și macrofage
factor) Macrofage Proliferare fibroblaste
Keratinocite Sinteză MEC

FGF (fibroblast growth factor) Macrofage Proliferare fibroblaste

Celule endoteliale Angiogeneză
TGF-β1,2 (transforming growth Plachete sanguine Chemotactism fibroblaste și macrofage.
factor) Macrofage Sinteza MEC
Secreția de inhibitori proteazici (TIMP)
CTGF (connective tissue Celule epiteliale Sinteza MEC
growth factor) Celule vasculare

EGF (epidermal growth factor) Plachete sanguine Reepitelizare

TGF-α (transforming growth Macrofage
factor) Keratinocite

IGF (insuline growth factor) Plasmă Proliferarea celulelor endoteliale și a fibroblastelor

Plachete sanguine Sinteza colagenului

VEGF (vascular endothelial Keratinocite Angiogeneză

growth factor) Macrofage

IL-1 Neutrofile Activează expresia factorilor de creștere în macrofage,

fibroblaste și keratinocite
TNF-α (tumor necrosis factor) Neutrofile Activează expresia factorilor de creștere în macrofage,
fibroblaste și keratinocite
 În urma unei leziuni
procesul de vindecare fiziologic

se desfășoară printr-o succesiune controlată de interacții

celulă-celulă și celulă-MEC, în care factorii de creștere
acționează corelat pentru a forma un aranjament complex de
molecule ce reglează activitatea celulară și limitează leziunea:
vasodilatație, chemotactism, adeziune, diapedeză,
vasculogeneză și angiogeneză, liză celulară, apariția țesutului de
granulație, fagocitoza detritusurilor celulare și refacerea
țesutului
 Studii experimentale pe modele animale au arătat că
vindecarea tisulară este stimulată de EGF, TGF-α și β, PDGF,
iar combinarea acțiunii diferiților factori de creștere
favorizează o reparare tisulară mai eficientă decât factorii
individuali

Celulele gingivale: keratinocitele epiteliale, fibroblastele gingivale și celulele din

LPD sunt celulele cele mai importante implicate în remodelarea tisulară.
Răspunsul adecvat al acestor celule țintă la factorii de creștere este mediat de
receptorii specifici din membranele celulare.
 Factorul de creștere transformată β
(Transforming Growth Factor-β, TGF-β)

Superfamilia TGF-β este constituită din câțiva factori de creștere și diferențiere

multifuncționali, asemănător structural, asociați răspunsului inflamator, dar
implicați și în apoptoză, angiogeneză, vindecarea leziunilor și fibroză .

Sunt trei izoforme ale TGF-β importante pentru subiecții umani, TGF-β1, 2 și 3.
TGF-β1 este exprimat de celule epiteliale, hematopoetice și celule ale țesutului
conjunctiv .

Deoarece TGF-β1 are atât proprietăți pro-inflamatoare

cât și anti-inflamatoare, pe lângă capacitatea de a
stimula sinteza moleculelor MEC și de a inhiba
degradarea acesteia (inhibă MMP, stimulează TIMP) a
fost intens studiat în legătură cu toate tipurile de
hipercreștere gingivală.
 Patogeneza HG indusă de
nifedipină
Apariția HG depinde de :
- concentrația în sânge
- vârstă și sex (la aceeași doză ♂fiind de
3 ori mai susceptibili decât ♀).
- prezența plăcii bacteriene

-Nifedipina induce creșterea sintezei de keratinocyte-

growth factor (KGF).
- KGF stimulează sinteza de TGF β în keratinocite, iar
acesta stimulează sinteza de colagen, fibronectină și
proteoglicani.
-TGF β acționează și prin stimularea propriei sinteze
http://dermatology-s10.cdlib.org/95/reviews/calcium/ de către celulele proinflamatorii și celulele rezidente-
fibroblaste .
- Această autostimulare crește la repetarea stimulului
, persistența plăcii bacteriene → gingivita cronică.
-Stimulează sinteza de colagenază în fibroblaste alterând fenotipul fibroblastelor și crescând numărul
receptorilor pentru EGF (epidermal growth factor).
-Produce creșterea proliferării fibroblastice prin creșterea androstendionului.

Hiperplazie gingivală
 Factorul de creștere a țesutului conjunctiv
(Connective Tissue Growth Factor, CTGF)

Familia factorilor CCN este constituită din șase proteine multifuncționale incluzând
CCN1 (Cyr61), CCN2 (connective tissue growth factor, CTGF), CCN3 (Nov), CCN4 (WISP1),
CCN5 (WISP2) și CCN6 (WISP3).
CTGF funcționează în embriogeneză, vindecarea rănilor, reglarea producerii de MEC.

CTGF este o peptidă matricelulară care îndeplinește roluri variate

în dezvoltarea și diferențierea celulară, stimulează fibroza în diferite
țesuturi în cooperare cu alți factori de creștere și cu proteinele MEC.
 CTGF are rol important în fibroza gingivală

Studiile au arătat o creștere a exprimării tisulare a CTGF în

structurile gingivale la pacienții cu parodontită cronică inflamatorie
sau asociată cu diabetul zaharat care prezentau modificări ale
fibromucoasei gingivale.

Fibroza apărută ulterior unui proces inflamator poate fi rezultatul a

mai multor evenimente celulare:
- eliberarea anormală de mediatori ai inflamației și persistența unor
modificări ale profilului normal al factorilor de creștere/citokine
- proliferarea celulelor cu un fenotip secretant anormal responsabile de
sinteza excesivă a MEC caracteristică fibrozei
CTGF nu acționează singur în promovarea fibrozei
CTGF se leagă de alți factori având ca efect stimularea sau inhibarea
activității acestora:
- legarea de VEGF determină inhibarea acțiunii acestuia.
- legarea de TGF-β1 are efecte stimulatoare pentru CTGF
Producerea simultană de TGF-β1 și CTGF este necesară pentru a susține
dezvoltarea fibrozei în mucoasa gingivală.
Cei de factori de creștere TGF și CTGF se potențează reciproc în
fibroza gingivală
TGF β - nifedipină
CTGF – nifedipina
TGF β – fibromatoza gingivala
CTGF - fibromatoza
Schema interelațiilor dintre factorii de
creștere promotori ai fibrogenezei :
TGF β1 și CTGF în HG indusă de
medicamente
- inducerea fibrozei se face prin
activarea fibroblastelor.
Ang II- angiotensina II
ET –endotelina
IGF –insulin like growth factor
PDGF- plateled –derived growth factor
ECM- extracellular matrix
(Subramani și colab., 2013)
 Citokinele

sunt mediatori ai inflamației care în cavitatea orală sunt eliberați în primul rând
ca răspuns la existența și persistența plăcii bacteriene.
Acesta este principala cauză a inițierii afectării (inflamației ) parodontale ,
iar sub influența sa se eliberează citokine responsabile de distrucția tisulară.

- sunt proteine solubile care acționează ca mesageri în

semnalizarea celulară specifică.
- acționează autocrin, paracrin și endocrin prin interacțiunea cu
receptori specifici.

Îndeplinesc funcții biologice specifice :

inițierea și menținerea răspunsului imun și inflamator importante
pentru dezvoltarea și funcționarea răspunsului imun
înnăscut și dobândit
reglarea creșterii și diferențierii celulare
 Clasificare
În funcție de rolul lor în procesul inflamator, citokinele
pot fi clasificate în pro- și anti-inflamatoare.
Există mai multe subclase de cytokine:
interleukine
limfokine
TNF
interferoni
factori de stimulare a coloniilor
chemokine
proteine de stres

În timpul inflamației gingivale, citokinele sunt produse :

- de celulele inflamatorii (monocite/macrofage, limfocite, neutrofile),
-de celule rezidente în MEC : fibroblaste, celule epiteliale și celule
endoteliale
 Patogeneza HG indusă de fenitoină:

1. Fenitoina determină scăderea influxului de Ca2+

intracelular, determinând scăderea preluării de acid folic
și limitând producția de colagenază. Se produce astfel
reducerea endocitozei colagenului de către fibroblaste.

2.Fenitoina induce în mod direct activarea

miofibroblastelor (sinteza in exces a colagenului)

3. Activează fibroblastele prin producerea

unor cantități importante de citokine: Il6,Il1,Il8. Acestea
activează proliferarea limfocitelor T și recrutarea
ulterioară a neutrofilelor în țesutul lezat.
Se stabilește astfel o legătură directă între sistemul imun
și țesutul conjuctiv.
Placa bacteriană are rol major în întreținerea HG prin
menținerea unui ambient inflamator gingival.

4. Factorii de creștere ca TGF, CTGF, PDGF, FGF se

găsesc în concentrații crescute în gingia hipertrofică și
eliberarea lor de către macrofage pare a fi stimulată de
către fenitoină. Aceștia acționează sinergic, determinând
proliferarea macrofagelor, sinteza de colagen și alte
molecule matriciale (fibronectină), activarea TIMP,
inhibiția MMP.

(http://www.hindawi.com/isrn/dentistry/2011/497850.
HG Fenitoina
Fenitoina – CTGF